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WO2008148279A1 - Cyclobutyl-fused pyrrolidine derivatives, their preparation methods and their medical use - Google Patents

Cyclobutyl-fused pyrrolidine derivatives, their preparation methods and their medical use Download PDF

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Publication number
WO2008148279A1
WO2008148279A1 PCT/CN2007/070927 CN2007070927W WO2008148279A1 WO 2008148279 A1 WO2008148279 A1 WO 2008148279A1 CN 2007070927 W CN2007070927 W CN 2007070927W WO 2008148279 A1 WO2008148279 A1 WO 2008148279A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
acid
tert
group
compound
butyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2007/070927
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Pengcho Tang
Zhigang Lin
Jialiang Yang
Fuqiang Zhao
Yang Wang
Qian Wang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Publication of WO2008148279A1 publication Critical patent/WO2008148279A1/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel pyrrolidine and four-membered ring derivative, a process for preparing the same, and a pharmaceutical composition containing the same And its use as a therapeutic agent, in particular as a dipeptidyl peptidase inhibitor (DPPIV).
  • DPPIV dipeptidyl peptidase inhibitor
  • BACKGROUND OF THE INVENTION Diabetes is a multi-pathogenic metabolic disease characterized by chronic hyperglycemia accompanied by disorders of sugar, fat and protein metabolism caused by defects in insulin secretion and/or function. Diabetes is a very old disease. It is caused by an absolute or relative lack of insulin in the human body. The blood glucose level is increased, and then a large amount of sugar is excreted from the urine, and there are polydipsia, polyuria, polyphagia, weight loss, and dizziness. , fatigue and other symptoms.
  • DPPIV Dipeptidyl Peptidase-IV
  • DPPIV can prevent the secretion of glucagon-like peptide (GLP)-1, in particular, it can cleave the N-terminal group-propadipeptide enzyme of GLP-1 from the active form of GLP- 1 (7-36) NH 2 degraded to inactive GLP-1 (9-36) NH 2 (Endocrinology, 1999, 140: 5356 ⁇ 5363). Due to physiological conditions, the half-life of intact GLP-1 in circulating blood is very short, and the inactive metabolites after DPPIV degrades GLP-1 can bind to GLP-1 receptor antagonistic activity GLP-1, thereby shortening the physiology of GLP-1. reaction.
  • DPPIV inhibitors can completely protect endogenous and even exogenous GLP-1 from being inactivated by DPPIV, greatly increasing the physiological activity of GLP-1 (5 to 10 times), due to the secretion of insulin from pancreas by GLP-1. It is an important stimulator and can directly affect the distribution of glucose. DPPIV inhibitors play a very good role in the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM) (US6110949). Summary of the invention
  • the present invention relates to a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 3 is selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, bicycloalkyl, tricycloalkyl, hydroxycycloalkyl, hydroxybicycloalkyl, Hydroxytricycloalkyl, aryl or heteroaryl.
  • the present invention includes a compound represented by the following formula (IA) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 3 is selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, bicycloalkyl, tricycloalkyl, hydroxycycloalkyl, hydroxybicycloalkyl, hydroxytricycloalkyl, aryl or heteroaryl.
  • Another aspect of the invention relates to a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the formula ⁇ is present in the form of a pharmaceutically acceptable free form or an acid addition salt, the salt being A salt formed with an acid selected from the group consisting of hydrochloric acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, acetic acid or trifluoroacetic acid, preferably hydrochloric acid or trifluoroacetic acid.
  • the compound of the formula (I) of the present invention includes the following compounds and is not limited thereto:
  • the present invention relates to a process for the preparation of a compound of the formula (I), which process comprises the steps of:
  • the obtained carboxylic pyrrolidine and four-membered ring compound is reacted with pyridine, ammonium hydrogencarbonate and di-tert-butyl dicarbonate in an acetonitrile solvent at room temperature overnight to obtain an amide pyrrolidine and a four-membered ring compound;
  • the obtained amide pyrrolidine and four-membered ring compound is reacted with a solution of hydrochloric acid in diethyl ether in an ethereal solvent to remove the amino-protecting group to obtain the hydrochloride of the aminopyrrolidine and four-membered ring compound;
  • the obtained aminopyrrolidine and four-membered ring compound hydrochloride is in an acetonitrile solvent with triethylamine,
  • R 3 is selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, bicycloalkyl, tricycloalkyl, hydroxycycloalkyl, hydroxybicycloalkyl, hydroxytricycloalkyl, aryl or heteroaryl.
  • the obtained compound of the formula (I) is purified and directly subjected to an ice bath reaction in an acid dichloromethane solution to obtain an acid addition salt product.
  • the acid described therein is hydrochloric acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, acetic acid or trifluoroacetic acid. It is preferably hydrochloric acid or trifluoroacetic acid.
  • the present invention relates to a compound of the formula: as an intermediate of the synthesis of the compound of the formula (I): (should be of the formula)
  • the present invention relates to a process for the preparation of an intermediate compound of the above formula, comprising the steps of:
  • ester-inverted pyrrolidine and four-membered ring compound is reacted with lithium hydroxide in an ice bath in an ice bath and then subjected to acid hydrolysis treatment with 1N hydrochloric acid to obtain a carboxylic pyrrolidine and a four-membered ring compound;
  • the obtained carboxylic pyrrolidine and four-membered ring compound is reacted with pyridine, ammonium hydrogencarbonate and di-tert-butyl dicarbonate in an acetonitrile solvent at room temperature overnight to obtain an amide pyrrolidine and a four-membered ring compound;
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of the formula (I) or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention relates to the use of a compound of the formula (I) or a salt thereof for the preparation of a medicament for dipeptidyl peptidase (DPPIV) inhibitor.
  • DPPIV dipeptidyl peptidase
  • a linear or branched alkyl group preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, more preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, such as a methyl group or an ethyl group.
  • Cycloalkyl means an independent group or as part of another group, which refers to a cyclic hydrocarbon group having a saturated or partially unsaturated (having 1 or 2 double bonds), said group
  • the group has 1 to 3 rings including a monocycloalkyl group, a bicycloalkyl group, a tricycloalkyl group, and the group has 3 to 20 carbon atoms, preferably a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and these rings It may be a silk and a ring with 1 or 2 aromatic rings, such as an aryl group, and the group includes a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptane, a cyclooctane, a cyclodecyl group, Cyclodecyl, cyclodecyl, cyclododecyl, adam
  • Halogen means an independent group or as part of another group, and refers to chlorine, bromine, fluorine, iodine and trifluoromethyl, preferably chlorine or fluorine.
  • Aryl means an independent group or as part of another group, and refers to a monocyclic, bicyclic aromatic group having from 6 to 10 carbon atoms (eg, phenyl, naphthyl including 1-naphthalene)
  • the base, 2-naphthyl may also optionally include from 1 to 3 additional rings and carbocyclic or heterocyclic silks and (for example, aryl, cycloalkyl, heteroaryl or cycloheteroalkyl rings, such as:
  • the amino group of the group (the substituent may be selected from an alkyl group, an aryl group or other aryl compound mentioned in the definition herein), an alkyl acyl group, an ary
  • Heteroaryl means an independent group or as part of another group, and refers to a 5- or 6-membered aromatic ring having 1, 2, 3 or 4 heteroatoms such as nitrogen and oxygen. Or sulfur, these rings may be bonded to aryl, cycloalkyl, heteroaryl or cycloheterocyclohexyl and (for example: fluorenyl) and possibly N-oxide.
  • the heteroaryl group may include any of 1 to 4 substituents, such as any of the substituents defined above for the alkyl group.
  • Heteroaryl groups include the following structures:
  • the method for preparing the compound of the formula (I) or a salt thereof of the present invention comprises the following steps: Wherein the starting material (2R)-1-tert-butyl 2-ethyl 5-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate in toluene solvent with 2,6-lutidine and N,N-dimethyl Aminopyridine and trifluoroacetic anhydride are reacted at room temperature to give (R 1-tert-butyl 2-ethyl 2,3-dihydropyrrole-1,2-dicarboxylate; (R)-l-tert-butyl 2 - a solution of ethyl 2,3-dihydropyrrole-1,2-dicarboxylate and triethylamine in cyclohexane and a solution of dichloroacetyl chloride in cyclohexane in an oil bath at 38 ° C to obtain (lR , 3R, 5S)-2-tert-butyl 3-ethyl
  • R 3 is selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, bicycloalkyl, tricycloalkyl, hydroxycycloalkyl, hydroxybicycloalkyl, Hydroxytricycloalkyl, aryl or heteroaryl.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound or a salt thereof and a pharmaceutical carrier, or the use of a compound of the formula of the present invention or a salt thereof for the preparation of a medicament for dipeptidyl peptidase inhibitor.
  • the present invention also provides a composition comprising a pharmaceutically effective amount of the above compound, and the use of the compound for the preparation of a dipeptidyl peptidase inhibitor.
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or mass spectrometry (MS).
  • NMR shift ( ⁇ ) is given in parts per million (ppm).
  • NMR was measured with BrukerAVANCE-400 NMR instrument, measurement solvent deuterated methanol (CD 3 OD), deuterated chloroform (CDC1 3), trimethylsilane as the internal standard (TMS), chemical shifts are 10-6 ( Ppm) is given as a unit.
  • the MS was assayed using a FINMGAN LCQAd (ESI) mass spectrometer (manufacturer: Therm, model: Finnigan LCQ advantage MAX).
  • ESI FINMGAN LCQAd
  • the average inhibition rate of the kinase and the IC 5Q value were determined using a NovoStar plate reader (BMG, Germany)
  • CD 3 OD deuterated methanol
  • Example 1 has a significant inhibitory effect on DPPIV activity, has obvious selectivity for QPP, and has different degrees of selectivity for DPP8, DPP9 and FAP.

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Description

吡咯烷并四元环类衍生物、 其制备方法及其在医药上的用途 技术领域 本发明涉及一种新的吡咯烷并四元环类衍生物、 其制备方法及含有该衍生物 的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶抑制剂 (DPPIV)的用途。 背景技术 糖尿病是一种多病因的代谢疾病， 特点是慢性高血糖， 伴随因胰岛素分泌及 / 或作用缺陷引起的糖、 脂肪和蛋白质代谢紊乱。 糖尿病是一种非常古老的疾病， 是由于人体内胰岛素绝对或相对缺乏而引起的血中葡萄糖浓度升高， 进而糖大量 从尿中排出， 并出现多饮、 多尿、 多食、 消瘦、 头晕、 乏力等症状。
二肽基肽酶一 IV(DPPIV)是一种丝氨酸蛋白酶， 它可以在次末端含有一个脯氨 酸残基的肽链里裂解 N—末端二肽酶， 尽管 DPPIV对哺乳动物的生理作用还没有 得到完全的证实， 但其在神经酶代谢， T一细胞激活， 癌细胞转移入内皮及 HIV病 毒进入淋巴样细胞过程中都起到重要的作用。 （W098/19998)。
最近， 有研究表明 DPPIV可以阻止胰升糖素样肽 (GLP)-l的分泌， 尤其， 它可 以裂解 GLP-1 中 N-末端的组 -丙二肽酶， 使其从活性形式的 GLP-1(7-36)NH2降解为 无活性的 GLP-l(9-36)NH2(Endocrinology， 1999， 140： 5356〜5363)。 由于生理情 况下，循环血中完整 GLP-1的半衰期很短， DPPIV降解 GLP-1后的无活性代谢物能 与 GLP-1受体结合拮抗活性 GLP-1从而縮短了对 GLP-1的生理反应。而 DPPIV抑制 剂能完全保护内源性甚至外源性的 GLP-1不被 DPPIV灭活，极大的提高 GLP-1的生 理活性 (5〜10倍)， 由于 GLP-1对胰腺胰岛素的分泌是一个重要的刺激器并能直接 影响葡萄糖的分配， DPPIV抑制剂对非胰岛素依赖型糖尿病 (NIDDM)的治疗起到 很好的作用 (US6110949)。 发明内容
本发明涉及一种由通式 (I)表示的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure imgf000002_0001
其巾：
和 各自独立地选自氢、 烷氧基、 卤素或羟基， 或 和 一起形成羰基；
R3选自烷基、 环烷基、 双环烷基、 三环烷基、 羟基环烷基、 羟基双环烷基、 羟基三环烷基、 芳基或杂芳基。
进一步， 本发明包括下述通式 (IA)表示的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure imgf000003_0001
其巾 :
R3选自烷基、 环烷基、 双环烷基、 三环烷基、 羟基环烷基、 羟基双环烷基、 羟基三环烷基、 芳基或杂芳基。 本发明的另一方面是涉及通式 (I)所示的化合物或其药学上可接受的盐， 其中 通式 ω以药学上可接受的游离态或者酸加成盐的形式存在， 所述盐为与下列酸形 成的盐， 所述酸选自： 盐酸、 甲磺酸、 硫酸、 磷酸、 柠檬酸、 乙酸或三氟乙酸， 优选为盐酸或三氟乙酸。 具体地， 本发明通式 (I)所述的化合物包括以下化合物并不仅限于此:
Figure imgf000003_0002
本发明涉及通式 (I)所示化合物的制备方法， 所述方法包括以下步骤:
0 N COOEt N COOEt
boc boc
原料 (2R)-1-叔丁基 2-乙基 5-羟基吡咯烷 -1,2-二羧酸酯在甲苯溶剂中与 2，6-二 甲基吡啶和 N，N-二甲氨基吡啶及三氟醋酸酐在室温下反应得到 (R)-l-叔丁基 2-乙 基 2，3-二氢吡咯 -1,2-二羧酸酯； oOEt
Figure imgf000003_0003
得到 (R)-l-叔丁基 2-乙基 2，3-二氢吡咯 -1，2-二羧酸酯和三乙胺的环己烷溶液 与二氯乙酰氯的环己烷溶液在油浴中反应， 得到 (lR，3R，5S)-2-叔丁基 3-乙基 7，7- 二氯 -6-氧代 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -2,3-二羧酸酯；
Figure imgf000003_0004
得到 (lR，3R，5S)-2-叔丁基 3-乙基 7，7-二氯 -6-氧代 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -2,3-二 羧酸酯与氯化铵的甲醇溶液及活化锌粉在室温下反应得到 (lS，3R，5S)-2-叔丁基 3- 乙基 6-氧代 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -2,3-二羧酸酯； COOEt
Figure imgf000004_0001
得到 (lS，3R，5S)-2-叔丁基 3-乙基 6-氧代 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -2，3-二羧酸酯在 二氯甲烷溶剂中发生卤化反应或还原反应得到羰基被 ， R2取代的吡咯烷并四元 环化合物；
R1 b R1 H
^ N ,' COOEt N八 COOEt
H ■■ H 1
boc boc
向二异丙胺的四氢呋喃溶液中滴加正丁基锂的四氢呋喃溶液， 完全后将此反 应液滴加到 R， R2取代的化合物中， 进而反应得到酯基翻转的吡咯烷并四元环化 合物；
Figure imgf000004_0002
得到酯基翻转的吡咯烷并四元环化合物在乙醇溶剂中与氢氧化锂在冰浴下反 应再经 1N盐酸酸化水解处理得到羧酸吡咯烷并四元环化合物；
Figure imgf000004_0003
得到的羧酸吡咯烷并四元环化合物在乙腈溶剂中与吡啶、 碳酸氢铵和二碳酸 二叔丁酯在室温下反应过夜得到酰胺吡咯烷并四元环化合物；
Figure imgf000004_0004
得到的酰胺吡咯烷并四元环化合物在乙醚溶剂中与盐酸的乙醚溶液反应脱掉 氨基保护基得到氨基吡咯烷并四元环化合物的盐酸盐；
Figure imgf000005_0001
(I)
得到的氨基吡咯烷并四元环化合物盐酸盐在乙腈溶剂中与三乙胺、
R3-CH(NHBOC)-COOH及 1-羟基苯并三唑和 1-乙基 -3-(3-二甲基胺丙基)碳化二亚 胺存在下在室温下反应， 再将酰胺脱水成氰基， 除去保护基得到通式 (I)所示的化 合物；
其巾：
和 各自分别选自氢、 烷氧基、 卤素或羟基， 同时 和 可以一起形成羰 基；
R3选自烷基、 环烷基、 双环烷基、 三环烷基、 羟基环烷基、 羟基双环烷基、 羟基三环烷基、 芳基或杂芳基。
进一步， 在上述制备方法中还包括将得到的通式 (I)化合物经纯化后直接在酸 的二氯甲烷溶液冰浴反应得到其酸加成盐产物。 其中所述的酸为盐酸、 甲磺酸、 硫酸、 磷酸、 柠檬酸、 乙酸或三氟乙酸。 优选为盐酸或三氟乙酸。
进一步， 本发明涉及一种结构式如如下通式所示的化合物， 其作为通式 (I)化 合物合成的中间体： （应该是通式）
Figure imgf000005_0002
-步， 本发明涉及上述通式中间体化合物的制备方法， 包括以下步骤:
0 N 'COOEt N COOEt
boc boc
原料 (2R)-1-叔丁基 2-乙基 5-羟基吡咯烷 -1,2-二羧酸酯在甲苯溶剂中与 2，6-二 甲基吡啶和 N，N-二甲氨基吡啶及三氟醋酸酐在室温下反应得到 (R)-l-叔丁基 2-乙 基 2，3-二氢吡咯 -1,2-二羧酸酯；
Figure imgf000005_0003
得到的 (R)-l-叔丁基 2-乙基 2，3-二氢吡咯 -1，2-二羧酸酯和三乙胺的环己烷溶 液与二氯乙酰氯的环己烷溶液在油浴中反应， 得到 (lR，3R，5S)-2-叔丁基 3-乙基 7，7-二氯 -6-氧代 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -2,3-二羧酸酯；
Figure imgf000006_0001
得到的 (lR，3R，5S)-2-叔丁基 3-乙基 7，7-二氯 -6-氧代 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷-2，3- 二羧酸酯与氯化铵的甲醇溶液及活化锌粉在室温下反应得到(lS，3R，5S)-2-叔丁基 3-乙基 6-氧代 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -2,3-二羧酸酯； COOEt
Figure imgf000006_0002
得到的 (lS，3R，5S)-2-叔丁基 3-乙基 6-氧代 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -2，3-二羧酸酯 在二氯甲烷溶剂中发生卤化反应或还原反应得到羰基被 ， R2取代的吡咯烷并四 元环化合物；
R1 b R1 H
^ N '' COOEt N八 COOEt
H ■■ H 1
boc boc
向二异丙胺的四氢呋喃溶液中滴加正丁基锂的四氢呋喃溶液， 然后将此反应 液滴加到 ， R2取代的吡咯烷并四元环化合物中， 进一步反应得到酯基翻转的吡 咯烷并四元环化合物；
Figure imgf000006_0003
得到的酯基翻转的吡咯烷并四元环化合物在乙醇溶剂中与氢氧化锂在冰浴下 反应再经 1N盐酸酸化水解处理得到羧酸吡咯烷并四元环化合物；
Figure imgf000006_0004
得到的羧酸吡咯烷并四元环化合物在乙腈溶剂中与吡啶、 碳酸氢铵和二碳酸 二叔丁酯在室温下反应过夜得到酰胺吡咯烷并四元环化合物；
Figure imgf000006_0005
进一步， 本发明涉及一种药物组合物， 其含有治疗有效剂量的通式 (I)所述的 化合物或其盐和药学上可接受的载体。 进一步， 本发明还涉及通式 (I)所述的化合物或其盐在制备二肽基肽酶 (DPPIV) 抑制剂药物中的用途。 发明内容 除非有相反陈述， 否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义: "浣基 "是指独立的基团或作为其它基团的一部分，包括具有 1〜20个碳原子的 直链或支链烷基， 优选具有 1〜10个碳原子的直链或支链烷基， 更优选具有 1〜8 个碳原子的直链或支链烷基， 例如甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 叔丁基、 异丁基、 戊基、 己基、 异己基、 庚基、 4， 4-二甲基戊基、 辛基、 2， 2， 4-三甲基- 戊基、 壬基、 癸基、 十一烷基、 十二烷基及各种支链异构体等， 这些基团可以进 一步被 1〜4个取代基所取代， 取代基选自卤素、例如氟、溴、氯或碘或三氟甲基、 烷基、 烷氧基、 芳基、 芳氧基、 芳基 (芳基)或二芳基、 芳基烷基、 芳基烷氧基、 烯 基、 环烷基、 环烷基烷基、 环烷基烷氧基、 氨基、 羟基、 羟基烷基、 酰基、 杂芳 基、 杂芳氧基、 杂芳烷基、 杂芳烷氧基、 芳氧烷基、 硫代烷基、 硫代芳基烷基、 芳氧芳基、 芳基氨基、 芳基羰基氨基、 硝基、 氰基、 巯基、 卤代烷基、 三卤代烷 基。
"环烷基"是指独立的基团或作为其它基团的一部分，这些基团是指具有饱和或 部分不饱和 (具有 1或 2个双键)的环状碳氢基团， 所述基团具有 1〜3个环， 包括 单环烷基、 双环烷基、 三环烷基， 所述基团具有 3〜20个碳原子， 优选具有 3〜10 个碳原子的环烷基， 这些环可以与 1或 2个芳香环成绸和环， 如芳基， 所述基团 包括环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚烷、 环辛烷、 环壬烷基、 环癸烷基、 环十一烷基、 环十二烷基、 金刚烷， 、
Figure imgf000007_0001
、 、 ∞ 、 、 、 、 ， 所述基团可任意的被 1〜4个取代基取代， 例如卤素、 烷基、烷氧基、羟基、 芳基、 芳氧基、 芳基烷基、 环烷基、 羟基烷基、 烷基氨基、 氧代、 酰基、 芳基酰基氨基、 氨基、 硝基或氰基。
"卤素 "是指独立的基团或作为其它基团的一部分， 指氯、 溴、 氟、 碘和三氟甲 基， 优选氯或氟。
"芳基 "是指独立的基团或作为其它基团的一部分， 是指单环、 双环芳香基团， 所述基团具有 6〜10个碳原子 (例如苯基、 萘基包括 1-萘基、 2-萘基)， 也可以任意 的包括 1〜3个另外的环与碳环或杂环绸和 (例如芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基 环， 如：
Figure imgf000008_0001
也可任意的被 1， 2， 或 3个基团取代， 这些取代基选自氢原子、 卤素、 卤代烷基、 烷基、 烷氧基、 ^代烷氧基、 烯基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 块基、 环烷基烷基、 环杂烷基、 环杂烷基烷基、 芳基、 杂芳基、 芳基烷基、 芳氧基、 芳氧基烷基、 芳 基烷氧基、 氮杂芳基、 杂芳基烷基、 杂芳基烯基、 杂芳基杂芳基、 杂芳氧基、 羟 基、 硝基、 氰基、 氨基、 包括 1或 2个取代基的氨基 (取代基可选自烷基、 芳基或 其它在此定义中提到的芳基化合物)， 烷基酰基、 芳基酰基、 烷基氨基酰基、 芳基 氨基酰基、 烷氧基酰基、 氨基酰基、 烷基酰氧基、 芳基酰氧基、 烷基酰基氨基、 芳基酰基氨基、 芳基亚磺酰基、 芳基亚磺酰基烷基、 芳基磺酰基氨基或芳基磺酰 基氨基酰基和 /或此处提到的任何一个烷基取代基。
"杂芳基"是指独立的基团或作为其它基团的一部分， 是指 5-或 6-元芳香环， 所述基团具有 1， 2， 3或 4个杂原子， 如氮、 氧或硫， 这些环可与芳基、 环烷基、 杂芳基或环杂烷基环绸和 (例如： 吲哚基)以及可能的 N-氧化物。 杂芳基可包括任 意的 1到 4个取代基， 例如上述烷基定义中的任何取代基。 杂芳基包括以下结构：
Figure imgf000008_0002
本发明化合物的合成方法 为了完成本发明的目的， 本发明采用如下技术方案：
本发明通式 (I)所述的化合物或其盐的制备方法， 包括以下步骤:
Figure imgf000009_0001
其中， 原料 (2R)-1-叔丁基 2-乙基 5-羟基吡咯烷 -1，2-二羧酸酯在甲苯溶剂中与 2，6-二甲基吡啶和 N，N-二甲氨基吡啶及三氟醋酸酐在室温下反应得到 (R 1-叔丁基 2-乙基 2，3-二氢吡咯 -1,2-二羧酸酯；（R)-l-叔丁基 2-乙基 2，3-二氢吡咯 -1,2-二羧酸 酯和三乙胺的环己烷溶液与二氯乙酰氯的环己烷溶液在油浴 38 °C下反应， 得到 (lR，3R，5S)-2-叔丁基 3-乙基 7，7-二氯 -6-氧代 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -2,3-二羧酸酯； 所述的 (lR，3R，5S)-2-叔丁基 3-乙基 7，7-二氯 -6-氧代 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -2,3-二羧 酸酯与氯化铵的甲醇溶液及活化锌粉在室温下反应得到 (lS，3R，5S)-2-叔丁基 3-乙 基 6-氧代 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -2,3-二羧酸酯；（lS，3R，5S)-2-叔丁基 3-乙基 6-氧代 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -2,3-二羧酸酯在二氯甲烷溶剂中发生卤化反应或还原反应得 到羰基被 ， R2取代的吡咯烷并四元环化合物； 在 -78°C下， 在二异丙胺的四氢呋 喃溶液中滴加正丁基锂的四氢呋喃溶液， 反应 30分钟后将此反应液滴加到 R， R2 取代的吡咯烷并四元环化合物中， 在 -78°C下反应得到酯基翻转的吡咯烷并四元环 化合物； 酯基翻转的吡咯烷并四元环化合物在乙醇溶剂中与氢氧化锂在冰浴下反 应再经 1N盐酸酸化水解处理得到羧酸吡咯烷并四元环化合物； 羧酸吡咯烷并四元 环化合物在乙腈溶剂中与吡啶、 碳酸氢铵和二碳酸二叔丁酯在室温下反应过夜得 到酰胺吡咯烷并四元环化合物； 酰胺吡咯烷并四元环化合物在乙醚溶剂中与盐酸 的乙醚溶液反应脱掉氨基保护基得到氨基吡咯烷并四元环化合物的盐酸盐； 所述 的氨基吡咯烷并四元环化合物盐酸盐在乙腈溶剂中与三乙胺、 R3-CH(NHBOC)-COOH及 1-羟基苯并三唑和 1-乙基 -3-(3-二甲基胺丙基)碳化二亚 胺存在下在室温下反应， 再将酰胺脱水成氰基， 除去保护基得到通式 (I)所示的化 合物；
其巾：
和 各自分别选自氢、 烷氧基、 卤素、 羟基， 或者 和 可以一起形成羰 基；
R3选自烷基、 环烷基、 双环烷基、 三环烷基、 羟基环烷基、 羟基双环烷基、 羟基三环烷基、 芳基或杂芳基。
本发明涉及一种药物组合物， 其含有治疗有效剂量的化合物或其盐和药学载 体， 或者本发明通式化合物或其盐在制备二肽基肽酶抑制剂药物中的用途。 换言 之， 本发明还提供含有药物有效剂量的上述化合物的组合物， 以及所述的化合物 在制备二肽基肽酶抑制剂中的用途。 具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明， 但这些实施例并非限制着本发明的 范围。 实施例
化合物的结构是通过核磁共振 (NMR)或质谱 (MS)来确定的。 NMR位移 (δ)以百 万分之一 (ppm)的单位给出。 NMR的测定是用 BrukerAVANCE-400核磁仪， 测定溶 剂为氘代甲醇 (CD3OD)、氘代氯仿 (CDC13)， 内标为三甲基硅烷 (TMS)， 化学位移是 以 10—6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用 FINMGAN LCQAd (ESI)质谱仪（生产商： Therm, 型号： Finnigan LCQ advantage MAX。
激酶平均抑制率及 IC5Q值的测定用 NovoStar酶标仪 (德国 BMG公司）
薄层硅胶使用烟台黄海 HSGF254或青岛 GF254硅胶板
柱层析一般使用烟台黄海硅胶 200〜300目硅胶为载体。
CD3OD: 氘代甲醇；
CDC13: 氘代氯仿； 实施例 1
(lS，2(2S)，3S，5S)-2-[2-氨基 -2-(3-羟基-金刚烷 -1-基)-乙酰基 ]-6，6-二氟 -2-氮 -二环
[3.2.0]庚烷 -3-氰基 三氟乙酸盐
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
(R)-l-叔丁基 2-乙基 2，3-二氢吡咯 -1，2-二羧酸酯 lb的制备 在干燥的三口烧瓶中加入 (2R)-1-叔丁基 2-乙基 5-羟基吡咯烷 -1,2-二羧酸酯 la(17 g, 65.6 mmol), 搅拌下溶解于 30 ml甲苯中， 冷却到 -60°C， 加入 2,6-二甲基 卩比啶 (45.8 ml， 0.394 mmol)和 N，N-二甲氨基吡啶 (0.159 g， 1.31 mmol), 在此温度下 滴加三氟醋酸酐 (11.86 ml, 85.3 mmol), 15分钟滴完，缓慢升至室温。反应 2小时。 薄层色谱跟踪反应， 原料消失， 加入饱和氯化钠 (50 ml)溶液淬灭反应， 再加入冰 醋酸 (23.6 mg， 0.394 mmol)水溶液， 乙酸乙酯 (50 mlx4)萃取。 合并有机相， 用无水 硫酸镁干燥。用硅胶柱色谱法纯化所得到的残余物，得到标题产品 (R)-l-叔丁基 2- 乙基 2，3-二氢吡咯 -1,2-二羧酸酯 lb(11.6 g， 白色固体)， 产率 73.4 %。
MS m/z (ESI): 242.2(M+l
(lR，3R，5S)-2-叔丁基 3-乙基 7，7-二氯 -6-氧代 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -2，3-二羧酸酯 lc 的制备
氮气氛下， 在干燥的三口烧瓶中加入 (R)-l-叔丁基 2-乙基 2，3-二氢吡咯 -1,2- 二羧酸酯 lb(2 g， 8.3 mmol), 加入 100 ml三乙胺 (2.32 ml， 16.6 mmol)的环己烷溶 液。 油浴 38°C下滴加二氯乙酰氯 (1.15 ml， 11.95 mmol)的环己烷溶液 (60 ml)， 2小 时滴完。 反应 20分钟后冷却至室温， 薄层色谱跟踪反应， 原料消失， 抽滤， 浓縮 滤液。用柱硅胶色谱法纯化所得到的残余物，得到标题产品 (lR，3R，5S)-2-叔丁基 3- 乙基 7，7-二氯 -6-氧代 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -2,3-二羧酸酯 lc(2.53 g， 淡黄色油状 物)， 产率 87 %。
MS m/z (ESI): 351.3(M-l
(lS，3R，5S)-2-叔丁基 3-乙基 6-氧代 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -2，3-二羧酸酯 Id的制备 氩气氛下， 在干燥的三口烧瓶中加入 (lR，3R，5S)-2-叔丁基 3-乙基 7，7-二氯 -6- 氧代 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -2,3-二羧酸酯 lc(2.53 g， 7.19 mmol), 搅拌下溶解于 120 ml氯化铵 (5.096 g， 78.3 mmol)的甲醇饱和溶液中， 加入活化的锌粉， 室温下剧烈 搅拌。 抽滤， 用甲醇 (50 ml)洗涤锌粉。 蒸干溶剂， 加入乙酸乙酯 (100 ml), 依次用 乙酸， 水 (50 ml)和饱和氯化钠 (50 ml)洗涤， 无水硫酸镁干燥。 抽滤， 滤液减压浓 縮。 用硅胶柱色谱法纯化所得到的残余物， 得到标题产品 (lS，3R，5S)-2-叔丁基 3- 乙基 6-氧代 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -2,3-二羧酸酯 ldG.68 g，黄色油状物)，产率 82.6
%。
MS m/z (ESI): 284.2(M+1)。
(lS，3R，5S)-2-叔丁基 3-乙基 6，6-二氟 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -2，3-二羧酸酯 le的制 备
冰浴下， 将二乙氨基三氟硫 (0.781 ml， 5.918 mmol)搅拌下溶解于二氯甲烷 (20 ml)中，滴加到 (lS，3R，5S)-2-叔丁基 3-乙基 6-氧代 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -2,3-二羧酸 酯 ld(0.67 g， 2.367 mmol)的二氯甲烷 (20 ml)溶液中。 滴完升至室温， 保持温度在 20°C， 反应过夜。 加入饱和碳酸氢钠溶液 (50 ml)， 用二氯甲烷萃取 (50 mlx4)， 合 并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (50 ml)洗涤。 二氯甲烷相用无水硫酸镁干燥， 抽滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 得标题产品 (lS，3R，5S)-2-叔丁基 3-乙基 6，6-二氟 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -2,3-二羧酸酯 le(0.38 g， 白色固体)， 产率 53 %。
MS m/z (ESI): 305.9(M+1)。
(lS，3S，5S)-2-叔丁基 3-乙基 6，6-二氟 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -2，3-二羧酸酯 If的制备 将二异丙胺 G.25 ml， 8.85 mmol)搅拌下溶解于四氢呋喃 CIO ml)中。 在 -78°C下 滴加正丁基锂 (1.18 ml， 2.95 mmol)。 在 -78 °C反应 30分钟， 滴加（18，311，58)-2-叔丁 基 3-乙基 6，6-二氟 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -2,3-二羧酸酯 le(0.6 g， 1.967 mmol)。 在 -78°C下反应 1小时后， 滴加 1N氯化铵溶液 (5 ml)淬灭反应。 自然升至室温， 反应 30分钟。用乙酸乙酯 (50 mlx4)萃取， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (50 ml)洗涤， 乙酸乙酯相用无水硫酸镁干燥。 抽滤， 减压浓縮滤液。 用硅胶柱色谱法纯化所得 残余物， 所得残余物为标题产品 (lS，3S，5S)-2-叔丁基 3-乙基 6，6-二氟 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -2,3-二羧酸酯 lf(0.323 g， 白色固体)， 产率 54%。
MS m/z (ESI): 328.3(M+1)。 ClS，3S，5S)-2- (；叔丁氧基羰基) -6，6-二氟 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -3-羧酸 lg的制备 冰浴下将 (lS，3S，5S)-2-叔丁基 3-乙基 6，6-二氟 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -2,3-二羧 酸酯 lf(0.323 g， 1.059 mmol)溶解于乙醇中，滴加 1N氢氧化锂 (6.35 ml, 6.35 mmol), 薄层色谱跟踪反应原料消失， 蒸掉乙醇， 加入乙酸乙酯 (50 ml), 用 IN盐酸调 PH 至 3， 用乙酸乙酯 (50 mlx4)萃取， 合并有机相， 用饱和氯化钠 (50 ml)溶液洗涤， 乙 酸乙酯相用无水硫酸镁干燥。抽滤，减压浓縮滤液。所得残余物为标题粗产品 lg (白 色固体)， 直接用于下一步反应。 MS m/z (ESI): 276.7(M+l
(1S，3S，5S)-叔丁基 3-氨基甲酰 -6，6-二氟 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -2-羧酸酯 lh的制备 氮气氛下， 将 (lS，3S，5S)-2- (叔丁氧基羰基) -6,6-二氟 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -3-羧 酸 lg(0.293 g， 1.057 mmol)搅拌下溶解于乙腈 (10 ml)中，冰浴下加入吡啶 (0.111 ml, 1.375 mmol), 碳酸氢铵 (0.108 g， 1.375 mmol)和二碳酸二叔丁酯 (0.345 g， 1.586 mmol), 室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应结束， 蒸干溶剂， 加入乙酸乙酯 (50 ml)， 用饱和氯化钠溶液洗涤， 乙酸乙酯相用无水硫酸镁干燥。 抽滤， 减压浓縮滤液。 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 所得残余物为标题产品 (1S，3S，5S)-叔丁基 3-氨 基甲酰 -6,6-二氟 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -2-羧酸酯 lh(0.151 g， 白色固体 产率 51.36 %。
MS m/z (ESI): 277.6(M+l
(lS，3S，5S)-6，6-二氟 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -3-酰氨盐酸盐 li的制备 将（1S，3S，5S)-叔丁基 3-氨基甲酰 -6,6-二氟 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -2-羧酸酯 lh(0.141 g, 0.546 mmol)溶解于乙醚 (10 ml)中， 加入 IN盐酸的乙醚溶液， 室温搅 拌， 析出固体， 薄层色谱跟踪反应原料消失， 减压蒸干溶剂， 得到标题产品 (lS，3S，5S)-6，6-二氟 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -3-酰氨盐酸盐 li (白色固体)。 直接用于下 一步反应。
MS m/z (ESI): 177.2(M+1)。
(lS，2(2S)，3S，5S)-[2-(6，6-二氟 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -2-基 )小(3-羟基-金刚烷 -1-基) -2- 氧代-乙基] -氨基甲酸 叔丁酯 lk的制备
将（lS，3S，5S)-6，6-二氟 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -3-酰氨盐酸盐 li(196 mg， 0.923 mmol)和三乙胺 (450 ul, 3.23 mmol)搅拌下溶解于 20 ml乙腈中， 冰水浴下搅拌 10 分钟， 加入 10 ml(S)-叔丁氧羰基氨基 -(3-羟基-金刚烷 -1-基) -乙酸 lj(0.3 g， 0.923 mmol)的乙腈溶液、 1-羟基苯并三唑 (0.44 g， 3.23 mmol)禾 1-乙基 -3-(3-二甲基胺丙基) 碳化二亚胺 (0.44 g， 2.3 mmol), 室温下反应 36小时， 薄层色谱跟踪反应， 原料消 失， 减压蒸干溶剂， 将残渣溶解于 20 ml水中， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 依 次用饱和氯化钠溶液和水洗涤， 无水硫酸镁干燥， 抽滤， 减压浓縮滤液， 得到残 余物用硅胶柱色谱法纯化， 得到标题产品(；18，2(；28)，38，58)-[2-(；6，6-二氟-2-氮-二环 [3.2.0]庚烷 -2-基) -1-(3-羟基-金刚烷 -1-基) -2-氧代-乙基] -氨基甲酸 叔丁酯 lk(0.22 g， 白色固体）， 收率 50%。
MS m/z (ESI): 484.2(M+l
(lS，2(2S)，3S，5S)-[2-(3-氨基甲酰 -6，6-二氟 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -2-基) -2-氧代小 (3- 三乙基硅氧基-金刚烷 -1-基) -乙基] -氨基甲酸 叔丁酯 11的制备 将 (lS，2(2S)，3S，5S)-[2-(;6，6-二氟 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -2-基 )-l-0羟基-金刚烷 -1-基) -2-氧代-乙基] -氨基甲酸叔丁酯 lk(0.17 g， 0.35 mmol)搅拌下溶解于 5 ml二氯 甲烷中， 在 -78°C下， 加入二异丙基乙胺 (0.2 ml, 1.23 mmol)和三乙基硅三氟甲磺酸 酯 (0.24 ml, 1.056 mmol),在 -78°C下反应 1小时后，在 0°C反应 2小时，加入 200 mg 硅胶， 0.5 ml甲醇， 0.2 ml水， 室温搅拌过夜。 薄层色谱跟踪反应， 原料消失， 减 压浓縮反应液， 所得残余物用硅胶柱色谱法纯化， 得到标题产品 (lS，2(2S)，3S，5S)-[2-(3-氨基甲酰 -6,6-二氟 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -2-基) -2-氧代 -1-(3- 三乙基硅氧基-金刚烷 -1-基)-乙基] -氨基甲酸 叔丁酯 11(0.15 g， 白色固体)， 收率 71 %。
MS m/z (ESI): 598.2(M+1)。
(lS，2(2S)，3S，5S)-[2-(3-氰基 -6,6-二氟 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -2-基) -2-氧代 -l-(3-三乙 基硅氧基-金刚烷 -1-基) -乙基] -氨基甲酸 叔丁酯 lm的制备 将 (lS，2(2S)，3S，5SM2-0氨基甲酸 -6,6-二氟 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -2-基) -2-氧代 三乙基硅氧基-金刚烷 -1-基)-乙基] -氨基甲酸 叔丁酯 11(0.22 g， 0.368 mmol)搅 拌下溶解于 6 ml吡啶中， 冷却至 -30°C， 加入咪唑 (52.6 g， 0.77 mmol), 再滴加三氯 氧磷 CO.14 ml, 1.5 mmol)。 滴毕， 在 -30°C反应 1小时。 减压浓縮反应， 除净溶剂， 加入饱和碳酸氢钠溶液， 用二氯甲烷萃取， 合并有机相， 依次用饱和氯化钠溶液 和水洗涤， 无水硫酸镁干燥， 抽滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物的粗产品 (lS，2(2S)，3S，5S)-[2-(3-氰基 -6,6-二氟 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -2-基) -2-氧代 -1-(3-三乙 基硅氧基-金刚烷 -1-基) -乙基] -氨基甲酸 叔丁酯 lm(0.25 g， 白色固体)。
MS m/z (ESI): 597.4(M+l)o
(lS，2(2S)，3S，5S)-2-[2-氨基 -2-(3-羟基-金刚烷 -1-基)-乙酰基 ]-6，6-二氟 -2-氮 -二环
[3.2.0]庚烷 -3-氰基 三氟乙酸盐 1的制备
将（1 S，2(2S)，3S，5S)-[2-(3-氰基 -6,6-二氟 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -2-基 )-2-氧代 - 1 -(3-三乙基硅氧基-金刚烷 -1-基)-乙基] -氨基甲酸 叔丁酯 lm(0.18 g， 0.31 mmol)搅 拌下溶解于 5 ml二氯甲烷中， 加入 0.2 ml水， 冰浴下， 加入 0.71 ml三氟乙酸， 在 冰浴冷却下反应 2 小时。 减压浓縮反应液， 所得残余物用硅胶柱色谱法纯化， 得 到产物制成三氟乙酸盐，得到标题产品 (lS，2(2S)，3S，5S)-2-[2-氨基 -2-(3-羟基-金刚烷 -1-基)-乙酰基 ]-6，6-二氟 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -3-氰基 三氟乙酸盐 1(87 mg， 白色固 体)， 收率 76.65 %。
MS m/z (ESI): 366.6(M+1)。
1H NMR (CD3OD, 400MHz)53.785(s, 1H), 3.72-3.58(m, 1H), 3.1-3.0(m, 1H)， 2.8-2.64(m, 1H), 2.48-2.3(m, 2H), 2.2-2.06(s, 2H), 1.6-1.28(m, 12H)。 实施例 2 (lS，2(2S)，3S，5S)-2-[2-氨基 -3-(1Η-吲哚 -3-基)-丙酰] -6，6-二氟 -2-氮 -双环 [3.2.0]庚烷
-3-氰基 盐酸盐
Figure imgf000015_0001
(lS，2(2S)，3S，5S)-[2-(3-氨甲酰基 -6,6-二氟 -2-氮 -双环 [3.2.0]庚烷 -2-基) -1-(1H-吲哚 -3- 基甲基 )-2-氧代-乙基] -氨基甲酸 叔丁酯 2b的制备 将 (lS，3S，5S)-6，6-二氟 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -3-酰氨盐酸盐 li(212.5 mg， 1 mmol) 搅拌下溶解于 10 ml乙腈中，加入三乙胺 (0.488 ml, 3.5 mmol),冰浴下搅拌 10分钟， 加入 (S)-2-叔丁氧羰基氨基 -3-(1Η-吲哚 -3-基) -丙酸 2a(0.304 g， 1 mmol) 1-羟基苯并 三唑 (0.472 个 3.5 mmol)和 1-乙基 -3-(3-二甲基胺丙基)碳化二亚胺 (0.479g， 2.5 mmol 在室温下反应过夜， 薄层色谱跟踪反应原料消失， 减压蒸干溶剂， 加入乙 酸乙酯， 用饱和氯化钠溶液和水洗涤， 无水硫酸镁干燥， 抽滤， 减压浓縮滤液， 所得残余物用硅胶柱色谱法纯化得到标题产品 (lS，2(2S)，3S，5S)-[2-(3-氨甲酰基 -6,6- 二氟 -2-氮 -双环 [3.2.0]庚烷 -2-基) -1-GH-吲哚 -3-基甲基 )-2-氧代-乙基] -氨基甲酸 叔 丁酯 2b(0.39 g， 白色固体)， 收率 84.4%。
MS m/z (ESI): 463.6(M+l
(lS，2(2S)，3S，5S)-[2-(3-氰基 -6，6-二氟 -2-氮 -双环 [3.2.0]庚烷 -2-基 )-1-(1Η-吲哚 -3-基甲 基) -2-氧代-乙基] -氨基甲酸 叔丁酯 2c的制备 将 (lS，2(2S)，3S，5SM2-0氨甲酰基 -6,6-二氟 -2-氮 -双环 [3.2.0]庚烷 -2-基 )-1-(1Η- 吲哚 -3-基甲基 )-2-氧代-乙基] -氨基甲酸 叔丁酯 2b(0.39 g， 0.844 mmol)和咪唑 (0.121 g， 1.77 mmol)搅拌下溶解于 5 ml吡啶中，冷却至 -35°C，滴加三氯氧磷 (0.323 ml, 3.46 mmol 滴毕， 在 -35°C反应 1 小时后自然升至室温。 减压浓縮反应， 加入水， 用 乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸镁干燥， 抽滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物的粗产品(；18，2(；28)，38，58)-[2-0氰基-6，6-二氟-2-氮- 双环 [3.2.0]庚烷 -2-基) -1-(1H-吲哚 -3-基甲基 )-2-氧代-乙基] -氨基甲酸 叔丁酯 2c(0.366 g, 白色固体)， 收率 98 %。
MS m/z (ESI): 445.3(M+l (lS，2(2S)，3S，5S)-2-[2-氨基 -3-(1Η-吲哚 -3-基)-丙酰] -6，6-二氟 -2-氮 -双环 [3.2.0]庚烷
-3-氰基盐酸盐 2的制备
将 (lS，2(2S)，3S，5S)-[2-(3-氰基 -6,6-二氟 -2-氮 -双环 [3.2.0]庚烷 -2-基 )-1-(1Η-吲哚 -3-基甲基 )-2-氧代-乙基] -氨基甲酸 叔丁酯 2c(0.366 g， 0.824 mmol)搅拌下溶解于 6 ml二氯甲烷中， 冰浴下， 加入 1.89 ml三氟乙酸， 在 0°C下反应 2小时。 减压浓縮 反应液， 所得残余物用硅胶柱色谱法纯化， 得到产物制成盐酸盐， 得到标题产品 (lS，2(2S)，3S，5S)-2-[2-氨基 -3-GH-吲哚 -3-基) -丙酰 ]-6，6-二氟 -2-氮 -双环 [3.2.0]庚烷 -3-氰基 盐酸盐 2(0.1 g， 白色固体)， 收率 50%。
MS m/z (ESI): 345.1(M+l
1H NMR (CD3OD, 400MHz)57.466(d, 1H), 7.254(d, 1H), 7.046-6.971(m, 3H), 5.14(t， 1H), 4.38-4.23(m, 2H), 3.5-3.38(m, 1H), 3.354-3.301(m, 2H), 2.92-2.68(m, 1H)， 2.253-2.226(m, 2H)。 实施例 3
(lS，2(2S)，3S，5S)-2-(2-氨基 -3-甲基-戊酰基 )-6，6-二氟 -2-氮 -双环 [3.2.0]庚烷 -3-氰基三 氟乙酸盐
Figure imgf000016_0001
(lS，2(2S)，3S，5S)-[l-(3-氨基甲酰 -6,6-二氟 -2-氮 -双环 [3.2.0]庚烷 -2-羰基) -2-乙基-丁 基] -氨基甲酸 叔丁酯 3b的制备
将 (lS，3S，5S)-6，6-二氟 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -3-酰氨盐酸盐 li(98 mg， 0.46 mmol) 搅拌下溶解于 5 ml乙腈中，加入三乙胺 (0.224 ml, 1.61 mmol),冰浴下搅拌 10分钟， 加入 (S)-2-叔丁氧羰基氨基 -3-甲基 -戊酸 3a(0.106 g， 0.46 mmol) 1-羟基苯并三唑 (0.217 g, 1.61 mmol)和 1-乙基 -3-(3-二甲基胺丙基)碳化二亚胺 (0.22 g, 1.15 mmol)。 在室温下反应过夜， 薄层色谱跟踪反应原料消失， 减压蒸干溶剂， 加入乙酸乙酯， 用饱和氯化钠溶液和水洗涤， 无水硫酸镁干燥， 抽滤， 减压浓縮滤液， 所得残余 物用硅胶柱色谱法纯化得到标题产品 (lS，2(2S)，3S，5S)-[l-(3-氨基甲酰 -6,6-二氟 -2- 氮 -双环 [3.2.0]庚烷 -2-羰基) -2-乙基-丁基] -氨基甲酸 叔丁酯 3b(0.24 g， 白色固体)。 MS m/z (ESI): 390.4(M+l
(lS，2(2S)，3S，5S)-[l-(3-氰基 -6，6-二氟 -2-氮 -双环 [3.2.0]庚烷 -2-羰基) -2-乙基-丁基] -氨 基甲酸 叔丁酯 3c的制备
将 (lS，2(2S)，3S，5S)-[l-(3-氨基甲酰 -6,6-二氟 -2-氮 -双环 [3.2.0]庚烷 -2-羰基) -2-乙 基-丁基] -氨基甲酸 叔丁酯 3b(0.15 g， 0.386 mmol)搅拌下溶解于 2 ml吡啶中， 加入 咪唑 (0.055 g， 0.81 mmol)冷却至 -35°C， 滴加三氯氧磷 (0.147 ml, 1.58 mmol)。 滴毕， 在 -35°C反应 1小时后自然升至室温。减压浓縮反应液， 加入水， 用二氯甲烷萃取， 合并有机相， 依次用饱和氯化钠溶液和水洗涤， 无水硫酸镁干燥， 抽滤， 减压浓 縮滤液， 所得残余物用硅胶柱色谱法纯化， 得到标题产品 (lS，2(2S)，3S，5S)-[l-(3-氰 基 -6,6-二氟 -2-氮 -双环 [3.2.0]庚烷 -2-羰基) -2-乙基-丁基] -氨基甲酸 叔丁酯 3c(0.13 g， 白色固体)， 收率 90.9%。
MS m/z (ESI): 372.3(M+l)o
1H NMR (CDCls, 400MHz)55.153(m, 1H), 4.940(d, 1H), 4.82(brs, 1H)， 4.059-4.015(m, 1H), 3.74-3.6(m, 1H), 3.18-3.0(m, 1H), 2.85-2.68(m, 1H), 2.68-2.55(m, 1H), 2.4-2.3(m, 1H), 1.45-1.28(m, 9H)， 0.9-0.7(m, 6H)。
(lS，2(2S)，3S，5S)-2-(2-氨基 -3-甲基-戊酰基 )-6，6-二氟 -2-氮 -双环 [3.2.0]庚烷 -3-氰基 三氟乙酸盐 3的制备
将 (lS，2(2S)，3S，5S)-[l-(3-氰基 -6,6-二氟 -2-氮 -双环 [3.2.0]庚烷 -2-羰基) -2-乙基- 丁基] -氨基甲酸 叔丁酯 3c(0.13 g， 0.35 mmol)搅拌下溶解于 6 ml二氯甲烷中，冰浴 下， 加入 1.07 ml三氟乙酸， 在 0°C下反应 2小时。 减压浓縮反应液， 所得残余物 用硅胶柱色谱法纯化， 得到产物制成三氟乙酸盐， 得到标题产品 (lS，2(2S)，3S，5S)-2-(2-氨基 -3-甲基-戊酰基 )-6，6-二氟 -2-氮 -双环 [3.2.0]庚烷 -3-氰基三 氟乙酸盐 3(0.04 g， 白色固体)， 收率 30%。
MS m/z (ESI): 272.7(M+1)。 测试例：
DPPIV抑制剂测试报告
实验目的：
人源 DPPIV (EC 3.14.21.5； Depeptidyl peptidase IV； T cell activated antigen CD26; ADA binding protein)中文名称为二肽酶四， 具有二肽氨肽酶活性， 能在很 多多肽的 N端切掉前两个氨基酸， 从而改变或者使其丧失生物活性。 基因敲除， 动物及人体实验表明， 有效且特异性的降低体内 DPPIV 的活性可以提高血液中 Insulin含量， 降低血糖含量， 有效改善糖尿病的症状。 近年来研究发现， 人体内 有一些和 DPPIV活性和 /或者结构类似的蛋白 （DASH)，包括 DPP8、 DPP9、 QPP、 FAP等。 临床前实验表明抑制这些 DASH成元的活性将导致毒性甚至致死。 因此， 筛选具有高选择性的， 高效的 DPPIV的抑制剂对于糖尿病的治疗具有重要价值。 实验方法：
应用昆虫表达系统， 表达得到 DPPIV、 DPP8、 DPP9, QPP和 FAP的重组蛋 白。 采用荧光底物检测此 5 种酶的活性。 观察化合物对酶的活性抑制， 以评价化 合物的抑制效果。 实验结果：
表一： 实施例 1对五种酶的 IC:
Figure imgf000018_0001
结论:实施例 1对 DPPIV活性有明显抑制作用，对 QPP有明显的选择性，对 DPP8、 DPP9和 FAP有不同程度的选择性。

Claims

权利要求书：
1. 一种如下述通式（I)表示的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure imgf000019_0001
(I) 和 各自独立地选自氢、 烷氧基、 卤素或羟基， 或者 和 一起代表羰基； 为选自烷基、 环烷基、 双环烷基、 三环烷基、 羟基环烷基、 羟基双环烷基、 羟基三环烷基、 芳基或杂芳基的基团。
2. 根据权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中包括下述通式（ΙΑ) 表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure imgf000019_0002
(ΙΑ)
其巾 :
为选自烷基、 环烷基、 双环烷基、 三环烷基、 羟基环烷基、 羟基双环烷基、 羟基三环烷基、 芳基或杂芳基的基团。
3. 根据权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述盐为选自下列酸的 盐： 盐酸、 甲磺酸、 硫酸、 磷酸、 柠檬酸、 乙酸或三氟乙酸。
4. 根据权利要求 3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述酸为盐酸或三 氟乙酸。
5. 根据权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中包括以下化合物:
Figure imgf000019_0003
6. 一种如权利要求 1所述的通式 （I)化合物的制备方法， 包括: COOEt
Figure imgf000019_0004
原料 (2R)_1-叔丁基 2-乙基 5-羟基吡咯烷 -1,2-二羧酸酯在甲苯溶剂中与 2， 6-二甲基吡啶和 N，N-二甲氨基吡啶及三氟醋酸酐在室温下反应得到 (R)-l-叔丁 基 2-乙基 2， 3-二氢吡咯 -1,2-二羧酸酯；
Figure imgf000020_0001
得到的（R)-l-叔丁基 2-乙基 2， 3-二氢吡咯 -1， 2-二羧酸酯和三乙胺的环己 烷溶液与二氯乙酰氯的环己烷溶液在油浴中反应， 得到（1^31^，58)-2-叔丁基 3- 乙基 7， 7-二氯 -6-氧代 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -2， 3_二羧酸酯；
Figure imgf000020_0002
得到的（lR,3R,5S)-2-叔丁基 3-乙基 7, 7_二氯 _6_氧代 -2-氮 -二环 [3.2.0] 庚烷 -2， 3-二羧酸酯与氯化铵的甲醇溶液及活化锌粉在室温下反应得到
(lS，3R，5S)-2-叔丁基 3-乙基 6-氧代 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -2， 3-二羧酸酯；
Figure imgf000020_0003
得到的（lS,3R,5S)-2-叔丁基 3-乙基 6-氧代 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -2,3- 二羧酸酯在二氯甲烷溶剂中发生卤化反应或还原反应得到羰基被 ， 取代的吡咯 烷并四元环化合物；
R1 b R1 H N "COOEt N八 COOEt
H H 1
boc boc
向二异丙胺的四氢呋喃溶液中滴加正丁基锂的四氢呋喃溶液， 然后将此反应 液滴加到 ， 取代的吡咯烷并四元环化合物中， 进一步反应得到酯基翻转的吡咯 烷并四元环化合物；
Figure imgf000020_0004
得到的酯基翻转的吡咯烷并四元环化合物在乙醇溶剂中与氢氧化锂在冰浴下 反应再经 1N盐酸酸化水解处理得到羧酸吡咯烷并四元环化合物；
Figure imgf000021_0001
得到的羧酸吡咯烷并四元环化合物在乙腈溶剂中与吡啶、 碳酸氢铵和二碳酸 二叔丁酯在室温下反应过夜得到酰胺吡咯烷并四元环化合物；
Figure imgf000021_0002
得到的酰胺吡咯烷并四元环化合物在乙醚溶剂中与盐酸的乙醚溶液反应脱掉 氨基保护基得到氨基吡咯烷并四元环化合物的盐酸盐；
Figure imgf000021_0003
得到的氨基吡咯烷并四元环化合物盐酸盐在乙腈溶剂中与三乙胺、 R3-CH (NHB0C) -C00H及 1-羟基苯并三唑和 1_乙基 _3_ (3-二甲基胺丙基）碳化二亚胺 存在下在室温下反应， 再将酰胺脱水成氰基， 除去保护基得到通式（I)所示的化合 物。
7. 根据权利要求 6所述的制备方法， 其中还包括将得到的通式（I)化合物经纯化 后直接在酸的二氯甲烷溶液冰浴反应得到其酸加成盐产物。
8. 根据权利要求 7所述的制备方法， 其中所述的酸选自盐酸、 甲磺酸、 硫酸、 磷 酸、 柠檬酸、 乙酸或三氟乙酸。
9. 根据权利要求 8所述的制备方法， 其中所述的酸为盐酸或三氟乙酸。
10. 一种结构式如下面通式所示的化合物， 其作为权利要求所述通式（I)化合物合 成的中间体：
Figure imgf000021_0004
11. 一种根据权利要求 10所示的化合物的制备方法， 包括: O N COOEt N COOEt
boc boc
原料 (2R)-1-叔丁基 2-乙基 5-羟基吡咯烷 -1， 2-二羧酸酯在甲苯溶剂中与
2， 6-二甲基吡啶和 N，N-二甲氨基吡啶及三氟醋酸酐在室温下反应得到 (R)-l-叔丁 基 2-乙基 2， 3-二氢吡咯 -1,2-二羧酸酯；
Figure imgf000022_0001
得到的（R)-l-叔丁基 2-乙基 2， 3-二氢吡咯 -1， 2-二羧酸酯和三乙胺的环己 烷溶液与二氯乙酰氯的环己烷溶液在油浴中反应， 得到（1^31^，58)-2-叔丁基 3- 乙基 7， 7-二氯 -6-氧代 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -2， 3_二羧酸酯；
Figure imgf000022_0002
得到的（1R, 3R, 5S)_2-叔丁基 3-乙基 7, 7_二氯 _6_氧代 _2_氮 -二环 [3.2.0] 庚烷 -2， 3-二羧酸酯与氯化铵的甲醇溶液及活化锌粉在室温下反应得到
(lS，3R，5S)-2-叔丁基 3-乙基 6-氧代 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -2， 3-二羧酸酯；
H R1 H
K COOEt COOEt
boc boc
得到的（lS,3R,5S)-2-叔丁基 3-乙基 6-氧代 -2-氮 -二环 [3.2.0]庚烷 -2,3- 二羧酸酯在二氯甲烷溶剂中发生卤化反应或还原反应得到羰基被 ， 取代的吡咯 烷并四元环化合物；
R1 b R1 H N "COOEt N八 COOEt
H H 1
boc boc
向二异丙胺的四氢呋喃溶液中滴加正丁基锂的四氢呋喃溶液， 然后将此反应 液滴加到 ， 取代的吡咯烷并四元环化合物中， 进一步反应得到酯基翻转的吡咯 烷并四元环化合物；
Figure imgf000022_0003
得到的酯基翻转的吡咯烷并四元环化合物在乙醇溶剂中与氢氧化锂在冰浴下 反应再经 IN盐酸酸化水解处理得到羧酸吡咯烷并四元环化合物；
Figure imgf000023_0001
得到的羧酸吡咯烷并四元环化合物在乙腈溶剂中与吡啶、 碳酸氢铵和二碳酸 二叔丁酯在室温下反应过夜得到酰胺吡咯烷并四元环化合物；
Figure imgf000023_0002
12. 一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的根据权利要求 1-5中任一项所述的化 合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
13. 根据权利要求 1 所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备二肽基肽酶 (DPPIV)抑制剂药物中的用途。
14. 根据权利要求 12 所述的药物组合物在制备二肽基肽酶 (DPPIV)抑制剂药物中 的用途。
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