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WO2008068429A2 - Composition pour la prevention et/ou le traitement des maladies associees a la surexpression du tnf et/ou de l'il-12 - Google Patents

Composition pour la prevention et/ou le traitement des maladies associees a la surexpression du tnf et/ou de l'il-12 Download PDF

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WO2008068429A2
WO2008068429A2 PCT/FR2007/001898 FR2007001898W WO2008068429A2 WO 2008068429 A2 WO2008068429 A2 WO 2008068429A2 FR 2007001898 W FR2007001898 W FR 2007001898W WO 2008068429 A2 WO2008068429 A2 WO 2008068429A2
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WO
WIPO (PCT)
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group
tnf
mannosyl
hydrogen atom
formula
Prior art date
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PCT/FR2007/001898
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Valérie QUESNIAUX RYFFEL
Germain Puzo
Jérôme NIGOU
Martine Gilleron
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite d Orleans UFR de Sciences
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite d Orleans UFR de Sciences
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Publication date
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Priority to JP2009537673A priority patent/JP2010510298A/ja
Priority to EP07870304A priority patent/EP2091544A2/fr
Priority to CA002670001A priority patent/CA2670001A1/fr
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to the field of preventing or treating diseases associated with overexpression of TNF and / or IL-12 in a subject.
  • TNF and IL-12 are key effectors.
  • Interleukin-12 is a cytokine with a unique structure and pleiotropic effects (KOBAYASHI et al., J. Exp Med, vol 170, p: 827-845, 1989, SEDER et al., Proc. Natl Acad Sci USA, vol.90, p: 10188-10192, 1993, LING et al., J. Immunol., Vol.154, p: 11 ⁇ -127, 1995, PODLASKI et al., Arch Biochem. Biophys., Vol.294, p: 230-237, 1995). This consists of two subunits (p40 and p35) forming activating heterodimers or p40 inhibitor homodimers.
  • IL-12 is mainly produced by macrophages and monocytes mainly following an activation of various origin, endogenous or exogenous, in particular by microorganisms, intracellular parasites, bacteria or bacterial products. Functional studies have shown that IL-12 stimulates the cytolytic activity of NK (Natural Killer) cells and macrophages. Finally, IL-12 plays a central role in the differentiation of ThI-type T cells and allows the induction of IFN-gamma production.
  • NK Natural Killer
  • TNF ⁇ is a cytokine secreted by monocytes and macrophages in response to endotoxins or other stimuli.
  • TNF ⁇ corresponds to a soluble homotrimer whose protein subunits have 17 kDa (SMITH et al. J. Biol. Chem., Vol.262, p: 6951-6954, 1987).
  • SMITH et al. J. Biol. Chem., Vol.262, p: 6951-6954, 1987 For reviews on TNF, see BEUTLER et al., (Nature, vol.320, p: 584, 1986), OLD (Science, vol.230, p: 630, 1986), and LE et al. (Invest., Vol.56, p: 234).
  • cells other than monocytes and macrophages are likely to produce TNF ⁇ .
  • non-monocytic human cell lines produce TNF (RUBIN et al., J. Exp Med, vol 186, p: 1350, 1986; SPRIGGS et al., Proc Natl Acad. Sci USA, vol.84, p: 6563, 1987).
  • TNF causes a pro-inflammatory reaction which results in tissue damage, such as induction of pro-coagulant activity in vascular endothelial cells (POBER et al., J. Immunol., Vol.136, p: 1680 1986), increased adhesion of neutrophils and lymphocytes (POBER et al., J. Immunol., Vol.138, p: 3319, 1987), and stimulation of the release of platelet activatirig factor by "macrophages, neutrophils and vascular endothelial cells (Camussi et al, J. Exp Med, vol.166, p:... 1390, 1987).
  • the treatments directed against IL-12 are them at an earlier stage of development with in particular antibodies directed against IL-12 as described in PCT application WO9816248, specific hyaluronans inhibiting the expression of IL-12. 12 and described in US2004 / 097465.
  • PIM Phosphatidyl-myo-inositol mannosides
  • LAM lipoarabinomannans
  • LM lipomannans
  • smegmatis are proinflammatory molecules stimulating the production of TNF and IL-12 (CHATTERJEE, Infect Immun, 1992, GILLERON, J. Biol Chem, 1997).
  • PILAMs activate macrophages by a TLR2-dependent pathway by activating the NF-kappaB signaling pathway (MEANS et al., J. Immunol., Vol. 163, p: 3920-3927, 1999).
  • LM in particular the LM of Mycobacterium bovis BCG (QUESNIAUX, J. Immunol., 2004, VIGNAL, J. Immunol., 2003). This pro-inflammatory activity results from an induction of macrophage activation and pro-inflammatory cytokines via the TLR2 receptor and the MyD88 adapter protein.
  • PIM 2 Dimannoside
  • PIM ⁇ hexamannoside
  • PIMi Mycobacterium tuberculosis H37Rv.
  • PIM 3 Mycobacterium tuberculosis H37Rv.
  • PIM 4 Mycobacterium tuberculosis H37Rv.
  • PIM 5 are synthesized from phosphatidylinositol
  • PI mannose residues at specific positions.
  • the three genes encoding the mannosyl transferases involved in the addition of the first three ⁇ -Manp units are now known.
  • the initiation step is catalyzed by the enzyme pimA (KORDULAKOVA et al., J. Biol Chem., 2002) and consists of the transfer of an ⁇ -Manp residue at position 2 of the myo-inositol of PI to to form PIMi, then the addition of a second ⁇ -Manp residue on the 6-ny ⁇ -inositol is catalyzed by the enzyme pimB (SCHAEFFER et al., J.
  • a first subject of the invention consists of a pharmaceutical composition comprising at least one compound of formula (I):
  • R 1, R 2 and R 3 are independently hydrogen or a group R 7 -CO- where R 7 is a linear, branched or cyclic alkyl, alkene or alkyne group comprising from 2 to 24 carbon atoms;
  • R 4 is a hydrogen atom or a mannosyl group substituted in the 6-position by a residue Re selected from the group comprising a hydrogen atom and a group R 7 -CO-;
  • R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, mono-, di-, tri-, tetra- and pentamannosyl.
  • the mannosyl group (s) are alpha-mannosyl groups.
  • the group R 5 is chosen from the group comprising a hydrogen atom, a mono- and a penta-mannosyl.
  • the group R 7 is a linear alkyl group.
  • the group R 7 comprises from 11 to 21 carbon atoms and particularly preferably from 13 to 19 carbon atoms.
  • the compounds of formula (I) can be obtained simply by those skilled in the art by purification of PIM from mycobacteria and as described in the examples or by chemical synthesis according to the protocol described in STADELMAIER et al. (cited above, 2003) or in LIU et al. (cited above, 2006).
  • the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) are not limited and include, by way of example, inorganic base salts such as alkali metal salts (sodium, lithium, potassium salts, etc.), ammonium salts and organic base salts such as diethylamine, cyclohexamine and amino acid salts.
  • inorganic base salts such as alkali metal salts (sodium, lithium, potassium salts, etc.)
  • ammonium salts such as diethylamine, cyclohexamine and amino acid salts.
  • composition according to the invention comprises at least one compound of formula (I) or one of its pharmaceutically acceptable salts in which formula (I):
  • R 7 is a linear, branched or cyclic alkyl, alkene or alkyne group comprising from 2 to 24 carbon atoms, and the other two being hydrogen atoms;
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 5 is a hydrogen atom.
  • the composition according to the invention comprises at least one compound of formula (I) or one of its pharmaceutically acceptable salts in which formula (I): R 1, R 2 and R 3 being independently a hydrogen atom or a group R 7 -CO- where R 7 is a linear, branched or cyclic alkyl, alkene or alkyne group comprising from 2 to 24 carbon atoms;
  • R 4 is mannosyl mannosyl group substituted in position 6 by a residue Re selected from the group comprising a hydrogen atom and a group R 7 - CO-;
  • R 5 is a mannosyl
  • R residues • one of R residues, R2, R3 and Re is a group R 7 - CO- and the other three residues being hydrogen atoms.
  • composition according to the invention comprises at least one compound of formula (I) - or one of its salts.
  • R 1, R 2 and R 3 are independently hydrogen or a group R 7 -CO- where R 7 is a linear, branched or cyclic alkyl, alkene or alkyne group comprising from 2 to 24 carbon atoms;
  • R 4 is mannosyl mannosyl group substituted in position 6 by a residue Re selected from the group comprising a hydrogen atom and a group R 7 - CO-;
  • R 5 is a penta-mannosyl
  • At least two of the residues Ri, R 2 , R 3 and Re correspond to a group R 7 -CO-.
  • two, three or four of the residues R 1, R 2, R 3 and Re correspond to a group R 7 -CO-.
  • the compound of formula (I) may be formulated according to methods well known as solubilized in a solvent, DMSO, water, in a buffer or incorporated in emulsions and microemulsions.
  • composition according to the invention may furthermore comprise components well known in the pharmaceutical field, such as stabilizing agents, emulsifying agents, tonicity agents, preserving agents, dyes, excipients, binders, lubricants in particular.
  • stabilizing agents such as stabilizing agents, emulsifying agents, tonicity agents, preserving agents, dyes, excipients, binders, lubricants in particular.
  • a second object of the invention is the use of a composition as described above for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of a disease associated with overexpression of TNF and / or IL-12 in a subject.
  • subject is meant a mammal, preferably a human.
  • TNF and / or IL-12 Disease associated with overexpression of TNF and / or IL-12 means:
  • immune or autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, transplant rejection, diabetes mellitus, systemic lupus erythematosus or Graves' disease;
  • inflammatory diseases such as chronic inflammatory diseases (sarcoidosis, inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, ulcerative colitis, Crohn's disease) and inflammatory vascular diseases (defibrination syndrome, arterosclerosis, Kawazaki disease);
  • D) neurodegenerative diseases such as demyelinating diseases (multiple sclerosis and acute transverse myelitis), extrapyramidal and cerebellar diseases (lesions of the corticospinal system or disorders of the basal ganglia);
  • TNF Tumor necrosis originating from lymphoma
  • lymphoma lymphoma
  • Burkitt malignant pathologies involving tumors that secrete TNF or involve TNF
  • leukemia acute, myelocytic, lymphocytic or chronic myelodispastic
  • lymphoma Hodgkin or malignant (Burkitt)
  • Burkitt malignant pathologies involving tumors that secrete TNF or involve TNF
  • leukemia acute, myelocytic, lymphocytic or chronic myelodispastic
  • lymphoma Hodgkin or malignant (Burkitt)
  • said medicament is for the prevention or treatment of an inflammatory disease in a subject.
  • the drug can be administered by injection (intravenous, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, etc.), nasal, oral, percutaneous or inhalation administration.
  • said drug may be prepared as solutions, emulsions, cachets, powders, ointments, lotions, gels, suppositories or sprays.
  • the concentration of compound (I) or of its pharmaceutically acceptable salt is not limited and is preferably between 0.1 and 100% (w / w) and particularly preferably between 0.5 and 20%. %.
  • a lipid extract enriched in PIM was obtained by purification of glycolipids of Mycobacterium. Bovis BCG according to the protocol described in VERCELLONE et al. (J. Biol.
  • a lipid extract containing phospholipids insoluble in acetone was then applied to a column of QMA-SPHEROSIL M (BIOSEPRA SA) previously equilibrated with chloroform solutions, chloroform / methanol (1: 1, v / v), methanol for elute the neutral compounds.
  • the phospholipids were then eluted in different fractions using organic solvents comprising ammonium acetate:
  • Fraction A 750 mg of phospholipids (enriched in phosphatidyl-myo-inositol di-mannosides (PIM2)) eluted with a chloroform / methanol mixture (1: 2, v / v) comprising 0.1 M ammonium acetate ;
  • PIM2 phosphatidyl-myo-inositol di-mannosides
  • Fraction B (subdivided into two fractions): 440 mg of phospholipids (essentially cardiolipids) and 160 mg of phospholipids (mixture of phosphatidyl-myo-inositol di-
  • Fraction C 55 mg of phospholipids (enriched in phosphatidyl- ⁇ -inositol hexamannosides (PIM ⁇ )) eluted with a methanol solution comprising 0.2 M of ammonium acetate. Successive lyophilization / resuspension steps were performed to remove the ammonium acetate salts from these different fractions.
  • PIM ⁇ phosphatidyl- ⁇ -inositol hexamannosides
  • phosphatidyl-myo-inositol hexamannosides PIM 6
  • 20 mg of phospholipids of fraction C were resuspended in 0.1M ammonium acetate solution containing 15% (v / v) propanol-1 per column.
  • Octyl sepharose CL-4B PARMACIA
  • the column is first eluted with 50 ml of equilibration buffer and then with a linear gradient of propanol-1 from 15 to 65% (v / v) (250 ml each) in an ammonium acetate solution 0, IM at a flow rate of 5 ml / h.
  • the fractions were collected every 30 minutes.
  • PIM 2 phosphatidyl-myoinositol dimannosides
  • hydrolysates were dried, resuspended in water and then analyzed by high pH anion exchange chromatography (HPAEC) for their mannose content as described in GILLERON et al. (cited above, 2003).
  • HPAEC high pH anion exchange chromatography
  • Murine bone marrow cells were obtained from femurs of wild-type C57BL / 6 (B6) mouse mice, TLR2-deficient mice (MICHELSEN et al., J. Biol Chem, vol.276, p: 25680-25686, 2001) or in SIGN-R1 (LANOUE et al., J. Exp Med., Vol.200, p: 1383-1393, 2004) and corresponding control lines respectively.
  • the cells obtained were cultured (10 ml) for 7 days in a DMEM medium (DUBECCO) supplemented with 20% horse serum and 30% conditioned cell medium L929 (source of M-CSF, Muller et al., Mol. Med. ., vol.2, p: 247-255, 1996).
  • DUBECCO DMEM medium
  • L929 source of M-CSF, Muller et al., Mol. Med. ., vol.2, p: 247-255, 1996.
  • the cell preparation comprises
  • ACIPIM ⁇ to AC4PIM6 ACIPIM ⁇ to AC4PIM6
  • PIM2 a fraction comprising the monoacylated forms of PI and PIM2
  • PIM2C16 a fraction comprising the tri and tetracylated forms of PIM 2 (Ac 3 PIM 2 and Ac 4 PIM 2 ). All the lyophilized PIM 2 preparations used were solubilized in DMSO and added to the cultures at a non-cytotoxic final concentration of 1%. .
  • the results obtained showed no inhibition of the inflammatory response (TNF- ⁇ and IL-12p40) of primary cultures of LPS-induced macrophages in the presence of unfractionated PIM preparations.
  • TNF ⁇ although to a lesser extent, especially in the case of tri- and tetra-acylated forms of PIM2 (FIG. 4).
  • PIM2 tri- and tetra-acylated forms of PIM2
  • the human DC-SIGN receptor is known to be an essential receptor for the fixation of M. tuberculosis (via ManLAM and LM).

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Abstract

La présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables dans laquelle R1, R2 et R3 sont indépendamment un hydrogène ou un groupement R7-CO- où R7 est un groupement alkyle, alcène ou alcyne linéaire, ramifié ou cyclique comprenant de 2 à 24 atomes de carbone; R4 est un atome d' hydrogène ou un groupement mannosyl substitué en position 6 par un résidu R6 choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène et un groupement R7-CO-; et R5 est choisi dans le groupe comprenant un atome hydrogène, un mono-, un di-, un tri-, un tétra- et un penta-mannosyl; ainsi que l'utilisation d'une telle composition pour la fabrication d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement d'une maladie associée à la surexpression du TNF et/ou de l'IL-12 chez un sujet.

Description

COMPOSITION POUR LA PREVENTION ET/OU LE TRAITEMENT DES MALADIES ASSOCIEES A LA SUREXPRESSION DU TNF ET/OU DE L'IL-12.
La présente invention concerne le domaine de la prévention ou du traitement des maladies associées à la surexpression du TNF et/ou de l' IL-12 chez un sujet.
L'incidence des maladies inflammatoires, comme l'arthrite rhumatoïde ou la maladie de Crohn, est en constante augmentation dans les pays développés, notamment en Europe. Pour ces pathologies, le TNF et l'IL-12 constituent des effecteurs clés.
L' interleukine-12 est une cytokine présentant une structure unique et des effets pléiotropiques (KOBAYASHI et al.,. J. Exp. Med., vol.170, p:827-845., 1989 ; SEDER et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol.90, p: 10188-10192, 1993 ; LING et al., J. Immunol . , vol.154, p:llβ-127, 1995 ; PODLASKI et al., Arch. Biochem. Biophys . , vol.294, p:230-237, 1995). Celle-ci consiste en deux sous-unités (p40 et p35) formant des hétérodimères activateurs ou des homodimères p40 inhibiteurs. L' IL-12 est produite majoritairement par les macrophages et les monocytes essentiellement suite à une activation d'origine diverse, endogène ou exogène, notamment par des microorganismes, parasites intracellulaires, des bactéries ou des produits bactériens. Des études fonctionnelles ont montré que l'IL-12 stimule l'activité cytolytique des cellules NK (Natural Killer) et des macrophages. Enfin, l'IL-12 joue un rôle central dans la différenciation des cellules T de type ThI et permet l'induction de la production d'IFN-γ.
Le TNFα est une cytokine sécrétée par les monocytes et les macrophages en réponse à des endotoxines ou d'autres stimuli. Le TNFα correspond à un homotrimère soluble dont les sous-unités protéiques présentent 17 kDa (SMITH et al., J. Biol. Chem., vol.262, p:6951-6954, 1987). Pour des revues sur le TNF, voir BEUTLER et al., (Nature, vol.320, p:584, 1986), OLD {Science, vol.230, p:630, 1986), et LE et al. (Lab. Invest., vol.56, p:234). Pour autant, des cellules autres que les monocytes et les macrophages sont susceptibles de produire du TNFα. À titre d'exemple, des lignées cellulaires humaines non-monocytiques produisent du TNF (RUBIN et al., J. Exp. Med. , vol.164, p:1350, 1986; SPRIGGS et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol.84, p:6563, 1987).
Le TNF entraîne une réaction pro-inflammatoire qui résulte en un endommagement des tissus, comme l'induction d'une activité pro-coagulante dans les cellules vasculaires endothéliales (POBER et al., J. Immunol., vol.136, p:1680, 1986), l'augmentation de l'adhérence des neutrophiles et des lymphocytes (POBER et al., J. Immunol., vol.138, p:3319, 1987), et la stimulation du relargage de « platelet activâtirig factor » par" les macrophages, les neutrophiles et les cellules vasculaires endothéliales (CAMUSSI et al., J. Exp. Med., vol.166, p:1390, 1987).
Pour traiter différentes maladies inflammatoires, à savoir l'arthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn et le psoriasis, différentes thérapies « anti-TNF » ont été développées (SCHREIBER et al., 2001) et le nombre de patients traités dans le monde avec ces thérapies atteint déjà le million, majoritairement en Europe et aux USA. La majorité de ces thérapies utilise des anticorps dirigés contre le TNF comme ceux décrits dans le brevet US 5,698,195. À titre d'exemple d'anticorps dirigés contre le TNF et utilisés en thérapie, on peut citer l'HUMIRA® (ABOTT), le CDP-870 (UCB Pharma), l' AFELIMOMAB® (KNOLL Gmbh), l' Infliximab® (Centocor) et le Remicade® (Shering-Plough) . Toutefois ces différents traitements ont révélé des effets indésirables comme l'augmentation de la tendance à développer la tuberculose et des infections opportunistes (MOHAN et al., Curr. Opin. Rheumatol. , vol.15, p :179-184, 2003) . Des milliers de cas ont été rapportés chez des patients traités par des thérapies anti-TNF (ASKLING et al., Arthritis Rheum, vol.52, p .-1986-1992, 2005), la plupart étant des tuberculoses atypiques, difficiles à diagnostiquer et correspondant à des cas de tuberculose disséminée et extrapulmonaire, et probablement liés à la réactivation d'une infection chronique latente (MOHAN et al., Clin. Infect. Dis., vol.39, p :295-299, 2004). Ainsi, jusqu'à 1-2% des patients traités par anti-TNF sont susceptibles de développer une tuberculose et en raison de la diminution du coût des thérapies anti-TNF, le nombre de patients atteints risque d'augmenter. Si la majorité de ces infections correspondent à la réactivation d'une infection latente, près de 30% des cas correspondent à des primo infections. Finalement, ces traitements anti-TNF pour des patients ayant un antécédent d' infection à la tuberculose nécessitent un traitement antibiotique pendant près de 9 mois (KEANE, Rheumatology, Oxford, 2005) .
Les traitements dirigés contre l' IL-12 sont eux à un stade plus précoce de développement avec notamment des anticorps dirigés contre l' IL-12 tels que décrits dans la demande PCT WO9816248, des hyaluronanes spécifiques inhibant l'expression de l'IL-12 et décrits dans la demande de brevet US2004/097465.
Il existe donc encore aujourd'hui un besoin de développer de nouvelles thérapies pour les maladies inflammatoires et d' autres pathologies associées à une surexpression du TNF et/ou de l' IL-12. Les phosphatidyl-myo-inositol mannosides (PIM) sont des molécules de faible poids moléculaire (-2500) connues comme faisant partie de la paroi mycobactérienne, qui contient également inclue également les lipoarabinomannanes (LAM) et les lipomannanes (LM ; voir figure 1) . Les PIM comprennent en général de 1 à 4 chaînes acylés, un résidu glycéro-phospho- myo-inositol et 1 à 6 résidus mannosylés, et peuvent également être synthétisés. Il est connu de l'art antérieur que certains LAM (PILAM) d'espèces à croissance rapide et non virulentes, comme M. smegmatis, sont des molécules proinflammatoires stimulant la production de TNF et d' IL-12 (CHATTERJEE, Infect Immun, 1992 ; GILLERON, J. Biol. Chem. , 1997) . Il a ainsi été démontré que les PILAM activent les macrophages par une voie TLR2-dépendante en activant la voie de signalisation NF-kappaB (MEANS et al., J. Immunol . , vol.163, p :3920-3927, 1999). De même, il a également été mis en évidence une action pro-inflammatoire des LM, notamment les LM de Mycobacterium bovis BCG (QUESNIAUX, J. Immunol. , 2004 ; VIGNAL, J. Immunol., 2003). Cette activité pro- inflammatoire résulte d'une induction de l'activation des macrophages et des cytokines pro-inflammatoires par le biais du récepteur TLR2 et de la protéine adaptateur MyD88
(QUESNIAUX et al., J. Immunol. , 2004). Après une séparation des formes mono-, di-, tri- et tétra-acylées de LM de M. bovis BCG par une purification extensive, il a pu être démontré que les LM tri- et tétra-acylées présentent une forte activité pro-inflammatoire TLR-dépendante (GILLERON et al., Chem. Biol., vol.13, p :39-47, 2006). Ainsi, le profil d' acylation des LM mycobactériens représente un moyen additionnel de régulation de la réponse inflammatoire de l'hôte.
Les dimannoside (PIM2) et hexamannoside (PIMβ) phosphatidyl-myo-inositol sont les deux classes les plus abondantes de PIM chez Mycobacterium bovis BCG et
Mycobacterium tuberculosis H37Rv. PIMi, PIM3, PIM4 et PIM5 sont observés uniquement en quantité limitée, suggérant qu'ils correspondent à des intermédiaires biosynthétiques. Les PIM sont synthétisés à partir de phosphatidylinositol
(PI) par l'addition séquentielle de résidus mannose à des positions spécifiques. Les trois gènes codant pour les mannosyl transférases impliquées dans l'addition des trois premières unités α-Manp sont maintenant connus. L'étape d'initiation est catalysée par l'enzyme pimA (KORDULAKOVA et al., J. Biol. Chem. , 2002) et consiste en le transfert d'un résidu α-Manp en position 2 du myo-inositol du PI pour former PIMi, alors l'addition d'un second résidu α-Manp sur le /nyσ-inositol en position 6 est catalysée par l'enzyme pimB (SCHAEFFER et al., J. Biol. Chem., vol.274, p : 31625-31631, 1999). L'élongation s'opère ensuite par le biais de pimC (KREMER et al., Biochem. J., vol.363, p :437-447, 2002) pour obtenir PIM3, par l'addition d'un troisième résidu α-Manp sur l'unité α-Manp liée en 6 sur l'inositol. La structure des différents PIM a pu être déterminée (GILLERON et al., 1999 ; GILLERON et al., 2001 ; GILLERON et al., 2003). L'étude des PIM a en outre permis de caractériser les différentes formes acylées des PIM (GILLERON et al., précité, 2001). Finalement, la synthèse complète de PIM2 et PIMε a pu être effectuée récemment (STADELMAIER et al., Carbohydr. Res . , vol.338, p :2557-69, 2003 ; LIU et al., J. Am. Chem. Soc, vol.128, p :3638-48, 2006) .
De façon surprenante et inattendue, les inventeurs ont mis en évidence que certaines formes acylées de PIM2 et de PIMε inhibent l'induction de la réponse cytokines proinflammatoires . Ainsi, un premier objet de l'invention consiste en une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) :
Figure imgf000008_0001
ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables dans laquelle :
• Ri, R2 et R3 sont indépendamment un hydrogène ou un groupement R7-CO- où R7 est un groupement alkyle, alcène ou alcyne linéaire, ramifié ou cyclique comprenant de 2 à 24 atomes de carbone ;
• R4 est un atome d'hydrogène ou un groupement mannosyl substitué en position 6 par un résidu Re choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène et un groupement R7-CO- ;
• R5 est choisi dans le groupe comprenant un atome hydrogène, un mono-, un di-, un tri-, un tétra- et un penta-mannosyl .
Avantageusement, le ou les groupements mannosyls sont des groupements alpha-mannosyls . De préférence, le groupement R5 est choisi dans le groupe comprenant un atome hydrogène, un mono- et un penta-mannosyl.
Avantageusement encore, le groupement R7 est un groupement alkyle linéaire. De préférence, le groupement R7 comprend de 11 à 21 atomes de carbone et de manière particulièrement préférée de 13 à 19 atomes de carbone. Les composés de formule (I) peuvent être obtenus simplement par l'homme du métier par purification de PIM à partir de mycobactéries et comme décrit dans les exemples ou par synthèse chimique selon le protocole décrit dans STADELMAIER et al. (précité, 2003) ou dans LIU et al. (précité, 2006) .
Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I) ne sont pas limités et incluent, à titre d'exemple, des sels de base inorganique comme les sels de métal alcalin (sels de sodium, de lithium, de potassium, etc.), les sels d'ammonium et les sels de bases organiques comme les sels de diéthylamine, de cyclohexamine et d'acide aminés .
Selon un mode de réalisation préférée, la composition selon l'invention comprend au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables dans laquelle formule (I) :
• L'un des résidus Ri, R2 et R3 est un groupement R7-CO- où R7 est un groupement alkyle, alcène ou alcyne linéaire, ramifié ou cyclique comprenant de 2 à 24 atomes de carbone, et les deux autres étant des atomes d'hydrogène ;
• R4 est un atome d'hydrogène ; et
• R5 est un atome hydrogène.
Selon un second mode de réalisation préférée, la composition selon l'invention comprend au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables dans laquelle formule (I) : • Ri, R2 et R3 étant indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement R7-CO- où R7 est un groupement alkyle, alcène ou alcyne linéaire, ramifié ou cyclique comprenant de 2 à 24 atomes de carbone ;
• R4 est mannosyl groupement mannosyl substitué en position 6 par un résidu Re choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène et un groupement R7- CO- ; et
• R5 est un mannosyl ; où
• l'un des résidus Ri, R2, R3 et Re est un groupement R7- CO- et les trois autres résidus étant des atomes d' hydrogène.
Selon un troisième mode de réalisation préférée, la composition selon l'invention comprend au moins un composé de formule (I) - - ou l'un- - de- - ses sels . pharmaceutiquement acceptables dans laquelle formule (I) :
• Ri, R2 et R3 sont indépendamment un hydrogène ou un groupement R7-CO- où R7 est un groupement alkyle, alcène ou alcyne linéaire, ramifié ou cyclique comprenant de 2 à 24 atomes de carbone ;
• R4 est mannosyl groupement mannosyl substitué en position 6 par un résidu Re choisi dans le groupe comprenant un atome d' hydrogène et un groupement R7- CO-; et
• R5 est un penta-mannosyl; où
• au moins deux des résidus Ri, R2, R3 et Re correspondent à un groupement R7-CO-. Avantageusement, deux, trois ou quatre des résidus Ri, R2, R3 et Re correspondent à un groupement R7-CO-.
Dans la composition selon l'invention, le composé de formule (I) peut être formulé selon des méthodes bien connues comme solubilisé dans un solvant, du DMSO, de l'eau, dans un tampon ou incorporé dans des émulsions et des microémulsions .
La composition selon l'invention peut comprendre en outre des composants bien connus dans le domaine pharmaceutique comme des agents stabilisants, des agents émulsifiants, des agents de tonicité, des agents conservateurs, des colorants, des excipients, des liants, des lubrifiants notamment.
Un deuxième objet de l'invention consiste en l'utilisation d'une composition telle que décrite précédemment pour la fabrication d' un médicament destiné à la prévention ou au traitement d'une maladie associée à la surexpression du TNF et/ou de l'IL-12 chez un sujet.
Par sujet, on entend un mammifère, de préférence un humain.
Par maladie associée à la surexpression du TNF et/ou de l'IL-12, on entend :
A) les maladies immunes ou auto-immunes comme la polyarthrite rhumatoïde, le rejet de greffe, le diabète sucré, le lupus érythémateux disséminé ou la maladie de Basedow ;
B) les infections et notamment les chocs résultant d'une infection chronique ou aiguë d'origine bactérienne, virale et/ou parasitaire ;
C) les maladies inflammatoires comme les maladies inflammatoires chroniques (la sarcoïdose, l'affection abdominale inflammatoire, l'arthrite rhumatoïde, la rectocolite hémorragique, la maladie de Crohn) et les maladies inflammatoires vasculaires (le syndrome de défibrination, l' arhtérosclérose, la maladie de Kawazaki) ;
D) les maladies neurodégénératives comme les maladies démyélinisantes (la sclérose en plaques et la myélite transverse aiguë) , les maladies extrapyramidales et cérébelleuses (les lésions du système corticospinal ou les désordres des noyaux gris centraux) ;
E) Les pathologies malignes impliquant des tumeurs sécrétant du TNF ou impliquant le TNF comme la leucémie (aiguë, myélocytique, lymphocytique ou myélodispastique chronique) , le lymphome (Hodgkin ou malin (Burkitt) ) ; et
F) l'hépatite induite par l'alcool.
De préférence, ledit médicament est destiné à la prévention ou au traitement d'une maladie inflammatoire chez un sujet.
Ledit médicament peut être administré par injection (intraveineuse, intramusculaire, sous-cutané, intracutané, etc.), administration nasale, orale, percutanée ou par inhalation. En fonction du mode d'administration, ledit médicament peut être préparé sous forme de solutions, d'émulsions, de cachets, de poudres, d'onguents, de lotions, de gels, de suppositoires ou de sprays.
Dans ledit médicament, la concentration en composé (I) ou de son sel pharmaceutiquement acceptable n'est pas limitée et est comprise de préférence entre 0,1 et 100% (p/p) et de manière particulièrement préférée entre 0,5 et 20%.
Les exemples qui suivent permettent d' illustrer l'invention et sont donnés à titre non-limitatif.
EXEMPLES 1) Purification des différentes formes acylées de phosphatidyl-myo-inositol di- (PIM2) et hexa- (PIMe) mannosides :
Un extrait lipidique enrichi en PIM a été obtenu par purification des glycolipides de Mycobacterium. Bovis BCG selon le protocole décrit dans VERCELLONE et al. (J. Biol.
Chem., vol.264, p :7447-7454, 1989) et dans GILLERON et al.
[J. Biol. Chem., vol.276, p : 34896-34904, 2001).
Un extrait lipidique contenant des phospholipides insolubles dans l'acétone a ensuite été appliqué sur une colonne de QMA-SPHEROSIL M (BIOSEPRA S.A.) préalablement équilibrée par des solutions de chloroforme, chloroforme/méthanol (1 :1, v/v) , méthanol pour éluer les composés neutres. Les phospholipides ont ensuite été élues en différentes fractions à l'aide de solvants organiques comprenant de l'acétate d'ammonium :
* Fraction A : 750 mg de phospholipides (enrichis en phosphatidyl-myo-inositol di-mannosides (PIM2) ) élues avec un mélange chloroforme/méthanol (1 :2, v/v) comprenant 0,1 M d' acétate d' ammonium ;
* Fraction B (subdivisée en deux fractions) : 440 mg de phospholipides (essentiellement des cardiolipides) et 160 mg de phospholipides (mélange de phosphatidyl-myo-inositol di-
(PIM2) et hexa- (PIMβ) mannosides) élues avec un mélange chloroforme/méthanol (1 :2, v/v) comprenant 0,2 M d'acétate d' ammonium ; et
* Fraction C : 55 mg de phospholipides (enrichie en phosphatidyl-iîîyo-inositol hexamannosides (PIMβ) ) élues avec une solution de méthanol comprenant 0,2 M d'acétate d'ammonium. Des étapes de lyophilisation/resuspension successives ont été effectuées pour éliminer les sels d' acétate d'ammonium de ces différentes fractions.
Les différentes formes acylées ont ensuite été purifiées à partir des fractions obtenues.
Pour les phosphatidyl-myo-inositol hexamannosides (PIM6) , 20 mg de phospholipides de la fraction C ont été resuspendues dans une solution d'acétate d'ammonium O,1M contenant 15% (v/v) de propanol-1 par colonne d'octyl- sépharose CL-4B (PHARMACIA) pré-équilibrée avec le même tampon. La colonne est d'abord éluée avec 50 ml de tampon d'équilibrage puis avec un gradient linéaire de propanol-1 de 15 à 65% (v/v) (250 ml chacun) dans une solution d'acétate d'ammonium 0, IM à un débit de 5 ml/h. Les fractions ont été collectées toutes les 30 minutes. 20 μl de chaque fraction ont été séchées et soumis à une hydrolyse acide (100 μl d'acide trifluoroacétique 2M, 2h à 1100C). Les hydrolysats ont été séchés, resuspendus dans de l'eau puis analysés par chromatographie échangeuse d' anion à pH élevé (HPAEC) pour leur contenu en mannose comme décrit dans GILLERON et al. (Précité, 2003) . Les fractions obtenues ont été regroupées en fonction de leur profil de purification et des lyophilisations répétées ont permis d'éliminer les sels d'acétate d'ammonium. Une étape de précipitation à l'acétone a été réalisée pour chaque fraction pour éliminer les contaminants issus du propanol-1. Finalement, l,2mg, lmg, 7,5mg et 3mg des fractions I à IV respectivement ont pu être obtenus .
Pour les phosphatidyl-myo-inositol dimannosides (PIM2) , 20 mg de phospholipides de la fraction A ont été resuspendues dans une solution d'acétate d'ammonium 0,1M contenant 25%
(v/v) de propanol-1 par colonne d' octyl-sépharose CL-4B (PHARMACIA) pré-équilibrée avec le même tampon. La colonne est d'abord éluée avec 50 ml de tampon d'équilibrage puis avec un gradient linéaire de propanol-1 de 25 à 50% (v/v) (125 ml chacun) dans une solution d'acétate d'ammonium 0,1M à un débit de 5 ml/h. Les fractions ont été collectées toutes les 15 minutes. 20 μl de chaque fraction ont été séchées et soumis à une hydrolyse acide (100 μl d'acide trifluoroacétique 2M, 2h à 1100C). Les hydrolysats ont été séchés, resuspendus dans de l'eau puis analysés par chromatographie échangeuse d' anion à pH élevé (HPAEC) pour leur contenu en mannose comme décrit dans GILLERON et al. (précité, 2003) . Les fractions obtenues ont été regroupées en fonction de leur profil de purification et des lyophilisations répétées ont permis d'éliminer les sels d'acétate d'ammonium.
2) Préparation des cultures primaires de macrophages :
Des cellules murines de moelle osseuse ont été obtenues à partir de fémurs de lignées de souris sauvages souris C57BL/6 (B6) , de souris déficientes en TLR2 (MICHELSEN et al., J. Biol. Chem. , vol.276, p : 25680-25686, 2001) ou en SIGN-Rl (LANOUE et al., J. Exp. Med. , vol.200, p : 1383-1393, 2004) et des lignées contrôles correspondantes respectivement. Les cellules obtenues ont été cultivées (lOVml) pendant 7 jours dans un milieu DMEM (DUBECCO) complémenté avec 20% de sérum de cheval et 30% de milieu cellulaire conditionné L929 (source de M-CSF, MULLER et al., Mol. Med., vol.2, p :247-255, 1996). Trois jours après renouvellement du milieu, la préparation cellulaire comprend une population homogène de macrophages.
3) Stimulation des macrophages de souris sauvages par le LPS en présence et en l'absence de PIM Les macrophages dérivés de la moelle osseuse de souris sauvages B6 ont été cultivés sur des plaques de culture 96 puits à raison de 105 cellules par puits puis stimulés par du
LPS (100 ng/ml, Escherichia. coli, sérotype 0111 :B4, SIGMA) avec ou sans PIM (6,7 μg/ml) . Les fractions de PIM utilisées correspondaient aux différentes formes acylées de PIMβ
(ACIPIMÔ à AC4PIM6) et à deux fractions de PIM2, une fraction comprenant les formes monoacylées de PI et de PIM2 (PIC16 et
PIM2C16) et une fraction comprenant les formes tri et tétracylées de PIM2 (Ac3PIM2 et Ac4PIM2) Toutes les préparations de PIM lyophilisées utilisées étaient solubilisées dans du DMSO et additionnées aux cultures à une concentration finale non cytotoxique de 1%.
Après une stimulation de 24 heures, les surnageants de culture ont été collectés et analysés pour leur contenu en cytokines TNF-α et IL-12p40 par ELISA (DUOSET) et pour leur contenu en nitrite par la réaction de GRIESS.
Les résultats montrent que les formes di-, tri- et tétra-acylées de PIMβ ainsi que les formes mono-acylées de PI et de PIM2 inhibent fortement la synthèse de TNF-α induite chez les macrophages en présence de LPS. En outre la forme mono-acylée de PIMε ainsi que les formes tri- et tétra- acylées de PIM2 inhibent également cette synthèse de TNFα bien que dans une moindre mesure, notamment dans le cas des formes tri- et tétra-acylées de PIM2 (figure 2). Des résultats similaires ont été obtenus pour le NO et l'expression de l'IL-12p40. Un test de cytotoxicité MTT réalisé sur les mêmes macrophages en présence des différentes fractions de PIM a permis de montrer que seule la fraction mono-acylée de PIMβ présente une faible cytotoxicité pour les cellules (figure 3). Dans la mesure où des préparations de PIM2 et de PIMε ont été identifiées initialement comme étant des stimulateurs de la sécrétion de TNF et d'IL-12p40 par des cultures primaires de macrophages, des préparations non fractionnées de PIM (fraction A à C) ont été testées sur la réponse induite par le LPS à la concentration de 20 μg/ml.
Les résultats obtenus n'ont montré aucune inhibition de la réponse inflammatoire (TNF-ct et IL-12p40) des cultures primaires de macrophages induite par le LPS en présence des préparations de PIM non fractionnées.
Cela tend à démontrer que la pureté ainsi que la provenance et la nature des formes acylées de PIM2 et/ou PIMε influent sur l'efficacité de l'inhibition de la réponse inflammatoire .
4) Stimulation des macrophages de souris déficientes en TLR2 par le LPS en présence et en' l'absence de PIM
II avait été préalablement établi que les préparations de PIM non fractionnées constituaient des agonistes de TLR2 (JONES et al., J. Leukoc. Biol., vol.69, p :1036-1044, 2001) et que la faible activation des macrophages en présence de PIM2 ou de PIM6 était dépendante de TLR2 (GILLERON et al., cité précédemment, 2003) .
Pour examiner l'hypothèse selon laquelle TLR2 serait impliqué dans l'activité anti-inflammatoire des fractions acylées de PIM, des macrophages dérivés de la moelle osseuse de souris déficientes en TLR2 ont été cultivés et testés en présence de LPS avec ou sans fraction comprenant différentes formes acylées de PIM2 ou de PIM6 comme décrit précédemment (cf. 3) Les résultats montrent comme précédemment que les formes di-, tri- et tétra-acylées de PIM6 ainsi que les formes mono- acylées de PI et de PIM2 inhibent fortement la synthèse de
TNF-Ct induite chez les macrophages en présence de LPS. En outre la forme mono-acylée de PIM6 ainsi que les formes tri- et tétra-acylées de PIM2 inhibent également cette synthèse de
TNFα bien que dans une moindre mesure, notamment dans le cas des formes tri- et tétra-acylées de PIM2 (figure 4). En conséquence, l'effet anti-inflammatoire de ces fractions est indépendant de TLR2.
5) Stimulation des macrophages de souris déficientes en SIGN-Rl par le LPS en présence et en l'absence de PIM
Le récepteur DC-SIGN humain est connu comme étant un récepteur essentiel pour la fixation de M. tuberculosis (via les ManLAM et les LM) .
Pour examiner l'hypothèse selon laquelle les récepteurs murins de la famille de DC-SIGN seraient impliqués dans l'activité anti-inflammatoire des fractions acylées de PIM, des macrophages dérivés de la moelle osseuse de souris déficientes en SIGN-Rl ont été cultivés et testés en présence de LPS avec ou sans fraction comprenant différentes formes acylées de PIM2 ou de PIM6 comme décrit précédemment [cf. paragraphe 3) ] .
Les résultats montrent comme précédemment que les formes di-, tri- et tétra-acylées de PIMδ ainsi que les formes mono- acylées de PI et de PIM2 inhibent fortement la synthèse de
TNF-α induite chez les macrophages déficients en SIGN-Rl en présence de LPS. En outre, la forme mono-acylée de PIM6 ainsi que les formes tri- et tétra-acylées de PIM2 inhibent également cette synthèse de TNFα bien que dans une moindre mesure, notamment dans le cas des formes tri- et tétra- acylées de PIM2 (Figure 5). En conséquence, l'effet anti- inflammatoire de ces fractions est indépendant de SIGN-Rl.

Claims

REVENDICATIONS
1) Une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) :
Figure imgf000020_0001
ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables dans laquelle :
• Ri, R2 et R3 sont indépendamment un hydrogène ou un groupement R7-CO- où R7 est un groupement alkyle, alcène ou alcyne linéaire, ramifié ou cyclique comprenant de 2 à 24 atomes de carbone ;
• R4 est un atome d' hydrogène ou un groupement mannosyl substitué en position 6 par un résidu R6 choisi dans le groupe comprenant un atome d' hydrogène et un groupement R7-CO- ; et
• R5 est choisi dans le groupe comprenant un atome hydrogène, un mono-, un di-, un tri-, un tétra- et un penta-mannosyl .
2) La composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit groupement R7 est un groupement alkyle linéaire.
3) La composition selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que ledit groupement R7 comprend de 11 à 21 atomes de carbone, de préférence de 13 à 19 atomes de carbone. 4) La composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, laquelle composition comprend au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables dans laquelle formule (I) :
• L'un des résidus Ri, R2 et R3 est un groupement R7-CO- où R7 est un groupement alkyle, alcène ou alcyne linéaire, ramifié ou cyclique comprenant de 2 à 24 atomes de carbone, et les deux autres étant des atomes d' hydrogène ;
• R4 est un atome d'hydrogène ; et
• R5 est un atome hydrogène.
5) La composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, laquelle composition comprend au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables dans laquelle formule (I) :
• Ri, R2 et R3 étant indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement R7-CO- où R7 est un groupement alkyle, alcène ou alcyne linéaire, ramifié ou cyclique comprenant de 2 à 24 atomes de carbone ;
• R4 est mannosyl groupement mannosyl substitué en position 6 par un résidu Re choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène et un groupement R7- CO- ; et
• R5 est un mannosyl ; où
• l'un des résidus Ri, R2, R3 et Re est un groupement R7- CO- et les trois autres résidus étant des atomes d' hydrogène. 6) La composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, laquelle composition comprend au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables dans laquelle formule (I) :
• Ri, R2 et R3 sont indépendamment un hydrogène ou un groupement R7-CO- où R7 est un groupement alkyle, alcène ou alcyne linéaire, ramifié ou cyclique comprenant de 2 à 24 atomes de carbone ;
• R4 est mannosyl groupement mannosyl substitué en position 6 par un résidu R6 choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène et un groupement R7- CO-; et
• R5 est un penta-mannosyl; où - - . • au moins deux des -résidus Ri, R2, R3 et R6 correspondent à un groupement R7-CO-.
7) La composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que deux, trois ou quatre des résidus Ri, R2, R3 et Re correspondent à un groupement R7-CO-.
8) La composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un composé choisi dans le groupe comprenant les agents stabilisants, les agents émulsifiants, les agents de tonicité, les agents conservateurs, les colorants, les excipients, les liants, les lubrifiants.
9) Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la fabrication d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement d'une maladie associée à la surexpression du TNF et/ou de l'IL-12 chez un sujet. 10) L'utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que ladite maladie associée à la surexpression du TNF et/ou de l' IL-12 est choisie dans le groupe comprenant les maladies immunes ou auto-immunes, les infections, les maladies inflammatoires, les maladies neurodégénératives, les pathologies malignes impliquant des tumeurs sécrétant du TNF ou impliquant le TNF et l'hépatite induite par l'alcool.
11) L'utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que ladite maladie associée à la surexpression du TNF et/ou de l' IL-12 est choisie parmi les maladies inflammatoires .
PCT/FR2007/001898 2006-11-20 2007-11-20 Composition pour la prevention et/ou le traitement des maladies associees a la surexpression du tnf et/ou de l'il-12 Ceased WO2008068429A2 (fr)

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