[go: up one dir, main page]

WO2008069303A1 - フラノース誘導体の製造方法 - Google Patents

フラノース誘導体の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2008069303A1
WO2008069303A1 PCT/JP2007/073663 JP2007073663W WO2008069303A1 WO 2008069303 A1 WO2008069303 A1 WO 2008069303A1 JP 2007073663 W JP2007073663 W JP 2007073663W WO 2008069303 A1 WO2008069303 A1 WO 2008069303A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
formula
compound
anomer
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2007/073663
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Manabu Katsurada
Tomoko Sasaki
Yasuko Nakajima
Nobuo Kyoumura
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
API Corp
Original Assignee
API Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by API Corp filed Critical API Corp
Priority to US12/517,900 priority Critical patent/US8394935B2/en
Priority to EP07859741.6A priority patent/EP2105445A4/en
Priority to CN200780045202.6A priority patent/CN101595117B/zh
Priority to JP2008548347A priority patent/JP5550234B2/ja
Publication of WO2008069303A1 publication Critical patent/WO2008069303A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/62—Three oxygen atoms, e.g. ascorbic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a furanose derivative, more specifically, in the production of an ⁇ , / 3-mixture of a hydroxylated, allylated furanose compound in the anomeric position, by crystallizing the / 3-anomer in the reaction system.
  • the present invention relates to a method for efficiently producing an increased amount of ⁇ -anomer.
  • the furanose derivative produced by the method of the present invention is useful as an intermediate for the synthesis of a nucleic acid derivative that is a pharmacologically active substance.
  • a saccharide When a saccharide is used as an intermediate for pharmaceuticals, agricultural chemicals, etc., it is produced in a stereoselective manner. In this case, from the industrial viewpoint, the formation of an undesired stereoisomer is suppressed, and the desired stereoisomer Is preferably produced efficiently.
  • furanose and / or precursors of furanose derivatives as starting materials are difficult to obtain or expensive, a method for industrially and efficiently producing the desired stereoisomeric furanose derivative is desired. It is rare.
  • Non-Patent Document 1 Non-Patent Document 2, and Non-Patent Document 3! /
  • a furanose derivative having a specific steric structure and a specific nitrogen-containing heterocycle The nucleic acid derivative obtained by condensing with a compound is very useful as a pharmacologically active substance exhibiting antiviral action and anticancer action.
  • 1 ⁇ acetyl 2, 3, 5 tory ⁇ benzoinole / 3 L ribofuranose and 1, 2, 3, 5 tetra ⁇ acetyl 1 / 3-L ribofuranose are known to be useful as antiviral drugs.
  • Non-Patent Document 2 nucleic acid derivatives such as Clevudine (described in Patent Document 1) and L-Ribavirin (Levovirin) (described in Non-Patent Document 2).
  • 1,2,3 tri-O-acetyl-5-deoxy ⁇ -D-ribofuranose can be induced, for example, in Capecitabine (described in Non-Patent Document 3).
  • Furanose derivatives for condensation with nitrogen-containing heterocyclic compounds include 1, 2, 3, and
  • a furanose derivative in which the hydroxyl group at position 5 is protected or a 5-deoxyribofuranose derivative in which the hydroxyl groups at positions 1, 2, and 3 are respectively protected.
  • the protecting group it is common to use an acyl group that facilitates the introduction and removal of the protecting group.
  • nucleic acid derivatives exhibiting the pharmacological activity disclosed in Patent Document 1, Non-Patent Document 2 and Non-Patent Document 3 are all ⁇ -anomers when focusing on the anomeric position of the furanose moiety. / 3-Anomer is used as the furanose derivative for the production of derivatives.
  • furanose derivative of the present invention is l-O-acetylyl 2, 3, 5-tree ⁇ -benzoyl ⁇ -L-ribofuranose (hereinafter referred to as / 3-
  • a synthesis method of LA TBR there are 2, 3, 5—tree ⁇ —benzolou l—O—methyl-L—ribofuranose (in the present specification, the following).
  • the most general method is to convert L-TBM to / 3-L-ATBR using acetic anhydride (6.0 equivalents), acetic acid (4.2 equivalents), and sulfuric acid (3 equivalents). It is used for.
  • Patent Document 2 Non-Patent Document 2
  • Non-Patent Document 5 Non-Patent Document 6
  • Non-Patent Document 5 D-ribose is used as a starting material, alkylation of the hydroxyl group at position 1 is performed in methanol in the presence of sulfuric acid, acetylation is performed with acetic anhydride in pyridine, and acetolysis is performed with concentrated sulfuric acid. In acetic acid and acetic anhydride in the presence of! By recrystallization from ethanol, 1,2,3,5-tetra-O-acetyl-0-D-ribofuranose was obtained in a total yield of 55%.
  • Non-Patent Document 2 using L-ribose as a starting material, alkylation of the hydroxyl group at position 1 is performed in methanol containing hydrochloric acid, acetylation is performed with acetic anhydride in pyridine, and acetolysis is performed in the presence of concentrated sulfuric acid. Perform in acetic acid and acetic anhydride below! By recrystallization from ethyl ether, 1,2,3,5-tetra-O-acetyl- ⁇ -L-ribofuranose was obtained in 57% overall yield.
  • 1, 2, 3, 5 tetra-acetyl- ⁇ -L ribofuranose may be referred to as ⁇ -L-TAR.
  • 1, 2, 3, 5 to a tetra-one O Asechiru L-ribofuranose some cases force s is denoted as L-TAR.
  • Non-Patent Document 6 L-ribose is used as a starting material, the hydroxyl group at the 1-position is methylated in methanol in the presence of sulfuric acid, treated with lithium carbonate, and then acetylated in acetic acid and anhydrous acetic acid. Further, concentrated sulfuric acid and acetic anhydride are added to perform the acetolysis. Coarse The product is a 1, 2, 3, 5 tetra-O acetyl-L ribofuranose anomeric mixture, which is treated with water and isopropyl alcohol to give 1, 2, 3, 5-tetra-acetyl- 0-L. -Ribofuranose is obtained with a total yield of 60%.
  • the ⁇ -anomer is a solid, whereas the ⁇ -anomer is an oily substance.
  • 0-anomer which can be purified by recrystallization or washing with an inexpensive solvent, is advantageous for industrial production.
  • Non-patent document 6 discloses that the production ratio can be improved to about 5/1 by changing the reaction conditions of the acetesis.
  • the total amount of acetorilysis products under the reaction conditions where the anomer production ratio was improved to about / 3 / ⁇ 5/1, that is, the yield of L-TAR combining ⁇ -anomer and / 3-anomer was As a result, the yield of / 3 -L-TAR that can be isolated is hardly improved. Therefore, these known methods are not sufficient as an industrially efficient and inexpensive method for producing a / 3-anomer useful as an intermediate for the production of nucleic acid derivatives.
  • Non-patent document 7 describes 1-methyl-5-deoxy D-ribofuranose 2 derived from D-ribofuranose derivative with acetonide-protected 2- and 3-position hydroxyl groups of 1-methyl-D-ribofuranose in 3 steps.
  • D-DTAR 1,2,3 Tri-O acetyl-1-5-deoxy- ⁇ -D ribofuranose
  • the / 3-anomer that can be purified by recrystallization or washing with an inexpensive solvent is industrially advantageous.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 9 508394
  • Patent Document 2 Japanese Translation of Special Publication 2005-539032
  • Non-Patent Document 1 J. Med. Chem., 11: 1150 (1972)
  • Non-Patent Document 2 J. Med. Chem., 43: 1019 (2000)
  • Non-Patent Document 3 Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1697 (2000)
  • Non-Patent Document 4 Helvetica Chimica Acta 1959 (121) 1171-1173
  • Non-Patent Document 5 Chem. Ind., 547 (1968)
  • Non-Patent Document 6 Org. Proc. Res. Develop., 9: 583 (2005)
  • Non-Patent Document 7 J. Med. Chem., 43: 2566 (2000)
  • 0-a of ribofuranose derivatives useful as intermediates for the production of nucleic acid derivatives wherein the hydroxyl groups at positions 1, 2, 3 and 5 are each protected with a protecting group such as an acyl group.
  • Industrially, and / 3-anomers of 5-deoxyribofuranose derivatives in which the 1,2,3-position hydroxyl groups are each protected with a protecting group such as an acyl group are industrially highly selective.
  • a method for manufacturing at a low cost is not known, and its appearance has been desired. That is, the present invention provides a highly selective, high yield, industrially appropriate method for ribofuranose derivatives such as / 3-L-ATBR, / 3-L-TAR, and / 3-D-DTAR. (The purpose is to provide a method for producing 3-anomers.
  • the present invention relates to a reaction reagent in a acetolysis reaction of 2,3,5 tree ⁇ -acyl l-O alkyl 1-ribofuranose and 2,3 di-1 ⁇ asinole 1- ⁇ -alkyl 5-deoxy-ribofuranose.
  • the present invention relates to a method for producing a ribofuranose derivative characterized in that a ⁇ -anomer is precipitated out of the furanose derivative produced by adjusting the amount of use and / or by using a poor solvent.
  • reaction conditions when the acylating agent is allowed to act on the compound of the formula (3) are as follows:
  • the production method is characterized in that it is set so as to deposit a
  • the amount of acetic anhydride used is 3 equivalents or less with respect to the amount of the compound of formula (3), or the amount of acetic acid used is 5 equivalents or less with respect to the amount of the compound of the formula (3).
  • R represents a lower alkyl group.
  • the present invention relates to a method for producing ribose derivatives such as L-ATBR, L-TAR and D-DTAR. According to the present invention, these furanose derivative / 3-anomers useful as pharmaceutical intermediates can be obtained in a highly selective and high yield by an industrially appropriate method.
  • the ribose derivatives L-ATBR and L-TAR obtained by the method of the present invention are nucleic acid derivatives that are known to be useful as antiviral agents, for example, JP 2005-5390 32 It can be induced to Clev udine by Levovirin described in the gazette and the production method described in JP-T 9 508394.
  • D-DTAR can be derived into nucleic acid derivatives that are known to be useful as anticancer agents, for example, Capecitabine described in Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2000, 1967. Thus, these are all useful compounds as intermediates for medicines and agrochemicals.
  • the method of the present invention produces a compound of formula (4) as defined herein by reacting a compound of formula (3) as defined herein with an acylating agent in the presence of an acid.
  • the method is characterized in that the reaction conditions when the acylating agent is allowed to act on the compound of formula (3) are set so that / 3-anomer out of the compound of formula (4) to be produced is precipitated. It is a method.
  • the / 3-anomer is precipitated out of the compound of the formula (4) to be produced by adjusting the amount of the acylating agent used and / or in the presence of a poor solvent. Can do.
  • the formation ratio of ⁇ -anomer and ⁇ -anomer is 30:70 to 0: 100 in the 1-position configuration of the compound of formula (4). More preferably 20:80 to 0: 100, more preferably 15:85 to 0: 100, still more preferably 10:90 to 0: 100. .
  • the production ratio of ⁇ -anomer and / 3-anomer ( ⁇ : / 3) is 30: 70 —0: 100, more preferably 20:80 to 0: 100, more preferably 15:85 to 0: 100, and even more preferably 10:90 to 0: 100.
  • ⁇ -anomer and ⁇ - Nomer formation ratio (anomer: / 3-anomer) is 30:70 0: 100, more preferably 2 0: 80—0: 100, more preferably 15:85 0: 100, still more preferably 10:90 0:10
  • the power can be set to 0.
  • the production ratio of ⁇ -anomer and / 3-anomer is 30:70 0 : 100, more preferably 20: 80 0: 100, more preferably 15: 85-0: 100, more preferably 10: 90-0: 100
  • X 1 and X 2 represent hydroxyl protecting groups which may be the same or different.
  • Examples of the hydroxyl-protecting group in the present invention include those commonly used in the field of organic chemical synthesis, and specifically include the following.
  • Methyl group methoxymethyl group, methylthiomethyl group, benzyloxymethyl group, t-butoxymethyl group, 2-methoxyethoxymethyl group, 2,2,2-trichloromethyl ethoxymethyl group, bis (2-chromoethoxy) Methyl group, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl group, tetrahydrobiranyl group, 3-bromotetrahydrobiranyl group, tetrahydrothiopyranyl group, 4-methoxytetrahydrobiranyl group, 4-methoxytetrahydrothiopyranyl group, 4-methoxy Tetrahydryl thiopyranyl S 1, S Dioxide group, tetrahydrofuranyl group, tetrahydrothiofuranyl group, triisopropylsilyloxymethyl group (TOM group); 1 ethoxyethyl group, 1-methyl 1-methoxyethyl group, 1 (isopropoxy) ethy
  • Honoleminole group benzoylformyl group, acetyl group, chloroacetyl group, dichloroacetyl group, trichloroacetyl group, trifluoroacetyl group, methoxyacetyl group, triphenylmethoxyacetyl group, phenoxyacetyl group, p chlorophenoxy group Cetyl group, 2,6-dichloro-4-methylphenoxyacetyl group, 2,6-dichloro-4- (1,1,3,3 tetramethylbutyl) phenoxycetyl group, 2,4-bis (1,1) -Dimethylpropyl) phenoxyacetyl, chlorodiphenylacetyl, p-P-phenylacetyl, 3-phenylpropionyl, 3-benzoylpropionyl, isobutyryl, monosuccinyl, 4-oxopentanoyl Group, bivaloyl group, adamanto
  • Methoxycarbonyl group ethoxycarbonyl group, 2, 2, 2-trichloro-epoxy ethoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, cinnamyloxycarbonyl group, p ditrophenyl Xoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, p-methoxybenzyloxycarbonyl group, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl group, o-dinitrobenzyloxycarbonyl group, p-dinitrobenzyloxycarbonyl group, S A benzylthiooxycarbonyl group;
  • N-phenylcarbaminole group N-imidazolylcarbaminole group, vorinole group, nitrile group, N, N, ⁇ ', N' tetramethyl phosphorodiamidyl group, 2, 4 dinitrophenylsulfenyl group :
  • Y represents CH OX 3 or CH
  • X 3 represents a hydroxyl-protecting group
  • hydroxyl-protecting group represented by 3 As specific examples of the hydroxyl-protecting group represented by 3, it is possible to mention those described above for X 1 and X 2 in this specification.
  • the hydroxyl protecting group represented by X 3 may be the same as or different from the hydroxyl protecting group represented by X 1 and X 2 .
  • R represents a lower alkyl group.
  • the lower alkyl group is preferably a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, more preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, More preferably, it is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a normal propyl group, a normal butyl group, or a t-butyl group, most preferably Is a methyl group.
  • Z represents an acyl group.
  • the acyl group may be an aliphatic acyl group or an aromatic acyl group, for example, an acyl group having 2 to 7 carbon atoms.
  • Specific examples of the acyl group include acetyl group, propionyl group, butyryl group, pentanoyl group, hexanol group, heptanol group, isobutyryl group, bivaloyl group, cyclohexanecarbonyl group, benzoyl group, and the like. Is a acetyl group.
  • the acylating agent used in the present invention is not particularly limited as long as the compound of formula (4) can be produced by allowing the compound of formula (3) to act in the presence of an acid.
  • acid groups, rides or acid anhydrides are preferred.
  • the acid group, ride or acid anhydride is not particularly limited, and specific examples thereof include acetyl chloride, isobutyric chloride, pivaloyl chloride, cyclohexanecarbox chloride, benzoyl chloride, 4-methoxybenzoyl.
  • Acid chlorides such as chloride
  • Acid bromides such as acetyl chloride, isopropionate, bivaloyl bromide, cyclohexane carbonyl bromide, benzoyl bromide, 4-methoxybenzoyl bromide
  • acid iodides include roylozide, cyclohexane sulphonyl iodide, benzoyl iodide, and 4-methoxybenzoyl iodide.
  • the acid anhydride examples include acetic anhydride, propionic acid anhydride, bivalic acid anhydride, cyclohexanoic acid carboxylic acid anhydride, benzoic acid anhydride, and the like, preferably acetic anhydride.
  • Acetic acid can also be used as an acylating agent. Used in the present invention Particularly preferred acylating agents include acetic acid, acetic anhydride, or mixtures thereof.
  • the amount of the acylating agent used is preferably set so that a / 3-anomer is precipitated out of the compound of the formula (4) produced by the method of the present invention. ), Preferably 6 equivalents or less, more preferably 4 equivalents or less.
  • the amount of acetic anhydride used is preferably 3 equivalents or less with respect to the amount of the compound of formula (3). Is preferably 5 equivalents or less based on the amount of the compound of formula (3) used.
  • the amount of acetic anhydride used is preferably 3 equivalents or less relative to the amount of the compound of formula (3)! /.
  • an acylating agent is allowed to act on the compound of the formula (3) in the presence of an acid.
  • the acid used in the present invention may be a weak acid or a strong acid, but is preferably a strong acid.
  • the acid may be an inorganic acid (for example, sulfuric acid, hydrochloric acid, nitric acid, etc.) or an organic acid (formic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, etc.), but preferably It is an inorganic acid. It is particularly preferable to use sulfuric acid or hydrochloric acid as the acid.
  • the amount of the acid used is not particularly limited as long as the compound of formula (4) can be produced by allowing an acylating agent to act on the compound of formula (3).
  • the amount used is preferably 5 equivalents or less, more preferably 3 equivalents or less.
  • a base when an acylating agent is allowed to act on the compound of the formula (3) in the presence of an acid, a base can be further added.
  • the base may be an organic base (for example, a tertiary amine such as trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine or trinormalpropylamine, or pyridine), or an inorganic base (for example, potassium hydroxide). Or an organic base is preferable. It is particularly preferable to use pyridine as the base.
  • the amount of the base used is not particularly limited as long as the compound of formula (4) can be produced by reacting the compound of formula (3) with an acylating agent.
  • the amount of use of the compound of formula (3) On the other hand, it is preferably 3 equivalents or less, more preferably 1 equivalent or less.
  • an acylating agent is allowed to act on the compound of the formula (3) in the presence of an acid.
  • a poor solvent can be present.
  • / 3-anomer may be precipitated out of the compound of the formula (4) to be produced by the presence of a poor solvent.
  • the poor solvent may be present from the beginning of the reaction or may be added during the reaction. Further, it may be added before stopping the reaction to precipitate the / 3-anomer.
  • a solvent having low solubility of the compound of the formula (3) can be used.
  • the poor solvent used in the present invention is preferably either an ether solvent, an aliphatic hydrocarbon solvent, or an aromatic hydrocarbon solvent.
  • ether solvents include jetinoatenore, diisopropenoleatenore, dinoremanolepropinoreatenore, dinoremanolebu chinoreatenore, methinoreisopropinoleatenore, methylenolate tertinotinate, ethinotetrahydrofuran
  • the aliphatic hydrocarbon solvent include hexane and heptane
  • examples of the aromatic hydrocarbon solvent include toluene and xylene.
  • the power which is preferably an ether solvent is not limited to these.
  • the poor solvent may be used alone or as a mixed solvent of a plurality of types! /.
  • the amount of the poor solvent used is not particularly limited as long as the compound of formula (4) can be produced by acting an acylating agent on the compound of formula (3).
  • the amount of 20 times or less is preferable, and the amount of 10 times or less is more preferable.
  • the reaction temperature for producing the compound of formula (4) by allowing an acylating agent to act on the compound of formula (3) in the presence of an acid is not particularly limited.
  • a temperature at which the / 3-anomer is precipitated is preferable.
  • _78 ° C to 50 ° C is preferable, and about 10 ° C to 20 ° C is more preferable.
  • This reaction can be carried out at normal pressure and in the air, and it is not particularly necessary to carry out under a nitrogen atmosphere, but it can also be carried out under pressure in an inert gas such as nitrogen or helium argon as necessary.
  • the reaction time is preferably 10 to 24 hours, more preferably, within 48 hours from the viewpoint of suppressing the production force S that can be carried out in the range of 10 minutes to several days, and the production cost.
  • Solvents used for crystallization or suspension washing are alcohol-based, ether-based, or water and mixtures thereof, and preferably alcohol-based solvents are methanol, ethanol, normal propyl alcohol, isopropyl alcohol, normal butanol.
  • the ether solvents are preferably jetyl ether, diisopropenoleatenore, dinoremanolepropinoreatenore, dinoremanolebutinoreatenore, methinoreisopropinoreatenore, methinoretobutinore.
  • Ethenore, ethinole terbutinore ter tetrahydrofuran, dioxane.
  • the method for producing the compound of the formula (3) used in the method of the present invention is not particularly limited.
  • R represents a lower alkyl group.
  • the acid used in the above reaction may be a weak acid or a strong acid, but is preferably a strong acid.
  • the acid may be an inorganic acid (for example, sulfuric acid, hydrochloric acid, nitric acid, etc.) or an organic acid (formic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, etc.), but preferably inorganic. It is an acid. It is particularly preferable to use sulfuric acid or hydrochloric acid as the acid.
  • the amount of acid used in the above reaction is 0.001 to 10 equivalents relative to the compound of formula (1), preferably from 0.01 to 5 equivalents, more preferably 0.0 from the viewpoint of reaction time. 5 to 1 equivalent.
  • a lower alcohol corresponding to the lower alkyl group represented by R in the formula (2) can be used, specifically, a straight chain having carbon number; , An alcohol having a branched or cyclic alkyl group.
  • the amount of the lower alcohol used may be 1 to 100 times the amount of the compound of formula (1), preferably 1 to 50 times, more preferably 1 to 20 times. Amount.
  • the compound of formula (1) and a lower alcohol are charged into a container such as a flask, and an acid (for example, sulfuric acid or the like) is slowly added dropwise thereto.
  • the reaction can be performed.
  • the reaction temperature is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • the reaction time is a force that can be carried out in the range of 10 minutes to several days. From the viewpoint of suppressing the production cost, the reaction time is preferably within 24 hours, more preferably 10 minutes to 12 hours.
  • the compound represented by X—C is represented by X 0 (wherein X represents a hydroxyl-protecting group).
  • a compound in which X is a hydroxyl-protecting group as described hereinabove can be used.
  • Specific preferred examples of the compound represented by X—C1 or X o (wherein X represents a hydroxyl-protecting group) include benzoyl chloride, acetic anhydride and the like.
  • the amount of the compound represented by X—C or X 0 (wherein X represents a hydroxyl-protecting group) is 1 with respect to one hydroxyl group of the compound of formula (2). It is sufficient if it is equal to or greater than the equivalent, preferably 10 equivalent or less, and more preferably 5 equivalent or less.
  • the compound of formula (3) is synthesized with a compound of formula (2), a solvent (eg, toluene, water, etc.), a base (eg, hydroxylated). Sodium), a phase transfer catalyst (eg, tetranormal butylammonium bromide) is charged into a container, cooled to ice, and then X—C is XO (where X is a hydroxyl protecting group). Slowly dripping the compound represented by (for example, benzoyl chloride) and raising the temperature to conduct the reaction.
  • the reaction temperature is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, the reaction can be performed at about 0 ° C.
  • the reaction time is a force that can be carried out in the range of 10 minutes to several days. From the viewpoint of suppressing the production cost, the reaction time is preferably within 24 hours, more preferably 10 minutes to 12 hours.
  • the synthesis reaction of the compound of formula (3) is, for example, when X is a acetyl group, a compound of formula (2), a solvent (eg, acetic acid, toluene, etc.), a base (eg, pyridine, Sodium acetate, sodium carbonate, etc.) is charged into a container, and the compound represented by X C1 or X 0 (wherein X represents a hydroxyl-protecting group) at a temperature of about 50 ° C. from the ice-cold temperature (for example, , Acetic anhydride, etc.) can be added and the reaction can be carried out at an elevated temperature.
  • a solvent eg, acetic acid, toluene, etc.
  • a base eg, pyridine, Sodium acetate, sodium carbonate, etc.
  • a base such as pyridine may be used as a solvent.
  • the reaction temperature is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • the reaction can be performed at about 0 ° C. to 100 ° C., and may be room temperature.
  • the reaction time is a force that can be carried out in the range of 10 minutes to several days. A force that can be completed within 24 hours from the viewpoint of suppressing the production cost. S is preferable. More preferably, it is 10 minutes to 12 hours.
  • the compound of the formula (4) produced by the method of the present invention can synthesize various derivatives by converting the group represented by OZ at the 1-position of the compound into another group. .
  • the 13-anomer of l-O acetyl-2, 3, 5 tri-O-asi riboribofuranose obtained by the method of the present invention may be condensed with a specific nitrogen-containing heterocyclic compound.
  • the nucleic acid derivative obtained by the above is known as a physiologically active substance exhibiting antiviral action.
  • nucleic acid derivative derived from a condensate of 1,2,3,5 tetra-O-acetyl- ⁇ -L ribofuranose and methyl 1,2,4-triazole-3-carboxylate, 1,5,4 Triazole-3-Carboxamide, known as L Ribavirin or Levovirin, is known as an anti-viral agent and is produced, for example, in the following way Yes (see Patent Document 2, Non-Patent Documents 1, 2 and 6).
  • Methinole 1, 2, 4 triazole 1-3 carboxylate and 1, 2, 3, 5 tetra-O acetyl 1- ⁇ -L ribofuranose are combined with trifluoromethanesulfonic acid or bis ( ⁇ 2 tropenyl) phosphate.
  • the residue is recrystallized from ethanol or methanol to give methyl 1- (2, 3, 5 toly ⁇ acetylyl / 3-L-ribofuranosyl) -1,2,2,4-triazole-1. -Get the carboxylate.
  • l-O acetyl 2,3,5 tree O benzoinolele / 3-L-ribofuranose is derivatized in 4 steps by the production method described in JP-T 9-508394. 3, 5-Di-O benzoinole 1-Bromo 2-deoxy 1-Funoleo 1 / 3-arabino Furanose, and then further condensed and derivatized with thymine to produce antiviral drugs. Since it can be converted into Clevudine, which is useful, it is a useful compound as an intermediate for medicines and agrochemicals.
  • 1,2,3-tri-O-acetyl-1-5-dioxy / 3-D-ribofuranose is produced using HMDS by the production method described in Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1697 (2000) and the like. It is a compound useful as an intermediate for medicines and agrochemicals because it can be converted to calcium pecitabine, which is useful as an anticancer agent, by condensation and derivatization with 5'-fluorcytosine.
  • Example A1 and Comparative Example A1 are synthesis examples of l-O-acetyl 2,3,5-tree O-benzoinole 13-L-ribofuranose. [0071]
  • Example Al is synthesis examples of l-O-acetyl 2,3,5-tree O-benzoinole 13-L-ribofuranose.
  • the reaction was ice-cooled again, diluted with toluene (200 ml) and IN sodium hydroxide aqueous solution (100 ml), heated to room temperature, and the organic layer and water tank were separated.
  • the organic layer was washed twice with 1N aqueous sodium hydroxide solution (100 ml), washed with 3N aqueous hydrochloric acid solution (200 ml), and the organic layer was concentrated.
  • As a colorless oily liquid 6.69 g of crude 2, 3, 5 Tory O Benzoinoleo 1 O Methinore L Ribofuranose was obtained.
  • Examples Bl, B2, B3 and Comparative Examples Bl, B2 are synthesis examples of 1, 2, 3, 5 tetra-O-acetyleno / 3-L-ribofuranose.
  • the 500 ml four-necked flask was purged with nitrogen, charged with 60.0 g (400 mmol) of L-ribose and 300 ml of methanol, cooled to 5 ° C. on an ice bath, and 5.60 g of concentrated sulfuric acid was added. Thereafter, the temperature was raised to room temperature, and after stirring for 4 hours, 14.7 g of sodium acetate was added and stirred for 30 minutes. Methanol was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, 120 ml of acetic acid was added and distilled off under reduced pressure. NMR confirmed that 1.7 equivalents of acetic acid remained with respect to the ribose derivative without methanol power S, and was used for the next step as it was.
  • the desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure to obtain 113.2 g of a yellow syrup. This was made into a crude product of 2, 3, 5 Tri-O acetyleno l-O methinole L-ribofuranose and used in the next step without purification.
  • Example B1 The 200 ml four-necked flask was purged with nitrogen, and 2, 3, 5 Tory O acetylene l O Methylenol L obtained in Example B1 (1) 11.32 g (corresponding to 40 mmol as L ribose) and diisopropyl ether 40 ml was charged, and kept at 0 ⁇ 5 ° C. or less on an ice bath, acetic anhydride (8.17 g, 2.0 equivalents), acetic acid (4.80 g, 2.0 equivalents) and pyridine (2.53 g, 0.8 equivalents) were added.
  • the aqueous layer was extracted with 120 ml of ethyl acetate, and the organic layers were combined and washed twice with 120 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then with 120 ml of saturated brine.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure.
  • 14.23 g of crude 1,2,3,5-tetra-O-acetyl-L ribofuranose was obtained.
  • the crude product When analyzed by HPLC, the crude product contained 10.13 g of 1, 2, 3, 5 tetra-O acetyl-L ribofuranose, the ratio of ⁇ -anomer to / 3-anomer was 7/93, and L as ⁇ -anomer The consistent reaction yield from ribose was 74%. From this crude 1,2,3,5 tetra-acetyl-L-ribofuranose 14.23g, it was crystallized with ethanol to give 1,2,3,5-tetraler O-acetinore ⁇ -L-ribofuranose as white crystals. 8.86 g was obtained with a 70% consistent yield from L-ribose.
  • Example B1 A 100 ml four-necked flask was purged with nitrogen, and 2, 3, 5 Trio O cetinoleol 1 O Methylenol L obtained in Example B1 (1) 11.32 g (corresponding to 40 mmol as L ribose) and diisopropyl ether 20 ml was charged and kept at 0 ⁇ 5 ° C. on an ice bath, and 8.17 g (2.0 equivalents) of acetic anhydride was added.
  • the aqueous layer was extracted with 120 ml of ethyl acetate, and the organic layers were combined and washed twice with 120 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then with 120 ml of saturated brine.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure. 16.10 g of crude 1, 2, 3, 5 tetra-O acetyl-L-ribofuranose was obtained as a yellow oil.
  • the crude product contained 2.63 g of 1,2,3,5 tetra-O-acetylyl L-ribofuranose, the ratio of a-anomer to ⁇ -anomer was 6/94, and L-ribose as ⁇ -anomer.
  • the consistent reaction yield from was 73%.
  • Example B1 the same operation was performed except that the scale was reduced to one half (corresponding to 20 mmol as L-ribose), and no diisopropyl ether was added.
  • As a yellow oil 5.60 g of crude 1, 2, 3, 5 tetra-O-acetyl-L ribofuranose was obtained.
  • the crude product contained 3.98 g of 1,2,3,5 tetra-O-acetyl-L ribofuranose, and the ratio of ⁇ -anomer to / 3-anomer was 21/79.
  • the consistent reaction yield from L-ribose as an anomer was 49%.
  • Comparative Example B2 Synthesis of l, 2,3,5-tetra-O-acetylyl / 3-L-ribofuranose
  • the scale was halved (equivalent to 20 mmol as L-ribose), and dipropyl ether was used. The same operation was performed except that it was not added.
  • As a yellow oil 5.82 g of crude 1,2,3,5-tetra-O-acetinol L-ribofuranose was obtained.
  • the crude product contained 2.82 g of 1,2,3,5-tetra-1-O-acetylyl-L-ribofuranose, and the ratio of ⁇ -anomer to / 3-anomer was 19/81.
  • the consistent reaction yield from L-ribose as the / 3-anomer was 36%.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

　本発明の目的は、高選択的・高収率に、工業的に適切な方法でリボフラノース誘導体のβ－アノマーを製造する方法を提供することである。本発明によれば、２，３，５－トリ－Ｏ－アシル－１－Ｏ－アルキル－リボフラノース及び、２，３－ジ－Ｏ－アシル－１－Ｏ－アルキル－５－デオキシリボフラノースのアセトリシス反応において、反応試剤の使用量の調整、及び／又は貧溶媒の使用によって、生成するフラノース誘導体のうちβ－アノマーを析出させることを特徴とするリボフラノース誘導体の製造方法が提供される。

Description

明 細 書
フラノース誘導体の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、フラノース誘導体の製造方法、詳しくはァノマー位の水酸基力 ァシル 化されたフラノース類の α , /3—混合物の製造において、 /3—ァノマーを反応系中 で晶出させることにより、 βーァノマーの生成量を増加させて効率よく製造する方法 に関する。本発明の方法で製造されるフラノース誘導体は、薬理活性物質である核 酸誘導体の合成中間体として有用である。
背景技術
[0002] 糖類を医農薬中間体等として用いる場合、立体選択的に製造を行うが、この場合、 工業的な観点からは、 目的外の立体異性体の生成を抑制し、 目的の立体異性体を 効率よく製造することが好ましい。加えて、出発原料となるフラノース及びまたはフラノ ース誘導体の前駆体が入手困難であったり、高価であるため、 目的の立体異性体の フラノース誘導体を、工業的に効率的に製造する方法が望まれている。
[0003] 例として、特許文献 1、非特許文献 1、非特許文献 2および非特許文献 3等に開示 されて!/、る通り、特定の立体構造を有するフラノース誘導体と特定の含窒素複素環 化合物とを縮合させることにより得られる核酸誘導体は、抗ウィルス作用ゃ抗癌作用 を示す薬理活性物質として非常に有用である。例えば、 1 Ο ァセチルー 2, 3, 5 トリー Ο べンゾイノレー /3 L リボフラノースや 1 , 2, 3, 5 テトラー Ο ァセチ ル一 /3—L リボフラノースは、抗ウィルス薬として有用なことが知られている核酸誘 導体、例えば、（特許文献 1に記載の） Clevudineや（非特許文献 2に記載の） L-Ribav irin(Levovirin)に誘導可能である。また、 1 ,2, 3 トリ— O ァセチル— 5 デォキシ β—D—リボフラノースは、例えば、（非特許文献 3に記載の） Capecitabineに誘導 可能である。
[0004] 含窒素複素環化合物と縮合させるためのフラノース誘導体としては、 1 , 2, 3および
5位の水酸基がそれぞれ保護されたフラノース誘導体または 1 , 2, 3位の水酸基がそ れぞれ保護された 5—デォキシリボフラノース誘導体を使用するのが一般的であり、 保護基としては、保護基の導入および除去が容易であるァシル基を用いるのが一般 的である。
例えば、特許文献 1、非特許文献 2および非特許文献 3に開示されている薬理活性 を示す核酸誘導体は、フラノース部位のァノマー位に注目すればいずれも β—ァノ マーであり、それらの核酸誘導体製造のためのフラノース誘導体としては /3—ァノマ 一が使用されている。
[0005] 本発明の目的とするフラノース誘導体の一例である、 l—O—ァセチルー 2, 3, 5— トリー Ο—べンゾィルー β—L—リボフラノース（本明細書中、以下において、 /3 -L-A TBRと表記する場合がある）の合成方法としては、非特許文献 4に記載の 2, 3, 5—ト リー Ο—べンゾィルー l— O—メチルー L—リボフラノース（本明細書中、以下におい て L-TBMと表記する場合がある）を無水酢酸 (6.0当量）、酢酸 (4.2当量）、硫酸（3当 量)を使用して /3 -L-ATBRに変換する方法が最も汎用的に用いられている。し力、し、 この方法では、 L-ATBRの 1位の立体異性体である α—ァノマーが βーァノマーに対 して /3 / α =65/35の比率で生成しており、 βーァノマー（ β -L-ATBR)の収率を 下げているという問題点があった。また、この α —ァノマーが多く含有される /3 -L-AT BRの粗体結晶は、高純度の 0 -L-ATBRの粗体結晶に比べて結晶の性状が悪ぐ製 造の際に行うろ過作業の際、ろ過性が悪く長時間の作業になる等、製造には問題点 があった。また、反応には無水酢酸を 6.0当量と大過剰に使用している力 この反応 を終結させる際に水にて反応を終結させる必要がある力 無水酢酸が大量に残存し ているこの方法では発熱量が多いため、反応終了後に反応溶液を別の容器で冷却 した水中にゆっくりと滴下しなければいけないため、反応のための容器が二つ必要な ど、工業的には課題のある方法であった。
[0006] また、 1 , 2, 3, 5—テトラー Ο—ァセチルーリボフラノースを製造する方法について は、特許文献 2、非特許文献 2、非特許文献 5、及び非特許文献 6に開示されている
[0007] 公知の方法では、 D—または Lーリボースを、強酸の存在下で低級アル力ノールと 反応させて 1位の水酸基をアルキル化し、得られたァセタールを、酢酸溶媒中または 塩基の存在下、無水酢酸で処理することにより 2, 3および 5位の水酸基をァセチル 化して、その後のァセトリシスを強酸の存在下で酢酸および無水酢酸中で行ってレ、る
[0008] [化 1]
Figure imgf000004_0001
酢酸、無水酢酸、強酸
Figure imgf000004_0002
[0009] 非特許文献 5では、 D リボースを出発原料とし、 1位の水酸基のアルキル化を硫 酸存在下にメタノール中で行い、ァセチル化をピリジン中の無水酢酸により行い、ァ セトリシスを濃硫酸の存在下に酢酸及び無水酢酸中で行って!/、る。エタノールから再 結晶することにより、 1 , 2, 3, 5—テトラー O ァセチルー 0—D—リボフラノースを全 収率 55%で得ている。また、 1位の水酸基をメチル化した後、ァセチル化とそれに続 くァセトリシスを濃硫酸の存在下に酢酸及び無水酢酸中で行い、エタノールから再結 晶することにより、 1 , 2, 3, 5 テトラー O ァセチノレー 0 D リボフラノースを全収 率 53%で得ている。
[0010] 非特許文献 2では、 Lーリボースを出発原料とし、 1位の水酸基のアルキル化を塩 酸含有メタノール中で行い、ァセチル化をピリジン中の無水酢酸により行い、ァセトリ シスを濃硫酸の存在下に酢酸及び無水酢酸中で行って!/、る。ェチルエーテルから 再結晶することにより、 1 , 2, 3, 5—テトラー O ァセチルー β—L—リボフラノースを 全収率 57%で得ている。本明細書中以下において、 1 , 2, 3, 5 テトラ— Ο ァセ チル一 β—L リボフラノースのことを、 β -L- TARと表記する場合がある。また、 1 , 2, 3, 5 テトラ一 O ァセチルー L リボフラノースのことを L-TARと表記する場合 力 sある。
[0011] 非特許文献 6では、 Lーリボースを出発原料とし、 1位の水酸基のメチル化を硫酸存 在下にメタノール中で行い、炭酸リチウムで処理した後、ァセチル化を酢酸および無 水酢酸中で行い、さらに濃硫酸と無水酢酸を添加してァセトリシスを行っている。粗 生成物は、 1 , 2, 3, 5 テトラ一 O ァセチルー L リボフラノースの ァノマ 一の混合物であり、水とイソプロピルアルコールで処理することにより、 1 , 2, 3, 5— テトラー Ο ァセチルー 0—L—リボフラノースを全収率 60%で得ている。
[0012] ここで、例えば、 1 , 2, 3, 5 テトラ一 Ο ァセチル一リボフラノースに関しては、そ の βーァノマーは固体であるのに対し、 α—ァノマーは油状物質である。リボース力、 らの変換の過程で生成する副生物との分離および目的物の精製にあたっては、安価 な溶媒による再結晶あるいは洗浄により精製が可能な 0ーァノマーが工業的製造に は有利である。
[0013] 特定の立体のリボフラノースは非常に高価であるため、高収率に目的とする 1 , 2, 3 および 5位の水酸基がそれぞれァシル基で保護されたリボフラノース誘導体に変換さ れること力 S望まれる。従来の技術では、例えば L リボースから 1 , 2, 3, 5—テトラ一 Ο ァセチルー β—L—リボフラノースへ変換における全収率は 60%止まりである。 ここで、 /3—ァノマー（/3— L-TAR)の収率が上がらない最も大きな理由は、 目的とす る 0ーァノマーと同時に α—ァノマーが生成することと考えられ、ァノマー生成比は 概ね = 3/1程度である。ァセトリシスの反応条件を変更することにより、生成 比を = 5/1程度まで改善されることが非特許文献 6に開示されている。しかし ながら、ァノマー生成比が /3 / α = 5/1程度まで改善された反応条件でのァセトリ シス生成物の総和すなわち、 α—ァノマーと /3—ァノマーを合わせた L-TARの収率 は低下することが記載されており、結果として、単離され得る /3 -L-TARの収率はほと んど向上しない。そのため、これらの公知の方法では、核酸誘導体製造のための中 間体として有用な /3—ァノマーを工業的に、効率的かつ安価に製造する方法として は十分とはいえない。
[0014] また、 1,2, 3 トリ一 Ο ァセチル一 5 デォキシ一 13—D リボフラノース（本明 細書中、以下において、 /3 -D-DTARと表記する場合がある）の合成方法としては、 非特許文献 7に記載されており、 1 Ο メチルー D リボフラノースの 2及び 3位の 水酸基をァセトナイド保護した D リボフラノース誘導体から 3工程で誘導された 1 Ο メチルー 5 デォキシ D—リボフラノースの 2, 3位水酸基のァセチル化をピリ ジン中の無水酢酸にて行い、得られた 2, 3 ジ Ο ァセチノレー l—O メチノレー 5 ーデォキシー D リボフラノースのァセトリシスを濃硫酸存在下に酢酸及び無水酢酸 中で行い、 1 ,2, 3 トリ一 O ァセチル一 5 デォキシ一 β—D リボフラノース（本 明細書中、以下において、 D-DTARと表記する場合がある）へと変換している。 D-DT ARに関しては、その /3—ァノマーは固体であるのに対し、 α—ァノマーは油状物質 であるため、リボースからの変換の過程で生成する副生物との分離及び目的物の精 製にあたっては、安価な溶媒による再結晶あるいは洗浄により精製が可能な /3—ァ ノマーが工業的には有利である力 得られた粗 D-DTARのァノマー比は /3 / α = 3 /1であるため、 目的とする /3 -ァノマーを効率的に取得する方法ではな力、つた。
[0015] 特許文献 1 :特表平 9 508394号公報
特許文献 2：特表 2005— 539032号公報
非特許文献 1 : J. Med. Chem., 11 : 1150 (1972)
非特許文献 2 : J. Med. Chem., 43: 1019 (2000)
非特許文献 3 : Bioorganic&Medicinal Chemistry, 1697 (2000)
非特許文献 4： Helvetica Chimica Acta 1959 (121) 1171-1173
非特許文献 5 : Chem. Ind., 547 (1968)
非特許文献 6 : Org. Proc. Res. Develop. , 9: 583 (2005)
非特許文献 7 : J. Med. Chem., 43: 2566 (2000)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0016] このように、核酸誘導体製造のための中間体として有用な、 1 , 2, 3および 5位の水 酸基がそれぞれァシル基などの保護基で保護されたリボフラノース誘導体の 0—ァ ノマー、及びまたは 1 , 2, 3位の水酸基がそれぞれァシル基などの保護基で保護さ れた 5—デォキシリボフラノース誘導体の /3—ァノマーを、工業的に、高選択的'高 収率に、かつ安価に製造する方法は知られておらず、その出現が望まれていた。即 ち、本発明は、高選択的'高収率に、工業的に適切な方法で、 /3 -L-ATBRや /3 -L- TARや /3 -D-DTARなどのリボフラノース誘導体の (3—ァノマーを製造する方法を提 供することを目的とする。
課題を解決するための手段 [0017] 本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、リボースから、 l -O ーァセチノレー 2, 3, 5 トリー O べンゾイノレー β L リボフラノース又は 1 , 2, 3, 5 テトラー Ο ァセチノレー /3— L リボフラノースなどの 1 Ο ァセチノレー 2, 3, 5 —トリ一 Ο ァシル一リボフラノースへの変換、及び 1 , 2, 3 トリ一 Ο ァセチノレ一 5 ーデォキシー β D リボフラノースなどの 1 Ο ァセチノレー 2, 3 ジー Ο ァシ ルー 5—デォキシーリボフラノースへの変換を行うにあたり、 βーァノマーを高選択的 かつ高収率に製造する方法を見出した。すなわち、本発明は、 2, 3, 5 トリー Ο— ァシル l— O アルキル一リボフラノース、及び 2, 3 ジ一 Ο アシノレ一 1— Ο— アルキル 5—デォキシ—リボフラノースのァセトリシス反応において、反応試剤の使 用量の調整、及び/又は貧溶媒の使用によって、生成するフラノース誘導体のうち βーァノマーを析出させることを特徴とするリボフラノース誘導体の製造方法に関す
[0018] 本発明によれば、以下の発明が提供される。
(1) 式 (3) :
[化 2]
Figure imgf000007_0001
(式中、 X1および X2は同一でも異なっていてもよい水酸基の保護基を示し、 Υは CH ΟΧ3または CHを示し、 X3は水酸基の保護基を示し、 Rは低級アルキル基を示す。） の化合物に、酸の存在下においてァシル化剤を作用させることによって式 (4)： [化 3]
Figure imgf000008_0001
(4 )
(式中、 X1および X2は同一でも異なっていてもよい水酸基の保護基を示し、 Yは CH2 OX3または CHを示し、 X3は水酸基の保護基を示し、 Zはァシル基を示す。）
3
の化合物を製造する方法において、式（3)の化合物にァシル化剤を作用させる際の 反応条件を、生成する式 (4)の化合物のうち 1位の立体配置が /3である化合物（ β ーァノマー）が析出されるように設定することを特徴とする製造方法。
[0019] (2) 式（4)の化合物の 1位の立体配置について α—ァノマーと /3—ァノマーの生成 比率（α —ァノマー： 0—ァノマー）が 30 : 70〜0： 100となるように設定することを特 徴とする上記（1)に記載の方法。
(3) ァシル化剤の使用量を調節する、及び/または貧溶媒を存在させることによつ て、生成する式 (4)の化合物のうち /3—ァノマーを析出させる、上記（1)又は（2)に 記載の方法。
[0020] (4) 酸が強酸である、上記（1)から（3)の何れかに記載の方法。
(5) 酸が硫酸である、上記 (4)に記載の方法。
(6) さらに塩基を添加する、上記（1)から（5)の何れかに記載の方法。
(7) 塩基が有機塩基である、上記（6)に記載の方法。
[0021] (8) ァシル化剤が酢酸あるいは無水酢酸またはその混合物である、上記（1)から（7 )の何れかに記載の方法。
(9) 無水酢酸の使用量が式（3)の化合物の使用量に対して 3当量以下、又は、酢 酸の使用量が式（3)の化合物の使用量に対して 5当量以下である、上記（8)に記載 の方法。
(10) 貧溶媒が、ヱ一テル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶 媒のいずれかである、上記（3)に記載の方法。 [0022] (11) 式（1) :
[化 4]
Figure imgf000009_0001
の化合物を酸の存在下で低級アルコールと反応させることにより式（2)：
[化 5]
Figure imgf000009_0002
(式中、 Rは低級アルキル基を示す。 )
の化合物を製造し、次いで上記で製造した式（2)の化合物に、 X— Cほたは X 0 (式 中、 Xは水酸基の保護基を示す。）で示される化合物を作用させることによって得られ る式（3)の化合物を用いることを特徴とする、上記（1)から（10)の何れかに記載の方 法。
[0023] (12) 生成した式 (4)の化合物をさらに晶析することにより、式 (4)の化合物の /3— ァノマーを単離することを含む、上記（1)から（11)の何れかに記載の方法。
(13) 生成した式 (4)の化合物の 1位の OZで表される基を他の基に変換すること をさらに含む、上記（1)から（12)の何れかに記載の方法。
発明の効果
[0024] 本発明は、リボース誘導体である例えば L-ATBR、 L-TARおよび D— DTARを製造 する方法に関する。本発明によれば、医薬中間体として有用なこれらのフラノース誘 導体の /3—ァノマーを、高選択的'高収率に、かつ工業的に適切な方法で得ること ができる。 [0025] 本発明の方法で得られるリボース誘導体である L-ATBRや L-TARは、抗ウィルス薬 として有用なことが知られている薬剤である核酸誘導体、例えば、特表 2005— 5390 32号公報に記載の Levovirinや特表平 9 508394号公報に記載の製法により Clev udineに誘導可能である。また、 D-DTARは、抗ガン剤として有用なことが知られてい る薬剤である核酸誘導体、例えば、 Bioorganic&Medicinal Chemistry, 2000， 1967に 記載の Capecitabineに誘導可能である。このように、これらはいずれも医農薬中間体 として有用な化合物である。
発明を実施するための最良の形態
[0026] 以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
本発明の方法は、本明細書に定義する式（3)の化合物に、酸の存在下においてァ シル化剤を作用させることによって、本明細書に定義する式 (4)の化合物を製造する 方法において、式（3)の化合物にァシル化剤を作用させる際の反応条件を、生成す る式 (4)の化合物のうち /3—ァノマーが析出されるように設定することを特徴とする方 法である。本発明の好ましい態様によれば、ァシル化剤の使用量を調節する、及び /または貧溶媒を存在させることによって、生成する式 (4)の化合物のうち /3—ァノ マーを析出させることができる。
[0027] 本明細書に定義する式（1)から（4)の化合物において、 1位 (波線で示される位置 、即ちァノマー位）以外の位置（即ち、 2位、 3位及び 4位）の立体配置は、特に限定さ れない。また、本発明で用いる糖は、 D体又は L体の何れでもよい。
[0028] 本発明において好ましくは、式（4)の化合物の 1位の立体配置について α ァノマ 一と β—ァノマーの生成比率（α ァノマー： β—ァノマー）が 30 : 70〜0 : 100とな るように設定することカでき、より好ましくは 20 : 80〜0： 100、さらに好ましくは 15 : 85 〜0 : 100、さらに好ましくは 10 : 90〜0： 100となるように設定することができる。より具 体的には、 l—O ァセチノレー 2, 3, 5 テトラー Ο べンゾイノレー β リボフラノー スを合成する場合には、 α—ァノマーと /3—ァノマーの生成比率（α： /3 )が30 : 70 —0 : 100,より好ましくは 20 : 80〜0 : 100、さらに好ましくは 15： 85〜0： 100、さらに 好ましくは 10 : 90〜0： 100となるように設定することカできる。また、 1 , 2, 3, 5 テト ラー Ο ァセチノレー β リボフラノースを合成する場合には、 α—ァノマーと βーァ ノマーの生成比率 ァノマー： /3—ァノマー）が 30 : 70 0 : 100、より好ましくは 2 0 : 80—0 : 100,さらに好ましくは 15 : 85 0 : 100、さらに好ましくは 10： 90 0： 10 0となるように設定すること力 Sできる。また、 1 , 2, 3 トリ一 O ァセチル一 5 デォキ シー β リボフラノースを合成する場合には、 α—ァノマーと /3—ァノマーの生成比 率（α ァノマー： β—ァノマー）が 30 : 70 0 : 100、より好ましくは 20： 80 0： 100 、さらに好ましくは 15： 85-0： 100、さらに好ましくは 10： 90-0： 100となるように設 定すること力 Sでさる。
[0029] 本発明において、 X1および X2は同一でも異なっていてもよい水酸基の保護基を示 す。本発明のおける水酸基の保護基としては、有機化学合成の分野で通常使用され る保護基が挙げられ、具体的には、下記のものが挙げられる。
[0030] (エーテル型）
メチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルォキシメチル基、 t ブト キシメチル基、 2—メトキシエトキシメチル基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシメチル基、ビ ス（2—クロ口エトキシ)メチル基、 2— (トリメチルシリル）エトキシメチル基、テトラヒドロ ビラニル基、 3—ブロモテトラヒドロビラニル基、テトラヒドロチォピラニル基、 4ーメトキ シテトラヒドロビラニル基、 4ーメトキシテトラヒドロチォピラニル基、 4ーメトキシテトラヒド 口チォピラニル S , S ジォキシド基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル 基、トリイソプロビルシリルォキシメチル基（TOM基）； 1 エトキシェチル基、 1ーメチ ルー 1ーメトキシェチル基、 1 （イソプロポキシ）ェチル基、 2, 2, 2—トリクロ口ェチル 基、 2—（フエ二ルセレニル）ェチル基、 t ブチル基、ァリノレ基、シンナミノレ基、 p ク ロロフェニル基、ベンジル基、 p メトキシベンジル基、 o 二トロべンジル基、 p 二ト 口べンジル基、 p ハ口べンジル基、 p シァノベンジル基、 3 メチルー 2 ピコリノレ N ォキシド基、ジフエ二ルメチル基、 5—ジベンゾスべリル基、トリフエニルメチル基 、 a ナフチルジフエニルメチル基、 p メトキシフエニルジフエニルメチル基、 p— (p ブロモフエナシルォキシ）フエニルジフエニルメチル基、 9 アントリル基、 9ー（9 フエニル）キサンテュル基、 9— (9 フエ二ルー 10 ォキソ）アントリル基、ベンズイソ チアゾリル S , S ジォキシド基、；トリメチルシリル基、トリェチルシリル基、イソプロピ ルジメチルシリル基、 tーブチルジメチルシリル基（TBDMS基）、（トリフエニルメチル） ジメチルシリル基、 tーブチルジフエニルシリル基、メチルジイソプロビルシリル基、メ チルジー tーブチルシリル基、トリペンジノレシリル基、トリー p キシリノレシリノレ基、トリイ ソプロビルシリル基、トリフエニノレシリノレ基；
[0031] (エステル型）
ホノレミノレ基、ベンゾィルホルミル基、ァセチル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル 基、トリクロロアセチル基、トリフルォロアセチル基、メトキシァセチル基、トリフエニルメ トキシァセチル基、フエノキシァセチル基、 p クロロフエノキシァァセチル基、 2, 6 - ジクロロ一 4 メチルフエノキシァセチル基、 2, 6 ジクロロ一 4— ( 1 , 1 , 3, 3 テト ラメチルブチル）フエノキシァセチル基、 2, 4—ビス（1 , 1ージメチルプロピル）フエノ キシァセチル基、クロロジフエニルァセチル基、 p— P—フエニルァセチル基、 3—フエ ニルプロピオニル基、 3—ベンゾィルプロピオニル基、イソブチリル基、モノスクシニル 基、 4 ォキソペンタノィル基、ビバロイル基、ァダマントイル基、クロトニル基、 4ーメト キシクロトニル基、 （E)—2—メチルー 2—ブテノィル基、ベンゾィル基、 o （ジブロモ メチノレ）ベンゾィル基、 o （メトキシカルボ二ノレ）ベンゾィル基、 p—フエニルベンゾィ ノレ基、 2, 4, 6 トリメチルベンゾィル基、 p— P—ベンゾィル基、 a ナフトイル基；
[0032] (カーボネート型）
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、 2, 2 , 2—トリクロ口エトキシカルボニル 基、イソブトキシカルボニル基、ビュルォキシカルボニル基、ァリルォキシカルボニル 基、シンナミルォキシカルボニル基、 p 二トロフエニルォキシカルボニル基、ベンジ ルォキシカルボニル基、 p メトキシベンジルォキシカルボニル基、 3, 4—ジメトキシ ベンジルォキシカルボニル基、 o 二トロべンジルォキシカルボニル基、 p 二トロべ ンジルォキシカルボニル基、 S べンジルチオォキシカルボニル基；
[0033] (その他）
N—フエ二ルカルバミノレ基、 N—イミダゾリルカルバミノレ基、ボリノレ基、二トリル基、 N, N, Ν' , N' テトラメチルホスホロジァミジル基、 2, 4 ジニトロフエニルスルフエ二ル 基：
[0034] 上記した水酸基の保護基の導入法及び脱保護法は当業者に公知であり、例えば、 Protective roups in Organic Synthesis, John & Wiley & Sons Inc. (1981)等 ίこ 5己載 されている。
[0035] 本発明にお!/、て、 Yは CH OX3または CHを示し、 X3は水酸基の保護基を示す。 X
2 3
3が示す水酸基の保護基の具体例としては、 X1および X2について本明細書中上記し たものを挙げること力 sできる。 X3が示す水酸基の保護基は、 X1および X2が示す水酸 基の保護基と同一でも異なってレ、てもよレ、。
[0036] 本発明にお!/、て、 Rは低級アルキル基を示す。低級アルキル基としては、好ましく は炭素数 1〜； 10の直鎖状、分岐状若しくは環状のアルキル基であり、更に好ましくは 炭素数 1〜6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基であり、より好ましくは炭素数 1〜 4の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基であり、例えば、メチル基、ェチル基、イソプ 口ピル基、ノルマルプロピル基、ノルマルブチル基、 t ブチル基であり、最も好ましく はメチル基である。
[0037] 本発明にお!/ヽて、 Zはァシル基を示す。ァシル基としては、脂肪族ァシル基でも芳 香族ァシル基でもよぐ例えば炭素数 2〜7のァシル基を挙げることができる。ァシル 基の具体例としては、ァセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ペンタノィル基、へ キサノィル基、ヘプタノィル基、イソブチリル基、ビバロイル基、シクロへキサンカルボ ニル基、ベンゾィル基などを挙げることができ、特に好ましくはァセチル基である。
[0038] 本発明で使用するァシル化剤は、式（3)の化合物に、酸の存在下において作用さ せることによって式 (4)の化合物を製造することができるものであれば特に限定され ないが、好ましくは酸ノ、ライド又は酸無水物である。酸ノ、ライド又は酸無水物としては 、特に限定されないが、具体的には、ァセチルクロリド、イソ酪酸クロリド、ピバロイルク 口リド、シクロへキサンカルボユルク口リド、ベンゾイルク口リド、 4ーメトキシベンゾイルク ロリド等の酸クロリド；ァセチルブロミド、イソプロピオン酸ブ口ミド、ビバロイルブロミド、 シクロへキサンカルボ二ルブロミド、ベンゾィルブロミド、 4ーメトキシベンゾィルブロミド 等の酸ブロミド；ァセチルョージド、イソ酪酸ョージド、ビバロイルョージド、シクロへキ サンカルボ二ルョージド、ベンゾィルョージド、 4ーメトキシベンゾィルョージド等の酸 ョージドが挙げられる。酸無水物としては、無水酢酸、プロピオン酸無水物、ビバリン 酸無水物、シクロへキサン酸カルボン酸無水物、安息香酸無水物等があり、好ましく は無水酢酸である。また、酢酸をァシル化剤として用いることができる。本発明で用い る特に好ましいァシル化剤としては、酢酸、無水酢酸、またはそれらの混合物を挙げ ること力 Sでさる。
[0039] ァシル化剤の使用量は、本発明の方法で製造される式 (4)の化合物のうち /3—ァ ノマーが析出されるように設定することが好ましぐ例えば、式（3)の化合物の使用量 に対して 6当量以下であることが好ましぐ 4当量以下であることがさらに好ましい。例 えば、ァシル化剤として無水酢酸と酢酸の組み合わせを使用する場合は、無水酢酸 の使用量が式（3)の化合物の使用量に対して 3当量以下であることが好ましく、酢酸 の使用量は式（3)の化合物の使用量に対して 5当量以下であることが好ましい。また 、ァシル化剤として無水酢酸のみを使用する場合は、無水酢酸の使用量が式（3)の 化合物の使用量に対して 3当量以下であることが好まし!/、。
[0040] 本発明においては、式（3)の化合物に、酸の存在下においてァシル化剤を作用さ せる。本発明で用いる酸は、弱酸でも強酸でもよいが、好ましくは強酸である。また酸 は、無機酸 (例えば、硫酸、塩酸、硝酸など）でも有機酸 (蟻酸、安息香酸、メタンスル ホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸など）でもよいが、好まし くは無機酸である。酸としては硫酸または塩酸を使用することが特に好ましい。
[0041] 酸の使用量は、式（3)の化合物にァシル化剤を作用させることによって式 (4)の化 合物を製造できる限り特に限定されないが、例えば、式（3)の化合物の使用量に対 して、 5当量以下であることが好ましぐ 3当量以下であることがさらに好ましい。
[0042] 本発明において式（3)の化合物に酸の存在下においてァシル化剤を作用させる際 には、さらに塩基を添加することができる。塩基としては、有機塩基 (例えば、トリメチ ルァミン、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン又はトリノルマルプロピルアミ ンなどの第三級ァミン、又はピリジンなど）でもよいし、無機塩基 (例えば、水酸化カリ ゥム、又は水酸化ナトリウムなど）でもよいが、好ましくは有機塩基である。塩基として は、ピリジンを使用することが特に好ましい。
[0043] 塩基の使用量は、式（3)の化合物にァシル化剤を作用させることによって式 (4)の 化合物を製造できる限り特に限定されないが、例えば、式（3)の化合物の使用量に 対して、 3当量以下であることが好ましぐ 1当量以下であることがさらに好ましい。
[0044] 本発明において式（3)の化合物に酸の存在下においてァシル化剤を作用させる際 には、さらに貧溶媒を存在させることができる。本発明においては、貧溶媒を存在さ せることによって、生成する式 (4)の化合物のうち /3—ァノマーを析出させてもよい。 貧溶媒は、反応開始時から存在させてもよぐまたは反応途中に添加してもよい。ま た、反応を停止させる前に添加し、 /3—ァノマーを析出させてもよい。本発明で用い ること力 Sできる貧溶媒としては、式（3)の化合物の溶解度が低い溶媒を用いることが できる。例えば、本発明では、式（3)の化合物の溶解度力 好ましくは 200g/L以下 、さらに好ましくは 20g/L以下となるような溶媒を、貧溶媒として用いること力 Sできる。
[0045] 本発明で用いる貧溶媒は、エーテル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、又は芳香 族炭化水素系溶媒のいずれかであることが好ましい。エーテル系溶媒としては、ジェ チノレエーテノレ、ジイソプロピノレエーテノレ、ジノノレマノレプロピノレエーテノレ、ジノノレマノレブ チノレエーテノレ、メチノレイソプロピノレエーテノレ、メチノレー tーブチノレエーテノレ、ェチノレー t ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、又はジォキサン等が挙げられ、脂肪族炭化 水素系溶媒としては、へキサン、又はヘプタン等が挙げられ、芳香族炭化水素系溶 媒としては、トルエン、又はキシレン等が挙げられる。好ましくはエーテル系溶媒であ る力 これらに限定されるものではない。貧溶媒は、単独で用いられてもよぐまたは 複数種の混合溶媒として用いられてもよ!/、。
[0046] 貧溶媒の使用量は、式（3)の化合物にァシル化剤を作用させることによって式 (4) の化合物を製造できる限り特に限定されないが、例えば、式（3)の化合物に対して 2 0倍量以下が好ましぐ 10倍量以下がさらに好ましい。
[0047] 式（3)の化合物に、酸の存在下においてァシル化剤を作用させることによって式 (4 )の化合物を製造する際の反応温度としては、特に限定はされないが、生成する式（ 4)の化合物のうち /3—ァノマーが析出されるような温度が好ましぐ例えば本発明で は、 _78°Cから 50°Cが好ましぐ 10°Cから 20°C程度がさらに好ましい。この反応は 常圧、大気中で行うことができ、特に窒素雰囲気下で行う必要はないが、必要に応じ て窒素、ヘリウムアルゴン等の不活性気体中で加圧下にて実施することもできる。
[0048] 反応時間は、 10分〜数日の範囲で行うことができる力 S、製造コストを抑える観点か ら 48時間以内に終了させることが好ましぐ更に好ましくは 10分から 24時間である。
[0049] 式（3)の化合物に、酸の存在下においてァシル化剤を作用させることによって生成 した式 (4)の化合物は、さらに晶析又は懸濁洗浄することによって、式 (4)の化合物 の /3—ァノマーを単離することができる。晶析操作においては、式 (4)の化合物を含 む反応生成物を溶媒に懸濁して、加熱還流して得た溶液を、例えば氷冷下まで、冷 却し、ろ過することによって結晶を得ることができる。懸濁洗浄操作においては、式 (4 )の化合物を含む反応生成物を溶媒に懸濁させて、攪拌後にろ過することによって 結晶を得ること力 Sできる。晶析または懸濁洗浄に使用する溶媒としてはアルコール系 またはエーテル系または水とそれらの混合物であり、好ましくはアルコール系溶媒と しては、メタノール、エタノール、ノルマルプロピルアルコール、イソプロピルアルコー ル、ノルマルブタノールであり、エーテル系溶媒としては好ましくはジェチルエーテル 、ジイソプロピノレエーテノレ、ジノノレマノレプロピノレエーテノレ、ジノノレマノレブチノレエーテノレ 、メチノレイソプロピノレエーテノレ、メチノレー tーブチノレエーテノレ、ェチノレー tーブチノレエ 一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサンである。
本発明の方法で用いる式（3)の化合物の製造方法は、特に限定されるものではな いが、例えば、式（1) :
[化 6]
Figure imgf000016_0001
(式中、 Rは低級アルキル基を示す。 ) の化合物を製造し、次いで上記で製造した式（2)の化合物に、 X— Cほたは X2〇（式 中、 Xは水酸基の保護基を示す。）で示される化合物を作用させることによって、式（3 )の化合物を製造することができる。
[0051] 上記の反応で使用する酸は、弱酸でも強酸でもよいが、好ましくは強酸である。また 酸は、無機酸 (例えば、硫酸、塩酸、硝酸など）でも有機酸 (蟻酸、安息香酸、メタンス ルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸など）でもよいが、好ま しくは無機酸である。酸としては硫酸または塩酸を使用することが特に好ましい。
[0052] 上記の反応で使用する酸の使用量は、式（1)の化合物に対して、 0.001当量から 10 当量であり、反応時間の観点から好ましくは 0.01当量から 5当量、さらに好ましくは 0.0 5当量から 1当量である。
[0053] 上記の反応で使用する低級アルコールは、式（2)における Rが示す低級アルキル 基に対応する低級アルコールを用いることができ、具体的には、炭素数;!〜 10の直 鎖状、分岐状若しくは環状のアルキル基を有するアルコールである。例えば、メタノ 一ノレ、エタノーノレ、イソプロピノレアノレコーノレ、 ノノレマノレプロピノレアノレコーノレ、ノノレマノレ ブチルアルコール、 t ブチルアルコール、シクロへキシルアルコールなどであり、最 も好ましくはメタノールである。
[0054] 低級アルコールの使用量は、式（1)の化合物に対して、 1倍量から 100倍量が考え られ、好ましくは 1倍量から 50倍量、さらに好ましくは 1倍量から 20倍量である。
[0055] 式（2)の化合物の合成反応は、例えば、式（1)の化合物及び低級アルコールをフ ラスコなどの容器に仕込み、そこに酸 (例えば、硫酸など）をゆっくりと滴下して、反応 を行うことができる。反応温度は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、
0°Cから 50°C程度で行うことができ、室温でもよい。反応時間は、 10分〜数日の範囲 で行うことができる力 製造コストを抑える観点から 24時間以内に終了させることが好 ましぐ更に好ましくは 10分から 12時間である。
[0056] 次いで、上記で製造した式（2)の化合物に、 X— Cほたは X 0 (式中、 Xは水酸基 の保護基を示す）で示される化合物を作用させることによって、式（3)の化合物を製 造すること力 Sでさる。
[0057] X— Cほたは X 0 (式中、 Xは水酸基の保護基を示す。）で示される化合物としては 、 Xが本明細書中上記した水酸基の保護基である化合物を用いることができる。 X— C1または X o (式中、 Xは水酸基の保護基を示す。）で示される化合物の特に好まし い具体例としては、ベンゾイルク口リド、無水酢酸などが挙げられる。
[0058] X— Cほたは X 0 (式中、 Xは水酸基の保護基を示す。）で示される化合物の使用 量としては、式（2)の化合物の水酸基 1つに対して、 1当量以上あればよく好ましくは 10当量以下であり、さらに好ましくは 5当量以下である。
[0059] 式（3)の化合物の合成反応は、例えば、 Xがベンゾィル基である場合、式（2)の化 合物、及び溶媒 (例えば、トルエン、水など）、塩基 (例えば、水酸化ナトリウムなど）、 相間移動触媒 (例えば、テトラノルマルプチルアンモユウムブロミドなど)を容器に仕 込み、氷冷下に冷却後、 X— Cほたは X〇（式中、 Xは水酸基の保護基を示す。）で 示される化合物（例えば、ベンゾイルクロリドなど）をゆっくりと滴下し、昇温して反応を 行うこと力 Sできる。反応温度は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、 0 °Cから 50°C程度で行うことができ、室温でもよい。反応時間は、 10分〜数日の範囲 で行うことができる力 製造コストを抑える観点から 24時間以内に終了させることが好 ましぐ更に好ましくは 10分から 12時間である。
[0060] また、式（3)の化合物の合成反応は、例えば、 Xがァセチル基である場合、式（2) の化合物、及び溶媒 (例えば、酢酸、トルエンなど）、塩基 (例えば、ピリジン、酢酸ナ トリウム、炭酸ナトリウムなど）を容器に仕込み、氷冷温度から 50°C程度の温度で、 X C1または X 0 (式中、 Xは水酸基の保護基を示す。）で示される化合物（例えば、 無水酢酸など）を加え、昇温して反応を行うことができる。このとき、例えば、ピリジン のような塩基を溶媒として用いてもよい。反応温度は、反応が進行する限り特に限定 されないが、例えば、 0°Cから 100°C程度で行うことができ、室温でもよい。反応時間 は、 10分〜数日の範囲で行うことができる力 製造コストを抑える観点から 24時間以 内に終了させること力 S好ましく、更に好ましくは 10分から 12時間である。
[0061] 本発明の方法で製造される式 (4)の化合物は、該化合物の 1位の OZで表される 基を他の基に変換することによって、各種の誘導体を合成することができる。
[0062] 例えば、本発明による方法で得られる l— O ァセチル— 2, 3, 5 トリ— O ァシ ルーリボフラノースの 13ーァノマーと、特定の含窒素複素環化合物とを縮合させるこ とにより得られる核酸誘導体は、抗ウィルス作用を示す生理活性物質として知られて いる。例えば、 1 , 2, 3, 5 テトラ一 O ァセチル一 β—L リボフラノースとメチル 1 , 2, 4—トリァゾールー 3—カルボキシレートとの縮合体から誘導される核酸誘導体 である、 1一（2, 3, 5 トリー Ο ァセチルー /3—L—リボフラノシル） 1 , 2, 4 トリ ァゾールー 3—カルボキシアミドは、 L Ribavirinまたは Levovirinと呼ばれ、抗ウィル ス剤として知られており、例えば以下の方法で製造できる（特許文献 2、非特許文献 1 , 2および 6参照）。
[0063] メチノレ 1 , 2, 4 トリァゾール一 3 カルボキシレートと 1 , 2, 3, 5 テトラ一 O ァ セチル一 β—L リボフラノースとを、トリフルォロメタンスルホン酸またはビス（ρ 二 トロフエニル） ホスフェートの存在下に減圧下で加熱し、残渣をエタノールまたはメ タノールから再結晶し、メチル 1ー（2, 3, 5 トリー Ο ァセチルー /3—L—リボフラ ノシル）一 1 , 2, 4—トリァゾール一 3—カルボキシレートを得る。次いで、得られたメ チル 1ー（2, 3, 5—トリー Ο ァセチルー /3—L—リボフラノシル）ー1 , 2, 4—トリア ゾールー 3—カルボキシレートを、メタノール溶媒中、アンモニアで処理した後、エタ ノールから再結晶することにより、 1 - (2, 3, 5—トリー Ο ァセチノレー /3—L—リボフ ラノシル）一 1 , 2, 4 トリァゾール一 3 カルボキシアミドの粗生成物を得る。さらに エタノール水溶液から再結晶し、高純度の 1ー（2, 3, 5 トリー Ο ァセチルー β L リボフラノシル）一 1 , 2, 4 トリァゾールー 3 カルボキシアミドを得る。
[0064] [化 8]
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
[0065] また、例えば、 l—O ァセチルー 2, 3, 5 トリー O べンゾイノレー /3—L—リボフ ラノースは、特表平 9-508394号公報等に記載の製法にて、 4工程で誘導化される、 3 , 5—ジ一 O ベンゾィノレ一 1—ブロモ 2—デォキシ一 2—フノレオ口一 /3—ァラビノ フラノースに変換された後、さらにチミンと縮合、誘導化することで、抗ウィルス薬とし て有用である Clevudineに変換可能であることから、医農薬中間体として有用な化合 物である。
[0066] [化 9Ί
N」 o ¾Η」一
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000021_0003
[0067] また、例えば 1 , 2, 3—トリ一 O—ァセチル一 5—デォキシ一 /3—D—リボフラノース は、 Bioorganic&Medicinal Chemistry, 1697 (2000)等に記載の製法にて、 HMDSを 用いて 5 '—フルォロシトシンと縮合、誘導化することで、抗ガン剤として有用である Ca pecitabineに変換可能であることから、医農薬中間体として有用な化合物である。
[0068] [化 10]
Figure imgf000022_0001
//¾ ΟΟΟΗΟ
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0003
[0069] 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明する力 本発明はこれらによって限定 されるものではない。
実施例
[0070] 以下の実施例 A1及び比較例 A1は、 l—O—ァセチルー 2, 3, 5—トリー O—ベン ゾィノレ一 13—L—リボフラノースの合成例である。 [0071] 実施例 Al
(1) 1—O メチノレー L—リボフラノースの合成
lOOOmLのフラスコに L-リボース（20.0g， 132mmol)、メタノール（226g)を仕込み、メタ ノール（21.2g)に溶解した濃硫酸（1.49g，0.11当量）をゆっくりと滴下した。 5時間室温 で反応させた後、酢酸ナトリウム（2.40g)を添加して中和し、減圧下で濃縮した。 白濁 油状成分として粗 1 O メチルー L—リボフラノース 31 · 18gを取得した。
[0072] NMR (400MHz, D 0- d)： δ ( /3 -ァノマー) 3.38(s， 3H)， 3.57— 3.62(m， 1H)， 3.7 6-3.80(m, 1H)， 3.99— 4.03(m， 2H)， 4.13— 4.16(m， 1H)， 4.89(d, J=1.0Hz, 1H)
( a—ァノマー) 3.42(s， 3H)， 3.63_3.75(m， 2H)， 3.98- 4.1 l(m， 3H)， 4.98(d, J=4.5Hz, 1 H)
[0073] (2) 2, 3, 5 トリー O べンゾイノレー 1 O メチノレー L リボフラノースの合成
1Lのフラスコに上記（1)で合成した粗 l—O メチルー L—リボフラノース 31.18g及 びトルエン (175ml)、 25wt.%水酸化ナトリウム水溶液（11 lml)、テトラノルマルブチルァ ンモニゥムブロミド (1.20g， 5モル％比)を仕込み、氷冷下に冷却後、ベンゾイルクロリド (56.6mol，3.05当量)をゆっくりと滴下し、室温に昇温して 2時間反応を実施した。反応 を再び氷冷し、トルエン（200ml)、 IN水酸化ナトリウム水溶液（100ml)にて希釈し、室 温に昇温して有機層と水槽を分離した。有機層を 1N水酸化ナトリウム水溶液（100ml) で 2回洗浄し、 3N塩酸水溶液（200ml)にて洗浄し、有機層を濃縮した。無色油状の 液体として粗 2, 3, 5 トリー O べンゾイノレー 1 O メチノレー L リボフラノースを 6 2.69g取得した。
[0074] 1H-NMR(400MHz, CDC1 -d) δ ( β—ァノマー） 3.44(s, 3H)， 4.53-4.58(m, 1H)
， 5.72-4.76(m, 2H)， 5.19(s, 1H)， 5.69_5.71(m， 1H)， 5.73_5.76(m， 1H)， 7.32- 7.62(m ， 9H)， 7.90-8.1 Km, 6H)
-ァノマー) 3.65(s, 3H)， 4.53- 4.76(m， 3H)， 5.34_5.47(m， 2H)， 5.73- 5.76(s， 1H)， 7.32-7.72(m, 9H)， 7.89_7.95(m， 2H)， 8.18- 8.21(m， 4H)
[0075] (3) 1— O ァセチル一 2, 3, 5 トリ一 O ベンゾィノレ一 β—L リボフラノースの合 成
1Lのフラスコに上記（2)で合成した粗 2, 3, 5—トリ一 O ベンゾィル 1— O メ チルー L リボフラノース 62.69gのうち 59.40gを仕込み、無水酢酸（31.2ml， 2.65当量 )、酢酸 (26.7ml， 3.73当量)、ピリジン（7.1ml，0.8当量）を添加した。氷冷にて冷却し、 ゆっくりと濃硫酸（13.5ml，2.03当量）を滴下した。 30分反応後、冷水（200ml)をゆつく りと滴下し、結晶をろ過して得られた固体を乾燥した。淡黄色固体として粗 l—O ァ セチル 2, 3, 5 トリ一 O ベンゾィル L リボフラノースを 69.83g取得した。 HPL Cにて分析したところ、 1— O ァセチル一 2, 3, 5 トリ一 O ベンゾィノレ一 L リボ フラノースの α—ァノマーと /3—ァノマーの比は 4/96で、 βーァノマーとしての 3工程 一貫反応収率は 84%であった。この粗 l— O ァセチルー 2, 3, 5 トリー Ο ベン ゾィルー L リボフラノース 69.83gをイソプロピルアルコール (92ml)に懸濁させ、 1時間 加熱還流させた。完溶した溶液を氷冷下まで冷却し、 30分攪拌した後にろ過して得 られた結晶を減圧乾燥した。純度 99%以上の白色結晶として 1 O ァセチルー 2, 3 , 5—トリー O べンゾィルー β—L—リボフラノースを L-リボースから一貫収率 75% で取得した。
[0076] 1H-NMR(400MHz, CDC1— d)： δ ( /3 -ァノマー） 2.00(s， 3H)， 4.51— 4.52(m， 1H
)， 4.76-4.80(m, 2H)， 5.78_5.79(m， 1H)， 5.89_5.92(m， 1H)， 6.43(s, 1H)， 7.32- 7.59(m ， 9H)， 7.88-8.07(m, 6H)
[0077] 比較例 Al : l— O ァセチノレー 2, 3, 5 トリー O べンゾイノレー β—L—リボフラノ ースの合成
100mlのフラスコに、 L-リボース（1.0g，6.66mmol)から、 Helvetica Chimica Acta 19 59，(121)，1171-1173p)に記載の方法にしたがって合成した粗 2, 3, 5 トリ一 O ベ ンゾィルー l— O メチルー L—リボフラノース 5.37gを仕込み、無水酢酸（3.73ml， 5.9 5当量）、酢酸 (1.60ml， 2.80当量)を添加した。氷冷にて冷却し、ゆっくりと濃硫酸 (530 μ ΐ, 1.5当量)を滴下した。 30分反応後、冷水（50ml)をゆっくりと滴下し、上層の水層 を分離し、沈殿した半油状固体を減圧乾燥した。淡黄色油状固体として粗 1 O ァ セチル 2, 3, 5 トリ一 O ベンゾィル L リボフラノースを 3.97g取得した。 HPLC にて分析したところ、粗体中の l— O ァセチル一 2, 3, 5 トリ一 O ベンゾィル一 L リボフラノースの α—ァノマーと βーァノマーの比は 35/65で、 βーァノマーとして の 3工程一貫反応収率は 56%であった。 [0078] 1H-NMR(400MHz, CDC1— d)： δ ( /3 -ァノマー） 2.00(s， 3H)， 4.51— 4.52(m， 1H
)， 4.76-4.80(m, 2H)， 5.78_5.79(m， 1H)， 5.89_5.92(m， 1H)， 6.43(s, 1H)， 7.32- 7.59(m ， 9H)， 7.88-8.07(m, 6H)
[0079] 以下の実施例 Bl、 B2、 B3及び比較例 Bl、 B2は、 1 , 2, 3, 5 テトラー O ァセ チノレー /3—L—リボフラノースの合成例である。
[0080] 実施例 B1 :
(1) 2, 3, 5 トリ一 O ァセチル一 l O メチル L リボフラノースの合成
500ml 4つ口フラスコを窒素置換し、 Lーリボース 60.0g(400mmol)およびメタノール 300mlを仕込み、氷浴上にて 5°Cに冷却し、濃硫酸 5.60gを添加した。その後室温ま で昇温し、 4時間攪拌後、酢酸ナトリウム 14.7gを添加して 30分間攪拌した。反応混合 物から減圧下でメタノールを留去し、酢酸 120mlを加えて減圧留去した。 NMRにより 、メタノール力 S無く、リボース誘導体に対して 1.7当量の酢酸が残っていることを確認し 、そのまま次工程に供した。
[0081] 得られた反応混合物に、リボース誘導体に対して酢酸力^当量となるように酢酸 11 9gと、無水酢酸 151gを加え、 100°Cに昇温し、 4時間攪拌した。室温まで冷却後、ト ルェン 150mlを加えて減圧濃縮し、残渣にトルエン 100mlを加えて濃縮する操作を 2 回繰り返した。得られた残渣に、酢酸ェチル 165mlと水 150mlを加え、炭酸水素ナトリ ゥムにて反応混合物を中和後、分液した。有機層を飽和食塩水 150mlで洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧濃縮して黄色シロップ 113.2gを 得た。これを 2, 3, 5 トリー O ァセチノレー l—O メチノレー L—リボフラノースの粗 体とし、精製せずに次工程に供した。
[0082] (2) 1 , 2, 3, 5 テトラー O ァセチルー β L リボフラノースの合成
200mlの 4つ口フラスコを窒素置換し、実施例 B1の（1)で得た 2, 3, 5 トリー O ァ セチノレ一 l O メチノレ一 L リボフラノース 11.32g(L リボースとして 40mmol相当 )およびジイソプロピルエーテル 40mlを仕込み、氷浴上にて 0± 5°C以下に保ち無水 酢酸 8.17g(2.0当量)、酢酸 4.80g(2.0当量)およびピリジン 2.53g(0.8当量)を加えた 。氷浴上で攪拌しながら、濃硫酸 8.8g(2.2当量)を内温 0± 5°C以下で滴下し、氷浴 上で 3.5時間攪拌した後、冷蔵庫で一晩、 5°C以下に保った。氷浴上にて攪拌しなが ら、酢酸ナトリウム 21.65gを添加し、氷浴上で 30分間攪拌した。室温にて酢酸ェチ ノレ 120mlと、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を水層が中和されるまで加え、分液した 。水層を酢酸ェチル 120mlで抽出し、有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 120ml、次いで飽和食塩水 120mlで 2回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧濃縮した。黄色オイルとして粗 1 , 2, 3, 5—テト ラ一 O ァセチル一 L リボフラノース 14.23gを得た。 HPLCにて分析したところ、粗 体中に 1 , 2, 3, 5 テトラー O ァセチルー L リボフラノース 10.13gを含み、 α— ァノマーと /3—ァノマーの比は 7/93で、 βーァノマーとしての Lーリボースからの一貫 反応収率は 74%であった。この粗 1 , 2, 3, 5 テトラー Ο ァセチルー L—リボフラノ ース 14.23gから、エタノールで晶析することにより、白色結晶として 1 , 2, 3, 5—テト ラー O ァセチノレー β—L—リボフラノース 8.86gを、 Lーリボースからの一貫収率 70 %で得た。
[0083] 1H-NMR(400MHz, CDC1 ,TMS=0ppm)： δ ( β—ァノマー） 2.08(s，3H) ， 2.09(s,3H) ， 2
• 10(s，3H) ， 2.13(s,3H) ， 4.12- 4.19(m，lH) ， 4.30— 4.40(m，2H) ， 5.32— 5.38(m，2H) ， 6.1 7(s，lH) ppm
[0084] 実施例 B2 :
1 , 2, 3, 5 テトラ一 O ァセチノレ一 β—L リボフラノースの合成
100mlの 4つ口フラスコを窒素置換し、実施例 B1の（1)で得た 2, 3, 5 トリー O ァ セチノレ一 l O メチノレ一 L リボフラノース 11.32g(L リボースとして 40mmol相当 )およびジイソプロピルエーテル 20mlを仕込み、氷浴上にて 0± 5°Cに保ち無水酢酸 8.17g(2.0当量)を加えた。氷浴上で攪拌しながら、濃硫酸 3.2g(0.8当量)を内温 0土 5°Cで滴下し、氷浴上で 3.5時間攪拌した後、冷蔵庫で一晩、 5°C以下に保った。氷浴 上にて攪拌しながら、酢酸ナトリウム 7.87gを添加し、氷浴上で 30分間攪拌した。室 温にて酢酸ェチル 120mlと、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を水層が中和されるま で加え、分液した。水層を酢酸ェチル 120mlで抽出し、有機層を合わせて、飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液 120ml、次いで飽和食塩水 120mlで 2回洗浄した。有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧濃縮した。黄色オイルとして 粗 1 , 2, 3, 5 テトラー O ァセチルー L—リボフラノース 16.10gを得た。 HPLCにて 分析したところ、粗体中に 1 , 2, 3, 5 テトラ一 O ァセチル一 L リボフラノース 9· 76gを含み、 α—ァノマーと /3—ァノマーの比は 7/93で、 /3—ァノマーとしての Lーリ ボースからの一貫反応収率は 72%であった。
[0085] 実施例 Β3 :
1 , 2, 3, 5 テトラ一 Ο ァセチノレ一 β—L リボフラノースの合成
100mlの 4つ口フラスコを窒素置換し、実施例 B1の（1)と同様の方法で、 L リボー スから 93.5%の収率で得た 2, 3, 5 トリー O ァセチノレー l—O メチノレー L—リボフ ラノース 2.97g (純度 98wt% : L リボースとして lOmmol相当）を仕込み、無水酢酸 1. 85ml(2.0当量)、酢酸 1.14ml(2.0当量)およびピリジン 0.64ml(0.8当量)を加えた。氷 浴上で攪拌しながら、濃硫酸 2.2g(2.2当量)を内温 0 ± 5°Cで滴下し、室温まで昇温 して 1.5時間攪拌した。再び氷浴上にて 0 ± 5°Cに保ち、ジイソプロピルエーテル 10m 1を加え、氷浴上で 4時間攪拌した後、冷蔵庫で一晩、 5°C以下に保った。氷浴上にて 攪拌しながら、酢酸ナトリウム 3.60gを添加し、氷浴上で 30分間攪拌した。室温にて 酢酸ェチル 30mlと、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を水層が中和されるまで加え、 分液した。水層を酢酸ェチル 30mlで抽出し、有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液 20ml、次いで飽和食塩水 20mlで 2回洗浄した。有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧濃縮した。黄色オイルとして粗 1 , 2, 3, 5 —テトラ一 O ァセチル一 L リボフラノース 3.67gを得た。 HPLCにて分析したとこ ろ、粗体中に 1 , 2, 3, 5 テトラ一 O ァセチルー L リボフラノース 2.63gを含み、 aーァノマーと βーァノマーの比は 6/94で、 βーァノマーとしての Lーリボースからの 一貫反応収率は 73%であった。
[0086] 比較例 Bl : l , 2, 3, 5 テトラー Ο ァセチルー β—L—リボフラノースの合成
実施例 B1において、 2分の 1のスケール（L リボースとして 20mmol相当）とし、ジィ ソプロピルエーテルを加えなかったこと以外は同様の操作を行った。黄色オイルとし て粗 1 , 2, 3, 5 テトラ一 O ァセチル一 L リボフラノース 5.60gを得た。 HPLCに て分析したところ、粗体中に 1 , 2, 3, 5 テトラ一 O ァセチル一 L リボフラノース 3.98gを含み、 α—ァノマーと /3—ァノマーの比は 21/79で、 /3—ァノマーとしての L ーリボースからの一貫反応収率は 49%であった。 比較例 B2 : l , 2, 3, 5—テトラー O—ァセチルー /3—L—リボフラノースの合成 実施例 B2において、 2分の 1のスケール（Lーリボースとして 20mmol相当）とし、ジィ ソプロピルエーテルを加えなかったこと以外は同様の操作を行った。黄色オイルとし て粗 1 , 2, 3, 5—テトラ一 O—ァセチノレ一 L—リボフラノース 5.82gを得た。 HPLCに て分析したところ、粗体中に 1 , 2, 3, 5—テトラ一 O—ァセチル一 L—リボフラノース 2.82gを含み、 α—ァノマーと /3—ァノマーの比は 19/81で、 /3—ァノマーとしての L ーリボースからの一貫反応収率は 36%であった。

Claims

Figure imgf000029_0001
(式中、 X1および X2は同一でも異なっていてもよい水酸基の保護基を示し、 Yは CH OX3または CHを示し、 X3は水酸基の保護基を示し、 Rは低級アルキル基を示す。） の化合物に、酸の存在下においてァシル化剤を作用させることによって式 (4)： [化 2] 乙0
Figure imgf000029_0002
(4 )
(式中、 X1および X2は同一でも異なっていてもよい水酸基の保護基を示し、 Yは CH OX3または CHを示し、 X3は水酸基の保護基を示し、 Zはァシル基を示す。） の化合物を製造する方法において、式（3)の化合物にァシル化剤を作用させる際の 反応条件を、生成する式 (4)の化合物のうち 1位の立体配置が /3である化合物（ β ーァノマー）が析出されるように設定することを特徴とする製造方法。
[2] 式（4)の化合物の 1位の立体配置について α—ァノマーと /3—ァノマーの生成比率
( α—ァノマー： β—ァノマー）が 30 : 70〜0： 100となるように設定することを特徴と する請求項 1に記載の方法。
[3] ァシル化剤の使用量を調節する、及び/または貧溶媒を存在させることによって、生 成する式 (4)の化合物のうち 1位の立体配置が 13ーァノマーを析出させる、請求項 1 又は 2に記載の方法。
[4] 酸が強酸である、請求項 1から 3の何れかに記載の方法。
[5] 酸が硫酸である、請求項 4に記載の方法。
[6] さらに塩基を添加する、請求項 1から 5の何れかに記載の方法。
[7] 塩基が有機塩基である、請求項 6に記載の方法。
[8] ァシル化剤が酢酸あるいは無水酢酸またはその混合物である、請求項 1から 7の何 れかに記載の方法。
[9] 無水酢酸の使用量が式（3)の化合物の使用量に対して 3当量以下、又は、酢酸の使 用量が式（3)の化合物の使用量に対して 5当量以下である請求項 8に記載の方法。
[10] 貧溶媒が、ヱ一テル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒のい ずれかである請求項 3に記載の方法。
[11] 式 (1) :
[化 3]
Figure imgf000030_0001
の化合物を酸の存在下で低級アルコールと反応させることにより式（2)：
[化 4]
Figure imgf000030_0002
(式中、 Rは低級アルキル基を示す。 )
の化合物を製造し、次いで上記で製造した式（2)の化合物に、 X— Cほたは X 0 (式 中、 Xは水酸基の保護基を示す。）で示される化合物を作用させることによって得られ る式（3)の化合物を用いることを特徴とする、請求項 1から 10の何れかに記載の方法
〇
[12] 生成した式 (4)の化合物をさらに晶析することにより、式 (4)の化合物の /3—ァノマー を単離することを含む、請求項 1から 11の何れかに記載の方法。
[13] 生成した式 (4)の化合物の 1位の OZで表される基を他の基に変換することをさら に含む、請求項 1から 12の何れかに記載の方法。
PCT/JP2007/073663 2006-12-08 2007-12-07 フラノース誘導体の製造方法 Ceased WO2008069303A1 (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/517,900 US8394935B2 (en) 2006-12-08 2007-12-07 Method for producing furanose derivative
EP07859741.6A EP2105445A4 (en) 2006-12-08 2007-12-07 PROCESS FOR THE PREPARATION OF A FURANOSEDERIVATE
CN200780045202.6A CN101595117B (zh) 2006-12-08 2007-12-07 呋喃糖衍生物的制造方法
JP2008548347A JP5550234B2 (ja) 2006-12-08 2007-12-07 フラノース誘導体の製造方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006-331755 2006-12-08
JP2006331755 2006-12-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2008069303A1 true WO2008069303A1 (ja) 2008-06-12

Family

ID=39492178

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2007/073663 Ceased WO2008069303A1 (ja) 2006-12-08 2007-12-07 フラノース誘導体の製造方法

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8394935B2 (ja)
EP (1) EP2105445A4 (ja)
JP (1) JP5550234B2 (ja)
KR (1) KR101266843B1 (ja)
CN (1) CN101595117B (ja)
WO (1) WO2008069303A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009044886A1 (ja) * 2007-10-05 2009-04-09 Api Corporation リボフラノース誘導体の製造方法
JP2013166782A (ja) * 2006-10-17 2013-08-29 Anadys Pharmaceuticals Inc ５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾール［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのｐ−トルエンスルホン酸塩、及び、調製方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL2007240C2 (en) * 2011-08-09 2013-02-12 Konink Co Peratie Cosun U A Sugar-based plasticizers.
CN112300226A (zh) * 2019-07-30 2021-02-02 浙江晟格生物科技有限公司 一种制备β-四乙酰-L-核糖的方法
CN111484535A (zh) * 2020-03-31 2020-08-04 和德化学(苏州)有限公司 一种制备1-O-乙酰-2,3,5-三-O-苯甲酰-1-β-D-呋喃核糖的方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH078394A (ja) 1992-02-06 1995-01-13 Ajinomoto Co Inc 加熱調理食品の温蔵装置及び温蔵方法
JP2003176296A (ja) * 1996-10-16 2003-06-24 Icn Pharmaceuticals Inc 単環式ヌクレオシド、その類似体および使用
JP2005539032A (ja) 2002-08-12 2005-12-22 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー リボフラノースの製造方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5587362A (en) 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH078394A (ja) 1992-02-06 1995-01-13 Ajinomoto Co Inc 加熱調理食品の温蔵装置及び温蔵方法
JP2003176296A (ja) * 1996-10-16 2003-06-24 Icn Pharmaceuticals Inc 単環式ヌクレオシド、その類似体および使用
JP2005539032A (ja) 2002-08-12 2005-12-22 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー リボフラノースの製造方法

Non-Patent Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Protective Groups in Organic Synthesis", 1981, JOHN & WILEY & SONS INC.
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 1697, 2000
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 1967, 2000
CHEM. IND., vol. 547, 1968
GUTHRIE R.D. ET AL.: "An improved preparation of 1,2,3,5-tetra-O-acetyl-beta-D-ribofuranose", CHEMISTRY & INDUSTRY, no. 17, 1968, pages 547 - 548, XP008111261 *
HELVETICA CHIMICAACTA, vol. 1959, no. 121, pages 1171 - 1173
J. MED. CHEM., vol. 11, 1972, pages 1150
J. MED. CHEM., vol. 43, 2000, pages 1019
J. MED. CHEM., vol. 43, 2000, pages 2566
ORG. PROC. RES. DEVELOP., vol. 9, 2005, pages 583
RAMASAMY K.S. ET AL.: "Monocyclic L-Nucleosides with Type 1 Cytokine-Inducing Activity", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 43, no. 5, 2000, pages 1019 - 1028, XP002258899 *
RECONDO E.F. ET AL.: "A new, simple, synthesis of 1-O-acetyl-2,3,5-tri-O-benzoyl-beta-D-ribose", HELVETICA CHIMICA ACTA, vol. 42, 1959, pages 1171 - 1173, XP008110661 *
SAIRAM P. ET AL.: "Synthesis of 1,2,3-tri-O-acetyl-5-deoxy-D-ribofuranose from D-ribose", CARBOHYDRATE RESEARCH, vol. 338, no. 4, 2003, pages 303 - 306, XP004404435 *
See also references of EP2105445A4
SHI Z.-D. ET AL.: "A stereospecific synthesis of L-ribose and L-ribosides from D-galactose", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 42, no. 43, 2001, pages 7651 - 7653, XP004307968 *
WANG G. ET AL.: "Synthesis and Cytokines Modulation properties of Pyrrolo[2,3-d]-4-pyrimidone Nucleosides", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 43, no. 13, 2000, pages 2566 - 2574, XP002959650 *
ZHANG P. ET AL.: "Synthesis of Methyl 1-(2,3,5-Tri-O-acetyl-beta-L-ribofuranosyl)-1,2,4-triazole-3-carboxylate from L-Ribose: From a Laboratory Procedure to a Manufacturing Process", ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT, vol. 9, no. 5, 2005, pages 583 - 592, XP008111097 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013166782A (ja) * 2006-10-17 2013-08-29 Anadys Pharmaceuticals Inc ５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾール［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのｐ−トルエンスルホン酸塩、及び、調製方法
WO2009044886A1 (ja) * 2007-10-05 2009-04-09 Api Corporation リボフラノース誘導体の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP5550234B2 (ja) 2014-07-16
EP2105445A1 (en) 2009-09-30
KR101266843B1 (ko) 2013-05-24
CN101595117B (zh) 2014-01-22
EP2105445A4 (en) 2014-01-22
US20100105890A1 (en) 2010-04-29
US8394935B2 (en) 2013-03-12
JPWO2008069303A1 (ja) 2010-03-25
KR20090094453A (ko) 2009-09-07
CN101595117A (zh) 2009-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2382226B1 (en) Process for the synthesis of l-fucosyl di- or oligosaccharides and novel 2,3,4 tribenzyl-fucosyl derivatives intermediates thereof
Lam et al. Solution-and solid-phase oligosaccharide synthesis using glucosyl iodides: a comparative study
HU203559B (en) Process for producing 1-deoxy-nojirimicin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
EP0429681B1 (en) Intermediate for 2-alkynyladenosine synthesis, production of said intermediate, production of 2-alkynyladenosine from said intermediate, and stable 2-alkynyladenosine derivative
US4689404A (en) Production of cytosine nucleosides
US4078139A (en) Process for deoxygenating secondary alcohols
WO2008069303A1 (ja) フラノース誘導体の製造方法
Lindberg et al. Efficient routes to glucosamine-myo-inositol derivatives, key building blocks in the synthesis of glycosylphosphatidylinositol anchor substances
Gallo-Rodriguez et al. Synthesis of β-d-Galp-(1→ 3)-β-d-Galp-(1→ 6)-[β-d-Galf-(1→ 4)]-d-GlcNAc, a tetrasaccharide component of mucins of Trypanosoma cruzi
JPH06509334A (ja) デメチルエピポドフィロトキシンの製造方法
JP2004538317A (ja) Ｌ−リバビリンの調製方法
EP0638586A2 (en) Nucleoside derivatives and methods for producing them
WO2007027564A2 (en) Process for preparing gemcitabine and associated intermediates
JP2006516249A (ja) ２−デオキシ−ｄ−グルコースの合成方法
JP5078108B2 (ja) 糖供与体
CN103242277B (zh) 2,3-二脱氧核糖和2,3-二脱氧-2,3-二脱氢核糖及其前体化合物的制备方法
US6660854B2 (en) Processes for preparing β-D-ribofuranose derivatives
JP3053863B2 (ja) ２―アルキニルアデノシンの合成中間体、該合成中間体の製造法、該合成中間体を利用した２―アルキニルアデノシンの製造法および安定な２―アルキニルアデノシン誘導体
US20100056771A1 (en) Process of Making 2-Deoxy-2,2-Difluoro-D-Ribofuranosyl Nucleosides and Intermediates Therefor
US20100298550A1 (en) Process for production of ribofuranose derivatives
US20060293250A1 (en) Crystalline sugar compositions and method of making
WO1997008207A1 (fr) Derives de sialyl-lewis x fluores et produits intermediaires utilises dans leur synthese
Jin et al. Facile synthesis of a core trisaccharide of laminin as a potential metastatic antagonist

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200780045202.6

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 07859741

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008548347

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007859741

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020097013529

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 3953/CHENP/2009

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12517900

Country of ref document: US