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WO2008145116A2 - Triphenylphosphonium-derivate zum gezielten transport und freisetzen von substanzen in mitochondrien sowie verfahren zu deren verwendung - Google Patents

Triphenylphosphonium-derivate zum gezielten transport und freisetzen von substanzen in mitochondrien sowie verfahren zu deren verwendung Download PDF

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WO2008145116A2
WO2008145116A2 PCT/DE2008/000910 DE2008000910W WO2008145116A2 WO 2008145116 A2 WO2008145116 A2 WO 2008145116A2 DE 2008000910 W DE2008000910 W DE 2008000910W WO 2008145116 A2 WO2008145116 A2 WO 2008145116A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
mitochondria
triphenylphosphonium
derivatives
general formula
compound
Prior art date
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PCT/DE2008/000910
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WO2008145116A3 (de
Inventor
Michael Ristow
Marc Birringer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Friedrich Schiller Universtaet Jena FSU
Original Assignee
Friedrich Schiller Universtaet Jena FSU
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Publication date
Application filed by Friedrich Schiller Universtaet Jena FSU filed Critical Friedrich Schiller Universtaet Jena FSU
Publication of WO2008145116A2 publication Critical patent/WO2008145116A2/de
Publication of WO2008145116A3 publication Critical patent/WO2008145116A3/de
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring

Definitions

  • the invention relates to triphenylphosphonium derivatives and their use for the targeted accumulation and release of substances into mitochondria, in particular to introduce biologically or pharmacologically active substances in the mitochondria and to enrich defined there for the development of their effect.
  • the process of aging is accompanied throughout the animal kingdom with a decline in physiological functions.
  • the loss of physical endurance, fitness and ability to regenerate can be found in virtually all animal species and is probably due to the impairment of mitochondrial energy metabolism.
  • General aging processes but also specific age-associated diseases such as cancer, diabetes mellitus type 2, obesity / obesity and neurodegenerative diseases, are closely related to decreased mitochondrial activity.
  • Mitochondria are thread-like to spherical cell organelles. They consist of an outer envelope membrane and an inner membrane. Its most important function is energy production through oxidative
  • Cytosol of a eukaryotic cell. Their size is about 0.5 microns to 10 microns in length. Especially many mitochondria are found in cells that consume a lot of energy (eg, muscle cells,
  • Mitochondria use about 90% of the absorbed oxygen for oxidative phosphorylation (OXPHOS) or ATP synthesis.
  • OXPHOS oxidative phosphorylation
  • ATP adenosine triphosphate
  • ADP adenosine diphosphate
  • Ebselen (MitoPeroxidase) (Filipovska, A., Kelso, GF, Brown, SE, Beer, SM, Smith, RA, and Murphy, MP: J Biol Chem 280, 2005, 24113-24126), a glutathione peroxidase Mimetic or the spin trap MitoPBN (Murphy, MP, Echtay, KS, Blaikie, FH, Asin-Cayuela, J., Cocheme, HM, Green, K., Buckingham, JA, Taylor, ER, Hurrell, F., Hughes , G., Miwa, S., Cooper, CE, Svistunenko, DA, Smith, RA and Brand, MD: JBiol Chem 278, 2003, 48534-48545), cf. also Fig. 1.
  • the active compound was covalently and thus permanently bound to the triphenylphosphonium tag (TPP tag), with the result that the compounds act as an antioxidant or cofactor, but not or only partially in their natural environment, as in membrane membrane space (James, AM, Cocheme, HM, Smith, RA, and Murphy, MP: JBiol Chem 280, 2005, 21295-21312).
  • TPP tag triphenylphosphonium tag
  • the transport of mitochondrial metabolites is tightly regulated, and accumulation of these molecules in the mitochondria is hardly possible without burdening the whole organism.
  • the invention is therefore based on the object of accumulating substances, in particular pharmacologically active substances, in a much greater variety defined in mitochondria and there specifically and with high specificity and effectiveness, as well as without disturbing side effects of these drugs release.
  • According to the invention for the targeted enrichment and release of substances in mitochondria triphenylphosphonium derivatives according to the general formula I.
  • Y alcohol, amine, thiol.
  • Such derivatives are, for example, triphenylphosphonium esters of the formula II
  • triphenylphosphonium derivatives allow bound biologically active substances to be introduced into the mitochondria and released again via an aldehyde-dehydrogenase-2 (ALDH-2) -mediated cleavage.
  • Biologically active substances are nutrients, antioxidants, protein agonists and protein antagonists. The nutrients are divided into the endogenous metabolites of mitochondrial metabolism such.
  • Mitochondria are considered by the body to be the main source of reactive oxygen species (ROS), so it seems sensible to selectively enrich radical scavengers or antioxidants there.
  • Antioxidants such as. As tocopherols or lipoic acid, can not be endogenously accumulated in the mitochondria and should get into the mitochondria via the transport system described here.
  • Triphenylphosphonium derivatives according to the general formula I are thus able to introduce any molecules into the mitochondria.
  • the compounds can in particular offer advantages for the following indication:
  • Mitochondrial disorders are characterized by genetic defects in mitochondrial enzymes, which are essential for the production of energy. Usually, the metabolites accumulate lactate or pyruvate in the plasma, leading to acidosis. At the same time, metabolic products that are not produced by the deficiency or reduced activity of enzymes are missing. With the compounds proposed by the invention, these metabolic products can be replenished, which can ensure the provision of energy via the mitochondria.
  • Cofactors serve to maintain mitochondrial enzyme activity. These include thiamine, alpha-lipoic acid, QlO, vitamin E and others. However, the transport of these compounds is strictly regulated, or the synthesis takes place directly in the mitochondrine (alpha-lipoic acid, Q10).
  • the use of the triphenylphosphonium derivatives according to the general formula I can remedy the lack of these factors and thus ensure the full function of these enzymes.
  • These enzymes include pyruvate dehydrogenase (alpha-lipoic acid and thiamine), the 2-ketoglutarate dehydrogenase system (alpha-lipoic acid) and the respiratory chain (QlO) enzymes.
  • apoptosis programmed cell death (apoptosis) often has its origin in the mitochondria.
  • the organism can thus eliminate diseased or mutated cells.
  • this mechanism is inhibited in cancer cells, resulting in increased proliferation and, ultimately, a manifest tumor.
  • apoptosis-inducing chemotherapeutic agents can be introduced into the mitochondria and via the generation of reactive chemotherapeutic agents.
  • Fig. 1 Thin-layer chromatographic recording of the incubation of mitochondria with a triphenylphosphonium ester of the formula II at different incubation times (see Aussupervisedangsbeispiel 3)
  • FIG. 2 Thin-layer chromatographic recording of the incubation of mitochondria with a triphenylphosphonium ester of the formula II and benomyl at different incubation times (cf. also Exemplary Embodiment 3)
  • Exemplary embodiment 1 is a diagrammatic representation of Exemplary embodiment 1:
  • triphenylphosphonium ester is prepared according to the following General Reaction Scheme A: Reaction scheme A
  • a second step of Reaction Scheme A the compound of formula V at room temperature in a polar aprotic solvent such.
  • Acetonitrile (CH 3 CN), dimethyl sulfoxide (DMSO) or N 5 N-dimethylformamide (DMF) dissolved with carboxylic acid and in the presence of 1.5 equivalents of a base such as triethylamine, diisopropyl-ethylamine (DIPEA) or dimethyl aminopyridine (DMAP), preferably DMAP and 1.2 equivalents of a condensation reagent such.
  • a base such as triethylamine, diisopropyl-ethylamine (DIPEA) or dimethyl aminopyridine (DMAP), preferably DMAP and 1.2 equivalents of a condensation reagent such.
  • DIPEA diisopropyl-ethylamine
  • DMAP dimethyl aminopyridine
  • a condensation reagent such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC), di
  • carboxylic acid refers to a naturally or unnaturally occurring aliphatic or aromatic organic acid, such as. Alpha-lipoic acid, palmitic acid, 5-aminolevulinic acid, lonidamines, triiodothyronine, thyroxine, benzoic acid, acetylsalicylic acid and others.
  • Embodiment 2 is a diagrammatic representation of Embodiment 1:
  • triphenylphosphonium ester is prepared according to the following general reaction scheme B:
  • the reaction is carried out in an aromatic solvent such.
  • toluene, xylene or benzene preferably toluene (at a temperature between about 80 0 C and 140 0 C), performed.
  • the compound of formula VIII is reacted at room temperature in a polar aprotic solvent, such as e.g., acetonitrile (CH3CN), dimethylsulfoxide (DMSO) or NjN-dimethylformamide (DMF), treated with alcohol (thiol / amine) and in the presence of 1.5 equivalents of a base such.
  • a polar aprotic solvent such as e.g., acetonitrile (CH3CN), dimethylsulfoxide (DMSO) or NjN-dimethylformamide (DMF)
  • alcohol thiol / amine
  • a base such as e.g.
  • a polar aprotic solvent such as e.g.
  • a polar aprotic solvent such as e.g.
  • a polar aprotic solvent such as e.g.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • DIC diisopropylcarbodiimide
  • alcohol (thiol / amine) refers to naturally or unnaturally occurring aliphatic or aromatic organic alcohols, thiols or amines, such as alpha tocopherol, tocotrienol, and others.
  • Embodiment 3 is a diagrammatic representation of Embodiment 3
  • mitochondria were isolated by mincing fresh pork liver and placing it in a 15 ml dounce Potter was crushed. After the pieces have been homogenized, 10 min. centrifuged, and the supernatant discarded. The pellet (mitochondria fraction) was suspended with 5 ml (2x2.5 ml) of buffer, aliquoted and used for the experiments.
  • triphenylphosphonium ester according to formula II was dissolved as stock solutions (about 10 mM), preferably in dimethyl sulfoxide (DMSO). 200 ⁇ l of sucrose buffer were placed in each case in a 1 ml sample vessel and 10 ⁇ l each of isolated mitochondria were added. 10 ⁇ l of the stock solution were pipetted and incubated in a thermoshaker at 37 ° C. for 1, 5, 10, 15, 20, 30 and 60 minutes.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • FIG. 1 shows the reaction of the substrate (compound of the formula II) by mitochondrial enzymes as a thin-layer chromatographic recording.
  • Triphenylphosphonium butanol with organic phase After 60 minutes, the substrate is completely reacted.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Triphenylphosphonium-Derivate zur gezielten Anreicherung und Freisetzung von Substanzen in Mitochondrien sowie Verfahren zu deren Verwendung. Aufgabe war es, pharmakologische Wirkstoffe in weit größerer Vielfalt definiert in Mitochondrien zu akkumulieren und dort gezielt sowie mit hoher Spezifität und Effektivität, wie auch ohne störende Nebeneffekte dieser Wirkstoffe, freizusetzen. Erfindungsgemäß sind Triphenylphosphonium-Derivate der allgemeinen Verbindung I gemäß der allgemeinen Formel I des ersten Patentanspruches vorgesehen, welche mit der jeweils gebundenen biologisch aktiven Substanz in Mitochondrien transportiert werden. In diesen wird die biologisch aktive Substanz durch mitochondriale Enzyme freigesetzt. Die Derivate finden beispielsweise Anwendung bei der Induktion der Apoptose in Krebszellen (Chemotherapie), zur Steigerung der mitochondrialen Aktivität (z.B. oxidative Phosphorylierung) und damit zur Verzögerung altersassoziierter Erkrankungen, wie z.B. Diabetes mellitus Typ 2.

Description

Triphenylphosphonium-Derivate zum gezielten Transport und Freisetzen von Substanzen in Mitochondrien sowie Verfahren zu deren Verwendung
Die Erfindung betrifft Triphenylphosphonium-Derivate sowie ihre Verwendung zur gezielten Anreicherung und Freisetzung von Substanzen in Mitochondrien, insbesondere um biologisch bzw. pharmakologisch wirksame Substanzen in die Mitochondrien einzubringen sowie dort zur Entfaltung ihrer Wirkung definiert anzureichern.
Anwendung finden diese Derivate beispielsweise bei der Induktion der Apoptose in Krebszellen (Chemotherapie), zur Steigerung der mitochondrialen Aktivität (z. B. oxidative Phosphorylierung) und damit zur Verzögerung altersassoziierter Erkrankungen, wie z. B. Diabetes mellitus Typ 2.
Der Prozess des Alterns ist im gesamten Tierreich mit einem Verfall physiologischer Funktionen begleitet. Der Verlust von körperlicher Ausdauer, Fitness sowie Regenerationsfähigkeit lässt sich praktisch in allen Tierspezies feststellen und ist vermutlich auf die Beeinträchtigung des mitochondrialen Energiestoffwechsels zurückzuführen. Allgemeine Alterungsprozesse, aber auch spezifische altersassoziierte Erkrankungen, wie Krebs, Diabetes mellitus Typ 2, Übergewicht/Adipositas sowie neurodegenerative Erkrankungen, stehen im engen Zusammenhang mit einer verminderten Mitochondrienaktivität.
Mitochondrien sind faden- bis kugelförmige Zellorganellen. Sie bestehen aus einer äußeren Hüllmembran und einer inneren Membran. Ihre wichtigste Funktion ist Energiegewinnung durch oxidative
Phosphorylierung bei der Zellatmung. Mitochondrien kommen verteilt im
Cytosol (Zellplasma) einer eukaryotischen Zelle vor. Ihre Größe beträgt etwa 0,5 μm bis 10 μm in der Länge. Besonders viele Mitochondrien finden sich in Zellen, die viel Energie verbrauchen (z. B. Muskelzellen,
Nervenzellen, Sinneszellen, Eizellen). Seit Jahrzehnten kennt man aus Untersuchungen an verschiedenen Tierspezies den Zusammenhang einer erhöhten Lebenserwartung mit einer Kalorierestriktion (calorie restriction, CR). Als Ursache dieser Lebensverlängerung vermutet man eine Reduktion von reaktiven Sauerstoffspezies (reactive oxygen species, ROS).
Diese entstehen in der Atmungskette am Komplex I und III durch die so genannten „electron leaks", Elektronen, die sich mit Sauerstoff zu Radikalen verbinden. Sie können u. a. die mitochondriale DNA schädigen und somit einen weiteren Verlust der Mitochondrienaktivität verursachen. Die Kalorierestriktion, so die Hypothese, vermindert die Atmungsketten- Aktivität durch den Mangel an Substrat und führt so zu einer Verminderung von reaktiven Sauerstoffspezies.
Andere Modelle zeigen hingegen, dass eine Kalorierestriktion zu einer Aktivierung der Mitochondrien rührt. Dies kann durch hormonelle Faktoren, durch so genannte „uncoupling" Proteine, bzw. durch eine gesteigerte Aktivität und Effektivität der Atmungskette-Enzymkomplexe verursacht werden. In diesem Fall geht man von einer Reduktion der reaktiven Sauerstoffspezies aus.
In diesen gegensätzlichen Hypothesen stehen in beiden Fällen neben der Atmungskette und dem Krebs-Zyklus alternative Wege zur zellulären Energieproduktion im Zentrum der aktuellen Forschung.
Als Konsequenz wird zur Verminderung von reaktiven Sauerstoffspezies vor allem die Einnahme von Antioxidantien empfohlen. Antioxidantien wurden in einer Vielzahl von prospektiven Studien mit den oben genannten Krankheiten assoziiert, positive Resultate waren jedoch die Ausnahme (Halliwell, B.: Lancet 355, 2000, 1179-1180) und neuere Analysen zeigen sogar eine Reduktion der Lebenserwartung durch den übermäßigen Konsum von Antioxidantien und Supplementen (Bjelakovic, JAMA 297, 2007, 842- 57). Aus pharmazeutischer Sicht bieten die Mitochondrien ein interessantes Ziel für Medikamente. Mitochondrien führen eine Vielzahl physiologischer Prozesse durch. Sie produzieren Adenosinrriphosphat (ATP), regulieren den intrazellulären Ca2+-Haushalt und leiten den programmierten Zelltod (Apoptose) ein. Mitochondrien benutzen ca. 90 % des aufgenommenen Sauerstoffs zur oxidativen Phosphorylierung (OXPHOS) bzw. ATP-Syn- these. Hierbei werden Elektronen zum Sauerstoff transportiert. Dieser Elektronentransport generiert einen Protonengradient, die treibende Kraft für die Produktion von Adenosinrriphosphat (ATP) aus Adenosindiphosphat (ADP). So entsteht eine negative Potentialdifferenz von 150-180 mV in der inneren Membran, das so genannte mitochondriale Membranpotential. Hieraus folgt, dass im Besonderen lipophile Kationen in der Lage sind, sich im Inneren der Mitochondrien anzureichern.
Die Bemühungen, biologisch wirksame Substanzen wie z. B. Antioxidantien, DNA oder Proteine in Mitochondrien einzuschleusen, werden unter dem Begriff der mitochondrialen Medizin, bzw. des mitochondrialen Targeting zusammengefasst (Weissig, V.: Expert Opin Drug Deliv 2, 2005, 89-102 oder Sheu, S. S., Nauduri, D. and Anders, M. W.: Biochim Biophys Acta 1762, 2006, 256-265). Hierbei wurden natürliche Antioxidantien kovalent an einen positiv geladenen Triphenylphosphonium(TPP)-Rest gebunden. Neben Vitamin E (MitoVit E) (Smith, R. A., Porteous, C. M., Coulter, C. V. and Murphy, M. P.: Ew J Biochem 263, 1999, 709-716) und einem Ubiquinonderivat (MitoQ) (Kelso, G. F., Porteous, C. M., Coulter, C. V., Hughes, G., Porteous, W. K., Ledgerwood, E. C, Smith, R. A., and Murphy, M. P.: J Biol Chem 276, 2001, 4588-4596) wurden auch nichtnatürliche Antioxidantien an den TPP- Tag gebunden, wie z. B. Ebselen (MitoPeroxidase) (Filipovska, A., Kelso, G. F., Brown, S. E., Beer, S. M., Smith, R. A., and Murphy, M. P.: J Biol Chem 280, 2005, 24113-24126), ein Glutathion-Peroxidase-Mimetikum oder der Spin-Trap MitoPBN (Murphy, M. P., Echtay, K. S., Blaikie, F. H., Asin-Cayuela, J., Cocheme, H. M., Green, K., Buckingham, J. A., Taylor, E. R., Hurrell, F., Hughes, G., Miwa, S., Cooper, C. E., Svistunenko, D. A., Smith, R. A. and Brand, M. D.: JBiol Chem 278, 2003 , 48534-48545), vgl. auch Abb. 1.
Es konnte eine bis zu lOOOfache Anreicherung dieser Verbindungen in den Mitochondrien erzielt werden.
In all den genannten Studien wurde die aktive Verbindung kovalent und damit dauerhaft an den Triphenylphosphonium-Tag (TPP-Tag) gebunden, was zur Folge hat, dass die Verbindungen als Antioxidanz bzw. Kofaktor wirken, jedoch nicht oder nur teilweise in ihrer natürlichen Umgebung, wie zum Beispiel im Mermembranraum (James, A. M., Cocheme, H. M., Smith, R. A., and Murphy, M. P.: JBiol Chem 280, 2005, 21295-21312). Daneben ist der Transport mitochondrialer Stoffwechselprodukte streng reguliert, und eine Anreicherung dieser Moleküle in den Mitochondrien ist kaum möglich, ohne den Gesamtorganismus zu belasten.
Darüber hinaus ist bekannt, dass bestimmte pharmakologisch interessante Wirkstoffe durch die äußere Hüllmembran in Mitochondrien diffundieren und auf diese Weise dort aufgenommen werden können (Galluzzi L. et al.: Oncogene 25, 2006, 4812-4830).
Von gravierendem Nachteil ist, dass alle diese Diffusionsprozesse "ungerichtet" verlaufen und sowohl bezüglich der Einbringung der Wirkstoffe als auch deren Freisetzung in den Mitochondrien so gut wie nicht beeinflusst werden können und somit nicht steuerbar sind.
Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zu Grunde, Substanzen, insbesondere pharmakologische Wirkstoffe, in weit größerer Vielfalt definiert in Mitochondrien zu akkumulieren und dort gezielt sowie mit hoher Spezifität und Effektivität, wie auch ohne störende Nebeneffekte dieser Wirkstoffe, freizusetzen. Erfindungsgemäß werden zur gezielten Anreicherung und Freisetzung von Substanzen in Mitochondrien Triphenylphosphonium-Derivate gemäß der allgemeinen Formel I
Figure imgf000007_0001
vorgeschlagen, wobei P = Phosphonium-Ion n (l, 2, 3, "-) = Laufzahl der Methylengruppe
Figure imgf000007_0002
R2 = CO-Y
R3 = NH-X
X = Säurefunktion und
Y = Alkohol, Amin, Thiol sind.
Solche Derivate sind beispielweise Triphenylphosphonium-Ester der Formel II
Figure imgf000007_0003
oder der Formel III
Figure imgf000008_0001
Die genannten Triphenylphosphonium-Derivate erlauben es, gebundene biologisch aktive Substanzen in die Mitochondrien einzuschleusen und über eine Aldehyd-Dehydrogenase-2 (ALDH-2)-vermittelte Spaltung wieder freizusetzen. Unter biologisch aktiven Substanzen werden Nährstoffe, Antioxidantien, Protein-Agonisten und Protein-Antagonisten verstanden. Die Nährstoffe werden unterteilt in die endogenen Metabolite des mitochondrialen Stoffwechsels wie z. B. Verbindungen des Krebs-Zyklus (alpha-Ketosäuren, Dikarbonsäuren) sowie in exogene Verbindungen, die nicht ohne Transportsystem in die Mitochondrien eindringen können, wie z. B. Oxalat und Palmitat.
Mitochondrien werden im Körper als Hauptquelle der reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) angesehen, daher scheint es sinnvoll, Radikalfänger bzw. Antioxidantien dort gezielt anzureichern. Antioxidantien, wie z. B. Tocopherole oder Liponsäure, können in den Mitochondrien endogen nicht akkumuliert werden und sollen über das hier beschriebene Transportsystem in die Mitochondrien gelangen.
Triphenylphosphonium-Derivate gemäß der allgemeinen Formel I sind somit in der Lage, beliebige Moleküle in die Mitochondrien einzuschleusen. Die Verbindungen können insbesondere Vorteile für folgende Indikation bieten:
a) Verwendung bei genetischen Defekten im mitochondrialen Stoffwechsel: Mitochondriopathien zeichnen sich dadurch aus, dass es meist zu genetischen Defekten in mitochondrialen Enzymen kommt, die zur Energiegewinnung essentiell sind. Üblicherweise akkumulieren die Stoffwechselprodukte Laktat oder Pyruvat im Plasma, was zu Azidosen führt. Gleichzeitig fehlen Stoffwechselprodukte, die durch den Mangel bzw. durch verminderte Aktivität von Enzymen nicht produziert werden. Mit den erfindungsgemäß vorgeschlagenen Verbindungen können diese Stoffwechselprodukte aufgefüllt werden, was die Bereitstellung von Energie über die Mitochondrien gewährleisten kann.
b) Verwendung zur metabolischen Aktivierung der Mitochondrien:
Kofaktoren dienen zur Aurrechterhaltung der mitochondrialen Enzymaktivität. Hierzu zählen Thiamin, alpha-Liponsäure, QlO, Vitamin E und andere. Der Transport dieser Verbindungen ist jedoch streng reguliert, bzw. die Synthese erfolgt direkt in den Mitochondrein (alpha-Liponsäure, QlO). Der Einsatz der Triphenylphosphonium-Derivate gemäß der allgemeinen Formel I kann den Mangel an diesen Faktoren beheben und damit die volle Funktion dieser Enzyme gewährleisten. Zu diesen Enzymen gehören unter anderen die Pyruvatdehydrogenase (alpha-Liponsäure und Thiamin), das 2-Ketoglutaratdehydrogenasesystem (alpha-Liponsäure) sowie die Enzyme der Atmungskette (QlO).
c) Verwendung zur Induktion der Apoptose von Krebszellen:
Der programmierte Zelltod (Apoptose) hat oftmals seinen Ursprung in den Mitochondrien. Der Organismus kann so kranke oder mutierte Zellen eliminieren. In Krebszellen hingegen ist dieser Mechanismus unterbunden, so dass es zu einer gesteigerten Proliferation und letztendlich zu einem manifesten Tumor kommt. Durch den Einsatz der besagten Verbindungen können Apoptose induzierende Chemotherapeutika in die Mitochondrien eingeschleust werden und über die Generierung von reaktiven
Sauerstoffspezies die Zelle in den Zelltod treiben. Durch die Kopplung an den Triphenylphosphonium-Anker ist es möglich, Chemotherapeutika in einer deutlich verminderten Konzentration zu verabreichen und den Organismus dadurch weniger zu stressen.
Die Erfindung soll nachstehend anhand von Ausfuhrungsbeispielen näher erläutert werden.
In der Zeichnung zeigen:
Abb. 1: Dünnschichtchromatographische Aufnahme der Inkubation von Mitochondrien mit einem Triphenylphosphonium-Ester der Formel II bei unterschiedlichen Inkubationszeiten (vgl. Ausführangsbeispiel 3)
Abb. 2: Dünnschichtchromatographische Aufnahme der Inkubation von Mitochondrien mit einem Triphenylphosphonium-Ester der Formel II sowie Benomyl bei unterschiedlichen Inkubationszeiten (vgl. ebenfalls Ausfuhrungsbeispiel 3)
Ausfuhrungsbeispiel 1 :
Herstellung von Triphenylphosphonium-Ester der Formel II
Figure imgf000010_0001
Der Triphenylphosphonium-Ester wird nach folgendem allgemeinen Reaktionsschema A hergestellt: Reaktionsschema A
Figure imgf000011_0001
Verbindungen der allgemeinen Formel V, in welcher X jeweils unabhängig voneinander Chlor oder Brom ist, sind kommerziell erhältlich (n = 1, X = Chlor) oder werden gemäß Schritt 1 des vorstehenden Reaktionsschemas A (siehe auch Schmidt, U. et al.: Aαgew. Chem. 96, 1984, 310-311) aus der Verbindung der Allgemeinen Formel IV mit vorzugsweise einem Äquivalent eines zyklischen Ethers (z. B. Oxetan; n = 2, Tetrahydrofuran; n = 3) umgesetzt, um das Phosphoniumsalz zu erhalten. Die Reaktion wird in einem aromatischen Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, Xylol oder Benzol, vorzugsweise Toluol (bei einer Temperatur zwischen ca. 80 0C und ca. 140 0C), durchgerührt.
In einem zweiten Schritt des Reaktionsschemas A wird die Verbindung der Formel V bei Raumtemperatur in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. Acetonitril (CH3CN), Dimthylsulfoxid (DMSO) oder N5N- Dimethylformamid (DMF), gelöst, mit Carbonsäure versetzt und in Gegenwart von 1,5 Äquivalenten einer Base, wie beispielsweise Triethylamin, Diisopropyl-ethylamin (DIPEA) oder Dimethyl-aminopyridin (DMAP), vorzugsweise DMAP und 1,2 Äquivalenten eines Kondensationsreagenz, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC), 18 bis 24 Stunden gerührt.
Der Ausdruck "Carbonsäure", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine natürlich oder nichtnatürlich vorkommende aliphatische oder aromatische organische Säure, wie z. B. alpha-Liponsäure, Palmitinsäure, 5- Aminolävulinsäure, Lonidamine, Triiodthyronin, Thyroxin, Benzoesäure, Acetylsalicylsäure und andere.
Ausführungsbeispiel 2:
Herstellung von Triphenylphosphonium-Ester der Formel III
Figure imgf000012_0001
Der Triphenylphosphonium-Ester wird nach folgendem allgemeinen Reaktionsschema B hergestellt:
Reaktionsschema B
Schritt 2
Figure imgf000012_0003
Figure imgf000012_0002
Eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII, in welcher X jeweils unabhängig voneinander Chlor oder Brom ist, wird in einem ersten Schritt aus einer Verbindung der allgemeinen Formel VII mit vorzugsweise einem Äquivalent einer omega-bromierten Carbonsäure (z. B. 3- Bromopropionsäure; n = 1, 4-Bromobuttersäure; n = 2) umgesetzt, um das Phosphoniumsalz zu erhalten (siehe auch JP 2002338587). Die Reaktion wird in einem aromatischen Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, Xylol oder Benzol, vorzugsweise Toluol (bei einer Temperatur zwischen ca. 80 0C und ca. 140 0C), durchgeführt.
In einem zweiten Schritt des Reaktionsschemas B wird die Verbindung der Formel VIII bei Raumtemperatur in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. Acetonitril (CH3CN), Dimthylsulfoxid (DMSO) oder NjN-Dimethylformamid (DMF), gelöst, mit Alkohol (Thiol/Amin) versetzt und in Gegenwart von 1,5 Äquivalenten einer Base, wie z. B. Triethylamin, Diisopropyl-ethylamin (DIPEA) oder Dimethyl-aminopyridin (DMAP), vorzugsweise DMAP und 1,2 Äquivalenten eines Kondensationsreagenz, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC), 18 bis 24 Stunden gerührt. Der Ausdruck "Alkohol (Thiol/Amin)", wie er hier verwendet wird, bezeichnet natürlich oder nichtnatürlich vorkommende aliphatische oder aromatische organische Alkohole, Thiole oder Amine, wie beispielsweise alpha-Tocopherol, Tocotrienol, und andere.
Ausrührungsbeispiel 3 :
Gezielte Freisetzung von biologisch aktiven Substanzen mittels mitochondrialer Enzymsysteme am Beispiel des Triphenylphosphonium- Esters der Formel II
Figure imgf000013_0001
Zur Demonstration der Wirkungsweise wurden Mitochondrien isoliert, indem frische Schweineleber klein geschnitten und in einem 15 ml Dounce- Potter zerkleinert wurde. Nachdem die Stücke homogenisiert worden sind, wurde 10 min. zentrifugiert, und der Überstand verworfen. Das Pellet (Mitochondrien-Fraktion) wurde mit 5 ml (2x2.5 ml) Puffer suspendiert, aliquotiert und für die Versuche verwendet.
Der Triphenylphosphonium-Ester gemäß Formel II wurde als Stocklösungen (ca. 10 mM) vorzugsweise in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst. In je einem 1 ml Probengefäß wurden 200 μl Succrose Puffer vorgelegt und je 10 μl isolierte Mitochondrien hinzugegeben. 10 μl der Stocklösung wurden dazu pipettiert und im Thermoschüttler bei 37 C für 1, 5, 10, 15, 20, 30 und 60 Minuten inkubiert.
Nach der entsprechenden Zeit wurden jeweils 90 μl CR3CUMeOH dazugeben, 30 Sekunden geschüttelt und 1 Minute bei 10 000 U/min zentrifugiert. Die obere Phase wurde abpipettiert und verworfen. Ein Aliquot der organischen Phase ist auf eine Dünnschichtfolie aufgetüpfelt und mit CH3ClZMeOH entwickelt. Die Folie wurde getrocknet und mit Jod- Dampf angefärbt sowie digital gespeichert.
Abb. 1 zeigt als dünnschichtchromatographische Aufnahme die Umsetzung des Substrats (Verbindung der Formel II) durch mitochondriale Enzyme.
Die Inkubation der Mitochondrien mit dem Triphenylphosphonium-Ester der Formel II ist zu unterschiedlichen Zeiten (in Minuten) dargestellt (Kl = Positiv-Kontrolle, K2 = Negativ-Kontrolle, -OH
Triphenylphosphoniumbutanol mit organischer Phase). Nach 60 Minuten ist das Substrat vollständig umgesetzt.
Der Ursprung der mitochondrialen Esteraseaktivität konnte durch die Wiederholung des Versuchs mit gleichzeitiger Inkubation mit Benomyl (10 μM) geklärt werden. Benomyl ist ein selektiver Inhibitor der ALDH-2. Abb. 2 zeigt diese Inkubation (und vergleichsweise zu Abb.l) ebenfalls als dünnschichtchromatographische Aufnahme wiederum in Darstellung zu unterschiedlichen Zeiten (Kl=Positiv-Kontrolle, K2=Negativ-Kontrolle, - OH=Triphenylphosphoniumbutanol mit organischer Phase).
Aus Abb. 2 ist ersichtlich, dass hier der Triphenylphosphonium-Ester der Formel II nicht umgesetzt wurde, was in diesem Fall auf eine Inhibierung des Enzyms schließen lässt.

Claims

Patentansprüche
1. Triphenylphosphonium-Derivate zum gezielten Transport und Freisetzen von Substanzen in Mitochondrien gemäß der allgemeinen Formel I
Figure imgf000016_0001
wobei
P = Phosphonium-Ion n (l, 2, 3, ---) = Laufzahl der Methylengruppe
R1 = O-X
R2 = CO-Y
R3 = NH-X
X = Carboxylfunktion und
Y = Alkohol, Amin, Thiol sind.
2. Triphenylphosphonium-Derivat gemäß Anspruch I5 gekennzeichnet durch einen Triphenylphosphonium-Ester der Formel II
Figure imgf000017_0001
3. Triphenylphosphonium-Derivat gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Triphenylphosphonium-Ester der Formel III
Figure imgf000017_0002
4. Verfahren zur Herstellung des Triphenylphosphonium-Esters gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel V
Figure imgf000017_0003
in welcher X ein Halogen wie Chlor oder Brom ist, bei Raumtemperatur in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Acetonitril (CH3CN), Dimthylsulfoxid (DMSO) oder N5N- Dimethylformamid (DMF) gelöst, mit Carbonsäure versetzt und in Gegenwart von 1,5 Äquivalenten einer Base, wie beispielweise Triethylamin, • Diisopropyl-ethylamin (DIPEA) oder Dimethyl- aminopyridin (DMAP), vorzugsweise DMAP, sowie 1,2 Äquivalenten eines Kondensationsreagenz wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder Diisopropylcarbodiimid (DIC) 18 bis 24 Stunden gerührt wird.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung der Verbindung der allgemeine Formel V
Figure imgf000018_0001
eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000018_0002
in welcher X ein Halogen wie Chlor oder Brom ist, mit einem zyklischen Ether (z.B. Oxetan: n=2, oder Tertrahydrofuran: n=3) umgesetzt wird.
6. Verfahren zur Herstellung des Triphenylphosphonium-Esters gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass in einem ersten Schritt eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
Figure imgf000019_0001
mit einer halogenierten Carbonsäure zur Reaktion gebracht wird und dass in einem zweiten Schritt die daraus entstehende Verbindung der allgemeinen Formel VIII
Figure imgf000019_0002
in welcher in welcher X ein Halogen wie z.B. Chlor oder Brom ist, mit Alkohol, beispielsweise Thiol/Amin, zur Verbindung der allgemeinen Formel FX
(IX)
Figure imgf000019_0003
umgesetzt wird.
7. Verfahren zur Verwendung der Triphenylphosphonium-Derivate gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Triphenylphosphonium-Derivate mit der jeweils gebundenen biologisch aktiven Substanz in die Mitochondrien transportiert werden, in welchen die jeweils gebundene biologisch aktive Substanz durch mitochondriale Enzyme freigesetzt wird.
8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die • Triphenylphosphonium-Derivate bei genetischen Defekten im mitochondrialen Stoffwechsel eingesetzt werden, indem mangelnde Stoffwechselprodukte, wie beispielsweise Citrat, Succinat oder 2- Ketoglutarat, in die Mitochondrien eingeschleust werden.
9. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Triphenylphosphonium-Derivate zur metabolischen Aktivierung der Mitochondrien Verwendung finden, indem Kofaktoren oder Antioxidantien, wie beispielsweise Thiamin, alpha-Liponsäure, QlO und Vitamin E, zur Aufrechterhaltung der mitochondrialen Enzymaktivität in die Mitochondrien eingeschleust werden und damit das Auftreten altersassoziierter Erkrankungen, wie Diabetes Typ II und Krebs, reduziert werden können.
1 O.Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Triphenylphosphonium-Derivate zur Induktion der Apoptose von Krebszellen zum Einsatz kommen, indem Apoptose induzierende Chemotherapeutika in die Mitochondrien eingeschleust werden.
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