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WO2008016100A1 - Procédé servant à produire un composé de 2,2-dioxyde de 3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-one ou un sel de celui-ci - Google Patents

Procédé servant à produire un composé de 2,2-dioxyde de 3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-one ou un sel de celui-ci Download PDF

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Publication number
WO2008016100A1
WO2008016100A1 PCT/JP2007/065138 JP2007065138W WO2008016100A1 WO 2008016100 A1 WO2008016100 A1 WO 2008016100A1 JP 2007065138 W JP2007065138 W JP 2007065138W WO 2008016100 A1 WO2008016100 A1 WO 2008016100A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
reaction
salt
dihydro
sulfuric acid
hydrolysis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2007/065138
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Akira Saito
Yuki Ishiguro
Yasushi Yamamoto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daicel Corp
Original Assignee
Daicel Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daicel Chemical Industries Ltd filed Critical Daicel Chemical Industries Ltd
Priority to US12/373,922 priority Critical patent/US7662957B2/en
Priority to DE112007001772T priority patent/DE112007001772T5/de
Publication of WO2008016100A1 publication Critical patent/WO2008016100A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D291/06—Six-membered rings

Definitions

  • the present invention relates to a 3,4 dihydro-1,2,3 oxathiazin-4-one 2,2 dioxide compound or a salt thereof useful as a sweetener in the food industry, a raw material thereof, or an intermediate raw material of fine chemicals. It relates to the manufacturing method.
  • Patent Document 1 describes that an organic layer obtained by liquid separation after the hydrolysis can be purified by extraction with water or dilute aqueous sulfuric acid.
  • water is used for the hydrolysis of the cyclization reaction product, there is a problem that the subsequent purification load of the target compound is increased, and the coloring of the organic layer obtained by liquid separation after hydrolysis is significant.
  • the hue of the organic layer is not improved so much.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 62-56481
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 62 129277
  • Patent Document 3 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2005-263779
  • the object of the present invention is to provide high quality 3,4 dihydro-1,2,3 oxathiazine-4-one
  • the object is to provide a method for easily and efficiently obtaining a 2,2-dioxide compound or a salt thereof.
  • the present inventors have determined that a sulfuric acid aqueous solution so that the sulfuric acid concentration in the aqueous layer after hydrolysis of the reaction product obtained by the cyclization reaction is not less than a specific concentration.
  • a sulfuric acid aqueous solution so that the sulfuric acid concentration in the aqueous layer after hydrolysis of the reaction product obtained by the cyclization reaction is not less than a specific concentration.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom or an organic group inert to the reaction;
  • R 3 represents a hydrogen atom or an organic group inert to the reaction
  • X represents a hydrogen atom) ⁇ -ketoamide- sulfonic acid or a salt thereof dissolved or dispersed in an inert solvent
  • the sulfuric acid aqueous solution used for hydrolysis in step (A) is preferably a sulfuric acid aqueous solution having a concentration of 15 to 50% by weight.
  • the sulfuric acid aqueous solution used in step (B) is preferably a sulfuric acid aqueous solution having a concentration of 45 to 80% by weight! /.
  • the cleaning liquid obtained after washing in the step (B) is used as the sulfuric acid aqueous solution for hydrolysis in the step (A).
  • hydrolysis of the cyclized product and / or washing of the organic layer after hydrolysis is performed using a sulfuric acid aqueous solution having a specific concentration, so that the hue of the organic solvent solution containing the target compound is And the subsequent purification load can be greatly reduced.
  • ⁇ -ketoamide- ⁇ sulfonic acid or a salt thereof represented by the above formula (1) is dissolved or dispersed in an inert solvent, and an acid anhydride is dissolved or dispersed in the inert solvent.
  • the resulting mixed solution is subjected to a cyclization reaction, and then further subjected to a hydrolysis reaction, and the 3,4 dihydro-1,2,3 oxathiazine 4 on 2,2 dioxide compound represented by the above formula (2) Or the salt is manufactured.
  • the organic group inert to the reaction in R 1 , R 2 and R 3 is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and examples thereof include an alkyl group and an alkenyl group. And an alkynyl group, a cycloalkyl group, an acyl group, an aralkyl group, and an aryl group.
  • the alkyl group includes a linear or branched C alkyl group (for example, a methyl group, an ethyl group).
  • C alkynoles such as til, propyl, butyl, isobutyl, tert butyl
  • Alkenyl groups include straight or branched C alkenyl groups (e.g.
  • alkynyl groups include linear or branched C
  • Alkynyl groups (for example, C alkynyl groups such as ethur, propynyl, 1-butul, 2-butul, etc.) are included.
  • Examples of the cycloalkyl group include cyclo C cyclo, such as propyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl
  • alkyl groups preferably C cycloalkyl groups
  • acyl group may be linear or
  • Is a branched c aliphatic acyl group e.g., acetyl group, propionyl group, pentyl group
  • the salt of the / 3-ketoamide-N sulfonic acid compound represented by the formula (1) includes a salt in which a sulfonic acid group is neutralized with a base (sulfonate), and R 3 is a hydrogen atom.
  • the salt in which —NH group is neutralized with a base is included.
  • Examples of such salts include metal salts, ammonium salts, and organic base salts.
  • metal salts of the metal salt include salts of alkali metals (group 1A metals) such as Li, Na, and K; salts of alkaline earth metals (group 2A metals of the periodic table) such as Mg, Ca, Sr, and Ba; Periodic Table 3B metal salts such as Al and Ga; Transfer metals (for example, Periodic Table Group 3A Metal, Periodic Table Group 4A Metal, Periodic Table Group 5A Metal, Periodic Table Group 6A Metal, Mn etc. Periodic Table Group 7A Periodic table of metals, Fe, etc. Periodic table of Cu, Ag, Au, etc. Group IB metals, Periodic table of Zn, etc.
  • alkali metals group 1A metals
  • group 2A metals of the periodic table such as Mg, Ca, Sr, and Ba
  • Periodic Table 3B metal salts such as Al and Ga
  • Transfer metals for example, Periodic Table Group 3A Metal, Periodic Table Group 4A Metal, Periodic Table Group 5A Metal, Periodic Table Group 6A
  • Preferred metal salts include: !! to trivalent metal salts, such as alkali metal (Na, K, etc.) salts, alkaline earth metal (Mg, Ca, etc.) salts, A1 salts, reduced metals (Mn, Fe) and the like.
  • alkali metal salts such as Na and K are particularly preferable.
  • Examples of the organic base include aliphatic amines [primary amines (eg, C monoalkylamines such as methylamine, ethylamine, etc.), secondary amines (eg, dimethylamine).
  • primary amines eg, C monoalkylamines such as methylamine, ethylamine, etc.
  • secondary amines eg, dimethylamine
  • Di-C alkylamines such as ethylmethylamine
  • tertiary amines eg trimethyl
  • Triamines such as ruamine, triethylamine, etc.
  • cycloaliphatic amines e.g.,
  • Mono-, di- or tri-C cycloalkylamines such as cyclohexylamine), aromatics
  • Min for example, mono-C arylamines such as aniline, dimethylaniline, diphenyla
  • Di-C arylenoamines such as min
  • tri-C arylenoamines such as triphenylenoamine
  • Aralkylamines such as ziramine), cyclic amines (eg piperidine, N-methyl) And rubiperidine, morpholine, etc.), nitrogen-containing aromatic heterocyclic compounds (eg, pyridine, quinoline, or derivatives thereof).
  • Preferred organic bases include aliphatic amines. Further, not only aliphatic but also tertiary amine is preferable.
  • R 1 and R 2 are each a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 3 is a hydrogen atom or a C alkyl group
  • a combination of 1-4 1-4 groups is preferred.
  • compounds represented by the formula (1) include acylacetamido N-sulfonic acid in which R 1 is a C alkyl group, R 2 and R 3 are hydrogen atoms.
  • acetacetamido-N-sulfonic acid in which R 1 is a methyl group is preferred.
  • the salt of the compound represented by the formula (1) (sulfonate) is particularly preferably a salt with a tertiary amine.
  • the acid anhydride is a cyclizing agent (cyclized dehydration) of ⁇ -ketoamide- ⁇ -sulfonic acid represented by the formula (1) or a salt thereof (hereinafter sometimes simply referred to as “substrate”). Act as an agent).
  • acid anhydrides include sulfuric acid, halogenated sulfuric acid (such as fluorosulfuric acid, chlorosulfuric acid), pyrophosphoric acid (such as pyrophosphoric acid; halogenated pyrophosphoric acid such as fluoropyrophosphoric acid), nitric acid, boric acid (orthoboric acid, metaboric acid).
  • Inorganic acids such as acid); sulfonic acid, organic phosphoric acid (C alkylphosphoric acid such as methylphosphoric acid; monomethyl phosphate, monophosphoric acid
  • An acid anhydride is an acid anhydride formed by desorbing water from one molecule of acid, an acid anhydride formed by desorbing water from two or more identical acids, and water desorbing from two or more different acids. Any of the acid anhydrides (mixed acid anhydrides) produced in this way may be used.
  • the acid anhydrides can be used alone or in admixture of two or more.
  • a preferred acid anhydride is an acid anhydride formed from an acid containing sulfuric acid, and sulfuric acid anhydride (SO 4) is particularly preferred.
  • the acid anhydride is usually used in a proportion of at least 1 mol or more (for example, 1 to 20 mol), preferably 1 to 10 mol, particularly preferably about 4 to 8 mol, relative to 1 mol of the substrate.
  • the cyclization reaction (cyclization dehydration reaction, etc.) of / 3-ketoamide-N-sulfonic acid or a salt thereof represented by the formula (1) is performed in the presence of a solvent.
  • a solvent various inorganic or organic solvents that are inert to the reaction (especially not reacting with an acid anhydride) can be used. Usually, an organic solvent that is inert to the reaction is used.
  • a substantially anhydrous solvent is usually used. It is.
  • the inert solvent for dissolving or dispersing / 3-ketoamide-N-sulfonic acid or a salt thereof represented by the formula (1) and the inert solvent for dissolving or dispersing the acid anhydride are the same. Or different.
  • the inert solvent examples include aliphatic hydrocarbons (eg, pentane, hexane, octane, etc.), alicyclic hydrocarbons (eg, cyclohexane, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, Xylene, ethylbenzen, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, dichloroethane, chloroform, formaldehyde, ethylene, tetrachloroethylene, trichlorophenol, ethylene, etc.), esters (eg, methyl acetate, ethyl acetate, Carboxylic acid esters such as butyl acetate and methyl propionate), ketones (eg, aliphatic ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, and methyl isobutyl ketone; cyclic ketones such as cyclohexanone), ether
  • sulfoxides for example, dimethyl sulfoxide, sulfolane, 2-methylsulfolane, 3-methylsulfolane, etc.
  • solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • Preferable solvents include halogenated hydrocarbons, and dichloromethane is particularly preferably used.
  • the cyclization reaction is preferably carried out continuously using a flow-type continuous reactor.
  • a tubular reactor or a static mixer is preferably used.
  • the substrate and acid anhydride to be subjected to the reaction are each dissolved or dispersed in the above-mentioned solvent, for example, 10 ° C or less (one 100 ° C to about 10 ° C), Preferably, it is preferably ⁇ 80 ° C. to 10 ° C., particularly preferably from 30 ° C. to 10 ° C.
  • the substrate concentration in the substrate-containing mixed solution supplied to the reactor can be appropriately selected within the range that does not impair the operability, etc., but is usually 0. !!
  • the acid anhydride concentration in the acid / anhydride-containing mixture supplied to the reactor can also be appropriately selected within a range that does not impair operability.
  • the amount is usually about 0.5 to 50% by weight, preferably about 0.5 to 30% by weight, and more preferably about 5 to 20% by weight.
  • the total amount of the reaction solvent can be appropriately selected in consideration of reactivity, operation, etc. In general, it can be selected from a wide range of about! To 1000 parts by weight with respect to 1 part by weight of the substrate, preferably Is about 5 to 500 parts by weight, more preferably about 10 to about 100 parts by weight, particularly preferably about 15 to 50 parts by weight.
  • the cyclization reaction is preferably performed in a flow-through tubular reactor or a static mixer, which may include a cooling device for cooling from the outside, such as a refrigerant jacket and a cooling tank (refrigerant tank).
  • a cooling device for cooling from the outside such as a refrigerant jacket and a cooling tank (refrigerant tank).
  • This is achieved by continuously supplying a mixture of / 3-ketoamide-N-sulfonic acid or its salt and an inert solvent represented by (1), and a mixture of an acid anhydride and an inert solvent. Is called.
  • the reaction temperature of the cyclization reaction can be appropriately set in consideration of the reaction rate and the like.
  • the tubular reactor a general stainless steel tube, a lining tube such as glass or Teflon (registered trademark), etc. can be used, but the material is not limited to these.
  • the inner diameter of the tube used is not particularly limited, but considering the removal of heat generated during the cyclization reaction, the inner diameter is preferably several tens of mm or less (for example, about 0.2 to 30 mm). It is particularly preferable that the inner diameter is 10 mm or less (for example, about 0.2 to 10 mm).
  • the length of the tube is the length necessary to satisfy the residence time required for the reaction.
  • the residence time is about 0.00;! To 60 seconds, preferably 0.0;! To 40 seconds, and more preferably 0.;! To 10 seconds (particularly ;! to 10 seconds).
  • the residence time (seconds) is a value calculated from the reactor volume (ml) / total feed amount of raw material mixture (ml / second).
  • the tubular reactor includes, as an apparatus for promoting mixing of the / 3-ketoamide-N-sulfonic acid represented by the formula (1) or a salt thereof and an acid anhydride, a stirring mixer, Install an ultrasonic mixer, a static mixer such as a static mixer, or a pipe joint (hereinafter referred to simply as “premixer”) at the inlet of the tubular reactor.
  • a premixer When a premixer is installed at the inlet of the tubular reactor, the residence time in the premixer is preferably 0.0005 to 30 hours, preferably 0.0;!
  • the subsequent residence time in the tubular reactor is, for example, 0.001 to 60 times, preferably 0.0; Less, more preferably 0.;! ⁇ 30 less (especially;! ⁇ 30 less) Degree.
  • a static mixer such as a static mixer can also be used as the reactor.
  • a static mixer is used as a reactor, since it has a high heat removal capability, it is possible to use a reactor having a larger inner diameter than the above tubular reactor.
  • the inner diameter of the static mixer is about 0.2 to 30 mm, preferably about 0.5 to 20 mm.
  • the type of the static mixer is not particularly limited, but as a typical static mixer, a through-the-machine type static mixer, a Kenix type static mixer, or the like can be used.
  • the residence time is, for example, about 0.00;! To 60 seconds, preferably 0.0;! To 40 seconds, more preferably 0.03 to 10 seconds. .
  • a preliminary mixer as described above may be provided at the entrance of the static mixer.
  • the residence time in the premixer in this case is, for example, 0.005 to 30 hours, preferably 0.0;! To 20 hours, more preferably 0;! To 10 hours (particularly;! To
  • the residence time in the static mixer after that is, for example, 0.00;! To 60 seconds, preferably 0.0;! To 40 hours, and more preferably 0.03 to ; About 10 less.
  • the number of elements of the static mixer is not particularly limited, but is, for example, 5 or more (about 5 to 25), preferably 10 or more.
  • Hydrolysis is performed, for example, by subjecting the reaction solution obtained by the cyclization reaction to an appropriate treatment as necessary, and then mixing water or a water-containing solution (for example, an aqueous sulfuric acid solution). It is broken. Hydrolysis may be performed by any method such as a continuous method, a batch method, and a semi-batch method. In the case of continuous hydrolysis, in addition to using a stirring tank, the continuous cyclization reaction is used. A processing device can also be used. The temperature of the water or water-containing liquid used for the hydrolysis reaction and the reaction temperature are, for example, 0 to 50 ° C, preferably 10 to 40 ° C.
  • the amount of water is, for example, 1 to 100 moles, preferably 1 to 50 moles, more preferably 2 to 20 moles per mole of acid anhydride used in the cyclization reaction. It is about a mole. A large excess of water may be used.
  • the reaction time of the hydrolysis reaction is, for example, within 1 hour (about 0.1 minute to 1 hour), and preferably about! To 10 minutes.
  • the 4-on-2,2 dioxide compound can be separated and purified by separation means such as washing, liquid separation, concentration, solvent exchange, extraction, crystallization, recrystallization, column chromatography and the like.
  • separation means such as washing, liquid separation, concentration, solvent exchange, extraction, crystallization, recrystallization, column chromatography and the like.
  • the reaction solution after completion of hydrolysis is separated into an organic layer (inert solvent layer) containing the target compound and an aqueous layer, and the organic layer is washed with water or a water-containing solution (for example, an aqueous sulfuric acid solution).
  • the target compound can be isolated by performing operations such as concentration, solvent exchange, and crystallization.
  • a solvent that is incompatible with water (or immiscible) [solvent used in the cyclization reaction or organic mono- or dicarboxylic acid ester (such as the ester exemplified in the reaction solvent section) Etc.] to extract and recover the target compound remaining in the aqueous layer.
  • An important feature of the production method of the present invention is that, in the step after the cyclization reaction, (A) the sulfuric acid concentration in the aqueous layer after hydrolysis of the reaction product obtained by the cyclization reaction is 30% by weight. Mixing with an aqueous sulfuric acid solution and hydrolyzing it to separate the organic layer from the aqueous layer, and (B) Calo Washing the organic layer after the water decomposition reaction with an aqueous sulfuric acid solution having a concentration of 30% by weight or more It includes at least one process selected from the group consisting of processes.
  • step (A) when the reaction mixture after hydrolysis is separated into an organic layer (including the target compound) and an aqueous layer, it is separated neatly into an organic layer containing impurities (colored substances, etc.).
  • the organic layer (the target compound-containing solution) having a good hue (low coloration) and a low impurity content can be obtained.
  • step (B) impurities (colored substances, etc.) contained in the organic layer migrate to the aqueous layer made of a sulfuric acid aqueous solution, and the hue and impurity content of the organic layer are greatly improved. .
  • step (A) and / or step (B) the subsequent purification step can be simplified, the purification load can be reduced, and thus a high-quality target compound can be obtained easily and efficiently.
  • force S More specifically, coloring components resulting from cyclization reaction and hydrolysis Has a feature that it is difficult to remove even after a subsequent purification step, for example, crystallization operation or activated carbon treatment.
  • the compound represented by the formula (2) is derived from its salt. However, if the compound represented by the formula (2) contains a coloring component, it is removed even in the purification step of the salt. Due to the color, the crystallization operation must be repeated several times.
  • the product loss in the filtrate is large and the yield is reduced. Therefore, the reuse of the filtrate is indispensable in the salt production process. Since the hue of the salt crystallization filtrate is significantly deteriorated, it is difficult to reuse. According to the production method of the present invention, since the coloring component can be efficiently removed, the crystallization operation of the salt of the compound represented by the formula (2) can be reduced to, for example, 1 to 2 times, and the purification process is simplified. Can be In addition, it is possible to reuse the filtrate produced by the crystallization operation, and the yield is improved.
  • the production method of the present invention may include at least one of step (A) and step (B).
  • step (A) when performing step (A), it is not always necessary to wash the organic layer after the hydrolysis reaction with an aqueous sulfuric acid solution having a concentration of 30% by weight or more. For example, water or a concentration of less than 30% by weight The washing operation may be omitted using a sulfuric acid aqueous solution or the like.
  • step (B) hydrolysis of the reaction product obtained by the cyclization reaction is always performed so that the sulfuric acid concentration in the aqueous layer after hydrolysis is 30% by weight or more.
  • water may be used for hydrolysis.
  • the sulfuric acid concentration in the aqueous layer after hydrolysis may be 30% by weight or more (eg, 30 to 80% by weight), preferably 35 to 75% by weight, more preferably 40%. It is -70 weight%, More preferably, it is 45-70 weight%. If the sulfuric acid concentration in the aqueous layer after hydrolysis is too low, the hue of the organic layer obtained by liquid separation deteriorates, and the liquid separation property tends to deteriorate soon. On the other hand, if the sulfuric acid concentration in the aqueous layer after hydrolysis is too high, the organic layer after separation may become cloudy or the liquid separation property may deteriorate.
  • the concentration of the sulfuric acid aqueous solution used for the hydrolysis is preferably 15 to 50% by weight, more preferably 20 to 45% by weight, particularly preferably about 20 to 40% by weight. If the concentration of the sulfuric acid aqueous solution used for the hydrolysis is too low, the hue of the organic layer to be obtained deteriorates and the liquid separation property tends to decrease soon. On the other hand, sulfuric acid used for hydrolysis If the concentration of the solution is too high, the organic layer may become cloudy, the liquid separation property may decrease, or the partition ratio of the target compound to the organic layer may decrease.
  • the amount of the sulfuric acid aqueous solution used for the hydrolysis may be an amount that contains an amount of water necessary for the hydrolysis and the concentration of sulfuric acid after the hydrolysis is within the above range.
  • the amount of sulfuric acid aqueous solution used for hydrolysis varies depending on the type and amount of acid anhydride used, but generally 80 to 400 parts by weight, preferably 100 parts by weight of acid anhydride used, preferably About 100 to 300 parts by weight.
  • the concentration of the sulfuric acid aqueous solution used for washing the organic layer after the hydrolysis reaction may be 30 wt% or more (for example, 30 to 80 wt%), preferably 45 to 80 wt%.
  • the amount is more preferably 50 to 80% by weight, still more preferably 60 to 78% by weight. If the concentration of the sulfuric acid aqueous solution used for the washing is too low, the effect of improving the hue of the organic layer is small, and the liquid separation property tends to be lowered. On the other hand, if the concentration of the sulfuric acid aqueous solution used for the washing is too high, the organic layer may become cloudy or the liquid separation property may be lowered.
  • the amount of the sulfuric acid aqueous solution used for the washing is, for example, about! To 100 parts by weight, preferably about 2 to 50 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the organic layer to be used for washing. From the washed organic layer, the target compound with good quality can be obtained by performing operations such as concentration, solvent exchange and crystallization as described above.
  • the washing solution after washing in the step (B) can be used as it is, or appropriately diluted or concentrated, and used as the sulfuric acid aqueous solution for hydrolysis in the step (A).
  • the cleaning solution as an aqueous sulfuric acid solution for hydrolysis, the amount of waste treated and discarded can be significantly reduced, and the compound represented by formula (2) contained in the cleaning solution Use force S to recover.
  • the salt of the 3,4 dihydro-1,2,3oxathiazine 4one 2,2-dioxide compound represented by the formula (2) is a compound represented by the formula (2) (R 3 is hydrogen
  • the compound which is an atom) can be obtained by subjecting it to a conventional salt formation reaction such as reaction with a base.
  • Examples of the salt of the 3,4 dihydro-1,2,3 oxathiazine 4 on 2,2 dioxide compound represented by the formula (2) include metal salts, ammonium salts, and salts of organic bases.
  • the type of metal salt, the type of organic base, and preferred examples are the same as in the case of the salt of the / 3-ketoamide-N sulfonic acid compound represented by the above formula (1).
  • Particularly preferred salts are sodium And alkali metal salts such as potassium salt and potassium salt.
  • Equation (2) 3 4-dihydro-1 represented by, 2, 3 Okisachiajin 4 alkali metal salts on 2, 2-dioxide compound, the compound represented by formula (2) (R 3 is a hydrogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom
  • alkali metal hydroxides sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • alkali metal carbonates sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • alkali metal hydrogen carbonates sodium bicarbonate, hydrogen carbonate, etc.
  • the salt of the 3,4 dihydro-1,2,3oxathiazine-4-one 2,2 dioxide compound represented by the formula (2) is, for example, concentrated, extracted, crystallized, recrystallized, column chromatography, etc. Separation and purification can be performed by separation means.
  • R 4 is a methyl group
  • 3, 4 dihydro-1,2,3 oxathiazin-4-one 2,2 dioxide compound (for example, 6 methyl-3,4 dihydro-1,2) , 3 oxathiazine-4-one 2, 2 dioxide, etc.) are preferred because they are used as a sweetener in the food industry for their physiologically acceptable salts (for example, salts with Na, K, Ca, etc.).
  • a salt with potassium is particularly useful as acesulfame (acesulfame K).
  • Example 1 A stainless steel tube with an inner diameter of 4 mm and an effective length of 2 m equipped with a Kenix type static mixer with an inner diameter of 3/4 mm, a length of 10 cm and 17 elements as a raw material mixer (preliminary mixer) was used as a reactor. Carried out. Acetacetamido-N, 0.747 mol of triethyl ammonium sulfonate, was dissolved in 1885 g of dichloromethane and cooled to 10 ° C. Further, 2.70 mmol of sulfuric anhydride was dissolved in 1784 g of dichloromethane and cooled to 10 ° C.
  • acetacetamide-N triethylammonium sulfonate solution was 201 g / min and sulfuric anhydride solution was 200 g / min continuously for 10 minutes. Injected. The residence time was 5.1 seconds.
  • the reaction solution was continuously withdrawn into a 2 L separable flask while stirring at 500 rpm, and a 40 wt% aqueous sulfuric acid solution was simultaneously supplied at a rate of 37 g / min for hydrolysis.
  • a hydrolysis reaction was performed at 15 to 25 ° C., and the reaction solution was continuously withdrawn and allowed to stand to separate a dichloromethane layer and an aqueous layer.
  • the sulfuric acid concentration in the aqueous layer was 52% by weight.
  • the absorbance analysis at 344 nm of the dichloromethane layer was performed, the absorbance was 0.531.
  • the yield acetoacetamido-N triethylammonium sulfonate was obtained. 70%).
  • a stainless steel tube with an inner diameter of 4 mm and an effective length of 2 m equipped with a Kenix type static mixer with an inner diameter of 3/4 mm, a length of 10 cm and 17 elements as a raw material mixer (preliminary mixer) is used as a reactor. Carried out. Acetacetamido-N 0.47 mol of triethyl ammonium sulfonate was dissolved in 1885 g of dichloromethane and cooled to 10 ° C. Further, 2.70 mmol of sulfuric anhydride was dissolved in 1784 g of dichloromethane and cooled to 10 ° C.
  • acetacetoamide-N-triethylammonium sulfonate solution is 201 g / min and sulfuric anhydride solution is 200 g / min continuously for 10 minutes. Injected. The residence time was 5.1 seconds.
  • the reaction solution was continuously withdrawn into a 2 L separable flask while stirring at 500 rpm, and a 40 wt% aqueous sulfuric acid solution was simultaneously supplied at a rate of 37 g / min for hydrolysis.
  • a hydrolysis reaction was performed at 15 to 25 ° C., and the reaction solution was continuously withdrawn and allowed to stand to separate a dichloromethane layer and an aqueous layer.
  • Aqueous sulfuric acid concentration The degree was 52% by weight.
  • a 75 wt% aqueous sulfuric acid solution was added to the extracted dichloromethane layer at a ratio of 0.05 part by weight with respect to 1 part by weight of the dichloromethane layer, and stirred sufficiently. After stirring, the mixture was allowed to stand for liquid separation.
  • the obtained organic layer (dichloromethane layer) was subjected to absorbance analysis at 344 nm, the absorbance was 0.261.
  • the organic layer (Jikurorome Tan layer) Included 6-methyl 3, 4-dihydro-one 1, 2, 3 Okisachiajin one 4 - one 2, the results of quantitative 2-dioxide in HPLC, the yield ( ⁇ Cetacetamido-N—triethylammonium sulfonate)) was 65%.
  • the washing liquid after washing (sulfuric acid aqueous solution layer) is included in the washing liquid because it can be used as part of the sulfuric acid aqueous solution for hydrolysis in the hydrolysis process. 6 Methyl-3,4 dihydro-1,2,3 oxothiazin-4-one 2,2-dioxide can be recovered in its entirety.
  • a stainless steel tube with an inner diameter of 4 mm and an effective length of 2 m equipped with a Kenix type static mixer with an inner diameter of 3/4 mm, a length of 10 cm and 17 elements as a raw material mixer (preliminary mixer) was used as a reactor. Carried out. Acacetoamide-N triethyl ammonium sulfonate 0.82 mol was dissolved in 3390 g of dichloromethane and cooled to 10 ° C. Further, 4.90 mmol of sulfuric anhydride was dissolved in 3241 g of dichloromethane, and cooled to 10 ° C.
  • the sulfuric acid concentration in the aqueous layer was 26% by weight.
  • the absorbance was 0.845.
  • the 6-methyl 3,4 dihydro-1,2,3-oxathiazine 4-one 2,2 dioxide contained in the dichloromethane layer was quantified by HPLC, and the yield (acetoacetamide-N triethylammonium sulfonate) was determined. 70%).
  • Industrial applicability 3,4-Dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-one 2,2-dioxide compounds or their salts useful as sweeteners in the food industry or their raw materials, or as intermediate materials for fine chemicals! /

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Description

明 細 書
3, 4ージヒドロー 1， 2, 3—ォキサチアジン一 4一オン一 2， 2—ジォキサイ ド化合物又はその塩の製造法
技術分野
[0001] 本発明は、食品工業における甘味料又はその原料、或いは精密化学品の中間原 料等として有用な 3, 4 ジヒドロー 1 , 2, 3 ォキサチアジンー4 オン 2, 2 ジ オキサイド化合物又はその塩の製造法に関する。
背景技術
[0002] 3, 4 ジヒドロー 1 , 2, 3 ォキサチアジン 4 オン 2, 2 ジオキサイド化合物 及びその塩の製造方法として、不活性有機溶剤中、ァセトァセトアミドー N スルホン 酸又はその塩に SOを作用させ、環化反応に供して閉環させた後、加水分解反応に 付すことにより、 6 メチルー 3, 4 ジヒドロー 1 , 2, 3 ォキサチアジンー4 オン 2, 2 ジオキサイド又はその塩を製造する方法が知られている（特許文献 1〜3参照 )。この方法では、上記加水分解は閉環工程の反応生成物と水とを混合することによ り行われ、加水分解後に分液して得られる有機層から 3, 4 ジヒドロー 1 , 2, 3 ォ キサチアジンー4 オン—2, 2 ジオキサイド化合物を得ている。また、特許文献 1 には、前記加水分解後に分液して得られる有機層は水又は希薄水性硫酸を用いた 抽出により精製できることが記載されている。しかし、環化反応生成物の加水分解に 水を用いると、加水分解後に分液して得られる有機層の着色が著しぐその後の目的 化合物の精製負荷が大きくなるという問題がある。また、上記有機層を水や希薄水性 硫酸を用いた抽出に付しても有機層の色相はさほど改善されない。
[0003] 特許文献 1 :特開昭 62— 56481号公報
特許文献 2：特開昭 62 129277号公報
特許文献 3：特開 2005— 263779号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明の目的は、高品質の 3, 4 ジヒドロー 1 , 2, 3 ォキサチアジンー4 オン 2, 2—ジオキサイド化合物又はその塩を簡易に効率よく得る方法を提供すること にある。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討した結果、環化反応により得られた 反応生成物を加水分解後の水層の硫酸濃度が特定濃度以上となるように硫酸水溶 液と混合して加水分解し、有機層と水層とを分離したり、加水分解反応後の有機層を 特定濃度の硫酸水溶液で洗浄すると、着色の少ない色相の良好な目的物含有有機 溶剤溶液が簡易に効率よく得られることを見いだし、本発明を完成した。
[0006] すなわち、本発明は、下記式（1)
[化 1]
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1, R2は、同一又は異なって、水素原子又は反応に不活性な有機基を示し、
R3は水素原子又は反応に不活性な有機基を示し、 Xは水素原子を示す） で表される βーケトアミドー Ν スルホン酸又はその塩を不活性溶剤に溶解又は分 散させた混合液と、酸無水物を不活性溶剤に溶解又は分散させた混合液とを環化 反応に付した後、さらに加水分解反応に付して、下記式（2)
[化 2]
(式
Figure imgf000004_0002
は前記に同じ）
で表される 3, 4 ジヒドロー 1 , 2, 3 ォキサチアジンー4 オン 2, 2 ジォキサイ ド化合物又はその塩を製造する方法であって、（A)環化反応により得られた反応生 成物を加水分解後の水層の硫酸濃度が 30重量％以上となるように硫酸水溶液と混 合して加水分解し、有機層と水層とを分離する工程、及び (B)加水分解反応後の有 機層を濃度 30重量％以上の硫酸水溶液で洗浄する工程からなる群より選択された 少なくとも 1つの工程を含むことを特徴とする 3, 4 ジヒドロー 1 , 2, 3 ォキサチアジ ンー 4 オン 2, 2 ジオキサイド化合物又はその塩の製造法を提供する。
[0007] この製造法において、工程 (A)において加水分解に用いる硫酸水溶液としては、 濃度 15〜50重量％の硫酸水溶液であるのが好ましい。また、工程 (B)で用いる硫酸 水溶液としては、濃度 45〜80重量％の硫酸水溶液であるのが好まし!/、。
[0008] また、工程 (B)において洗浄後に得られる洗浄液を工程 (A)における加水分解用 の硫酸水溶液として用いるのが好ましレ、。
発明の効果
[0009] 本発明によれば、環化生成物の加水分解及び/又は加水分解後の有機層の洗浄 を特定濃度の硫酸水溶液を用いて行うので、 目的化合物を含む有機溶剤溶液の色 相が良好となり、その後の精製負荷を大幅に軽減することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0010] 本発明では、前記式（1 )で表される βーケトアミドー Ν スルホン酸又はその塩を 不活性溶剤に溶解又は分散させた混合液と、酸無水物を不活性溶剤に溶解又は分 散させた混合液とを環化反応に付し、その後さらに加水分解反応に付して、前記式（ 2)で表される 3, 4 ジヒドロー 1 , 2, 3 ォキサチアジン 4 オン 2 , 2 ジォキ サイド化合物又はその塩を製造する。
[0011] 前記式（1 )中、 R1, R2及び R3における反応に不活性な有機基としては、反応に対し て不活性である限り特に制限されず、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニ ル基、シクロアルキル基、ァシル基、ァラルキル基、及びァリール基などが例示できる 。前記アルキル基には、直鎖状又は分岐鎖状 C アルキル基 (例えば、メチル基、ェ
1-10
チル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、 tert ブチル基などの C アルキノレ
1-6 基など）が含まれる。アルケニル基には、直鎖状又は分岐鎖状 C アルケニル基 (例
2-10
えば、ビニノレ基、ァリノレ基、イソプロぺニル基、 1ーブテュル基、 2—ブテュル基など (DC アルケニル基など）が含まれる。アルキニル基には、直鎖状又は分岐鎖状 C
2-5 2-10 アルキニル基（例えば、ェチュル基、プロピニル基、 1ーブチュル基、 2—ブチュル基 などの C アルキニル基など）が含まれる。シクロアルキル基としては、例えば、シクロ プロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基などの C シクロ
3 - 10 アルキル基（好ましくは C シクロアルキル基）が含まれる。ァシル基には、直鎖状又
4-8
は分岐鎖状 c 脂肪族ァシル基 (例えば、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基
2-10
、イソブチリル基、バレリル基など）、あるいは C 芳香族ァシル基（例えば、ベンゾィ
7-11
ル基、トルィル基、ナフトイル基など）などが含まれる。ァラルキル基には、 c ァリー
6-10 ルー c アルキル基（例えば、ベンジル基など）などが含まれ、ァリール基としては、フ
1-4
ェニル基などの c ァリール基などが含まれる。
6 - 10
[0012] 前記式（1)で表される /3—ケトアミドー N スルホン酸化合物の塩には、スルホン酸 基が塩基により中和された塩 (スルホン酸塩）、及び R3が水素原子である場合におけ る式中の— NH 基が塩基により中和された塩が含まれる。このような塩 (スルホン酸 の塩、 NH の塩）として、金属塩、アンモニゥム塩、有機塩基の塩などが挙げられ る。前記金属塩としては、例えば、 Li、 Na、 Kなどのアルカリ金属（周期表 1A族金属 )の塩； Mg、 Ca、 Sr、 Baなどのアルカリ土類金属（周期表 2A族金属）の塩; Al、 Ga などの周期表 3B族金属の塩;還移金属（例えば、周期表 3A族金属、周期表 4A族 金属、周期表 5A族金属、周期表 6A族金属、 Mnなどの周期表 7A族金属、 Feなど の周期表 8族金属、 Cu、 Ag、 Auなどの周期表 IB族金属、 Znなどの周期表 2B族金 属、周期表 4B族金属、周期表 5B族金属など）の塩等が挙げられる。好ましい金属塩 には、；!〜 3価金属の塩、例えば、アルカリ金属（Na、 Kなど）の塩、アルカリ土類金属 (Mg、 Caなど）の塩、 A1塩、還移金属（Mn、 Feなど）の塩などが含まれる。経済性及 び安全性などを考慮すると、 Na、 Kなどのアルカリ金属の塩が特に好ましい。
[0013] 前記有機塩基としては、例えば、脂肪族ァミン [第 1級ァミン (例えば、メチルァミン、 ェチルァミン等の C モノアルキルァミンなど）、第 2級ァミン（例えば、ジメチルァミン
1-10
、ェチルメチルァミン等のジ C アルキルァミンなど）、第 3級ァミン（例えば、トリメチ
1-10
ルァミン、トリェチルァミン等のトリ c アルキルァミンなど）]、脂環式ァミン (例えば、
1-10
シクロへキシルァミンなどのモノ、ジ又はトリ C シクロアルキルァミンなど）、芳香族ァ
3-12
ミン（例えば、ァニリン、ジメチルァニリンなどのモノ C ァリールァミン、ジフエニルァ
6-10
ミンなどのジ C ァリーノレアミン、トリフエニノレアミンなどのトリ C ァリーノレアミン、ベン
6-10 6-10
ジルァミンなどのァラルキルァミンなど）、環状アミン類（例えば、ピぺリジン、 N メチ ルビペリジン、モルホリンなど）、含窒素芳香族複素環化合物（例えば、ピリジン、キノ リンなど、又はそれらの誘導体など)などが例示できる。好ましい有機塩基には脂肪 族ァミンが含まれる。また、脂肪族に限らず第 3級ァミンも好ましい。
[0014] 前記式（1)において、！^〜 は適当に組み合わせることができる力 S、例えば、 R1及 び R2がそれぞれ水素原子又は C アルキル基で、 R3が水素原子又は C アルキル
1-4 1-4 基である組み合わせなどが好ましい。中でも、式（1)で表される化合物としては、 R1が C アルキル基、 R2及び R3が水素原子であるァシルァセトアミドー N—スルホン酸が
1-4
好ましぐ特に、 R1がメチル基であるァセトァセトアミドー N—スルホン酸が好ましい。 また、式（1)で表される化合物の塩 (スルホン酸塩）としては特に第 3級ァミンとの塩が 好ましい。
[0015] 本発明において、前記酸無水物は式（1)で表される βーケトアミドー Ν—スルホン 酸又はその塩 (以下、単に「基質」と称することがある）の環化剤（環化脱水剤など）と して作用する。このような酸無水物としては、硫酸、ハロゲン化硫酸 (フルォロ硫酸、ク ロロ硫酸など）、ピロリン酸（ピロリン酸；フルォロピロリン酸などのハロゲン化ピロリン酸 など）、硝酸、ホウ酸 (オルトホウ酸、メタホウ酸など）などの無機酸;スルホン酸、有機 リン酸（メチルリン酸などの C アルキルリン酸；リン酸モノメチルエステル、リン酸モノ
1-4
ェチルエステルなどのリン酸モノ c アルキルエステルなど）などの有機酸などから形
1-4
成される酸無水物が挙げられる。酸無水物は 1分子の酸から水が脱離して生成した 酸無水物、 2分子以上の同一の酸から水が脱離して生成した酸無水物、 2分子以上 の異なる酸から水が脱離して生成した酸無水物（混合酸無水物）等の何れであっても よい。酸無水物は単独で又は 2種以上混合して使用できる。好ましい酸無水物は、硫 酸を含む酸から形成された酸無水物であり、特に好ましくは無水硫酸（SO )である。
3
[0016] 酸無水物は、通常、基質 1モルに対して少なくとも 1モル以上（例えば 1〜20モル） 、好ましくは 1〜； 10モル、特に好ましくは 4〜8モル程度の割合で使用する。
[0017] 式（1)で表される /3—ケトアミドー N—スルホン酸又はその塩の環化反応（環化脱 水反応等）は溶媒の存在下で行う。反応溶媒としては、反応に不活性な（特に酸無水 物と反応しない)各種無機又は有機溶剤が使用できる力 通常、反応に不活性な有 機溶剤が使用される。また、反応溶媒としては、通常、実質的に無水の溶媒が使用さ れる。
[0018] 本発明において、式（1)で表される /3—ケトアミドー N—スルホン酸又はその塩を 溶解又は分散させる不活性溶剤及び酸無水物を溶解又は分散させる不活性溶剤は 同一であっても異なっていてもよい。前記不活性溶剤として、例えば、脂肪族炭化水 素（例えば、ペンタン、へキサン、オクタンなど）、脂環式炭化水素（例えば、シクロへ キサンなど）、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ェチルベンゼ ンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルム、トリクロ 口エチレン、テトラクロロエチレン、トリクロロフノレオ口エチレンなどのノヽロアノレカンなど) 、エステル類（例えば、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチルな どのカルボン酸エステル）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルェチルケトン、メチルイ ソブチルケトンなどの脂肪族ケトン;シクロへキサノンなどの環状ケトンなど）、エーテ ル類（例えば、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、 1 , 2—ジメトキシェタン、 セロソルブ、カルビトール、ジグライム、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどの 鎖状エーテル；ァニソール、 1 , 2—ジメトキシベンゼン、ジフエニルエーテルなどの芳 香族エーテル;テトラヒドロフラン、ジォキソラン、ジォキサンなどの環状エーテルなど） 、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド、スルホラン、 2—メチルスルホラン、 3—メチルスルホランなど）などが挙げられる。これらの溶剤は、単独で又は 2種以上 組み合わせて使用してもよい。好ましい溶剤としては、ハロゲン化炭化水素類が挙げ られ、特に好ましくはジクロロメタンが使用される。
[0019] 環化反応は流通式連続反応器を用いて連続で行うのが好ましい。流通式連続反 応器としては、管型反応器または静止型混合器が好ましく用いられる。環化反応の 成績を向上させるため、反応に供される基質及び酸無水物はそれぞれ、前記の溶媒 に溶解または分散させ、例えば 10°C以下（一 100°C〜； 10°C程度）、好ましくは— 80 °C〜10°C、特に好ましくは一 30°C〜； 10°Cにあらかじめ冷却しておくのが望ましい。 反応器に供給する基質含有混合液中の基質濃度は、操作性等を損なわない範囲で 適宜選択できるが、通常 0. ；!〜 50重量％、好ましくは 0. 5〜30重量％、さらに好ま しくは 1〜20重量％ (特に 5〜； 15重量％)程度である。また、反応器に供給する酸無 水物含有混合液中の酸無水物濃度も、操作性等を損なわない範囲で適宜選択でき 、通常 0. ；!〜 50重量％、好ましくは 0. 5〜30重量％、さらに好ましくは 5〜20重量 %程度である。
[0020] 反応溶媒の総使用量は、反応性や操作等を考慮して適宜選択できるが、一般に、 基質 1重量部に対して、；!〜 1000重量部程度の広い範囲から選択でき、好ましくは 5 〜500重量部、さらに好ましくは 10〜； 100重量部程度であり、特に 15〜50重量部程 度が好ましい。
[0021] 環化反応は、好ましくは、冷媒用ジャケットや冷却槽 (冷媒槽)などの外部から冷却 する冷却装置を備えていてもよい流通式の管型反応器や静止型混合器に、式（1)で 表される /3—ケトアミドー N—スルホン酸又はその塩と不活性溶剤との混合液、およ び酸無水物と不活性溶剤との混合液を連続的に供給することにより行われる。環化 反応の反応温度は反応速度等を考慮して適宜設定できる。
[0022] 管型反応器としては、一般的なステンレス鋼管、ガラス又はテフロン (登録商標）な どのライニング管等が使用できるが、材質についてはこれらに限定されない。また、使 用される管の内径は特に限定されないが、環化反応時の発熱の除去を考慮すると、 好ましくは数十 mm以下（例えば、 0. 2〜30mm程度）の内径とすることが好ましぐ 特に好ましくは 10mm以下（例えば、 0. 2〜； 10mm程度）の内径とすることが好まし い。さらに、管の長さについては、反応に必要な滞留時間を満足するに必要な長さと する。滞留時間は 0. 00；!〜 60秒程度である力 好ましくは 0. 0；!〜 40秒、さらに好 ましくは 0. ；!〜 10秒 (特に;!〜 10秒)である。なお、滞留時間（秒）は、反応器容量（ ml) /原料混合液の総供給量 (ml/秒)で計算される値である。
[0023] 前記管型反応器には、式（1)で表される /3—ケトアミドー N—スルホン酸又はその 塩と酸無水物との混合を促進するための装置として、撹拌式混合器、超音波式混合 器、又はスタティックミキサーのような静止型混合器、配管継手 (以下、これらを単に「 予備混合器」と称すること力 Sある）を該管型反応器の入り口部に設置することができる 。管型反応器の入り口部に予備混合器を設置した場合、予備混合器での滞留時間 は、 列えば 0. 0005〜30禾少、好ましくは 0. 0；!〜 20禾少、さらに好ましくは 0. ；!〜 10禾少 (特に 1〜； 10秒)程度であり、その後の管型反応器での滞留時間は、例えば 0. 001 〜60禾少、好ましくは 0. 0；!〜 40禾少、さらに好ましくは 0. ；!〜 30禾少（特に；!〜 30禾少）程 度である。
[0024] また、本発明では、反応器として、スタティックミキサーのような静止型混合器を使用 することもできる。静止型混合器を反応器として使用する場合には、高い除熱能力を 有することから、前記の管型反応器と比較して内径の大きなものを使用することが可 能である。例えば、該静止型混合器の内径は 0. 2〜30mm程度、好ましくは 0. 5〜 20mm程度である。なお、静止型混合器の型式については特に限定するものではな いが、代表的な静止型混合器としてスルーザ一型スタティックミキサー、ケニックス型 スタティックミキサーなどが使用できる。反応器として静止型混合器を使用する場合 の滞留時間は、例えば 0. 00；!〜 60秒、好ましくは 0. 0；!〜 40秒、さらに好ましくは 0 . 03〜； 10秒程度である。なお、この場合にも、静止型混合器の入り口に前記のような 予備混合器を設けてもよい。この場合の予備混合器での滞留時間は、例えば 0. 00 05〜30禾少、好ましくは 0. 0；!〜 20禾少、さらに好ましくは 0. ；!〜 10禾少（特に；!〜 10禾少） 程度であり、その後の静止型混合器での滞留時間は、例えば 0. 00；!〜 60秒、好ま しくは 0. 0；!〜 40禾少、さらに好ましくは 0. 03〜； 10禾少程度である。
[0025] 前記スタティックミキサーのエレメント数は、特に制限はないが、例えば 5以上（5〜2 5程度）、好ましくは 10以上である。
[0026] 上記環化反応により、通常、水又は塩基 [基質として式（1)で表される化合物の塩 を用いた場合等]が脱離して、前記式（2)で表される 3, 4 ジヒドロー 1 , 2, 3 ォキ サチアジンー4 オン—2, 2 ジオキサイド化合物が生成する。この場合、用いる酸 無水物の種類や量により、式（2)で表される 3, 4 ジヒドロー 1 , 2, 3 ォキサチアジ ンー 4 オン 2, 2 ジオキサイド化合物と該酸無水物との付加物等が生成する場 合がある。この場合には、上記環化反応の後さらに加水分解反応に付すことにより、 式（2)で表される 3, 4 ジヒドロー 1 , 2, 3 ォキサチアジン 4 オン 2, 2 ジォ キサイド化合物を得ることができる。
[0027] 加水分解は、例えば、環化反応により得られた反応液に、必要に応じて適当な処 理を施した後、水又は水含有液 (例えば硫酸水溶液等）を混合することにより行われ る。加水分解は、連続式、回分式、半回分式等の何れの方法で行ってもよい。連続 的に加水分解する場合には、撹拌槽を用いるほか、前記の環化反応に用いる連続 処理装置を用いることもできる。加水分解反応に供する水又は水含有液の温度及び 反応温度は、例えば 0〜50°C、好ましくは 10〜40°Cである。また、水（又は水含有液 に含まれる水）の量は環化反応に使用した酸無水物 1モルに対し、例えば 1〜100モ ノレ、好ましくは 1〜50モル、さらに好ましくは 2〜20モル程度である。水を大過剰量用 いてもよい。加水分解反応の反応時間（連続式の場合は滞留時間）は、例えば 1時 間以内（0. 1分〜 1時間程度）、好ましくは;!〜 10分程度である。
[0028] このようにして得られた式（2)で表される 3, 4 ジヒドロー 1 , 2, 3 ォキサチアジン
4 オン 2, 2 ジオキサイド化合物は、例えば、洗浄、分液、濃縮、溶媒交換、 抽出、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの分離手段により分離精製できる 。例えば、加水分解終了後の反応液を目的化合物を含む有機層（不活性溶剤層）と 水層とに分離し、該有機層を水又は水含有液 (例えば硫酸水溶液等）で洗浄した後 、濃縮、溶媒交換、晶析等の操作を行うことにより目的化合物を単離することができる 。また、前記水層に、水と非相溶性（又は非混和性）の溶媒 [環化反応に用いた溶媒 や有機モノ又はジカルボン酸のエステル（前記反応溶媒の項で例示のエステル類な ど）など]を添加して水層中に残存する目的化合物を抽出、回収すること力 Sできる。
[0029] 本発明の製造法の重要な特徴は、環化反応後の工程において、（A)環化反応に より得られた反応生成物を加水分解後の水層の硫酸濃度が 30重量％以上となるよう に硫酸水溶液と混合して加水分解し、有機層と水層とを分離する工程、及び (B)カロ 水分解反応後の有機層を濃度 30重量％以上の硫酸水溶液で洗浄する工程からな る群より選択された少なくとも 1つの工程を含む点にある。工程 (A)を行うと、加水分 解後の反応混合液を有機層（目的化合物を含む）と水層とに分液させる際、きれいに 分液し、不純物 (着色物質等）の有機層への移行、分配が抑制され、色相が良好で（ 着色度が低く）不純物含量の少なレ、有機層（目的化合物含有溶液)を得ることができ る。また、工程 (B)を行うと、有機層中に含まれている不純物（着色物質等）が硫酸水 溶液からなる水層に移行して、有機層の色相や不純物含量が大幅に改善される。そ のため、工程 (A)及び/又は工程 (B)を実施することにより、後の精製工程を簡素化 でき、精製負荷を軽減でき、よって高品質の目的化合物を簡易に且つ効率よく得るこ と力 Sできる。より具体的に説明すると、環化反応及び加水分解に起因する着色成分 は、後の精製工程、例えば晶析操作や活性炭処理を行っても除去しにくいという特 徴がある。また、一般に、前記式（2)で表される化合物はその塩に誘導されるが、式（ 2)で表される化合物に着色成分が含まれていると、その塩の精製工程においても脱 色のため幾度も晶析操作を行わなければならない。さらに、上記塩の精製として晶析 操作を行う際には、濾液中の製品ロスが多ぐ収率が低下するため、上記塩の製造 工程では濾液の再使用が必須となるが、着色成分は上記塩の晶析濾液の色相を著 しく悪化させるため、再使用が困難となる。本発明の製造法によれば、着色成分を効 率よく除去できるので、後の式（2)で表される化合物の塩の晶析操作を例えば 1〜2 回に低減でき、精製工程を簡素化できる。また、晶析操作で生じた濾液を再使用す ること力 Sでき、収率が向上する。
[0030] 本発明の製造法は、工程 (A)と工程 (B)のうち少なくとも一方の工程を含んでいれ ばよい。例えば、工程 (A)を行う場合には、加水分解反応後の有機層の洗浄を、必 ずしも濃度 30重量％以上の硫酸水溶液で行う必要はなぐ例えば、水や濃度 30重 量％未満の硫酸水溶液等を用いて洗浄を行ってもよぐ洗浄操作を省いてもよい。ま た、工程 (B)を行う場合には、環化反応により得られた反応生成物の加水分解を、必 ずしも加水分解後の水層の硫酸濃度が 30重量％以上となるように硫酸水溶液と混 合して行う必要はなぐ例えば、水を用いて加水分解を行ってもよい。しかし、より品 質の高い目的化合物をより簡易に且つ効率よく得るには、工程 (A)及び工程 (B)の 何れをも実施するのが好ましレ、。
[0031] 工程 (A)において、加水分解後の水層の硫酸濃度は 30重量％以上（例えば、 30 〜80重量％)であればよいが、好ましくは 35〜75重量％、より好ましくは 40〜70重 量％、さらに好ましくは 45〜70重量％である。加水分解後の水層の硫酸濃度が低す ぎると、分液して得られる有機層の色相が悪化しやすぐ分液性も低下しやすくなる。 一方、加水分解後の水層の硫酸濃度が高すぎると、分液後の有機層が白濁したり、 分液性が低下する場合がある。加水分解に用いる硫酸水溶液の濃度は 15〜50重 量％が好ましぐさらに好ましくは 20〜45重量％、特に好ましくは 20〜40重量％程 度である。加水分解に用いる硫酸水溶液の濃度が低すぎると、得られる有機層の色 相が悪化しやすぐまた分液性も低下しやすくなる。一方、加水分解に用いる硫酸水 溶液の濃度が高すぎると、有機層が白濁したり、分液性が低下したり、 目的化合物の 有機層への分配率が低下する場合がある。加水分解に用いる硫酸水溶液の量は、 加水分解に必要な量の水を含んでおり、且つ加水分解後の硫酸濃度が前記の範囲 となるような量であればよい。例えば、加水分解に用いる硫酸水溶液の量は、酸無水 物の種類や使用量等によっても異なるが、一般には、酸無水物の使用量 100重量部 に対して、 80〜400重量部、好ましくは 100〜300重量部程度である。
[0032] 工程 (B)において、加水分解反応後の有機層の洗浄に用いる硫酸水溶液の濃度 は 30重量％以上（例えば、 30〜80重量％)であればよいが、好ましくは 45〜80重 量％、より好ましくは 50〜80重量％、さらに好ましくは 60〜78重量％である。上記洗 浄に用いる硫酸水溶液の濃度が低すぎると有機層の色相の改善効果が小さぐまた 分液性も低下しやすくなる。一方、上記洗浄に用いる硫酸水溶液の濃度が高すぎる と、有機層が白濁したり、分液性が低下する場合がある。上記洗浄に用いる硫酸水 溶液の量は、例えば、洗浄に供する有機層 100重量部に対して、；!〜 100重量部、 好ましくは 2〜50重量部程度である。洗浄された有機層からは、前記のように、濃縮 、溶媒交換、晶析等の操作を行うことにより、品質の良好な目的化合物を得ることが できる。
[0033] 工程 (B)において洗浄後の洗浄液は、そのまま又は適宜希釈若しくは濃縮して、 前記工程 (A)における加水分解用の硫酸水溶液として使用できる。洗浄液を加水分 解用の硫酸水溶液として使用することにより、廃棄物の処理量や廃棄量を大幅に低 減することができるとともに、洗浄液中に含まれている式（2)で表される化合物を回収 すること力 Sでさる。
[0034] なお、式（2)で表される 3, 4 ジヒドロー 1 , 2, 3 ォキサチアジン 4 オン 2, 2—ジオキサイド化合物の塩は、式（2)で表される化合物 (R3が水素原子である化合 物）を、塩基と反応させるなど慣用の塩形成反応に付すことにより得ることができる。 式（2)で表される 3, 4 ジヒドロー 1 , 2, 3 ォキサチアジン 4 オン 2, 2 ジォ キサイド化合物の塩として、金属塩、アンモニゥム塩、有機塩基の塩などが挙げられ る。金属塩の種類、有機塩基の種類、好ましい例は、前記式（1)で表される /3—ケト アミドー N スルホン酸化合物の塩の場合と同様である。特に好ましい塩は、ナトリウ ム塩、カリウム塩などのアルカリ金属の塩である。
[0035] 式（2)で表される 3, 4 ジヒドロー 1 , 2, 3 ォキサチアジン 4 オン 2, 2 ジ オキサイド化合物のアルカリ金属塩は、式（2)で表される化合物 (R3が水素原子であ る化合物）を、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど )、アルカリ金属炭酸塩 (炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩 (炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）等のアルカリ金属を含む塩基と反応さ せることにより得ること力 Sでさる。
[0036] 式（2)で表される 3, 4 ジヒドロー 1 , 2, 3 ォキサチアジン 4 オン 2, 2 ジ オキサイド化合物の塩は、例えば、濃縮、抽出、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィ 一などの分離手段により分離精製できる。
[0037] 式（2)で表される 3, 4 ジヒドロー 1 , 2, 3 ォキサチアジン 4 オン 2, 2 ジ オキサイド化合物又はその塩の代表的な例として、 6—メチルー 3, 4—ジヒドロー 1 , 2, 3 ォキサチアジン 4 オン 2, 2 ジオキサイド、 6 ェチルー 3, 4 ジヒドロ - 1 , 2, 3 ォキサチアジン 4 オン 2, 2 ジオキサイド、 6— n プロピル 3, 4ージヒドロー 1 , 2, 3 ォキサチアジンー4 オン 2, 2 ジオキサイド、 6 -i-7° 口ピノレー 3, 4 ジヒドロー 1 , 2, 3 ォキサチアジン 4 オン 2, 2 ジオキサイド などの 6— C アルキル一 3, 4 ジヒドロ一 1 , 2, 3 ォキサチアジン一 4 オン一 2,
1-4
2 ジオキサイド； 6 フエ二ルー 3, 4 ジヒドロー 1 , 2, 3, ォキサチアジン 4 オン 2, 2 ジオキサイドなどの 6 ァリール 3, 4 ジヒドロー 1 , 2, 3 ォキサチ アジンー 4 オン 2, 2 ジオキサイド； 5 メチルー 6 メチルー 3, 4 ジヒドロー 1 , 2, 3, ォキサチアジン 4 オン 2, 2 ジオキサイド、 5 メチルー 6 ェチル 3, 4 ジヒドロー 1 , 2, 3 ォキサチアジン 4 オン 2, 2 ジ才キサイドなどの 5, 6 ジ C アルキル一 3, 4 ジヒドロ一 1 , 2, 3 ォキサチアジン一 4 オン一 2,
1-4
2 ジオキサイド； 5 フエ二ルー 6 メチルー 3, 4 ジヒドロー 1 , 2, 3 ォキサチア ジン一 4 オン一 2, 2 ジオキサイドなどの 5 ァリール一 6— C ァノレキノレ一 3, 4—
1-4
ジヒドロー 1 , 2, 3 ォキサチアジン 4 オン 2, 2 ジオキサイド； 5 メチルー 6 フエニノレー 3, 4 ジヒドロー 1 , 2, 3 ォキサチアジンー4 オン 2, 2 ジォキ サイドなどの 5— C アルキルー6—ァリール 3, 4—ジヒドロー 1 , 2, 3—ォキサチ アジンー 4 オン 2, 2 ジオキサイド； 6 シクロペンチルー 3, 4 ジヒドロー 1 , 2 , 3 ォキサチアジン 4 オン 2, 2 ジオキサイド、 6 シクロへキシルー 3, 4— ジヒドロー 1 , 2, 3 ォキサチアジン 4 オン 2, 2 ジオキサイドなどの 6 C
3-8 シクロアルキル 3, 4 ジヒドロー 1 , 2, 3 ォキサチアジン 4 オン 2, 2 ジォ キサイド； 5 シクロペンチルー 6 メチルー 3, 4 ジヒドロー 1 , 2, 3 ォキサチアジ ンー 4 オン 2, 2 ジオキサイド、 5 シクロへキシルー 6 メチルー 3, 4 ジヒド ロー 1 , 2, 3 ォキサチアジン 4 オン 2, 2 ジオキサイドなどの 5 C シクロ
3-8 アルキル 6 C アルキル—3, 4 ジヒドロー 1 , 2, 3 ォキサチアジンー4 オン
1-4
- 2, 2 ジオキサイド； 5 メチルー 6 シクロペンチルー 3, 4 ジヒドロー 1 , 2, 3— ォキサチアジン 4 オン 2, 2 ジオキサイド、 5 メチルー 6 シクロへキシルー 3, 4 ジヒドロー 1 , 2, 3 ォキサチアジン 4 オン 2, 2 ジオキサイドなどの 5 -C アルキル 6— C シクロアルキル 3, 4—ジヒドロー 1 , 2, 3—ォキサチアジ
1-4 3-8
ン一 4 オン 2, 2 ジオキサイド； 6—ビュル一 3, 4 ジヒドロ一 1 , 2, 3 ォキサチ アジンー 4 オン 2, 2 ジオキサイドなどの 6— C アルケニルー 3, 4 ジヒドロー
2-4
1 , 2, 3 ォキサチアジン 4 オン 2, 2 ジオキサイド； 6 ァセチルー 3, 4 ジ ヒドロー 1 , 2, 3 ォキサチアジン 4 オン 2, 2 ジオキサイドなどの 6 C ァ
2-6 シノレー 3, 4 ジヒドロー 1 , 2, 3 ォキサチアジン 4 オン 2, 2 ジオキサイド、 及びこれらの塩などが挙げられる。
[0038] 特に、前記式（2)において R1がメチル基である 3, 4 ジヒドロー 1 , 2, 3 ォキサチ アジンー 4 オン 2, 2 ジオキサイド化合物（例えば、 6 メチルー 3, 4 ジヒドロ - 1 , 2, 3 ォキサチアジンー4 オン 2, 2 ジオキサイドなど）は、その生理的に 許容される塩 (例えば、 Na, K, Caなどとの塩）の一部力 食品工業における甘味料 として用いられるため好ましい。中でも、カリウムとの塩は、アセスルファム（アセスルフ アム K)として特に有用である。
実施例
[0039] 以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明する力 本発明はこれらの実 施例により限定されるものではない。
[0040] 実施例 1 内径 3· 4mm、長さ 10cm、エレメント数 17のケニックス型スタティックミキサーを原 料混合器 (予備混合器)として備えた、内径 4mm、有効な長さ 2mのステンレス鋼管 を反応器として使用し反応を実施した。ァセトァセトアミドー N スルホン酸トリェチル アンモユウム 0. 47molをジクロロメタン 1885gに溶解し、 10°Cまで冷却した。また 、無水硫酸 2. 70mmolをジクロロメタン 1784gに溶解し、同じく 10°Cまで冷却した 。 —30°Cの冷媒中に浸漬した前記反応器に、ァセトァセトアミド— N スルホン酸トリ ェチルアンモニゥム溶液を 201g/min、無水硫酸溶液を 200g/minの速度で連続 的に 10分間注入した。滞留時間は 5. 1秒であった。反応液は、 2Lのセパラブルフラ スコに 500rpmで撹拌しながら、連続的に抜き取り、加水分解用に 40重量％硫酸水 溶液を 37g/minの速度で同時に供給した。 15〜25°Cで加水分解反応を行い、反 応液を連続的に抜き取り、静置し、ジクロロメタン層と水層を分離した。水層の硫酸濃 度は 52重量％であった。ジクロロメタン層の 344nmでの吸光度分析を行ったところ、 吸光度は 0. 531であった。なお、ジクロロメタン層に含まれる 6 メチルー 3, 4 ジヒ ドロー 1 , 2, 3 ォキサチアジン 4 オン 2, 2 ジオキサイドを HPLCで定量し た結果、その収率（ァセトァセトアミドー N スルホン酸トリェチルアンモニゥム基準） は 70%であった。
実施例 2
内径 3· 4mm、長さ 10cm、エレメント数 17のケニックス型スタティックミキサーを原 料混合器 (予備混合器)として備えた、内径 4mm、有効な長さ 2mのステンレス鋼管 を反応器として使用し反応を実施した。ァセトァセトアミドー N スルホン酸トリェチル アンモユウム 0. 47molをジクロロメタン 1885gに溶解し、 10°Cまで冷却した。また 、無水硫酸 2. 70mmolをジクロロメタン 1784gに溶解し、同じく 10°Cまで冷却した 。 —30°Cの冷媒中に浸漬した前記反応器に、ァセトァセトアミド— N スルホン酸トリ ェチルアンモニゥム溶液を 201g/min、無水硫酸溶液を 200g/minの速度で連続 的に 10分間注入した。滞留時間は 5. 1秒であった。反応液は、 2Lのセパラブルフラ スコに 500rpmで撹拌しながら、連続的に抜き取り、加水分解用に 40重量％硫酸水 溶液を 37g/minの速度で同時に供給した。 15〜25°Cで加水分解反応を行い、反 応液を連続的に抜き取り、静置し、ジクロロメタン層と水層を分離した。水層の硫酸濃 度は 52重量％であった。抜き取ったジクロロメタン層に対して、 75重量％硫酸水溶 液を、前記ジクロロメタン層 1重量部に対して 0. 05重量部の割合で添加し、十分撹 拌した。撹拌後、静置して分液させた。得られた有機層（ジクロロメタン層）の 344nm での吸光度分析を行ったところ、吸光度は 0. 261であった。なお、有機層（ジクロロメ タン層）に含まれる 6—メチル 3, 4—ジヒドロ一 1 , 2, 3—ォキサチアジン一4—オン 2, 2—ジオキサイドを HPLCで定量した結果、その収率（ァセトァセトアミドー N— スルホン酸トリェチルアンモニゥム基準）は 65%であった。
洗浄工程において、収率 5%の低下があるが、洗浄後の洗浄液 (硫酸水溶液層）は 、加水分解工程における加水分解用の硫酸水溶液の一部として使用できるため、洗 浄液中に含まれる 6 メチルー 3, 4 ジヒドロー 1 , 2, 3 ォキサチアジンー4 オン 2, 2—ジオキサイドは全量回収可能である。
比較例 1
内径 3· 4mm、長さ 10cm、エレメント数 17のケニックス型スタティックミキサーを原 料混合器 (予備混合器)として備えた、内径 4mm、有効な長さ 2mのステンレス鋼管 を反応器として使用し反応を実施した。ァセトァセトアミドー N スルホン酸トリェチル アンモニゥム 0. 82molをジクロロメタン 3390gに溶解し、 10°Cまで冷却した。また 、無水硫酸 4. 90mmolをジクロロメタン 3241gに溶解し、同じく 10°Cまで冷却した 。 —30°Cの冷媒中に浸漬した前記反応器に、ァセトァセトアミド— N スルホン酸トリ ェチルアンモニゥム溶液を 362g/min、無水硫酸溶液を 363g/minの速度で連続 的に 10分間注入した。滞留時間は 2. 8秒であった。反応液は、 2Lのセパラブルフラ スコに 500rpmで撹拌しながら、連続的に抜き取り、加水分解用の水を 100g/min の速度で同時に供給した。 15〜25°Cで加水分解反応を行い、反応液を連続的に抜 き取り、静置し、ジクロロメタン層と水層を分離した。水層の硫酸濃度は 26重量％で あった。ジクロロメタン層の 344nmでの吸光度分析を行ったところ、吸光度は 0. 845 であった。なお、ジクロロメタン層に含まれる 6 メチル 3, 4 ジヒドロー 1 , 2, 3 - ォキサチアジン 4 オン 2, 2 ジオキサイドを HPLCで定量した結果、その収率 (ァセトァセトアミド— N スルホン酸トリェチルアンモニゥム基準）は 70%であった。 産業上の利用可能性 食品工業における甘味料又はその原料、或いは精密化学品の中間原料等として 有用な 3, 4—ジヒドロー 1 , 2, 3—ォキサチアジンー4 オン 2, 2—ジオキサイド化 合物又はその塩につ!/、て、精製負荷を大幅に軽減することができる製造方法を提供 すること力 Sでさる。

Claims

請求の範囲 [1] 下記式（1)
[化 1]
Figure imgf000019_0001
(式中、 R1, R2は、同一又は異なって、水素原子又は反応に不活性な有機基を示し、
R3は水素原子又は反応に不活性な有機基を示し、 Xは水素原子を示す） で表される βーケトアミドー Ν—スルホン酸又はその塩を不活性溶剤に溶解又は分 散させた混合液と、酸無水物を不活性溶剤に溶解又は分散させた混合液とを環化 反応に付した後、さらに加水分解反応に付して、下記式（2)
[化 2]
(式
Figure imgf000019_0002
は前記に同じ）
で表される 3, 4 ジヒドロー 1 , 2, 3 ォキサチアジンー4 オン 2, 2 ジォキサイ ド化合物又はその塩を製造する方法であって、（A)環化反応により得られた反応生 成物を加水分解後の水層の硫酸濃度が 30重量％以上となるように硫酸水溶液と混 合して加水分解し、有機層と水層とを分離する工程、及び (B)加水分解反応後の有 機層を濃度 30重量％以上の硫酸水溶液で洗浄する工程からなる群より選択された 少なくとも 1つの工程を含むことを特徴とする 3, 4 ジヒドロー 1 , 2, 3 ォキサチアジ ン 4 オン 2, 2 ジオキサイド化合物又はその塩の製造法。
[2] 工程 (A)にお!/、て加水分解に用いる硫酸水溶液が濃度 15〜 50重量％の硫酸水 溶液である請求項 1記載の 3, 4 ジヒドロー 1 , 2, 3 ォキサチアジンー4 オンー2 , 2—ジオキサイド化合物又はその塩の製造法。
[3] 工程 (B)で用いる硫酸水溶液が濃度 45〜80重量％の硫酸水溶液である請求項 1 記載の 3, 4—ジヒドロー 1 , 2, 3—ォキサチアジンー4 オン 2, 2—ジオキサイド 化合物又はその塩の製造法。
工程 (B)において洗浄後に得られる洗浄液を工程 (A)における加水分解用の硫酸 水溶液として用いる請求項 1又は 3記載の 3, 4 ジヒドロー 1 , 2, 3 ォキサチアジン 4 オン—2, 2 ジオキサイド化合物又はその塩の製造法。
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