WO2008031284A1

WO2008031284A1 - A process for resolution of 5-methyltetrahydrofolic acid and its salification

Info

Publication number: WO2008031284A1
Application number: PCT/CN2006/002615
Authority: WO
Inventors: Xin Chen; Guangxu Zhu; Wei Chen
Original assignee: NAN JING RHINE PHARM TECH Inc
Current assignee: NAN JING RHINE PHARM TECH Inc
Priority date: 2006-09-13
Filing date: 2006-10-08
Publication date: 2008-03-20
Anticipated expiration: 2009-03-13
Also published as: CN101143863B; CN101143863A

Description

5-甲基四氢叶酸的拆分及其成盐方法技术领域

本发明涉及有机化学领域，具体而言涉及到有机药物 (6S)-5- 甲基四氢叶酸从 (6R,S)-5-甲基四氢叶酸的拆分及成盐的方法。

背景技术 '

(6S)-5-甲基四氢叶酸的化学名称为 N-(5-甲基) -6(S)-5，6,7，8，-四氢蝶酰基 -L-谷氨酸，简称 (6S)-5-MTHF，结构式如下：

(6S)-5-甲基四氢叶酸是组织和血液叶酸的主要形式。参与体内多种重要的生化反应（如嘌呤和胸腺嘧啶的生物合成等）。天然存在的 5-MTHF仅为 S型，而合成的 R型在生物化学上无活性的，通过肾脏排出体外。（6S)-5-MTHF在人体内不需要经过繁琐的酶促代谢步骤，可以直接被利用。（张越等，精细和化学品， 13,(22),13，2005)。

较先，（6S)-5-MTHF作为药物具有两个方面的重要作用：在肿瘤学治疗上，联合用甲氨蝶呤 (Methotrexate)和 5-氟尿嘧啶 (5-Fluorouracil) 治疗肿瘤；治疗由叶酸引起的贫血。最近的研究表明：（6S)-5-MTHF 是叶酸类药物中唯一可以透过血脑屏障，具有防治阿尔茨海默（老年痴呆症）的作用的药物。合成的 (6S)-5-MTHF是主要药物活性成份和食品添加剂，有预防胎儿神经管缺陷，动脉硬化，治疗巨幼细胞贫血等作用。

一般而言，要从人体或动物组织和血液中提取，分离和纯化

(6S)-5-MTHF是有难度的，且成本昂贵。而应用合成方法是由叶酸进行氢化和甲基化反应而制备得到 (6R，S)外消旋体（Federico.G etal,GB 1572 138,1977； U.S 5,124,452,1978)。曾经有人认为用化学方法拆分成相应的对映体 6R-酸或 6S-酸是不可能的。（Clinical Science and Molecular Medicine 45,625-631,1973) .

而 Klaus.S等提出了以有机碱 N-乙基 -2-氨甲基吡咯垸或它的对映体为拆分剂为特征的从外消旋体 (6R,S)-5-甲基四氢叶酸制备 (6S)-5-甲基四氢叶酸的方法（U.S 5,457,202,1992 ) , 为拆分 (6R,S)-5-MTHF开创了先例，但由于 N-乙基 -2-氨甲基吡咯尤其是 (+) 或 (-)的对映体市场价格较贵，限制了它的应用；有的文献在生成钙盐时用的是氯化钙（Fedrico Qetal,U.S 5,124,452,1992) , 最终在产品 (6S)-5-MTHF-Ca 中易残留大量的氯离子而造成不符合药品或食品添加剂的氯离子限量检査。

发明内容

为了避免现有拆分 (6R,S)-5-MTHF和成盐的工艺过程中存在的缺陷和不足之处，本发明提出了以市场易得的有机碱 α-苯乙胺和它的对映体为拆分剂为特征的从外消旋体 (6R,S)-5-甲基四氢叶酸拆分制备 (6S)-5-甲基四氢叶酸的方法，进而以碱土金属氢氧化物或氧化物，例如氢氧化钙或氢氧化镁或氧化锌制成 (6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐或镁盐或锌盐。针对上述现有文献 (6S)-5-MTHF和其盐制备方法的缺陷和不足之处，我们发现了一个能拆分 (6R，S 5-MTHF的有机碱及其光学对映体，进而发现用碱土金属的氢氧化物或氧化物例如氢氧化钙或氢氧化镁或氧化锌盐的制备 (6S)-5-MTHF盐的方法。

鉴于 (6S)-5-MTHF-Ca在水中不易结晶沉淀，本发明进一步用 95 %乙醇，也可以用无水乙醇使之沉淀结晶，优选 95%乙醇。

本发明涉及制备 (6S)-5-甲基四氢叶酸的工艺过程，通过应用有机碱从外消旋体中拆分得到产物，其中有机碱是 α-苯乙胺或 (+)或 (-)的对映体；将 α-苯乙胺溶于水，加热至 20-80°C，搅拌下，少量多次加入 (6R,S)-5-MTHF水悬浮液，搅拌逐步使之溶解完全成盐，将盐冷却至 20 °C , 将 6S-酸生成的盐结晶过滤而分离出来；再将 6S-酸生成的盐悬浮于水中，加入氢氧化钠溶液，使之成钠盐溶解；在 20-60Ό下，再加入氢氧化钙，少量多次搅拌加完，直至溶解为止；然后加入 95%乙醇，使产生沉淀，即制备得 (6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐。

上述已经提到的 α-苯乙胺可以是外消旋体，也可以是单一光学异构体，而 (-)-α-苯乙胺为首选。

外消旋体 (6R,S 5-MTHF是由江苏省苏州市苏瑞医药化工有限公司提供亚叶酸钙（Calcium Falinate), 经中和还原而制备； α-苯乙胺及对映体是由江苏省常州科润达化工有限公司提供。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述制备方法仅仅是用于说明本发明,而不是对本发明的限制,在本发明的构思提前下对本发明制备方法的简单改进都属于对本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数实施例一、

在 1000ml三颈瓶中加入 56.0g(0.4mol) (±)-α-苯乙胺和 300ml 水，再加入含有 107.1g(0.2mol) (6R，S)-5-MTHF的 300ml水溶液，搅拌，加热反应至 80°C，冷却至 60°C，过滤除去微溶的 6R-酸盐。将滤液加入活性炭脱色，过滤，冷却至 20° (，有结晶产生，真空过滤，得 6S-酸盐结晶 42.8g，收率 36.9%， [α]²⁰ _ο: +22.1。 (C=l , 乙醇)。

将上述得到得 6S-酸盐悬浮于 200ml水中，分次加入 5.9g(0.08mol) 氢氧化钙粉末，边搅拌，边加热至 40°C，至全部溶解；边冷却边加入 95 %乙醇，逐步有白色或淡黄色沉淀产生，过滤干燥，得 (6S)-5-MTHF · Ca · 5H₂0 39.1g,—次结晶收率 95.1%， [a]²⁰ _D:+34.5° (01,H₂0)光学纯度 98.5%。实施例二、，

在 1000ml 的三颈瓶中加入 28.0g(0.2mol) (-)-a-苯乙胺和水 150ml,再加入含有 107.1g(0.2mol)的 (6R,S)-5-MTHF的 300ml水溶液，加热至 75Ό , 冷却至 55°C，过滤除去未溶解的 6R-酸盐，将母液加入活性炭，过滤，冷却至 18-20°C，有结晶产生，真空过滤，得结晶 6S-酸盐 47.4g，收率 40.8%， [a]²⁰ _D: +22.5° (C=l，乙醇)。

将上述得到的 6S-酸盐悬浮于水中，加入 10%氢氧化钠溶液，使 PH值为 8-9，. 使温度不超过 30° (：，然后分次加入 7.4g(0.1mol)氢氧化钙粉末，边搅拌边温热，温度不超过 40°C，应全部溶解，搅拌下加入 95 %乙醇，有白色沉淀或淡黄色沉淀产生，过滤干燥，得 46.4g (6S)-5-MTHF · Ca · 5H₂0，一次结晶收率 96.2%， [a]²⁰ _D: +35.Γ (C=1,H₂0)光学纯度 99.0%。实施例三、

在 1000ml 的三颈瓶中加入 28.0g(0.2mol) (+)-a-苯乙胺和水 150ml,再加入含有 107.1g(0.2mol)的 (6R，S)-5-MTHF的 300ml水溶液，操作同实施例一，得 44.4g6S-酸盐，收率 38.2%， [a]²⁰ _D: +21.8。 (C=l , 乙醇)。

将上述得到的 6S-酸盐悬浮于 200ml水中，加入到碳酸钠水溶液中，使溶液的 PH值为 7.5-8.5，然后分次加入 O.lmol氢氧化钙粉末，边搅拌边温热，温度不超过 40'C，应全部溶解，搅拌下，加入 95% 乙醇，有白色沉淀或淡黄色沉淀产生，过滤干燥，得 45.2g (6S)-5-MTHF - Ca · 5¾0, 一次结晶收率 96.1 %， [a]²⁰ _D: +34.5° (C=1,H₂0) 光学纯度 99.0%。

Claims

权利要求

1. 一种应用有机碱拆分外消旋体 (6R,S 5-甲基四氢叶酸制备 (6S)-5-甲基四氢叶酸，再用碱土金属氢氧化物或氧化物成盐制备 (6S)-5-甲基四氢叶酸钙的方法。

2. 根据权利要求 1 的方法，其中有机碱是 (± α-苯乙胺、（+)-α- 苯乙胺或 (-)-α-苯乙胺。

3. 根据权利要求 1的方法，其中碱土金属的氢氧化物或氧化物是氢氧化钙或氢氧化镁或氧化锌。

4. 根据权利要求 1的方法，其中 (6S)-5-甲基四氢叶酸成盐的过程中先溶解于水，后用 95%乙醇或无水乙醇沉淀的方法。