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WO2008010567A1 - Sel ou solvate d'acide 5-méthyl-2-(pipérazin-1-yl)benzènesulfonique - Google Patents

Sel ou solvate d'acide 5-méthyl-2-(pipérazin-1-yl)benzènesulfonique Download PDF

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WO2008010567A1
WO2008010567A1 PCT/JP2007/064310 JP2007064310W WO2008010567A1 WO 2008010567 A1 WO2008010567 A1 WO 2008010567A1 JP 2007064310 W JP2007064310 W JP 2007064310W WO 2008010567 A1 WO2008010567 A1 WO 2008010567A1
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WO
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methyl
piperazine
powder
benzenesulfonic acid
ray
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PCT/JP2007/064310
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English (en)
French (fr)
Inventor
Katsuhiko Masuda
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Priority to US12/309,487 priority patent/US20100004266A1/en
Priority to JP2008525910A priority patent/JPWO2008010567A1/ja
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a novel salt of 5-methyl-2- (piperazine-1-yl) benzenesulfonic acid and a pharmaceutical comprising the same as an active ingredient.
  • the present invention relates to a novel solvate of 5-methyl-2- (piperazine-1-yl) benzensulfonic acid and a pharmaceutical comprising this as an active ingredient.
  • R is a hydrogen atom, a C C alkyl group, a C C cycloalkyl group, C C
  • 1 1 6 3 7 1 represents a halogenated alkyl group, a halogen atom, or a C C aryl group; R represents water
  • n is an integer from 1 to 4 To express
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 3-7263, European Patent Application Publication No. 390654
  • Patent Document 2 JP-A-9 221479, European Patent Application 0779283 Disclosure of Invention
  • An object of the present invention is to provide a novel salt form of 5-methyl-2- (piperazine-1-yl) benzenesulfonic acid.
  • An object of the present invention is to provide a novel solvate of 5-methyl-2- (piperazine-1-yl) benzenesulfonic acid.
  • the gist of the present invention is as follows.
  • the powder X-ray diffraction pattern has a diffraction peak at a Bragg angle (2 ⁇ ) of 9.6 °, 12.1 °, 14.8 °, 22.7 °, and 23.5 ° (each ⁇ 0.2 °).
  • Methyl-2- (piperazine-1-yl) benzenesulfonic acid hydrochloride is a diffraction peak at a Bragg angle (2 ⁇ ) of 9.6 °, 12.1 °, 14.8 °, 22.7 °, and 23.5 ° (each ⁇ 0.2 °).
  • the powder X-ray diffraction pattern has a diffraction peak at Bragg angles (2 ⁇ ) of 5.3 °, 7.5 °, 9.1 °, 10.3 ° and 27. (each ⁇ 0.2 °).
  • a drug substance comprising a salt or solvate of 5-methyl-2- (piperazine-1-yl) benzenesulfonic acid according to any one of (1) to (9).
  • a pharmaceutical composition comprising the salt or solvate of 5-methyl-2- (piperazine-1-yl) benzenesulfonic acid according to any one of (1) to (9) as an active ingredient.
  • a 2,2,2-tetrafluoroethanol solvate which is a novel solvent of 5-methyl-2- (piperazine-1-yl) benzenesulfonic acid. can do.
  • the salt and solvate of the present invention do not change in weight during storage, and can be stably supplied as an active pharmaceutical ingredient.
  • FIG. 1 is a powder X-ray diffraction pattern of 5_methyl-2- (piperazine-1-yl) benzenesulfonic acid hydrochloride.
  • FIG. 2 is a powder X-ray diffraction pattern of calcium salt of 5_methyl-2- (piperazine-1-yl) benzenesulfonic acid.
  • FIG. 3 is a graph showing a thermal analysis measurement of 5_methyl-2- (piperazine-1-yl) benzenesulfonic acid hydrochloride.
  • FIG. 4 is a diagram showing a thermal analysis measurement of calcium salt of 5_methyl-2- (piperazine-1-yl) benzenesulfonate.
  • FIG. 5 shows a powder X-ray diffraction pattern of 2,2,2-tetrafluoroethanol solvate of 5_methyl-2- (piperazine-1-yl) benzenesulfonic acid.
  • FIG. 6 is a diagram showing a thermoanalytical measurement diagram of 2,2,2-tetrafluoroethanol solvate of 5_methyl-2- (piperazine-1-yl) benzenesulfonic acid.
  • the “5-methyl-2- (piperazine-1-yl) benzenesulfonic acid” of the present invention is a compound represented by the following structural formula ( ⁇ ), and the novel form of the present invention is a salt form Is a hydrochloride or calcium salt of the following compound.
  • the novel solvate form of the present invention is 2,2,2-tetrafluoroethanol solvate.
  • the salt or solvate of the present invention has an inhibitory action on intracellular calcium ion over-accumulation in myocardium or vascular smooth muscle, an inhibitory action on sodium / calcium exchange system, and an inhibitory action on intracellular sodium ion over-accumulation. Therefore, the medicament comprising the salt of the present invention as an active ingredient is useful for the treatment and / or prevention of cardiovascular diseases caused by intracellular calcium ion overaccumulation and / or intracellular sodium ion overaccumulation.
  • the medicament comprising the salt or solvate of the present invention as an active ingredient is effective in the treatment and / or prevention of ischemic heart disease and ischemic circulatory disorder, preferably myocardial infarction, angina pectoris Effective in the treatment and / or prevention of heart failure, arrhythmia, cardiac failure, cardiomyopathy, diastolic dysfunction, nervous system disorder, cerebrovascular disorder, ischemic cerebrovascular disorder, heart failure or arrhythmia in diabetic ischemic heart disease, etc. It is.
  • the medicament comprising the salt or solvate of the present invention as an active ingredient is a drug for the prevention or / and treatment of cardiovascular disorders, and is administered to a patient who undergoes percutaneous coronary intervention. It is effective as a pharmacological agent and is effective in treating myocardial infarction, etc.
  • the ischemic cardiovascular disorder in the present invention refers to blood caused by some cause such as thrombus formation. This is a cardiovascular disorder caused by the disruption of the tube. Specifically, it can be used to cite myocardial infarction or angina. In the present invention, it is possible to list ST elevation myocardial infarction (STEMI).
  • ST elevation myocardial infarction ST elevation myocardial infarction
  • the salt or solvate of the present invention is administered as a pharmaceutical product, it is applied to humans orally or parenterally by conventional methods.
  • the dosage form for oral administration include granules, fine granules, powders, tablets, hard capsules, soft capsules, syrups, emulsions, suspensions or liquids.
  • dosage forms for parenteral administration include injections, suppositories, and transdermal agents.
  • the pharmaceutical composition comprising the salt or solvate of the present invention as an active ingredient is a solid or liquid pharmaceutical carrier or excipient, stabilizer, lubricant, sweetener, preservative, suspending agent.
  • the content of the preventive and / or therapeutic active ingredient in the carrier component is preferably in the range of 1% by weight to 90% by weight.
  • the dosage is considered in consideration of the purpose of prevention or treatment, the type of disease to be prevented or treated, the patient's symptoms, body weight, age, sex, etc. It is appropriate to determine the amount of each active ingredient as appropriate. In normal cases, it should be administered parenterally per day for adults from 0. OOlmg to about! OOmg, or vaginal administration from about 0. Olmg to about! OOOmg. The ability to invest S It is desirable to administer such doses one to several times per day.
  • a method for producing the salt or solvate of the present invention there is a method in which a compound is dissolved in a suitable solvent and then an appropriate amount of an acid (or basic) compound or an organic solvent is added to obtain a solid. Used. At this time, as a method for confirming the formation of a salt or solvate, elemental analysis is usually performed by single crystal X-ray structural analysis or the like.
  • the salts and solvates of the present invention can also be obtained by using elemental analysis, single-crystal X-ray structural analysis, etc., to produce 5-methyl-2- (piperazine-1-yl) benzenesulfonic acid hydrochloride, 5-methyl-2- Formation of (piperazine-1-yl) benzenesulfonic acid calcium salt or 5-methyl-2- (piperazine-1-yl) benzenesulfonic acid 2,2,2-tetrafluoroethanol solvate can be confirmed.
  • the powder X-ray diffractogram was measured at room temperature using a monochromator of CuKa with a 2 ⁇ angle range of 1.5 ⁇ 4 ⁇ 5 °.
  • the thermal analysis was carried out in a stream of dry nitrogen gas at 50 mL per minute in a temperature range from 25 to 300 ° C at a temperature increase rate of 20 ° C per minute.
  • a powder X-ray diffractometer manufactured by Bruker
  • GADDS detector system and a thermal analyzer (manufactured by Mettler-Toledo) DSC822e system were used.
  • the powder X-ray diffractogram was measured at room temperature using a monochromator of CuKa with a 2 ⁇ angle range of 1 ⁇ 5 to 4 ⁇ 5 °.
  • the measurement of thermal analysis was performed in a temperature range of 25 to 300 ° C. at a rate of temperature increase of 20 ° C. per minute in an air stream of 50 mL of dry nitrogen gas per minute.
  • Fig. 1 and Fig. 2 show the powder X-ray diffraction patterns of sample 1 (hydrochloride) and sample 2 (calcium salt), respectively.
  • the characteristic peaks of Sample 1 were 9.6, 12.1, 14.8, 22.7, and 23.5 ° ( ⁇ 0.2 °, respectively) as diffraction angles represented by 2 ⁇ .
  • This X-ray diffraction pattern is completely different from the crystal X-ray diffraction pattern of 5-methyl-2- (piperazine-1-yl) benzenesulfonic acid known so far. It was confirmed that this was a crystal.
  • the characteristic peak of sample 2 (calcium salt) was 5.3, 7.5, 9.1, 10.3, and 27. ( ⁇ 0.2 ° respectively) as diffraction angles represented by 2 ⁇ .
  • This X-ray diffraction pattern is completely different from the known X-ray diffraction pattern of 5-methyl-2- (piperazine-1-yl) benzenesulfonic acid. It was confirmed that
  • the white solids obtained in Examples 1 and 2 were designated as Sample 1 (hydrochloride) and Sample 2 (calcium salt), respectively, and thermal analysis measurement was performed under the following conditions.
  • Atmosphere Dry nitrogen gas 50mL / min
  • FIG 3 shows the thermal analysis measurement results for sample 1 (hydrochloride) and sample 2 (calcium salt), respectively.
  • Figure 4 shows.
  • Example 3 The solid obtained in Example 3 was designated as Sample 3 (2,2,2-tetrafluoroethanol hydrate), and powder X-ray diffraction was measured under the following conditions.
  • Figure 5 shows the powder X-ray diffraction patterns of sample 3 (2,2,2-tetrafluoroethanol hydrate).
  • sample 3 (2,2,2-tetrafluoroethanol hydrate) was 14.8, 18.9, 24.7, 30.0, and 31.8 ° (each ⁇ 0.2 °) as diffraction angles represented by 2 ⁇ . It was.
  • This X-ray diffraction pattern is completely different from the previously known crystal X-ray diffraction pattern of 5-methyl-2- (piperazine-1-inole) benzenesulfonic acid. It was confirmed to be a crystal.
  • Thermal analysis measurement Example 3 The obtained solid was used as sample 3 (2,2,2-tetrafluoroethanol hydrate crystal), and thermal analysis measurement was performed under the following conditions.
  • Atmosphere Dry nitrogen gas 50mL / min
  • Figure 6 shows the results of thermal analysis of sample 3 (2,2,2-tetrafluoroethanol hydrate crystals).
  • Sample 3 (2,2,2-tetrafluoroethanol hydrate crystal) was confirmed to be a stable crystal with no prominent endothermic peak observed up to around 80 ° C.
  • the heatgrams in these thermal analysis measurements were different from the heatgrams obtained so far, confirming that they were new crystals.
  • the novel crystal of the present invention can be stably supplied as an active pharmaceutical ingredient.
  • a novel 5-methyl-2- (piperazine-1-yl) benzenesulfonic acid is expected to be effective as an active ingredient of a preventive or therapeutic agent for heart disease.
  • a novel 5-methyl-2- (piperazine-1-yl) benzenesulfonic acid that is expected to be effective as an active ingredient of a preventive or therapeutic agent for heart disease Can provide solvates.

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Description

5-メチル - 2 - (ピペラジン- 1 -ィル)ベンゼンスルホン酸の塩形態又は溶媒
Figure imgf000002_0001
[0001] 本発明は、 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸の新規塩及びこれ を有効成分とする医薬に関する。本発明は、 5-メチル -2- (ピペラジン -1-ィル)ベンゼ ンスルホン酸の新規溶媒和物及びこれを有効成分とする医薬に関する。
明
背景技術
[0002] 一般にフリー体で結晶化した形態とカウンターイオンの共存下で結晶化した塩形態と 書
では、結晶構造が異なるため、これに起因して、イオン性、溶解性、安定性、流動性 、製造性等様々な物性が異なることが期待できる。しかし、フリー体の結晶とは異なる 塩形態の結晶が製造可能かどうかについては、対象となる物質の物性に起因すると ころが大きく、実際に様々な製造方法の検討を実施しない限り、特定の物質が塩を 形成するか否かを明らかにすることはできない。例えば、カウンターイオンの種類、結 晶化時の溶媒、温度調整、濃度調整等、様々な因子の組み合わせを種々検討して も、特定の物質の塩形態を得ることが出来ない場合もある。当然、得られた塩形態の 結晶体について、種々の物性を測定しない限り、医薬品として品質の担保された塩 形態かどうかを判定することもできなレ、。
[0003] 下記一般式（I)
[0004] [化 1]
Figure imgf000002_0002
[0005] (式中、 R は水素原子、 C C のアルキル基、 C C のシクロアルキル基、 C C
1 1 6 3 7 1 のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、又は C C のァリール基を表し； R は水
4 6 12 2 素原子、 C—C のアルキル基、又はシァノ基、ニトロ基、 C—C のアルコキシ基、ハ
1 6 1 6 ロゲン原子、 C C のアルキル基、及びアミノ基からなる群から選ばれる 1又は 2以
1 6
上の置換基を有していても良い C -C のァラルキル基を表し； nは 1から 4の整数を 表す）
で表されるァミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩又はそれらの水和物もしく は溶媒和物は心筋又は血管平滑筋の細胞内カルシウムイオンの過蓄積を抑制する ことが知られている（特許文献 1)。これらの化合物のうち、下記式 (Π)
[0006] [化 2]
Figure imgf000003_0001
[0007] で表される 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸（特許文献 1では、 2- (1-ピペラジニル )-5-メチルベンゼンスルホン酸と表現；特許文献 1の実施例に開示さ れた化合物 No.12の物質；以下、「化合物 A」と称することもある。）は、心筋細胞内へ のカルシウムイオンの過剰流入を顕著に抑制するとともに、高い安全性を有しており 、心疾患の治療剤及び/又は予防剤の有効成分として極めて有用であることが期待 されている。
[0008] しかしながら、 5-メチル - 2 - (ピペラジン- 1 -ィル)ベンゼンスルホン酸がどのような塩を 形成するかについて具体的な記載はされていない。更に、 5-メチル -2- (ピペラジン- 1 -ィル)ベンゼンスルホン酸 一水和物以外がどのような溶媒和物を形成するかにつ V、て具体的な記載はされて!/、な!/、。
[0009]
特許文献 1：特開平 3-7263号公報、欧州特許出願公開第 390654号明細書
特許文献 2：特開平 9 221479号公報、欧州特許出願公開 0779283号明細書 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0010] 本発明の課題は、 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸の新規塩形 態を提供することにある。
[0011] 本発明の課題は、 5-メチル -2- (ピペラジン -1-ィル)ベンゼンスルホン酸の新規溶媒 和物を提供することにある
課題を解決するための手段 本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、 5-メチル -2- (ピペラジン- ィル)ベンゼンスルホン酸の塩形態や溶媒和物を見出し、本発明を完成するに到 つた。
即ち、本発明の要旨は以下の通りである。
(1) 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 塩酸塩。
(2)粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 9.6° 、 12.1° 、 14.8° 、22.7° 及び 23.5° (それぞれ ± 0.2° )に回折ピークを有する前記（1)に記載の 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 塩酸塩。
(3)図 1の粉末 X線回折パターンにおけるブラッグ角（2 Θ )からなる粉末 X線パターン と実質的に同一の粉末 X線パターンを有する 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼ ンスルホン酸 塩酸塩。
(4) 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 カルシウム塩。
(5)粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 θ ) 5.3° 、7.5° 、9.1° 、 10.3° 及 び 27. (それぞれ ± 0.2° )に回折ピークを有する前記 (4)に記載の 5-メチル -2- (ピ ペラジン- 1-ィノレ)ベンゼンスルホン酸 カルシウム塩。
(6)図 2の粉末 X線回折パターンにおけるブラッグ角（2 Θ )からなる粉末 X線パターン と実質的に同一の粉末 X線パターンを有する 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼ ンスノレホン酸 カノレシゥム塩。
(7) 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 2,2,2-テトラフルォロェタノ 一ノレ和物。
(8)粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 14.8° 、 18.9。 、24.7。 , 30.0 ° 及び 31.8° (それぞれ ± 0.2° )に回折ピークを有する前記（7)に記載の 5-メチル- 2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 2,2,2-テトラフルォロエタノール和物。
(9)図 5の粉末 X線回折パターンにおけるブラッグ角（2 Θ )からなる粉末 X線パターン と実質的に同一の粉末 X線パターンを有する 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼ ンスルホン酸 2,2,2-テトラフルォロエタノール和物。
(10)前記（1)〜前記（9)のいずれかに記載の 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベン ゼンスルホン酸の塩又は溶媒和物から成る医薬原体。 (11)前記（1)〜前記（9)のいずれかに記載の 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベン ゼンスルホン酸の塩又は溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。
(12)虚血性心疾患又は虚血性循環器障害の予防又は/及び治療に用いる前記（1 1)に記載の医薬組成物。
(13)心筋梗塞、狭心症、心不全、高血圧、不整脈、心筋症、心拡張障害、神経系障 害、脳血管障害で、虚血性脳血管障害又は糖尿病由来虚血性心疾患における心不 全若しくは不整脈等の予防又は/及び治療に用いる前記（11)に記載の医薬組成 物。
(14)循環器疾患の予防及び/又は治療のための薬剤であって、経皮的冠動脈イン ターべーシヨンを受ける患者に投与する前記（11)に記載の医薬組成物。
発明の効果
[0013] 本発明によれば、 5-メチル -2- (ピペラジン -1-ィル)ベンゼンスルホン酸の新規な塩 形態である塩酸塩及びカルシウム塩を提供することができる。
[0014] 本発明によれば、 5-メチル -2- (ピペラジン -1-ィル)ベンゼンスルホン酸の新規な溶 媒和物である 2,2,2-テトラフルォロエタノール和物を提供することができる。
[0015] 本発明の塩および溶媒和物は保存時に重量変化は認められず、医薬品の原薬と して安定的に供給することができる。
図面の簡単な説明
[0016] [図 1]5_メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 塩酸塩の粉末 X線回折 図を示す図である。
[図 2]5_メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 カルシウム塩の粉末 X線 回折図を示す図である。
[図 3]5_メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 塩酸塩の熱分析測定図 を示す図である。
[図 4]5_メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 カルシウム塩の熱分析測 定図を示す図である。
[図 5]5_メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 2,2,2-テトラフルォロエタ ノール和物の粉末 X線回折図を示す図である。 [図 6]5_メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 2,2,2-テトラフルォロエタ ノール和物の熱分析測定図を示す図である。
発明を実施するための最良の形態
[0017] 本発明の「5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸」とは、下記の構造 式 (Π)で表される化合物であり、本発明の新規は塩形態とは下記化合物の塩酸塩若 しくはカルシウム塩である。また、本発明の新規な溶媒和物形態とは 2,2,2-テトラフル ォロエタノール和物である。
[0018] [化 3]
Figure imgf000006_0001
[0019] これらの塩または溶媒和物は、それぞれ、後述する実施例に示すような物理化学 的性質を有する。
[0020] 本発明の塩または溶媒和物は、心筋又は血管平滑筋の細胞内カルシウムイオン過 蓄積の抑制作用、ナトリウム/カルシウム交換系の阻害作用、細胞内ナトリウムイオン 過蓄積の抑制作用を有する。従って、本発明の塩を有効成分とする医薬は、細胞内 カルシウムイオン過蓄積及び/又は細胞内ナトリウムイオン過蓄積に起因する循環 器系疾患の治療及び/又は予防に有用である。
[0021] 本発明の塩または溶媒和物を有効成分とする医薬は、虚血性心疾患ゃ虚血性循 環器障害の治療及び/または予防に有効であり、好ましくは、心筋梗塞、狭心症、心 不全、高血圧、不整脈、心筋症、心拡張障害、神経系障害、脳血管障害、虚血性脳 血管障害、糖尿病由来の虚血性心疾患における心不全若しくは不整脈等の治療及 び/又は予防に有効である。
[0022] 本発明の塩または溶媒和物を有効成分とする医薬は、循環器障害の予防又は/ 及び治療のための薬剤であって、経皮的冠動脈インターベーシヨンを受ける患者に 投与するための薬剤として有効であり、当該患者の心筋梗塞等の治療に有効である
[0023] 本発明における虚血性循環器障害とは、血栓形成等による何らかの原因により血 管が途絶されることにより生じる循環器の障害であり、具体的には心筋梗塞又は狭心 症を挙げること力 Sできる。本発明にお!/、て心筋梗塞の好まし!/、態様としては ST上昇 型心筋梗塞（STEMI)を挙げること力 Sできる。
[0024] 本発明の塩または溶媒和物を医薬品として投与する場合は、常法によりヒトに経口 又は非経口で適用される。経口投与のための剤形としては、顆粒剤、細粒剤、散剤、 錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又は液剤等が挙げら れる。また、非経口投与のための剤形としては、注射剤、坐剤、経皮剤等が挙げられ
[0025] 本発明の塩または溶媒和物を有効成分とする医薬組成物は、固体、もしくは液体 の医薬用担体又は賦形剤、安定剤、潤滑剤、甘味剤、保存剤、懸濁化剤等の通常 用いられる医薬用添加剤とともに含まれており、予防上及び/又は治療上の有効成 分の担体成分に対する含有割合は 1重量％— 90重量％の範囲が好ましい。
[0026] 本発明の塩または溶媒和物を有効成分として用いる場合の投与量は、予防や治療 の目的、予防や治療すべき疾患の種類、患者の症状、体重、年齢や性別等を考慮し て適宜各有効成分毎に決定すればよいが、通常の場合、成人一日あたり非経口投 与 ίこより 0. OOlmg〜； !OOmg程度、経 Ρ投与 ίこより 0. Olmg〜； !OOOmg程度を投 与すること力 Sできる。このような投与量を 1日あたり 1〜数回に分けて投与するのが望 ましい。
[0027] 本発明の塩または溶媒和物の製造方法としては、化合物を適当な溶媒に溶解させ た後、酸 (又は塩基)性化合物や有機溶媒等を適当量添加させ固形物を得る方法が 用いられる。この時塩若しくは溶媒和物の形成を確認する方法として、通常、元素分 析ゃ単結晶 X線構造解析等が用いられる。本発明の塩や溶媒和物も元素分析や単 結晶 X線構造解析等を用いることにより、 5-メチル -2- (ピペラジン -1-ィル)ベンゼンス ルホン酸 塩酸塩、 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 カルシウム 塩または 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 2,2,2-テトラフルォロ エタノール和物の形成を確認することができる。
実施例
[0028] 以下、実施例により本発明についてさらに詳細に説明する力 本発明はその要旨 を超えない限り以下の実施例に限定されるものではなレ、。
(実施例で使用した機器等の説明）
各塩の結晶形態の確認には、粉末 X線回折装置 (Bruker社製） GADDS検出器システ ム及び熱分析装置（Mettler-Toledo社製） DSC822eシステムを用いた。
粉末 X線回折図の測定は、室温にてモノクロメータに CuK aを用いて、 1·5〜41·5° の 2 Θ角度範囲を測定した。
熱分析の測定は、毎分 50mLの乾燥窒素ガスの気流中、 25〜300°Cまでの温度範囲 で毎分 20°Cの昇温速度条件にて測定した。
本発明の溶媒和物形態の確認には、粉末 X線回折装置 (Bruker社製） GADDS検出 器システム及び熱分析装置（Mettler-Toledo社製） DSC822eシステムを用いた。粉末 X線回折図の測定は、室温にてモノクロメータに CuK aを用いて、 1·5〜41·5° の 2 Θ 角度範囲を測定した。熱分析の測定は、毎分 50mLの乾燥窒素ガスの気流中、 25〜3 00°Cまでの温度範囲で毎分 20°Cの昇温速度条件にて測定した。
5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 一水和物（以下、「カルダレット 」と称することもある。）は、特許文献 2の例 1に記載の方法に従って製造したものを使 用レた。
[0029] (実施例 1) 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 塩酸塩
75mgの 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 一水和物を lmLのシク 口へキサノンに加え、これに 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 一 水和物に対して 1.1倍モル相当の塩酸を加え、 60°Cで 30分間攪拌した。その後、徐 々に冷却（2°C/hr)をして 5°Cにて 72時間結晶を熟成させ、白色の固体を得た。
[0030] (実施例 2) 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 カルシウム塩
75mgの 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 一水和物を lmLのジィ ソプロピルエーテルに加え、これに 5—メチルー 2—（1ーピぺラジュル）ベンゼンスル ホン酸 一水和物に対して 1.1倍モル相当の酢酸カルシウムを加え、 60°Cで 30分間 攪拌した。その後、序々に冷却（2°C/hr)をして 25°Cにて 72時間結晶を熟成させ、白 色の固体を得た。
(試験例 1)粉末 X線回折測定 実施例 1、 2で得られた白色個体を、それぞれサンプル 1 (塩酸塩）、サンプル 2 (カル シゥム塩）とし、以下の条件で粉末 X線回折を測定した。
彻 I ィ牛
装置 ： Bruker社製 D8
X線源 ： CuK a
検出器 ： GADDS(Hi-STAR)
測定範囲 ：1·5〜41·5° (2 Θ )
測定温度 ：室温
サンプル 1 (塩酸塩）、サンプル 2 (カルシウム塩）の粉末 X線回折パターンをそれぞれ 図 1、図 2に示す。
サンプル 1 (塩酸塩）の特徴的なピークは 2 Θで表わされる回折角度として 9.6、 12.1 , 14.8、 22.7及び 23.5° (それぞれ ± 0.2° )であった。この X線回折図のパターンは、こ れまでに知られている 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸の結晶 X 線回折図のパターンと全く異なるものであり、新規の結晶であることが確認された。 サンプル 2 (カルシウム塩）の特徴的なピークは 2 Θで表わされる回折角度として 5.3、 7.5、 9.1、 10.3及び 27. (それぞれ ± 0.2° )であった。この X線回折図のパターンは 、これまでに知られている 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸の結 晶 X線回折図のパターンと全く異なるものであり、新規の結晶であることが確認された
〇
(試験例 2)熱分析測定
実施例 1、 2で得られた白色個体を、それぞれサンプル 1 (塩酸塩）、サンプル 2 (カル シゥム塩）とし、以下の条件で熱分析測定を実施した。
彻 I ィ牛
装置 ： Metter-Toledo社製 DSC822e
昇温速度 ：20°C/min
雰囲気 ：乾燥窒素ガス 50mL/min
測定温度 ：25〜300°C
サンプル 1 (塩酸塩）、サンプル 2 (カルシウム塩）の熱分析測定結果をそれぞれ図 3、 図 4に示す。
サンプル 1 (塩酸塩）、サンプル 2 (カルシウム塩）ともに、 200°Cまで目立った吸発熱の ピークは観測されず安定な結晶であることが確認された。従って、本発明の塩は医薬 品の原薬として安定的に供給することができる。
(実施例 3) 5-メチル - 2 - (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 2,2,2-テトラフルォ 口エタノール和物。
25mgの 5-メチル - 2 - (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 一水和物に 2，2，2_テ トラフルォロエタノール約 lmLを徐々に加えながら 80°Cに加温し攪拌し、系内が懸濁 状態であることを確認した後、熱時ろ過を行い、 80°Cにおける飽和溶液を調製する。 この飽和溶液に、 2,2, 2-テトラフルォロエタノールと同体積の水を加えて白色の固体 を得た。
(試験例 3)粉末 X線回折測定
実施例 3で得られた固体を、サンプル 3 (2, 2,2-テトラフルォロエタノール水和物）とし 、以下の条件で粉末 X線回折を測定した。
油 I 条ィ牛
装置 ： Bruker社製 D8
X線源 ： CuK a
検出器 ： GADDS(Hi-STAR)
測定範囲 ：1 · 5〜41 · 5° (2 Θ )
測定温度 ：室温
サンプル 3 (2,2,2-テトラフルォロエタノール水和物）の粉末 X線回折パターンをそれ ぞれ図 5に示す。
サンプル 3 (2,2,2-テトラフルォロエタノール水和物）の特徴的なピークは 2 Θで表わさ れる回折角度として 14.8、 18.9、 24.7、 30.0及び 31.8° (それぞれ ± 0.2° )であった。 この X線回折図のパターンは、これまでに知られている 5-メチル - 2 - (ピペラジン- 1-ィ ノレ)ベンゼンスルホン酸の結晶 X線回折図のパターンと全く異なるものであり、新規の 結晶であることが確認された。
(試験例 4)熱分析測定 実施例 3得られた固体を、サンプル 3 (2,2,2-テトラフルォロエタノール水和物結晶）と し、以下の条件で熱分析測定を実施した。
彻 I ィ牛
装置 ： Metter-Toledo社製 DSC822e
昇温速度 ：20°C/min
雰囲気 ：乾燥窒素ガス 50mL/min
測定温度 ：25〜300°C
サンプル 3 (2,2,2-テトラフルォロエタノール水和物結晶）の熱分析測定結果をそれぞ れ図 6に示す。
サンプル 3 (2,2,2-テトラフルォロエタノール水和物結晶）は、 80°C付近まで目立った 吸発熱のピークは観測されず安定な結晶であることが確認された。また、これらの熱 分析測定におけるヒートグラムは、これまで得られたヒートグラムと異なっており、新規 の結晶であることが確認された。これにより本発明の新規の結晶は医薬品の原薬とし て安定的に供給することができる。
産業上の利用可能性
[0032] 本発明によれば、心疾患の予防又は治療剤の有効成分として有効であることが期 待されている 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸の新規な塩形態を 提供すること力でさる。
[0033] 本発明によれば、心疾患の予防又は治療剤の有効成分として有効であることが期 待されている 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸の新規な溶媒和物 を提供すること力できる。
[0034] 本出願は、 日本で出願された特願 2006— 200071を基礎としており、その内容 は、本明細書にすべて包含されるものである。

Claims

請求の範囲
[I] 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 塩酸塩。
[2] 粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 9.6° 、 12.1° 、 14.8° 、 22.7° 及 び 23.5° (それぞれ ± 0.2° )に回折ピークを有する請求項 1に記載の 5-メチル -2- (ピ ペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 塩酸塩。
[3] 図 1の粉末 X線回折パターンにおけるブラッグ角（2 Θ )からなる粉末 X線パターンと実 質的に同一の粉末 X線パターンを有する 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンス ルホン酸 塩酸塩。
[4] 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 カルシウム塩。
[5] 粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 5.3° 、 7.5° 、9.1° 、 10.3° 及び 2
7.1° (それぞれ ± 0.2° )に回折ピークを有する請求項 4に記載の 5-メチル -2- (ピぺ ラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 カルシウム塩。
[6] 図 2の粉末 X線回折パターンにおけるブラッグ角（2 Θ )からなる粉末 X線パターンと実 質的に同一の粉末 X線パターンを有する 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンス ルホン酸 カルシウム塩。
[7] 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィノレ)ベンゼンスルホン酸 2,2,2-テトラフルォロエタノー ノレ和物。
[8] 粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 14.8° 、 18.9° 、 24.7° 、 30.0° 及 び 31.8° (それぞれ ± 0.2° )に回折ピークを有する請求項 7に記載の 5-メチル -2- (ピ ペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 2,2,2-テトラフルォロエタノール和物。
[9] 図 5の粉末 X線回折パターンにおけるブラッグ角（2 Θ )からなる粉末 X線パターンと実 質的に同一の粉末 X線パターンを有する 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンス ノレホン酸 2,2,2-テトラフルォロエタノール和物。
[10] 請求項 1〜9のいずれかに記載の 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン 酸の塩又は溶媒和物から成る医薬原体。
[I I] 請求項 1〜9のいずれかに記載の 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン 酸の塩又は溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。
[12] 虚血性心疾患又は虚血性循環器障害の予防又は/及び治療に用いる請求項 11に 記載の医薬組成物。
[13] 心筋梗塞、狭心症、心不全、高血圧、不整脈、心筋症、心拡張障害、神経系障害、 脳血管障害で、虚血性脳血管障害又は糖尿病由来虚血性心疾患における心不全 若しくは不整脈等の予防又は/及び治療に用いる請求項 11に記載の医薬組成物。
[14] 循環器疾患の予防及び/又は治療のための薬剤であって、経皮的冠動脈インター ベーシヨンを受ける患者に投与する請求項 11に記載の医薬組成物。
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