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WO2008066180A1 - Skin adhesive preparation comprising stabilized donepezil - Google Patents

Skin adhesive preparation comprising stabilized donepezil Download PDF

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WO2008066180A1
WO2008066180A1 PCT/JP2007/073249 JP2007073249W WO2008066180A1 WO 2008066180 A1 WO2008066180 A1 WO 2008066180A1 JP 2007073249 W JP2007073249 W JP 2007073249W WO 2008066180 A1 WO2008066180 A1 WO 2008066180A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
metal salt
acid
metal
butyl
ester
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2007/073249
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Akinori Hanatani
Junichi Sekiya
Sachiko Terashi
Sumiyo Nishi
Satoko Washiro
Hitoshi Akemi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nitto Denko Corp
Eisai R&D Management Co Ltd
Original Assignee
Nitto Denko Corp
Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nitto Denko Corp, Eisai R&D Management Co Ltd filed Critical Nitto Denko Corp
Priority to CA2671081A priority Critical patent/CA2671081C/en
Priority to JP2008547065A priority patent/JP5110711B2/ja
Priority to BRPI0719351-3A2A priority patent/BRPI0719351A2/pt
Priority to EP07832914A priority patent/EP2098233A4/en
Priority to CN2007800479917A priority patent/CN101605545B/zh
Publication of WO2008066180A1 publication Critical patent/WO2008066180A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to a patch preparation containing donepezil.
  • Donepezil a basic drug, has an acetylcholinesterase inhibitory action and is used as an anti-Alzheimer-type dementia drug! Many patients with Alzheimer-type dementia have difficulty in swallowing oral preparations for elderly people with many elderly people. Also, patients with advanced Alzheimer type 1 dementia may have difficulty taking oral medications. In such cases, transdermal parenteral administration of donepezil is useful.
  • a patch preparation containing donepezil for the transdermal parenteral administration of donepezil is known.
  • JP-A-11-315016 Patent Document 1
  • WO2003 / 032960 pamphlet Patent Document 2
  • WO2006 / 082728 pamphlet Patent Document 3
  • the pressure-sensitive adhesive layer contains tocopherol and ester derivatives thereof, ascorbic acid, ascorbic acid stearic acid ester, nordihydroguaiaretic acid, dibutylhydroxytoluene (BHT).
  • BHT dibutylhydroxytoluene
  • an antioxidant such as butylhydroxylazole can be used, and there is no description of a preparation example that actually contains an antioxidant. Fully verified No stabilization of donepezil by antioxidants has been found.
  • JP-A-2000-136134 discloses a composition for oral administration containing donepezil, in which sodium bisulfite, sodium sulfite, sodium pyrosulfite (metabisulfite). Sodium), cysteine, citrate, sodium edetate (disodium ethylenediamine tetraacetate), ascorbic acid and erythorbic acid (isoascorbic acid) are described as being able to suppress the increase in related substances. I'll do it.
  • this document proposes oral preparations such as liquids and syrups, and does not teach the application of antioxidants to patch preparations.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 11 315016
  • Patent Document 2 WO2003 / 032960 Nonfret
  • Patent Document 3 WO2006 / 082728 Nonfret
  • Patent Document 4 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2000-136134
  • an object of the present invention is to reduce the amount of donepezil-related substance produced in the donepezil patch preparation.
  • the present inventors have eagerly investigated from the viewpoint of reducing the production amount of a specific related substance of donepezil, which is found in a relatively large amount in the donepezil patch preparation, We have found a stabilizer that can effectively suppress the amount of such related substances produced, and the unexpected effect of reducing the total amount of related substances unexpectedly by selecting a more preferable stabilizer.
  • the fruits have been found and the present invention has been completed.
  • the present invention is as follows.
  • An adhesive preparation having an adhesive layer containing an adhesive, donepezil, and a stabilizer on at least one side of a support,
  • the stabilizer is ascorbic acid or a metal salt or ester thereof, isoascorbic acid or a metal salt thereof, ethylenediamine tetraacetic acid or a metal salt thereof, cystine, acetylcysteine, 2 mercaptobenzimidazole, 3 (2) —T Butyl 4-hydroxy Cyanisole, 2,6 Di-tert-butyl-4-methylphenol, tetrakis [3— (3 ', 5'-Di-tert-butyl-4'-hydroxyphenenole) propionic acid] pentaerythritol, 3-mercapto 1,2-propanediol , Tocopherol acetate, rutin, taercetin, hydroquinone, hydroxymethane sulfinic acid metal salt, metabisulfite metal salt, sulfite metal salt and thiosulfate metal salt
  • the stabilizer is ascorbic acid or a metal salt or ester thereof, isoascorbic acid or a metal salt thereof, ethylenediamine tetraacetic acid or a metal salt thereof, cysteine, acetyl cysteine, 2 mercaptobenzimidazole, 2, 6 tert-butylenol 4-methyl phenol, tetrakis [3- (3 ', 5, -di-tert-butyl-4'-hydroxyphenyl) propionic acid] pentaerythritol, 3 menolecapto 1,2 propanediol, tocopherol acetate, noretin, taercetin
  • the adhesive preparation according to (1) above comprising one or more selected from the group consisting of metal salt of hydroxymethanesulfinic acid, metal metabisulfite, metal sulfite and metal thiosulfate.
  • the stabilizer is ascorbic acid or a metal salt or ester thereof, isoascorbic acid or a metal salt thereof, ethylenediamine tetraacetic acid or a metal salt thereof, 2-mercaptobenzimidazole, 2, 6-dibutyl-4-methylphenol, Tetrakis [3- (3 ', 5, -di-tert-butyl-4'-hydroxyphenyl) propionic acid] pentaerythritol, tocopherol acetate, rutin, metal sulfite and metal thiosulfate 1
  • the patch preparation according to (1) above comprising a species or two or more species.
  • the stabilizer is ascorbic acid or a metal salt or ester thereof, isoascorbic acid or a metal salt thereof, ethylenediammine tetraacetic acid or a metal salt thereof, 2-mercaptobenzimidazole, 3 (2) -t butyl-4-hydroxy Anisole, 2, 6G t-Butyl-4-methylphenol, tetrakis [3— (3 ', 5, -Di-tert-butyl-4'-hydroxypheninole) propionic acid] pentaerythritoleol, tocopherol acetate, rutin,
  • the adhesive preparation according to (1) above, comprising one or more selected from the group consisting of taercetin, hydroquinone and metal thiosulfate.
  • the stabilizer is ascorbic acid or a metal salt or ester thereof, isoascorbi Acid or its metal salt, ethylenediaminetetraacetic acid or its metal salt, 2-mercaptobenzimidazole, 2,6 di-tert-butyl-4-methylphenol, tetrakis [3- (3,, 5, -di-tert-butyl-4'-hydroxyphenol Nole) propionic acid] pentaerythritol, tocopherol acetate, rutin, and one or more selected from the group consisting of metal thiosulfate, the patch preparation according to (1) above.
  • the stabilizer is ascorbic acid or a metal salt or ester thereof, isoascorbic acid or a metal salt thereof, 2 mercaptobenzimidazole, 2, 6 tert-butyl 4 methylphenol, hydroxymethanesulfinic acid metal salt
  • the patch preparation according to (1) above which comprises one or more selected from the group consisting of compounds consisting of rutin and metal metabisulfite.
  • the stabilizer is ascorbic acid or a metal salt or ester thereof and a metabisulfite metal salt, or ascorbic acid or a metal salt or ester thereof and 2-mercaptobenzimidazole.
  • An adhesive layer containing donepezil is formed on at least one surface of the support, and the adhesive layer is formed by film formation of a composition containing the adhesive, donepezil, and a stabilizer.
  • the stabilizer is ascorbic acid or a metal salt or ester thereof, isoascorbic acid or a metal salt thereof, ethylenediamine tetraacetic acid or a metal salt thereof, cystine, acetylcysteine, 2 mercaptobenzimidazole, 3 (2) —T-Butyl-4-hydroxyanisole, 2, 6-di-butyl-4-methylphenol, tetrakis [3— (3 ', 5'-di-tert-butyl-4'-hydroxyphenenole) propionic acid] pentaerythritol, 3-mercapto 1, 2—
  • the stabilizer is ascorbic acid or a
  • the stabilizer is ascorbic acid or a metal salt or ester thereof, isoascorbic acid or a metal salt thereof, ethylenediammine tetraacetic acid or a metal salt thereof, 2-mercaptobenzimidazole, 2, 6 di-tert-butyl-4
  • the group consisting of methylphenol, tetrakis [3 (3,5, -di-t-butyl-4-hydroxyphenyl) propionic acid] pentaerythritol, tocopherol acetate, rutin, metal sulfite and metal thiosulfate The adhesive preparation according to (9) above, comprising one or more selected from the above.
  • the stabilizer is ascorbic acid or a metal salt or ester thereof, isoascorbic acid or a metal salt thereof, ethylenediamine tetraacetic acid or a metal salt thereof, 2-mercaptobensimidazole, 3 (2) -t butyl-4 -Hydroxyanisole, 2,6 di-t-butyl-4 methylphenol, tetrakis [3— (3 ', 5, -di-t-butyl-4'-hydroxypheninole) propionic acid] pentaerythritol, tocopherol acetate, rutin,
  • the stabilizer is ascorbic acid or a metal salt or ester thereof, isoascorbic acid or a metal salt thereof, ethylenediammine tetraacetic acid or a metal salt thereof, 2-mercaptobenzimidazole, 2, 6-dibutyl-4-methylphenol, tetrakis [3— (3 ', 5, -di-tert-butyl-4'-hydroxyphenyl) propionic acid] 1 or 2 selected from the group consisting of pentaerythritol, tocopherol acetate, rutin and thiosulfate metal salt
  • the stabilizer comprises ascorbic acid or a metal salt or ester thereof, 1 type selected from the compound group consisting of corbic acid or its metal salt, 2 mercaptobenzimidazole, 2,6 di-tert-butyl 4-methylphenol, hydroxymethanesulfinic acid metal salt, rutin and metabisulfite metal salt
  • 1 type selected from the compound group consisting of corbic acid or its metal salt, 2 mercaptobenzimidazole, 2,6 di-tert-butyl 4-methylphenol, hydroxymethanesulfinic acid metal salt, rutin and metabisulfite metal salt
  • the stabilizer is ascorbic acid or a metal salt or ester thereof and a metabisulfite metal salt, or is ascorbic acid or a metal salt or ester thereof and 2-mercaptobenzimidazole.
  • the stabilizer comprises one or more selected from the group consisting of ascorbic acid or a metal salt or ester thereof, 2 mercaptobensimidazole, metabisulfite metal salt, and metal sulfite.
  • One or two selected from the group consisting of dionole, tocopherol acetate, noretin, taenorecetin, hydroquinone, hydroxymethane sulfinic acid metal salt, metabisulfite metal salt, sulfite metal salt and thiosulfate metal salt This includes the coexistence of
  • the total production amount of related substances can be reduced not only by reducing the production amount of specific related substances, but also extremely safe and stable! /, Containing donepezil A patch preparation can be achieved.
  • the amount of related substances produced is compared with the arithmetic average value of the amount of related substances produced by the stabilizers alone. Is further suppressed (ie, synergistically suppressed). Therefore, a safe and highly stable donepezil-containing patch can be efficiently obtained without the need to use a large amount of the stabilizer.
  • the patch preparation of the present invention comprises a support and an adhesive layer formed on at least one side of the support, and the adhesive layer contains at least donepezil, an adhesive, and a stabilizer. To do.
  • donepezil means 2- [(1 benzyl 4-piperidinyl) methyl] -5,6-dimethoxyindan 1-on (free form) (( ⁇ ) -2-[( l-benzylpiperidin-4-yl) methyl]-
  • This concept includes not only 5,6-dimethoxyindan-l-one) but also its pharmaceutically acceptable salts and esters.
  • stabilizer suppresses the formation of donepezil-related substances in the adhesive layer containing donepezil and in the formulation of materials used to form the adhesive layer.
  • Ho means a compound having an action capable of reducing the production amount of the related substance.
  • donepezil may be donepezil (free form), a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, but from the viewpoint of transdermal absorbability, It is preferable that the pressure-sensitive adhesive layer has a structure containing S donepezil (free body).
  • the patch preparation of the present invention can be used as an anti-Alzheimer type dementia drug.
  • Other uses include anti-cerebral vascular dementia and migraine prevention.
  • the proportion of donepezil in the adhesive layer of the present invention is preferably based on the total weight of the adhesive layer;! To 30% by weight, more preferably 3 to It is in the range of 20% by weight. If the percentage is less than 1% by weight, a therapeutically effective amount cannot be expected, and if it exceeds 30% by weight, the therapeutic effect may be limited and economically disadvantageous.
  • the stabilizer used in the present invention is a specific stabilizer, ascorbic acid or a metal salt or ester thereof (preferably a sodium salt or normitic acid ester), isoasco.
  • Rubinic acid or its metal salt preferably sodium salt
  • ethylenediamine tetraacetic acid or its metal salt preferably calcium disodium salt, tetrasodium salt
  • cystine acetyl cysteine, 2 mercaptobenzimidazole Nore
  • 3 (2) —t butyl-4-hydroxyanisole, 2, 6 di-tert-butyl-4 methylphenol, tetrakis [3— (3 ′, 5′-di-t-butyl-4′-hydroxyphenenole) propionic acid] pentaerythritol, 3 — Mercapto 1,2-propanepropaneol, tocopherol acetate, rutin, taercetin, hydroquinone, hydroxymethanesulfinic acid metal salt (preferably
  • examples of the metal salt include sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt and the like.
  • examples of the ester include normitic acid ester, stearic acid ester, and myristic acid ester.
  • the stabilizer needs to be contained in the adhesive layer of the patch preparation.
  • the weight ratio of the stabilizer is not particularly limited as long as the physical properties of the pressure-sensitive adhesive layer are not adversely affected.
  • a preferable example of the upper limit of the proportion of the stabilizer is based on the total weight of the pressure-sensitive adhesive layer (that is, the total solid content of the preparation used for forming the pressure-sensitive adhesive layer), and when the total amount exceeds 5% by weight, There is a possibility that physical properties such as adhesiveness of the pressure-sensitive adhesive layer may be lowered, and if it is less than 0.0005% by weight, a sufficient stabilizing effect may not be obtained.
  • preferred examples of the upper limit value are 5% by weight, 3% by weight, 2% by weight, 1% by weight, 0.7% by weight, 0.5% by weight and 0.3% by weight.
  • ⁇ column or, 0.0005 weight 0/0, 0.001 weight 0/0, 0.01 weight 0/0, 0.02 weight 0/0, 0.03 wt.%, 0.05 wt. %, 0.1% by weight and 0.2% by weight.
  • the related substance of donepezil referred to in the present invention is an adhesive layer containing donepezil.
  • Substances derived from donepezil that are found in relatively large quantities are found in relatively large quantities (substances produced in relation to donepezil; do not contain donepezinole! /, Not found in adhesive layer! /, Substances)
  • the related substances hereinafter referred to as “related substances 1” detected with a retention time of 12.8 minutes.
  • a related substance hereinafter referred to as “related substance 2” detected at a retention time of 3. 9 minutes.
  • the main object of the present invention is to suppress at least the production of the specific related substance 1 and / or the related substance 2, and by including one or more specific stabilizers in the pressure-sensitive adhesive layer. The power, the challenge is achieved.
  • the viewpoint of efficiently reducing the amount of donepezil related substance 1 produced is preferably ascorbic acid or a metal salt or ester thereof, isoscorbic acid or a metal thereof.
  • Salt ethylenediamine tetraacetic acid or its metal salt, cysteine, acetyl cysteine, 2 mercaptobens imidazole, 2, 6 di-tert-butylenol 4-methyl phenol, tetrakis [3— (3 ', 5, di-tert-butyl 4' -Hydroxyphenyl) propionic acid] pentaerythritol, 3 menolecapto 1,2 propanediol, tocopherol acetate, noretin, taercetin, metal salt of hydroxymethanesulfinic acid, metal metabisulfite, metal sulfite and metal thiosulfate Yes, these are used alone or in combination of
  • ascorbic acid or a metal salt or ester thereof isoascorbic acid or a metal salt thereof, ethylenediamine tetraacetic acid or a metal salt thereof, 2 mercaptobenzimidazole, 2, 6 dit -Butyl-4-methylphenol, tetrakis [3- (3,5,5-di-tert-butyl-4, -hydroxyphenol) propionic acid] pentaerythritol, tocopherol acetate, rutin, metal sulfite and metal thiosulfate, one of these Or in combination of two or more.
  • a viewpoint of efficiently reducing the amount of donepezil related substance 2 produced Preferred are ascorbic acid or a metal salt or ester thereof, isoascorbic acid or a metal salt thereof, ethylenediamine tetraacetic acid or a metal salt thereof, 2-mercaptobenzimidazole, 3 (2) -t butyl-4-hydroxyanis Sole, 2, 6G t-Butyl-4-methylphenol, tetrakis [3— (3 ', 5, -di-tert-Butyl-4'-Hydroxyphenenole) propionic acid] pentaerythritolol, tocopherol acetate, rutin, talucetine And hydroquinone and metal thiosulfate, which are used alone or in combination of two or more.
  • a stabilizer preferably ascorbic acid or a metal salt or ester thereof, isoascorbic acid or a metal salt thereof, ethylenediamine tetraacetic acid or a metal salt thereof, 2 mercaptobenzimidazole, 2, 6 dit -Butyl-4-methylphenol, tetrakis [3- (3,5, -di-tert-butyl-4, -hydroxyphenol) propionic acid] pentaerythritol, tocopherol acetate and rutin and thiosulfate metal salts, one or two Used in combination of more than one species.
  • the stabilizer can be used alone or in combination of two or more. S Capability that can be used.
  • ascorbic acid or a metal salt or ester thereof hereinafter, these are collectively referred to as The amount of ascorbic acid or its metal salt or ester used by combining “alcorbic acids” with at least one stabilizer selected from the following stabilizer group (A): It is advantageous in that the amount can be reduced.
  • the stabilizer selected from the stabilizer group (A) can synergistically suppress the amount of the related substance 1 produced from the viewpoint of 2 mercaptobenzimidazole, 2, 6-dibutylene.
  • Lou 4 Methylphenol, metal salt of hydroxymethanesulfinic acid and gold metabisulfite It is preferred to be selected from the group consisting of genus salts!
  • a combination of ascorbic acid and another stabilizer a combination of ascorbic acid and 2-mercaptobenzimidazole can be mentioned.
  • the related substance 1 The ability to synergistically suppress the amount of all related substances produced.
  • combinations of ascorbic acid and metal salt of hydroxymethanesulfinic acid, and combinations of ascorbic acid and metabisulfite metal salt can be mentioned.
  • related substance 1, related substance 2 and The amount of total related substances generated can be reduced synergistically.
  • the weight ratio of the two (ascorbic acids: other stabilizers) is preferably 100:;! To 1: 100. 10: 1 ⁇ ; 1: 100 force S is more preferable than S: 1: 1 ⁇ ; 1: 100 is most preferable.
  • the ratio of ascorbic acid is higher than 100: 1, the adhesive properties of the pressure-sensitive adhesive layer may be reduced.
  • the ratio of other stabilizers is higher than 1: 100, good stabilization is achieved. effect may be not possible force s obtained.
  • the pressure-sensitive adhesive contained in the pressure-sensitive adhesive layer is not particularly limited.
  • acrylic pressure-sensitive adhesives silicone rubber, polyisoprene rubber, polyisobutylene rubber, styrene butadiene rubber, styrene isoprene Rubber adhesives such as styrene block copolymer rubber and styrene butadiene styrene block copolymer rubber; silicone adhesives; bur polymer adhesives such as polybulu alcohol, polybulu alkyl ether, polyacetate bur Etc.
  • rubber-based pressure-sensitive adhesives do not have highly reactive functional groups, and donepezil contained therein is relatively stable, and the production rate of related substances is relatively low.
  • rubber-based adhesives include polyisobutylene, styrene 'gen' styrene block copolymers (eg, styrene 'butadiene' styrene block copolymer (SBS), styrene 'isoprene' styrene block copolymer (SIS Etc.] are preferably used, and these may be used alone or in combination of two or more.
  • the acrylic pressure-sensitive adhesive has a relatively high degree of freedom, such as control of the adhesive properties and drug solubility depending on the type and ratio of the monomer to be copolymerized, but has reactivity with donepezil.
  • the polymer chain has a functional group, and the monomer or polymerization initiator remaining in the adhesive may react with donepezil. There are concerns about a decline. Therefore, the present invention is particularly advantageously carried out in a patch preparation using an acrylic adhesive.
  • acrylic pressure-sensitive adhesive in the present invention examples include an acrylic pressure-sensitive adhesive containing a (meth) acrylic acid alkyl ester, and preferably a (meth) acrylic acid alkyl ester as a main component (main structural unit). It is an acrylic adhesive.
  • (meth) acryl means acryl or methacryl.
  • a copolymer of (meth) acrylic acid alkyl ester (first monomer component) as the main component and a butyl monomer having a functional group capable of participating in the crosslinking reaction (second monomer component), or other than these A copolymer obtained by further copolymerizing the above monomer (third monomer component) is particularly preferable from the viewpoints of cross-linking treatment, adhesion to human skin, operability of drug dissolution, and the like.
  • Examples of the above (meth) acrylic acid alkyl ester (first monomer component) include linear, branched or cyclic alkyl groups (for example, methyl, (Tinole, propinole, butinole, pentinole, hexinole, cyclohexenole, heptinole, octinole, 2-ethyl hexyl, noel, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, etc.)
  • a linear, branched or cyclic alkyl group having 4 to 18 carbon atoms for example, butyl, pentyl, hexyl, cyclohexyl, heptyl, octinole, 2-ethylhexyl, noninole, (Meth) acrylic acid alkyl esters which are decinole, undecinole, dodecyl, tridecyl, etc.) are preferred.
  • a monomer component that lowers the glass transition temperature of the polymer so that the alkyl group has 4 to 8 carbon atoms in a straight chain or branched chain.
  • a cyclic alkyl group for example, butyl, pentyl, hexyl, cyclohexylenoyl, heptyl, octyl, 2-ethylhexyl, etc., preferably butyl, 2-ethylhexyl, cyclohexyl, particularly preferably 2- Ethylhexyl) (meth) acrylic acid alkyl ester is more preferred.
  • butyl acrylate, 2-ethylhexyl acrylate, 2-ethylhexyl methacrylate, cyclohexyl acrylate, cyclohexyl methacrylate, and the like are preferred.
  • Hexyl is most preferred Good.
  • alkyl (meth) acrylates (first monomer component) can be used alone or in combination of two or more.
  • examples of the functional group that can participate in the crosslinking reaction include a hydroxyl group, a carboxyl group, and a bull group.
  • a carboxyl group is preferred.
  • Specific examples of the monomer (second monomer component) include (meth) acrylic acid hydroxyethyl ester, (meth) acrylic acid hydroxypropyl ester, (meth) acrylic acid, itaconic acid, maleic acid, maleic anhydride, Examples include mesaconic acid, citraconic acid, and dartaconic acid.
  • acrylic acid acrylic acid, acrylic acid, methacrylic acid, and hydroxyethyl acrylate ester (particularly 2-hydroxyethyl acrylate) are the most preferable from the viewpoint of availability.
  • These monomers can be used alone or in combination of two or more.
  • the other monomer (third monomer component) is mainly used for adjusting the cohesive force of the pressure-sensitive adhesive layer and adjusting the solubility and release properties of donepezil.
  • the monomer (third monomer component) includes, for example, burestenoles such as butyl acetate and butyl propionate; vinylinoatenoles such as methinolevinoleatenore and ethinolevinoleetenore; Buramides such as 2-pyrrolidone and N-bulur prolatatum; (meth) acrylic acid methoxyethyl ester, (meth) acrylic acid ethoxyethyl ester, (meth) atanolenic acid tetrahydrofurfuryl ester ) Acrylic acid alkoxy ester; Hydro group-containing monomer (not used as a crosslinking point because it is used as the third monomer component); (meth) acrylamide, dimethyl (meth) acrylamide, N-butyl (
  • (meth) acrylic acid aminoalkyl esters (meth) Acrylic acid methoxyethylene glycol ester, (meth) acrylic acid methoxydiethylene glycol ester, (meth) acrylic acid methoxypolyethylene glycol ester Norecoxyalkylene glycol ester; (meth) acrylonitrile; Monomer having sulfonic acid such as styrene sulfonic acid, lensulfonic acid, acrylamidomethyl sulfonic acid; burpiperidone, burpyrimidine, burpiperazine, burpyrrole, buriumidazole, bur Examples include bur group-containing monomers such as oxazole and bulumorpholine.
  • buresters which are preferred for buresters and buramides, are preferred for buramides, for which buracetes are preferred, but N-bul 2-pyrrolidone is preferred!
  • These monomers can be used alone or in combination of two or more.
  • the acrylic pressure-sensitive adhesive is a copolymer of (meth) acrylic acid alkyl ester (first monomer component) and a butyl monomer having a functional group capable of participating in a crosslinking reaction (second monomer component)
  • the polymerization reaction may be carried out by a method known per se and is not particularly limited.
  • a polymerization initiator for example, benzoyl peroxide, azobisisobutyronitrile, etc.
  • a method of reacting at 50 to 70 ° C. for 5 to 48 hours in a solvent for example, ethyl acetate.
  • acrylic pressure-sensitive adhesives in the present invention include, for example, acrylic acid 2 Cylhexyl ester / acrylic acid / N-bule 2-pyrrolidone copolymer, Atallenolic acid 2-ethylhexyl ester / acrylic acid 2-hydroxyethyl ester / acetic acid Bull copolymer, acrylic acid 2-ethyl Xyl ester / acrylic acid copolymer, and more preferably, 2-ethyl hexyl acrylate / acrylic acid / N-vininole 2-pyrrolidone copolymer.
  • the glass transition temperature of the acrylic pressure-sensitive adhesive in the present invention is usually preferably ⁇ 100 to 10 ° C. from the viewpoint of adhesiveness as an adhesive patch that varies depending on the copolymer composition. Preferably, it is 90 ° C.
  • the patch preparation of the present invention provides a soft feeling to the pressure-sensitive adhesive layer, reduces pain and skin irritation caused by skin adhesive force when the patch preparation is peeled from the skin, etc.
  • the adhesive layer can contain a liquid component.
  • an organic liquid component is preferred.
  • the stability of donepezil may decrease due to chemical reaction with donepezil. Therefore, the present invention is particularly advantageously carried out in a patch preparation containing an organic liquid component in that such a decrease in stability can be efficiently suppressed.
  • the organic liquid component is not particularly limited as long as it is a liquid at room temperature, exhibits a plasticizing action, and is compatible with the adhesive polymer constituting the adhesive. What improves the transdermal absorbability and storage stability of donepezil is preferable. It can also be added for the purpose of further increasing the solubility of donepezil in the adhesive.
  • organic liquid components include fatty acid alkyl esters (for example, esters of low-grade monohydric alcohols having carbon numbers of!
  • saturated or unsaturated fatty acids having 16 carbon atoms, etc. saturated or unsaturated fatty acids having 16 carbon atoms, etc.
  • 8 to 10 saturated or unsaturated fatty acids for example, strong prillic acid (octanoic acid, C8), pelargonic acid (nonanoic acid, C9), strong puric acid (decanoic acid, C10), lauric acid (C12), etc.
  • Glycols such as ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, polyethylene glycol, propylene glycol, polypropylene glycol; oils such as olive oil, castor oil, squalene, lanolin; ethyl acetate, ethyl alcohol , Dimethyl decyl sulfoxide, decyl methyl sulfoxide, dimethyl sulfoxide, dimethyl formamide, dimethyl acetate Bromide, dimethyl lauryl amide, dodecyl pyrrolidone, Isosorubito Organic solvents such as alcohol and oleyl alcohol; liquid surfactants; plasticizers such as diisopropyl adipate, phthalate ester, and jetyl sebacate; hydrocarbons such as liquid paraffin.
  • oils such as olive oil, castor oil, squalene, lanolin
  • ethyl acetate, ethyl alcohol Dimethyl decyl sulfox
  • ethoxylated stearyl alcohol liquid at room temperature
  • isotridecyl myristate N-methylpyrrolidone
  • ethyl oleate oleic acid
  • diisopropyl adipate octyl palmitate
  • 1,3-propanediol examples thereof include glycerin.
  • fatty acid alkyl esters saturated fatty acids, hydrocarbons, and organic solvents are more preferable and fatty acid alkyl esters are more preferable from the viewpoint of the stability of the preparation.
  • organic liquid components are used alone or in combination of two or more.
  • the organic liquid component is preferably a fatty acid alkyl ester from the viewpoint of compatibility with the acrylic pressure-sensitive adhesive.
  • saturated or unsaturated fatty acids having 12 to 16 carbon atoms are preferably saturated fatty acids, and lower monohydric alcohols having 1 to 4 carbon atoms may be linear or branched.
  • fatty acid having 12 to 16 carbon atoms include lauric acid (C12), myristic acid (C14), normitic acid (C16), etc., which are lower monohydric alcohols having 1 to 4 carbon atoms.
  • Preferable examples include isopropyl alcohol, ethyl alcohol, methyl alcohol, propyl alcohol and the like.
  • Specific examples of particularly preferred fatty acid alkyl esters include isopropyl myristate, ethyl laurate, isopropyl palmitate, and the like.
  • a fatty acid alkyl ester When a fatty acid alkyl ester is used, a fatty acid and / or glycerin having 8 to 10 carbon atoms may be used in combination with the fatty acid alkyl ester from the viewpoint of improving the transdermal absorbability of donepezil.
  • the amount of the organic liquid component is preferably 10 to 160 parts by weight, more preferably 40 to 150 parts by weight per 100 parts by weight of the pressure-sensitive adhesive.
  • the adhesive layer may not be sufficiently plasticized due to insufficient plasticization, or the skin irritation reducing effect may not be sufficiently obtained.
  • the organic liquid component can be retained in the adhesive even by the cohesive force of the adhesive. Therefore, blooming on the surface of the pressure-sensitive adhesive layer causes the adhesive strength to become too weak, and the possibility that the preparation falls off from the skin surface during use is increased.
  • the pressure-sensitive adhesive layer has a known chemical cross-linking treatment (for example, cross-linking treatment using a cross-linking agent) or physical cross-linking treatment (for example, ⁇ -ray).
  • the crosslinking treatment can be performed by a method generally used in this field.
  • the crosslinking treatment can be performed by a method generally used in this field.
  • the stability of donepezil during the manufacturing process or storage of the preparation may be reduced (the amount of related substances generated will increase). .
  • the present invention is particularly advantageously carried out in a patch preparation in which the pressure-sensitive adhesive layer is subjected to a crosslinking treatment.
  • a crosslinking treatment does not adversely affect donepezil, chemical crosslinking treatment using a crosslinking agent is preferred!
  • the crosslinking agent is not particularly limited as long as the crosslinking agent is not inhibited from being formed by donepezil!
  • Peroxides for example, benzoyl peroxide ( ⁇ ), etc.
  • metal oxides for example, magnesium metasilicate aluminate
  • polyfunctional isocyanate compounds for example, organometallic compounds (for example, zircon mulananate, zinc alaninate) Zinc acetate, glycine ammonium zinc, titanium compounds, etc.), metal alcoholates (eg, tetraethyl titanate, tetraisopropyl titanate, aluminum isopropylate, aluminum sec-butyrate, etc.), and metal chelate compounds ( For example, dipropoxy bis (acetylacetate) titanium, tetra-octaethylene glycol titanium, Bromide isopropylate, E chill ⁇ Seto acetate aluminum Yu Muzi iso
  • peroxides, metal oxides, organometallic compounds, metal alcoholates, and metal chelate compounds are more preferable than the viewpoint that they can efficiently form a crosslink in the presence of donepezil.
  • the metal chelate compound is most preferable.
  • the metal chelate compounds ethyl acetate aluminum diisopropylate is particularly preferred!
  • These crosslinking agents may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the crosslinking agent varies depending on the type of the crosslinking agent or the pressure-sensitive adhesive. Generally, the amount is from 0.;!
  • the pressure-sensitive adhesive To 0.6 parts by weight, preferably 0.15 to 100 parts by weight of the pressure-sensitive adhesive. 0.5 part by weight. If the amount is less than 1 part by weight, there are too few cross-linking points and sufficient cohesive force cannot be imparted to the pressure-sensitive adhesive layer, and adhesive residue or strong skin irritation due to cohesive failure may occur during peeling. If the amount is larger than the parts by weight, the cohesive force is large, but sufficient skin adhesion may not be obtained. Moreover, there is a possibility that skin irritation may occur due to residual unreacted crosslinking agent.
  • the chemical cross-linking treatment can be carried out, for example, by adding a cross-linking agent and then heating and storing it at a temperature higher than the cross-linking reaction temperature, that is, through an aging step.
  • a cross-linking agent Is appropriately selected according to the type of the crosslinking agent, but is preferably 60 to 90 ° C, more preferably 60 to 80 ° C.
  • the heating time is preferably 12 to 96 hours, more preferably 24 to 72 hours.
  • the crosslinked pressure-sensitive adhesive layer can contain a metal chloride together with donepezil.
  • the adhesive layer contains metal chloride, the decrease in cohesive strength of the adhesive layer is reduced with the adhesive preparation applied to human skin, and cohesive failure does not occur when the adhesive layer is peeled off. It becomes.
  • the strength and the metal chloride are not particularly limited, but include alkali metal chlorides such as sodium and potassium; alkaline earth metal chlorides such as calcium and magnesium; aluminum chloride, stannous chloride, And ferric chloride.
  • alkali metal chlorides such as sodium and potassium
  • alkaline earth metal chlorides such as calcium and magnesium
  • aluminum chloride such as aluminum chloride, stannous chloride, And ferric chloride.
  • Sodium chloride, calcium chloride is preferred, and sodium chloride, calcium chloride, sodium chloride, sodium chloride, sodium chloride, and calcium chloride are more preferred because of their superior safety and ability to suppress the cohesive strength of the adhesive layer.
  • Particularly preferred is sodium chloride. Any of these may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the metal chloride is preferably 0.;! To 20 parts by weight, more preferably 1 to 15 parts by weight, and most preferably 3 to 10 parts by weight per 100 parts by weight of the pressure-sensitive adhesive.
  • the effect of suppressing the cohesive strength reduction of the pressure-sensitive adhesive layer may be insufficient. Conversely, if it exceeds 20 parts by weight, the pressure-sensitive adhesive has an inhibitory effect. It may not be uniformly dispersed in (adhesive polymer) and the formulation may cause poor appearance.
  • the metal chloride is used in the process of forming the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the strength that can be generated by neutralizing with an inorganic base containing a genus, and inorganic bases containing such metals include sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, sodium bicarbonate, carbonate
  • Alkali metal or alkaline earth metal inorganic bases such as potassium hydrogen, sodium carbonate, potassium carbonate, etc. may be mentioned, and alkali metal or alkaline earth metal hydroxides are preferred from the viewpoint of being less likely to produce by-products. More preferred are sodium hydroxide, calcium hydroxide and magnesium hydroxide, with sodium hydroxide being particularly preferred.
  • the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer is preferably from 20 to 300 111, more preferably from 30 to 300 m, and most preferably from 50 to 300 111. If the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer is less than 20 m, it may be difficult to obtain sufficient adhesive strength and contain an effective amount of donepezil. The thickness of the pressure-sensitive adhesive layer is 300 m. Otherwise, coating may be difficult
  • the patch preparation of the present invention comprises a support and an adhesive layer, and preferably comprises a release liner. That is, the patch preparation of the present invention has a structure in which the above-mentioned pressure-sensitive adhesive layer is laminated on at least one surface of the support, and the pressure-sensitive adhesive surface of the pressure-sensitive adhesive layer (the surface opposite to the surface laminated on the support of the pressure-sensitive adhesive layer) ) Is preferably protected by coating with a release liner until just before use. Further, a back surface treatment agent such as silicone, fluorine, or wax can be applied on the support and can be made into a roll form without using a release liner.
  • a back surface treatment agent such as silicone, fluorine, or wax
  • the support is not particularly limited, but the donepezil in the pressure-sensitive adhesive layer passes through the support and is lost from the back surface thereof (that is, with respect to donepezil).
  • donepezil and the organic liquid component pass through the support and are attached to the back surface. Preferred are those that are lost from the process (ie, materials that are impervious to organic liquid components and donepezil)!
  • polyester for example, polyethylene terephthalate (PET), etc.
  • nylon for example, polychlorinated butyl, polyethylene, polypropylene, ethylene acetate butyl copolymer, polytetrafluoroethylene, ionomer resin, etc.
  • examples thereof include a single film, a metal foil, or a laminate film obtained by laminating two or more films selected from these.
  • the support is a laminate film of a nonporous film made of the above material and the following porous film, and is porous. It is preferable to form an adhesive layer on the film side!
  • the porous film is not particularly limited as long as the anchoring property with the pressure-sensitive adhesive layer is improved.
  • paper woven fabric, nonwoven fabric (for example, polyester (for example, polyethylene terephthalate (PET)) Etc.) Nonwoven fabric etc.) and the above films (eg polyester, nylon)
  • Saran (trade name), polyethylene, polypropylene, ethylene acetate copolymer, polybutyl chloride, ethylene acrylate copolymer, polytetrafluoroethylene, metal foil, polyethylene terephthalate, etc. (Such as laminate films made by laminating one or two or more kinds of films) and the like, and mechanically perforated finolems, etc., especially paper, woven fabrics and nonwoven fabrics (eg polyester nonwoven fabrics and polyethylene terephthalate nonwoven fabrics). It is preferable from the viewpoint of the flexibility of the support.
  • the thickness of the porous film is usually 10 to 500 m, taking into consideration the improvement of anchoring properties and the flexibility of the adhesive layer, and is usually about 1 to 200 m for thin patch preparations such as plaster type and adhesive tape type. .
  • the basis weight is preferably 5 to 30 g / m 2 from the viewpoint of improving the anchoring force.
  • the thickness of the support of the patch preparation of the present invention is not particularly limited, but preferably 2 to 200.
  • ⁇ 111 preferably 10-50111. 2 If it is less than 111, the handling property such as self-supporting tendency tends to be lowered, and if it exceeds 200 ⁇ 111, a sense of incongruity (stiff feeling) is caused and the followability tends to be lowered.
  • the release liner is not particularly limited, and a known release liner can be used.
  • a release liner having a release treatment agent layer made of a release treatment agent formed on the surface of the substrate for the release liner, a plastic film having high releasability itself, or a release liner.
  • the release surface of the release liner may be only one side of the substrate or both sides.
  • the release treatment agent is not particularly limited, and examples thereof include a long-chain alkyl group-containing polymer, a silicone polymer (silicone release agent), and a fluorine-containing polymer.
  • examples include release agents such as limer (fluorine release agent).
  • the base material for the release liner include plastic films such as polyethylene terephthalate (PET) film, polyimide film, polypropylene film, polyethylene film, polycarbonate film, polyester (excluding PET) film, and metal on these films. Vapor deposited metal film Plastic film; Paper such as Japanese paper, paper, kraft paper, dalasin paper, fine paper; Substrate made of fibrous material such as non-woven cloth, cloth;
  • plastic film having high peelability for example, polyethylene
  • the release layer formed on the surface of the release liner base material is obtained by laminating or coating the highly peelable plastic film material on the release liner base material.
  • the force S is formed by the S.
  • the thickness (overall thickness) of the release liner is not particularly limited, but is usually 200 m or less, preferably 25 to 100 ⁇ m.
  • the production method of the patch preparation is not particularly limited! /, but as one embodiment, the patch preparation of the present invention comprises an adhesive, donepezil, and stabilization. And a pressure-sensitive adhesive layer containing donepezil. That is, the present invention also provides a pressure-sensitive adhesive layer containing donepezil provided on at least one side of a support by film formation of a preparation containing the pressure-sensitive adhesive, donepezil, and the stabilizer described above.
  • the present invention relates to a method for producing a donepezil-containing patch preparation.
  • the present invention also relates to a method for stabilizing donepezil in a patch preparation, which comprises allowing the above stabilizer to coexist with donepezil in the presence of an adhesive.
  • the preparation strength of the preparation used for forming the pressure-sensitive adhesive layer is as follows. The stabilization of jill is achieved and the production of related substances is sufficiently suppressed.
  • an adhesive, donepezil, a stabilizer and the like are dissolved or separated in a solvent.
  • the resulting solution or dispersion is applied onto at least one side of the support, dried to form a pressure-sensitive adhesive layer on the surface of the support, and then a release liner is formed.
  • the method of providing is mentioned.
  • the pressure-sensitive adhesive layer is formed on the surface of the release liner by applying the above solution or dispersion onto at least one surface of the protective release liner, drying and forming a film, and then forming the support. Manufactured by adhering to the adhesive layer.
  • Examples of the solvent for dissolving or dispersing the above-mentioned pressure-sensitive adhesive include ethyl acetate, toluene, hexane, 2-propanol, methanol, ethanol, water and the like. Moreover, after adding a crosslinking agent, these can also be used for viscosity adjustment.
  • a crosslinking agent is preferably added to the solution or dispersion.
  • storage aging treatment (aging process)
  • the aging treatment is usually performed by applying the above solution or dispersion, drying and forming a film (after forming the adhesive layer), and then subjecting the resulting adhesive layer to 60 to 90 ° C (preferably Or 60 to 80 ° C) for about 12 to 96 hours (preferably about 24 to 72 hours). During this time, donepezil is stabilized by coexisting with the stabilizer and the production of related substances is suppressed.
  • the shape of the patch preparation of the present invention is not limited, and includes, for example, a tape shape, a sheet shape, a matrix type, a reservoir type, a membrane release control type and the like. Since the tape or sheet is susceptible to the environment, particularly oxygen, the stabilization effect of the present invention is advantageous.
  • the dosage of the adhesive preparation of the present invention varies depending on the type and amount of the pressure-sensitive adhesive and organic liquid component used, the age, weight, and symptoms of the patient.
  • a patch preparation containing donepezil hydrochloride 2 to 150 mg to skin 5 to 120 cm 2 ; for! To 7 days.
  • Examples 1 to; 19 and Comparative Examples 1 to 6 are the doses of the HPLC peak areas of donepezil related substance 1, related substance 2 and total related substances in the adhesive layer of the stored patch preparations.
  • the ratio of the area of nepezil to the area of the HPLC peak is expressed as the ratio of donepezil related substance 1, the ratio of donepezil related substance 2 and the ratio of donepezil related substances, respectively. It is shown in Table 2.
  • Comparative Examples 2 to 6 despite the addition of a general stabilizer, the effect of inhibiting the formation of related substances was not observed, compared to Comparative Example 1 that did not contain a stabilizer. At least one of the related substances 1 and 2 increased, and the ratio of the total related substances also increased. In particular, in Comparative Example 4 using (soil) ⁇ -tocopherol, compared to Comparative Example 1 without the addition of a stabilizer, related substance 1 was about 22.5 times and total related substances were about 35.7. Generated twice. This indicates that even general stabilizers may inhibit the stability of donepezil-containing patch preparations!
  • Example 1 1.0 part of L (+) _ ascorbic acid (hereinafter referred to as “ascorbic acid”)
  • the stored patch preparation of Example 20 was obtained in the same manner as in Example 1, except that it was replaced with “isoascorbic acid”.
  • Example 20 0.5 parts of ascorbic acid and 0.5 parts of isoascorbic acid were replaced with the combination of stabilizers shown in Table 3 (each 0.5 parts each). Otherwise, the stored patch preparations of Example 2;! To 24 were obtained in the same manner as in Example 20. These patch preparations were analyzed in the same manner as described above.
  • Binic acid (0.40%) (03 ⁇ 4) (0.553 ⁇ 4)
  • n d in Table 3 was set to 0%.
  • Example 1 1.0 part of ascorbic acid was replaced with 0.99 part ascorbic acid and 0.01 part sodium metabisulfite. A patch preparation was obtained. Similarly, the stored patch preparations of Examples B to I were obtained in the same manner as in Example A except that the amount of these stabilizers was changed as shown in Table 4.
  • Example B * The adhesive property of Example B was better than that of Example A.
  • Example E which has a higher stabilizing effect than Example 17, has better adhesive properties than Example B, and Example B has better adhesive properties than Example A. Therefore, the weight ratio of ascorbic acid: sodium metabisulfite is preferably 100:;! ⁇ 1: 100 is preferred 10: 1 ⁇ ; 1: 100 force is preferred, 1:;! ⁇ 1: 1: 100 is most preferred It was shown to be preferable. Further, Example F showed a good synergistic stabilization effect because the production amount of each component was remarkably suppressed as compared with Reference Example. In addition, from the results in Table 4, ascorbic acid is 0.0;!
  • the weight ratio of ascorbic acid: sodium metabisulfite is preferably from 1: 100 to 100: 1 force S, preferably from 1:10 to 100: 1 It was shown that 1: 25-; 100: 1 is most preferred.

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Description

明 細 書
安定化されたドネぺジル含有貼付製剤
技術分野
[0001] 本発明はドネぺジルを含有する貼付製剤に関する。
背景技術
[0002] 塩基性薬物であるドネぺジルは、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有し、抗 アルツハイマー型認知症薬として使用されて!/、る。アルツハイマー型認知症患者に は、高齢者が多ぐ高齢者には経口剤の嚥下が困難な者も多い。また、アルッハイマ 一型認知症の症状が進行した患者でも、経口剤の服薬が困難となる場合がある。こ れらのような場合にはドネぺジルの経皮非経口投与が有用である。
[0003] ドネぺジルを経皮非経口投与するための、ドネぺジル含有貼付製剤は公知であり、 例えば、特開平 11— 315016号公報（特許文献 1)、 WO2003/032960号パンフ レット (特許文献 2)及び WO2006/082728号パンフレット（特許文献 3)等に記載さ れている。
[0004] しかし、本願発明者等の研究では、ドネぺジル含有貼付製剤を作製後、経時的に 製剤中のドネぺジルの有効量が著しく減少するという問題に遭遇した。すなわち、貼 付製剤中（粘着剤層）でドネぺジルの類縁物質が生成するためその対策が必要であ ることがわかった。し力、しながら、非経口投与に用いられる貼付製剤は、薬物の存在 する環境が、経口投与製剤のそれとは大きく異なり、さらにシート状形態を有する場 合などに周辺環境 (酸素)などの影響を受けやす!/、ため、経口投与製剤で使用され ている一般的な抗酸化剤 (安定化剤）を配合しても、必ずしも、ドネぺジルは安定化 せず、むしろ、ドネぺジルの類縁物質の生成量が増大する場合もあった。
[0005] なお、特許文献 2及び 3には、粘着剤層に、必要に応じて、トコフエロール及びこれ らのエステル誘導体、ァスコルビン酸、ァスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒ ドログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（BHT)、ブチルヒドロキシァ二ソール 等の抗酸化剤を用いることができるとの記載がある力、抗酸化剤を実際に配合した製 剤例の記載はなぐ抗酸化剤の製剤中での有効性については十分に検証されてお らず、抗酸化剤によるドネぺジルの安定化は見出されていない。
[0006] また、特開 2000— 136134号公報（特許文献 4)には、ドネぺジルを含有する経口 投与用組成物において、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリ ゥム（メタ重亜硫酸ナトリウム）、システィン、クェン酸、ェデト酸ナトリウム（エチレンジ アミン四酢酸ニナトリウム）、ァスコルビン酸およびエリソルビン酸（イソァスコルビン酸 )等の抗酸化剤を添加することで、類縁物質の増加を抑制できることが記載されてレ、 る。しかし、該文献は、液剤、シロップ剤等の経口投与製剤を提案するもので、貼付 製剤への抗酸化剤の適用を教示するものではない。
[0007] 特許文献 1：特開平 11 315016号公報
特許文献 2： WO2003/032960号ノ ンフレット
特許文献 3： WO2006/082728号ノ ンフレット
特許文献 4 :特開 2000— 136134号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 上記事情に鑑み、本発明は、ドネぺジル貼付製剤中の、ドネぺジルの類縁物質の 生成量を低減することを課題とする。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは、ドネぺジル貼付製剤中に比較的多量に見出される、ドネぺジルの 特定の類縁物質の生成量を低減すると!/、う観点から鋭意検討した結果、かかる類縁 物質の生成量を効果的に抑制し得る安定化剤を見出し、また、より好ましい安定化 剤の選択により、意外にも、類縁物質の総生成量までも低減されるという予想外の効 果を見出し、本発明を完成するに至った。
[0010] すなわち、本発明は以下の通りである。
(1)粘着剤と、ドネぺジルと、安定化剤を含む粘着剤層を、支持体の少なくとも片面 に有する、貼付製剤であって、
該安定化剤が、ァスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステル、イソァスコルビ ン酸またはその金属塩、エチレンジァミン四酢酸またはその金属塩、システィン、ァセ チルシスティン、 2 メルカプトべンズイミダゾーノレ、 3 (2)—t ブチルー 4ーヒドロキ シァニソール、 2, 6 ジ tーブチルー 4 メチルフエノール、テトラキス [3— (3' , 5' ージ tーブチルー 4'ーヒドロキシフエ二ノレ）プロピオン酸]ペンタエリトリトール、 3— メルカプト 1 , 2—プロパンジォーノレ、酢酸トコフエロール、ルチン、タエルセチン、ヒ ドロキノン、ヒドロキシメタンスルフィン酸金属塩、メタ重亜硫酸金属塩、亜硫酸金属塩 およびチォ硫酸金属塩からなる群より選ばれる 1種または 2種以上を含む、貼付製剤
(2)該安定化剤が、ァスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステル、イソァスコル ビン酸またはその金属塩、エチレンジァミン四酢酸またはその金属塩、システィン、ァ セチルシスティン、 2 メルカプトべンズイミダゾール、 2, 6 ジ tーブチノレー 4ーメ チルフエノール、テトラキス [3— (3' , 5，ージ tーブチルー 4'ーヒドロキシフエニル） プロピオン酸]ペンタエリトリトール、 3 メノレカプト 1 , 2 プロパンジオール、酢酸ト コフエロール、ノレチン、タエルセチン、ヒドロキシメタンスルフィン酸金属塩、メタ重亜 硫酸金属塩、亜硫酸金属塩およびチォ硫酸金属塩からなる群より選ばれる 1種また は 2種以上を含む、上記（1)に記載の貼付製剤。
(3)該安定化剤が、ァスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステル、イソァスコル ビン酸またはその金属塩、エチレンジァミン四酢酸またはその金属塩、 2—メルカプト ベンズイミダゾール、 2, 6 ジ tーブチルー 4 メチルフエノール、テトラキス [3— ( 3' , 5，ージ tーブチルー 4'ーヒドロキシフエニル）プロピオン酸]ペンタエリトリトー ル、酢酸トコフェロール、ルチン、亜硫酸金属塩およびチォ硫酸金属塩からなる群よ り選ばれる 1種または 2種以上を含む、上記（1)に記載の貼付製剤。
(4)該安定化剤が、ァスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステル、イソァスコル ビン酸またはその金属塩、エチレンジァミン四酢酸またはその金属塩、 2—メルカプト ベンズイミダゾール、 3 (2)—t ブチルー 4ーヒドロキシァニソール、 2, 6 ジー t— ブチルー 4 メチルフエノール、テトラキス [3— (3' , 5，ージ tーブチルー 4'ーヒド ロキシフエ二ノレ）プロピオン酸]ペンタエリトリトーノレ、酢酸トコフエロール、ルチン、タエ ルセチン、ヒドロキノンおよびチォ硫酸金属塩からなる群より選ばれる 1種または 2種 以上を含む、上記（1)に記載の貼付製剤。
(5)該安定化剤がァスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステル、イソァスコルビ ン酸またはその金属塩、エチレンジァミン四酢酸またはその金属塩、 2—メルカプトべ ンズイミダゾール、 2, 6 ジ tーブチルー 4 メチルフエノール、テトラキス [3—（3， , 5，ージ tーブチルー 4'ーヒドロキシフエ二ノレ）プロピオン酸]ペンタエリトリトール、 酢酸トコフエロール、ルチンおよびチォ硫酸金属塩からなる群より選ばれる 1種または 2種以上を含む、上記（1)に記載の貼付製剤。
(6)該安定化剤が、ァスコルビン酸またはその金属塩若しくはエステルと、イソァスコ ルビン酸またはその金属塩、 2 メルカプトべンズイミダゾール、 2, 6 ジー tーブチ ルー 4 メチルフエノール、ヒドロキシメタンスルフィン酸金属塩、ルチンおよびメタ重 亜硫酸金属塩からなる化合物群より選ばれる 1種または 2種以上を含む、上記（1)に 記載の貼付製剤。
(7)該安定化剤が、ァスコルビン酸またはその金属塩若しくはエステルとメタ重亜硫 酸金属塩であるか、或いは、ァスコルビン酸またはその金属塩若しくはエステルと 2— メルカプトべンズイミダゾールである、上記（1)に記載の貼付製剤。
(8)該安定化剤が、ァスコルビン酸またはその金属塩若しくはエステル、 2 メルカプ トベンズイミダゾール、メタ重亜硫酸金属塩および亜硫酸金属塩からなる群より選ば れる 1種または 2種以上を含む、上記（1)に記載の貼付製剤。
(9)支持体の少なくとも片面に、ドネぺジルを含有する粘着剤層を有し、該粘着剤層 力 粘着剤と、ドネぺジルと、安定化剤を含む調合物の成膜によって得られる貼付製 剤であって、
該安定化剤が、ァスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステル、イソァスコルビ ン酸またはその金属塩、エチレンジァミン四酢酸またはその金属塩、システィン、ァセ チルシスティン、 2 メルカプトべンズイミダゾーノレ、 3 (2)—t ブチルー 4ーヒドロキ シァニソール、 2, 6 ジ tーブチルー 4 メチルフエノール、テトラキス [3— (3' , 5' ージ tーブチルー 4'ーヒドロキシフエ二ノレ）プロピオン酸]ペンタエリトリトール、 3— メルカプト 1 , 2—プロパンジォーノレ、酢酸トコフエロール、ルチン、タエルセチン、ヒ ドロキノン、ヒドロキシメタンスルフィン酸金属塩、メタ重亜硫酸金属塩、亜硫酸金属塩 およびチォ硫酸金属塩からなる群より選ばれる 1種または 2種以上を含む、貼付製剤 (10)該安定化剤が、ァスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステル、イソァスコ ルビン酸またはその金属塩、エチレンジァミン四酢酸またはその金属塩、システィン、 ァセチルシスティン、 2 メルカプトべンズイミダゾーノレ、 2, 6 ジ tーブチノレー 4 メチルフエノール、テトラキス [3— (3' , 5，ージ tーブチルー 4'ーヒドロキシフエニル )プロピオン酸]ペンタエリトリトール、 3 メノレカプト 1 , 2 プロパンジオール、酢酸 トコフエロール、ノレチン、タエルセチン、ヒドロキシメタンスルフィン酸金属塩、メタ重亜 硫酸金属塩、亜硫酸金属塩およびチォ硫酸金属塩からなる群より選ばれる 1種また は 2種以上を含む、上記（9)に記載の貼付製剤。
(11)該安定化剤が、ァスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステル、イソァスコ ルビン酸またはその金属塩、エチレンジァミン四酢酸またはその金属塩、 2—メルカ プトベンズイミダゾーノレ、 2, 6 ジ tーブチルー 4 メチルフエノーノレ、テトラキス [3 一（3，， 5，ージー t ブチル 4，ーヒドロキシフエニル）プロピオン酸]ペンタエリトリト ール、酢酸トコフエロール、ルチン、亜硫酸金属塩およびチォ硫酸金属塩からなる群 より選ばれる 1種または 2種以上を含む、上記（9)に記載の貼付製剤。
(12)該安定化剤が、ァスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステル、イソァスコ ルビン酸またはその金属塩、エチレンジァミン四酢酸またはその金属塩、 2—メルカ ブトべンズイミダゾール、 3 (2)—t ブチルー 4ーヒドロキシァニソール、 2, 6 ジ t ーブチルー 4 メチルフエノール、テトラキス [3— (3' , 5，ージ tーブチルー 4'ーヒ ドロキシフエ二ノレ）プロピオン酸]ペンタエリトリトール、酢酸トコフエロール、ルチン、ク ェルセチン、ヒドロキノンおよびチォ硫酸金属塩からなる群より選ばれる 1種または 2 種以上を含む、上記 (9)に記載の貼付製剤。
( 13)該安定化剤がァスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステル、イソァスコル ビン酸またはその金属塩、エチレンジァミン四酢酸またはその金属塩、 2—メルカプト ベンズイミダゾール、 2, 6 ジ tーブチルー 4 メチルフエノール、テトラキス [3— ( 3' , 5，ージ tーブチルー 4'ーヒドロキシフエニル）プロピオン酸]ペンタエリトリトー ル、酢酸トコフエロール、ルチンおよびチォ硫酸金属塩からなる群より選ばれる 1種ま たは 2種以上を含む、上記（9)に記載の貼付製剤。
(14)該安定化剤が、ァスコルビン酸またはその金属塩若しくはエステルと、イソァス コルビン酸またはその金属塩、 2 メルカプトべンズイミダゾール、 2, 6 ジ—tーブ チルー 4 メチルフエノール、ヒドロキシメタンスルフィン酸金属塩、ルチンおよびメタ 重亜硫酸金属塩からなる化合物群より選ばれる 1種または 2種以上を含む、上記（9) に記載の貼付製剤。
( 15)該安定化剤が、ァスコルビン酸またはその金属塩若しくはエステルとメタ重亜硫 酸金属塩であるか、或いは、ァスコルビン酸またはその金属塩若しくはエステルと 2— メルカプトべンズイミダゾールである、上記（9)に記載の貼付製剤。
( 16)該安定化剤が、ァスコルビン酸またはその金属塩若しくはエステル、 2 メルカ ブトべンズイミダゾール、メタ重亜硫酸金属塩および亜硫酸金属塩からなる群より選 ばれる 1種または 2種以上を含む、上記（9)に記載の貼付製剤。
[0012] ( 17)ァスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステル、イソァスコルビン酸またはそ の金属塩、エチレンジァミン四酢酸またはその金属塩、システィン、ァセチルシスティ ン、 2 メルカプトべンズイミダゾール、 3 (2)—t ブチルー 4ーヒドロキシァ二ソール 、 2, 6 ジ tーブチルー 4 メチルフエノール、テトラキス [3— (3 ' , 5 '—ジ tーブ チルー 4 'ーヒドロキシフエ二ノレ）プロピオン酸]ペンタエリトリトール、 3—メルカプト 1 ， 2—プロパンジォーノレ、酢酸トコフェローノレ、ノレチン、タエノレセチン、ヒドロキノン、ヒ ドロキシメタンスルフィン酸金属塩、メタ重亜硫酸金属塩、亜硫酸金属塩およびチォ 硫酸金属塩からなる群より選ばれる 1種または 2種以上を、粘着剤の存在下、ドネぺ ジルと共存させることを含む、貼付製剤中のドネぺジルの安定化方法。
発明の効果
[0013] 本発明によれば、製剤中のドネぺジルの特定の類縁物質の生成量を確実に減少さ せること力 Sできるため、安全かつ安定性の高!/、ドネぺジル含有貼付製剤を実現する こと力 Sでさる。
また、より好ましい態様では、特定の類縁物質の生成量の減少だけでなぐ類縁物 質の総生成量も低減することができるので、安全かつ安定性が極めて高!/、ドネぺジ ル含有貼付製剤を達成できる。
[0014] しかも、特定の 2種の安定化剤を組み合わせて使用することにより、製剤中のドネぺ ジルの特定の類縁物質の生成量を確実に減少させることができるので、安全かつ安 定性の高いドネぺジル含有貼付製剤を実現できる。
また、より好ましい態様では、 2種以上の安定化剤を組み合わせることで、それらの 安定化剤単独により得られる、類縁物質の生成量の相加平均値と比較して、類縁物 質の生成量がより一層抑制される（すなわち相乗的に抑制される）。従って、安定化 剤を多量に使用する必要性がなぐ安全かつ安定性の高いドネぺジル含有貼付製 剤を効率良く得ることができる。
発明を実施するための最良の形態
[0015] 以下、本発明をその好適な実施形態に即して説明する。
本発明の貼付製剤は、支持体と、支持体の少なくとも片面に形成された粘着剤層と を含み、該粘着剤層が、ドネぺジルと、粘着剤と、安定化剤とを少なくとも含有する。
[0016] ここで、 「ドネぺジル」とは、 2—[ (1一べンジルー 4ーピペリジニル）メチル ]ー5, 6 ージメトキシインダン 1 オン（フリー体）（（±)-2-[(l-benzylpiperidin-4-yl)methyl]-
5，6-dimethoxyindan-l-one)だけでなぐその薬学的に許容される塩およびエステル も含む概念である。
[0017] また、「安定化剤」とは、ドネぺジルを含む粘着剤層中及び粘着剤層形成に使用す る材料の調合物中において、ドネぺジルの類縁物質の生成を抑制ほたは該類縁物 質の生成量を低減）し得る作用を有する化合物を意味する。
[0018] 本発明において、ドネぺジルは、ドネぺジル (フリー体）、その薬学的に許容される 塩若しくはエステルのいずれであってもよいが、経皮吸収性の観点からは、粘着剤層 力 Sドネぺジル (フリー体）を含有する構成であるのが好ましい。
[0019] 本発明の貼付製剤は、抗アルツハイマー型認知症薬として用いられうる。また、そ の他の用途としては、抗脳血管性認知症、片頭痛予防などが挙げられる。
[0020] 本発明の貼付製剤にお!/、て、粘着剤層中のドネぺジルの割合は、粘着剤層の総 重量基準で好ましくは;!〜 30重量％、より好ましくは 3〜20重量％の範囲である。割 合が 1重量％に満たない場合は治療に有効な量の放出が期待できず、また、 30重 量％を超えると治療効果に限界が生じると共に経済的に不利となるおそれがある。
[0021] 本発明で使用する安定化剤は、特定の安定化剤であり、ァスコルビン酸またはその 金属塩もしくはエステル（好適には、ナトリウム塩、ノ ルミチン酸エステル）、イソァスコ ルビン酸またはその金属塩 (好適には、ナトリウム塩）、エチレンジァミン四酢酸または その金属塩 (好適には、カルシウムニナトリウム塩、四ナトリウム塩）、システィン、ァセ チルシスティン、 2 メルカプトべンズイミダゾーノレ、 3 (2)—t ブチルー 4ーヒドロキ シァニソール、 2, 6 ジ tーブチルー 4 メチルフエノール、テトラキス [3— (3' , 5' ージ tーブチルー 4'ーヒドロキシフエ二ノレ）プロピオン酸]ペンタエリトリトール、 3— メルカプト 1 , 2—プロパンジォーノレ、酢酸トコフエロール、ルチン、タエルセチン、ヒ ドロキノン、ヒドロキシメタンスルフィン酸金属塩 (好適には、ナトリウム塩)、メタ重亜硫 酸金属塩 (例えば、ナトリウム塩）、亜硫酸金属塩 (好適には、ナトリウム塩）、およびチ ォ硫酸金属塩 (好適には、ナトリウム塩)からなる群より選ばれ、これらは 1種又は 2種 以上を組み合わせて用いられる。
[0022] 上記において、金属塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、 マグネシウム塩などが挙げられる。エステルとしては、ノ ルミチン酸エステル、ステアリ ン酸エステル、ミリスチン酸エステルなどが挙げられる。
[0023] 安定化剤は、貼付製剤の粘着剤層に含有されることが必要である。安定化剤の重 量割合は粘着剤層の物性に悪影響を与えない限り特に限定されない。安定化剤の 割合の上限値の好ましい例は、粘着剤層の総重量 (すなわち、粘着剤層形成に使用 する調合物の固形分総重量）に基づき、その総量として、 5重量％を超えると粘着剤 層の接着性などの物性が低下する可能性があり、 0. 0005重量％を下回ると十分な 安定化効果が得られない可能性がある。従って、上限値の好ましい例は、 5重量％、 3重量％、 2重量％、 1重量％、 0. 7重量％、 0. 5重量％、 0. 3重量％であり、下限 ィ直の好ましレ、 ί列 (ま、 0. 0005重量0 /0、 0. 001重量0 /0、 0. 01重量0 /0、 0. 02重量0 /0、 0. 03重量％、 0. 05重量％、 0. 1重量％、 0. 2重量％である。
[0024] より具体的には、粘着剤層の総重量 (粘着剤層形成に使用する調合物の固形分総 重量）に基づき、その ^量として、 0. 0005〜5重量0 /0カ好ましく、さらに 0. 00；!〜 3 重量％が好ましぐさらに 0. 01〜；!重量％が好ましぐさらに 0. 01〜0. 91重量％が 好ましく、さらに 0. 01〜0. 7重量％が好ましぐさらに 0. 02-0. 7重量％が好ましく 、さらに 0. 02〜0. 5重量0 /0カ好ましく、最も好ましくは 0. 03-0. 3重量0 /0である。
[0025] 本発明でいうドネぺジルの類縁物質とは、ドネぺジルを含む粘着剤層中において 比較的多量に見出される、ドネぺジル由来の物質（ドネぺジルに関連して生成する 物質；ドネぺジノレを含有しな!/、粘着剤層では認められな!/、物質）のことであり、具体 的には、後述の実施例記載の分析条件にて本発明の貼付製剤を分析した場合に、 リテンションタイム 12. 8分で検出される類縁物質（以下、「類縁物質 1」という）および リテンションタイム 3. 9分で検出される類縁物質（以下、「類縁物質 2」という）を意味す る。本発明は、かかる特定の類縁物質 1および/又は類縁物質 2の生成を少なくとも 抑制することを主たる課題としており、特定の安定化剤 1種または 2種以上を粘着剤 層中に含有させることで、力、かる課題は達成される。
[0026] 上記安定化剤のうち、ドネぺジルの類縁物質 1の生成量を効率的に低減する観点 力、ら好ましいものは、ァスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステル、イソァスコル ビン酸またはその金属塩、エチレンジァミン四酢酸またはその金属塩、システィン、ァ セチルシスティン、 2 メルカプトべンズイミダゾール、 2, 6 ジ tーブチノレー 4ーメ チルフエノール、テトラキス [3— (3' , 5，ージ tーブチルー 4'ーヒドロキシフエニル） プロピオン酸]ペンタエリトリトール、 3 メノレカプト 1 , 2 プロパンジオール、酢酸ト コフエロール、ノレチン、タエルセチン、ヒドロキシメタンスルフィン酸金属塩、メタ重亜 硫酸金属塩、亜硫酸金属塩およびチォ硫酸金属塩であり、これらは 1種でまたは 2種 以上を組み合わせて用いられる。
[0027] なお、類縁物質 1の生成が抑制されても、他の類縁物質の生成が増大し、結果的 に類縁物質の総生成量が増加することがある。し力、しながら、本発明者等は、ある種 の安定化剤を選択した場合、類縁物質 1だけでなぐ類縁物質の総生成量も低減で さることを見出した。
[0028] そのような安定化剤としては、好ましくは、ァスコルビン酸またはその金属塩もしくは エステル、イソァスコルビン酸またはその金属塩、エチレンジァミン四酢酸またはその 金属塩、 2 メルカプトべンズイミダゾール、 2, 6 ジ tーブチルー 4ーメチルフエノ ール、テトラキス [3—（3，， 5，ージー tーブチルー 4，ーヒドロキシフエ二ノレ）プロピオン 酸]ペンタエリトリトール、酢酸トコフエロール、ルチン、亜硫酸金属塩およびチォ硫酸 金属であり、これらは 1種でまたは 2種以上を組み合わせて用いられる。
[0029] 上記安定化剤のうち、ドネぺジルの類縁物質 2の生成量を効率的に低減する観点 力、ら好ましいものは、ァスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステル、イソァスコル ビン酸またはその金属塩、エチレンジァミン四酢酸またはその金属塩、 2—メルカプト ベンズイミダゾール、 3 (2)—t ブチルー 4ーヒドロキシァニソール、 2, 6 ジー t— ブチルー 4 メチルフエノール、テトラキス [3— (3 ' , 5，ージ tーブチルー 4 'ーヒド ロキシフエ二ノレ）プロピオン酸]ペンタエリトリトーノレ、酢酸トコフエロール、ルチン、タエ ルセチンおよびヒドロキノンおよびチォ硫酸金属塩であり、これらは 1種でまたは 2種 以上組み合わせて用いられる。
[0030] また、類縁物質 2の生成が抑制されても、他の類縁物質の生成が増大し、結果的に 類縁物質の総生成量が増加することがある。し力、しながら、本発明者等は、ある種の 安定化剤を選択した場合、類縁物質 2だけでなぐ類縁物質の総生成量も低減でき ることを見出した。
[0031] そのような安定化剤としては、好ましくは、ァスコルビン酸またはその金属塩もしくは エステル、イソァスコルビン酸またはその金属塩、エチレンジァミン四酢酸またはその 金属塩、 2 メルカプトべンズイミダゾール、 2, 6 ジ tーブチルー 4ーメチルフエノ ール、テトラキス [3—（3，， 5，ージー tーブチルー 4，ーヒドロキシフエ二ノレ）プロピオン 酸]ペンタエリトリトール、酢酸トコフエロールおよびルチンおよびチォ硫酸金属塩で あり、これらは 1種でまたは 2種以上を組み合わせて用いられる。
[0032] 以上のように、本発明において、安定化剤は 1種または 2種以上を組み合わせて用 いること力 Sできる力 特に、ァスコルビン酸またはその金属塩またはエステル（以下、こ れらを総じて「アルコルビン酸類」とも!/、う）を、下記の安定化剤群 (A)より選ばれる少 なくとも 1種以上の安定化剤と組み合わせることで、ァスコルビン酸またはその金属塩 もしくはエステルの使用量を減量できる点で有利である。
[0033] 安定化剤群 (A)：イソァスコルビン酸または金属塩、 2 メルカプトべンズイミダゾー ル、 2, 6 ジ tーブチルー 4 メチルフエノール、ヒドロキシメタンスルフィン酸金属 塩、ルチン、メタ重亜硫酸金属塩
[0034] なお、安定化剤群 (A)から選択される安定化剤は、類縁物質 1の生成量を相乗的 に抑制できるという観点から、 2 メルカプトべンズイミダゾール、 2, 6 ジ— t ブチ ルー 4 メチルフエノール、ヒドロキシメタンスルフィン酸金属塩およびメタ重亜硫酸金 属塩からなる群から選ばれるのが好まし!/、。
[0035] ァスコルビン酸類と他の安定化剤の組み合せの特に好ましい態様としては、ァスコ ルビン酸類と 2—メルカプトべンズイミダゾールとの組み合せが挙げられ、かかる態様 であれば、類縁物質 1のみならず、総類縁物質の生成量をも相乗的に抑制すること 力 Sできる。また、ァスコルビン酸類とヒドロキシメタンスルフィン酸金属塩との組み合せ 、及び、ァスコルビン酸類とメタ重亜硫酸金属塩との組み合せが挙げられ、これらの いずれかの態様であれば、類縁物質 1、類縁物質 2および総類縁物質の生成量を相 乗的に減少させることができる。
[0036] 以上記載のァスコルビン酸類と他の安定化剤との組み合わせの態様において、両 者の重量比（ァスコルビン酸類：他の安定化剤）は、 100 :；!〜 1 : 100が好ましぐ 10 : 1〜； 1 : 100力 Sより好ましく、 1 : 1〜； 1 : 100が最も好ましい。 100 : 1を超えてァスコルビ ン酸類の比率が高い場合、粘着剤層の粘着物性が低下する可能性があり、 1： 100 を超えて他の安定化剤の比率が高い場合、良好な安定化効果が得られない可能性 力 sある。
[0037] 本発明の貼付製剤において、粘着剤層に含まれる粘着剤としては、特に限定され ず、例えば、アクリル系粘着剤；シリコーンゴム、ポリイソプレンゴム、ポリイソブチレン ゴム、スチレン ブタジエンゴム、スチレン イソプレン スチレンブロック共重合体ゴ ム、スチレン ブタジエン スチレンブロック共重合体ゴム等のゴム系粘着剤；シリコ ーン系粘着剤；ポリビュルアルコール、ポリビュルアルキルエーテル、ポリ酢酸ビュル 等のビュル系高分子粘着剤等が挙げられる。
[0038] ゴム系粘着剤は、反応性の高い官能基を有しないことが多ぐそこに含有されるドネ ぺジルは比較的安定に存在し、類縁物質の生成率も比較的低い。このようなゴム系 粘着剤としては、ポリイソプチレン、スチレン'ジェン 'スチレンブロック共重合体〔例え ば、スチレン 'ブタジエン 'スチレンブロック共重合体（SBS)、スチレン 'イソプレン 'ス チレンブロック共重合体（SIS)等〕等が好ましく使用され、これらは一種でまたは 2種 以上混合して用いてもよい。
[0039] アクリル系粘着剤は、共重合させるモノマーの種類や比率によって、粘着特性や薬 物溶解度等を制御できるなど自由度が比較的高い反面、ドネぺジルと反応性を有す る官能基をそのポリマー鎖に有している場合があり、また粘着剤中に残存するモノマ 一や重合開始剤がドネぺジルと反応する場合があるため、ドネぺジルの有効量が減 少する懸念がある。従って、本発明はアクリル系粘着剤を用いた貼付製剤において 特に有利に実施される。
[0040] 本発明におけるアクリル系粘着剤としては、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを含 むアクリル系粘着剤が挙げられ、好ましくは (メタ）アクリル酸アルキルエステルを主成 分（主たる構成単位）とするアクリル系粘着剤である。ここで、「（メタ）アクリル」とは、ァ クリルまたはメタクリルを意味する。主成分である（メタ）アクリル酸アルキルエステル（ 第 1モノマー成分）と、架橋反応に関与できる官能基を有するビュルモノマー（第 2モ ノマー成分）との共重合体か、或いは、これら以外の他のモノマー（第 3モノマー成分 )がさらに共重合した共重合体が、架橋処理のしゃすさ、人間の皮膚への貼接着、薬 物溶解の操作性等の観点から特に好ましい。
[0041] 上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第 1モノマー成分）の例としては、アルキル 基の炭素数が;!〜 18の直鎖状、分岐鎖状又は環状アルキル基 (例えば、メチル、ェ チノレ、プロピノレ、ブチノレ、ペンチノレ、へキシノレ、シクロへキシノレ、 へプチノレ、ォクチノレ 、 2—ェチルへキシル、ノエル、デシル、ゥンデシル、ドデシル、トリデシルなど）である (メタ）アクリル酸アルキルエステルなどが挙げられ、アルキル基の炭素数が 4〜； 18の 直鎖状、分岐鎖状又は環状アルキル基 (例えば、プチル、ペンチル、へキシル、シク 口へキシル、ヘプチル、ォクチノレ、 2—ェチルへキシル、ノニノレ、デシノレ、ゥンデシノレ 、ドデシル、トリデシルなど）である（メタ）アクリル酸アルキルエステルが好ましい。さら に、常温で粘着性を与えるために、重合体のガラス転移温度を低下させるモノマー 成分の使用がさらに好適であることから、アルキル基の炭素数が 4〜8の直鎖状、分 岐鎖状又は環状アルキル基（例えば、ブチル、ペンチル、へキシル、シクロへキシノレ 、ヘプチル、ォクチル、 2—ェチルへキシルなど、好ましくは、ブチル、 2—ェチルへ キシル、シクロへキシル、特に好ましくは 2—ェチルへキシル）である（メタ）アクリル酸 アルキルエステルがより好ましい。具体的にはアクリル酸ブチル、アクリル酸 2—ェチ ノレへキシル、メタクリル酸 2—ェチルへキシル、アクリル酸シクロへキシル、メタクリノレ 酸シクロへキシルなどがより好ましぐ中でも、アクリル酸 2—ェチルへキシルが最も好 ましい。これら（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第 1モノマー成分）は 1種又は 2種 以上を組み合わせて用いることができる。
[0042] 一方、上記の架橋反応に関与できる官能基を有するビュルモノマー（第 2モノマー 成分）において、架橋反応に関与できる官能基としては、水酸基、カルボキシル基、 ビュル基などが挙げられ、水酸基およびカルボキシル基が好ましい。当該モノマー（ 第 2モノマー成分）の具体例としては、（メタ）アクリル酸ヒドロキシェチルエステル、（メ タ）アクリル酸ヒドロキシプロピルエステル、（メタ）アクリル酸、ィタコン酸、マレイン酸、 無水マレイン酸、メサコン酸、シトラコン酸、ダルタコン酸などが挙げられる。これらのう ち、入手の容易性の観点から、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸ヒドロキシェチル エステル（特に、アクリル酸 2—ヒドロキシェチル）が好ましぐアクリル酸が最も好まし い。これらのモノマー（第 2モノマー成分）は 1種又は 2種以上を組み合わせて用いる こと力 Sでさる。
[0043] また、上記他のモノマー（第 3モノマー成分）は、主として、粘着剤層の凝集力調整 やドネぺジルの溶解性 ·放出性の調整などのために使用される。当該モノマー（第 3 モノマー成分）としては、例えば、酢酸ビュル、プロピオン酸ビュルなどのビュルエス テノレ類；メチノレビニノレエーテノレ、ェチノレビニノレエーテノレなどのビニノレエーテノレ類； N —ビュル一 2—ピロリドン、 N—ビュル力プロラタタムなどのビュルアミド類；（メタ）ァク リル酸メトキシェチルエステル、（メタ）アクリル酸エトキシェチルエステル、（メタ）アタリ ノレ酸テトラヒドロフルフリルエステルなどの（メタ）アクリル酸アルコキシエステル；ヒドロ 基含有モノマー（第 3モノマー成分としての使用なので架橋点とはしない）； (メタ）ァク リルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、 N ブチル（メタ）アクリルアミド、 N メチロ ール (メタ）アクリルアミドなどのアミド基を有する（メタ）アクリル酸誘導体；（メタ）アタリ ル酸アミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルエステル、（メタ）ァ クリル酸 t ブチルアミノエチルエステルなどの（メタ）アクリル酸アミノアルキルエステ ル；（メタ）アクリル酸メトキシエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシジ エチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリエチレングリコールエステル ノレコキシアルキレングリコールエステル；（メタ）アクリロニトリル；スチレンスルホン酸、 レンスルホン酸、アクリルアミドメチルスルホン酸などのスルホン酸を有するモノマー； ビュルピぺリドン、ビュルピリミジン、ビュルピぺラジン、ビュルピロール、ビュルイミダ ゾール、ビュルォキサゾール、ビュルモルホリンなどのビュル基含有モノマーなど力 S 挙げられる。これらの中でも、ビュルエステル類、ビュルアミド類が好ましぐビュルェ ステル類は酢酸ビュルが好ましぐビュルアミド類は N ビュル 2—ピロリドンが好 まし!/、。これらのモノマー（第 3モノマー成分）は 1種又は 2種以上を組み合わせて用 いること力 Sでさる。
[0044] 当該アクリル系粘着剤は、（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第 1モノマー成分）と 、架橋反応に関与できる官能基を有するビュルモノマー（第 2モノマー成分）との共重 合体である場合、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、架橋反応に関与できる官能 基を有するビュルモノマーとは、（メタ）アクリル酸アルキルエステル:架橋反応に関与 できる官能基を有するビュルモノマー = 99-85 :；!〜 15の重量比で配合して共重合 させること力 S好ましく、 99〜90：；!〜 10の重量比がより好ましい。
[0045] また、当該アクリル系粘着剤力 （メタ）アクリル酸アルキルエステル（第 1モノマー成 分）と、架橋反応に関与できる官能基を有するビュルモノマー（第 2モノマー成分）と、 これら以外の他のモノマー（第 3モノマー成分）との共重合体である場合、（メタ）アタリ ル酸アルキルエステルと、架橋反応に関与できる官能基を有するビュルモノマーと、 これら以外の他のモノマーとは、（メタ）アクリル酸アルキルエステル:架橋反応に関与 できる官能基を有するビュルモノマー：これら以外の他のモノマー = 40〜94：；!〜 15 ： 5〜50の重量比で配合して共重合させることが好ましぐ 50—89： 1〜； 10： 10—40 の重量比がより好ましい。
[0046] 重合反応は、自体公知の方法で行えばよく特に限定されないが、例えば、上記の モノマーを、重合開始剤（例えば、過酸化べンゾィル、ァゾビスイソブチロニトリルなど )を添加して、溶媒 (例えば、酢酸ェチルなど）中で、 50〜70°Cで 5〜48時間反応さ せる方法が挙げられる。
[0047] 本発明における特に好ましいアクリル系粘着剤としては、例えば、アクリル酸 2 ェ チルへキシルエステル/アクリル酸/ N ビュル 2—ピロリドンの共重合体、アタリ ノレ酸 2—ェチルへキシルエステル/アクリル酸 2—ヒドロキシェチルエステル/酢酸 ビュルの共重合体、アクリル酸 2—ェチルへキシルエステル/アクリル酸の共重合体 等であり、より好ましくは、アクリル酸 2—ェチルへキシルエステル/アクリル酸 /N— ビニノレー 2—ピロリドンの共重合体である。
[0048] また、本発明におけるアクリル系粘着剤のガラス転移温度は、共重合組成によって も異なる力 貼付製剤としての粘着性の観点から、通常— 100 ― 10°Cであることが 好ましぐより好ましくは一 90 20°Cである。
[0049] 本発明の貼付製剤にお!/、ては、粘着剤層へのソフト感の付与、貼付製剤を皮膚か ら剥離する時の皮膚接着力に起因する痛みや皮膚刺激性の軽減等の観点から、粘 着剤層に液状成分を含有させることができる。粘着剤層との相溶性の観点から有機 液状成分が好ましい。有機液状成分を含む本発明の貼付製剤において、有機液状 成分の種類によってはドネぺジルと化学反応するなどしてドネぺジルの安定性が低 下する可能性がある。従って、かかる安定性低下を効率的に抑制し得る点で、本発 明は有機液状成分を含む貼付製剤において特に有利に実施される。
[0050] 当該有機液状成分としては、それ自体室温で液状であり、可塑化作用を示し、上記 の粘着剤を構成する粘着性ポリマーと相溶するものであれば、特に制限なく使用でき る力 ドネぺジルの経皮吸収性、保存安定性を向上させるものが好ましい。また、粘 着剤中へのドネぺジルの溶解性等をさらに高める目的でも配合することができる。こ のような有機液状成分としては、脂肪酸アルキルエステル〔例えば、炭素数;!〜 4の低 級 1価アルコールと炭素数 12〜； 16の飽和又は不飽和の脂肪酸とのエステル等〕；炭 素数 8〜； 10の飽和又は不飽和の脂肪酸〔例えば、力プリル酸 (オクタン酸、 C8)、ぺ ラルゴン酸（ノナン酸、 C9)、力プリン酸（デカン酸、 C10)、ラウリン酸（C12)等〕；ェ チレングリコーノレ、ジエチレングリコーノレ、トリエチレングリコーノレ、ポリエチレングリコ ール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール等のグリコール類；ォリーブ油、 ヒマシ油、スクアレン、ラノリン等の油脂類；酢酸ェチル、エチルアルコール、ジメチル デシルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル ムアミド、ジメチルァセトアミド、ジメチルラウリルアミド、ドデシルピロリドン、イソソルビト ール、ォレイルアルコール等の有機溶剤；液状の界面活性剤；ジイソプロピルアジぺ ート、フタル酸エステル、ジェチルセバケート等の可塑剤類；流動パラフィン等の炭化 水素類等が挙げられる。また、エトキシ化ステアリルアルコール、グリセリンエステル（ 室温で液状の物）、ミリスチン酸イソトリデシル、 N—メチルピロリドン、ォレイン酸ェチ ル、ォレイン酸、アジピン酸ジイソプロピル、パルミチン酸ォクチル、 1 , 3—プロパンジ オール、グリセリン等も挙げられる。これらの中でも、製剤の安定性等の観点から、脂 肪酸アルキルエステル、飽和脂肪酸、炭化水素類、有機溶剤が好ましぐより好ましく は脂肪酸アルキルエステルである。これらの有機液状成分はレ、ずれかを単独でまた は 2種以上の組み合わせで使用される。
[0051] また、粘着剤にアクリル系粘着剤を使用する場合、有機液状成分は、上記の中でも 、アクリル系粘着剤との相溶性等の観点から、脂肪酸アルキルエステルが好ましぐよ り好ましくは炭素数 1〜4の低級 1価アルコールと炭素数 12〜； 16の飽和又は不飽和 の脂肪酸とのエステルである。ここで、炭素数 12〜； 16の飽和又は不飽和の脂肪酸は 飽和脂肪酸が好ましぐまた、炭素数 1〜4の低級 1価アルコールは直鎖でも分岐鎖 でもよい。炭素数 12〜； 16の脂肪酸の好適な例としては、ラウリン酸 (C12)、ミリスチ ン酸（C14)、ノ ルミチン酸（C16)等が挙げられ、炭素数 1〜4の低級 1価アルコール の好適な例としては、イソプロピルアルコール、エチルアルコール、メチルアルコール 、プロピルアルコール等が挙げられる。特に好ましい脂肪酸アルキルエステルの具体 例としては、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ェチル、パルミチン酸イソプロピル等 が挙げられる。
[0052] なお、脂肪酸アルキルエステルを使用する場合、ドネぺジルの経皮吸収性向上の 観点から、脂肪酸アルキルエステルとともに炭素数 8〜； 10の脂肪酸および/または グリセリンを併用しても良い。
[0053] 本発明において、有機液状成分の配合量は上記粘着剤 100重量部当たり、好まし くは 10〜； 160重量部であり、より好ましくは 40〜； 150重量部である。配合量が 10重 量部未満のとき、粘着剤層の可塑化が不充分なために良好なソフト感が得られなか つたり、皮膚刺激性の低減効果が十分に得られない場合があり、逆に 160重量部を 超えるとき、粘着剤が有する凝集力によっても有機液状成分を粘着剤中に保持でき ず、粘着剤層表面にブルーミングして粘着力が弱くなり過ぎて、貼付使用中に皮膚 面から製剤が脱落する可能性が高くなる。
[0054] 本発明の貼付製剤では、粘着剤層には、前記のとおり、公知の化学的架橋処理（ 例えば、架橋剤を用いた架橋処理等）や物理的架橋処理 (例えば、 γ線のような電 子線照射や紫外線照射による架橋処理等）等で架橋処理を施し得るが、当該架橋 処理は、当分野で一般的に行われている手法により行うことができる。本発明の貼付 製剤において、化学的または物理的架橋処理によっては、製剤の製造工程中または 保管中のドネぺジルの安定性が低下する（類縁物質の生成量が増加する）可能性が ある。従って、本発明は粘着剤層に架橋処理が施された貼付製剤において特に有 利に実施される。なお、架橋処理はドネぺジルに悪影響を及ぼしにくいという観点か ら、架橋剤を用いた化学的架橋処理が好まし!/、。
[0055] 架橋剤を用いた化学的架橋処理を施す場合、架橋剤にはドネぺジルによって架橋 の形成が阻害されなレ、架橋剤であれば特に制限されな!/、が、例えば、過酸化物（例 えば、過酸化ベンゾィル（ΒΡΟ)等）、金属酸化物（例えば、メタケイ酸アルミン酸マグ ネシゥム等）、多官能性イソシァネート化合物、有機金属化合物（例えば、ジルコユウ ムァラ二ネート、亜鉛ァラニネート、酢酸亜鉛、グリシンアンモニゥム亜鉛、チタン化合 物等）、金属アルコラート (例えば、テトラエチルチタネート、テトライソプロピルチタネ ート、アルミニウムイソプレピレート、アルミニウム sec—ブチレート等）、および金属キレ ート化合物（例えば、ジプロポキシビス（ァセチルァセトナート）チタン、テトラオタチレ ングリコールチタン、アルミニウムイソプロピレート、ェチルァセトアセテートアルミユウ ムジイソプロピレート、アルミニウムトリス（ェチルァセトアセテート）、アルミニウムトリス（ ァセチルァセトネート）等）が挙げられる。これらの中でも、ドネぺジルの存在下で効 率的に架橋を形成し得るという観点から、過酸化物、金属酸化物、有機金属化合物 、金属アルコラート、金属キレート化合物が好ましぐより好ましくは金属アルコラート、 金属キレート化合物であり、適度な架橋密度の架橋構造が得られ易いという観点から 、最も好ましくは金属キレート化合物である。また、金属キレート化合物のなかでもェ チルァセトアセテートアルミニウムジイソプロピレートが特に好まし!/、。これらの架橋剤 は 1種または 2種以上を組み合わせて用いてもよい。 [0056] 架橋剤の配合量は、架橋剤や粘着剤の種類によって異なる力 一般に、粘着剤 10 0重量部に対して 0. ；!〜 0. 6重量部であり、好ましくは 0. 15—0. 5重量部である。 0 . 1重量部より少ないと架橋点が少なすぎて粘着剤層に充分な凝集力が付与できず 、剥離時に凝集破壊に起因する糊残りや強い皮膚刺激が発現するおそれがあり、 0 . 6重量部より多いと、凝集力は大きいが充分な皮膚接着力が得られなくなる場合が ある。また、未反応の架橋剤の残留によって皮膚刺激がおこるおそれがある。
[0057] 化学的架橋処理は、例えば、架橋剤の添加後、架橋反応温度以上に加熱して保 管する工程、すなわち、熟成工程を経ることにより実施することができ、このときの加 熱温度は、架橋剤の種類に応じて適宜選択されるが、好ましくは 60〜90°Cであり、よ り好ましくは 60〜80°Cである。加熱時間としては、好ましくは 12〜96時間であり、より 好ましくは 24〜 72時間である。
[0058] 本発明の貼付製剤では、架橋処理された粘着剤層がドネぺジルとともに金属塩化 物を含有することができる。粘着剤層が金属塩化物を含むことで、貼付製剤をヒト皮 膚に貼付した状態で、粘着剤層の凝集力の低下が軽減され、粘着剤層を剥離する 際の凝集破壊が生じ難いものとなる。
[0059] 力、かる金属塩化物としては、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム等のアルカリ 金属の塩化物；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属の塩化物；塩化アル ミニゥム、塩化第一スズ、塩化第二鉄等が挙げられる。安全性および粘着剤層の凝 集力低下抑制能に優れる点から、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化アルミニウム 、塩化第一スズ、塩化第二鉄が好ましぐ塩化ナトリウム、塩化カルシウムがより好まし ぐとりわけ好ましくは塩化ナトリウムである。これらはいずれかを単独で使用しても 2 種以上を併用してもよい。金属塩化物の配合量としては、粘着剤 100重量部当たり、 好ましくは 0. ；!〜 20重量部、より好ましくは 1〜； 15重量部、最も好ましくは 3〜； 10重 量部である。この配合量が 0. 1重量部未満の場合、粘着剤層の凝集力低下を抑制 する効果が不充分となる場合があり、逆に 20重量部を超えた場合、抑制効果はある ものの粘着剤 (粘着性ポリマー）中に均一に分散出来ず、製剤が外観不良を引き起 こすことがある。
[0060] 本発明にお!/、て、金属塩化物は、粘着剤層の形成過程で、塩酸ドネぺジルを、金 属を含有する無機塩基で中和して生じさせてもよぐ力、かる金属を含有する無機塩基 としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム 、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金 属又はアルカリ土類金属の無機塩基等が挙げられ、副生成物を生じ難いという観点 から、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物が好ましぐより好ましくは水酸 化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムであり、水酸化ナトリウムが特に 好ましい。
[0061] 本発明の貼付製剤において、粘着剤層の厚みは 20〜300 111が好ましぐ 30〜3 00〃 m力 Sより好ましく、 50〜300 111カ最も好ましぃ。粘着剤層の厚みが 20 m未 満であると、十分な粘着力を得ること、有効量のドネぺジルを含有させること、が困難 となるおそれがあり、粘着剤層の厚みが 300 mを超えると塗工困難のおそれがある
〇
[0062] 本発明の貼付製剤は、支持体と粘着剤層を含み、好ましくは剥離ライナーを備える 。すなわち、本発明の貼付製剤は、前述の粘着剤層を支持体の少なくとも片面に積 層した構造を有し、粘着剤層の粘着面 (粘着剤層の支持体に積層した面と反対の面 )は、使用の直前まで剥離ライナーで被覆して保護されていることが好ましい。また、 シリコーン系、フッ素系、ワックス等の背面処理剤を支持体上に塗布し、剥離ライナー を用いずにロール状の形態とすることもできる。
[0063] 支持体は、特に限定はされないが、粘着剤層中のドネぺジルが支持体中を通って その背面から失われて割合が低下しないもの（即ち、ドネぺジルに対して不透過性を 有する材料)が好ましぐまた、後述するように粘着剤層中に有機液状成分を含有さ せる態様の場合は、ドネぺジルと有機液状成分が支持体中を通って背面から失われ てそれらの割合が低下しないもの（即ち、有機液状成分およびドネぺジルに対して不 透過性を有する材料）が好まし!/、。
[0064] 具体的には、ポリエステル（例えば、ポリエチレンテレフタレート（PET)等）、ナイ口 ン、ポリ塩化ビュル、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン 酢酸ビュル共重合体、 ポリテトラフルォロエチレン、アイオノマー樹脂などの単独フィルム、金属箔、又はこれ らから選ばれる 2種以上のフィルムを積層したラミネートフィルムなどが挙げられる。こ れらのうち、支持体として粘着剤層との接着性 (投錨性)を向上させるために支持体 を上記材質からなる無孔性フィルムと下記の多孔性フィルムとのラミネートフィルムと し、多孔性フィルム側に粘着剤層を形成することが好まし!/、。
[0065] 当該多孔性フィルムとしては、粘着剤層との投錨性が向上するものであれば特に限 定されず、例えば紙、織布、不織布（例えば、ポリエステル (例えば、ポリエチレンテレ フタレート（PET)など）不織布など）、上記のフィルム（例えば、ポリエステル、ナイロン
、サラン（商品名）、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン 酢酸ビュル共重合体、ポ リ塩化ビュル、エチレン アクリル酸ェチル共重合体、ポリテトラフルォロエチレン、 金属箔、ポリエチレンテレフタレートなどの単独フィルム、およびこれらの 1種または 2 種以上のフィルムを積層したラミネートフィルムなど）に機械的に穿孔処理したフィノレ ムなどが挙げられ、特に紙、織布、不織布（例えば、ポリエステル不織布、ポリエチレ ンテレフタレート不織布など）が支持体の柔軟性の点から好ましい。多孔性フィルム の厚みは投錨性向上および粘着剤層の柔軟性を考慮すると通常 10〜500 m、プ ラスタータイプや粘着テープタイプのような薄手の貼付製剤の場合は通常 1〜200 m程度である。織布ゃ不織布の場合は、これらの目付量を 5〜30g/m2とすることが 投錨力の向上の点で好ましい。
[0066] 本発明の貼付製剤の支持体の厚みは、特に限定されないが、好ましくは 2〜200
〃111、ょり好ましくは10〜50 111でぁる。 2 111未満であると、自己支持性等の取扱 い性が低下する傾向となり、 200 ^ 111を超えると、違和感 (ごわごわ感）を生じ、追従 性が低下する傾向となる。
[0067] 剥離ライナーとしては、特に制限されず、公知の剥離ライナーを用いることができる 。具体的には、剥離ライナーとしては、剥離処理剤からなる剥離処理剤層が剥離ライ ナー用の基材の表面に形成された剥離ライナーや、それ自体が剥離性の高いプラス チックフィルム、剥離ライナー用の基材の表面に、前記剥離性の高いプラスチックフィ ルムの素材による剥離層を形成した構成の剥離ライナーなどが挙げられる。剥離ライ ナ一の剥離面は、基材の片面のみであってもよぐ両面であってもよい。
[0068] このような剥離ライナーにおいて、剥離処理剤としては、特に制限されず、例えば、 長鎖アルキル基含有ポリマー、シリコーンポリマー（シリコーン系剥離剤）、フッ素系ポ リマー（フッ素系剥離剤）などの剥離剤が挙げられる。剥離ライナー用の基材としては 、例えば、ポリエチレンテレフタレート（PET)フィルム、ポリイミドフィルム、ポリプロピレ ンフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリカーボネートフィルム、ポリエステル（PETを除 く）フィルムなどのプラスチックフィルムやこれらのフィルムに金属を蒸着した金属蒸着 プラスチックフィルム；和紙、洋紙、クラフト紙、ダラシン紙、上質紙などの紙類；不織 布、布などの繊維質材料による基材;金属箔などが挙げられる。
[0069] また、それ自体が剥離性の高いプラスチックフィルムとしては、例えば、ポリエチレン
(低密度ポリエチレン、線状低密度ポリエチレン等）、ポリプロピレン、エチレン プロ ピレン共重合体等のエチレン α—ォレフイン共重合体 (ブロック共重合体又はラン ダム共重合体）の他、これらの混合物からなるポリオレフイン系樹脂によるポリオレフィ ン系フィルム；テフロン (登録商標)製フィルムなどを用いることができる。
[0070] なお、前記剥離ライナー用の基材の表面に形成される剥離層は、前記剥離性の高 いプラスチックフィルムの素材を、前記剥離ライナー用の基材上に、ラミネート又はコ 一ティングすることにより形成すること力 Sでさる。
[0071] 剥離ライナーの厚み（全体厚）としては、特に限定するものではないが、通常 200 m以下、好ましくは 25〜； 100 ^ mである。
[0072] 本発明にお!/、て、貼付製剤の製法は特に限定されな!/、が、一実施態様として、本 発明の貼付製剤は、粘着剤と、ドネぺジルと、安定化剤とを少なくとも含む調合物を 成膜してドネぺジルを含む粘着剤層を形成することによって製造される。すなわち、 本発明はまた、支持体の少なくとも片面に設けるドネぺジルを含有する粘着剤層を、 粘着剤と、ドネぺジルと、上記の安定化剤を含む調合物の成膜によって形成する、ド ネぺジル含有貼付製剤の製造方法に関する。また、上記の安定化剤を、粘着剤の 存在下、ドネぺジルと共存させることを含む、貼付製剤中のドネぺジルの安定化方法 に関する。
[0073] この実施態様では、粘着剤層形成用の調合物中でドネぺジルに安定化剤が付さ れることから、粘着剤層の形成に使用する調合物の調製時力 ドネぺジルの安定化 が図られ、類縁物質の生成が十分に抑制される。
[0074] 具体的には、例えば、粘着剤、ドネぺジル及び安定化剤等を溶媒に溶解または分 散させて調合し、得られた溶液または分散液を支持体の少なくとも片面上に塗布し、 乾燥して成膜することにより粘着剤層を支持体の表面上に形成させ、次いで剥離ライ ナーを設ける方法が挙げられる。あるいは、例えば、上記の溶液または分散液を保 護用の剥離ライナーの少なくとも片面上に塗布し、乾燥して成膜することにより粘着 剤層を剥離ライナーの表面上に形成させ、次いで支持体を粘着剤層に接着させるこ とによって製造すること力 Sできる。
[0075] 上記の粘着剤等を溶解乃至分散させる溶媒には、例えば、酢酸ェチル、トルエン、 へキサン、 2—プロパノール、メタノール、エタノール、水等が挙げられる。また、架橋 剤を添加した後、これらを粘度調整のために使用することもできる。
[0076] なお、粘着剤層が架橋される場合、化学的架橋処理にあっては、好ましくは上記溶 液または分散液中に架橋剤が添加される。また、粘着剤層が架橋される場合、成膜 後の粘着剤層に架橋を促進するために、好ましくは保管 (エージング処理 (熟成工程 ) )が行われる。力、かるエージング処理 (熟成工程）は、通常、上記溶液または分散液 を塗布、乾燥して成膜後 (粘着剤層形成後）、得られた粘着剤層を 60〜90°C (好まし くは 60〜80°C)の加熱下に、 12〜96時間程度（好ましくは 24〜72時間程度）置くこ とによって行われる。この間、ドネぺジルは安定化剤と共存することにより、安定化が 図られ、類縁物質の生成が抑制される。
[0077] 本発明の貼付製剤の形状は限定されず、例えば、テープ状、シート状、マトリックス 型、リザーバー型、膜放出制御型などを含む。テープ状またはシート状が環境、特に 酸素の影響を受けやすいことから、本発明の安定化効果は有利である。
[0078] また、本発明の貼付製剤の投与量は、使用する粘着剤や有機液状成分の種類や 量、患者の年齢、体重、症状などにより異なる力 通常、成人に対して、ドネぺジルま たは塩酸ドネぺジル 2〜； 150mgを含有した貼付製剤を皮膚 5〜； 120cm2に、；!〜 7日 間程度貼り付けるのが好ましい。
実施例
[0079] 以下、実施例を示して本発明をより具体的に説明する。なお、記載中、特記しない 限り、「部」は「重量部」を意味する。
[0080] 実施例：!〜 19および比較例：!〜 6 不活性ガス雰囲気下、アクリル酸 2 ェチルへキシル 75部、 N ビュル 2 ピロリ ドン 22部、アクリル酸 3部およびァゾビスイソブチロニトリル 0. 2部を酢酸ェチル中 60 °Cにて溶液重合させて粘着剤 Aの酢酸ェチル溶液 (粘着剤固形分： 28%)を得た。 次に、下記表 2に示す安定化剤を含み、下記表 1の配合組成を混合し、酢酸ェチ ルで粘度調整して塗工液を得た。これをポリエチレンテレフタレート（PET)剥離ライ ナー上に乾燥後厚 60 mとなるよう塗布し、乾燥し、これに PET支持体を貼り合せて 貼付製剤を得た後、 70°C、 48時間保管して実施例;!〜 19および比較例;!〜 6の保 管された貼付製剤を得た。
[表 1]
Figure imgf000024_0001
(類縁物質の割合の測定）
実施例および比較例の貼付製剤をメタノール抽出し、この抽出液を次の条件で HP I 分析した。
(HPI 条件）
HPLC カラム： Inertsil (登録商標） ODS— 2 (4· 6mml. D. X I 5cm, 5 ^ 111) 0 Lサイエンス社製
カラム温度： 35°C
移動相： 1 デカンスルホン酸ナトリウム水溶液/ァセトニトリル/ 70%過塩素酸 = 650/350/1 (体積比）
1 デカンスルホン酸ナトリゥム濃度は移動相全体に対して 1 OmM
流速： 1. 4 L/ min
検出： UV (271nm)
リテンションタイム：ドネぺジル 11. 0分、類縁物質 1 12. 8分、類縁物質 2 3. 9 分
[0083] 実施例 1〜； 19および比較例 1〜6の保管された貼付製剤の粘着剤層におけるドネ ぺジルの類縁物質 1、類縁物質 2および総類縁物の HPLCピークの面積の、ドネぺ ジルの HPLCピークの面積に対する面積比を、それぞれ、ドネぺジルの類縁物質 1 の割合、ドネぺジルの類縁物質 2の割合、およびドネぺジルの総類縁物の割合として 、表 2に示した。
[0084] [表 2]
Figure imgf000025_0001
¾) 表中の ndは検出 [0085] 表 2から明らかなように、比較例 1に比較して、特定の安定化剤が配合された実施 例；!〜 19は、類縁物質 1、類縁物質 2および総類縁物質の割合のいずれかにおいて 改善された。すなわち、実施例;!〜 7、 9〜； 14および 16〜19は、類縁物質 1の割合が 低かった。また、実施例;!〜 5、 7-10, 12〜； 15および 19は、類縁物質 2の割合が低 かった。また、実施例;!〜 5、 7、 9-10, 12-13,および 18〜； 19は総類縁物質の割 合が小さかった。
[0086] 比較例 2〜6では、一般的な安定化剤が添加されているにもかかわらず、類縁物質 の生成抑制効果は認められず、安定化剤を含まない比較例 1と比較して、類縁物質 1および類縁物質 2の少なくとも一方の割合が増大し、また、総類縁物質の割合も増 大した。特に、（土） α トコフエロールを用いた比較例 4では、安定化剤の添加さ れていない比較例 1と比較して、類縁物質 1は約 22. 5倍、総類縁物質で約 35. 7倍 生成した。このことは、一般的な安定化剤であっても、ドネぺジル含有貼付製剤の安 定化を阻害することがあることを示して!/、る。
[0087] 実施例 20〜24
実施例 1において、 1. 0部の L(+)_ァスコルビン酸（以下、「ァスコルビン酸」という） を、 0. 5部のァスコルビン酸および 0. 5部の D(-)_イソァスコルビン酸（以下「イソァス コルビン酸」という）に置き換えたほかは、実施例 1と同様にして実施例 20の保管され た貼付製剤を得た。また、同様に、実施例 20において、 0. 5部のァスコルビン酸およ び 0. 5部のイソァスコルビン酸を、表 3に記載の安定化剤の組み合わせ（それぞれ 0 . 5部ずつ）に置き換えたほかは実施例 20と同様にして実施例 2；!〜 24の保管された 貼付製剤を得た。これらの貼付製剤について上記と同様に分析した。
[0088] [表 3] 類縁物質 w m総赚物質
安定化剤
1の 洽 2の割合 の割合
L(+〉-ァスコルビン -ィソァスコル 0.6% 0. 1% 0. 8¾ 觌例 2 0
ビン酸 (0.40%) (0¾) (0. 55¾)
L (+) -ァスコルビン酸 /2 -メルカプトベン 0.0% nd
例 2 1
ズィミダゾ一ノレ (0.25%) (0%)
L (+) -ァスコルビン ¾ 2, 6-ジ- 1 -プチノ 4 0.4% 0. 1% 0.8¾
¾¾例2 2
-メチルフエノール (0.45X) (0%) (0. 65%) し（+) -ァスコルビン酸/ヒドロキシメタン nd 0.0% 0. 7% 魏例2 3
スノレフィン酸ナトリゥムニ水和物 (0.25¾) (0.40%) (2. 2%)
0. 7% 0. 1%
魏例 2 4 し (+)-ァスコルビン酸 Zルチン
(0.40%) (OX)
註 1 ) 表中の ndは検出せず。
註 2 ) ιの割合、 m m.2の割合およ の割合の列の力ッコ内の数値は、 各実施例で組み合わされた安定化剤の、 表 3における繊物質の割合の相加平均値を示す。 なお、 相加平均を計算する際に表 3中の n dは 0 %とした。
[0089] 表 3より明らかなように、実施例 20〜24では、類縁物質 1の割合、類縁物質 2の割 合および総類縁物質の割合の少なくとも一つが、表 2の比較例 1よりも低減された。 特に、実施例 2；!〜 23では、類縁物質 1の割合が相乗的に低下しており、実施例 21 では類縁物質 1の割合だけでなく総類縁物質の割合もが相乗的に低減され、実施例 23では類縁物質 1および 2の割合だけでなく総類縁物質の割合もが相乗 ¾的に低減さ れ 。
[0090] 実施例 A〜E
実施例 1において、 1. 0部のァスコルビン酸を、 0. 99部のァスコルビン酸および 0 . 01部のメタ重亜硫酸ナトリウムに置き換えたほかは、実施例 1と同様にして実施例 Aの保管された貼付製剤を得た。同様に、表 4に記載のとおりこれらの安定化剤の配 合量を変えたほかは実施例 Aと同様にして、実施例 B〜Iの保管された貼付製剤を得 た。
[0091] これらの貼付製剤について上記と同様に分析した。また、粘着剤層の粘着物性を 次の基準で官能評価した。
◎ 非常に良好な粘着物性を有する
〇 良好な粘着物性を有する
△ 若干粘着物性が低下してレ、るが許容範囲である その結果を表 4に示した。
[0092] [表 4]
Figure imgf000028_0001
註 2) *実施例 Bの粘着物性のほうが、 実施例 Aの粘着物性よりも良好であった。
[0093] 実施例 1の結果より、ァスコルビン酸は、類縁物質 2の生成を特に抑制することがわ かった。
表 4の結果から明らかなように、実施例 A〜Dでは、類縁物質 2の生成は抑制された 。しかし、ァスコルビン酸を、粘着剤層総重量基準で、 0. 01重量。 /0まで減少させると 、類縁物質 2の生成が増加した。表 4を参照すると、ァスコルビン酸が粘着剤層総重 量基準で 0. 02重量％含有させた場合、類縁物質 2の生成は抑制された。一方、表 4 より明らかなように、ァスコルビン酸を粘着剤層総重量基準で 1重量。 近く含有させる と、粘着物性がやや低下した力 0. 5重量％含有させた場合には改善され、 0. 1重 量％含有させた場合にはより改善された。また、実施例 Eのほうが実施例 17よりも安 定化効果が高ぐ実施例 Cは実施例 Bよりも粘着物性が良好であり、実施例 Bは実施 例 Aよりも粘着物性が良好であったことから、ァスコルビン酸:メタ重亜硫酸ナトリウム の重量比は 100 :；!〜 1 : 100が好ましぐ 10 : 1〜； 1 : 100力 り好ましく、 1 :；!〜 1 : 10 0が最も好ましいことが示された。さらに、実施例 Fは参考例と比較して各成分とも顕 著に生成量が抑制されたことから、良好な相乗的な安定化効果を示した。 また、表 4の結果から、粘着剤層の総重量 (すなわち、粘着剤層形成に使用する調 合物の固形分総重量）に対し、ァスコルビン酸が 0. 0；!〜 9. 99重量％およびメタ重 亜硫酸塩が 0. 01-9. 99重量％の配合割合、より好ましくは、ァスコルビン酸が 0. 02-9. 99重量％およびメタ重亜硫酸塩が 0. 01-9. 91重量％において、安定化 効果が明確に確認された。さらには、表 4の結果から、安定化効果の観点からは、ァ スコルビン酸：メタ重亜硫酸ナトリウムの重量比は、 1 : 100〜； 100 : 1力 S好ましく、 1 : 10 〜； 100 : 1がより好ましぐ 1： 25〜； 100 : 1が最も好ましいことが示された。

Claims

請求の範囲
[1] 粘着剤と、ドネぺジルと、安定化剤を含む粘着剤層を、支持体の少なくとも片面に 有する、貼付製剤であって、
該安定化剤が、ァスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステル、イソァスコルビ ン酸またはその金属塩、エチレンジァミン四酢酸またはその金属塩、システィン、ァセ チルシスティン、 2 メルカプトべンズイミダゾーノレ、 3 (2)—t ブチルー 4ーヒドロキ シァニソール、 2, 6 ジ tーブチルー 4 メチルフエノール、テトラキス [3— (3' , 5' ージ tーブチルー 4'ーヒドロキシフエ二ノレ）プロピオン酸]ペンタエリトリトール、 3— メルカプト 1 , 2—プロパンジォーノレ、酢酸トコフエロール、ルチン、タエルセチン、ヒ ドロキノン、ヒドロキシメタンスルフィン酸金属塩、メタ重亜硫酸金属塩、亜硫酸金属塩 およびチォ硫酸金属塩からなる群より選ばれる 1種または 2種以上を含む、貼付製剤
〇
[2] 該安定化剤が、ァスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステル、イソァスコルビ ン酸またはその金属塩、エチレンジァミン四酢酸またはその金属塩、システィン、ァセ チルシスティン、 2 メルカプトべンズイミダゾーノレ、 2, 6 ジ tーブチルー 4ーメチ ノレフエノール、テトラキス [3— (3' , 5，一ジ一 t ブチル 4，一ヒドロキシフエ二ノレ）プ ロピオン酸]ペンタエリトリトール、 3 メノレカプト 1 , 2 プロパンジオール、酢酸トコ フエロール、ルチン、タエルセチン、ヒドロキシメタンスルフィン酸金属塩、メタ重亜硫 酸金属塩、亜硫酸金属塩およびチォ硫酸金属塩からなる群より選ばれる 1種または 2 種以上を含む、請求項 1に記載の貼付製剤。
[3] 該安定化剤が、ァスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステル、イソァスコルビ ン酸またはその金属塩、エチレンジァミン四酢酸またはその金属塩、 2—メルカプトべ ンズイミダゾール、 2, 6 ジ tーブチルー 4 メチルフエノール、テトラキス [3—（3， , 5，ージ tーブチルー 4'ーヒドロキシフエ二ノレ）プロピオン酸]ペンタエリトリトール、 酢酸トコフエロール、ルチン、亜硫酸金属塩およびチォ硫酸金属塩からなる群より選 ばれる 1種または 2種以上を含む、請求項 1に記載の貼付製剤。
[4] 該安定化剤が、ァスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステル、イソァスコルビ ン酸またはその金属塩、エチレンジァミン四酢酸またはその金属塩、 2—メルカプトべ ンズイミダゾール、 3 (2)—t ブチルー 4ーヒドロキシァニソール、 2, 6 ジ tーブ チルー 4 メチルフエノール、テトラキス [3— (3' , 5，ージ tーブチルー 4'ーヒドロ キシフエ二ノレ）プロピオン酸]ペンタエリトリトーノレ、酢酸トコフエロール、ルチン、クエル セチン、ヒドロキノンおよびチォ硫酸金属塩からなる群より選ばれる 1種または 2種以 上を含む、請求項 1に記載の貼付製剤。
[5] 該安定化剤がァスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステル、イソァスコルビン 酸またはその金属塩、エチレンジァミン四酢酸またはその金属塩、 2—メルカプトベン ズイミダゾール、 2, 6 ジ tーブチルー 4 メチルフエノール、テトラキス [3— (3' , 5，ージ tーブチルー 4，ーヒドロキシフエ二ノレ）プロピオン酸]ペンタエリトリトール、酢 酸トコフエロール、ルチンおよびチォ硫酸金属塩からなる群より選ばれる 1種または 2 種以上を含む、請求項 1に記載の貼付製剤。
[6] 該安定化剤が、ァスコルビン酸またはその金属塩若しくはエステルと、イソァスコル ビン酸またはその金属塩、 2 メルカプトべンズイミダゾール、 2, 6 ジ tーブチノレ 4 メチルフエノール、ヒドロキシメタンスルフィン酸金属塩、ルチンおよびメタ重亜 硫酸金属塩からなる化合物群より選ばれる 1種または 2種以上を含む、請求項 1に記 載の貼付製剤。
[7] 該安定化剤が、ァスコルビン酸またはその金属塩若しくはエステルとメタ重亜硫酸 金属塩である力、、或いは、ァスコルビン酸またはその金属塩若しくはエステルと 2—メ ルカプトべンズイミダゾールである、請求項 1に記載の貼付製剤。
[8] 該安定化剤が、ァスコルビン酸またはその金属塩若しくはエステル、 2 メルカプト ベンズイミダゾール、メタ重亜硫酸金属塩および亜硫酸金属塩からなる群より選ばれ る 1種または 2種以上を含む、請求項 1に記載の貼付製剤。
[9] 支持体の少なくとも片面に、ドネぺジルを含有する粘着剤層を有し、該粘着剤層が 、粘着剤と、ドネぺジルと、安定化剤を含む調合物の成膜によって得られる貼付製剤 であって、
該安定化剤が、ァスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステル、イソァスコルビ ン酸またはその金属塩、エチレンジァミン四酢酸またはその金属塩、システィン、ァセ チルシスティン、 2 メルカプトべンズイミダゾーノレ、 3 (2)—t ブチルー 4ーヒドロキ シァニソール、 2, 6 ジ tーブチルー 4 メチルフエノール、テトラキス [3— (3' , 5' ージ tーブチルー 4'ーヒドロキシフエ二ノレ）プロピオン酸]ペンタエリトリトール、 3— メルカプト 1 , 2—プロパンジォーノレ、酢酸トコフエロール、ルチン、タエルセチン、ヒ ドロキノン、ヒドロキシメタンスルフィン酸金属塩、メタ重亜硫酸金属塩、亜硫酸金属塩 およびチォ硫酸金属塩からなる群より選ばれる 1種または 2種以上を含む、貼付製剤
〇
[10] 該安定化剤が、ァスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステル、イソァスコルビ ン酸またはその金属塩、エチレンジァミン四酢酸またはその金属塩、システィン、ァセ チルシスティン、 2 メルカプトべンズイミダゾーノレ、 2, 6 ジ tーブチルー 4ーメチ ノレフエノール、テトラキス [3— (3' , 5，一ジ一 t ブチル 4，一ヒドロキシフエ二ノレ）プ ロピオン酸]ペンタエリトリトール、 3 メノレカプト 1 , 2 プロパンジオール、酢酸トコ フエロール、ルチン、タエルセチン、ヒドロキシメタンスルフィン酸金属塩、メタ重亜硫 酸金属塩、亜硫酸金属塩およびチォ硫酸金属塩からなる群より選ばれる 1種または 2 種以上を含む、請求項 9に記載の貼付製剤。
[11] 該安定化剤が、ァスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステル、イソァスコルビ ン酸またはその金属塩、エチレンジァミン四酢酸またはその金属塩、 2—メルカプトべ ンズイミダゾール、 2, 6 ジ tーブチルー 4 メチルフエノール、テトラキス [3—（3， , 5，ージ tーブチルー 4'ーヒドロキシフエ二ノレ）プロピオン酸]ペンタエリトリトール、 酢酸トコフエロール、ルチン、亜硫酸金属塩およびチォ硫酸金属塩からなる群より選 ばれる 1種または 2種以上を含む、請求項 9に記載の貼付製剤。
[12] 該安定化剤が、ァスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステル、イソァスコルビ ン酸またはその金属塩、エチレンジァミン四酢酸またはその金属塩、 2—メルカプトべ ンズイミダゾール、 3 (2)—t ブチルー 4ーヒドロキシァニソール、 2, 6 ジ tーブ チルー 4 メチルフエノール、テトラキス [3— (3' , 5，ージ tーブチルー 4'ーヒドロ キシフエ二ノレ）プロピオン酸]ペンタエリトリトーノレ、酢酸トコフエロール、ルチン、クエル セチン、ヒドロキノンおよびチォ硫酸金属塩からなる群より選ばれる 1種または 2種以 上を含む、請求項 9に記載の貼付製剤。
[13] 該安定化剤がァスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステル、イソァスコルビン 酸またはその金属塩、エチレンジァミン四酢酸またはその金属塩、 2—メルカプトベン ズイミダゾール、 2, 6 ジ tーブチルー 4 メチルフエノール、テトラキス [3— (3' , 5，ージ tーブチルー 4，ーヒドロキシフエ二ノレ）プロピオン酸]ペンタエリトリトール、酢 酸トコフエロール、ルチンおよびチォ硫酸金属塩からなる群より選ばれる 1種または 2 種以上を含む、請求項 9に記載の貼付製剤。
[14] 該安定化剤が、ァスコルビン酸またはその金属塩若しくはエステルと、イソァスコル ビン酸またはその金属塩、 2 メルカプトべンズイミダゾール、 2, 6 ジ tーブチノレ 4 メチルフエノール、ヒドロキシメタンスルフィン酸金属塩、ルチンおよびメタ重亜 硫酸金属塩からなる化合物群より選ばれる 1種または 2種以上を含む、請求項 9に記 載の貼付製剤。
[15] 該安定化剤が、ァスコルビン酸またはその金属塩若しくはエステルとメタ重亜硫酸 金属塩である力、、或いは、ァスコルビン酸またはその金属塩若しくはエステルと 2—メ ルカプトべンズイミダゾールである、請求項 9に記載の貼付製剤。
[16] 該安定化剤が、ァスコルビン酸またはその金属塩若しくはエステル、 2 メルカプト ベンズイミダゾール、メタ重亜硫酸金属塩および亜硫酸金属塩からなる群より選ばれ る 1種または 2種以上を含む、請求項 9に記載の貼付製剤。
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