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WO2008035001A2 - Composition destinee au traitement de la sclerose laterale amyotrophique - Google Patents

Composition destinee au traitement de la sclerose laterale amyotrophique Download PDF

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WO2008035001A2
WO2008035001A2 PCT/FR2007/051947 FR2007051947W WO2008035001A2 WO 2008035001 A2 WO2008035001 A2 WO 2008035001A2 FR 2007051947 W FR2007051947 W FR 2007051947W WO 2008035001 A2 WO2008035001 A2 WO 2008035001A2
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poly
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oleic acid
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GEMAC SA
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    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants

Definitions

  • the present invention relates to a composition for controlling the evolution of Amyotrophic Lateral Sclerosis, comprising endogenous molecules grafted to Poly-Lysine, also known as Poly-Lysine conjugates.
  • the invention also relates to the use of this composition.
  • Amyotrophic Lateral Sclerosis is a progressive neurodegenerative disease linked to the progressive impairment of motor neurons, nerve cells that control voluntary muscles. The impairment concerns both the peripheral motor neurons, in direct relation to the muscles, and the central motor neurons located in the motor cortex. This systematised degeneration of motor neurons results in numerous motor disorders such as the existence of spasms related to an exaggeration of muscle tone, an increase in osteo-tendinous reflexes, fasciculations, or paralysis associated with muscle atrophy.
  • the bulbar form is related to the initial involvement of motor neurons of the brainstem and causes speech and swallowing disorders.
  • Amyotrophic Lateral Sclerosis that starts with the motor neuron involvement of the motor cortex.
  • the disease always evolves towards a complete form, with multiple disabilities that influence the vital prognosis.
  • death is due to a respiratory deficiency aggravated by a bronchial superinfection.
  • Amyotrophic lateral sclerosis The management of patients is limited to the prevention of motor dysfunction, the use of disabilities and the treatment of the symptoms of the disease. In addition, this care requires the intervention of professionals and requires hospitalization and special monitoring, heavy for patients.
  • Amyotrophic able to control the progression of the disease and easy to administer.
  • composition for controlling the evolution of amyotrophic lateral sclerosis comprising at least:
  • the invention also proposes a particular composition capable of controlling the evolution of amyotrophic lateral sclerosis.
  • the invention is now described in detail, with reference to the appended figures in which:
  • FIG. 1 represents the curve of the mean normalized weight in grams of transgenic hSOD1 rats, obtained for three treatments: Dosel, Dose2 and Placebo,
  • FIG. 2 represents the survival curve in days of hSOD1 transgenic rats treated with Dosel, Dose2 or placebo,
  • FIG. 3 represents the follow-up over time of the Rotarod score (exercise time) in seconds, of hSOD1 transgenic rats treated with Dosel, Dose2 or placebo, and
  • FIG. 4 represents the evolution of the mV amplitude of the muscular potential evoked over time, of hSOD1 transgenic rats treated with Dosel, Dose2 or placebo.
  • the present invention aims at the use of a composition for the manufacture of a medicament for controlling the evolution of amyotrophic lateral sclerosis, the composition comprising at least:
  • Antioxidants are the known antioxidants and free radical scavengers.
  • the useful composition according to the invention comprises at least:
  • Poly-Lysine is Poly-L-Lysine.
  • the mechanism causing lateral sclerosis is unknown to date
  • Amyotrophic It is known only that sporadic forms, without any mutation, coexist with much rarer familial forms, associated with mutations in the SOD1 gene coding for superoxide dismutase. Although we do not know the exact origin of the pathology, different hypotheses have been put forward to explain the motor neuron involvement. These hypotheses refer to several mechanisms, in particular oxidative stress, ie disorders of oxygen metabolism.
  • ROS toxic reactive oxygen species
  • NO nitric oxide
  • Nitric oxide and EOR in general, present in large quantities, have deleterious actions on the body. They are responsible for changes in the elements of the self, namely amino acids, proteins and fatty acids. In particular, they cause oxidation of thiols, fatty acids and DNA nucleic acids involved in the death of motor neurons. Neuronal death is also linked to the phenomenon of excitotoxicity, which is based on the excessive mobilization of calcium in the cell as a result of activation of glutamate receptors. These disorders of calcium metabolism induce mitochondrial abnormalities that are also involved in oxidative metabolism. In people with Amyotrophic Lateral Sclerosis, there is a multiplicity of very aggressive radical mechanisms that lead to the death of motor neurons.
  • An object of the present invention is therefore to fight against the formation of multiple free radicals involved in the disease and to control the oxidative processes induced so as to limit the destruction of motor neurons.
  • the useful composition according to the invention contains a great diversity of free anti-free radicals conjugated to Poly-Lysine which trap the oxygenated species and inhibit the pathogenic oxidative processes.
  • the pathology is linked to an unknown causal agent. This bacterial or viral environmental stress would trigger the production of antibodies against the constituents of these bacteria or viruses. The immune response induced would be involved in the death of motor neurons.
  • circulating antibodies in patients with lateral sclerosis are associated with a great diversity of free anti-free radicals conjugated to Poly-Lysine which trap the oxygenated species and inhibit the pathogenic oxidative processes.
  • Amyotrophic is particularly found antibodies against short-chain fatty acids.
  • composition according to the invention contains poly-Lysine-conjugated fatty acids, in particular short-chain fatty acids which play a decoying role for the short-chain fatty acids carried by the potential causative agent of Amyotrophic Lateral Sclerosis.
  • Lateral Amyotrophic is a multifactorial disease linked to a number of identified mechanisms.
  • An objective of the invention is therefore to act on these different mechanisms and to combine the actions.
  • composition according to the invention contains at least two types of endogenous molecules which have complementary and combined actions which allow to act on different aspects of lateral sclerosis
  • the composition according to the invention contains at least three types of endogenous molecules.
  • the molecules of the composition according to the invention can not be used unbound because they would be rapidly metabolized, would not reach their target and have no therapeutic activity.
  • these endogenous molecules are grafted to a particular vector: Poly-Lysine. This particular vector makes it possible: to avoid the metabolic degradation of the endogenous molecules,
  • Poly-Lysine also has the advantage of being inert, non-allergenic, non-immunogenic and having a long half-life.
  • the composition according to the invention contains only endogenous substances that is known to be naturally present in the living. It has no toxicity or side effects and can be administered in the long term.
  • the composition according to the invention can be incorporated into different types of pharmaceutical preparations presented in all galenic forms.
  • compositions according to the invention there may be mentioned a particular composition containing the following poly-L-Lysine conjugates: - Oleic Acid - Poly-L-Lysine - Thioctic Acid
  • the operating procedure consists in injecting daily from J65 to J185, subcutaneously, 500 ⁇ l of the composition according to the invention, Dosel or Dose2, or a placebo.
  • concentrations in M (moles / liter) of the elements of the Dosel composition are as follows:
  • Dose2 are as follows:
  • the rats are approximately 65 days old.
  • Blood samples are taken by venipuncture at the rat's tail at D60, D90, D115, D140, D225 and at the time of sacrifice at the end of the experiment.
  • the weight of the animals is listed at least once a week.
  • the weight curve makes it possible to detect directly whether an animal is developing muscle atrophy and therefore a loss of mass.
  • the curve of the average of the normalized weights obtained for each of the three treatments is shown in FIG. 1. It is noted that the animals treated with the composition according to the invention (Dosel, Dose2) have an improved weight curve compared with the treated animals. by the placebo. Moreover, the survival of the animals is observed during the protocol.
  • the survival curve according to the treatment, presented in FIG. 2 shows that the survival of the rats treated with the composition according to the invention (Dosel, Dose2) is significantly increased compared with that of the placebo-treated animals.
  • the average survival time of the animals treated with the placebo is 210 days, while that of the animals treated with Dose 1 is 230 and with Dose 2 of 248.
  • electromyographic tests are carried out on each animal at several periods: before inclusion in the protocol and during the protocol to
  • J140 and J200 J140 and J200.
  • Several parameters are measured, notably the amplitude of the muscular potential evoked in the muscles of the anterior-leggings box.
  • results presented in FIG. 4 show that the rats treated with the composition according to the invention with Dose2 retain, on day 200, an amplitude greater than that of the animals treated with placebo.
  • composition according to the invention has a beneficial effect on transgenic rats hSOD1, Sclerosis model.
  • the invention is obviously not limited to the use of this example of the composition shown and described above, but covers all variants, especially with regard to fatty acids, antioxidants and the amino acid derivatives used, as well as preparations that may include the composition.

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Abstract

L'objet de l'invention est l'utilisation d'une composition pour maîtriser l'évolution de la Sclérose Latérale Amyotrophique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins : un conjugué entre la Poly-Lysine et au moins un anti-oxydant, et un conjugué entre la Poly-Lysine et au moins un acide gras. L'invention concerne également une composition particulière pour maîtriser l'évolution de la Sclérose Latérale Amyotrophique.

Description

COMPOSITION DESTINEE AU TRAITEMENT DE LA SCLEROSE LATERALE
AMYOTROPHIQUE
La présente invention concerne une composition pour maîtriser l'évolution de la Sclérose Latérale Amyotrophique, comprenant des molécules endogènes greffées à la Poly-Lysine, dites aussi conjugués de Poly-Lysine. L'invention se rapporte également à l'utilisation de cette composition. La Sclérose Latérale Amyotrophique est une maladie neurodégénérative évolutive liée à l'altération progressive des motoneurones, cellules nerveuses qui commandent les muscles volontaires. L'atteinte concerne à la fois les motoneurones périphériques, en relation directe osec les muscles, et les motoneurones centraux situés dans le cortex moteur. Cette dégénérescence systématisée des motoneurones se traduit par de nombreux troubles moteurs tels que l'existence de spasmes liés à une exagération du tonus musculaire, une augmentation des réflexes ostéo- tendineux, des fasciculations, ou encore des paralysies associées à une atrophie musculaire. Il n'y a pas d'autres signes d'atteinte neurologique, notamment pas de troubles sensitifs, oculomoteurs ou "démentiels". Des symptômes complémentaires viennent néanmoins s'ajouter aux troubles moteurs, à savoir : constipation, amaigrissement, douleurs, oedèmes et troubles vasomoteurs, troubles du sommeil et troubles respiratoires. Selon le site où débute l'atteinte des motoneurones périphériques, on distingue deux grandes formes de Sclérose Latérale Amyotrophique : la forme à début spinal et la forme à début bulbaire. La forme à début spinal est liée à l'atteinte initiale des motoneurones de la moelle épinière, entraînant des troubles de la motricité des membres supérieurs ou inférieurs.
La forme bulbaire est liée à l'atteinte initiale de neurones moteurs du tronc cérébral et provoque des troubles de la parole et de la déglutition.
Il existe également une forme de Sclérose Latérale Amyotrophique qui débute avec l'atteinte des motoneurones du cortex moteur.
Quelque soit la forme initiale, la maladie évolue toujours vers une forme complète, avec de multiples handicaps qui influencent le pronostic vital. Dans la majorité des cas la mort est due à une déficience respiratoire aggravée par une surinfection bronchique.
Actuellement, il n'existe aucun traitement capable de stopper l'évolution de la
Sclérose Latérale Amyotrophique. La prise en charge des malades se limite à la prévention des dysf onctions motrices, à l'aide aux handicaps et au traitement des symptômes de la maladie. De plus, cette prise en charge demande l'intervention de professionnels et nécessite une hospitalisation et un suivi particulier, lourd pour les malades.
Ainsi, il subsiste un besoin pour un traitement de la Sclérose Latérale
Amyotrophique capable de maîtriser la progression de la maladie et facile d'administration.
C'est ce à quoi répond la présente invention en proposant d'utiliser une composition pour maîtriser l'évolution de la Sclérose Latérale Amyotrophique, comprenant au moins :
- un conjugué entre la Poly-Lysine et au moins un acide gras, et - un conjugué entre la Poly-Lysine et au moins un anti-oxydant.
L'invention propose également une composition particulière capable de maîtriser l'évolution de la Sclérose Latérale Amyotrophique. L'invention est maintenant décrite en détail, en regard des figures annexées sur lesquelles :
- la figure 1 représente la courbe de la moyenne des poids normalisés en grammes de rats transgéniques hSODl, obtenue pour trois traitements : Dosel, Dose2 et Placebo,
- la figure 2 représente la courbe de survie en jours, de rats transgéniques hSODl traités par Dosel, Dose2 ou placebo,
- la figure 3 représente le suivi au cours du temps du score Rotarod (temps d'exercice) en secondes, de rats transgéniques hSODl traités par Dosel, Dose2 ou placebo, et
- la figure 4 représente l'évolution de l'amplitude en mV du potentiel musculaire évoqué au cours du temps, de rats transgéniques hSODl traités par Dosel, Dose2 ou placebo.
La présente invention vise l'utilisation d'une composition pour la fabrication d'un médicament destiné à maîtriser l'évolution de la Sclérose Latérale Amyotrophique, la composition comprenant au moins :
- un conjugué entre la Poly-Lysine et au moins un anti-oxydant, et
- un conjugué entre la Poly-Lysine et au moins un acide gras.
Par anti-oxydants, on entend les anti-oxydants et les piégeurs à radicaux libres connus.
Une telle composition permet de ralentir, voire stopper la destruction des motoneurones et en conséquence de maîtriser la progression de la maladie. Selon une variante la composition utile selon l'invention comprend au moins :
- un conjugué entre la Poly-Lysine et au moins un acide gras, - un conjugué entre la Poly-Lysine et au moins un anti-oxydant, et
- un conjugué entre la Poly-Lysine et au moins un dérivé d'acide aminé. Préf érentiellement la Poly-Lysine est la Poly-L-Lysine. On ne connaît pas à ce jour le mécanisme à l'origine de la Sclérose Latérale
Amyotrophique. On sait uniquement que des formes sporadiques, sans aucune mutation, coexistent avec des formes familiales beaucoup plus rares, associées à des mutations au niveau du gène SODl codant pour la superoxide dismutase. Bien que l'on ne connaisse pas l'origine exacte de la pathologie, différentes hypothèses ont été émises pour expliquer l'atteinte des motoneurones. Ces hypothèses se réfèrent à plusieurs mécanismes, en particulier le stress oxydatif c'est à dire des troubles du métabolisme de l'oxygène. D'autres phénomènes sont également mis en cause tels que l'excitotoxicité, c'est à dire le maintien de la cellule dans un état anormal d'excitabilité lié à l'action prolongée du glutamate, l'induction de phénomènes de type apoptotique, l'insuffisance de certaines molécules nécessaires aux motoneurones comme les facteurs de croissance, ou encore la phosphorylation anormale des neurofilaments, constituants majeurs du cytosquelette axonal. Chez les personnes atteintes de Sclérose Latérale Amyotrophique, on constate une hyperproduction d'espèces oxygénées réactives (EOR) toxiques, notamment de monoxyde d'azote (NO) et de ses dérivés.
Le monoxyde d'azote et les EOR en général, présents en grande quantité, ont des actions délétères sur l'organisme. Ils sont responsables de modifications des éléments du soi, à savoir les acides aminés, les protéines et les acides gras. Ils provoquent notamment une oxydation de thiols, d'acides gras et d'acides nucléiques de l' ADN, impliquée dans la mort des motoneurones. La mort neuronale serait également liée au phénomène d'excitotoxicité qui repose sur la mobilisation excessive du calcium dans la cellule sous l'effet d'une activation des récepteurs au glutamate. Ces troubles du métabolisme du calcium induisent des anomalies des mitochondries qui interviennent également dans le métabolisme oxydatif. Chez les personnes atteintes de Sclérose Latérale Amyotrophique, il existe donc une multiplicité de mécanismes radicalaires très agressifs qui conduisent à la mort des motoneurones.
Un objectif de la présente invention est donc de lutter contre la formation des multiples radicaux libres impliqués dans la maladie et de contrôler les processus oxydatifs induits de manière à limiter la destruction des motoneurones.
Pour y répondre, la composition utile selon l'invention contient une grande diversité d' anti-radicaux libres conjugués à la Poly-Lysine qui piègent les espèces oxygénées et inhibent les processus oxydatifs pathogènes. Concernant l'origine de la Sclérose Latérale Amyotrophique et l'apparition des processus oxydatifs, on suppose que la pathologie serait liée à un agent causal externe non connu. Ce stress environnemental bactérien ou viral déclencherait la production d'anticorps contre les constituants de ces bactéries ou virus. La réponse immunitaire induite serait impliquée dans la mort des motoneurones. Parmi les anticorps circulants chez les malades atteints de Sclérose Latérale
Amyotrophique on retrouve en particulier des anticorps dirigés contre des acides gras à courte chaîne.
C'est pourquoi la composition selon l'invention contient des acides gras conjugués à la Poly-Lysine, en particulier des acides gras à courte chaîne qui jouent un rôle de leurre pour les acides gras à courte chaîne portés par l'agent causal potentiel de la Sclérose Latérale Amyotrophique.
Si on ne connaît pas le facteur initial de la maladie, on sait que la Sclérose
Latérale Amyotrophique est une maladie multifactorielle liée à un certain nombre de mécanismes identifiés. Un objectif de l'invention est donc d'agir sur ces différents mécanismes et de combiner les actions.
De fait, la composition selon l'invention contient au moins deux types de molécules endogènes qui ont des actions complémentaires et combinées qui permettent d'agir sur les différents aspects de la Sclérose Latérale
Amyotrophique.
Selon une variante la composition selon l'invention contient au moins trois types de molécules endogènes. Pour être efficaces les molécules de la composition selon l'invention ne peuvent être utilisées non liées car elles seraient rapidement métabolisées, n'atteindraient pas leur cible et n'auraient aucune activité thérapeutique. De fait, selon l'invention, ces molécules endogènes sont greffées à un vecteur particulier : la Poly-Lysine. Ce vecteur particulier, permet : - d'éviter la dégradation métabolique des molécules endogènes,
- de faire atteindre leurs cibles aux molécules endogènes, et
- de donner aux molécules endogènes une activité thérapeutique qu'elles n'ont pas sans ce greffage.
Par ailleurs, la Poly-Lysine présente également l'avantage d'être inerte, non allergisante, non immunogénique et d'avoir une demi-vie assez longue.
Avantageusement, la composition selon l'invention ne contient que des substances endogènes c'est à dire connues pour être naturellement présentes dans le vivant. Elle ne présente aucune toxicité, ni d'effets secondaires et peut être administrée à long terme. La composition selon l'invention peut être incorporée dans différents types de préparations pharmaceutiques présentées sous toutes formes galéniques. Parmi les formes galéniques des préparations pharmaceutiques susceptibles d'inclure le principe actif selon la présente invention on peut citer notamment la forme sublinguale, pratique d'utilisation et équivalente en efficacité à une administration sous cutanée.
Parmi les compositions selon l'invention, on peut citer une composition particulière contenant les conjugués de Poly-L-Lysine suivants : - Acide Oléique - Poly-L-Lysine - Acide Thioctique
- Acide Oléique - Poly-L-Lysine - Acide Myristique
- Acide Oléique - Poly-L-Lysine - Acide Pαlmitique
- Acide Oléique - Poly-L-Lysine- Acide Lαurique - Acide Oléique - Poly-L-Lysine - Acide Linoléique
- Acide Oléique - Poly-L-Lysine - Acide Pαlmitoléique
- Acide Oléique - Poly-L-Lysine - Acide Cαprylique
- Trαns,Trαns-Fαrnesyl-L-Cystéine - Poly-L-Lysine - Acide Pαlmitique
- Cholestérol - Poly-L-Lysine - Acide Oléique - L-Cystéine - Glutαrαldéhyde réduit - Poly-L-Lysine
- L-Cystéine - Anhydride Glutαrique - Poly-L-Lysine
- Taurine - Glutaraldéhyde réduit - Poly-L-Lysine
- Taurine - Anhydride Glutarique - Poly-L-Lysine
- L-Méthionine - Glutaraldéhyde réduit - Poly-L-Lysine - L-Méthionine - Anhydride Glutarique - Poly-L-Lysine
- L-Glutathion -Glutaraldéhyde réduit- Poly-L-Lysine
- Alpha- Tocopherol succinate - Poly-L-Lysine
- Acide Ascorbique - Poly-L-Lysine
- Acide Oléique - Poly-L-Lysine - CoEnzymeQlO - Acide Oléique - Poly-L-Lysine - Acide Rétinoïque
- Acide Pantothénique - Poly-L-Lysine - Acide Oléique
- Biotine - Poly-L-Lysine
- Acide Urique-Formaldehyde-Poly-L-Lysine
- Agmatine - Glutaraldéhyde réduit - Poly-L-Lysine - Glucosamine - Anhydride Glutarique - Poly-L-Lysine
L'efficacité sur la maîtrise de l'évolution de la Sclérose Latérale Amyotrophique de cette composition a été testée sur le seul modèle animal connu pour cette pathologie, le modèle de rats et de souris transgéniques SODl. L'étude α été réalisée sur 29 rats transgéniques surexprimant le gène hSODl, développant des symptômes de la Sclérose Latérale Amyotrophique de la forme familiale.
Le protocole opératoire consiste à injecter quotidiennement de J65 à J185, par voie sous-cutanée, 500 μL de la composition selon l'invention, Dosel ou Dose2, ou un placebo.
Les concentrations en M (moles/litres) des éléments de la composition pour Dosel sont les suivantes :
Acide Oléique - Poly-L-Lysine - Acide Thioctique 3,3.10"5 Acide Oléique - Poly-L-Lysine - Acide Myristique 3,3.10"5
Acide Oléique - Poly-L-Lysine - Acide Palmitique 3,3.10"5
Acide Oléique - Poly-L-Lysine- Acide Laurique 3,3.10"5
Acide Oléique - Poly-L-Lysine - Acide Linoléique 3,3.10"5
Acide Oléique - Poly-L-Lysine - Acide Palmitoléique 3,3.10"5 Acide Oléique - Poly-L-Lysine - Acide Caprylique 3,3.10"5 Trans,Trans-Farnesyl-L-Cystéine - Poly-L-Lysine - Acide Palmitique 3,3.10"5
Cholestérol - Poly-L-Lysine - Acide Oléique 3,3.10"5
L-Cystéine - Glutaraldéhyde réduit - Poly-L-Lysine 3,3.10"5
L-Cystéine - Anhydride Glutarique - Poly-L-Lysine 3,3.10"5 Taurine - Glutaraldéhyde réduit - Poly-L-Lysine 3,3.10"5
Taurine - Anhydride Glutarique - Poly-L-Lysine 3,3.10"5
L-Méthionine - Glutaraldéhyde réduit - Poly-L-Lysine 3,3.10"5
L-Méthionine - Anhydride Glutarique - Poly-L-Lysine 3,3.10"5
L-Glutathion -Glutaraldéhyde réduit- Poly-L-Lysine 3,3.10"5 Alpha- Tocopherol succinate - Poly-L-Lysine 1.10"5
Acide Ascorbique - Poly-L-Lysine 1.10"5
Acide Oléique - Poly-L-Lysine - CoEnzymeQlO 1.10"5
Acide Oléique - Poly-L-Lysine - Acide Rétinoïque 1.10"5 Acide Pαntothénique - Poly-L-Lysine - Acide Oléique 1.10"5
Biotine - Poly-L-Lysine 1.1CT5
Acide Urique-Formαldehyde-Poly-L-Lysine 3,3.10"5
Agmαtine - Glutαrαldéhyde réduit - Poly-L-Lysine 3,3.10"5 Glucosαmine - Anhydride Glutαrique - Poly-L-Lysine 3,3.10"5
Les concentrations en M (moles/litres) des éléments de la composition pour
Dose2 sont les suivantes :
Acide Oléique - Poly-L-Lysine - Acide Thioctique 1.1CT4 Acide Oléique - Poly-L-Lysine - Acide Myristique 1.1CT4
Acide Oléique - Poly-L-Lysine - Acide Palmitique 1.1CT4
Acide Oléique - Poly-L-Lysine- Acide Laurique 1.1CT4
Acide Oléique - Poly-L-Lysine - Acide Linoléique 1.1CT4
Acide Oléique - Poly-L-Lysine - Acide Palmitoléique 1.1CT4 Acide Oléique - Poly-L-Lysine - Acide Caprylique 1.1CT4 Trans,Trans-Farnesyl-L-Cystéine - Poly-L-Lysine - Acide Palmitique 1.1CT4
Cholestérol - Poly-L-Lysine - Acide Oléique 1.1CT4
L-Cystéine - Glutaraldéhyde réduit - Poly-L-Lysine 1.1CT4
L-Cystéine - Anhydride Glutarique - Poly-L-Lysine 1.10"4 Taurine - Glutaraldéhyde réduit - Poly-L-Lysine 1.1CT4
Taurine - Anhydride Glutarique - Poly-L-Lysine 1.10"4
L-Méthionine - Glutaraldéhyde réduit - Poly-L-Lysine 1.1CT4
L-Méthionine - Anhydride Glutarique - Poly-L-Lysine 1.10"4
L-Glutathion -Glutaraldéhyde réduit- Poly-L-Lysine 1.10"4 Alpha- Tocopherol succinate - Poly-L-Lysine 3.10"5
Acide Ascorbique - Poly-L-Lysine 3.10"5
Acide Oléique - Poly-L-Lysine - CoEnzymeQlO 3.10"5
Acide Oléique - Poly-L-Lysine - Acide Rétinoïque 3.10"5 Acide Pαntothénique - Poly-L-Lysine - Acide Oléique 3.io-5
Biotine - Poly-L-Lysine 3 .îcr5 Acide Urique-Formαldehyde-Poly-L-Lysine 1. ÎO"4 Agmαtine - Glutαrαldéhyde réduit - Poly-L-Lysine 1. io-4 Glucosαmine - Anhydride Glutαrique - Poly-L-Lysine 1. io-4
A J65, les rats sont approximativement âgés de 65 jours.
Plusieurs paramètres sont évalués à intervalles réguliers.
Des prélèvements sanguins sont effectués par véniponction au niveau de la queue du rat à J60, J90, J115, J140, J225 et au moment du sacrifice en fin d'expérimentation.
Le poids des animaux est répertorié au minimum une fois par semaine. La courbe de poids permet de détecter directement si un animal développe une atrophie musculaire et donc une perte de masse. La courbe de la moyenne des poids normalisés obtenue pour chacun des trois traitements est représentée sur la figure 1. On constate que les animaux traités avec la composition selon l'invention (Dosel, Dose2) ont une courbe de poids améliorée par rapport aux animaux traités par le placebo. Par ailleurs, la survie des animaux est observée au cours du protocole. La courbe de survie selon le traitement, présentée sur la figure 2, montre que la survie des rats traités avec la composition selon l'invention (Dosel, Dose2) est augmentée de manière significative par rapport à celle des animaux traités par placebo. De plus, le temps moyen de survie des animaux traités avec le placebo est de 210 jours, alors que celui des animaux traités avec Dose 1 est de 230 et avec Dose 2 de 248.
Des tests permettant d'évaluer la capacité motrice des animaux sont également effectués sur un appareil muni d'une barre tournante (Rotarod). Le suivi au cours du temps du score Rotarod (temps d'exercice exprimé en secondes) selon le traitement est représenté sur la figure 3. En outre, les résultats du score Rotarod obtenu au jour 210 exprimé en secondes selon le traitement, sont présentés dans le tableau ci-dessous :
Figure imgf000012_0001
Ces résultats montrent que les rats traités par la composition selon l'invention ont une meilleure fonction motrice.
Enfin, des tests électromyographiques sont effectués sur chaque animal à plusieurs périodes : avant l'inclusion dans le protocole et pendant le protocole à
J140 et J200. Plusieurs paramètres sont mesurés, notamment l'amplitude du potentiel musculaire évoqué dans les muscles de la loge jambière-antérieure.
Les résultats présentés sur la figure 4 montrent que les rats traités avec la composition selon l'invention avec la Dose2 gardent, au jour 200, une amplitude supérieure à celle des animaux traités par placebo.
D'une manière générale, cette étude montre que la composition selon l'invention a un effet bénéfique sur les rats transgéniques hSODl, modèle de la Sclérose
Latérale Amyotrophique.
Bien entendu, l'invention n'est évidemment pas limitée à l'utilisation de cet exemple de composition représenté et décrit ci-dessus, mais en couvre au contraire toutes les variantes, notamment en ce qui concerne les acides gras, les anti-oxydants et les dérivés d'acides aminés utilisés, ainsi que les préparations susceptibles d'inclure la composition.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'une composition pour la fabrication d'un médicament destiné à maîtriser l'évolution de la Sclérose Latérale Amyotrophique, caractérisée en ce que la composition comprend au moins :
- un conjugué entre la Poly-Lysine et au moins un anti-oxydant, et - un conjugué entre la Poly-Lysine et au moins un acide gras.
2. Utilisation d'une composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la composition comprend au moins :
- un conjugué entre la Poly-Lysine et au moins un anti-oxydant, et
- un conjugué entre la Poly-Lysine et au moins un acide gras, et - un conjugué entre la Poly-Lysine et au moins un dérivé d'acide aminé.
3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la composition est capable de piéger les espèces oxygénées réactives.
4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la Poly-Lysine est la Poly-L-Lysine.
5. Composition adaptée pour l'utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle comprend les conjugués de Poly- L-Lysine suivants :
- Acide Oléique - Poly-L-Lysine - Acide Thioctique - Acide Oléique - Poly-L-Lysine - Acide Myristique
- Acide Oléique - Poly-L-Lysine - Acide Palmitique
- Acide Oléique - Poly-L-Lysine- Acide Laurique
- Acide Oléique - Poly-L-Lysine - Acide Linoléique
- Acide Oléique - Poly-L-Lysine - Acide Palmitoléique - Acide Oléique - Poly-L-Lysine - Acide Cαprylique
- Trαns,Trαns-Fαrnesyl-L-Cystéine - Poly-L-Lysine - Acide Pαlmitique
- Cholestérol - Poly-L-Lysine - Acide Oléique
- L-Cystéine - Glutαrαldéhyde réduit - Poly-L-Lysine - L-Cystéine - Anhydride Glutαrique - Poly-L-Lysine
- Taurine - Glutaraldéhyde réduit - Poly-L-Lysine
- Taurine - Anhydride Glutarique - Poly-L-Lysine
- L-Méthionine - Glutaraldéhyde réduit - Poly-L-Lysine
- L-Méthionine - Anhydride Glutarique - Poly-L-Lysine - L-Glutathion -Glutaraldéhyde réduit- Poly-L-Lysine
- Alpha- Tocopherol succinate - Poly-L-Lysine
- Acide Ascorbique - Poly-L-Lysine
- Acide Oléique - Poly-L-Lysine - CoEnzymeQlO
- Acide Oléique - Poly-L-Lysine - Acide Rétinoïque - Acide Pantothénique - Poly-L-Lysine - Acide Oléique
- Biotine - Poly-L-Lysine
- Acide Urique-Formaldehyde-Poly-L-Lysine
- Agmatine - Glutaraldéhyde réduit - Poly-L-Lysine
- Glucosamine - Anhydride Glutarique - Poly-L-Lysine
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