WO2008013269A1

WO2008013269A1 - Dérivé d'isoquinuclidine et procédé de fabrication d'un dérivé d'acide 1-cyclohexène-1-carboxylique l'utilisant

Info

Publication number: WO2008013269A1
Application number: PCT/JP2007/064780
Authority: WO
Inventors: Tohru Fukuyama; Satoshi Yokoshima; Nobuhiro Satoh
Original assignee: University of Tokyo NUC
Current assignee: University of Tokyo NUC
Priority date: 2006-07-28
Filing date: 2007-07-27
Publication date: 2008-01-31
Anticipated expiration: 2009-01-28
Also published as: JP2008050336A; US20100010225A1; EP2050752A1

Description

明細書

イソキヌタリジン誘導体およびこれを利用した 1ーシクロへキセン一 1一力ルボン酸誘導体の製法

技術分野

[0001] 本発明は、イソキヌタリジン誘導体およびこれを利用した 1ーシクロへキセン 1一力ルボン酸誘導体の製法に関する。

背景技術

[0002] 従来より、 1ーシクロへキセン 1一力ルボン酸誘導体、特にォセルタミビル（（3R, 4R, 5S)— 4 ァセチルァミノ一 5—アミノー 3— (1—ェチルプロポキシ） 1—シクロへキセン 1一力ルボン酸ェチルエステル）およびその塩はウィルスノィラミニダーゼの強力な阻害剤であり、インフルエンザの特効薬として注目を浴びている。このォセルタミビルは、例えば特許文献 1に記載されているように、 (-)—キュン酸や (-) - シキミ酸を出発原料として多段階の工程を経て合成される。また、これとは異なる出発原料を用いてォセルタミビルを合成する方法が非特許文献 1 , 2に開示されている

〇

特許文献 1：国際特許公開 98/07685号

非特許文献 1 : J. Am. Chem. Soc.， 2006， voll28， p6310- 6311

非特許文献 2 : J. Am. Chem. Soc , 2006， voll28， p6312- 6313

発明の開示

[0003] しかしながら、特許文献 1に開示されて!/、るォセルタミビルの合成方法は、出発原料が容易に入手できなレ、天然物であるため、大量生産に向いて!/、るとは!/、えなかつた。また、非特許文献 1 , 2の合成方法は、出発原料として天然物を用いていない点では特許文献 1に比べて優れて!/、ると!/、える力高価な試薬や取り扱!/、が困難な試薬を使用するため、必ずしも大量生産に向いているとはいえない。また、ォセルタミビルに代わる新規な 1ーシクロへキセン一 1一力ルボン酸誘導体を合成することは、より安全性が高くより活性の高い医薬を開発するうえで重要である力 S、それにはそのような新規な医薬を得るのに相応しい合成中間体が安価に提供される環境を整える必要がある。

[0004] 本発明は、このような課題に鑑みなされたものであり、 1ーシクロへキセン 1 カルボン酸誘導体の合成を容易に行うことができるイソキヌタリジン誘導体を提供することを目的の一つとする。また、 1ーシクロへキセン— 1一力ルボン酸誘導体の新規な製法を提供することを目的の一つとする。

[0005] 上述した目的の少なくとも一つを達成するために、本発明者は、ォセルタミビルの逆合成の手法を用いた合成ルートの探索を行った結果、ある種のイソキヌタリジン誘導体がォセルタミビルやその類縁体の合成に有用であろうと考え、実際にそのイソキヌクリジン誘導体を合成し、それを用いてォセルタミビルが得られることを確認し、本発明を完成するに至った。

[0006] 即ち、本発明のイソキヌタリジン誘導体は、下記化 1の式（1)若しくはこれと鏡像関係の構造で表される化合物、下記化 2の式 (2)若しくはこれと鏡像関係の構造で表される化合物、又は下記化 3の式（3)若しくはこれと鏡像関係の構造で表される化合物である。これらのイソキヌタリジン誘導体は、 1ーシクロへキセン一 1一力ルボン酸誘導体 (例えばォセルタミビル)を合成するための中間体として利用することができる。また、安価なピリジンを出発原料とすることができるため、大量合成に適している。

[0007] [化 1]

[0008] (式（1)中、 Aは窒素原子の保護基であり、！^〜はそれぞれ独立に置換基を有してレ、てもよ!/、アルキル基、置換基を有してレ、てもよ!/、ァリール基又は水素原子であり、 Xはハロゲンである）

[0009] [化 2]

[0010] (式（2)中、 Aは窒素原子の保護基であり、！^〜はそれぞれ独立に置換基を有してレ、てもよ!/、アルキル基、置換基を有してレ、てもよ!/、ァリール基又は水素原子であり、 R⁷はヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいヒドラジノ基、置換基を有してレ、てもよ!/、アルコキシ基又は置換基を有して!/、てもよレ、ヒドロキシァミノ基であり、 Xはハロゲンである）

[0011] [化 3]

[0012] (式（3)中、 Aは窒素原子の保護基であり、 R¹〜はそれぞれ独立に置換基を有してレ、てもよ!/、アルキル基、置換基を有してレ、てもよ!/、ァリール基又は水素原子であり、 R⁷はヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいヒドラジノ基、置換基を有してレ、てもよ!/、アルコキシ基又は置換基を有して!/、てもよレ、ヒドロキシァミノ基であり、 Zは CH—又は C ( =〇）一である）

[0013] なお、本明細書では、以下において特に断りのない限り、「式（1)」と表記した場合には式（1)の構造のほか式（1)の鏡像関係の構造も含む意とする。式（2) , (3)等についても同様とする。

[0014] 本発明の 1ーシクロへキセン 1一力ルボン酸誘導体の製法は、

(al)式（2)で表されるイソキヌタリジン誘導体の OHを保護するか又は脱離基に変換したあと、 COR⁷を転位反応により無置換又は置換アミノ基に変換する工程と、 (b2)前記工程 (a 1)で得られたイソキヌタリジン誘導体のラタタムをなす窒素原子と力ルポニル炭素との結合を切断し、該ラクタムをなしていたカルボニル炭素の α位の水素原子と 0位の Xとを脱離させて不飽和結合を形成する工程と、を含むものとしてもよい。

[0015] また、本発明の 1ーシクロへキセン 1一力ルボン酸誘導体の製法は、式（2)で表されるイソキヌタリジン誘導体のラタタムをなす窒素原子とカルボニル炭素との結合を切断し、該ラクタムをなして!/、たカルボニル炭素の α位の水素原子と β位の Xとを脱離させて不飽和結合を形成する工程を含むものとしてもよい。このとき、式（2)で表されるイソキヌタリジン誘導体の ΟΗ基を保護するか又は脱離基に置換したあと、該イソキヌタリジン誘導体のラタタムをなす窒素原子とカルボニル炭素との結合を切断してあよい。

[0016] 更に、本発明の 1ーシクロへキセン 1一力ルボン酸誘導体の製法は、

(a2)式（3)で表されるイソキヌタリジン誘導体（但し Ζは一 C ( =〇）一である）の一 CO R⁷を転位反応により無置換又は置換アミノ基に変換する工程と、

(b2)前記工程 (a2)で得られたイソキヌタリジン誘導体のラタタムをなす窒素原子と力ルポニル炭素との結合を切断し、エポキシの開環を伴って該ラクタムをなして!/、た力ルポニル炭素の _α位と /3位に不飽和結合を形成する工程と、

を含むものとしてもよい。

[0017] 更にまた、本発明の 1ーシクロへキセン 1一力ルボン酸誘導体の製法は、

式（3)で表されるイソキヌタリジン誘導体 (但し Ζは C ( = Ο) である）のラタタムをなす窒素原子とカルボニル炭素との結合を切断し、エポキシの開環を伴って該ラクタムをなしてレ、たカルボニル炭素の α位と 0位に不飽和結合を形成する工程、を含むものとしてもよい。

発明を実施するための最良の形態

[0018] 本発明の式（1)〜（3)で表されるイソキヌタリジン誘導体において、 Αは窒素原子の保護基であればよぐ例えば、アルコキシカルボニル基が挙げられる。アルコキシ力ルポニル基の具体例としては、ベンジルォキシカルボニル（Cbz)基、 tert ブトキシカルボニル（Boc)基、 8, 9—フルォレニルメトキシカルボニル（Fmoc)基、 t—アミノレォキシカルボニル（Aoc)基、 4ーメトキシベンジルォキシカルボニル基、 2 クロルベンジルォキシカルボニル基、ァダマンチルォキシカルボニル基、メトキシカルボ二ノレ基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ァリルォキシカルボニル (Alloc)基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボニル基、フエニルォキシカルボニル基などが挙げられる。また、アルコキシカルボニル基以外の保護基としては、ベンゼンスノレホニル基、メタンスルホニル基、ァセチル基、ベンゾィル基、ホルミル基およびこれらの基であって置換基を有しているものなどが挙げられる。

[0019] 本発明の式（1)〜（3)で表されるイソキヌタリジン誘導体において、！^〜に採用され得る無置換アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、 n プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基、イソブチル基、 sec ブチル基、ペンチル基、イソペンチノレ基、ネオペンチル基、 1 ェチルプロピル基、へキシル基、イソへキシル基、 2, 2 ージメチルブチル基、 3, 3—ジメチルブチル基などの鎖状アルキル基；シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基などの環状アルキル基などが挙げられる。また、！^〜に採用され得る置換アルキル基としては、無置換アルキル基の少なくとも一つの炭素上にアルキル基ゃシクロアルキル基、ァリール基、アルコキシ基などを置換基として有しているものなどが挙げられる。ここで、アルキル基ゃシクロアルキル基としては、既に例示したものが挙げられ、ァリール基としては、フエニル基、ナフチル基、アントリル基、フエナントリル基などが挙げられ、アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基などが挙げられる。！^〜に採用され得る無置換ァリール基としては、例えばフエニル基、ナフチル基、アントリル基、フエナントリル基などが挙げられ、置換ァリール基としては、無置換ァリール基の少なくとも一つの炭素上にアルキル基ゃシクロアルキル基、ァリール基、アルコキシ基などを置換基として有しているものなどが挙げられる。なお、アルキル基ゃシクロアルキル基、ァリール基、アルコキシ基などを置換基としては、既に例示したものが挙げられる。

[0020] 本発明の式（2)又は式（3)で表されるイソキヌタリジン誘導体において、 R⁷に採用され得る置換アミノ基としては、例えばメチルァミノ基、ェチルァミノ基、フエニルアミノ基などの 1級ァミノ基;ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジフエニルァミノ基などの 2級ァミノ基などのほ力、、ヒドロキシァミノ基（HO— NH )や置換ヒドロキシァミノ基 (RO-NH- , Rはアルキル基など）が挙げられる。 R⁷に採用され得る置換ヒドラジノ基としては、例えばモノメチルヒドラジノ基、ジメチルヒドラジノ基などが挙げられる。 [0021] 本発明の式（1)又は式（2)で表されるイソキヌタリジン誘導体において、 Xに採用され得るハロゲンとしては、特に限定されるものではないが、例えば塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。このうち、臭素が好ましい。

[0022] 本発明の式（1)で表されるイソキヌタリジン誘導体を製造する方法は、例えば、下記化 4の合成ルートに示すように、

式（11)で表される 1 , 2—ジヒドロピリジン誘導体と式（12)で表されるァクロレインとのディールス ·アルダー反応を行うことにより式（ 13)で表されるホルミル基を有するィソキヌタリジン誘導体とする工程と、

前記ホルミル基を酸化して式（14)で表されるカルボキシ基を有するイソキヌタリジン誘導体とする工程と、

該カルボキシ基を利用した分子内ラタトン化反応を行うことにより式（15)で表されるラタトンを有するイソキヌタリジン誘導体とする工程と、

窒素原子の隣のメチレンを酸化して式（1)で表されるイソキヌタリジン誘導体とする工程と、

を含むものとしてもよい。

[0023] [化 4]

(3) (Zli-C^-) (3) (Zli- X=OH この製造方法では、式（11)で表される 1 , 2—ジヒドロピリジン誘導体は、例えばピリジンの水素化反応と窒素原子に保護基 Aを導入する反応を行うことにより得られる。また、式（13)で表されるホルミル基を有するイソキヌタリジン誘導体は、式（11)で表される 1 , 2—ジヒドロピリジン誘導体と式（12)で表されるァクロレインとのディールス' アルダー反応を、例えば MacMillan触媒（2, 2, 3—トリメチルー 5—フエ二ルメチルー 4—イミダゾリジノン塩酸塩の 5S体又は 5R体）の存在下で行うことにより得られる。このディールス ·アルダー反応では、式（13)で表される endo体のほかに exo体も生成するが、式（14)のカルボキシ基を有するイソキヌタリジン誘導体から式（15)のラクトンを有するイソキヌタリジン誘導体に変換する工程にお!/、て、 endo体からのみ生成物（ラタトン）が得られ、 exo体はカルボン酸として残るため、分液操作により容易に en do体と exo体を分離することができる。ここで、 MacMillan触媒は、安価に市販されている D—又は L—フエ二ルァラニン力も容易に合成することができる。なお、 MacMilla n触媒が 5S体か 5R体かによつて、式（13)で表される絶対配置及び式（13)と鏡像関係の絶対配置のいずれかに決まる。さらに、式（14)で表されるカルボキシ基を有するイソキヌタリジン誘導体は、式（13)のイソキヌタリジン誘導体のホルミル基を、例えば亜塩素酸ナトリウムなどの酸化剤を用いて酸化することにより得られる。式（15)で表されるイソキヌタリジン誘導体は、式（14)のイソキヌタリジン誘導体を例えばョードラタトン化反応又はその類似反応（例えばヨウ素の代わりに臭素を用いる反応）で分子内ラタトン化を行うことにより得られる。式（15)で表されるイソキヌタリジン誘導体は、例えば酸化ルテニウム（IV)などを用いて酸化することにより、式（1)で表されるイソキヌクリジン誘導体に変換することができる。ここで、酸化ルテニウム（IV)はリサイクル可能なため、これを用いる酸化反応は工業化に適してレ、る。

[0025] また、本発明の式（2)で表されるイソキヌタリジン誘導体を製造する方法は、例えば化 4に示すように、式（1)で表されるイソキヌタリジン誘導体のラタトンのカルボニル炭素に求核剤を反応させることにより式（2)で表されるイソキヌタリジン誘導体とする方法を採用してもよい。更に、本発明の式 (3)で表されるイソキヌタリジン誘導体を製造する方法は、例えば化 4に示すように、式（15)で表されるイソキヌタリジン誘導体のラタトンのカルボニル炭素に求核剤を反応させることにより式（3)で表されるエポキシを有するイソキヌタリジン誘導体 (Zは— CH―)とし、これを酸化ルテニウム等で酸化することにより式（3)で表されるイソキヌタリジン誘導体 (Zは— C ( = O) ）とする方法を採用してもよい。

[0026] 本発明の 1ーシクロへキセン 1一力ルボン酸誘導体の製法は、

(al)式（2)で表されるイソキヌタリジン誘導体の OHを保護するか又は脱離基に変換したあと、 COR⁷を転位反応により無置換又は置換アミノ基に変換する工程と、 (bl)前記工程 (a 1)で得られたイソキヌタリジン誘導体のラタタムをなす窒素原子と力ルポニル炭素との結合を切断し、該ラクタムをなしていたカルボニル炭素の α位の水素原子と 0位の Xとを脱離させて不飽和結合を形成する工程と、

を含むものとしてもよい。

[0027] ここで、工程 (al)で ΟΗを保護基で保護した場合には、工程 (bl)で不飽和結合を形成したあと、脱保護を行って OHに戻し、その状態で光延反応（Mitsunobu反応）によりアジリジンを形成するか又は OHを脱離基に変換しラタタムをなしていた窒素原子により脱離基を脱離させてアジリジンを形成し、その後アジリジンをアルコール又はアルコキシドにより開環して 1ーシクロへキセンの 3位にアルコキシ基を導入してもよい。一方、工程 (a l )で OHを脱離基に変換した場合には、工程 (b l )で不飽和結合を形成すると同時に又は形成したあと、ラタタムをなしていた窒素原子により脱離基を脱離させてアジリジンを形成し、その後アルコール又はアルコキシドによりァジリジンを開環して 1ーシクロへキセンの 3位にアルコキシ基を導入してもよい。なお、式（2)で表されるイソキヌタリジン誘導体は、式（1 )で表されるイソキヌタリジン誘導体のラタトンをなす酸素原子とカルボニル炭素との結合を切断して得るようにしてもよい

〇

例えば、下記化 5に示す合成ルートでは、式（1 )で表されるイソキヌタリジン誘導体のラタトンをなす酸素原子とカルボニル炭素との結合をアンモニア、ヒドラジン、水、ァルコールで切断してそれぞれァミノカルボニル基、ヒドラジノカルボニル基、カルボキシ基、アルコキシカルボ二ル基を持つイソキヌタリジン誘導体（式（2)参照）としたあと、 OH基を保護基（例えばァセチル基ゃベンゾィル基、シリル基（例えばトリメチルシリル基、トリェチルシリル基、 t プチルジメチルシリル基）など）で保護するか脱離基（例えばメシルォキシ基やトシルォキシ基など）に変換する。そして、ァミノカルボニル基を有する化合物については、アルコールの存在下でホフマン転位（Hofmann転位）によりアルコキシカルボニルァミノ基に変換し、ヒドラジノカルボ二ル基ゃカルボキシ基、アルコキシカルボ二ル基を有する化合物については、これらの基を一旦 CON に変換したあとこれをアルコールの存在下でクルチウス転位（Curtius転位）によりァルコキシカルボニルァミノ基に変換する。なお、これらの転位をアルコール非存在下で行い、脱炭酸させることにより無置換のァミノ基に変換してもよい。その後、ラタタムをなす窒素原子とカルボニル炭素との結合をナトリウムエトキシドなどの求核剤によつて塩基性条件下で切断すると、切断と共に脱 HXが進行し、 1ーシクロへキセン 1 一力ルボン酸誘導体が得られる。一方、アルコールを用いて酸性条件下で切断した場合には、切断後に改めて塩基で処理して脱 HXを進行させることにより、 1ーシクロへキセン一 1—カルボン酸誘導体が得られる。このようにして得られる 1—シクロへキセン 1一力ルボン酸エステルは、ォセルタミビル又はその類縁体に容易に変換すること力 Sでさる。 [0029] [化 5]

[0030] あるいは、本発明の 1ーシクロへキセン 1一力ルボン酸誘導体の製法は、式（2) で表されるイソキヌタリジン誘導体のラタタムをなす窒素原子とカルボニル炭素との結合を切断し、該ラクタムをなしていたカルボニル炭素の α位の水素原子と β位の Xとを脱離させて不飽和結合を形成する工程を含むものとしてもよい。

[0031] ここで、前記工程では、式（2)で表されるイソキヌタリジン誘導体の ΟΗ基を保護したり他の基に変換したりすることなぐ該イソキヌタリジン誘導体のラタタムをなす窒素原子とカルボニル炭素との結合を切断してもよいが、式（2)で表されるイソキヌタリジン誘導体の—OH基を保護するか又は脱離基に変換したあと、該イソキヌタリジン誘導体のラタタムをなす窒素原子とカルボニル炭素との結合を切断してもよレ、。そして、—OHを保護基で保護した場合には、前記工程で不飽和結合を形成したあと、脱保護を行って OHに戻し、その状態で光延反応（Mitsunobu反応）によりアジリジンを形成するか又は OHを脱離基に変換しラタタムをなしていた窒素原子により脱離基を脱離させてアジリジンを形成し、その後アジリジンをアルコール又はアルコキシドにより開環して 1ーシクロへキセンの 3位にアルコキシ基を導入してもよい。一方、 OHを脱離基に変換した場合には、前記工程で不飽和結合を形成すると同時に又は形成したあと、ラタタムをなしていた窒素原子により脱離基を脱離させてアジリジンを形成し、その後アルコール又はアルコキシドによりアジリジンを開環して 1ーシクロへキセンの 3位にアルコキシ基を導入してもよい。なお、—COR⁷を無置換又は置換ァミノ基に変換した!/、場合には、ラタタムを開環したあとの!/、ずれかの段階でホフマン転位やクルチウス転位を利用すればよい。また、式（2)で表されるイソキヌクリジン誘導体は、式（1)で表されるイソキヌタリジン誘導体のラタトンをなす酸素原子とカルボニル炭素との結合を切断して得るようにしてもょレ、。

例えば、下記化 6に示す合成ルートでは、式（1)で表されるイソキヌタリジン誘導体のラタトンをなす酸素原子とカルボニル炭素との結合をアンモニア、ヒドラジン、水、ァルコールで切断してそれぞれァミノカルボニル基、ヒドラジノカルボニル基、カルボキシ基、アルコキシカルボ二ル基を持つイソキヌタリジン誘導体（式（2)参照）としたあと、 OH基を保護基（例えばァセチル基ゃベンゾィル基、シリル基（例えばトリメチルシリル基、トリェチルシリル基、 t プチルジメチルシリル基）など）で保護するか脱離基（例えばメシルォキシ基やトシルォキシ基など）に変換する。但し、 OH基をフリーのままとしてもよい。その後、ラタタムをなす窒素原子とカルボニル炭素との結合をナトリウムェトキシドなどの求核剤によって塩基性条件下で切断すると、切断と共に脱 HXが進行し、 1ーシクロへキセン— 1一力ルボン酸誘導体が得られる。一方、アルコールを用いて酸性条件下で切断した場合には、切断後に改めて塩基で処理して脱 HXを進行させることにより、 1—シクロへキセン一 1—カルボン酸誘導体が得られる。この時点で OH基がフリーの場合には、保護基で保護するか脱離基に変換する。そして、ァミノカルボ二ル基を有する化合物については、アルコールの存在下でホフマン転位（ Hofinann転位）によりアルコキシカルボニルァミノ基に変換する。一方、ヒドラジノカルボニル基やカルボキシ基、アルコキシカルボ二ル基を有する化合物については、各基を一旦 CONに変換し、これをアルコールの存在下でクルチウス転位（Curtius

3

転位）によりアルコキシカルボニルァミノ基に変換する。このようにして得られる 1ーシクロへキセン 1一力ルボン酸エステルは、ォセルタミビル又はその類縁体に容易に変換すること力できる。なお、これらの転位をアルコール非存在下で行い、脱炭酸させることにより無置換のァミノ基に変換してもよ!/、。

[化 6]

[0034] 本発明の 1ーシクロへキセン 1一力ルボン酸誘導体の製法は、

(a2)式（3)で表されるイソキヌタリジン誘導体（但し Zは一 C ( =〇）一である）の一 CO R⁷を転位反応により無置換又は置換アミノ基に変換する工程と、

を含むものとしてもよい。

[0035] ここで、工程 (b2)で不飽和結合を形成したあと、光延反応（Mitsunobu反応）によりアジリジンを形成するか又は OHを脱離基に変換しラタタムをなしていた窒素原子により脱離基を脱離させてアジリジンを形成し、その後アジリジンをアルコール又はアルコキシドにより開環して 1ーシクロへキセンの 3位にアルコキシ基を導入してもよい

[0036] 例えば、下記化 7の上段に示す合成ルートでは、式（3)で表されるイソキヌタリジン誘導体の CO Hを CONに変換し、これをアルコールの存在下でクルチウス転位によりァリルォキシカルボニルァミノ基のようなアルコキシカルボニルァミノ基に変換する。その後、ラタタムをなす窒素原子とカルボニル炭素との結合をナトリウムエトキシドなどの求核剤によって塩基性条件下で切断すると、切断と共にエポキシの開環を伴ってラタタムをなして!/、たカルボニル炭素の α位と /3位に不飽和結合が形成されることにより、 1—シクロへキセン一 1—カルボン酸誘導体が得られる。一方、アルコールを用いて酸性条件下で切断した場合には、切断後に改めて塩基で処理してエポキシを開環させると共に不飽和結合を形成させることにより、 1ーシクロへキセン - 1—カルボン酸誘導体が得られる。このようにして得られる 1—シクロへキセン一 1 一力ルボン酸エステルは、ォセルタミビル又はその類縁体に容易に変換することができる。

[0037] あるいは、本発明の 1ーシクロへキセン 1一力ルボン酸誘導体の製法は、式（3) で表されるイソキヌタリジン誘導体 (但し Ζは C ( = Ο) である）のラタタムをなす窒素原子とカルボニル炭素との結合を切断し、エポキシの開環を伴って該ラクタムをなして!/、たカルボニル炭素の α位と β位に不飽和結合を形成する工程を含むものとしてもよい。

[0038] ここで、前記工程で不飽和結合を形成したあと、 COR⁷を転位反応により無置換又は置換アミノ基に変換してもよい。なお、その後、光延反応（Mitsunobu反応）によりァ

ジリジンを形成するか又は OHを脱離基に変換しラタタムをなしていた窒素原子により脱離基を脱離させてアジリジンを形成し、その後アジリジンをアルコール又はアルコキシドにより開環して 1ーシクロへキセンの 3位にアルコキシ基を導入してもよい。

[0039] 例えば、下記化 7の下段に示す合成ルートでは、先にラタタムをなす窒素原子と力ルポニル炭素との結合を切断したあと、クルチウス転位によりカルボキシ基をァミノ基に変換している。

[0040] [化 7]

実施例 1

[0041] [化 8]

MacMillan触媒

[0042] 化 8に基づいて、以下に具体的な実験手順を説明する。アルゴン雰囲気下、ピリジン（10a) (12· lmL, 150mmol)をメタノール（500mUに溶解し、 78°Cに冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（6. 79g, 180mmol)を加えた。クロロギ酸べンジル（2 1. 4mL, 150mmol)を、 12分かけて滴下した。その間、白い沈殿が生じた。滴下終了後、さらに 78°Cにて 12分間撹拌した後、反応液の温度を 0°Cまで昇温し、塩酸 ( 1M水溶液、 500mUを加えて反応を停止した。減圧下、反応液を約 3分の 1の体積になるまで濃縮し、酢酸ェチルー 1M塩酸にて分液した。水層を酢酸ェチルで 2回抽出した後、合わせた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムを用いて有機層を乾燥した後、減圧下濃縮することでジヒドロピリジン（11 a ) 31gが淡黄色の油状物質として得られた。

[0043] 得られたジヒドロピリジン（11a)は精製することなく次の反応に用いた。すなわち、ジヒドロピリジン（11a) (31g, 14411111101)をァセトニトリル—水混合溶媒（95 : 5, 370m Uに溶解し、アルゴン雰囲気下、ァクロレイン（12a) (30. OmL, 449mmol)および D フエ二ルァラニン由来の MacMillan触媒（5R体， 3· 82g, 15. Ommol)を順次加え、ァセトニトリル一水混合溶媒（95 : 5, 80mUをさらに加え、室温にて約 10時間撹拌し、 Diels— Alder反応を行った。反応液をジェチルエーテルおよび水にて薄め、分液ろうとに移し、水層を取り分けた後、その水層をジェチルエーテルにて抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムを用いて有機層を乾燥した後、減圧下濃縮することで、ホルミル基を持つイソキヌクリジン誘導体（13a)が黄色の油状物質として得られた。この油状物質を tーブタノール水混合溶媒（3 : 1 , 300mUに溶解した後、氷浴を用いて反応液を冷却しながら、 2 ーメチルー 2 ブテン（80mL, 748mmol)、およびリン酸二水素ナトリウム二水和物 (34. 9g, 224mmol)をカロえた後、亜塩素酸ナトリウム（33. 8g, 374mmol)を 5回に分けて加えた。氷冷下 10分間撹拌した後、氷浴を取り除き、室温にて 50分間撹拌した。その後、再び氷浴を用いて反応液を冷却しチォ硫酸ナトリウムを反応溶液に加え、反応を停止した。反応液を酢酸ェチルー 1M塩酸にて分液した後、水層を酢酸ェチルにて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、減圧下、約 5 分の 1の体積になるまで濃縮した。濃縮した有機層を、飽和重曹水を用いて十分に抽出し、カルボキシ基を持つイソキヌタリジン誘導体（14a)を含むその水溶液が得られた。この水溶液は次の反応にそのまま用いた。すなわち、この水溶液に塩化メチレン (約 300mL)を加え、室温下激しく撹拌しながら、臭素をその色が消えなくなるまで滴下していった。その後、亜硫酸ナトリウムを加え、反応を停止した。反応液を酢酸ェチルで 3回抽出し、合わせた有機層を水および飽和食塩水を用いて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮することによりガム状物質が得られた。セライトろ過した後、カラムクロマトグラフィー（33%酢酸ェチルーへキサン）によって精製したのち、酢酸ェチルーへキサンに 70°Cで飽和させ、室温に冷却した後少量の種を加えることで結晶化した。得られた結晶を氷冷した酢酸ェチルで洗浄し、ラタトンを有するイソキヌタリジン誘導体（15a) (3. 64g, Y. 6. 6%)を淡黄色結晶として得た。このイソキヌタリジン誘導体（15a)のスペクトルデータは以下のとおり。

:H NMR (CDCl ): δ (ppm) 7.38 (s， 5H)， 5.20 (m， 2H)， 5.01 (t， J = 5.2 Hz, (2/3)lH)

， 4.91 (t， J = 5.2 Hz, (2/3)lH)， 4.86 (m，（1/3)1H)， 4.85 (m，（1/3)1H)， 4.28 (d， J = 1 1.2 Hz, 1H)， 4.05(d, J = 11.2 Hz, 1H)， 3.33 (d， J = 11.2 Hz, 1H)， 2.86 (m， 1H)， 2.50 (br s，（1/3)1H)， 2.44 (br s，（2/3)lH)， 2.26 (dd， J = 13.5, 11.2 Hz, 1H)， 2.03 (d， J = 13.5 Hz, 1H).得られた化合物は Cbz基に由来する回転異性体の混合物（約 2 : 1)として観測された。

実施例 2 [0045] [化 9]

[0046] 化 9に示すように、イソキヌタリジン誘導体（15a) (3. 91g, 10. 7mmol)を酢酸ェチル（l lmL)に分散させ、アルゴン雰囲気下、ジー tーブチルジカーボネート（7. 01 g, 32. lmmol)およびパラジウム炭素（湿式、 10%, 2. 39g)を加えた後、水素雰囲気下、約 11時間激しく撹拌した。セライトろ過でパラジウム炭素を取り除いた後、ろ液を濃縮した。残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（25— 30%酢酸ェチルーへキサン）にて精製した。得られた油状物質を少量の酢酸ェチルに溶力、した後、しばらく震盪することにより結晶化し、へキサンにて薄めた後ろ取し、保護基が Cbz基から Boc基に変換されたイソキヌタリジン誘導体（16a)を白色結晶（3. l lg, Y. 87. 4% )として得た。このイソキヌタリジン誘導体（16a)のスペクトルデータは以下のとおり。

[0047] ^:H NMR (CDCl ): δ (ppm) 4.95 (t， J = 5.3 Hz, (2/3)lH)， 4.89 (d， J = 5.3 Hz, (2/3)

1H)， 4.86 (d， J = 5.1 Hz, (1/3)1H)， 4.76 (t， J = 5.1 Hz, (1/3)1H)， 4.26 (d， J = 3.6 H z， 1H)， 3.94 (d， J = 11.2 Hz, 1H)， 3.25 (d， J = 11.2 Hz, 1H)， 2.84 (m， 1H)， 2.48 (br s，（1/3)1H)， 2.42 (br s，（2/3)lH)， 2.26 (dd， J = 14.4, 10.8 Hz, 1H)， 2.01 (d， 14.4 Hz ， 1H)， 1.50 (s， 9H) .得られた化合物は Boc基に由来する回転異性体の混合物（約 2 : 1)として観測された。

[0048] なお、クロロギ酸フエニルとピリジン（10a)とを反応させて N フエニルォキシカルボ二ルジヒドロピリジンを合成し、その後実施例 1に準じて Diels— Alder反

応、酸化反応、ラタトン化反応を行うことにより、ラタトンを有するイソキヌクリジン誘導体（化合物（15a)の Cbz基の代わりにフエニルォキシカルボ二ル基を持つもの）を合成し、これと KOt— Buとを反応させて、窒素原子の保護基が t— Bu基に変換されたイソキヌタリジン誘導体（16a)を得ることも可能である。

実施例 3 [0049] [化 10]

[0050] 化 10に示すように、イソキヌタリジン誘導体（16a) (1. 56g, 4. 69mmol)に対し、アルゴン雰囲気下、 1 , 2—ジクロロェタン（24· OmL)、水（12· OmUを加えたのち、二酸ィ匕ノレテユウム n水禾ロ物（116mg, 0. 469mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム（3· 01 g, 14. 07mmol)を加え、 80°Cに加熱し、 1時間 40分撹拌した。ここで過ヨウ素酸ナトリウム（1. 36g, 6. 36mmol)を追加し、さらに 1時間半 80°Cにて撹拌した後、室温に冷却し、 2—プロパノールを 30滴加えて反応を停止した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、沈殿物をセライトろ過したのち、分液ろうとに移し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することで、窒素原子に隣接するメチレンがカルボニル炭素に変換されたイソキヌタリジン誘導体（17a)の粗生成物（1. 83g)を白色の固体物質として得た。このイソキヌタリジン誘導体（17a)のスペクトルデータは以下のとおり。

[0051] ^:H NMR (CDCl ): δ (ppm) 5.51 (dd， J = 5.3, 5.0 Hz, 1H)， 5.05 (dd， J = 5.3, 0.9 Hz

， 1H)， 4.26 (dd， J = 3.9, 0.9 Hz, 1H)， 3.19 (m， 1H)， 2.88 (ddd, J = 10.6, 5.0, 0.7 Hz ， 1H)， 2.42 (ddd, J = 15.4, 10.6, 2.3 Hz, 1H)， 2.25 (ddd, J = 15.4, 2.7, 0.7 Hz, 1H)， 1.58 (s， 9H)。 : ¹³C NMR (CDCl ): δ (ppm) 174.1, 166.9, 150.1, 85.3, 79.9, 53.6, 47.

5， 43.4, 34.8, 27.9, 26.2。

実施例 4

[0052] [化 11]

(17a) (18a)

[0053] 化 11に示すように、イソキヌタリジン誘導体（17a)を THFに溶解し、アンモニアガスを 5時間にわたり吹き込んだ。反応液にアルゴンガスを吹き込んだのち、減圧下濃縮すると、水酸基とァミノカルボ二ル基を持つイソキヌタリジン誘導体（18a)の粗生成物（1. 65g)が白色結晶として得られた。このイソキヌタリジン誘導体（18a)のスぺタトルデータは以下のとおり。

[0054] ^:H NMR (CDCl ): δ (ppm) 6.20-5.95 (brs, 1H)， 5.85-5.60 (brs, 1H)， 4.91 (m， 1H)，

4.84 (dd， J = 3.2, 2.8 Hz, 1H)， 4.39 (m， 1H)， 4.08 (t， J = 3.2 Hz, 1H)， 3.02 (m， 1H)， 2.92 (ddd, J = 11.0, 6.9, 3.2 Hz, 1H)， 2.37 (ddd, J = 14.2, 11.0, 4.2 Hz, 1H)， 2.29 ( ddd, J = 14.2, 6.9, 2.0 Hz, 1H)， 1.56 (s， 9H)。 : ¹³C NMR (CDCl ):

δ (ppm) 175.6, 168.5, 149.8, 84.8, 79.0, 55.6, 50.6, 48.5, 41.8, 28.0, 27.5。

実施例 5

[0055] [化 12]

(18a) (19a)

[0056] 化 12に示すように、イソキヌタリジン誘導体（18a) (1. 61g, 4. 43mmol)をピリジン

(30mUに溶解し、無水酢酸（15mU、および 4ージメチルァミノピリジン（5· 5mg, 45mmol)を加え、 1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮すると黄色ガム状物質を得た。これをカラムクロマトグラフィー（80— 100%酢酸ェチルーへキサン）によって精製し、水酸基がァセチル基で保護されたイソキヌタリジン誘導体（19a)を白色結晶（1 . 45g, 3. 58mmol, Y. 80. 0% (3段階））として得た。

[0057] ^:H NMR (CDCl ): δ (ppm) 5.75-5.60 (brs, 1H)， 5.50—5.30 (brs, 1H)， 5.35 (dd， J

= 3.4, 3.0 Hz, 1H)， 5.18 (dd， J = 3.7, 3.2 Hz, 1H)， 4.13 (dd， J = 3.0, 2.8 Hz, 1H)， 3. 05 (m， 1H)， 2.85 (m， 1H)， 2.65 (ddd, J = 14.9, 6.8, 2.1 Hz, 1H)， 2.20 (ddd, J = 14.9, 10.8, 4.3 Hz, 1H)， 2.07 (s， 3H)， 1.60 (s， 9H)。

実施例 6

[0058] [化 13]

[0059] 化 13に示すように、イソキヌタリジン誘導体（19a) (1. 41g, 3. 48mmol)、ジァセトキショードベンゼン（3. 35g, 10. 44mmol)に対し、ァノレゴン雰囲気下、 1 , 2—ジク口口ェタン（70mL)、リノレアノレ一ノレ（4. 73mL, 69. 6mmol)をカロ免、 80。Cにカロ熱し、 2時間撹拌した。ここで室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とチォ硫酸ナトリウムを加えて反応を停止した後、分液ろうとに移し、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することで、ァリルカーバメート基を持つイソキヌタリジン誘導体（20a)の粗生成物（3. 6 5g)が得られた。これをカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルーへキサン 20— 50%) によって精製することで、淡黄色の固体（1. 20g, 2. 60mmol, Y. 74. 7%)を得た。このイソキヌタリジン誘導体（20a)のスペクトルデータは以下のとおり。

[0060] ^:H NMR (CDCl ): δ (ppm) 5.91 (m， 1H)， 5.54 (s， 1H)， 5.31 (d， J = 17.4 Hz 1H)，

5.24 (d， J = 11.0 Hz, 1H)， 5.15 (brd, J = 8.2 Hz, 1H)， 4.81 (s， 1H)， 4.58 (d， J = 5.5 Hz, 2H)， 4.21 (m， 1H)， 4.04 (s， 1H)， 2.98 (brs, 1H)， 2.74 (ddd, J = 14.7, 10.6, 3.7 Hz, 1H)， 2.19 (s， 3H)， 1.70-1.50 (m， 1H)， 1.56(s, 9H)。

実施例 7

[0061] [化 14] NaOEt

EtOH

BocHN

AcO NH-Alloc NH-Alloc

(20a) (21 a)

[0062] 化 14に示すように、イソキヌタリジン誘導体（20a) (360mg, 0. 780mmol)をエタノール（2mUに溶解し、 0°Cに冷却した後、ナトリウムエトキシド（1Mエタノール溶液、 1. 56mL, 1. 56mmol)を加えた。 0°Cで 5分間撹拌した後、室温下 30分間さらに撹拌した。ジクロロメタンで反応液を希釈した後、希塩酸にて反応を停止した。酢酸ェチルで反応液を抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（20— 50%酢酸ェチル /へキサン）で精製し、 3 位に水酸基を持つ 1ーシクロへキセン 1一力ルボン酸誘導体（21a)を淡黄色泡状物質（178mg、 Y. 59. 4%)として得た。この 1ーシクロへキセン一 1一力ルボン酸誘導体（21 a)のスペクトルデータは以下のとおり。

[0063] ^:H NMR (CDCl ): δ (ppm) 6.80 (s， 1H)， 5.90 (m， 1H)， 5.31 (br s， 1H)， 5.30 (d， J =

17 Hz, 1H)， 5.22 (d， J = 10.6 Hz, 1H)， 5.18 (br s， 1H)， 4.57 (m， 2H)， 4.30 (m， 1H)，

4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H)， 3.82 (m， 1H)， 3.57 (dd， J = 19.5, 8.0 Hz, 1H)，

2.87 (dd， J = 17.4, 5.2 Hz, 1H)， 2.23 (m， 1H)， 1.44 (s， 9H)， 1.29 (t， J = 7.2 Hz, 3H) 実施例 8

[0064] [化 15]

NH-Alloc NH-Alloc

(21 a) (22a)

[0065] 化 15に示すように、フレー試験管に、アルゴン雰囲気下、トリフエニルホスフイン（205mg, 0. 780mmol)、テトラヒドロフラン（7· 2mUを加え、 0°Cに冷却した。これ ίこゾ'ジカノレボン酸ジュチノレ（2. 2Μ卜ノレユン溶 ί夜， 355mL, 0. 780mmol )を加えたのち、イソキヌタリジン誘導体（21a) (120mg, 0. 312mmol)のテトラヒドロフラン（3. 6mU溶液を加え、 1時間 20分撹拌した。ここでトリフエニルホスフィン（85 mg)、ァゾジカルボン酸ジェチル（2· 2Mトルエン溶液， 140mL)を加えてさらに 30 分撹拌したのち、トリフエニルホスフィン（87mg)を加え、さらに 40分撹拌し、光延反応を行った。反応液を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルーへキサン 20— 22%)で精製し、アジリジンを有する 1—シクロへキセン一 1—カルボン酸誘導体（22a) (67. 2mg, 0. 183mmol, Y. 58. 7%)を得た。この 1—シクロへキセン 1一力ルボン酸誘導体（22a)のスペクトルデータは以下のとおり。

[0066] ^:H NMR (CDCl ): δ (ppm) 7.21 (t， J = 3.7 Hz, 1H)， 5.90 (m， 1H)， 5.30 (d， J = 17.4

3

Hz, 1H)， 5.22 (d， J = 11.0 Hz, 1H)， 4.61 (s， 2H)， 4.56 (brd, J = 4.6 Hz, 1H)， 4.20 (q , J = 7.3 Hz, 2H)， 3.12 (d， J = 5.5 Hz, 1H)， 2.99 (d， J = 5.5, 4.6 Hz, 1H)， 2.73 (d， J = 17.4 Hz, 1H)， 2.39 (d， J = 17.4 Hz, 1H)， 1.62(m, 1H)， 1.45 (s，9H)， 1.29 (t， J = 7.3

Hz, 3H)₀

実施例 9

[0067] [化 16]

[0068] 化 16に示すように、 1ーシクロへキセン 1一力ルボン酸誘導体（22a) (66. Omg, 180 11101)を、アルゴン雰囲気下、 3 ペンタノール（3. 6mUに溶解した後、 0°C に冷却し、三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体（3 ペンタノール溶液、 0. 1M、 2 . 7mL)を 15分間かけて滴下した。 1時間撹拌したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した。反応液を酢酸ェチルで 2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮することで、粗生成物（83mg)が得られた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%酢酸ェチルーへキサン）で精製し、 3位に 1 ェチルプロポキシ基を持つ 1ーシクロへキセン— 1—カルボン酸誘導体（23a) (37. 4mg, 82. 3 μ mol, Y. 45. 7%)を得た。この 1ーシクロへキセン一 1一力ルボン酸誘導体（23a)のスペクトルデータは以下のとおり。

[0069] ^:H NMR (CDCl ): δ (ppm) 6.80 (s， 1H)， 5.89 (m， 1H)， 5.64 (d， J = 8.2 Hz, 1H)，

5.28 (brd, J = 16.5 Hz, 1H)， 5.28 (d， J = 10.1 Hz, 1H)， 4.65-4.45 (m， 1H)， 4.54 (brs, 2H)， 4.20 (q, J = 7.3 Hz, 2H)， 3.94 (d， J = 5.5 Hz, 1H)， 3.87 (m， 1H)， 3.77 (m， 1H)， 3.41 (quintet, J = 5.5 Hz, 1H)， 2.75 (dd， J = 18.3, 8.3 Hz 1H)， 2.34(dd, J = 18 .3， 8.3 Hz, 1H)， 1.55 (dq, J = 7.3, 5.5 Hz, 4H)， 1.42 (s， 9H)， 1.28 (t， J = 7.3, 3H)， 0 .91 (t， J = 7.3 Hz, 6H)。

実施例 10

[0070] [化 17]

NH— Alloc

[0071] 化 17に示すように、 1ーシクロへキセン一 1一力ルボン酸誘導体（23a) (37. 4mg, 82. 3 mol)を、アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン（1. 6mUに溶解し、 0°Cに冷却した。これにトリフノレオ口酢酸（244〃 L, 3. 29mmol)を加えたのち 1時間 30分撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、 4位にアミノ基を持つ 1ーシクロへキセン— 1一力ルボン酸誘導体（24a) (30. 9 mg)を得た。この 1ーシクロへキセン一 1一力ルボン酸誘導体（24a)のスペクトルデータは以下のとおり。

[0072] ^:H NMR (CDCl ): δ (ppm) 6.83 (s， 1H)， 5.92 (m， 2H)， 5.45-5.25 (brs, 1H)， 5.31 (d，

J = 17.2 Hz, 1H)， 5.21 (d， J = 10.6 Hz, 1H)， 4.57 (brd, J = 4.8 Hz, 1H)， 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 1H)， 3.85 (m， 1H)， 3.77 (m， 1H)， 3.41 (quintet, J = 5.9 Hz, 1H)， 2.91 (dd， J = 9.4, 6.9 Hz, 1H)， 2.83 (dd J = 17.9, 4.8 Hz, 1H)， 2.27 (dd， J =17.9, 7.8 Hz, 1H) ， 1.57 (dq, J = 7.5, 5.9 Hz, 4H)， 1.29 (t， J = 7.1 Hz, 3H)， 0.93 (t， J = 7.5 Hz, 6H)。実施例 11

[0073] [化 18]

CO。Et

NH- Alloc NH- Alloc

(24a) (25a)

[0074] 化 18に示すように、 1ーシクロへキセン 1一力ルボン酸誘導体（24a) (30. 9mg, 87. 2〃 mol)をピリジンに溶解し、無水酢酸を加えた。そののちに 4ージメチルァミノピリジン (0. 2mg, 1. 6 mol)を加え、 1時間撹拌し、反応液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（50%酢酸ェチルーへキサ：よって精製し、 4位にァセチルァミノ基を持つ 1ーシクロへキセン— 1 カルボ：導体（25a)を白色結晶（26. 5mg, 66. 8 μ mol, Y. 76. 7%)として得た。この 1— シクロへキセン 1一力ルボン酸誘導体（25a)のスペクトルデータは以下のとおり。

[0075] ^:H NMR (CDCl ): δ (ppm) 6.81 (s， 1H)， 5.89 (m， 1H)， 5.62 (brd, J = 8.4 Hz, 1H)， 5

.55 (d， J = 9.3 Hz, 1H)， 5.28 (d， J = 17.2 Hz, 1H)， 5.20 (d， J = 10.5 Hz, 1H)， 4.54 ( m， 2H)， 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H)， 4.11 (q, J = 9.0 Hz, 1H)， 3.99 (m， 1H)， 3.86 (m， 1 H)， 3.38 (quintet, J = 5.7 Hz, 1H)， 2.77 (dd， J = 18.1, 4.8 Hz, 1H)，

2.36 (dd， J = 18.1, 9.0 Hz, 1H)， 1.98 (s， 3H)， 1.52 (m， 4H)， 1.29 (t， J = 7.1 Hz, 3H) ， 0.90 (dt， J = 8.8, 7.2 Hz, 6H)。

実施例 12

[0076] [化 19]

(25a) (26a) [0077] 化 19に示すように、 1ーシクロへキセン 1一力ルボン酸誘導体（25a) (25. 2mg, 63. 6 ^u mol)、テトラキス（トリフエ二ノレホスフィン）ノラジウム（16· 8mg, 14. 5 mol )を、アルゴン雰囲気下、エタノール（lmUに溶解し、これにピロリジン（12 L, 140 πιοΐ)を加え、 30分撹拌した。反応液を減圧下濃縮したのち、酢酸ェチルに溶解し、塩酸（lmol/Uで 2回抽出し、得られた水層を重曹で飽和させた後にジクロロメタンで 3回抽出した。ここで得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することで、 5 位にフリーのアミノ基を持つ 1ーシクロへキセン一 1一力ルボン酸誘導体（26a) (18. 9mg, 60. δ , πιοΐ, Υ. 95. 1 %)を得た。この 1—シクロへキセン一 1—カルボン酸誘導体（26a)のスペクトルデータは以下のとおり。

[0078] ^:H NMR (CDCl ): δ (ppm) 6.79 (s， 1H)， 5.70 (brd, J = 7.3 Hz, 1H)， 4.21 (q, J =

7.3 Hz, 2H)， 4.20(m, 1H)， 3.55 (m， 1H)， 3.34 (quintet, J = 6.0 Hz, 1H)， 3.24 (m， 1H )， 2.76 (dd， J = 17.4, 4.6 Hz, 1H)， 2.16 (m， 1H)， 2.05 (s， 3H)， 1.51 (m， 4H)， 1.29 (t， J = 7.3Hz, 3H)， 0.90(dt, J = 7.3, 4.6 Hz, 6H)。

実施例 13

[0079] [化 20]

(26a) (27a) 化 20に示すように、 1ーシクロへキセン 1一力ルボン酸誘導体（26a) (18. 9mg, 60. 5 11101)をェタノール（450111：0に溶解し、リン酸（ェタノール1^4溶液、 60· 5m

Uを加え、減圧下濃縮すると結晶が得られた。これを酢酸ェチルで洗浄し、エタノールから再結晶した。得られた結晶をアセトンで 2回洗うことで、リン酸塩（27a) (3. 3m g, 8. 0 μ mol, Υ. 7. 6%)を白色結晶として得た。このリン酸塩（27a)のスペクトルデータは以下のとおりであり、これはォセルタミビルの標品のスペクトルデータと一致した。なお、化合物（25a) , (26a)についても、ォセルタミビルの標品カも誘導したものとスペクトルデータが一致した。また、化合物（25a)の旋光度とォセルタミビルの標品から 5位のアミノ基をァリルカーバメート基に誘導した化合物の旋光度とがー致したことから、各化学式で表したとおりの絶対配置をもつことを確認した。

[0081] ^:H NMR (D 0): δ (ppm) 6.91 (s， 1H)， 4.38 (brd, J = 8.3 Hz, 1H)， 4.31 (m， 2H)， 4.1 1 (dd， J = 11.9, 9.5 Hz, 1H)， 3.62 (m， 2H)，3.02(dd， J = 17.2, 5.8 Hz, 1H)， 2.58 (m， 1H)， 2.14 (s， 3H)， 1.70-1.45 (m， 4H)， 1.34 (t， J = 7.0 Hz, 3H)， 0.94 (t， J = 7.8 Hz, 3H)， 0.90 (t， J = 7.8 Hz, 3H)。

[0082] なお、化 21に示すように、ラタトンを有するイソキヌタリジン誘導体（17a)を酸で加水分解し、その後、無水酢酸と酢酸ナトリウムの存在下で加熱することによりォキサジンを有するシクロへキサンジカルボン酸誘導体とし、これをアンモニアで分解して 3位にァセトキシ基、 4位にァセチルァミノ基、 5位にアミノカルボ二ル基を持つ 1ーシクロへキセン一 1一力ルボン酸誘導体に誘導することもできる。

[0083] [化 21]

実施例 14

[0084] [化 22] MacMiilan触媒

(17b)

[0085] 化 22に示すように、 MacMillan触媒として L フエ二ルァラニン由来の 5S体を用いて Diels— Alder反応を行った以外は、実施例;!〜 3に準じて反応を行い、イソキヌクリジン誘導体（17b)を白色結晶として得た。このイソキヌタリジン誘導体（17b)は、前出のイソキヌタリジン誘導体（17a)の鏡像異性体であり、そのスペクトルデータは以下のとおり。

[0086] ^:H NMR (CDCl )： δ (ppm) 5.51 (dd， J = 5.5, 4.6 Hz, 1H)， 5.05 (d， J = 5.5 Hz,

1H)， 4.26 (d, J = 3.6 Hz, 1H)， 3.19 (dt， J = 3.6, 1.4 Hz, 1H)， 2.88 (dd, J =

10.1, 4.6 Hz, 1H)， 2.42 (ddd, J = 14.7, 10.1, 1.4 Hz, 1H)， 2.25 (dd, J = 14.7, 1.4 H z， 1H)， 1.58 (s, 9H)。

実施例 15

[0087] [化 23]

[0088] 化 23に示すように、イソキヌタリジン誘導体（17b)のラタトンを、実施例 4に準じて開環させることにより、水酸基とァミノカルボ二ル基を持つイソキヌタリジン誘導体（18b) とした。このスペクトルデータは以下のとおり。

[0089] ^:H NMR (CDCl )： δ (ppm) 5.95(brs, 1H)， 5.66 (brs, 1H)， 4.89 (ddd, J = 10.1, 3.7,

3

2.8 Hz, 1H)， 4.85 (t， J = 2.8 Hz, 1H)， 4.39 (m， 1H)， 4.08 (t， J = 2.8 Hz, 1H)， 3.02 ( dd， J = 1.8, 2.8 Hz, 1H)， 2.91 (ddd, J = 8.2, 3.7, 2.8 Hz, 1H)， 2.38 (ddd, J = 11.0, 4 .6， 3.7 Hz, 1H)， 2.29 (ddd, J = 14.7, 4.6, 3.7 Hz, 1H)， 1.56 (s， 9H)。

[0090] 続いて、イソキヌタリジン誘導体（18b) (7· 0 mg, 20 11101)に対し、ァノレゴン雰囲気下、エタノール（0· 2mL)を加えたのち、水素化ナトリウム（1. 5mg, 38 μ mol) を加えた。 13分間撹拌したのち、酢酸を加え反応を停止し、減圧下濃縮した。これを塩化メチレンで希釈したのち、飽和食塩水、飽和重曹水、食塩を順次加え、有機層を取り分け，無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することで、粗生成物（5. 5mg)が得られた。これをプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（7· 5%メタノール塩化メチレン）で精製することで、 1ーシクロへキセン 1一力ルボン酸誘導体（28b) を（2· 2mg, 7. 1 μ mol, 36%)得た。このカルボン酸誘導体（28b)のスペクトルデータは以下のとおり。

[0091] ^:H NMR (CDCl ): δ (ppm) 6.82 (s， 1H)， 5.99 (brs, 1H)， 5.50 (brs, 1H)， 5.10 (d，

3

J = 6.4 Hz, 1H)， 4.53 (m， 1H)， 4.21 (t， J = 7.3 Hz, 1H)， 3.52 (m， 1H)， 3.01 (m， 1H)， 2.73 (dd， J = 5.5, 18.4 Hz, 1H)， 2.62 (m， 1H)， 1.44(s, 1H)， 1.29 (t， J = 7.3 Hz,

3H)。

実施例 16

[0092] [化 24]

(18b) (29b)

[0093] 化 24に示すように、イソキヌタリジン誘導体（18b) (87. 6mg, 241 mol)をァルゴン雰囲気下、塩化メチレン（2· 5mUに溶解し、トリエチノレアミン（106 L, 759 ^ 111 ol)、メタンスノレホニノレクロリド（25· 7 359 11101)をカロえ、 12分間撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、分液漏斗に移したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、食塩で飽和させ、少量のメタノールを加えた後、有機層を取り分けた。水層を塩化メチレンで 7回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することで、粗生成物（122mg)が得られた。得られた粗生成物を、シリ力ゲル薄層クロマトグラフィー（7. 5%メタノール一塩化メチレン)を用いて精製することで、メシルォキシ基とアミノカルボ二ル基を有するイソキヌタリジン誘導体（29b)を白色結晶（84. lmg, 76. 5%)として得た。このイソキヌタリジン誘導体（29b)のスぺクトルデータは以下のとおり。

[0094] ^:H NMR (CDCl ): δ (ppm) 5.82 (brs, 1H)， 5.58 (brs, 1H)， 5.21 (dd， J = 3.7, 2.8 Hz,

3

1H)， 5.14 (dd， J = 3.7, 3.6 Hz, 1H)， 4.25 (dd， J = 3.6, 2.8 Hz, 1H)， 3.13 (s， 3H)， 3.0 4 (dd， J = 3.7, 2.8 Hz, 1H)， 2.95 (m， 1H)， 2.76 (ddd, J = 14.7, 6.4, 2.8Hz, 1H)， 2.17 (ddd, J = 14.7, 11.0, 3.7 Hz, 1H)， 1.61 (s， 9H)。

実施例 17

[0095] [化 25]

H₂NOC OMs Alloc- HN OMs

(29b) (30b)

[0096] ィ匕 25に示すように、イソキヌタリジン誘導体（29b) (17. 5mg, 39. 8 mol)、ジァセトキショードベンゼン（39. 3mg, l ig ^ mol)に対し、アルゴン雰囲気下、 1 , 2— ジクロロェタン（0· 8mL)およびァリルアルコール（55 L, 796 mol)をカロえ、 80 °Cに加熱し、 1時間 30分撹拌した。ここで室温に冷却し、反応液を塩化メチレンで希釈したのち、分液漏斗に移し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とチォ硫酸ナトリウム 5 水和物を加えた。有機層を取り分け、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することで、粗生成物（26. 7mg)が得られた。これをシリカゲル薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン）によって精製することで、メシルォキシ基とァリルカーバメート基を有するイソキヌタリジン誘導体（30b)を無色油状物質（17. lmg , 86%)として得た。このイソキヌタリジン誘導体（30b)のスペクトルデータは以下のとおり。

[0097] ^:H NMR (CDCl ): δ (ppm) 5.91 (m， 1H)， 5.34-5.22 (m， 2H)， 5.29-5.22 (m， 1H)， 4.97

(s， 1H)， 4.59 (d， J = 5.5 Hz, 2H)， 4,25 (m， 1H)， 4.22 (dd， J = 2.8, 1.4 Hz, 1H)， 3.19 (s， 1H)， 3.00 (m， 1H)， 2.76 (ddd, J = 14.6, 11.0, 4.6 Hz, 1H)， 1.64 (ddd, 14.6, 6.4, 1.8 Hz), 1.56(s, 9H)。

実施例 18

[0098] [化 26]

[0099] ィ匕 26に示すように、イソキヌタリジン誘導体（30b) (4. 7mg, 9. δ ^ πιοΐ)に対し、 Τ ルゴン雰囲気下、エタノール（0. lmL)を加えたのち、ナトリウムエトキシド（エタノーノレ溶液、 0. 2M、 90. 5 Uを 6分間にわたって滴下した。 1分間撹拌したのち、反応液を酢酸ェチルで希釈し、飽和食塩水、 1M塩酸、食塩を順次加え、有機層を取り分けた。水層を酢酸ェチルで抽出し、得られた有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することで、粗生成物（3. Omg)が得られた。これをシリ力ゲル薄層クロマトグラフィー（20%酢酸ェチルーへキサン）で精製することで、アジリジンを有する 1ーシクロへキセン 1一力ルボン酸誘導体（22b)を油状物質（2. 6 mg、 7. 1 mol)として得た。このカルボン酸誘導体（22b)は、前出のカルボン酸誘導体（22a)の鏡像異性体であり、そのスペクトルデータは以下のとおり。

[0100] ^:H NMR (CDCl ): δ (ppm) 5.51 (dd， J = 5.5, 4.6 Hz, 1H)， 5.05 (d， J = 5.5 Hz, 1H)， 4

.26 (d， J = 3.6 Hz, 1H)， 3.19 (dt， J = 3.6, 1.4 Hz, 1H)， 2.88 (dd， J = 10.1, 4.6 Hz, 1 H)， 2.42 (ddd, J = 14.7, 10.1, 1.4 Hz, 1H)， 2.25 (dd， J = 14.7, 1.4 Hz, 1H)， 1.58 (s，

9H)。

実施例 19

[0101] [化 27]

Alloc - HN

(22b) (25b)

[0102] 化 27に示すように、実施例 9〜； 11に準じて、アジリジンを有する 1—シクロへキセン

1一力ルボン酸誘導体（22b)の 3位に 1 ェチルプロポキシ基を導入し、 4位のアミノ基を保護していた Boc基を外してフリーのアミノ基とし、そのフリーのアミノ基をァセチル基で保護することにより、 3位に 1 ェチルプロポキシ基、 4位にァセチルァミノ基、 5位にァリルォキシカルボニルァミノ基を持つ 1ーシクロへキセン一 1一力ルボン酸誘導体（25b)を油状物質として得た。このカルボン酸誘導体（25b)は、ォセルタミビルの標品 (authentic sample)より誘導した化合物とプロトン NMRがー致した。

実施例 20

[0103] [化 28]

( 15b) (31 b) [0104] 化 28に示すように、イソキヌタリジン誘導体（15b) (14mg, 38 mol)をメタノールに溶解し、水酸化ナトリウムの 1M水溶液（0· 2mL、 153 11101)をカロえ、 50°Cで 4時間撹拌した。その後塩酸で反応を停止し、酢酸ェチルで抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することによりエポキシを有するイソキヌクリジン誘導体（31b) (l lmg, Y. 95%)を得た。このイソキヌタリジン誘導体（31b)のスぺタトルデータは以下のとおり。

[0105] ^:H NMR (CDCl ): δ (ppm) 7.37 (m， 4H)， 5.16 (s， 2H)， 5.07 (t， J = 4.1 Hz, 1/2(1H))，

4.96 (t， J = 3.7 Hz, 1/2(1H))， 3.55 (t， J = 4.6 Hz, 1/2(1H))， 3.50 (t， J = 4.6 Hz, 1/2 (1H))， 3.40-3.32 (m， 3H)， 2.72 (m， 1H)， 2.49 (m， 1H)， 2.29 (m， 1H)， 1.68 (m， 1H)。

[0106] なお、化 29に示す合成ルートにより、イソキヌタリジン誘導体（31b)から、ァミノ基が Boc基で保護されたイソキヌタリジン誘導体（32b)、窒素原子に隣接する炭素がカルボニル炭素に酸化されたイソキヌタリジン誘導体（33b)、カルボキシ基が置換アミノ基に変換されたイソキヌタリジン誘導体（34b)を経て、 3位にヒドロキシ基、 4位にベンジルォキシカルボニルァミノ基、 5位にァリルォキシカルボニル基で保護されたァミノ基を持つ 1ーシクロへキセン 1一力ルボン酸誘導体（35b)を合成することが可能であ

[0107] [化 29]

(34b) (35b) 実施例 21

[0108] [化 30]

[0109] 化 30に示すように、実施例 2で得られたイソキヌタリジン誘導体（16a)から 5段階の反応を経てアジリジンを有する 1ーシクロへキセン一 1一力ルボン酸誘導体（22a)を合成した。以下にその詳細を説明する。

[0110] イソキヌタリジン誘導体（16a) (507mg, 1. 53mmol)、二酸化ルテニウム n水和物

(37. 8mg, 0. 153mmol) iこ対し、ァノレゴン雰囲気下、 1 , 2—ジクロロェタン（8· 0 ml)、水（4· Oml)を加えたのち、過ヨウ素酸ナトリウム（1. 31g, 6. 12mmol)を加え、 80°Cに加熱し、 2時間 40分撹拌した。ここで 0°Cに冷却した後、 2—プロパノールを 30滴加えて反応を停止した。沈殿物をセライトろ過したのち、酢酸ェチルで希釈し、分液ろうとに移し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸ェチルで抽出したのち、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することで、窒素原子に隣接するメチレンがカルボニル炭素に変換されたイソキヌタリジン誘導体（17a)の粗生成物を白色の固体物質として得た。続いて、このイソキヌタリジン誘導体（17a)を THFに溶解し、アンモニァガスを 3時間 30分にわたり吹き込んだ。反応液にアルゴンガスを吹き込んだのち、減圧下濃縮すると、水酸基とァミノカルボ二ル基を持つイソキヌタリジン誘導体（18a) の粗生成物を白色結晶として得た。続いて、このイソキヌタリジン誘導体（18a)をアルゴン雰囲気下、塩化メチレン（16ml)に溶解し、トリェチルァミン（0. 700ml, 5. 02m mol)、メタンスルホユルクロリド（144ml, 1. 86mmol)を加え、 12分間撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、分液ろうとに移したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、食塩で飽和させた後、有機層を取り分けた。水層を塩化メチレンで 2回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することで、メシルォキシ基とアミノカルボ二ル基を有するイソキヌタリジン誘導体（29a)の粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（3— 10%メタノール一塩化メチレン）によって精製することで、イソキヌタリジン誘導体（29a)の白色結晶（589mg , 1. 34mmol, 3段階 87. 6%)を得た。

[0111] このようにして得られたイソキヌタリジン誘導体（29a) (588mg, 1. 34mmol)に対し、アルゴン雰囲気下、 1 , 2—ジクロロェタン（27ml)、ジァセトキショードベンゼン（1 . 33mg, 4. 03mmol)、ァリノレアノレコーノレ（1. 83mL, 26. 8mmol)を J頓次カロえ、 8 0°Cに加熱し、 1時間 30分撹拌した。ここで室温に冷却し、反応液を塩化メチレンで希釈したのち、分液ろうとに移し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。有機層を取り分け、水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、水層を塩化メチレンで抽出したのち、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを減圧下濃縮することで、メシルォキシ基とァリルカーバメート基を有するイソキヌタリジン誘導体（30a)の粗生成物（1. 33g)を得た。これをカラムクロマトグラフィー（50%酢酸ェチル一へキサン）によって精製することで、このイソキヌタリジン誘導体（30a)を泡状白色固体（452mg, 0. 909mmol , 67. 8%)として得た。

[0112] このようにして得られたイソキヌタリジン誘導体（30a) (452mg, 0. 909mmol)に対し、アルゴン雰囲気下、エタノール（9· Oml)を加えたのち 0°Cに冷却し、ナトリウムェトキシド（エタノール溶液、 1. 0Μ、 1. 82ml)を 3分間にわたって滴下した。 10分間撹拌したのち、ナトリウムエトキシド（エタノール溶液、 1 · 0M、 0. 3ml)を加え、 6分間撹拌した。ここで、ナトリウムエトキシド（エタノール溶液、 1 · 0M、 0. 2ml)を加え、 6 分間撹拌したのち、さらにナトリウムエトキシド（エタノール溶液、 1 · 0M、 0. 2ml)を加え、 7分間撹拌した。ここでナトリウムエトキシド（エタノール溶液、 1. 0M、 0. 16ml )を加え、 6分間撹拌した後、反応液を塩化メチレンで希釈し飽和食塩水で洗浄した。水層を塩化メチレンで 2回抽出し、得られた有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することで、粗生成物（382mg)が得られた。これをカラムクロマトグラフィー（33%酢酸ェチルーへキサン）で精製することで、アジリジンを有する 1 シクロへキセン— 1 カルボン酸誘導体（22a)を収量 277mg (0. 757mmol, 83. 3%)で得た。なお、実施例 18では、後処理に塩酸を用いた力塩酸を用いるとアジリジンが開環し再現性がよくな!/、ことがあったことから、ここでは塩酸を用いな!/、こととした。これにより、再現性も収率も実施例 18に比べて改善された。この後、実施例 19に準じてアジリジンを有する 1ーシクロへキセン一 1一力ルボン酸誘導体（22a)をォセルタミビル（25a) (化 18参照）に誘導すること力 Sできる。

産業上の利用可能性

本発明は、薬品分野、特に医薬分野に利用することができる。具体的には、 1—シクロへキセン 1一力ルボン酸誘導体（例えばォセルタミビル）の合成に利用することができる。

Claims

請求の範囲式（ 1 )又はこれと鏡像関係の構造で表されるイソキヌタリジン誘導体。

(式（1)中、 Aは窒素原子の保護基であり、 R^R⁶はそれぞれ独立に置換基を有してレ、てもよ!/、アルキル基、置換基を有してレ、てもよ!/、ァリール基又は水素原子であり、 Xはハロゲンである）

式 (2)又はこれと鏡像関係の構造で表されるイソキヌタリジン誘導体。

(式（2)中、 Aは窒素原子の保護基であり、 R^R⁶はそれぞれ独立に置換基を有してレ、てもよ!/、アルキル基、置換基を有してレ、てもよ!/、ァリール基又は水素原子であり、 R⁷はヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいヒドラジノ基、置換基を有してレ、てもよ!/、アルコキシ基又は置換基を有して!/、てもよレ、ヒドロキシァミノ基であり、 Xはハロゲンである）

式 (3)又はこれと鏡像関係の構造で表されるイソキヌタリジン誘導体。

(式（3)中、 Aは窒素原子の保護基であり、 R^R⁶はそれぞれ独立に置換基を有してレ、てもよ!/、アルキル基、置換基を有してレ、てもよ!/、ァリール基又は水素原子であり、 R⁷はヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいヒドラジノ基、置換基を有してレ、てもよ!/、アルコキシ基又は置換基を有して!/、てもよレ、ヒドロキシァミノ基であり、 Zは CH—又は C ( =〇）一である）

[4] 1—シクロへキセン一 1—カルボン酸誘導体を製造するための合成中間体として利用される、請求項 1〜3のいずれかに記載のイソキヌタリジン誘導体。

[5] 前記 1ーシクロへキセン 1一力ルボン酸誘導体はォセルタミビルである、請求項 4 に記載のイソキヌタリジン誘導体。

[6] (a 1)請求項 2に記載のイソキヌタリジン誘導体の OHを保護するか又は脱離基に変換したあと、 COR⁷を転位反応により無置換又は置換アミノ基に変換する工程と

(bl)前記工程 (a 1)で得られたイソキヌタリジン誘導体のラタタムをなす窒素原子と力ルポニル炭素との結合を切断し、該ラクタムをなしていたカルボニル炭素の α位の水素原子と 0位の Xとを脱離させて不飽和結合を形成する工程と、

を含む 1ーシクロへキセン 1一力ルボン酸誘導体の製法。

[7] 請求項 2に記載のイソキヌタリジン誘導体のラタタムをなす窒素原子とカルボニル炭素との結合を切断し、該ラクタムをなしていたカルボニル炭素の α位の水素原子と /3 位の Xとを脱離させて不飽和結合を形成する工程、

を含む 1ーシクロへキセン 1一力ルボン酸誘導体の製法。

[8] 前記工程において、請求項 2に記載のイソキヌタリジン誘導体の—ΟΗ基を保護するか又は脱離基に置換したあと、該イソキヌタリジン誘導体のラタタムをなす窒素原子とカルボニル炭素との結合を切断する、

請求項 7に記載の 1ーシクロへキセン 1一力ルボン酸誘導体の製法。

[9] 請求項 2に記載のイソキヌタリジン誘導体は、請求項 1に記載のイソキヌクリジン誘導体のラタトンをなす酸素原子とカルボニル炭素との結合を切断することにより得られたものを使用する、

請求項 6〜8の!/、ずれかに記載の 1ーシクロへキセン 1一力ルボン酸誘導体の製法。

[10] (a2)請求項 3に記載のイソキヌタリジン誘導体 (但し Zは C ( = O) である）の C OR⁷を転位反応により無置換又は置換アミノ基に変換する工程と、 (b2)前記工程 (a2)で得られたイソキヌタリジン誘導体のラタタムをなす窒素原子と力ルポニル炭素との結合を切断し、エポキシの開環を伴って該ラクタムをなして!/、た力ルポニル炭素の _α位と /3位に不飽和結合を形成する工程と、

を含む 1ーシクロへキセン 1一力ルボン酸誘導体の製法。

[11] 請求項 3に記載のイソキヌタリジン誘導体 (但し Ζは一 C ( =〇）一である）のラタタムをなす窒素原子とカルボニル炭素との結合を切断し、エポキシの開環を伴って該ラクタムをなして!/、たカルボニル炭素の α位と 0位に不飽和結合を形成する工程、を含む 1ーシクロへキセン 1一力ルボン酸誘導体の製法。

[12] 前記 1ーシクロへキセン 1一力ルボン酸誘導体はォセルタミビルである、請求項 6 〜； 11の!/、ずれかに記載の 1ーシクロへキセン 1一力ルボン酸誘導体の製法。