WO2008035687A1

WO2008035687A1 - METHOD FOR PRODUCING PHOSPHORUS-CONTAINING α-AMINO ACID AND PRODUCTION INTERMEDIATE THEREOF

Info

Publication number: WO2008035687A1
Application number: PCT/JP2007/068115
Authority: WO
Inventors: Nobuto Minowa; Nozomu Nakanishi; Masaaki Mitomi
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
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Filing date: 2007-09-19
Publication date: 2008-03-27
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Also published as: JPWO2008035687A1; EP2065391B1; EP2065391A1; CN101516898A; TWI397380B; CN101516898B; ES2494865T3; US7795464B2; EP2065391A4; US20090270647A1; JP5336851B2; TW200820907A

Description

明細書

リン含有《—アミノ酸の製造法およびその製造中間体

関連出願

[0001] 本出願 (ま、 2006年 9月 20曰 ίこ出願された曰本特許出願 2006— 254102号 ίこ基づく優先権を主張するものであり、該日本出願の全部を引用により本書に繰込む。技術分野

[0002] 本発明は、除草剤として有用である L 2 アミノー 4 （ヒドロキシメチルホスフィニノレ）—ブタン酸 (以下 L— ΑΜΡΒと略記する）の製造法およびその製造中間体に関するものである。

背景技術

[0003] D、 L— 2 アミノー 4— (ヒドロキシメチルホスフィニル）一ブタン酸（以下 DL— AMPB と略記する）は、除草活性を有する公知化合物であり、広範囲スペクトルを有する有効な除草剤として使用されている（特許文献 1)。

[0004] しかしながら、 DL-AMPBの除草活性は、 L— 2 アミノー 4 （ヒドロキシメチルホスフィニル）—ブタン酸（以下 L—AMPBと略記する）の約 1/2であり、活性本体はし— AMPBであることが明らかとなっている（特許文献 2、特許文献 3)。このため、 L—AMP Bを選択的に効率良く製造する方法の開発が強く望まれている。

[0005] 従来、 L— AMPBの製造法としては、（a)微生物、酵素を利用する方法、（b)不斉合成法などが知られている。（a)の方法としては、例えば 4— (ヒドロキシメチルホスフィニノレ）一 2—ォキソブタン酸からトランスアミノ化酵素により L— AMPBを製造する方法（特許文献 4)、 N ァセチル— DL— AMPB力も酵素的ラセミ体分割により L—AMPBを製造する方法（特許文献 5)などが開示されて!/、るが、これらの方法は!/、ずれも低レ、基質濃度で反応を行う必要があること、後処理および精製工程が複雑であること、さらにトランスアミノ化反応では高価な光学活性アミノ酸を等モル以上使用しなければならないなどの問題点がある。（b)の不斉合成法としては、例えば (R)— 3—イソプロピノレー 2, 5 ジアルコキシ 3, 6 ジヒドロビラジンのアルキル化により L— AMPBを合成する方法 (特許文献 6、非特許文献 1)、 L ビュルグリシンから立体特異的に L AMPBに変換する方法（非特許文献 2)などが開示されている力 S、これらの方法では D パリン、 L ビュルグリシンなどの高価な光学活性アミノ酸を出発原料として用いる必要があり、原料を安価に大量に供給するという点で問題がある。さらに不斉合成法として例えば 2 ァセトアミドー 4— (ヒドロキシメチルホスフィニル）一ブテン酸の不斉水素添加反応により L—AMPBを製造する方法（特許文献 7、非特許文献 3)が開示されてレ、る。この製造法では光学活性なジフエニルホスフィン化合物を配位子とするロジウム触媒を用いて不斉水素添加反応を行っている力高価なロジウム金属を用いる点が問題点として挙げられる。

ストレッカー反応による DL—AMPBの合成はすでに報告されているが（特許文献 8) 、不斉ストレッカー反応により L—AMPBが選択的に得られたという報告はない。一方、アルデヒドから光学活性なアミノ酸への不斉ストレッカー反応はすでに良く知られている（非特許文献 4、非特許文献 5)。しかし、高い選択性が得られているのはァリールアルデヒドを基質として用いた場合に限られており、直鎖の脂肪族アルデヒドへの反応では高レ、選択性が得られて!/、る例は少な!/、。さらにリンのような極性な置換基を有する直鎖脂肪族アルデヒドへの不斉ストレッカー反応はほとんど例がなぐ高い選択性が得られてレ、る例もほとんど報告されて!/、なレ、。

特許文献 1：特開昭 52— 139727号公報

特許文献 2：特開昭 55— 000025号公報

特許文献 3 :特開昭 59— 219297号公報

特許文献 4：特表 2003— 528572号公報

特許文献 5：特表 2003— 505031号公報

特許文献 6：特開昭 62— 132891号公報

特許文献 7 :特開昭 62— 226993号公報

特許文献 8： WO99/09039号公報

非特許文献 1 : Tetrahedron Lett. 1255 (1987)

非特許文献 2： Tetrahedron 8263 (1992)

非特許文献 3 : J. Org. Chem. 56, 1783 (1991)

非特許文献 4 : Chem. Rev. , 103, 2795— 2827 (2003) 非特許文献 5 : J. Am. Chem. Soc.， 124， 10012-10014 (2002)

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0007] 本発明は、除草剤として有用である L AMPBを触媒的不斉合成反応により効率よぐ高レ、不斉収率で製造する方法を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

[0008] 本発明者は、アルデヒドの不斉ストレッカー反応において不斉触媒の検討を行った結果、グァニジン誘導体、ゥレア誘導体、ジルコニウム誘導体、アルミニウム誘導体、チタニウム誘導体、ランタノイド誘導体を用いた場合、特にウレァ誘導体を触媒として用いたときに L— AMPBの前駆化合物が効率よぐ高い不斉収率で得られることを見出し、本発明を完成した。

[0009] すなわち本発明は、以下の通りである。

L AMPBの製造において用いられる新規な中間体として、本発明の第 1の視点において次式（3)

[0010] [化 1]

[式中、 R¹は、 C アルキル基、ァリノレ基、 C アルキルォキシ C アルキル基、 C

1 -4 1 -4 1 -4 1 アルキルォキシ C アルキルォキシ C アルキル基、ァリール基、置換ァリール 4 1 -4 1 -4

基、ァリールメチル基、置換ァリールメチル基、トリ C アルキルシリル基または、ジフ

1 -4

ェニルメチルシリル基を表し、

R²は、ァリル基、ァリール基、置換ァリール基、ァリールメチル基または、置換ァリーノレメチル基を表す]で表される化合物を提供する。また、本発明の第 2の視点において、

[0011] 次式 (4) [化 2]

1-4 1-4 1-4 1 アルキルォキシ C アルキルォキシ C アルキル基、ァリール基、置換ァリール 4 1-4 1-4

基、ァリールメチル基、置換ァリールメチル基、トリ c アルキルシリル基または、ジ ;

1-4

ェニルメチルシリル基を表し、

R²は、ァリル基、ァリール基、置換ァリール基、ァリールメチル基または、置換ァリールメチル基を表す]で表される化合物を、提供する。

[0012] そして、本発明の第 3の視点において、次式（3)

[化 3]

[式中、 R¹は、 C アルキル基、ァリル基、 C アルキルォキシ C アルキル基、 C

1-4 1-4 1-4 1 アルキルォキシ C アルキルォキシ C ァノレキノレ基、ァリーノレ基、置換ァリール 4 1-4 1-4

1-4

ェニルメチルシリル基を表し、

R²は、ァリル基、ァリール基、置換ァリール基、ァリールメチル基または、置換ァリーノレメチル基を表す]で表される化合物を不斉触媒の存在下、シアン化水素と反応させることによる次式 (4)

[0013] [化 4]

[式中、 R¹および、 R²は、前記と同一の意味を表す]で表される化合物の製造方法を提供する。

また、本発明の第 4の視点において、次式（1)

[化 5]

〔式中、 R¹は、 C アルキル基、ァリノレ基、 C アルキルォキシ C アルキル基、 C

1 -4

ェニルメチルシリル基を表す〕で表される化合物と次式（2)

[化 6]

〔式中、 R²は、ァリル基、ァリール基、置換ァリール基、ァリールメチル基または、置換ァリールメチル基を表す〕で表される化合物を脱水剤の存在下に反応させることによる次式（3)

[化 7]

さらにまた本発明の第 5の視点によれば、

次式（5)

[化 8]

で表される L AMPBを製造する方法であって、

次式 (1)

[化 9] o

Me〜| Pi一— CH₂CHつ CHO ( 1 )

R¹0,

〔式中、 ITは、 C アルキル基、ァリノレ基、 C アルキルォキシ C アルキル基、 C

1 -4

[化 10] ²-NH₂ ( 2 )

〔式中、 R²は、ァリル基、ァリール基、置換ァリール基、ァリールメチル基または、置換ァリールメチル基を表す〕で表される化合物を脱水剤の存在下に反応させることによつて次式（3)

[化 11]

[0017] [式中、 R¹および R²は、前記と同一の意味を表す]

の化合物を得る工程、

式（3)で表される化合物を不斉触媒の存在下、シアン化水素と反応させることによつて次式 (4)

[化 12]

[式中、 R¹および R²は、前記と同一の意味を表す]で表される化合物を得る工程および、

式 (4)の化合物における二トリル基を酸加水分解し、さらに水酸基およびアミノ基部分を脱保護する工程を含んでなる方法が提供される。

発明の効果

[0018] 本発明の中間体及びそれらを用いた製造法により除草剤として有用である L AM PBを高い不斉収率で製造することができる。本発明の製造法は、従来の光学活性体の製造法に比べて安価に、効率良ぐ高選択的に合成できる方法として優れている。発明を実施するための最良の形態

[0019] 本明細書中の化学式において Meはメチル基を意味し、 Etはェチル基を意味し、 n Prは n—プロピル基を意味し、 iPrはイソプロピル基を意味し、 Phはフエ二ル基を意味し、 nBuは n ブチル基を意味し、 secBuは sec ブチル基を意味し、 tBuは tーブチル基を意味する。

[0020] 式（1)〜式（4)および、式（6)で表される化合物にお

R²、 R⁴、 R⁵、 R⁶で示される基について説明する。

アルキル基は炭素数 1〜4

の直鎖または分岐状のアルキル基を意味し、より具体的にはメチル基、ェチル基、 n プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基、 2—ブチル基、イソブチル基、 tーブチル基などが挙げられる。

および R²が表す基または基上のァリール基とはフエニル基、または、ナフチル基などが挙げられる。

および R²が表すァリールメチル基とは、；!〜 3個のァリール基によって置換されているメチル基を意味し、より具体的にはべンジル基、ジフエニルメチル基、フルォレニル基、トリフエニルメチル基などが挙げられる。

および R²が表す基または基上の置換ァリール基とは、ベンゼン環上の 1以上の水素原子、好ましくは 1〜3個の水素原子が置換されていることを意味し、具体的な置換基としては、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基、 2—ブチル基、イソブチル基、 t ブチル基などの直鎖または分岐状の C アルキ

1 -4 ル基、フッ素基、クロル基、ブロム基などのハロゲン原子、メトキシ基などの C アル

1 -4 コキシ基が挙げられる。 R²が置換ァリール基を表す場合、その置換基は、 1以上のメトキシ基であることが好ましレ、。

R¹が表すトリ C アルキルシリル基とは、同一または異なった 3個の C アルキル

1 -4 1 -4 で置換されているシリル基を意味し、具体的には、トリメチルシリル基、トリェチルシリル基、 t プチルジメチルシリル基が挙げられる。

R¹が表す C アルキルォキシ C アルキル基は、好ましくはメトキシメチル基であ R¹が表す C アルキルォキシ C アルキルォキシ C アルキル基は、好ましくは

1-4 1-4 1-4

メトキシェトキシメチノレ基である。

R¹は、 C アルキル基が好ましく、メチル基がより好まし!/、。

1-4

R²は、ベンジル基または p メチルベンジル基が好ましい。

[0021] 式（1)の化合物において、 R¹は、 C アルキル基が好ましぐメチル基がより好まし

1-4

い。

[0022] 式（1)で表される化合物の具体例としては、

3- (メトキシメチルホスフィニル）一プロパナール、

3- (エトキシメチルホスフィニル）一プロパナール、

3—（n-プロピルォキシメチルホスフィニル）プロパナール、

3—（ァリルォキシメチルホスフィニル）プロバナーノレ

3—（n-ブチルォキシメチルホスフィニル）プロパナール、

3—（フエノキシメチルホスフィニル）プロパナール、

3—（ベンジルォキシメチルホスフィニル）プロパナールが挙げられ、好ましくは、 3 （メトキシメチルホスフィエル）プロパナールである。

[0023] 式（1)の化合物は、 Pol. J. Chem., 53, 937 (1979)または Roczniki ChemiiAnn. Soc.

Chim. Polonorum, 49， 2127 (1975)に記載されている方法により合成することができる。（これらの文献の開示は、引用をもって本書に繰込む。 )

[0024] 式（2)で表される化合物の具体例としては、トリフエニルメチルァミン、ジフエニルメチルァミン、フルォレニルァミン、ベンジルァミン、 p-クロルベンジルァミン、 2, 4 ジクロルベンジルァミン、 p-メトキシベンジルァミン、 2, 4 ジメトキシベンジルァミン、 p- メチルベンジルァミン、 p-フルォロベンジルァミン、 p-メトキシァニリン、 0-メトキシァニリン、ァリルァミンが挙げられ、好ましくは、ベンジルァミン、 P-メチルベンジルァミンである。

[0025] 式（3)の化合物において、 R¹は、好ましくは C アルキル基であり、より好ましくはメ

1-4

チル基であり、 R²は、好ましくはベンジル基または p—メチルベンジル基である。式（3)の化合物の具体例としては、以下に示す化合物が挙げられ、 R¹が、メチル基であり、 R²が、ベンジノレ基である化合物が好ましい。

[化 13]

Me CH₂CH₂C- --0 Me _{Cf 2CH}

nBuO' _NjO ^_CH2CH ^ JO Ma、fc_{H2CH n}

secBuO tBuO tO

式（1)の化合物から式（3)の化合物を製造する方法において用いられる溶媒としては、塩化メチレン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルェンなどの芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジォキサンなどのエーテル系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プ口トン性極性有機溶媒または、メタノールなどの炭素数 1〜4のアル力ノール溶媒が挙げられ、好ましくは、トルエン、塩化メチレン、メタノールである。用いられる脱水剤としては、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、モレキュラーシーブスなどが挙げられ、好ましくは硫酸ナトリウムである。脱水剤の使用量は、式（1)の化合物の量を基準にして 1〜3当量用いる。式（2)で表される化合物の使用量は好ましくは、式（1)の化合物の量を基準にしてその等モルを用いる。反応温度としては 0〜50°Cで、好ましくは 10 〜30°Cの範囲で行われる。反応時間は通常 10分〜 2時間、好ましくは 30分〜 1時間の範囲で行われる。

反応終了後、脱水剤をろ別し、ろ液を濃縮することにより式 (3)の化合物を単離すること力 Sできる。必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することができる。通常は、脱水剤をろ別するなどして除去した後、単離せずに次の工程に用いる。

[0028] 式（4)の化合物において、 R¹は、好ましくは C アルキル基であり、より好ましくはメ

1 -4

チル基であり、 R²は、好ましくはベンジル基または p—メチルベンジル基である。

[0029] 式 (4)の化合物の具体例としては、以下に示す化合物が挙げられ、 R¹が、メチル基であり、 R²が、ベンジノレ基である化合物が好ましい。

[化 14]

式（3)の化合物から式 (4)の化合物を製造する方法にぉレ、て用いられる不斉触媒としては、 Org. Lett. 1， 157-160 (1999)， J. Am. Chem.Soc.118, 4910 (1996) に記載されるようなグァニジン誘導体、 J. Am. Chem.Soc.124, 10012-10014 (2002)に記載されるようなゥレア誘導体、 J. Am. Chem. Soc. 122, 762-766 (2000)に記載されるようなジルコニウム誘導体、 Angew. Chem. Int. Ed. 39， 1650 (2000)， J. Am. Chem. Soc. 12 0， 5315 (1998)に記載されるようなアルミニウム誘導体、 J. Am. Chem. Soc. 123， 1159 4 (2001)に記載されるようなチタニウム誘導体、 Tetrahedron Asymmetry 12， 1147 (2 001)に記載されるようなランタノイド誘導体が挙げられる。（これらの文献の開示は、引用をもって本書に繰込む。）好ましい態様としてはゥレア誘導体を不斉触媒とすることが挙げられ、より好ましくは不斉触媒が次式（6)

[化 15]

[式中、 R³は、 R °N (ここで R⁵および R⁶は同一または異なってそれぞれ水素原子、 C アルキル基、フエニル基または、ベンジル基を表す力同時に水素原子になるこ

1 -4

とはない）を表し、 R⁴は、水素原子または、 C アルキル基を表し、 Xは、酸素原子ま

1 -4

たは、硫黄原子を表す]で表される化合物である方法が挙げられる。

式（6)において R³は、好ましくは、 C アルキルアミノ基、 N, N—ジ C アルキル

1 -4 1 -4 アミノ基、 N—ベンジノレ一 N— C ァノレキノレアミノ基、 N, N—ジベンジルァミノ基であ

1 -4

り、具体的にはメチルァミノ基、 N, N—ジメチルァミノ基、ェチルァミノ基、 N, N—ジェチルァミノ基、 n—ブチルァミノ基、 N, N—ジ n—ブチルァミノ基、ベンジルァミノ基、 N—べンジルー N—メチルァミノ基、 N—べンジルー N—ェチルァミノ基、 N—ベンジルー N—ブチルァミノ基、 N, N—ジベンジルァミノ基などが挙げられ、より好ましくは、 N, N—ジメチルァミノ基、 N, N—ジェチルァミノ基、 N—ベンジル一 N—メチノレアミノ基、 N, N—ジベンジルァミノ基である。式（6)において R⁴は、好ましくは、 C アルキル基であり、より好ましくは、メチル基

1 -4

である。

式（6)において Xは、酸素原子、硫黄原子いずれも好ましいが、より好ましくは、酸素原子である。

[0032] 式（6)で表される触媒は、 J. Am. Chem. So ， 124， 10012-10014 (2002)、及び J. A m. Chem. Soc, 120， 4901-4902 (1998)に記載されている方法により合成することができる。（これらの文献の開示は、引用をもって本書に繰込む。 )

[0033] 式（3)の化合物から式 (4)の化合物を製造する方法にお!/、て用いられるシアン化水素は、 78〜0°Cの低温で溶液の状態で用いるか、反応溶媒に使用できるものと同じ溶剤に溶解させたものを用いる力、、または R⁷CN (ここで R⁷はトリメチルシリル基、トリェチルシリル基、 tert-ブチルジメチルシリル基などの 3つの同一または異なった C アルキル基によって置換されてレ、るシリル基を表す）と R⁸OH (ここで R⁸は C アル 4 1 -4 キル基を表す）との混合物または MCN (ここで Mはカリウム、ナトリウムを表す）と酢酸もしくは塩化アンモニゥムとの混合物を用いて反応系中で発生させたものを用いることが挙げられる。

[0034] 式（3)の化合物から式 (4)の化合物を製造する方法にお!/、て好まし!/、態様としては、シアン化水素源が R⁷CN (R⁷は前記したことと同一の意味を表す）と R⁸OH (R⁸は前記したことと同一の意味を表す）との混合物かまたは、 MCN (Mは前記したことと同一の意味を表す）と酢酸もしくは塩化アンモニゥムとの混合物を混合することにより反応系中で発生させたシアン化水素を用いることが挙げられ、より好ましレ、態様としては、トリメチルシリルシアニドとイソプロパノールを混合することにより反応系中で発生したシアン化水素を用いることが挙げられる。

[0035] 式（3)の化合物から式 (4)の化合物を製造する方法にお!/、て、溶媒としては、塩化メチレン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジォキサンなどのエーテル系溶媒、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性有機溶媒または、メタノールなどの炭素数 1〜4のアル力ノール溶媒が挙げられ、好ましくは、トルエン、塩化メチレン、メタノールが挙げられる。不斉触媒の使用量としては、モル比で式（3)の化合物/不斉触媒が 2〜； 1000、好ましくは 5〜200の範囲で行われる。

反応温度としては— 78〜40°Cで、好ましくは— 40〜30°Cの範囲で行われる。シアン化水素を溶液の状態で用いる力、、溶剤に溶解させたものを用いる場合の滴下時間は、 1〜22時間、好ましくは 4〜； 12時間である。 R⁷CNと R⁸OHとの混合物または MCNと酢酸もしくは塩化アンモニゥムとの混合物を用いる場合には、反応溶液に R⁷CNまたは MCNを先に加え、後力、ら R⁸OHまたは酢酸、塩化アンモニゥムを滴下するのが好ましぐ滴下時間は 1〜22時間、好ましくは 4〜； 12時間である。

シアン化水素の使用量は、式（3)で表される化合物を基準に 3当量を用い、 R⁷CN と R⁸OHとの混合物または MCNと酢酸もしくは塩化アンモニゥムとの混合物を用いる場合にも同様に 3当量を用いる。

反応時間は通常 6〜24時間、好ましくは 8〜20時間の範囲で行われる。

反応終了後、反応液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより式 (4)の化合物を単離することができる。通常は、反応溶媒を留去して粗生成物を得た後、単離せずに次の工程に用いる。

[0036] 式（4)の化合物から式（5)の L— AMPBを製造する方法において、 R¹が C アルキ

1 -4 ル基、ァリノレ基、 C アルキルォキシ C ァノレキノレ基、 C アルキルォキシ C ァ

1 -4 1 -4 1 -4 1 -4 ルキルォキシ C アルキル基、ァリーノレメチノレ基、置換ァリールメチル基、トリ C ァ

1 -4 1 -4 ルキノレシリノレ基、ジフエニルメチルシリル基であり、 R²がジフエニルメチル基、トリフエニルメチル基である場合、二トリル基の酸加水分解とリン酸基およびアミノ基の脱保護は、同時に行われ、用いられる酸としては塩酸、硫酸が挙げられ、溶媒としては水が挙げられる。酸の濃度は通常、塩酸を用いる場合には 6〜； 12Nであり、硫酸を用いる場合には 2〜； 18Nの範囲である。反応温度は 20〜； 150°C、好ましくは 50〜； 120°Cの範囲であり、反応時間は 2〜； 12時間、好ましくは 4〜8時間の範囲である。

[0037] さらに R¹がァリール基、置換ァリール基、ベンジル基、置換べンジル基、ジフエ二ノレメチル基である場合、および R²がトリフエニルメチル基、フルォレニル基以外のァリーノレメチル基、置換ァリールメチル基である場合の脱保護における溶媒としては、メタノ一ノレ、エタノーノレ、 n-プロパノール、イソプロパノールなどの炭素数;!〜 4のアルカノール溶媒、ジォキサンなどのエーテル系溶媒、ギ酸、酢酸、塩酸、水およびこれら 2 種以上の溶剤の組み合わせなどが挙げられ、好ましくは、メタノール、エタノール、塩酸、水およびこれら 2種以上の溶剤の組み合わせが挙げられる。水素雰囲気下、パラジウム—炭素、ノラジウムブラック、水酸化パラジウム、酸化白金などのような触媒を用いた接触水素還元によって脱保護することが挙げられる。接触水素還元における触媒の使用量は原料を基準に l〜50wt%用いることが挙げられ、好ましくは 5〜3 Owt%である。反応温度は、 0〜40°Cであり、好ましくは 10〜30°Cである。反応時間は、 2〜； 15時間であり、好ましくは 4〜； 12時間である。

[0038] また、 R¹および R²がァリールメチル基、置換ァリールメチル基である場合、 Birch還元により脱保護することもできる。溶媒として液体アンモニア、ェチルァミンなどが挙げられる。金属としてはナトリウム、リチウムなどが挙げられる。好ましくは液体アンモユアと金属ナトリウムの組み合わせである。金属は原料に対して 5〜30当量用いることが挙げられる。反応温度は、 78〜― 20°Cであり、好ましくは— 40〜― 30°Cである。反応時間は、 2〜； 15時間であり、好ましくは 4〜； 12時間である。

[0039] さらに R²がフルォレニル基、メトキシフエニル基である場合の脱保護における溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ァセトニトリル、水およびこれら 2種以上の溶剤の組み合わせが挙げられる。好ましくはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、水およびこれら 2種以上の溶剤の組み合わせが挙げられる。脱保護するための反応剤としては Ce(NH ) (

4 2

NO )あるいはジクロロジシァノベンゾキノンなどが挙げられる。反応剤の使用量は原

3 6

料を基準に 1〜6当量用いることが挙げられ、好ましくは 2〜5当量である。反応温度は、― 20〜40°Cであり、好ましくは 0〜20°Cである。反応時間は、 2〜； 15時間であり、好ましくは 4〜； 12時間である。

[0040] さらに R²がァリル基である場合の脱保護における溶媒としてはメタノール、エタノーノレ、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、などが挙げられる。反応剤としては (Ph P) RhCl、 Pd(PhP)などが挙げられる。好ましくは Pd(PhP)である。反応剤の

3 3 4 4 使用量は原料を基準に 0. 01-0. 2当量用いることが挙げられ、好ましくは 0. 05〜 0. 1当量である。反応温度は、 20〜70°Cであり、好ましくは 0〜40°Cである。反応時間は、 1〜； 15時間であり、好ましくは 2〜； 12時間である。

[0041] 式（5)の化合物は常法に準じ、例えばイオン交換樹脂（Dowex 1X2 Ac、 200_400m esh :溶離液 10%酢酸水溶液）を用いて単離精製することができる。

[0042] 本発明の別の好ましい態様によれば、前記式（1)で表される化合物と前記式（2)で表される化合物を脱水剤の存在下に反応させることによって式（3)の化合物を製造する工程を含む、式（3)の化合物から式 (4)の化合物を製造する方法が提供される。

[0043] 本発明のまた別の好ましい態様によれば、前記式 (4)の化合物における二トリル基を酸加水分解し、さらに水酸基およびアミノ基部分を脱保護することによって前記式（ 5)で表される L 2 アミノー 4 （ヒドロキシメチルホスフィニル）ブタン酸を得るェ程を含む、式（3)の化合物から式 (4)の化合物を製造する方法が提供される。

実施例

[0044] 次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

不吝率の測定

不斉収率は、製造した式（5)の化合物に対し、高速液体クロマトグラフィー（HPLC) を用いて以下の条件で測定した。 D体が先に溶出し、次いで L体が溶出する。

カラム： SUMICHIRAL OA6100 (4.6X150mm)

移動相： 2mM 硫酸銅水溶液

検出： UV254nm

流速： 1.0 ml/min

カラム温度： 30°C

[0045] 実施例 1 L 2 アミノー 4 （ヒドロキシメチルホスフィエル）ブタン酸の製造

3 （メトキシメチルホスフィニル）プロパナール 600mg、ベンジルァミン 428mgをトルエン 10mlに溶力もた溶液に無水硫酸ナトリウム 280mgを加え、室温で 1時間攪拌した。硫酸ナトリウムをろ別し、ろ液を別の反応容器に用意した不斉触媒 (式 (6)で表される化合物の R³ :ジメチルァミン、 R⁴ :メチル、 X：酸素原子） 336mg、トルエン 1 mlの溶液に室温で加えた。この溶液を— 40°Cに冷却し、トリメチルシリルシアニド 1.1 9gをカロえた。さらに 40°Cでイソプロパノール 722mg、トルエン 6mlの溶液を 7時間で滴下した。滴下終了後、同温度で 15時間攪拌した。シアン化水素を減圧留去した後に室温に昇温し溶媒を減圧留去することによって残渣 1を得た。残渣 1に濃塩酸 1 Omlを加え 6時間加熱還流した。室温まで冷却した後に溶媒を減圧留去した。残渣に水 10ml、 10%Pd/C50mgを加え水素雰囲気下、室温で 27時間攪拌した。 Pd/C をろ別し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣にプロピレンオキサイド 10mlを加え 1時間攪拌した。減圧濃縮後、得られた残渣をイオン交換樹脂（Dowex 1X2 Ac、 200-400 mesh :溶離液 10%酢酸水溶液）にて精製し、目的とする L 2 アミノー 4 （ヒドロキシメチルホスフィエル）ブタン酸 405mgを固体として得た。

HPLC分析（保持時間： D体 6· 8分、 L体 8. 6分）により L : D = 91： 9であった。

'H-NMRCD 0) δ： 1.28 (3H， d， J=13.9Hz), 1.57-1.78 (2H， m)， 1.95—2.11 (2H， m)， 3. 89 (1H， t， J=6.1Hz).

APIMASS : m/z 182 [M+H]⁺.

[0046] 実施例 2 L 2 アミノー 4— (ヒドロキシメチルホスフィエル）一ブタン醉の製造

実施例 1における不斉触媒の代わりに R³ =ジェチルァミン、 R⁴ =メチル、 X=酸素原子である式（6)の化合物を不斉触媒として用いて実施例 1と同様に反応を行ったところ、 3 （メトキシメチルホスフィニル）プロパナール 480mgから目的とする L— 2 —アミノー 4— (ヒドロキシメチルホスフィニル）一ブタン酸 358mgを得た。 HPLC分析により L : D = 86 : 14であった。

[0047] ms L— 2—アミノー 4 （ヒドロキシメチルホスフィエル）ブタン酸の製造

実施例 1におけるベンジルァミンの代わりに p メチルベンジルァミンを用レ、て実施例 1と同様に反応を行ったところ、 3—（メトキシメチルホスフィエル）プロパナール 6 OOmg力、ら目的とする L 2 アミノー 4— (ヒドロキシメチルホスフィニル）一ブタン酸 2 32mgを得た。 HPLC分析により L : D = 87 : 13であった。

[0048] 実施例 4 L 2 アミノー 4 （ヒドロキシメチルホスフィエル）ブタン酸の製造

実施例 1における不斉触媒の代わりに =ジベンジルァミン、 R⁴ =メチル、 X=酸素原子である式（6)の化合物を不斉触媒として用 1、て実施例 1と同様に反応を行つたところ、 3 （メトキシメチルホスフィニル）プロパナール 450mgから目的とする L —2 アミノー 4— (ヒドロキシメチルホスフィニル）一ブタン酸 21 Omgを得た。 HPLC 分析により L : D = 87 : 13であった。

[0049] 実施例 5 L 2 アミノー 4 （ヒドロキシメチルホスフィエル）ブタン酸の製造

実施例 1におけるベンジルァミンの代わりにジフエニルメチルァミンを用いて実施例 1と同様に反応を行ったところ、 3- (メトキシメチルホスフィエル）一プロパナール 900 mgから目的とする L— 2 アミノー 4— (ヒドロキシメチルホスフィニル）一ブタン酸 696 mgを得た。 ^^しじ分析にょりし：0 = 61 : 39でぁった。

[0050] 実施例 6 L 2 アミノー 4 （ヒドロキシメチルホスフィエル）ブタン酸の製造

実施例 1における不斉触媒の代わりにの R³ =ジメチルァミン、 R⁴=メチル、 X=硫黄原子である式（6)の化合物を不斉触媒として用レ、て実施例 1と同様に反応を行つたところ、 3 （メトキシメチルホスフィニル）プロパナール 450mgから目的とする L —2 アミノー 4— (ヒドロキシメチルホスフィニル）一ブタン酸 185mgを得た。 HPLC 分析により L： D = 94： 6であった。

[0051] m L— 2—アミノー 4 （ヒドロキシメチルホスフィエル）ブタン酸の製造

実施例 1における不斉触媒の代わりに R³ =ジメチルァミン、 R⁴=水素原子、 X=酸素原子である式（6)の化合物を不斉触媒として用 1、て実施例 1と同様に反応を行つたところ、 3 （メトキシメチルホスフィニル）プロパナール 750mgから目的とする L —2 アミノー 4— (ヒドロキシメチルホスフィニル）一ブタン酸 525mgを得た。 HPLC 分析により L : D = 87 : 13であった。

[0052] 実施例 8 N ベンジノレ一 3— (メトキシメチルホスフィエル）一プロピリデンァミン

3 （メトキシメチルホスフィニル）プロパナール 60mg、ベンジルァミン 42· 8mg をトルエン 3mlに溶力もた溶液に無水硫酸ナトリウム 120mgを加え、室温で 1時間攪拌した。硫酸ナトリウムをろ別し、ろ液を濃縮することにより N ベンジル一 3— (メトキシメチルホスフィニル）プロピリデンァミン 87mgを得た。

¹H-NMR(CDC1 ) δ： 1.46 (3H， d， J=13.7Hz), 2.07 (2H， dt，】=13.7， 8.1Hz), 2.57-2.6

7 (2H， m)， 3.69 (3H， d， J=10.7Hz), 4.60(2H, s)， 7.22- 7·38(5Η， m)， 7.89(1H, t， J=3.7 Hz).

FABMASS : m/z 240 [M+H] ⁺ .

[0053] 実施例 9 L 2 ベンジルァミノ一 4— メトキシメチルホスフイ^ レ) _—プロピオニト £ JV_

3 - (メトキシメチルホスフィエル）—プロパナール 72mgから実施例 1と同様に反応を行って得られた残渣 1を Preparative TLC (クロ口ホルム：メタノール = 12： 1)にて精製することにより L— 2—ベンジルァミノ一 4— (メトキシメチルホスフィニル）一プロピオ二トリル 59mgが得られた。

'H-NMRCD 0) δ ： 1.48 (3H， d， J=13.7Hz), 1.85—2.00 (2H， m)， 2.03—2.13 (2H， m)， 3. 60 (1H， dd， J=14.8, 7.0Hz), 3.70(3H, dd， J=11.0, 1.2Hz), 3.84(1H, d， J=12.9Hz), 4. 08(1H， d， J=12.9Hz), 7.28- 7·37(5Η， m).

FABMASS : m/z 267 [M+H] ⁺ .

以上の実施例から、 L : D収率 L61 %以上、さらには、 L86〜87%以上ないし L91 %以上、最高 L94%が達成された。

産業上の利用可能性

[0054] 本発明は、グァニジン誘導体、ゥレア誘導体、ジルコニウム誘導体、アルミニウム誘導体、チタニウム誘導体、ランタノイド誘導体を触媒として用いて式（3)で表される化合物を不斉ストレッカー反応させることにより L—AMPBを選択的に合成するものであり、従来の光学活性体の合成法に比べて安価に、効率良ぐ高選択的に合成できるという点で優れている。したがって、本発明は、特に除草効果が要求される薬剤の分野において、工業的に極めて有用である。

[0055] 以上の記載は、実施例に基づくが、本発明は、上記実施例に限定されるものではない。本発明の全開示（請求の範囲を含む）の枠内において、さらにその基本的技術思想に基づいて、実施態様または実施例の変更および調整が可能である。本発明の請求の範囲の枠内において、種々開示要素の多様な組み合わせ ·置換または選択が可能である。本明細書で参照された特許及び刊行物は、引用により本明細書に繰込まれる。