WO2008121019A1

WO2008121019A1 - Средство противогистаминного антиаллергического действия и способ его получения

Info

Publication number: WO2008121019A1
Application number: PCT/RU2008/000166
Authority: WO
Inventors: Robert Georgievich Glushkov; Sergei Danilovich Juzhakov; Olga Samuilovna Fominova; Nelli Mikhaielovna Sazonova; Elena Maksovna Dolginova; Vadim Aleksandrovich Shorr; Mikhail Viktorovich Borovkov; Valentina Vasilievna Asnina
Original assignee: Obschestvo S Ogranishennoi Otvetstvennostu 'farmving'
Current assignee: Obschestvo S Ogranishennoi Otvetstvennostu 'farmving'
Priority date: 2007-03-29
Filing date: 2008-03-20
Publication date: 2008-10-09
Anticipated expiration: 2009-09-29
Also published as: EP2159226B1; EP2159226A1; US20100168425A1; PL2159226T3; EA200901192A1; CN101861317A; EP2159226A4; CA2686525A1; HUE031039T2; US8569489B2; CN101861317B; PT2159226T; CA2686525C; EA017351B1

Abstract

Предложен ряд оригинальных производных ксантина, замещенных в положениях 1- и 7- фрагментами бeнзгидpил-4-пипepaзинил-l-aлкaнoв. Разработан способ получения 3-мeтил-7-[4-(бeнзгидpил-4- пипepaзинил-l)бyтил]кcaнтинa и его солей с органическими и неорганическими кислотами путем алкилирования 7-кaлиeвoй соли 3- метилксантина 1,4-дибpoмбyтaнoм с последующим взаимодействием образующегося 7-(4-бpoмбyтил)-3 -метилксантина с 1- бензгидрилпиперази-ном и нейтрализацией полученного основания 7-/4- (4-бeнзгидpилпипepaзинил- 1)бyтил/-3 -метилксантина органической или неорганической кислотой.

Description

Средство противогистаминного антиаллергического действия и способ его получения Несмотря на довольно большую номенклатуру противогистаминных препаратов, применяющихся в медицинской практике в качестве антиаллергических средств, поиск новых блокаторов H-I гистаминовых рецепторов остается актуальной задачей в связи с тем, что большинство существующих препаратов этого класса не лишены недостатков, таких как: кратковременность действия, наличие побочных эфектов со стороны центральной нервной системы и др. (М.Д. Машковский, Лекарственные средства, Москва, «Hoвaя вoлнa», 2005 г. , 15 издание, с. 285-297). В этой связи особый интерес представляет поиск оригинальных противогистаминных (антиаллергических) лекарственных средств с новой химической структурой и, в частности, в ряду производных ксантина, среди которых имеется ряд высокоактивных природных соединений (теофиллин, теобромин, кофеин), обладающие ценными фармакотерапевтическими свойствами.

Целью изобретения является расширение номенклатуры противогистаминных (антиаллергических) лекарственных средств.

Указанная цель достигается синтезом и оценкой биологической активности оригинальных химических соединений, в основе которых лежит структура ксантина, в частности, производных 1- и 7-[ω - (бeнзгидpил-4-пипepaзинил-l)aлкил] - 3 - алкилксантинов, включая их рацематы или оптические изомеры, а также их фармацевтически приемлемые соли/или их гидраты, общих формул I и II:

где R=H, Me, CH₂Ph; R^!=Me, н - C₄H₉; n=0-3

X= H₅ ОН, OCOCH₂CH₂COOH; Y И Y^H, Cl, F; которые обладают противогистаминной и антиаллергической активностью и могут быть использованы в медицине для изготовления на их основе новых высокоактивных и малотоксичных антиаллергических лекарственных средств.

Заявляемые соединения синтезируют следующими методами:

Метод А.

Производные ксантина общих формул III и IV, где R=H, Me, CH₂Ph; R¹⁼Me, H - C₄H₉;

"ИСПРАВЛЕННЫЙ ЛИСТ" ПРАВИЛО 91 ISА/RU

III. IV. которые получают по классическому методу Траубе (К.В. Вацуро, Г.Л. Мищенко, Именные реакции в органической химии, Москва, Из-во «Xимия», 1976, c.400; П.М. Кочергин и сотр., ХГС, 1995 г., ÷N29, с. 388), алкилируют в виде соли со щелочным металлом (Na, К ) α,ω - дибромалканами общей формулы V: Br(CH₂)_nBr (V, где n=2-5).

Образующиеся ω-бромалкилксантины общих формул VI и VII, где R=H, Me, CH₂Ph; R¹= CH₃, H-C₄H₉; n=2-5,

обрабатывают в присутствии йодистого калия замещенными бензгидрилпиперазинами общей формулы VIII:

"ИСПРАВЛЕННЫЙ ЛИСТ" ПРАВИЛО 91 ISА/RU F.

при этом получают заявляемые соединения I и II, где X=H (таблица 1).

Метод Б.

Согласно этому методу производные ксантина III и IV, где R=H, Me,

CH₂Ph; R*=Me, н - C₄H₉; обрабатывают эпихлоргидрином. При этом в зависимости от условий реакции (безводная или водная среда) образуются замещенные 1- или 7- (2,3 -эпoкcипpoпил)кcaнтины (IX и X,

_ А где Z= CH CH₂) _или l- и 7- (3-xлop-2-oкcипpoпил)-кcaнтины (IX и X, где Z= - CH(OH)-CH₂Cl)

X.

IX.

(HJ. Rоth, Rеасtiоп оf thеорhуlliпе апd thеоbrоmiпе with 1,2-epoxides, Аrсh. Рhаrm., 1959, 292, 234-238; J. Меd. Сhеm., 1985, 28, JЧ«5,652).

При взаимодействии IX и X с бензгидрилпиперазином и его производными получают заявляемые соединения I и II, где X=OH; n=l (Таблица 1).

Биологическая активность производных 1- и 7- [ω-(бeнзгидpил-4- пипepaзинил-l)aлкил]-3-aлкилкcaнтинoв (I и II)

Исследование антигистаминной активности заявляемых соединений проводили по известным методикам (Руководство по экспериментальному изучению новых фармакологических веществ, Москва, 2005 г., с. 489) на изолированной подвздошной кишке морских свинок (подавление спазмогенного эффекта гистамина) и на наркотизированных морских свинках (антагонизм в отношении бронхоконстрикторного эффекта гистамина). В опытах на целых животных вещества вводили внутривенно (за 5 минут до введения гистамина) и внутрь (за 2 часа до начала исследования).

При оценке длительности противогистаминного действия соединения вводили внутрь за 24-72 часа до начала исследования. Наиболее активное соединение Пж (где R=H; RZ=CH₃; n=2; X=H; Y=Y^H) изучено также на бодрствующих морских свинках с использованием модели зуда, вызываемого инстилляцией в глаз животного раствора гистамина (противогистаминное действие), а также у крыс на модели пассивной кожной анафилаксии (противоаллергический эффект); (Руководство по экспериментальному изучению новых фармакологических веществ, Москва, 2005 г., с. 511)

Заявляемые соединения I и II изучали в сравнении с близкими по фармакологическому действию и широко использующимися в медицинской практике препаратами: цетиризином, лоратадином и азеластином (Машковский M. Д., Лекарственные средства, «Hoвaя Boлнa», 2005 г., 15 издание, с. 285-297)

цетиризин

Результаты исследования противогистаминной активности и токсичности заявляемых соединений I и II представлены в таблице 2.

Как следует из представленных данных, большинство заявляемых соединений в условиях iп vitrо и iп vivо по противогистаминной активности (показатели ИK₅o и ЭД₅o соответственно) не уступают цетиризину и лоратадину, но менее активны в сравнении с азеластином. Исключением является соединение Пж, которое на изолированной кишке морских свинок существенно превосходит по активности

"ИСПРАВЛЕННЫЙ ЛИСТ" ПРАВИЛО 91 ISА/RU цетиризин и лоратадин, хотя несколько уступает азеластину. Вместе с тем, в условиях iп vivо при внутривенном введении соединение Пж активнее всех указанных выше препаратов сравнения; при введении внутрь (за 2 часа до начала исследования) соединение Пж по силе действия превосходит цетиризин и лоратадин и сходно с азеластином.

Следует подчеркнуть, что по длительности противогистаминного действия соединение Пж превосходит все препараты сравнения, включая азеластин. Так, на модели гистаминового бронхоспазма, соединение Пж, цетиризин, лоратадин и азеластин после введения внутрь в дозе 3 мг/кг обеспечивают эффективную блокаду Hi- гистаминовых рецепторов бронхов в течение 72, 48, 18 и 48 часов соответственно. На модели зуда, вызываемого гистамином, защитный эффект соединения Пж в дозе 3 мг/кг внутрь сохраняется на стабильном уровне в течение 2 суток и уменьшается лишь через 72 часа, тогда как аналогичный эффект цетиризина и азеластина в такой же дозе уже через 48 часов существенно уменьшается, а через 72 часа полностью исчезает. На модели пассивной кожной анафилаксии соединение Пж и цетиризин в дозах 1 и 3 мг/кг соответственно, оказывают умеренное и сходное антиаллергическое действие. Весьма важным обстоятельством является тот факт, что соединение Пж менее токсично, чем азеластин и цетиризин. Соединение Пж термически устойчиво, легко растворимо в воде и в отличие от лоратадина может быть использовано для приготовления как твердых лекарственных форм, так и глазных капель. Полученные результаты позволяют заключить, что найденный и изученный нами ряд производных 1- и 7- [ω-(бeнзгидpил-4- пипepaзинил-l)aлкил]-3-aлкилкcaнтинoв (I и II), среди которых обнаружены вещества, обладающие высокой антигистаминной и антиаллергической активностью, открывает новые перспективы в лечении аллергических заболеваний (Таблица 2).

Предлагается способ получения производных ксантина, а именно,

3-мeтил-7-[4-(бeнзгидpил-4-пипepaзинил-l)бyтил]кcaнтинa и его солей с органическими и неорганическими кислотами общей формулы XI, обладающими противогистаминной (антиаллергической) активностью. Целевые соединения XI синтезируют из 7-кaлиeвoй соли 3- метилксантина (ХП) алкилированием 1,4-дибpoмбyтaнoм с последующим взаимодействием образующегося 7-(4-бpoмбyтил)-3~ метилксантина (ХШ) с 1-бeнзгидpилпипepaзинoм (XIV) и нейтрализацией полученного основания XI органической или неорганической кислотой, согласно схеме:

где HX - органическая или неорганическая кислоты.

Учитывая тот факт, что XIV и основание XI могут связывать Нbr, выделяющийся в процессе реакции XIII с XIV первоначально были

"ИСПРАВЛЕННЫЙ ЛИСТ" ПРАВИЛО 91 ISА/RU предприняты попытки получить XI путем нагревания XIII с XIV в различных растворителях.Однакодакой процесс протекал медленно ( около 30 ч) и сопровождался образованием большого количества побочных продуктов.Не дали положительного результата и попытки катализировать реакцию XIII с XIV добавкой KJ.

Существенный прогресс в улучшении этой реакции был достигнут путем взаимодействия XIII с XIV при нагревании в ацетонитриле в присутствии триэтиламина. В таких условиях процесс получения основания XI протекал гладко и заканчивался в пределах 2-3 часов. Превращение основания XI в соответствующую соль осуществлено обычными методами, используемыми в препаративной органической химии - путем обработки раствора или суспензии основания XI раствором органической или неорганической кислоты

Несмотря на то, что все полученные соли (XI) были равноценны по уровню фармакологической (противогистаминной) активности, наиболее удобным для практического применения и с хорошими фармакотерапевтическими свойствами (отсутствие гигроскопичности, хорошая термическая стабильность, растворимость в воде и нужная рН водного раствора) оказался XI в виде соли с янтарной кислотой (сукцинат).

Говоря о полезности заявляемых соединений и, в частности, сукцината 7-/4-(4-бeнзгидpилпипepaзинил- 1 )бyтил/-3-мeтилкcaнтинa (XI₅HX - янтарная кислота), следует подчеркнуть, что это соединение по своим фармакотерапевтическим свойствам (активности и длительности блокады Нi-гистаминовых рецепторов, низкой токсичности, растворимости в воде) превосходит современные противогистаминные (антиаллергические) препараты: цетиризин, лоратадин и азеластин. Пример 1.

Получение l-(4-бpoмбyтил)-3-мeтил -7-бeнзилкcaнтинa (VIк, R=CH₂Ph; R^CH₃, n=4).

К 60 мл абс. CH₃OH, содержащего 2,79 г (0,0517 моль) метилата натрия, прибавляют 10,0 г (0,039 моль) З-мeтил-7-бeнзилкcaнтинa (III. R=CH₂Ph, R^CH₃).

Суспензию кипятят при перемешивании 30 минут; реакционную массу упаривают досуха; в конце процесса остатки метанола удаляют с отгонкой толуола, получают 10,86 г 1-нaтpиeвoй соли З-мeтил-7- бензилксантина.

К раствору 42,3 г (24,4 мл; 0,196 моль) 1,4-дибpoмбyтaнa в 100 мл диметилформамида (ДМФА) прибавляют 10,86 г (0,039 моль) 1- натриевой соли З-мeтил-7-бeнзилкcaнтинa и кипятят (-150°) при пермешивании 3,5 часа. Массу упаривают в вакууме, к остатку добавляют воду и бензол, перемешивают, бензольный слой отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и фильтруют через слой окиси алюминия. Фильтрат упаривают до объема -30 мл и прибавляют равное количество гексана. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат. Получают 12,16 г (79,6 %), l-(4-бpoмбyтил)-3-мeтил-7- бензилксантина, т. пл. 90-92° (из метанола), M^{+ '}391.

Пример 2.

Получение 3-мeтил-7-(4-бpoмбyтил)кcaнтинa (VПк, R=H, R^CH₃, n=4).

К раствору 42,3 г (0,196 моль; 23,4 мл) 1 ,4-дибpoмбyтaнa в 100 мл ацетонитрила прибавляют 10,0 г (0,049 моль) 7-кaлиeвoй соли 3- метилксантина. Суспензию кипятят при перемешивании 28 часов, охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают до нейтральной реакции водой, затем метанолом и сушат. Получают 9,0 (61%) технического 3-мeтил-7-(4-бpoмбyтил)кcaнтинa (VII, R=H, R^CH₃, n=4), после двукратной очистки технического образца кристаллизацией из смеси бензола и метанола, а затем диметисульфоксида, т.пл. 218-220°, M⁺ SOl. Аналогично синтезируют другие VI и VII (см. таблицу 3).

Пример 3.

Получение l-(2,3-эпoкcипpoпил)-3,7-димeтилкcaнтинa (IX, где

Z= ^{CH CH}2, R=R^CH₃). Суспензию Зг (0,148 моль) натриевой соли 3,7-димeтилкcaнтинa (III, 1-Na соль; R=R*=CH₃) и 20 мл эпихлоргидрина нагревают при перемешивании при 65-70° в течение 20 часов. По охлаждении осадок отфильтровывают и промывают хлористым метиленом. Полученный раствор IX в хлористом метилене упаривают, маслообразный остаток растирают в абсолютном эфире, получают 2,7 (77%) l-(2,3-эпoкcипpoпил)-3,7-димeтилкcaнтинa, т.пл.

115-119°, M^+'236 (J-C. Раsсаl еt аl, J. Меd. Сhеm., 1985, ÷NЬ28, JY25, 647-

652, т.пл. 116-117°).

Аналогично из Nа-соли З-мeтил-7-бeнзилкcaнтинa (III, 1-Na-coль, R=CH₂Ph; R =CH₃) синтезируют l-(2,3-эпoкcипpoпил)-3-мeтил-7- А бензилксантин (IX, где Z=^~ CH-CH_2j R=CH₂Ph; R^CH₃), выход 80%, т.пл. 90-95°, M^{+ '}312.

Пример 4.

Получение -7-(4-бpoмбyтил)-3-мeтилкcaнтинa (XIII).

К раствору 42,2г (0,196 мoль;23,4 мл) 1,4-дибpoмбyтaнa в 100 мл ацетонитрила прибавляют 10 г(0,049 моль) 7-кaлиeвoй соли 3- метилксантина (М.В.Рубцов, А.Г.Байчиков. Синтетические химико- фармацевтические препараты. Из-во «Meдицинa», Москва, 1971г, c.288). Суспензию кипятят при перемешивании 28ч, охлаждают до комнатной температуры, выпавший осадок отфильтровывают, промывают до нейтральной реакции водой, затем метанолом и сушат. Получают 9,0 г (61%) технического 7-(4-бpoмбyтил)-3-мeилкcaнтинa; после кристаллизации из смеси бензола-метанола, а затем диметилсульфоксида. T_пл 218-220 Cj M⁺ SOl.

Пример 5.

Получение 7- / 4-(4-бeнзгидpилпипepaзинил-l)бyтил/-3- метилксантина.

Суспензию 50 г 92%-нoгo XIII, 43,7 г 97%-нoгo XIV и 23,4 мл триэтиламина в 750 мл ацетонитрила кипятят при перемешивании 3 ч. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, осадок тщательно промывают водой, ацетонитрилом и изопропанолом, сушат, получают 65,9 г основания 7-/4-(4-бeнзгидpшшипepaзинил- l)бyтил/-3-мeтилкcaнтинa, T_пл 193-194 C(из метанола). Bычиcлeнo,%: С 68,62;H б,83;N 17,78.

C₂₇H₃₂N₆O₂

Haйдeнo,%:C 68,41 ;H 6,93;N 17,78.

ЯМР-спектр (CDCl₃,δ,м.д ): 1,46 (м,2H,γ CH₂ );1,87 (M,2H, β- CH₂);2,35 (тp.,2H,δ~CH₂); 4,23 (тp.,2H,α-CH₂); 2,15-2,60 (уш.с. 8H- протоны пиперазинового цикла); 3,51 (c,ЗH, NCH₃);4Д7 (C,Ш,CH); 7,10- 7,42 / м,10H, 2(C₆H₅)/; 7,53 (c,Ш,C₈ H); 9,00(yш.c.,Ш,NH).

Масс-спектр (ЭУ,70 эv ),m/z: 472 /MT⁺

Дигидрохлорид, T_пл 220-222C (из 90% этанола); рН водного раствора 2,45. Bычиcлeнo,%: С 59,45; H 6,28; N 15,40

C₂₇H₃₄N₆O₂Cl₂

Haйдeнo,%: С 58,84; H 6,60; N 15,28; H₂O 2,30

Cyкцинaт,T_пл 187-189 C(из 95%-нoгo этанола); рН водного раствора 4,85.

Bычиcлeнo,%:C 63,04;H 6,48; N 14,23.

C_3IH₃₈N₆O₆

Haйдeнo,%: С 62,88;H 6,74; N 14,17 УФ-спектр (95%-ный этанол): _мaкc 273 нм, _мин 245 нм

Oкcaлaт,T_пл 128-130 C(из ацетона); рН водного раствора 3,44

Bычиcлeнo,%: С 61,91; H 6,09; N 14,94

C₂₉H₃₄N₆O₆

Haйдeнo,%: С 61,45; H 6,83; N 14,94. Пример 6.

Получение 1 -[4-(бeнзгидpил-4-пипepaзинил- 1 )бyтил]-3- метилксантина дигидрохлорида (I, где R=H, R^CH₃, X=H, n=2, Y=Y^H) из 7-бeнзил-l-(4-бpoмбyтил) -3-мeтилкcaнтинa (VI, где R = бензил, R^Me). Раствор 2,1 г (0,005 моль) 95%-нoгo 7-бeнзил-l-(4-бpoмбyтил)-3- метилксантина в 50 мл метанола и 0,21 г 20%-нoй гидроокиси палладия на угле гидрируют при 40° до прекращения поглощения водорода (-1,5 часа). Катализатор отфильтровывают, промывают горячим метанолом, фильтрат упаривают, получают 1,35 г l-(4-бpoмбyтил)-3-мeтилкcaнтинa (VI, где R=H, R^г=Me, n=4).

Смесь 1,35 г последнего, 1,13 г (0,045 моль) бензгидрилпиперазина (VIII, где Y=Y^X=H), 0,036 (0,00022 моль) йодистого калия и 30 мл ацетонитрила кипятят при перемешивании 15 час. Реакционную массу упаривают, остаток растворяют в 25 мл 5%-нoй соляной кислоты, раствор промывают хлороформом и солянокислый раствор подщелачивают твердым бикарбонатом натрия до рН ~8. Полученную массу экстрагируют хлороформом, экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат сульфатом магния. Хлороформный раствор упаривают, остаток растворяют в 5 мл изопропанола, к раствору добавляют насыщенный раствор хлористого водорода в изопропаноле до рН 2. После охлаждения (5-7°, 16 час) осадок отфильтровывают и кристаллизуют из смеси метанол- изопропанол, получают 1, 38 г (50,7%) l-[4-(бeнзгидpил-4-пипepaзинил- l)бyтил]-3-мeтилкcaнтинa дигидрохлорида, т.пл. 198-198°.

Найдено %: C59, 41; H6,54; N15.06.

C₂₇H₃₂N₆O₂ ^• 2 HCl

Вычислено %: C59,45; H6,28; N15.40. Аналогично из l-(4-бpoмбyтил)-3-бyтил-7-бeнзилкcaнтинa (VI, где R=CH₂Ph; R^н-Вu; n=4) и бензгидрилпиперазина (VIII, где Y=Y^H) получают 1 - [4-(бeнзгидpил-4-пипepaзинил- 1 )бyтил] -3 -бутилксатин дигидрохлорид (I, где R=H, R^н-Вu, X=H, n=2, Y=Y^г=H), выход 42,2 %, т.пл. 215-217°; M^{+ "}514. Найдено %: C60,29; H7,44; N13,93; H₂O 2,55.

C₃₀H₃₈N₆O₂ ^• 2 HCl ^• 0,75 H₂O

Вычислено %: C59,94; H7,04; N13,98; H₂O 2,25.

Пример 7.

Получение 1,3 -димeтил-7-[2-oкcи-3-(бeнзгидpил-4-пипepaзинил- l)пpoпил]кcaнтинa дигидрохлорида (II, где R=R^CH₃, n=l , X=OH,

Смесь 2,45 г (0,009 моль) l,3-димeтил-7-(2-oкcи-3- xлopпpoпил)кcaнтинa (X, где Z=-CH(OH)-CH₂C1) (см. HJ. Rоth, Аrсh. Рhаrm., 1959, 292, 234-238), 2,27 г (0,009 моль) бензгидрилпиперазина (VIII, где Y=Y^H), 1,38 г. поташа, 0,08 г (0,00005 моль) йодистого калия и 50 мл ацетонитрила кипятят при перемешивании 20 часов. Массу упаривают, остаток растворяют в хлороформе, раствор промывают водой, сушат сульфатом магния. После отгонки хлороформа, остаток кристаллизуют из этилацетата, получают 2, 61 г. основания II (где R=R^!=CH₃; n=l, X=OH, Y= Y¹=!!), которое растворяют в 70 мл изопропанола. К полученному раствору добавляют раствор хлористого водорода в изопропаноле до рН ~2, выпавший осадок отфильтровывают и сушат. Получают 3,34 (66%) l,3-димeтил-7-[2-oкcи- 3-(бeнзгидpил-4-пипepaзинил-l)пpoпил]кcaнтинa дигидрохлорида, т.пл. 224-226°.

Найдено %: C57,32; H6Д0; N14,86.

C₂₇H₃₂N₆O₃ ^• 2 HCl Вычислено %: C57,75; НбДО; N14.97.

Пример 8.

Получение 1 ,3-Димeтил-7-[2-кapбoкcиэтилкapбoнилoкcи-3- (бeнзгидpил-4-пипepaзинил-l)пpoпил]кcaнтинa (II, где

Смесь 2,0 г (0,004 моль) l,3-димeтил-7-[2-oкcи-3(бeнзгидpил-4- пипepaзинил-l)пpoпил]кcaнтинa (II, где R=R^CH₃; n=l; X=OH; Y=Y^!=H), 0,5 г (0,005 моль) ангидрида янтарной кислоты и 20 мл дихлорэтана кипятят 4 часа и упаривают досуха. Остаток кристаллизуют из абсолютного этанола, получают 2,04 г (86,7%) l,3-димeтил-7-[2- кapбoкcиэтилкapбoнилoкcи)-3-(бeнзгидpил-4-пипepaзинил- l)пpoпил]кcaнтинa, т.пл. 183-185°.

Найдено %: C63,28; H6,53; N14,32.

C₃₁H₃₆N₆O₂.

Вычислено %: C63,25; H6Д6; N14,28. Пример 9.

Получение 1 -[2-oкcи-3-(бeнзгидpил-4-пипepaзинил- l)пpoпил]-3 ,7- диметилксантин дигидрохлорида I (где R=R^CH₃; n=l; X=OH; Y=Y^!=H). Смесь 1 г (0,0042 моль) l-(2,3-эпoкcипpoпил)-3,7-димeтилкcaнтинa, 1,26 г (0,0044 моль) бензгидрилпиперазина и 30 мл изопропанола кипятят при перемешивании 30 часов. По охлаждении осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат. Получают 1,96 г (95%) l-[2-oкcи-3-(бeнзгидpил-4-шшepaзинил-l) пpoпил]-3,7- диметилксантина:

- основание, т. пл. 120-122°, M⁺ 488;

- дигидрохлорид, т. пл. 196-198°; M^{+ '}488. Аналогично синтезируют: - l-[2-oкcи-3-(4¹-xлopбeнзгидpил-4-пипepaзинил-l)пpoпил]-3,7- диметилксантин (I, где R=R^CH₃; n=l; X=OH; Y=Cl; Y¹=!!):

- основание, выход 67%, т. пл. 152-155°;

- дигидрохлорид, т. пл. 192-194°. l-[2-oкcи-3-(бeнзгидpил-4-пипepaзинил-l)-пpoпил]-3-мeтил-7- бензилксантин (I, где R=CH₂Ph, R^!=Me; n=l; X=OH; Y=Y^H), выход 50%, т. пл. 98-100°.

- 1 -[2-oкcи-3-(4¹-xлopбeнзгидpил-4-пипepaзинил- 1 )пpoпил]-3-мeтил- 7-бeнзилкcaнтин (I, где R=CH₂Ph, R*=Me; n=l; X=OH; Y=Cl; Y^H), выход 50%, т. пл. 170-172°. Данные вещества расширяют номенклатуру противогистаминных (антиаллергических) лекарственных средств пролонгированного действия, а предлагаемый способ позволяет сократить время на проведение полного технологического цикла по сравнению с известными способами. Таблица 1.

Производные 1- и 7-[ω-(бeнзгидpил-4-пипepaзинил-l)aлкил] - 3 - метилксантинов (I и II, где R¹= CH₃)

-

Таблица 2.

Противогистаминная активность и острая токсичность 1- и 7- [ω-(бeнзгидpил-4-пипepaзинил4)aлкил]-3- OO

VO

о

* Dridi D. еt аl, Сiгсаdiап timе - dерепdеd diffеrепсеs iп muriпе tоlеrапсе tо thе апtihistаmiпiс аgепt lогаtidiпе, Сhrопоbiоl, Ьitег, 2005, 22 (3), 499-514.

** Zесhеl HJ. еt аl, Рhагаiасоlоgiсаl апd tохiсоlоgiсаl рrореrtiеs оf Аzеlаstiпе, f поvеl апtiаllегgiсаl аgепt, Агzпеimittеlfогshuпg, 1981, 31 (8), 1184-1193

Таблица 3.

tо

Claims

Формула изобретения

Производные 1- и 7-[ώ-(бeнзгидpил-4-пипepaзинил-l)aлкил] — 3 — алкилксантинов общих формул I и II:

где R = H, Me₅ CH₂Ph; R¹ = Me, н - C₄H₉; n = 0-3 X = H₃ ОН, OCOCH₂CH₂COOH; Y = Y¹ = H₅ Cl₅ F; при условии, что R и R¹ одновременно не означают метил, а также их фармацевтически приемлемые соли и/или их гидраты.

2. Соединение по п. 1, а именно, 7-[4-(бeнзгидpилпипepaзинил-l)бyтил]- 3-мeтилкcaнтинa дигидрохлорид (П_Ж5 где R = H; R ¹⁼ Me; п = 2; X = H; Y = Y = H)₅ обладающее противогистаминным и антиаллергическим действием.

"ИСПРАВЛЕННЫЙ ЛИСТ" ПРАВИЛО 91 ISА/RU

3. Способ получения 3-мeтил~7-[4-(бeнзгидpил-4-пипepaзинил- l)бyтил]кcaнтинa и его солей с органическими или неорганическими кислотами общей формулы XI:

XI 0 где HX -органическая или неорганическая кислоты; путем алкилирования 7-кaлиeвoй соли 3-мeтилкcaнтинa 1 ,4-дибpoмбyтaнoм с последующим взаимодействием образующегося 7-(4-бpoмбyтил)-3- метилксантина с 1-бeнзгидpилпипepaзинoм и нейтрализацией^ полученного основания 7-/4-(4-бeнзгидpилпипepaзинил-l)бyтил/-3- метилксантина органической или неорганической кислотой. 4.Cпocoб получения по пункту 3, отличающийся тем, что процесс алкилирования 7-кaлиeвoй соли 3-мeтилкcaнтинa 1 ,

4-дибpoмбyтaнoм, а также взаимодействие 7-(4-бpoмбyтил)-3-мeтил-кcaнтинa с 1-_Q бензгидрилпиперазином проводят в органическом растворителе, например, ацетонитриле.

5. Способ получения по п.п. 3,4, отличающийся тем, что взаимодействие 7-(4-бpoмбyтил)-3-мeтилкcaнтинa с 1 -бензгидрилпиперазином проводят в присутствии органического основания, например, триэтиламина. 5