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WO2008113881B1 - Compuesto inhibidor dual de las enzimas pde7 y/o pde4, composiciones farmaceúticas y sus aplicaciones - Google Patents

Compuesto inhibidor dual de las enzimas pde7 y/o pde4, composiciones farmaceúticas y sus aplicaciones

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WO2008113881B1
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thioxo
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Martin Nuria Campillo
Jareno Sara Ballester
Garcia Coral Gonzalez
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Instituto de Salud Carlos III
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Abstract

La invención describe una serie de inhibidores duales de las enzimas PDE7 y PDE4 de fórmula (I) y su utilidad para la elaboración de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de procesos 5inflamatorios y/o autoinmunes.

Claims

44REIVINDICACIONES MODIFICADAS recibidas por Ia oficina Internacional el 04 de septiembre de 2008 (04.09.2008)REIVINDICACIONES
1.- Uso de al menos un compuesto de fórmula (I), con actividad inhibidora dual de las enzimas PDE7 y/o PDE4, junto con un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, para Ia elaboración de una composición farmacéutica o medicamento útil para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunes, siendo Ia fórmula (I):
Figure imgf000002_0001
donde:
A, es un carbociclo o heterociclo fusionado opcionalmente sustituido de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado, puede ser un doble enlace; X e Y, son elegidos independientemente entre el grupo consistente en hidrógeno, alquil, =0, =S, aril, O-alquil, O-aril, S-alquil o -S-aril; y
R, R1, R2 y R3 son elegidos independientemente entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquil, haloalquil, aril, cicloalquil, (CHb)n- aril, heteroaril, -OR3; -C(O)OR3, (CH2)n-C(O)OR3 o -S(O)4-, dónde n es mayor o igual a 0 y dónde t es 1 o 2,
o bien una sal, derivado, profármaco, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, donde el término "derivado" incluye tanto a compuestos farmacéuticamente aceptables, es decir, derivados del compuesto de fórmula (I) que pueden ser utilizados en Ia elaboración de un medicamento, como derivados farmacéuticamente no aceptables ya que éstos pueden ser útiles en Ia preparación de derivados farmacéuticamente aceptables, y dónde el término "profármaco" incluye a cualquier compuesto derivado de un compuesto de fórmula (I), que, ventajosamente, aumenta Ia biodisponibilidad del compuesto de fórmula (I) cuando se administra a un 45
individuo o que potencia Ia liberación del compuesto de fórmula (I) en un compartimento biológico.
Excepción: cuando A sea benceno sin sustituir, X=O1Y=S cuando A sea benceno sin sustituir, X=O1Y=O, cuando A sea benceno sin sustituir, X=O1Y=S-Me cuando A sea tiofeno sin sustituir, X=O1Y=S, y cuando A sea benzotiofeno sin sustituir, X=O,Y=S
2.- Compuesto según Ia reivindicación 1 caracterizado porque presenta Ia fórmula 2-metilt¡o-4-tioxo-3,4-dihidroqu¡nazolina (Compuesto Id).
3.- Compuesto según Ia reivindicación 2 caracterizado porque pertenece al siguiente grupo: - 3-Fenil-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina,
- 3-(2,6-difluorofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dih¡droquinazolina,
- 3-(2,3,4-trifluorofenil)-2 metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina, y - 3-(2-bromofenil)-2-metilt¡o-4-t¡oxo-3,4-dihidroquinazol¡na.
4.- Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto, en cantidad terapéuticamente efectiva, de fórmula (I), o mezclas de los mismos, una sal, derivado, profármaco, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, para Ia administración a un paciente.
5.- Composición farmacéutica según Ia reivindicación 4 caracterizado porque el compuesto de formula (I) pertenece a una, o a varias, de las siguientes familias de compuestos:
- 4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (Compuesto Ia), - 2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (Compuesto Ib),
- 2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (Compuesto Ic), y
- 2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina (Compuesto Id), 46
O a cualquiera de sus formas enantioméricas R, S y/o mezclas racémicas.
6.- Composición farmacéutica según Ia reivindicación 5 caracterizado porque el compuesto o mezcla de compuestos de formula (I) pertenece al siguiente grupo:
- 6-Bromo-3-fenil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina, - 6-Bromo-3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina,
6-Bromo-3-(2,3,4-trifluorofen¡l)-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinazolina,
- 6-Bromo-3-(2-bromofenil)-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina, - 3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina, - 3-(2,3,4-Trifluorofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroqu¡nazolina, - 3-(2-Bromofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina, - 6-Bromo-3-fenil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dih¡droquinazolina,
- 6-Bromo-3-(2,6-difluorofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina, - 6-Bromo-3-(2,3,4-trifluorofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina, - 6-Bromo-3-(2-bromofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina, - 3-Fenil-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina, - 3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,
- 3-(2I3,4-trifluorofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dih¡droquinazolina, - 3-(2-bromofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,
- 3-Fenil-2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina, - 3-(2,6-D¡fluorofenil)-2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina, - 3-(2,3,4-Tr¡fluorofenil)-2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina.
- 3-Fen¡l-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroqu¡nazolina, - 3-(2,6-difluorofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina,
- 3-(2,3,4-trifluorofenil)-2 metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina, y - 3-(2-bromofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina.
7.- Uso de un compuesto según Ia reivindicación 1 caracterizado porque Ia enfermedad inflamatoria o autoinmune pertenece al siguiente grupo: enfermedad inflamatoria intestinal, patologías articulares inflamatorias, dermatitis atópicas y otras patologías dermatológicas inflamatorias, neuritis, encefalitis, encefalomielitis y patologías inflamatorias que afectan al sistema nervioso central (esclerosis múltiple) o periférico, miositis, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades infecciosas que cursan con inflamación, reacciones de rechazo de huésped contra injerto, conjuntivitis y oculopatías inflamatorias, otitis y mucositis.
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