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WO2008000922A1 - Derives soufres d ' uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases - Google Patents

Derives soufres d ' uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases Download PDF

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WO2008000922A1
WO2008000922A1 PCT/FR2007/000080 FR2007000080W WO2008000922A1 WO 2008000922 A1 WO2008000922 A1 WO 2008000922A1 FR 2007000080 W FR2007000080 W FR 2007000080W WO 2008000922 A1 WO2008000922 A1 WO 2008000922A1
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WO
WIPO (PCT)
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products
formula
phenyl
radical
dimethyl
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/FR2007/000080
Other languages
English (en)
Inventor
Frank Halley
Youssef El-Ahmad
Victor Certal
Hartmut Strobel
Kurt Ritter
Sven Ruf
Anne Dagallier
Corinne Venot
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Aventis Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to JP2009515905A priority patent/JP2009542586A/ja
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Priority to CA002631506A priority patent/CA2631506A1/fr
Priority to AU2007264848A priority patent/AU2007264848A1/en
Priority to BRPI0710438-3A priority patent/BRPI0710438A2/pt
Application filed by Aventis Pharma SA filed Critical Aventis Pharma SA
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Priority to IL192440A priority patent/IL192440A0/en
Priority to NO20082976A priority patent/NO20082976L/no
Priority to US12/173,191 priority patent/US20090082329A1/en
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    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to novel sulfur derivatives of cyclic urea, their process of preparation, their use as medicaments, the pharmaceutical compositions containing them and the pharmaceutical use of such derivatives for the prevention and treatment of conditions capable of being modulated. by inhibiting the activity of protein kinases.
  • the present invention relates to novel cyclic urea derivatives having inhibitory effects for protein kinases.
  • the products of the present invention can thus be used in particular for the prevention or treatment of conditions capable of being modulated by the inhibition of the activity of protein kinases.
  • Such conditions which can be treated by the products of the present application are therefore particularly solid or liquid tumors.
  • protein kinases belong especially to the following group: EGFR, Fak, FLK-I, FGFRl, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fit-I 1 IGF-IR, KDR, PLK, PDGFR, tie2, VEGFR, AKT, Raf.
  • the protein kinase IGF1-R (Insulin Growth Factor-1 Receptor) is particularly indicated.
  • the present invention thus particularly relates to novel inhibitors of the receptor
  • IGF-IR that can be used for oncology treatments. Cancer remains a disease for which _ .
  • protein kinases including IGP-IR (Insulin Growth Factor 1 Receptor) play an important role in many cancers.
  • IGP-IR Insulin Growth Factor 1 Receptor
  • the inhibition of such protein kinases is potentially important in the chemotherapy of cancers, in particular to suppress the growth or survival of tumors.
  • the present invention thus relates to the identification of novel products that inhibit such protein kinases.
  • Protein kinases participate in signaling events that control activation, growth, and differentiation of cells in response to either extracellular mediators or environmental changes. In general, these kinases belong to two groups: those which preferentially phosphorylate the serine and / or threonine residues and those which preferentially phosphorylate the tyrosine residues
  • Serine / threonine kinases are, for example, isoforms of protein kinases C [A. C.Newton, J. Biol. Chem. , 1995, 270, pages 28495-28498] and a group of cyclin-dependent kinases, such as cdc2 [J.Pines, Trends in Biochemical Sciences, 1995, 18, pp. 195-197].
  • Tyrosine kinases include growth factor receptors such as Epidermal Growth Factor Receptor (EGF) [S.Iwashita and M.Kobayashi, Cellular Signaling, 1992, 4, pages 123-132], and cytosolic kinases such as p56tck, p59fYn, ZAP-70 and csk kinases [C. Chan and. al., Ann. Rev. Immunol., 1994, 12, pages 555-592].
  • EGF Epidermal Growth Factor Receptor
  • the type 1 receptor for insulin-like growth factor is a transmembrane receptor with tyrosine kinase activity that binds primarily to IGFI but also to IGFII and insulin with a more low affinity.
  • the binding of IGFI to its receptor results in oligomerization of the receptor, tyrosine kinase activation, intermolecular autophosphorylation and phosphorylation of cellular substrates (major substrates: IRS1 and Shc).
  • IRS1 and Shc major substrates
  • the ligand-activated receptor induces mitogenic activity in normal cells.
  • IGF-I-R plays an important role in so-called abnormal growth.
  • IGF-I-R is often found over-expressed in many tumor types (breast, colon, lung, sarcoma, prostate, multiple myeloma) and its presence is often associated with a more aggressive phenotype.
  • IGF-IR is required to establish and maintain the in vitro transformed phenotype as in vivo [Baserga R, Exp. Ceil. Res., 1999, 253, pages 1-6].
  • the kinase activity of IGF-IR is essential for the transformation activity of several oncogenes: EGFR, PDGFR, the large antigen of SV40 virus, activated Ras, Raf, and v-Src.
  • Expression IGF-IR in normal fibroblasts induces a neoplastic phenotype, which can then lead to tumor formation in vivo.
  • IGF-IR The expression of IGF-IR plays an important role in the independent growth of the substrate. IGF-IR has also been shown to be a protector in chemotherapy-induced apoptosis, radiation-, and cytokine-induced apoptosis. In addition, inhibition of endogenous IGF-IR by a dominant negative, triple helix formation or expression of antisense causes suppression of the transforming activity in vitro and decrease of tumor growth in the cells. animal models.
  • FAK Fecal Adhesion Kinase
  • FAK is a cytoplasmic tyrosine kinase that plays an important role in the transduction of the signal transmitted by integrins, a family of heterodimeric receptors for cell adhesion.
  • FAK and the integrins are colocalized in perimembrane structures called adhesion plates. It has been shown in many cell types that the activation of FAK and its phosphorylation on tyrosine residues and in particular its autophosphorylation on tyrosine 397 were dependent on the binding of integrins to their extracellular ligands and therefore induced during the cell adhesion [Kornberg L, et al. J. Biol. Chem. 267 (33): 23439-442 (1992)].
  • Activation of FAK can also induce the Jun NH2-terminal kinase (JNK) signaling pathway and result in cell progression to the G1 phase of the cell cycle [Oktay et al., J. CeIl. Biol. 145: 1461-1469 1999].
  • Phosphatidylinositol-3-OH kinase (PI3 -kinase) also binds to FAK on tyrosine 397 and this interaction may be required for PI3-kinase activation [Chen and Guan, Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 91: 10148-10152 1994; Ling et al. J. CeIl. Biochem. 73: 533-544 1999].
  • the FAK / Src complex phosphorylates various substrates such as paxillin and p130CAS in fibroblasts [Vuori et al. Mol. Ceil. Biol. 16: 2606-2613 1996].
  • FAK inhibitors may be useful in the treatment of cancer.
  • overexpression of p125FAK leads to an acceleration of the G1-S transition, suggesting that p125FAK promotes cell proliferation [Zhao J. -H et al. J. CeIl Biol. 143: 1997-2008 1998].
  • FAK has also been shown to promote cell migration in vitro.
  • fibroblasts deficient for the expression of FAK have a rounded morphology, migration deficiencies in response to chemotactic signals and these defects are suppressed by FAK re-expression
  • AKT protein kinase also known as PKB
  • PI3K phosphoinositide 3 -kinase
  • This transduction pathway is involved in multiple cellular functions: regulation of apoptosis, control of transcription and translation, glucose metabolism, angiogenesis, and mitochondrial integrity.
  • AKT serine / threonine kinase AKT was subsequently identified as a mediator playing a key role in growth factor-induced survival.
  • AKT has been shown to inhibit apoptotic death induced by a variety of stimuli in a number of cell types and tumor cells. Consistent with these findings, it was shown that AKT could, by phosphorylation of given serine residues, inactivate BAD, GSK3 ⁇ , caspase-9, the Forkhead transcription factor and activate iKKalpha and e-NOS.
  • the BAD protein is found to be hyper-phosphorylated in 11 out of 41 human tumor cell lines studied.
  • hypoxia modulated VEGF induction in Ha-ras transformed cells by activating the PI3K / AKT pathway and by implicating the HIF-I transcription factor binding sequence (hypoxia inducible factor). -1) called HRE for "hypoxy-responsive-e1ement".
  • AKT plays a very important role in cancer pathologies.
  • the amplification and / or overexpression of AKT has been reported in many human tumors such as gastric carcinoma (AKT1 amplification), carcinomas of the ovary, breast or pancreas (amplification and overexpression of AKT2) and breast carcinomas deficient in estrogen receptors as well as androgen-independent prostate carcinomas (overexpression of AKT3).
  • AKT is constitutively activated in all PTEN (- / -) tumors, PTEN phosphatase being deleterious or inactivated by mutations in many types of tumors such as ovarian, prostate, endometrial carcinomas. , glioblastomas and melanomas.
  • AKT is also involved in the oncogenic activation of bcr-abl (References: Khawaja A., Nature 1999, 401, 33-34, Cardone et al., Nature 1998, 282, 1318-1321, Kitada S. et al., Am J Pathol 1998 Jan, 152 (1): 51-61, Mazure NM et al., Blood, 1997, 90, 3322-3331, Zhong H. et al., Cancer Res 2000, 60, 1541-1545).
  • n represents the integer 0 or 2
  • Ra and Rb represent CH3 or form together with the carbon atom to which they are bonded a cycloalkyl radical
  • R represents a pyridyl or pyrimidinyl radical substituted by a radical NR1R2, NR1R2 being such that: one of R1 and R2 represents an atom of hydrogen or an alkyl radical, and the other of R1 and R2 is chosen from hydrogen and alkyl radicals optionally substituted with a radical chosen from hydroxyl, alkoxy, aziridyl, azetidinyl, pyrrolidinyl and piperidyl radicals, morpholinyl, and piperazinyl itself optionally substituted on its second nitrogen atom with an alkyl radical; cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and optionally heteroaryl radicals substituted; and the radical CO-R3 with R3 selected from ISTR4R5 and the optionally substituted alkoxy, heterocycloalkyl, aryl, ary
  • n represents the integer 0 or 2
  • Ra and Rb represent CH3
  • R represents a pyridyl or pyrimidinyl radical substituted by a radical NR1R2, NR1R2 being such that: one of R1 and R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical, and the other of R1 and R2 is chosen from the atom hydrogen and alkyl radicals optionally substituted by a radical chosen from hydroxyl, alkoxy, aziridyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, morpholinyl or piperazinyl radicals, itself optionally substituted on its second nitrogen atom with an alkyl radical; optionally substituted cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl, pyrimidinyl and pyridyl radicals; and the radical CO-R3 with R3 selected from NR4R5 and optionally substituted alkoxy, piperidyl, phenyl, and phenoxy radicals; R4 and R5, which are identical to or different from R1 and
  • Halo or halogen denotes fluorine, chlorine, bromine or iodine and preferably fluorine and chlorine
  • alkyl or alk radical denotes a linear or branched radical containing at most 12 carbon atoms chosen from the radicals methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, sec- pentyl, tert-pentyl, neo-pentyl, hexyl, isohexyl, sec-hexyl, tert-hexyl and also heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl and dodecyl, as well as their linear or branched positional isomers,
  • alkyl radicals having at most 6 carbon atoms and in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terbutyl, linear or branched pentyl and hexyl radicals.
  • alkoxy radical denotes a linear or branched radical containing at most 12 carbon atoms and preferably 6 carbon atoms chosen, for example, from methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, linear butoxy, secondary or tertiary, pentoxy, hexoxy and heptoxy, and than their linear or branched position isomers.
  • cycloalkyl radical denotes a monocyclic or bicyclic carbocyclic radical containing from 3 to 10 ring members and in particular denotes the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl radicals,
  • acyl radical or -CO-r denotes a linear or branched radical containing at most 12 carbon atoms in which the radical r represents an alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl radical, these radicals having the values indicated above; and being optionally substituted as indicated above, mention is made, for example, of the formyl, acetyl, propionyl, butyryl or benzoyl radicals, or else valeryl, hexanoyl, acryloyl, crotonoyl or carbamoyl radicals. It is noted that the radical CO-R3 can in particular take the values defined above for -CO-r.
  • aryl radical refers to unsaturated, monocyclic or fused carbocyclic rings. Examples of such an aryl radical include phenyl or naphthyl radicals. More particularly, the phenyl radical is mentioned.
  • the aryloxy radical denotes an O-aryl radical in which the aryl radical has the meaning indicated above.
  • heterocycloalkyl radical denotes a saturated carbocyclic radical consisting of at most 7 members interrupted by one or more heteroatoms, identical or different, chosen from oxygen, nitrogen or sulfur atoms: as radicals heterocycloalkyls that may be mentioned in particular include the dioxolane, dioxane, dithiolane, thiooxolane, thiooxane, oxiranyl, oxolanyl, dioxolanyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, morpholinyl or tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, chromanyl, dihydrobenzofuranyl, indolinyl, piperidinyl and perhydropyranyl radicals. , pyrindolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydrois
  • heterocycloalkyl radicals there may be mentioned more particularly the optionally substituted piperazinyl, optionally substituted piperidinyl, optionally substituted pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, morpholinyl or thioazolidinyl radicals.
  • heteroaryl radical denotes a partially or fully unsaturated carbocyclic radical consisting of at most 7 members interrupted by one or more heteroatoms, which may be identical or different, chosen from oxygen, nitrogen or sulfur atoms: among the 5-membered heteroaryl radicals; furyl radicals such as 2-furyl, thienyl such as 2-thienyl and 3-thienyl, pyrrolyl, diazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thiatriazolyl, isothiazolyl, oxazolyl oxadiazolyl, 3- or 4-isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl.
  • 6-membered heteroaryl radicals such as 2-pyridyl, 3-pyridyl and 4-pyridyl, pyrimidyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl and tetrazolyl.
  • heteroaryl radicals containing at least one heteroatom chosen from sulfur, nitrogen and oxygen mention may be made, for example, of benzothienyl such as 3-benzothienyl, benzofuryl, benzofuranyl, benzopyrrolyl, benzimidazolyl or benzoxazolyl, thionaphthyl, indolyl, purinyl, quinolinyl, isoquinolinyl and naphthyridinyl.
  • fused heteroaryl radicals mention may be made more particularly of benzothienyl, benzofuranyl, indolyl or quinolinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, furyl, imidazolyl, indolizinyl, isoxazolyl, isoquinolinyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl and pyrrolyl radicals. , quinazolinyl, 1,3,4-thiadiazolyl, thiazolyl, thienyl and triazolyl groups, these radicals being optionally substituted as indicated for the heteroaryl radicals.
  • the term patient refers to humans but also other mammals.
  • Prodrug refers to a product that can be converted in vivo by metabolic mechanisms (such as hydrolysis) into a product of formula (I).
  • an ester of a product of formula (I) containing a hydroxyl group can be converted by in vivo hydrolysis to its parent molecule.
  • an ester of a product of formula (I) containing a carboxy group can be converted by hydrolysis in vivo into its parent molecule.
  • esters of products of formula (I) containing a hydroxyl group such as acetates, citrates, lactates, tartrates, malonates, oxalates, salicylates, propionates, succinates, fumarates, maleas, methylenebis b- hydroxynaphthoates, gentisates, isethionates, di-p-toluoyltartrates, methanesulfonates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluenesulfonates, cyclohexylsulfamates and quinates.
  • a hydroxyl group such as acetates, citrates, lactates, tartrates, malonates, oxalates, salicylates, propionates, succinates, fumarates, maleas, methylenebis b- hydroxynaphthoates, gentisates
  • Particularly useful hydroxyl-containing products of the formula (I) can be prepared from acidic residues such as those described by Bundgaard et al. al., J. Med. Chem. , 1989, 32, page 2503-2507: these esters include especially (Aminomethyl) -benzoates substituted, dialkylamino-methylbenzoates in which the two alkyl groups may be bonded together or may be interrupted by an oxygen atom or an optionally substituted nitrogen atom or an alkylated nitrogen atom or morpholino methyl) benzoates, eg 3- or 4-
  • mineral bases such as, for example, one equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium or organic bases such as, for example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, N, N-dimethylethanolamine, tris (hydroxymethyl) amino methane, ethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, morpholine, benzylamine, procalne, lysine arginine, histidine, N-methylglucamine,
  • mineral bases such as, for example, one equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium or organic bases such as, for example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, N, N-dimethylethanolamine, tris (hydroxymethyl) amino methane, ethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, morpholine, benzylamine, procaln
  • the alkyl radicals to form alkoxycarbonyl groups such as, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, these alkyl radicals which may be substituted by radicals chosen, for example, from halogen atoms, hydroxyl, alkoxy, acyl, acyloxy, alkylthio, amino or aryl radicals, for example in the chloromethyl, hydroxypropyl, methoxy-methyl or propionyloxymethyl groups; methylthiomethyl, dimethylaminoethyl, benzyl or phenethyl.
  • alkoxycarbonyl groups such as, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl
  • these alkyl radicals which may be substituted by radicals chosen, for example, from halogen atoms, hydroxyl, alkoxy,
  • Esterified carboxy is understood to mean, for example, radicals such as alkyloxycarbonyl radicals, for example methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butyl or tert-butyloxycarbonyl, cyclobutyloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl or cyclohexyloxycarbonyl radicals.
  • radicals such as alkyloxycarbonyl radicals, for example methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butyl or tert-butyloxycarbonyl, cyclobutyloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl or cyclohexyloxycarbonyl radicals.
  • radicals formed with easily cleavable ester residues such as methoxymethyl, ethoxymethyl radicals; acyloxyalkyl radicals such as pivaloyloxymethyl, pivaloyloxyethyl, acetoxymethyl or acetoxyethyl; alkyloxycarbonyloxyalkyl radicals such as methoxycarbonyloxy methyl or ethyl radicals, isopropyloxycarbonyloxy methyl or ethyl radicals.
  • ester radicals can be found, for example, in European Patent EP 0 034 536.
  • alkylamino radical NHaIk is meant the linear or branched methylamino, ethylamino, propylamino or butylamino, pentylamino or hexylamino radicals.
  • Alkyl radicals having at most 4 carbon atoms are preferred, the alkyl radicals may be chosen from the alkyl radicals mentioned above.
  • dialkylamino radical N (alk) 2 is meant the radicals in which alk takes the values defined above: as previously, alkyl radicals having at most 4 carbon atoms chosen from the list indicated above are preferred. Examples that may be mentioned include dimethylamino, diethylamino and methylethylamino radicals.
  • cyclic amine refers to a 3- to 8-membered cycloalkyl radical in which a carbon atom is replaced by a nitrogen atom, the cycloalkyl radical having the meaning indicated above and which may also contain one or more other heteroatoms chosen from O, S, SO 2, N or NR 3 with R 3 as defined above:
  • examples of such cyclic amines include, for example, aziridyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, indolinyl and pyrindolinyl radicals; or tetrahydroquinolinyl, optionally substituted: more particularly pyrrolidinyl, piperidinyl and morpholinyl are mentioned.
  • Salified carboxy means salts formed for example with an equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium. Mention may also be made of salts formed with organic bases such as methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine and triethylamine. The sodium salt is preferred.
  • the addition salts with the mineral or organic acids of the products of formula (I) may be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propionic, acetic or trifluoroacetic acids, formic acid, benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, oxalic acid, glyoxylic acid, aspartic acid, ascorbic acid, alkylmonosulphonic acids such as, for example, methanesulfonic acid, ethanesulphonic acid, propanesulphonic acid, alkyl-disulphonic acids, such as methanedisulfonic acid, alpha, beta-ethanedisulfonic acid, arylmonosulfonic acids such as benzenesulphonic acid and aryldisulphonic acids.
  • stereoisomery can be defined in its broad sense as the isomerism of compounds having the same developed formulas, but whose different groups are arranged differently in space, such as in particular in monosubstituted cyclohexanes whose substituent may be in axial or equatorial position, and the different possible rotational conformations of ethane derivatives.
  • stereoisomerism due to the different spatial arrangements of fixed substituents, either on double bonds or on rings, often called geometric isomers or cis - trans isomers.
  • stereoisomeric is used in the present application in its broadest sense and therefore relates to all of the compounds indicated above.
  • the subject of the invention is in particular the products of formula (I) as defined above in which: n represents the integer 0 or 2
  • R represents a pyridyl or pyrimidinyl radical substituted with a radical NR1R2, NR1R2 being such that R1 represents a hydrogen atom or an alkyl radical, and R2 is chosen from hydrogen and alkyl radicals optionally substituted with a hydroxyl radical; , aziridyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, morpholinyl, or piperazinyl itself optionally substituted on its second nitrogen atom by an alkyl radical; cycloalkyl radicals containing 3 to 6 members; the optionally substituted phenyl radical; the pyrimidinyl radical; the pyridyl radical optionally substituted by a halogen atom, and the radical CO-R3 with R3 chosen from NR4R5 and the alkoxy, piperidyl and optionally substituted phenyl radicals; R4 and R5, which are identical or different from R1 and R2, are such that: either one of
  • R represents a pyridyl or pyrimidinyl radical substituted by a radical NR1R2, NR1R2 being such that R1 represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing one or two carbon atoms, and R2 is chosen from alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms; carbon optionally substituted with a hydroxyl radical; the optionally substituted phenyl radical; the pyrimidinyl radical; the pyridyl radical optionally substituted with a halogen atom; and the radical CO-R3 with R3 chosen from piperidyl, optionally substituted phenyl, NH (alk) and N (alk) 2; all the phenyl radicals being optionally substituted with one to three identical or different radicals chosen from halogen atoms, alkyl radicals and CO-NHAlk and CO-N (Alk) 2 radicals; said products of formula (I) being in all isomeric forms possible racemic, enantio
  • R represents a pyridyl or pyrimidinyl radical substituted by a radical NR1R2, in which R1 represents an atom hydrogen and R2 represents an isopropyl radical substituted with a hydroxyl radical; an optionally substituted phenyl radical; a pyrimidinyl radical; a pyridyl radical optionally substituted with a fluorine atom, or a radical CO-R3 with R3 chosen from piperidyl, optionally substituted phenyl, NHCH3 and N (CH3) 2; all the phenyl radicals being optionally substituted with one to three identical or different radicals chosen from chlorine and fluorine atoms, the methyl radical and the CO-N (CH 3) 2 radical; said products of formula (I) being in all isomeric forms possible racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition
  • n and NR 4 R 5 are as defined above and in particular NR 4 R 5 is chosen from the ex 18 to ex 40 values defined above, said products of formula (Ia) being in all the possible isomeric forms racemic, enantiomers and diastereoisomers; isomers, as well as the addition salts with the mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (Ia).
  • the products of formula (I) according to the present invention can be prepared by the application or the adaptation of known methods and in particular the methods described in the literature such as those described by RCLarock in: Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers,
  • the products according to the present invention can in particular be prepared as indicated in General Scheme 1, General Scheme 2 and General Scheme 3 below.
  • Alcohol B can be obtained by treating aldehyde A with a reducing agent such as sodium borohydride, in a solvent such as methanol at a temperature of between 0 ° C. and 60 ° C., for example in the conditions described by Wang, E. et al. (Heterocycles 2002, 57 (11), 2021-2033.).
  • a reducing agent such as sodium borohydride
  • Chlorinated product C can be obtained from Alcohol B, as under the conditions described by Fucase K. et al. (Tetrahedron Lett, 1991, 32 (32), 4019-4022) by treatment with thionyl chloride in the presence of DMF in a solvent such as dichloromethane at a temperature between 0 ° C. and 2O 0 C.
  • the isocyanate E can be obtained from the anilines D by treatment with diphosgene in a solvent such as dioxane or toluene as for example under the conditions described by Francis, J. E et al. (J. Med Chem (1991), 34 (1), 281-90)
  • Hydantoin F can be obtained from isocyanate E by reaction with methyl 2,2-dimethyl glycinate in a solvent such as toluene or N, N-dimethylformamide at a temperature of between 20 ° C. and reflux. of the solvent as described, for example, by Brana MF (J. Het Chem (2002), 39 (2), 417-420.)
  • Product G can be prepared by reaction of products F and C with sodium hydride in terahydrofuran or N, N-dimethylformamide at a temperature between 0 ° C. and 60 ° C. as described by Johnson TA et al (J. Am Chem Soc. (2002), 124, 11689-11698)
  • the product of general formula H can be prepared either by reaction of G with metachloro perbenzoic acid in solvents such as a mixture of dichloromethane methanol (90:10 v / v) or 1,2-dichloroethane to temperatures between 0 0 C and 60 ° C as described by Jeong, IH et al. (Bull Korean Chem Soc (2002), 23 (12), 1823-1826).
  • solvents such as a mixture of dichloromethane methanol (90:10 v / v) or 1,2-dichloroethane to temperatures between 0 0 C and 60 ° C as described by Jeong, IH et al. (Bull Korean Chem Soc (2002), 23 (12), 1823-1826).
  • the products of general formula I and L can be prepared by reaction of H with ammonia in solution in water and / or dioxane or with an amine (RNH 2) in dioxane solution in a tube sealed in the microwave or by heating at temperatures between 40 0 C and 150 0 C or as described by Font, Det coll. (Synthesis (2002), (13), 1833-1842).
  • the products of formula J can be prepared from I by reaction with an aryl or heteroaryl bromide (R2-Br) in the presence of a palladium catalyst such as palladium acetate and a ligand such as Xantphos (9,9-dimethyl-4,5-bis (diphenylphosphino) xanthene) in a solvent such as toluene, dioxane or tert-butanol, for example under the conditions described by BUCHWALD, SL et al. . (J. Org Chem 2001, 66 (8), 2560-2565).
  • the product M can be obtained by treatment of the alcohol B with 3,4-dihydro-2H-pyran in dichloromethane in the presence of para-toluenesulphonic acid at a temperature of 20 ° C. as described by Greene TW et al. (protective groups in organic chemistry, John Wiley & sounds 1991, second edition).
  • the product N can be prepared by oxidation of the sulfur according to the conditions described for the product H.
  • Product O can be prepared by deprotection of product N as described by Greene TW et al. (protective groups in organic chemistry, John Wiley & sounds 1991, second edition)
  • the product P can be prepared by halogenation of the alcohol O as described in the preparation of the product C.
  • R ' is alkyl or aryl as defined in R3.
  • the product R can be prepared by bromination of the product Q in the presence of N-bromosuccinimide in a solvent such as carbon tetrachloride as described by Brown, D. J. et al. (Aust J Chem (1974), 2251).
  • the product S can be prepared from the products R and F as described in the preparation of the product G.
  • the product T can be prepared from S by reaction with a carbamate (NH 2 COOR ') in the presence of a catalyst based on palladium as described in the preparation of J.
  • the product U can be prepared either by reaction of the carbamate T with an amine in a solvent such as N-methylpyrrolidinone or toluene at a temperature of between 50 ° C. and the reflux temperature of the solvent or in the microwave as described. by Manov-Yuvenskii V. I et al. (Zh Prikl, Khim (1993), 66 (6), 1319-1327). Either from S by reaction with a urea (NH 2 CONR 4 R 5) in the presence of a palladium catalyst as described in the preparation of J.
  • a solvent such as N-methylpyrrolidinone or toluene
  • the product can be prepared from S by reaction with an amine (R 2 NH 2) in the presence of a palladium catalyst such as palladium acetate and a ligand such as Xantphos in a solvent such as toluene, dioxane or tert-butanol as for example under the conditions described by BUCHWALD, SL et al. (J. Org Chem 2001, 66 (8), 2560-2565).
  • a palladium catalyst such as palladium acetate and a ligand such as Xantphos
  • solvent such as toluene, dioxane or tert-butanol
  • R ' is alkyl or aryl as defined in R3.
  • the alcohol W can be prepared by reducing the ester V with a reducing agent such as sodium borohydride in a solvent such as ethanol at a temperature of between 20 ° C and 20 ° C. 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent as described by Zanka, A. et al. (Synlett (1999), (10), 1636-1638).
  • Product X is prepared by chlorination of the alcohol W as described in the preparation of C.
  • Product Y can be prepared from products F and X using the conditions described for the preparation of G
  • Product Z can be prepared from product y and carbamate (NH 2 COOR ') using the conditions described for the preparation of
  • the product AA can be prepared either by reaction of the product Z with an amine (NHR4R5) as under the conditions described for the product U
  • the product AB can be prepared from the product Y and the amine (NH 2 R 2) as under the conditions described for the preparation of the product J.
  • the product AC can be prepared from product Y and amide (NH 2 COR 3) in the presence of a copper catalyst as described by Buchwald S.L. et al. (J. Am Chem., SOC (2001), 123, 7727-7729)
  • starting materials, intermediates and products of formula (I), which may be in protected form may be subjected, if necessary or desired, to one or more of the following transformation reactions, in any order: a) an esterification reaction of acid function, b) an ester function saponification reaction in acid function, c) an alkylthio group oxidation reaction corresponding sulphoxide or sulfone, d) a reaction of ketone function conversion to oxime function, e) a reduction reaction of the free or esterified carboxy function in alcohol function, f) an alkoxy function conversion reaction to hydroxyl function, or still hydroxyl function in the alkoxy function, g) an oxidation reaction of alcohol function according to aldehyde, acid or ketone, h) a nitrile radical conversion reaction to tetrazolyl, i) a reduction reaction of the nitro compounds to amino compounds, j) a removal reaction
  • the hydroxyl groups may be protected, for example, by alkyl radicals such as tert-butyl, trimethylsilyl or tert-butyldimethylsilyl, methoxymethyl, tetrahydro-pyranyl, benzyl or acetyl,
  • amino groups may be protected for example by the acetyl, trityl, benzyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, phthalimido or other radicals known in the peptide chemistry,
  • acyl groups such as the formyl group may be protected for example in the form of cyclic or non-cyclic ketals or thiocetals such as dimethyl or diethylketal or ethylene dioxycetal, or diethylthioketal or ethylenedithioketal,
  • the acidic functions of the products described above may, if desired, be amidated by a primary or secondary amine, for example in methylene chloride in the presence, for example, of 1-ethyl-3- (dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, Room temperature:
  • the acid functions may be protected, for example, in the form of esters formed with easily cleavable esters such as benzyl or terbutyl esters or esters known in peptide chemistry.
  • reactions a) to k) indicated above can be carried out, for example, as indicated below.
  • the products described above may, if desired, be subjected, on the possible carboxy functions, to esterification reactions which may be carried out according to the usual methods known to those skilled in the art.
  • the possible acid-functional ester function transformations of the products described above may, if desired, be carried out under the usual conditions known to those skilled in the art, in particular by acid or alkaline hydrolysis, for example with sodium hydroxide or sodium hydroxide. potash in an alcoholic medium such as, for example, in methanol or in hydrochloric or sulfuric acid.
  • sulfoxide function can be promoted by an equimolar mixture of the product containing an alkylthio group and the reagent such as in particular a peracid.
  • sulphone function can be promoted by a mixture of the product containing an alkylthio group with an excess of the reagent such as in particular a peracid.
  • the conversion reaction of a ketone function into oxime can be carried out under the usual conditions known to those skilled in the art, such as in particular an action in the presence of an optionally O-substituted hydroxylamine in an alcohol such as, for example ethanol at room temperature or by heating.
  • the optional free or esterified carboxy functions of the products described above may, if desired, be reduced according to the alcohol by the methods known to those skilled in the art: the optional esterified carboxy functions may, if desired, be reduced according to alcohol by the methods known to those skilled in the art and in particular by lithium hydride and aluminum in a solvent such as for example tetrahydrofuran or dioxane or ethyl ether.
  • the possible free carboxy functions of the products described above can be, if desired, reduced in alcohol function in particular with boron hydride.
  • the optional alkoxy functions, such as in particular methoxy, of the products described above may, if desired, be converted into hydroxyl function under the usual conditions known to those skilled in the art, for example by boron tribromide in a solvent such as methylene chloride, for example, with hydrobromide or pyridine hydrochloride or with hydrobromic acid or hydrochloric acid in water or refluxing trifluoroacetic acid.
  • a solvent such as methylene chloride
  • hydrobromide or pyridine hydrochloride hydrobromic acid or hydrochloric acid in water or refluxing trifluoroacetic acid.
  • the possible alcohol functions of the products described above may, if desired, be converted to an aldehyde or acid function by oxidation under the usual conditions known to those skilled in the art, such as, for example, by the action of manganese oxide for obtain the aldehydes or Jones reagent to access the acids.
  • nitrile functions of the products described above may, if desired, be converted into tetrazolyl under the usual conditions known to those skilled in the art, such as, for example, by cycloaddition of a metal azide such as, for example, azide of sodium or a trialkyltin azide on the nitrile function as indicated in the method described in the article referenced as follows:
  • the conversion reaction of a carbamate urea and in particular a sulfonylcarbamate sulfonylurea can be carried out for example at the reflux of a solvent such as toluene in the presence of the appropriate amine.
  • the phthalimido group can be removed by hydrazine.
  • a list of different protecting groups that can be used, for example, in the patent FR 2,499,995 can be found.
  • J) The products described above can, if desired, be subjected to salification reactions, for example by an inorganic or organic acid. or by a mineral or organic base according to the usual methods known to those skilled in the art.
  • k) The possible optically active forms of the products described above may be prepared by splitting the racemics according to the usual methods known to those skilled in the art.
  • Any reactive functions that are optionally protected include the hydroxy or amino functions.
  • Protective groups are used to protect these functions. Examples that may be mentioned include the following protective groups of the amino radical: tert-butyl, tert-amyl, trichloroacetyl, chloroacetyl, benzhydryl, trityl, formyl, benzyloxycarbonyl.
  • Protective groups of the hydroxyl radical include radicals such as formyl, chloroacetyl, tetrahydropyranyl, trimethylsilyl, tert-butyl dimethylsilyl.
  • the possible reactions of elimination of the protective groups are carried out as indicated in said patent BF 2,499,995.
  • the preferred mode of removal is acid hydrolysis using acids selected from hydrochloric acid, benzene sulfonic acid or para toluene sulfonic acid, formic or trifluoroacetic acid. Hydrochloric acid is preferred.
  • an acid such as aqueous hydrochloric acid, for example at reflux.
  • the optional esterification of a free OH radical is carried out under standard conditions.
  • an acid or a functional derivative can be used, for example an anhydride such as acetic anhydride in the presence of a base such as pyridine.
  • the esterification or the optional salification of a COOH group is carried out under the standard conditions known to those skilled in the art.
  • the optional amidification of a COOH radical is carried out under standard conditions. It is possible to use a primary or secondary amine on a functional derivative of the acid, for example a symmetrical or mixed anhydride.
  • the starting materials used to prepare the products of formula (I) according to the present invention may be known and commercially available or may be prepared according to methods known to those skilled in the art.
  • the products object of the present invention are endowed with interesting pharmacological properties: they have been found to possess, in particular, inhibitory properties of protein kinases.
  • IGF1R insulin growth factor receptor
  • Tests given in the experimental part below illustrate the inhibitory activity of products of the present invention with respect to such protein kinases. These properties therefore make the products of general formula (I) of the present invention usable as medicaments for the treatment of malignant tumors.
  • the products of formula (I) can also be used in the veterinary field.
  • the invention therefore relates to the application, as medicaments, pharmaceutically acceptable products of general formula (I).
  • the subject of the invention is particularly the use, as medicaments, of the products whose names follow: 1- (2 - [(2,5-dichlorophenyl) amino] pyridin-4-yl ⁇ methyl) -5 5-Dimethyl-3- ⁇ 4- [(trifluoromethyl) thio] phenyl ⁇ imidazolidine-2,4-dione N- ⁇ 4- [(5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3- ⁇ 4- [(Trifluoromethyl) thio] phenyl ⁇ imidazolidin-1-yl) methyl] pyridin-2-yl ⁇ piperidine-1-carboxamide 3,4-dichloro-N- ⁇ 4- [(5,5-dimethyl-2,4-dichloro) ⁇ 3-Dioxo-3- ⁇ 4 - [(trifluoromethyl) thio] phenyl ⁇ imidazolidin-1-yl) methyl] pyridin-2-yl ⁇
  • the products can be administered parenterally, orally, perlingually, rectally or topically.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions, characterized in that they contain, as active ingredient, at least one of the drugs of general formula (I).
  • compositions may be presented in the form of injectable solutions or suspensions, tablets, coated tablets, capsules, syrups, suppositories, creams, ointments and lotions.
  • These pharmaceutical forms are prepared according to the usual methods.
  • the active ingredient can be incorporated into excipients usually used in these compositions, such as aqueous vehicles or not, talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, fats of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersing or emulsifying agents, preservatives.
  • the usual dose variable depending on the subject treated and the condition in question, can be, for example, from 10 mg to 500 mg per day in humans, orally.
  • the present invention thus relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of medicaments intended to inhibit the activity of protein kinases and especially of a protein kinase.
  • the present invention thus relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products.
  • the present invention thus relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) in which the protein kinase is chosen from the following group: EGFR, Fak, FLK -I, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, flt-1, IGF-IR, KDR, PDGFR, tie2, VEGFR, AKT, Raf.
  • the present invention thus relates particularly to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) in which the protein kinase is IGF1R.
  • the present invention also relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) in which the protein kinase is in a cell culture and also this use in a mammal .
  • the present invention thus relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament intended to prevent or treat a disease characterized by the disruption of the activity of a protein kinase and in particular such a disease in a mammal.
  • the present invention relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament intended to prevent or treat a disease belonging to the following group : disorders of the proliferation of blood vessels, fibrotic disorders, mesangial cell proliferation disorders, metabolic disorders, allergies, asthma, thromboses, nervous system, retinopathies, psoriasis, rheumatoid arthritis, diabetes, muscle degeneration, diseases in oncology, cancers.
  • the present invention thus relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament for treating diseases in oncology.
  • the present invention particularly relates to the use of products of formula (I) as defined above or pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament for treating cancers.
  • the present invention is particularly interested in the treatment of solid tumors and in the treatment of cancers resistant to cytotoxic agents.
  • the present invention relates particularly to the treatment of breast, stomach, colon, lung, ovarian, uterine, brain, kidney, larynx, lymphatic system, breast cancer, thyroid, uro-genital tract, vesicle and prostate tract, bone cancer, pancreas, melanoma.
  • the present invention is more particularly concerned with the treatment of breast, colon and lung cancer.
  • the present invention also relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament intended for the chemotherapy of cancers.
  • the products of formula (I) according to the present invention can be used alone or in combination with chemotherapy or radiotherapy or alternatively in combination with other therapeutic agents.
  • the present invention thus relates in particular to pharmaceutical compositions as defined above additionally containing active principles of other cancer chemotherapy drugs.
  • Such therapeutic agents may be anti-tumor agents commonly used.
  • inhibitors of protein kinases include butyrolactone, flavopiridol, 2- (2-hydroxyethylamino) -6-benzylamino-9-methylpurine, olomucine, Glivec and Iressa.
  • the products of formula (I) according to the present invention can thus also advantageously be used in combination with anti-proliferative agents: by way of examples of such antiproliferative agents but without however being limited to this list, mention may be made of aromatase inhibitors, antiestrogens, topoisomerase I inhibitors, topoisomerase II inhibitors, microtubule-active agents, alkylating agents, histone deacetylase inhibitors, farnesyl transferase inhibitors, COX inhibitors -2, MMP inhibitors, mTOR inhibitors, antineoplastic antimetabolites, platinum compounds, compounds decreasing the activity of protein kinases and also anti-angiogenic compounds, gonadorelin agonists, antiandrogens , bengamides, biphophonates and trastuzumab.
  • antiproliferative agents by way of examples of such antiproliferative agents but without however being limited to this list, mention may be made of aromatase inhibitors, antiestrogens, topo
  • anti-microtubule agents such as taxoids, vinka-alkaloids, alkylation agents such as cyclophosphamide, DNA-intercalating agents such as cis-platinum, interactive agents on topoisomerase such as camptothecin and derivatives, anthracyclines such as adriamycin, antimetabolites such as 5-fluorouracil and derivatives and the like.
  • the present invention therefore relates to products of formula (I) as inhibitors of protein kinases, said products of formula (I) being in all isomeric forms possible racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with acids inorganic and organic or with the pharmaceutically acceptable inorganic and organic bases of said products of formula (I) and their prodrugs.
  • the present invention particularly relates to products of formula (I) as defined above as IGF1R inhibitors.
  • the present invention relates more particularly to the products of formula (I) as defined above as IGF1R inhibitors.
  • the 1 H NMR spectra are recorded on BRUKER spectrometers at 400 MHz (AVANCE DRX-400) or 300 MHz spectrometers (BRUKER AVANCE DPX-300).
  • the chemical shifts are given in ppm ( ⁇ in ppm) - in the solvent dimethylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) referenced at 2.50 ppm at the temperature of 303K.
  • Mass spectra were made either in electrospray (ES) on Q-Tof-2 (Micromass), ZQ (Micromass) and Quattro Premier (Micromass), or in electronic impact (IE); 7OeV, - Micromass GCTof Premier device, ie in chemical ionization (IC); ammonia reactant gas; Micromass GCTof device.
  • the LCMS is made on Hypersil GoId C18 column 3x50 mm diameter particles: 3 ⁇ m
  • Solvent A 0.05% water
  • Solvent B 0.05% acetonitrile TFA 5%
  • Example 1 1- ( ⁇ 2- [(2,5-dichlorophenyl) amino] pyridin-4-yl ⁇ methyl) -5,5-dimethyl-3- ⁇ 4-
  • Example 2 The product is prepared following the procedure described in Example 1 starting from 0.4 g of 1 - [(2-chloropyridin-4-yl) methyl] -5,5-dimethyl-3 - ⁇ 4- [ (trifluoromethyl) thio] phenyl ⁇ imidazolidine-2,4-dione obtained in step d) of Example 1 and 0.18 g of 1-piperidinecarboxamide instead of 2,5-dichloroaniline used in Example 1. After purification by flash-chromatography (SiO2, dichloromethane / methanol 98/02 by volume as eluents), 0.21 g of N- ⁇ 4 - [(5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3-) 4-
  • Step b 1 - [(2-Chloropyridin-4-yl) methyl] -5,5-dimethyl-3- ⁇ 4- [(trifluoromethyl) sulfonyl] phenyl ⁇ imidazolidine-2,4-dione
  • Example 5 1- (2 - [(2,5-difluorophenyl) amino] pyridin-1-yl] methyl) -5,5-dimethyl-3- ⁇ 4- [(trifluoromethyl) thio] phenyl ⁇ imidazolidine-2,4 -dione
  • Example 8 3- ( ⁇ 4- [(5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3- ⁇ 4 - [(trifluoromethyl) thio] phenyl ⁇ imidazolidin-1-ylmethyl] pyridin-2-yl ⁇ amino) -N, N-dimethylbenzamide
  • Example 9 1 - [(2- ⁇ [(1R) -2-Hydroxy-1-methylethyl] amino ⁇ pyrimidin-4-yl) methyl] -5,5-dimethyl-3 - ⁇ 4 - [(trifluoromethyl)) sulphonyl] phenyl-imidazolidine-2,4-dione
  • reaction mixture is taken up in ethyl acetate and washed successively with concentrated hydrochloric acid, water, saturated sodium hydrogencarbonate solution, saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. magnesium. After filtration, the solution is concentrated under reduced pressure and the residue purified by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (65/35 by volume) to give 0.68 g of [(5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3- ⁇ 4-
  • Example 17 1- (2 - [(5-Fluoropyridin-3-yl) amino] pyridin-4-yl] methyl) -5,5-dimethyl-3 - ⁇ 4 - [(trifluoromethyl) thio] phenyl] imidazolidin-2 , 4-dione
  • the residue is purified by chromatography on a silica column eluting with a gradient of acetone in dichloromethane to give 0.17 g of 1 - ( ⁇ 2 - [(5-fluoropyridin-3-yl) amino] pyridin-4-yl ⁇ methyl ) -5,5-dimethyl-3- ⁇ 4-
  • the present invention notably comprises the products of formula (I) belonging to the following formula (Ia):
  • n and NR4R5 have the meanings given above.
  • the formula products (Ia) can in particular be prepared as indicated in the general scheme 3 in two stages (compounds Z and AA).
  • Step b) 1- [4- [(5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3- ⁇ 4 - [(trifluoromethyl) thio] phenyl ⁇ imidazolidin-1-yl) methyl] pyridin-2-yl ⁇ -3- (3-pyrrolidin-1-ylpropyl) urea
  • Example 19 1-Cyclopentyl-3- ⁇ 4 - [(5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3- ⁇ 4- [(trifluoromethyl) thio] phenyl ⁇ imidazolidin-1-yl) methyl] pyridin-2 yl ⁇ urea
  • Example 21 1- ⁇ 4 - [(5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3- ⁇ 4 - [(trifluoromethyl) thio] phenyl ⁇ imidazolidin-1-yl) methyl] pyridin-2-yl ⁇ - 3- (4-pyrrolidin-1-ylbutyl) urea was prepared as in step b) of Example 18, replacing 3-pyrrolidin-1-ylpropylamine with 1- (4aminobutyl) pyrrolidine to give 100 mg of 1- ⁇ 4 - [(5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3- ⁇ 4 - [(trifluoromethyl) thio] phenyl ⁇ imidazolidin-1-yl) methyl] pyridin-2-yl ⁇ -3- ( 4-pyrrolidin-1-ylbutyl) urea having the following characteristics: 1H NMR spectrum at 400 MHz: 1.42 (s, 6H); 1.47 (m, 4H
  • Example 24 1-Cyclopentyl-3- ⁇ 4 - [(5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3- ⁇ 4 - [(trifluoromethyl) thio] phenyl ⁇ imidazolidin-1-ylmethyl] pyridin-2-yl ⁇ -1-methylurea
  • Example 25 1-Cyclohexyl-3- ⁇ 4 - [(5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3- ⁇ 4- [(trifluoromethyl) thio] phenyl ⁇ imidazolidin-1-yl) methyl] pyridin-2 -yl ⁇ urea was prepared as in step b) of Example 18 by replacing 3-pyrrolidin-1-yl-propylamine by cycloxexylamine and N-methylpyrrolidinone by tetrahydrofuran, to give 90 mg of 1-cyclohexyl-3- ⁇ 4- [(5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3- ⁇ 4 - [(trifluoromethyl) thio] phenyl ⁇ imidazolidin-1-yl) methyl] pyridin-2-yl ⁇ urea whose characteristics are as follows:
  • Example 3 1- ⁇ 4- [4,5-Dimethyl-2,4-dioxo-3- (4- [4- (5-dimethyl-2,4-dioxo) ⁇ -3-
  • Example 33 1- ⁇ 4- [(5,5-Dimethyl-2,4-dioxo-3- ⁇ 4 - [(trifluoromethyl) thio] phenyl ⁇ imidazolidin-1-yl) methyl] pyridin-2-yl ⁇ - 3- (2-morpholin-4-ylethyl) urea was prepared as in step b) of Example 18, replacing 3-pyrrolidin-1-yl-propylamine with 1- (2-aminoethyl) morpholine and N -methylpyrrolidinone with tetrahydrofuran, to give 110 mg of 1- ⁇ 4 - [(5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3- ⁇ 4-
  • Example 36 1-Butyl-3- ⁇ 4- [(5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3- ⁇ 4- [(trifluoromethyl) thio] phenyl ⁇ imidazolidin-1-yl) methyl] pyridin-2 -yl ⁇ -1-methylurea
  • Example 37 1-Butyl-3- ⁇ 4- [(5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3- ⁇ 4- [(trifluoromethyl) thio] phenyl ⁇ imidazolidin-1-yl) methyl] pyridin-2 yl ⁇ urea
  • Example 40 1- [4- (Dimethylamino) butyl] -3- ⁇ 4- [(5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3- ⁇ 4-
  • Example 40A 1- (2 - [(5-Fluoropyridin-3-yl) amino] pyridin-4-yl] methyl) -5,5-dimethyl-3- ⁇ 4- [(trifluoromethyl) thio] phenyl ⁇ imidazolidine -2, 4-dione
  • Example 40B 1- ⁇ 4- [(5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3- (4-
  • reaction mixture is stirred for 1 hour at this temperature, then the ice bath is removed and 20 ml of a saturated solution of sodium hydrogencarbonate are added and the aqueous phase extracted with 2 times 50 ml of sodium acetate. 'ethyl.
  • the combined organic phases are washed with a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Example 4OC 1- (2 - [(3-fluorophenyl) amino] pyridin-4-yl] methyl) -5,5-dimethyl-3- ⁇ 4- [(trifluoromethyl) thio] phenyl ⁇ imidazolidine-2,4 -dione
  • Example 4OE 1- ( ⁇ 2- [(2-Chloropyridin-3-yl) amino] pyridin-4-yl ⁇ methyl) -5,5-dimethyl-3- ⁇ 4- [(trifluoromethyl) thio] phenyl ⁇ imidazolidine -2, 4-dione
  • Example 40F 1- ( ⁇ 2- [(6-Chloropyridin-3-yl) amino] pyridin-4-yl ⁇ methyl) -5,5-dimethyl-3- ⁇ 4- [(trifluoromethyl) thio] phenyl ⁇ imidazolidine -2, 4-dione
  • Example 40 1- ( ⁇ 2- [(6-Hydroxypyridin-3-yl) amino] pyridin-4-yl ⁇ methyl) -5,5-dimethyl-3- ⁇ 4 - [(trifluoromethyl) thio] phenyl ⁇ imidazolidine -2, 4-dione
  • Example 40H 5,5-Dimethyl-1 - [(2- ⁇ [5- (pyrrolidin-1-ylmethyl) pyridin-3-yl] amino ⁇ pyridin-4-yl) methyl] -3- ⁇ 4- [(( trifluoromethyl) thio] phenyl ⁇ imidazolidine-2,4-dione
  • 1- [(2-aminopyridin-4-ylmethyl) -5,5-dimethyl-3- (4-
  • Example 40 1- [3- (azetidin-1-ylmethyl) cyclobutyl] -3- ⁇ 4- [(5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3-yl) [(trifluoromethyl) thio] phenyl ⁇ imidazolidin-1-yl) methyl] pyridin-2-yl ⁇ urea
  • Example 40k 1- [3- (Azetidin-1-ylmethyl) cyclobutyl] -3- ⁇ 4 - [(5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3- ⁇ 4 - [(trifluoromethyl) thio] phenyl ⁇ imidazolidin-1 - yl) methyl] pyridin-2-yl ⁇ urea
  • Step d) of Example 1 To a solution of 0.5 g of 1 - [(2-chloropyridin-4-ylmethyl) -5,5-dimethyl-3- ⁇ 4- [(trifluoromethyl) thio] phenyl ⁇ imidazolidine-2,4-dione obtained Step d) of Example 1 in 15 ml of dioxane are successively added under argon, 131 mg of methyl carbamate, 1.44 g of cesium carbonate, 26 mg of palladium acetate and 67 mg of 9.9 g. dimethyl-4,5-bis (diphenylphosphino) xanthene. The reaction mixture is refluxed for 1 hour, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • IGF-IR Kinase Assay The inhibitory activity of the compounds on IGF1R is determined by measuring the inhibition of autophosphorylation of the enzyme using a time resolved fluorescence assay (HTRF) .
  • HTRF time resolved fluorescence assay
  • the human cytoplasmic domain of IGF-IR was cloned in fusion with glutathione S-transferase (GST) in the baculovirus expression vector pFastBac-GST.
  • GST glutathione S-transferase
  • the protein is expressed in SF21 cells and purified to about 80% homogeneity.
  • test compound 10 inM in solution in DMSO is diluted in 1/3 steps in a 50mM Hepes buffer, pH 7.5, 5mM MnCl 2, 50mM NaCl, 3% Glycerol, 0.025% Tween 20,
  • the successive dilutions of the compound are preincubated for 30 min and 90 min in the presence of 5 nM of enzyme, the final concentration of DMSO not exceeding 1%.
  • the enzymatic reaction is initiated to have 120 ⁇ M final ATP and stopped after 5 min by addition of 100 mM Hepes buffer, pH 7.0, containing 0.4 M potassium fluoride, 133 mM EDTA, 0.1% BSA, the anti- GST labeled with XL665 and anti-phosphotyrosine antibody conjugated with europium Eu-K cryptate (Cis-Bio Int.).
  • the characteristics of the two fluorophores, XL-665 and Eu-K are available in G. Mathis et al., Anticancer Research, 1997, 17, pages 3011-3014.
  • the energy transfer between the excited europium cryptate to the acceptor XL665 is proportional to the degree of autophosphorylation of IGP-IR.
  • the long-term specific signal of XL-665 is measured in a GENios Pro TECAN plate counter. Inhibition of autophosphorylation of IGF-IR at 30 min and 90 min with the tested compounds of the invention is calculated relative to 1% DMSO control, the activity of which is measured in the absence of compound. A curve representing the% inhibition as a function of the log of the concentration is established to determine the concentration corresponding to 50% inhibition (ICso) •
  • the cells are lysed with buffer (50 mM Hepes pH 7.6, 1% Triton X100, 2 mM Orthovanadate, protease inhibitor cocktail).
  • buffer 50 mM Hepes pH 7.6, 1% Triton X100, 2 mM Orthovanadate, protease inhibitor cocktail.
  • the cell lysates are incubated on a 96-well plate pre-coated with an anti-IGFIR antibody, followed by incubation with an anti-phosphotyrosine antibody coupled to the peroxidase enzyme.
  • the level of peroxidase activity (measured by OD with a luminescent substrate) reflects the phosphorylation status of the receptor. Calculation of the results: (i) The tests are performed in duplicate and the average of the two tests is calculated.
  • MEF-IGF1R cells stable clone of cells transfected with the hIGF-1R receptor are cultured at 37 ° C. under 5% CO 2 in EMEM medium containing 10% FCS.
  • Test procedure The cells are seeded at 5,000 cells per well in 96-well Cytostar plates (Amersham) with 0.2 ml of EMEM culture medium at 37 ° C. for 18 hours. The cells are then washed twice with EMEM medium and left in culture without serum for 24 hours. The compounds are then added at different concentrations in the presence of rhIGF1 (100 ng / mL) and 0.1 ⁇ Ci Thymidine [ 14 C] (specific activity ⁇ 50 mCi / mmol) to give 0.2 mL of volume per well. After incubation for 72 hours in the presence of the compound, at 37 ° C.
  • compositions form part of the present invention: it may be noted that also part of the present invention are the pharmaceutical compositions prepared with the other products of formula (I), their salts or their prodrugs according to the present invention.

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Abstract

L'invention concerne les nouveaux produits de formule (I) : dans laquelle n représente 0 ou 2; R représente pyridyle ou pyrimidinyle substitués par un radical NR1R2, avec l'un de R1 et R2 représente hydrogène ou alkyle, et l'autre de R1 et R2 représente hydrogène ou alkyle éventuellement substitué, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle, pyrimidinyle, pyridyle, et CO-R3 avec R3 choisi notamment parmi les radicaux aminés, alcoxy, hétérocycloalkyle, aryle, aryloxy et hétéroaryle; tous ces radicaux étant éventuellement substitués; et leurs sels.

Description

NOUVEAUX DERIVES SOUFRES D'UREE CYCLIQUE, LEUR
PREPARATION ET LEUR UTILISATION PHARMACEUTIQUE COMME
INHIBITEURS DE KINASES
La présente invention concerne de nouveaux dérivés soufrés d'urée cyclique, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et l'utilisation pharmaceutique de tels dérivés pour la prévention et le traitement d'affections capables d'être modulées par l'inhibition de l'activité de protéines kinases.
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'urée cyclique possédant des effets inhibiteurs pour des protéines kinases.
Les produits de la présente invention peuvent ainsi notamment être utilisés pour la prévention ou le traitement d'affections capables d'être modulées par l'inhibition de l'activité de protéines kinases.
L'inhibition et la régulation de protéines kinases constituent notamment un nouveau puissant mécanisme d'action pour le traitement d'un grand nombre de tumeurs solides ou liquides.
De telles affections que peuvent traiter les produits de la présente demande sont donc tout particulièrement les tumeurs solides ou liquides. De telles protéines kinases appartiennent notamment au groupe suivant: EGFR, Fak, FLK-I, FGFRl, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, fIt-I1 IGF-IR, KDR, PLK, PDGFR, tie2, VEGFR, AKT, Raf.
On indique tout particulièrement la protéine kinase IGFl-R (Insulin Growth Factor-1 Receptor) .
La présente invention concerne ainsi particulièrement de nouveaux inhibiteurs du récepteur
IGF-IR qui peuvent être utilisés pour des traitements en oncologie . Le cancer reste une maladie pour laquelle les _ .
traitements existants sont clairement insuffisants . Certaines protéines kinases dont notamment IGP-IR (Insulin Growth Factor 1 Receptor) jouent un rôle important dans de nombreux cancers. L'inhibition de telles protéines kinases est potentiellement importante dans la chimiothérapie de cancers notamment pour supprimer la croissance ou la survie de tumeurs . La présente invention concerne donc l'identification de nouveaux produits qui inhibent de telles protéines kinases.
Les protéines kinases participent aux événements de signalisation qui contrôlent l'activation, la croissance et la différentiation des cellules en réponse, soit à des médiateurs extracellulaires, soit à des changements de l'environnement. En générale, ces kinases appartiennent à deux groupes : celles qui phosphorylent prëférentiellement les résidus serines et/ou thréonine et celles qui phosphorylent préférentiellement les résidus tyrosines
[S.K.Hanks and T.Hunter, FASEB. J., 1995, 9, pages 576- 596] . Les sérine/thréonine kinases sont par exemple, les isoformes des protéines kinases C [A. C.Newton, J. Biol. Chem. , 1995, 270, pages 28495-28498] et un groupe de kinases dépendantes des cyclines, comme cdc2 [J.Pines, Trends in Biochemical Sciences, 1995, 18, pages 195-197] . Les tyrosine kinases comprennent les récepteurs aux facteurs de croissance comme le récepteur au facteur de croissance ëpidermal (EGF) [S.Iwashita and M.Kobayashi, Cellular Signalling, 1992, 4, pages 123-132] , et des kinases cytosoliques comme p56tck, p59fYn, ZAP-70 et les kinases csk [C. Chan et. al., Ann. Rev. Immunol., 1994, 12, pages 555-592] .
Des niveaux anormalement élevés d'activité protéine kinase ont été impliqués dans de nombreuses maladies, résultant de fonctions cellulaires anormales. Ceci peut provenir soit directement soit indirectement, d'un disfonctionnement dans les mécanismes de contrôle de l'activité kinase, lié par exemple à une mutation, une sur-exprèssion ou une activation inapproprié de l'enzyme, ou par une sur- ou sous-production de cytokines ou des facteurs de croissance, également impliqués dans la transduction des signaux en amont ou en aval des kinases. Dans tous ces cas, une inhibition sélective de l'action des kinases laisse espérer un effet bénéfique.
Le récepteur de type 1 pour l'insulin-like growth factor (IGF-I-R) est un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase qui se lie en premier lieu à l'IGFI mais aussi à l' IGFII et à l'insuline avec une plus faible affinité. La liaison de l'IGFI à son récepteur entraîne une oligomérisation du récepteur, l' activation de la tyrosine kinase, l'autophosphorylation intermoléculaire et la phosphorylation de substrats cellulaires (principaux substrats : IRSl et Shc) . Le récepteur activé par son ligand induit une activité mitogènique dans les cellules normales. Cependant IGF-I-R joue un rôle important dans la croissance dite anormale. Plusieurs rapports cliniques soulignent le rôle important de la voie IGF-I dans le développement des cancers humains :
IGF-I-R est souvent trouvé sur-exprimé dans de nombreux types tumoraux (sein, colon, poumon, sarcome, prostate, myelome multiple) et sa présence est souvent associée à un phénotype plus agressif.
De fortes concentrations d'IGFl circulant sont fortement corrélées à un risque de cancer de la prostate, poumon et sein. De plus, il a été largement documenté que IGF-I-R est nécessaire à l'établissement et au maintient du phénotype transformé in vitro comme in vivo [Baserga R, Exp. CeIl. Res., 1999, 253, pages 1-6]. L'activité kinase d' IGF-I-R est essentielle à l'activité de transformation de plusieurs oncogènes: EGFR, PDGFR, l'antigène grand T du virus SV40, Ras activé, Raf, et v-Src. L'expression d' IGF-I-R dans des fibroblastes normaux induit un phénotype nëoplasique, qui peut ensuite entraîner la formation de tumeur in vivo. L'expression d' IGF-I-R joue un rôle important dans la croissance indépendante du substrat. IGF-I-R a également été montré comme un protecteur dans l'apoptose induite par chimiothérapie-, radiation-, et l'apoptose induite par des cytokines. De plus, l'inhibition d' IGF-I-R endogène par un dominant négatif, la formation de triple hélice ou l'expression d'un antisens provoque une suppression de l'activité transformante in vitro et la diminution de la croissance de tumeurs dans les modèles animaux.
Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, FAK (Focal Adhésion Kinase) est également une kinase préférée.
FAK est une tyrosine kinase cytoplasmique jouant un rôle important dans la transduction du signal transmis par les intégrines, famille de récepteurs hétêrodimëriques de l'adhésion cellulaire. FAK et les intëgrines sont colocalisés dans des structures périmembranaires appelées plaques d'adhérence. Il a été montré dans de nombreux types cellulaires que l'activation de FAK ainsi que sa phosphorylation sur des résidus tyrosine et en particulier son autophosphorylation sur la tyrosine 397 étaient dépendantes de la liaison des intégrines à leurs ligands extracellulaires et donc induites lors de l'adhésion cellulaire [Kornberg L, et al. J. Biol. Chem. 267(33) : 23439-442 (1992)]. L' autophosphorylation sur la tyrosine 397 de FAK représente un site de liaison pour une autre tyrosine kinase, Src, via son domaine SH2 [Schaller et al. Mol. CeIl. Biol. 14 : 1680-1688 1994; Xing et al. Mol. CeIl. Biol. 5 : 413-421 1994] . Src peut alors phosphoryler FAK sur la tyrosine 925, recrutant ainsi la protéine adaptatrice Grb2 et induisant dans certaines cellules l'activation de la voie ras et MAP Kinase impliquée dans le contrôle de la prolifération cellulaire [Schlaepfer et al. Nature,- 372 : 786-791 1994; Schlaepfer et al. Prog. Biophy. Mol. Biol. 71 : 435-478 1999; Schlaepfer and Hunter, J. Biol. Chem. 272 : 13189-13195 1997] .
L'activation de FAK peut aussi induire la voie de signalisation jun NH2-terminal kinase (JNK) et résulter dans la progression des cellules vers la phase Gl du cycle cellulaire [Oktay et al., J. CeIl. Biol.145 : 1461- 1469 1999] . Phosphatidylinositol-3-OH kinase (PI3 -kinase) se lie aussi à FAK sur la tyrosine 397 et cette interaction pourrait être nécessaire à l'activation de PI3-kinase [Chen and Guan, Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 91 : 10148-10152 1994; Ling et al. J. CeIl. Biochem. 73 : 533-544 1999] . Le complexe FAK/Src phosphoryle différents substrats comme la paxilline et pl30CAS dans les fibroblastes [Vuori et al. Mol. CeIl. Biol. 16 : 2606- 2613 1996] .
Les résultats de nombreuses études soutiennent l'hypothèse que les inhibiteurs de FAK pourraient être utiles dans le traitement du cancer. Des études ont suggéré que FAK pourrait jouer un rôle important dans la prolifération et/ou la survie cellulaire in vitro. Par exemple, dans les cellules CHO, certains auteurs ont démontré que la surexpression de pl25FAK conduit à une accélération de la transition Gl à S, suggérant que pl25FAK favorise la prolifération cellulaire [Zhao J. -H et al. J. CeIl Biol. 143 : 1997-2008 1998] . D'autres auteurs ont montré que des cellules tumorales traitées avec des oligonuclëotides anti-sens de FAK perdent leur adhésion et entrent en apoptose (Xu et al, CeIl Growth Differ. 4 : 413-418 1996) . Il a également été démontré que FAK promeut la migration des cellules in vitro. Ainsi, des fibroblastes déficients pour l'expression de FAK (souris « knockout » pour FAK) présentent une morphologie arrondie, des déficiences de migration cellulaire en réponse à des signaux chimiotactiques et ces défauts sont supprimés par une réexpression de FAK
[DJ. Sieg et al., J. CeIl Science. 112 : 2677-91 1999].
La surexpression du domaine C-terminal de FAK (FRNK) bloque l'étirement des cellules adhérentes et réduit la migration cellulaire in vitro [Richardson A. and Parsons
J. T. Nature. 380 : 538-540 1996] . La surexpression de FAK dans des cellules CHO, COS ou dans des cellules d' astrocytome humain favorise la migration des cellules. L'implication de FAK dans la promotion de la prolifération et de la migration des cellules dans de nombreux types cellulaires in vitro, suggère le rôle potentiel de FAK dans les processus nëoplasiques. Une étude récente a effectivement démontré l'augmentation de la prolifération des cellules tumorales in vivo après induction de l'expression de FAK dans des cellules d' astrocytome humain [Cary L.A. et al. J. CeIl Sci. 109 : 1787-94 1996; Wang D et al. J. CeIl Sci. 113 : 4221-4230 2000] . De plus, des études immunohistochimiques de biopsies humaines ont démontré que FAK était surexprimé dans les cancers de la prostate, du sein, de la thyroïde, du colon, du mélanome, du cerveau et du poumon, le niveau d'expression de FAK étant directement corrélé aux tumeurs présentant le phénotype le plus agressif [Weiner TM, et al. Lancet. 342 (8878) : 1024-1025 1993; Owens et al. Cancer Research. 55 : 2752-2755 1995; Maung K. et al. Oncogene 18 : 6824-6828 1999; Wang D et al. J. CeIl Sci. 113 : 4221-4230 2000] .
La protéine kinase AKT (également connue sous le nom de PKB) et la phosphoinositide 3 -kinase (PI3K) sont impliqués dans une voie de signalisation cellulaire qui transmet des signaux venant de facteurs de croissance activant des récepteurs membranaires .
Cette voie de transduction est impliquée dans de multiples fonctions cellulaires: régulation de l'apoptose, contrôle de la transcription et de la traduction, métabolisme du glucose, angiogénèse et intégrité mitochondriale . Identifié d'abord comme un acteur important dans les voies de signalisation insulino-dépendantes régulant des réponses métaboliques, la sêrine/thréonine kinase AKT a ensuite été identifiée comme un médiateur jouant un rôle clé dans la survie induite par des facteurs de croissance. Il a été montré qu'AKT pouvait inhiber la mort par apoptose induite par des stimuli variés, dans un certain nombre de types cellulaires et de cellules tumorales. En accord avec ces constatations, il a été montré qu'AKT pouvait, par phosphorylation de résidus serine donnés, inactiver BAD, GSK3β, caspase-9, le facteur de transcription Forkhead et activer iKKalpha et e-NOS. Il est intéressant de noter que la protéine BAD est retrouvée hyper-phosphorylêe dans 11 lignées cellulaires humaines tumorales sur 41 étudiées. De plus, il a été montré que l'hypoxie modulait l'induction du VEGF dans des cellules transformées par Ha-ras en activant la voie PI3K/AKT et en impliquant la séquence de fixation du facteur de transcription HIF-I (hypoxia inducible factor-1) appelé HRE pour « hypoxy- responsive-e1ement » .
AKT joue un rôle très important dans les pathologies cancéreuses. L'amplification et/ou la surexpression d'AKT a été rapportée dans de nombreuses tumeurs humaines comme le carcinome gastrique (amplification d'AKTl) , les carcinomes de l'ovaire, du sein ou du pancréas (amplification et surexpression d'AKT2) et les carcinomes du sein déficients en récepteurs aux oestrogènes ainsi que les carcinomes de la prostate indépendants des androgènes (surexpression d'AKT3) . De plus, AKT est activée constitutivement dans toutes les tumeurs PTEN (-/-), la phosphatase PTEN étant délétëe ou inactivée par des mutations dans de nombreux types de tumeurs comme les carcinomes de l'ovaire, de la prostate, de l'endomètre, les glioblastomes et les mélanomes. AKT est également impliqué dans l'activation oncogênique de bcr-abl (Références : Khawaja A., Nature 1999, 401, 33-34; Cardone et al. Nature 1998, 282, 1318-1321; Kitada S. et al., Am J Pathol 1998 Jan,- 152(1) : 51-61; Mazure NM et al. Blood 1997, 90, 3322-3331; Zhong H. et al. Cancer Res. 2000, 60, 1541-1545).
La présente invention a pour objet les produits de formule générale (I) :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle: n représente l'entier 0 ou 2
Ra et Rb représentent CH3 ou forment ensemble avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un radical cycloalkyle, R représente un radical pyridyle ou pyrimidinyle substitués par un radical NR1R2, NR1R2 étant tel que : l'un de Rl et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et l'autre de Rl et R2 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, aziridyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, et pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hëtéroaryle éventuellement substitués; et le radical CO-R3 avec R3 choisi parmi ISTR4R5 et les radicaux alcoxy, hëtërocycloalkyle, aryle, aryloxy et hëtéroaryle, éventuellement substitués; R4 et R5, identiques ou différents de Rl et R2, sont tels que : soit l'un de R4 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et l'autre de R4 et R5 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, aziridyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, et pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétëroaryle éventuellement substitués ; soit R4 et R5 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, une aminé cyclique renfermant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi N et O, éventuellement substituée, tous les radicaux ci-dessus aryle, phênyle, aryloxy, et hétéroaryle ainsi que l'aminé cyclique NR4R5, étant éventuellement substitués par un à trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, phënyle, NH2, NHAIk, N(AIk) 2, CO-NEIAIk et CO-N(AIk) 2; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastëréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) . On peut noter que lorsque Ra et Rb forment ensemble avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un radical cycloalkyle, ce radical est notamment cyclopropyle . La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle : n représente l'entier 0 ou 2,
Ra et Rb représentent CH3,
R représente un radical pyridyle ou pyrimidinyle substitués par un radical NR1R2, NR1R2 étant tel que : l'un de Rl et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et l'autre de Rl et R2 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, aziridyle,azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, ou pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phênyle, pyrimidinyle et pyridyle, éventuellement substitués; et le radical CO-R3 avec R3 choisi parmi NR4R5 et les radicaux alcoxy, pipëridyle, phényle,et phénoxy éventuellement substitués; R4 et R5, identiques ou différents de Rl et R2, sont tels que : soit l'un de R4 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et l'autre de R4 et R5 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, aziridyle,azêtidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, ou pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle, pyrimidinyle et pyridyle, éventuellement substitués; soit R4 et R5 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, une aminé cyclique renfermant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi N et 0, éventuellement substituée, tous les radicaux phényle, pyrimidinyle et pyridyle ci- dessus, étant éventuellement substitués par un à trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, phényle, NH2, NHAIk, N(AIk) 2, CO-NHAlk et CO-N(AIk) 2; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit, les termes indiqués ont les significations qui suivent :
- le terme ΛHal' , "Halo" ou halogène désigne les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode et de préférence fluor et chlore
- le terme radical alkyle ou alk désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone choisi parmi les radicaux mêthyle, ëthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert- butyle, pentyle, isopentyle, sec-pentyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, isohexyle, sec-hexyle, tert-hexyle et également heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle et dodêcyle, ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés,
On cite plus particulièrement les radicaux alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone et notamment les radicaux méthyle, ëthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, pentyle linéaire ou ramifié, hexyle linéaires ou ramifiés. le terme radical alcoxy désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone et préférentiellement 6 atomes de carbone choisi par exemple parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy, hexoxy et heptoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés.
- le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et désigne notamment les radicaux cyclo- propyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle,
- Le terme radical acyle ou -CO-r désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone dans lequel le radical r représente un radical alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hëtéroaryle, ces radicaux ayant les valeurs indiquées ci- dessus et étant éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus : on cite par exemple les radicaux formyle, acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, ou encore valéryle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle ou carbamoyle. On note que le radical CO-R3 peut notamment prendre les valeurs définies ci-dessus pour -CO-r. le terme radical aryle désigne les radicaux insaturés, monocycliques ou constitués de cycles condensés, carbocycliques . Comme exemples de tel radical aryle, on peut citer les radicaux phênyle ou naphtyle, On cite plus particulièrement le radical phényle. Le radical aryloxy désigne un radical O-aryle dans lequel le radical aryle a la signification indiquée ci- dessus .
Le terme radical hétérocycloalkyle désigne un radical carbocylique saturé constitué au plus de 7 chaînons interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes , identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre : comme radicaux hétérocycloalkyles , on peut citer notamment les radicaux dioxolane, dioxane, dithiolane, thiooxolane, thiooxane, oxirannyle, oxolannyle, dioxolannyle, pipérazinyle, pipéridinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, morpholinyle ou encore tétrahydrofuryle, tétrahydrothiényle, chromanyle, dihydrobenzofuranyle, indolinyle, pipéridinyle, perhydropyranyle, pyrindolinyle, tëtrahydroquinoléinyle, tétrahydroisoquinoléinyle ou thioazolidinyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués.
Parmi les radicaux hétérocycloalkyles, on peut citer plus particulièrement les radicaux pipérazinyle éventuellement substitué, pipéridinyle éventuellement substitué, pyrrolidinyle éventuellement substitué, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, morpholinyle ou thioazolidinyle .
Le terme radical hétéroaryle désigne un radical carbocylique partiellement ou totalement insaturé constitué au plus de 7 chaînons interrompus par un ou plusieurs hétëroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre : parmi les radicaux hétéroaryles à 5 chaînons on peut citer les radicaux furyle tel que 2-furyle, thiényle tel que 2- thiënyle et 3-thiënyle, pyrrolyle, diazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, isothiazolyle, oxazolyle oxadiazolyle, 3- ou 4-isoxazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isoxazolyle. Parmi les radicaux hétéroaryles à 6 chaînons on peut citer notamment les radicaux pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle, pyrimidyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle et tétrazolyle .
- Comme radicaux hétéroaryles condensés contenant au moins un hétéroatome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, on peut citer par exemple benzothiényle tel que 3-benzothiënyle, benzofuryle, benzofurannyle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle, purinyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle et naphtyridinyle .
Parmi les radicaux hétéroaryles condensés, on peut citer plus particulièrement les radicaux benzothiényle, benzofurannyle, indolyle ou quinoléinyle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, furyle, imidazolyle, indolizinyle, isoxazolyle, isoquinolinyle, isothiazolyle, oxadiazolyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyrrolyle, quinazolinyle, 1,3,4- thiadiazolyle, thiazolyle, thiényle et groupes triazolyle, ces radicaux étant éventuellement substitués comme indiqué pour les radicaux hétéroaryles.
Le terme patient désigne les êtres humains mais aussi les autres mammifères. Le terme "Prodrug" désigne un produit qui peut être transformé in vivo par des mécanismes métaboliques (tel que l'hydrolyse) en un produit de formule (I) . Par exemple, un ester d'un produit de formule (I) contenant un groupe hydroxyle peut être converti par hydrolyse in vivo en sa molécule mère. Ou encore un ester d'un produit de formule (I) contenant un groupe carboxy peut être converti par hydrolyse in vivo en sa molécule mère.
On peut citer à titre d'exemples des esters de produits de formule (I) contenant un groupe hydroxyle tels que les acétates, citrates, lactates, tartrates, malonates, oxalates, salicylates, propionates, succinates, fumarates, malëates, méthylene-bis-b- hydroxynaphthoates , gentisates, iséthionates, di-p- toluoyltartrates , méthanesulfonates, éthanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluènesulfonates, cyclohexylsulfamates et quinates .
Des esters de produits de formule (I) particulièrement utiles contenant un groupe hydroxyle peuvent être préparés à partir de restes acides tels que ceux décrits par Bundgaard et. al., J. Med. Chem. , 1989, 32, page 2503-2507: ces esters incluent notamment des (aminomëthyl) -benzoates substitués, dialkylamino- méthylbenzoates dans lesquels les deux groupements alkyle peuvent être liés ensemble ou peuvent être interrompus par un atome d'oxygène ou par un atome d'azote éventuellement substitué soit un atome d'azote alkylé ou encore des morpholino-méthyl) benzoates, e.g. 3- ou 4-
(morpholinométhyl) -benzoates, et (4-alkylpiperazin-l- yl) benzoates, e.g. 3- ou 4- (4-alkylpiperazin-l- yl) benzoates. Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de 1 ' homme du métier parmi lesquels on peut citer, à titre d'exemples non limitatifs, les composés suivants. - parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxymëthyl) amino méthane, l ' ëthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procalne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N- mëthylglucamine,
- parmi les composés d'estërification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, ëthoxycarbonyle, tert- butoxy-carbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces. radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chloromêthyle, hydroxypropyle, mêthoxy-méthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiomêthyle, dimëthyl- aminoéthyle, benzyle ou phénéthyle. Par carboxy estérifié on entend par exemple les radicaux tels que les radicaux alkyloxycarbonyle par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, butyl ou tert-butyloxycarbonyle, cyclobutyloxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle ou cyclohexyloxycarbonyle .
On peut également citer des radicaux formés avec les restes esters facilement clivables tels que les radicaux méthoxymêthyle, êthoxyméthyle; les radicaux acyloxyalkyle tels que pivaloyloxyméthyle, pivaloyloxyêthyle, acétoxy- méthyle ou acétoxyéthyle; les radicaux alkyloxycarbonyloxy alkyle tels que les radicaux méthoxycarbonyloxy méthyle ou éthyle, les radicaux isopropyloxycarbonyloxy méthyle ou éthyle. Une liste de tels radicaux esters peut-être trouvée par exemple dans le brevet européen EP 0 034 536.
Par carboxy amidifié on entend les radicaux du type -CONR4R5 dans lesquels les radicaux R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus. Par radical alkylamino NHaIk, on entend les radicaux méthylamino, éthylamino, propylamino ou butylamino, pentylamino ou hexylamino, linéaires ou ramifiés. On préfère les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone, les radicaux alkyle peuvent être choisis parmi les radicaux alkyle cités ci-dessus.
Par radical dialkylamino N(alk)2, on entend les radicaux dans lesquels alk prend les valeurs définis ci- dessus : comme précédemment on préfère les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone choisis dans la liste indiquée ci-dessus. On peut citer par exemple les radicaux diméthylamino, diéthylamino, mëthyléthylamino . Le terme aminé cyclique désigne un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 8 chaînons dans lequel un atome de carbone est remplacé par un atome d'azote, le radical cycloalkyle ayant la signification indiquée ci-dessus et pouvant renfermer aussi un ou plusieurs autres hëtéroatomes choisi parmi 0, S, S02, N ou NR3 avec R3 tel que défini ci-dessus : comme exemples de telles aminés cycliques, on peut citer par exemple les radicaux aziridyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle, indolinyle, pyrindolinyle ou tétrahydroquinoléinyle, éventuellement substitués : on cite plus particulièreemnt les radicaux pyrrolidinyle, pipéridinyle et morpholinyle.
Par carboxy salifié on entend les sels formés par exemple avec un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut également citer les sels formés avec les bases organiques telles que la mëthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine . On préfère le sel de sodium.
Lorsque les produits de formule (I) comportent un radical amino salifiable par un acide il est bien entendu que ces sels d'acides font également partie de l'invention. On peut citer les sels fournis avec les acides chlorhydrique ou mêthanesulfonique par exemple.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi-ques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacêtique, formique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide mêthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta- éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l ' acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques .
On peut rappeler que la stéréoisomêrie peut être définie dans son sens large comme l ' isomêrie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles , que l ' on appelle souvent isomêrie géométrique ou isomêrie cis-trans. Le terme stérêoisomère est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus. L'invention a notamment pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle : n représente l'entier 0 ou 2
R représente un radical pyridyle ou pyrimidinyle substitués par un radical NR1R2, NR1R2 étant tel que Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R2 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitué par un radical hydroxyle, aziridyle, azëtidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, ou pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle renfermant 3 à 6 chaînons; le radical phényle éventuellement substitué; le radical pyrimidinyle; le radical pyridyle éventuellement substitué par un atome d'halogène,- et le radical CO-R3 avec R3 choisi parmi NR4R5 et les radicaux alcoxy, pipéridyle et phényle éventuellement substitué; R4 et R5, identiques ou différents de Rl et R2, sont tels que : soit l'un de R4 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et l'autre de R4 et R5 est choisi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitués par un radical hydroxyle, aziridyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, ou pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle renfermant 3 à 6 chaînons,- le radical phënyle éventuellement substitué; le radical pyrimidinyle; le radical pyridyle éventuellement substitué par un atome d'halogène,- soit R4 et R5 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical aziridyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, ou pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle, tous les radicaux phényle étant éventuellement substitué par un à trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle et les radicaux CO-NEAIk et CO-N(AIk) 2; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) . L'invention a notamment pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle : n représente l'entier 0 ou 2
R représente un radical pyridyle ou pyrimidinyle substitués par un radical NR1R2, NR1R2 étant tel que Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant un ou deux atomes de carbone, et R2 est choisi parmi les radicaux alkyle renfermant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxyle; le radical phënyle éventuellement substitué; le radical pyrimidinyle; le radical pyridyle éventuellement substitué par un atome d'halogène,- et le radical CO-R3 avec R3 choisi parmi pipëridyle, phényle éventuellement substitué, NH(alk) et N(alk)2; tous les radicaux phényle étant éventuellement substitués par un à trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle et les radicaux CO-NHAlk et CO-N(AIk) 2; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) . L'invention a notamment pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle : n représente l'entier 0 ou 2 R représente un radical pyridyle ou pyrimidinyle substitués par un radical NR1R2, dans lequel Rl représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical isopropyle substitué par un radical hydroxyle; un radical phényle éventuellement substitué; un radical pyrimidinyle; un radical pyridyle éventuellement substitué par un atome de fluor,- ou un radical CO-R3 avec R3 choisi parmi pipéridyle, phényle éventuellement substitué, NHCH3 et N(CH3) 2; tous les radicaux phényle étant éventuellement substitués par un à trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes de chlore et de fluor, le radical mëthyle et le radical CO-N(CH3)2; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastérëo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) . L'invention a notamment pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle n,Ra, Rb et R ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications précédentes, dans lesquelles les radicaux NR1R2 ou NR4R5 ou bien NR1R2 et NR4R5 sont choisis parmi les radicaux suivants nommés ex 18 à ex 40:
Figure imgf000023_0001
ex 18 ex 19 ex 20 ex 21
Figure imgf000023_0002
ex22 ex23 ex24 ex25
Figure imgf000023_0003
ex 26 ex 27 ex 28 ex 29 ex 30
Figure imgf000023_0004
ex34 ex35 ex36 ex37
Figure imgf000023_0005
ex38 ex 39 ex40 lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).. La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) appartenant à la formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle le radical NR1R2 est choisi parmi les valeurs ex 18 à ex 40 :
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus appartenant à la formule (Ia) :
Figure imgf000024_0001
dans laquelle n et NR4R5 ont les définitions indiquées ci-dessus et notamment NR4R5 est choisi parmi les valeurs ex 18 à ex 40 définies ci-dessus, lesdits produits de formule (Ia) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, ënantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (la) . Parmi les produits préférés de l ' invention, on peut citer plus précisément les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dont les noms suivent : le 1- ({2- [(2,5-dichlorophënyl)amino]pyridin-4- yl}méthyl) -5,5-diméthyl-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phënyl } imidazolidine-2 , 4-dione le N-{4- [(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yl) méthyl] pyridin-2-yl}pipëridine-1-carboxamide le 3,4-dichloro-N-{4- [ (5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluoromëthyl) thio] phényl}imidazolidin-l- yDméthyl] pyridin-2~yl}benzamide le l-{4- [(5,5-dimëthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluoromëthyl) suifonyl] phényl} imidazolidin-1- yl)méthyl] pyridin-2-yl} -3 -méthylurée le 1- ({2- [ (2,5-difluorophényl)amino]pyridin-4- yl}méthyl) -5,5-diméthyl-3- {4- [ (trifluoromëthyl) thio] phényl}imidazolidine-2, 4-dione le 3,5-dichloro-N-{4- [ (5,5-dimëthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluoromëthyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yl)méthyl] pyridin-2-yl}benzamide le 2-chloro-N-{4- [(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluoromëthyl) thio] phényl}imidazolidin-l- y1) méthyl] pyridin-2-yl} -6-fluoro-3 -mëthylbenzamide - le 3- ({4- [(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yl)mëthyl] pyridin-2-yl}amino) -N,N-diméthylbenzamide le 1- [(2-{ [(1R) -2-hydroxy-l- méthyléthyl] amino}pyrimidin-4-yl)mëthyl] -5 ,5-diméthyl-3- {4- [ (trifluoromëthyl) suifonylj phényl }imidazolidine-2, 4- dione le 3-{4- [(5,5-dimêthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yDméthyl] pyrimidin-2-yl} -1, 1-diméthylurée - le 5,5-diméthyl-l-{ [2- (pyridin-3-ylamino)pyrimidin-4- yl] méthyl} -3- {4- [ (trifluoromëthyl) thio] phényl} imidazolidine-2 , 4-dione le 3-{4- [(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) sulfonyl] phënyl} imidazolidin-1- yl)méthyl] pyrimidin-2-yl} -1, 1-diméthylurée le 5,5-diméthyl-l-{ [2- (pyrimidin-5-ylamino)pyridin-4- yl] méthyl} -3- {4-
[ (trifluorométhyl) sulfonyl]phënyl}imidazolidine-2,4-dione le 5,5-dimëthyl-l-{ [2- (pyrimidin-5-ylamino)pyridin-4- yl]méthyl}-3-{4-
[ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidine-2 , 4-dione - le 5,5-diméthyl-l-{ [2-(pyrimidin-5-ylamino)pyrimidin-4- yl]méthyl}-3-{4-
[ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidine-2 , 4-dione
- le 5,5-diméthyl-l-{ [2- (pyrimidin-5-ylamino)pyrimidin-4- yl]méthyl}-3-{4-
[(trifluorométhyl) suifonyl] phényl}imidazolidine-2, 4-dione le 1- ({2- [(5-fluoropyridin-3-yl)amino]pyridin-4- yl}mêthyl)-5,5-dimêthyl-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidine-2 , 4-dione lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) . Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être préparés selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être préparés par l'application ou l'adaptation de méthodes connues et notamment des méthodes décrites dans la littérature comme par exemple celles décrites par R.C.Larock dans: Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989. Les produits selon la présente invention peuvent notamment être préparés comme indiqué dans le Schéma Général 1, le Schéma Général 2 et le Schéma Général 3 ci- dessous .
Les préparations des exemples de la présente invention donnent des illustrations des Schémas ci-dessous. De tels schémas de synthèse font partie de la présente invention : la présente invention a ainsi également pour objet les procédés de préparation des produits de formule (I) tels que définis dans le Schéma Général 1, constitué du Schéma Général IA et du Schéma Général IB, le Schéma Général 2 et le Schéma Général 3 ci-dessus. Schéma Général IA:
Figure imgf000027_0001
Dans le Schéma Général IA :
L'alcool B peut être obtenu par le traitement de l'aldéhyde A par un agent réducteur tel que le borhydrure de sodium, dans un solvant tel que le mêthanol à une température comprise entre 00C et 6O0C comme par exemple dans les conditions décrites par Wang, E. et coll. (Heterocycles 2002, 57(11), 2021-2033.).
Le produit chloré C peut être obtenu à partir de L'alcohol B, comme dans les conditions décrites par Fucase K. et coll. (Tetrahedron Lett, 1991, 32(32), 4019- 4022) par traitement avec du chlorure de thionyle en présence du DMF dans un solvant tel que le dichlorométhane à une température comprise entre 00C et 2O 0C .
L'isocyanate E peut être obtenu à partir des anilines D par traitement avec le diphosgene dans un solvent tel que le dioxane ou le toluène comme par exemple dans les conditions décrites par Francis, J. E et coll. (J. Med. Chem. (1991), 34(1), 281-90)
L'hydantoine F peut être obtenue à partir de l'isocyanate E par réaction avec le methyl 2,2-dimethyl glycinate dans un solvent tel que le toluène ou le N,N-diméthylformamide à une température comprise entre 200C et le reflux du solvent comme décrit par exemple par Brana M. F. (J. Het. Chem. (2002), 39(2), 417-420. Le produit G peut être préparé par réaction des produits F et C avec de l'hydrure de sodium dans le terahydrofurane ou le N,N-dimethylformamide à une température comprise entre 00C et 600C tel que décrit par Johnson T. A. et coll. (J. Am. Chem. Soc. (2002), 124, 11689-11698)
Le produit de formule générale H peut être préparé soit par réaction de G avec de l'acide metachloro perbenzoic dans des solvents tels que un mélange dichloromethane methanol (90 :10; v/v) ou le dichloro-1, 2-ethane à des températures comprises entre 00C et 60°c tel que décrit par Jeong, I. H. et coll. (Bull Korean Chem Soc (2002), 23 (12) , 1823-1826) .
Soit par réaction de F avec P (schéma général IB) en présence d'hydrure de sodium dans le terahydrofurane ou le N,N-dimethylformamide à une température comprise entre 00C et 600C tel que décrit pour la préparation du composé G.
Les produits de formule générale I et L peuvent être préparés par réaction de H avec de l'ammoniac en solution dans l'eau et/ou le dioxane ou avec une aminé (RNH2) en solution dans le dioxane en tube scelle au micro-onde ou en chauffant à des températures comprises entre 400C et 1500C ou tel que décrit par Font, Det coll. (Synthesis (2002), (13), 1833-1842).
Les produits de formule J peuvent être préparés à partir de I par réaction avec un bromure d'aryle ou d'héteroaryle (R2-Br) en présence d'un catalyseur à base de palladium tel que l'acétate de palladium et d'un ligand tel que le Xantphos (9, 9-dimëthyl-4,5- bis (diphénylphosphino)xanthene) dans un solvent tel que le toluène, le dioxane ou le tert-butanol comme par exemple dans les conditions décrites par BUCHWALD, S. L. et coll. (J. Org. Chem. 2001, 66 (8), 2560-2565). Les produits de formule générale K peuvent être obtenus par réaction de I avec un isocyanate (R4-N=C=O) en utilisant les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Schéma Général IB:
Figure imgf000030_0001
Dans le Schéma Général IB :
Les intermédiaires H pour lesquels n = 2 peuvent être préparés tels que décrits dans le schéma général IA et les intermédiaires H pour lesquels n = 0 peuvent être préparés tels que décrits dans le schéma général IB Le produit M peut être obtenu par traitement de l'alcool B avec du 3,4-dihydro-2H-pyrane dans le dichlorométhane en présence d'acide para-toluene sulfonique à une température de 200C tel que décrit par Greene T. W. et coll. (protective groups in organic chemistry, John Wiley & sons 1991, second édition) . Le produit N peut être préparé par oxydation du sulfur en suivant les conditions décrites pour le produit H.
Le produit O peut être préparé par déprotection du produit N tel que décrit par Greene T. W. et coll. (protective groups in organic chemistry, John Wiley & sons 1991, second édition)
Le produit P peut être préparé par halogénation de l'alcool O tel que décrit dans la préparation du produit C.
Schéma Général 2 :
Figure imgf000031_0001
Dans le Schéma Général 2 :
R' représente alkyle ou aryle tel que défini dans R3 Le produit R peut être préparé par bromation du produit Q en présence de N-bromosuccinimide dans un solvent tel que le tétrachlorure de carbone comme décrit par Brown, D. J. et coll. (Aust J Chem (1974), 2251).
Le produit S peut être préparé à partir des produits R et F tel que décrit dans la préparation du produit G. Le produit T peut être préparé à partir de S par réaction avec un carbamate (NH2COOR' ) en présence d'un catalyseur à base de palladium tel que décrit dans la préparation de J.
Le produit U peut être préparé soit par réaction du carbamate T avec une aminé dans un solvent tel que le N- méthylpyrrolidinone ou le toluène à une température comprise entre 500C et la température de reflux du solvent ou en micro-onde tel que décrit par Manov- Yuvenskii V. I et coll. (Zh. Prikl. Khim. (1993), 66 (6), 1319-1327) . Soit à partir de S par réaction avec une urée (NH2CONR4R5) en présence d'un catalyseur à base de palladium tel que décrit dans la préparation de J. Le produit J peunt être préparé à partir de S par réaction avec une aminé (R2-NH2) en présence d'un catalyseur à base de palladium tel que l'acétate de palladium et d'un ligand tel que le Xantphos dans un solvent tel que le toluène, le dioxane ou le tert-butanol comme par exemple dans les conditions décrites par BUCHWALD, S. L. et coll. (J. Org. Chem. 2001, 66 (8), 2560-2565) .
Schéma Général 3 :
Figure imgf000033_0001
Dans le schéma Général 3 :
R' représente alkyl ou aryl tel que défini dans R3 L'alcool W peut être préparé par réduction de l'ester V avec un agent de réduction tel que le borohydrure de sodium dans un solvent tel que l'ethanol à une température comprise entre 200C et la température de reflux du solvent comme décrit para Zanka, A. et coll. (Synlett (1999), (10), 1636-1638).
Le produit X est préparé par chloration de l'alcool W tel que décrit dans la préparation de C.
Le produit Y peut être préparé à partir des produits F et X en utilisant les conditions décrites pour la préparation de G Le produit Z peut être préparé à partir du produit y et du carbamate (NH2COOR' ) en utilisant les conditions décrites pour la préparation de J
Le produit AA peut être préparé soit par réaction du produit Z avec une aminé (NHR4R5) comme dans les conditions décrites pour le produit U
Soit par réaction du produit Y avec une urée (NH2CONR4R5) comme dans les conditions décrites pour le produit J Le produit AB peut être préparé à partir du produit Y et de l'aminé (NH2R2) comme dans les conditions décrites pour la préparation du produit J.
Le produit AC peut être préparé à partir du produit Y et de l'amide (NH2COR3) en présence d'un catalyseur de cuivre comme décrit par Buchwald S. L. et coll. (J. Am. Chem. SOC. (2001), 123, 7727-7729)
Dans de telles préparations des produits de formule (I) selon la présente invention, les produits de départ, les intermédiaires et les produits de formule (I) , qui peuvent être sous forme protégée, peuvent être soumis , si nécessaire ou si désiré, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque : a) une réaction d'estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio en suifoxyde ou sulfone correspondant, d) une réaction de transformation de fonction cétone en fonction oxime, e) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, f) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, g) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde, acide ou cëtone, h) une réaction de transformation de radical nitrile en tëtrazolyle, i) une réaction de réduction des composés nitrés en composés aminés, j) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, k) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, 1) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères . On peut noter que de telles réactions de transformation de substituants en d'autres substituants peuvent également être effectuées sur les produits de départ ainsi que sur les intermédiaires tels que définis ci- dessus avant de poursuivre la synthèse selon les réactions indiquées dans le procédé décrit ci-dessus.
Dans les réactions décrites ci-après, il peut être nécessaire de protéger des groupes fonctionnels réactifs tels que par exemple des groupements hydroxy, acyle, carboxy libres ou encore amino et monoalkylamino, imino, thio, .. qui peuvent donc être protégés par les groupements protecteurs appropriés.
On peut utiliser des groupes protecteurs conventionnels en accord avec les pratiques usuelles standard comme ceux décrits par exemple par T.W. Greene and P.G.M.Wuts dans "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.
La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée : - les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthyl-silyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydro-pyrannyle, benzyle ou acëtyle,
- les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyle, trityle, benzyle, tert- butoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides,
- les groupements acyles tel que le groupement formyle peuvent être protégés par exemple sous forme de cétals ou de thiocêtals cycliques ou non cycliques tels que le diméthyl ou diéthylcétal ou l'éthylène dioxycëtal, ou le diéthylthiocétal ou l ' éthylènedithiocétal,
- les fonctions acides des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, amidifiées par une aminé primaire ou secondaire par exemple dans du chlorure de méthylène en présence, par exemple, de chlorhydrate de 1- éthyl-3- (diméthylaminopropyl) carbodiimide à la température ambiante:
- les fonctions acides peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou terbutyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides .
Ces réactions a) à k) indiquées ci-dessus peuvent être réalisées, par exemple, comme indiqué ci-après. a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique. c) Les éventuels groupements alkylthio des produits décrits ci-dessus, dans lesquels le radical alkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, notamment de fluor, peuvent être, si désiré, transformés en les fonctions sulfoxyde ou sulfone correspondantes dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par les peracides comme par exemple 1 ' acide peracétique ou l'acide métachloroperbenzoique ou encore par l'ozone, l'oxone, le përiodate de sodium dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène ou le dioxanne à la température ambiante.
L'obtention de la fonction sulfoxyde peut être favorisée par un mélange équimolaire du produit renfermant un groupement alkylthio et du réactif tel que notamment un peracide .
L'obtention de la fonction sulfone peut être favorisée par un mélange du produit renfermant un groupement alkylthio avec un excès du réactif tel que notamment un peracide . d) La réaction de transformation d'une fonction cétone en oxime peut être réalisée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier, telle que notamment une action en présence d'une hydroxylamine éventuellement O- substituée dans un alcool tel que par exemple l'éthanol, à température ambiante ou en chauffant. e) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estërifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxane ou l'éther éthylique. Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par de l'hydrure de bore. f) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhy-drique dans de l'eau ou de l'acide trifluoroacétique au reflux. g) Les éventuelles fonctions alcool des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction aldéhyde ou acide par oxydation dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par action de l ' oxyde de manganèse pour obtenir les aldéhydes ou du réactif de Jones pour accéder aux acides. h) Les éventuelles fonctions nitrile des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en tétrazolyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par cycloaddition d'un azidure métallique tel que par exemple l'azidure de sodium ou un azidure de trialkylétain sur la fonction nitrile ainsi qu'il est indiqué dans la méthode décrite dans l'article référencé comme suit :
J. Organometallic Chemistry. , 33, 337 (1971) KOZIMA S.& coll.
On peut noter que la réaction de transformation d'un carbamate en urée et notamment d'un sulfonylcarbamate en sulfonylurée, peut être réalisée par exemple au reflux d'un solvant comme par exemple le toluène en présence de l'aminé adéquate.
Il est entendu que les réactions décrites ci-dessus peuvent être effectuées comme indiqué ou encore, le cas échéant, selon d'autres méthodes usuelles connues de l'homme du métier. i) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique.
Le groupement phtalimido peut être éliminé par l 'hydrazine. On trouvera une liste de différents groupements protec-teurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995. j) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. k) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racêmiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
Les éventuelles fonctions réactives qui sont éventuellement protégées sont notamment les fonctions hydroxy ou amino. On utilise pour protéger ces fonctions des groupements protecteurs usuels. On peut citer par exemples les groupements protecteurs suivants du radical amino : tert-butyle, tert-amyle, trichloroacétyle, chloroacétyle, benzhydryle, trityle, formyle, benzyloxycarbonyle . Comme groupement protecteur du radical hydroxy on peut citer les radicaux tels que formyle, chloroacétyle, tétrahydropyrannyle, triméthylsilyle, tert-butyl dimëthylsilyle .
Il est bien entendu que la liste ci-dessus n'est pas limitative et que d'autres groupements protecteurs, par exemple connus dans la chimie des peptides peuvent être utilisés. Une liste de tels groupements protecteurs se trouve par exemple dans le brevet français BF 2.499.995 dont le contenu est incorporé ici par référence.
Les réactions éventuelles d'élimination des groupements protecteurs sont effectuées comme indiqué dans ledit brevet BF 2.499.995. Le mode préféré d'élimination est l'hydrolyse acide à l'aide des acides choisis parmi les acides chlorhydrique, benzène sulfonique ou para toluène sulfonique, formique ou trifluoroacëtique. On préfère l'acide chlorhydrique.
La réaction éventuelle d'hydrolyse du groupement >C=NH en groupement cétone est également effectuée de préférence à l'aide d'un acide tel que l'acide chlorhydrique aqueux par exemple au reflux. Un exemple d'élimination du groupement terbutyldimêthylsilyle au moyen de l'acide chlorhydrique est donné ci-après dans les exemples.
- L'estérification éventuelle d'un radical OH libre est effectuée dans des conditions classiques. On peut utiliser par exemple un acide ou un dérivé fonctionnel, par exemple un anhydride tel que l ' anhydride acétique en présence d'une base telle que la pyridine. L'estérification ou la salification éventuelle d'un groupement COOH est effectuée dans les conditions classiques connues de l'homme du métier.
L'amidification éventuelle d'un radical COOH est effectuée dans des conditions classiques. On peut utiliser une aminé primaire ou secondaire sur un dérivé fonctionnel de l'acide par exemple un anhydride symétrique ou mixte .
Les produits de départ utilisés pour préparer les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être connus et disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'homme de métier.
Les produits objet de la présente invention sont doués de propriétés pharmacologiqu.es intéressantes : on a constaté qu'ils possédaient notamment des propriétés inhibitrices de protéines kinases.
Parmi ces protéines kinases, on cite notamment IGFlR.
Des tests donnés dans la partie expérimentale ci- après illustrent l'activité inhibitrice de produits de la présente invention vis-à-vis de telles protéines kinases. Ces propriétés rendent donc les produits de formule générale (I) de la présente invention utilisables comme médicaments pour le traitement de tumeurs malignes.
Les produits de formule (I) peuvent également être utilisés dans le domaine vétérinaire.
L'invention a donc pour objet l'application, à titre de médicaments, des produits de formule générale (I) pharmaceutiquement acceptables .
L'invention a particulièrement pour objet l'application à titre de médicaments, des produits dont les noms suivent : - le 1- ({2- [ (2,5-dichlorophênyl)amino]pyridin-4- yl}méthyl) -5,5-diméthyl-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione le N-{4- [(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yl)mëthyl] pyridin-2-yl}pipëridine-l-carboxamide le 3,4-dichloro-N-{4- [(5,5-dimëthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl}imidazolidin-l- yl)méthyl] pyridin-2-yl}benzamide le l-{4- [(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) sulfonyl] phényl} imidazolidin-1- yl)mëthyl] pyridin-2-yl} -3-mëthylurée le 1- ({2- [ (2,5-difluorophënyl)amino]pyridin-4- yl}mëthyl) -5,5-diméthyl-3-{4-
[ (trifluorométhyl) thio] phënyl} imidazolidine-2 , 4-dione - le 3,5-dichloro-N-{4- [(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yDméthyl] pyridin-2-yl}benzamide le 2-chloro-N-{4- [(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yl) methyl] pyridin-2-yl} -6-fluoro-3-methylbenzamide - le 3- ({4- [(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yDméthyl] pyridin-2-yl}amino) -N, N-diméthylbenzamide le 1- [(2-{ t(lR) -2-hydroxy-l- méthyléthyl] aminojpyrimidin-4-yDméthyl] -5 , 5-diméthyl-3- {4- [ (trifluorométhyl) sulfonyl] phényl} imidazolidine-2, 4- dione le 3-{4- [(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phënyl}imidazolidin-l- yDmëthyl] pyrimidin-2-yl} -1, 1-diméthylurée - le 5,5-diméthyl-l-{ [2- (pyridin-3-ylamino)pyrimidin-4- yl]méthyl}-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl } imidazolidine-2 , 4-dione le 3-{4- [(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) sulfonyl] phënyl } imidazolidin-1- yl)méthyl] pyrimidin-2-yl} -1, 1-diméthylurëe le 5,5-diméthyl-l-{ [2- (pyrimidin-5-ylamino)pyridin-4- yl]mêthyl}-3-{4-
[ (trifluorométhyl) sulfonyl] phényl} imidazolidine-2 , 4-dione le 5,5-diméthyl-l-{ [2- (pyrimidin-5-ylamino)pyridin-4- yl]méthyl}-3-{4-
[ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidine-2 , 4-dione - le 5,5-diméthyl-l-{ [2- (pyrimidin-5-ylamino)pyrimidin-4- yl]mëthyl}-3-{4-
[ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidine-2 , 4-dione - le 5,5-dimëthyl-l-{ [2- (pyrimidin-5-ylamino)pyrimidin-4- yl]méthyl}-3-{4-
[ (trifluorométhyl) sulfonyl]phënyl}imidazolidine-2,4-dione le 1- ({2- [ (5-fluoropyridin-3-yl)amino]pyridin-4- yl}méthyl) -5 , 5-diméthyl-3 - {4- [ (trifluoromëthyl) thio] phényl} imidazolidine-2 , 4-dione lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, ënantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) .
Les produits peuvent être administrés par voie parentérale, buccale, perlinguale, rectale ou topique.
L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, un au moins des médicaments de formule générale (I) .
Ces compositions peuvent être présentées sous forme de solutions ou de suspensions injectables, de comprimés, de comprimés enrobés, de capsules, de sirops, de suppositoires, de crèmes, de pommades et de lotions. Ces formes pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions, tels que les véhicules aqueux ou non, le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La dose usuelle, variable selon le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 10 mg à 500 mg par jour chez l'homme, par voie orale.
La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci -dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à inhiber l'activité de protéines kinases et notamment d'une protéine kinase.
La présente invention concerne ainsi l' utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est une protéine tyrosine kinase.
La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est choisie dans le groupe suivant: EGFR, Fak, FLK-I, FGFRl, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5 , flt-1, IGF-IR, KDR, PDGFR, tie2, VEGFR, AKT, Raf . La présente invention concerne ainsi particulièrement l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est IGFlR. La présente invention concerne également l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire et également cette utilisation dans un mammifère.
La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine kinase et notamment une telle maladie chez un mammifère.
La présente invention concerne l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie appartenant au groupe suivant: désordres de la prolifération de vaisseaux sanguins, désordres fibrotiques, désordres de la prolifération de cellules mésangiales, désordres métaboliques, allergies, asthme, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathies, psoriasis, arthrite rhumatoide, diabètes, dégénération musculaire, maladies en oncologie, cancers.
La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des maladies en oncologie.
La présente invention concerne particulièrement l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers . Parmi ces cancers, la présente invention s'intéresse tout particulièrement au traitement des tumeurs solides et au traitement de cancers résistants aux agents cytotoxiques
Parmi ces cancers, la présente invention concerne tout particulièrement le traitement du cancer du sein, de l'estomac, du colon, des poumons, des ovaires, de l'utérus, du cerveau, du rein, du larynx, du système lymphatique, de la thyroïde, du tractus uro-gênital, du tractus incluant vésicule et prostate, du cancer des os, du pancréas, les mélanomes.
La présente invention s'intéresse encore plus particulièrement au traitement du cancer du sein, du colon et des poumons.
La présente invention concerne aussi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à la chimiothérapie de cancers.
A titre de médicaments selon la présente invention destinés à la chimiothérapie de cancers, les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être utilisés seuls ou en association avec chimiothérapie ou radiothérapie ou alternativement en association avec d'autres agents thérapeutiques.
La présente invention concerne ainsi notamment les compositions pharmaceutiques telles que définies ci- dessus contenant en plus, des principes actifs d'autres médicaments de chimiothérapie contre le cancer.
De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux utilisés communément. Comme exemples d' inhibiteurs connus de protéines kinases, on peut citer notamment la butyrolactone, le flavopiridol , la 2- (2-hydroxyéthylamino) -6-benzylamino-9- méthylpurine, l'olomucine, le Glivec ainsi que l'Iressa.
Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent ainsi également être avantageusement utilisés en combinaison avec des agents anti- prolifératifs : à titre d'exemples de tels agents anti- prolifératifs mais sans toutefois se limiter à cette liste, on peut citer les inhibiteurs d'aromatase, les antiestrogènes, les inhibiteurs de topoisomérase I, les inhibiteurs de topoisomérase II, les agents actifs sur les microtubules , les agents d'alkylation, les inhibiteurs d'histone désacétylase, les inhibiteurs de farnésyl transfërase, les inhibiteurs de COX-2, les inhibiteurs de MMP, les inhibiteurs de mTOR , les antimétabolites antinéoplastique, les composés du platine, les composés faisant décroître l'activité des protéines kinases et également les composés anti- angiogéniques , les agonistes de la gonadorëline, les anti-androgènes, les bengamides, les biphophonates et le trastuzumab .
On peut citer ainsi à titre d'exemples, des agents anti-microtubules comme les taxoides, vinka-alkaloides, des agents d'alkylation tels que cyclophosphamide, des agents DNA-intercalant comme le cis-platinum, des agents interactifs sur topoisomérase comme la camptothécine et dérivés, les anthracyclin.es comme l'adriamycine, des antimétabolites comme le 5-fluorouracile et dérivés et analogues .
La présente invention concerne donc des produits de formule (I) comme inhibiteurs de protéines kinases, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) ainsi que leurs prodrugs. La présente invention concerne particulièrement des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus comme inhibiteurs de IGFlR. La présente invention concerne plus particulièrement les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus comme inhibiteurs de IGFlR.
Les spectres de RMN IH sont enregistrés sur des spectromètres BRUKER à 400 MHz (AVANCE DRX-400) ou à 300 MHz (BRUKER AVANCE DPX-300) . Les déplacements chimiques sont donnés en ppm (δ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm à la température de 303K. Les spectres de Masse ont été réalisés, soit en ëlectrospray (ES) sur appareil Q-Tof-2 (Micromass) , ZQ (Micromass) et Quattro Premier (Micromass) , soit en impact électronique (IE) ; 7OeV,- appareil Micromass GCTof Premier, soit en ionisation chimique (IC) ; gaz rëactant ammoniac; appareil Micromass GCTof.
La LCMS est réalisée sur Colonne Hypersil GoId C18 3x50 mm de diamètre particules : 3μm
Conditions initiales :
Solvant A : Eau à 0,05 % TFA 95% Solvant B : Acëtonitrile à 0,05 % TFA 5%
Débit 0,9 ml Pression à t0 : 145b volume injecté : 5μl GRADIENT sur 7mn
Temps %A %B
0 95 5
5 5 95
5 , 5 5 95
6 , 5 95 5
7 95 5
Détecteur U.V. DAD : 200<λ<400 nm, la masses est mesurée par électrospray (ES+) sur appareil Q-Tof-2 (Micromass)
Les exemples dont la préparation suit illustrent la présente invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1 : 1- ({2- [ (2,5-dichlorophênyl)amino]pyridin-4- yl}mëthyl) -5,5-diméthyl-3-{4-
[ (trifluorométhyl) thio] phényl}imidazolidine-2,4-dione
Figure imgf000048_0001
Stade e) : 1- ({2- [ (2,5-dichlorophényl)amino]pyridin-4- yljméthyl) -5,5-diméthyl-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phënyl}imidazolidine-2, 4-dione A une solution de 0,8 g de 1- [ (2-chloropyridin-4- yDméthyl] -5,5-diméthyl-3-{4-
[ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidine-2 , 4-dione obtenu au stade d) ci-dessous, de 80 cm3 de toluène et de 0,45 g de 2,5-dichloroaniline, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 200C, sont ajoutés 0,17 g d'acétate de palladium, 0,48 g de 9, 9-diméthyl- 4,5-bis (diphénylphosphino)xanthene et 2,4 g de carbonate de césium. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 18 heures. Apres refroidissement, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie (SiO2, dichlorométhane comme éluant) . Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,46 g de l-({2- [ (2,5- dichlorophényl) amino] pyridin-4-yl Jméthyl) -5 , 5-diméthyl-3 - {4- [ (trifluoromëthyl) thio] phényl} imidazolidine-2 , 4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN IH à 400 MHz : 1,45 (s, 6H); 4,58 (s, 2H); 6,92 (d large, J = 5,5 Hz, IH); 7,03 (dd, J = 2,5 et 8,5 HZ, IH); 7,13 (s large, IH); 7,47 (d, J = 8,5 Hz, IH); 7,69 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 8,15 (d, J = 5,5 Hz, IH); 8,36 (d, J = 2,5 Hz, IH); 8,46 (s, IH) Spectre de Masse (ES) : m/z=555 [M+H] + pic de base
Stade d) : 1- [ (2-chloropyridin-4-yl)méthyl] -5, 5-dimêthyl- 3- {4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidine-2 , 4- dione
A une solution de 5 g de 5,5-dimêthyl-3-{4- [ (trifluoromëthyl) thio] phényl } imidazolidine-2 , 4-dione obtenu au stade c) ci-dessous dans 220 ml de THF anhydre, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 2O0C, est ajouté 0,9 g d'hydrure de sodium, l'agitation est maintenue à cette température pendant 30 minutes, est ajouté une solution de 3 g de 2-chloro-4-
(chloromëthyl)pyridine obtenu au stade b) ci-dessous dans 10 ml de THF anhydre. Le milieu réactionnel est chauffé à 600C pendant 48 heures. Le milieu réactionnel est versé sur de la glace puis extrait à l'acétate d'ëthyle. La phase organique est sêchée sur sulfate de magnésium, filtrée, concentrée sous vide, puis purifiée par chromatographie sur silice 40-60 μm (éluents dichlorométhane/acétate d'ëthyle 97/03 en volume). Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 1,17 g de l-[(2- chloropyridin-4-yl)méthyl] -5,5-diméthyl-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidine-2 , 4-dione sous forme de poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
PF 111°C
Spectre de Masse (IC) : m/z=447 MNH4 +, m/z=430 [M+H] + pic de base
Stade c) ; 5,5-diméthyl-3-{4-
[ (trifluorométhyl) thio] phényl}imidazolidine-2, 4-dione A une solution de 4 g de 4- (trifluorométhyl) thio-phényl isocyanate dans 40 ml de toluène, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 200C, est ajouté 5,12 ml de triéthylamine et 2,8 g de chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide α-aminoisobutyrique. Le mélange ainsi obtenu est porté au reflux pendant 24 heures puis refroidi à température ambiante. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, le résidu obtenu est repris par de l'éther éthylique et filtré. Le solide ainsi obtenu est repris par du dichlorométhane puis lavé à l'eau pour donner 2,76 g 5,5-diméthyl-3-{4- t (trifluoromëthyl) thio] phényl} imidazolidine-2 , 4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN IH à 300 MHz : 1,44 (s : 6H); 7,62 (d large, J = 8,5 Hz : 2H); 7,85 (d large, J = 8,5 Hz : 2H); 8,72 (mf : IH) . Spectre de Mass (IC) : m/z=322 MNH4- +1
Stade b) : 2-chloro-4- (chloromêthyl)pyridine
Figure imgf000050_0001
A une solution de 11.3 g de (2~chloropyridin-4- yDméthanol obtenu au stade a) ci-dessous dans 20OmL de dichlorométhane sont ajoutés 6.896mL de chlorure de thionyle puis 2.ImL de diméthylformamide, la mélange réactionnel est agité pendant 3h puis 5OmL d'eau sont ajoutés goutte à goutte. La solution est sëchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide pour donner 12.8 g (100%) de produit sous forme d'un liquide ambré utilisé tel quel sans autre purification. RfCCM silice = 0,44 (éluent dichlorométhane) .
Stade a) ; (2-Chloro-pyridin-4-yl) -methanol
Figure imgf000051_0001
A une solution de 14,85 g d'ester éthylique d'acide 2- chloroisonicotinique dans 30OmL d'éthanol sont ajoutés sous argon, 9,08 g de borohydrure de sodium par petites portions à 400C pendant 45min. Après addition, le mélange réactionnel est agité pendant 15 minutes puis la température est augmentée graduellement jusqu'au reflux qui est maintenu pendant 4h. Après retour à température ambiante, 5OmL d'une solution saturée de chlorure d'ammonium sont ajoutés et les solvants évaporés sous pression réduite. Le résidu est repris dans 20OmL d'eau et extrait avec 3xl00mL d'acétate d'ëthyle, la phase organique est lavée avec 2x10OmL de solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et filtrée. Après évaporation sous pression réduite, le produit est obtenu sous forme de solide blanc 11,4 g. RfCCM silice = 0,38 (ëluent dichlorométhane/méthanol 90/10) . Exemple 2 : N-{4- [ (5,5-dimëthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl } imidazolidin-1- yl) méthyl] pyridin-2-ylJpipéridine-1-carboxamide
Figure imgf000052_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 à partir de 0,4 g du l-[(2- chloropyridin-4-yl)méthyl] -5,5-diméthyl-3 - {4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl } imidazolidine-2 , 4-dione obtenu au stade d) de l'exemple 1 et de 0,18 g du 1- pipêridinecarboxamide au lieu du 2,5-dichloroaniline utilisé à l'exemple 1. Après purification par flash-pack chromatographie (SiO2, dichlorométhane/mêthanol 98/ 02 en volumes comme éluants) , on obtient 0,21 g du N-{4-[(5,5- diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-
[ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yl)méthyl] pyridin-2-yl}pipëridine-l-carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN IH à 400 MHz : de 1,39 à 1,60 (m, 6H); 1,41 (S, 6H); 3,42 (m, 4H); 4,59 (s, 2H); 7,01 (dd, J = 1,0 et 5,5 Hz, IH); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,82 (s large, IH); 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,16 (d, J = 5,5 Hz, IH); 9,05 (S, IH) . Spectre de Masse (ES) : m/z=522 [M+H] + pic de base
Exemple 3 : 3,4-dichloro-N-{4- [ (5,5-dimêthyl-2,4-dioxo-3- {4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl}imidazolidin-l- yl) méthyl] pyridin-2-yl}benzamide
Figure imgf000053_0001
A une solution de 0,7 g de 1- [ (2-chloropyridin-4- yDméthyl] -5,5-diméthyl-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl } imidazolidine-2 , 4-dione obtenu au stade d) de l'exemple 1, de 70 cm3 de dioxane et de 0,63 g de 3,4-dichlorobenzamide, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 200C, sont ajoutés 0,16 g d'iodure de cuivre, 0,11 g de bis- methylcyclohexanediamine et 0,665 g de carbonate de potassium. Le milieu rëactionnel est chauffé à reflux pendant 18 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie (SiO2, dichlorométhane/acëtate d'éthyle 95/05 en volume comme éluants) . Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,49 g de 3,4-dichloro-N-{4- [ (5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl}imidazolidin-l- yl)méthyl]pyridin-2-yl}benzamide dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN IH à 400 MHz : 1,45 (s, 6H); 4,69 (s, 2H); 7,25 (dd, J ≈ 1,5 et 5,5 Hz, IH); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,79 (d, J = 8,5 Hz, IH); 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,98 (dd, J = 2,0 et 8,5 Hz, IH); 8,21 (s large, IH); 8,28 (d, J = 2,0 HZ, IH); 8,36 (d, J = 5,5 Hz, IH); 11,05 (S, IH) . Spectre de Masse (ES) : m/z=583 [M+H] + pic de base Exemple 4 : l-{4- [ (5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-
[ (trifluorométhyl) sulfonyl] phényl} imidazolidin-1- yl)méthyl] pyridin-2-yl} -3 -méthylurée .
Figure imgf000054_0001
Stade c)_ : l-{4- [ (5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-
[ (trifluorométhyl) sulfonyl] phënyl} imidazolidin-l- yl)mëthyl] pyridin-2-yl } -3-méthylurëe .
A une solution de 0.69 g de 1- [ (2-chloropyridin-4- yDméthyl] -5, 5-diméthyl-3-{4- [ (trifluorométhyl) sulfonyl] phényl } imidazolidine-2 , 4-dione obtenu au stade b) ci-dessus dans 2OmL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 0,166 g de méthyl urée, 1.85 g de carbonate de césium, 0,104 g de 9,9- diméthyl-4,5-bis (diphénylphosphino)xanthene et 0.33 g d'acétate de palladium. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 2,5 heures puis concentré sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie sur colonne de silice en ëluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (20/80 en volumes) pour donner 0,11 g de l-{4- [ (5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) sulfonyl] phënyl} imidazolidin-l- yl)méthyl] pyridin-2-yl} -3-méthylurëe dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN IH à 400 MHz : 1,44 (s, 6H); 2,73 (d, J = 5,0 Hz, 3H); 4,60 (s, 2H); 6,97 (dd, J = 2,0 et 5,5 Hz, IH); 7,30 (S large, IH); 8,04 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 8,12 (d, J = 5,5 Hz, IH); 8,17 (q large, J ≈ 5,0 Hz, IH); 8,31 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 9,18 (s, IH). Spectre de Masse (ES) : m/z=500 [M+H] + pic de base
Stade b : 1- [ (2-chloropyridin-4-yl) méthyl] -5 , 5 -dimëthyl- 3 - {4- [ (trifluorométhyl) sulfonyl] phényl } imidazolidine-2 , 4- dione
Figure imgf000055_0001
A une solution de 5 g de 3- (4-trifluorométhanesulfonyl- phényl) -5,5-diméthyl-imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade a) ci-dessous dans 18OmL de tëtrahydrofuranne sont ajoutés successivement sous argon, 0,88 g d'hydrure de sodium à 60% et 3,61 g de 2-chloro-4-chlorométhyl- pyridine. La solution est chauffée au reflux pendant 24h. Le mélange rêactionnel refroidi est versé sur de l'eau distillée puis extrait à l'acétate d éthyle, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en ëluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d1 éthyle (70/30 en volumes) pour donner 2,29 g de 1- [(2-chloropyridin-4-yl)mêthyl] -5,5-diméthyl-3-{4- t (trifluorométhyl)sulfonyl]phënyl}imidazolidine-2,4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN IH à 400 MHz : 1,44 (s, 6H); 4,68 (S, 2H); 7,49 (d large, J = 5,5 Hz, IH); 7,42 (s large, IH); 8,07 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 8,31 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 8,37 (d, J = 5,5 Hz, IH) .
Spectre de Masse (ES) : m/z=462 [M+H] + pic de base
Stade a)_ : 5,5-diméthyl-3-{4- [ (trifluorométhyl) suifonyl] phënyl} imidazolidine-2 , 4-dione
Figure imgf000056_0001
A une solution de 9,56mL de diphosgène dans le toluène sont ajoutés successivement sous argon et à -200C, 2,4 g de noir animal (noir 3S) puis 16,2 g de 4- trifluorosulfonylaniline dans 15OmL de toluène suivi par 20OmL de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures puis refroidi à température ambiante. 13,26 g d'ester méthylique de 2,2-méthyle glycine dans 15OmL de toluène sont ensuite ajoutés suivis par 50,55 mL de triéthylamine . Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 15h, refroidi à température ambiante puis filtré. La phase organique est lavée successivement à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est repris à l'éther diéthylique et le solide formé filtré et séché pour donner 14,5 g de 5,5-diméthyl-3-{4- [ (trifluorométhyl)sulfonyl]phênyl}imidazolidine-2,4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN IH à 400 MHz : 1,44 (S, 6H); 7,99 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 8,27 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 8,81 (s large, IH) . Spectre de Masse (ES) : m/z=337 [M+H] + pic de base
Exemple 5 : 1- ( {2- [ (2, 5-difluorophényl) amino] pyridin-^- ylJmêthyl) -5,5-diméthyl-3-{4- [ (trifluorométhyl)thio]phênyl}imidazolidine-2,4-dione
Figure imgf000057_0001
A une solution de 42,9 mg de 1- [ (2-chloropyridin-4-yl) méthyl] -5,5-diméthyl-3-{4-
[ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidine-2 , 4-dione obtenu au stade d) de l'exemplel et de 19,2 mg de 2,5- difluoroaniline dans 5 mL de dioxane, sous atmosphère inerte d'argon, sont ajoutés 2,2 mg d'acétate de palladium, 6,9 mg de 9, 9-diméthyl-4,5- bis (diphénylphosphino)xanthene et 123 mg de carbonate de césium. Le milieu réactionnel est chauffé à 1200C pendant 12 heures, refroidi à température ambiante, et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie préparâtive HPLC (colonne C18 phase inverse, élution avec un gradient eau/acétonitrile contenant 0.1% d'acide trifluoracétique) . Après ëvaporaton sous pression résuite des solvents on obtient 26,4 mg de 1- ({2- [ (2,5-difluorophényl)amino]pyridin-4- yl}méthyl) -5 , 5-dimëthyl-3 - {4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidine-2, 4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes : LCMS: m/Z=523,27 [M+H]+; RT: 1,95 min
Exemple 6: 3,5-dichloro-N-{4- [ (5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3- {4- [ (trifluoromëthyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yl)méthyl] pyridin-2-yl}benzamide
Figure imgf000058_0001
A une solution de 42,9 mg de 1- [ (2-chloropyridin-4- yDméthyl] -5,5-dimëthyl-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl}imidazolidine-2, 4-dione obtenu au stade d) de l'exemple 1, et de 28,2 mg de 3,5-dichlorobenzamide dans 5 mL de dioxane, sous atmosphère inerte d'argon, sont ajoutés 2,2 mg d'acétate de palladium, 6,9 mg de 9, 9-diméthyl-4,5- bis (diphênylphosphino)xanthene et 123 mg de carbonate de césium. Le milieu réactionnel est chauffé à 1200C pendant 12 heures, refroidi à température ambiante, et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie prëparative HPLC (colonne C18 phase inverse, élution avec un gradient eau/acétonitrile contenant 0.1% d'acide trifluoracétique) . Après évaporation sous pression résuite des solvants on obtient 22,6 mg de 3,5-dichloro-N-{4- [ (5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3- {4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yl)méthyl]pyridin-2-yl}benzamide dont les caractéristiques sont les suivantes : LCMS : TR = 2,40 min m/Z=583,30 [M+H] +
Exemple 7 ; 2-chloro-N-{4- [ (5, 5-diméthyl-2, 4-dioxo-3- {4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yDméthyl] pyridin-2-yl} -6-fluoro-3-méthylbenzamide
Figure imgf000059_0001
A une solution de 42,9 mg de 1- [ (2-chloropyridin-4- yDméthyl] -5,5-diméthyl-3-{4-
[ (trifluorométhyl) thio] phényl } imidazolidine-2 , 4-dione obtenu au stade d) de l'exemple 1, et de 27,9 mg de 2- Chloro-6-fluoro-3-méthyl-benzamide dans 5 mL de dioxane, sous atmosphère inerte d'argon, sont ajoutés 2,2 mg d'acétate de palladium, 6,9 mg de 9, 9-diméthyl-4,5- bis (diphênylphosphino)xanthene et 123 mg de carbonate de césium. Le milieu réactionnel est chauffé à 12O0C pendant 12 heures, refroidi à température ambiante, et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie préparative HPLC (colonne C18 phase inverse, élution avec un gradient eau/acétonitrile contenant 0.1% d'acide trifluoracétique) . Après évaporaton sous pression résuite des solvents on obtient
18,2 mg de 2-chloro-N-{4- [ (5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-
[ (trifluoromëthyl) thio] phënyl} imidazolidin-1- yDméthyl] pyridin-2-yl} -6-fluoro-3-méthylbenzamide dont les caractéristiques sont les suivantes : LCMS: m/Z=581,31 [M+H]+; RT: 2,28 min
Exemple 8: 3- ({4- [ (5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4- [(trifluorométhyl) thio] phënyl}imidazolidin-l- yDméthyl] pyridin-2-yl}amino) -N,N-diméthylbenzamide
Figure imgf000060_0001
A une solution de 42,9 mg de 1- [ (2-chloropyridin-4- yDméthyl] -5, 5-dimêthyl-3-{4-
[ (trifluorométhyl) thio] phënyl} imidazolidine-2 , 4-dione obtenu au stade d) de l'exemple 1, et de 24,4 mg de 3- Amino-N,N-diméthyl-benzamide dans 5 mL de dioxane, sous atmosphère inerte d'argon, sont ajoutés 2,2 mg d'acétate de palladium, 6,9 mg de 9, 9-dimëthyl-4,5- bis (diphénylphosphino)xanthene et 123 mg de carbonate de césium. Le milieu rëactionnel est chauffé à 12O0C pendant 12 heures, refroidi à température ambiante, et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie préparative HPLC (colonne C18 phase inverse, êlution avec un gradient eau/acêtonitrile contenant 0.1% d'acide trifluoracétique) . Après évaporaton sous pression résuite des solvents on obtient
33,2 mg de 3- ({4- [ (5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-
[ (trifluoromëthyl) thio] phényl}imidazolidin-1- yl)méthyl]pyridin-2-yl}amino) -N,N-diméthylbenzamide dont les caractéristiques sont les suivantes : LCMS: m/Z=558,23 [M+H]+; RT: 1,46 min
Exemple 9_: 1- [ (2- { [ (lR) -2-hydroxy-l- méthylëthyl] amino}pyrimidin-4-yl) mëthyl] -5 , 5 -diméthyl-3 - {4- [ (trif luorométhyl) sul fonyl] phényl J imidazolidine- 2 , 4- dione
Figure imgf000061_0001
Stade d)_: 1- [ (2 - { [ (IR) -2 -hydroxy-l- mêthyléthyl] amino}pyrimidin-4-yl) mëthyl] -5,5-diméthyl-3- {4- t (trifluorométhyl) sulfonyl]phényl}imidazolidine-2,4- dione
Une solution de 100 mg de 5, 5-diméthyl-l-{ [2- (méthylsulfonyl) pyrimidin-4-yl] méthyl} -3 - {4- [ (trifluorométhyl) sulfonyl]phényl}imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade c) ci-dessous et de 44.5 mg de (R) 2- amino-1-propanol dans 2 ml de dioxane est versée dans un tube et scellée avec un septum en téflon. Le tube est mis dans un four micro-onde (Emrys Optimizer, Personal Chemistry) et la solution est agitée à 1200C pendant 1 heure. Après refroidissement à température ambiante, le solvent est évaporé sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie prêparative HPLC (colonne C18 phase inverse, élution avec un gradient eau/acétonitrile contenant 0.1% d'acide trifluoracétique) . Après lyophilisation de la solution un solide blanc est obtenu qui est traité avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est sêchée sur sulfate de sodium anhydre et évaporée pour donner 49,7 mg de l-[(2- { [ (IR) -2-hydroxy-l-mêthyléthyl] amino}pyrimidin-4- yDméthyl] -5, 5-dimëthyl-3-{4- [ (trifluorométhyl) suifonyl] phënyl} imidazolidine-2 , 4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN IH à 400 MHz : d = 8.32 (d, 2H); 8.22 (d, IH); 8.05 (d, 2H); 6.80 (d, IH); 6.67 (d, IH); 4.65 (t, IH); 4.46 (s, 2H); 3.93 (m, IH); 3.44 (m, IH); 1.48 (s, 6H); 1.09 (S, 3H) Spectre de Masse (ES) : m/z=502 [M+H] +
Stade c) : 5 , 5-dimêthyl-l- { [2- (méthylsulfonyl) pyrimidin- 4-yl]mëthyl}~3-{4-
[ (trifluorométhyl) suifonyl] phényl } imidazolidine-2 , 4-dione
Figure imgf000062_0001
A une solution de 4.90 g de 5,5-diméthyl-l-{ [2- (méthylthio)pyrimidin-4-yl]méthyl}-3-{4-
[ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidine-2 , 4-dione obtenu au stade b) ci-dessous dans 80 ml de dichloroéthane sont ajoutés 16,37 g d'acide 3- chloroperbenzoique (à 70%) . Le mélange rëactionnel est agité pendant 16 heures à température ambiante et 2,73 g d'acide 3-chloro-perbenzoique (à 70%) sont rajoutés et le mélange réactionnel chauffés, à 400C pendant 2 heures. La solution est ensuite lavée deux fois avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et le solvent est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un gradient d'heptane et d'acétate d'éthyle pour donner 4,30 g de 5,5-diméthyl-l-{ [2- (méthylsulfonyl) pyrimidin-4-yl] mêthyl} -3 - {4-
[ (trifluoromêthyl) suifonyl] phênyl} imidazolidine-2 , 4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN IH à 400 MHz: d = 9.06 (d, IH); 8.32 (d, 2H); 8.03 (m, 3H); 4.89 (S, 2H); 3.43 (s, 3H); 1.51 (s, 6H) Spectre de Masse (ES) : m/z=508 [M+H] +
Stade b) ; 5, 5-diméthyl-l-{ [2- (méthylthio)pyrimidin-4- yl] méthyl} -3- {4-
[ (trifluoromêthyl) thio] phényl} imidazolidine-2 , 4-dione
Figure imgf000063_0001
A une solution de 1,00 g de 5,5-dimêthyl-3-{4- [ (trifluoromêthyl) thio] phënyl} imidazolidine-2 , 4-dione obtenu au stade c) de l'exemple 1 dans 10 ml de N,N- diméthylformamide sont ajoutés 0,087 g d'hydrure de sodium à 00C. Après agitation pendant 10 minutes, 2.88 g d'une solution à 40% de 4-bromométhyl-2-mêthylthio- pyrimidine dans l'héxane sont ajoutés et le mélange est agité pendant 4 heures à température ambiante. Le solvent est ensuite évaporé sous pression réduite et le résidu purifié par HPLC prëparative (colonne C18 phase inverse, en éluant avec un gradient eau/acétonitrile contenant 0,1% d'acide trifluoroacetique) . Après lyophilisation des fractions, on obtient 1,12 g de 5,5-diméthyl-l-{ [2- (méthylthio)pyrimidin-4-yl]méthyl}-3-{4- [ (trifluoromëthyl) thio] phényl} imidazolidine-2 , 4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN IH à 400 MHz : 8.59 (d, IH); 7.86 (d, 2H); 7.65 (d, 2H); 7.32 (d, IH); 4.65 (s, 2H); 2.55-2.45 (s, 3H); 1.45 (s, 6H) Spectre de Masse (ES) : m/z=443 [M+H] +
Les exemples 10 à 17 dont les noms et structures sont décrits ci-après, sont préparés comme indiqué ci-dessus dans les Schémas généraux.
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Exemple 10: 3-{4- [ (5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-
[ (trifluoromêthyl) thio] phënyl} imidazolidin-1- yl)méthyl] pyrimidin-2-yl} -1, 1-diméthylurëe
Figure imgf000066_0002
Stade i) 3-{4- [ (5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluoromêthyl) thio] phënyl}imidaκolidin-l- yDméthyl] pyrimidin-2-yl} -1, 1-dimëthylurée A une solution de 90 mg de {4- [ (5,5-dimêthyl-274-dioxo-3- {4- [ (trifluoromêthyl) thio]phényl}imidazolidin-l- yl)méthyl]pyrimidin-2-yl}carbamate de phényle obtenu au stade h) ci-dessous dans 4 mL de tétrahydrofuranne sont ajoutés 0,85 mL d'une solution 2M de dimëthylamine dans le tétrahydrofuranne sous argon. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à température ambiante et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes) pour donner 30 mg de 3-{4- [ (5,5-diméthyl-2,4- dioxo-3-{4- [ (trifluoromëthyl) thio]phënyl}imidazolidin-l- yl)méthyl]pyrimidin-2-yl}-l,l-dimëthylurée dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN IH à 400 MHz : 1,45 (s, 6H); 2,90 (s, 6H); 4,57 (S, 2H); 7,09 (d, J = 5,5 Hz, IH); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,48 (d, J = 5,5 Hz, IH) ; 9,25 (s, IH) . Spectre de Masse (ES) : m/z=483 [M+H] +
Stade h) {4- [(5,5-dimëthyl-2,4-dioxo-3-{4-
[ (trifluoromëthyl) thio] phényl } imidazolidin-1- yl)méthyl]pyrimidin-2-yl}carbamate de phënyle
Figure imgf000067_0001
A une solution de 0,8 g de 1- [ (2-aminopyrimidin-4- yl)mêthyl] -5 , 5-diméthyl-3 - {4-
[ (trifluorométhyl) thio] phényl } imidazolidine-2 , 4-dione obtenu au stade g) ci-dessous dans 40 mL de tétrahydrofuranne sont ajoutés successivement à 00C sous argon, 0,257 mL de pyridine et 0,34 mL de chloroformate de phënyl puis la solution est agitée pendant 15 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est repris dans de l'acétate d'éthyle, lavé successivement avec de l'acide chlorhydrique concentré, de l'eau, une solution saturée d'hydrogéno carbonate de sodium, une solution saturée de chlorure de sodium et séché sur sulfate de magnésium. Après filtration la solution est concentrée sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange d'acétate d'ëthyle et de cyclohexane (65/35 en volumes) pour donner 0,68 g de {4- [ (5,5-dimêthyl-2,4- dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio]phënyl}imidazolidin-l- yl)méthyl]pyrimidin-2-yl}carbamate de phënyle dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN IH à 400 MHz : 1,46 (s, 6H); 4,67 (s, 2H); 6,75 (m, 3H); de 7,02 à 7,50 (m, 3H); 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,61 (d, J = 5,5 Hz, IH); 9,30 (S, IH) . Spectre de Masse (ES) : m/z= 532 [M+H] +
Stade g). : 1- [ (2-aminopyrimidin-4-yl)méthyl] -5,5- diméthyl-3- {4-
[ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidine-2 , 4-dione
Figure imgf000068_0001
A une solution de 0,49 g de 5,5-diméthyl-l-{ [2- (méthylsulfonyl) pyrimidin-4-yl] mêthyl} -3 - {4- [ (trifluorométhyl)thio]pliényl}imidazolidine-2/4-dione obtenu au stade f) ci-dessous dans 2,2 mL de dioxanne sont ajoutés 2,2 mL d'ammoniaque concentré. Le mélange réactionnel est chauffé au microonde à 1200C pendant 1 heure, laissé à température ambiante pendant 15 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange d'acétate d'ëthyle et de cyclohexane (75/25 en volumes) pour donner 0,31 g de 1- [ (2-aminopyrimidin-4-yl)mëthyl] -5,5-dimêthyl-3-{4- [ (trifluoromëthyl) thio] phényl} imidazolidine-2 , 4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN IH à 400 MHz : 1,43 (s, 6H); 4,41 (s, 2H); 6,59 (S, 2H); 6,66 (d, J = 5,5 Hz, IH); 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,19 (d, J = 5,5 Hz, IH).
Spectre de Masse (IE) : m/z=411 : [M]+ (pic de base) m/z=396 : [M] + - CH3 m/z=303 : [M] + - C6H6N3 m/z=109 : [C5H6N3]+
Stade f) : 5,5-diméthyl-l-{ [2- (méthylsulfonyl)pyrimidin- 4-yl]méthyl}-3-{4-
[ (trifluorométhyl) thio] phényl}imidazolidine-2 , 4-dione
Figure imgf000070_0001
1,32 g de 5,5-diméthyl-3-{4- [ (trifluoromêthyl) thio] phényl} imidazolidine-2 , 4-dione obtenu au stade c) de l'exemple 1 sont ajoutés sous argon à une suspension de 0,26 g d'hydrure de sodium dans 30 mL de diméthylformamide. Après agitation à température ambiante pendant 1,5 heure on ajoute une solution de 1,35 g de 4- (chlorométhyl) -2- (méthylsulfonyl)pyrimidine obtenu au stade e) ci-dessous dans 5 mL de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à température ambiante puis versé sur de l'eau distillée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est lavée successivement avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (65/35 en volumes) pour donner 0,35 g de 5,5- diméthyl-l-{ [2- (méthylsulfonyl)pyrimidin-4-yl]méthyl} -3- {4- [ (trifluoromêthyl) thio] phënyl}imidazolidine-2, 4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN IH à 400 MHz : 1,49 (s, 6H); 3,41 (s, 3H); 4,88 (S, 2H); 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,99 (d, J = 5,5 Hz, IH); 9,04 (d, J = 5,5 Hz,
IH) .
Spectre de Masse (ES): m/z=475 [M+H] + m/z=473 [M-H]"
Stade e) : 4- (chlorométhyl) -2- (mëthylsulfonyl) pyrimidine
Figure imgf000071_0001
A une solution de 1,2 g e <[2- (méthylsulfonyl)pyrimidin- 4-yl]méthanol obtenu au stade d) ci-dessous dans 28 mL de dichlorométhane sont ajoutés successivement 2,28 mL de diméthylformamide et 0,56 mL de chlorure de thionyl. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures puis concentré sous pression réduite pour donner 1,3 g de 4- (chlorométhyl) -2- (méthylsulfonyl) pyrimidine dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN IH à 400 MHz : 3,42 (s, 3H); 4,95 (s, 2H); 7,99 (d, J = 5,5 Hz, IH); 9,12 (d, J = 5,5 Hz, IH) Spectre de Masse (IE) : m/z=206 : [M] + m/z=191 : [M]+ - CH3 m/z=142 : [M]+ - SO2 m/z=127 : [M]+ - SO2CH3 (pic de base)
Stade d) : [2- (méthylsulfonyl)pyrimidin-4-yl]méthanol
Figure imgf000071_0002
A une solution de 2,66 g de 2- (méthylsulfonyl) -4- [ (tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)mëthyl] pyrimidine obtenu au stade c) ci-dessous dans 244 mL d'éthanol sont ajoutés 0,8 mL d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure puis concentré sous pression réduite pour donner 1,2 g de [2- (méthylsulfonyl)pyrimidin-4-yl]méthanol dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN IH à 300 MHz : 3,40 (S, 3H); 4,68 (d, J = 5,5 HZ, 2H); 5,87 (t, J = 5,5 Hz, IH); 7,85 (d, J = 5,5 Hz,
IH); 9,02 (d, J = 5,5 Hz, IH) . Spectre de Masse (IE) : m/z=188 : [M] + m/z=158 : [M]+ - CH2O m/z=124 : [M]+ - SO2 m/z=109 : [M]+ - SO2CH3 (pic de base)
Stade c) : 2- (mëthylsulfonyl) -4- [ (tétrahydro-2H-pyran-2- yloxy)méthyl] pyrimidine
Figure imgf000072_0001
A une solution de 2,63 g de 2- (mëthylthio) -4-
[ (têtrahydro-2H-pyran-2-yloxy)méthyl] pyrimidine obtenu au stade b) ci-dessous dans 79 mL de dichlorométhane et 8,8 mL de mêthanol sont ajoutés 8,3 g d'acide méta- chloroperbenzoique . Le mélange rëactionnel est agité à température ambiante pendant 5 heures. La phase organique est ensuite lavée successivement avec une solution saturée de bisulfite de sodium, une solution saturée de bicarbonate de sodium, une solution saturée de chlorure de sodium, séchëe sur sulfate de magnésium et filtrée. Le solvent est ensuite distillé sous pression réduite pour donner 3,02 g de 2- (méthylsulfonyl) -4- [ (tétrahydro-2H- pyran-2-yloxy)méthyl]pyrimidine dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RJMN IH à 400 MHz : de 1,40 à 1,87 (m, 6H); 3,40 (S, 3H); 3,49 (m, IH); 3,79 (m, IH); 4,74 (d, J = 16,0 Hz, IH); 4,80 (t, J = 3,0 Hz, IH); 4,83 (d, J = 16,0 Hz, IH); 7,86 (d, J = 5,5 Hz, IH); 9,05 (d, J = 5,5 Hz, IH) . Spectre de Masse (ES): m/z=273 [M+H] + (pic de base) m/z=189 [M+H]+ -C5H9O ( pic de base )
Stade b) : 2- (méthylthio) -4- [ (tétrahydro~2H-pyran-2- yloxy) mêthyl] pyrimidine
Figure imgf000073_0001
A une solution de 3,4 g de [2- (méthylthio)pyrimidin-4- yl]méthanol obtenu au stade a) ci-dessous dans 60 mL de dichlorométhane sont ajoutés 2,197 g de 3,4-dihydropyrane et 0,414 g d'acide para-toluènesulfonique. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 heures puis porté au reflux pendant 1 heure et refroidi dans un bain de glace. La phase organique est ensuite lavée successivement avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, sëchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange d'acétate d'ëthyle et de cyclohexane (10/90 en volumes) pour donner 4,75 g de 2- (méthylthio) -4- [ (tëtrahydro-2H-pyran-2- yloxy)mëthyl]pyrimidine dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN IH à 300 MHz : de 1,40 à 1,87 (m, 6H); 2,50 (S masqué, 3H); 3,48 (m, IH); 3,78 (m, IH); 4,51 (d, J = 15,0 HZ, IH); 4,65 (d, J = 15,0 Hz, IH); 4,74 (t, J = 3,0 Hz, IH); 7,23 (d, J = 5,5 Hz, IH); 8,61 (d, J = 5,5 Hz, IH) . Spectre de Masse (IE) : m/z=240; [M] + m/z=140 : [M]+ - C5H9O2 Spectre de Masse (IC) : m/z=241 [M+H] +
Stade a) : [2- (méthylthio)pyrimidin-4-yl]méthanol
Figure imgf000074_0001
A une solution de 10 g de 4-formyl-2- (mêthylthio)pyrimidine dans 200 mL de mëthanol sont ajoutés sous argon, par portions, 4,9 g de borohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans du dichloromëthane, lavé successivement avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré dans de l'éther di-isopropylique pour donner 5,4 g de [2- (mêthylthio)pyrimidin-4-yl] mëthanol dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN IH à 300 MHz : 2,49 (S, 3H); 4,49 (d, J = 5,5 Hz, 2H); 5,60 (t, J = 5,5 Hz, IH); 7,24 (d, J = 5,5 Hz, IH); 8,60 (d, J = 5,5 Hz, IH) . Spectre de Masse (IE) : m/z=156 : [M] + m/z=138 : [M]+ - H2O Exemple 11: 5,5-diméthyl-l-{ [2- (pyridin-3- ylamino) pyrimidin-4-yl] méthyl} -3 - {4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidine-2,4-dione
Figure imgf000075_0001
A une solution de 0,13 g de 1- [ (2-aminopyrimidin-4- yDméthyl] -5,5-diméthyl-3-{4- t (trifluorométhyl) thio] phënyl} imidazolidine-2 , 4-dione obtenu au stade g) de l'exemple 10 dans 10 mL de dioxanne, sont ajoutés successivement sous argon, 0,1 g de 3-bromopyridine, 0,39 g de carbonate de césium, 0,044 g de 9, 9-diméthyl-4, 5-bis (diphenylphosphino)xanthene (Xantphos) et 0,015 g d'acétate de palladium. Le mélange rëactionnel est chauffé à 1000C pendant 15 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane, d'acétonitrile et de méthanol (98/1/1 en volumes) pour donner 0,0264 g de 5,5- diméthyl-l-{ [2- (pyridin-3 -ylamino)pyrimidin-4-yl] méthyl}- 3 - {4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidine-2 , 4- dione dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN IH à 400 MHz : 1,45 (s, 6H); 4,61 (s, 2H); 7,00 (d, J = 5,5 Hz, IH); 7,21 (dd, J = 5,0 et 8,0 Hz, IH); 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,14 (d large, J = 5,5 Hz, IH); 8,19 (d large, J = 8,0 Hz, IH); 8,48 (d, J = 5,5 Hz, IH); 8,92 (d large, J = 5,0 HZ, IH); 9,80 (s, IH) . Spectre de Masse (ES): m/z=489 [M+H] + m/z=487 [M-H]"
Exemple 12: 3-{4- [ (5, 5-dimêthyl-2,4-dioxo-3-{4-
[ (trifluoromêthyl) suifonyl] phënyl } imidazolidin-1- yl)méthyl] pyrimidin-2-yl} -1, 1-diméthylurée
Figure imgf000076_0001
Stade ç). : 3-{4- [(5,5-dimêthyl-2,4-dioxo-3-{4-
[ (trifluoromêthyl) suifonyl] phényl} imidazolidin-1- yl)méthyl] pyrimidin-2-yl} -1, 1-diméthylurée A une solution de 0,12 g de {4- [ (5,5-dimêthyl-2,4-dioxo- 3- {4- [ (trifluoromêthyl) sulfonyl] phényl} imidazolidin-1- yl)méthyl]pyrimidin-2-yl}carbamate de phényle obtenu au stade b) ci-dessous dans 4 mL de tétrahydrofuranne sont ajoutés 1,06 mL d'une solution 2M de dimêthylamine dans le tétrahydrofuranne. Le mélange rêactionnel est agité à température ambiante sous argon pendant trois heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en êluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes) pour donner 0,06 g de 3-{4- [ (5,5-diméthyl-2,4- dioxo-3-{4-
[ (trifluoromêthyl) sulfonyl] phényl} imidazolidin-1- yl)mëthyl]pyrimidin-2-yl}-l,l-diméthylurée dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN IH à 400 MHz : 1,48 (s, 6H); 2,89 (s, 6H); 4,59 (S, 2H); 7,11 (d, J = 5,5 Hz, IH); 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,48 (d, J = 5,5 Hz, IH); 9,27 (s, IH) .
Spectre de Masse (ES): m/z=515 [M+H] + m/z=513 [M-H]"
Stade b)_ : {4- [ (5, 5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluoromêthyl) sulfonyl] phényl } imidazolidin-1- yl)méthyl]pyrimidin-2-yl}carbamate de phényle
Figure imgf000077_0001
A une solution de 0,8 g de 1- [ (2-aminopyrimidin-4- yDméthyl] -5,5-diméthyl-3-{4- [ (trifluorométhyl)sulfonyl]phényl}imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade a) ci-dessous dans 40 mL de têtrahydrofuranne sont ajoutés successivement à 00C sous argon, 0,184 mL de pyridine et 0,23 mL de chloroformate de phényle puis la solution est agitée pendant 15 heures à température ambiante. Le mélange rêactionnel est repris dans de l'acétate d'êthyle et lavé successivement avec de l'acide chlorhydrique concentré, de l'eau, une solution saturée d'hydrogênocarbonate de sodium, une solution saturée de chlorure de sodium et séché sur sulfate de magnésium. Après filtration la solution est concentrée sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange d'acétate d'êthyle et de cyclohexane (65/35 en volumes) pour donner 0,68 g de {4- [ (5,5-diméthyl-2,4- dioxo-3- {4-
[ (trifluorométhyl) sulfonyl] phényl} imidazolidin-1- yl)méthyl]pyrimidin-2-yl}carbamate de phényle dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN IH à 400 MHz: 1,43 (s, 6H); 4,55 (s, 2H); 7,01 (d, J = 5,5 Hz, IH); 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 7,28 (t partiellement masqué, J = 7,5 Hz, IH); 7,31 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 7,84 (s, IH); 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,50 (d, J = 5,5 Hz, IH). Spectre de Masse (ES) : m/z=563 [M+H] +
Stade a)_ : 1- [ (2-aminopyrimidin-4-yl)méthyl] -5, 5- diméthyl-3-{4- [ (trifluorométhyl) sulfonyl] phényl} imidazolidine-2 , 4-dione
Figure imgf000079_0001
A une solution de 0,91 g de 1- (2-mëthanesulfonyl- pyrimidin-4-ylméthyl) -5 , 5-diméthyl-3- (4- trifluorométhylsulfonyl-phenyl) -imidazolidine-2 , 4-dione obtenu au stade c) de l'exemple 9 dans 5 mL de dioxanne sont ajoutés 5 mL d'ammoniaque concentré. Le mélange réactionnel est chauffé au microonde à 1200C pendant 1 heure, laissé à température ambiante pendant 15 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (70/30 en volumes) pour donner 0,54 g de 1- [ (2-aminopyrimidin-4-yl)méthyl] -5,5-diméthyl-3-{4- [ (trifluorométhyl) sulfonyl] phényl} imidazolidine-2 , 4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN IH à 400 MHz : 1,46 (s, 6H); 4,43 (s, 2H); 6,59 (s large, 2H); 6,69 (d, J = 5,5 Hz, IH); 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,19 (d, J = 5,5 Hz, IH); 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 2H) . Spectre de Masse (ES) : m/z=444 [M+H] + Exemple 13_: 5,5-diméthyl-l-{ [2- (pyrimidin-5- ylamino) pyridin-4-yl] méthyl} -3 - {4- [ (trifluorométhyl) sulfonyl] phënyl} imidazolidine-2 , 4-dione
Figure imgf000080_0001
Stade c) ; 5, 5-diméthyl-l-{ [2- (pyrimidin-5- ylamino) pyridin-4-yl] mëthyl} -3 - {4-
[ (trifluorométhyl) sulfonyl] phényl } imidazolidine-2 , 4-dione A une solution de 0,36 g de 1- [ (2-aminopyridin-4- yl)méthyl] -5,5-diméthyl-3-{4-
[ (trifluorométhyl) sulfonyl] phényl}imidazolidine-2, 4-dione obtenu au stade b) ci-dessous dans 20 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 0,19 g de 5- bromopyrimidine, 0,056 g de 9, 9-diméthyl-4,5- bis(diphenylphosphino)xanthene (Xantphos) , 0,027 g d'acétate de palladium et 1 g de carbonate de césium. Le mélange réactionnel est chauffé à 900C pendant 3 heurespuis filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en ëluant par un mélange de dichlorométhane et de mëthanol (98/2 en volumes) pour donner 0.15 g de 5,5- diméthyl-l-{ [2- (pyrimidin-5-ylamino)pyridin-4-yl] méthyl}- 3-{4- [ (trifluorométhyl) sulfonyl] phënyl}imidazolidine-2, 4- dione dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN IH à 400 MHz : 1,48 (s, 6H); 4,61 (s, 2H); 6,90 (s large, IH); 6,94 (d large, J = 5,5 Hz, IH); 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,19 (d, J = 5,5 Hz, IH); 8,31 (d, J = 8,5 HZ, 2H); 8,70 (s, IH); 9,12 (s, 2H); 9,38 (s, IH) . Spectre de Masse (ES) : m/z=521 [M+H] + m/z=519 [M-H] "
Stade b) ; 1- [ (2 -aminopyridin-4-yl) mëthyl] -5 , 5 -dimëthyl- 3 - {4- [ ( trifluorométhyl) suif onyl] phényl } imidazolidine- 2 , 4 - dione
Figure imgf000081_0001
A une solution de 1,5 g de N- {4- [ (5,5-diméthyl-2,4-dioxo- 3-{4- [ (trifluorométhyl) sulfonyl] phényl}imidazolidin-l- yl)méthyl]pyridin-2-yl}acétamide obtenu au stade a) ci- dessous dans 25 mL de méthanol sont ajoutés 0,62 mL d'une solution d'hydroxyde de sodium à 30% dans l'eau. Le mélange rëactionnel est chauffé à 5O0C pendant 24 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange d'acétate d'êthyle et de cyclohexane (85/15 en volumes) pour donner 0.4 g de 1- [ (2-aminopyridin-4-yl)méthyl] -5, 5-diméthyl-3-{4- [ (trifluorométhyl) sulfonyl] phënyl } imidazolidine-2 , 4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN IH à 400 MHz : 1,50 (s, 6H); 3,41 (S, 3H); 4,89 (S, 2H); 8,00 (d, J = 7,0 Hz, IH); 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 9,05 (d, J = 7,0 Hz, IH) . Spectre de Masse (ES) : m/z=443 [M+H] +
Stade a) : N-{4- [ (5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-
[ (trifluorométhyl) sulfonyl] phényl} imidazolidin-1- yl) méthyl] pyridin-2-yl }acétamide
Figure imgf000082_0001
A une solution de 3 g de 1- (2-Chloro-pyridin-4-ylmethyl) -
5 , 5-dimethyl-3- (4-trifluoromethanesulfonyl-phenyl) - imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade b) de l'exemple 4 dans 60 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 0,96 g d'acetamide, 0,45 g de 9, 9-diméthyl-4,5- bis (diphenylphosphino)xanthene (Xantphos) , 0,146 g d'acétate de palladium et 7,4 g de carbonate de césium. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 5 heures puis filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (60/40 en volumes) pour donner 1,5 g de N- {4- [ (5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) suifonyl] phényl} imidazolidin-1- yl)méthyl]pyridin-2-yl}acëtamide dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN IH à 400 MHz : 1,43 (s, 6H); 2,07 (s, 3H); 4,63 (S, 2H); 7,15 (dd, J ≈ 1,5 et 5,5 Hz, IH); 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,11 (s large, IH); 8,24 (d, J = 5,5 Hz, IH); 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 10,5 (s large, IH). Spectre de Masse (ES) : m/z=485 [M+H] + m/z=483 [M-H]"
Exemple 14: 5,5-diméthyl-l-{ [2- (pyrimidin-5- ylamino) pyridin-4-yl] méthyl} -3- {4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidine-2, 4-dione
Figure imgf000083_0001
Stade cO. : 5,5-diméthyl-l-{ [2- (pyrimidin-S- ylamino) pyridin-4-yl] méthyl} -3- {4-
[ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidine-2 , 4-dione A une solution de 0,2 g de 1- [ (2-aminopyridin-4- yUméthyl] -5,5-diméthyl-3-{4-
[ (trifluorométhyl) thio] phényl}imidazolidine-2, 4-dione obtenu au stade b) ci-dessous dans 5 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 0,1 g de 5- bromopyrimidine, 0,025 g de 9, 9-diméthyl~4,5- bis(diphenylphosphino)xanthene (Xantphos) , 0,01 g d'acétate de palladium et 0,55 g de carbonate de césium. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 15 heures puis filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (93/6/1 en volumes) pour donner 0.02 g de 5,5-dimêthyl-l-{ [2- (pyrimidin-5- ylamino) pyridin-4-yl] méthyl } -3 - {4-
[ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidine-2 , 4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN IH à 300 MHz : 1,45 (s, 6H); 4,59 (s, 2H); 6,90 (s large, IH); 6,92 (d large, J = 5,5 Hz, IH); 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,18 (d, J = 5,5 Hz, IH); 8,70 (s, IH); 9,13 (s, 2H); 9,40 (s, IH). Spectre de Masse (ES) : m/z=489 [M+H] + m/z=487 [M-H]'
Stade b) : 1- [ (2-aminopyridin-4-yl)méthyl] -5, 5-diméthyl- 3-{4- [ (trifluoromëthyl) thio] phényl}imidasolidine-2, 4- dione
Figure imgf000084_0001
A une solution de 1,54 g de N- {4- [ (5,5-dimëthyl-2,4- dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio]phënyl}imidazolidin-l- yl)méthyl]pyridin-2-yl}acétamide obtenu au stade a) ci- dessous dans 25 mL de méthanol sont ajoutés 0,68 mL d'une solution d'hydroxyde de sodium à 30% dans l'eau. Le mélange réactionnel est chauffé à 500C pendant 8 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes) pour donner 0.77 g de l-[(2- aminopyridin-4-yl) mëthyl] -5,5-diméthyl-3 - {4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidine-2 , 4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN IH à 400 MHz : 1,40 (s, 6H); 4,44 (s, 2H); 5,88 (s large, 2H); 6,42 (s large, IH); 6,50 (dd, J = 1,5 et 5,5 Hz, IH); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,83 (d, J = 5,5 Hz, IH); 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H) . Spectre de Masse (ES) : m/z=411 [M+H] +
Stade a) : N-{4- [ (5, 5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-
[ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yl)méthyl] pyridin-2-yl}acëtamide
Figure imgf000085_0001
A une solution de 3 g de 1- [ (2-chloropyridin-4- yD méthyl] -5 , 5-dimëthyl-3 - {4~
[ (trifluorométhyl) thio] phënyl } imidazolidine-2 , 4-dione obtenu au stade d) de l'exemple 1 dans 60 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 1,03 g d'acetamide, 0,484 g de 9, 9-dimëthyl-4,5- bis (diphenylphosphino)xanthene (Xantphos) , 0,156 g d'acétate de palladium et 7,96 g de carbonate de césium.
Le mélange réactionnel est chauffé à 9O0C pendant 5 heures puis filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange d'acétate d'ëthyle et de cyclohexane (50/50 en volumes) pour donner 2,85 g de N-
{4- [(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluoromëthyl) thio] phényl}imidazolidin-l- yl)mëthyl]pyridin-2-yl}acétamide dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN IH à 400 MHz : 1,41 (s, 6H); 2,09 (s, 3H);
4,63 (S, 2H); 7,13 (dd, J = 1,5 et 5,5 Hz, IH); 7,66 (d, J ≈ 8,5 Hz, 2H); 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,11 (s large,
IH); 8,24 (d, J = 5,5 Hz, IH); 10,5 (s large, IH).
Spectre de Masse (ES) : m/z=453 [M+H]+ m/z=451 [M-H]"
Exemple 15_: 5,5-diméthyl-l-{ [2- (pyrimidin-S- ylamino) pyrimidin-4-yl] mëthyl } -3- {4- [ (trifluorométhyl) thio] phênyl} imidazolidine-2,4-dione
Figure imgf000087_0001
A une solution de 0,13 g de 1- [ (2-aminopyrimidin-4- yDméthyl] -5, 5-diméthyl-3-{4-
[ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidine-2, 4-dione obtenu au stade g) de l'exemple 10 dans 10 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 0,075 g de 5-bromopyrimidine, 0,02 g de 9, 9-diméthyl-4,5- bis (diphenylphosphino)xanthene (Xantphos) , 0,007 g d'acétate de palladium et 0,39 g de carbonate de césium. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 15 heures puis filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes) pour donner 0.043 g de 5,5- diméthyl-l-{ [2- (pyrimidin-5-ylamino)pyrimidin-4- yl]méthyl}-3-{4-
[ (trifluoromëthyl) thio] phényl} imidazolidine-2 , 4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN IH à 400 MHz : 1,45 (s, 6H); 4,64 (s, 2H); 7,06 (d, J = 5,5 Hz, IH); 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,52 (d, J = 5,5 Hz, IH); 8,76 (s, IH); 9,18 (S, 2H); 10,0 (s, IH). Spectre de Masse (ES) : m/z=490 [M+H] + m/z=488 [M-H]"
Exemple l€î: 5,5-diméthyl-l-{ [2- (pyrimidin-5- ylamino) pyrimidin-4-yl] méthyl} -3 - {4- [ (trifluorométhyl) sulfonyl] phényl} imidaκolidine-2 , 4-dione
Figure imgf000088_0001
A une solution de 0,36 g de 1- [ (2-aminopyrimidin-4- yDméthyl] -5,5-diméthyl-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade g) de l'exemple 10 dans 20 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 0,19 g de 5- bromopyrimidine, 0,055 g de 9,9-dimêthy1-4,5- bis (diphenylphosphino)xanthene (Xantphos) , 0,018 g d'acétate de palladium et 1 g de carbonate de césium. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 15 heurespuis filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes) pour donner 0.16 g de 5,5- dimëthyl-l-{ [2- (pyrimidin-5-ylamino)pyrimidin-4- yl] méthyl} -3 -{4- [ (trifluorométhyl) sulfonyl] phênyl} imidazolidine-2 , 4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN IH à 400 MHz : 1,48 (S, 6H); 4,67 (s, 2H); 7,10 (d, J = 5,5 Hz, IH); 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,30 (d, J = 8,5 HZ, 2H); 8,52 (d, J = 5,5 Hz, IH); 8,76 (S, IH); 9,19 (S, 2H); 10,0 (s, IH). Spectre de Masse (ES) : m/z=522 [M+H] + m/z=520 [M-H]"
Exemple 17 : l-({2- [ (5-fluoropyridin-3-yl)amino]pyridin-4- yl }méthyl) -5 , 5-diméthyl-3 - {4- [ (trifluorométhyl) thio] phênylJimidazolidine-2,4-dione
Figure imgf000089_0001
A une solution de 0,2 g de 1- [ (2-aminopyridin-4- yDméthyl] -5, 5-diméthyl-3-{4-
[ (trifluorométhyl) thio] phênyl}imidazolidine-2, 4-dione obtenu au stade b) de l'exemple 14 dans 5 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 0,087 g de 5- bromo-3-fluoropyridine, 0,025 g de 9, 9-diméthyl-4,5- bis (diphenylphosphino)xanthene (Xantphos) , 0,010 g d'acétate de palladium et 0,7 g de carbonate de césium. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 3 , 5 heurespuis filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un gradient d'acétone dans le dichlorométhane pour donner 0.17 g de l-({2~[(5- fluoropyridin-3-yl) amino] pyridin-4-yl}méthyl) -5,5- diméthyl-3-{4-
[ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidine-2 , 4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN IH à 400 MHz : 1,45 (S, 6H); 4,59 (s, 2H); 6,90 (s large, IH); 6,92 (d large, J = 5,5 Hz, IH); 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,05 (d, J = 2,5 Hz, IH); 8,20 (d, J = 5,5 Hz, IH); 8,38 (td, J = 2,5 et 12,5 Hz, IH); 8,50 (t, J = 2,5 Hz, IH); 9,55 (m large, IH) .
Spectre de Masse (ES) : m/z=506 [M+H] +
La présente invention comprend notamment les produits de formule (I) appartenant à la formule (Ia) suivante :
Figure imgf000090_0001
dans laquelle n et NR4R5 ont les significations indiquées ci-dessus.
Les produits de fomule (Ia) peuvent notamment être préparés comme indiqué sur le schéma général 3 en deux stades (composés Z et AA) . Les produits de formule (la) telle que définie ci- dessus dans lesquels le radical NR4R5 a les valeurs indiquées ci-dessus numérotées en ex 18 à ex 40 correspondent respectivement aux exemples 18 à 403- qui appartiennent à la présente invention : la préparation du produit de l'exemple 18 est décrite ci-après et les produits des exemples 19 à 43 sont préparés comme indiqué pour le produit de l'exemple 18 en remplaçant au stade B) la 3-Pyrrolidin-l-yl-propylamine par l'intermédiaire correspondant approprié de formule HNR4R5.
Des exemples de produits ayant différents radicaux JSTR4R5 selon la présente invention sont indiqués ci- après :
Figure imgf000091_0001
ex ex 19 ex ex 21
Exemple 18 : l- { 4- [ (5 , 5 -diméthyl-2 , 4-dioxo-3 - {4-
[ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yl)méthyl]pyridin-2-yl}-3- (3-pyrrolidin-l-ylpropyl)urée
Stade b)_ : l-{4- [ (5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phënyl}imidazolidin-l- yl)mêthyl]pyridin-2-yl}-3- (3-pyrrolidin-l-ylpropyl)urée
Figure imgf000092_0001
A une solution de 0.15 g de { {4- [ (5,5-diméthyl-2,4-dioxo- 3-{4- [ (trifluorométhyl) thio]phényl}imidazolidin-l- yl)méthyl]pyridin-2-yl}carbamate d'éthyle obtenu au stade a) ci-dessous dans 2 mL de N-méthyl pyrrilidinone sont ajoutés 0.316 mL de 3-Pyrrolidin-l-yl-propylamine. La solution est chauffée à 1300C au micro-onde pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec 10 mL d'eau distillée et extrait avec 3 fois 30 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont concentrées sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographies sur colonne de silice (en ëluant avec un gradient de dichloromêthane et un mélange de méthanol et d'ammoniaque 85/15 en volume) pour donner 0.072 g de l-{4- [(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidin-1- y1)méthyl] pyridin-2-yl} -3- (3-pyrrolidin-1-ylpropyl) urée dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN IH à 400 MHz : 1,42 (S, 6H); 1,61 (m, 2H); 1,67 (m, 4H); 2,41 (m, 6H); 3,20 (q, J = 6,5 Hz, 2H); 4,56 (S, 2H); 6,94 (d large, J = 5,5 HZ, IH); 7,32 (s large, IH); 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 8,11 (d, J = 5,5 Hz, IH); 8,27 (m, IH); 9,11 (s, IH) . Spectre de Masse (ES) : m/z=565, [M+H] + pic de base Stade a) : {4- [ (5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluoromëthyl) thio] phënyl} imidazolidin-1- yl)méthyl]pyridin-2-yl}carbamate d'éthyle
Figure imgf000093_0001
A une solution de 4.3 g de 1- [ (2-chloropyridin-4- yDméthyl] -5,5-diméthyl-3-{4-
[ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidine-2 , 4-dione obtenu au stade d) de l'exemple 1 dans 105 mL de dioxane sont ajouté successivement sous argon, 1.36 g de carbamate d'éthyle, 12.38 g carbonate de césium, 0.22 g d'acétate de palladium et 0.58 g de 9, 9-dimëthyl-4,5- bis (diphénylphosphino)xanthene. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 2 heures, filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré avec de l'ëther diéthylique pour donner 3.56 de {{4- [ (5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yl) méthyl] pyridin-2-yl}carbamate d'éthyle dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN IH à 400 MHz : 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 1,42 (S, 6H); 4,14 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 4,62 (s, 2H); 7,09 (dd, J = 1,5 et 5,5 Hz, IH); 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7 , 86 (m, 3H) ; 8 , 20 (d, J = 5 , 5 Hz , IH) ; 10 , 1 (s large ,
IH) .
Spectre de Masse (IE) : m/z=482 M+. pic de base m/z=467 (M -CH3)+ m/z=410 (M -CO2C2H5)+.
Exemple 19 : l-cyclopentyl-3-{4- [ (5, 5-diméthyl-2,4-dioxo- 3- {4- [ (trifluorométhyl) thio] phênyl}imidazolidin-l- yl)méthyl]pyridin-2-yl}urée
A été préparé comme au stade b) de l'exemple 18 en remplaçant la 3-Pyrrolidin-l-yl-propylamine par la cyclopentylamine et la N-méthylpyrrolidinone par le tëtrahydrofuranne, en chauffant pendant 2 heures à 1400C, pour donner 97 mg de l-cyclopentyl-3-{4- [ (5,5-diméthyl- 2,4-dioxo-3-{4-
[ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yl)méthyl]pyridin-2-yl}urêe dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN IH à 400 MHz : 1,39 (m partiellement masqué, 2H); 1,42 (s, 6H); de 1,50 à 1,72 (m, 4 H); 1,86 (m, 2H); 4,00 (m, IH); 4,58 (s, 2H); 6,94 (d large, J = 5,5 Hz, IH); 7,36 (s large, IH); 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,11 (d, J = 5,5 Hz, IH); 8,20 (d large, J = 7,5 Hz, IH); 9,02 (s, IH). Spectre de Masse (ES) : m/Z= 522 [M+H] + m/Z= = 520; [M-H] -
Exemple 2£ : l-{4- [ (5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-
[ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yl)méthyl]pyridin-2-yl}-3- (2-pyrrolidin-l-ylëthyl)urée A été préparé comme au stade b) de l'exemple 18 en remplaçant la 3-Pyrrolidin-l-yl-propylamine par la N- (2- aminoéthyl) pyrrolidine pour donner 93 mg de l-{4-[(5,5- diméthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio]phényl}imidazolidin-l~ yl)methyl] pyridin-2-yl}~3-(2-pyrrolidin-1-yléthyl) urée dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN IH à 400 MHz : 1,42 (S, 6H); 1,69 (m, 4H); 2,47 (m, 4H); 2,52 (t partiellement masqué, J = 6,5 Hz, 2H); 3,27 (q, J = 6,5 Hz, 2H); 4,58 (s, 2H); 6,94 (d large, J = 5,5 Hz, IH); 7,36 (s large, IH); 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 9 , 0 Hz , 2H); 8,10 (d, J = 5,5 Hz, IH); 8,25 (m large, IH); 9,17 (S, IH) . Spectre de Masse (ES) : m/z=551 [M+H] + m/z=411; [MH -C7H12N2O] + m/z=141; C7H13N2O+ pic de base
Exemple 21 : l-{4- [ (5, 5-diméthyl-2,4-diθXθ-3- {4- [ (trifluoromëthyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yl)méthyl]pyridin-2-yl}-3- (4-pyrrolidin-l-ylbutyl)urée A été préparé comme au stade b) de l'exemple 18 en remplaçant la 3-Pyrrolidin-l-yl-propylamine par la 1- (4aminobutyl) pyrrolidine pour donner 100 mg de l-{4- [(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phënyl} imidazolidin-1- yl)mëthyl]pyridin-2-yl}-3- (4-pyrrolidin-l-ylbutyl)urée dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN IH à 400 MHZ : 1,42 (s, 6H); 1,47 (m, 4H); 1,65 (m, 4H); 2,38 (m, 6H); 3,17 (q, J = 6,5 Hz, 2H); 4,58 (S, 2H); 6,95 (d large, J = 5,5 Hz, IH); 7,32 (s large, IH); 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 8,12 (d, J = 5,5 Hz, IH); 8,26 (m large, IH); 9,12 (s, IH) .
Spectre de Masse (ES) : m/z=579 [MH-H] + m/z=290; [M+2H]2+/2 pic de base
Figure imgf000096_0001
ex 22 ex 23 eχ24 ex 25 Exemple 22 : l-cyclopropyl-3-{4- [ (5, 5-diméthyl~2,4-dioxo- 3-{4- [ (trifluorométhyl) thio]phényl}imidazolidin-l- yl)mëthyl] pyridin-2-yl}urée A été préparé comme au stade b) de l'exemple 18 en remplaçant la 3-Pyrrolidin-l-yl-propylamine par la cyclopropylam±ne et la N-méthylpyrrolidinone par le têtrahydrofuranne, en chauffant pendant 2 heures à 1400C, pour donner 110 mg de l-cyclopropyl-3-{4- [ (5,5-diméthyl- 2,4-dioxo-3-{4-
[ (trifluorométhyl) thio] phényl } imidazolidin-1- yl)méthyl]pyridin-2-yl}urée dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN IH 400 MHz : 0,44 (m, 2H); 0,66 (m, 2H); 1,42 (S, 6H); 2,60 (m, 1H); 4,56 (s, 2H); 6,95 (dd, J = 1,5 Hz, IH); 7,37 (s large, IH); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,11 (d, J = 5,5 Hz, IH); 8,23 (m large, IH); 9,06 (s, IH). Spectre de Masse (ES) : m/z=494 [M+H] + m/z=492; [M-H]- m/z=538 ; MH- + HCO2H m/z=409 [M+H] + - C4H6NO
Exemple 23 : l-cyclobutyl-3-{4- [ (5,5-diméthyl-2,4-dioxo-
3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl } imidazolidin-1- yDméthyl] pyridin-2-ylJurée
A été préparé comme au stade b) de l'exemple 18 en remplaçant la 3 -Pyrrolidin-1-yl-propylamine par la cyclobutylamine et la N-mëthylpyrrolidinone par le méthanol, pour donner 50 mg de l-cyclobutyl-3-{4- [ (5,5- diméthyl-2,4-dioxo-3- {4-
[ (trifluoromëthyl) thio] phényl } imidazolidin-1- yl)mëthyl]pyridin-2-yl Jurée dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de RMN IH 400 MHz : 1,42 (S, 6H); de 1,55 à 1,70 (m, 2H); de 1,81 à 1,94 (m, 2H); de 2,18 à 2,27 (m , 2H); 4,18 (m, IH); 4,58 (s, 2H); 6,96 (dd, J = 1,5 et 5,5 Hz, IH); 7,37 (S large, IH); 7,66 (d, J = 9,0 Hz , 2H); 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 8,13 (d, J = 5,5 Hz, IH); 8,36 (d large, J = 7,5 Hz, IH); 9,06 (s, IH). Spectre de Masse (ES) : m/z=508 [M+H] + m/z=506; [M-H]-
Exemple 24 : l-cyclopentyl-3-{4- [ (5, 5-dimëthyl-2,4-dioxo- 3- {4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl}imidazolidin-l- yDméthyl] pyridin-2-yl} -1-méthylurée
A été préparé comme au stade b) de l'exemple 18 en remplaçant la 3-Pyrrolidin-l-yl-propylamine par la N- methylcyclopentylamine et la N-méthylpyrrolidinone par le tétrahydrofuranne, pour donner 56 mg de 1-cyclopentyl- 3-{4- [ (5,5-diméthyl-2,4-diθxθ-3-{4-
[ (trifluorométhyl) thio] phényl}imidazolidin-l- yl)mëthyl]pyridin-2-yl}-1-méthylurée dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN IH à 400 MHz : 1,41 (s, 6H); de 1,45 à 1,80 (m, 8H); 2,81 (s, 3H); 4,60 (s, 2H); 4,61 (m, IH); 7,01 (d large, J = 5,5 Hz, IH); 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,86 (m, 3H); 8,18 (d, J = 5,5 Hz, IH); 8,73 (s, IH). Spectre de Masse (ES) : m/z=536 [M+H] + m/z=534 [M-H]"
Exemple 25 : l-cyclohexyl-3-{4- [(5,5-diméthyl-2,4-dioxo- 3-{4- [ (trifluorométhyl) thio]phényl}imidazolidin-l- yl)méthyl] pyridin-2-yl}urée A été préparé comme au stade b) de l'exemple 18 en remplaçant la 3-Pyrrolidin-l-yl-propylamine par la cycloxexylamine et la N-mêthylpyrrolidinone par le tétrahydrofurarme, pour donner 90 mg de l-cyclohexyl-3- {4- [ (5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yl)méthyl]pyridin-2-yl}urée dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN IH à 400 MHz : De 1,16 à 1,39 (m, 5H); 1,42 (S, 6H); 1,53 (m, IH); 1,65 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 3,56 (m, IH); 4,58 (S, 2H); 6,94 (d large, J = 5,5 Hz, IH); 7,33 (S large, IH); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,87 (d, J =8,5 Hz, 2H); 8,12 (d, J = 5,5 Hz, IH); 8,23 (d large, J = 7,5 Hz, IH); 9,06 (s, IH). Spectre de Masse (ES) : m/z=536 [M+H] + m/z=534; [M-H]- MH- + HCO2H = 580-
Figure imgf000098_0001
ex 26 ex 27 ex28 ex 29 ex 30
Exemple 26 : N- {4- [(5,5-diméthyl-2,4-diθxθ-3-{4- t (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yl) méthyl] pyridin-2-yl}aziridine-1-carboxamide
Exemple 2J7 : N-{4- [ (5, 5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-
[ (trifluorométhyl) thio] phényl } imidazolidin-1- yl) méthyl] pyridin-2-yl}azétidine-l-carboxamide A été préparé comme au stade b) de l'exemple 18 en remplaçant la 3-Pyrrolidin-l-yl-propylamine par l'azétidine et la N-méthylpyrrolidinone par le tétrahydrofuranne, pour donner 65 mg de N- {4- [ (5,5- diméthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yl) méthyl] pyridin-2-yl}azétidine-l-carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN IH à 400 MHZ : 1,42 (s, 6H); 2,15 (m, 2H); 3,98 (t, J = 7,5 Hz, 4H); 4,59 (s, 2H); 7,01 (d large, J = 5,5 HZ, IH); 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,86 (d, J ≈ 8,5 Hz, 2H); 7,95 (s large, IH); 8,16 (d, J = 5,5 Hz, IH); 8,97 (S, IH) .
Spectre de Masse (ES) : m/z=494 [M+H] + [M-H]- = 492- m/z=492; [M-H]-
Exemple 2J3 : N-{4- [ (5, 5-diméthyl-2,4-dioxo-3- {4-
[ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yl)méthyl]pyridin-2-yl}pyrrolidine-l-carboxamide A été préparé comme au stade b) de l'exemple 18 en remplaçant la 3-Pyrrolidin-l-yl-propylamine par la pyrrolidine pour donner 40 mg de N-{4- [ (5,5-dimêthyl-2,4- dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yl)méthyl]pyridin-2-yl}pyrrolidine-l-carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN IH à 400 MHz : 1,42 (s, 6H); 1,83 (m, 4H); 3,39 (m, 4H); 4,59 (s, 2H); 7,01 (dd, J = 1,5 et 5,0 Hz, IH); 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,96 (s large, IH); 8,16 (d, J = 5,0 Hz, IH); 8,60 (s, IH) . Spectre de Masse (ES) : m/z=508 [M+H] +
Exemple 29 : N-{4- [ (5, 5-dimêthyl-2,4-dioxo-3-{4-
[ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yDméthyl] pyridin-2-yl}morpholine-4-carboxamide A été préparé comme au stade b) de l'exemple 18 en remplaçant la 3-Pyrrolidin-l-yl-propylamine par la morpholine et la N-méthylpyrrolidinone par le tétrahydrofuranne, pour donner 84 mg de N- {4- [(5,5- dimêthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phênyl} imidazolidin-1- yl)méthyl]pyridin-2-yl}morpholine-4-carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN IH à 400 MHz : 1,42 (s, 6H); 3,45 (m, 4H); 3,58 (m, 4H); 4,60 (s, 2H); 7,03 (d large, J = 5,5 Hz, IH); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,84 (s large, IH); 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,18 (d, J = 5,5 Hz, IH); 9,19 (s, IH)
Spectre de Masse (ES) : m/z= 524 [M+H] +
Figure imgf000100_0001
Exemple 3_0 : N-{4- [ (5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-
[ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yl)méthyl] pyridin-2-yl} -4-méthylpipérazine-l-carboxamide A été préparé comme au stade b) de l'exemple 18 en remplaçant la 3-Pyrrolidin-l-yl-propylamine par la N- methylpiperazine et la N-mêthylpyrrolidinone par le tétrahydrofuranne, pour donner 50 mg de N-{4-[(5,5- diméthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl}imidazolidin-l- yl)méthyl] pyridin-2-yl} -4-méthylpipêrazine-l-carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN IH à 400 MHz : 1,41 (s, 6H); 2,18 (s, 3H); 2,29 (m, 4H); 3,45 (m, 4H); 4,59 (s, 2H); 7,02 (d large, J = 5,5 Hz, IH); 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,82 (s large, IH); 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,17 (d, J = 5,5 Hz, IH); 9,12 (S, IH)
Spectre de Masse (ES) : m/z=537 [M+H] + m/z=535; [M-H]- m/z=437 [M+H]+ - C5H11N2
Figure imgf000100_0002
ex 31 ex 32 ex 33 Exemple 3_1 : l-{4- [ (5,5-dimëthyl-2,4-dioxo-3-{4-
[ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yl)méthyl]pyridin-2-yl}-3-(2-pipéridin-l-yléthyl)urée A été préparé comme au stade b) de l'exemple 18 en remplaçant la 3-Pyrrolidin-l-yl-propylamine par la l-(2- aminoëthyDpipéridine et la N-méthylpyrrolidinone par le têtrahydrofuranne, pour donner 88 mg de l-{4-[(5,5- diméthyl-2 , 4-dioxo-3- {4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidin-1- y1) methyl] pyridin-2-yl}-3-(2-pipéridin-1-yléthyl) urée dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN IH à 400 MHz : De 1,35 à 1,55 (m, 6H); 1,42 (s, 6H); 2,36 (m, 6H); 3,26 (m partiellement masqué, 2H); 4,58 (S, 2H); 6,94 (dd, J = 1,5 et 5,5 Hz, IH); 7,30 (s large, IH); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,11 (d, J = 5,5 Hz, IH); 8,42 (m large, IH); 9,20 (s, IH) . Spectre de Masse (ES) : m/z= 565 [M+H] + m/z=563; [M-H]-
Exemple 3£ : l-{4- [ (5, 5-diméthyl-2, 4-dioxo-3- {4-
[ (trifluoromëthyl) thio] phënyl} imidazolidin-1- yl)méthyl]pyridin-2-yl}-3- [2- (4-mëthylpipërazin-l- yl) éthyl] urée
A été préparé comme au stade b) de l'exemple 18 en remplaçant la 3-Pyrrolidin-l-yl-propylamine par la l-(2- aminoéthyl) -4-méthyl pipérazine et la N- méthylpyrrolidinone par le têtrahydrofuranne, pour donner 60 mg de l-{4- [ (5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yl)méthyl]pyridin-2-yl}-3- [2- (4-méthylpipêrazin-l- yl) éthyl] urée dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN IH à 400 MHz : 1,42 (s, 6H); de 2,35 à 2,42 (m, 6H); 3,27 (m partiellement masqué, 2H); 3,59 (m, 4H); 4,58 (S, 2H); 6,95 (dd, J = 1,5 et 5,5 Hz, IH); 7,30 (s large, IH); 7,66 (d, J = 8,5 Hz , 2H); 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,12 (d, J = 5,5 Hs, IH); 8,44 (m large, IH); 9,21 (S, IH) .
Spectre de Masse (ES) : m/z=567 [M+H] +
Exemple 33_ : l-{4- [ (5, 5-diméthyl-2,4~dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yl)méthy1] pyridin-2-yl}-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée A été préparé comme au stade b) de l'exemple 18 en remplaçant la 3-Pyrrolidin-l-yl-propylamine par la l-(2- aminoéthyl)morpholine et la N-méthylpyrrolidinone par le tétrahydrofuranne, pour donner 110 mg de l-{4-[(5,5- diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-
[ (trifluorométhyl) thio] phényl}imidazolidin-1- yDméthyl] pyridin-2-yl} -3- (2-morpholin-4-yléthyl)urée dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN IH à 400 MHz : 1,42 (s, 6H); 2,15 (s, 3H); de 2,25 à 2,44 (m, 10H); 3,26 (m partiellement masqué, 2H); 4,57 (S, 2H); 6,95 (d large, J = 5,5 Hz , IH); 7,29 (s large, IH); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,11 (d, J = 5,5 Hz, IH); 8,44 (m large, IH); 9,20 (S, IH)
Spectre de Masse (ES) : m/z=580 [M+H] +
HN' HN' HN' H2N' I
ex 34 ex 35 ex 36 ex 37 Exemple 34 : 3-{4- [ (5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-
[ (trifluoromëthyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yl)méthyl] pyridin-2-yl} -1-éthyl-l-méthylurée A été préparé comme au stade b) de l'exemple 18 en remplaçant la 3-Pyrrolidin-l-yl-propylamine par la N- éthyl méthylamine et la N-méthylpyrrolidinone par le tétrahydrofuranne, pour donner 101 mg de 3~{4-[(5,5- diméthyl-2,4-dioxo-3- {4-
[ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yl)mëthyl]pyridin-2-yl} -1-éthyl-l-méthylurée dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN IH à 400 MHz : 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,42 (S, 6H); 2,94 (s, 3H); 3,36 (d, J = 7,0 Hz, 2H); 4,59 (s, 2H); 7,02 (dd, J ≈ 1,5 et 5,5 Hz, IH); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,87 (s masque, IH); 8,17 (d, J = 5,5 Hz, IH); 8,72 (s, IH). Spectre de Masse (ES) : m/z=496 [M+H] + m/z=494; [M-H]-
Exemple 3_5 : 3-{4- [ (5, 5-dimëthyl-2,4-dioxo-3-{4-
[ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yDméthyl] pyridin-2-yl} -1-méthyl-l-propylurée A été préparé comme au stade b) de l'exemple 18 en remplaçant la 3-Pyrrolidin-l-yl-propylamine par la N- méthyl-N-propylamine et la N-méthylpyrrolidinone par le tétrahydrofuranne, pour donner 100 mg de 3-{4- [(5,5- dimêthyl-2,4-dioxo-3- {4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl}imidazolidin-l- yl)méthyl]pyridin-2-yl}-l-méthyl-l-propylurée dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN IH à 400 MHz : 0,85 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,41 (S, 6H); 1,51 (m, 2H); 2,95 (s, 3H); 3,28 (m masqué, 2H); 4,59 (S, 2H); 7,01 (dd, J = 1,5 Hz et 5,5 Hz, IH); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,87 (s masqué, IH); 8,17 (d, J = 5,5 Hz, IH); 8,72 (s, IH). Spectre de Masse (ES) : m/z=510 [M+H] + m/z=510; [M-H]-
Exemple 36 : l-butyl-3-{4- [ (5, 5-dimëthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yl)méthyl] pyridin-2-yl} -1-méthylurêe
A été préparé comme au stade b) de l'exemple 18 en remplaçant la 3-Pyrrolidin-l-yl-propylamine par la N- méthyl-N-butylamine pour donner 40 mg de l-butyl-3-{4- [(5,5-dimëthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yl)méthyl]pyridin-2-yl}-l-méthylurée dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN IH à 400 MHz : 0, 89 (t, J = 7, 0 Hz, 3H); 1,27 (m, 2H); 1,42 (s, 6H); 1,47 (m, 2H); 2,94 (s, 3H); 3,30 (m masque, 2H); 4,59 (s, 2H); 7,01 (d large, J = 5,5 Hz, IH); 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,86 (S, IH); 8,17 (d, J ≈ 5,5 Hz, IH); 8,72 (t large, J = 6,5 Hz, IH) .
Spectre de Masse (ES) : m/z=524 [M+H] + m/z=522; [M-H]-
Exemple 37 : l-butyl-3-{4- [ (5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl}imidazolidin-l- yl)méthyl] pyridin-2-yl}urée
A été préparé comme au stade b) de l'exemple 18 en remplaçant la 3-Pyrrolidin-l-yl-propylamine par la N- butylamine pour donner 40 mg de l-butyl-3-{4- [ (5,5- diméthyl-2, 4-dioxo-3- {4-
[ (trifluoromëthyl) thio] phényl } imidazolidin-1- yl)méthyl]pyridin-2-yl}urée dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN IH à 400 MHz : 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,31 (m, 2H); 1,42 (s, 6H); 1,44 (m, 2H); 3,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 4,58 (S, 2H); 6,94 (dd, J = 1,5 et 5,5 Hz, IH); 7,31 (S large, IH); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,12 (d, J = 5,5 Hz, IH); 8,25 (t large, J = 7,0 Hz, IH) ; 9,11 (S, IH) . Spectre de Masse (ES) : m/z=510 [M+H] + m/z=508; [M - H] -
Figure imgf000105_0001
ex38 ex 39 ex 40 Exemple 38 : 1- [3-(dimëthylamino)propyl] -3-{4- [(5,5- diméthy1-2 , 4-dioxo-3- {4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yl)méthyl] pyridin-2-yl}urée
A été préparé comme au stade b) de l'exemple 18 en remplaçant la 3-Pyrrolidin-l-yl-propylamine par la N,N- diméthyléthylènediamine et la N-mêthylpyrrolidinone par le tétrahydrofuranne, pour donner 54 mg de l-[3- (dimêthylamino)propy1] -3-{4- [(5,5-dimëthyl-2,4-dioxo-3- {4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yl)méthyl] pyridin-2-ylJurée dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN IH à 400 MHz : 1,42 (S,6H); 2,17 (s, 6H); 2,34 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 3,24 (q, J = 6,5 Hz, 2H); 4,58 (s, 2H); 6,94 (d large, J = 5,5 Hz, IH); 7,37 (s large, IH); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,11 (d, J = 5,5 Hz, IH); 8,17 (t large, J =6,5 Hz, IH); 9,17 (s, IH)
Spectre de Masse (ES) : m/z=525 [M+H] + m/z=523; [M-H]- Exemple 39 : 1- [3- (diméthylamino)propyl] -3-{4- [ (5, 5- diméthyl-2,4-dioxo-3 - {4-
[ (trifluoromëthyl) thio] phënyl} imidazolidin-1- yl)méthyl]pyridin-2-yl}urêe
A été préparé comme au stade b) de l'exemple 18 en remplaçant la 3-Pyrrolidin-l-yl-propylamine par la N, N- diméthyl-l,3-propanediamine pour donner 106 mg de l-[3-
(diméthylamino)propyl] -3 -{4- [ (5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3- {4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl}imidazolidin-l- yl)méthyl]pyridin-2-yl}urëe dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN IH à 400 MHz : 1,42 (S, 6H); 1,59 (m, 2H);
2,12 (S, 6H); 2,23 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 3,18 (q, J = 6,5 HZ, 2H); 4,58 (s, 2H); 6,95 (d large, J = 5,5 Hz, IH);
7,31 (S, large, IH); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,87 (d, J
= 8,5 Hz, 2H); 8,11 (d, J = 5,5 Hz, IH); 8,31 (t large, J
= 6,5 Hz, IH); 9,13 (s, IH).
Spectre de Masse (ES) : m/z=539 [M+H] + m/z=537 [M-H]"
Exemple 40 : 1- [4- (diméthylamino)butyl] -3-{4- [ (5,5- diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-
[ (trifluoromëthyl) thio] phënyl } imidazolidin-1- yDméthyl] pyridin-2-yl}urée
A été préparé comme au stade b) de l'exemple 18 en remplaçant la 3-Pyrrolidin-l-yl-propylamine par la N, N- diméthylaminobutylamine et la N-méthylpyrrolidinone par le tétrahydrofuranne, pour donner 60 mg de 1- [4-
(diméthylamino)butyl] -3-{4- [ (5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yl)méthyl]pyridin-2-yl}urêe dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN IH à 400 MHz : De 1,36 à 1,50 (m, 4H); 1,42 (S, 6H); 2,10 (S, 6H); 2,19 (t, J = 6,5 Hz, 2H) ; 3,17 (q, J = 6,5 Hz, 2H); 4,58 (s, 2H); 6,94 (d large, J = 5,5 Hz, IH); 7,31 (S large, IH); 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,11 (d, J = 5,5 Hz, IH); 8,26 (t large, J = 6,5 Hz, IH); 9,12 (S, IH) Spectre de Masse (ES) : m/z=553 [Mn-H] + m/z=551; [M-H]-
Exemple 4OA : 1- ( {2- [ (5-fluoropyridin-3-yl)amino]pyridin- 4-yl}mëthyl) -5,5-diméthyl-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phënyl} imidazolidine-2 , 4-dione
Figure imgf000107_0001
Le produit été préparé en utilisant la méthode générale de l'Exemple 18 stade b) ci-dessus en remplaçant la 3- pyrrolidin-1-yl-propylamine et la N-méthylpyrrolidinone par une solution 7N d'ammoniac dans le methanol. Le 1-
({2- [(5-fluoropyridin-3-yl)amino]pyridin-4-yl}méthyl) -
5 , 5-diméthyl-3 - {4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl}imidazolidine-2, 4-dione est obtenu sous forme d'un solide dont les dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN IH à 400 MHz : 1,42 (S, 6H); 4,58 (s, 2H); _
106
6,95 (d large, J = 5,5 Hz, IH); 7,07 (m très étalé, 2H); 7,38 (S large, IH); 7,66 (d, J ≈ 8,5 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 8,5 Hz , 2H); 8,12 (d, J = 5,5 HZ, IH); 9,08 (s, IH) Spectre de Masse (ES) : m/z=454 [M+H] + m/z=452; [M-H]-
Exemple 4OB : l-{4- [ (5, 5-diméthyl-2, 4-dioxo-3-{4-
[ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yl)mëthyl]pyridin-2-yl}-3- [3- (pyrrolidin-1-
Figure imgf000108_0001
[ (trifluoromëthyl) thio] phényl}imidazolidin-l- yl)mêthyl]pyridin-2-yl}-3- [3- (pyrrolidin-1- ylméthyl) cyclobutyl] urée
A une solution de 22 mg de méthanesulfonate de {3-[({4- [ (5,5-dimëthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluoromëthyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yl)méthyl] pyridin-2-yl}carbamoyl) amino] cyclobutyl}méthyle obtenu au stade b) ci-dessous dans 0,8 mL de tétrahydrofuranne sont ajoutés 15μL de pyrrolidine. Le mélange réactionnel est chauffé au microonde à 1300C pendant 1 heure puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par HPLC (gradient eau-acëtonitrile contenant 0,1% d'acide formique) pour donner 7 mg de 1- {4- [(5,5-diméthyl-2,4-dioxo~3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yl)méthyl]pyridin-2-yl}-3- [3- (pyrrolidin-1- ylmëthyl) cyclobutyl] urée dont les dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN IH à 400 MHz (mélange 60% - 40% d'isomères CiS et Trans) : 1,42 (s, 6H); 1,52 (m, IH); 1,65 (m, 4H); de 1,95 à 2,57 (m partiellement masqué, 10H); 4,03 (m, 0,6H); 4,22 (m, 0,4H); 4,57 (s, 2H); 6,96 (d large, J = 5,5 Hz, IH); 7,37 (s large, IH); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,13 (m, IH); 8,24 (s, IH); 8,27 (m large, 0,6H); 8,38 (m large, 0.4H); 9,02 (s, 0,6H) ; 9,04 (s, 0,4H) . Spectre de Masse : m/z=591 [M+H] +
Stade b) : méthanesulfonate de {3-[({4-[(5,5-diméthyl- 2,4-diθXO-3-{4-
[ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yl)méthyl] pyridin-2- yl}carbamoyl) amino] cyclobutyl}mêthyle .
Figure imgf000110_0001
A une solution de 120 mg de l-{4- [ (5,5-diméthyl-2,4- dioxo-3-{4- [ (trifluoromëthyl) thio]phényl}imidazolidin-l- yl)méthyl]pyridin-2-yl}-3- [3- (hydroxymëthyl)cyclobutyl]urée obtenu au stade a) ci- dessous dans 10 mL de dichlorométhane sont ajoutés successivement, sous argon à 00C, 2,7 mg de 4-N,N- diméthylamino pyridine, 46μL de triéthylamine et 26μL de chlorure d'acide méthane sulfonique. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 1 heure à cette température, puis le bain de glace est retiré et 20 mL d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium sont ajoutés et la phase aqueuse extraite avec 2 fois 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchêes sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et de dichlorométhane (90/10 en volumes) pour donner 95 mg de méthanesulfonate de {3- [({4- [(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yDméthyl] pyridin-2-yl}carbamoyl) amino] cyclobutyl}méthyle dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN IH à 400 MHz (mélange 60% - 40% d'isomères CiS et Trans) : 1,41 (s, 6H); de 1,65 à 2,43 (m, 5H); 3,18 (S, 1,8H); 3,20 (s, 1,2H); 4,12 (m, 0,6H); 4,20 (d, J = 6,0 Hz, 0,4H); 4,29 (d, J = 6,0 Hz, 0,4H); 4,32 (m, 0,4H); 4,59 (s, 2H); 6,98 (d large, J = 5,5 Hz, IH); 7,35 (s large, 0,4H); 7,38 (s large, 0,6H); 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,14 (m, IH); 8,32 (d large, J = 8,0 Hz, 0,6H); 8,48 (d large, J = 0,4H); 9,09 (S, 0,6H); 9,11 (s, 0,4H) . Spectre de Masse : m/z=616 [M+H] + m/z=614 [M-H]"
Stade a) : l-{4- [ (5, 5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4-
[ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidin-l- yl)méthyl]pyridin-2-yl}-3- [3- (hydroxyméthyl) cyclobutyl] urée
Figure imgf000111_0001
A une solution de 650 mg de {4- [ (5,5-diméthyl-2,4-dioxo- 3-{4- [ (trifluorométhyl) thio]phênyl}imidazolidin-l- yl)mêthyl]pyridin-2-yl}carbamate d'éthyle obtenu au stade a) de l'exemple 18 dans 3 mL de tétrahydrofuranne sont ajoutés 409 mg de (3-Amino-cyclobutyl) -mëthanol obtenu d'après la référence de la littérature : Maruyama, T. et Coll. Chem. Pharm. Bull. (1990), 38 (10) ,p2719-2725. Le mélange rêactionnel est chauffé au microonde à 1300C pendant 3 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par HPLC (colonne C18 phase inverse, élution avec un gradient eau/acétonitrile contenant 0.1% d'acide fornique) pour donner 122 mg de l-{4-[(5,5- diméthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phënyl} imidazolidin-1- yl)méthyl]pyridin-2-yl}-3- [3-
(hydroxyméthyl) cyclobutyl]urée dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN IH à 400 MHz (mélange 60% - 40% d'isomères cis-trans) : 1,42 (s, 6H); 1,62 (m, IH); de 1,85 à 2,32 (m, 4H); de 3,30 à 3,47 (m partiellement masqué, 2H); 4,04 (m, 0,6H); 4,21 (m, 0,4H); 4,49 (t, J = 5,5 Hz, 0,6H); 4,56 (t, J = 5,5 Hz, 0,4H); 4,58 (s, 2H); 6,96 (d large, J = 5,5 Hz, IH); 7,35 (s large, 0,4H); 7,39 (s large, 0,6H); 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,88 (d, J= 8,5 Hz, 2H); 8,14 (m, IH); 8,21 (d large, J = 8,0 HZ, 0,6H); 8,39 (d large, J = 8,0 Hz, 0,4H); 9,00 (S, 0,6H); 9,04 (S, 0,4H) . Spectre de Masse : m/z= 538 [MH-H] + m/z= 536 [M-H]"
Exemple 4OC : 1- ({2- [ (3-fluorophényl)amino]pyridin-4- yl}méthyl) -5,5-diméthyl-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phënyl} imidazolidine-2 , 4-dione
Figure imgf000113_0001
A une solution de 520 mg de 1- [ (2-chloropyridin-4- yDméthyl] -5,5-diméthyl-3-{4-
[ (trifluoromêthyl) thio] phényl} imidazolidine-2 , 4-dione obtenu au stade d) de l'exemple 1 dans 15 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 27 mg de diacétate de palladium, 84 mg de (9, 9-dimêthyl-9H- xanthène-3, 6-diyl)bis (diphénylphosphine) (Xantphos) , 1,5 g de carbonate de césium et de 269 mg de 3-fluoroaniline. Le mélange rêactionnel est chauffé à 1000C pendant 1,5 heure puis filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en êluant par un mélange d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle (70/30 en volumes) pour donner 404 mg de l-({2-[(3- fluorophényl)amino]pyridin-4-yl}méthyl) -5,5-diméthyl-3- {4- [ (trifluoromêthyl) thio]phényl}imidazolidine-2,4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN IH à 400 MHz : 1,44 (s, 6H); 4,57 (s , 2H); 6,66 (m, IH); 6,85 (m, 2H); de 7,20 à 7,31 (m, 2H); 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,83 (td, J = 1,5 et 12,0 Hz, IH); 7,88 (d, J = 8,5 HZ, 2H); 8,15 (d, J = 5,5 Hz, IH); 9,25 (S, IH). Spectre de Masse (ES) : m/z=505 [M+H] +
Exemple 4OD : l-{ [2- (cyclopropylamino)pyridin~4- y1] méthy1} -5 , 5-diméthyl-3- {4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidine-2 , 4-dione
Figure imgf000114_0001
700 mg de 1- [ (2-chloropyridin-4-yl)méthyl] -5,5-dimëthyl- 3- {4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl}imidazolidine-2,4- dione obtenu au stade d) de l'exemple 1 et 1,6 mL de cyclopropylamine sont chauffés au microonde à 1500C pendant 12 heures puis concnetré sous presison réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes) pour donner 65 mg de l-{ [2- (cyclopropylamino)pyridin-4-yl]méthyl}-5,5- dimêthy1-3- {4-
[ (trifluorométhyl) thio]phényl}imidazolidine-2, 4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN IH à 400 MHz : 0,40 (m, 2H); 0,68 (m, 2H); 1,41 (S, 6H); 2,50 (m masqué, IH); 4,49 (s, 2H); 6,58 (m, 2H); 6,70 (d, J = 2,0 Hz, IH); 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,92 (d, J = 5,5 Hz, IH). Spectre de masse (ES) : m/z=451 [M+H] +
Exemple 4OE : 1- ( {2- [ (2-chloropyridin-3 -yl) amino] pyridin- 4-yl}méthyl) -5,5~diméthyl-3-{4- [ (trifluoromëthyl) thio] phényl} imidazolidine-2 , 4-dione
Figure imgf000115_0001
A une solution de 600 mg de 1- [ (2-aminopyridin-4- yDmëthyl] -5, 5-diméthyl-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl } imidazolidine-2 , 4-dione obtenu au stade b) de l'exemple 14 dans 50 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 33 mg de diacétate de palladium, 100 mg de (9, 9-dimëthyl-9H- xanthène-3 , 6-diyl) bis (diphénylphosphine) (Xantphos) , 1,81 g de carbonate de césium et de 0,42 g de 2-chloro-3- iodopyridine . Le mélange réactionnel est chauffé à 900C pendant 5 heures puis filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en ëluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'êthyle (70/30 en volumes) pour donner 0,47 g de 1- ({2- [ (2-chloropyridin-3- yl) amino] pyridin-4~yl}méthyl) -5 , 5-dimëthyl-3- {4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl}imidazolidine-2 , 4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre EMN IH à 400 MHz : 1,46 (s, 6H); 4,58 (s, 2H); 6,90 (d large, J = 5,5 Hz, IH); 7,12 (s large, IH); 7,35 (dd, J = 5,5 et 8,5 HZ, IH); 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,00 (dd, J ≈ 2,0 et 5,5 Hz, IH); 8,10 (d, J = 5,5 Hz, IH); 8,47 (s, IH ); 8,56 (dd, J = 2,0 et 8,5 Hz, IH) .
Spectre de masse (ES) : m/z=522 [M+H] + m/z=520 [M-H]"
Exemple 40F : 1- ({2- [ (6-chloropyridin-3-yl)amino]pyridin- 4-yl}mëthyl) -5,5-dimëthyl-3- {4- [ (trifluoromêthyl) thio] phényl}imidazolidine-2, 4-dione
Figure imgf000116_0001
A une solution de 400 mg de 1- [ (2-aminopyridin-4- yl)méthyl] -5,5-diméthyl-3-{4-
[ (trifluoromêthyl) thio] phényl} imidazolidine-2 , 4-dione obtenu au stade b) de l'exemple 14 dans 30 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 22 mg de diacêtate de palladium, 67 mg de (9, 9-dimêthyl-9H- xanthène-3,6-diyl)bis(diphénylphosphine) (Xantphos) , 1,2 g de carbonate de césium et de 0,28 g de 2-chloro-5- iodopyridine. Le mélange réactionnel est chauffé à 900C pendant 3 heures puis filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/30 en volumes) pour donner 0,38 g de 1- ({2- [ (6-chloropyridin-3- yl)amino]pyridin-4-yl}mêthyl) -5,5-dimëthyl-3-{4-
[ (trifluorométhyl) thio] phënyl}imidazolidine-2,4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN IH à 400 MHz : 1,43 (s, 6H); 4,59 (s, 2H); 6,86 (s large, IH); 6,89 (d large, J = 5,5 Hz, IH); 7,38 (d, J = 8,5 HZ, IH); 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,14 (d, J = 5,5 Hz, IH); 8,27 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, IH); 8,64 (d, J = 2,5 Hz, IH); 9,38 (s, IH) . Spectre de masse (ES) : m/z=522 [M+H] +
Exemple 4OG : 1- ( {2- [ (6-hydroxypyridin-3- yl) amino] pyridin-4-yl}méthy1) -5, 5-diméthy1-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidine-2 , 4-dione
Figure imgf000117_0001
A une solution de 500 mg de 1- [ (2-chloropyridin-4- yD méthyl] -5 , 5 -diméthyl-3 - {4 -
[ (trifluorométhyl) thio] phênyl}imidazolidine-2,4-dione obtenu au stade d) de l'exemple 1 dans 15 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 52 mg de diacétate de palladium, 160 mg de (9, 9-diméthyl-9H- xanthène-3 , 6-diyl) bis (diphénylphosphine) (Xantphos) , 1, 74 g de carbonate de césium et de 320 mg de 5-amino-2- hydroxypyridine . Le mélange réactionnel est chauffé à refux pendant 5 heures puis filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange de dichloromëthane et de méthanol (98/2 en volumes) pour donner 11 mg de 1- ( {2- [ (6-hydroxypyridin-3- yl) amino] pyridin-4-yl}mêthyl) -5 , 5-diméthyl-3- {4- [ (trifluoromêthyl) thio] phényl} imidazolidine-2 , 4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN IH à 400 MHz : 1,45 (s, 6H); 4,58 (s, 2H); 6,40 (d, J = 10,0 Hz, IH); 6,80 (m, 2H); 7,48 (d large, J = 10,0 Hz, IH); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,88 (m, 3H);
7,99 (d, J = 5,0 Hz, IH); 9,00 (m étalé, IH). Spectre de masse (ES) : m/z=504 [M+H] + m/z=502 [M-H]"
Exemple 40H : 5,5-diméthyl-l- [ (2-{ [5- (pyrrolidin-1- ylmëthyl)pyridin-3-yl] amino}pyridin-4-yl)méthyl] -3-{4- [ (trifluoromêthyl) thio] phényl} imidazolidine-2 , 4-dione
Figure imgf000119_0001
Stade b) ; 5 , 5-diméthyl-l- [ (2- { [5- (pyrrolidin-1- ylmëthyl)pyridin-3-yl] amino}pyridin-4-yl)mêthyl] -3-{4- [ (trifluoromêthyl) thio] phényl } imidazolidine-2 , 4-dione A une solution de 360 mg de 1- [ (2-aminopyridin-4- yDmëthyl] -5,5-dimêthyl-3-{4-
[ (trifluoromêthyl) thio] phényl} imidazolidine-2 , 4-dione obtenu au stade b) de l'exemple 14 dans 25 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 29 mg de diacëtate de palladium, 61 mg de (9, 9-dimëthyl-9H- xanthène-3,6-diyl)bis(diphênylphosphine) (Xantphos) , 1,1 g de carbonate de césium et de 0,25 g de 3-Bromo-5- pyrrolidin-1-ylméthyl-pyridine obtenu au stade a) ci- dessous. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 5 heures puis filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en êluant par un mélange de dichloromëthane et de mêthanol (96/4 en volumes) pour donner 56 mg de 5, 5-diméthyl-l- [ (2- { [5- (pyrrolidin-l-ylmêthyl)pyridin-3-yl] amino}pyridin-4- yDméthyl] -3-{4-
[ (trifluoromêthyl) thio] phényl} imidazolidine-2 , 4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN IH à 400 MHz : 1,44 (S, 6H); 1,69 (m, 4H); 2,43 (m, 4H); 3,54 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 6,83 (m, 2H); 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,00 (d, J ≈ 2,5 Hz, IH); 8,07 (t, J = 2,5 Hz, IH); 8,14 (d, J = 5,5 HZ, IH); 8,73 (d, J ≈ 2,5 Hz, IH); 9,15 (s, IH) . Spectre de masse (ES) : m/z=571 [M+H] + m/z=569 [M-H]"
Stade a) : 3-Bromo-5-pyrrolidin-l-ylmëthyl-pyridine
A une solution de 5-bromo-3-pyridine carboxaldéhyde dans
20 IΏL de dichloro-l,2-éthane sont ajouté successivement sous argon, 4,55 g de triacétoxyborohydrure de sodium et 0,94 mL de pyrrolidine . Le mélange rêactionnel est agité à température ambiante pendant 3 heures puis lavé avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (80/20 en volumes) pour donner 1,4 g de 3-Bromo-5-pyrrolidin-l- ylméthyl-pyridine sous forme d'une huile jaune pâle. Spectre de Masse (ES) : m/z=241 [M+H] + m/z=161 [M+H]+ - Br ( pic de base )
Exemple 401: 5, 5-diméthyl-l- [(2-{ [6- (pyrrolidin-1- ylméthyl) pyridin-3-yl] amino}pyridin-4-yl)méthyl] -3- {4- [ (trifluorométhyl) thio] phënyl} imidazolidine-2 , 4-dione
Figure imgf000121_0001
Stade b)_ : 5 , 5 -dimëthyl-l- [ (2- { [6- (pyrrolidin-1- ylméthyl) pyridin-3-yl] amino}pyridin-4-yl)mëthyl] -3 - {4- [ (trifluoromêthyl) thio] phényl } imidazolidine-2 , 4-dione A une solution de 0,5 g de 1- [ (2-aminopyridin-4- yDméthyl] -5,5-diméthyl-3-{4-
[ (trifluoromêthyl) thio] phényl} imidazolidine-2, 4-dione obtenu au stade b) de l'exemple 14 dans 15 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 0,32 g de 5- Bromo-2-pyrrolidin-l-ylmethyl-pyridine obtenu au stade a) ci-dessous, 77 mg de 9, 9-diméthyl-4,5- bis(diphenylphosphino)xanthene (Xantphos) , 38 mg d'acétate de palladium et 1,75 g de carbonate de césium. Le mélange rëactionnel est chauffé au reflux pendant 6 heures puis filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (96/4 en volumes) pour donner 0.1 g de 5,5- diméthyl-1- [ (2-{ [6- (pyrrolidin-l-ylméthyl)pyridin-3- yl] amino}pyridin-4-yl)méthyl] -3-{4-
[ (trifluoromêthyl) thio] phényl} imidazolidine-2 , 4-dione dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN IH à 400 MHz : 1,43 (S, 6H); 1,70 (m, 4H); 2,46 (m, 4H); 3,60 (S, 2H); 4,56 (s, 2H); 6,82 (m, 2H); 7,29 (d, J = 8,5 HZ, IH); 769 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,11 (d, J = 5,5 Hz, IH); 8,15 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, IH); 8,64 (d, J = 2,5 Hz, IH); 9,12 (S, IH) .
Spectre de Masse (ES) : m/z=57l [M+H] + m/z=569 [M-H]'
Stade a) : 5-Bromo-2-pyrrolidin-l-ylmethyl-pyridine
Figure imgf000122_0001
A une solution de 2 g de 5-bromo-2-formylpyridine dans 20 mL de dichloro-l,2-éthane sont ajoutés successivement sous argon, 4,55 g de triacétoxyborohydrure de sodium et 0,94 mL de pyrrolidine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure puis dilué avec du dichlorométhane et la phase organique est lavée avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en ëluant par un mélange de dichlorométhane et de mëthanol (98/2 en volumes) pour donner 0.93 g de 5-bromo-2-pyrrolidin-l- ylmethyl-pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN IH à 400 MHz : 1,70 (m, 4H); 2,48 (m, 4H); 3,69 (S, 2H); 7,40 (d, J = 8,5 Hz, IH); 7,99 (dd, J = 2,5 et 8,5 HZ, IH); 8,59 (d, J = 2,5 Hz, IH). Spectre de Masse (ES) : m/z=241 [M+H]+
Exemple 40J: 1- [3- (azêtidin-1-ylméthyl) cyclobutyl] -3-{4- [(5,5-dimêthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phênyl}imidazolidin-1- yl)méthyl] pyridin-2-yl}urée
Figure imgf000123_0001
A une solution de 0,6 g de 1- [ (2-chloropyridin-4- yDméthyl] -5, 5-diméthyl-3-{4-
[ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidine-2, 4-dione obtenu au stade d) de l'exemple 1 dans 15 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 0,2 g de 4- aminopyridazine, 1,73 g de carbonate de césium, 97 mg de (9, 9-dimëthyl-9H-xanthène-3, 6-diyl)bis(diphênylphosphine) (Xantphos) et 62 mg de diacétate de palladium. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 5 heures, filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de mêthanol (98/2 en volumes) pour donner 50 mg de 1- [3- (azétidin-1- ylméthyl)cyclobutyl] -3-{4- [ (5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl}imidazolidin-1- yl)méthyl] pyridin-2-y1Jurée dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN IH à 400 MHz : 1,43 (s, 6H); 4,61 (S, 2H); 6,99 (s large, IH); 7,03 (dd, J = 1,5 et 5,5 Hz, IH); 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,12 (dd, J = 2,0 et 6,0 HZ, IH); 8,28 (d, J = 5,5 Hz, IH);
8,82 (d, J ≈ 6,0 HZ, IH); 9,26 (d, J = 2,0 Hz, IH); 9,80 (S, IH) .
Spectre de Masse (ES) : m/z=489 [M+H] + m/z=487 [M-H]-
Exemple 40k; 1- [3- (azétidin-l-ylméthyl)cyclobutyl] -3-{4- [ (5,5-dimëthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluoromëthyl) thio] phényl}imidazolidin-l- yl)méthyl] pyridin-2-yl}urée
Figure imgf000124_0001
A une solution de 22 mg de méthanesulfonate de {3- [({4- [ (5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluoromëthyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yDmëthyl] pyridin-2-yl}carbamoyl) amino] cyclobutyljmëthyle obtenu au stade b) de l'exemple 40B dans 0,8 mL de tétrahydrofuranne sont ajoutés 12μL d'azëtidine. Le mélange réactionnel est chauffé au microonde à 1300C pendant 1 heure puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par HPLC (gradient eau-acétonitrile contenant 0,1% d'acide formique) pour donner 4 mg de 1- [3- (azétidin-l-ylméthyl)cyclobutyl] -3-{4- [ (5,5-diméthyl- 2,4-diθXO-3~{4-
[ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yl)méthyl]pyridin-2-yl}urée dont les dont les caractéristiques sont les suivantes : LCMS : TR= 3,54 Itlin; m/Z=577 [M+H]+; m/z=575 [M-H]'
Exemple 4OL ; {4- [ (5,5-dimêthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yl)méthyl]pyridin-2-yl}carbamate de mëthyle
Figure imgf000125_0001
A une solution de 0,5 g de 1- [ (2-chloropyridin-4- yDméthyl] -5,5-diméthyl-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidine-2 , 4-dione obtenu au stade d) de l'exemple 1 dans 15 mL de dioxane sont ajouté successivement sous argon, 131 mg de carbamate de mêthyle, 1,44 g de carbonate de césium, 26 mg d'acétate de palladium et 67 mg de 9, 9-diméthyl-4,5- bis(diphénylphosphino)xanthene. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 1 heure, filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en ëluant par un gradient de dichlorométhane et d'acétate d'ëthyle (de 100/0 à 80/20 en volumes) pour donner 243 mg de {4- [(5,5- diméthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl}imidazolidin-1- yl)méthyl]pyridin-2-yl}carbamate de méthyle dont les caractéristiques sont les suivantes :
RMN : Spectre RMN IH à 400 MHZ : 1,42 (s, 6H); 3,67 (s, 3H); 4,62 (s, 2H); 7,09 (dd, J = 1,5 et 5,5 Hz, IH); 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,86 (m, 3H); 8,20 (d, J = 5,5 Hz, IH); 10,1 (s large, IH) . Spectre de Masse (IE) : m/z=467 M+. pic de base
Tests biologiques in vitro
A) Protocole expérimental pour le test kinase IGF-IR : L'activité inhibitrice des composés sur IGFlR est déterminée par une mesure de l'inhibition de l'autophosphorylation de l'enzyme en utilisant un test de fluorescence résolue dans le temps (HTRF) . Le domaine cytoplasmique humain d' IGF-IR a été clone en fusion avec la glutathione S-transferase (GST) dans le vecteur d'expression baculovirus pFastBac-GST. La protéine est exprimée dans les cellules SF21 et purifiée à environ 80% d'homogénéité. Pour le test enzymatique, le composé à tester 10 inM en solution dans le DMSO est dilué par étapes 1/3 dans un tampon 5OmM Hepes, pH 7.5, 5mM MnCl2, 5OmM NaCl, 3% Glycerol, 0.025% Tween 20, Pour la mesure de l'inhibition, les dilutions successives du composé sont préincubêes 30 min et 90 min en présence de 5 nM d'enzyme, la concentration finale de DMSO n'excédant pas 1%. La réaction enzymatique est initiée pour avoir 120 μM d'ATP final et stoppée après 5 min par addition de tampon 100 mM Hepes, pH 7.0, contenant 0.4 M de fluorure de potassium, 133 mM EDTA, BSA 0.1%, l' anticorps anti-GST marqué avec XL665 et l' anticorps anti-phosphotyrosine conjugé au cryptate d'europium Eu-K (Cis-Bio Int.). Les caractéristiques des deux fluorophores, XL-665 and Eu-K, sont disponibles dans G. Mathis et al., Anticancer Research, 1997, 17, pages 3011-3014. Le transfert d'énergie entre le cryptate d'europium excité vers le XL665 accepteur est proportionnel au degré d'autophosphorylation de IGP-IR. Le signal de longue durée spécifique de XL-665 est mesuré dans un compteur de plaques GENios Pro TECAN. L'inhibition de 1 ' autophosphorylation de IGF-IR au temps 30 min et 90 min avec les composés testés de l'invention sont calculés par rapport à un contrôle 1% DMSO, dont l'activité est mesurée en l'absence de composé. Une courbe représentant le % d'inhibition en fonction du log de la concentration est établie pour déterminer la concentration correspondante à 50% d'inhibition (ICso) •
B) Mesure de l' autophosphorylation d' IGF-IR dans les cellules MCF7 après stimulation par IGF-I Culture cellulaire et réalisation de l'essai : L' autophosphorylation d' IGFlR dans les cellules induites par IGFl est évaluée par une technique d' ELISA (Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay) . Les cellules MCF-7 sont ensemencées à 60,000 cellules par puits dans des plaques 6 puits et incubées à 370C, 5% CO2 dans du milieu contenant 10% de sérum. Après une nuit en 10% sérum, les cellules sont déprivées en sérum pendant 24 heures. Les composés sont ajoutés au milieu 1 heure avant la stimulation par IGFl. Après 10 minutes de stimulation par IGFl, les cellules sont lysées avec un tampon (Hepes 50 mM pH 7.6, Triton X100 1%, Orthovanadate 2 mM, coktail d'inhibiteurs de protéases) . Les lysats cellulaires sont incubés sur une plaque 96-puits pre-coatée avec un anticorps anti-IGFIR, suivie d'une incubation avec un anticorps anti-phosphotyrosine couplé à l'enzyme peroxydase. Le niveau de l'activité peroxydase (measuré par DO avec un substrat luminescent) reflète le status de phosphorylation du récepteur. Calcul des résultats : (i) Les essais sont effectués en double exemplaire et la moyenne des deux essais est calculée.
(ii) La valeur du signal de la réponse maximum est calculée à partir du contrôl positif : cellules stimulées par IGPl sans composé.
(iii) La valeur du signal de la réponse minimum est calculée à partir du contrôl négatif: cellules nonstimulées par IGFl sans composé.
(iv) En utilisant ces valeurs comme maximum (100%) et minimum (0%) respectivement, les données ont été normalisées de façon à donner un pourcentage de la réponse maximum.
(v) Une courbe de dose réponse est tracée et l'IC5Q (la concentration à laquelle le composé induit une diminution de 50% du signal) du composé est calculée par analyse en régression non-inéaire.
C) Mesure de la prolifération/viabilité des MEF-IGFlR Culture cellulaire : les cellules MEF-IGFlR (clone stable de cellules transfectëes par le récepteur hIGF-lR) sont mises en culture à 37°C sous 5% de CO2 dans un milieu EMEM contenant 10% de SVF.
Procédure du test: Les cellules sont ensemencées à 5,000 cellules par puits dans des plaques Cytostar 96 puits (Amersham) avec 0.2 mL de milieu de culture EMEM à 370C pendant 18 heures. Les cellules sont ensuite lavées deux fois avec du milieu EMEM et laissées en culture sans sérum pendant 24 heures. Les composés sont ensuite ajoutés à différentes concentrations en présence de rhIGFl (lOOng/ mL) et O.lμCi de Thymidine [14C] (activité spécifique ~ 50 mCi/mmol) pour donner 0.2 mL de volume par puits. Après une incubation de 72 heures en présence du composé, à 37°C sous 5% CO2, l'incorporation de Thymidine [14C] est mesurée par comptage de la radioactivité sur un compteur Microbeta trilux (Perkin- elmer) . La détermination de l'IC50 est réalisée à partir de 10 concentrations croissantes du composé. Calcul des résultats :
(i) Les essais sont effectués en double exemplaire et la moyenne des deux essais est calculée.
(ii) La valeur du signal de la réponse maximum est calculée à partir du contrôle positif : cellules stimulées par IGFl sans composé, (iii) La valeur du signal de la réponse minimum est calculée à partir du contrôle négatif: cellules non stimulées par IGFl sans composé.
(iv) En utilisant ces valeurs comme maximum (100%) et minimum (0%) respectivement, les données ont été normalisées de façon à donner un pourcentage de la réponse maximum.
(v) Une courbe de dose réponse est tracée et I'ICSQ (la concentration à laquelle le composé induit une diminution de 50% du signal) du composé est calculée par analyse en régression non-linéaire.
Le tableau suivant donne les activités de certains exemples de la présente invention dans les 3 tests A, B et C décrits ci-dessus :
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001
* Pour les tests A, B et C les IC5O (nM) sont repartis comme suit : + > 10OnM 1OnM < ++ < 100 nM +++ < 10 nM
Les exemples de compositions pharmaceutiques suivants font partie de la présente invention : on peut noter que font également partie de la présente invention les compositions pharmaceutiques préparées avec les autres produits de formule (I) , leurs sels ou leur prodrugs selon la présente invention.
EXEMPLE 41 : COMPOSITION PHARMACEUTIQUE : On a prépare des comprimés répondant à la formule suivante :
Produit de l ' exemple 1 0,2 g
Excipient pour un comprimé terminé à 1 g
(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium) .
EXEMPLE 42 : COMPOSITION PHARMACEUTIQUE :
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
Produit de l ' exemple 9 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à 1 g
(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium)

Claims

REVENDICATIONS
1) Produits de formule (I) :
Figure imgf000132_0001
dans laquelle : n représente l'entier 0 ou 2
Ra et Rb représentent CH3 ou forment ensemble avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un radical cycloalkyle, R représente un radical pyridyle ou pyrimidinyle substitués par un radical NR1R2, NR1R2 étant tel que : l'un de Rl et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et l'autre de Rl et R2 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, aziridyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, et pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle, hétêrocycloalkyle, aryle et hétéroaryle éventuellement substitués; et le radical CO-R3 avec R3 choisi parmi NR4R5 et les radicaux alcoxy, hétêrocycloalkyle, aryle, aryloxy et hétéroaryle, éventuellement substitués; R4 et R5, identiques ou différents de Rl et R2, sont tels que : soit l'un de R4 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et l'autre de R4 et R5 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, aziridyle, azêtidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, et pipêrazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle éventuellement substitués; soit R4 et R5 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, une aminé cyclique renfermant éventuellement un autre hétëroatome choisi parmi N et O, éventuellement substituée, tous les radicaux ci-dessus aryle, phényle, aryloxy, et hétéroaryle ainsi que l'aminé cyclique NR4R5, étant éventuellement substitués par un à trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, phényle, NH2, NHAIk, N(AIk) 2, CO-NHAIk et CO-N(AIk) 2; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastëréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
2) Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1:
Figure imgf000133_0001
dans laquelle: n représente l'entier 0 ou 2, Ra et Rb représentent CH3,
R représente un radical pyridyle ou pyrimidinyle substitués par un radical NR1R2,
NR1R2 étant tel que : l'un de Rl et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et l'autre de Rl et R2 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, aziridyle,azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, ou pipêrazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle, pyrimidinyle et pyridyle, éventuellement substitués; et le radical CO-R3 avec R3 choisi parmi NR4R5 et les radicaux alcoxy, pipéridyle, phényle, et phénoxy éventuellement substitués;
R4 et R5, identiques ou différents de Rl et R2, sont tels que : soit l'un de R4 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et l'autre de R4 et R5 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, aziridyle,azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, ou pipêrazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle, pyrimidinyle et pyridyle, éventuellement substitués; soit R4 et R5 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, une aminé cyclique renfermant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi N et 0, éventuellement substituée, tous les radicaux phênyle, pyrimidinyle et pyridyle ci- dessus, étant éventuellement substitués par un à trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, phényle, NH2, NHAIk, N(AIk) 2, CO-NHAlk et CO-N(AIk) 2; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
3) Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 ou 2 dans laquelle: n représente l'entier 0 ou 2 R représente un radical pyridyle ou pyrimidinyle substitués par un radical NR1R2,
NR1R2 étant tel que Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R2 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitué par un radical hydroxyle, aziridyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, ou pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle renfermant 3 à 6 chaînons; le radical phényle éventuellement substitué; le radical pyrimidinyle; le radical pyridyle éventuellement substitué par un atome d'halogène; et le radical CO-R3 avec R3 choisi parmi NR4R5 et les radicaux alcoxy, pipéridyle et phényle éventuellement substitué; R4 et R5, identiques ou différents de Rl et R2, sont tels que : soit l'un de R4 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et l'autre de R4 et R5 est choisi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle éventuellement substitués par un radical hydroxyle, aziridyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, ou pipêrazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle; les radicaux cycloalkyle renfermant 3 à 6 chaînons; le radical phênyle éventuellement substitué; le radical pyrimidinyle; le radical pyridyle éventuellement substitué par un atome d'halogène,- soit R4 et R5 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical aziridyle, azëtidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, ou pipêrazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle, tous les radicaux phênyle étant éventuellement substitué par un à trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle et les radicaux CO-NHAlk et CO-N(AIk) 2; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastëréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
4) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle: n représente l'entier 0 ou 2 R représente un radical pyridyle ou pyrimidinyle substitués par un radical NR1R2,
NR1R2 étant tel que Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant un ou deux atomes de carbone, et R2 est choisi parmi les radicaux alkyle renfermant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxyle,- le radical phênyle éventuellement substitué; le radical pyrimidinyle; le radical pyridyle éventuellement substitué par un atome d'halogène,- et le radical CO-R3 avec R3 choisi parmi pipéridyle, phênyle éventuellement substitué, NH(alk) et N(alk)2; tous les radicaux phênyle étant éventuellement substitués par un à trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle et les radicaux CO-NHAIk et CO-N(AIk) 2; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, ênantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
5) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle: n représente l'entier 0 ou 2
R représente un radical pyridyle ou pyrimidinyle substitués par un radical NR1R2, dans lequel Rl représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical isopropyle substitué par un radical hydroxyle,- un radical phényle éventuellement substitué; un radical pyrimidinyle; un radical pyridyle éventuellement substitué par un atome de fluor; ou un radical CO-R3 avec R3 choisi parmi pipêridyle, phënyle éventuellement substitué, NHCH3 et N(CH3)2; tous les radicaux phênyle étant éventuellement substitués par un à trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes de chlore et de fluor, le radical mëthyle et le radical CO-N(CH3) 2; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, ênantiomères et diastérëo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
6) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle n,Ra, Rb et R ont les significations indiqu&ées à l'une quelconque des revendications précédentes, dans lesquelles les radicaux NR1R2 ou NR4R5 ou bien NR1R2 et NR4R5 sont choisis parmi les radicaux suivants nommés ex 18 à ex 40 :
Figure imgf000138_0001
ex 18 ex 19 ex 20 ex 21
Figure imgf000138_0002
ex 22 ex 23 ex 24 ex 25
Figure imgf000138_0003
ex 26 ex 27 ex 28 ex 29 ex 30
Figure imgf000138_0004
ex 31 ex 32 ex 33
HN' HN' HN' H2N' I
ex 34 ex 35 ex 36 ex 37
Figure imgf000138_0005
ex 38 ex 39 ex 40
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques , ênantiomères et diastéréo- isomères , ainsi que les sels d' addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
7) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes appartenant à la formule (Ia) :
Figure imgf000139_0001
dans laquelle n et NR4R5 ont les définitions indiquées à l'une quelconque des revendications précédentes et notamment à la revendication 6, lesdits produits de formule (Ia) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastérëo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (la) .
8) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 (l'une quelconque des revendications précédentes) dont les noms suivent: le 1- ({2- [ (2,5-dichlorophényl)amino]pyridin-4- yl}méthyl) -5 , 5-diméthyl-3- {4- [ (trifluoromëthyl) thio] phényl} imidazolidine-2 , 4-dione le N- {4- [(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phênyl} imidazolidin-1- y1) méthyl] pyridin-2-yl}pipéridine-1-carboxamide le 3,4-dichloro-N-{4- [ (5,5~diméthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phënyl} imidazolidin-1- yDméthyl] pyridin-2-yl}benzamide le l-{4- [(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) suifonyl] phênyl} imidazolidin-1- yl)méthyl] pyridin-2-yl} -3 -mëthylurêe le 1- ({2- [ (2,5-difluorophênyl)amino]pyridin-4- yl}methy1) -5 , 5-dimëthy1-3- {4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidine-2 , 4-dione le 3,5-dichloro-N-{4- [(5,5-dimêthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yl) méthyl] pyridin-2-yl}benzamide le 2-chloro-N-{4- [(5,5-dimêthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluoromëthyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yl)méthyl] pyridin-2-yl} -6-fluoro-3-méthylbenzamide - le 3- ({4- [(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phënyl} imidazolidin-1- yl)méthyl] pyridin-2-yl}amino) -N,N-diméthylbenzamide le 1- [(2-{ [(1R) -2-hydroxy-l- méthyléthyl]amino}pyrimidin-4-yl)méthyl] -5,5-diméthyl-3- {4- [ (trifluoromëthyl) sulfonyl] phênylJimidazolidine-2,4- dione le 3-{4- [(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) thio] phényl} imidazolidin-1- yl)méthyl] pyrimidin-2-yl} -1, 1-diméthylurée - le 5,5-diméthyl-l-{ [2- (pyridin-3-ylamino)pyrimidin-4- yl]mêthyl}-3-{4- [ (trifluoromëthyl) thio] phênyl} imidazolidine-2 , 4-dione le 3-{4- [(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-3-{4- [ (trifluorométhyl) suifonyl] phênyl} imidazolidin-1- yl)méthyl] pyrimidin-2-yl} -1, 1-dimêthylurée le 5,5-diméthyl-l-{ [2- (pyrimidin-5-ylamino)pyridin-4- yl]méthyl}-3-{4-
[ (trifluorométhyl) sulfonyl]phênyl}imidazolidine-2,4-dione le 5,5-diméthyl-l-{ [2- (pyrimidin-5-ylamino)pyridin-4- yl]méthyl}-3-{4-
[ (trifluorométhyl) thio] phényl}imidazolidine-2, 4-dione - le 5 , 5 -diméthyl-l- { [2 - (pyrimidin-5 -ylaInino) pyrimidin-4- yl] méthyl} -3 - {4-
[ (trifluoromêthyl) thio] phényl} imidazolidine-2 , 4-dione
- le 5,5-dimëthyl-l-{ [2-(pyrimidin-5-ylaInino)pyrimidin-4- yl]méthyl}-3-{4-
[ (trifluoromêthyl) sulfonyl]phênyl}imidazolidine-2,4-dione le 1- ({2- [(5-fluoropyridin-3-yl)amino]pyridin-4- yl}méthyl) -5,5-diméthyl-3-{4- [ (trifluoromêthyl) thio] phényl} imidazolidine-2 , 4-dione lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, ênantiomères et diastêrëo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) . 9) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 8, ainsi que leurs prodrugs, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, ênantiomères et diastërêo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) .
10) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 7, ainsi que leurs prodrugs, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, ênantiomères et diastêréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) .
11) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que défi-nis aux revendications 9 et 10.
12) Compositions pharmaceutiques telles que définies aux revendications précédentes contenant en plus, des principes actifs d'autres médicaments de chimiothérapie contre le cancer.
13) Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisées en ce qu'elles sont utilisées comme médicaments, en particulier pour la chimiothérapie de cancers.
14) Utilisation de produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à inhiber l'activité de protéines kinases et notamment d'une protéine kinase.
15) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à la revendication précédente ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est une protéine tyrosine kinase.
16) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est IGFlR.
17) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie appartenant au groupe suivant: désordres de la prolifération de vaisseaux sanguins, désordres fibrotiques, désordres de la prolifération de cellules mésangiales, désordres métaboliques, allergies, asthme, thromboses, maladies du système nerveux, rëtinopathies , psoriasis, arthrite rhumatoide, diabètes, dëgënération musculaire, maladies en oncologie, cancers.
18) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits ^ _
141
produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers .
19) Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans laquelle la maladie à traiter est un cancer de tumeurs solides ou liquides.
20) Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans laquelle la maladie à traiter est un cancer résistant aux agents cytotoxiques .
21) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers parmi lesquels les cancers du sein, de l'estomac, du colon, des poumons, des ovaires, de l'utérus, du cerveau, du rein, du larynx, du système lymphatique, de la thyroïde, du tractus uro- génital, du tractus incluant vésicule et prostate, du cancer des os, du pancréas, les mélanomes.
22) Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans laquelle la maladie à traiter est un cancer du sein, du colon ou des poumons.
23) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à la chimiothérapie de cancers.
24) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers utilisés seuls ou en association.
25) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à être utilisés seuls ou en association avec chimiothérapie ou radiothérapie ou alternativement en association avec d'autres agents thérapeutiques . 26) Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans laquelle les agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux utilisés communément. 27) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes comme inhibiteurs de IGFlR, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racëmiques, énantiomères et diastërëo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) ainsi que leurs prodrugs.
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