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WO2008149473A1 - 心筋パッド - Google Patents

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WO2008149473A1
WO2008149473A1 PCT/JP2007/061963 JP2007061963W WO2008149473A1 WO 2008149473 A1 WO2008149473 A1 WO 2008149473A1 JP 2007061963 W JP2007061963 W JP 2007061963W WO 2008149473 A1 WO2008149473 A1 WO 2008149473A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
myocardial
pad
cross
polysaccharide
lead
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2007/061963
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kenji Iino
Go Watanabe
Nobuhiko Yui
Tooru Ooya
Ryoji Kawabata
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kanazawa University NUC
Japan Advanced Institute of Science and Technology
Cardio Inc
Original Assignee
Kanazawa University NUC
Japan Advanced Institute of Science and Technology
Cardio Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kanazawa University NUC, Japan Advanced Institute of Science and Technology, Cardio Inc filed Critical Kanazawa University NUC
Priority to PCT/JP2007/061963 priority Critical patent/WO2008149473A1/ja
Priority to US12/663,204 priority patent/US20100161021A1/en
Publication of WO2008149473A1 publication Critical patent/WO2008149473A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
    • A61N1/02—Details
    • A61N1/04—Electrodes
    • A61N1/05—Electrodes for implantation or insertion into the body, e.g. heart electrode
    • A61N1/0587—Epicardial electrode systems; Endocardial electrodes piercing the pericardium

Definitions

  • the present invention relates to a myocardial pad used for cardioversion, baking, etc., and to a myocardial lead and a cardiac disease treatment apparatus using the same.
  • Atrial fibrillation is the most common complication after cardiac surgery. Even after 50 years of cardiac surgery, the frequency of its occurrence has not changed from 10 to 40%. It is said that there are many days between the first day and the fourth day. Atrial fibrillation exacerbates the pumping action of the heart, reduces cardiac output by 10 to 20%, and causes hemodynamic breakdown and intra-atrial thrombus in patients with hypocardiac function. This has contributed to the occurrence of secondary complications, leading to longer hospital stays and higher medical costs. In Europe and the United States, defibrillation leads were placed in the right and left atrial epicardium during cardiac surgery from the late 1990s, and when the postoperative atrial fibrillation occurred, the heart was defibrillated directly with low energy.
  • Patent Document 1 As a pad material used for cardioversion or paging, a biocompatible material such as collagen has been used (for example, Patent Document 1). However, since the conventional pad does not exhibit adhesion to the epicardium, the myocardial lead must be sewn into the atrium as described above, and the above problem cannot be solved.
  • Patent Document 2 a crosslinked product obtained by crosslinking a polysaccharide having a carboxyl group and a cationic compound hardly swells after crosslinking, and sustained release of a functional substance such as a drug can be used for regenerative medicine.
  • a myocardial pad such as the force disclosed as useful as a scaffold material, adhesion to the epicardium, etc.
  • Patent Document 1 Japanese National Standard Publication No. 9 1 5 0 8 0 3 9
  • Patent Document 2 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2 0 0 5-5 3 9 7 4 Disclosure of Invention
  • An object of the present invention is to provide a myocardial pad that can be adhered to the epicardium and has conductivity, biocompatibility and biodegradability.
  • the gist of the present invention is as follows.
  • a myocardial pad comprising a crosslinked product obtained by crosslinking a polysaccharide having a strong lupoxyl group and a cationic compound.
  • the cross-linked product is a cross-linked product obtained by cross-linking a polysaccharide having a strong lpoxyl group and a cationic compound with a condensing agent or a cross-linking agent. Pad.
  • the crosslinked product is a crosslinked product obtained by freeze-drying an aqueous solution containing a polysaccharide having a strong lpoxyl group and a cationic compound and then crosslinking with a condensing agent or a crosslinking agent (1) to (3)
  • the myocardial pad according to any one of the above.
  • a myocardial lead comprising the myocardial pad according to any one of (1) to (9) and a lead having one end attached to the pad.
  • FIG. 10 A cardiac disease treatment apparatus comprising the myocardial lead according to (10).
  • the heart disease treatment device which is a defibrillator or a cardiac pacemaker.
  • the myocardial pad of the present invention can be adhered to the epicardium, has electrical conductivity, biocompatibility, and biodegradability. By using this, the myocardial lead can be fixed without being sutured to the atrium. Can be called bleeding from the atria when the lead is removed. The best mode for carrying out the invention can prevent fatal complications
  • % represents [weight (g) capacity (d 1)] X I 0 0.
  • pure water refers to water purified by continuous ion exchange and reverse osmosis.
  • the polysaccharide having a powerful lpoxyl group used in the present invention is not particularly limited, but hyaluronic acid, chondroitin, chondroitin sulfate A, chondroitin sulfate C, chondroitin sulfate D, chondroitin sulfate E, chondroitin sulfate K, dermatan Glycosaminodarlicans such as sulfuric acid (chondroitin sulfate ⁇ ), heparin, heparan sulfate, keratan sulfate, carboxymethyl cellulose, ceurouronic acid, strong ruxoxymethyl chitin and the like are preferable.
  • hyaluronic acid is particularly preferable.
  • the average molecular weight is preferably at least 10 kDa, more preferably 50 kDa to 15500 kDa.
  • the average molecular weight of hyaluronic acid indicates the viscosity average molecular weight and can be measured by the viscosity method.
  • the cationic compound used in the present invention is not particularly limited as long as it has biocompatibility and biodegradability.
  • polylysine a cationic amino acid (for example, lysine, hydroxylysine, arginine), pe Peptide (e.g., lysine, hydroxylysine, arginine as constituent amino acids) Peptide), protein, chitosan, preferably polylysine.
  • the average molecular weight is preferably 500 to: L 00 kDa, more preferably lk to: LO kDa.
  • the average molecular weight of polylysine indicates the weight average molecular weight.
  • the molar ratio of the polysaccharide having a powerful lpoxyl group and the cationic compound used for the production of the crosslinked product is preferably 1: 9-1 to 1: 1, more preferably 1: from the viewpoint of adhesion to the epicardium and cytotoxicity. 5 to 1: 1.5.
  • the crosslinked product in the present invention can be obtained, for example, by crosslinking a polysaccharide having a strong lpoxyl group and a powerful thione compound with a condensing agent or a crosslinking agent.
  • the condensing agent refers to a reagent of a type that does not involve the introduction of a spacer when condensing the polysaccharide having a powerful lpoxyl group with a cationic compound
  • the cross-linking agent refers to the carboxyl group
  • the condensing agent used in the present invention is not particularly limited. For example, water-soluble carpositimide (WSC), 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine-2-yl) Chloride (DMT—MM).
  • water-soluble carpositimides examples include 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carpositimide (EDC), 1-cyclohexyl lu 3- (2-morpholinoethyl) carpositimide metho p-toluenesulfonate (Mo r pho-CD I).
  • EDC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carpositimide
  • Mo r pho-CD I 2-morpholinoethyl carpositimide metho p-toluenesulfonate
  • the crosslinking reaction is preferably carried out in a mixed solution of water-soluble carpositimide, alcohol (for example, ethanol, methanol, propanol, isopropanol) and water.
  • a method for producing a crosslinked product using water-soluble carpositimide as a condensing agent is exemplified below.
  • a polysaccharide having a strong loxyl group and a cationic compound are dissolved in pure water to obtain a mixed aqueous solution.
  • the concentration of the polysaccharide having a strong lpoxyl group in the mixed aqueous solution is preferably 1 to 30%, particularly preferably 1 to 10%.
  • the concentration of the cationic compound in the mixed aqueous solution is preferably 0.01 to 30%, particularly preferably 0.05 to 10%.
  • the concentration of the condensing agent in the ethanol-mixed water is preferably 0.1 to 10% (5 to 50 Ommo 1 / L), particularly preferably 0.5 to 5% (25 to 25 Ommo 1 / L). L).
  • the ethanol concentration of ethanol-mixed water is preferably 50 to 90% by volume, particularly preferably 70 to 85% by volume.
  • the immersion is preferably performed at 0 to 40 ° C for 5 to 50 hours.
  • the mixed water activates the polysaccharide carboxy group having a strong lpoxyl group, and the hydroxyl group contained in the polysaccharide is ester-bonded.
  • the cationic compound When the cationic compound has a hydroxyl group, the hydroxyl group is ester-bonded to the hydroxyl group. Further, when the cationic compound has an amino group, it is insolubilized by amide bond with the amino group, and a polysaccharide cross-linked product having the same shape and the same size as the type is obtained. Thereafter, the remaining water-soluble carpositimide is washed with water to obtain a crosslinked polysaccharide.
  • polylysine Catalyzed using hyaluronic acid as a polysaccharide with strong lupoxyl group
  • polylysine firstly polylysine is dissolved in pure water to a final concentration of 0.01 to 30%, and at the same time adjusted to pH 7 with an aqueous HC1 solution.
  • Hyaluronic acid is dissolved in the aqueous polylysine solution to 1 to 30%. This aqueous solution is poured into a mold having an arbitrary shape, and freeze-dried at ⁇ 2550 to 10 ° C. to obtain a white sponge-like solid.
  • cross-linking agent used for cross-linking polysaccharides and cationic compounds having a strong lpoxyl group is not particularly limited as long as a part of the spacer derived from the cross-linking agent does not adversely affect in vivo.
  • the portion is composed of amino acids, peptides, monosaccharides, oligosaccharides or derivatives thereof, oligoethylene glycol, polyethylene glycol, polyacrylic acid, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, etc., and epoxy groups, acid halide groups, Halogenated alkyl group, vinyl group, aldehyde group, methanesulfonyl group, P-to
  • the crosslinking reaction can be performed in the same manner as when a condensing agent is used.
  • the mixed aqueous solution can be dried by a drying method other than freeze-drying, but in that case, the dimensions are reduced, and it is difficult to produce a crosslinked product having the same dimensions as the mold.
  • the attachment of the lead to the pad as described above, during lyophilization, One end of the lead is placed in a mold, and after pouring the mixed aqueous solution into it, it can be easily lyophilized.
  • it is described in the Japanese National Publication No. 9-500. As can be seen, it can also be done by weaving or weaving one end of a lead (conductor) into the pad.
  • the myocardial pad of the present invention conductivity is ensured by the solvent component. Therefore, it is not necessary that one end of the lead protrudes out of the pad to contact the myocardium, and the lead does not contact the myocardium. The structure improves contact with the myocardium.
  • the myocardial lead having the pads and leads thus obtained is attached to a defibrillator, a cardiac pacemaker, etc. via a dedicated connector, and is used for cardioversion, pacing, etc. It can be used as a disease treatment device.
  • the myocardial pad of the present invention can also be applied as a sensing gel that enables direct monitoring of cardiac function, and the near infrared spectroscopy that the present inventors have been studying since 1997. It is possible to evaluate the function of the myocardium directly from the surface of the heart, such as myocardial enzyme metabolism and local myocardial oxygen consumption using the method, and it can be continuously performed at any place for any period, and can be applied as a biosensor. It is.
  • HA sodium hyaluronate
  • EPL ⁇ -polylysine
  • HA average molecular weight 1 150 kDa
  • H A average molecular weight 1 150 kDa 80 Omg (2 mm o 1) was dissolved in 20 ml of pure water.
  • EPL average molecular weight 3.8 kDa 512 mg (4 mMol 1) was added to pure water, and adjusted to pH 7 with lmo 1 ZL HC 1 aqueous solution at a total volume of 20 mL. Both solutions were mixed to 4 Om 1 and 176 Omg NaC 1 was added.
  • This solution was poured into a Teflon mold (a disk shape with a diameter of 5 Omm and a depth of 5 mm), frozen in liquid nitrogen, and then lyophilized at 200 ° C with a freeze-dryer (Free ZONE 6 manufactured by Lapconco).
  • the obtained white solid was immersed in an 80 volume% ethanol solution of 5 Ommo 1 ZL WS C (hydrochloric acid 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carpositimide; EDC) for 24 hours at room temperature (2 to 20 ° C.).
  • the remaining W SC was removed by washing with water (replaced with physiological saline) to obtain a disk-shaped HA-EPL cross-linked product having a diameter of 50 mm, a thickness of 5 mm.
  • HA average molecular weight 1150 kDa
  • HA average molecular weight 1150 kDa
  • EPL average molecular weight 3.8 k Da
  • pH 7 was adjusted to pH 7 with lmo 1 / L HC 1 aqueous solution at a total volume of 20 m 1. Both solutions were mixed to 40 ml and 176 Omg NaC1 was added.
  • This solution was poured into a Teflon mold (diameter 5 Omm, depth 5 mm), frozen in liquid nitrogen, and lyophilized at 200 ° C with a freeze-dryer (RAPCONCO FREE ZONE 6). .
  • the obtained white solid was soaked in 50 volume% solution of 50 mmo 1 / L WS C (1-ethylyl hydrochloride 3- (3-dimethylaminopropyl) carbopositimide; EDC) ethanol at room temperature (2-20 ° C) for 24 hours. It was.
  • the remaining WSC was removed by washing with water (replaced with physiological saline) to obtain a disk-shaped HA-EPL cross-linked product having a diameter of 50 mm and a thickness of 5 mm.
  • HA-EPL crosslinked products (3) and (4) were produced according to Examples 1 and 2.
  • the defibrillation lead is placed in a Teflon mold at the time of gel preparation, and the HA-E PL solution is poured into the 2% HA (1150 kD a) vs EPL, 1 vs 2, 4% HA (1 1 ⁇ 0 kDa) vs. EPL, 1 vs. 2 defibrillation electrodes were prepared, with the former defibrillation electrode at the right atrial appendage and the latter defibrillation electrode at the left atrial posterior surface with adult swine defibrillation A moving experiment was conducted.
  • the output is raised until defibrillation is possible with outputs 0.5 J, 1.0 J, 2.0 J, 3.0 J, 4.0 J.
  • defibrillation was possible even on the 7th disease day.
  • the output increased relatively with progress and the resistance increased, but even on the 7th disease day, defibrillation at an average of 2.6 J is possible, via the collagen pad or directly through the myocardium.
  • Defibrillation is possible with energy comparable to conventional methods, and defibrillation is possible with sufficiently low energy compared to external defibrillation that requires 40 J or more energy Met.
  • the defibrillation system using the myocardial pad of the present invention which has both conductivity and degradability, is capable of defibrillation at low output until at least the seventh disease day, and is a device that can be sufficiently clinically applied. It seemed. Brief Description of Drawings
  • Fig. 1 is a diagram showing an outline of a method for creating a defibrillation electrode.
  • Fig. 2 shows the arrangement of the right atrial appendage electrode (A) and the left atrial posterior electrode (B).
  • Fig. 3 is a diagram showing the relationship between the number of days after surgery and output.
  • Fig. 4 shows the relationship between the number of days after surgery and resistance.

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Abstract

本発明は、電気除細動、ペーシング等に用いられる心筋用パッド、並びにそれを用いた心筋リード及び心疾患治療機器に関する。本発明の心筋用パッドは、心外膜に接着可能で、導電性、生体適合性及び生体分解性を有し、これを用いることにより、心筋リードを心房に縫合することなく固定することができ、リード抜去時の心房からの出血という致命的合併症を防ぐことができる。

Description

心筋パッド 技術分野
本発明は、 電気除細動、 ベ明ーシング等に用いられる心筋用パッド、 並び にそれを用いた心筋リード及び心疾患治療機器に関する。
田 背景技術 書
心房細動は心臓手術後最もよく見られる合併症であり、 心臓手術 5 0年 の歴史を経てもその発生頻度は 1 0〜4 0 %と未だに変わらず、 発生時期 は統計的に術後 2日目から 4日目の間に多いとされている。 心房細動は心 臓のポンプ作用を悪化させ、 1 0〜2 0 %の心拍出量が減少し、 低心機能 患者における血行動態破綻や心房内血栓が周術期脳梗塞、 心筋梗塞などの 二次的合併症の発生に関与しており、 それに伴う入院期間の延長、 医療費 の増大にもつながっている。 欧米では 1 9 9 0年代後半から心臓手術中に 右房、 左房心外膜に除細動リードをおき、 術後心房細動が発生した時点で 直接心臓を低エネルギーで除細勤し、 術後安定期に不要になった除細動リ ―ドを経皮的に抜去する試みがなされた。 この方法では数ジュールで除細 動が可能であり、 鎮静剤の投与も必須ではなく、 効果の速効性、 確実性が ある点で有用であつたが、 リードは両心房に約 5〜1 0 c mにわたり縫い 付けなければならず、 手技が煩雑であり、 また、 リード抜去時に心房から 出血するという致命的合併症の発生も懸念され、普及するに至っていない。 また、 ページングについては、 リードを心筋に縫い付ける長さが短くて 済むため、 現在でも直接、 心筋にリードを縫い付けることが多いが、 一方 でべ一シングリードを直接縫い付けるのではなく、 パッドを介してぺーシ ングを行う方法も試みられている。
従来、 電気除細動又はページングに用いられるパッドの材料としては、 コラーゲン等の生体親和性材料が用いられている （例えば、 特許文献 1 )。 し力 しながら、 従来のパッドは、 心外膜に接着性を示さないので、 前述 したように心筋リ一ドを心房に縫い付けなければならず、 前記の問題を解 消することはできない。
一方、 特許文献 2には、 カルボキシル基を有する多糖及びカチオン性化 合物を架橋してなる架橋体は、 架橋後の膨潤がほとんどなく、 薬剤等の機 能性物質の徐放ゃ再生医療の足場材料として有用であることが開示されて いる力 心外膜に対する接着性等、 心筋用パッドとしての適用可能性を示 唆する記載はない。
特許文献 1 特表平 9一 5 0 8 0 3 9号公報
特許文献 2 特開 2 0 0 5— 5 3 9 7 4号公報 発明の開示
本発明の課題は、 心外膜に接着可能で、 導電性、 生体適合性及び生体分 解性を有する心筋用パッドを提供することである。
本発明の要旨は以下のとおりである。
( 1 ) 力ルポキシル基を有する多糖及びカチオン性化合物を架橋してなる 架橋体からなる心筋用パッド。
( 2 ) 架橋体が、 力ルポキシル基を有する多糖及びカチオン性化合物を縮 合剤又は架橋剤により架橋してなる架橋体である前記 （1 ) に記載の心筋 用パッド。
(3) 縮合剤が水溶性カルポジイミドである前記 （2) に記載の心筋用パ ッ 1"。
(4) 架橋体が、 力ルポキシル基を有する多糖及びカチオン性化合物を含 有する水溶液を凍結乾燥した後、 縮合剤又は架橋剤により架橋してなる架 橋体である前記 （1) 〜 （3) のいずれかに記載の心筋用パッド。
(5) 力ルポキシル基を有する多糖がグリコサミノダリカンである前記
(I) 〜 （4) のいずれかに記載の心筋用パッド。
(6) グリコサミノダリカンがヒアルロン酸である前記 （5) に記載の心 筋用パッド。
(7) カチオン性化合物がポリリジンである前記 (1) 〜 (6) のいずれ かに記載の心筋用パッド。
(8) 力ルポキシル基を有する多糖とカチオン性化合物とのモル比が 1 ： 9〜1 ： 1である前記 （1) 〜 （7) のいずれかに記載の心筋用パッド。 (9) 電気除細動又はべ一シングに用いられる前記 （1) 〜 （8) のいず れかに記載の心筋用パッド。
(10) 前記 （1) 〜 （9) のいずれかに記載の心筋用パッド及び該パッ ドに一端が取り付けられているリ一ドを備えた心筋リード。
(I I) 前記 （10) に記載の心筋リードを備えた心疾患治療機器。
(12) 除細動器又は心臓ペースメーカーである前記 （11) に記載の心 疾患治療機器。
本発明の心筋用パッドは、 心外膜に接着可能で、 導電性、 生体適合性及 び生体分解性を有し、 これを用いることにより、 心筋リードを心房に縫合 することなく固定することができ、 リ一ド抜去時の心房からの出血という 致命的合併症を防ぐことができる 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を詳細に説明する。
なお、本発明では、特に断らない限り、 ％は、 [重量（g )ノ容量（d 1 ) ] X I 0 0を示す。 また、 本発明では、 純水とは連続イオン交換及び逆浸透 によって精製された水をいう。
本発明に用いる力ルポキシル基を有する多糖は、 特に限定されるもので はないが、 ヒアルロン酸、 コンドロイチン、 コンドロイチン硫酸 A、 コン ドロイチン硫酸 C、 コンドロイチン硫酸 D、 コンドロイチン硫酸 E、 コン ドロイチン硫酸 K、 デルマタン硫酸 （コンドロイチン硫酸 Β )、 へパリン、 へパラン硫酸、 ケラタン硫酸等のグリコサミノダリカン、 カルボキシメチ ルセルロース、 セロウロン酸、 力ルボキシメチルキチン等であることが好 ましい。 これらは、 天然植物からの抽出物、 微生物発酵の生産物、 酵素に よる合成物、 又は化学合成物の何れであってもよい。 これらのなかでもヒ アルロン酸が特に好ましい。 力ルポキシル基を有する多糖としてヒアルロ ン酸を用いる場合、 その平均分子量は、 少なくとも 1 0 k D aであること が好ましく、 更に好ましくは 5 0 k D a〜1 5 0 0 k D aである。 なお、 本発明では、 ヒアルロン酸の平均分子量は、 粘度平均分子量を示し、 粘度 法により測定できる。
本発明に用いるカチォン性化合物は、 生体適合性及び生体分解性を有す るものであれば、 特に限定されないが、 例えばポリリジン、 カチオン性を 示すアミノ酸 （例えば、 リジン、 ヒドロキシリジン、 アルギニン）、 ぺプチ ド (例えば、 構成アミノ酸としてリジン、 ヒドロキシリジン、 アルギニン を含むペプチド）、 タンパク質、 キトサン、好ましくはポリリジンが挙げら れる。 カチオン性化合物としてポリリジンを用いる場合、 その平均分子量 は、 好ましくは 500〜： L 00 kDa、 更に好ましくは l k〜： L O kDa である。 なお、 ポリリジンの平均分子量は、 重量平均分子量を示す。 架橋体の製造に用いる力ルポキシル基を有する多糖とカチオン性化合物 とのモル比は、 心外膜に対する接着性及び細胞毒性の点から、 好ましくは 1 ： 9〜1 ： 1、 更に好ましくは 1 ： 5〜1 ： 1. 5である。
本発明における架橋体は、 例えば、 力ルポキシル基を有する多糖及び力 チオン性化合物を縮合剤又は架橋剤により架橋することにより得ることが できる。
本発明において縮合剤とは、 前記力ルポキシル基を有する多糖とカチォ ン性化合物とを縮合させる際にスぺ一サ一の導入を伴わないタイプの試薬 をいい、 架橋剤とは、 前記カルボキシル基を有する多糖とカチオン性化合 物とを縮合させる際にスぺーサ一の導入を伴うタイプの試薬をいう。 本発明に用いる縮合剤は、 特に限定されないが、 例えば水溶性カルポジィ ミド （WSC)、 4一 （4, 6—ジメトキシー 1， 3， 5—トリアジンー 2 一ィル） 一 4一メチルモルホリニゥムクロリド （DMT— MM) が挙げら れる。 水溶性カルポジイミドとしては、 例えば 1ーェチルー 3— （3—ジ メチルァミノプロピル） カルポジイミド （EDC)、 1ーシクロへキシルー 3— （2—モルホリノエチル） カルポジイミド メトー p—トルエンスル ホネート （Mo r pho— CD I) が挙げられる。 縮合剤として水溶性力 ルボジイミドを用いる場合、 架橋反応は、 水溶性カルポジイミド、 アルコ ール （例えば、 エタノール、 メタノール、 プロパノール、 イソプロパノー ル） 及び水の混合溶液中で行うことが好ましい。 縮合剤として水溶性カルポジイミドを用いて架橋体を製造する方法を以 下に例示する。
( 1 ) 力ルポキシル基を有する多糖及びカチオン性化合物を純水に溶解さ せ、 混合水溶液とする。 このとき、 混合水溶液中の力ルポキシル基を有す る多糖の濃度は、 1〜30%が好ましく、 特に好ましくは 1〜10%であ る。 また、 混合水溶液中のカチオン性化合物の濃度は、 0. 01〜30% が好ましく、 特に好ましくは 0. 05〜10%である。
(2) 混合水溶液を任意の形状の型に注入し、 凍結乾燥する。 この際、 リ ードの一端を型に入れておき、 その中に混合水溶液を注入後、 凍結乾燥す れば、 パッドへのリードの取り付けを容易に行うことができる。
(3) 縮合剤を含むエタノール混和水に、 この固体を浸漬させ、 架橋させ る。 このとき、エタノール混和水中の縮合剤の濃度は、 0. 1〜10% (5 〜50 Ommo 1 /L) であることが好ましく、 特に好ましくは 0. 5〜 5 % (25〜25 Ommo 1 /L) である。 エタノール混和水のエタノー ル濃度は、 50〜90容量％であることが好ましく、 特に好ましくは 70 〜 85容量％である。 浸漬は、 0〜 40 °Cで 5〜 50時間行うことが好ま しい。 このとき、 この混和水により、 力ルポキシル基を有する多糖のカル ポキシル基が活性化され、 多糖に含まれる水酸基とエステル結合し、 また カチオン性化合物が水酸基を有する場合はその水酸基とエステル結合し、 更にカチオン性化合物がアミノ基を有する場合はそのアミノ基とアミド結 合することで不溶化し、その型と同形状 ·同寸法の多糖架橋体が得られる。 その後、 残存する水溶性カルポジイミドを水洗することで、 多糖架橋体が 得られる。
力ルポキシル基を有する多糖としてヒアルロン酸を用い、 カチオン性化 合物としてポリリジンを用いる場合には、 まずポリリジンを純水で 0 . 0 1〜3 0 %の最終濃度になるように溶解させ、 同時に p H 7になるように H C 1水溶液で調整し、 得られるポリリジン水溶液にヒアルロン酸を 1〜 3 0 %になるように溶解させる。 この水溶液を任意の形状の型に注入し、 - 2 5 0〜一 1 0 °Cで凍結乾燥することで、 白色のスポンジ状の固体が得 られる。 この際、 リードの一端を型に入れておき、 その中に混合水溶液を 注入後、 凍結乾燥すれば、 パッドへのリードの取り付けを容易に行うこと ができる。 この固体を、 前記条件の縮合剤を含むエタノール混和水に浸漬 させ、 架橋させることで、 ヒアルロン酸一ポリリジン架橋体が得られる。 力ルポキシル基を有する多糖及びカチオン性化合物の架橋に用いる架橋 剤としては、 当該架橋剤に由来するスぺーサ一部分が生体内で悪影響を及 ぼさないものであれば特に制限はなぐ例えばスぺーサ一部分がアミノ酸、 ペプチド、単糖、オリゴ糖等又はその誘導体、オリゴエチレングリコール、 ポリエチレングリコール、 ポリアクリル酸、 ポリビニルアルコール、 ポリ ビニルピロリドン等から構成され、 官能基としてエポキシ基、 酸ハロゲン 化物基、 ハロゲン化アルキル基、 ビニル基、 アルデヒド基、 メタンスルホ ニル基、 P -ト
ルエンスルホニル基等を有するものが挙げられる。
このような架橋剤を用いる場合も、 縮合剤を用いる場合と同様にして架 橋反応を行うことができる。
前記混合水溶液の乾燥は、 凍結乾燥以外の乾燥方法でも可能であるが、 その場合、 寸法が小さくなつてしまい、 型の寸法と同じ架橋体を製造する ことが困難である。
また、 パッドへのリードの取り付けは、 前記のように、 凍結乾燥の際、 リードの一端を型に入れておき、 その中に混合水溶液を注入後、 凍結乾燥 することにより容易に行うことができるが、 特表平 9— 5 0 8 0 3 9号公 報に記載されているように、 パッドにリード （導線） の一端を織り込み又 は編み込むことによつても行うことができる。
なお、 本発明の心筋用パッドは、 その溶媒成分により、 導電性が確保さ れるため、 リードの一端がパッド外に突き出して心筋に接触する必要はな く、 またリードが心筋に接触しないような構造にした方が心筋に対する接 触性が向上する。
このようにして得られるパッド及びリードを備えた心筋リードは、 専用 コネクターを介することにより、 除細動器、 心臓ペースメーカ一等に取り 付けて、 電気除細動、 ぺ一シング等のための心疾患治療機器として用いる ことができる。
また、 本発明の心筋用パッドは心機能の直接的モニタリングを可能とす るセンシングゲルとしての応用も可能であり、 本発明者らが 1 9 9 7年よ り研究を行ってきた近赤外線分光法を利用した心筋酵素代謝、 局所心筋酸 素消費量などといった心表面から直接心筋を機能評価することが連続的に 任意の場所で任意の期間で行うことが可能となり、 バイォセンサーとして の応用が可能である。 実施例
以下、 実施例をもって本発明を詳細に説明する。
以下の実施例では、 カルボキシル基を有する多糖としてヒアルロン酸ナ トリウム （以下 「HA」 という。）、 カチオン性化合物として ε—ポリリジ ン （以下 「E P Lという。） を採用した。 以下の HA— E P L架橋体 （1 ) 〜 （4) を作成し、 実際に拍動している成豚の心臓表面に置き、 その接着 性について評価した。 架橋体 （1) 及び （2) について具体的に作成方法 を示す。
(1) 2%HA (1 150 kD a) 対 EPL、 1対 2 (構成単位のモル比） (2) 4%HA (1 150 kD a) 対 EPL、 1対 2 (構成単位のモル比）
(3) 2%HA (1150 kD a) 対 EPL、 1対 10 (構成単位のモル 比）
(4) 10%HA (90 kDa) 対 EPL、 1対 1 (構成単位のモル比） (実施例 1 )
HA (平均分子量 1 150 k Da)を最終濃度が 2%となるようにする。 H A (平均分子量 1 150 kDa) 80 Omg (2 mm o 1 ) を 20 m 1 の純水に溶解した。 EPL (平均分子量 3. 8 kDa) 512mg (4m mo 1 ) を純水に添加し、 同時に pH7になるよう lmo 1 ZLの HC 1 水溶液で調整し、 総量を 20m 1とした。 両溶液を混合し 4 Om 1とし、 176 Omgの NaC 1を添加した。 この溶液をテフロン製の型 （直径 5 Omm、 深さ 5mmの円盤状） に注入し、 液体窒素にて凍結後、 凍結乾燥 機 （ラプコンコ製 FREE ZONE 6) で一 200 °Cで凍結乾燥した。 得 られた白色固体を 5 Ommo 1 ZL WS C (塩酸 1ーェチルー 3— (3 —ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド； EDC) エタノール 80容 量％溶液に常温 （2〜20°C) 24時間浸漬した。 水洗いにて残存した W SCを除去し （生理食塩水で置換）、 直径 50mm、 厚さ 5mm、 円盤状の HA— EPL架橋体を得た。
(実施例 2)
HA (平均分子量 1150 kDa)を最終濃度が 4%となるようにする。 HA (平均分子量 1150 kDa) 160 Omg (4mmo 1 ) を 2 Om 1の純水に溶解した。 EPL (平均分子量 3. 8 k Da) 1024mg (8 mmo 1 ) を純水に添加し、 同時に pH7になるよう lmo 1 /Lの HC 1水溶液で調整し、総量を 20 m 1とした。両溶液を混合し 40 m 1とし、 176 Omgの NaC 1を添加した。 この溶液をテフロン製の型 （直径 5 Omm、 深さ 5 mmの円盤状） に注入し、 液体窒素にて凍結後、 凍結乾燥 機 （ラプコンコ製 FREE ZONE 6) で一 200 °Cで凍結乾燥した。 得 られた白色固体を 50 mmo 1 /L WS C (塩酸 1ーェチルー 3— (3 ージメチルァミノプロピル） カルポジイミド； EDC) エタノール 80容 量％溶液に常温 （2〜20°C) 24時間浸潰した。 水洗いにて残存した W S Cを除去し (生理食塩水で置換）、 直径 50mm、 厚さ 5mm、 円盤状の HA-EPL架橋体を得た。
また、 実施例 1及び 2に準じて HA— E PL架橋体 （3) 及び （4) を 製造した。
前記のようにして得られた HA— EPL架橋体 （1) 〜 （4) を実際に 拍動した成豚の心臓の右心耳、 左房後面におき、 その接着性を検討した結 果、心臓の動きに追従し、湾曲したお心耳には柔軟性をもった 2 %HA (1 150 kDa)対 EPL、 1対 2が最も適し、湾曲の少ない左房後面は 4 % HA (11 δ 0 kD a) 対 EPL、 1対 2が最も適していることがわかつ た。
(実施例 3) 成豚における除細動実験
前記の接着性の検討結果に基づいて、 図 1のごとく、 ゲル作成時に除細 動リードをテフロン製の型に入れておき、 その中に HA— E PL溶液を注 入する方法で 2%HA (1150 kD a)対 EPL、 1対 2、 4%HA (1 1 δ 0 kDa) 対 EPL、 1対 2の除細動電極を作成し、 前者の除細動電 極を右心耳に、 後者の除細動電極を左房後面において、 成豚にて除細動実 験を行った。
成豚を全身麻酔して気管内挿管した後、 呼吸はベンチレー夕一にて管理 した。 開胸後、 心臓を露出した。 肺静脈にぺ一シングリードを 2本留置し (図 2の 3)、更に電極を図 2のごとく配置した後、 細動発生器（SEN— 7103、 日本光電、 東京） を用いて 50Hzにてベーシングを 5分間行 レ 、 心房細動を誘発した。
心房細動となったことを心電図にて確認した後、 出力 0. 5 J、 1. 0 J、 2. 0 J、 3. 0 J、 4. 0 Jと除細動できるまで出力をあげていつ た。 除細動閾値、 システム全体の抵抗値を測定した後、 ベーシングリード 2本、 除細動リード 2本を体外に出して閉胸し
た。 術後第 1病日、 第 3病日、 第 5病日、 第 7病日に同様に開胸すること なく体外から心房細動を誘発し、 除細動を行った。 成豚 5頭で行った。 術 後日数と出力の関係、 及び術後日数と抵抗値の関係をそれぞれ図 3及び図 4に示す。
その結果、 第 7病日でも除細動可能であった。 出力は経過にともない相 対的に高くなり、 抵抗値も上昇したが、 第 7病日ですら平均 2. 6 Jでの 除細動が可能であり、 コラーゲンパッドを介したり、 直接心筋に通電する 従来法と遜色のないエネルギーで除細動が可能であり、 また、 40 Jある いはそれ以上のエネルギーを必要とする外部からの除細動に比べれば十分 低エネルギーで除細動が可能であった。
分解については第 7病日後、再開胸したところ、ゲルは原型をとどめず、 膜状となり、 電極と心臓を覆っていた。 14日経った後、 再開胸したとこ ろ、 ゲルは消失していた。
以上より、 導電性、 分解性を兼ね備えた本発明の心筋用パッドによる除 細動システムは低出力での除細動が少なくとも第 7病日まで可能であり、 十分臨床応用可能なデバイスであると思われた。 図面の簡単な説明
図 1 除細動電極の作成方法の概略を示す図である。
図 2 右心耳電極（A)及び左房後面電極（B )の配置を示す図である。 図 3 術後日数と出力の関係を示す図である。
図 4 術後日数と抵抗値の関係を示す図である。
符号の説明
1 ゲルパッド
2 除細動リード
3 心房細動誘発電極
a 型の直径 （5 0 mm)
b 型の深さ （5 mm)

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 力ルポキシル基を有する多糖及びカチオン性化合物を架橋してなる 架橋体からなる心筋用パッド。
2 . 架橋体が、 力ルポキシル基を有する多糖及びカチオン性化合物を縮 合剤又は架橋剤により架橋してなる架橋体である請求項 1記載の心 筋用パッド。
3 . 縮合剤が水溶性カルポジイミドである請求項 2記載の心筋用パッド。
4. 架橋体が、 カルボキシル基を有する多糖及びカチオン性化合物を含 有する水溶液を凍結乾燥した後、 縮合剤又は架橋剤により架橋して なる架橋体である請求項 1〜 3のいずれか 1項に記載の心筋用パッ ド。
δ . カルボキシル基を有する多糖がグリコサミノダリカンである請求項
1〜4のいずれか 1項に記載の心筋用パッド。
6 . グリコサミノダリカンがヒアルロン酸である請求項 5記載の心筋用 パッド。
7 . カチオン性化合物がポリリジンである請求項 1〜 6のいずれか 1項 に記載の心筋用パッド。
8 . 力ルポキシル基を有する多糖とカチオン性化合物とのモル比が 1 ：
9〜 1 ： 1である請求項 1〜 7のいずれか 1項に記載の心筋用パッ ド。
9 . 電気除細動又はぺーシングに用いられる請求項 1〜 8のいずれか 1 項に記載の心筋用パッド。 請求項 1〜 9のいずれか 1項に記載の心筋用パッド及び該パッド に一端が取り付けられているリードを備えた心筋リード。
請求項 1 0記載の心筋リ一ドを備えた心疾患治療機器。
除細動器又は心臓ペースメ一カーである請求項 1 1記載の心疾患 治療機器。
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