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WO2008031928A1 - Utilisation du milnacipran pour diminuer les proprietes recompensantes de l'alcool pendant ou apres un traitement de sevrage alcoolique - Google Patents

Utilisation du milnacipran pour diminuer les proprietes recompensantes de l'alcool pendant ou apres un traitement de sevrage alcoolique Download PDF

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WO2008031928A1
WO2008031928A1 PCT/FR2006/002104 FR2006002104W WO2008031928A1 WO 2008031928 A1 WO2008031928 A1 WO 2008031928A1 FR 2006002104 W FR2006002104 W FR 2006002104W WO 2008031928 A1 WO2008031928 A1 WO 2008031928A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alcohol
milnacipran
patient
active ingredient
reducing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR2006/002104
Other languages
English (en)
Inventor
Lucilla Mansuy
Martine Daoust
Mickael Naassila
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pierre Fabre Medicament SA
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pierre Fabre Medicament SA filed Critical Pierre Fabre Medicament SA
Priority to PCT/FR2006/002104 priority Critical patent/WO2008031928A1/fr
Publication of WO2008031928A1 publication Critical patent/WO2008031928A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse

Definitions

  • the present invention relates to the use of milnacipran for the preparation of a medicament for reducing the rewarding properties of alcohol during or after an alcohol withdrawal treatment and / or to maintain abstinence from alcohol.
  • the subject of the invention is also a product comprising, on the one hand, milnacipran and, on the other hand, an active ingredient making it possible to disconnect a patient from alcohol by acting on the negative reinforcing effect of the alcohol, as a product of combination for simultaneous, separate or staggered use in alcohol withdrawal and / or maintenance of alcohol abstinence.
  • Drug addiction is defined as the set of behaviors that leads to a loss of control of substance use in order to feel the psychotropic effects. These substances capable of inducing this behavior belong to very different pharmacological classes such as opiates (morphine, heroin %), psychostimulants (amphetamine, cocaine %), cannabis, but also tobacco (nicotine), alcohol, hallucinogenic substances (LSD ..) and some tranquilizers (benzodiazepines).
  • opiates morphine, heroin
  • psychostimulants amphetamine, cocaine
  • cannabis but also tobacco (nicotine), alcohol, hallucinogenic substances (LSD ..) and some tranquilizers (benzodiazepines).
  • LSD hallucinogenic substances
  • benzodiazepines benzodiazepines
  • Alcohol is classified as a hazardous substance because it induces very strong physical and mental dependencies and has strong general, neuronal and social toxicities. In the general adult population, alcohol is by far the most consumed psychoactive substance.
  • Alcohol dependence is characterized by a compulsive need to consume alcohol, an inability to limit its consumption, that is to say a loss of control, the appearance of a phenomenon of tolerance (increase the doses to achieve the same effect) and the development of a syndrome of abstinence to stop excessive consumption.
  • abstinence manifestations which are grouped under the term abstinence syndrome, such as anxiety, depression, irritability, emotional inconstancy, nervousness, fatigue, disturbance of sleep, and in some patients, delirium tremens or epileptiform seizures. These symptoms contribute significantly to patients' relapses.
  • Alcohol dependence is a highly recurrent condition and current treatments are moderately effective.
  • the treatments recommended for the maintenance of abstinence are Pacamprosate (campral® or aotal®), naltrexone
  • Alcohol dependence has its origins in the reinforcing effects of the product, ie in the fact that the product enhances the consumption of alcohol.
  • These reinforcing effects of alcohol, like any other drug, may be positive or negative.
  • the drug is taken to derive a pleasant effect, while in the negative reinforcement mechanism, the drug is taken to avoid the unpleasant effects of lack.
  • the positive reinforcement mechanism is part of a broader concept of psychological dependence where alcohol is taken for these rewarding properties, while that of negative reinforcement is rather a concept of physical dependence.
  • alcohol induces a positive reinforcement and anxiolytic effects that cause the development of an alcohol-seeking behavior, an irresistible desire to consume alcohol.
  • this positive reinforcing effect of alcohol that is to say by reducing the expectation of reward that alcohol consumption develops, the patient does not feel any advantage in consuming alcohol and therefore helps maintain abstinence from alcohol.
  • Acute or chronic consumption of ethanol alters the functioning of many neurotransmission systems including glutamatergic, gabaergic, serotoninergic, dopaminergic, opioidic and noradrenergic systems. These systems are involved in the regulation of reward processes and the pharmacological modulation of these different systems is more or less effective in reducing the reinforcing effects of ethanol (self-administration, voluntary consumption, conditioned place preference: PPC). Only acamprosate and naltrexone targeting glutamatergic / gabaergic and opioid systems are currently used clinically to reduce palatability and the efficacy of these treatments remains modest despite promising preclinical results. This is why the discovery of new molecules that are effective in animal tests to assess the motivational effects of ethanol remains a major therapeutic issue.
  • Milnacipran (Z ( ⁇ ) -2- (amino methyl) -N, N-diethyl-1-phenyl cyclopropane carboxamide) is a dual reuptake inhibitor of serotonin (5-HT) and norepinephrine (NA). , used in the treatment of diseases of the central nervous system, including depression.
  • Milnacipran and its method of preparation are described in US Patent No. 4,478,836. Further information on Milnacipran can be found in the twelfth edition of the Merck Index under Entry No. 6,281.
  • the dual reuptake inhibitors of serotonin and norepinephrine correspond to a well-known class of antidepressant agents that selectively inhibit reuptake of both serotonin and norepinephrine.
  • venlafaxine and duloxetine are also dual inhibitors of serotonin and norepinephrine.
  • Patent FR 2 759 906 describes the use of milnacipran in the treatment of psychiatric diseases including drug addiction detoxification.
  • H is ⁇
  • milnacipran makes it possible to reduce the rewarding properties of ethanol in this mammal, which corresponds to a reduction in its dependence. alcohol, or a decrease in the positive reinforcement effect of alcohol.
  • the experiment quantified the motivation of the future mammal to search for the drug after conditioning and to demonstrate that milnacipran decreased this motivation significantly.
  • the present invention relates to the use of milnacipran for the preparation of a medicament for reducing the rewarding properties of alcohol during or after an alcohol withdrawal treatment.
  • the present invention particularly relates to the use of milnacipran for the preparation of a medicament for reducing the craving for alcohol during or after an alcohol withdrawal treatment.
  • the present invention particularly relates to the use of milnacipran for the preparation of a medicament for limiting the risk of relapse in a patient weaned with alcohol.
  • the present invention relates to the use of milnacipran for the preparation of a medicament for maintaining abstinence from alcohol in an alcohol weaned patient.
  • milnacipran can be advantageously combined with another active ingredient allowing the patient to be isolated from alcohol, in particular an active ingredient acting on the alcohol. negative reinforcing effect of alcohol, such as acamprosate.
  • the subject of the present invention is also a product comprising milnacipran and an active ingredient which makes it possible to relieve a patient of alcohol by action on the negative reinforcing effect of the alcohol, as a combination product for simultaneous, separate or spread over time, in alcohol withdrawal and / or maintenance of alcohol abstinence.
  • Said active ingredient for the purpose of releasing a patient from alcohol by action on the negative reinforcement of the alcohol is advantageously acamprosate.
  • Milnacipran means milnacipran in its racemic form or as enantiomers or even in the form of mixtures of enantiomers.
  • Figure 1 represents the experimental protocol.
  • Figure 2 shows the device used for the CPAP test.
  • Figure 3 shows the time spent in the chamber associated with ethanol
  • PPC Placeholder Preference
  • the CPAP model used in this study assesses the rewarding properties of substances of abuse, in which the animal is conditioned in a particular environment where he receives the drug and will then show a preference for it if he attributes to him a positive appetitive value.
  • the animal receives an addictive substance in a specific environment and a saline solution in another environment which enables it to associate the various environmental stimuli (tactile and visual) with the pharmacological effects of the psychoactive substance.
  • the ability of the animal, in the absence of any injection, to determine and prefer the environment previously associated with the substance, to that previously associated with the saline solution, is then determined.
  • This test thus makes it possible to evaluate the rewarding properties (appetitive value) positive or negative, defined as the animal's ability to search for a substance that is supposed to reproduce the sensation of pleasure observed in humans.
  • the typical PPC experiments are based on two distinct environments and rely on associative learning, that is, the association of two events with each other: an unconditional stimulus that provokes a response without resorting to learning (conditioning treatment with or without drugs) and the second stimulus (conditional stimulus) that does not naturally cause the same response because it can not be obtained without learning.
  • the principle of CPD is based on this type of learning. Indeed, this behavioral test allows the motivational component to be assessed by the perception of the administration of a psychoactive substance associated with an environment.
  • PPC is a model that has been widely used to study the rewarding effects of ethanol.
  • 96.2 ° ethanol (Carlo Erba Reagents) and milnacipran were prepared in saline (0.9% NaCl) and injected i.p. at a rate of 1 ml / 200 g of weight of rats and mice.
  • the injected ethanol solution is a solution containing 20% ethanol v / v.
  • the CPAP procedure takes place in three phases: pre-conditioning, conditioning and the preference test.
  • the animal explores the two distinct environments, with the guillotine door open, for a period of 20 minutes, the optimal time for exploration in rodents for this type of test (Chaperon et al. 1998).
  • a 4 days conditioning with two sessions per day was defined, which was also chosen according to a review of the literature, in order to optimize the procedure.
  • Two substances are administered during the conditioning: saline solution (NaCl 0.9%) and the drug.
  • the animal is conditioned in such a way that it associates a given environment with the drug and the other with the saline solution.
  • test day the animal is placed in the device under the same conditions as the day of pre-conditioning without being under the influence of the drug.
  • Various parameters are recorded such as: distance traveled, time spent, number of passes through the guillotine door and the time of inactivity in each environment.
  • the rat attributes the drug a positive appetitive value, he will spend more time in the environment in which he received the drug (CPP). On the other hand, if the rat attributes a negative appetitive value to him, he will spend more time in the compartment in which he has received the saline solution (Conditioning Aversion, APC).
  • the CPAP test is conducted according to these different phases:
  • Pre-conditioning On the first day, na ⁇ ve and untreated rats are placed in the dish and freely explore both compartments for 20 minutes. The time spent in each environment is recorded thanks to an acquisition card connected to the motion sensors (photocells) connected to the computer and the Acti-track® software (Panlab S.I., Bioseb, France). Packaging: on days 2, 3, 4 and 5, the animals are randomly distributed receiving an intraperitoneal injection (ip) in the morning the saline solution (NaCl 0.9%) and in the afternoon the studied substance or vice versa and immediately placed and confined in a compartment for a 20-minute session, and then returned to their original cage. The administration of milnacipran is 10 minutes before the administration of ethanol
  • Day of the test the day 6, like the session of the pre-conditioning, the animals are arranged in the center of the box and have the free choice between the two environments for a period of 20 minutes. The time spent in each environment is measured.
  • the room (45 x 45 x 34.5 cm 3 ) is divided into 2 compartments of the same size and separated by a removable central partition with a guillotine door.
  • Room A consists of a grid floor with a very spaced mesh.
  • the Plexiglas 1, 2 and 3 walls are covered with an opaque, beige-colored self-adhesive film.
  • the wall 4 is covered with the same type of adhesive but black.
  • Room B consists of a gray grid floor with a very tight mesh.
  • the wall 4 ' is black and opaque.
  • a translucent band is kept on the plexiglass walls at a height of 3 cm from the ground, to allow the 16 photocells to record the cuts of the beams in the chambers.
  • the movements of the animal are recorded by motion sensors (photocells) which are connected to an acquisition box which is itself driven by the ActiTrack® software (Panlab SI, Bioseb, France).
  • the data recorded by ActiTrack is then transferred to the Exel (Microsoft) software.
  • the place preference is expressed as the time difference (in seconds) spent in the compartment associated with the drug during the pre-conditioning and the day of the test. These results are expressed as the mean ⁇ s.e.m. ("Standard error mean" or standard error of the mean).
  • the statistical analysis of the results is carried out with Student's t-test for the comparison of two groups.
  • ANOVA-MR 3-way analysis of the variance with repeated measurements
  • the factors studied are the session (pre-conditioning / testing), the treatment (the drug) and the dose of the substance used.
  • SigmaStat software (SPSS) is used to perform these different analyzes.
  • milnacipran administered at a dose of 40 mg / kg 10 min before ethanol injection throughout the conditioning phase (4 injections in total) prevents ethanol-induced CPAP, while the highest dose low of 10 mg / kg has no effect on ethanol-induced CPAP.
  • Our results also show that for the highest dose of milnacipran at 40mg / kg administered alone, we have no rewarding effect (positive or aversive).
  • the dose and timing of milnacipran were selected from a study that demonstrated that at this dose it induces an increase in extracellular serotonin and noradrenaline levels in the hippocampus of vigilant rats 40 min and 20 min after ip injection, respectively (Tachibana et al, 2004).
  • acamprosate at the tested dose of 300mg / kg given 10min before ethanol prevents ethanol-induced CPAP, which is consistent with another study that demonstrated that acamprosate at this same dose prevents the induction of CPAP with ethanol (2.0g / kg) in mice whereas acamprosate alone no effect on space preference (not inducing CPAP or APC) (Mcgeehan & Olive, 2003). It has also been shown in rats that acamprosate (200 mg / kg) does not induce CPAP (Kratzer & Schmidt, 2003). These results therefore show that milnacipran at the tested dose of 40 mg / kg is as effective as acamprosate (reference anti-craving molecule) in reducing the rewarding effects of ethanol.

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Abstract

La présente invention a pour objet l'utilisation du milnacipran pour la préparation d'un medicament destiné à diminuer les propriétés récompensantes de l'alcool pendant ou après un traitement de sevrage alcoolique, ainsi qu'un produit comprenant du milnacipran et un principe actif permettant de désaccoutumer un patient à l'alcool par action sur l'effet de renforcement négatif de l'alcool, comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, dans le sevrage à l'alcool et/ou le maintien de l'abstinence à l'alcool.

Description

Λ
« Utilisation du milnacipran pour diminuer les propriétés récompensantes de l'alcool pendant ou après un traitement de sevrage alcoolique »
La présente invention a pour objet l'utilisation du milnacipran pour la préparation d'un médicament destiné à diminuer les propriétés récompensantes de l'alcool pendant ou après un traitement de sevrage alcoolique et/ou à maintenir l'abstinence à l'alcool. L'invention a également pour objet un produit comprenant d'une part du milnacipran et d'autre part un principe actif permettant de désaccoutumer un patient à l'alcool par action sur l'effet de renforcement négatif de l'alcool, comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, dans le sevrage à l'alcool et/ou le maintien de l'abstinence à l'alcool.
La toxicomanie se définit comme l'ensemble des comportements qui conduit à une perte de contrôle de la consommation de substances dans le but d'en ressentir les effets psychotropes. Ces substances capables d'induire ce comportement appartiennent à des classes pharmacologiques très diverses telles que les opiacés (morphine, héroïne...), les psychostimulants (amphétamine, cocaïne...), le cannabis, mais également le tabac (nicotine), l'alcool, les substances hallucinogènes (L.S.D...) et certains tranquillisants (benzodiazépines). Le point commun de ces substances d'abus est d'augmenter les transmissions dopaminergiques dans le système de récompense et plus spécialement dans le noyau accumbens.
L'alcool est classé parmi les substances dangereuses, car il induit de très fortes dépendances physique et psychique et présente de fortes toxicités générales, neuronales et sociales. Dans la population générale adulte, l'alcool est de loin la substance psychoactive la plus consommée.
En effet, l'alcool reste un réel problème de santé publique en France, cette substance est responsable de 45000 morts/an et environ 2 millions de personnes souffrent de dépendance (14 % des hommes et 4 % des femmes). La dépendance à l'alcool se caractérise par un besoin compulsif de consommer de l'alcool, une incapacité à limiter sa consommation c'est-à-dire une perte de contrôle, l'apparition d'un phénomène de tolérance (augmenter les doses pour atteindre le même effet) et le développement d'un syndrome d'abstinence à l'arrêt de la consommation excessive.
Chez les patients alcoolo-dépendants, une raison majeure de continuer à boire est l'apparition des manifestations d'abstinence, que l'on regroupe sous le terme syndrome d'abstinence, telles que l'anxiété, la dépression, l'irritabilité, l'inconstance émotionnelle, la nervosité, la fatigue, la perturbation du sommeil, et chez quelques patients, le delirium tremens ou les crises épileptiformes. Ces symptômes contribuent fortement aux rechutes des patients.
La dépendance à l'alcool est une pathologie hautement récidivante et les traitements actuels ont une efficacité modérée. Les traitements préconisés dans le maintien de l'abstinence sont Pacamprosate (campral® ou aotal®), la naltrexone
(revia®) et le disulfiram (antabuse®).
La dépendance à l'alcool trouve ses origines dans les effets renforçants du produit, autrement dit dans le fait que le produit renforce la consommation d'alcool. Ces effets renforçants de l'alcool, comme toute autre drogue, peuvent être de type positif ou bien de type négatif.
Dans le mécanisme de renforcement positif, la drogue est prise pour en tirer un effet agréable, alors que dans le mécanisme de renforcement négatif, la drogue est prise pour éviter les effets désagréables du manque. Le mécanisme de renforcement positif s'inscrit dans un concept plus large de dépendance psychologique où l'alcool est pris pour ces propriétés récompensantes, alors que celui de renforcement négatif s'inscrit plutôt dans un concept de dépendance physique.
Ainsi, l'alcool induit un renforcement positif et des effets anxiolytiques qui provoquent le développement d'un comportement de recherche d'alcool, de désir irrésistible de consommer de l'alcool. En agissant sur cet effet renforçant positif de l'alcool, c'est-à-dire en atténuant l'anticipation de récompense que développe la consommation d'alcool, le patient ne ressent aucun avantage à consommer de l'alcool et donc on l'aide à maintenir son abstinence à l'alcool. „
La consommation aiguë ou chronique d'éthanol altère le fonctionnement de nombreux systèmes de neurotransmission dont les systèmes glutamatergique, gabaergique, sérotoninergique, dopaminergique, opioïdergique et noradrénergique. Ces systèmes interviennent dans la régulation des processus de récompense et la modulation pharmacologique de ces différents systèmes est plus ou moins efficace dans la réduction des effets renforçants de Péthanol (autoadministration, consommation volontaire, préférence de place conditionnée : PPC). Seuls l'acamprosate et le naltrexone ciblant les systèmes glutamatergique/gabaergique et opiacés sont actuellement utilisés en clinique dans la réduction de l'appétence et l'efficacité de ces traitements reste modeste en dépit des résultats précliniques prometteurs. C'est pourquoi la découverte de nouvelles molécules efficaces dans les tests chez l'animal permettant d'apprécier les effets motivationnels de l'éthanol demeure un enjeu thérapeutique majeur. Le Milnacipran (Z (±)-2-(amino méthyl)-N,N-diéthyl-l-phényl cyclopropane carboxamide), est un inhibiteur double de la recapture de la sérotonine (5-HT) et de la noradrénaline (NA), utilisé dans le traitement de pathologies du système nerveux central, notamment de la dépression.
Le Milnacipran et son procédé de préparation sont décrits dans le brevet US n° 4,478,836. D'autres informations relatives au Milnacipran peuvent être trouvées dans la douzième édition de l'index Merck, sous l'entrée n° 6 281. Les inhibiteurs doubles de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline correspondent à une classe bien connue d'agents antidépresseurs qui inhibent de manière sélective la recapture à la fois de la sérotonine et de la noradrénaline. A titre d'exemple, la venlafaxine et la duloxétine sont également des inhibiteurs doubles de la sérotonine et de la noradrénaline. Des études ont montré que le ratio entre l'inhibition de la recapture de la noradrénaline et l'inhibition de la sérotonine par le Milnacipran est d'environ 2 :1 (Moret et al., 1985 Neuropharmacology 24(12) : 1211-1219 ; Palmier et al, 1989, Eur J Clin Pharmacol 37 : 235-238).
Le brevet FR 2 759 906, décrit l'utilisation du milnacipran dans le traitement des maladies psychiatriques incluant la désintoxication toxicomaniaque. H est Λ
rapporté que chez les alcooliques, le milnacipran induit une diminution importante de la sensation de manque. Ceci correspond à une action sur l'effet de renforcement négatif de l'alcool et donc sur la dépendance physique à l'alcool.
A partir d'un modèle de PPC chez un mammifère (le rat), les inventeurs ont maintenant découvert de manière surprenante que le milnacipran permet de diminuer les propriétés récompensantes de l'éthanol chez ce mammifère, ce qui correspond à une réduction de sa dépendance psychologique à l'alcool, ou encore à une diminution de l'effet de renforcement positif de l'alcool. L'expérience a permis de quantifier la motivation du mammifère à venir rechercher la drogue après conditionnement et de démontrer que le milnacipran diminuait cette motivation de manière significative. Ces observations permettent d'envisager une traduction clinique chez l'homme en terme de maintien de condition de sevrage puisque l'on a induit une modification de comportement qui peut s'inscrire dans la durée.
La présente invention a pour objet l'utilisation du milnacipran pour la préparation d'un médicament destiné à diminuer les propriétés récompensantes de l'alcool pendant ou après un traitement de sevrage alcoolique.
La présente invention a en particulier pour objet l'utilisation du milnacipran pour la préparation d'un médicament destiné à diminuer l'envie d'alcool pendant ou après un traitement de sevrage alcoolique.
La présente invention a en particulier pour objet l'utilisation du milnacipran pour la préparation d'un médicament destiné à limiter les risques de rechute chez un patient sevré à l'alcool.
La présente invention a en particulier pour objet l'utilisation du milnacipran pour la préparation d'un médicament destiné à maintenir l'abstinence à l'alcool chez un patient sevré à l'alcool. Dans le cadre d'un traitement de sevrage à l'alcool ou de maintien à l'abstinence, le milnacipran peut être avantageusement associé à un autre principe actif permettant de désaccoutumer le patient à l'alcool, notamment un principe actif agissant sur l'effet de renforcement négatif de l'alcool, comme par exemple l'acamprosate.
La présente invention a également pour objet un produit comprenant du milnacipran et un principe actif permettant de désaccoutumer un patient à l'alcool par action sur l'effet de renforcement négatif de l'alcool, comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, dans le sevrage à l'alcool et/ou le maintien de l'abstinence à l'alcool.
Ledit principe actif permettant de désaccoutumer un patient à l'alcool par action sur le renforcement négatif de l'alcool est avantageusement l'acamprosate.
Par Milnacipran, il faut entendre le milnacipran sous sa forme racémique ou sous forme d'énantiomères ou bien encore sous la forme de mélanges d'énantiomères.
La Figure 1 représente le protocole expérimental.
La Figure 2 représente l'appareil utilisé pour le test de PPC.
La Figure 3 représente le temps passé dans la chambre associée à Péthanol
(lg/kg) mesurée en secondes le jour du pré-conditionnement et le jour du test chez les rats Wistar âgés de 10 semaines. Le temps passé dans la chambre associée à la substance psychoactive est représenté sous la forme de moyenne ± s.e.m.. ANOVA à une voie et test post-hoc de Tukey : **p<0.01, *p<0.05 vs le pré-conditionnement. Le nombre d'animaux par groupe = 10-20.
Expérimentation „
Dans cette étude, on utilise le modèle de Préférence de Place Conditionnée (PPC) pour mesurer les effets récompensants (appétitifs positifs ou négatifs) des drogues. On peut visualiser la motivation de l'animal à rechercher la drogue après une période de conditionnement. Ce dispositif est intéressant car si on bloque pharmacologiquement les effets récompensants, il est alors possible d'envisager l'utilisation de ces molécules dans le traitement de la dépendance et/ou des rechutes.
Le modèle de PPC utilisé dans cette étude permet d'évaluer les propriétés récompensantes des substances d'abus, dans lequel l'animal est conditionné dans un environnement particulier où il reçoit la drogue et montrera alors une préférence pour celui-ci si il lui attribue une valeur appétitive positive.
I) Le test de PPC
Dans ce test comportemental, l'animal reçoit une substance addictive dans un environnement spécifique et une solution saline dans un autre environnement ce qui lui permet d'associer les différents stimuli environnementaux (tactiles et visuels) aux effets pharmacologiques de la substance psychoactive. On détermine ensuite la capacité de l'animal, en l'absence de toute injection, à reconnaître et préférer l'environnement préalablement associé à la substance, à celui préalablement associé à la solution saline. Ce test permet ainsi d'évaluer les propriétés récompensantes (valeur appétitive) positives ou négatives, définies comme la capacité qu'a l'animal à rechercher une substance supposée reproduire la sensation de plaisir observé chez l'homme.
Les expériences typiques de PPC reposent sur deux environnements distincts et s'appuient sur l'apprentissage associatif, c'est-à-dire l'association de deux événements entre eux : un stimulus inconditionnel qui provoque une réponse sans recourir à un apprentissage (conditionnement ; traitement avec ou sans drogue) et le second stimulus (stimulus conditionnel) qui ne provoque pas naturellement la même réponse car celle-ci ne peut-être obtenue sans apprentissage. Le principe de la PPC repose sur ce type d'apprentissage. En effet, ce test comportemental permet d'apprécier la composante motivationnelle par la perception de l'administration d'une substance psychoactive associée à un environnementr La PPC est un modèle qui a été largement utilisé pour étudier les effets récompensants de l'éthanol.
2) Matériels et Méthodes
2.1) Substances
L'éthanol 96,2° (Carlo Erba Réactifs) et le milnacipran ont été préparés dans une solution saline (NaCl 0,9 %) et injectés aux animaux par voie i.p. à raison de 1 ml/200g de poids de rat et de souris. La solution d'éthanol injectée est une solution contenant 20 % d'éthanol v/v.
2.2) Animaux
Les animaux mâles adultes (rats Wistar) sont commandés à l'âge de 8 à 9 semaines et acclimatés à l'animalerie 1 semaine avant de commencer le protocole de conditionnement. Les animaux sont maintenus sous un éclairage 12h lumière/12h nuit avec de la lumière entre 7h00 à 19h00 et à 20°C. L'eau et la nourriture sont disponibles à tout moment sauf pendant l'expérimentation.
2.3) Procédure utilisée
La procédure de PPC se déroule suivant trois phases : un pré-conditionnement, un conditionnement et le test de préférence.
Pendant le pré-conditionnement, l'animal explore les deux environnements distincts, la porte guillotine étant ouverte, pendant une durée de 20 minutes, laps de temps optimal pour l'exploration chez le rongeur pour ce type de test (Chaperon et coll., 1998).
Dans un deuxième temps, un conditionnement de 4 jours avec deux sessions par jour a été défini, ce qui a été aussi choisi d'après une revue de la littérature, afin d'optimiser la procédure. Deux substances sont administrées pendant le conditionnement : une solution saline (NaCl 0.9 %) et la drogue. Ensuite, l'animal est conditionné de telle façon qu'il associe un environnement donné à la drogue et l'autre à la solution saline.
Puis le jour test, l'animal est replacé dans l'appareil dans les mêmes conditions que le jour du pré-conditionnement sans être sous l'effet de la drogue. Différents paramètres sont enregistrés tels que : la distance parcourue, le temps passé, le nombre de passages par la porte guillotine et le temps d'inactivité dans chaque environnement.
Si le rat attribue à la drogue une valeur appétitive positive, il passera plus de temps dans l'environnement dans lequel il a reçu la drogue (PPC). A l'inverse, si le rat lui attribue une valeur appétitive négative il passera plus de temps dans le compartiment dans lequel il a reçu la solution saline (Aversion de Place Conditionnée, APC).
2.4) Protocole d'expérimentation
Le test de PPC se déroule suivant ces différentes phases :
Pré-conditionnement : le premier jour, les rats naïfs et non traités sont placés dans la boîte et explorent librement les 2 compartiments pendant 20 minutes. Le temps passé dans chaque environnement est enregistré grâce à une carte d 'acquisition reliée aux capteurs de mouvements (cellules photoélectriques) connectés à l'ordinateur et au logiciel Acti-track® (Panlab S.I. ; Bioseb, France). Conditionnement : les jours 2, 3, 4 et 5, les animaux sont répartis de manière aléatoire recevant une injection intrapéritonéale (i.p.) le matin la solution saline (NaCl 0.9 %) et l'après-midi la substance étudiée ou vice-versa et immédiatement placés et confinés dans un compartiment pour une session de 20 minutes, puis replacés dans leur cage d'origine. L'administration de milnacipran se fait 10 minutes avant l'administration d'éthanol
Jour du test : le jour 6, comme la session du pré-conditionnement, les animaux sont disposés au centre de la boîte et ont le libre choix entre les deux environnements pendant une durée de 20 minutes. Le temps passé dans chaque environnement est mesuré.
2.5) Appareil
La chambre (45 x 45 x 34.5 cm3) est divisée en 2 compartiments de même taille et séparée par une cloison centrale amovible munie d'une porte guillotine. La chambre A est constituée d'un sol grillagé avec un maillage très espacé. Les parois, en plexiglas 1, 2, 3 sont recouvertes d'un film autocollant opaque, de couleur beige. La paroi 4 est recouverte du même type d'adhésif mais de couleur noire. La chambre B est quant à elle constituée d'un sol grillagé gris avec un maillage très serré. Les parois l',2', 3' sont recouvertes de bandes d'adhésif de couleur noire et blanche d'une largeur de 5 cm chacune. La paroi 4' est noire et opaque. Une bande translucide est conservée sur les parois en plexiglas à une hauteur de 3 cm du sol, pour permettre aux 16 cellules photoélectriques d'enregistrer les coupures des faisceaux dans les chambres. L'enregistrement des déplacements de l'animal s'effectue par des capteurs de mouvements (cellules photoélectriques) qui sont reliées à une boîte d'acquisition qui est elle-même pilotée par le logiciel ActiTrack® (Panlab S. I. ; Bioseb, France).. Les données enregistrées par ActiTrack sont ensuite transférées dans le logiciel Exel (Microsoft).
La préférence de place est exprimée par la différence de temps (en secondes) passé dans le compartiment associé à la drogue pendant le pré-conditionnement et le jour du test. Ces résultats sont exprimés par la moyenne ± s.e.m. (« standard error mean » ou erreur-type de la moyenne).
2.6) Analyse Statistique :
L'analyse statistique des résultats est réalisée avec le test t de Student pour la comparaison de deux groupes. Pour comparer plusieurs groupes entre eux, une analyse de la variance avec des mesures répétées (ANOVA-MR) à 2 voire 3 voies est utilisée. Les facteurs étudiés sont la session (pré-conditionnement/test), le traitement (la drogue) et la dose de la substance utilisée. Le logiciel SigmaStat (SPSS) est utilisé pour effectuer ces différentes analyses.
3) Résultats : études des propriétés du milnacrpran et de l'acamprosate sur la sensibilité des effets récompensants de l'éthanol chez les rats Wistar âgés de 10 semaines.
Nos résultats montrent (figure 3) que l'éthanol (lg/kg) induit une PPC chez les rats Wistar (ANOVA-MR à 1 voie F(1,40)=21,888, pθ.001) alors que les traitements par le milnacipran pour la dose de 40mg/kg et l'acamprosate pour la dose de 300mg/kg ont inhibé les effets récompensants pour l'éthanol à lg/kg (ANOVA-MR à 1 voie F(1,20)=0.059, p=0.493 ; F(1,20)=1.192, p=0.303), alors que le milnacipran à la dose de lOmg/kg n'a pas d'effet (ANOVA-MR à 1 voie F(1;20)=6,396, p=0.035). De manière intéressante, nos résultats montrent que le milnacipran seul à la plus forte dose (40mg/kg) n'a aucun effet (ANOVA-MR à 1 voie F(lj20)=0.236, p=0.639).
De manière intéressante l'administration de milnacipran à la dose de 40mg/kg 10min avant l'injection d'éthanol pendant toute la phase du conditionnement (4 injections au total) prévient la PPC induite par l'éthanol, alors que la dose la plus faible de lOmg/kg n'a pas d'effet sur la PPC induite par l'éthanol. Nos résultats montrent aussi que pour la plus forte dose de milnacipran à 40mg/kg administrée seule, nous n'avons aucun effet récompensant (positif ou aversif). La dose et le moment d'administration du milnacipran ont été choisis d'après une étude qui a démontré qu'à cette dose il induit une augmentation des taux extracellulaires de sérotonine et de noradrénaline dans l'hippocampe de rats vigiles 40min et 20min après l'injection i.p., respectivement (Tachibana et al, 2004). De la même manière l'acamprosate à la dose testée de 300mg/kg administré 10min avant l'éthanol prévient la PPC induite par l'éthanol, ce qui est en accord avec une autre étude qui a démontré que l'acamprosate à cette même dose prévient l'induction de la PPC par l'éthanol (2.0g/kg) chez la souris alors que l'acamprosate administré seul n'a aucun effet sur la préférence de place (n'induisant pas de PPC ou APC) (Mcgeehan & Olive, 2003). Il a également été démontré chez le rat que l'acamprosate (200mg/kg) n'induisait pas de PPC (Kratzer & Schmidt, 2003). Ces résultats montrent donc que le milnacipran à la dose testée de 40mg/kg est aussi efficace que l'acamprosate (molécule anti-craving de référence) dans la diminution des effets récompensants de Péthanol.
Nos résultats montrent que le traitement par le milnacipran, un inhibiteur de la capture de 5HT et de NA, inhibe le développement de la PPC induite par l'éthanol.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation du milnacipran pour la préparation d'un médicament destiné à diminuer les propriétés récompensantes de l'alcool pendant ou après un traitement de sevrage alcoolique.
2. Utilisation selon la revendication 1 , pour diminuer l'envie d'alcool pendant ou après un traitement de sevrage alcoolique.
3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, pour limiter les risques de rechute chez un patient sevré à l'alcool.
4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour maintenir l'abstinence à l'alcool chez un patient sevré à l'alcool.
5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le milnacipran est associé à un autre principe actif permettant de désaccoutumer le patient à l'alcool, notamment un principe actif agissant sur l'effet de renforcement négatif de l'alcool.
6. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que l'autre principe actif permettant de désaccoutumer le patient à l'alcool est l'acamprosate.
7. Produit comprenant du milnacipran et un principe actif permettant de désaccoutumer un patient à l'alcool par action sur l'effet de renforcement négatif de l'alcool, comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, dans le sevrage à l'alcool et/ou le maintien de l'abstinence à l'alcool. '
8. Produit selon la revendication 7, caractérisé en ce que ledit principe actif permettant de désaccoutumer un patient à l'alcool par action sur l'effet de renforcement négatif de l'alcool est l'acamprosate.
9. Produit selon la revendication 7 ou 8, caractérisé en ce que le produit se présente sous forme de gélules, capsules ou de comprimés contenant 25 ou 50 mg de milnacipran.
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WO2002045693A1 (fr) * 2000-12-07 2002-06-13 Altana Pharma Ag Preparation pharmaceutique comprenant un principe actif disperse sur une matrice
WO2004075886A1 (fr) * 2003-02-14 2004-09-10 Pierre Fabre Medicament Utilisation de l’enantiomere (1s, 2r) du milnacipran pour la preparation d’un medicament

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