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WO2008031501A2 - 2-phenoxynikotinsäure-derivate und ihre verwendung - Google Patents

2-phenoxynikotinsäure-derivate und ihre verwendung Download PDF

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WO2008031501A2
WO2008031501A2 PCT/EP2007/007575 EP2007007575W WO2008031501A2 WO 2008031501 A2 WO2008031501 A2 WO 2008031501A2 EP 2007007575 W EP2007007575 W EP 2007007575W WO 2008031501 A2 WO2008031501 A2 WO 2008031501A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
fluorine
alkoxy
cyano
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2007/007575
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2008031501A3 (de
Inventor
Heinrich Meier
Peter Kolkhof
Axel Kretschmer
Arounarith Tuch
Lars BÄRFACKER
Yolanda Cancho Grande
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Bayer Schering Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Bayer Healthcare AG, Bayer Schering Pharma AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Priority to US12/440,725 priority Critical patent/US20100298221A1/en
Priority to JP2009527717A priority patent/JP2010507569A/ja
Priority to EP07801996A priority patent/EP2066635A2/de
Priority to CA002662879A priority patent/CA2662879A1/en
Publication of WO2008031501A2 publication Critical patent/WO2008031501A2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Publication of WO2008031501A3 publication Critical patent/WO2008031501A3/de
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present application relates to novel 2-phenoxy-6-phenyl- and 2-phenoxy-6-pyridylnikotinic acid derivatives, processes for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment - Treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases, in particular of dyslipidaemias, atherosclerosis and cardiac insufficiency.
  • fibrates are currently the only treatment option for patients in these risk groups. They lower elevated triglycerides by 20-50%, lower LDL-C by 10-15%, alter the LDL particle size from low density atherogenic LDL to normal dense and less atherogenic LDL and increase the HDL concentration by 10-15%.
  • Fibrates act as weak agonists of the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) - alpha ⁇ Nature 1990, 347. 645-50).
  • PPAR-alpha is a nuclear receptor that regulates the expression of target genes by binding to DNA sequences in the promoter region of these genes [also called PPAR response elements (PPRE)].
  • PPREs have been identified in a number of genes that encode proteins that regulate lipid metabolism.
  • PPAR-alpha is highly expressed in the liver and its activation leads, inter alia, to decreased VLDL production / secretion and reduced apolipoprotein CHI (ApoCIUj synthesis, in contrast to the synthesis of apolipoprotein Al (ApoAl).
  • a disadvantage of previously approved fibrates is their weak interaction with the receptor (EC 50 in the ⁇ M range), which in turn leads to the relatively low pharmacological effects described above.
  • the object of the present invention was to provide novel compounds which can be used as PPAR-alpha modulators for the treatment and / or prophylaxis of, in particular, cardiovascular diseases. - -
  • nicotinamide derivatives with PDE 4D and TNF inhibitory activity are claimed for the treatment of respiratory diseases as well as allergic, inflammatory and rheumatoid diseases.
  • various heteroaromatic compounds are claimed as modulators of the CCR4 chemokine receptor function for the treatment of allergic diseases.
  • Variously substituted 2-arylpyridines as CRF receptor modulators for the treatment of anxiety and depression are disclosed in US 2003/0152520.
  • US 2006/0063779 describes substituted pyridine derivatives and their use for the treatment of cancers.
  • WO 2006/097220 claims 4-phenoxy-2-phenylpyrimidinecarboxylic acids as PPAR-alpha modulators for the treatment of dyslipidemias and arteriosclerosis.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • R 1 is halogen, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, or trifluoromethoxy,
  • R s is hydrogen or (C r C 6 ) -alkyl
  • n is the number 0, 1, 2 or 3, wherein, in the event that the substituent R 2 occurs several times, its meanings may be the same or different,
  • A stands for N or CR 7 ,
  • R 3 is hydrogen or fluorine
  • R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano or (C r C 4 ) -alkyl
  • R 5 represents hydrogen, halogen, nitro, cyano, amino, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethoxy or (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
  • R 6 and R 7 are identical or different and represent hydrogen, halogen, nitro, cyano, (Ci-C 6) -alkyl or are each independently (Ci-C ⁇ ) alkoxy, wherein alkyl and alkoxy for their part, by hydroxy, (Ci-C 4) -alkoxy, amino, mono- (C r C 4) alkylamino or di- (Ci-C4) - up may be substituted with fluorine alkylamino or pentasubstituted
  • R 8 is hydrogen, methyl or trifluoromethyl
  • R 12 is hydrogen or fluorine
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention are preferred in the context of the present invention. Also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves, but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of illustration, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salt
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but during their residence time in the body are converted to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • the present invention also includes hydrolyzable ester derivatives of the carboxylic acids of the formula (I).
  • esters which can be hydrolyzed in physiological media and in particular in vivo enzymatically or chemically to the free carboxylic acids.
  • straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkyl esters in which the alkyl group with hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, amino, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino and / or di- (C] -C 4 ) -Alkylamino may be substituted.
  • Particularly preferred are the methyl or ethyl esters of the compounds of formula (I). Unless otherwise specified, in the context of the present invention, the substituents have the following meaning:
  • (C 1 -C 4 -alkyl and (C 1 -C 4 -alkyl in the context of the invention represent a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred : Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-ethyl-propyl, n-pentyl, iso-pentyl and n-hexyl.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms Preference is given to a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Mono-fC ⁇ -C ⁇ alkylamino in the context of the invention represents an amino group having a straight-chain or branched alkyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino and tert-butylamino.
  • di ((1VCV) -alkylamino represents an amino group having two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each having 1 to 4 carbon atoms, by way of example and preferably: N, N-dimethylamino, NN- Diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-N-methylamino, N, N-diisopropylamino, Nn-butyl-N-methylamino and N-tert-butyl-N-methylamino.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • R 1 is halogen, cyano or (C r C 4 ) -alkyl, - -
  • R 9 is hydrogen or (C, -C 6 ) -alkyl
  • R 10 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 1 -C 6 ) -alkoxy,
  • n is the number 0, 1, 2 or 3
  • A stands for N or CR 7 ,
  • R 3 is hydrogen or fluorine
  • R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano or (C r C 4 ) -alkyl
  • R 5 is hydrogen, halogen, nitro, cyano, amino, trifluoromethyl, (Ci-C4) - alkyl, methoxy or trifluoro (C i -C 4) -alkoxy,
  • R 6 and R 7 are identical or different and independently of one another are hydrogen, halogen, nitro, cyano, (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 1 -C 6 ) -alkoxy, in which alkyl and alkoxy are in turn reacted with hydroxy, (C i -C 4) alkoxy, amino, mono- (Ci-C 4) -alkylamino or di- (C 1 -C 4) - alkylamino or may be up to pentasubstituted by fluorine,
  • R 8 is hydrogen, methyl or trifluoromethyl
  • R 12 is hydrogen
  • R 1 is halogen, cyano or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 2 is a substituent selected from the group halogen, cyano, (Ci-C 6 ) alkyl and (C i -C 6 ) - alkoxy, wherein alkyl and alkoxy in turn with hydroxy, (C) -C 4 ) - alkoxy , Amino, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino or di- (C) -C 4 ) -alkylamino or may be substituted up to five times with fluorine,
  • n is the number 0, 1 or 2
  • A stands for CR 7 ,
  • R 3 is hydrogen or fluorine
  • R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 5 represents hydrogen, halogen, nitro, cyano, amino, trifluoromethyl, (C) -C 4 ) -alkyl, trifluoromethoxy or (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
  • R 6 and R 7 are identical or different and independently of one another are hydrogen, halogen, nitro, cyano, (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 1 -C 6 ) -alkoxy, in which alkyl and alkoxy are themselves assigned with hydroxyl, (CpC 4 ) - alkoxy, amino, mono- (C r C 4 ) -alkylamino or di- (C) -C 4 ) -alkylamino or may be substituted up to five times with fluorine,
  • R 8 is hydrogen, methyl or trifluoromethyl
  • R 12 is fluorine
  • R 1 is fluorine, chlorine, bromine, cyano or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • A stands for N or CR 7 ,
  • R 3 is hydrogen or fluorine
  • R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • R 5 represents hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethoxy or (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
  • R 6 and R 7 are the same or different and independently of one another represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, (C r C 4 ) -alkyl or (C] -C 4 ) -alkoxy, in which alkyl and alkoxy in turn with hydroxy , (Ci-C 4) -alkoxy, amino, mono- (C r C 4) -alkylamino or di- (C] -C4) - alkylamino, or may be up to trisubstituted by fluorine,
  • R 8 is hydrogen, methyl or trifluoromethyl
  • R 12 is hydrogen
  • R 1 is fluorine, chlorine, bromine, cyano or (C r C 4 ) -alkyl
  • R 2 represents a substituent selected from the group of fluorine, chlorine, bromine, cyano, (C] -C4) - alkyl, trifluoromethyl, (C, -C 4) - alkoxy, and trifluoromethoxy,
  • n is the number 0, 1 or 2
  • A stands for CR 7 ,
  • R 3 is hydrogen or fluorine
  • R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • R 5 represents hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethoxy or (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
  • R 6 and R 7 are identical or different and independently of one another represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy or trifluoromethoxy,
  • R 8 is hydrogen, methyl or trifluoromethyl
  • R 12 is fluorine
  • R 1 is fluorine, chlorine, bromine, cyano or methyl
  • R 3 and R 4 independently of one another represent hydrogen or fluorine
  • R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or trifluoromethyl
  • R 1 is fluorine, chlorine, bromine, cyano or methyl
  • R 2 is a substituent selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and trifluoromethoxy,
  • n is the number 0, 1 or 2
  • A stands for CR 7 ,
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen or fluorine
  • R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or trifluoromethyl
  • R 6 and R 7 are identical or different and independently of one another represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, trifluoromethyl, or trifluoromethoxy
  • R 8 is hydrogen or trifluoromethyl
  • R 12 is hydrogen
  • R 1 is fluorine, chlorine or cyano
  • R 2 is a substituent selected from the group consisting of fluorine, chlorine, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and trifluoromethoxy, O n is the number 0 or 1,
  • A stands for CR 7 ,
  • R 3 and R 4 are both hydrogen
  • R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or trifluoromethyl
  • R 6 and R 7 are identical or different and independently of one another represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, Trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy or trifluoromethoxy,
  • R 8 is hydrogen
  • R 12 is fluorine
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention, which comprises reacting a compound of the formula (II)
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 8 and R 12 each have the meanings given above,
  • X 1 represents a suitable leaving group such as halogen, in particular chlorine
  • Z is the group -CHO, -CONH 2 , -CN or -COOR 1 ', in which
  • R is (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • the compounds of the formula (H) can be prepared by reacting compounds of the formula (V)
  • R, R and Z have the meanings given above, and X 1 and X 2 are identical or different and each represents a suitable leaving group such as, for example, halogen, in particular chlorine,
  • M is the group -B (OH) 2 , -ZnHaI or -MgHaI in which
  • Hal is halogen, in particular chlorine, bromine or iodine,
  • the compounds of the formulas (HI), (V) and (VI) are commercially available, known from the literature or can be prepared in analogy to processes known from the literature.
  • Inert solvents for process step (H) + (DI) -> (TV) are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents, such as dimethylformamide , Dimethyl sulfoxide, N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidinone ( ⁇ MP), pyridine, acetone, 2-butanone or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to using dimethylformamide or toluene.
  • ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl
  • Suitable bases for process step (II) + (HI) -> (IV) are customary inorganic bases. These include, in particular, alkali hydroxides such as, for example, lithium, sodium or potassium - - hydroxide, alkali or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, or alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride. Preference is given to potassium or cesium carbonate.
  • the base is used here in an amount of 1 to 5 mol, preferably in an amount of 1.2 to 3 mol, based on 1 mol of the compound of formula (HI).
  • the phenyl ether synthesis (II) + (DI) - »(IV) can optionally also be carried out advantageously with the aid of a palladium catalyst, for example with palladium (II) acetate in combination with a phosphine ligand such as 2- (di- binaphthyl r-tert-butylphosphino) -l.
  • a palladium catalyst for example with palladium (II) acetate in combination with a phosphine ligand such as 2- (di- binaphthyl r-tert-butylphosphino) -l.
  • the reaction (H) + (HI) -> (FV) is generally carried out in a temperature range from 0 0 C to +150 0 C, preferably at +20 0 C to +120 0 C.
  • the reaction can be at normal, elevated or be carried out at reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the ester cleavage is preferably carried out with acids.
  • Suitable inert solvents for the hydrolysis of the carboxylic acid esters are water or the organic solvents customary for ester cleavage. These include in particular alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents such as acetone, acetonitrile, dichloromethane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • Suitable bases for the ester hydrolysis are the customary inorganic bases. These include in particular alkali or alkaline earth hydroxides such as sodium, lithium, potassium or barium hydroxide, or alkali or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate. Preference is given to using sodium hydroxide or lithium hydroxide.
  • Suitable acids for the ester cleavage are generally sulfuric acid, hydrogen chloride / hydrochloric acid, hydrogen bromide / hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, Toluene sulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid or mixtures thereof, optionally with the addition of water. Hydrogen chloride or trifluoroacetic acid are preferred in the case of tert-butyl esters and hydrochloric acid in the case of methyl esters.
  • the ester cleavage is generally carried out in a temperature range from 0 0 C to + 100 0 C, preferably at 0 ° C to + 50 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Transition metal catalysts, catalyst ligands and auxiliary bases for the coupling reactions (V) + (VI) ⁇ (II) are known from the literature [cf. e.g. J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)] and commercially available. Preference is given to using palladium or nickel catalysts.
  • ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ethers, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N, N'-dimethyl-propyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone ( ⁇ MP), pyridine, acetonitrile or else Water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to using dimethylformamide or dioxane.
  • the coupling reactions (V) + (VI) - »(S) are generally carried out in a temperature range from -2O 0 C to +150 0 C, preferably at 0 0 C to +80 0 C.
  • the reactions can be at normal, elevated or be carried out at reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention are highly effective PPAR-alpha modulators and are suitable as such, in particular for the primary and / or secondary prevention and treatment of cardiovascular diseases, which are caused by disorders in fatty acid and glucose metabolism.
  • cardiovascular diseases which are caused by disorders in fatty acid and glucose metabolism.
  • disorders include dyslipidaemias (hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, elevated levels of postprandial plasma triglycerides, hypoalalipoproteinemia, combined hyperlipidemias), arteriosclerosis and metabolic disorders (metabolic syndrome, hyperglycemia, insulin-dependent diabetes, non-insulin-dependent diabetes, gestational diabetes, hyperinsulinemia, insulin resistance , Glucose intolerance, obesity (obesity) and diabetic sequelae such as retinopathy, nephropathy and neuropathy).
  • dyslipidaemias hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, elevated levels of postprandial plasma triglycerides, hypoalalipoproteinemia, combined hyperlipid
  • cardiac insufficiency also encompasses more specific or related forms of disease such as right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, congenital heart defects, valvular heart failure, cardiac insufficiency in heart valve defects, mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid stenosis insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valvular insufficiency, combined valvular heart failure, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic heart failure, alcoholic cardiomyopathy, cardiac storage disorders,
  • the compounds according to the invention can also be used for the treatment and / or prevention of micro- and macrovascular damage (vasculitis), reperfusion damage, arterial and venous thrombosis, edema, cancer (skin cancer, liposarcoma, carcinomas of the gastrointestinal tract, liver, pancreas , Lung, kidney, ureter, prostate and genital tract), diseases of the central nervous system and neurodegenerative disorders (stroke, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, dementia, epilepsy, depression, multiple sclerosis), inflammatory diseases, immune diseases (Morbus Crohn's disease, ulcerative colitis, lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, asthma), kidney disease (glomerulonephritis), thyroid disease (hyperthyroidism), diseases of the pancreas (pancreatitis), liver fibrosis, skin diseases (psoriasis, acne, eczema, neurodermatitis, dermatitis, keratitis,
  • the activity of the compounds of the invention can be e.g. in vitro by the transactivation assay described in the Examples section.
  • Another object of the present invention is the use of the erf ⁇ ndungswashen compounds for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases.
  • Suitable combination active ingredients are lipid metabolism-altering active ingredients, antidiabetic agents, hypotensive agents, circulation-promoting and / or antithrombotic agents and also antioxidants, chemokine receptor antagonists, p38 kinase inhibitors, NPY agonists, orexin agonists.
  • the present invention relates, in particular, to combinations of at least one of the compounds according to the invention with at least one lipid metabolism-altering active ingredient, an antidiabetic agent, a hypotensive agent and / or an antithrombotic agent.
  • the compounds of the invention may preferably be with one or more
  • the substances which modify the lipid metabolism by way of example and preferably from the group of HMG-CoA reductase inhibitors, inhibitors of HMG-CoA reductase expression, squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, LDL receptor inducers, cholesterol Absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbents, bile acid reabsorption inhibitors, MTP inhibitors, lipase inhibitors, LpL activators, fibrates, niacin, CETP inhibitors,
  • PPAR- ⁇ and / or PPAR- ⁇ agonists RXR modulators, FXR modulators, LXR modulators, thyroid hormones and / or thyroid mimetics, ATP citrate lyase inhibitors, Lp (a) - Antagonists, cannabinoid receptor 1 antagonists, leptin receptor agonists, bombesin receptor agonists, histamine receptor agonists and antioxidants / free radical scavengers;
  • Antidiabetic agents mentioned in the Red List 2004 / ⁇ , Chapter 12, and by way of example and preferably those from the group of sulfonylureas, biguanides, meglitinide derivatives, glucosidase inhibitors, oxadiazolidinones, thiazolidinediones, GLP 1 receptor agonists,
  • Glucagon antagonists insulin sensitizers, CCK 1 receptor agonists, leptin receptor agonists, inhibitors of liver enzymes involved in the stimulation of gluconeogenesis and / or glycogenolysis, modulators of glucose uptake, and potassium channel opener, such as, e.g. those disclosed in WO 97/26265 and WO 99/03861;
  • hypotensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AH antagonists, ACE inhibitors, beta-receptor blockers, alpha-receptor blockers, ECE inhibitors and the vasopeptidase inhibitors;
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors or anticoagulants;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • sildenafil sildenafil
  • Vardenafil tadalafil
  • PDE 3 inhibitors such as milrinone
  • Natriuretic peptides e.g. atrial natriuretic peptide (ANP), B-type natriuretic peptide (BNP, Nesiritide), C-type natriuretic peptide (CNP) and urodilatin;
  • ABP atrial natriuretic peptide
  • BNP B-type natriuretic peptide
  • CNP C-type natriuretic peptide
  • urodilatin urodilatin
  • Calcium sensitizers such as by way of example and preferably levosimendan
  • Guanylate cyclase NO- and heme-independent activators in particular the compounds described in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 and WO 02/070510;
  • HNE human neutrophilic ecstasy
  • the signal transduction cascade inhibiting compounds such as tyrosine kinase inhibitors, especially sorafenib, imatinib, gefitinib and erlotinib; and or
  • lipid metabolism-changing active ingredients are preferably compounds from the group of HMG-Co A reductase inhibitors, squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, cholesterol absorption inhibitors, MTP inhibitors, lipase inhibitors, thyroid hormones and / or thyroid mimetics, niacin receptor Agonists, CETP inhibitors, PPAR-gamma agonists, PPAR-delta agonists, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, antioxidants / radical scavengers, and the cannabinoid receptor 1 antagonists.
  • HMG-Co A reductase inhibitors preferably compounds from the group of HMG-Co A reductase inhibitors, squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, cholesterol absorption inhibitors, MTP inhibitors, lipase inhibitors, thyroid hormones and / or thyroid mimetics, niacin receptor Agonists, CETP inhibitors, PPAR
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin ,
  • an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin ,
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as, by way of example and by way of preference, BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as by way of example and preferably melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor, such as by way of example and preferably implitapide or JTT-130.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thyroid hormone and / or thyroid mimetic, such as by way of example and preferably D-thyroxine or 3,5,3'-triiodothyronine (T3).
  • a thyroid hormone and / or thyroid mimetic such as by way of example and preferably D-thyroxine or 3,5,3'-triiodothyronine (T3).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an agonist of the niacin receptor, such as by way of example and preferably niacin, Acipimox, Anatin or Radecol.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, torcetrapib, JTT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • a CETP inhibitor such as, by way of example and by way of preference, torcetrapib, JTT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist, such as by way of example and preferably pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR-gamma agonist such as by way of example and preferably pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a PPAR delta agonist such as, for example and preferably, GW-501516.
  • a PPAR delta agonist such as, for example and preferably, GW-501516.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • ASBT IBAT
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an antioxidant / free-radical scavenger such as, by way of example and by way of preference, probucol, AGI-1067, BO-653 or AEOL-10150.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cannabinoid receptor 1 antagonist, such as by way of example and preferably rimonabant or SR-147778.
  • a cannabinoid receptor 1 antagonist such as by way of example and preferably rimonabant or SR-147778.
  • Antidiabetic agents are preferably understood as meaning insulin and insulin derivatives as well as orally active hypoglycemic agents.
  • Insulin and insulin derivatives here include both insulins of animal, human or biotechnological origin as well as mixtures thereof.
  • the orally active hypoglycemic agents preferably include sulphonylureas, biguanides, meglitinide derivatives, glucosidase inhibitors and PPAR-gamma agonists.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with insulin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a sulphonylurea, such as, by way of example and by way of preference, tolbutamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide or gliclazide.
  • a sulphonylurea such as, by way of example and by way of preference, tolbutamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide or gliclazide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a biguanide, by way of example and preferably metformin.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a meglitinide derivative, such as by way of example and preferably repaglinide or nateglinide.
  • a meglitinide derivative such as by way of example and preferably repaglinide or nateglinide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a glucosidase inhibitor, such as by way of example and preferably miglitol or acarbose.
  • a glucosidase inhibitor such as by way of example and preferably miglitol or acarbose.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist, for example from the class of thiazolidinediones, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR-gamma agonist for example from the class of thiazolidinediones, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the blood pressure lowering agents are preferably understood as meaning compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, beta-receptor blockers, alpha-receptor B-relaxers and diuretics.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably a loop diuretic such as furosemide, bumetanide or torsemide, or a thiazide or thiazide-like diuretic such as chlorothiazide or hydrochlorothiazide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an aldosterone or mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • an aldosterone or mineralocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vasopressin receptor antagonist, such as by way of example and preferably conivaptan, tolvaptan, lixivaptan or SR-121463.
  • a vasopressin receptor antagonist such as by way of example and preferably conivaptan, tolvaptan, lixivaptan or SR-121463.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an organic nitrate or NO donor, such as by way of example and preferably sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-I, or in combination with inhaled NO.
  • an organic nitrate or NO donor such as by way of example and preferably sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-I, or in combination with inhaled NO.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a positive inotropically active compound, such as by way of example and preferably cardiac glycosides (digoxin), beta-adrenergic and dopaminergic agonists such as isopro-nicol, epinephrine, norepinephrine, dopamine or dobutamine.
  • a positive inotropically active compound such as by way of example and preferably cardiac glycosides (digoxin), beta-adrenergic and dopaminergic agonists such as isopro-nicol, epinephrine, norepinephrine, dopamine or dobutamine.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AII antagonist, such as by way of example and preferably losartan, valsartan, candesartan, embusartan or telmisartan.
  • angiotensin AII antagonist such as by way of example and preferably losartan, valsartan, candesartan, embusartan or telmisartan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, for example and preferably, enalapril, captopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as, for example and preferably, enalapril, captopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, such as by way of example pranolanol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, Carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, Carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucine dolol administered.
  • a beta-receptor blocker such as by way of example pranolanol, atenolol, timolol, pindol
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with an antisympathotonicum, such as by way of example and preferably reserpine, clonidine or alpha-methyl-dopa, or in combination with a potassium channel agonist such as, for example and preferably, minoxidil, diazoxide, dihydralazine or hydralazine.
  • an antisympathotonicum such as by way of example and preferably reserpine, clonidine or alpha-methyl-dopa
  • a potassium channel agonist such as, for example and preferably, minoxidil, diazoxide, dihydralazine or hydralazine.
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors or anticoagulants.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as by way of example and preferably aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as by way of example and preferably aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as by way of example and preferably ximelaga- tran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as by way of example and preferably ximelaga- tran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPUb / IIIa antagonist, such as by way of example and preferably tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No. 3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No. 3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • compositions according to the invention are combinations containing at least one of the compounds according to the invention and one or more further active compounds selected from the group consisting of HMG-CoA reductase inhibitors (statins), diuretics, beta-receptor blockers, organic nitrates and NO donors, ACE inhibitors, angiotensin
  • Aü antagonists aldosterone and mineralocorticoid receptor antagonists, vasopressin receptor antagonists, platelet aggregation inhibitors and anticoagulants, as well as their use for the treatment and / or prevention of the abovementioned disorders.
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • Parenteral administration can be done bypassing a resorption step (eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or with involvement of resorption (eg, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intrapetaleal).
  • a resorption step eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • involvement of resorption eg, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intrapetaleal.
  • par- enteral administration are suitable as application forms, inter alia, injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg plasters)
  • milk pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecy
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min - »2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 50 ° C .
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min -> 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Device Type MS Waters ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 2 ml / min
  • Oven 4O 0 C
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min -> 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 50 ° C .
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2.5 ⁇ MAX-RP 10OA Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.1 min 90% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.0 min 5% A ⁇ 4.01 min 90% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • the mixture is first worked up with 10 ml of water and combined with about 4 ml of 1 N hydrochloric acid, then stirred with 20 ml of ethyl acetate and the mixture is filtered through 10 g of Celite. The organic phase is separated off and concentrated, and the residue is purified by preparative HPLC (Method 9). This gives 157 mg (48% of theory) of the target compound.
  • Example IA The title compound is prepared analogously to Example IA and purified. Additional purification is carried out by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 10: 1, then 4: 1). 200 mg (1.14 mmol) of 2,6-dichlorobenzaldehyde and 216 mg (1.14 mmol) of 3- (trifluoromethyl) phenylboronic acid give 202 mg (62% of theory) of the target compound.
  • Preparation and purification of the title compound are carried out analogously to Example IA.
  • the total duration of the service is about 5 days.
  • Further purification of the product fractions is carried out by renewed HPLC under the same conditions. From 200 mg (1.14 mmol) of 2,6-dichloromotionaldehyde and 175 mg (1.14 mmol) of 3-fluoro-4-methylphenylboronic acid, 129 mg (45% of theory) of the target compound are obtained.
  • Example 6A Preparation and purification of the title compound are carried out analogously to Example 6A starting from 2-chlorophenylboronic acid.
  • the target compound is obtained in a yield of about 28% d. Th. With an admixture of tri-2-tolylphosphinoxid.
  • Example 6A The title compound is prepared and purified analogously to Example 6A starting from 3- (trifluoromethoxy) phenylboronic acid.
  • the target compound is obtained in a yield of 34% d. Th ..
  • Example 6A The title compound is prepared and purified analogously to Example 6A starting from 2-fluoro-3-methoxyphenylboronic acid.
  • the target compound is obtained in a yield of about 31% d. Th.
  • Example II The title compound is prepared and purified analogously to Example I IA.
  • the reaction time at 8O 0 C is 2 h.
  • Example 16A Preparation and purification of the title compound are carried out analogously to Example 16A. Starting from 125 mg (61% content, about 0.30 mmol) of 2-chloro-6- (2-chloro-phenyl) -nicotinaldehyde from example 7A, 85 mg (82% of theory) of the target compound are thus obtained.
  • Example 16A Preparation and purification of the title compound are carried out analogously to Example 16A. Starting from 140 mg (0.57 mmol) of 2-chloro-6- (2,3-dimethylphenyl) -nikotinaldehyde from Example 8A, 158 mg (82% of theory) of the target compound are thus obtained.
  • Example 16A Preparation and purification of the title compound are carried out analogously to Example 16A. Starting from 110 mg (0.37 mmol) of 2-chloro-6- [3- (trifluoromethoxy) phenyl] nicotinaldehyde from Example 9A, 139 mg (97% of theory) of the target compound are thus obtained.
  • Example 16A Preparation and purification of the title compound are carried out analogously to Example 16A. Starting from 100 mg (0.38 mmol) of 2-chloro-6- (2-fluoro-3-methoxyphenyl) -nicotinaldehyde from Example 10A, 97 mg (72% of theory) of the target compound are thus obtained.
  • the reaction mixture is partitioned between ethyl acetate and water, acidified to pH 3.5 with 1 N hydrochloric acid, the organic phase is separated off, the aqueous phase is extracted once more with ethyl acetate, the combined organic phases are dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • the remaining crude product is purified by preparative HPLC (Method 8). This gives 200 mg (60% of theory) of the target compound.
  • the mother liquor is added to the Rota- concentrated evaporation evaporator and the residue taken up in ethyl acetate. It is washed with water and the organic phase dried with sodium sulfate. The solvent is removed under reduced pressure and the crude product is purified by column chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 7: 3). This gives 9.67 g (73% of theory) of the target compound.
  • the mother liquor is concentrated on a rotary evaporator and the residue taken up in ethyl acetate. It is washed with water and the organic phase dried with sodium sulfate. The solvent is removed under reduced pressure and the crude product is purified by column chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 7: 3). This gives 8.95 g (73% of theory) of the target compound.
  • Example 16A Preparation and purification of the title compound are carried out analogously to Example 16A. Starting from 50 mg (0.20 mmol) of 2-chloro-6- (2,3-difluorophenyl) -nikotinaldehyde from Example 6A, 72 mg (88% of theory) of the target compound are thus obtained.
  • Example 16A Preparation and purification of the title compound are carried out analogously to Example 16A. Starting from 50 mg (0.20 mmol) of 2-chloro-6- (2,3-difluorophenyl) -nikotinaldehyde from Example 6A, 61 mg (72% of theory) of the target compound are thus obtained.
  • Example 16 A Preparation and purification of the title compound are carried out analogously to Example 16 A. Starting from 50 mg (0.20 mmol) of 2-chloro-6- (2,3-difluorophenyl) nikotinaldehyde from Example 6A, 41 mg (54% of theory) are obtained. ) of the target compound.
  • Example 16A Preparation and purification of the title compound are carried out analogously to Example 16A. Starting from 50 mg (0.20 mmol) of 2-chloro-6- (2,3-difluorophenyl) -nikotinaldehyde from Example 6A, 35 mg (52% of theory) of the target compound are thus obtained.
  • Example 16A Preparation and purification of the title compound are carried out analogously to Example 16A. Starting from 50 mg (0.20 mmol) of 2-chloro-6- (2,3-difluorophenyl) nicotinaldehyde from Example 6A, 24 mg (36% of theory) of the target compound are thus obtained.
  • Example 16A Preparation and purification of the title compound are carried out analogously to Example 16A. Starting from 50 mg (0.20 mmol) of 2-chloro-6- (2,3-difluorophenyl) nicotinaldehyde from Example 6A, 71 mg (91% of theory) of the target compound are thus obtained.
  • Example 16A Preparation and purification of the title compound are carried out analogously to Example 16A. Starting from 50 mg (0.20 mmol) of 2-chloro-6- (2,3-difluorophenyl) nicotinaldehyde from Example 6A, 74 mg (95% of theory) of the target compound are thus obtained.
  • Example 16A Preparation and purification of the title compound are carried out analogously to Example 16A. Starting from 50 mg (0.20 mmol) of 2-chloro-6- (2,3-difluorophenyl) nicotinaldehyde from Example 6A, 29 mg (41% of theory) of the target compound are thus obtained.
  • Example 16A Preparation and purification of the title compound are carried out analogously to Example 16A. Starting from 50 mg (0.20 mmol) of 2-chloro-6- (2,3-difluorophenyl) -nikotinaldehyde from example 6A, 31 mg (48% of theory) of the target compound are thus obtained.
  • Example 16 A The title compound is prepared and purified analogously to Example 16 A. Starting from 50 mg (0.20 mmol) of 2-CMor-6- (2,3-difluorophenyl) nicotinaldehyde from Example 6A, 22 mg (31% of theory) are obtained. ) of the target compound.
  • Example 16A Preparation and purification of the title compound are carried out analogously to Example 16A. Starting from 50 mg (0.20 mmol) of 2-chloro-6- (2,3-difluorophenyl) nicotinaldehyde from Example 6A, 64 mg (87% of theory) of the target compound are thus obtained.
  • Example 16A Preparation and purification of the title compound are carried out analogously to Example 16A. Starting from 50 mg (0.20 mmol) of 2-chloro-6- (2,3-difluorophenyl) nicotinaldehyde from Example 6A, 58 mg (85% of theory) of the target compound are thus obtained.
  • Example 16A Preparation and purification of the title compound are carried out analogously to Example 16A. Starting from 50 mg (0.20 mmol) of 2-chloro-6- (2,3-difluorophenyl) nicotinaldehyde from Example 6A, 40 mg (54% of theory) of the target compound are thus obtained.
  • Example 58 A The title compound is prepared and purified analogously to Example 58 A. Starting from 195 mg (0.42 mmol) of tert-butyl 2-chloro-5-fluoro-6- (4-trifluoromethylphenyl) nicotinate from Example 59A, 142 mg are thus obtained (73% of theory) of the target compound.
  • Example 57A The title compound is prepared analogously to Example 57A.
  • the crude product is first separated by preparative HPLC (Method 9) and then by chromatography
  • Example 16A The title compound is prepared analogously to Example 16A.
  • One part of the product is obtained by precipitation from acetonitrile / water, another fraction by preparative HPLC of the mother liquor according to Method 8.
  • Starting from 150 mg (0.45 mmol) of 2-chloro-6- (2,3-difluorophenyl) -4-trifluoromethyl nicotinic acid amide from Example 64A thus gives 109 mg (57% of theory) of the target compound.
  • Example 34A The title compound is prepared and purified analogously to Example 6 A. Starting from 100 mg (0.32 mmol) of tert-butyl 2,6-dicomor-4- (trifluoromethyl) nicotinate from Example 34A, 82 mg (64% of theory) are obtained Th.) Of the target compound.
  • Example 12A The title compound is prepared and purified analogously to Example 1. Starting with 130 mg (0.34 mmol) of 2- (2-chloro-phenoxy) -6- [3- (trifluoromethyl) phenyl] nicotinaldehyde from Example 12A, 126 mg (93%) are obtained. d. Th.) of the target compound.
  • Example 2 The title compound is prepared and purified analogously to Example 1. Starting from 90 mg (0.44 mmol) of 2- (2-chloro-phenoxy) -6- (2-fluoro-3-methoxyphenyl) -nicotinaldehyde from Example 2OA, 90 mg (96 % d. Th.) of the target compound.
  • the purification is carried out first by preparative HPLC, followed by chromatography on silica gel (separation of the secondary components first with an ethyl acetate / cyclohexane gradient, elution of the product with ethyl acetate and then ethanol). This gives 96 mg (30% of theory) of the target compound.
  • Example 29A The title compound is prepared analogously to Example 1.
  • the crude product is purified by preparative HPLC three times (Method 10). Starting from 135 mg (0.39 mmol) of 6'-chloro-6- (2-chlorophenoxy) -2,3'-bipyridine-5-carboxaldehyde from Example 29A, 62 mg (44% of theory) of the target compound are thus obtained.
  • Example 38A The title compound is prepared and purified analogously to Example 1. Starting from 68 mg (0.16 mmol) of 2- (2-chloro-5-trifluoromethylphenoxy) -6- (2,3-difluorophenyl) nicotinaldehyde from Example 38A, 69 mg are thus obtained (98% of theory) of the target compound.
  • Example 39A The title compound is prepared and purified analogously to Example 1. Starting from 57 mg (0.13 mmol) of 2- (2-chloro-4-trifluoromethoxyphenoxy) -6- (2,3-difluorophenyl) nicotinaldehyde from Example 39A, 57 mg are thus obtained (96% of theory) of the target compound.
  • Example 46A The title compound is prepared and purified analogously to Example 1. Starting from 26 mg (0.072 mmol) of 2- (2-chloro-5-methylphenoxy) -6- (2,3-difluorophenyl) nicotinaldehyde from Example 46A, 26 mg are thus obtained (96% of theory) of the target compound.
  • Example 48A The title compound is prepared and purified analogously to Example 1. Starting from 19 mg (0.053 mmol) of 2- (5-chloro-2-methylphenoxy) -6- (2,3-difluorophenyl) nicotinaldehyde from Example 48A, 19 mg are thus obtained (96% of theory) of the target compound.
  • Example 65A The preparation of the title compound is carried out analogously to Example 11.
  • the isolation of the product is carried out by partial concentration of the reaction mixture and recovery of the precipitate formed by filtration.
  • 110 mg (0.26 mmol) of 2- (2-chlorophenoxy) -6- (2,3-difluorophenyl) -4-trifluoromethyl-nicotinic acid amide (Example 65A) 24 mg (22% of theory) are thus obtained. the target connection.
  • Example 11 The title compound is prepared and purified analogously to Example 11. Starting from 180 mg (0.42 mmol) of 2- (2-chlorophenoxy) -6- (3,5-difluorophenyl) -4-trifluoromethyl-nicotinamide from Example 67A, 9.5 mg are thus obtained (5% of theory) of the target compound.
  • a cellular assay is used to identify activators of the peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPAR-alpha).
  • the GAL4-PPAR ⁇ expression construct contains the ligand binding domain of PPARa (amino acids 167-468), which is PCR amplified and cloned into the vector pcDNA3.1. This vector already contains the GAL4 DNA binding domain (amino acids 1-147) of the vector pFC2-dbd (Stratagene).
  • the reporter construct which contains five copies of the GAL4 binding site upstream of a thymidine kinase promoter, results in the expression of the firefly luciferase (Photinus pyralis) after activation and binding of GAL4-PPAR ⁇ .
  • CHO (Chinese hamster ovary) cells stably expressing the GAL4-PPAR ⁇ chimera and the luciferase reporter gene construct described above are in the medium (Optimem, GIBCO), 2% activated charcoal-purified fetal calf serum (Hyclone) the day before the test. , 1.35 mM sodium pyruvate (GDBCO), 0.2% sodium bicarbonate (GIBCO) with 1 x 10 3 cells plated in 96-well microtiter plates and maintained in a cell incubator (96% humidity, 5% v / v CO 2 , 37 ° C).
  • GDBCO sodium pyruvate
  • GIBCO sodium bicarbonate
  • the substances to be tested are taken up in the above-mentioned medium, but without the addition of calf serum, and added to the cells.
  • the luciferase activity is measured using a video camera.
  • the measured relative light units give as a function of the substance concentration a sigmoidal stimulation curve.
  • the EC 5O values are calculated using the computer program GraphPad PRISM (version 3.02).
  • the substances to be tested for their HDL-C increasing activity in vivo are orally administered to male transgenic hApoAl mice.
  • the substances are administered orally once a day for 7 days.
  • the test substances are dissolved in a solution of Solutol HS 15 + ethanol + saline (0.9%) in the ratio 1 + 1 + 8 or in a solution of Solutol HS 15 + saline (0.9%) in the ratio 2 + 8.
  • the application of the dissolved substances takes place in a volume of 10 ml / kg body weight with a gavage. Animals which are treated in the same way, but only the solvent (10 ml / kg body weight) without test substance, serve as a control group.
  • each mouse Before the first substance administration, each mouse is sampled for the determination of ApoAl, serum cholesterol, HDL-C and serum triglycerides (TG) by puncture of the retroorbital venous plexus (initial value). Subsequently, the animals are given the test substance for the first time with a gavage. 24 hours after the last substance application (on the 8th day after the start of treatment), each animal is again drawn by puncture of the retroorbital venous plexus to determine the same parameters.
  • the blood samples are centrifuged and, after recovery of the serum, TG, cholesterol, HDL-C and human ApoAl are incubated with a Cobas Integra 400 plus instrument (Cobas Integra, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim) using the respective cassettes (TRIGL, CHOL2, HDL-C and APOAT).
  • HDL-C is purified by gel filtration and post-column derivatization with MEGA cholesterol reagent (Merck KGaA) analogously to the method of Garber et al. [J. Lipid Res. 41., 1020-1026 (2000)].
  • the effect of the test substances on the HDL-C, hApoAl or TG concentrations is determined by subtracting the measured value of the first blood sample (pre-value) from the measured value of the second blood sample (after treatment).
  • the differences of all HDL-C, hApoAl and TG values of a group are averaged and compared with the mean of the differences of the control group.
  • the statistical evaluation is done with Student's t-test after checking the variances for homogeneity.
  • Substances which increase the HDL-C of the treated animals statistically significantly (p ⁇ 0.05) by at least 20% or decrease the TG statistically significantly (p ⁇ 0.05) by at least 25% compared to those of the control group are considered to be pharmacologically active ,
  • DHA desoxycorticosterone acetate
  • a high-salt diet and unilateral kidney removal induces hypertension in the rat, characterized by relatively low renin levels.
  • endocrine hypertension (DOCA is a direct precursor of aldosterone)
  • cardiac hypertrophy and other end organ damage occurs, depending on the DOCA concentration chosen, e.g. the kidney, the u.a. characterized by proteinuria and glomerulosclerosis.
  • DOCA concentration chosen, e.g. the kidney, the u.a. characterized by proteinuria and glomerulosclerosis.
  • test substances can thus be examined for existing antihypertrophic and end organ protective effect.
  • Uninephrectomized SD rats receive 1% sodium chloride in the drinking water and once weekly a subcutaneous injection of desoxycorticosterone acetate (dissolved in sesame oil, Sigma) injected between the shoulder blades (high dose: 100 r ⁇ g / kg / week sc, normal dose: 30 mg / kg / week sc).
  • the substances that are to be tested for their protective effect in vivo are administered by gavage or via the feed (Ssniff) or drinking water.
  • the substances are administered once a day for 4-6 weeks by gavage, food or drinking water.
  • the placebo group used is animals that are treated in the same way, but which either only receive the solvent or the feed or drinking water without the test substance.
  • test substances The effect of the test substances is determined by measuring haemodynamic parameters [blood pressure, heart rate, inotropy (dp / dt), relaxation time (tau), maximum left ventricular pressure, left ventricular enddiastolic pressure (LVEDP)], weight determination of heart, kidney and
  • Lung measurement of protein excretion and by measuring gene expression of markers (eg ANP, Atrial Natriuretic Peptide, and BNP, Brain Natriuretic Peptide) by RT / TaqMan PCR after RNA isolation from cardiac tissue.
  • markers eg ANP, Atrial Natriuretic Peptide, and BNP, Brain Natriuretic Peptide
  • the statistical evaluation is done with Student's t-test after checking the variances for homogeneity.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • a single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
  • the compound of the invention is dissolved in a concentration below saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%).
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue 2-Phenoxy-6-phenyl- und 2-Phenoxy-6-pyridylnikotin-säure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vorzugsweise zur Behandlung und/oder Prophylaxe kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Dyslipidämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz.

Description

2-Phenoxynikotiπsäure-Derivate und ihre Verwendung
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue 2-Phenoxy-6-phenyl- und 2-Phenoxy-6-pyridylnikotin- säure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behand- lung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vorzugsweise zur Behandlung und/oder Prophylaxe kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Dyslipidämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz.
Trotz vielfacher Therapieerfolge bleiben kardiovaskuläre Erkrankungen ein ernstes Problem der öffentlichen Gesundheit. Während die Behandlung mit Statinen durch Hemmung der HMG-CoA- Reduktase sehr erfolgreich sowohl die Plasmakonzentrationen von LDL-Cholesterin (LDL-C) als auch die Mortalität von Risikopatienten senken, so fehlen heute überzeugende Behandlungsstrategien zur Therapie von Patienten mit ungünstigem HDL-C/LDL-C-Verhältnis oder der Hyper- triglyceridämie.
Fibrate stellen neben Niacin bisher die einzige Therapieoption für Patienten dieser Risikogruppen dar. Sie senken erhöhte Triglyceride um 20-50%, erniedrigen LDL-C um 10-15%, verändern die LDL-Partikelgröße von atherogenem LDL geringer Dichte zu normal dichtem und weniger atherogenem LDL und erhöhen die HDL-Konzentration um 10-15%.
Fibrate wirken als schwache Agonisten des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR)- alpha {Nature 1990, 347. 645-50). PPAR-alpha ist ein nuklearer Rezeptor, der die Expression von Zielgenen durch Bindung an DNA-Sequenzen im Promoter-Bereich dieser Gene [auch PPAR Response-Elemente (PPRE) genannt] reguliert. PPREs sind in einer Reihe von Genen identifiziert worden, welche für Proteine kodieren, die den Lipid-Metabolismus regulieren. PPAR-alpha ist hoch in der Leber exprimiert und seine Aktivierung führt unter anderem zu einer gesenkten VLDL- Produktion/-Sekretion sowie zu einer reduzierten Apolipoprotein CHI (ApoCIUj-Synthese. Im Gegensatz dazu wird die Synthese von Apolipoprotein Al (ApoAl) gesteigert.
Ein Nachteil von bisher zugelassenen Fibraten ist ihre nur schwache Interaktion mit dem Rezeptor (EC50 im μM-Bereich), was wiederum zu den oben beschriebenen relativ geringen pharmakologischen Effekten führt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als PPAR- alpha-Modulatoren zur Behandlung und/oder Prophylaxe insbesondere kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt werden können. - -
In WO 98/45268 werden Nikotinamid-Derivate mit PDE 4D- und TNF-inhibitorischer Aktivität zur Behandlung von Atemwegserkrankungen sowie allergischen, inflammatorischen und rheumatoiden Erkrankungen beansprucht. In WO 02/30358 werden verschiedene heteroaromatische Verbindungen als Modulatoren der CCR4-Chemokin-Rezeptorfunktion zur Behandlung von allergischen Erkrankungen beansprucht. Verschiedenartig substituierte 2-Arylpyridine als CRF-Rezeptor- modulatoren zur Behandlung von Angstzuständen und Depression werden in US 2003/0152520 offenbart. In US 2006/0063779 werden substituierte Pyridin-Derivate und ihre Verwendung zur Behandlung von Krebserkrankungen beschrieben. In WO 2006/097220 werden 4-Phenoxy-2- phenylpyrimidincarbonsäuren als PPAR-alpha-Modulatoren zur Behandlung von Dyslipidämien und Arteriosklerose beansprucht.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000003_0001
in welcher
R1 für Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl,
Figure imgf000003_0002
oder Trifluormethoxy steht,
R2 für einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (Cι-C6)-Alkyl, (Cr C6)-Alkoxy und -NR9-C(=O)-R10 steht, worin Alkyl und Alkoxy ihrerseits mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino oder Di-(C) -C4)-alkylamino oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein können und
Rs Wasserstoff oder (CrC6)-Alkyl
und
Riυ Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl oder (Ci-C6)-Alkoxy bedeuten,
n für die Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht, wobei für den Fall, dass der Substituent R2 mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
A für N oder C-R7 steht,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano oder (CrC4)-Alkyl steht,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluor- methoxy oder (Ci-C4)-Alkoxy steht,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, (Ci-C6)-Alkyl oder (Ci-Cδ)-Alkoxy stehen, worin Alkyl und Alkoxy ihrer- seits mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(CrC4)-alkylamino oder Di-(Ci-C4)- alkylamino oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein können,
R8 für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl steht
und
R12 für Wasserstoff oder Fluor steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen. AIs Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfϊndungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Malein- säure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfϊndungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittel- molekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Insbesondere umfasst die vorliegende Erfindung auch hydrolysierbare Ester-Derivate der Carbonsäuren der Formel (I). Hierunter werden Ester verstanden, die in physiologischen Medien und insbesondere in vivo auf enzymatischem oder chemischem Wege zu den freien Carbonsäuren hydro- lysiert werden können. Als solche Ester werden geradkettige oder verzweigte (C]-C6)-Alkylester, in denen die Alkylgruppe mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino und/ oder Di-(C] -C4)-alkylamino substituiert sein kann, bevorzugt. Besonders bevorzugt sind die Methyl- oder Ethylester der Verbindungen der Formel (I). Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
(Ci-CfiVAlkyl und (Cr-CaV Alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 1-Ethyl- propyl, n-Pentyl, iso-Pentyl und n-Hexyl.
Figure imgf000006_0001
stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein gerad- kettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Mono-fC^-C^-Alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Bei- spielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropyl- amino, n-Butylamino und tert.-Butylamino.
Di-((1VCV)-Alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, NN- Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-methylamino, NN-Diisopropylamino, N-n-Butyl-N-methylamino und N-tert.-Butyl-N-methylamino.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Halogen, Cyano oder (CrC4)-Alkyl steht, - -
R2 für einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (Ci-Ce)-AIlCyI, (Ci- C6)-Alkoxy und -NR9-C(=O)-R10 steht, worin Alkyl und Alkoxy ihrerseits mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino oder Di-(C) -C4)-alkylamino oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein können und
R9 Wasserstoff oder (C,-C6)-Alkyl
und
R10 Wasserstoff, (C,-C6)-Alkyl oder (C,-C6)-Alkoxy bedeuten,
n für die Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
wobei für den Fall, dass der Substituent R2 mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
A für N oder C-R7 steht,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano oder (CrC4)-Alkyl steht,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Trifluormethyl, (Ci -C4)- Alkyl, Trifluor- methoxy oder (C i -C4)-Alkoxy steht,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, (Ci-C6)-Alkyl oder (Ci -C6)- Alkoxy stehen, worin Alkyl und Alkoxy ihrerseits mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino oder Di-(C1-C4)- alkylamino oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein können,
R8 für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl steht
und
R12 für Wasserstoff steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Halogen, Cyano oder (C,-C4)-Alkyl steht, R2 für einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (Ci-C6)-Alkyl und (C i -C6)- Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy ihrerseits mit Hydroxy, (C) -C4)- Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino oder Di-(C) -C4)-alkylamino oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein können,
n für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
wobei für den Fall, dass der Substituent R2 zweifach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
A für C-R7 steht,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano oder (d-C4)-Alkyl steht,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Trifluormethyl, (C)-C4)-Alkyl, Trifluor- methoxy oder (Ci -C4)- Alkoxy steht,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, (Ci-C6)-Alkyl oder (Ci-C6)-Alkoxy stehen, worin Alkyl und Alkoxy ihrer- seits mit Hydroxy, (CpC4)- Alkoxy, Amino, Mono-(CrC4)-alkylamino oder Di-(C)-C4)- alkylamino oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein können,
R8 für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl steht
und
R12 für Fluor steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Fluor, Chlor, Brom, Cyano oder (C,-C4)-Alkyl steht,
R2 für einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (C]-C4)- Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy ihrerseits mit Hydroxy, (C)-C4)-
Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino oder Di-(C i-C4)-alkylamino oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, n für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
wobei für den Fall, dass der Substituent R2 zweifach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
A für N oder C-R7 steht,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethoxy oder (Ci-C4)-Alkoxy steht,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (CrC4)-Alkyl oder (C]-C4)-Alkoxy stehen, worin Alkyl und Alkoxy ihrerseits mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(CrC4)-alkylamino oder Di-(C]-C4)- alkylamino oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können,
R8 für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl steht
und
R12 für Wasserstoff steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Fluor, Chlor, Brom, Cyano oder (CrC4)-Alkyl steht,
R2 für einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (C]-C4)- Alkyl, Trifluormethyl, (C, -C4)- Alkoxy und Trifluormethoxy steht,
n für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
wobei für den Fall, dass der Substituent R2 zweifach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
A für C-R7 steht,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht, R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethoxy oder (Ci-C4)-Alkoxy steht,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxy oder Trifluormethoxy stehen,
R8 für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl steht
und
R12 für Fluor steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Von besonderer Bedeutung im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Fluor, Chlor, Brom, Cyano oder Methyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Gleichfalls von besonderer Bedeutung im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Gleichfalls von besonderer Bedeutung im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ganz besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Fluor, Chlor, Brom, Cyano oder Methyl steht, R2 für einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (C1-C4)- Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy steht,
n für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
wobei für den Fall, dass der Substituent R2 zweifach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
A für C-R7 steht,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht, 0 R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano,
Figure imgf000011_0001
Trifluormethyl,
Figure imgf000011_0002
oder Trifluormethoxy stehen,
R8 für Wasserstoff oder Trifluormethyl steht
und
R12 für Wasserstoff steht,
5 sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Fluor, Chlor oder Cyano steht,
R2 für einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, (Ci-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy steht, O n für die Zahl 0 oder 1 steht,
A für C-R7 steht,
R3 und R4 beide für Wasserstoff stehen,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano,
Figure imgf000012_0001
Trifiuormethyl, (Ci-C4)-Alkoxy oder Trifluormethoxy stehen,
R8 für Wasserstoff steht
und
R12 für Fluor steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfmdungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000012_0002
in welcher A, R3, R4, R5, R6, R8 und R12 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
X1 für eine geeignete Fluchtgruppe wie beispielsweise Halogen, insbesondere für Chlor steht
und
Z für die Gruppe -CHO, -CONH2, -CN oder -COOR1 ' steht, worin
R" (C,-C4)-Alkyl bedeutet,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (IH) - -
Figure imgf000013_0001
in welcher R , R und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zu Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000013_0002
in welcher A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R12, Z und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und diese, wenn Z für -CHO steht, durch Oxidation, oder wenn Z für -CN oder -COOR1 ' steht, durch basische oder saure Hydrolyse, oder wenn Z für -CONH2 steht, durch saure oder basische Hydrolyse oder durch Reaktion mit Natriumnitrit in einem Essigsäure/Essigsäure- anhydrid-Gemisch und nachfolgende Behandlung mit Salzsäure, in die Carbonsäuren der Formel (I) überführt
und die Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
Die Verbindungen der Formel (H) können hergestellt werden, indem man Verbindungen der For- mel (V)
Figure imgf000013_0003
in welcher R , R und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und X1 und X2 gleich oder verschieden sind und jeweils für eine geeignete Fluchtgruppe wie beispielsweise Halogen, insbesondere für Chlor stehen,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Übergangsmetall-Katalysators und gegebenenfalls einer Base mit einer Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000014_0001
in welcher A, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
M für die Gruppe -B(OH)2, -ZnHaI oder -MgHaI steht, worin
HaI Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Iod bedeutet,
kuppelt.
Verbindungen der Formel (II), in welcher Z für Cyano steht, sind zum Teil auch kommerziell erhältlich oder literaturbekannt [siehe z.B. Zhurnal Organicheskoi Khimii Υl (5), 1061-1065 (1986); J. Med. Chem. 14 (4), 339-344 (1971)].
Die Verbindungen der Formeln (HI), (V) und (VI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden. Im Falle einer Zink- organischen Verbindung der Formel (VI) [M = ZnHaI] kann diese gegebenenfalls auch in situ aus der entsprechenden Grignard- Verbindung [M = MgHaI] und einem Zinkhalogenid erzeugt werden [vgl. z.B. Fu et al., / Am. Chem. Soc. 123, 2719-2724 (2001)].
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (H) + (DI) — > (TV) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidinon (ΝMP), Pyridin, Aceton, 2-Butanon oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Dimethylformamid oder Toluol verwendet.
Als Base für den Verfahrensschritt (II) + (HI) -> (IV) eignen sich übliche anorganische Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kalium- - - hydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, oder Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid. Bevorzugt ist Kalium- oder Cäsiumcarbonat. Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt in einer Menge von 1.2 bis 3 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (HI), eingesetzt.
Die Phenylether-Synthese (II) + (DI) -» (IV) lässt sich gegebenenfalls auch vorteilhaft mit Hilfe eines Palladium-Katalysators durchfuhren, wie beispielsweise mit Palladium(II)acetat in Kombination mit einem Phosphin-Liganden wie 2-(Di-tert.-butylphosphino)-l,r-binaphthyl.
Die Umsetzung (H) + (HI) — > (FV) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +1500C, bevorzugt bei +200C bis +1200C. Die Reaktion kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Hydrolyse der Carbonsäureester im Verfahrensschritt (TV) [Z = COOR11] — > (I) erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester in inerten Lösungsmitteln mit Säuren oder Basen behandelt, wobei die bei letzterem zunächst entstehenden Salze durch nachfolgendes Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden. Im Falle der ter/.-Butylester erfolgt die Esterspaltung bevorzugt mit Säuren.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich für die Hydrolyse der Carbonsäureester Wasser oder die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethyl- ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Acetonitril, Dichlormethan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester-Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol und/oder Ethanol eingesetzt. Im Falle der Umsetzung mit Trifluoressigsäure wird bevorzugt Dichlormethan und im Falle der Umsetzung mit Chlorwasserstoff bevorzugt Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan oder Wasser verwendet.
Als Basen eignen sich für die Ester-Hydrolyse die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-, Lithium-, Kaliumoder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calcium- carbonat. Bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid eingesetzt.
Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/ Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der terf.-Butylester und Salzsäure im Falle der Methylester.
Die Esterspaltung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +1000C, bevor- zugt bei 0°C bis +50°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Hydrolyse der Carbonsäurenitrile im Verfahrensschritt (IV) [Z= CN] — > (I) erfolgt auf analoge Weise, indem man die Nitrile in der Hitze mit starken Basen, bevorzugt wässriger oder ethanoli- scher Kaliumhydroxid-Lösung, oder starken Säuren, bevorzugt wässriger Schwefelsäure, umsetzt.
Die Umsetzung der primären Carbonsäureamide der Formel (FV) [Z = CONH2] zu den Carbonsäuren der Formel (I) erfolgt gleichfalls nach üblichen Verfahren durch saure oder basische Hydrolyse oder bevorzugt durch Reaktion mit Natriumnitrit in einem Essigsäure/Essigsäureanhydridgemisch und nachfolgende Behandlung mit Salzsäure.
Die Oxidation der Aldehyde der Formel (IV) [Z = CHO] zu den Carbonsäuren der Formel (I) erfolgt nach literaturüblichen Methoden, beispielsweise durch Umsetzung mit Kaliumpermanganat oder Chrom(VI)-Reagenzien, mit Wasserstoffperoxid z.B. in Gegenwart von Harnstoff, oder bevorzugt mit Natriumchlorit in Gegenwart von z.B. Kaliumdihydrogenphosphat oder Amidosul- fonsäure.
Übergangsmetall-Katalysatoren, Katalysatorliganden und Hilfsbasen für die Kupplungsreaktionen (V) + (VI) → (II) sind literaturbekannt [vgl. z.B. J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)] und kommerziell erhältlich. Bevorzugt werden Palladium- oder Nickel-Katalysatoren verwendet.
Im Falle der Boronsäure-Kupplung [M = B(OH)2 in (VI)] erfolgt die Umsetzung in Gegenwart einer Hilfsbase und gegebenenfalls eines zusätzlichen Katalysatorliganden. Bevorzugt wird hierbei Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)chlorid als Katalysator, Tris-(o-tolyl)-phosphin als weiterer Ligand und wässrige Kaliumcarbonat-Lösung als Hilfsbase verwendet. Im Falle von Zink-organischen Verbindungen [M = ZnHaI in (VI)] wird bevorzugt Tetrakis-(triphenylphosphin)-palla- dium(0) als Katalysator eingesetzt.
Inerte Lösungsmittel für die Boronsäure-Kupplung (V) + (VI) [M = B(OH)2] -> (H) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert. Sutanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykol- dimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdöl- fraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N,N'-Dimethyl- propylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝMP), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Di- methylformamid oder Dioxan verwendet.
Die Kupplungsreaktionen (V) + (VI) -» (S) erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -2O0C bis +1500C, bevorzugt bei 00C bis +800C. Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Herstellung der erfϊndungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Syntheseschemata veranschaulicht werden:
Schema 1
Figure imgf000017_0001
[a): Pd(PPh3)2Cl2, P(o-Tol)3, aq. K2CO3, DMF, RT; b): K2CO3, DMF, RT-80°C; c): NaClO2, NH2SO3H, Wasser/THF, O0C]. Schema 2
Figure imgf000018_0001
[a): Pd(PPh3)2Cl2, P(O-ToI)3, aq. K2CO3, DMF, RT; b): K2CO3, DMF, RT-60°C; c): 1. AcOH/ Ac2O, NaNO2, RT; 2. aq. HCl, RT].
Schema 3
Figure imgf000018_0002
[a): Pd(PPh3)4> DMF/THF, RT; b): K2CO3, DMF, 4Ä-Molekularsieb, 60-1000C; c): LiOH, Wasser/ THF, RT]. Schema 4
Figure imgf000019_0001
[a): K2CO3, DMF, RT-80°C; b): KOH, Ethanol, Rückfluss; c): 70%-ige aq. H2SO4, 1200C].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind hochwirksame PPAR-alpha-Modulatoren und eignen sich als solche insbesondere zur primären und/oder sekundären Prävention sowie Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, die durch Störungen im Fettsäure- und Glukose-Metabolismus hervorgerufen werden. Solche Erkrankungen umfassen Dyslipidämien (Hypercholesterolämie, Hypertriglyceridämie, erhöhte Konzentrationen der postprandialen Plasma-Triglyceride, Hypo- alphalipoproteinämie, kombinierte Hyperlipidämien), Arteriosklerose sowie metabolische Erkrankungen (Metabolisches Syndrom, Hyperglykämie, Insulin-abhängiger Diabetes, Nicht-Insulinabhängiger Diabetes, Gestationsdiabetes, Hyperinsulinämie, Insulinresistenz, Glukose-Intoleranz, Fettsucht (Adipositas) und diabetische Spätfolgen wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie).
Als hochwirksame PPAR-alpha-Modulatoren eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere auch zur primären und/oder sekundären Prävention sowie Behandlung der Herzinsuffizienz. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappen- insuffϊzienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidal- insuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz.
Weitere unabhängige Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen, welche sich durch die erfindungsgemäßen Verbindungen behandeln lassen, sind Bluthochdruck, Ischämie, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Herzmuskelschwäche, Restenose, pulmonale Hypertonie, erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogen- aktivator-Inhibitor 1 (PAI-I).
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prävention von mikro- und makrovaskulären Schädigungen (Vasculitis), Reperfusionsschäden, arteriellen sowie venösen Thrombosen, Ödemen, Krebserkrankungen (Hautkrebs, Liposarcome, Karzinome des Magen-Darm-Traktes, der Leber, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Niere, Harnleiter, Prostata und des Genitaltraktes), von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems und neurodegenerativen Störungen (Schlaganfall, Alzheimer'sche Krankheit, Parkinson'sche Krankheit, Demenz, Epilepsie, Depressionen, Multiple Sklerose), von Entzündungserkrankungen, Immunerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Asthma), Nierenerkrankungen (Glomerulonephritis), Schilddrüsenerkrankungen (Hyperthyreose), Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis), Leberfibrose, Hauterkrankungen (Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neuro- dermitis, Dermatitis, Keratitis, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), viralen Erkrankungen (HPV, HCMV, HTV), Kachexie, Osteoporose, Gicht, Inkontinenz sowie zur Wundheilung und Angiogenese eingesetzt werden.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich z.B. in vitro durch den im Beispielteil beschriebenen Transaktivierungsassay prüfen.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo lässt sich z.B. durch die im Beispielteil beschriebenen Untersuchungen prüfen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfϊndungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen.
Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, Antidiabetika, Blutdruck-Senker, durchblutungsfördernd und/ oder antithrombotisch wirkende Mittel sowie Antioxidantien, Chemokin-Rezeptor-Antagonisten, p38-Kinase-Inhibitoren, NPY-Agonisten, Orexin-Agonisten, Anorektika, PAF-AH-Inhibitoren, • Antiphlogistika (COX-Inhibitoren, LTB4-Rezeptor-Antagonisten), Analgetika (Aspirin), Anti- depressiva und andere Psychopharmaka.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere Kombinationen mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen mit mindestens einem den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoff, einem Antidiabetikum, einem blutdrucksenkenden Wirkstoff und/oder einem antithrombotisch wirkenden Mittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vorzugsweise mit einem oder mehreren
• den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase-Expres- sion, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, LDL-Rezeptor-Induktoren, Choleste- rin-Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, MTP-Inhibitoren, Lipase-Inhibitoren, LpL-Aktivatoren, Fibrate, Niacin, CETP-Inhibitoren,
PPAR-γ- und/oder PPAR-δ-Agonisten, RXR-Modulatoren, FXR-Modulatoren, LXR-Modula- toren, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, ATP-Citrat-Lyase-Inhibitoren, Lp(a)- Antagonisten, Cannabinoid-Rezeptor 1 -Antagonisten, Leptin-Rezeptor-Agonisten, Bombesin- Rezeptor-Agonisten, Histamin-Rezeptor-Agonisten sowie der Antioxidantien / Radikalfänger;
• Antidiabetika, die in der Roten Liste 2004/π, Kapitel 12 genannt sind, sowie beispielhaft und vorzugsweise jenen aus der Gruppe der Sulphonylhamstoffe, Biguanide, Meglitinid-Derivate, Glukosidase-Inhibitoren, Oxadiazolidinone, Thiazolidindione, GLP 1 -Rezeptor- Agonisten,
Glukagon-Antagonisten, Insulin-Sensitizer, CCK 1 -Rezeptor- Agonisten, Leptin-Rezeptor- Agonisten, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/ oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufhahme sowie der Kalium- kanalöffher, wie z.B. denjenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 offenbart sind;
• den Blutdruck senkenden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AH-Antagonisten, ACE-Inhibitoren, beta-Rezeptoren- Blocker, alpha-Rezeptoren-Blocker, ECE-Inhibitoren und der Vasopeptidase-Inhibitoren;
• antithrombotisch wirkenden Mitteln, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer oder der Antikoagulantien;
• Diuretika;
• Aldosteron- und Mineralokorticoid-Rezeptor-Antagonisten;
• Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten;
• organischen Nitraten und NO-Donatoren;
• positiv-inotrop wirksamen Verbindungen;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil sowie PDE 3-Inhibitoren wie Milrinone;
• natriuretischen Peptiden, wie z.B. "atrial natriuretic peptide" (ANP, Anaritide), "B-type natriuretic peptide" oder "brain natriuretic peptide" (BNP, Nesiritide), "C-type natriuretic peptide" (CNP) sowie Urodilatin;
• Calcium-Sensitizern, wie beispielhaft und vorzugsweise Levosimendan;
• Kalium-Supplements; • NO-unabhängigen, jedoch Häm-abhängigen Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere den in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen;
• NO- und Häm-unabhängigen Aktivatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere den in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;
• Inhibitoren der humanen neutrophilen Ekstase (HNE), wie beispielsweise Sivelestat und DX- 890 (Reltran);
• die Signaltransduktionskaskade inhibierenden Verbindungen, wie beispielsweise Tyrosin- kinase-Inhibitoren, insbesondere Sorafenib, Imatinib, Gefitinib und Erlotinib; und/oder
• den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussenden Verbindungen, wie beispielweise Eto- moxir, Dichloracetat, Ranolazine und Trimetazidine
kombiniert werden.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der HMG-Co A-Reduktase-Inhibitoren, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, Cholesterin-Absorptionshemmer, MTP-Inhibitoren, Lipase-Inhibitoren, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, Niacin-Rezeptor-Agonisten, CETP-Inhibitoren, PPAR-gamma-Agonisten, PPAR-delta-Agonisten, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Anti- oxidantien / Radikalfänger sowie der Cannabinoid-Rezeptor 1 -Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosu- vastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidhormon und/oder Thyroidmimetikum, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin oder 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Agonisten des Niacin-Rezeptors, wie beispielhaft und vorzugsweise Niacin, Acipimox, Acifran oder Radecol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib, JTT-705 oder CETP Vaccine (Avant), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pio- glitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW- 501516, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimide, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugs- weise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Antioxidans / Radikalfänger, wie beispielhaft und vorzugsweise Probucol, AGI-1067, BO-653 oder AEOL-10150, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem Cannabinoid-Rezeptor 1 -Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Rimonabant oder SR-147778, verabreicht.
Unter Antidiabetika werden vorzugsweise Insulin und Insulinderivate sowie oral wirksame hypo- glykämische Wirkstoffe verstanden. Insulin und Insulinderivate umfasst hierbei sowohl Insuline tierischen, menschlichen oder biotechnologischen Ursprungs als auch Gemische hieraus. Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinid-Derivate, Glukosidase-Inhibitoren und PPAR-gamma-Agonisten.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Insulin verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie beispielhaft und vorzugsweise Tolbutamid, Glibenclamid, Glimepirid, Glipizid oder Gliclazid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Biguanid, wie beispielhaft und vorzugsweise Metformin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Meglitinid-Derivat, wie beispielhaft und vorzugsweise Repaglinid oder Nateglinid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Glukosidase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Miglitol oder Acarbose, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten beispielsweise aus der Klasse der Thia- zolidindione, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium- Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Inhibitoren, beta-Rezeptoren-Blocker, alpha-Rezeptoren-B locker sowie der Diuretika verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise einem Schleifen- diuretikum wie Furosemid, Bumetanid oder Torsemid, oder einem Thiazid- oder Thiazid-ähnlichen Diuretikum wie Chlorthiazid oder Hydrochlorthiazid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Aldosteron- oder Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugs- weise Conivaptan, Tolvaptan, Lixivaptan oder SR-121463, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem organischen Nitrat oder NO-Donator, wie beispielhaft und vorzugsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-I , oder in Kombination mit inhalativem NO verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einer positiv-inotrop wirksamen Verbindung, wie beispielhaft und vorzugsweise Herzglycosiden (Digoxin), beta-adrenergen und dopaminergen Agonisten wie Isopro- terenol, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin oder Dobutamin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Valsartan, Candesartan, Embusartan oder Telmisartan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Pro- pranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipra- nolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Pra- zosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Antisympathotonikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Reser- pin, Clonidin oder alpha-Methyl-Dopa, oder in Kombination mit einem Kaliumkanal-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Minoxidil, Diazoxid, Dihydralazin oder Hydralazin, verab- reicht.
Unter antithrombotisch wirkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer oder der Antikoagulantien verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugs- weise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelaga- tran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem GPÜb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tiro- fiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxa- ban (BAY 59-7939), DU-176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen enthaltend min- destens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie einen oder mehrere weitere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine), Diuretika, beta-Rezeptoren-Blocker, organische Nitrate und NO-Donatoren, ACE-Inhibitoren, Angiotensin
Aü-Antagonisten, Aldosteron- und Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, Vasopressin-Rezep- tor-Antagonisten, Thrombozytenaggregationshemmer und Antikoagulantien, sowie deren Verwen- düng zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Appli- kationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intr aperitoneal). Für die par- enterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneifoπnen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu appli- zierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme:
Ac2O Acetanhydrid
AcOH Essigsäure aq. wässrig br. breit (bei NMR)
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS) eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) h Stunde(n)
HaI Halogen
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie min Minute(n)
MS Massenspektrometrie m2 zentriertes Multiple« (bei NMR)
NMR Kernresonanzspektrometrie o-Tol ortho-Tolyl
Ph Phenyl
RP reverse phase (bei HPLC)
RT Raumtemperatur
R, Retentionszeit (bei HPLC) THF Tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie v/v Volumen-zu- Volumen-Verhältnis (einer Mischung) LC-MS- und HPLC-Methoden:
Methode 1 TLC-MSV
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min -» 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2 f LC-MS V
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Syn- ergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -» 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min -> 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC-MSV
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B:
1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2 min 65% A → 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 4 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -» 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min
2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 5 (LC-MSV
Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith RPl 8e, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2 min 65% A — » 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 4O0C; UV-Detektion: 210 nm. Methode 6 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Aceto- nitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min -» 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 7 (LC-MSV
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisen- säure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — » 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min -> 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 8 (präparative HPLC):
Instrument: Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806; Säule: Grom-Sil Cl 8 10 μm, 250 mm x 30 mm; Eluent: A = Wasser, B = Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10% B → 3 min 10% B → 30 min 95% B → 42 min 95% B → 42.1 min 10% B → 45 min 10% B; Fluss: 50 ml/min; Säulentemperatur: RT; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 9 (präparative HPLC):
Instrument: Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806; Säule: Grom-Sil 120 ODS- 4HE 10 μm, 250 mm x 40 mm; Eluent: A = Wasser, B = Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10% B → 3 min 10% B → 27 min 98% B → 34 min 98% B → 34.01 min 10% B → 38 min 10% B; Fluss: 50 ml/min; Säulentemperatur: RT; UV-Detektion: 214 nm.
Methode 10 (präparative HPLC):
Instrument: Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806; Säule: Grom-Sil 120 ODS- 4HE 10 μm, 250 mm x 40 mm; Eluent: A = Wasser + 0.75 ml Ameisensäure / L Wasser, B = Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10% B → 3 min 10% B → 27 min 98% B → 34 min 98% B → 34.01 min 10% B → 38 min 10% B; Fluss: 50 ml/min; Säulentemperatur: RT; UV-Detektion: 214 nm. Methode 1 1 (LC-MSV
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.1 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 12 (LC-MS"):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 10OA Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Amei- sensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — > 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.01 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 13 (präparative HPLO:
Instrument: Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806; Säule: Grom-Sil 120 ODS- 4HE 10 μm, 250 mm x 40 mm; Eluent: A = Wasser, B = Acetonitril; Gradient: 0.0 min 30% B → 5 min 30% B → 30 min 95% B → 50 min 95% B → 51 min 30% B → 55 min 30% B; Fluss: 50 ml/min; Säulentemperatur: RT; UV-Detektion: 214 nm.
Methode 14 (LC-MS):
Instrument: Micromass QuattroPremier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A; Ofen: 500C; Fluss: 0.33 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel IA
2-Chlor-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-nikotinaldehyd
Figure imgf000035_0001
Zu 200 mg (1.14 mmol) 2,6-Dichlornikotinaldehyd, gelöst in 4 mL DMF, werden 216 mg (1.14 mmol) 4-(Trifluormethyl)phenylboronsäure und 3.41 mL (6.82 mmol) einer 2 M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung gegeben. Nach 10 min Rühren werden 159 mg (0.23 mmol) Bis(triphenyl- phosphin)palladium(π)chlorid und 35 mg (0.11 mmol) Tri-2-tolylphosphin hinzugefügt und die Reaktionsmischung über Nacht bei RT gerührt. Nach weiteren zwei Tagen Stehen bei RT wird zur Aufarbeitung zunächst mit 10 mL Wasser verdünnt und mit etwa 4 mL 1 N Salzsäure versetzt, dann mit 20 mL Essigsäureethylester verrührt und das Gemisch über 10 g Celite filtriert. Die organische Phase wird abgetrennt und eingeengt und der Rückstand durch präparative HPLC (Methode 9) gereinigt. Man erhält so 157 mg (48% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.94 (AA'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 8.32 (d, IH), 8.38 (d, IH), 8.38 (BB'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 10.32 (s, IH).
LC-MS (Methode 2): R, = 2.70 min; m/z = 286 [M+H]+.
Beispiel 2A
2-Chlor-6-[3-(trifluormethyl)phenyl]-nikotinaldehyd
Figure imgf000035_0002
Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel IA hergestellt und aufgereinigt. Zusätzliche Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1, dann 4:1). Aus 200 mg (1.14 mmol) 2,6-Dichlornikotinaldehyd und 216 mg (1.14 mmol) 3- (Trifluoπnethyl)phenylboronsäure erhält man 202 mg (62% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.67 min; m/z = 286 [M+H]+.
Beispiel 3A
2-Chlor-6-[4-chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]-nik;otinaldehyd
Figure imgf000036_0001
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel IA, wobei die doppelte Menge an Tri-2-tolylphosphin (69 mg, 0.23 mmol) eingesetzt wird. Die Gesamtreaktions- dauer beträgt etwa 5 Tage. Aus 200 mg (1.14 mmol) 2,6-Dichlornikotinaldehyd und 255 mg (1.14 mmol) 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylboronsäure erhält man 139 mg (38% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 7.94 (d, IH), 8.38 (AB-System, 2H), 8.48 (dd, IH), 8.55 (d, IH), 10.31 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 4.28 min; m/z = 338 [M+H+H2O]+, 320 [M+H]+.
Beispiel 4A
2-Chlor-6-(4-fluor-3-methylphenyl)-nikotinaldehyd
Figure imgf000036_0002
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 3A. Aus 200 mg (1.14 mmol) 2,6-Dichlornikotinaldehyd und 175 mg (1.14 mmol) 4-Fluor-3-methylphenylboronsäure er- hält man 100 mg (35% d. Th.) der Zielverbindung. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ = 2.34 (s, 3H), 7.33 (t, IH), 8.05 (ddd, IH), 8.14 (dd, IH), 8.19 (d, IH), 8.30 (d, IH), 10.29 (s, IH).
LC-MS (Methode 2): R, = 2.63 min; m/z = 250 [M+H]+.
Beispiel 5A
2-Chlor-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinaldehyd
Figure imgf000037_0001
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel IA. Die Gesamtreak- tionsdauer beträgt etwa 5 Tage. Weitere Reinigung der Produktfraktionen erfolgt durch erneute HPLC unter den gleichen Bedingungen. Aus 200 mg (1.14 mmol) 2,6-Dichlomikotinaldehyd und 175 mg (1.14 mmol) 3-Fluor-4-methylphenylboronsäure erhält man 129 mg (45% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-ds): δ = 2.19 (s, 3H), 7.48 (t, IH), 7.92 (d, IH), 7.94 (d, IH), 8.23 (d, IH), 8.30 (d, IH), 10.28 (s, IH).
LC-MS (Methode 6): R1 = 2.72 min; m/z = 268 [M+H+H2O]+, 250 [M+H]+.
Beispiel 6A
2-Chlor-6-(2,3-difluoφhenyl)-nikotinaldehyd
Figure imgf000037_0002
Zu einer Lösung von 200 mg (1.14 mmol) 2,6-Dichlorpyridin-3-carboxaldehyd in 4 mL Dioxan gibt man unter Rühren 179 mg (1.14 mmol) 2,3-Difluorphenylboronsäure und dann 3.4 mL einer 2 M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung. Nach 10 min werden 160 mg (0.23 mmol) Bis(triphenyl- phosphin)palladium(II)chlorid sowie 69 mg (0.23 mmol) Tri-2-tolylphosphin zugegeben und die Reaktionsmischung anschließend über Nacht bei 6O0C gerührt. Aufarbeitung und Reinigung des Ansatzes erfolgen direkt mittels präparativer HPLC (Methode 9). Man erhält so 144 mg (50% d. Th.) der Zielverbindung im Gemisch mit Tri-2-tolylphosphin, welche so weiter umgesetzt werden.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d*): δ = 7.42 (tdd, IH), 7.65 (dtd, IH), 7.80 (ddt, IH), 8.06 (dd, IH), 8.39 (d, IH), 10.31 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): R, = 2.60 min; m/z = 254 [M+H]+.
Beispiel 7A
2-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-nikotinaldehyd
Figure imgf000038_0001
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 6A ausgehend von 2- Chorphenylboronsäure. Man erhält die Zielverbindung in einer Ausbeute von ca. 28% d. Th. mit einer Beimengung von Tri-2-tolylphosphinoxid.
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.71 min; m/z = 252 [M+H]+ (Tri-2-tolylphosphinoxid: Rt = 3.67 min; m/z = 321 04+H]+).
Beispiel 8A
2-Chlor-6-(2,3-dimethylphenyl)-nikotinaldehyd
Figure imgf000038_0002
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 6A ausgehend von 2,3- Dimethylphenylboronsäure. Man erhält die Zielverbindung in einer Ausbeute von 53% d. Th.. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-O6): δ = 2.21 (s, 3H)1 2.33 (s, 3H), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.31 (dd, IH), 7.71 (d, IH), 8.31 (d, IH), 10.33 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): R, = 2.63 min; m/z = 246 [M+H]+.
Beispiel 9A
2-Chlor-6-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-nikotinaldehyd
Figure imgf000039_0001
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 6 A ausgehend von 3- (Trifluormethoxy)phenylboronsäure. Man erhält die Zielverbindung in einer Ausbeute von 34% d. Th..
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci6): δ = 7.59 (br. d, IH), 7.72 (t, IH), 8.13 (br. s, IH), 8.23 (d, IH), 8.31 (d, IH), 8.36 (d, IH), 10.31 (s, IH).
LC-MS (Methode 2): R1 = 2.73 min; m/z = 302 [M+H].
Beispiel IQA
2-Chlor-6-(2-fluor-3-methoxyphenyl)-nikotinaldehyd
Figure imgf000039_0002
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 6A ausgehend von 2- Fluor-3-methoxyphenylboronsäure. Man erhält die Zielverbindung in einer Ausbeute von ca. 31% d. Th. mit einer Beimengung von Tri-2-tolylphosphinoxid. LC-MS (Methode 1): R, = 2.44 min; m/z = 284 [M+H+H2O]+, 266 [M+H]+ (Tri-2-tolylphosphin- oxid: R, = 2.48 min; m/z = 321 [M+H]*).
Beispiel IIA
2-(2-Chlθφhenoxy)-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-nikotinaldehyd
Figure imgf000040_0001
Zu einer Lösung von 145 mg (0.51 mmol) 2-Chlor-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-nikotinaldehyd aus Beispiel IA in 3 mL DMF werden 65 mg (0.51 mmol) 2-Chlorphenol und 210 mg (1.52 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Man lässt über Nacht bei RT, dann zur weiteren Vervollständigung der Reaktion ca. 4 h bei 800C rühren und reinigt nach Filtration vom Feststoff durch präparative HPLC (Methode 9). So erhält man 177 mg (92% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.40 (t, IH), 7.47-7.58 (m, 2H), 7.68 (t, IH), 7.82 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 8.04 (d, IH), 8.41 (d, IH), 10.50 (s, IH).
LC-MS (Methode 2): Rt = 3.05 min; m/z = 378 [M+H]+.
Beispiel 12A
2-(2-Chlorphenoxy)-6-[3-(trifluormethyl)phenyl]-nikotinaldehyd
Figure imgf000040_0002
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog 201 Beispiel I IA. Die Reaktionszeit bei 8O0C beträgt 2 h. Ausgehend von 190 mg (0.61 mmol) 2-Chlor-6-[3-(trifluormethyl)- phenyl]-nikotinaldehyd aus Beispiel 2A und 78 mg (0.61 mmol) 2-Chlorphenol erhält man 138 mg (90% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.41 (td, IH), 7.48-7.58 (m, 2H), 7.65-7.73 (m, 2H), 7.82 (d, IH), 8.09 (d, IH), 8.11 (br. s, IH), 8.20 (d, IH), 8.40 (d, IH), 10.50 (s, IH).
LC-MS (Methode 2): R1 = 3.04 min; m/z = 378 [M+H]+.
Beispiel 13A
2-(2-Chlθφhenoxy)-6-[4-chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]-nikotinaldehyd
Figure imgf000041_0001
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 12A. Ausgehend von 135 mg (0.37 mmol) 2-Chlor-6-[4-chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]-nikotinaldehyd aus Beispiel 3 A und 47 mg (0.37 mmol) 2-Chlorphenol erhält man 148 mg (98% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.41 (td, IH), 7.47-7.58 (m, 2H), 7.68 (dd, IH), 7.84 (d, IH), 8.10 (d, IH), 8.16-8.24 (m, 2H), 8.41 (d, IH), 10.49 (s, IH).
LC-MS (Methode 2): R, = 3.15 min; m/z = 412 [M+H]+.
Beispiel 14A
2-(2-Chloφhenoxy)-6-(4-fluor-3-methylphenyl)-nikotinaldehyd
Figure imgf000042_0001
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel I IA. Ausgehend von 95 mg (0.38 mmol) 2-Chlor-6-(4-fluor-3-methylphenyl)-nikotinaldehyd aus Beispiel 4 A und 49 mg (0.38 mmol) 2-Chlorphenol erhält man 118 mg (91% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.22 (s, 3H), 7.20 (t, IH), 7.39 (ddd, IH), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.64-7.70 (m, 2H), 7.82 (dd, IH), 7.91 (d, IH), 8.33 (d, IH), 10.47 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): Rt = 4.46 min; m/z = 342 [M+H]+.
Beispiel 15A
2-(2-Chlorphenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinaldehyd
Figure imgf000042_0002
Zu einer Lösung von 100 mg (0.40 mmol) 2-Chlor-6-(4-fluor-3-methylphenyl)-nikotinaldehyd aus Beispiel 5A in 2 mL DMF werden 51 mg (0.40 mmol) 2-Chlorphenol und 166 mg (1.20 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Man lässt über Nacht und einen weiteren Tag bei RT, dann zur weiteren Vervollständigung der Reaktion für 5 h bei 800C rühren und reinigt nach Filtration vom Feststoff durch präparative HPLC (Methode 9). So erhält man 125 mg (91% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.24 (s, 3H), 7.35 (t, IH), 7.40 (ddd, IH), 7.48-7.57 (m, 3H), 7.62 (dd, IH), 7.68 (dd, IH), 7.95 (d, IH), 8.34 (d, IH), 10.47 (s, IH). LC-MS (Methode 6): R, = 3.06 min; m/z = 342 [M+H]+.
Beispiel 16A
2-(2-Chlorphenoxy)-6-(2,3-difluorphenyl)-nikotinaldehyd
Figure imgf000043_0001
Zu einer Lösung von 135 mg (0.53 mmol) 2-Chlor-6-(2)3-difluorphenyl)-nikotinaldehyd aus Beispiel 6A in 4 mL DMF werden 75 mg (0.59 mmol) 2-Chlorphenol und 221 mg (1.60 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Anschließend lässt man über Nacht bei 60°C rühren. Nach Filtration vom Feststoff ergibt die Reinigung durch präparative HPLC (Methode 9) 111 mg (60% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 7.20-7.31 (m, IH), 7.31-7.42 (m, 2H), 7.42-7.60 (m, 3H), 7.66 (dd, IH), 7.78 (dd, IH), 8.42 (d, IH), 10.50 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R4 = 4.29 min; m/z = 346 [M+H]\
Beispiel 17A
2-(2-Chloφhenoxy)-6-(2-chlorphenyl)-nikotinaldehyd
Figure imgf000043_0002
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 16A. Ausgehend von 125 mg (61% Gehalt, ca. 0.30 mmol) 2-Chlor-6-(2-chlθφhenyl)-nikotinaldehyd aus Beispiel 7A erhält man so 85 mg (82% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.31 (td, IH), 7.37-7.54 (m, 6H), 7.60 (dd, IH), 7.62 (d, IH), 8.38 (d, IH), 10.51 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 4.27 min; m/z = 344 [M+H]+.
Beispiel 18A
2-(2-Chlorphenoxy)-6-(2,3-dimethylphenyl)-nikotinaldehyd
Figure imgf000044_0001
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 16A. Ausgehend von 140 mg (0.57 mmol) 2-Chlor-6-(2,3-dimethylphenyl)-nikotinaldehyd aus Beispiel 8 A erhält man so 158 mg (82% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.97 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.18-7.24 (m, IH), 7.32 (td, IH), 7.40-7.49 (m, 3H), 7.60 (dd, IH), 8.34 (d, IH), 10.50 (s, IH).
LC-MS (Methode 1 ): R, = 3.07 min; m/z = 338 [M+H]+.
Beispiel 19A
2-(2-Chlθφhenoxy)-6-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-nikotinaldehyd
Figure imgf000045_0001
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 16A. Ausgehend von 110 mg (0.37 mmol) 2-Chlor-6-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-nikotinaldehyd aus Beispiel 9A erhält man so 139 mg (97% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.40 (td, IH), 7.45 (br. dd, IH), 7.47-7.57 (m, 2H), 7.59 (t, IH), 7.67 (dd, IH), 7.73 (br. t, IH), 7.95 (br. d, IH), 8.03 (d, IH), 8.39 (d, IH), 10.49 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): Rt = 4.38 min; m/z = 394 [M+H]+.
Beispiel 2OA
2-(2-Chloφhenoxy)-6-(2-fluor-3-methoxyphenyl)-nikotinaldehyd
Figure imgf000045_0002
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 16A. Ausgehend von 100 mg (0.38 mmol) 2-Chlor-6-(2-fluor-3-methoxyphenyl)-nikotinaldehyd aus Beispiel 10A erhält man so 97 mg (72% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 3.85 (s, 3H), 7.06 (ddd, IH), 7.15 (td, IH), 7.25 (td, IH), 7.36 (td, IH), 7.44-7.54 (m, 2H), 7.65 (dd, IH), 7.74 (dd, IH), 8.38 (d, IH), 10.49 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 4.03 min; m/z = 358 [M+H]+. Beispiel 21A
2-Chlor-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)-nikotinsäureamid
Figure imgf000046_0001
Zu 259 mg (1.00 mmol) 2)6-Dichlor-4-(trifluormethyl)-nikotinsäureamid, gelöst in 3.5 mL DMF, werden 154 mg (1.00 mmol) 3-Fluor-4-methylphenylboronsäure und 3.00 mL (6.00 mmol) einer 2 M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung gegeben. Nach 10 min Rühren werden 140 mg (0.20 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 30.4 mg (0.10 mmol) Tri-2-tolylphosphin hinzugefügt und die Reaktionsmischung über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung verteilt man das Reaktionsgemisch zwischen Essigsäureethylester und Wasser, säuert mit 1 N Salzsäure auf pH 3.5 an, trennt die organische Phase ab, extrahiert die wässrige Phase noch einmal mit Essigsäureethylester, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und engt ein. Das verbleibende Rohprodukt wird durch präparative HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhält so 200 mg (60% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.32 (s, 3H), 7.48 (t, IH), 7.94-7.82 (m, 2H), 8.06 (br. s, IH), 8.21 (br. s, IH), 8.39 (s, IH).
LC-MS (Methode 2): R, = 2.19 min; m/z = 333 [M+H]+.
Beispiel 22A
2-(2-Chlθφhenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)-nikotinsäureamid
Figure imgf000046_0002
Zu 195 mg (0.59 mmol) 2-Chlor-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)-nikotinsäureamid aus Beispiel 21A, gelöst in 5.0 mL DMF, gibt man unter Rühren 75 mg (0.59 mmol) 2-Chlor- phenol und 243 mg (1.76 mmol) Kaliumcarbonat. Man rührt zunächst bei RT über Nacht, dann weitere zwei Tage bei 6O0C. Zur Aufarbeitung und Reinigung wird die flüssige Phase des Ansatzes direkt über präparative HPLC getrennt (Methode 8). Man erhält so 174 mg (70% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R, = 3.89 min; m/z = 425 [M+H]+.
Beispiel 23A
2-Chlor-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäuremethylester
Figure imgf000047_0001
Unter einer Argonatmosphäre gibt man zu einer Lösung von 200 mg (0.97 mmol) 2,6-Dichlor- nikotinsäuremethylester in 3.0 mL DMF 2.33 mL (1.17 mmol) einer 0.5 M Lösung von 3-Fluor-4- methylphenylzinkiodid in THF sowie 56 mg (0.049 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palla- dium(0) und lässt das Gemisch über Nacht bei RT rühren. Zur Aufarbeitung wird mit 30 mL Wasser und 15 mL Essigsäureethylester verrührt und das Gemisch über 2 g Celite abgesaugt. Die organische Phase wird abgetrennt und eingeengt und der verbleibende Rückstand durch präparative HPLC gereinigt (Methode 9). Man erhält so 113 mg (42% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.31 (d, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.47 (t, IH), 7.86-7.94 (m, 2H), 8.17 (d, IH), 8.34 (d, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 3.90 min; m/z = 280 [M+H]+.
Beispiel 24A
2-(2-Chlor-5-methoxyphenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäuremethylester
Figure imgf000048_0001
Zu einer Lösung von 50 mg (0.18 mmol) 2-Chlor-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäuremethyl- ester aus Beispiel 23 A in 2.0 mL DMF gibt man 31 mg (0.20 mmol) 2-Chlor-5-methoxyphenol und 74 mg (0.54 mmol) Kaliumcarbonat und lässt zunächst über Nacht bei 600C rühren. Man fügt weitere 74 mg (0.54 mmol) Kaliumcarbonat sowie etwa 300 mg Molekularsieb (4Ä) hinzu und rührt über jeweils eine weitere Nacht bei 600C, dann bei 800C und zuletzt bei 1000C. Zur Aufarbeitung und Reinigung wird filtriert und das Filtrat über präparative HPLC getrennt (Methode 9). Man erhält so 52 mg (72% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 2.24 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.94 (dd, IH), 7.03 (d, IH), 7.35 (t, IH), 7.51 (d, IH), 7.53 (d, IH), 7.60 (d, IH), 7.87 (d, IH), 8.39 (d, IH).
LC-MS (Methode 3): R4 = 4.41 min; m/z = 402 [M+H]+.
Beispiel 25A
2-(2-Chlorphenoxy)-6-phenyl-nikotinsäurenitril
Figure imgf000048_0002
Unter einer Argonatmosphäre werden zu einer Lösung von 600 mg (2.80 mmol) 2-Chlor-6-phenyl- nikotinsäurenitril und 395 mg (3.08 mmol) 2-Chlorphenol in 12 mL DMF 773 mg (5.59 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Man lässt zunächst über Nacht bei RT und dann einen weiteren Tag bei 600C rühren. Direkte Reinigung durch präparative HPLC ergibt 730 mg (85% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 7.37-7.48 (m, 4H), 7.48-7.58 (m, 2H), 7.69 (d, IH), 7.82 (d, 2H), 7.95 (d, IH), 8.53 (d, IH).
LC-MS (Methode 4): R4 = 2.90 min; m/z = 307 [M+H]+.
Beispiel 26A
2-(2-Chloφhenoxy)-6-(4-fluoφhenyl)-nikotinsäurenitril
Figure imgf000049_0001
Unter einer Argonatmosphäre werden zu einer Lösung von 250 mg (1.08 mmol) 2-Chlor-6-(4- fluorphenyl)-nikotinsäurenitril in 5 mL DMF 152 mg (1.18 mmol) 2-Chlorphenol und 297 mg (2.15 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Man lässt über Nacht bei 6O0C rühren und reinigt nach Filtration vom Feststoff durch präparative HPLC (Methode 9). So erhält man 325 mg (93% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.25-7.33 (m, 2H), 7.41 (td, IH), 7.48-7.57 (m, 2H), 7.68 (dd, IH), 7.84-7.92 (m, 2H), 7.95 (d, IH), 8.53 (d, IH).
LC-MS (Methode 2): R, = 2.76 min; m/z = 325 [M+H]+.
Beispiel 27A
2-(2-Chlθφhenoxy)-6-(4-chlorphenyl)-nikotinsäurenitril
Figure imgf000050_0001
Unter einer Argonatmosphäre werden zu einer Lösung von 250 mg (1.00 mmol) 2-Chlor-6-(4- chlorphenyl)-nikotinsäurenitril in 5 mL DMF 142 mg (1.10 mmol) 2-Chlorphenol und 277 mg (2.01 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Man lässt über Nacht bei 600C, dann zur weiteren Ver- vollständigung der Reaktion 4 h bei 800C rühren und reinigt nach Filtration vom Feststoff durch präparative HPLC (Methode 9). So erhält man 320 mg (93% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.41 (td, IH), 7.48-7.57 (m, 4H), 7.68 (dd, IH), 7.83 (d, 2H), 7.97 (d, IH), 8.55 (d, IH).
LC-MS (Methode 4): R, = 3.09 min; m/z = 341 [M+H]+.
Beispiel 28A
6,6'-Dichlor-2,3l-bipyridin-5-carboxaldehyd
Figure imgf000050_0002
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen zunächst analog zu Beispiel IA. Nach einer zweiten präparativen HPLC-Trennung (Methode 9) gefolgt von einer Kieselgel-Chromato- graphie (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 80:1) erhält man ausgehend von 200 mg (1.14 mmol) 2,6-Dichlorpyridin-3-carboxaldehyd 179 mg (68% d. Th.) der Zielverbindung, die ohne vollständige Reinigung weiter umgesetzt werden.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.36 min; m/z = 253 [M+H]+. Beispiel 29A
6'-Chlor-6-(2-chlorphenoxy)-2,3l-bipyridin-5-carboxaldehyd
Figure imgf000051_0001
Zu 170 mg (0.67 mmol) 6,6'-Dichlor-2,3'-bipyridin-5-carboxaldehyd aus Beispiel 28A, gelöst in 5.00 mL DMF, gibt man 86 mg (0.67 mmol) 2-Chlorphenol und 278 mg (2.02 mmol) Kalium- carbonat. Man rührt über Nacht und lässt drei weitere Tage bei RT stehen. Zur Aufarbeitung und Reinigung filtriert man vom Feststoff und trennt das Filtrat durch präparative HPLC (Methode 9). Man erhält so 158 mg (67% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.38 (td, IH), 7.48-7.58 (m, 2H), 7.63 (d, IH), 7.68 (dd, IH), 8.05 (d, IH), 8.21 (dd, IH), 8.41 (d, IH), 8.82 (d, IH), 10.49 (s, IH).
LC-MS (Methode 6): R, = 2.75 min; m/z = 345 [M+H]+.
Beispiel 3OA
2,6-Dichlomikotinsäure-tert.-butylester
Figure imgf000051_0002
10.0 g (52.1 mmol) 2,6-Dichlornikotinsäure [D. Laeckmann et al., Bioorg. Med. Chem. K), 1793- 1804 (2002)] werden in 100 mL /er/.-Butanol suspendiert und unter Eiskühlung mit 62.6 g (312.5 mmol) 0-tert.-Butyl-N,N'-diisopropylimidocarbamat [K.R. West et al., Org. Lett. 13, 2615- 2618 (2005)] versetzt. Die entstehende klare Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das resultierende Präzipitat wird dann über Filtration abgetrennt. Die Mutterlauge wird am Rota- tionsverdampfer eingeengt und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen. Es wird mit Wasser gewaschen und die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel aufgereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 7:3). Man erhält so 9.67 g (73% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.56 (s, 9H), 7.70 (d, IH), 8.26 (d, IH).
LC-MS (Methode 11): R, = 2.41 min; m/z = 248 [M+H]+.
Beispiel 31A
2-Crüor-6-(3,5-difluoφhenyl)-rύkotinsäure-terf.-butylester
Figure imgf000052_0001
5.00 g (20.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30A werden in 100 mL 1 ,2-Dimethoxyethan aufgenommen und mit 3.18 g (20.1 mmol) 3,5-Difluorphenylboronsäure sowie 16.7 g (120.9 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Nach zehnminütigem Rühren bei Raumtemperatur werden 707 mg (1.01 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 613 mg (2.02 mmol) Tri-2-tolylphos- phin hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 600C gerührt. Danach werden 200 mL Essigsäureethylester zugesetzt und das Gemisch zweimal mit je 100 mL gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch über Kieselgel mit Cyclohexan/Essigsäureethylester (10:1) als Laufmittel vorgereinigt. Die Endreinigung wird mittels präparativer HPLC durchgeführt (Säule: Chromatorex Cl 8; Eluent: Acetonitril/Wasser 9:1). Man erhält so 1.78 g (27% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.58 (s, 9H), 7.43 (tt, IH), 7.84 (mz, 2H), 8.21 (d, IH), 8.30 (d, IH).
LC-MS (Methode 1): R, = 3.28 min; m/z = 326 [M+H]+. Beispiel 32A
4-Chlor-3 -hydroxybenzonitril
Figure imgf000053_0001
500 mg (2.41 mmol) 5-Brom-2-chlorphenol, 139 mg (0.121 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O) und 209 mg (1.78 mmol) Zinkcyanid werden in 5 mL DMF aufgenommen. Anschließend wird 5 min bei 2200C in einer Single mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Das Rohprodukt wird direkt mittels präparativer HPLC aufgetrennt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhält so 240 mg (65% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 12): R, = 1.30 min; MS (EIneg): m/z = 152 [M-H]".
Beispiel 33A
2-(2-CMor-5-cyanophenoxy)-6-(3,5-difluoφhenyl)-nikotmsäure-terl-butylester
Figure imgf000053_0002
100.0 mg (0.307 mmol) der Verbindung aus Beispiel 31A, 47.1 mg (0.307 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32A sowie 84.9 mg (0.614 mmol) Kaliumcarbonat werden in 1.8 mL DMF über 24 h bei 1000C in einem Schüttler umgesetzt. Anschließend werden die Salze filtrativ abgetrennt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhält so 97 mg (50% d. Th.) der Zielverbindung in 70%-iger Reinheit.
LC-MS (Methode 12): R, = 2.77 min; m/z = 443 [M+H]+. Beispiel 34A
2,6-Dichlor-4-(trifluormethyl)-nikotinsäure-terf.-butylester
Figure imgf000054_0001
10.0 g (38.5 mmol) 2,6-Dichlor-4-(trifluormethyl)-nikotinsäure [Y. Tsuzuki et al., J. Med. Chem. 47, 2097-2109 (2004)] werden in 70 mL tert.-Butanol suspendiert und unter Eiskühlung mit 46.2 g (200.3 mmol) 0-ter£-Butyl-N,N'-diisopropylimidocarbamat [K.R. West et al., Org. Lett. H, 2615- 2618 (2005)] versetzt. Die entstehende klare Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das resultierende Präzipitat wird danach per Filtration abgetrennt. Die Mutterlauge wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen. Es wird mit Wasser gewaschen und die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel aufgereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 7:3). Man erhält so 8.95 g (73% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz1 DMSOd6): δ = 1.56 (s, 9H), 8.22 (s, IH).
LC-MS (Methode 11 ): R, = 2.73 min; m/z = 316 [M+H]+.
Beispiel 35A
2-Chlor-6-(3,5-difluorphenyl)-4-(trifluormethyl)-nikotinsäure-fert.-butylester
Figure imgf000054_0002
4.00 g (12.6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34A werden in 100 mL 1,4-Dioxan aufgenommen und mit 2.00 g (12.6 mmol) 3,5-Difluorphenylboronsäure sowie 10.5 g (75.9 mmol) Kaliumcarbo- nat (als Lösung in 37 mL Wasser) versetzt. Nach zehnminütigem Rühren bei Raumtemperatur werden 888 mg (1.26 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 385 mg (1.26 mmol) Tri- 2-tolylphosphin hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 600C gerührt. Danach werden 200 mL Essigsäureethylester zugesetzt und das Gemisch mit 100 mL Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält so 2.29 g (46% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.58 (s, 9H), 7.50 (tt, IH), 7.95 (mz> 2H), 8.57 (s, IH).
LC-MS (Methode 12): Rt = 2.89 min; m/z = 394 [M+H]+.
Beispiel 36A
2-(2,5-Difluoφhenoxy)-6-(3,5-difluoφhenyl)-4-(trifluormethyl)-nikotinsäure-fer<.-butylester
Figure imgf000055_0001
100.0 mg (0.254 mmol) der Verbindung aus Beispiel 35A, 33.0 mg (0.254 mmol) 2,5-Difluor- phenol und 70.0 mg (0.508 mmol) Kaliumcarbonat werden in 2 mL DMF über 14 h bei 70°C in einem Schüttler umgesetzt. Anschließend wird direkt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (EIu- ent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 — > 95:5). Man erhält so 70 mg (57% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.56 (s, 9H), 7.29 (mz, IH), 7.41 (tt, IH), 7.51-7.60 (m, 2H), 7.66 (mz, 2H), 8.33 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): R, = 3.47 min; m/z = 488 [M+H]+. Beispiel 37A
2-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-6-(3,5-difluorphenyl)-4-(trifluormethyl)-nikotinsäure-rert.-butylester
Figure imgf000056_0001
100.0 mg (0.254 mmol) der Verbindung aus Beispiel 35 A, 49.0 mg (0.254 mmol) 4-Brom-2-fluor- phenol und 70.0 mg (0.508 mmol) Kaliumcarbonat werden in 2 mL DMF über 14 h bei 700C in einem Schüttler umgesetzt. Anschließend wird direkt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (EIu- ent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 — > 95:5). Man erhält so 60 mg (43% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.57 (s, 9H), 7.41 (tt, IH), 7.48-7.60 (m, 2H), 7.67 (mz, 2H), 7.87 (dd, IH), 8.31 (s, IH).
LC-MS (Methode 11): R, = 3.33 min; m/z = 549 [M+H]+.
Beispiel 38A
2-(2-Chlor-5-trifluormethylphenoxy)-6-(2,3-difluorphenyl)-nikotinaldehyd
Figure imgf000056_0002
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 16A. Ausgehend von 50 mg (0.20 mmol) 2-Chlor-6-(2,3-difluorphenyl)-nikotinaldehyd aus Beispiel 6A erhält man so 72 mg (88% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 7.26 (tdd, IH), 7.35 (ddt, IH), 7.54 (dddd, IH), 7.75 (dd, IH), 7.82 (dd, IH), 7.93 (d, IH), 8.07 (d, IH), 8.45 (s, IH), 10.50 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 4.56 min; m/z = 414 [M+H]+.
Beispiel 39A
2-(2-Chlor-4-trifluormethoxyphenoxy)-6-(2,3-difluorphenyl)-nikotinaldehyd
Figure imgf000057_0001
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 16A. Ausgehend von 50 mg (0.20 mmol) 2-Chlor-6-(2,3-difluorphenyl)-nikotinaldehyd aus Beispiel 6A erhält man so 61 mg (72% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 7.25 (tdd, IH), 7.36 (ddt, IH), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.69 (d, IH), 7.81 (dd, IH), 7.84 (d, IH), 8.44 (d, IH), 10.48 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 4.62 min; m/z = 430 [M+H]+.
Beispiel 4OA
2-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)-6-(2,3-difluoφhenyl)-nikotinaldehyd
Figure imgf000058_0001
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 16 A. Ausgehend von 50 mg (0.20 mmol) 2-Chlor-6-(2,3-difluorphenyl)-nikotinaldehyd aus Beispiel 6A erhält man so 41 mg (54% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 3.78 (s, 3H)1 6.94 (dd, IH), 7.17 (d, IH), 7.28 (tdd, IH), 7.39 (ddt, IH), 7.49-7.59 (m, IH), 7.54 (d, IH)1 7.78 (dd, IH), 8.41 (d, IH), 10.49 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): Rt = 4.13 min; m/z = 376 [M+H]+.
Beispiel 41A
2-(2-Fluor-5-methylphenoxy)-6-(2,3-difluorphenyl)-nikotinaldehyd
Figure imgf000058_0002
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 16A. Ausgehend von 50 mg (0.20 mmol) 2-Chlor-6-(2,3-difluorphenyl)-nikotinaldehyd aus Beispiel 6A erhält man so 35 mg (52% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.32 (s, 3H), 7.12-7.18 (m, IH), 7.24-7.35 (m, 3H), 7.39 (ddt, IH), 7.55 (dddd, IH), 7.78 (dd, IH), 8.40 (d, IH), 10.46 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 4.34 min; m/z = 344 [M+H]+. Beispiel 42A
2-(2-Methoxyphenoxy)-6-(2,3-difluorphenyl)-nikotinaldehyd
Figure imgf000059_0001
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 16A. Ausgehend von 50 mg (0.20 mmol) 2-Chlor-6-(2,3-difluoφhenyl)-nikotinaldehyd aus Beispiel 6A erhält man so 24 mg (36% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 3.71 (s, 3H), 7.03 (td, IH), 7.17-7.36 (m, 5H), 7.52 (dddd, IH), 7.71 (dd, IH), 8.35 (d, IH), 10.48 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R1 = 3.91 min; m/z = 342 [M+H]+.
Beispiel 43A
2-(2-Fluor-5-trifluormethylphenoxy)-6-(2,3-difluoφhenyl)-nikotinaldehyd
Figure imgf000059_0002
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 16A. Ausgehend von 50 mg (0.20 mmol) 2-Chlor-6-(2,3-difluoφhenyl)-nikotinaldehyd aus Beispiel 6A erhält man so 71 mg (91 % d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.27 (td, IH), 7.38 (ddt, IH), 7.55 (dddd, IH), 7.72 (t, IH), 7.76-7.86 (m, IH), 7.83 (d, IH), 8.05 (dd, IH), 8.44 (d, IH), 10.47 (s, IH). LC-MS (Methode 5): R4 = 4.22 min; m/z = 398 [M+H]+.
Beispiel 44A
2-(2-Trifluormethoxyphenoxy)-6-(2,3-difluoφhenyl)-nikotinaldehyd
Figure imgf000060_0001
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 16A. Ausgehend von 50 mg (0.20 mmol) 2-Chlor-6-(2,3-difiuorphenyl)-nikotinaldehyd aus Beispiel 6A erhält man so 74 mg (95% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.26 (tdd, IH), 7.36 (ddt, IH), 7.45 (td, IH), 7.49-7.62 (m, 4H), 7.81 (dd, IH), 8.43 (d, IH), 10.45 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 4.20 min; m/z = 396 [M+H]+.
Beispiel 45A
2-(2-Fluorphenoxy)-6-(2,3-difluoφhenyl)-nikotinaldehyd
Figure imgf000060_0002
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 16A. Ausgehend von 50 mg (0.20 mmol) 2-Chlor-6-(2,3-difluorphenyl)-nikotinaldehyd aus Beispiel 6A erhält man so 35 mg (54% d. Th.) der Zielverbindung. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d*): δ = 7.22-7.59 (m, 7H), 7.79 (dd, IH), 8.41 (d, IH), 10.47 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 3.97 min; m/z = 330 [M+H]+.
Beispiel 46A
2-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-6-(2,3-difluorphenyl)-nikotinaldehyd
Figure imgf000061_0001
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 16A. Ausgehend von 50 mg (0.20 mmol) 2-Chlor-6-(2,3-difluoφhenyl)-nikotinaldehyd aus Beispiel 6A erhält man so 29 mg (41% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.34 (s, 3H), 7.17 (dd, IH), 7.23-7.31 (m, IH), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.49-7.59 (m, IH), 7.52 (d, IH), 7.77 (dd, IH), 8.41 (d, IH), 10.48 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 4.30 min; m/z = 360 [M+H]+.
Beispiel 47A
2-(2-Methylphenoxy)-6-(2,3-difluorphenyl)-nikotinaldehyd
Figure imgf000061_0002
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 16A. Ausgehend von 50 mg (0.20 mmol) 2-Chlor-6-(2,3-difluorphenyl)-nikotinaldehyd aus Beispiel 6A erhält man so 31 mg (48% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ = 2.18 (s, 3H), 7.18-7.33 (m, 4H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.53 (dddd, IH), 7.73 (dd, IH), 8.38 (d, IH), 10.50 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): R, = 3.09 min; m/z = 326 [M+H]+.
Beispiel 48A
2-(5-Chlor-2-methylphenoxy)-6-(2,3-difluorphenyl)-nikotinaldehyd
Figure imgf000062_0001
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 16 A. Ausgehend von 50 mg (0.20 mmol) 2-CMor-6-(2,3-difluorphenyl)-nikotinaldehyd aus Beispiel 6A erhält man so 22 mg (31% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 2.17 (s, 3H), 7.24-7.32 (m, 2H), 7.38 (ddt, IH), 7.40 (d, IH), 7.45 (d, IH), 7.54 (dddd, IH), 7.76 (dd, IH), 8.39 (d, IH), 10.47 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): R, = 3.23 min; m/z = 360 [M+H]+.
Beispiel 49A
2-(2-Trifluormethylphenoxy)-6-(2,3-difluoφhenyl)-nikotinaldehyd
Figure imgf000063_0001
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 16A. Ausgehend von 50 mg (0.20 mmol) 2-Chlor-6-(2,3-difluoφhenyl)-nikotinaldehyd aus Beispiel 6A erhält man so 64 mg (87% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.27 (dddd, IH), 7.39 (ddt, IH), 7.49-7.59 (m, 2H), 7.65 (d, IH), 7.78-7.85 (m, 2H), 7.87 (br. d, IH), 8.43 (d, IH), 10.44 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): R, = 3.11 min; m/z = 380 [M+H]+.
Beispiel 5OA
2-(2,5-Difluoφhenoxy)-6-(2,3-difluoφhenyl)-nikotinaldehyd
Figure imgf000063_0002
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 16A. Ausgehend von 50 mg (0.20 mmol) 2-Chlor-6-(2,3-difluoφhenyl)-nikotinaldehyd aus Beispiel 6A erhält man so 58 mg (85% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.21-7.33 (m, 2H), 7.40 (ddt, IH), 7.48-7.60 (m, 3H), 7.82 (dd, IH), 8.43 (d, IH), 10.45 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): R, = 3.00 min; m/z = 348 [M+H]+. Beispiel 51A
2-(2-Chlor-5-methoxyphenoxy)-6-(2,3-difluorphenyl)-nikotinaldehyd
Figure imgf000064_0001
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 16A. Ausgehend von 50 mg (0.20 mmol) 2-Chlor-6-(2,3-difluoφhenyl)-nikotinaldehyd aus Beispiel 6A erhält man so 40 mg (54% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 3.82 (s, 3H), 7.03 (dd, IH), 7.23 (d, IH), 7.28 (tdd, IH), 7.38 (ddt, IH), 7.44 (d, IH), 7.55 (dddd, IH), 7.78 (dd, IH), 8.39 (d, IH), 10.49 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): R4 = 3.11 min; m/z = 376 [M+H]+.
Beispiel 52A
2-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäuremethylester
Figure imgf000064_0002
Zu einer Lösung von 47 mg (0.17 mmol) 2-Chlor-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäuremethyl- ester aus Beispiel 23 A in 2.5 mL DMF gibt man 29 mg (0.19 mmol) 2-Chlor-4-methoxyphenol so- wie 70 mg (0.50 mmol) Kaliumcarbonat und lässt über Nacht bei 1000C rühren. Zur Aufarbeitung und Reinigung wird filtriert und das Filtrat über präparative HPLC getrennt (Methode 9). Man erhält so 63 mg (93% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.23 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.03 (dd, IH), 7.23 (d, IH), 7.33 (d, IH), 7.35 (t, IH), 7.50 (dd, IH), 7.59 (dd, IH), 7.84 (d, IH), 8.37 (d, IH).
LC-MS (Methode 1): R, = 3.11 min; m/z = 402 [M+H]+.
Beispiel 53A
2-Chlor-6-(2-fluor-3-methoxyphenyl)-nikotinsäure-terΛ-butylester
Figure imgf000065_0001
Zu einer Lösung von 654 mg (2.64 mmol) 2,6-Dichlornikotinsäure-ter£.-butylester (Beispiel 30A) in 13 mL Dioxan gibt man unter Rühren 448 mg (2.64 mmol) 2-Fluor-3-methoxyphenylboronsäure und dann 7.9 mL einer 2 M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung. Nach 10 min werden 185 mg (0.26 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(π)chlorid sowie 80 mg (0.26 mmol) Tri-2-tolylphosphin zugegeben, die Reaktionsmischung dann 5.5 h bei 600C gerührt und anschließend über Nacht bei RT stehen gelassen. Zur Aufarbeitung nimmt man mit 50 mL Essigsäureethylester und 20 mL ge- sättigter wässriger Kochsalz-Lösung auf, wäscht die abgetrennte organische Phase noch einmal mit gesättigter wässriger Kochsalz-Lösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Reinigung erfolgt durch Chromatographie an etwa 100 mL Kieselgel mit Essigsäureethyl- ester/Cyclohexan (1:5) als Laufmittel. Durch Isolierung der Produktfraktionen und Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum erhält man 638 mg (72% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.58 (s, 9H), 3.90 (s, 3H), 7.27-7.37 (m, 2H), 7.44 (ddd, IH), 7.90 (dd, IH), 8.29 (d, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 4.21 min; m/z = 338 [M+H]+.
Beispiel 54A
2-(2,5-Difluorphenoxy)-6-(2-fluor-3-methoxyphenyl)-nikotinsäure-ferf.-butylester
Figure imgf000066_0001
Zu einer Lösung von 150 mg (0.44 mmol) 2-Chlor-6-(2-fluor-3-methoxyphenyl)-nikotinsäure-tert.- butylester aus Beispiel 54A in 5 mL DMF werden 69 mg (0.53 mmol) 2,5-Difluorphenol und 184 mg (1.33 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Man lässt drei Tage bei 600C rühren und reinigt nach Filtration vom Feststoff durch präparative HPLC (Methode 8). So erhält man 68 mg (35% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.56 (s, 9H), 3.86 (s, 3H), 7.07 (ddd, IH), 7.12-7.28 (m, 3H), 7.40 (ddd, IH), 7.46 (td, IH), 7.68 (dd, IH), 8.36 (d, IH).
LC-MS (Methode 1): R, = 3.26 min; m/z = 432 [M+H]+.
Beispiel 55A
2-Chlor-5 -fluor-6-(3 -fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäuremethylester
Figure imgf000066_0002
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 23A. Ausgehend von 200 mg (0.76 mmol) 2,6-Dichlor-5-fluor-nikotinsäuremethylester erhält man so 85 mg (38% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ = 2.33 (d, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.50 (t, IH), 7.70 (d, IH), 7.74 (br. d, IH), 8.36 (d, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 4.24 min; m/z = 298 [M+H]+. Beispiel 56A
2,6-Dichlor-5-fluomikotinsäure-terΛ-butylester
Figure imgf000067_0001
Zu 1.00 g (4.76 mmol) 2,6-Dichlor-5-fluor-nikotinsäure, suspendiert in 15 mL tert. -Butanol, gibt man 5.72 g (28.6 mmol) 0-ter^-Butyl-N,N'-diisopropylirnidocarbamat und rührt über Nacht bei RT. Man filtriert dann vom gebildeten Niederschlag, engt die Mutterlauge ein, verrührt den Rückstand mit 20 mL Essigsäureethylester und 20 mL Wasser, isoliert die organische Phase, wäscht die wässrige Phase noch einmal mit 20 mL Essigsäureethylester, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und engt nach Filtration ein. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Cyclohexan/Essigsäureethylester (20:1) als Eluens gereinigt. Man erhält so 1.18 g (93% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.56 (s, 9H), 8.42 (d, IH).
LC-MS (Methode 1): R, = 2.88 min; m/z = 210 [M+H-C4H8]+.
Beispiel 57A
2-Chlor-5-fluor-6-(3-trifluoπnethylphenyl)-nikotmsäure-tert.-butylester
Figure imgf000067_0002
Zu einer Lösung von 150 mg (0.56 mmol) 2,6-Dichlor-5-fluor-nikotinsäure-ter£.-butylester aus Beispiel 56A in 3 mL Dioxan gibt man unter Rühren 107 mg (2.64 mmol) 3-Trifluormethylphenyl- boronsäure und dann 1.7 mL einer 2 M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung. Nach 10 min werden 40 mg (0.056 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid sowie 17 mg (0.056 mmol) Tri-2- tolylphosphin zugegeben und anschliessend die Reaktionsmischung über Nacht bei 600C gerührt. Nach Reinigung durch präparative HPLC (Methode 13) erhält man so 183 mg (86% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.59 (s, 9H), 7.83 (br. t, IH), 7.95 (br. d, IH), 8.21 (br. s, IH), 8.24 (br. d, IH), 8.37 (d, IH).
LC-MS (Methode 5): R1 = 4.60 min; m/z = 376 [M+H]+.
Beispiel 58A
2-(2-Chlθφhenoxy)-5-fluor-6-(3-trifluormethylphenyl)-nikotinsäure-rer?.-butylester
Figure imgf000068_0001
In einem mit Argon befüllten Reaktionskolben legt man 175 mg (0.47 mmol) 2-Chlor-5-fluor-6-(3- trifluormethylphenyl)-nikotinsäure-tert.-butylester aus Beispiel 57A, 455 mg (1.40 mmol) Cäsium- carbonat, 8.4 mg (0.037 mmol) Palladium(II)acetat sowie 18.6 mg (0.047 mmol) racemisches 2- (Di-terΛ-butylphosphino)-l ,r-binaphthyl vor, evakuiert und befüllt wieder mit Argon, gibt 4 mL getrocknetes Toluol und 120 mg (0.93 mmol) 2-Chlorphenol hinzu, erhitzt unter Argon und rührt über Nacht unter Rückfluss. Zur Aufarbeitung und Reinigung wird der Ansatz über Celite filtriert, das Filtrat eingeengt, der Rückstand in Methanol aufgenommen und durch präparative HPLC (Methode 13) getrennt. Man erhält so 130 mg (60% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.57 (s, 9H), 7.33 (ddd, IH), 7.37-7.47 (m, 2H), 7.63 (dd, IH), 7.72 (br. t, IH), 7.83 (br. d, IH), 7.94 (br. s, IH), 8.05 (br. d, IH), 8.33 (d, IH).
LC-MS (Methode 1): R, = 3.49 min; m/z = 468 [M+H]+.
Beispiel 59A
2-Chlor-5-fluor-6-(4-trifluoπnethylphenyl)-nikotinsäure-tert.-butylester
Figure imgf000069_0001
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 57A. Ausgehend von 150 mg (0.56 mmol) 2,6-Dichlor-5-fluor-riikotinsäure-tert.-butylester aus Beispiel 56A erhält man so 201 mg (95% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.59 (s, 9H), 7.95 (AA'-Teil eines AAΕB'-Systems, br, 2H), 8.15 (BB'-Teil eines AAΕB'-Systems, br, 2H), 8.38 (d, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 4.64 min; m/z = 376 [M+H]+.
Beispiel 6OA
2-(2-Chloφhenoxy)-5-fluor-6-(4-trifluormethylphenyl)-nikotinsäure-ferΛ-butylester
Figure imgf000069_0002
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 58 A. Ausgehend von 195 mg (0.42 mmol) 2-Chlor-5-fluor-6-(4-trifluoπnethylphenyl)-nikotinsäure-tert.-butylester aus Beispiel 59A erhält man so 142 mg (73% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.56 (s, 9H), 7.31 (td, IH), 7.37 (dd, IH), 7.43 (ddd, IH), 7.62 (dd, IH), 7.84 (AA'-Teil eines AA'BB'-Systems, br, 2H), 7.89 (BB'-Teil eines AA1BB'- Systems, br, 2H), 8.35 (d, IH).
LC-MS (Methode 11): R, = 3.26 min; m/z = 468 [M+H]+. Beispiel 61A
2,6-Dichlor-4-methyl-nikotinsäuremethylester
Figure imgf000070_0001
Zu 4.5 mL Pyridin in 100 mL Methanol tropft man unter Rühren und Kühlen im Wasser/Eis-Bad zügig eine Lösung von 10.3 g (45.9 mmol) 2,6-Dichlor-4-methyl-nikotinsäurechlorid [Herstellung siehe DE 23 63 470-A1] in 20 mL Dichlormethan hinzu. Man rührt 20 min nach und engt dann im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Kochsalz- Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Filtration engt man im Vakuum ein. Zur Reinigung wird in Cyclohexan/Essigsäureethylester (1:1) über 150 mL Kieselgel filtriert und das Eluat nach Einengen aus Essigsäureethylester/Cyclohexan kristallisiert. Nach Filtration und Trocknen im Vakuum erhält man 5.8 g (58% d. Th.) der Zielverbindung. Aus der Mutterlauge lassen sich durch erneute Kristallisation weitere 2.4 g (24% d. Th.) des Produkts erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.33 (s, 3H), 3.93 (s, 3H) 7.66 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): R, = 2.30 min; m/z = 220 [M+H]+.
Beispiel 62A
2-Chlor-6-(2-fluor-3-methoxyphenyl)-4-methyl-nikotinsäuremethylester
Figure imgf000070_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 57A. Zur Reinigung trennt man das Rohprodukt zunächst durch präparative HPLC (Methode 9) und dann durch Chromatographie an
Kieselgel mit Cyclohexan/Essigsäureethylester (10: 1) als Eluens. Ausgehend von 200 mg (0.91 mmol) 2,6-Dichlor-4-methyl-nikotinsäuremethylester aus Beispiel 61 A erhält man so 160 mg (57% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.39 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.38 (ddd, IH), 7.79 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): R, = 2.70 min; m/z = 310 [M+H]+.
Beispiel 63A
2-(2-Chlorphenoxy)-6-(2-fluor-3-methoxyphenyl)-4-methyl-nikotinsäuremethylester
Figure imgf000071_0001
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 58 A. Nach Rühren über Nacht werden in diesem Fall zur Erhöhung des Reaktionsumsatzes noch einmal 0.08 eq.
Palladiumacetat, 0.1 eq. racemisches 2-(Di-te/-f.-butylphosphino)-l,l'-binaphthyl und 250 mg 4Ä-
Molekularsieb zugegeben und das Reaktionsgemisch über weitere zwei Nächte unter Rühren zum
Rückfluss erhitzt. Ausgehend von 74 mg (0.24 mmol) 2-Chlor-6-(2-fluor-3-methoxyphenyl)-4- methyl-nikotinsäuremethylester aus Beispiel 62A erhält man so 44 mg (46% d. Th.) der Zielver- bindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 2.41 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.01 (ddd, IH), 7.12 (br. t, IH), 7.20 (td, IH), 7.30 (td, IH), 7.36 (dd, IH), 7.41 (ddd, IH), 7.50 (d, IH), 7.59 (dd, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 4.23 min; m/z = 402 [M+H]+.
Beispiel 64A
2-Chlor-6-(2,3-difluorphenyl)-4-trifluormethyl-nikotinsäureamid
Figure imgf000072_0001
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 2 IA. Ausgehend von 520 mg (2.00 mmol) 2,6-Dichlor-4-(trifluormethyl)-nikotmsäureamid erhält man so 153 mg (23% d. Th.) der Zielverbindung. Eine nochmalige präparative HPLC-Reinigung von Mischfraktionen aus der ersten Trennung liefert weitere 95 mg (14% d. Th.) des Produkts.
1H-NMR (500 MHz, DMSOd6): δ = 7.42 (td, IH), 7.66 (q, IH), 7.74 (t, IH), 8.16 (s, IH), 8.20 (s, IH), 8.30 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 3.04 min; m/z = 337 [M+H]+.
Beispiel 65A
2-(2-Chloφhenoxy)-6-(2,3-difluorphenyl)-4-trifluoπnethyl-nikotinsäureamid
Figure imgf000072_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 16A. Ein Teil des Produkts wird durch Fällung aus Acetonitril/Wasser erhalten, eine weitere Fraktion durch präparative HPLC der Mutterlauge nach Methode 8. Ausgehend von 150 mg (0.45 mmol) 2-Chlor-6-(2,3-difluorphenyl)- 4-trifluormethyl-nikotinsäureamid aus Beispiel 64A erhält man so 109 mg (57% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.22-7.38 (m, 3H), 7.38-7.49 (m, 2H), 7.54 (q, IH), 7.63 (d, IH), 7.88 (s, IH), 8.02 (s, IH), 8.25 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 3.57 min; m/z = 429 [M+H]+. Beispiel 66A
2-Chlor-6-(3,5-difluorphenyl)-4-trifluormethyl-nikotinsäureamid
Figure imgf000073_0001
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 2 IA. Das Produkt fällt beim Einengen der entsprechenden HPLC-Trennfraktionen aus und wird durch Filtration und Trocknung gewonnen. Ausgehend von 520 mg (2.00 mmol) 2,6-Dichlor-4-(trifluormethyl)-nikotin- säureamid erhält man so 267 mg (40% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 7.48 (tt, IH), 7.96 (m2, 2H), 8.12 (s, IH), 8.26 (s, IH), 8.51 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.37 min; m/z = 337 [M+H]+.
Beispiel 67A
2-(2-Chlθφhenoxy)-6-(3,5-difluorphenyl)-4-trifluormethyl-nikotinsäureamid
Figure imgf000073_0002
Zu 250 mg (0.74 mmol) 2-Chlor-6-(3,5-difluorphenyl)-4-trifluormethyl-nikotinsäureamid aus Bei- spiel 66A in 6 mL DMF gibt man 95 mg (0.74 mmol) 2-Chlorphenol sowie 308 mg (2.23 mmol)
Kaliumcarbonat und rührt das Reaktionsgemisch über Nacht bei 60°C. Zur Aufarbeitung filtriert man vom Feststoff, engt die Mutterlauge im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Wasser/ Essigsäureethylester auf. Man trennt die organische Phase ab, wäscht noch einmal mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert, engt ein und trocknet den Rückstand im Vakuum. Man erhält so 21 1 mg (66% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 7.35 (tt, IH), 7.37-7.46 (m, 2H), 7.50 (ddd, IH), 7.59 (mz, 2H), 7.68 (dd, IH), 8.00 (br. s, IH), 8.21 (s, IH), 8.22 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 3.83 min; m/z = 429 [M+H]+.
Beispiel 68A
2-Chlor-6-(2-fluor-3-methoxyphenyl)-4-trifluormethyl-nikotinsäure-ferf.-butylester
Figure imgf000074_0001
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 6 A. Ausgehend von 100 mg (0.32 mmol) 2,6-DicMor-4-(trifluormethyl)-nikotinsäure-tert.-butylester aus Beispiel 34A erhält man so 82 mg (64% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.58 (s, 9H), 3.91 (s, 3H), 7.32 (t, IH), 7.39 (td, IH), 7.45 (ddd, IH), 8.19 (s, lH).
LC-MS (Methode 1): R1 = 3.32 min; m/z = 406 [M+H]+.
Beispiel 69A
2-(2-Chloφhenoxy)-6-(2-fluor-3-methoxyphenyl)-4-trifluormethyl-nikotinsäure-?erΛ-butylester
Figure imgf000075_0001
Zu einer Lösung von 78 mg (0.19 mmol) 2-Chlor-6-(2-fluor-3-methoxyphenyl)-4-trifluormethyl- nikotinsäure-tert.-butylester aus Beispiel 68A in 3 mL DMF werden 37 mg (0.29 mmol) 2-Chlor- phenol und 80 mg (0.58 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Anschließend lässt man über Nacht bei 120°C rühren. Nach Filtration vom Feststoff ergibt die Reinigung des Filtrats mittels präparativer HPLC (Methode 13) 68 mg (71% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.56 (s, 9H), 3.86 (s, 3H), 7.06 (ddd, IH), 7.18 (t, IH), 7.27 (td, IH), 7.35 (ddd, IH), 7.40-7.51 (m, 2H), 7.64 (dd, IH), 7.87 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 4.72 min; m/z = 498 [M+H]+.
Beispiel 7QA
2-Chlor-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-rukotinsäure-tert.-butylester
Figure imgf000075_0002
5.10 g (19.7 mmol) 2,6-Dichlornikotinsäure-tert.-butylester aus Beispiel 3OA werden in 106 mL Dioxan vorgelegt und entgast. Es werden 3.04 g (19.7 mmol) (3-Fluor-4-methylphenyl)boronsäure sowie 59.2 mL (118.4 mmol) einer 2 M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung hinzugefügt und das Gemisch 10 min bei RT gerührt. Anschließend werden 1.385 g (1.97 mmol) Bis(triphenylphos- phin)palladium(II)chlorid sowie 0.601 g (1.97 mmol) Tri-2-tolylphosphin zugesetzt und die Reaktionsmischung über Nacht bei 600C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch über Kieselgur filtriert und das Filtrat im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Essigsäureethylester/Wasser (1:1) versetzt, die wässrige Phase abgetrennt und die organische Phase mit Wasser und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 85:15). Man erhält so 5.17 g (77% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.57 (s, 9H), 2.31 (s, 3H), 4.46 (t, IH), 7.86-7.90 (m, 2H), 8.11 (d, IH), 8.25 (d, IH).
LC-MS (Methode 1): R1 = 3.32 min; m/z = 323 [M+H]+.
Beispiel 71A
2-(4-Brom-2-fluoφhenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäure-terΛ-butylester
Figure imgf000076_0001
Eine Mischung von 100 mg (0.31 mmol) 2-Chlor-6-(3-fluor-4-methylphenyl)nikotinsäure-tert.- butylester aus Beispiel 70A, 60 mg (0.31 mmol) 4-Brom-2-fluorphenol und 86 mg (0.62 mmol) Kaliumcarbonat in 1.8 mL DMF wird 24 h bei 1000C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch ohne weitere Aufarbeitung direkt durch präparative HPLC gereinigt (Eluent: Aceto- nitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 10:90 → 90:10). Es werden so 29 mg (29% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 14): R, = 1.81 min; m/z = 476 [M+H]+. Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
2-(2-Chlθφhenoxy)-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-nikotinsäure
Figure imgf000077_0001
Zu 170 mg (0.45 mmol) 2-(2-Chlθφhenoxy)-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-nikotinaldehyd (Beispiel I IA) in 7.5 mL THF werden bei 00C 122 mg (1.35 mmol) Natriumchlorit, gelöst in 0.5 mL Wasser, und 131 mg (1.35 mmol) Amidosulfonsäure, ebenfalls in 0.5 mL Wasser, gleichzeitig zugetropft. Nach 15 min Rühren bei 0°C wird das Reaktionsgemisch mit 20 mL Wasser verdünnt und zweimal mit je 20 mL Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit 50 mL gesättigter wässriger Kochsalz-Lösung gewaschen und dann im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des so erhaltenen Rohprodukts erfolgt nach Aufnehmen in Methanol durch präparative HPLC (Methode 10). Man erhält so 166 mg (94% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.35 (td, IH), 7.40 (dd, IH), 7.46 (td, IH), 7.64 (dd, IH), 7.79 (d, 2H), 7.93 (d, IH), 7.97 (d, 2H), 8.43 (d, IH), 13.35 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 2): R, = 2.63 min; m/z = 394 [M+H]+.
Beispiel 2
2-(2-Chloφhenoxy)-6-[3-(trifluormethyl)phenyl]-nikotinsäure
Figure imgf000078_0001
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 1. Ausgehend von 130 mg (0.34 mmol) 2-(2-Chlθφhenoxy)-6-[3-(trifluormethyl)phenyl]-nikotinaldehyd aus Beispiel 12A erhält man so 126 mg (93% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ = 7.36 (td, IH), 7.41 (dd, IH), 7.47 (td, IH), 7.64 (dd, IH), 7.67 (d, IH), 7.77 (d, IH), 7.97 (d, IH), 8.04 (br. s, IH)1 8.15 (d, IH), 8.42 (d, IH), 13.37 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 2): R4 = 2.58 min; m/z = 394 [M+H]+.
Beispiel 3
2-(2-Chloφhenoxy)-6-[4-chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]-nikotinsäure
Figure imgf000078_0002
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 1. Ausgehend von 140 mg (0.34 mmol) 2-(2-Chlorphenoxy)-6-[4-chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]-nikotinaldehyd aus Beispiel 13A erhält man so 139 mg (96% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 7.36 (td, IH), 7.41 (dd, IH), 7.46 (td, IH), 7.64 (dd, IH), 7.81 (d, IH), 7.98 (d, IH), 8.11 (d, IH), 8.17 (dd, IH), 8.43 (d, IH), 13.37 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 1): R, = 3.04 min; m/z = 428 [M+H]+. Beispiel 4
2-(2-Chlθφhenoxy)-6-(4-fluor-3-methylphenyl)-nikotinsäure
Figure imgf000079_0001
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 1. Ausgehend von 110 mg (0.32 mmol) 2-(2-Chlorphenoxy)-6-(4-fluor-3-methylphenyl)-nikotinaldehyd aus Beispiel 14A erhält man so 111 mg (96% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.20 (s, 3H), 7.16 (t, IH), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.46 (ddd, IH), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.74 (dd, IH), 7.79 (d, IH), 8.36 (d, IH), 13.21 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 1): R, = 2.80 min; m/z = 358 [M+H]+.
Beispiel 5
2-(2-Chloφhenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäure
Figure imgf000079_0002
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 1. Zur weiteren Reinigung wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 20:1). Ausge- hend von 100 mg (0.29 mmol) 2-(2-Chlorphenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinaldehyd aus Beispiel 15A erhält man so 63 mg (60% d. Th.) der Zielverbindung. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.23 (s, 3H), 7.32 (t, IH), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.56 (dd, IH), 7.64 (dd, IH), 7.83 (d, IH), 8.36 (d, IH), 13.26 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 2): R1 = 2.54 min; m/z = 358 [M+H]+.
Beispiel 6
2-(2-Chloφhenoxy)-6-(2,3-difluoφhenyl)-nikotinsäure
Figure imgf000080_0001
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 1. Ausgehend von 105 mg (0.30 mmol) 2-(2-Chloφhenoxy)-6-(2,3-difluoφhenyl)-nikotinaldehyd aus Beispiel 16A erhält man so 100 mg (91% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 7.18-7.26 (m, IH), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.38 (dd, IH), 7.40- 7.54 (m, 2H), 7.61 (dd, IH), 7.69 (dd, IH), 8.43 (d, IH), 13.39 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.38 min; m/z = 362 [M+H]+.
Beispiel 7
2-(2-Chlθφhenoxy)-6-(2-chloφhenyl)-nikotinsäure
Figure imgf000080_0002
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 1. Ausgehend von 79 mg (0.23 mmol) 2-(2-Chlorphenoxy)-6-(2-chlorphenyl)-nikotinaldehyd aus Beispiel 17A erhält man so 66 mg (80% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-O6): δ = 7.26 (ddd, IH), 7.32-7.45 (m, 5H), 7.51 (dt, IH), 7.53 (d, IH), 7.56 (dd, IH), 8.39 (d, IH), 13.37 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 2): R, = 2.36 min; m/z = 360 [M+H]+.
Beispiel 8
2-(2-Chloφhenoxy)-6-(2,3-dimethylphenyl)-nikotinsäure
Figure imgf000081_0001
Herstellung und Reinigung der Titel Verbindung erfolgen analog zu Beispiel 1. Ausgehend von 150 mg (0.44 mmol) 2-(2-Chlθφhenoxy)-6-(2,3-dimethylphenyl)-nikotinaldehyd aus Beispiel 18A erhält man so 104 mg (66% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.94 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.15-7.22 (m, IH), 7.26 (ddd, IH), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.39 (ddd, IH), 7.56 (dd, IH), 8.36 (d, IH), 13.26 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 2): R, = 2.49 min; m/z = 354 [M+H]+.
Beispiel 9
2-(2-Chlθφhenoxy)-6-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-nikotinsäure
Figure imgf000082_0001
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 1. Ausgehend von 130 mg (0.44 mmol) 2-(2-Chlθφhenoxy)-6-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-nikotinaldehyd aus Beispiel 19A erhält man so 129 mg (95% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.35 (td, IH)1 7.38-7.43 (m, 2H), 7.46 (ddd, IH), 7.63 (dd, IH), 7.66 (br. s, IH), 7.90 (br. d, IH), 7.92 (d, IH), 8.41 (d, IH), 13.35 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 3.85 min; m/z = 410 [M+H]+.
Beispiel 10
2-(2-Chlorphenoxy)-6-(2-fluor-3-methoxyphenyl)-rükotinsäure
Figure imgf000082_0002
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 1. Ausgehend von 90 mg (0.44 mmol) 2-(2-Chlθφhenoxy)-6-(2-fluor-3-methoxyphenyl)-nikotinaldehyd aus Beispiel 2OA erhält man so 90 mg (96% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 3.85 (s, 3H), 7.01 (ddd, IH), 7.1 1 (t, IH), 7.21 (td, IH), 7.31 (td, IH), 7.37 (dd, IH), 7.43 (ddd, IH), 7.61 (dd, IH), 7.64 (dd, IH), 8.40 (d, IH), 13.34 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 5): R4 = 3.44 min; m/z = 374 [M+H]+. Beispiel 11
2-(2-Chlθφhenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)-nikotinsäure
Figure imgf000083_0001
Zu 174 mg (0.41 mmol) 2-(2-Chlθφhenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)-niko- tinamid aus Beispiel 22A in einem Gemisch aus 2.0 mL Essigsäure und 6 mL Essigsäureanhydrid gibt man portionsweise 282 mg (4.10 mmol) Natriumnitrit und lässt über Nacht bei RT rühren. Man fügt 10 mL Wasser und 2 mL konzentrierte Salzsäure zu und rührt einen weiteren Tag bei RT. Zur Aufarbeitung engt man ein und reinigt den Rückstand durch präparative HPLC (Methode 8). Man erhält so 22 mg (13% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.24 (s, 3H), 7.31-7.42 (m, 2H), 7.43-7.53 (m, 2H), 7.56-7.70 (m, 3H), 8.13 (s, IH), 14.22 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 1): R1 = 4.25 min; m/z = 426 [M+H]+.
Beispiel 12
2-(2-Chlor-5-methoxyphenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäure
Figure imgf000083_0002
Zu 45 mg (0.11 mmol) 2-(2-Chlor-5-methoxyphenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäure- methylester aus Beispiel 24A in 0.5 mL THF gibt man 168 μL (0.168 mmol) einer 1 M wässrigen Lithiumhydroxid-Lösung sowie 2.0 mL Wasser hinzu und rührt über Nacht bei RT. Zur Aufarbeitung und Reinigung säuert man mit 1 N Salzsäure leicht an und trennt durch präparative HPLC (Methode 10). Man erhält so 26 mg (60% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.23 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.92 (dd, IH), 7.00 (d, IH), 7.34 (t, IH), 7.49 (dd, IH), 7.52 (d, IH), 7.58 (dd, IH), 7.82 (d, IH), 8.35 (d, IH), 12.8-13.6 (breit, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 3.93 min; m/z = 388 [M+H]+.
Beispiel 13
2-(2-Chlorphenoxy)-6-phenyl-nikotinsäure
Figure imgf000084_0001
Zu 300 mg (0.98 mmol) 2-(2-Chlorphenoxy)-6-phenyl-nikotinsäurenitril aus Beispiel 25 A in 20 mL Ethanol werden 219 mg Kaliumhydroxid gegeben und das Gemisch für etwa 7 Tage unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Man engt ein, stellt mit 1 N Salzsäure sauer, versetzt mit Wasser und Essigsäureethylester, extrahiert die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester, dann mit Dichlormethan, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und engt schließ- lieh ein. Die Reinigung erfolgt zunächst durch präparative HPLC, gefolgt von Chromatographie an Kieselgel (Abtrennung der Nebenkomponenten zunächst mit einem Essigsäureethylester/Cyclo- hexan-Gradienten, Elution des Produkts mit Essigsäureethylester und dann Ethanol). Man erhält so 96 mg (30% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.26-7.34 (m, 2H), 7.35-7.46 (m, 4H), 7.58-7.64 (m, IH), 7.70-7.79 (m, 3H), 8.24 (br. d, IH), 12.5-13.5 (breit, IH).
LC-MS (Methode 7): R, = 2.56 min; m/z = 326 [M+H]+.
Beispiel 14
2-(2-Chlorphenoxy)-6-(4-fiuorphenyl)-nikotinsäure
Figure imgf000085_0001
37 mg (0.11 mmol) 2-(2-Chlorphenoxy)-6-(4-fluoφhenyl)-nikotinsäurenitril aus Beispiel 26A werden in 2 mL 70%-iger wässriger Schwefelsäure für 4 h bei 1200C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach Abkühlen auf Eiswasser gegeben und der ausgefallene Niederschlag durch FiI- tration, Waschen mit Wasser und Trocknen im Vakuum gewonnen. Die Reinigung des so erhaltenen Rohproduktes erfolgt durch präparative HPLC (Methode 9). Man erhält 27 mg (69% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.24 (t, 2H), 7.28-7.40 (m, 2H), 7.45 (t, IH), 7.63 (d, IH), 7.73-7.89 (br. m, 3H), 8.34 (br. d, IH), 12.5-14.0 (breit, IH).
LC-MS (Methode 2): R, = 2.38 min; m/z = 344 [M+H]+.
Beispiel 15
2-(2-Chlorphenoxy)-6-(4-chlorphenyl)-nikotinsäure
Figure imgf000085_0002
Herstellung und Reinigung der Titel Verbindung erfolgen analog zu Beispiel 14. Ausgehend von 310 mg (0.91 mmol) 2-(2-Chlorphenoxy)-6-(4-chlθφhenyl)-nikotinsäurenitril aus Beispiel 27A erhält man so 294 mg (90% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 7.31-7.41 (m, 2H), 7.42-7.52 (m, 3H), 7.63 (dd, IH), 7.79 (d, 2H), 7.84 (d, IH), 8.38 (d, IH), 13.29 (s, IH). LC-MS (Methode 4): R, = 2.75 min; m/z = 360 [M+H]+.
Beispiel 16
6'-Chlor-6-(2-chloφhenoxy)-2,3l-bipyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000086_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 1. Das Rohprodukt wird durch dreimalige präparative HPLC (Methode 10) gereinigt. Ausgehend von 135 mg (0.39 mmol) 6'-Chlor-6- (2-chlorphenoxy)-2,3'-bipyridin-5-carboxaldehyd aus Beispiel 29A erhält man so 62 mg (44% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dδ): δ = 7.36 (ddd, IH), 7.38-7.43 (m, IH), 7.47 (ddd, IH), 7.60 (d, IH), 7.64 (dd, IH), 7.94 (d, IH), 8.16 (dd, IH), 8.42 (d, IH), 8.75 (d, IH), 13.40 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 2): R, = 2.23 min; m/z = 361 [M+H]+.
Beispiel 17
2-(2-Chlor-5-cyanophenoxy)-6-(3,5-difluoφhenyl)-nikotinsäure
Figure imgf000086_0002
100.0 mg (0.307 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33 A werden über Nacht in 1 mL Trifluor- essigsäure/Dichlormethan (1 :1) gerührt. Danach wird in 5 mL Wasser aufgenommen und das ausgefallene Rohprodukt per Filtration isoliert. Anschließend wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 — » 95:5). Man erhält so 10 mg (12% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d*): δ = 7.35 (tt, IH), 7.47 (m, 2H), 7.88 (dd, IH), 7.92 (d, IH), 8.00 (d, IH), 8.08 (d, IH), 8.45 (d, IH), 13.47 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 11): R, = 2.27 min; m/z = 387 [M+H]+.
Beispiel 18
2-(2, 5 -Difluorphenoxy)-6-(3 , 5 -difluoφhenyl)-4-(trifluormethyl)-nikotinsäure
Figure imgf000087_0001
70.0 mg (0.144 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A werden über Nacht in 1 mL Trifluoressig- säure/Dichlormethan (1 : 1) gerührt. Danach wird in 5 mL Wasser aufgenommen und das ausgefallene Rohprodukt per Filtration isoliert. Anschließend wird mittels präparativer HPLC aufgerei- nigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 — > 95:5). Man erhält so 31 mg (50% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.29 (mz, IH), 7.40 (tt, IH), 7.48-7.60 (m, 2H), 7.64 (mz, 2H), 8.31 (s, IH), 14.46 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 1 1): R, = 2.54 min; m/z = 432 [M+H]+.
Beispiel 19
2-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-6-(3,5-difluoφhenyl)-4-(trifluormethyl)-nikotinsäure
Figure imgf000088_0001
60.0 mg (0.109 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37A werden über Nacht in 0.8 mL Trifluor- essigsäure/Dichlormethan (1:1) gerührt. Danach wird in 5 mL Wasser aufgenommen und das ausgefallene Rohprodukt per Filtration isoliert. Anschließend wird mittels präparativer HPLC aufge- reinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 — > 95:5). Man erhält so 31 mg (58% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.40 (tt, IH), 7.47 (t, IH), 7.56 (mz, IH), 7.63 (mz, 2H), 7.87 (dd, IH), 8.30 (s, IH), 14.45 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 11): R, = 2.74 min; m/z = 493 [M+H]+.
Beispiel 20
2-(2-Chlor-5-trifluormethylphenoxy)-6-(2,3-difluoφhenyl)-nikotinsäure
Figure imgf000088_0002
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 1. Ausgehend von 68 mg (0.16 mmol) 2-(2-Chlor-5-trifluormethylphenoxy)-6-(2,3-difluorphenyl)-nikotinaldehyd aus Beispiel 38A erhält man so 69 mg (98% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.22 (tdd, IH), 7.29 (ddt, IH), 7.51 (dddd, IH), 7.71 (dd, IH), 7.73 (dd, IH), 7.89 (d, IH), 7.91 (d, IH), 8.47 (d, IH), 13.48 (br. s, IH). LC-MS (Methode 5): R4 = 3.85 min; m/z = 430 [M+H]+.
Beispiel 21
2-(2-Chlor-4-trifluormethoxyphenoxy)-6-(2,3-difluorphenyl)-nikotinsäure
Figure imgf000089_0001
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 1. Ausgehend von 57 mg (0.13 mmol) 2-(2-Chlor-4-trifluormethoxyphenoxy)-6-(2,3-difluorphenyl)-nikotinaldehyd aus Beispiel 39A erhält man so 57 mg (96% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dδ): δ = 7.21 (tdd, IH), 7.30 (ddt, IH), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.55 (d, IH), 7.72 (dd, IH), 7.80 (d, IH), 8.46 (d, IH), 13.47 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 3.95 min; m/z = 446 [M+H]+.
Beispiel 22
2-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)-6-(2,3-difluoφhenyl)-nikotinsäure
Figure imgf000089_0002
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 1. Ausgehend von 36 mg (0.096 mmol) 2-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)-6-(2,3-difluorphenyl)-nikotinaldehyd aus Beispiel 4OA erhält man so 20 mg (53% d. Th.) der Zielverbindung. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ = 3.77 (s, 3H), 6.90 (dd, IH), 7.00 (d, IH), 7.25 (tdd, IH), 7.33 (ddt, IH), 7.46-7.55 (m, IH), 7.49 (d, IH), 7.68 (dd, IH), 8.43 (d, IH), 13.40 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 1): R1 = 2.73 min; m/z = 392 [M+H]+.
Beispiel 23
2-(2-Fluor-5-methylphenoxy)-6-(2,3-difluoφhenyl)-nikotinsäure
Figure imgf000090_0001
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 1. Ausgehend von 31 mg (0.090 mmol) 2-(2-Fluor-5-methylphenoxy)-6-(2,3-difluorphenyl)-nikotinaldehyd aus Beispiel 41 A erhält man so 31 mg (96% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.31 (s, 3H), 7.07-7.14 (m, IH), 7.18 (dd, IH), 7.21-7.30 (m, 2H), 7.34 (ddt, IH), 7.51 (dddd, IH), 7.69 (dd, IH), 8.42 (d, IH), 13.43 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 3.64 min; m/z = 360 [M+H]+.
Beispiel 24
2-(2-Methoxyphenoxy)-6-(2,3-difluorphenyl)-nikotinsäure
Figure imgf000090_0002
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 1. Ausgehend von 21 mg (0.062 mmol) 2-(2-Methoxyphenoxy)-6-(2,3-difluorphenyl)-nikotinaldehyd aus Beispiel 42A erhält man so 21 mg (96% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 3.68 (s, 3H), 7.00 (td, IH), 7.13-7.31 (m, 5H), 7.48 (dddd, IH), 7.61 (dd, IH), 8.36 (d, IH), 13.28 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 3.64 min; m/z = 358 [M+H]+.
Beispiel 25
2-(2-Fluor-5-trifluormethylphenoxy)-6-(2,3-difluoφhenyl)-nikotinsäure
Figure imgf000091_0001
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 1. Ausgehend von 67 mg (0.17 mmol) 2-(2-Fluor-5-trifluormethylphenoxy)-6-(2,3-difIuorphenyl)-nikotinaldehyd aus Beispiel 43A erhält man so 66 mg (95% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.23 (td, IH), 7.32 (br. t, IH), 7.51 (dddd, IH), 7.67 (t, IH), 7.71-7.79 (m, 2H), 7.92 (dd, IH), 8.47 (d, IH), 13.51 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 3.94 min; m/z = 414 [M+H]+.
Beispiel 26
2-(2-Trifluormethoxyphenoxy)-6-(2,3-difluorphenyl)-nikotinsäure
Figure imgf000092_0001
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 1. Ausgehend von 70 mg (0.18 mmol) 2-(2-Trifluoimethoxyphenoxy)-6-(2,3-difluoφhenyl)-nikotinaldehyd aus Beispiel 44A erhält man so 69 mg (95% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.22 (td, IH), 7.31 (t, IH), 7.36-7.44 (m, IH), 7.45-7.56 (m, 4H), 7.71 (dd, IH), 8.43 (d, IH), 13.40 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 3): R1 = 3.90 min; m/z = 412 [M+H]+.
Beispiel 27
2-(2-Fluoφhenoxy)-6-(2,3-difluorphenyl)-nikotinsäure
Figure imgf000092_0002
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 1. Ausgehend von 32 mg (0.097 mmol) 2-(2-Fluorphenoxy)-6-(2,3-difluoφhenyl)-nikotinaldehyd aus Beispiel 45A erhält man so 31 mg (92% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.19-7.45 (m, 6H), 7.50 (dddd, IH), 7.70 (dd, IH), 8.43 (d, IH), 13.45 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 3.67 min; m/z = 346 [M+H]+. Beispiel 28
2-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-6-(2,3-difluoφhenyl)-nikotinsäure
Figure imgf000093_0001
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 1. Ausgehend von 26 mg (0.072 mmol) 2-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-6-(2,3-difluoφhenyl)-nikotinaldehyd aus Beispiel 46A erhält man so 26 mg (96% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.32 (s, 3H), 7.12 (br. d, IH), 7.18-7.27 (m, 2H), 7.31 (br. t, IH), 7.44-7.55 (m, IH), 7.47 (d, IH), 7.67 (dd, IH), 8.42 (d, IH), 13.39 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 3.92 min; m/z = 376 [M+H]+.
Beispiel 29
2-(2-Methylphenoxy)-6-(2,3-difluorphenyl)-nikotinsäure
Figure imgf000093_0002
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 1. Ausgehend von 27 mg (0.083 mmol) 2-(2-Methylphenoxy)-6-(2,3-difluoφhenyl)-nikotinaldehyd aus Beispiel 47A erhält man so 25 mg (88% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.12 (s, 3H), 7.1 1-7.29 (m, 4H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.49 (dddd, IH), 7.64 (dd, IH), 8.39 (d, IH), 13.34 (br. s, IH). LC-MS (Methode 3): R, = 3.82 min; m/z = 342 [M+H]+.
Beispiel 30
2-(5 -Chlor-2-methylphenoxy)-6-(2 , 3 -difluorphenyl)-nikotinsäure
Figure imgf000094_0001
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 1. Ausgehend von 19 mg (0.053 mmol) 2-(5-Chlor-2-methylphenoxy)-6-(2,3-difluoφhenyl)-nikotinaldehyd aus Beispiel 48A erhält man so 19 mg (96% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.11 (s, 3H), 7.21-7.31 (m, 3H), 7.35 (ddt, IH), 7.37 (d, IH), 7.51 (dddd, IH), 7.68 (dd, IH), 8.42 (d, IH), 13.40 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 4.01 min; m/z = 376 [M+H]+.
Beispiel 31
2-(2-Trifluormethylphenoxy)-6-(2,3-difluoφhenyl)-nikotinsäure
Figure imgf000094_0002
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 1. Ausgehend von 61 mg (0.16 mmol) 2-(2-Trifluormethylphenoxy)-6-(2,3-difluorphenyl)-nikotinaldehyd aus Beispiel 49A erhält man so 62 mg (98% d. Th.) der Zielverbindung. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-O6): δ = 7.23 (dddd, IH), 7.34 (ddt, IH), 7.42-7.55 (m, 3H), 7.72 (dd, IH), 7.75 (br. t, IH), 7.82 (br. d, IH), 8.44 (d, IH), 13.40 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R. = 3.85 min; m/z = 396 [M+H]+.
Beispiel 32
2-(2,5-Difluorphenoxy)-6-(2,3-difluoφhenyl)-nikotinsäure
Figure imgf000095_0001
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 1. Ausgehend von 55 mg (0.16 mmol) 2-(2,5-Difluoφhenoxy)-6-(2,3-difluorphenyl)-nikotinaldehyd aus Beispiel 5OA erhält man so 56 mg (97% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.16-7.30 (m, 2H), 7.36 (ddt, IH), 7.38-7.57 (m, 3H), 7.73 (dd, IH), 8.45 (d, IH), 13.49 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 3.72 min; m/z = 364 [M+H]+.
Beispiel 33
2-(2-Chlor-5-methoxyphenoxy)-6-(2,3-difluorphenyl)-nikotinsäure
Figure imgf000095_0002
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 1. Ausgehend von 36 mg (0.38 mmol) 2-(2-Chlor-5-methoxyphenoxy)-6-(2,3-difluoφhenyl)-nikotinaldehyd aus Beispiel 51 A erhält man nach zweifacher Reinigung durch präparative HPLC (Methode 10) 24 mg (64% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 3.81 (s, 3H), 6.99 (dd, IH), 7.19 (d, IH), 7.24 (tdd, IH), 7.28- 7.36 (m, IH), 7.31 (d, IH), 7.50 (dddd, IH), 7.66 (dd, IH), 8.41 (d, IH), 13.37 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 3): R1 = 3.79 min; m/z = 392 [M+H]+.
Beispiel 34
2-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäure
Figure imgf000096_0001
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 12. Ausgehend von 60 mg (0.15 mmol) 2-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäure- methylester aus Beispiel 52A erhält man so 56 mg (97% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 2.23 (s, 3H)1 3.83 (s, 3H)1 7.02 (dd, IH), 7.22 (d, IH), 7.31 (d, IH), 7.34 (t, IH)1 7.49 (dd, IH), 7.57 (dd, IH), 7.80 (d, IH), 8.34 (d, IH), 12.8-13.7 (br, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 3.94 min; m/z = 388 [M+H]+.
Beispiel 35
2-(2, 5 -Difluorphenoxy)-6-(2-fluor-3 -methoxyphenyl)-nikotinsäure
Figure imgf000097_0001
Zu 74 mg (0.17 mmol) 2-(2,5-Difluoφhenoxy)-6-(2-fluor-3-methoxyphenyl)-nikotinsäure-te/t.- butylester aus Beispiel 54A in 6.8 mL Dichlormethan gibt man bei 00C 0.68 mL (8.86 mmol) Trifluoressigsäure und rührt über Nacht bei RT. Zur Aufarbeitung und Reinigung engt man im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in einem Gemisch aus Acetonitril, Wasser und etwas DMF auf und trennt durch präparative HPLC (Methode 10). Man erhält so 53 mg (82% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 3.86 (s, 3H), 7.06 (ddd, IH), 7.11-7.28 (m, 3H), 7.40 (ddd, IH), 7.46 (td, IH), 7.68 (dd, IH), 8.42 (d, IH), 13.42 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 1): R, = 2.56 min; m/z = 376 [M+H]+.
Beispiel 36
2-(2-Chlorphenoxy)-5-fluor-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäure
Figure imgf000097_0002
In einem mit Argon befüllten Reaktionskolben legt man 50 mg (0.17 mmol) 2-Chlor-5-fluor-6-(3- fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäuremethylester aus Beispiel 55 A, 164 mg (0.50 mmol) Cäsium- carbonat, 3.0 mg (0.013 mmol) Palladium(II)acetat sowie 6.7 mg (0.017 mmol) racemisches 2-(Di- ter£.-butylphosphino)-l,r-binaphthyl vor, evakuiert und befüllt wieder mit Argon, gibt 3 mL getrocknetes Toluol und 43 mg (0.34 mmol) 2-Chlorphenol hinzu, erhitzt unter Argon und rührt über Nacht unter Rückfluss. Zur Aufarbeitung und Reinigung wird der Ansatz über Celite filtriert, das Filtrat eingeengt, der Rückstand in Methanol aufgenommen und durch dreifache präparative HPLC (Methode 9) getrennt. Man erhält so 17 mg (27% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.24 (s, 3H), 7.30-7.41 (m, 4H), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.64 (dd, IH), 8.29 (d, IH), 13.62 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 4.05 min; m/z = 376 [M+H]+.
Beispiel 37
2-(2-Chlorphenoxy)-5-fluor-6-(3-trifluormethylphenyl)-nikotinsäure
Figure imgf000098_0001
Zu 125 mg (0.27 mmol) 2-(2-Chlorphenoxy)-5-fluor-6-(3-trifluoπnethylphenyl)-nikotinsäure-ferf.- butylester aus Beispiel 58A in 3 mL Dichlormethan gibt man 0.30 mL (3.9 mmol) Trifluoressig- säure und rührt über Nacht bei RT. Zur Aufarbeitung und Reinigung engt man im Vakuum ein, nimmt in Acetonitril auf und trennt durch präparative HPLC (Methode 10). Man erhält so 99 mg (90% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.34 (ddd, IH), 7.38-7.48 (m, 2H), 7.63 (dd, IH), 7.72 (t, IH), 7.83 (br. d, IH), 7.92 (br. s, IH), 8.04 (br. d, IH), 8.35 (d, IH), 13.72 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 11): R, = 2.55 min; m/z = 412 [M+H]+.
Beispiel 38
2-(2-Chloφhenoxy)-5-fluor-6-(4-trifluormethylphenyl)-nikotinsäure
Figure imgf000099_0001
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 37. Ausgehend von 135 mg (0.29 mmol) 2-(2-Chlorphenoxy)-5-fluor-6-(4-trifluormethylphenyl)-nikotinsäure-fert.- butylester aus Beispiel 60A erhält man so 105 mg (88% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.32 (ddd, IH), 7.36 (dd, IH), 7.44 (ddd, IH), 7.62 (dd, IH), 7.83 (AA'-Teil eines AAΕB'-Systems, br, 2H), 7.86 (BB'-Teil eines AAΕB'-Systems, br, 2H), 8.36 (d, IH), 13.73 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 11): R, = 2.58 min; m/z = 412 [M+H]+.
Beispiel 39
2-(2-Chlorphenoxy)-6-(2-fluor-3-methoxyphenyl)-4-methyl-nikotinsäure
Figure imgf000099_0002
40 mg (0.10 mmol) 2-(2-Chlorphenoxy)-6-(2-fluor-3-methoxyphenyl)-4-methyl-nikotinsäure- methylester aus Beispiel 63 A in 3 mL THF werden mit 3.6 mg (0.15 mmol) Lithiumhydroxid und 0.3 mL Wasser zunächst 4 h bei RT gerührt und dann über zwei Nächte zum Rückfluss erhitzt. Zur weiteren Vervollständigung des Umsatzes wird eingeengt, in Dioxan aufgenommen, erneut die gleiche Menge an Lithiumhydroxid und Wasser zugegeben und für weitere 5 h unter Rückfluss erhitzt. Zur Aufarbeitung und Reinigung wird der Ansatz mit 1 N Salzsäure leicht angesäuert und direkt über präparative HPLC (Methode 10) getrennt. Man erhält so 33 mg (85% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.44 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.00 (ddd, IH), 7.12 (br. t, IH), 7.19 (td, IH), 7.29 (td, IH), 7.34 (dd, IH), 7.41 (ddd, IH), 7.47 (d, IH), 7.59 (dd, IH), 13.62 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 3.67 min; m/z = 388 [M+H]+.
Beispiel 40
2-(2-Chlθφhenoxy)-6-(2,3-difluoφhenyl)-4-trifluormethyl-nikotinsäure
Figure imgf000100_0001
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 11. Die Isolierung des Produkts erfolgt durch teilweises Einengen des Reaktionsgemisches und Gewinnung des gebildeten Niederschlags durch Filtration. Ausgehend von 110 mg (0.26 mmol) 2-(2-Chlorphenoxy)-6-(2,3-difluor- phenyl)-4-trifluormethyl-nikotinsäureamid (Beispiel 65A) erhält man so 24 mg (22% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 7.27 (td, IH), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.54 (dddd, IH), 7.64 (d, IH), 7.92 (s, IH), 14.0-14.8 (br, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 4.01 min; m/z = 430 [M+H]+.
Beispiel 41
2-(2-Chlθφhenoxy)-6-(3,5-difluoφhenyl)-4-trifluormethyl-nikotinsäure
Figure imgf000101_0001
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 11. Ausgehend von 180 mg (0.42 mmol) 2-(2-Chloφhenoxy)-6-(3,5-difluoφhenyl)-4-trifluormethyl-nikotinsäureamid aus Beispiel 67A erhält man so 9.5 mg (5% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.33-7.44 (m, 2H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.59 (mz, 2H), 7.69 (dd, IH), 8.26 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 3.94 min; m/z = 430 [M+H]+.
Beispiel 42
2-(2-Chlθφhenoxy)-6-(2-fluor-3-methoxyphenyl)-4-trifluormethyl-nikotinsäure
Figure imgf000101_0002
Herstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 37. Ausgehend von 63 mg (0.13 mmol) 2-(2-Chlθφhenoxy)-6-(2-fluor-3-methoxyphenyl)-4-trifluormethyl-nikotin- säure-terf.-butylester aus Beispiel 69A erhält man so 50 mg (89% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz1 DMSOd6): δ = 3.86 (s, 3H), 7.04 (ddd, IH), 7.17 (t, IH), 7.26 (td, IH), 7.35 (ddd, IH), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.64 (dd, IH), 7.86 (s, IH), 14.36 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 3): R1 = 3.81 min; m/z = 442 [M+H]+. Beispiel 43
2-(4-Brom-2-fluoφhenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäure
Figure imgf000102_0001
42 mg (0.09 mmol) 2-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäure-/ert.- butylester aus Beispiel 71 A und 34 mg (0.89 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) werden in 5 mL THF vorgelegt. Das Reaktiongemisch wird 2 h bei Rückflusstemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90: 10). Man erhält 8 mg (22% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.24 (s, 3H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.48-7.60 (m, 3H), 7.80 (d, IH), 7.86 (d, IH), 8.36 (d, IH), 13.34 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 1): R, = 2.80 min; m/z = 421 [M+H]+.
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
1. Zellulärer Transaktivierungs-Assay:
a) Testprinzip:
Ein zellulärer Assay wird eingesetzt zur Identifizierung von Aktivatoren des Peroxisom- Proliferator-akti vierten Rezeptors alpha (PPAR-alpha).
Da Säugetierzellen verschiedene endogene nukleare Rezeptoren enthalten, die eine eindeutige Interpretation der Ergebnisse komplizieren könnten, wird ein etabliertes Chimärensystem ein- gesetzt, in dem die Liganden-Bindungsdomäne des humanen PPARα-Rezeptors an die DNA- Bindungsdomäne des Hefe-Transkriptionsfaktors GAL4 fusioniert wird. Die so entstehende GAL4-PPARα-Chimäre wird in CHO-Zellen mit einem Reporterkonstrukt co-transfiziert und stabil exprimiert.
b) Klonierung:
Das GAL4-PPARα-Expressions-Konstrukt enthält die Ligandenbindungsdomäne von PP ARa (Aminosäuren 167-468), welche PCR-amplifiziert wird und in den Vektor pcDNA3.1 hinein- kloniert wird. Dieser Vektor enthält bereits die GAL4-DNA-Bindungsdomäne (Aminosäuren 1- 147) des Vektors pFC2-dbd (Stratagene). Das Reporterkonstrukt, welches fünf Kopien der GAL4- Bindestelle vorgeschaltet vor einem Thymidinkinase-Promoter enthält, führt zur Expression der Firefly-Luciferase {Photinus pyralis) nach Aktivierung und Bindung von GAL4-PPARα.
c) Testablauf:
CHO (chinese hamster ovary)-Zellen, die die oben beschriebene GAL4-PPARα-Chimäre und das Luciferase-Reportergenkonstrukt stabil exprimieren, werden am Tag vor dem Test in Medium (Optimem, GIBCO), 2% Aktivkohle-gereinigtes fötales Kälberserum (Hyclone), 1.35 mM Natriumpyruvat (GDBCO), 0.2% Natriumbicarbonat (GIBCO) mit 1 x 103 Zellen in 96-Loch- Mikrotiterplatten ausplattiert und in einem Zellinkubator (96% Luftfeuchtigkeit, 5% v/v CO2, 37°C) gehalten. Am Testtag werden die zu prüfenden Substanzen in oben genanntem Medium, allerdings ohne Zusatz von Kälberserum, aufgenommen und zu den Zellen hinzugegeben. Nach einer Stimulationszeit von 6 h wird die Luciferaseaktivität mit Hilfe einer Videokamera gemessen. Die gemessenen relativen Lichteinheiten ergeben in Abhängigkeit von der Substanzkonzentration eine sigmoide Stimulationskurve. Die Berechnung der EC5O- Werte erfolgt mit Hilfe des Computerprogramms GraphPad PRISM (Version 3.02).
In der folgenden Tabelle sind die EC50-Werte repräsentativer Beispielverbindungen aufgeführt:
Tabelle
Figure imgf000104_0001
Zur Bestimmung der Wirkung auf die Plasma-Fibrinogen-Konzentration werden männliche Wistar-Ratten oder NMRI-Mäuse für einen Zeitraum von 4-9 Tagen per Schlundsonden-Applikation oder über Futterbeimischung mit der zu untersuchenden Substanz behandelt. Anschließend wird in Terminalnarkose Citratblut durch Herzpunktion gewonnen. Die Plasma-Fibrinogen-Spiegel werden nach der Clauss-Methode [A. Clauss, Acta Haematol. 17, 237-46 (1957)] durch Messung der Thrombinzeit mit humanem Fibrinogen als Standard bestimmt. 3. Testbeschreibung zur Auffindune von pharmakologisch wirksamen Substanzen, die das Apoprotein Al (ApoAl) und das HDL-Cholesterin (HDL-O im Serum von transgenen Mäusen, die mit dem humanen ApoAl-Gen (hApoAl) transfiziert sind, erhöhen bzw. die Serumtriglyzeride (TO senken:
Die Substanzen, die auf ihre HDL-C erhöhende Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden männlichen transgenen hApoAl -Mäusen oral verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 7-10, zugeordnet. Während des gesamten Versuches steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 7 Tage lang oral verabreicht. Zu diesem Zweck werden die Testsubstanzen in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Ethanol + Kochsalzlösung (0.9%) im Verhältnis 1+1+8 oder in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Kochsalzlösung (0.9%) im Verhältnis 2+8 gelöst. Die Applikation der gelösten Substanzen erfolgt in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht mit einer Schlundsonde. Als Kontrollgruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber nur das Lösungsmittel (10 ml/kg Körpergewicht) ohne Testsubstanz erhalten.
Vor der ersten Substanzapplikation wird jeder Maus zur Bestimmung von ApoAl, Serumcholesterin, HDL-C und Serumtriglyzeriden (TG) Blut durch Punktion des retroorbitalen Venen- plexus entnommen (Vorwert). Anschließend wird den Tieren mit einer Schlundsonde die Testsubstanz zum ersten Mal verabreicht. 24 Stunden nach der letzten Substanzapplikation (am 8. Tag nach Behandlungsbeginn) wird jedem Tier zur Bestimmung der gleichen Parameter erneut Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen. Die Blutproben werden zentrifugiert und nach Gewinnung des Serums werden TG, Cholesterin, HDL-C und humanes ApoAl mit einem Cobas Integra 400 plus-Gerät (Cobas Integra, Fa. Roche Diagnostics GmbH, Mannheim) unter Verwendung der jeweiligen Kassetten (TRIGL, CHOL2, HDL-C und APOAT) bestimmt. HDL-C wird durch Gelfiltration und Nachsäulenderivatisierung mit MEGA Cholesterol-Reagens (Fa. Merck KGaA) analog zur Methode von Garber et al. [J. Lipid Res. 41., 1020-1026 (2000)] bestimmt.
Die Wirkung der Testsubstanzen auf die HDL-C-, hApoAl- bzw. TG-Konzentrationen wird durch Subtraktion des Messwertes der 1. Blutentnahme (Vorwert) von dem Messwert der 2. Blutentnahme (nach Behandlung) bestimmt. Es werden die Differenzen aller HDL-C-, hApoAl- bzw. TG- Werte einer Gruppe gemittelt und mit dem Mittelwert der Differenzen der Kontrollgruppe verglichen. Die statistische Auswertung erfolgt mit Student' s t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianzen auf Homogenität. Substanzen, die das HDL-C der behandelten Tiere, verglichen mit dem der Kontrollgruppe, statistisch signifikant (p<0.05) um mindestens 20% erhöhen oder die TG statistisch signifikant (p<0.05) um mindestens 25% senken, werden als pharmakologisch wirksam angesehen.
4. DOCA/Salz-Modell:
Die Verabreichung von Desoxycorticosteronacetat (DOCA) in Kombination mit einer Hochsalzdiät und einseitiger Nierenentfernung induziert bei der Ratte einen Hypertonus, der durch relativ niedrige Reninspiegel charakterisiert ist. Als Folge dieser endokrinen Hypertonie (DOCA ist eine direkte Vorstufe von Aldosteron) kommt es in Abhängigkeit von der gewählten DOCA-Konzen- tration zu einer Hypertrophie des Herzens und weiteren Endorgan-Schäden, z.B. der Niere, die u.a. durch Proteinurie und Glomerulosklerose charakterisiert sind. In diesem Rattenmodell lassen sich somit Testsubstanzen auf vorhandene antihypertrophe und Endorgan-schützende Wirkung hin untersuchen.
Etwa 8 Wochen alte (Körpergewicht zwischen 250 und 300 Gramm), männliche Sprague Dawley (SD)-Ratten werden linksseitig uninephrektomiert. Dazu werden die Ratten mit 1.5-2%-igem Iso- fluran in einer Mischung aus 66% N2O und 33% O2 anästhesiert und die Niere über einen Flankenschnitt entfernt. Als spätere Kontrolltiere dienen sogenannte sham-operierte Tiere, denen keine Niere entfernt wird.
Uninephrektomierte SD-Ratten erhalten 1% Natriumchlorid im Trinkwasser und einmal wöchentlich eine subkutane Injektion von Desoxycorticosteronacetat (gelöst in Sesamöl; Fa. Sigma) zwischen die Schulterblätter gespritzt (Hochdosis: 100 rήg/kg/Woche s.c; Normaldosis: 30 mg/kg/Woche s.c).
Die Substanzen, die auf ihre protektive Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden per Gavage oder über das Futter (Fa. Ssniff) oder Trinkwasser verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert und Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 10, zugeordnet. Während des gesamten Versuchs steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfugung. Die Substanzen werden einmal täglich 4-6 Wochen lang per Gavage, Futter oder Trinkwasser verabreicht. Als Plazebogruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber entweder nur das Lösungsmittel oder das Futter bzw. Trinkwasser ohne Testsubstanz erhalten.
Die Wirkung der Testsubstanzen wird durch Messung hämodynamischer Parameter [Blutdruck, Herzfrequenz, Inotropie (dp/dt), Relaxationszeit (tau), maximaler linksventrikulärer Druck, links- ventrikulärer enddiastolischer Druck (LVEDP)], Gewichtsbestimmung von Herz, Niere und
Lunge, Messung der Proteinausscheidung sowie durch Messung der Genexpression von Bio- markern (z.B. ANP, Atrial Natriuretic Peptide, und BNP, Brain Natriuretic Peptide) mittels RT/TaqMan-PCR nach RNA-Isolation aus kardialem Gewebe bestimmt.
Die statistische Auswertung erfolgt mit Student' s t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianzen auf Homogenität.
^
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000110_0001
in welcher
R1 für Halogen, Cyano, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, (CrC4)-Alkoxy oder Trifluor- methoxy steht,
R2 für einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (Ci-Ce)- Alkyl, (CrC6)-Alkoxy und -NR9-C(=O)-R10 steht, worin Alkyl und Alkoxy ihrerseits mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino oder Di-(Cr C4)-alkylamino oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein können und
R* Wasserstoff oder (CrC6)-Alkyl
und
R10 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl oder (Cj -C6)- Alkoxy bedeuten,
n für die Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
wobei für den Fall, dass der Substituent R2 mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
A für N oder C-R7 steht,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano oder (CrC4)-Alkyl steht, R5 für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethoxy oder (C1-Gj)-AIkOXy steht,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Halogen, Nitro, Cyano, (CrC6)-Alkyl oder (CrC6)-Alkoxy stehen, worin Alkyl und Alkoxy ihrerseits mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C]-C4)-alkyl- amino oder Di-(C i-C4)-alkylamino oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein können,
R8 für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl steht
und
R12 für Wasserstoff oder Fluor steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
R1 für Halogen, Cyano oder (C 1-C4)- Alkyl steht,
R2 für einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (C]-C6)- Alkyl, (C,-C6)-Alkoxy und -NR9-C(=O)-R10 steht, worin Alkyl und Alkoxy ihrerseits mit Hydroxy, (C] -C4)- Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino oder Di-(Cp C4)-alkylamino oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein können und
R9 Wasserstoff oder (C,-C6)-Alkyl
und
R10 Wasserstoff, (C,-C6)-Alkyl oder (C,-C6)-Alkoxy bedeuten,
n für die Zahl 0, 1 , 2 oder 3 steht,
wobei für den Fall, dass der Substituent R2 mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
A für N oder C-R7 steht,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano oder (C,-C4)-Alkyl steht, R5 für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethoxy oder (Ci-C4)-Alkoxy steht,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Halogen, Nitro, Cyano, (Ci-C6)-Alkyl oder (Ci-C6)-Alkoxy stehen, worin Alkyl und Alkoxy ihrerseits mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkyl- amino oder Di-(C i-C4)-alkylamino oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein können,
R8 für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl steht
und
R12 für Wasserstoff steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 , in welcher
R1 für Halogen, Cyano oder (CrC4)-Alkyl steht,
R2 für einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (CrC6)-Alkyl und (C 1-C6)- Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy ihrerseits mit Hydroxy, (C]-
C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino oder Di-(CrC4)-alkylamino oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein können,
n für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
wobei für den Fall, dass der Substituent R2 zweifach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
A für C-R7 steht,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano oder (C,-C4)-Alkyl steht,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethoxy oder (CrC4)-Alkoxy steht,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, (Ci-C6)-Alkyl oder (C]-C6)-Alkoxy stehen, worin Alkyl ^ ^
und Alkoxy ihrerseits mit Hydroxy, (C 1-C4)- Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkyl- amino oder Di-(C i-C4)-alkylamino oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein können,
R8 für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl steht
und
R12 für Fluor steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
R1 für Fluor, Chlor, Brom, Cyano oder (C,-C4)-Alkyl steht,
R2 für einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano,
(Ci-C4)-Alkyl und (C) -C4)- Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy ihrerseits mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino oder Di-(Q-C4)- alkylamino oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können,
n für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
wobei für den Fall, dass der Substituent R2 zweifach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
A für N oder C-R7 steht,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, (CrC4)-Alkyl, Trifluor- methoxy oder (Ci-C4)-Alkoxy steht,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy stehen, worin
Alkyl und Alkoxy ihrerseits mit Hydroxy, (C1 -C4)- Alkoxy, Amino, Mono-(Q-C4)- alkylamino oder Di-(C) -C4)-alkylamino oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können,
R8 für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl steht und
R12 für Wasserstoff steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
5. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 3, in welcher
R1 für Fluor, Chlor, Brom, Cyano oder (CrC4)-Alkyl steht,
R2 für einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (CrC4)-Alkoxy und Trifluormethoxy steht,
n für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
wobei für den Fall, dass der Substituent R2 zweifach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
A für C-R7 steht,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, (CrC4)-Alkyl, Trifluor- methoxy oder (Ci -C4)-Alkoxy steht,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (C,-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C,-C4)-Alkoxy oder Trifluormethoxy stehen,
R8 für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl steht
und
R12 für Fluor steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
6. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 , 2 oder 4, in welcher
R1 für Fluor, Chlor, Brom, Cyano oder Methyl steht, ^4
R2 für einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (C,-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (CrC4)-Alkoxy und Trifluormethoxy steht,
n für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
wobei für den Fall, dass der Substituent R2 zweifach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
A für C-R7 steht,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C,-C4)-Alkoxy oder Trifluormethoxy stehen,
R8 für Wasserstoff oder Trifluormethyl steht
und
R12 für Wasserstoff steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
7. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 , 3 oder 5, in welcher
R' für Fluor, Chlor oder Cyano steht,
R2 für einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, (Ci-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy steht,
n für die Zahl 0 oder 1 steht,
A für C-R7 steht,
R3 und R4 beide für Wasserstoff stehen,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, (CrC4)-Alkoxy oder Trifluormethoxy stehen,
R8 für Wasserstoff steht
und
R12 für Fluor steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis
7 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (H)
Figure imgf000116_0001
in welcher A, R3, R4, R5, R6, R8 und R12 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben,
X1 für eine geeignete Fluchtgruppe wie beispielsweise Halogen steht
und
Z für die Gruppe -CHO, -CONH2, -CN oder -COOR1 ' steht, worin
R" (C , -C4)-Alkyl bedeutet,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel
(in)
Figure imgf000116_0002
(IH), - - in welcher R1, R2 und n jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben,
zu Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000117_0001
in welcher A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R12, Z und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und diese, wenn Z für -CHO steht, durch Oxidation, oder wenn Z für -CN oder -COOR11 steht, durch basische oder saure Hydrolyse, oder wenn Z für -CONH2 steht, durch saure oder basische Hydrolyse oder durch Reaktion mit Natriumnitrit und nachfol- gende Behandlung mit Salzsäure, in die Carbonsäuren der Formel (I) überfuhrt
und die Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
9. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
10. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dys- lipidämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz.
11. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten
Hilfsstoff.
12. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Diuretika, beta-Rezeptoren- Blocker, organische Nitrate und NO-Donatoren, ACE-Inhibitoren, Angiotensin AnAntagonisten, Aldosteron- und Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, Vasopressin- Rezeptor-Antagonisten, Thrombozytenaggregationshemmer sowie Antikoagulantien.
13. Arzneimittel nach Anspruch 11 oder 12 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dys- lipidämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz.
14. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dyslipidämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz in Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 11 bis 13 definiert.
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