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WO2008122613A2 - Nahrungsergänzungsmittel enthaltend alpha-ketosäuren - Google Patents

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WO2008122613A2
WO2008122613A2 PCT/EP2008/054103 EP2008054103W WO2008122613A2 WO 2008122613 A2 WO2008122613 A2 WO 2008122613A2 EP 2008054103 W EP2008054103 W EP 2008054103W WO 2008122613 A2 WO2008122613 A2 WO 2008122613A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alpha
dietary supplement
keto
dietary
keto acids
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2008/054103
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English (en)
French (fr)
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WO2008122613A3 (de
Inventor
Andreas Karau
Matthias Kottenhahn
Karlheinz Drauz
Norbert Windhab
Adolf GRÜNERT
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Evonik Operations GmbH
Original Assignee
Evonik Degussa GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Evonik Degussa GmbH filed Critical Evonik Degussa GmbH
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Priority to CN2008800106901A priority patent/CN101646358B/zh
Priority to BRPI0810099-3A priority patent/BRPI0810099A2/pt
Priority to RU2009140373/13A priority patent/RU2492705C2/ru
Publication of WO2008122613A2 publication Critical patent/WO2008122613A2/de
Publication of WO2008122613A3 publication Critical patent/WO2008122613A3/de
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/175—Amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Definitions

  • the present invention relates to dietary supplements containing alpha-keto analogs of branched-chain amino acids in support of the
  • Muscle building increased muscle performance and improvement of general well-being while relieving the metabolism to nitrogen detoxification by reduced nitrogen intake compared to the intake of the corresponding amino acids and an improved nitrogen metabolism in the body.
  • Physical inactivity is a risk factor that can lead to decreased physical performance and thus reduced quality of life.
  • a physical training is essential, with a
  • the average requirement for protein is about 660 mg / kg body weight, which can be significantly increased by physical training.
  • the need for protein can usually be met by a balanced diet, which is not easy to achieve.
  • Physical training leads, caused by increased protein degradation and humiliated Protein synthesis, to a changed need for nutrients, continues to result in a changed metabolic situation, which is due for example to the influence of physical training on the hormone system and ultimately also lack knowledge about a suitable diet with increasing physical stress, especially in relation to the age, so that fast one
  • BCAA branched chain amino acids
  • Branched-chain amino acids alpha-keto acids also play an important role in amino acid metabolism, especially in skeletal muscle and in the liver.
  • One-third of the muscle protein consists of the branched-chain amino acids, which can not be formed by the body, but must be taken with the food. In muscle, especially during physical exertion, proteins are constantly being built up and broken down
  • the corresponding alpha-keto acid is formed by transfer of the amino group to a carrier.
  • the obtained keto acid can then be further enzymatically oxidized for energy.
  • the carrier is transported to the liver where it releases toxic ammonia, which must be converted to urea and excreted via the kidney.
  • alpha-keto acids which are branched-chain
  • alpha-ketoisocaproate ketoleucine
  • ketoleucine can be used to reduce protein breakdown in muscle and to reduce urea formation resulting from protein degradation after muscle surgery (US Pat. No. 4,677,121).
  • ketoleucine in malnutrition
  • ketoleucine takes place intravenously.
  • the administration of the alpha-keto acids of leucine, isoleucine and VaNn has been proposed in patients who have a protein-reduced diet, e.g. due to kidney failure (US 4,100,161).
  • the role of the alpha-keto acids within protein metabolism with respect to various medical indications is also discussed in Walser, M. et al., Kidney International, Vol. 38 (1990), pp. 43-39. 595-604.
  • dietary supplements which contain at least one alpha-keto acid selected from the group alpha- ketoisocaproate (KIC), alpha-ketoisovalerate (KIV) and alpha-keto-beta-methylvalerate (KMV) and / or a salt thereof alpha-keto acids, wherein the supplement may optionally additionally contain one or more amino acids, in particular leucine, isoleucine and / or VaNn, but otherwise is nitrogen-free.
  • KIC alpha- ketoisocaproate
  • KIV alpha-ketoisovalerate
  • KMV alpha-keto-beta-methylvalerate
  • Nutritional supplements comprising nitrogenous additives which may be added to the dietary supplement in a very low amount of less than 5 mg (daily dose), e.g. nitrogenous vitamins.
  • nitrogenous additives which may be added to the dietary supplement in a very low amount of less than 5 mg (daily dose), e.g. nitrogenous vitamins.
  • dietary supplements which have no nitrogen-containing constituents, in particular no cationic ones, are preferred.
  • nitrogen-free refers to the supplement itself.
  • functional foods containing the claimed dietary supplement may also contain nitrogen-containing ingredients contain, in particular, no supplements that increased an additional Include supplementation with nitrogenous compounds.
  • nitrogen-containing ingredients contain, in particular, no supplements that increased an additional Include supplementation with nitrogenous compounds.
  • Suitable salts are in particular the alkali or alkaline earth metal salts, in particular the Na + , K + , Ca 2+ and Mg 2+ salts, of the stated alpha-keto acids.
  • a preferred embodiment is nutritional supplements comprising a combination of alpha-ketoisocaproate and alpha-ketoisovalerate or alpha-keto-beta-methylvalerate or a combination of alpha-ketoisovalerate and alpha-keto-beta-methylvalerate or a combination of all three alpha-keto acids or their salts.
  • Preferred weight ratios for KIC / KIV are between 3: 1 and 1: 1, for KIC / KMV between 3: 1 and 1: 1 and for KIV / KMV between 2: 1 and 1: 2.
  • Corresponding ratios are also for a KIC / KIV / KMV mixture advantageous.
  • a particularly suitable combination of KIC / KIV / KMV represents a weight ratio of 2: 1: 1, wherein said proportions can be varied +/- 10%.
  • the weight ratios mentioned are particularly suitable for rapid regenerative muscle growth.
  • the daily dose of alpha-ketoacids taken up by the dietary supplement should not exceed the levels of 2000 mg / kg body weight for KIC, 1000 mg / kg body weight for KIV and 1500 mg / kg body weight for BMV, preferably doses of between 2.5 mg / kg and 500 mg / kg body weight for each of the three alpha keto acids.
  • Particularly preferred dosages are in the range of 25 mg / kg to 250 mg / kg body weight for KIC, KIV and KMV, so that at
  • An adult (eg at a body weight between 50 and 100 kg) has an approximate preferred total amount per ingested alpha-keto acid of 1, 25 g to 25 g.
  • the following preferred dosages are given for the alpha-keto acids: for KIC between 50 mg / kg to 200 mg / kg, for KIV between 25 mg / kg to 150 mg / kg and for KMV between 25 mg / kg to 100 mg / kg.
  • Usual daily dosages range from 0.5 g to 50 g per alpha-keto acid per day. In terms of the amount of cations contained should be in
  • Nutritional supplement preferably not more than 10g, more preferably between 0.5g and 2g, of Na + , K + ions, preferably not more than 5g, more preferably between 0.2 and 2.5g Ca 2+ ions and not more than 2g better between 0.2 and 1 g, containing the corresponding Mg 2+ ions.
  • the branched-chain amino acids leucine, isoleucine and VaNn can also be added to the dietary supplement described here.
  • the amino acids mentioned are preferably used in small amounts.
  • the amount added to the dietary supplement should not exceed a ratio of 1: 0.5, more preferably 1: 0.1 (alpha-keto acid: corresponding amino acid).
  • particularly preferred dietary supplements do not contain leucine, isoleucine or VaNn.
  • Particularly preferred dietary supplements contain further keto acids derived from naturally occurring amino acids or salts thereof, particularly preferably alpha-ketoglutaric acid or its salts, in particular alpha-ketoglutarate (AKG).
  • alpha-ketoglutaric acid or its salts in particular alpha-ketoglutarate (AKG).
  • AKG alpha-ketoglutarate
  • the abovementioned dosage information also applies to the additionally contained alpha-keto acids or their salts.
  • Dietary supplements containing a combination of KIC, KIV and / or KMV and AKG include a particularly preferred embodiment of the present invention.
  • preferred dietary supplements also contain creatine as an ingredient.
  • the dietary supplement can be added to other nitrogen-free additives.
  • energy-giving compounds preferably from the group of carbohydrates, such. Glucose, but also additives that promote the regeneration process, such. Vitamins, especially Vitamin A, Vitamin Bi, B2, B & and B12, Vitamin C, Vitamin D, Vitamin E, Vitamin K, Pantothenic acid, Niacin, Folic Acid, Biotin, Choline and Inositol.
  • antioxidants e.g. beta-carotene, potassium citrate, citric acid, lactic acid, tocopherol, sodium or potassium ascorbates or ascorbic acid may be included in the dietary supplement.
  • Preferred dietary supplements may be e.g. contained (the quantities represent the preferred daily dose):
  • 5-100 ⁇ g of chromium up to 100 mg Vitamin Bi, up to 100 mg Vitamin B2, up to 100 mg Vitamin B ⁇ , up to 200 ⁇ g Vitamin B12, up to 5 g Vitamin C, up to 500 mg Vitamin E, up to 300 mg pantothenic acid, up to 1 g niacin, up to 10 mg folic acid, up to 1 mg biotin.
  • additives include saturated or unsaturated fatty acids, in particular C 6 -C 22 -fatty acids, as an additive.
  • coconut, safflower, soybean oil, lard and beef tallow coconut, safflower, soybean oil, lard and beef tallow.
  • preservatives, food colors, sweeteners, flavor enhancers and / or flavorings in the dietary supplement may also be included in the usual amounts known to those skilled in the art.
  • flavoring substances are considered as additives, since e.g. free alpha-keto acids acidic or their salts can taste unpleasant. If the additives used are used in larger quantities, nitrogen-free additives are used. However, particularly preferred dietary supplements do not contain nitrogenous additives.
  • the claimed dietary supplements may be used, for example, in the form of a powder, a tablet or in the form of a solution or suspension.
  • the alpha-keto acids or their salts are preferably formulated with about 30 to 80 percent by volume in the dietary supplement, preferably using nitrogen-free additives, in particular carbohydrates, fats and oils, and optionally also of amino acids, such as leucine, isoleucine and VaNn, which may be present at about 70 to 20 volume percent in the dietary supplement
  • Suitable carriers are e.g. linear or (hyper) branched polyesters, polyethers, polyglycerols, polyglycolides, polylactides, polylactide-co-glycolides, polytartrates and polysaccharides, or polyethylene oxide-based dendrimers, polyether-dendrimers, coated PAMAM dendrimers, e.g. Polylactide-co-glycolide coating, or polyarylether.
  • the powder or tablet may further be provided with a coating, e.g. allow the release of the dietary supplement only in the intestinal tract.
  • a coating e.g. allow the release of the dietary supplement only in the intestinal tract.
  • the following capsule shell materials are preferably used: carboxymethylcellulose, nitrocellulose, polyvinyl alcohol, shellac, carrageenan,
  • emulsifiers or colloids may be useful in order to be able to absorb all desired components as well as possible in an aqueous system.
  • Suitable additives are e.g. Polyvinyl alcohols, glycerides of fatty acids, their acetic, citric, lactic or tartaric acid esters, polyoxyethylene stearates, carbohydrate esters, propylene glycol esters, glycerol esters or sorbitan esters of fatty acids or sodium lauryl sulfate.
  • Another object of the present invention are food (Functional Food) containing the claimed dietary supplement.
  • These may be, for example, drinks or bars, which are particularly suitable for receiving the dietary supplement.
  • the foods may be added during their production with the claimed dietary supplement or it may later be added a formulation of the dietary supplement to the food, for example in the form of a powder or a tablet.
  • a formulation of the dietary supplement to the food, for example in the form of a powder or a tablet.
  • the dissolution of effervescent tablets or a powder in mineral water can be cited here.
  • Training causes muscular adjustment including muscle damage, muscle hypertrophy and muscle transformation.
  • a training session is a combination of a training phase and a regeneration phase.
  • a suboptimal embodiment of the training unit may e.g. lead to overtraining syndrome resulting in prolonged fatigue with reduced physical capacity. Such overtraining syndrome is often caused or exacerbated by malnutrition.
  • ammonia detoxification is accelerated, which leads to a faster muscle recovery or reduced fatigue of the muscles.
  • a faster regeneration can also be increased training or increased
  • Dietary supplements especially for athletes, as well as recreational and top athletes, including strength athletes, as well as to wellness and fitness enthusiasts.
  • the use of nutritional supplements by the elderly, who are known to often have limited nitrogen economy or limited nitrogen excretion capacity, is also particularly advantageous. Therefore, another object of the present invention is the use of the claimed dietary supplements for the production of orally absorbable products, such as functional food, in particular drinks, gels, creams, mash, power bars, etc., as well as tablets, powders, for example, in letters, Bags, tubes can be offered, and to
  • another object of the present invention is the use of the dietary supplements or foods described in combination with a targeted diet, in particular a calorie-reduced diet, slimming or fitness diets.
  • claimed dietary supplements can also be used for the production of animal feed.
  • the higher performance of the muscles which is achieved by taking the dietary supplements or the thus modified foods, can show on the one hand in an improved endurance ability, on the other hand also in an increased bounce and other performance.
  • subjects can be put into a state of overtraining (intensive training with insufficient regeneration).
  • the keto acid substitution can be e.g. by effervescent tablets, which are dissolved in water, the amount of alpha-keto acids should be adjusted to the body weight of the subject.
  • the freshly mixed drinks are preferred during or shortly after each
  • the preferred formulation for such a test is the use of 0.2 g / kg / d calcium or sodium alpha-ketoglutarate or the corresponding free acid, or 0.2 g / kg / d calcium or sodium alpha-ketoisocaproate or the corresponding free acid or of 0.2 g / kg / d calcium or sodium alpha-ketoisovalerate or the corresponding free acid or 0.2 g / kg / d Calcium
  • Sodium alpha-Ketomethylvalerat or the corresponding free acid or 0.2 g / kg / d of a mixture of these components in particular from the calcium or sodium salts of KIC (eg 95 mg / kg / d), MIV (eg 60 mg / kg / d) and KMV (eg 45 mg / kg / d).
  • KIC eg 95 mg / kg / d
  • MIV eg 60 mg / kg / d
  • KMV eg 45 mg / kg / d
  • calcium and / or sodium glucose or free glucose can be used as placebo.
  • the appearance and taste should be as identical as possible for all formulations.
  • a nutritional protocol should also be used, using as standardized a diet as possible (for example Nutritional Protocol Program Prodi).
  • the determination of the general state of health and the stress recovery can be made by questioning the subjects. Further information about changes in overall performance can be found in the change in body weight and body fat percentage.
  • V ⁇ 2max the maximum oxygen uptake
  • the load on a cycle ergometer is increased by means of a ramp protocol (for example beginning 0 watt, continuous increase of the power with 50)
  • the heart rate can be determined synchronously by means of electrocardiography.
  • Oxygen uptake is calculated from online minute ventilation and the difference in oxygen concentration between inspiratory and expiratory gases.
  • IAAS Individual Anaerobic Aerobic Threshold
  • the measurement of the bounce improvement can by means of a
  • Bounce plate of the company Kistler, Winterthur, Switzerland be determined.
  • the device's own protocols "Squat-Jump” and “Count-Movement Jump” are used. The bounce is measured based on the contact time on the measuring plate and the jump height and calculated in comparison with the body weight.
  • the maximum force e.g. the leg muscles are stressed at a defined angle and the maximum force is measured.
  • Metabolic parameters e.g. the concentrations of BCKA and AKG or urea or uric acid concentration in the blood can be determined by HPLC
  • Measurements are measured. To determine the damage of muscle cells, e.g. During physical exercise, uric acid levels in the blood or urine or creatine kinase activity in the blood are determined. The increase in creatine kinase activity correlates with the extent of muscle damage and may be due to an enzymatic reaction
  • kit no. 1087533 from Roche Diagnostics, Mannheim, Germany.
  • the uric acid concentrations can be determined photometrically using the "Fluitest IIA®” kit from Biocon Diagnostics, Vöhl / Marienhagen, Germany.
  • the effects of the claimed dietary supplement on protein metabolism can be demonstrated by measurements of urea concentrations in the blood or urine.
  • the urea concentrations can be determined by photometric end point determination at a wavelength of 334 nm using the urea S test combination (reagent kit No. 777510 from Boehringer Mannheim, Germany).
  • a supportive effect of the claimed dietary supplement with regard to muscle growth can be made by determining the expression of the myogenic factors Myo D and myogenin by RT-PCR.
  • the subjects are given tissue samples before and after the training phase from the muscle by biopsy, using a biopsy needle (e.g., a 13-gauge biopsy needle of the
  • the muscular adaptation can also be checked by the analysis of the myosin heavy chain (MHC) isoforms or by the determination of the stress protein Hsp70 (inducible form) (analytical method, for example according to Liu et al., Eur. J. Appl. Physiol. 91: 330-335, 2004, Liu et al., Int J. Sports Med. 21: 351-355, 200, Liu et al., J. Appl.
  • MHC myosin heavy chain
  • BCKAs branched-chain alpha-keto acids
  • Training 30 minutes of endurance training (running) per day 3x3 minutes of high-speed running per day
  • Keto acids in the composition described below or Mix 2 (placebo) in which a subject always took the same mix over the entire duration.
  • keto acid mixtures can be stirred into commercially available sweet or salty products such as yoghurts, whey drinks, fruit compote and dessert soups.
  • the training was performed according to the above form and controlled by the subjects themselves.
  • the training was carefully documented by the test persons in the training protocol and regularly checked in random samples. Therefore, we assume that the completed training questionnaire is essentially plausible.
  • Performance in particular the parameter "sustained exercise time” as an expression of exercise tolerance, on general physical performance as well as on muscle function. According to our study design, the training was to be done with 5 units per week, with each training session providing 30 minutes of endurance training
  • Figure 1 shows the total exercise time per week. The total training time in the 1st week did not differ between the groups.
  • the urea concentration in the plasma had a similar level before training in both groups. At the end of training, the urea concentration in both groups was higher than before, but to varying degrees depending on the dietary supplement. The increased urea concentrations after the training indicated an increased urea synthesis, which resulting from a reduced due to physical training protein degradation.
  • Plasma urea concentration at the end of exercise in the BCKA group was significantly higher than that in the placebo group. After one week of regeneration, no further increase was found in the BCKA group, while there was a marked increase in the placebo group.
  • urea synthesis is based on the protein-derived ammonia
  • increased urea synthesis may be explained by the fact that the ammonia produced in the working musculature, resulting from protein degradation by catabolism, is more rapidly transported to the liver; or possibly KAS has favored urea synthesis in the liver.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Nahrungsergänzungsmittel, das mindestens eine Aminosäure enthalten kann, wobei das Nahrungsergänzungsmittel ansonsten im wesentlichen stickstofffrei ist und mindestens eine alpha-Ketosäure ausgewählt aus der Gruppe alpha-Ketoisocaproat, alpha-Ketoisovalerat und alpha-Keto-beta-Methylvalerat und/oder einem Salz dieser alpha-Ketosäuren enthält. Die beschriebenen Nahrungsergänzungsmittel unterstützen den Muskelaufbau und entlasten gleichzeitig den Stoffwechsel in der Stickstoffdetoxifizierung durch reduzierte Stickstoffzufuhr und verbesserte Stickstoffretention im Körper.

Description

Nahrungsergänzungsmittel enthaltend alpha-Ketosäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft Nahrungsergänzungsmittel enthaltend alpha- Ketoanaloga von verzweigtkettigen Aminosäuren zur Unterstützung des
Muskelaufbaus, Steigerung der Muskelleistungsfähigkeit und Verbesserung des allgemeinen Wohlbefindens bei gleichzeitiger Entlastung des Stoffwechsels zur Stickstoffdetoxifizierung durch reduzierte Stickstoffzufuhr im Vergleich zur Einnahme der korrespondierenden Aminosäuren und eines verbesserten Stickstoffwechsels im Körper.
Körperlicher Bewegungsmangel ist ein Risikofaktor der zu einer verminderten körperlicher Leistungsfähigkeit und damit zu einer reduzierten Lebensqualität führen kann. Um dem Verfall der körperlichen Leistungsfähigkeit vorzubeugen bzw. wieder aufzubauen ist ein körperliches Training unerlässlich, wobei eine
Reihe von zellulären Prozessen, wie z.B. Muskelschädigung und -abbau, Muskelregeneration, Muskelhypertrophie und Muskelfasertransformation, ablaufen. Bei den zellulären Prozessen spielen Energie- bzw. Proteinmetabolismus eine entscheidende Rolle. Folglich spielt die Zufuhr von Aminosäuren eine entscheidende Rolle im Hinblick auf die im Muskelgewebe ablaufenden Stoffwechselprozesse. Insbesondere die verzweigtkettigen Aminosäuren VaNn, Leucin und Isoleucin sind essentielle Substrate und wichtige Regulatoren bei der Proteinbiosynthese und Hauptquelle des Stickstoffes für die Glutamin- und Alaninsynthese im Skelettmuskel. Alanin ist weiterhin ein wichtiger Vorläufer für die Gluconeogenese und Glutamin wirkt als Stickstofftransporter zwischen den Organen.
Der durchschnittliche Bedarf an Protein beträgt ca. 660 mg/kg Körpergewicht, der allerdings durch körperliches Training deutlich erhöht werden kann. Der Bedarf an Protein kann in der Regel durch eine ausgewogene Ernährung gedeckt werden, die allerdings nicht leicht zu erreichen ist. Körperliches Training führt, hervorgerufen durch eine erhöhte Proteindegradation und erniedrigte Proteinsynthese, zu einem geänderten Bedarf an Nährstoffen, weiterhin ergibt sich eine veränderte Stoffwechsellage, die z.B. auf den Einfluss körperlichen Trainings auf das Hormonsystem zurückzuführen ist und letztlich fehlen auch Erkenntnisse über eine geeignete Ernährung bei steigender körperlicher Belastung vor allem in Relation zum Lebensalter, so dass schnell eine
Malnutrition auftreten kann.
Aus diesen Gründen erscheint die Verwendung einer Nahrungsergänzung bei Individuen, die einer körperlichen Belastung unterliegen, sinnvoll zu sein. In diesem Zusammenhang wurden bereits Studien mit unterschiedlichen
Ergebnissen durchgeführt, die den Einfluss einer Kreatinin-Supplementierung auf die Leistungsfähigkeit der Probanden zum Gegenstand hatten. Weiterhin ist bekannt, dass durch eine hohe Kohlenhydratzufuhr die Muskelregeneration begünstigt werden kann.
Die Verwendung von verzweigtkettigen Aminosäuren (BCAA) als Ernährungssubstitut wurde in der Vergangenheit ebenfalls intensiv untersucht, allerdings mit nicht eindeutigen Ergebnissen. Während in einer Studie über eine Steigerung der mentalen bzw. körperlichen Leistung durch BCAA- Supplementierung berichtet wird (Blomstrand, E. et al., Eur. J. Appl. Physiol.
Occup Physiol 63: 83-88, 1991 ), konnte in einer anderen Studie kein Effekt auf die körperliche Leistungsfähigkeit gefunden werden (van HG, Raaymakers, Saris, Wagenmakers, J. Physiol 486 (Pt3), 789-794, 1995).
Alpha-Ketosäuren von verzweigtkettigen Aminosäuren spielen ebenfalls eine wichtige Rolle im Aminosäurenmetabolismus, vor allem im Skelettmuskel und in der Leber. Ein Drittel des Muskelproteins besteht aus den verzweigtkettigen Aminosäuren, die vom Körper nicht gebildet werden können, sondern mit der Nahrung aufgenommen werden müssen. Im Muskel werden besonders bei körperlicher Anstrengung fortwährend Proteine auf- und abgebaut, wobei beim
Abbau der Aminosäuren die entsprechende alpha-Ketosäure unter Übertragung der Aminogruppe auf einen Carrier gebildet wird. Die erhaltene Ketosäure kann dann zur Energiegewinnung enzymatisch weiter oxidiert werden. Der Carrier wird zur Leber transportiert und setzt dort toxischen Ammoniak frei, der in Harnstoff umgewandelt und über die Niere ausgeschieden werden muss.
Die Verwendung von alpha-Ketosäuren, die sich von verzweigtkettigen
Aminosäuren ableiten, für pharmazeutische Zwecke ist seit längerem bekannt. So kann insbesondere alpha-Ketoisocaproat (Ketoleucin) zur Reduzierung des Proteinabbaus im Muskel und zu einer Verminderung der aus dem Proteinabbau resultierenden Harnstoffbildung nach Muskeloperationen eingesetzt werden (US 4,677,121 ). Auch die Verwendung von Ketoleucin bei Unterernährung, muskulärer
Dystrophie oder Urämie bzw. bei weiteren Erkrankungen, die als Sekundärfolge einen Proteinabbau im Muskel zur Folge haben, ist dort beschrieben. Die Gabe von Ketoleucin erfolgt dabei intravenös. Weiterhin wurde die Verabreichung der alpha-Ketosäuren von Leucin, Isoleucin und VaNn bei Patienten vorgeschlagen, die eine proteinreduzierte Diät z.B. wegen einer Niereninsuffizienz einhalten müssen (US 4,100,161 ). Die Rolle der alpha-Ketosäuren innerhalb des Proteinmetabolismus im Hinblick auf verschiedene medizinische Indikationen wird auch in Walser, M. et al., Kidney International, Vol. 38 (1990), pp. 595-604 beschrieben.
Im Functional Food -Bereich werden demgegenüber vor allem die verzweigtkettigen Aminosäuren zur Unterstützung des Muskelaufbaus, z.B. bei Sportlern, direkt eingesetzt (Shimomura, Y. et al., American Society for Nutrition). Die Verwendung von alpha-Ketosäuren von Leucin, Isoleucin und VaNn zur Verbesserung der Muskelleistung bzw. zur Unterstützung der Muskelerholung nach Belastung wird in US 6,100,287 beschrieben, wobei Salze aus den entsprechenden anionischen Ketosäuren mit kationischen Aminosäuren als Gegenion, wie z.B. Arginin oder Lysin, eingesetzt werden. Dadurch werden allerdings auch Polyamine gebildet, von denen bekannt ist, dass sie zu Apoptose (programmiertem Zelltod) führen können. Auch die Ausscheidung der
Abbauprodukte von Polyaminen erfolgt über die Niere, die dadurch verstärkt beansprucht wird. Ausgehend vom Stand der Technik besteht ein Bedarf an Nahrungsergänzungs- mitteln, die das Wohlbefinden nach sportlichen Aktivitäten fördern, den Muskelaufbau bzw. die Leistungsfähigkeit des Muskels stärken und dauerhaft die Stickstoffbelastung des Stoffwechsel senken.
Die Aufgabe wird durch die Bereitstellung von Nahrungsergänzungsmitteln gelöst, die mindestens eine alpha-Ketosäure ausgewählt aus der Gruppe alpha- Ketoisocaproat (KIC), alpha-Ketoisovalerat (KIV) und alpha-Keto-beta- methylvalerat (KMV) und/oder einem Salz dieser alpha-Ketosäuren enthalten, wobei das Ergänzungsmittel gegebenenfalls zusätzlich eine oder mehrere Aminosäuren, insbesondere Leucin, Isoleucin und/oder VaNn, enthalten kann, aber ansonsten stickstofffrei ist.
Als „im wesentlichen stickstofffrei" sind Nahrungsergänzungsmittel anzusehen, die neben den genannten Aminosäuren keine stickstoffhaltigen Formulierungszusätze enthalten, insbesondere keine stickstoffhaltigen Kationen, wie z.B. kationische Aminosäuren bzw. dibasische Aminosäuren aus der Gruppe Arginin, Lysin, Histidin oder Ornithin, oder sonstige stickstoffhaltigen Zusatzstoffe in nennenswertem Umfang. Im wesentlichen stickstofffrei sind allerdings
Nahrungsergänzungsmittel, die stickstoffhaltige Zusatzstoffe umfassen, die in einer sehr geringen Menge von unter 5 mg (Tagesdosis) dem Nahrungsergänzungsmittel zugesetzt werden können, wie z.B. stickstoffhaltige Vitamine. Bevorzugt sind allerdings Nahrungsergänzungsmittel, die keine stickstoffhaltigen Bestandteile aufweisen, insbesondere keine kationischen
Aminosäuren. Dabei bezieht sich der Begriff „stickstofffrei" auf das Ergänzungsmittel selbst. Nahrungsmittel (Functional Foods), die das beanspruchte Nahrungsergänzungsmittel enthalten, können natürlich darüber hinaus stickstoffhaltige Inhaltsstoffe aufweisen. Bevorzugt sind in den Nahrungsmitteln, die mit den erfindungsgemäßen Nahrungsergänzungsmitteln modifiziert werden, keine weiteren Nahrungsergänzungsmittel enthalten, insbesondere keine Ergänzungsmittel, die eine zusätzlich erhöhte Supplementierung mit stickstoffhaltigen Verbindungen beinhalten. Insbesondere sollte keine artifizielle Erhöhung des Gehaltes an kationischen Aminosäuren im Nahrungsmittel erfolgen.
Neben den alpha-Ketosäuren KIC, KIV und KMV können auch deren Salze, sofern sie stickstofffreie Kationen beinhalten, im erfindungsgemäßen Nahrungsergänzungsmittel enthalten sein. Geeignete Salze sind dabei insbesondere die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, insbesondere die Na+-, K+-, Ca2+- und Mg2+-Salze, der genannten alpha-Ketosäuren.
Eine bevorzugte Ausführungsform stellen Nahrungsergänzungsmittel dar, die eine Kombination aus alpha-Ketoisocaproat und alpha-Ketoisovalerat oder alpha-Keto- beta-methylvalerat oder eine Kombination aus alpha-Ketoisovalerat und alpha- Keto-beta-Methylvalerat bzw. eine Kombination aller drei alpha-Ketosäuren oder deren Salze aufweisen. Bevorzugt wird ein KMV/KIV-Gewichtsverhältnis bzw.
KIC/KIV-Gewichtsverhältnis bzw. ein KIC/KMV-Gewichtsverhältnis von 50 :1 bis 1 : 50, bevorzugt von 5 : 1 bis 1 : 5 im Nahrungsergänzungsmittel eingestellt. Bevorzugte Gewichtsverhältnisse sind für KIC/KIV zwischen 3 : 1 und 1 : 1 , für KIC/KMV zwischen 3 : 1 und 1 : 1 und für KIV/KMV zwischen 2 : 1 und 1 : 2. Entsprechende Mengenverhältnisse sind auch für eine KIC/KIV/KMV-Mischung vorteilhaft. Eine besonders geeignete Kombination von KIC/KIV/KMV stellt ein Gewichtsverhältnis von 2 : 1 : 1 dar, wobei die genannten Anteile +/- 10% variiert werden können. Die genannten Gewichtsverhältnisse sind besonders für einen schnellen regenerativen Muskelaufbau geeignet. Die Tagesdosis der durch das Nahrungsergänzungsmittel aufgenommenen alpha-Ketosäuren sollte die Menge von 2000 mg/kg Körpergewicht für KIC, von 1000 mg/kg Körpergewicht für KIV und 1500 mg/kg Körpergewicht für KMV nicht übersteigen, bevorzugt sind Dosen von zwischen 2,5 mg/kg und 500 mg/kg Körpergewicht für jede der drei alpha- Ketosäuren. Besonders bevorzugte Dosierungen liegen im Bereich von 25 mg/kg bis 250 mg/kg Körpergewicht für KIC, KIV und KMV, so dass sich bei
Erwachsenen (z.B. bei einem Körpergewicht zwischen 50 und 100 kg) eine ungefähre bevorzugte Gesamtmenge pro aufgenommener alpha-Ketosäure von 1 ,25 g bis 25 g ergibt. Im einzelnen ergeben sich für die alpha-Ketosäuren folgende bevorzugte Dosierungen: für KIC zwischen 50 mg/kg bis 200 mg/kg, für KIV zwischen 25 mg/kg bis 150 mg/kg und für KMV zwischen 25 mg/kg bis 100 mg/kg. Übliche Tagesdosierungen liegen im Bereich von 0,5 g bis 50 g je alpha- Ketosäure pro Tag. Im Hinblick auf die enthaltene Menge an Kationen sollten im
Nahrungsergänzungsmittel bevorzugt nicht mehr als 10g, besser zwischen 0,5g und 2g, an Na+-, K+-Ionen, bevorzugt nicht mehr als 5g, besser zwischen 0,2 und 2,5g Ca2+-lonen und nicht mehr als 2g, besser zwischen 0,2 und 1g, der entsprechenden Mg2+-lonen enthalten sein.
Weiterhin können dem hier beschriebenen Nahrungsergänzungsmittel auch die verzweigtkettigen Aminosäuren Leucin, Isoleucin und VaNn zugesetzt werden. Bevorzugt werden die genannten Aminosäuren allerdings in geringen Mengen verwendet. Im Hinblick auf die vorliegende Erfindung sollte die dem Nahrungsergänzungsmittel beigefügte Menge ein Verhältnis von 1 : 0,5, besser von 1 : 0,1 (alpha-Ketosäure : korrespondierende Aminosäure), nicht überschritten werden. Besonders bevorzugte Nahrungsergänzungsmittel enthalten allerdings kein Leucin, Isoleucin oder VaNn.
Besonders bevorzugte Nahrungsergänzungsmittel enthalten weitere von natürlich vorkommenden Aminosäuren abgeleitete Ketosäuren oder deren Salze, besonders bevorzugt alpha-Ketoglutarsäure oder deren Salze, insbesondere alpha-Ketoglutarat (AKG). Dabei ist ebenfalls die Verwendung der oben genannten Alkali- und Erdalkalisalze der alpha-Ketosäuren von besonderem Interesse. Die oben genannten Dosierungsangaben gelten ebenfalls für die zusätzlich enthaltenen alpha-Ketosäuren bzw. deren Salze. Durch die Zugabe von AKG kann die Ammoniakentgiftung weiter verstärkt werden, wobei der Transport des Ammoniaks aus dem Muskel in Blut und Leber forciert wird. Dabei scheint die Gabe von AKG keinen negativen Effekt auf die Proteinsyntheserate zu besitzen. Darüber hinaus besitzt AKG einen antioxidativen Effekt. Daher stellen
Nahrungsergänzungsmittel, die eine Kombination aus KIC, KIV und/oder KMV und AKG beinhalten eine besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar.
Weiterhin enthalten bevorzugte Nahrungsergänzungsmittel zusätzlich Kreatin als Inhaltsstoff.
Darüber hinaus können dem Nahrungsergänzungsmittel weitere stickstofffreie Zusatzstoffe beigefügt werden. Insbesondere hervorzuheben sind energiespendende Verbindungen, bevorzugt aus der Gruppe der Kohlenhydrate, wie z.B. Glucose, aber auch Zusatzstoffe, die den Regenerationsprozess fördern, wie z.B. Vitamine, insbesondere Vitamin A, Vitamin Bi, B2, B& und B12, Vitamin C, Vitamin D, Vitamin E, Vitamin K, Panthothensäure, Niacin, Folsäure, Biotin, Cholin und Inositol. Weiterhin können Antioxidantien, wie z.B. beta-Carotin, Kaliumeitrat, Zitronensäure, Milchsäure, Tocopherol, Natrium- oder Kaliumascorbate oder Ascorbinsäure im Nahrungsergänzungsmittel enthalten sein. Mineralstoffe und
Spurenelemente aus der Gruppe Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Eisen, Zink, Mangan, Kupfer, Selen, Chrom, Phosphor und Jod sind ebenfalls als Zusätze möglich. Die genannten Zusatzstoffe werden dabei in den für den Lebensmittelbereich üblichen Mengen zugesetzt.
Bevorzugte Nahrungsergänzungsmittel können z.B. enthalten (die Mengenangaben stellen die jeweils bevorzugte Tagesdosis dar):
10 - 500 mg Natrium, 10 - 500 mg Kalium,
50 - 500 mg Calcium,
10 - 300 mg Magnesium,
1 - 20 mg Zink,
5 - 50 mg Eisen, 0,1 - 1 mg lod,
5 - 100 μg Selen,
5 - 100 μg Chrom, bis zu 100 mg Vitamin Bi, bis zu 100 mg Vitamin B2, bis zu 100 mg Vitamin Bβ, bis zu 200 μg Vitamin B12, bis zu 5 g Vitamin C, bis zu 500 mg Vitamin E, bis zu 300 mg Panthothensäure, bis zu 1 g Niacin, bis zu 10 mg Folsäure, bis zu 1 mg Biotin.
Als weitere Zusatzstoffe kommen gesättigte oder ungesättigte Fettsäuren, insbesondere C6-C22-Fettsäuren, als Zusatz in Betracht. Es können weiterhin Fette und Ölen aus der Gruppe Sonnenblumen-, Sesam-, Raps-, Palm-, Rizinus-,
Kokosnuß-, Färberdistel-, Sojaöl, Schweineschmalz und Rindertalg eingesetzt werden. Darüber hinaus können auch Konservierungsmittel, Lebensmittelfarbstoffe, Süßstoffe, Geschmacksverstärker und/oder Aromastoffe in dem Nahrungsergänzungsmittel in den üblichen, dem Fachmann bekannten Mengen, enthalten sein. Insbesondere kommen als Zusatzstoffe den Geschmack verblendende Stoffe in Betracht, da z.B. freie alpha-Ketosäuren säuerlich bzw. deren Salze unangenehm schmecken können. Sofern die verwendeten Zusatzstoffe in größeren Mengen eingesetzt werden, wird dabei auf stickstofffreie Zusatzstoffe zurückgegriffen. Besonders bevorzugte Nahrungsergänzungsmittel enthalten allerdings keine stickstoffhaltigen Zusatzstoffe.
Die beanspruchten Nahrungsergänzungsmittel können z.B. in Form eines Pulvers, einer Tablette oder in Form einer Lösung oder Suspension verwendet werden. In Tablettenform werden die alpha-Ketosäuren oder deren Salze bevorzugt mit ca. 30 bis 80 Volumenprozent im Nahrungsergänzungsmittel formuliert, bevorzugt unter Einsatz von stickstofffreien Zusatzstoffen, insbesondere von Kohlenhydraten, Fetten und Ölen, und gegebenenfalls auch von Aminosäuren, wie z.B. Leucin, Isoleucin und VaNn, die mit ca. 70 bis 20 Volumenprozent in dem Nahrungsergänzungsmittel enthalten sein können
Wird die direkte Verabreichung des Nahrungsergänzungsmittels in Form eines Pulvers oder einer Tablette gewünscht, kann der Zusatz von üblichen Trägern von
Vorteil sein. Geeignete Träger sind z.B. lineare oder (hyper)verzweigte Polyester, Polyether, Polyglycerine, Polyglycolide, Polylactide, Polylactid-co-glycolide, Polytartrate und Polysaccharide oder Polyethylenoxid-basierte Dendrimere, Polyether-Dendrimere, beschichtete PAMAM-Dendrimere, wie z.B. Polylactid-co- glycolid-Beschichtung, oder Polyarylether.
Das Pulver oder die Tablette kann weiterhin mit einem Überzug versehen sein, um z.B. die Freisetzung des Nahrungsergänzungsmittels erst im Darmtrakt zu erlauben. Folgende Kapselhüllmaterialien werden dabei bevorzugt verwendet: Carboxymethylcellulose, Nitrocellulose, Polyvinylalkohol, Schellak, Carrageenan,
Alginate, Gelatine, Celluloseacetat, Phthalate, Ethylcellulose, Polyglycerole, Polyester oder Eudragit®.
Wird dagegen eine Lösung oder Suspension des Nahrungsergänzungsmittels verabreicht, kann der Zusatz von Emulgatoren oder Kolloiden nützlich sein, um alle gewünschten Komponenten möglichst gut in einem wässrigen System aufnehmen zu können. Geeignete Zusätze sind z.B. Polyvinylalkohole, Glyceride von Speisefettsäuren, deren Essigsäure-, Citronensäure-, Milchsäure- oder Weinsäureester, Polyoxyethylenstearate, Kohlen hydratester, Propylenglycolester, Glycerinester oder Sorbitanester von Speisefettsäuren oder Natriumlaurylsulfat.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Nahrungsmittel (Functional Food), die das beanspruchte Nahrungsergänzungsmittel enthalten. Dabei kann es sich z.B. um Getränke oder Riegel handeln, die besonders geeignet zur Aufnahme des Nahrungsergänzungsmittels sind. Die Nahrungsmittel können dabei während ihrer Erzeugung mit dem beanspruchten Nahrungsergänzungsmittel versetzt werden oder es kann später eine Formulierung des Nahrungsergänzungsmittels dem Nahrungsmittel, z.B. in Form eines Pulvers oder einer Tablette, zugesetzt werden. Beispielhaft kann hier die Auflösung von Brausetabletten oder eines Pulvers in Mineralwasser angeführt werden.
Die Verwendung der beschriebenen Nahrungsergänzungsmittel bzw. Nahrungsmittel kann grundsätzlich ganztätig möglich, ist aber insbesondere während oder nach einer körperlichen Belastung zu empfehlen. Das körperliche
Training bewirkt eine muskuläre Anpassung inklusive Muskelschädigung, Muskelhypertrophie und Muskeltransformation. Dabei ist eine Trainingseinheit als Kombination aus einer Trainingsphase und einer Regenerationsphase anzusehen. Eine suboptimale Ausgestaltung der Trainingseinheit kann z.B. zu einem Übertrainingssyndrom führen, das sich in einer lang anhaltenden Müdigkeit mit reduzierter körperlicher Leistungsfähigkeit äußert. Eine solches Übertrainingssyndrom wird häufig durch Malnutrition hervorgerufen oder verstärkt.
Mit Hilfe der beanspruchten Nahrungsergänzungsmittel wird die Ammoniakentgiftung im Muskel, die unter anderem durch den Protein- und
Aminosäureabbau im Muskel notwendig wird, gefördert. Durch Übertragung freiwerdender Aminogruppen auf die Ketosäuren werden die korrespondierenden Aminosäuren erzeugt und stehen wiederum für den Muskelaufbau zur Verfügung und die energieaufwendige Stickstoffdetoxifizierung und -ausscheidung über Leber und Niere wird verringert. Dementsprechend wird der Durchsatz stickstoffhaltiger Abbauprodukte, wie z.B. Harnstoff, im Blut oder Urin reduziert. Gleichzeitig wird die Leistungsfähigkeit der Muskulatur gesteigert bzw. der Muskelaufbau durch die Nahrungsergänzungsmittel unterstützt, da durch Transaminierung die verabreichten Ketosäuren im Muskel in die entsprechenden Aminosäuren überführt werden können, die dort für anabole Reaktionen zur
Verfügung stehen. Schließlich stellt sich eine schnellere Regeneration des Muskelgewebes ein, und die körperliche Leistungsfähigkeit sowie das allgemeine Wohlbefinden wird verbessert. Sowohl die Unterstützung der Proteinsynthese im Muskel als auch die Ammoniakentgiftung wird durch die genannten alpha- Ketosäuren besonders unterstützt, da diese selektiv durch das Muskelgewebe aufgenommen werden. Die Ammoniakentgiftung erfolgt besonders effizient, wenn die beanspruchten Nahrungsergänzungsmittel zusätzlich alpha-Ketoglutarat
(AKG) enthalten.
Folglich wird die Stickstoffbilanz des Körpers, der unter einer körperlichen Belastung steht, mit den erfindungsgemäßen Nahrungsergänzungsmitteln in zweierlei Hinsicht verbessert: Zum einen wird der Verlust von Stickstoff durch
Muskelabbau-Prozesse bei einer körperlichen Belastung reduziert, was zu einer verbesserten Muskelregeneration bzw. Muskelreparatur führt, zum anderen wird die Ammoniakentgiftung beschleunigt, was zu einer schnelleren Muskelerholung bzw. reduzierten Ermüdung der Muskulatur führt. Durch eine schnellere Regeneration lässt sich auch ein erhöhter Trainingsumfang bzw. eine erhöhte
Trainingsintensität oder -häufigkeit realisieren, ohne die oben genannten negativen Effekte eines Übertrainings zu provozieren.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Substitution mit den erfindungsgemäßen Nahrungsergänzungsmitteln einer Malnutrition vorbeugt, zur
Befriedigung des erhöhten Nährstoffbedarfs beträgt, die muskuläre Regeneration fördert und einem Übertraining vorbeugt, was zu einer Stärkung der Muskulatur führt und die Leistungsfähigkeit und das Wohlbefinden einer Person erhöht.
Aus den genannten Aspekten heraus richtet sich das erfindungsgemäße
Nahrungsergänzungsmittel insbesondere an Sportler, dabei sowohl Freizeit- und Spitzensportler, darunter auch Kraftsportler, sowie an Wellness- und Fitnessinteressierte. Die Verwendung der Nahrungsergänzungsmittel durch ältere Personen, die bekanntermaßen oft einen eingeschränkten Stickstoffökonomie bzw. eingeschränkte Stickstoffausscheidungskapazität haben, ist ebenfalls besonders vorteilhaft. Daher ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Verwendung der beanspruchten Nahrungsergänzungsmittel zur Herstellung von oral aufnehmbaren Erzeugnissen, wie z.B. Functional Food, insbesondere von Getränken, Gelen, Cremes, Breis, Powerriegeln etc., sowie von Tabletten, Pulvern, die z.B. in Briefen, Tüten, Röhrchen angeboten werden können, und zur
Unterstützung des Muskelaufbaus, der Leistungsfähigkeit der Muskulatur, zum Schutz der Muskulatur vor Zellschädigungen unter Belastung, zur Steigerung des allgemeinen Wohlbefindens, der allgemeinen körperlichen Leistungsfähigkeit bzw. zur Unterstützung der Muskelregeneration nach körperlicher Belastung bei gleichzeitiger Entlastung des Stoffwechsel im Hinblick auf die
Stickstoffdetoxifizierung beitragen.
Dementsprechend ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Verwendung der beschriebenen Nahrungsergänzungsmitteln oder Nahrungsmitteln in Kombination mit einer gezielten Ernährung, insbesondere einer Kalorien reduzierter Kost, Schlankheits- oder Fitnessdiäten.
Weiterhin können die beanspruchten Nahrungsergänzungsmittel auch zur Herstellung von Tierfutter verwendet werden.
Die höhere Leistungsfähigkeit der Muskulatur, die durch die Einnahme der Nahrungsergänzungsmittel bzw. der damit modifizierten Nahrungsmittel erreicht wird, kann sich zum einen in einer verbesserten Ausdauerfähigkeit zeigen, zum anderen aber auch in einer erhöhten Sprungkraft und anderen Leistungsgrößen. Zur Prüfung der erhöhten Leistungsfähigkeit können Probanden in einen Zustand des Übertrainings versetzt werden (Intensives Training mit einer ungenügenden Regeneration). Die Ketosäuren-Substitution kann z.B. durch Brausetabletten erfolgen, die in Wasser aufgelöst werden, wobei die Menge an alpha-Ketosäuren dem Körpergewicht des Probanden angepasst sein sollte. Die frisch angerührten Getränke werden bevorzugt während oder kurz nach der jeweiligen
Trainingseinheit zugeführt. Bevorzugte Formulierung für einen solchen Test ist die Verwendung von 0,2 g/kg/d Calcium- bzw. Natrium-alpha-Ketoglutarat bzw. der entsprechenden freien Säure, oder von 0,2 g/kg/d Calcium- bzw. Natrium-alpha-Ketoisocaproat bzw. der entsprechenden freien Säure oder von 0,2 g/kg/d Calcium- bzw. Natrium-alpha- Ketoisovalerat bzw. der entsprechenden freien Säure oder 0,2 g/kg/d Calciumbzw. Natrium-alpha-Ketomethylvalerat bzw. der entsprechenden freien Säure oder 0,2 g/kg/d einer Mischung dieser Komponenten, insbesondere aus den Calcium- bzw. Natriumsalzen von KIC (z.B. 95 mg/kg/d), MIV (z.B. 60 mg/kg/d) und KMV (z.B. 45 mg/kg/d). Als Placebo können z.B. Calcium- und/oder Natrium- Glucose bzw. freie Glucose eingesetzt werden. Der Vorschein und Geschmack sollte möglichst für alle Formulierungen identisch sein.
Um die Ergebnisse besser bewerten zu können ist ebenfalls ein Ernährungsprotokoll zu führen, wobei auf eine möglichst standardisierte Ernährung zurückgegriffen wird (z.B. Ernährungsprotokoll Programm Prodi).
Die Bestimmung des allgemeinen Befindens und der Stresserholung kann über eine Befragung der Probanden erfolgen. Weitere Aufschlüsse über die Veränderung der allgemeinen Leistungsfähigkeit ergeben sich aus der Veränderung des Körpergewichts und des Körperfettanteils.
Um die Muskelfunktion im allgemeinen bewerten zu können wird die maximale Sauerstoffaufnahme (Vθ2max) unter Belastung eines Probanden gemessen. Dazu wird die Belastung auf einem Fahrradergometer mittels eines Rampenprotokolls gesteigert (z.B. Anfang 0 Watt, kontienuierlicher Anstieg der Leistung mit 50
Watt/min, bis subjektive Erschöpfung eintritt). Zusätzlich kann die Herzfrequenz mittels Elektrokardiographie synchron ermittelt werden. Die Sauerstoffaufnahme wird aus der online gemessene Minutenventilation und der Differenz der Sauerstoffkonzentration zwischen inspiratorischen und expiratorischen Gasen berechnet. Zur Bestimmung der Verbesserung der Ausdauerfähigkeit wird die Individuelle Anaerob-Aerob-Schwelle (IAAS) ermittelt. Dies geschieht anhand der Messung einer Laktat-Leistungs-Kurve mit einem Laufbandtest (Trainingsphasen-Protokoll: Beginn 6 km/h, Steigerung 2 km/h, was einer Steigerung von ca. 25-50 Watt/min entspricht, Stufendauer 3 min.) bzw. mit einem Fahrradergometer (Anfangsstufe
50 Watt, Steigerung 25 Watt, Stufendauer 3 min, bis subjektiver Erschöpfungszustand erreicht ist). Dabei werden vor und nach einer Trainingsstufe in einer 30 -sekündigen Pause Blutproben entnommen (z.B. Vollblut (hämolysiert) aus hyperämisiertem Kapillarblut (Ohrläppchen)) und die Glucose- und Lactat-Konzentration mittels eines YSI 2300 STAT plus Analyzers der Firma YSI Life Sciences, Yellow Springs, USA und die maximale Sauerstoffaufnahme (Vθ2max-Wert) spirometrisch mit einem K4-Messgerät der Firma Cosmed (Rom, Italien) bestimmt.
Die Messung der Sprungkraftverbesserung kann mittels einer
Sprungkraftmessplatte der Firma Kistler, Winterthur, Schweiz festgestellt werden. Zur Bestimmung der Explosivkraft mittels dem Sprungkrafttest werden die dem Gerät eigenen Protokolle „Squat-Jump" und „Count-Movement Jump" verwendet. Die Sprungkraft wird anhand der Kontaktzeit auf der Messplatte und der Sprunghöhe gemessen und in Abgleich mit dem Körpergewicht berechnet.
Zur Bestimmung der Maximalkraft kann z.B. die Beinmuskulatur in einem definierten Winkel beansprucht und die maximale Kraft gemessen werden.
Metabolische Parameter, wie z.B. die Konzentrationen von BCKA und AKG oder die Harnstoff- bzw. Harnsäurekonzentration im Blut, können durch HPLC-
Messungen gemessen werden. Zur Bestimmung der Schädigung von Muskelzellen, z.B. während einer körperlichen Belastung, wird der Harnsäurespiegel im Blut oder Urin oder die Kreatinkinaseaktivität im Blut bestimmt. Der Anstieg der Kreatinkinaseaktivität korreliert mit dem Umfang der Muskelschädigung und kann durch eine enzymatische Reaktion unter
Verwendung des Kits Nr. 1087533 der Firma Roche Diagnostics, Mannheim, Deutschland bestimmen werden. Die Harnsäurekonzentrationen können photometrisch mit Hilfe des „Fluitest IIA®" -Kits der Firma Biocon Diagnostics, Vöhl / Marienhagen, Deutschland, ermittelt werden.
Die Auswirkungen des beanspruchten Nahrungsergänzungsmittels auf den Proteinstoffwechsel lassen sich durch Messungen der Harnstoffkonzentrationen im Blut oder Urin nachweisen. Die Bestimmung der Harnstoffkonzentrationen kann mittels photometrischer Endpunktbestimmung bei einer Wellenlänge von 334 nm unter Verwendung der Harnstoff S Test-Kombination (Reagenz-Kit Nr. 777510 der Firma Boehringer Mannheim, Deutschland) erfolgen.
Eine unterstützende Wirkung durch das beanspruchte Nahrungsergänzungsmittel in Hinblick auf den Muskelaufbau kann über eine Bestimmung der Expression der myogenen Faktoren Myo D und Myogenin durch RT-PCR erfolgen. Dazu werden den Probanden Gewebeproben vor und nach der Trainingsphase aus dem Muskel mittels Biopsie, mit einer Biopsienadel (z.B. 13-gauge Biopsie-Nadel der
Firma Peter Pflugbeil Medizinische Instrumente GmbH, Zorneding, Deutschland oder einer 16-gauge Biopsie-Nadel der Firma Manan Medical Products, Northbrook, IL, USA) entnommen. Es werden dabei ca. 3 mg Gewebe entnommen, die sofort mit flüssigem Stickstoff gekühlt und bei ca. -70 0C gelagert werden. Die PCR wird mit einem LightCycler® der Firma Roche Applied Science,
USA unter Verwendung etablierter Primer durchgeführt, wobei die Produktidentität über eine Schmelzkurvenanalyse und die quantitative Bestimmung mittels Gelelektrophorese und densitometrischer Erfassung des RT-PCR-Produktes erfolgen kann. Dabei zeigt die Zunahme an Myo D-mRNA die Prolifieration von Satellitenzellen im Muskelgewebe an, während die Zunahme an Myogenin-mRNA die Differenzierung der Zellen in Muskelzellen anzeigt. Die muskuläre Anpassung kann auch durch die Analyse der Myosin-heavy Chain (MHC) Isoformen bzw. über die Bestimmung des Stress-Proteins Hsp70 (induzierbare Form) überprüft werden (Analyseverfahren z.B. gemäß Liu et al., Eur. J. Appl. Physiol. 91 : 330- 335, 2004, Liu et al. Int. J. Sports Med. 21 : 351-355, 200, Liu et al., J. Appl.
Physiol. 86: 101-104, 1999). Durchführung der Tests:
Um die Wirkung von verzweigtkettigen alpha-Ketosäuren (BCKAs) auf den Muskelaufbau, Steigerung der Muskelleistungsfähigkeit, den Stickstoffwechsel sowie die Verbesserung des allgemeinen Wohlbefindens bei zu testen, führten wir folgende Human Studie durch:
Dazu rekrutierten wir zwei Probandengruppen mit je 12 Probanden. Die Probanden wurden randomisiert. Das körperliche Training war in allen zwei
Gruppen gleich:
4 Wochen Training, 5 Tage in der Woche: Training: 30 Minuten Ausdauertraining (Laufen) pro Tag 3x3 Minuten Schnelllauf pro Tag
1 Woche Regeneration ohne körperliches Training.
Während der gesamten Studienphase nahmen die zwei Probandengruppen jeden Tag die auf ihr Körpergewicht abgestimmte Menge an Mix 1 (Verzweigtkettige
Ketosäuren in der unten beschriebenen Komposition) oder Mix 2 (Placebo) zu sich, wobei ein Proband über die gesamte Dauer immer den gleichen Mix zu sich nahm.
Wir wählten folgende Zusammensetzung des Nahrungsergänzungsmittels für die verweigtkettigen alpha-Ketosäuren (Mix1 ):
47.6 % KIC
29.7 % KIV 22,7 % KMV
Pro Tag nahm jeder Proband der klinischen Studie 0,2g/kg Köpergewicht/Tag der genannten Mischung zu sich. In der Studie wurde KIC als Natriumsalz, KIV und
KMV als Calciumsalz verabreicht. Zur Verbesserung des Geschmackes können die Ketosäuremischungen in kommerziell erhältliche süße oder salzige Produkte wie Yoghurts, Molkegetränke, Obstkompott und Tütensuppen eingerührt werden.
Alle Probenden führten das geplante Studienprotokoll ordnungsgemäß durch. Für die Auswertung konnten somit 24 Probanden herangezogen werden. Hinsichtlich der anthropometrischen Daten, sowie der Trainingsanamnese und des Trainingszustand unterschieden sich die Studiengruppen statistisch nicht.
Das Training wurde nach der oben angegebenen Form durchgeführt und durch die Probanden selbst gesteuert. Die Durchführung des Trainings wurde im Trainingsprotokoll von den Probanden sorgfältig dokumentiert und in Stichproben regelmäßig kontrolliert. Daher gehen wir davon aus, dass die ausgefüllten Fragebogen zum Training im Wesentlich plausibel sind.
Effekte der Nahrungsergänzung auf körperliche Leistung und Muskelfunktion beim Training
Wir analysierten die Effekte der Nahrungsergänzung auf körperliche
Leistungsfähigkeit, insbesondere auf das Parameter „durchgehaltene Trainingszeit" als ein Ausdruck der körperlichen Belastbarkeit (oder „Exercise tolerance"), auf allgemeine körperliche Leistung sowie auf die Muskelfunktion. Nach unserem Studiendesign war das Training mit 5 Einheiten pro Woche durchzuführen, wobei jede Trainingseinheit ein 30-minütiges Ausdauertraining im
Grundausdauerbereich 2 (GA2), gefolgt von 3x3-minütigem Schnelllauf mit so genanntem „Power-out" beinhaltete. Dieses Training gab vor, dass die wöchentliche Gesamttrainingszeit 195 Minuten betrug, 150 Minuten für Ausdauer und 45 Minuten für Schnelllauf.
Effekte der Nahrungsergänzung auf die Belastbarkeit beim Training In der Abbildung 1 wird die gesamte Trainingszeit pro Woche dargestellt. Die gesamte Trainingszeit in der 1. Woche unterschied sich zwischen den Gruppen nicht.
In der 2. Trainingswoche sank die gesamte Trainingszeit in der BCKA-Gruppe nur leicht, jedoch deutlich und signifikant in der Placebo-Gruppe (P<0,05). In der Placebo-Gruppe nahm die Trainingszeit in der 3. Woche weiter deutlich ab (P<0,05), und reduzierte sich insbesondere in der 4. Woche um 51% im Vergleich zur 1. Woche (P<0,01 ). Der Vergleich der Trainingszeit zwischen den Gruppen zeigt, dass sich die gesamte Trainingszeit zwischen den Gruppen nicht wesentlich in der 1. bzw. 2. Woche unterschied. In der 3. bzw. 4. Woche reduzierte sich die Trainingszeit jedoch in der Placebo-Gruppe eindeutig und statistisch signifikant, in den BCKA einnehmenden Gruppe dagegen nicht. Durch diese Ergebnisse konnten wir eindeutig und statistisch gesichert zeigen, dass die körperliche Belastbarkeit durch die Gabe von BCKAs verbessert wird. Durch BCKAs wurde die Trainingszeit der Probanden nahezu verdoppelt. Die Einnahme von BCKAs führt also zu einer verbesserten körperlichen Belastbarkeit bei Training über einen längeren Zeitraum.
Effekte der Interventionen auf den Harnstoffmetabolismus
Um den Einfluss der Nahrungsergänzung bei körperlichem Training auf den Harnstoffmetabolismus zu testen, habe wir die Harnstoffkonzentrationen im
Blutplasma und im Urin gemessen (Abbildung 2).
Die Harnstoffkonzentration im Plasma hatte vor dem Training in beiden Gruppen ein ähnliches Niveau. Am Ende des Trainings war die Harnstoffkonzentration bei beiden Gruppen höher als vorher, allerdings in unterschiedlichem Ausmaß abhängig von der Nahrungsergänzung. Die gesteigerten Harnstoffkonzentrationen nach dem Training deuteten auf eine gesteigerte Harnstoffsynthese hin, welche aus einem bedingt durch körperliches Training vermehrten Proteinabbau resultiert.
Das Verhalten der Harnstoffkonzentration im Plasma war zwischen den Gruppen deutlich verschieden. Abbildung 3 zeigt, dass der Anstieg der
Harnstoffkonzentration im Plasma am Ende des Trainings in der BCKA-Gruppe deutlich höher als der in der Placebo-Gruppe war. Nach einer Woche Regeneration fand sich kein weiterer Anstieg in der BCKA-Gruppe, während sich ein deutlicher Anstieg in der Placebo-Gruppe zeigte.
Wir berechneten in Bezug auf den Harnstoffmetabolismus die Harnausscheidung über 8 Stunden Urin. Am Ende des körperlichen Trainings war die Harnstoffausscheidung aus Urin im Vergleich zu der Ausscheidung vor dem Training gesteigert. Diese Steigerung der Ausscheidung durch körperliches Training war allerdings in der BCKA-Gruppe am Ende des Trainings höher als in der Placebo-Gruppe (Abbildung 4).
Diese Ergebnisse stimmen mit der Harnstoffkonzentration im Plasma überein. Dies verdeutlicht insbesondere die Differenz der Urinausscheidung zwischen den Messzeitpunkten (Abbildung 5).
Da die Harnstoffsynthese auf den aus Proteinabbau resultierenden Ammoniak beruht, kann eine gesteigerte Harnstoffsynthese möglicherweise dadurch erklärt werden, dass der in der arbeitenden Muskulatur entstandenen Ammoniak, resultierend aus Proteinabbau durch Katabolismus, schneller zur Leber transportiert wird; oder möglicherweise KAS die Harnstoffsynthese in der Leber begünstigt hat.
Effekte der Nahrungsergänzung auf Muskelfunktion
Wir untersuchten den Einfluss von BCKAs auf die Muskelfunktion der Probanden durch die Ermittlung der isometrische Maximalkraft. Wir maßen die Maximalkraft der Beine mit einem isokinetsichen Gerät. Dabei wird die Muskulatur der Beine in einem definierten Winkel beansprucht und die maximale Kraft der Beinmuskulatur bestimmt.
Im Durchschnitt stieg die statische Maximalkraft von m. quadrizeps femoloris von
252 NM (Newtonmeter) auf 264 NM, entsprechend um etwa 5% bei allen Probanden. Dabei zeigten sich die Veränderungen unter den Gruppen unterschiedlich. Während sich eine Zunahme an statischer Maximalkraft in der BCKA Gruppe um 20 NM fand, ergab sich keine Veränderung in der Placebogruppe (Abbildung 6).
Wir konnten also zeigen, dass die isometrische Maximalkraft bei Einnahme von BCKAs zunimmt.
Effekte der Nahrungsergänzung auf psychosomatische Aspekte bei körperlichem Training
Zur Erfassung der psychosomatischen Einflüsse durch die Intervention mit körperlichem Training und Nahrungsergänzung erhoben wir während der Studienperiode 1x pro Woche Erholungs-Beanspruchungs-Fragebögen (s.
Kellmann et al. (2001 ) Sport Psychologist 15:151 ). Dabei wurden insgesamt 76 Fragen jedes Fragebogens von Probanden auf einer Likert-Skala von (0:nie bis 6:immer) beantwortet, die dann zu Parametern von Stress und Regeneration sowie Verletzung/Erschöpfung zusammengefasst wurden.
Die allgemeine Beanspruchung variierte innerhalb einer Gruppe (Abbildung 7), die Varianz nahm bei der Placebo-Gruppe in der 3. Woche statistisch signifikant zu, während sie sich in der BCKA-Gruppe nur gering verändert (P>0,05). Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass sich die Probanden in der Placebo-Gruppe allgemein mehr belastet fühlten. Im Verlauf der Beobachtungszeit nahm der Parameter „Emotionale Erschöpfung" allgemein zu (Abbildung 8), dies war insbesondere und Placebo-Gruppe der Fall. In der BCKA-Gruppe zeigte sich dieser Parameter nur geringfügig und nicht signifikant gesteigert (P>0,05).
Die Probanden der Placebo-Gruppe fühlten sich allgemein stark belastet, insbesondere nahm die emotionale Erschöpfung bei körperlichem Training deutlich. Diese Effekte konnten durch die Gabe von BCKA erfolgreich verhindert werden.

Claims

Patentansprüche
1. Nahrungsergänzungsmittel, das auch eine oder mehrere Aminosäuren enthalten kann, wobei das Nahrungsergänzungsmittel ansonsten im wesentlichen stickstofffrei ist und mindestens eine alpha-Ketosäure ausgewählt aus der Gruppe alpha-Ketoisocaproat, alpha-Ketoisovalerat und alpha-Keto-beta-Methylvalearat und/oder einem Salz dieser alpha- Ketosäuren enthält.
2. Nahrungsergänzungsmittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es keine Aminosäuren und keine stickstoffhaltigen Zusatzstoffe enthält.
3. Nahrungsergänzungsmittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Alkali- oder Erdalkalimetallsalze der genannten alpha-Ketosäuren enthalten sind.
4. Nahrungsergänzungsmittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass Na+-, K+-, Ca2+- und Mg2+-Salze der genannten alpha-Ketosäuren enthalten sind.
5. Nahrungsergänzungsmittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Nahrungsergänzungsmittel eine Kombination aus alpha-Ketoisocaproat und alpha-Ketoisovalerat oder alpha-Keto-beta-
Methylvalerat oder eine Kombination aus alpha-Ketoisovalerat und alpha- Keto-beta-Methylvalerat oder eine Kombination aus alpha-Ketoisocaproat, alpha-Ketoisovalerat und alpha-Keto-beta-Methylvalerat und/oder von Salzen der genannten alpha-Ketosäuren enthält.
6. Nahrungsergänzungsmittel nach Anspruch 5 dadurch gekennzeichnet, dass die alpha-Ketosäuren KIV / KIC ein Gewichtsverhältnis zwischen 50 : 1 und 1 : 50, die alpha Ketosäuren KMV / KIC ein Gewichtsverhältnis zwischen 50 : 1 und 1 : 50 und/oder die alpha-Ketosäuren KMV / KIV ein Gewichtsverhältnis zwischen 50 : 1 und 1 : 50 aufweisen.
7. Nahrungsergänzungsmittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Nahrungsergänzungsmittel eine Tagesmenge an jeder der enthaltenen alpa-Ketosäuren zwischen 0,5 g und 50 g enthält.
8. Nahrungsergänzungsmittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Nahrungsergänzungsmittel weitere Zusatzstoffe ausgewählt aus der Gruppe der Kohlenhydrate, Fette und Öle, Vitamine, Antioxidantien, Mineralien und Spurenelemente, Konservierungsmittel, Lebensmittelfarbstoffe, Süßstoffe, Geschmacksverstärker und Aromastoffe enthält.
9. Nahrungsergänzungsmittel nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich weitere Ketosäuren enthalten sind.
10. Nahrungsergänzungsmittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich alpha-Ketoglutarsäure oder deren Salze enthalten sind.
11. Nahrungsergänzungsmittel nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich Kreatin enthalten ist.
12. Nahrungsmittel, enthaltend ein Nahrungsergänzungsmittel nach einem der
Ansprüche 1 bis 11.
13. Verwendung von Nahrungsergänzungsmitteln nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder von Nahrungsmitteln gemäß Anspruch 12 in Kombination mit körperlicher Belastung.
14. Verwendung von Nahrungsergänzungsmitteln nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder von Nahrungsmitteln gemäß Anspruch 12 zur Stimulation der Insulinfreisetzung und Förderungen der Glucoseaufnahme in die Zellen.
15. Verwendung von Nahrungsergänzungsmitteln nach einem der Ansprüche
1 bis 11 oder von Nahrungsmitteln gemäß Anspruch 12 in Kombination mit Kalorien reduzierter Kost, Schlankheits- oder Fitnessdiäten oder anderen gezielten Ernährungen.
16. Verwendung von Nahrungsergänzungsmitteln nach einem der Ansprüche
1 bis 11 zur Herstellung oral aufnehmbarer Produkte.
17. Verwendung von Nahrungsergänzungsmitteln nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung oral aufnehmbarer Produkte aus der Gruppe der Getränke, Gele, Cremes, Breis, Powerriegel, Tabletten oder Pulver.
18. Verwendung von Nahrungsergänzungsmitteln nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder von Nahrungsmitteln gemäß Anspruch 12 zur Herstellung von oral aufnehmbaren Erzeugnissen zur Unterstützung des Muskelaufbaus, der Leistungsfähigkeit der Muskulatur, zum Schutz der
Muskulatur vor Zell- und Gewebeschädigungen, zur Steigerung des allgemeinen Wohlbefindens und/oder zur Unterstützung der Muskelregeneration nach körperlicher Belastung bei gleichzeitiger Entlastung des Stoffwechsel im Hinblick auf die Stickstoffdetoxifizierung.
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