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WO2008066145A1 - Thiazole derivative and use thereof as vap-1 inhibitor - Google Patents

Thiazole derivative and use thereof as vap-1 inhibitor Download PDF

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Publication number
WO2008066145A1
WO2008066145A1 PCT/JP2007/073137 JP2007073137W WO2008066145A1 WO 2008066145 A1 WO2008066145 A1 WO 2008066145A1 JP 2007073137 W JP2007073137 W JP 2007073137W WO 2008066145 A1 WO2008066145 A1 WO 2008066145A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
ethyl
disease
mmol
thiazole
acetamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2007/073137
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English (en)
French (fr)
Inventor
Tatsuya Matsukawa
Kazuhiro Masuzaki
Noriyuki Yamamoto
Makoto Takewaki
Hiroyuki Tanaka
Yosuke Kawai
Sumiyo Yamamoto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
R Tech Ueno Ltd
Original Assignee
R Tech Ueno Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by R Tech Ueno Ltd filed Critical R Tech Ueno Ltd
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    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel thiazole derivative (a compound represented by the following formula (I) (hereinafter also referred to as compound (I)) and a pharmaceutically acceptable salt thereof. Also referred to as a compound).
  • the present invention relates to a blood vessel adhesion protein-1 inhibitor, a medicament for the prevention or treatment of vascular adhesion protein-1 related diseases, etc. comprising the compound of the present invention as an active ingredient.
  • Vascular adhesion protein-1 (hereinafter abbreviated as VAP-1) is an aminoxidase (semicarbazide-sensitive amine oxidase, SSAO) that is abundant in human plasma. Its expression is markedly increased in vascular endothelium and vascular smooth muscle at the site of inflammation. Although the physiological role of VAP-1 has not been elucidated until recently, the VAP-1 gene was cloned in 1998, and VAP-1 is an adhesion molecule under the control of inflammatory site force-in expression. As reported to be a membrane protein that regulates the rolling and migration of lymphocytes and NK cells! The substrate amine is thought to be an unknown force S, methylamine produced at any site in the body. It is also known that hydrogen peroxide and aldehydes resulting from the aminoxidase activity in the molecule are important factors for attachment activity.
  • VAP-1 has been reported to be associated with the following diseases (1) to (6): (1) cirrhosis, essential stabilized hypertension, diabetes, arteries Hardening (see JP 61-239891 (Patent Document 1) and US Pat. No.
  • Patent Document 2 Endothelial damage (in diabetes, arteriosclerosis and hypertension) , Cardiovascular disease associated with diabetes and uremia, pain associated with gout and arthritis, retinopathy (in diabetic patients) (see WO 1993/23023); (3) (connective tissue) Inflammatory diseases or symptoms (rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis and osteoarthritis or degenerative joint disease, Reiter syndrome, Siedalen syndrome, Behcet syndrome, relapsing polychondritis, systemic lupus erythematosus, discoid Lupus erythematosus, systemic sclerosis, eosinophilic fasciitis, polymyositis, dermatomyositis, polymyalgia rheumatica, vasculitis, transient arthritis, polyarteritis nodosa, Wegener's granuloma Disease, mixed connect
  • Patent Document 6 (4) Diabetes (see International Publication No. 2002/38152 (Patent Document 7)); and (5 ) SSAO-mediated complications [diabetes (insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) and non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM)) and vascular complications (heart attack, angina pectoris, stroke, amputation, blindness and renal failure)] (international Open 2002/38153 Pan Fret (see Patent Document 8); (6) Diseases with increased vascular permeability [Age-related macular degeneration, age-related discoid macular degeneration, cystoid macular edema, eyelid edema, retinal edema, diabetic retinopathy, chorioretinopathy, neovascular macular disease, neovascular glaucoma, uveitis, iris Inflammation, retinal vasculitis, endophthalmitis, panophthalmitis, metastatic permeability
  • Patent Document 10 International Publication No. 2004/067521
  • Patent Document 9 International Publication No. 2004/0 87138
  • Patent Document 11 International Publication No. 2006/011631
  • Patent Document 12 describes a thiazole derivative having a specific structure and is used for the prevention or treatment of VAP-1-related diseases such as macular edema and hypervascular disease. Is described.
  • the thiazole derivative having a specific structure conceptually includes a compound having a hydrazino group or a hydrazino carbonyl group at the end of the molecule.
  • the thiazole derivative having a specific structure conceptually includes a compound having a hydrazino group or a hydrazino carbonyl group at the end of the molecule.
  • there are no specific disclosures (examples) or suggestions for compounds having a hydrazino group or a hydrazino carbonyl group at the end of the molecule nor are there any specific disclosures or suggestions regarding pharmacological activities such as SSAO inhibitory activity or safety. .
  • Patent Document 1 JP-A 61-239891
  • Patent Document 2 U.S. Pat.No. 4,888,283
  • Patent Document 3 International Publication No. 1993/23023 Pamphlet
  • Patent Document 4 Pamphlet of International Publication No. 2002/02090
  • Patent Document 5 International Publication No. 2002/02541 Pamphlet
  • Patent Document 6 US Patent Application Publication No. 2002/0173521
  • Patent Document 7 International Publication No. 2002/38152 Pamphlet
  • Patent Document 8 International Publication No. 2002/38153 Pamphlet
  • Patent Document 9 International Publication No. 2004/087138 Pamphlet
  • Patent Document 10 International Publication No. 2004/067521 Pamphlet
  • Patent Document 11 International Publication No. 2006/011631 Pamphlet
  • Patent Document 12 International Publication No. 2006/028269 Pamphlet
  • Non-patent document 1 Diabetologia, 42 (1999) 233—237
  • Non-Patent Document 2 Diabetes Medicine, 16 (1999) 514— 521
  • An object of the present invention is to provide a novel thiazole derivative useful as a VAP-1 inhibitor, a medicament for the prevention and treatment of VAP-1 related diseases, and the like.
  • the present inventors have a thiazole derivative having a specific functional group (hydrazino group or hydrazinocarbonyl group) at the molecular end, an excellent VAP-1 inhibitory activity, and The inventors have found that side effects which are excellent in enzyme selectivity and can be eliminated can be eliminated, and further research has been made to complete the present invention.
  • R 1 is asil
  • n is an integer from 0 to 6.
  • L is a bond, O— — NH— — CO, or — SO —;
  • M is a bond, lower alkylene, lower alkenylene, or lower alkynylene.
  • J is (CH 2) 2 O
  • L is not O NH and SO—
  • L is not —CO, but if J is — (CH 2) —SO—, L is —O
  • A is a divalent residue induced by benzene force, or a divalent residue induced by thiophene force
  • B is one NR 2 — CO, one (CH) —, or one (CH) —CO— (wherein R 2 is hydrogen,
  • n represents an integer of 0 to 6;
  • D is —NR 3 — (wherein R 3 represents hydrogen, lower alkyl, alkoxycarbonyl or acyl);
  • E represents an optionally substituted amino. ⁇ ; Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound represented by the formula (I) is N— ⁇ 4 [2- (4hydrazinocarbophenyl) ethyl] -1,3 thiazole-2-yl ⁇ acetamide,
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the compound of any one of (1) to (3) above, or any of the compounds described above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a VAP-1 inhibitor comprising, as an active ingredient, the compound of any one of (1) to (3) above, or any one of the compounds described above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating a VAP-1-related disease which comprises, as an active ingredient, the compound according to any one of (1) to (3) above, or any one of the compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • VAP-1 related diseases are macular edema (diabetic and non-diabetic macular edema), age-related macular degeneration, age-related discoid macular degeneration, cystoid macular edema, eyelid edema, retinal edema, glycouria Pathological retinopathy, chorioretinopathy, neovascular macular disease, neovascular glaucoma, uveitis, ulceris, retinal vasculitis, endophthalmitis, panophthalmitis, metastatic ophthalmitis, choroiditis, retinitis pigmentosa, Result Meningitis, ciliary inflammation, scleritis, episclerosis, optic neuritis, retrobulbar neuritis, keratitis, blepharitis, exudative retinal detachment, corneal ulcer, conjunctival ulcer, chronic monkey keratitis, tygeson
  • VAP-1 related diseases are macular edema (diabetic and non-diabetic macular edema), age-related macular degeneration, age-related discoid macular degeneration, cystoid macular edema, eyelid edema, retinal edema, diabetic Retinopathy, choroidal retinopathy, neovascular macular disease, neovascular glaucoma, uveitis, ulceris, retinal vasculitis, endophthalmitis, panophthalmitis, metastatic ophthalitis, choroiditis, retinitis pigmentosa, conjunctivitis , Ciliitis, scleritis, episclerosis, optic neuritis, retrobulbar neuritis, keratitis, blepharitis, exudative retinal detachment, corneal ulcer, conjunctival ulcer, chronic monkey keratitis, Tigerson keratitis, Ocular
  • Symptoms caused by ocular inflammatory diseases including edema and ulcers, erythema, polymorphic exudative erythema, erythema nodosum, erythema nodosum, edematous sclerosis, dermatitis (psoriasis, allergic lesions, lichen planus, Rose sucrose eczema, contact dermatitis, atopic dermatitis, erythema erythematosus, vascular neuropathic edema, pharyngeal edema, glottic edema, hypoglottic pharyngitis, bronchitis, rhinitis, pharyngitis, accessory Associated with rhinitis and pharyngitis or otitis media, cirrhosis, essential fixed hypertension, diabetes, arteriosclerosis, endothelial damage (in diabetes, arteriosclerosis and hypertension), cardiovascular disease associated with diabetes and ur
  • a method for inhibiting VAP-1 in a subject which comprises administering to the subject an effective amount of the compound of any one of the above (1) to (3) or any one of the above or a pharmaceutically acceptable salt thereof .
  • VAP-1-related disease in the subject comprising administering to the subject an effective amount of the compound of any one of (1) to (3) above, or any of the above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Prevention or treatment method.
  • VAP-1 related diseases are macular edema (diabetic and non-diabetic macular edema), age-related macular degeneration, age-related discoid macular degeneration, cystoid macular edema, eyelid edema, retinal edema, diabetic Retinopathy, chorioretinopathy, neovascular macular disease, neovascular glaucoma, uveitis, ulceris, retinal vasculitis, endophthalmitis, panophthalmitis, metastatic ophthalmitis, choroiditis, retinitis pigmentosa, conjunctivitis , Ciliary inflammation, scleritis, episclerosis, optic neuritis, retrobulbar neuritis, keratitis, blepharitis, exudative retinal detachment, corneal ulcer, conjunctival ulcer, chronic monkey keratitis, Tigerson keratitis, Ocular e
  • the compound of the present invention is excellent in VAP-1 inhibitory activity and excellent in enzyme selectivity and can eliminate undesirable side effects and the like as a pharmaceutical product, it is useful for VAP-1 inhibitors and VAP-1 related diseases. It is useful as a preventive or therapeutic drug.
  • “Lower alkyl” includes linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec butyl, tert-butyl, pentyl, tert pentyl) And hexyl), among them, more preferred is C 1 -C alkyl.
  • “Lower alkylene” includes linear or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms (eg, methylene, ethylene, trimethylene, propylene, ethylidene and propylidene), among others. More preferred is CC alkylene.
  • “Lower alkenylene” includes linear or branched alkenylene having 2 to 6 carbon atoms (eg, vinylene, 1-propenylene, 1-methylenol, 1-propenylene, 2-methylinole).
  • the lower alkenylene may be E-form or Z-form, respectively.
  • the compound of the present invention includes all stereoisomers in which the lower alkenylene moiety has an E structure and a Z structure.
  • “Lower alkynylene” includes a straight or branched chain anolequinylene having 2 to 6 carbon atoms and having 3 to 3 bonds (eg, ethynylene, 1-propynylene, 1-methynylene, 1-propynylene, and 2 methylolene).
  • Aryl includes C C aryl (eg, phenyl and naphthyl) and the like,
  • the “aryl” may be substituted with 1 to 3 substituents, and the substitution position is not particularly limited.
  • “Aralkyl” has 6 to 6 aryl moieties; that is, the aryl moiety is a C 1 -C aryl of the above “aryl” and 1 to 6 alkyl moieties.
  • Aralkyl eg, benzyl, phenethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl and 5-phenylpentinole.
  • Cyclo lower alkyl includes cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl) and the like.
  • Cyclolower alkoxycarbonyl includes cycloalkoxycarbonyl having a cycloalkyl portion of 3 to 6 carbon atoms (eg, cyclopropyloxycarbonyl, cyclobutynole, xicanoreponinore, cyclopentinore, xicanorepo). Ninore, cyclohexenole and xyloxycarbonyl).
  • Heterocycle includes “aromatic heterocycle” and “non-aromatic heterocycle”.
  • “Aromatic heterocycle” is selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms;! To 5 to 10 containing 3 heteroatoms, including 10-membered aromatic heterocycles, etc.
  • thiophene furan, pyronore, imidazolone, pyrazonole, thiazonole, isothiazonole, oxazole, isoxazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine and the like.
  • Non-aromatic heterocycles include 5- to 10-membered non-aromatic heterocycles containing 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms. Examples thereof include pyrrolidine, imidazoline, virazolidine, pyrazoline, piperidine, piperazine, morpholine, thioline monoreforin, dioxolane, diaxazolidine, thiazolidine, triazolidine and the like.
  • Alkylcarbonyl includes alkylcarbonyl, allylcarbonyl, and the like.
  • Alkylcarbonyl includes an alkyl moiety having 1 to 6 carbon atoms [ie, the alkyl moiety is a C C alkyl of the above “lower alkyl”]
  • Arylcarbonyl has an aryl moiety of 6 to 10 carbon atoms [that is, the aryl moiety is a C C aryl of the above “aryl”]
  • Alkoxycarbonyl includes alkyloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl and the like.
  • Alkyloxycarbonyl includes an aralkyloxycarbonyl in which the alkyl moiety has 1 to 10 carbon atoms (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxy force noreboninole, isopropoxynoreponinole, butoxycanoleponinole, Isobutoxycanoleponinore, sec butoxycanoleponinore, tert butoxycanoleponinore, pentinorexanoreponinore, tert pentinorexanoreponinore, hexinorexanoreponinore and decinorexoxyl Etc.).
  • Alkyloxycarbonyl has an aryl moiety of 6 to 10 carbon atoms [ie, the aryl moiety is a C C aryl of the above “aryl”] and an alkyl
  • the moiety has 1 to 6 carbon atoms [ie, the alkyl moiety is a C alkyl as defined above for “lower alkyl”] aralkyloxycarbonyl (eg, benzyloxycarboxyl)
  • acyl represented by R 1 includes those defined above, and alkylcarbonyl (wherein the alkylcarbonyl is as defined above) is preferred. Acetyl and the like are particularly preferred.
  • “Thiazole” may have a substituent, and the substitution position is not particularly limited.
  • Examples of the “substituent” of the “optionally substituted thiazole” include the groups described in the following (1) to (; 12).
  • Halogen eg, fluorine, chlorine, bromine
  • alkoxycarbonyl as defined above (eg, ethoxycarbonyl);
  • aryl is as defined above, the aryl is SO (lower alkyl) (wherein the lower alkyl is as defined above)
  • substitution position that may be substituted is not particularly limited) (eg, phenyl and 4 (methylsulfonyl) phenyl);
  • R a is hydrogen, lower alkyl, aryl or aralkyl
  • R b is hydrogen, lower alkyl, aryl or aralkyl, where the lower class Alkyl, aryl and aralkyl are as defined above (eg, N-methylaminocarbonyl, N-phenylaminocarbonyl, N, N dimethylamino force norbonyl and N benzylaminocarbonyl);
  • Secondary alkyl is as defined above), -CF and O aryl (wherein
  • the aryl may have 1 to 5 substituents selected from the group consisting of: and / or the substitution position is not particularly limited! ;
  • R w is hydrogen, lower alkyl, aryl or aralkyl, and the lower alkyl, aryl and aralkyl are as defined above), one CO (lower alkyl) (wherein Lower alkyl is as defined above.
  • Kill is as defined above); -co- (heterocycle) wherein the heterocycle is as defined above (eg, pyrrolidine, piperazine and morpholine), and lower alkyl ( The lower alkyl is as defined above) and halogen (eg, fluorine, chlorine
  • R j is hydrogen, acyl, lower alkyl, aryl or aralkyl, wherein the acyl, lower alkyl, aryl or aranolyl is as defined above, wherein the lower alkyl is , Formula: CONRkR 1 (wherein R k is hydrogen, lower alkyl, aryl or aralkyl, R 1 is hydrogen, lower alkyl, aryl or aralkyl, and the lower alkyl, aryl and aralkyl are Having 1 to 5 substituents selected from the group consisting of groups as defined above! /, And the substitution positions are not particularly limited! /,] Groups;
  • substitution position is not particularly limited; T is hydrogen; Formula: CONR n R ° (where R n is water) R, R, alkyl, aryl or aralkyl; Is a group of hydrogen, lower alkyl, aryl or aralkyl, wherein the lower alkyl, aryl and aralkyl are as defined above; NH—CO—R P (wherein R P is as defined above) A group of lower alkyl as defined above or aralkyl as defined above; —NH—SO (lower alkyl)
  • a primary alkyl, aryl or aralkyl is hydrogen, lower alkyl, aryl or aralkyl, where the lower alkyl, aryl and aralkyl are as defined above.
  • substitution position on the aryl or heterocyclic ring is not particularly limited, and may be any position.
  • Preferred examples of the above-mentioned “substituted, may! /, Thiazole” / and “substituent” include methylsulfonylbenzyl, sulfamoylbenzyl (eg, 4-sulfamoylbenzyl), and the like.
  • the substitution position of the methylsulfonyl group, sulfamoyl group and the like is not particularly limited.
  • Examples of lower alkylene, lower alkenylene and lower alkynylene represented by J and M in JLM include those defined above.
  • n 2 n 2 n 2 n 2 2 2 n is — (CH 2) — NH—SO— (CH 2) — (where n is an integer from 0 to 6), etc.
  • Examples of the lower alkyl and acyl represented by R 2 in NR 2 —CO— represented by B include those defined above.
  • B is specifically a bond, NH—CO— (CH 2) 2 —CO— (wherein n is an integer from 0 to 2)) (CH 2) (where n is 0
  • 2 n is an integer from 2 n to 3.
  • Examples of lower alkyl, alkoxycarbonyl and acyl represented by R 3 in NR 3 — represented by D include those defined above. Specific examples of D include NHN (CH 3) —. [0037] "Substituted! /, May! /, Amino" represented by E includes an unsubstituted amino group and an amino substituted with 1 or 2 substituents. “Optionally substituted amino” is represented by the formula —NR 4 R 5 .
  • R 4 and R 5 are each optionally substituted with hydrogen, unsubstituted or hydroxy, etc., lower alkyl, acyl (especially lower alkylcarbonyl, hydroxy lower alkyl force norbornyl), alkoxycarbonyl, hydroxyalkoxycarbonyl, aryleno, Examples include alcoholol, cyclo lower alkyl, cyclo lower alkoxycarbonyl, sulfuryl, sulfinyl, phosphoryl, and heterocyclic groups.
  • the lower alkyl, asil (especially lower alkylcarbonyl), alkoxycarbonyl, aryl, aranolalkyl, cyclo lower alkyl, cyclo lower alkoxycarbonyl, and heterocycle are as defined above.
  • R 4 and R 5 include hydrogen, lower alkyl (eg, methyl, ethyl, etc.), acetyl, butanol, decanol, 3-hydroxypropanoyl, and 6-hydroxy. Examples include ethoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, butoxycarbonyl, decyloxycarbonyl, 2-hydroxyethoxycarbonyl, and the like.
  • the B—D—E moiety includes CO—NH—NH—CH—CO—NH—NH CH—CO—NH—NH
  • I can get lost.
  • Compound (I) includes N ⁇ 4 [2- (4 hydrazinocarbophenyl) ethyl] 1,3 thiazole-2-yl ⁇ acetoamide,
  • N- ⁇ 4- [2- (4 hydrazinocarbonylmethylphenyl) ethyl] -1,3-thiazole-2yl ⁇ acetamide and the like are preferable.
  • the present invention includes all enantiomers and diastereomers.
  • Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable salt.
  • the pharmaceutically acceptable salt in the present invention is a normal pharmaceutically acceptable salt, and is not particularly limited as long as it is non-toxic, and examples thereof include salts with inorganic or organic bases, acid addition salts and the like.
  • Salts with inorganic or organic bases include alkali metal salts (eg, sodium salts, potassium salts, etc.), alkaline earth metal salts (eg, calcium salts, magnesium salts, etc.), ammonium salts, and amine salts (eg, bird And acid addition salts include mineral acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, nitric acid and sulfuric acid).
  • organic acids e.g., tartaric acid, acetic acid, citrate, malic acid, lactic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, glycolic acid, darconic acid, succinic acid, and arenosulfonic acid (e.g., p- And salts derived from toluenesulfonic acid)).
  • the compound of the present invention can be used as a prodrug for the following medicaments.
  • prodrug is intended to encompass all compounds that, after administration, convert to VAP-1 inhibitors in the body.
  • the prodrug may be any pharmaceutically acceptable prodrug of the compound of the present invention.
  • the compound of the present invention can be used as an active ingredient of a medicament such as a VAP-1 inhibitor, a medicament for preventing or treating a VAP-1 related disease.
  • VAP-1 vascular adhesion protein 1
  • Macular edema eg, diabetic and non-diabetic macular edema
  • age-related macular degeneration e.g, diabetic and non-diabetic macular edema
  • cystoid macular edema eyelid edema
  • retinal edema diabetic retinopathy
  • chorioretinopathy Angiogenic macular disease
  • neovascular glaucoma uveitis, ulceris, retinal vasculitis
  • endophthalmitis panophthalmitis, metastatic ophthalmitis, choroiditis, retinitis pigmentosa, conjunctivitis, ciliitis, sclera
  • superior scleritis optic neuritis, retrobulbar neuritis, keratitis, blepharitis, ex
  • rheumatoid arthritis ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis and osteoarthritis or osteoarthritis, Reiter's syndrome, Siedalen syndrome, Behcet's syndrome, relapsing polychondritis, systemic lupus erythematosus, discoid lupus erythematosus, Systemic sclerosis, eosinophilic fasciitis, polymyositis, dermatomyositis, rheumatic polymyalgia, vasculitis, transient arthritis, nodular polyarteritis, Wegener's granulomatosis, Mixed connective tissue disease and juvenile rheumatoid arthritis), inflammatory diseases or symptoms of the gastrointestinal tract [eg, Crohn's disease, ulcerative colitis, irritable bowel syndrome (eg, convulsive colon), fibrosis of the liver, oral mucosa Inflammation (eg, stomatitis
  • VAP-1 vascular adhesion protein 1 (VAP-1) -related diseases” refers to the treatment of VAP-1-related diseases with the compounds of the present invention having VAP-1 inhibitory activity (ie, VAP-1 inhibitors) ( It is intended to be administered to subjects for the purposes of prevention, symptom relief, symptom reduction, progression arrest and cure).
  • VAP-1 inhibitory activity ie, VAP-1 inhibitors
  • the medicament there are various administration targets for the medicament, pharmaceutical composition, VAP-1 inhibitor, medicament for preventing or treating VAP-1 related diseases in the present invention (hereinafter collectively referred to as the medicament of the present invention).
  • Mammals eg, mammals such as humans, mice, rats, pigs, dogs, cats, horses, tusks, etc. Human).
  • the medicament of the present invention can be administered by any route.
  • Administration routes in the present invention include systemic administration (eg, oral administration or injection administration), local administration, periocular administration (eg, subtenon administration), conjunctival administration, intraocular administration, subretinal administration, and choroidal administration. Administration (suprachoroidal) and post-ocular administration.
  • the mode of administration of the medicament of the present invention may be appropriately determined depending on whether the application to a VAP-1 related disease is prophylactic or therapeutic.
  • the medicament of the present invention is preferably administered immediately after it has been determined that there is a risk of a target VAP-1 related disease such as mammals, particularly humans (prophylactic treatment), Or it is administered immediately after the subject begins to develop VAP-1 related disease (therapeutic treatment).
  • the treatment plan may be appropriately determined according to the type of active ingredient to be used, the dose, the route of administration, the cause, and, if necessary, the degree of awareness of the VAP-1-related disease.
  • an effective route may be appropriately selected, and one or more routes can be used. Therefore, the above administration routes are merely examples, and are not limited thereto.
  • the dose (dosage) of the medicament of the present invention in an animal including humans, particularly in a subject to be administered such as a human, may be an amount sufficient to exert a desired reaction on the subject to be administered over a reasonable period of time.
  • the dose is appropriately determined according to the strength of the active ingredient used, the age, species, symptom or disease state and weight of the subject to be administered, various factors including the degree of the disease, route of administration, timing and frequency. That's fine.
  • the dose may be appropriately adjusted according to the route of administration, timing and frequency. Depending on the symptom or disease state, long-term treatment requiring multiple doses may be required.
  • the dose and dosing schedule can be determined by techniques found in the usual range known to those skilled in the art. In general, treatment or prophylaxis begins with a dose that is less than the optimum dose of the compound. Thereafter, the dosage is increased by small increments until the optimum effect under circumstances is reached.
  • the medicament of the present invention (such as a VAP-1 inhibitor) is usually about 0.03 ng / kg body weight. 1 dose per day to about 300 mg / kg body weight / day, preferably about 0.003 ⁇ g / kg body weight / day to about 10 mg / kg body weight / day, or 2 to 4 doses per day Administration can be continuous or continuous.
  • the pharmaceutical composition of the present invention preferably comprises a “pharmaceutically acceptable carrier” and, as an active ingredient, an amount of a compound of the present invention sufficient to prevent or therapeutically treat a VAP-1-related disease.
  • the carrier may be any of those commonly used as pharmaceuticals, except where limited by physicochemical considerations (eg, solubility and lack of reactivity to the compound) and route of administration. There is no particular limitation.
  • the amount of the compound of the present invention in the medicament of the present invention may vary depending on the formulation of the composition.
  • . 1S usually 0. 00001-10 0 weight 0/0, preferably ⁇ (or 0. 00;! ⁇ 5 weight 0/0, which is still more preferably ⁇ or 0. 001 ;!% by weight.
  • the dosage form of the medicament of the present invention is not particularly limited, and can be administered in various forms in order to achieve the desired VAP-1 inhibitory action.
  • the medicament of the present invention can be formulated orally or parenterally by formulating the compound of the present invention alone or in combination with an additive such as a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • the characteristics and properties of the formulation are determined by the solubility and chemical properties of the active ingredient used, the chosen route of administration and standard pharmaceutical practice.
  • Preparations for oral administration include solid dosage forms (eg, capsules, tablets, powders) or liquid forms (eg, solutions or suspensions). Examples of the preparation used for parenteral administration include injection and infusion in the form of a sterile solution or suspension.
  • the solid oral preparation may contain usual excipients and the like.
  • Liquid oral preparations may contain various fragrances, colorants, preservatives, stabilizers, solubilizers or suspending agents and the like.
  • Parenteral preparations are, for example, sterile aqueous or non-aqueous solutions or suspensions and may contain various various preservatives, stabilizers, buffers, solubilizers or suspending agents and the like.
  • Various isotonic agents may be added as necessary.
  • the medicament of the present invention may contain other pharmaceutically active compounds as long as the effects of the present invention are not inhibited.
  • the medicament of the present invention may also have other pharmaceutically active compounds as long as the effects of the present invention are not inhibited. Can be co-administered.
  • “Simultaneous administration” means that other pharmaceutically active compounds are administered prior to, at the same time (eg, in the same formulation or in another formulation) or after administration of the medicament of the present invention.
  • a corticosteroid, prednisone, methylprednisone, dexamethasone, or triamcinolone acetinide or a non-corticosteroid anti-inflammatory compound eg, ibuprofen or flubiprofen
  • vitamins and minerals eg, zinc, antioxidants (eg, carotenoids (eg, xanthophyll carotenoid-like zeaxanthin or rutin))
  • micronutrients can be co-administered.
  • the compounds of the present invention are useful for the manufacture of a medicament such as a VAP-1 inhibitor, a pharmaceutical agent for preventing or treating VAP-1 related diseases.
  • Compound (I) can be produced by the following procedure, but is not limited to this procedure. One skilled in the art can modify the procedure according to a conventional method known per se. Compound (I) has the formula:
  • Compound (I) can be produced by chemically bonding three compounds (1), (2) and (3) as partial structures represented in Scheme 1 below.
  • Compounds (1), (2) and (3) may use salts thereof.
  • L 2 is a reactive functional group that forms a chemical bond with L 3 of compound (2) to form Y.
  • L 3 is a reactive functional group that forms a chemical bond with L 2 of compound (1) to form Y.
  • L 4 is a functional group that reacts with compound (3) to construct B in order to construct a hydrazine structure or an acyl hydrazine structure at the molecular end of compound (I).
  • L 5 is hydrogen, lower alkyl, alkoxycarbonyl, acyl or protecting group.
  • L 2 of compound (1) forms a chemical bond with L 3 of compound (2) and is a reactive functional group necessary to form Y.
  • (CH 2) CHO (CH 2) OH (CH )
  • Halogen One (CH) — C ⁇ H
  • One (CH) — C ⁇ One Halogen One (CH) — NH u 2 u 2 u 2 u 2-(CH)-SO H-(CH)-SO —Halogen, or one (CH) — invited from ⁇ H
  • Wittig reagent derived from 2 u 2 3 2 u and the like (wherein u is an integer of 06.
  • halogen include chlorine, bromine and iodine). It is not limited to.
  • Compound (1) or a salt thereof may be commercially available, or can also be produced according to a method known per se described in International Publication No. 2004/047521.
  • L 3 of compound (2) forms a chemical bond with L 2 of compound (1) and is a reactive functional group necessary for forming Y.
  • (CH 3) CHO (CH 2) OH (CH)
  • Norephonic acid ester eg, one (CH) -OSO CH, etc.
  • L 4 is a functional group necessary for reacting with the compound (3) to construct a hydrazine structure or a acyl hydrazine structure at the molecular end of the compound (I) and constructing B.
  • Examples of the gene include chlorine, bromine and iodine.
  • R 2 is the same as defined above. ) Is not particularly limited.
  • Compound (2) or a salt thereof may be commercially available, or produced according to a method known per se described in International Publication No. 2004/047521, International Publication No. 2006/011631, and the like. You can also
  • Compound (3) is a hydrazine equivalent for constructing a hydrazine structure or an acyl hydrazine structure at the molecular end of compound (I), and may be a commercially available product or a method known per se Can also be manufactured.
  • the protecting group in L 5 is a functional group that is introduced for the purpose of avoiding unnecessary reactions and removed by the final step. For example, protection such as (CH 3) 2 C OCO shown in the production example Groups. Low at L 5
  • Examples of the primary alkyl, alkoxycarbonyl, and acyl are the same as the lower alkyl, alkoxycarbonyl, and acyl represented by the aforementioned R 3 .
  • compound (1) is obtained using Wittig reaction, Horner-Emmons reaction, aldol condensation reaction, Claisen condensation, or similar carbon-carbon bond-forming reaction.
  • a salt thereof with a compound (2) or a salt thereof some! /, Is a compound obtained by condensing compounds (2) and (3) in advance
  • lower alkenylene is included! /
  • Suitable salts of compounds (1) and (2) may be the same as those exemplified for compound (I).
  • Various carbon-carbon bond forming reactions can be used.
  • L 2 is — (CH 2 ) —CHO, and L 3 is — (CH 2). Derived from halogen, etc. From phosphonium salts (Wittig reagent), or L 2 is one (CH) — from halogen, etc.
  • u V is the same as defined above.
  • the halogen include chlorine, bromine, and iodine.
  • the reaction is usually carried out in potassium tert butoxide, hydrogen in conventional solvents such as N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, dichloromethane, and other organic solvents that do not adversely affect the reaction, or mixtures thereof. It is carried out in the presence of a common base such as sodium hydroxide or sodium hydroxide.
  • the reaction is not particularly important, and the reaction is carried out under cooling or heating.
  • the product can be isolated or purified by known separation or purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transition, chromatography, etc., and the compound (I ) Can be converted to the same salts as those exemplified above.
  • lower alkenylene or lower alkynylene can be hydrogenated to be converted to lower alkylene.
  • a hydrogenation reaction is carried out according to a conventional method in the presence of various homogeneous or heterogeneous catalysts.
  • catalytic hydrogenation using a heterogeneous catalyst is preferably performed in the presence of a catalyst such as palladium carbon.
  • compound (1) or a salt thereof is converted to compound (2) or a salt thereof (or compound (2) and ( 3) is condensed with a pre-condensed compound) to form an ester or amide bond.
  • L 2 is-(CH) —OH (CH) -NH (CH) halogen, etc.
  • L 3 is (CH) COOH (CH) CO halogen, CH) SO H
  • L 3 is — (CH 2) — ⁇ H— (CH 2) —NH— (CH 2) —halogen, etc.
  • Y can be constructed based on a typical organic synthesis method (in each formula, uV is the same as defined above.
  • halogen include chlorine, bromine, and iodine).
  • the reaction is usually normal solvents such as dichloromethane, acetone, tetrahydrofuran, jetyl ether, N, N dimethylformamide, and does not adversely affect the reaction! /, Any other organic solvents It is carried out in a medium or a mixture thereof.
  • a condensing agent such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carpositimide hydrochloride, N, N'-dicyclohexyl carpositimide, N, N'-carbonyldiimidazole is used. It can also be used in the presence of additives such as N, N-dimethylenoyl 4-aminoviridine, 1-hydroxybenzotriazole, 1-hydroxysuccinimide, 3,4 dihydro-3 hydroxy-4oxo1,2,3 benzotriazine. Done.
  • the reaction temperature is not particularly important. The reaction is carried out under cooling or heating.
  • L 3 is-(CH) 1 CH 0, 1 (CH 2) 1 halogen, etc.
  • L 2 is one (CH) — CH ⁇ , one (CH) — halogen, etc.
  • L 3 is one (CH) — N
  • H or its salt, etc., and Y can be constructed based on general organic synthesis methods.
  • U and V are as defined above.
  • the halogen include chlorine, bromine and iodine.
  • the reaction is usually performed using a conventional solvent such as tetrahydrofuran, jetyl ether, alcohols, and any other organic solvent that does not adversely affect the reaction, or a mixture thereof as a reaction solvent by condensing an amine with an aldehyde to form a Schiff base. This is reduced with sodium borohydride or sodium borohydride to construct a secondary amine structure. Alternatively, the same structure is constructed by a condensation reaction between an amine and a halogen compound.
  • N, N diisopropylamine, triethylamine, potassium carbonate and other bases are used as reactants, which adversely affect normal solvents such as tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N dimethylformamide, and reactions. Or other organic solvents or mixtures thereof are used as reaction solvents.
  • the reaction is not particularly important, and the reaction is carried out under cooling to heating.
  • the product can also be converted to a salt similar to the salt exemplified for compound (I).
  • L 3 is one (CH) ⁇ H,-(CH) -halogen, one (CH) -sulfone
  • L 2 is one (CH 3) ⁇ H,-(CH) halogen
  • L 3 is-(CH 2) — ⁇ H, etc.
  • Y can be constructed based on organic synthesis techniques (where u and V are as defined above) It is. Examples of halogen include chlorine, bromine and iodine. ).
  • the ether bond can be formed by the Williamson method, an ether synthesis method from an aromatic halide using a copper catalyst or the like, a Mitsunobu reaction, or other known production methods. These reactions are usually carried out in conventional solvents such as acetonitrile, dichloromethane, acetone, tetrahydrofuran, N, N dimethylformamide, and any other organic solvent that does not adversely affect the reaction, or mixtures thereof. Done.
  • the reaction temperature is not particularly important. The reaction is carried out under cooling or heating.
  • the product can be converted to a salt similar to the salt exemplified for compound (I).
  • the molecular end of the compound (I) is a hydrazinocarbonyl group or a hydrazino group.
  • Esters such as-(CH) -COOCH, or one (CH) — C 0 halogen
  • w is the same as defined above.
  • the halogen include chlorine, bromine and iodine.
  • Structure is required.
  • the compound (2) may be incorporated in advance as a carboxyl group from the raw material stage, or may be constructed as a part of the synthesis process by hydrolysis of the corresponding carboxylic acid ester, oxidation of alcohol or the like. By condensing carboxylic acid, carboxylic acid ester, or acid halide and hydrazine or protected hydrazine), hydrazinocarbonyl group (in formula (I), B is one (CH ) — CO—, D is one NR 3 —, E is an optionally substituted amino group)
  • the reaction is usually a conventional solvent such as dichloromethane, acetonitrile, tetrahydrofuran, N, N dimethylformamide, and any reaction that does not adversely affect the reaction. It is carried out in other organic solvents or mixtures thereof.
  • a condensing agent such as 1, 1'-carbonyldiimidazole or N, ''-dicyclohexyl carpositimide is used.
  • the condensation reaction may be carried out after induction into an acid halide with thionyl chloride, oxalyl chloride or the like.
  • the condensation reaction with hydrazine can be carried out according to various known methods.
  • NHR 2 When producing compound (I) where ⁇ is NR 2 — CO 2 , the structure of NHR 2 is required as L 4 .
  • the compound (2) may be preliminarily incorporated as an amino group or protected amino group from the raw material stage, and may be constructed as a part of the synthesis process by reduction of the nitro group.
  • B By treating the amino group with, for example, tert butyl 2 (1H-imidazole-1-ylcarbonyl) hydrazinecarboxylate prepared from 1,1′-carbonyldiimidazole and tert-butoxy-powered rubazate, B is NR 2 — CO—, D is NR 3 —, E is substituted! /, May!
  • the reaction can be constructed as a terminal structure of an amino group.
  • the reaction is usually carried out in a conventional solvent such as dichloromethane, acetonitrile, tetrahydrofuran, N, N dimethylformamide, and any other organic solvent or mixture thereof that does not adversely affect the reaction! .
  • the reaction temperature is not particularly important.
  • the reaction is carried out under cooling or heating.
  • Mitsunobu reaction can be used as a method for constructing a hydrazino group from a hydroxyl group (alcohol).
  • a hydroxyl group alcohol
  • tert-butyl (1,3-dioxone 1,3-dihydro-2H-isoindole-2-yl) rubamate as the hydrazine equivalent
  • condensing triphenylphosphine and jetylazodicarboxylate as reactants
  • the phthalimide moiety is removed by hydrazine decomposition, and then the tert-butoxycarbonyl group is removed with an acid to form a hydrazino group at the molecular end of compound (I) (in formula (I), B is CH , D is NR 3 —
  • E can be substituted amino groups).
  • hydrazino groups can be constructed according to various known organic chemical methods.
  • the compound (I) thus produced can be isolated or purified by a known separation or purification means such as crystallization, recrystallization, phase transition, chromatography and the like. It can also be converted to a pharmaceutically acceptable salt.
  • the raw material compounds used in the following production examples can be produced by a known method (International Publication No. 2004/067521, International Publication No. 2006/011631, International Publication No. 2006/028269), etc. .
  • Ethyl 2-acetylamino-5_ (4-chlorosulfonylbenzyl) -1,3-thiazole-4-carboxylate (8.00 g, 19.9 mmol) in tetrahydrofuran (160 ml) at 0 ° C with 28% aqueous ammonia ( 90.7 ml, 1.34 mol) was added dropwise and stirred at room temperature for 2 hours. Saturated ammonium chloride water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Lithium borohydride was suspended in a suspension of ethyl 2-acetylamino-5_ (4-sulfamoylbenzyl) -1,3-thiazole-4-carboxylate (6.50 g, 17.0 mmol) in tetrahydrofuran (195 ml). (4.36 g, 170 mmol) was added, and the mixture was heated to reflux for 17 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., and 6N hydrochloric acid (28.3 ml, 170 mmol) was added dropwise. The mixture was concentrated to about 1/5 volume under reduced pressure, water (210 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Triphenylphosphine (9.059 g, 34.54 mmol) was added to a solution of 3- [4- (bromomethyl) phenyl] -2-propenoic acid (8.327 g, 34.54 mmol) in anhydrous toluene (135 ml) and heated for 4 hours. Refluxed. After cooling to room temperature, the precipitated solid was collected by filtration and washed three times with diisopropyl ether.
  • N'-tert-butoxycarbonyl _4- (4- ⁇ 2- [2- (acetylylamino) -1,3-thiazol-4-yl] ethyl ⁇ phenyl) semicarbazide (629.3mg, 1.500mmol)
  • a 4M hydrogen chloride dioxane solution (7.5 ml, 30 mmol) was added to a dichloromethane (7.5 ml) solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours.
  • N- [4- ⁇ 2- [4_ (N '- ⁇ 3-[(triethylsilyl) oxy] propanoyl ⁇ hydrazinocanole (Bonylmethinole) phenenoyl] ethyl ⁇ -1,3-thiazol-2-yl) acetamide 515.8 mg, 1.0 22 mmol, yield 68.1%) was obtained.
  • Step-1 Hydrazine 'monohydrate (1.27 ml, 26. lmmol) was suspended in anhydrous tetrahydrofuran (20ml), and decylchloroformate (1.50ml, 6.52mmol) was added dropwise at 0 ° C. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 6.5 hours. After concentration under reduced pressure, water (20 ml) was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Imidazole (245. lmg, 3.601mmol) was added to a solution of 2-hydroxyethylhydrazinecarboxylate (360.9mg, 3.005mmol) in anhydrous N, N_dimethylformamide (lml).
  • Triethylsilyl chloride (0.60 ml, 3.60 mmol) was added dropwise at 0 ° C and stirred for 30 minutes. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 2.5 hours. Water and ethyl acetate were added and stirred, and the mixture was allowed to stand and separated.
  • the reaction solution was filtered through a silica gel pad (Fuji Silysia BW-300SP, 100 g) and washed with a mixed solvent of ethyl acetate / hexane (2: 1). The filtrate was concentrated to dryness and ethyl acetate (50 ml) was added. The resulting solid was collected by filtration, and washed once with ethyl acetate and five times with disopropyl ether. The residue was dried under reduced pressure to obtain tert-butyl 2-[(4-hydroxypheneno) acetyl] hydrazinecarboxylate (2.301 g, 8.639 mmol, yield 66.8%) as a white solid. Secondary crystals (529.7 mg, 1.989 mmol, yield 15.4%) were recovered from the mother liquor concentrate. (Total yield of primary and secondary crystals 82.2%)
  • Disopropyl ether 100 ml was added dropwise at room temperature and stirred for 1 hour. The precipitate was collected by filtration and washed 3 times with diisopropyl ether. After drying under reduced pressure, 4- ⁇ 2- [2- (tert-butoxycarbonyl) hydrazino] carbonylmethyl ⁇ phenyl 2- (acetylamino) -1,3-thiazole-4-carboxylate (1.539 g, 3.542 as a white solid) mmol, yield 87.9%).
  • Jetyl ether (100 ml) was added and suspended therein, and hexane (50 ml) was added. The resulting solid was collected by filtration and washed with a 20% jetyl ether / hexane mixed solvent. Drying under reduced pressure gave ⁇ 4-[(2-acetylamino-1,3-thiazol-4-yl) methoxy] phenyl ⁇ methyl acetate (1.385 g, 4.32 7 mmol, yield 20.6%) as a white solid .
  • N, N-dimethylformamide (40 ml) was added to fine yellowish solid (640.0 mg, 1.998 mmol) and dissolved by heating at about 60 ° C. After cooling to room temperature, ethyl acetate (160 ml) was added dropwise. After stirring for 1 hour at room temperature, the precipitated crystals were collected by filtration and washed with ethyl acetate three times. Drying under reduced pressure gave the title compound (549.7 mg, 1.716 mmol, recovery rate 85.9%) as a white solid.
  • N- (4-Formyl-1,3-thiazol-2-inole) acetamide (510.6 mg, 3.000 mmol) and tert-butyl 2-[(4-aminophenino) acetyl] hydrazine carboxylate (795.9 mg, 3.000 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (50 ml) and heated to reflux for 2 hours. The solvent was distilled off, ethyl acetate (5 ml) and tert-butyl methyl ether (50 ml) were added to the residue, and the precipitated solid was collected by filtration.
  • Step-4 [0203] tert-Butyl 2- ⁇ [4-( ⁇ [2- (acetylylamino) -1,3-thiazol-4-yl] methylidene ⁇ amino) phenenole] acetyl ⁇ hydrazine carboxylate (918.5 mg, 2.200 mmol) was dissolved in anhydrous methanol (25 ml) and cooled to 0 ° C. Sodium borohydride (83.2 mg, 2.20 mmol) was added and stirred at 0 ° C. for 40 minutes. Acetic acid (0.5 ml) was added and stirred for 30 minutes.
  • N-bromosuccinimide (30.00 g, 168.6 mmol) was added to a solution of m-tolylacetic acid (25.00 g, 166.5 mmol) in anhydrous carbon tetrachloride (200 ml), and the temperature was gradually raised to the boiling point. The mixture was heated to reflux for 5.5 hours and then cooled to room temperature. The reaction solution was filtered to remove insoluble matters, and the insoluble matters were washed twice with carbon tetrachloride (100 ml). The filtrate was concentrated, carbon tetrachloride (60 ml) was added to the residue, and it was dissolved by heating at about 70 ° C.
  • Triphenylphosphine (7.703 g, 29.37 mmol) was added to a solution of N- (4-chloromethyl-1,3-thiazol-2-yl) acetamide (4.000 g, 20.98 mmol) in anhydrous acetonitrile (100 ml). The mixture was heated to reflux for 15 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off to about half amount. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with isopropyl ether.
  • Step— 5 [0227] N- (4- ⁇ 2- [5_ (Imidazol-1-carbonyl) thiophen-2-yl] ethyl ⁇ -1, 1M hydrazine / tetrahydrofuran solution (4.76ml, 4.76mmol) at 0 ° C, A suspension of 3-thiazol-2-yl) acetamide (330.0 mg, 0.953 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (15 ml) was added dropwise. After stirring at 0 ° C for 1 hour, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water (2 ml) was added at 0 ° C, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Ethylene glycol (69.18 g 1115 mmol) and p-toluenesulfonic acid (424.0 mg 2.229 mmol) were added to a solution of thiophene-3-carbaldehyde (25.00 g 222.9 mmol) in toluene (250 ml). While separating the water produced by the water sample tube (Dean-Stark trap), the mixture was cooled to 0 ° C., heated under reflux for 4 hours, added with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (50 ml), stirred, allowed to stand and separated. The aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate.
  • N- ⁇ 4- [2- (4-Aminopheninole) ethyl] -1,3-thiazole-2-inole ⁇ acetamide (525.3 mg, 2 • OlOmmol) in a suspension of water (15 ml) with 6N
  • a solution of hydrochloric acid (1.0 ml, 6.0 mmol), ice (lg) and sodium nitrite (14 Omg, 2.00 mmol) in water (lml) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C for 45 minutes.
  • a solution of sodium sulfite (1.26 7 g, 10.05 mmol) in water (7 ml) was added at 0 ° C, and the temperature was raised to 65 ° C.
  • Step-4 tert-butyl 2- (4- ⁇ 2- [2- (acetylamino) -1,3-thiazole-4-inole] ethyl ⁇ phenylmethyl) hydrazinecarboxylate (1.624 g, 4.159 mmol) in anhydrous dichloromethane (20.8 ml)
  • a 4M hydrogen chloride dioxane solution (41.6 ml, 1.66 mmol) was added to the suspension, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • the mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, and the resulting solid was collected by filtration.
  • Jetyl ether (50 ml) was added to the residue and filtered. The resulting solid is jetil Washed 3 times with ether and 2 times with ethyl acetate. It was dried under reduced pressure to give the title compound (1.260 g, 3.340 mmol, yield 99.1%) as an off-white solid.
  • N-dimethylformamide 4.5 ml
  • 1,1′-carbonyldiimidazole 799.1 mg, 4.928 mmol
  • methanol 4.0 ml, 99 mmol
  • water 200 ml
  • the combined organic layers were washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Jetyl ether (20 ml) was added to the residue and filtered, and the resulting solid was washed three times with jetyl ether and five times with dichloromethane. Dry under reduced pressure to give the title compound (369.4 mg, 1.0 84 mmol, yield 94.4%).
  • N-methylformanilide 28.67 g, 212. 10101 0 1
  • 2-thiophen-2-ylethyl acetate 36.1 lg, 212.1 mmol
  • N-methylformanilide 1.34 g, 10.61 mmol
  • phosphorus oxychloride 1.627 g, 10.61 mmol
  • Triethylamine (21.01 g, 207.6 mmol) was added to a solution of 2- (5_hydroxymethylthiophen-2-yl) ethyl acetate (39.60 g, 197.8 mmol) in anhydrous dichloromethane (200 ml) at 0 ° C.
  • Thionyl chloride (24.70 g, 207.6 mmol) was added dropwise. After stirring at 0 ° C for 5 hours, the reaction mixture was poured into ice water (200 g) and extracted with jetyl ether. The organic layer was washed with saturated brine, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, saturated aqueous ammonium chloride and saturated brine.
  • Triphenylphosphine (50.37 g, 192.0 mmol) was added to a solution of 2- (5_chloromethylthiophen-2-inole) ethyl acetate (42.00 g, 192.0 mmol) in anhydrous acetonitrile (210 ml). After stirring at 80 ° C for 6 hours, the mixture was cooled to room temperature. Diisopropyl ether (420 ml) was added dropwise and stirred for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with diisopropyl ether. After drying under reduced pressure, [5_ (2-acetoxyl) thiophen-2-ylmethyl] triphenylphosphine chloride (72.09 g, 149.9 mmol, yield 78.1%) was obtained as a white solid.
  • the organic layer was washed successively with saturated brine, saturated aqueous sodium bicarbonate, saturated aqueous ammonium chloride and saturated brine.
  • Anhydrous magnesium sulfate and activated carbon were added, stirred and filtered.
  • the filtrate was concentrated to about 75 m, and diisopropyl ether (200 ml) was added dropwise. The mixture was stirred for 30 minutes, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were washed with diisopropyl ether and dried under reduced pressure.
  • the concentrated residue was dissolved in anhydrous methanol (15 ml), and diethyl ether (200 ml) was added.
  • the precipitated crystals were collected by filtration, washed with anhydrous jetyl ether and ethyl acetate, and dried under reduced pressure.
  • the crystals were dissolved again in anhydrous methanol (10 ml), and ethyl acetate (200 ml) was added.
  • the precipitated crystals were collected by filtration and washed with anhydrous jetyl ether and ethyl acetate. After drying under reduced pressure, the title compound (460.8 mg, 1.080 mmol, yield) was obtained as a pale yellow solid. 44.5%).
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, jetyl ether (100 ml) was added, and insoluble material was collected by filtration. The insoluble material was washed with Jetier® Tel and the filtrate was concentrated. Ethyl acetate (30 ml) was added to the concentrated residue, and the insoluble material was collected by filtration. The insoluble material was washed with ethyl acetate and the filtrate was concentrated.
  • tert-butyl N- (3- ⁇ 5- [2- (2-acetylamino-1,3-thiazol-4-yl) ethyl] thiophene-2-inole ⁇ propyl) hydrazinecarboxylate (purity 95.3%, 580.0 mg, pure content 1.30 mmo 1) was dissolved in a mixed solvent of dichloromethane (4 ml) and methanol (8 ml). A 1M hydrogen chloride ethyl ether solution (19.2 ml, 19.2 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10.5 hours and concentrated under reduced pressure.
  • Jetyl ether (20 ml) was added to the concentrated residue, and the mixture was concentrated again under reduced pressure to remove hydrogen chloride.
  • the residue was filtered by adding jetyl ether (20 ml), and the resulting solid was washed five times with jetyl ether. Drying under reduced pressure gave the title compound (430.5 mg, 1.193 mmol, yield 91.6%) as a white solid.
  • VAP-1 enzyme (SSAO) activity in both humans and rats was measured by radiochemical enzyme assay using 14 C-benzylamine as an artificial substrate.
  • cDNA libraries Karahi preparative and rat VAP-1 was cloned, was expressed cell extract, together with the test compound solution (final concentration 1 X 10- 7 ⁇ 1 X 10- 11 mol / L), 20 at room temperature Pre-incubated for minutes. Then is added the 14 C_ Penjinoreamin (final concentration 1 X 10- 5 mol / L) , in a final volume of 200 mu L, they were incubated for 2 hours at 37 ° C. The enzymatic reaction was terminated by adding 2 mol / L (200 L) citrate. The oxidized product was extracted into 1 mL toluene / ethyl acetate (1: 1), and its radioactivity was measured with a liquid scintillation counter. The results are shown in Tables 1 and 2.
  • the compounds of the present invention significantly inhibited the enzyme activity of human and rat SSAO.
  • Diabetes in rats was induced by intravenous injection of 50 mg / mL / kg streptozotocin (STZ) in 2 mmol / L citrate buffer (pH 4.5) after fasting for about 20 hours. Plasma glucose levels were checked by the hexokinase method. Three days after STZ treatment, the rats were diagnosed with diabetes showing plasma glucose levels of 350 mg / dl or higher.
  • STZ streptozotocin
  • a test compound solution (lmg / ml) was injected subconjunctivally (0.05 mg / eye) into the rear eye of rats.
  • the retinas were harvested 3 hours after administration, the SSAO activity in the retina, using a 14 C_ Benjiruamin (final concentration 1 X 10- 5 mol / L) as substrates, it has been conducted under the measured radiochemical enzyme Atsusi.
  • the results are shown in Table 3.
  • Enzyme activity inhibitory effect on human monoamine oxidase enzymes (MAO-A and MAO-B)
  • human monoamine oxidase enzymes (MAO-A and MAO-B) The enzyme activity inhibitory effect on) was investigated.
  • Recombinant human MAO-A and MAO-B enzymes were obtained from Sigma. Human MAO-A and MAO-B activities were measured using MAO Detection Kit (Fluoro MAO, Cell Technorogy Inc.). Atsey was performed in a 96-well plate. f Reaction buffer was added to each well 40 ⁇ L, and 50 L of MAO-A or MAO-B was added. Then test compound solution (final concentration 1 X 10- 5 ⁇ 1 X 10- 1Q m 0 l / L) was added 10 mu L, and 20 minutes Incubate Pies at 37 ° C. The reaction cocktail was charged with 100 ⁇ L and incubated at 37 ° C for 2 hours with a final volume of 200 ⁇ L. Then, using a Manoletis petatro microplate reader (Varioskan, Thermo Fisher Scientific), the excitation light was 570 nm and fluorescence at 590 nm was detected. The results are shown in Table 4.
  • the compounds of the present invention had no significant inhibitory effect on human MAO-A and MAO-B. Since it does not substantially inhibit other monoamine oxidases, it can be seen that the compound of the present invention selectively inhibits SSAO.
  • the present invention provides a compound of formula (I) useful as a VAP-1 inhibitor.
  • VAP-1 related diseases such as macular edema and hypervascular disease To do.

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Description

明 細 書
チアゾール誘導体および VAP— 1阻害剤としてのその使用
技術分野
[0001] 本発明は、新規チアゾール誘導体（後述の式 (I)で示される化合物（以下、化合物（ I)ともいう。）およびその医薬上許容され得る塩、以下、これらをまとめて本発明の化 合物ともいう。）に関する。また、本発明は、本発明の化合物を活性成分として含む血 管接着タンパク質— 1阻害剤、血管接着タンパク質— 1関連疾患の予防または治療 用医薬等に関する。
背景技術
[0002] 血管接着タンパク質— 1 (vascular adhesion protein- 1) (以下、 VAP— 1と略記する )は、ヒト血漿中に豊富に存在するァミンォキシダーゼ (セミカルバジド感受性アミンォ キシダーゼ、 SSAO)であり、炎症部位の血管内皮および血管平滑筋中で、その発 現が顕著な増加を示す。 VAP— 1の生理的な役割は最近まで解明されていないが、 VAP— 1遺伝子が 1998年にクローン化され、また、 VAP— 1は、炎症性サイト力イン の発現の制御下で、接着分子としてリンパ球及び NK細胞のローリングおよびマイグ レーシヨンを制御する膜タンパク質であることが報告されて!/、る。基質となるアミンは 未知である力 S、生体内の任意の部位で生成したメチルァミンであると考えられる。分 子中のアミンォキシダーゼ活性に起因して生じる過酸化水素およびアルデヒドが接 着活性の重要な因子であることもまた知られている。
最近の報告では、血漿中の VAP— 1酵素活性力 型または II型のいずれの糖尿病 患者にぉレ、ても増加し、この増加は網膜症合併症に罹患して!/、る糖尿病患者にお!/、 て特に顕著であることを実証してレ、る (Diabetologia, 42 (1999) 233 - 237 (非特許文 献 1) , Diabetes Medicine, 16 (1999) 514— 521 (非特許文献 2) )。
[0003] さらに、 VAP— 1は以下（1)〜（6)の疾患と関連することも報告されている：（1)肝 硬変、本態性固定性高血圧（essential stabilized hypertension)、糖尿病、動脈硬化（ 特開昭 61— 239891号公報（特許文献 1)および米国特許第 4, 888, 283号明細 書 (特許文献 2)を参照）； (2) (糖尿病、動脈硬化および高血圧における）内皮損傷、 糖尿病および尿毒症に関連する心血管疾患、痛風および関節炎に関連する疼痛、 ( 糖尿病患者における)網膜症（国際公開第 1993/23023号パンフレット (特許文献 3)を参照）； (3) (結合組織の）炎症性疾患または症状（関節リウマチ、強直性脊椎炎 、乾癬関節炎及び骨関節炎または変形性関節疾患、ライター症候群、シエーダレン 症候群、ベーチェット症候群、再発性多発性軟骨炎、全身性エリテマトーデス、円板 状エリテマトーデス、全身性硬化、好酸球性筋膜炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、リウマ チ性多発性筋痛、脈管炎、一過性の関節炎、結節性多発性動脈炎、ゥェゲナー肉 芽腫症、混合結合組織疾患および若年性関節リウマチ）；消化管の炎症性疾患また は症状 [クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群 (痙攣性結腸）、肝臓の線維症 、 口腔粘膜の炎症（口内炎）および再発性ァフタ口内炎]；中枢神経系の炎症性疾患 または症状（多発性硬化症、アルツハイマー病、および虚血性卒中に関連する虚血 再灌流障害）；肺炎症性疾患または症状 (喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性 肺疾患）； (慢性の）皮膚の炎症性疾患または症状（乾癬、アレルギー性病変、扁平 苔癬、薔薇色粃糖疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、毛孔性紅色粃糠疹）；微 小血管および大血管の疾患 (動脈硬化、血管網膜症、網膜症、腎症、ネフローゼ症 候群および神経障害（多発性神経障害、単神経障害および自律神経障害）、足潰瘍 、関節の問題および感染リスクの増加）を含む、炭水化物代謝に関連する疾患 (糖尿 病および糖尿病由来の合併症）；脂肪細胞の分化もしくは機能または平滑筋細胞の 機能の異常に関連する疾患（動脈硬化および肥満）；血管疾患 [ァテローム性動脈硬 化、非ァテローム性動脈硬化、心筋梗塞および周辺動脈閉塞を含む虚血性心疾患 、レイノ一病およびレイノ一現象、閉塞性血栓性血管炎 (バージャ一病）] ;慢性関節 炎；炎症性腸疾患；皮膚病（国際公開第 2002/02090号パンフレット（特許文献 4) 、国際公開第 2002/02541号パンフレット（特許文献 5)および米国特許出願公開 第 2002/0173521号公報 (特許文献 6)を参照）；（4)糖尿病（国際公開第 2002/ 38152号パンフレット（特許文献 7)を参照）；ならびに（5) SSAO媒介合併症 [糖尿 病 (インスリン依存性糖尿病（IDDM)および非インスリン依存性糖尿病（NIDDM) ) および血管合併症（心臓発作、狭心症、卒中、切断、失明および腎不全) ] (国際公 開第 2002/38153号パンフレット（特許文献 8)を参照）； (6)血管透過性亢進疾患 [加齢黄斑変性、加齢円板状黄斑変性症、類嚢胞黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、 糖尿病性網膜症、脈絡網膜症、血管新生黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹 彩炎、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、 結膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後神経炎、角膜炎、眼瞼炎、 滲出性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、タイゲソン角膜炎、進 行性モーレン潰瘍、細菌感染またはウィルス感染によって、および眼科手術によって 起こる眼炎症性疾患、眼の物理的な損傷によって起こる眼炎症性疾患、痒み、発赤 、浮腫および潰瘍を含む眼炎症性疾患によって起こる症状、紅斑、多形性滲出性紅 斑、結節性紅斑、環状紅斑、浮腫性硬化症、皮膚炎、脈管神経症性浮腫、咽頭浮 腫、声門浮腫、声門下咽頭炎、気管支炎、鼻炎、咽頭炎、副鼻腔炎及び咽頭炎また は中耳炎] (国際公開第 2004/087138号パンフレット (特許文献 9)を参照）など。
[0004] 国際公開第 2004/067521号パンフレット（特許文献 10)、国際公開第 2004/0 87138号パンフレット（特許文献 9)、国際公開第 2006/011631号パンフレット（特 許文献 11)および国際公開第 2006/028269号パンフレット（特許文献 12)には、 特定の構造を有するチアゾール誘導体が記載されており、黄斑浮腫や血管透過性 亢進疾患などの VAP— 1関連疾患の予防または治療に使用されることが記載されて いる。
[0005] 国際公開第 2004/067521号パンフレット（特許文献 10)、国際公開第 2004/0 87138号パンフレット（特許文献 9)および国際公開第 2006/028269号パンフレツ ト（特許文献 12)に記載される特定の構造を有するチアゾール誘導体には、分子末 端にヒドラジノ基またはヒドラジノカルボ二ル基を有する化合物も概念的には含まれる 。しかし、これら分子末端にヒドラジノ基またはヒドラジノカルボ二ル基を有する化合物 について、具体的開示（実施例）や示唆はなぐまた SSAO阻害活性や安全性など の薬理活性等に関しても具体的開示や示唆が無い。
特許文献 1 :特開昭 61— 239891号公報
特許文献 2 :米国特許第 4, 888, 283号明細書
特許文献 3：国際公開第 1993/23023号パンフレット
特許文献 4：国際公開第 2002/02090号パンフレット 特許文献 5：国際公開第 2002/02541号パンフレット
特許文献 6 :米国特許出願公開第 2002/0173521号公報
特許文献 7 :国際公開第 2002/38152号パンフレット
特許文献 8 :国際公開第 2002/38153号パンフレット
特許文献 9 :国際公開第 2004/087138号パンフレット
特許文献 10 :国際公開第 2004/067521号パンフレット
特許文献 11：国際公開第 2006/011631号パンフレット
特許文献 12：国際公開第 2006/028269号パンフレット
非特許文献 1： Diabetologia, 42 (1999) 233— 237
非特許文献 2 : Diabetes Medicine, 16 (1999) 514— 521
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明は、 VAP— 1阻害剤、 VAP— 1関連疾患の予防および治療用医薬などとし て有用な新規チアゾール誘導体を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは、鋭意検討した結果、分子末端に特定の官能基 (ヒドラジノ基またはヒ ドラジノカルボニル基）を有するチアゾール誘導体力、優れた VAP— 1阻害作用を有 し、かつ、酵素選択性に優れ懸念される副作用を排除し得ることを見出し、さらに研 究を進めて、本発明を完成するに至った。
[0008] 従って、本発明は、以下の通りである。
(1)式 (I) :
[0009] [化 1]
R1— NH— X― Y― Z (I)
[0010] [式中、
R1はァシル；
Xは置換されて!/、てもよ!/、チアゾールから誘導された二価の残基； Yは式（III)：
[0011] [化 2]
Figure imgf000006_0001
[0012] {式中、 Jは結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、一（CH )
2 n
— O— ―（CH ) — NH— （CH ) — CO 、または—（CH ) —SO— (各式
2 n 2 n 2 n 2 中、 nは 0から 6の整数を示す。 )；
Lは結合、 O— — NH— — CO 、または— SO -；
2
Mは結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、または低級アルキニレンである。た だし、 Jがー（CH ) O の場合、 Lは O NH および SO—ではなぐ J
2 n 2
が—（CH ) — NH の場合、 Lは— O および— NH ではなく、 Jが—（CH ) -
2 n 2 n
CO の場合、 Lは— CO ではなく、 Jが—（CH ) - SO—の場合、 Lは— O お
2 n 2
よび SO—ではない（各式中、 nは上記と同義を示す。）。 }
2
Zは式（II)：
[0013] [化 3コ
A― B― D― E (II)
[0014] {式中、 Aはベンゼン力 誘導された二価の残基、またはチォフェン力 誘導された 二価の残基；
Bは一 NR2— CO 、一（CH ) —、または一（CH ) —CO— (各式中、 R2は水素、
2 n 2 n
低級アルキル、またはァシル； nは 0から 6の整数を示す。 )；
Dは— NR3— (式中、 R3は水素、低級アルキル、アルコキシカルボニルまたはァシル を示す。 )；
Eは置換されていてもよいアミノを示す。 } ;を示す。 ]で示される化合物、またはその 医薬上許容され得る塩。 (2)前記式 (I)で示される化合物が、 N— { 4 [2—（4 ヒドラジノカルボユルフェ二 ル）ェチル ]ー1, 3 チアゾールー 2 ィル }ァセトアミド、
N— { 4 [2—（4 ヒドラジノカルボニルメチルフエニル）ェチル] 1 , 3 チアゾー ルー 2—ィル }ァセトアミド、
N—（4 { 2— [4一（Ν' メチルヒドラジノカルボ二ルメチノレ）フエニル]ェチル } 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）ァセトアミド、
Ν- (4-{2-[4- (Ν メチルヒドラジノカルボ二ルメチノレ）フエ二ノレ]ェチル }—1, 3 チアゾールー 2 ィル）ァセトアミド、
Ν- (4-{2-[4- (Ν' ェチルヒドラジノカルボ二ルメチノレ）フエ二ノレ]ェチル } 1 ， 3 チアゾールー 2 ィル）ァセトアミド、
Ν- (4-{2-[4- (Ν', N'—ジメチルヒドラジノカルボニルメチル）フエニル]ェチ ル}ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）ァセトアミド、
Ν— { 4 [2—（4 ヒドラジノカルボニルメチルフエ二ノレ）ェチル] 5—（4ースルファ モイルベンジル） 1, 3 チアゾールー 2 イノレ}ァセトアミド、
Ν—（4一 {2— [4一 （2 ヒドラジノカルボニルェチル）フエニル]ェチル }一 1, 3 チ ァゾールー 2—ィル）ァセトアミド、
4 (4-{2-[2- (ァセチルァミノ） 1, 3 チアゾールー 4ーィノレ]ェチノレ }フエ二 ル）セミカルバジド、
Ν- (4-{2-[4- (Ν' ァセチルヒドラジノカルボ二ルメチノレ）フエ二ノレ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）ァセトアミド、
Ν- (4-{2-[4- (Ν'—ブタノィルヒドラジノカルボ二ルメチノレ）フエ二ノレ]ェチル } -1, 3 チアゾール—2 ィル）ァセトアミド、
Ν- (4-{2-[4- (Ν' デカノィルヒドラジノカルボ二ルメチノレ）フエ二ノレ]ェチル } -1, 3 チアゾール—2 ィル）ァセトアミド、
Ν— [4一（2— {4 [Ν'—（3 ヒドロキシプロパノィノレ）ヒドラジノカルボニルメチル] フエ二ノレ }ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィノレ]ァセトアミド、
Ν— [4一（2— {4 [Ν'—（6 ヒドロキシへキサノィノレ）ヒドラジノカルボニルメチル] フエ二ノレ }ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィノレ]ァセトアミド、 ェチル 2— [(4 {2— [2 （ァセチルァミノ） 1, 3 チアゾールー 4 ィル]ェチ ブチル 2— [(4 {2— [2 （ァセチルァミノ） 1, 3 チアゾールー 4 ィル]ェチ デシル 2— [(4 {2— [2—（ァセチルァミノ） 1, 3—チアゾールー 4 ィル]ェチ
2 ヒドロキシェチノレ 2—[(4 {2—[2—（ァセチルァミノ）ー1, 3 チアゾールー 4
4 （ヒドラジノカルボ二ルメチノレ）フエニル 2 ァセチルアミノー 1, 3 チアゾーノレ 4一力ノレボキシレート、
N- (4-{[4- (ヒドラジノカルボニルメチル）フエノキシ]メチル } 1, 3—チアゾール —2—ィル）ァセトアミド、
2 （ァセチルァミノ） N— [4 （ヒドラジノカルボニルメチル）フエニル] 1, 3 チ ァゾールー 4 カルボキサミド、
N— [4一（{ [4一（ヒドラジノカルボニルメチル）フエニル]アミノ}メチル）一 1, 3—チア ゾールー 2—ィル]ァセトアミド、
N— { 4 [2—（3 ヒドラジノカルボニルメチルフエ二ノレ）ェチル]— 1, 3 チアゾー ルー 2—ィル }ァセトアミド、
N—（4 {2— [5 （ヒドラジノカルボニル）チォフェン 2 ィル]ェチル } 1 , 3— チアゾールー 2—ィル）ァセトアミド、
N—（4 {2— [5 （ヒドラジノカルボニルメチル）チォフェン 2 ィル]ェチル } 1 ， 3 チアゾールー 2 ィル）ァセトアミド、
N—（4 {2— [5—（2 ヒドラジノカルボニルェチル）チォフェン 2 ィル]ェチル } -1, 3 チアゾール—2 ィル）ァセトアミド、
N—（4 {2— [5—（2 ヒドラジノカルボニルェチル）チォフェン 3 ィル]ェチル } -1, 3 チアゾール—2 ィル）ァセトアミド、
N— { 4 [2—（4 ヒドラジノフエ二ノレ）ェチル]— 1, 3 チアゾールー 2 ィル }ァセ 卜アミド、、 N- (4-{2-[4- (ヒドラジノメチノレ）フエ二ノレ]ェチル } 1, 3—チアゾールー 2— ィル）ァセトアミド、
N- (4-{2-[4- (2 ヒドラジノエチル）フエニル]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2—ィル）ァセトアミド、
N- (4-{2-[4- (3 ヒドラジノプロピノレ）フエ二ノレ]ェチル }ー1, 3 チアゾーノレ —2—ィル）ァセトアミド、
N- (4-{2-[3- (2 ヒドラジノエチル）フエニル]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2—ィル）ァセトアミド、
N- (4-{2-[5- (2 ヒドラジノエチル）チォフェンー2 ィル]ェチル } 1, 3— チアゾールー 2—ィル）ァセトアミド、または
N—(4—{2—[5—(3— tドラジノプロピル）チォフェン 2 ィル]ェチル } 1 , 3— チアゾールー 2—ィル）ァセトアミドである、
上記（1)記載の化合物、またはその医薬上許容され得る塩。
(3)前記式 (I)で示される化合物が N— {4 [2—（4 ヒドラジノカルボニルメチルフ ェニル）ェチル ]ー1, チアゾールー 2—ィル }ァセトアミドである、上記（1)記載の 化合物、またはその医薬上許容され得る塩。
(4)医薬として用いるための上記（1)〜（3)のいずれかに記載の化合物、またはその 医薬上許容され得る塩。
(5)上記（1)〜（3)の!/、ずれかに記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩を 活性成分として含む、医薬組成物。
(6)上記（1)〜（3)の!/、ずれかに記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩を 活性成分として含む、 VAP— 1阻害剤。
(7)上記（1)〜（3)の!/、ずれかに記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩を 活性成分として含む、 VAP-1関連疾患の予防または治療用医薬。
(8)前記 VAP— 1関連疾患が、黄斑浮腫 (糖尿病性および非糖尿病黄斑浮腫）、加 齢黄斑変性、加齢円板状黄斑変性症、類嚢胞黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、糖 尿病性網膜症、脈絡網膜症、血管新生黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹彩 炎、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結 膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲 出性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、タイゲソン角膜炎、進行 性モーレン潰瘍、細菌感染またはウィルス感染によって、および眼科手術によって起 こる眼炎症性疾患、眼の物理的な損傷によって起こる眼炎症性疾患、痒み、発赤、 浮腫および潰瘍を含む眼炎症性疾患によって起こる症状、紅斑、多形性滲出性紅 斑、結節性紅斑、環状紅斑、浮腫性硬化症、皮膚炎（乾癬、アレルギー性病変、扁 平苔癬、薔薇色粃糖湿疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、毛孔性紅色粃糠疹） 、脈管神経症性浮腫、咽頭浮腫、声門浮腫、声門下咽頭炎、気管支炎、鼻炎、咽頭 炎、副鼻腔炎及び咽頭炎または中耳炎、肝硬変、本態性固定性高血圧、糖尿病、 動脈硬化、（糖尿病、動脈硬化および高血圧における）内皮損傷、糖尿病および尿 毒症に関連する心血管疾患、痛風および関節炎に関連する疼痛、結合組織の炎症 性疾患または症状（関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬関節炎および骨関節炎また は変形性関節疾患、ライター症候群、シエーダレン症候群、ベーチェット症候群、再 発性多発性軟骨炎、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、全身性硬化 、好酸球性筋膜炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、脈管炎、一過 性の関節炎、結節性多発性動脈炎、ゥェゲナー肉芽腫症、混合結合組織疾患およ び若年性関節リウマチ）、消化管の炎症性疾患または症状 [クローン病、潰瘍性大腸 炎、過敏性腸症候群 (痙攣性結腸）、肝臓の線維症、口腔粘膜の炎症（口内炎およ び再発性ァフタ口内炎） ]、中枢神経系の炎症性疾患または症状（多発性硬化症、ァ ルツハイマー病、および虚血性卒中に関連する虚血再灌流障害）、肺炎症性疾患ま たは症状 (喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患）、微小血管および大血 管の疾患 (動脈硬化、網膜症、腎症、ネフローゼ症候群および神経障害（多発性神 経障害、単神経障害および自律神経障害）、足潰瘍、関節の問題および感染リスク の増加）を含む、炭水化物代謝に関連する疾患 (糖尿病および糖尿病由来の合併症 )、脂肪細胞の分化もしくは機能または平滑筋細胞の機能の異常に関連する疾患（ 動脈硬化および肥満）、血管疾患 [ァテローム性動脈硬化、非ァテローム性動脈硬 化、心筋梗塞および周辺動脈閉塞を含む虚血性心疾患、レイノ一病およびレイノ一 現象、閉塞性血栓性血管炎 (バージャ一病) ]、慢性関節炎、炎症性腸疾患、または SSAO媒介合併症 [糖尿病 (インスリン依存性糖尿病 (IDDM)および非インスリン依 存性糖尿病 (NIDDM) )および血管合併症（心臓発作、狭心症、卒中、切断、失明 および腎不全) ]である、上記（7)記載の VAP— 1関連疾患の予防または治療用医
：。
(9) VAP— 1阻害剤としての医薬を製造するための、上記（1)〜（3)のいずれかに 記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩の使用。
(10) VAP- l関連疾患の予防または治療用医薬を製造するための、上記（1)〜（3 )のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩の使用。
(11)前記 VAP— 1関連疾患が、黄斑浮腫 (糖尿病性および非糖尿病黄斑浮腫）、 加齢黄斑変性、加齢円板状黄斑変性症、類嚢胞黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、 糖尿病性網膜症、脈絡網膜症、血管新生黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹 彩炎、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、 結膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後神経炎、角膜炎、眼瞼炎、 滲出性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、タイゲソン角膜炎、進 行性モーレン潰瘍、細菌感染またはウィルス感染によって、および眼科手術によって 起こる眼炎症性疾患、眼の物理的な損傷によって起こる眼炎症性疾患、痒み、発赤
、浮腫および潰瘍を含む眼炎症性疾患によって起こる症状、紅斑、多形性滲出性紅 斑、結節性紅斑、環状紅斑、浮腫性硬化症、皮膚炎（乾癬、アレルギー性病変、扁 平苔癬、薔薇色粃糖湿疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、毛孔性紅色粃糠疹） 、脈管神経症性浮腫、咽頭浮腫、声門浮腫、声門下咽頭炎、気管支炎、鼻炎、咽頭 炎、副鼻腔炎及び咽頭炎または中耳炎、肝硬変、本態性固定性高血圧、糖尿病、 動脈硬化、（糖尿病、動脈硬化および高血圧における）内皮損傷、糖尿病および尿 毒症に関連する心血管疾患、痛風および関節炎に関連する疼痛、結合組織の炎症 性疾患または症状（関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬関節炎および骨関節炎また は変形性関節疾患、ライター症候群、シエーダレン症候群、ベーチェット症候群、再 発性多発性軟骨炎、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、全身性硬化 、好酸球性筋膜炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、脈管炎、一過 性の関節炎、結節性多発性動脈炎、ゥェゲナー肉芽腫症、混合結合組織疾患およ び若年性関節リウマチ）、消化管の炎症性疾患または症状 [クローン病、潰瘍性大腸 炎、過敏性腸症候群 (痙攣性結腸）、肝臓の線維症、口腔粘膜の炎症（口内炎およ び再発性ァフタ口内炎） ]、中枢神経系の炎症性疾患または症状（多発性硬化症、ァ ルツハイマー病、および虚血性卒中に関連する虚血再灌流障害）、肺炎症性疾患ま たは症状 (喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患）、微小血管および大血 管の疾患 (動脈硬化、網膜症、腎症、ネフローゼ症候群および神経障害（多発性神 経障害、単神経障害および自律神経障害）、足潰瘍、関節の問題および感染リスク の増加）を含む、炭水化物代謝に関連する疾患 (糖尿病および糖尿病由来の合併症 )、脂肪細胞の分化もしくは機能または平滑筋細胞の機能の異常に関連する疾患（ 動脈硬化および肥満）、血管疾患 [ァテローム性動脈硬化、非ァテローム性動脈硬 化、心筋梗塞および周辺動脈閉塞を含む虚血性心疾患、レイノ一病およびレイノ一 現象、閉塞性血栓性血管炎 (バージャ一病) ]、慢性関節炎、炎症性腸疾患、または SSAO媒介合併症 [糖尿病 (インスリン依存性糖尿病 (IDDM)および非インスリン依 存性糖尿病 (NIDDM) )および血管合併症（心臓発作、狭心症、卒中、切断、失明 および腎不全) ]である、上記（10)記載の使用。
(12)上記（1)〜（3)の!/、ずれかに記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩 の有効量を対象に投与することを含む、該対象における VAP— 1の阻害方法。
(13)上記（1)〜（3)の!/、ずれかに記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩 の有効量を対象に投与することを含む、該対象における VAP— 1関連疾患の予防ま たは治療方法。
(14)前記 VAP— 1関連疾患が、黄斑浮腫 (糖尿病性および非糖尿病黄斑浮腫）、 加齢黄斑変性、加齢円板状黄斑変性症、類嚢胞黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、 糖尿病性網膜症、脈絡網膜症、血管新生黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹 彩炎、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、 結膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後神経炎、角膜炎、眼瞼炎、 滲出性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、タイゲソン角膜炎、進 行性モーレン潰瘍、細菌感染またはウィルス感染によって、および眼科手術によって 起こる眼炎症性疾患、眼の物理的な損傷によって起こる眼炎症性疾患、痒み、発赤 、浮腫および潰瘍を含む眼炎症性疾患によって起こる症状、紅斑、多形性滲出性紅 斑、結節性紅斑、環状紅斑、浮腫性硬化症、皮膚炎（乾癬、アレルギー性病変、扁 平苔癬、薔薇色粃糖湿疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、毛孔性紅色粃糠疹） 、脈管神経症性浮腫、咽頭浮腫、声門浮腫、声門下咽頭炎、気管支炎、鼻炎、咽頭 炎、副鼻腔炎及び咽頭炎または中耳炎、肝硬変、本態性固定性高血圧、糖尿病、 動脈硬化、（糖尿病、動脈硬化および高血圧における）内皮損傷、糖尿病および尿 毒症に関連する心血管疾患、痛風および関節炎に関連する疼痛、結合組織の炎症 性疾患または症状（関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬関節炎および骨関節炎また は変形性関節疾患、ライター症候群、シエーダレン症候群、ベーチェット症候群、再 発性多発性軟骨炎、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、全身性硬化 、好酸球性筋膜炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、脈管炎、一過 性の関節炎、結節性多発性動脈炎、ゥェゲナー肉芽腫症、混合結合組織疾患およ び若年性関節リウマチ）、消化管の炎症性疾患または症状 [クローン病、潰瘍性大腸 炎、過敏性腸症候群 (痙攣性結腸）、肝臓の線維症、口腔粘膜の炎症（口内炎およ び再発性ァフタ口内炎） ]、中枢神経系の炎症性疾患または症状（多発性硬化症、ァ ルツハイマー病、および虚血性卒中に関連する虚血再灌流障害）、肺炎症性疾患ま たは症状 (喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患）、微小血管および大血 管の疾患 (動脈硬化、網膜症、腎症、ネフローゼ症候群および神経障害（多発性神 経障害、単神経障害および自律神経障害）、足潰瘍、関節の問題および感染リスク の増加）を含む、炭水化物代謝に関連する疾患 (糖尿病および糖尿病由来の合併症 )、脂肪細胞の分化もしくは機能または平滑筋細胞の機能の異常に関連する疾患（ 動脈硬化および肥満）、血管疾患 [ァテローム性動脈硬化、非ァテローム性動脈硬 化、心筋梗塞および周辺動脈閉塞を含む虚血性心疾患、レイノ一病およびレイノ一 現象、閉塞性血栓性血管炎 (バージャ一病) ]、慢性関節炎、炎症性腸疾患、または S SAO媒介合併症 [糖尿病 (インスリン依存性糖尿病 (IDDM)および非インスリン依 存性糖尿病 (NIDDM) )および血管合併症（心臓発作、狭心症、卒中、切断、失明 および腎不全) ]である、上記（13)記載の VAP— 1関連疾患の予防または治療方法 発明の効果
[0017] 本発明の化合物は、 VAP— 1阻害活性に優れ、かつ、酵素選択性に優れ医薬品と して好ましくない副作用等を排除し得るので、 VAP— 1阻害剤、 VAP— 1関連疾患 の予防または治療用医薬などとして有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0018] 本明細書の上記及び以下の記載において、本発明について用いられる用語を、以 下に詳細に説明する。
用語「低級」は、他に定めない限り、；!〜 6個の、好ましくは;!〜 4個の炭素原子を有 する基を意図するのに用いられる。
「低級アルキル」には、 1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル（ 例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 ter tーブチル、ペンチル、 tert ペンチルおよびへキシル）などが挙げられ、なかでもよ り好ましいものは C -Cアルキルである。
1 4
[0019] 「低級アルキレン」には、 1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキレ ン（例、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、ェチリデンおよびプロピリデン） などが挙げられ、なかでもより好ましいものは C C アルキレンである。
1 4
「低級アルケニレン」には、 2〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケ 二レン（例、ビニレン、 1—プロぺニレン、 1—メチノレ一 1—プロぺニレン、 2—メチノレ一 1—プロぺニレン、 2 プロぺニレン、 2 ブテニレン、 1—ブテニレン、 3 ブテニレン 、 2 ペンテ二レン、 1 ペンテ二レン、 3 ペンテ二レン、 4 ペンテ二レン、 1 , 3— ブタジェニレン、 1 , 3 ペンタジェ二レン、 2 ペンテン 4ーィニレン、 2 へキセニ レン、 1一へキセニレン、 5—へキセニレン、 3—へキセニレン、 4一へキセニレン、 3, 3—ジメチルー 1—プロぺニレン、 2—ェチル 1—プロぺニレン、 1 , 3, 5—へキサト リエ二レン、 1 , 3—へキサジェニレン、 1 , 4一へキサジェニレン）などが挙げられ、な かでもより好ましいものは C -C アルケニレンである。
2 4
上記低級アルケニレンは、それぞれ E体または Z体であってもよい。本発明の化合 物が低級アルケニレン部分を有する場合は、本発明の化合物は該低級アルケニレン 部分が E 構造および Z 構造である全ての立体異性体を含む。 「低級アルキニレン」には、三重結合を;!〜 3個有する炭素数 2〜6の直鎖又は分枝 鎖のァノレキニレン（例、ェチニレン、 1—プロピニレン、 1—メチノレ一 1—プロピニレン、 2 メチノレ一 1—プロピニレン、 2 プロピニレン、 2 ブチニレン、 1—ブチニレン、 3 ープ'チニレン、 2—ペンチ二レン、 1 ペンチ二レン、 3—ペンチ二レン、 4 ペンチ二 レン、 2 ペンチンー4ーィニレン、 2 へキシュレン、 1一へキシュレン、 5 へキシ 二レン、 3 へキシュレン、 4 へキシュレン、 3, 3 ジェチルー 1—プロピニレン、 2 ーェチルー 1 プロピニレン）が挙げられ、なかでもより好ましいのは C -Cアルキニ
2 4 レンである。
[0020] 「ァリール」には、 C C ァリール（例、フエニルおよびナフチル）などが挙げられ、
6 10
当該「ァリール」は 1〜3個の置換基で置換されていてもよぐ置換位置は特に限定さ れなレ、。
「ァラルキル」には、ァリール部分が 6〜； 10個の炭素原子を有し [すなわち、ァリー ル部分が上記「ァリール」の C -C ァリールである]、かつアルキル部分が 1〜6個
6 10
の炭素原子を有する [すなわち、アルキル部分が上記「低級アルキル」の C C ァ
1 6 ノレキルである]ァラルキル（例、ベンジル、フエネチル、 1 ナフチルメチル、 2—ナフ チルメチル、 3—フエニルプロピル、 4 フエニルブチルおよび 5—フエ二ルペンチノレ） などが挙げられる。
[0021] 「シクロ低級アルキル」には炭素数 3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル（例、 シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル）などが挙げられる。
「シクロ低級アルコキシカルボニル」にはシクロアルキル部分が炭素数 3〜6個の炭 素原子を有するシクロアルコキシカルボニル（例、シクロプロピルォキシカルボニル、 シクロブチノレ才キシカノレポニノレ、シクロペンチノレ才キシカノレポニノレ、シクロへキシノレ才 キシカルボニル）などが挙げられる。
「複素環」には、「芳香族複素環」および「非芳香族複素環」が挙げられる。 「芳香族 複素環」には、炭素原子に加えて窒素、酸素および硫黄原子から選択される;!〜 3個 のへテロ原子を含む 5〜； 10員の芳香族複素環などが挙げられ、例えば、チォフェン 、フラン、ピロ一ノレ、イミダゾーノレ、ピラゾーノレ、チアゾーノレ、イソチアゾーノレ、ォキサゾ ール、イソォキサゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどが挙げられる。 「非芳香族複素環」には、炭素原子に加えて窒素、酸素および硫黄原子から選択さ れる 1〜3個のへテロ原子を含む 5〜； 10員の非芳香族複素環などが挙げられ、例え ば、ピロリジン、イミダゾリン、ビラゾリジン、ピラゾリン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホ リン、チ才モノレホリン、ジォキソラン、才キサゾリジン、チアゾリジン、トリァゾリジンなど が挙げられる。
[0022] 「ァシル」には、アルキルカルボニル、ァリールカルボニルなどが含まれる。 「アル キルカルボニル」には、アルキル部分が 1〜6個の炭素原子を有する [すなわち、アル キル部分が上記「低級アルキル」の C Cアルキルである]アルキルカルボニル（例
1 6
、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ビバロイ ノレ、へキサノィル、ヘプタノィルおよびデカノィル）などが挙げられる。
「ァリールカルボニル」には、ァリール部分が 6〜； 10個の炭素原子を有する [すなわ ち、ァリール部分が上記「ァリール」の C C ァリールである]ァリールカルボ二ル（
6 10
[0023] 「アルコキシカルボニル」には、アルキルォキシカルボニル、ァラルキルォキシ力ノレ ボニルなどが含まれる。
「アルキルォキシカルボニル」にはアルキル部分が 1〜 10個の炭素原子を有するァ ノレキルォキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ力 ノレボニノレ、イソプロポキシカノレポニノレ、ブトキシカノレポニノレ、イソブトキシカノレポニノレ、 sec ブトキシカノレポ二ノレ、 tert ブトキシカノレポ二ノレ、ペンチノレォキシカノレポニノレ、 t ert ペンチノレォキシカノレポ二ノレ、へキシノレォキシカノレポニノレおよびデシノレォキシ力 ルポニルなど）などが挙げられる。
「ァラルキルォキシカルボニル」には、ァリール部分が 6〜； 10個の炭素原子を有し [ すなわち、ァリール部分が上記「ァリール」の C C ァリールである]、かつアルキル
6 10
部分が 1〜6個の炭素原子を有する [すなわち、アルキル部分が上記「低級アルキル 」のじ Cアルキルである]ァラルキルォキシカルボニル（例、ベンジルォキシカルボ
1 6
ブチルォキシカルボニルおよび 5—フエ二ルペンチルォキシカルボニルなど）など力 S 挙げられる。
[0024] 式（I)において R1で示される「ァシル」としては、上記で定義したものなどが挙げられ 、アルキルカルボニル（当該アルキルカルボニルは、上記で定義した通りである）など が好ましぐァセチルなどが特に好ましい。
[0025] 式 (I)にお!/、て Xで示される「置換されて!/、てもよ!/、チアゾールカ、ら誘導された二価 の残基」には、
[0026] [化 4]
Figure imgf000017_0001
[0027] が挙げられる。
「チアゾール」は置換基を有していてもよぐ置換位置は特に限定されない。上記「 置換されていてもよいチアゾール」の「置換基」には、例えば、以下（1)〜（； 12)に記 載の基などが挙げられる。
(1)ハロゲン (例、フッ素、塩素、臭素）；
(2)上記で定義したアルコキシカルボニル（例、エトキシカルボニル）；
(3)置換されていてもよいァリール（当該ァリールは、上記で定義した通りであり、当 該ァリールは、 SO （低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義
2
した通りである）などで置換されていてもよぐ置換位置は特に限定されない）（例、フ ェニルおよび 4 （メチルスルホニル）フエニル）；
(4)式：—CONRaRb (式中、 Raは、水素、低級アルキル、ァリールまたはァラルキル であり、 Rbは、水素、低級アルキル、ァリールまたはァラルキルであり、ここで、当該低 級アルキル、ァリールおよびァラルキルは、上記で定義した通りである）の基（例、 N ーメチルァミノカルボニル、 N—フエニルァミノカルボニル、 N, N ジメチルァミノ力 ノレボニルおよび N ベンジルァミノカルボニル）；
(5)式：— CONH— (CH ) —ァリール [式中、 kは、 0〜6の整数であり；当該ァリー ルは、上記で定義した通りであり、 NO 、 一 SO （低級アルキル）（式中、当該低
2 2
級アルキルは、上記で定義した通りである）、 -CFおよび O ァリール（式中、当
3
該ァリールは、上記で定義した通りである）からなる群から選択される 1〜5個の置換 基を有して!/、てもよく、置換位置は特に限定されな!/、]の基；
(6)式： CONH— (CH ) —複素環（式中、 mは、 0〜6の整数であり；当該複素環
2 m
は、上記で定義した通り（例、ピリジン)である）の基；
(7)式： CO 複素環 [式中、当該複素環は上記で定義した通り（例、ピロリジン、ピ ペリジン、ピぺラジン、チオモルホリン）であり、当該複素環は、—CO—(低級アルキ ル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）、 CO— O （低級ァ ルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）、 SO （低級
2 アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）、ォキソ（すなわ ち、 =0)および式：—CONR d (式中、 は、水素、低級アルキル、ァリールまたは ァラルキルであり、 Rdは、水素、低級アルキル、ァリールまたはァラルキルであり、当 該低級アルキル、ァリールおよびァラルキルは、上記で定義した通りである）の基から なる群から選択される 1〜5個の置換基を有していてもよぐ置換位置は特に限定さ れない]の基；
(8)式：一（CH ) ーァリール [式中、 tは、；!〜 6の整数であり；当該ァリールは、上記
2 t
で定義した通りであり、 S （低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で 定義した通りである）、 so （低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記
2
で定義した通りである）、 - SO —NRVRW (式中、 Rvは、水素、低級アルキル、ァリー
2
ルまたはァラルキルであり、 Rwは、水素、低級アルキル、ァリールまたはァラルキルで あり、当該低級アルキル、ァリールおよびァラルキルは、上記で定義した通りである） 、 一 CO （低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである
2
)、一 NHCO— O （低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した 通りである）および式：—CONReRf (式中、 Reは、水素、低級アルキル、ァリールまた はァラルキルであり、 Rfは、水素、低級アルキル、ァリールまたはァラルキルであり、 当該低級アルキル、ァリールおよびァラルキルは、上記で定義した通りである）の基 からなる群から選択される 1〜5個の置換基を有していてもよぐ置換位置は特に限 定されない]の基；
(9)式：一（CH2)。—複素環 [式中、 oは、 0〜6の整数であり；当該複素環は、上記で 定義した通り（例、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、チォモルホリン）で あり、ォキソ（すなわち、 =0)；— CO （低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは 、上記で定義した通りである）； -CO-0- (低級アルキル）（式中、当該低級アルキ ノレは、上記で定義した通りである）；ー SO （低級アルキル）（式中、当該低級アル
2
キルは、上記で定義した通りである）； - co - (複素環）（式中、当該複素環は、上記 で定義した通り（例、ピロリジン、ピぺラジンおよびモルホリン)であり、低級アルキル（ 当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）およびハロゲン (例、フッ素、塩素
、臭素）からなる群から選択される 1〜5個の置換基を有していてもよぐ置換位置は 特に限定されない）；および式：—CONRgRh (式中、 Rgは、水素、低級アルキル、ァリ ールまたはァラルキルであり、 Rhは、水素、低級アルキル、ァリールまたはァラルキル であり、当該低級アルキル、ァリールおよびァラルキルは、上記で定義した通りである )の基からなる群から選択される 1〜 5個の置換基を有して!/ヽてもよく、置換位置は特 に限定されない]の基；
(10)式: (CH ) NRW [式中、 pは、 0〜6の整数であり； 1^は、水素、ァシル、低
2 p
級アルキル、ァリールまたはァラルキルであり、 Rjは、水素、ァシル、低級アルキル、 ァリールまたはァラルキルであり、当該ァシル、低級アルキル、ァリールおよびァラノレ キルは、上記で定義した通りであり、当該低級アルキルは、式：— CONRkR1 (式中、 Rkは、水素、低級アルキル、ァリールまたはァラルキルであり、 R1は、水素、低級アル キル、ァリールまたはァラルキルであり、当該低級アルキル、ァリールおよびァラルキ ノレは、上記で定義した通りである）の基からなる群から選択される 1〜5個の置換基を 有して!/、てもよく、置換位置は特に限定されな!/、]の基；
(11)式： CON (Hまたは低級アルキル）一（CHRm) —T [式中、 qは、 0〜6の整数 であり；当該低級アルキルは、上記で定義した通りであり； Rmは、水素、上記で定義し たァラルキルまたは上記で定義したアルキル（特に低級アルキル）であり、これらは OHおよび CONH 力 なる群から選択される 1〜3個の置換基で置換されていて
2
もよぐ置換位置は特に限定されない; Tは、水素；式： CONRnR° (式中、 Rnは、水 素、低級アルキル、ァリールまたはァラルキルであり、 R。は、水素、低級アルキル、ァ リールまたはァラルキルであり、当該低級アルキル、ァリールおよびァラルキルは、上 記で定義した通りである）の基； NH— CO— RP (式中、 RPは、上記で定義した低級 アルキルまたは上記で定義したァラルキルである）の基；—NH— SO （低級アルキ
2
ノレ）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）の基； SO—(低級
2
アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）の基； 複素環 (式中、当該複素環は、上記で定義した通り（例、ピリジン、ピロリジンおよびモルホリ ン）であり、；!〜 3個の置換基 (例、ォキソ（すなわち、 =〇））を有していてもよぐ置換 位置は特に限定されない）の基；または CO （複素環）（式中、当該複素環は、上 記で定義した通り（例、ピぺリジンおよびモルホリン)である）の基である]の基；ならび に
(12)式：一（CH ) CO— NRtR11 (式中、 rは、 1〜6の整数であり； 1^は、水素、低
2 r
級アルキル、ァリールまたはァラルキルであり、 は、水素、低級アルキル、ァリール またはァラルキルであり、当該低級アルキル、ァリールおよびァラルキルは、上記で 定義した通りである）の基。
[0028] ァリールまたは複素環上の置換位置は、その任意の位置であってよぐ特に限定さ れなレ、。上記「置換されてレ、てもよ!/、チアゾール」の好まし!/、「置換基」は、メチルスル ホニルベンジル、スルファモイルベンジル（例、 4ースルファモイルベンジル）などであ る。メチルスルホニル基、スルファモイル基などの置換位置は、特に限定されない。
[0029] 式 (I)にお!/、て Xで示される「置換されて!/、てもよ!/、チアゾールカ、ら誘導された二価 の残基」の「チアゾールカ 誘導された二価の残基」部分としては、
[0030] [化 5]
Figure imgf000020_0001
[0031] が好ましい。「置換されていてもよいチアゾールカ 誘導された二価の残基」の「置換 基」としては、メチルスルホニルベンジル、スルファモイルベンジル（例、 4ースルファ モイルベンジル）などが好まし!/、。
[0032] 式（I)において Yで示される式（III)： J L Mの Jおよび Mで示される低級アルキレ ン、低級アルケニレンおよび低級アルキニレンとしては、上記で定義したものなどが 挙げられる。
[0033] 式（I)において Yで示される式（III)： J L Mの具体的な例としては、一（CH )
2 n
、 一 （CH ) NH—（CH ) 一 （CH ) O—（CH ) 一 （CH ) CO— O
2 n 2 n 2 n 2 n 2 n
— (CH ) 一、 （CH ) — O— CO— (CH ) 一、 （CH ) — CO— NH— (CH )
2 n 2 n 2 n 2 n 2 n 一 （CH ) 一 NH— CO—（CH ) 一 （CH ) 一 SO -NH- (CH ) 一また
2 n 2 n 2 n 2 2 n は—（CH ) — NH— SO— (CH ) —(各式中、 nは 0から 6の整数である。）などが
2 n 2 2 n
挙げられる。これらのうち、一（CH ) (CH ) -NH- (CH ) (CH )
2 n 2 n 2 n 2 n
— CO— O— (CH ) ―、一（CH ) — CO— NH— (CH ) —が好ましぐ一（CH )
2 n 2 n 2 n 2 n
—が特に好ましい。具体的には、一 （CH ) 一 CH -CO- ,— CH— NH
2 2 2 2
— CO— O CO— NH などが挙げられる。
[0034] 式（I)において Zで示される式（II)： A—B— D— Eの Aで表されるベンゼンから誘導 された二価の残基、またはチォフェン力 誘導された二価の残基としては、具体的に は、
[0035] [化 6]
Figure imgf000021_0001
などが挙げられる。
Bで表される NR2— CO—中の R2で示される低級アルキル、ァシルとしては、上 記で定義したものなどが挙げられる。 Bとしては、具体的には、結合、 NH— CO— (CH ) -CO- (式中、 nが 0から 2の整数である。 ) (CH ) （式中、 nが 0
2 n 2 n から 3の整数である。）などが挙げられる。
Dで表される NR3—中の R3で示される低級アルキル、アルコキシカルボニル、ァ シルとしては、上記で定義したものなどが挙げられる。 Dとしては、具体的には、 N H N (CH )—などが挙げられる。 [0037] Eで表される「置換されて!/、てもよ!/、ァミノ」には、非置換のアミ入及び 1または 2の 置換基で置換されたァミノが含まれる。「置換されていてもよいァミノ」は、式— NR4R5 で表される。
R4および R5は、それぞれ水素、非置換またはヒドロキシ等で置換されていてもよい 、低級アルキル、ァシル（特に、低級アルキルカルボニル、ヒドロキシ低級アルキル力 ノレボニル）、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルコキシカルボニル、ァリーノレ、ァラ ノレキル、シクロ低級アルキル、シクロ低級アルコキシカルボニル、スルフリル、スルフィ ニル、ホスホリル、複素環の基などが挙げられる。当該低級アルキル、ァシル（特に、 低級アルキルカルボニル）、アルコキシカルボニル、ァリール、ァラノレキル、シクロ低 級アルキル、シクロ低級アルコキシカルボニル、複素環は、上記の定義の通りである
[0038] R4および R5としては、それぞれ、具体的には、水素、低級アルキル (例、メチル、ェ チルなど）、ァセチル、ブタノィル、デカノィル、 3—ヒドロキシプロパノィル、 6—ヒドロ キシへキサノィルなどエトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、デシルォキシカルボ ニル、 2—ヒドロキシエトキシカルボニルなどが挙げられる。
また、他にも Eで表される「置換されて!/、てもよ!/、ァミノ」のァミノ部分は" Protective Groups in Organic Syntnesis 3rd Edition (JonnWiley and Sons発ネ丁、 1999年バこ！ id载 の方法などに従って保護（即ち、置換)されていてもよい。 R4 R5は、同一でも、異な つていてもよい。
[0039] 式（I)において Zで示される式（II)： A— B— D— Eの B— D— E部分（分子末端） としては、 Bが結合、 NH— CO 、または一（CH ) -CO- (式中、 nが 0から 2の
2 n
整数である。）であり； D力 S NH—または N (CH )—であり；および、 Eが置換さ
3
れていてもよいァミノである基などが挙げられる。具体的には、 B— D— E部分とし ては、 CO— NH— NH -CH -CO-NH-NH CH— CO— NH— NH
2 2 2 2
-CH -CH CO— N (CH ) -NH CH— CO— NH— NH— C H C
3 2 3 2 2 2 5
H CO— NH— N (CH ) CH ) CO— NH— NH NH— CO— NH—
2 3 2 2 2 2
NH NH— NH CH— NH— NH (CH ) NH— NH (CH )
2 2 2 2 2 2 2 2 3
NH— NH CH— CO— NH— NH— CO— CH CH— CO— NH— NH— CO-O-CH CH CH— CO— NH— NH— CO— O—（CH ) CH
2 3 2 2 3 3
CH CO— NH— NH— CO— O—（CH ) OH CH— CO— NH— NH— C
2 2 2 2
O-O- (CH ) CH CH— CO— NH— NH— CO—（CH ) CH CH
2 9 3 2 2 2 3
CO— NH— NH— CO—（CH ) OH CH— CO— NH— NH— CO—（C
2 2 5 2
H ) CH、あるいは CH— CO— NH— NH— CO—（CH ) — OH、などが挙
2 8 3 2 2 2
げられる。好ましくは一 （CH ) 一 CO— NH— NH、 一 CH— CO— NH— NHであ
2 2 2 2 2 化合物（I)としては、 N {4 [2—（4 ヒドラジノカルボユルフェニル）ェチル ] 1 ， 3 チアゾールー 2 ィル }ァセトアミド、
N— { 4 [2—（4 ヒドラジノカルボニルメチルフエニル）ェチル] 1 , 3 チアゾー ル一 2—ィル }ァセトアミド、
N—（4 { 2— [4一 （Ν' メチルヒドラジノカルボ二ルメチノレ）フエニル]ェチル } 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）ァセトアミド、
Ν- (4-{2-[4- (Ν メチルヒドラジノカルボ二ルメチノレ）フエ二ノレ]ェチル }—1, 3 チアゾールー 2 ィル）ァセトアミド、
Ν- (4-{2-[4- (Ν' ェチルヒドラジノカルボ二ルメチノレ）フエ二ノレ]ェチル } 1 ， 3 チアゾールー 2 ィル）ァセトアミド、
Ν- (4-{2-[4- (Ν', N'—ジメチルヒドラジノカルボニルメチル）フエニル]ェチ ル}ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）ァセトアミド、
Ν— { 4 [2—（4 ヒドラジノカルボニルメチルフエ二ノレ）ェチル] 5—（4ースルファ モイルベンジル） 1, 3 チアゾールー 2 イノレ}ァセトアミド、
Ν—（4一 {2— [4一 （2 ヒドラジノカルボニルェチル）フエニル]ェチル }一 1, 3 チ ァゾールー 2—ィル）ァセトアミド、
4 (4-{2-[2- (ァセチルァミノ） 1, 3 チアゾールー 4ーィノレ]ェチノレ }フエ二 ル）セミカルバジド、
Ν- (4-{2-[4- (Ν' ァセチルヒドラジノカルボ二ルメチノレ）フエ二ノレ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）ァセトアミド、
Ν- (4-{2-[4- (Ν'—ブタノィルヒドラジノカルボ二ルメチノレ）フエ二ノレ]ェチル } -1, 3 チアゾール—2 ィル）ァセトアミド、
N- (4-{2-[4- (Ν' デカノィルヒドラジノカルボ二ルメチノレ）フエ二ノレ]ェチル } -1, 3 チアゾール—2 ィル）ァセトアミド、
Ν— [4一（2— {4 [Ν'—（3 ヒドロキシプロパノィノレ）ヒドラジノカルボニルメチル] フエ二ノレ }ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィノレ]ァセトアミド、
Ν— [4一（2— {4 [Ν'—（6 ヒドロキシへキサノィノレ）ヒドラジノカルボニルメチル] フエ二ノレ }ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィノレ]ァセトアミド、
ェチル 2— [(4 {2— [2 （ァセチルァミノ） 1, 3 チアゾールー 4 ィル]ェチ ブチル 2— [(4 {2— [2 （ァセチルァミノ） 1, 3 チアゾールー 4 ィル]ェチ デシル 2— [(4 {2— [2—（ァセチルァミノ） 1, 3—チアゾールー 4 ィル]ェチ
2 ヒドロキシェチノレ 2—[(4 {2—[2—（ァセチルァミノ）ー1, 3 チアゾールー 4
4 （ヒドラジノカルボ二ルメチノレ）フエニル 2 ァセチルアミノー 1, 3 チアゾーノレ 4一力ノレボキシレート、
Ν- (4-{[4- (ヒドラジノカルボニルメチル）フエノキシ]メチル } 1, 3—チアゾール —2—ィル）ァセトアミド、
2 （ァセチルァミノ） Ν— [4 （ヒドラジノカルボニルメチル）フエニル] 1, 3 チ ァゾールー 4 カルボキサミド、
Ν— [4一（{ [4一（ヒドラジノカルボニルメチル）フエニル]アミノ}メチル）一 1, 3—チア ゾールー 2—ィル]ァセトアミド、
Ν— { 4 [2—（3 ヒドラジノカルボニルメチルフエ二ノレ）ェチル]— 1, 3 チアゾー ルー 2—ィル }ァセトアミド、
Ν—（4 {2— [5 （ヒドラジノカルボニル）チォフェン 2 ィル]ェチル } 1 , 3— チアゾールー 2—ィル）ァセトアミド、
Ν—（4 {2— [5 （ヒドラジノカルボニルメチル）チォフェン 2 ィル]ェチル } 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）ァセトアミド、
Ν—（4 {2— [5—（2 ヒドラジノカルボニルェチル）チォフェン 2 ィル]ェチル } -1, 3 チアゾール—2 ィル）ァセトアミド、
Ν—（4 {2— [5—（2 ヒドラジノカルボニルェチル）チォフェン 3 ィル]ェチル } -1, 3 チアゾール—2 ィル）ァセトアミド、
Ν— { 4 [2—（4 ヒドラジノフエ二ノレ）ェチル]— 1, 3 チアゾールー 2 ィル }ァセ 卜アミド、、
Ν- (4-{2-[4- (ヒドラジノメチノレ）フエ二ノレ]ェチル } 1, 3—チアゾールー 2— ィル）ァセトアミド、
Ν- (4-{2-[4- (2 ヒドラジノエチル）フエニル]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2—ィル）ァセトアミド、
Ν- (4-{2-[4- (3 ヒドラジノプロピノレ）フエ二ノレ]ェチル }ー1, 3 チアゾーノレ —2—ィル）ァセトアミド、
Ν- (4-{2-[3- (2 ヒドラジノエチル）フエニル]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2—ィル）ァセトアミド、
Ν- (4-{2-[5- (2 ヒドラジノエチル）チォフェンー2 ィル]ェチル } 1, 3— チアゾールー 2—ィル）ァセトアミド、
N—(4—{2—[5—(3— tドラジノプロピル）チォフェン 2 ィル]ェチル } 1 , 3— チアゾールー 2 ィル）ァセトアミドなどがあげられる。好ましくは、 N-{4-[2-(4 ヒドラジノカルボニルメチルフエニル）ェチル] -1,3-チアゾール -2 ィル }ァセト アミドなどである。
[0041] 化合物（I)が構造中に不斉炭素原子を有する場合、本発明は全てのェナンチォマ 一およびジァステレオマーを包含する。
[0042] 化合物 (I)は、医薬上許容され得る塩とすることもできる。本発明における医薬上許 容され得る塩は、医薬上許容され得る通常の塩であり、非毒性であれば特に限定さ れず、無機または有機塩基との塩、酸付加塩などが挙げられる。無機または有機塩 基との塩には、アルカリ金属塩 (例、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属 塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニゥム塩、およびアミン塩（例、トリ ェチルァミン塩、 N べンジルー N メチルァミン塩など）などが挙げられ、酸付加塩 には、鉱酸 (例、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫 酸)から誘導される塩、および有機酸 (例、酒石酸、酢酸、クェン酸、リンゴ酸、乳酸、 フマル酸、マレイン酸、安息香酸、グリコール酸、ダルコン酸、コハク酸およびァリー ノレスルホン酸 (例、 p—トルエンスルホン酸)）から誘導される塩などが挙げられる。
[0043] 本発明の化合物は、プロドラッグとして後述の医薬などに用いることができる。用語「 プロドラッグ」は、投与後、体内で VAP— 1阻害剤に変換する全ての化合物を包含す ることを意図する。当該プロドラッグは、本発明の化合物の任意の医薬上許容され得 るプロドラッグであってもよい。
[0044] 本発明の化合物は、 VAP— 1阻害剤、 VAP— 1関連疾患の予防または治療用の 医薬などの医薬の活性成分として用いることができる。
[0045] 「血管接着タンパク質 1 (VAP— 1)関連疾患」は、疾患の発現および/または進 行に VAP— 1が関連する疾患であれば特に限定はないが、血管透過性亢進疾患 [ 例、黄斑浮腫 (例、糖尿病性および非糖尿病黄斑浮腫）、加齢黄斑変性、加齢円板 状黄斑変性症、類嚢胞黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、糖尿病性網膜症、脈絡網 膜症、血管新生黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹彩炎、網膜血管炎、眼内 炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜炎、毛様体炎、強膜 炎、上強膜炎、視神経炎、球後神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性網膜剥離、角膜潰 瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、タイゲソン角膜炎、進行性モーレン潰瘍、細菌 感染またはウィルス感染によって、および眼科手術によって起こる眼炎症性疾患、眼 の物理的な損傷によって起こる眼炎症性疾患、痒み、発赤、浮腫および潰瘍を含む 眼炎症性疾患によって起こる症状、紅斑、多形性滲出性紅斑、結節性紅斑、環状紅 斑、浮腫性硬化症、皮膚炎 (例、乾癬、アレルギー性病変、扁平苔癬、薔薇色粃糖 湿疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、毛孔性紅色粃糠疹）、脈管神経症性浮腫 、咽頭浮腫、声門浮腫、声門下咽頭炎、気管支炎、鼻炎、咽頭炎、副鼻腔炎及び咽 頭炎または中耳炎]、肝硬変、本態性固定性高血圧、糖尿病、動脈硬化、（例えば、 糖尿病、動脈硬化および高血圧における）内皮損傷、糖尿病および尿毒症に関連 する心血管疾患、痛風および関節炎に関連する疼痛、結合組織の炎症性疾患また は症状 (例、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬関節炎および骨関節炎または変形 性関節疾患、ライター症候群、シエーダレン症候群、ベーチェット症候群、再発性多 発性軟骨炎、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、全身性硬化、好酸 球性筋膜炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、脈管炎、一過性の関 節炎、結節性多発性動脈炎、ゥェゲナー肉芽腫症、混合結合組織疾患および若年 性関節リウマチ）、消化管の炎症性疾患または症状 [例、クローン病、潰瘍性大腸炎 、過敏性腸症候群 (例、痙攣性結腸）、肝臓の線維症、 口腔粘膜の炎症 (例、口内炎 および再発性ァフタ口内炎） ]、中枢神経系の炎症性疾患または症状 (例、多発性硬 化症、アルツハイマー病、および虚血性卒中に関連する虚血再灌流障害）、肺炎症 性疾患または症状 (例、喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患）、微小血 管および大血管の疾患 (例、動脈硬化、網膜症、腎症、ネフローゼ症候群および神 経障害 (例、多発性神経障害、単神経障害および自律神経障害）、足潰瘍、関節の 問題および感染リスクの増加）を含む、炭水化物代謝に関連する疾患 (例、糖尿病お よび糖尿病由来の合併症）、脂肪細胞の分化もしくは機能または平滑筋細胞の機能 の異常に関連する疾患（例、動脈硬化および肥満）、血管疾患 [例、ァテローム性動 脈硬化、非ァテローム性動脈硬化、心筋梗塞および周辺動脈閉塞を含む虚血性心 疾患、レイノ一病およびレイノ一現象、閉塞性血栓性血管炎（例、バージャ一病）]、 慢性関節炎、炎症性腸疾患、 SSAO媒介合併症 [例、糖尿病 (例、インスリン依存性 糖尿病（IDDM)および非インスリン依存性糖尿病（NIDDM) )および血管合併症（ 例、心臓発作、狭心症、卒中、切断、失明および腎不全) ]などからなる群から選択さ れる疾患を含む。
「血管接着タンパク質 1 (VAP— 1)関連疾患の予防または治療」は、 VAP— 1阻 害作用を有する本発明の化合物（すなわち、 VAP— 1阻害剤）を上記 VAP— 1関連 疾患の治療（予防、症状の軽減、症状の減退、進行停止および治癒を含み得る）の 目的で、投与対象に投与することを意図する。
本発明における医薬、医薬組成物、 VAP— 1阻害剤、 VAP— 1関連疾患の予防ま たは治療用医薬 (以下、これらをまとめて本発明の医薬ともいう。）の投与対象は、種 々の動物（例、ヒト、マウス、ラット、ブタ、ィヌ、ネコ、ゥマ、ゥシなどの哺乳動物、特に ヒト）などである。
[0047] 本発明の医薬は、任意の経路により投与することができる。本発明における投与経 路には、全身投与 (例、経口投与または注射投与）、局所投与、眼周囲投与 (例、テ ノン嚢下投与）、結膜投与、眼内投与、網膜下投与、脈絡膜上投与 (suprachoroidal) および眼球後投与などが挙げられる。本発明の医薬が投与される様式は、 VAP- 1 関連疾患への適用が予防的または治療的のいずれかであるかなどに応じて適宜決 定すればよい。
[0048] 本発明の医薬は、好ましくは、哺乳動物、特にヒトのような投与対象力 VAP— 1関 連疾患のリスクを有すると判断された後に速やかに投与される（予防的治療)か、ある いは当該投与対象が VAP— 1関連疾患を発症し始めた後に速やかに投与される（ 療法的治療)。治療計画は、用いられる活性成分の種類、投与量、投与の経路、原 因、および必要に応じて VAP— 1関連疾患の自覚の程度などに応じて適宜決定す れば'よい。
本発明の医薬の投与方法としては、一般の医薬における自体公知の方法を用いる ことができる。投与経路は、効果的な経路を適宜選択すればよぐまた、 1または 2以 上の経路を用いることができる。従って、上記の投与経路は単なる例示であり、これら に限定されるものではない。
ヒトを含む動物、特にヒトのような投与対象における本発明の医薬の用量 (投与量） は、合理的な期間にわたって投与対象に所望の反応を及ぼすのに十分である量と すればよい。用量は、用いられる活性成分の強度、投与対象の年齢、種、症状また は疾患の状態および体重ならびに疾患の程度を含む種々の要因、投与の経路、タイ ミングおよび回数などに応じて適宜決定すればよい。用量はまた、投与の経路、タイ ミングおよび回数などに応じて適宜調整すればよい。症状または疾患の状態によつ ては、複数回の投与を必要とする長期の治療を必要とし得る場合もある。
[0049] 用量および投与計画は、当業者に公知の通常の範囲で見出される技術により決定 すること力 Sできる。一般的には、治療または予防は、化合物の最適用量よりも少ない 用量から開始する。その後、この状況下で最適な効果が得られるまで、用量を少しず つ増加させる。本発明の医薬 (VAP— 1阻害剤など）は、通常約 0. 03ng/kg体重 /日〜約 300mg/kg体重/日の用量、好ましくは、約 0. 003 μ g/kg体重/日〜 約 10mg/kg体重/日の用量で、 1日当たり単回投与もしくは 2〜4回の投与でまた は持続的に投与することができる。
本発明の医薬組成物は、好ましくは、「医薬上許容され得る担体」、および活性成 分として、 VAP— 1関連疾患を予防的または治療的に処置するのに十分な量の本 発明の化合物 (VAP— 1阻害剤）を含む。担体は、医薬として通常用いられる任意の ものであってよぐこれは物理化学的な検討事項 (例、溶解度、および当該化合物に 対する反応性の欠如）および投与の経路によって限定される場合を除き、特に限定 されない。
[0050] 本発明の医薬における本発明の化合物の量は、組成物の処方によって変化し得る
1S 通常 0. 00001-10. 0重量0 /0、好まし < (ま 0. 00；!〜 5重量0 /0、さらに好まし <ίま 0. 001〜；!重量％である。
[0051] 本発明の医薬の投与形態は特に限定されず、所望の VAP— 1阻害作用を達成す るために種々の形態で投与することができる。本発明の医薬は、本発明の化合物を 単独でまたは医薬上許容され得る担体または希釈剤などの添加剤と組み合わせて 製剤化し、経口または非経口投与することができる。製剤の特性および性質は、用い る活性成分の溶解度および化学的特性、選択された投与経路および標準的な薬学 的プラクティスによって決定される。経口投与に用いる製剤としては、固体剤形 (例、 カプセル、錠剤、散剤）または液体形態 (例、溶液または懸濁液)などが挙げられる。 非経口投与に用いる製剤としては、無菌溶液または懸濁液の形態である注射、点滴 などが挙げられる。固体経口製剤は、通常の賦形剤などを含み得る。液体経口製剤 は、種々の芳香剤、着色剤、保存剤、安定化剤、可溶化剤または懸濁剤などを含み 得る。非経口製剤は、例えば、無菌の水性または非水性の溶液または懸濁液であり 、特定の種々の保存剤、安定化剤、緩衝化剤、可溶化剤または懸濁化剤などを含み 得る。必要に応じて、種々の等張化剤を添加してもよい。
本発明の医薬は、本発明の効果を阻害しない限り、他の薬学的に活性な化合物を 含んでいてもよい。
[0052] 本発明の医薬はまた、本発明の効果を阻害しない限り、他の薬学的に活性な化合 物を同時投与することができる。「同時投与」は、他の薬学的に活性な化合物を、本 発明の医薬の投与前に、同時に (例えば、同一の製剤中または別の製剤中で）また は投与後に投与することを意味する。例えば、コルチコステロイド、プレドニゾン、メチ ルプレドニゾン、デキサメタゾンもしくはトリァムシノロンァセチニドまたは非コルチコス テロイド抗炎症性化合物（例、イブプロフェンまたはフルビプロフェン)を同時投与す ること力 Sできる。同様に、ビタミンおよびミネラル (例、亜鉛、抗酸化剤（例、カロテノイド (例、キサントフィルカロテノイド様ゼアキサンチンまたはルティン) ) )ならびに微量栄 養などを同時投与することができる。
本発明の化合物は、 VAP— 1阻害剤、 VAP— 1関連疾患の予防または治療用医 薬のような医薬の製造に有用である。
[0053] 化合物（I)は、以下の手順で製造することができるが、当該手順に限定されるわけ ではない。当業者は、自体公知の通常の方法に従って手順を改変できる。化合物 (I )は、式：
[0054] [化 7]
R1— NH— X— Y— A— B— D— E
[0055] (式中、各記号は、前記定義と同一である。 )
で示すことあでさる。
下記スキーム 1に化合物 (I)の製造方法の手順を示す。
化合物（I)は、下記スキーム 1に表される、部分構造としての 3つの化合物（1)、 (2) 、（3)を化学結合させて製造することができる。化合物（1)、（2)、（3)はその塩を用 いてもよい。
結合の順序は（1)と（2)を結合させた後に（3)を結合させる場合と、先に（2)と（3) を結合させ、最後に（1)と結合させる方法があり、どちらの順序でも化合物 (I)を製造 する事ができる。また、必要に応じて D— Eの脱保護反応を行う場合、医薬上許容さ れ得る塩に変換する場合がある。化合物（I)の製造方法は当該手順に限定されるわ けではなぐ当業者は、 自体公知の通常の方法に従って手順を適宜改変できる。
[0056] [化 8]
Figure imgf000031_0001
——► R1— H— X— Y— A— B— D— E
[0057] (各式中、
Figure imgf000031_0002
X Y A B D、および Eは前記定義と同一である。 L2は化合物（2) の L3と化学結合を形成し、 Yを形成する反応性の官能基である。 L3は化合物（1)の L 2と化学結合を形成し、 Yを形成する反応性の官能基である。 L4は化合物 (I)の分子 末端にヒドラジン構造、ァシルヒドラジン構造を構築するために化合物（3)と反応し、 Bを構築する官能基である。 L5は、水素、低級アルキル、アルコキシカルボニル、ァシ ルまたは保護基である。 )
化合物（1)の L2は化合物（2)の L3と化学結合を形成し、 Yを形成するために必要 な反応性の官能基であり、例えば、 (CH ) CHO (CH ) OH (CH )
2 u 2 u 2
—ハロゲン、一（CH ) — C〇〇H、一（CH ) — C〇一ハロゲン、一（CH ) — NH u 2 u 2 u 2 u 2 - (CH ) - SO H - (CH ) - SO—ハロゲン、または一（CH ) —〇Hから誘
2 u 3 2 u 2 2 u
導される一（CH ) — O ァシル（例、一（CH ) — O ァセチルなど）、一（CH ) -
2 u 2 u 2 u スルホン酸エステル（例、一（CH ) —〇S〇 CHなど）、あるいは一（CH ) —ハロゲ
2 u 2 3 2 u ンなどから誘導される Wittig試薬などである（各式中、 uは 0 6の整数である。ハロ ゲンとしては、塩素、臭素、ヨウ素が例示される。）が、これらに限定されるものではな い。
化合物（1)またはその塩は、市販のものであってもよいし、または、国際公開第 200 4/067521号などに記載の自体公知の方法に従って製造することもできる。
[0058] 化合物（2)の L3は化合物（1)の L2と化学結合を形成し、 Yを形成するために必要 な反応性の官能基であり、例えば、 (CH ) CHO (CH ) OH (CH )
2 2 2
—ハロゲン、一（CH ) — C〇〇H、一（CH ) — C〇一ハロゲン、一（CH ) — NH
2 v 2 v 2 v 2
- (CH ) - SO H - (CH ) - SO—ハロゲン、または一（CH ) —OHから誘導 される一（CH ) —O アシノレ（例、 - (CH ) —O ァセチノレなど）、 - (CH ) ース
2 2 2 ノレホン酸エステル（例、一（CH ) -OSO CHなど）、あるいは一（CH ) —ハロゲン
2 2 3 2
等から誘導される Wittig試薬などである（各式中、 Vは 0〜6の整数である。ハロゲン としては、塩素、臭素、ヨウ素が例示される。）が、特に限定されるものではない。 L4は 化合物（I)の分子末端にヒドラジン構造、ァシルヒドラジン構造を構築するために化合 物（3)と反応し、 Bを構築するために必要な官能基であり、例えば、 (CH ) -CH
2 w
〇、一（CH ) —〇H、一（CH ) —ハロゲン、一（CH ) — C〇〇H、一（CH ) — C
2 w 2 w 2 w 2 w
〇一ハロゲン、一（CH ) — NHR2などである（各式中、 wは 0〜6の整数である。ハロ
2 w
ゲンとしては、塩素、臭素、ヨウ素が例示される。 R2は前記定義と同一である。）が、特 に限定されるものではない。
化合物（2)またはその塩は、市販のものであってもよいし、または、国際公開第 200 4/067521号、国際公開第 2006/011631号などに記載の自体公知の方法に従 つて製造することもできる。
[0059] 化合物（3)は化合物（I)の分子末端にヒドラジン構造、ァシルヒドラジン構造を構築 するためのヒドラジン等価体であり、市販のものであってもよいし、または、自体公知 の方法に従って製造することもできる。また、 L5における保護基とは、不必要な反応 を回避する目的で導入され、最終工程までに除去される官能基である場合であり、 例えば製造例に示す（CH ) C OCO などの保護基が挙げられる。 L5における低
3 3
級アルキル、アルコキシカルボニル、ァシルは、前述の R3で示される低級アルキル、 アルコキシカルボニル、ァシルと同様のものが例示される。
[0060] Yが炭素鎖である化合物（I)を製造する場合は、 Wittig反応、 Horner— Emmons 反応、アルドール縮合反応、 Claisen縮合、もしくは類似の炭素 炭素結合形成反 応を利用して化合物（1)またはその塩を、化合物（2)またはその塩 (ある!/、は化合物 (2)と（3)をあらかじめ縮合させた化合物）と化学結合させ、低級アルケニレンある!/、 は低級アルキニレンを含む Yを構築する。化合物（1)および（2)の適切な塩は、化合 物（I)について例示したものと同じであってもよい。種々の炭素 炭素結合形成反応 が利用可能であるが、好ましい例として、 Wittig反応、及びその類似反応を利用する 場合は、 L2がー（CH ) —CHOであり、 L3がー（CH ) ハロゲン等から誘導される ホスホニゥム塩類 (Wittig試薬）である力、、または、 L2が一（CH ) —ハロゲン等から
2 u
誘導されるホスホニゥム塩類 (Wittig試薬）であり、 L3がー（CH ) —CHOであること
2
が望ましい（各式中、 u Vは前記定義と同一である。ハロゲンとしては、塩素、臭素、 ヨウ素が例示される。）。反応は、通常、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ キシド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンのような通常の溶媒、および反応に悪影響を 及ぼさない他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で、カリウム tert ブトキシド、水 素化ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの一般的な塩基の存在下で行われる。反応温 度は特に重要ではなぐ反応は、冷却下ないし加熱下で行われる。生成物は、濃縮、 減圧下での濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、相転移、クロマトグラフィーなどの公 知の分離または精製手段により単離または精製することができ、また、化合物（I)に ついて例示した塩と同様の塩に変換することもできる。
[0061] 必要に応じて、低級アルケニレンあるいは低級アルキニレンを水素添加し、低級ァ ルキレンに変換することができる。 Yをアルキレン結合に変換する場合は、種々の均 一系触媒、または不均一系触媒の存在下、通常の方法に従って、水素添加反応を 行う。なかでも不均一系触媒を用いた接触水素化が好ましぐパラジウムカーボンの ような触媒の存在下で行われる。
[0062] Yがエステル、アミドまたはスルホンアミドを含む基である化合物（I)を製造する場合 は、化合物（1)またはその塩を、化合物（2)またはその塩 (あるいは化合物（2)と（3) をあらかじめ縮合させた化合物）と縮合させて、エステルあるいはアミド結合を構築す る。この場合、 L2がー（CH ) —OH (CH ) -NH (CH ) ハロゲンなど
2 u 2 u 2 2 u
であり、 L3がー (CH ) COOH (CH ) CO ハロゲン、 CH ) SO H
2 2 2 3 - (CH ) - SO—ハロゲンなどである力 、または、 L2が一（CH ) — C〇〇H - (
2 2 2 u
CH ) —C〇一ハロゲン、一（CH ) - SO H - (CH ) - SO ハロゲンなどであ
2 u 2 u 3 2 u 2
り、 L3が—（CH ) ―〇H - (CH ) -NH - (CH ) —ハロゲンなどであり、一般
2 2 2 2
的な有機合成手法に基づいて Yを構築することができる（各式中、 u Vは前記定義と 同一である。ハロゲンとしては、塩素、臭素、ヨウ素が例示される。）。反応は、通常、 ジクロロメタン、アセトン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 N, N ジメチルホル ムアミドのような通常の溶媒、および反応に悪影響を及ぼさな!/、任意の他の有機溶 媒、またはそれらの混合物中で行われる。必要に応じて、 1ーェチルー 3—（3—ジメ チルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩、 N, N'—ジシクロへキシルカルポジイミド 、 N, N'—カルボニルジイミダゾールなどの縮合剤を使用する。また、 N, N ジメチ ノレ一 4—アミノビリジン、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール、 1—ヒドロキシスクシンイミド 、 3, 4 ジヒドロー 3 ヒドロキシー4 ォキソ 1 , 2, 3 べンゾトリアジンのような添 加剤の存在下でも行われる。反応温度は特に重要ではなぐ反応は、冷却下ないし 加熱下で行われる。
[0063] Yがァミンを含む基である化合物（I)を製造する場合、 L2がー（CH ) — NH、また
2 2 はその塩などであり、 L3がー (CH ) 一 CH〇、一 (CH ) 一ハロゲンなどであるか、ま
2 2
たは L2が一（CH ) — CH〇、一（CH ) —ハロゲンなどであり、 L3が一（CH ) — N
2 u 2 u 2
H、またはその塩などであり、一般的な有機合成手法に基づいて Yを構築することが
2
できる（各式中、 U、 Vは前記定義と同一である。ハロゲンとしては、塩素、臭素、ヨウ素 が例示される。）。反応は、通常、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、アルコール 類など通常の溶媒、および反応に悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒、または それらの混合物を反応溶媒として、ァミンとアルデヒドを縮合させて Schiff塩基とし、 これを水素化ホウ素ナトリウムや水素化ホウ素シァノナトリウムなどで還元する事で二 級ァミン構造を構築する。もしくはァミンとハロゲン化合物との縮合反応によっても同 構造を構築する。ハロゲン化合物を利用する場合は、 N, N ジイソプロピルァミン、 トリェチルァミン、炭酸カリウムなどの塩基が反応剤として使用され、テトラヒドロフラン 、ァセトニトリル、 N, N ジメチルホルムアミドような通常の溶媒、および反応に悪影 響を及ぼさなレ、他の有機溶媒、またはそれらの混合物が反応溶媒として使用される。 反応温度は特に重要ではなぐ反応は、冷却下ないし加熱下で行われる。生成物は 化合物（I)について例示した塩と同様の塩に変換することもできる。
[0064] Yがエーテル結合を含む基である化合物（I)を製造する場合は、 L2が一（CH ) —
2
〇Hなどであり、 L3が一（CH ) ―〇H、 - (CH ) —ハロゲン、一（CH ) —スルホン
2 2 2
酸エステルなどである力、または、 L2が一（CH ) ―〇H、 - (CH ) ハロゲン、― (
2 u 2 u
CH ) ースルホン酸エステルなどであり、 L3がー（CH ) —〇Hなどであり、一般的な
2 u 2
有機合成手法に基づいて Yを構築することができる（各式中、 u、 Vは前記定義と同一 である。ハロゲンとしては、塩素、臭素、ヨウ素が例示される。）。エーテル結合を形成 させる方法としては、 Williamson法、銅触媒等を用いる芳香族ハライドからのエーテ ル合成法、光延反応、その他自体公知の製造方法によって製造することができる。こ れらの反応は、通常、ァセトニトリル、ジクロロメタン、アセトン、テトラヒドロフラン、 N, N ジメチルホルムアミドのような通常の溶媒、および反応に悪影響を及ぼさない任 意の他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。反応温度は特に重要で はなぐ反応は、冷却下ないし加熱下で行われる。また、生成物は化合物（I)につい て例示した塩と同様の塩に変換することができる。
[0065] 化合物（I)の分子末端はヒドラジノカルボニル基、あるいはヒドラジノ基である。
化合物（I)の分子末端にヒドラジノカルボニル基、あるいはヒドラジノ基を導入する方 法の 1例を下記スキーム 2に示す。
[0066] [化 9コ
スキーム 2
Figure imgf000035_0001
(1+2) or (2) (3)
R1— H— X— Y— A— B— D— E
[0067] (各式中、
Figure imgf000035_0002
X、 Y、 A、 B、 D、および Εは化合物（I)についての定義と同一である。
L4および L5は、上記定義と同一である。 )
Βがー（CH ) CO である化合物（I)を製造する場合は、化合物（2) (あるいは
2 n
化合物（1)と（2)を結合させた化合物）の L4として一（CH ) —COOH、およびその
2 w
エステル類、例えば、 - (CH ) -COOCH、もしくは一 (CH ) — C〇一ハロゲン（
2 w 3 2 w
各式中、 wは前記定義と同一である。ハロゲンとしては、塩素、臭素、ヨウ素が例示さ れる。）の構造が必要となる。あらかじめ化合物（2)に原料段階からカルボキシル基と して組み込んでおいてもよいし、相当するカルボン酸エステルの加水分解、アルコー ルの酸化などにより、合成工程の一部として構築してもよい。 カルボン酸、カルボン酸エステル、あるいは酸ノヽライドとヒドラジンほたは保護され たヒドラジン)を縮合させることで化合物（I)の分子末端にヒドラジノカルボニル基（式（ I)中、 Bが一 (CH ) — CO—、 Dが一 NR3—、 Eが置換されていてもよいアミノ基）を
2 w
構築する。 （式中、 wは前記定義と同一である。）反応は、通常、ジクロロメタン、ァセト 二トリル、テトラヒドロフラン、 N, N ジメチルホルムアミドのような通常の溶媒、および 反応に悪影響を及ぼさなレ、任意の他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行わ れる。カルボン酸から合成する場合は、 1 , 1 '—カルボニルジイミダゾール、 N, Ν' - ジシクロへキシルカルポジイミドなどの縮合剤を使用する。また、塩化チォニル、ォキ サリルクロリドなどで酸ハライドに誘導した後、縮合反応を行っても良い。また、その他 、種々公知の方法に従ってヒドラジンとの縮合反応を行うことができる。
[0068] Βがー NR2— CO である化合物（I)を製造する場合は L4として NHR2の構造が 必要となる。あらかじめ化合物（2)に原料段階からアミノ基または保護されたァミノ基 として組み込んでおレ、てもよ!/、し、ニトロ基の還元などにより合成工程の一部として構 築してもよい。アミノ基を、例えば、 1 , 1 '—カルボニルジイミダゾールと tert-ブトキシ 力ルバゼートから調製される tert ブチル 2 （1H—イミダゾールー 1ーィルカルボ ニル）ヒドラジンカルボキシレートなどで処理する事により、 Bがー NR2— CO—、 Dが NR3—、 Eが置換されて!/、てもよ!/、ァミノ基である分子末端構造を構築する事がで きる。反応は、通常、ジクロロメタン、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、 N, N ジメチ ルホルムアミドのような通常の溶媒、および反応に悪影響を及ぼさな!/、任意の他の有 機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。反応温度は特に重要ではなぐ反応 は、冷却下ないし加熱下で行われる。
[0069] Bがー（CH) —である化合物（I)を製造する場合は、化合物（2) (あるいは化合物（
1)と（2)を結合させた化合物）の L4として—（CH ) — CHO、—（CH ) —ハロゲン
2 w 2 w
もしくは—（CH ) OH (各式中、 wは前記定義と同一である。ハロゲンとしては、塩
2 w
素、臭素、ヨウ素が例示される。）などの構造が必要となる。あらかじめ化合物（2)に 原料段階からこれらの官能基 (ホルミル基、ハロゲンある!/、は水酸基）を組み込んで おいてもよいし、ホルミル基は相当するカルボン酸、カルボン酸エステルの還元、ァ ノレコールの酸化などにより、ハロゲンは相当するアルコールのハロゲン化、また、水 酸基は相当するカルボン酸、カルボン酸エステルの還元、カルボン酸エステルまたは ノ、ライド等の加水分解などにより合成工程の一部として構築してもよい。
[0070] ホルミル基（アルデヒド）とヒドラジン類（あるいは保護されたヒドラジン類）を縮合させ て Schiff塩基とし、これを水素化ホウ素ナトリウムや水素化ホウ素シァノナトリウムなど で還元する事でヒドラジノ基を構築する。もしくはヒドラジン類（あるいは保護されたヒド ラジン類）とハロゲン化合物との縮合反応によっても同構造を構築する。反応は、通 常、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミドのような通常の溶 媒、および反応に悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒、またはそれらの混合物 中で行われる。反応温度は特に重要ではなぐ反応は、冷却下ないし加熱下で行わ れる。
[0071] 上記方法の他にも、水酸基（アルコール)からヒドラジノ基を構築する方法として、光 延反応が利用できる。ヒドラジン等価体として tert—ブチル （1 , 3—ジォキソー 1 , 3 ージヒドロー 2H—イソインドールー 2—ィル）力ルバメートを使用し、トリフエニルホスフ イン、ジェチルァゾジカルボキシレートを反応剤として縮合させる。ヒドラジン分解によ り、フタルイミド部位を除去した後、酸により tert—ブトキシカルボ二ル基を除去するこ とにより化合物（I)の分子末端にヒドラジノ基（式 (I)中、 Bがー CH —、 Dがー NR3—
2
、 Eが置換されていてもよいアミノ基）を構築することができる。また、その他、種々公 知の有機化学的方法に従ってヒドラジノ基を構築することができる。
[0072] この様にして製造された化合物（I)は結晶化、再結晶、相転移、クロマトグラフィー などの公知の分離または精製手段により単離または精製することができる。また、医 薬上許容され得る塩に変換することができる。
[0073] 以下、本発明を実施例 (製造例及び試験例)により、さらに詳細に説明する力 これ は本発明を限定するものではない。
実施例
[0074] 下記製造例に用いられる原料化合物は公知の方法（国際公開第 2004/067521 号、国際公開第 2006/011631号、国際公開第 2006/028269号)などにより製 造すること力 Sでさる。
[0075] 製造例 1 N-{4-[2-(4-ヒドラジノカルボユルフェニル)ェチル ]-l，3-チアゾール -2-ィル }ァセトアミ ドの合成
[0076] [化 10]
Figure imgf000038_0001
[0077] 4-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ェチル }安息香酸メチル (913.1mg ， 3.000mmol)にエタノール (25ml)、水 (2.5ml)を加えて懸濁状態とした。 6N水酸化ナトリ ゥム水溶液 (2.5ml， 15mmol)を 0°Cで加え、室温で 24時間撹拌した。 0°Cに冷却後、 1N 塩酸 (15ml)を加えて撹拌した。エタノールを減圧留去し、残渣に水 (10ml)を加えて撹 拌した。生成した固体を濾取し、水で 2回洗浄した。減圧乾燥し、白色固体として 4-{2 -[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ェチル }安息香酸 (517.3mg， 1.782mmol ，収率 59.4%)を得た。
[0078] [化 11]
Step~2
Figure imgf000038_0002
[0079] 4-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ェチル }安息香酸 (583.0mg， 2.00 8mmol)の無水 N，N-ジメチルホルムアミド (5ml)溶液に 1，1'-カルボニルジイミダゾール（ 486.5mg, 3.000mmol)を加え、 50°Cで 2時間撹拌した。室温まで冷却後、ヒドラジン '一 水和物 (0.49ml， lOmmol)を加え、室温で 6時間撹拌した。水 (10ml)を加えて撹拌し、 生成した固体を濾取した。水で 3回、酢酸ェチルで 3回洗浄した。減圧乾燥し、白色 固体として表題化合物 (548.3mg， 1.801mmol,収率 89.6%)を得た。
融点 219〜221°C H-NMR (200MHz, DMSO- d6): δ (ppm): 12.00(1H, brs), 9.68(1H, brs), 7.72(2H, d， J=8.1Hz), 7.26(2H, d， J=8.1Hz), 6.73(1H, s)， 4.46(2H, brs), 3·05_2·81(4Η， m)， 2.11 (3H， s)
13C-NMR (50MHz, DMSO- d6): δ (ppm): 168.7, 166.3, 157.9, 150.6, 145.2, 131.5, 128.7, 127.5, 108.0, 34.8, 32.9, 23.0
[0080] 製造例 2
N-{4-[2-(4-ヒドラジノカルボニルメチルフエニル)ェチル ]-l，3-チアゾール -2-ィル }ァ セトアミドの合成
[0081] [化 12]
Figure imgf000039_0001
[0082] 2-(4-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ェチル }フエ二ル)酢酸（913.1 mg， 3.000mmol)の無水 N，N-ジメチルホルムアミド (7.5ml)溶液に 1，1'-カルボニルジイミ ダゾール (729.7mg， 4.500mmol)を加え、 50°Cで 1時間撹拌した。室温まで冷却後、ヒド ラジン ·一水和物 (0.73ml， 15mmol)を加え、室温で 2時間撹拌した。水 (25ml)を加えて 撹拌し、生成した固体を濾取した。固体を水で 3回、酢酸ェチルで 3回、テトラヒドロフ ランで 2回洗浄した。減圧乾燥し、白色固体として表題化合物 (538.1mg， 1.690mmol, 収率 56.3%)を得た。
融点 200〜202°C
1H-NMR(200MHz, DMSO_d6): δ (ppm): 12·08(1Η， brs), 9· 18(1Η， brs), 7.20—7.04(4 H，m)， 6·74(1Η， s)， 4·21(2Η， brs), 3.40- 3·25(2Η， m)， 3·00— 2·80(4Η， m)， 2· 11(3Η， s) 13C-NMR(50MHz, DMSO— d6): δ (ppm): 169.8, 168.4, 157.6, 150.5, 139.6, 133.9, 1 29.0, 128.2, 107.5, 40.3, 34.3, 33.0, 22.7
[0083] 製造例 3
N-(4-{2-[4-(N'_メチルヒドラジノカルボニルメチル)フエニル]ェチル }-l，3-チアゾール -2-ィル)ァセトアミドの合成
製造例 4 N-(4-{2-[4-(N-メチルヒドラジノカルボニルメチル)フエニル]ェチル }-l，3-チアゾール- 2-ィル)ァセトアミドの合成
[化 13]
Figure imgf000040_0001
製造例 2と類似の方法により、 4-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ェ チル }フエニル酢酸 (l.OOg, 3.29mmol)をメチルヒドラジンと縮合させた。粗生成物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (富士シリシァ NH-DM2035, 70g，ジクロロメタン:メタノ ール =30: 1)で精製し、 2つの分画を得た。高極性分画を減圧濃縮し、析出した結晶を ジイソプロピルエーテルで洗浄した。結晶を乾燥し、白色固体として N-(4-{2-[4-(N'_ メチルヒドラジノカルボ二ルメチノレ)フエ二ノレ]ェチル }-1，3-チアゾール -2-ィノレ)ァセトァ ミド (製造例 3、表題化合物 )(0.30g， 0.905mmol,収率 27.5%)を得た。
融点 179〜181°C
:H-NMR (200MHz, DMSO- d6): δ (ppm): 12·08(1Η， brs), 9·48(1Η， brs), 7.20— 7·05( 4H，m)， 6·74(1Η， s)， 4·80(1Η， brs), 3·28(2Η， s)， 3.00— 2·75(4Η， m)， 2.45- 2·35(3Η， m) ， 2· 12(3Η， s)
13C-NMR (50MHz, DMSO— d6): δ (ppm): 169.4, 168.7, 157.9, 150.9, 139.9, 134.1, 129.3, 128.6, 107.8, 40.8, 34.7, 33.3, (23.0, 22.9)
(アミド結合の s-cis/s-trans異性体により一部のピークが分裂して観測される） また、低極性分画を減圧濃縮し、析出した結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し た。得られた結晶をテトラヒドロフラン/ジイソプロピルエーテル力も再結晶、乾燥し、 白色固体として N-(4-{2-[4-(N-メチルヒドラジノカルボニルメチル)フエニル]ェチル }-1 ，3-チアゾール -2-ィル)ァセトアミド (製造例 4、表題化合物 )(0.14g， 0.42mmol,収率 12 .8%)を得た。 融点 173〜176°C
1H-NMR(200MHz, DMSO- d6): δ (ppm): 12.08(1H, brs), 7.20— 7·00(4Η， m)， 6.75(1H ， s)， 4.78(2H, s)， 3.78(2H, s)， 3.01(3H, s)， 2·95— 2·80(4Η， m)， 2.11(3H, m)
13C-NMR(50MHz, DMSO- d6): δ (ppm): 172.4, 168.4, 157.6, 150.6, 139.2, 134.7, 1 29.4, 128.1, 107.5, 38.3, 34.4, 33.1, (22.7, 22.6)
(アミド結合の s-cis/s-trans異性体により一部のピークが分裂して観測される）
[0086] 製造例 5
Ν-(4-{2-[4-(Ν'-ェチルヒドラジノカルボニルメチル)フエニル]ェチル }-1，3-チアゾー ル -2-ィル)ァセトアミドの合成
[0087] [化 14]
Figure imgf000041_0001
[0088] 製造例 2と類似の方法により、 4-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ェ チル }フエニル酢酸 (l.OOg, 3.29mmol)をェチルヒドラジンと縮合させた。ェチルヒドラジ ンはェチルヒドラジンーシユウ酸塩を約 2.4当量の水酸化ナトリウムで処理することで 調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (富士シリシァ NH-DM2035, 40g，ジクロロメタン:メタノール =40: 1)で精製した。 目的物を含む分画を濃縮し、析出 した結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。乾燥し、白色固体として表題 化合物 (129.6mg， 0.374mmol,収率 22.8%)を得た。
融点 182〜186°C
1H-NMR(200MHz, DMSO_d6): δ (ppm): 12·08(1Η， brs), 9.55— 9·41(1Η， br)， 7.20—7. 05(4Η， m)， 6·73(1Η， s)， 4·90_4·70(1Η， m)， 3·30(2Η， s)， 2.98-2.79(4Η, m)， 2.79-2.5 9(2Η， m)， 2.11(3Η, s)， 0·94(3Η， t， J=7.1Hz)
13C-NMR(50MHz, DMSO— d6): δ (ppm): 169.5, 168.7, 157.9, 150.8, 139.9, 134.2, 129.3, 128.6, 107.8, 45.8, 40.6, 34.7, 33.3, (23.0, 22.9), 13.5
(アミド結合の s-cis/s-trans異性体により一部のピークが分裂して観測される）
[0089] 製造例 6 Ν-(4-{2-[4-(Ν'，Ν'-ジメチルヒドラジノカルボニルメチル)フエニル]ェチル }-l，3-チアゾ ール -2-ィル)ァセトアミドの合成
[0090] [化 15]
Figure imgf000042_0001
[0091] 製造例 2と類似の方法により、 4-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ェ チル }フエニル酢酸 (l.OOg, 3.29mmol)を N，N-ジメチルヒドラジンと縮合させた。粗生成 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (富士シリシァ NH-DM2035, 40g,ジクロロメタ ン:メタノール =30: 1)で精製した。 目的物を含む分画を濃縮後、析出した結晶を濾取し 、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。乾燥し、微黄色固体として表題化合物 (0.88g， 0.254mmol,収率 77.3%)を得た。
融点 186〜189°C
1H-NMR(200MHz, DMSO— d6): δ (ppm): 12·08(1Η， brs), 8·99(1Η Χ 2/3， brs), 8.33(1 H X l/3, brs), 7.23-7.10(4H, m)， 6.73(lH X 2/3, s)， 6.72(lH X l/3, s)， 3.61(2H X 1/ 3)， 3.22(2H X 2/3, s)， 3.00-2.75(4H, m)， 2.45(6H X 2/3, s)， 2.41(6H X l/3, s)， 2.11( 3H， s)
13C-NMR(50MHz, DMSO_d6): δ (ppm): 173.0, 168.7, 167.9, 157.9, 150.9, 139.9, 1 39.6, 134.2, 129.7, 129.3, 128.6, 128.5, 107.8, 48.3, 46.9, 46.8, 41.0, 38.5, 34.7, 3 3.4, 23.0, 22.9
(アミド結合の s-cis/s-trans異性体の混合物として観測される）
[0092] 製造例 7
N-{4-[2-(4-ヒドラジノカルボニルメチルフエニル)ェチル ]-5_(4-スルファモイルベンジ ル) -1,3-チアゾール -2-ィル }ァセトアミドの合成
[0093] [化 16] Step - 1
Figure imgf000043_0001
CHCI3
[0094] ェチル 2-ァセチルァミノ- 5-ベンジル -1 ,3-チアゾール -4-カルボキシレート (10.08g，
33. 12mmol)のクロ口ホルム (200ml)溶液に 0°Cでクロ口硫酸 (22.1ml， 331mmol)を滴下 し、室温で 17時間撹拌した。反応液を氷水 (400ml)に注ぎ入れ、テトラヒドロフランで抽 出した。水層を酢酸ェチルで 2回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (富士シリシァ BW-300SP, 300g，ジクロロメタン:メタノール =40: 1)で精製し、淡黄色 固体としてェチル 2-ァセチルァミノ- 5_(4-クロロスルホニルベンジル) -1 ,3-チアゾー ノレ- 4-カルボキシレート (8.07g， 20.0mmol,収率 60.5%)を得た。
[0095] [化 17]
Step-2
Figure imgf000043_0002
[0096] ェチル 2-ァセチルァミノ- 5_(4-クロロスルホニルベンジル) -1 ,3-チアゾール -4-カル ボキシレート (8.00g， 19.9mmol)のテトラヒドロフラン (160ml)溶液に 0°Cで 28%アンモニア 水 (90.7ml， 1.34mol)を滴下し、室温で 2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥ ム水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテル (300ml)を加えた。 生成した固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。減圧乾燥し、白色固体 としてェチル 2-ァセチルァミノ- 5_(4-スルファモイルベンジル) -1 ,3-チアゾール -4-力 ルポキシレート (6.69g， 17.5mmol,収率 87.9%)を得た。
[0097] [化 18] Step - 3
Figure imgf000044_0001
[0098] ェチル 2-ァセチルァミノ- 5_(4-スルファモイルベンジル) -1,3-チアゾール -4-カル ボキシレート (6.50g， 17.0mmol)のテトラヒドロフラン (195ml)懸濁液に水素化ホウ素リチ ゥム (4.36g， 170mmol)を加え、 17時間加熱還流した。反応液を 0°Cに冷却し、 6N塩酸 ( 28.3ml, 170mmol)を滴下した。約 1/5量まで減圧濃縮し、水 (210ml)を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテル (300ml)を加えた。生成した固体を濾取し 、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。減圧乾燥し、黄白色固体として N-[4-ヒドロキ シメチル -5_(4-スルファモイルベンジル) -1,3-チアゾール -2-ィル]ァセトアミド (3.90g， 11.4mmol，収率 67.4%)を得た。
[0099] [化 19]
Step-4
Figure imgf000044_0002
[0100] N-[4-ヒドロキシメチル -5_(4-スルファモイルベンジル) -1,3-チアゾール -2-ィル]ァ セトアミド (3.38g， 9.90mmol)をジクロロメタン (240ml)、メタノーノレ (12ml)の混合溶媒に溶 解し、活性化二酸化マンガン (33.8g， 389mmol)を加え、室温で 5時間撹拌した。セライ ト (商品名、珪藻土)を通して反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣にジィ ソプロピルエーテル (100ml)を加えて、析出した固体を濾取、ジイソプロピルエーテル で洗浄した。減圧乾燥し、黄白色固体として N-[4-ホルミル- 5_(4-スルファモイルペン ジル) -1,3-チアゾール -2-ィル]ァセトアミド (2.39g， 7.04mmol,収率 71.1%)を得た。
[0101] [化 20] Step-5
Figure imgf000045_0001
[0102] (4-カルボキシメチルベンジル)トリフエニルホスホニゥムブロミド (8.859g， 18.03mmol) の無水 N，N-ジメチルホルムアミド (80ml)溶液に 0°Cでカリウム tert-ブトキシド (5.058g， 4 5.08mmol)を加え、室温で 30分間撹拌した。次いで、 N_[4_ホルミル- 5_(4_スルファモ ィルベンジル) -1 ,3-チアゾール -2-ィル]ァセトアミド (2.04g， 6.01mmol)の無水N，N-ジ メチルホルムアミド (30ml)溶液を加え、 5時間撹拌した。冷却下、水を加え、酢酸ェチ ル (200ml)で洗浄した。水層を 1N塩酸で酸性化 (pH5)し、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、黄白 色固体として粗 (4-{2-[2-ァセチルァミノ- 5_(4-スルファモイルペンジル) -1 ,3-チアゾ ール -4-ィル]ビュル }フヱニル)酢酸 (3.04g)を得た。
[0103] [化 21]
Step-o
Figure imgf000045_0002
[0104] 粗 (4-{2-[2-ァセチルァミノ- 5-(4-スルファモイルベンジル) -1 ,3-チアゾール -4-ィル ]ビュル }フエニル)酢酸 (3.04g)をメタノール (100ml)、テトラヒドロフラン (100ml)、酢酸 (10 ml)の混合溶媒に溶解し、 10%パラジウム炭素を加え、室温、常圧で水素添加した。反 応液を濾過、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メルク 9385， 90g， ジクロロメタン:メタノール =5: 1→1 : 1)で精製した。再度、シリカゲルカラムクロマトダラ フィー (メルク 9385， 90g，ジクロロメタン:テトラヒドロフラン =5: 1)で精製し、白色固体とし て (4-{2-[2-ァセチルァミノ- 5_(4-スルファモイルベンジル) -1 ,3-チアゾール -4-ィル] ェチル }フエ二ル)酢酸 (1.70g， 3.59mmol，収率 59.7%[St印- 5から])を得た。 [0105] [化 22]
Step - 7
Figure imgf000046_0001
[0106] (4-{2-[2-ァセチルァミノ- 5_(4-スルファモイルベンジル) -1,3-チアゾール -4-ィル] ェチル }フヱニル)酢酸 (50.0mg， 0.105mmol)の無水 N，N-ジメチルホルムアミド (lml)溶 液に、 1，1'_カルボニルジイミダゾール (45.1mg， 0.278mmol)を加え、 50°Cで 2時間撹拌 した。室温まで冷却後、ヒドラジン.一水和物 (0.05ml， l. lmmol)を加え、 17時間撹拌し た。氷水 (5ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水 (5ml)を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮乾固し、白色固 体として表題化合物 (12.0mg， 0.025mmol,収率 23.4%)を得た。
融点 183〜186°C
1H-NMR(200MHz, DMSO— d6): δ (ppm): 12·01(1Η， brs), 9·20(1Η， brs), 7·70(2Η， d， J=7.7Hz), 7·35_6·92(6Η， m)， 4·40(2Η， br)， 3·95(2Η， s)， 3·30(2Η， s)， 2·90_2·70(4Η， m)， 2·07(3Η， s)
13C-NMR(50MHz, DMSO): δ (ppm): 169.9, 168.3, 155.4, 145.7 144.8, 142.3, 139.6 ， 134.0, 129.1, 128.9, 128.4, 126.1, 123.1, 115.8， 34.8, 30.7, 22.5
[0107] 製造例 8
N-(4-{2-[4-(2-ヒドラジノカルボニルェチル)フエニル]ェチル }-l，3-チアゾール -2-ィ ノレ)ァセトアミドの合成
[0108] [化 23]
Figure imgf000046_0002
[0109] 3_(4-メチルフエニル) -2-プロペン酸 (8.110g， 50.00mmol)に四塩化炭素 (150ml)を加 え、懸濁させ、 N-ブロモスクシンイミド (8.899g， 50.00mmol)、過酸化ベンゾィル (25%含 水， 161.6mg， 0.500mmol)を加えた。 17時間加熱還流後、室温まで冷却し、減圧濃縮 した。得られた固体を濾取し、酢酸ェチルで 2回洗浄した。減圧乾燥し、微褐色固体 として 3-[(4-ブロモメチル)フエニル] -2-プロペン酸 (7.777g， 32.26mmol,収率 64.5%)を 得た。
[0110] [化 24]
Step— 2
Figure imgf000047_0001
[0111] 3-[4- (ブロモメチル)フエニル] -2-プロペン酸 (8.327g， 34.54mmol)の無水トルエン (13 5ml)溶液にトリフエニルホスフィン (9.059g， 34.54mmol)を加え、 4時間加熱還流した。 室温に冷却後、析出した固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで 3回洗浄した。減 圧乾燥し、微褐色固体として {4-[2- (カルボキシル)エチレン]ベンジル }(トリフエニル)ホ スホニゥムブロミド (15.64g， 31.07mmol,収率 89.8%)を得た。
[0112] [化 25]
Step - 3
Figure imgf000047_0002
[0113] {4-[2- (カルボキシル)エチレン]ベンジル }(トリフエ二ノレ)ホスホニゥムブロミド (5.537g， l l.OOmmol)の無水 N，N-ジメチルホルムアミド (50ml)溶液にカリウム tert-ブトキシド (3.3 66g， 30.00mmol)を 0°Cで加え、室温で 30分撹拌した。 N_(4_ホルミル- 1，3_チアゾール -2-ィル)ァセトアミド (1.702g， lO.OOmmol)の無水 N，N-ジメチルホルムアミド (8ml)溶液 を加え、室温で 1時間撹拌した。水 (100ml)を加え、酢酸ェチルで 2回洗浄した。水層 に IN塩酸 (25ml)を加えて撹拌し、析出した固体を濾取し、水で洗浄した。減圧乾燥し 、黄色固体として 3_(4-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ビュル }フエ二 ル) -2-プロペン酸（2.913g， 9.266mmol,収率 92.7%)を得た。
[化 26]
Step-4
Figure imgf000048_0001
[0115] 3_(4-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ビュル }フエニル) -2-プロペン 酸 (2.913g， 9.266mmol)をテトラヒドロフラン (300ml)、メタノール (300ml)、酢酸 (60ml)の 混合溶媒に懸濁させ、 10%パラジウム炭素 (2.337g， 50%含水)を加え、室温、常圧で水 素添加 (約 100時間)した。セライトを通して、反応液を濾過した。濾液を減圧濃縮し、 生成した固体を濾取、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。減圧乾燥し、白色固体を 得た。また、母液濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (富士シリシァ BW-300S P， 75g，メタノール:ジクロロメタン =1 :20)にて精製した。 目的物を含む分画を集めて減 圧乾燥し、生成した固体をジイソプロピルエーテルで洗浄、減圧乾燥し、白色固体を 得た。生成物を統合し、 3_(4-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ェチル }フエニル)プロピオン酸（2.383g， 7.485mmol,収率 80.8%)を得た。
[0116] [化 27]
Step— 5
Figure imgf000048_0002
[0117] 3_(4-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ェチル }フエ二ル)プロピオン 酸 (573.1mg， 1.800mmol)の無水 N，N-ジメチルホルムアミド (4.5ml)溶液に 1，1'-カルボ ニルジイミダゾール (437.8mg， 2.700mmol)を加え、 50°Cで 1時間撹拌した。室温まで 冷却後、ヒドラジン '一水和物 (0.43ml， 9.0mmol)を加え、室温で 2.5時間撹拌した。水 ( 10ml)を加えて撹拌し、生成した固体を濾取した。水で 3回、酢酸ェチルで 3回洗浄し た。減圧乾燥し、白色固体として表題化合物 (525.7mg， 1.581mmol,収率 87.9%)を得 た。
融点 196〜198°C
1H-NMR(200MHz, DMSO- d6): δ (ppm): 12·06(1Η， brs), 8·93(1Η， brs), 7.17-7.02 ( 4H， m)， 6.72(1H, s)， 4· 14(2Η， brs), 2·90_2·78(4Η， m)， 2.75(2H, t， J=7.7Hz), 2.27(2 H， t， J=7.7Hz), 2.10(3H, s)
13C-NMR(50MHz, DMSO): δ (ppm): 171.0, 168.4, 157.6, 150.6, 139.1, 138.9, 128. 4， 128.3, 107.5, 35.3, 34.4, 33.1, 30.8, 22.4
[0118] 製造例 9
4-(4-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィノレ]ェチル }フエ二ノレ)セミカルバジ ドの合成
[0119] [化 28]
Step - 1
Figure imgf000049_0001
[0120] 1，1'_カルボニルジイミダゾール (810.8mg， 5.000mmol)の無水テトラヒドロフラン (5ml) 溶液に tert-ブトキシカルバゼート (660.8mg， 5.000mmol)を加え、室温で 1時間撹拌し た。 N-{4-[2-(4-ァミノフエ二ノレ)ェチル ]-1，3-チアゾール -2-ィル }ァセトアミド (518.7mg ， 2.000mmol)、トリェチルァミン (0.42ml， 3.0mmol)を加え、室温で 17時間撹拌した。酢 酸ェチル (40ml)、水 (30ml)を加えて撹拌し、静置後分液した。水層を酢酸ェチルで抽 出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (富士シリシァ BW-300SP, 45g,酢酸ェチル： へキサン =7:3→9: 1)で精製した。 目的物を含む分画を濃縮し、生成した固体をジイソ プロピルエーテルで洗浄、減圧乾燥し、白色固体として N' -tert-ブトキシカルボニル -4-(4-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィノレ]ェチル }フエ二ノレ)セミカルバジ ド (663.4mg， 1.581mmol,収率 79. 1%)を得た。
[0121] [化 29]
Step2
Figure imgf000050_0001
[0122] N'-tert-ブトキシカルボニル _4-(4-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1 ,3-チアゾール -4-ィル] ェチル }フエニル)セミカルバジド (629.3mg， 1.500mmol)の無水ジクロロメタン (7.5ml)溶 液に 4M塩化水素ジォキサン溶液 (7.5ml， 30mmol)を加え、室温で 2.5時間撹拌した。 減圧濃縮し、残渣に重曹水 (80ml)、酢酸ェチル (250ml)、テトラヒドロフラン (50ml)を加 え、静置後分液した。水層を酢酸ェチル-テトラヒドロフラン混合溶液 (5: 1)で 2回、酢 酸ェチルで 5回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮 乾固し、微桃色固体として表題化合物 (308.4mg， 0.966mmol,収率 64.3%)を得た。 融点 233〜236°C
1H-NMR(200MHz, DMSO- d6): δ (ppm): 12·08(1Η， brs), 8·53(1Η， brs), 7·39(2Η， d， J=8.3Hz), 7·34(1Η， brs), 7·04(2Η， d， J=8.3Hz), 6.71(1H, s)， 4.31(2H, brs), 2.90-2.7 8(4H， m)， 2.11(3H, s)
13C-NMR(50MHz, DMSO): δ (ppm): 168.1 , 157.3, 150.4, 137.7, 134.2, 128.2, 118. 1， 107.2, 33.9, 33.0, 22.3
[0123] 製造例 10
Ν-(4-{2-[4-(Ν'-ァセチルヒドラジノカルボニルメチル)フエニル]ェチル }-l，3-チアゾー ル -2-ィル)ァセトアミドの合成
[0124] [化 30]
Figure imgf000050_0002
[0125] 2-(4-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1 ,3-チアゾール -4-ィル]ェチル }フエ二ル)酢酸 (913.1 mg， 3.000mmol)の無水 N，N-ジメチルホルムアミド (7.5ml)溶液に 1，1'-カルボニルジイミ ダゾール (729.7mg， 4.500mmol)を加え、 50°Cで 1時間撹拌した。室温まで冷却後、ァ セトヒドラジド (1.11 lg， 15.00mmol)を加え、室温で 1時間撹拌した。水 (100ml)と酢酸ェ チル (50ml)を加えて撹拌し、析出した固体を濾取し、水で 2回、酢酸ェチルで 3回洗 浄した。減圧乾燥し、白色固体として表題化合物 (635.9mg， 1.764mmol,収率 58.8%) を得た。
融点 223〜225°C
1H-NMR(200MHz, DMSO_d6): δ (ppm): 12·07(1Η， brs), 9·95(1Η， brs), 9·78(1Η， br s)， 7.23-7.06 (4H， m)， 6.72(1H, s)， 3.39(2H, s)， 2.98-2.75(4H, m)， 2.10(2H, s)， 1.82 (3H， s)
13C-NMR(50MHz, DMSO— d6): δ (ppm): 169.5, 168.7, 168.4, 157.9, 150.8, 140.0, 1 33.7, 129.4, 128.6, 107.8, 34.7, 33.3, 22.9, 21.0
[0126] 製造例 11
N-(4-{2-[4-(N'_ブタノィルヒドラジノカルボニルメチル)フエニル]ェチル }-l，3-チアゾ ール -2-ィル)ァセトアミドの合成
[0127] [化 31]
Step 1
Figure imgf000051_0001
[0128] ブタン酸メチル (4.0ml， 35.3mmol)の無水メタノール (8ml)溶液に室温でヒドラジン ·一 水和物 (2.1ml， 42.3mmol)を滴下し、 18時間撹拌した。減圧濃縮後、メタノールで 5回 共沸してブタン酸メチルを除去した。濃縮残渣をシリカゲルカラム (S印- pak Sil, 10g 2 5cc,酢酸ェチル)により精製し、得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄した。 減圧乾燥し、白色結晶としてブタンヒドラジド (1.387g， 13.56mmol,収率 38.5%)を得た。
[0129] [化 32]
Figure imgf000052_0001
[0130] 2-(4-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ェチル }フエ二ル)酢酸 (304.5 mg， l.OOOmmol)の無水 N，N-ジメチルホルムアミド (lml)溶液に 1，1'-カルボニルジイミ ダゾール (244.0mg， 1.505mmol)を加え、 50°Cで 1時間撹拌した。室温まで冷却後、ブ タンヒドラジド (307.1mg， 3.007mmol)および無水 N，N-ジメチルホルムアミド (lml)を加え 、室温で 2時間撹拌した。水 (15ml)を加えて撹拌し、析出した固体を濾取した。固体を 水で 3回、酢酸ェチルで 3回洗浄した。減圧乾燥し、淡黄色固体として表題化合物 (24 8.9mg, 0.641mmol,収率 64.1%)を得た。
融点 215〜217°C
1H-NMR(200MHz, DMSO- d6): δ (ppm): 12·06(1Η， brs), 9·95(1Η， brs), 9·71(1Η， br s)， 7.26-7.03 (4H， m)， 6.72(1H, s)， 3.39(2H, s)， 2.99- 2·79(4Η， m)， 2.10(3H, s)， 2.06 (2H， t， J=7.1Hz), 1.62-1.40(2H, m)， 0.86(3H, t， J=7.3Hz)
13C-NMR(50MHz, DMSO- d6): δ (ppm): 171.1, 169.2, 168.4, 157.6, 150.5, 139.7, 1 33.4, 129.1, 128.3, 107.5, 35.2, 34.4, 33.0, 22.7, 18.6, 13.7
[0131] 製造例 12
N-(4-{2-[4-(N'_デカノィルヒドラジノカルボニルメチル)フエニル]ェチル }-l，3-チアゾ ール -2-ィル)ァセトアミドの合成
[0132] [化 33]
Step -丄
NH2NH2 H20 u
(CH2)8CH3 ^ H2N'N丫 (CH2)BCH3
MeOH O デカン酸メチル (7.0ml， 32.4mmol)の無水メタノール (15ml)溶液にヒドラジン ·一水和 物 (1.9ml， 39.2mmol)を滴下した。室温で 29時間撹拌後、減圧濃縮し、メタノールで 1 回共沸した。得られた固体をへキサンで洗浄後、減圧乾燥し、白色結晶としてデカン ヒドラジド (2.197g， 11.79mmol,収率 36.1%)を得た。
[0134] [化 34]
Step - 2
Figure imgf000053_0001
[0135] 2-(4-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ェチル }フエ二ル)酢酸 (304.4 mg， l.OOOmmol)の無水 N，N-ジメチルホルムアミド (2ml)溶液に 1，1'-カルボニルジイミ ダゾール (243.2mg， 1.500mmol)を加え、 50°Cで 1時間撹拌した。室温まで冷却後、デ カンヒドラジド (838.3mg， 4.500mmol)を加え、室温で 4時間撹拌した。水 (20ml)を加え て撹拌し、生成した固体を濾取し、水で 3回、酢酸ェチルで 5回洗浄した。減圧乾燥し 、白色固体として表題化合物 (301.3mg， 0.638mmol，収率 63.8%)を得た。
融点 203〜205°C
1H-NMR(200MHz, DMSO- d6): δ (ppm): 12·06(1Η， brs), 9·94(1Η， brs), 9·70(1Η， br s)， 7.25-7.04 (4H， m)， 6.72(1H, s)， 3.38(2H, s)， 2.97- 2·76(4Η， m)， 2.10(3H, s)， 2.07 (2H， t， J=7.6Hz)， 1.57-1.36(2H, m)， 1.36-1.14(12H, m)， 0.84(3H, t， J=6.2Hz) 13C-NMR(50MHz, DMSO- d6): δ (ppm): 171.2, 169.2, 168.4, 157.6, 150.5, 139.7, 1 33.4, 129.1, 128.3, 107.5, 34.4, 33.3, 33.0, 29.1, 29.0, 28.9, 28.7, 25.2, 22.7, 22.3 ， 14.1
[0136] 製造例 13
N-[4-(2-{4-[N'-(3-ヒドロキシプロパノィル)ヒドラジノカルボニルメチル]フエ二ル}ェチ ル) -1,3-チアゾール -2-ィル]ァセトアミドの合成
[0137] [化 35]
Step - 1
EtaSiCI
NH2NH2 H20 H 一. imidazole
Figure imgf000053_0002
MeOH DMF [0138] β -プロピオラタトン (1.5ml， 23.9mmol)の無水メタノール (8ml)溶液にヒドラジン '一水 和物 (1.4ml， 28.7mmol)を 0°Cで滴下した。室温まで昇温し、 7時間撹拌した。減圧濃 縮後、残渣に無水 N，N-ジメチルホルムアミド (20ml)、イミダゾール (1.954g， 28.70mmol )を加えて撹拌した。 0°Cでトリエチルシリルクロリド (4.8ml， 28.7mmol)を滴下後、室温ま で昇温し、 2.5時間撹拌した。水 (100ml)、酢酸ェチル (100ml)を加えて撹拌し、静置後 分液した。有機層を飽和塩化アンモユウム水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (富士シリシ ァ BW-300SP, 127g，酢酸ェチル)で精製し、無色液体として 3_ [(トリェチルシリル)ォ キシ]プロパンヒドラジド (1.289g， 5.903mmol,収率 24.7%)を得た。
[0139] [化 36]
Ste - 2
Figure imgf000054_0001
[0140] 2-(4-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ェチル }フエ二ル)酢酸 (456.5 mg， 1.500mmol)の無水 N，N-ジメチルホルムアミド (2ml)溶液に 1，1'-カルボニルジイミ ダゾール (364.8mg， 2.250mmol)を加え、 50°Cで 1時間撹拌した。室温まで冷却後、 3_[ (トリエチルシリル)ォキシ]プロパンヒドラジド (982.7mg， 4.50mmol)の無水 N，N-ジメチル ホルムアミド (lml)溶液を加え、室温で 16時間撹拌した。水 (30ml)を加えて撹拌し、生 成した固体を濾取した。固体を水で 2回、酢酸ェチルで 3回洗浄後、減圧乾燥し、白 色固体として N-(4-{2-[4_(N'-{3- [(トリェチルシリル)ォキシ]プロパノィル}ヒドラジノカ ノレボニルメチノレ)フエ二ノレ]ェチル }-1，3-チアゾール -2-ィル)ァセトアミド (515.8mg， 1.0 22mmol，収率 68.1%)を得た。
[0141] [化 37]
Step— 3
Figure imgf000054_0002
[0142] N-(4-{2-[4-(N'-{3- [(トリエチルシリル)ォキシ]プロパノィル}ヒドラジノカルボ二ルメチ ノレ)フエ二ノレ]ェチルト 1,3-チアゾール -2-ィノレ)ァセトアミド (501.7mg， 0.099mmol)にテ トラヒドロフラン (3ml)、水 (lml)、酢酸 (lml)を加え、室温で 1時間で撹拌した。減圧濃縮 し、酢酸ェチルで 3回共沸して酢酸を除去した。得られた固体を酢酸ェチルで洗浄、 減圧乾燥し、淡黄色固体として表題化合物 (355.5mg， 0.911mmol,収率 91.7%)を得た 融点 198〜200°C
1H-NMR(200MHz, DMSO_d6): δ (ppm): 12·07(1Η， brs), 10·00(1Η， brs), 9·76(1Η， b rs)， 7.26-7.04 (4H， m)， 6.72(1H, s)， 4.58(1H, t， J=5.2Hz), 3.66- 3·53(2Η， m)， 3.39(2 H， s)， 2.98-2.78(4H, m)， 2.26(2H, t， J=6.7Hz), 2.10(3H, s)
13C-NMR(50MHz, DMSO- d6): δ (ppm): 169.6, 169.1, 168.4, 157.6, 150.6, 139.7, 1 33.4, 129.1, 128.3, 107.5, 57.5, 37.3, 34.4, 33.4, 33.1, 32.4, 22.7
[0143] 製造例 14
N-[4-(2-{4-[N'-(6-ヒドロキシへキサノィル)ヒドラジノカルボ二ルメチノレ]フエ二ノレ }ェチ ル) -1,3-チアゾール -2-ィル]ァセトアミド合成
[0144] [化 38]
Step - 1
Figure imgf000055_0001
[0145] ε -カプロラタタム (4.0ml， 37.9mmol)の無水メタノール (8ml)溶液に、ヒドラジン '一水 和物 (2.2ml， 45.0mmol)を室温で滴下した。室温で 3時間撹拌後、減圧濃縮した。メタ ノールで 3回共沸した後、残渣をメタノールに溶解した。 0°Cまで冷却し、析出した結 晶を濾取した。減圧乾燥し、白色結晶として 6-ヒドロキシへキサンヒドラジド (3.446g， 2 3.57mmol,収率 62.3%)を得た。
[0146] [化 39] Step— 2
Figure imgf000056_0001
[0147] 6-ヒドロキシへキサンヒドラジド (1.462g， lO.OOmmol)の無水 N，N_ジメチルホルムアミ ド (10ml)溶液にイミダゾール (817.4mg， 12.00mmol)を加えた。 0°Cでトリエチルシリルク ロリド (2.0ml， 12.0mmol)を滴下した。室温まで昇温し、 1.5時間撹拌した。水 (40ml)、酢 酸ェチル (40ml)を加えて撹拌し、静置後分液した。水層を酢酸ェチルで抽出し、合わ せた有機層を飽和塩化アンモユウム水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (富士シ リシァ BW-300SP, 68g，へキサン:酢酸ェチル = 3:7→2:8→1 :9→0/10)で精製し、無 色液体として 6- [(トリェチルシリル)ォキシ]へキサンヒドラジド (1.913g， 7.345mmol,収 率 73.4%)を得た。
[0148] [化 40]
Step— 3
Figure imgf000056_0002
[0149] 2-(4-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ェチル }フエ二ル)酢酸 (305.0 mg， 1.002mmol)の無水 N，N-ジメチルホルムアミド (lml)溶液に 1，1'-カルボニルジイミ ダゾール (244.1mg， 1.505mmol)を加え、 50°Cで 1時間撹拌した。室温まで冷却後、 6_ トリェチルシリノレオキシ -1-へキサンヒドラジド (781.4mg， 3.000mmol)の無水 N，N-ジメ チルホルムアミド (0.5ml)溶液を加え、室温で 17時間撹拌した。水 (15ml)を加えて撹拌 し、析出した固体を濾取し、水で 3回、酢酸ェチルで 3回洗浄した。減圧乾燥し、白色 固体として N-(4-{2-[4-(N'-{6- [(トリェチルシリル)ォキシ]へキサノィル }ヒドラジノカル ボニルメチノレ)フエ二ノレ]ェチル }-1，3-チアゾール -2-ィル)ァセトアミド (315.0mg， 0.576 mmol,収率 57.5%)を得た。
[0150] [化 41] Step - 4
Figure imgf000057_0001
[0151] N-(4-{2-[4-(N'-{6- [(トリェチルシリル)ォキシ]へキサノィル }ヒドラジノカルボ二ルメチ ノレ)フエ二ノレ]ェチルト 1,3-チアゾール -2-ィノレ)ァセトアミド (371.2mg， 0.679mmol)にテ トラヒドロフラン (3ml)、水 (lml)、酢酸 (lml)を加え、室温で 30分間撹拌した。減圧濃縮 後、酢酸ェチルで 5回共沸し、酢酸を除去た。得られた固体を濾取し、酢酸ェチルで 3回洗浄した。減圧乾燥し、白色固体として表題化合物 (286.1mg， 0.661mmol,収率 9 7.4%)を得た。
融点 174〜178°C
1H-NMR(200MHz, DMSO- d6): δ (ppm): 12·07(1Η， brs), 9·96(1Η， brs), 9·71(1Η， br s)， 7.28-7.0K4H, m)， 6.72(1H, s)， 4.33(1H, t， J=5.1Hz), 3.48- 3·32(4Η， m)， 2.97-2· 78(4H， m)， 2.10(3H, s)， 2·08(2Η， t， J=7.5Hz), 1.60— 1· 12(6Η， m)
13C-NMR(50MHz, DMSO- d6): δ (ppm)： 171.2, 169.2, 168.4, 157.6, 150.5, 139.7, 133.5, 129.1, 128.3, 107.5, 60.8, 34.4, 33.4, 33.0, 32.4, 25.3, 25.2, 22.7
[0152] 製造例 15
ェチル 2-[(4-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィノレ]ェチル }フエ二ノレ)ァセ [0153] [化 42]
Figure imgf000057_0002
[0154] 2-(4-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ェチル }フエ二ル)酢酸 (304.4 mg， l.OOOmmol)の無水 N，N-ジメチルホルムアミド (3ml)溶液に 1，1'-カルボニルジイミ ダゾール (243.2mg， 1.500mmol)を加え、 50°Cで 1時間撹拌した。室温まで冷却後、ェ チルヒドラジンカルボキシレート (312.3mg， 3.000mmol)を加え、室温で 2.5時間撹拌し た。水 (10ml)を加えて撹拌し、析出した固体を濾取した。酢酸ェチルで 3回洗浄後、 減圧乾燥し、淡黄色固体として表題化合物 (261.5mg， 0.670mmol,収率 67.0%)を得た 融点 176〜178°C
1H-NMR(200MHz, DMSO- d6): δ (ppm): 12.08(1H, brs), 9.85(1H, brs), 8.99(1H, br s)， 7.25-7.06 (4H， m)， 6.73(1H, s)， 4.01(2H, q, J=6.9Hz), 3.36 (2H， s)， 2.99—2.76(4 H， m)， 2.10(3H, s)， 1.16(3H, t， J=6.9Hz)
13C-NMR (50MHz, DMSO- d6): δ (ppm): 170.0, 168.4, 157.6, 156.4, 150.5, 139.8, 133.3, 129.1, 128.3, 107.5, 60.6, 34.3, 33.3, 22.6, 14.7
[0155] 製造例 16
ブチル 2-[(4-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィノレ]ェチル }フエ二ノレ)ァセ
Figure imgf000058_0001
[0156] [化 43]
Step - 1
0 NH2NH2 H20 0 n-BuO八 CI TUC n-Bu。z N" ^
[0157] ヒドラジン '一水和物 (1.5ml， 30.9mmol)を無水テトラヒドロフラン (20ml)に懸濁させ、 0 °Cでブチルクロ口ホルメイト (1.0ml, 7.7mmol)を滴下した。室温まで昇温し、 16時間撹 拌した。減圧濃縮後、残渣に水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出した。合わせた有機層 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (富士シリシァ BW-300SP, 36g，へキサン:酢酸ェチノレ =1 : 1→1 :3)により精製し、白色固体としてブチルヒドラジンカルボキシレート (869.5mg， 6.579mmol,収率 85.5%)を得た。
[0158] [化 44] Step— 2
Figure imgf000059_0001
[0159] 2-(4-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ェチル }フエ二ル)酢酸 (304.8 mg， l.OOlmmol)の無水 N，N-ジメチルホルムアミド (lml)溶液に 1，1'-カルボニルジイミ ダゾール (243.6mg， 1.502mmol)を加え、 50°Cで 1時間撹拌した。室温まで冷却後、ブ チルヒドラジンカルボキシレート (264.8mg， 2.004mmol)を加え、室温で 24時間撹拌し た。水 (20ml)、酢酸ェチル (20ml)を加えて撹拌し、静置後分液した。水層を酢酸ェチ ルで抽出し、合わせた有機層を水で 2回、飽和食塩水で 1回洗浄した。無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸ェチルに懸濁させ、濾過した。得 られた固体を酢酸ェチルで 3回洗浄後、減圧乾燥し、淡黄色固体として表題化合物（ 295.4mg, 0.706mmol,収率 70.5%)を得た。
融点 120〜122°C
1H-NMR(200MHz, CDC1 ): δ (ppm): 10·27(1Η， brs), 8·66(1Η， brs), 7·86(1Η， brs), 7
· 18-6·95(4Η， m)， 6·50(1Η， s)， 4· 13(1Η， t， J=6.6Hz), 3·57(2Η， s)， 2·91_2·83(4Η， m)， 2·25(3Η， s)， 1·68_1·50(2Η， m)， 1.44- 1·23(2Η， m)， 0·90(3Η， t， J=7.2Hz)
13C-NMR(50MHz, CDC1 ): δ (ppm): 171.7， 168.6, 158.8, 157.7, 150.0, 140.3, 131.
5， 129.0， 128.8, 107.7, 66.1, 40.9, 34.8, 33.0, 22.8, 18.9, 13.6
[0160] 製造例 17
デシル 2-[(4-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィノレ]ェチル }フエ二ノレ)ァセ
[0161] [化 45]
Step - 1
Figure imgf000059_0002
[0162] ヒドラジン '一水和物 (1.27ml， 26. lmmol)を無水テトラヒドロフラン (20ml)に懸濁させ、 0°Cでデシルクロロホルメイト (1.50ml， 6.52mmol)を滴下した。室温まで昇温し、 6.5時 間撹拌した。減圧濃縮後、水 (20ml)を加え、酢酸ェチルで 2回抽出した。合わせた有 機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (富士シリシァ BW-300SP, 30g，へキサン:酢酸ェ チル =2: 1→1:2)により精製し、白色固体としてデシルヒドラジンカルボキシレート (1.22 2mg， 5.649mmol,収率 86.7%)を得た。
[0163] [化 46]
Step - 2
Figure imgf000060_0001
[0164] 2-(4-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ェチル }フエ二ル)酢酸 (304.4 mg， l.OOOmmol)の無水 N，N-ジメチルホルムアミド (lml)溶液に 1，1'-カルボニルジイミ ダゾール (243.6mg， 1.500mmol)を加え、 50°Cで 1時間撹拌した。室温まで冷却後、デ シルヒドラジンカルボキシレート (649. Omg， 3.000mmol)を加え、室温で 22時間撹拌した 。水 (50ml)、飽和食塩水 (50ml)、酢酸ェチル (100ml)を加えて撹拌し、静置後分液した 。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 2回 (富士シリシァ BW-300SP, 30gおよび 20g，へキサン:酢酸ェチル =3:7)精製し、白色固体として表題化合物 (391. lmg， 0.778 mmol,収率 77.8%)を得た。
融点 128〜130°C
1H-NMR(200MHz, CDCl ): δ (ppm): 10·72(1Η， brs), 9·23(1Η， brs), 8·36(1Η， brs), 7
.17-6.89 (4Η， m)， 6·47(1Η， s)， 4· 10(2Η， t， J=6.7Hz), 3·54(2Η， s)， 2·93— 2·77(4Η， m)， 2·22(3Η， s)， 1·78— 1·50(4Η， m)， 1·39— 1· 17(12Η， m)， 0·87(3Η， t， J=6.4Hz)
13C-NMR(50MHz, CDCl ): δ (ppm) : 171.7, 168.5, 158.8, 157.7, 150.0, 140.3, 131.5
， 129.0， 128.8, 107.7, 66.5, 40.9, 34.9, 33.0, 31.9, 29.5, 29.3, 29.2, 28.7, 25.7, 22. 9， 22.6, 14.1 [0165] 製造例 18
2-ヒドロキシェチノレ 2-[(4-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィノレ]ェチル }フ ートの合成
[0166] [化 47]
Ste -1
Figure imgf000061_0001
[0167] エチレンカーボナート (2.600g， 29.53mmol)の無水メタノール (5ml)溶液にヒドラジン. 一水和物 (1.7ml， 35.0mmol)を滴下した。室温で 2時間撹拌後、減圧濃縮した。 2-プロ ノ V—ル (30ml)に加熱溶解後、冷却し、析出した結晶を濾取した。結晶を 2-プロパノ ールで 3回、酢酸ェチルで 2回洗浄した。減圧乾燥し、白色結晶として 2-ヒドロキシェ チルヒドラジンカルボキシレート (1.745g， 14.53mmol,収率 49.2%)を得た。
[0168] [化 48]
Step 2
Figure imgf000061_0002
[0169] 2-ヒドロキシェチルヒドラジンカルボキシレート (360.9mg， 3.005mmol)の無水 N，N_ジ メチルホルムアミド (lml)溶液にイミダゾール (245. lmg， 3.601mmol)を加えた。 0°Cでトリ ェチルシリルクロリド (0.60ml， 3.60mmol)を滴下し、 30分撹拌した。室温まで昇温し、 2. 5時間撹拌した。水、酢酸ェチルを加えて撹拌し、静置後分液した。水層を酢酸ェチ ルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化アンモニゥム水で 2回、飽和食塩水で 1回洗 浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで 2回 (1回目：富士シリシァ BW- 300SP, 20g，ジクロロメタン:メタノ ール =20: 1， 2回目：富士シリシァ NH-DM1020, 18g，ジクロロメタン:メタノール =40: 1)精 製し、淡黄色液体として 2- [(トリェチルシリル)ォキシ]ェ
ト (531.9mg， 2.269mmol,収率 75.6%)を得た。
[0170] [化 49]
Step— 3
Figure imgf000062_0001
[0171] 2-(4-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ェチル }フエ二ル)酢酸 (608.7 mg， 2.000mmol)の無水 N，N-ジメチルホルムアミド (2ml)溶液に 1，1'-カルボニルジイミ ダゾール (486.5mg， 3.000mmol)を加え、 50°Cで 1時間撹拌した。室温まで冷却後、 2_[ (トリエチルシリル)ォキシ]ェチルヒドラジンカルボキシレート (1.466g， 6.000mmol)を加 え、室温で 28時間撹拌した。水 (20ml)、酢酸ェチル (40ml)、飽和食塩水 (20ml)を加え て撹拌し、静置後分液した。水層を酢酸ェチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食 塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (富士シリシァ BW-300SP, 100g,へキサン:酢酸ェチル = 3:7 →2:8)により精製し、 2- [(トリェチルシリル)ォキシ]ェチル 2-[(4-{2-[2- (ァセチルァミノ） -1,3-チアゾール -4-ィノレ]ェチル }フエ二ノレ)ァセチル]ヒドラジンカルボキシレート (809. 5mg， 1.555mmol,収率 77.7%)を得た。
[0172] [化 50]
Figure imgf000063_0001
[0173] 2- [(トリェチルシリル)ォキシ]ェチル 2-[(4-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4 -ィノレ]ェチル }フェ二ノレ)ァセチノレ]ヒドラジン力ノレボキシレート（765.5mg， 1.470mmol)に テトラヒドロフラン (4ml)、水 (4ml)、酢酸 (12ml)を加え、室温で 15分間で撹拌した。減圧 濃縮し、酢酸ェチルで 5回共沸して酢酸を除去した。濃縮残渣を水で 3回、酢酸ェチ ルで 3回洗浄した。減圧乾燥し、白色固体として表題化合物 (453. lmg， 1.115mmol, 収率 75.8%)を得た。
融点 176〜179°C
1H-NMR(200MHz, DMSO— d6): δ (ppm): 12·07(1Η， brs), 9.85(1H， brs), 9.05(1H, br s)， 7.24-7.03 (4H, m), 6.73(1H, s)， 4.76(1H, br), 3.98(2H, t， J=4.6Hz), 3.60—3.47(4 H， m)， 3.37(2H, s), 2.98— 2·79(4Η， m), 2.10(3H, s)
13C-NMR(50MHz, DMSO_d6): δ (ppm): 170.0, 168.4, 157.6, 156.5, 150.5, 139.7, 1 33.2, 129.1, 128.3, 107.5, 66.5, 59.4, 34.4, 33.0, 22.6
[0174] 製造例 19
4- (ヒドラジノカルボニルメチル)フエニル 2-ァセチルァミノ- 1，3-チアゾール -4-カルボ キシレート塩酸塩の合成
[0175] [化 51] itep-l
Η
Figure imgf000063_0002
[0176] 1Mヒドラジン/テトラヒドロフラン溶液 (80.0ml， 80.0mmol)に- 78°Cで (4 -ヒドロキシ)フエ ニル酢酸メチル (3.323g， 20.00mmol)のテトラヒドロフラン (20ml)溶液を加えた。徐々に 室温まで昇温し、室温で 17時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ジイソプロピルェ 一テルで 3回洗浄した。減圧乾燥し、白色固体として 2-(4-ヒドロキシフエニル)ァセトヒ ドラジド (2.187g， 13.16mmol,収率 65.8%)を得た。
[化 52]
Step - 2
Figure imgf000064_0001
[0178] 2-(4-ヒドロキシフエニル)ァセトヒドラジド (2.150g， 12.94mmol)、二炭酸ジ- tert-ブチ ル (3.106g， 14.23mmol)、テトラヒドロフラン (5ml)の混合物に 0°Cでヨウ素 (164.0mg， 1.2 98mmol)を加えた。室温まで昇温し、 3時間撹拌した。反応液にテトラヒドロフラン (30ml )を加え、更に 8.5時間撹拌した。反応液をシリカゲルパッド (富士シリシァ BW-300SP, 100g)を通して濾過し、酢酸ェチル /へキサン (2: 1)混合溶媒で洗浄した。濾液を濃縮 乾固し、酢酸ェチル (50ml)を加えた。生成した固体を濾取し、酢酸ェチルで 1回、ジィ ソプロピルエーテルで 5回洗浄した。減圧乾燥し、白色固体として tert-ブチル 2-[(4- ヒドロキシフエ二ノレ)ァセチル]ヒドラジンカルボキシレート (2.301g， 8.639mmol,収率 66. 8%)を得た。母液濃縮物から二次晶 (529.7mg， 1.989mmol，収率 15.4%)を回収した。（ 一次晶、二次晶合計収率 82.2%)
[0179] [化 53]
Step-3
Figure imgf000064_0002
[0180] 2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-カルボン酸 (750.0mg， 4.028mmol)の無水 N N-ジメチルホルムアミド (9ml)溶液に 1，1'-カルボニルジイミダゾール (751.4mg， 4.634m mol)を加え、 50°Cで 1時間撹拌した。室温まで冷却し、 tert-ブチル 2_[(4_ヒドロキシフ ェニル)ァセチル]ヒドラジンカルボキシレート (1.394g， 5.234mmol)、 N，N_ジメチル -4- アミノビリジン (24.6mg， 0.20mmol)を加えた。 50°Cで 8時間撹拌後、室温まで冷却し、 氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水 (250ml)に注いだ。酢酸ェチルで 3回抽出し、合わ せた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和塩化アンモユウム水、飽和食塩水で 洗浄した。シリカゲルパッド (富士シリシァ BW-300SP, 50g)を通して濾過し、酢酸ェチ ルで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣を酢酸ェチル (25ml)に溶解した。室温でジィ ソプロピルエーテル (100ml)を滴下し、 1時間撹拌した。析出物を濾取し、ジイソプロピ ルエーテルで 3回洗浄した。減圧乾燥し、白色固体として、 4-{2-[2-(tert-ブトキシカ ノレボニル)ヒドラジノ]カルボ二ルメチル}フエニル 2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール- 4-カルボキシレート (1.539g， 3.542mmol,収率 87.9%)を得た。
[0181] [化 54]
Step - 4
Figure imgf000065_0001
[0182] 4-{2-[2-(tert-ブトキシカルボニル)ヒドラジノ]カルボ二ルメチル}フエニル 2- (ァセチ ルァミノ) -1,3-チアゾール -4-カルボキシレート (565.0mg， 1.300mmol)をジォキサン (5· 7ml)に懸濁し、 4M塩化水素ジォキサン溶液 (22.6ml， 90.4ml)を加えた。室温で 2時間 撹拌後、ジクロロメタン (45ml)を加えて 30分間撹拌した。析出物を濾取し、ジクロロメタ ンで 3回洗浄した。減圧乾燥し、白色固体として表題化合物 (477.6mg， 1.288mmol,収 率 99.1%)を得た。
融点 205〜209°C
1H-NMR(200MHz, DMSO_d6): δ (ppm): 12·58(1Η， brs), 11·44(1Η， brs), 11.00-9.90 (2Η， br)， 8·29(1Η， s)， 7·38(2Η， d， J=8.4Hz), 7·21(2Η， d， J=8.4Hz), 3·63(2Η， s)， 2.16 (3H， s)
13
C-NMR(50MHz, DMSO— d6): δ (ppm): 169.7, 169.4, 159.7, 158.6, 149.5, 139.9, 1 32.7, 130.5, 124.8, 121.9， 22.7
[0183] 製造例 20
N-(4-{[4- (ヒドラジノカルボニルメチル)フエノキシ]メチル }-1，3-チアゾール -2-ィル)ァ セトアミドの合成
[0184] [化 55]
Figure imgf000066_0001
[0185] N-(4-クロロメチル- 1，3-チアソール- 2-ィノレ)ァセトアミド (4.000g， 20.98mmol)、（4-ヒ ドロキシフヱニル)酢酸メチル (6.972g， 41.96mmol)の無水ァセトニトリル (80ml)溶液に N ，N-ジイソプロピルェチルァミン (8.135g， 62.94mmol)、ヨウィ匕カリウム (696.5mg， 4.196m mol)を加えた。 70°Cで 36時間撹拌後、室温まで冷却した。減圧濃縮し、残渣に 1N塩 酸 (100ml)を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。合わせた有機層を 1N塩酸、飽和炭酸 ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (富士シリシァ BW-300SP, 200g，酢酸 ェチル：へキサン =2:3→3:2)で精製し、白色固体 (1.631g)を得た。これにジェチルエー テル (100ml)を加えて懸濁し、へキサン (50ml)を加えた。生成した固体を濾取し、 20% ジェチルエーテル/へキサン混合溶媒で洗浄した。減圧乾燥し、白色固体として {4 - [( 2-ァセチルァミノ- 1,3 -チアゾール -4-ィル)メトキシ]フエ二ル}酢酸メチル (1.385g， 4.32 7mmol，収率 20.6%)を得た。
[0186] [化 56]
Step 2
Figure imgf000066_0002
[0187] {4-[(2-ァセチルァミノ- 1 ,3-チアゾール -4-ィル)メトキシ]フエ二ル}酢酸メチル (800.0 mg， 2.500mmol)のジォキサン (8ml)溶液に 0°Cで IN水酸化ナトリウム水溶液 (6.25ml， 6. 25mmol)を滴下した。室温まで昇温し、 30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水 (20 ml)を加えた。 0°Cで 1N塩酸 (9.0ml， 9.0mmol)を滴下 [塩酸滴下中、水 (30ml)を追加投 入]した。 0°Cで 30分間撹拌後、析出物を濾取し、氷水で洗浄した。充分に母液を切 つた後、へキサンで洗浄した。減圧乾燥し、白色固体として {4-[(2-ァセチルァミノ- 1,3 -チアゾール -4-ィル)メトキシ]フエ二ル}酢酸 (728.3mg， 2.377mmol,収率 95.1%)を得た
〇
[0188] [化 57] Step- 3 ' ΝΗ2
Figure imgf000067_0001
[0189] {4-[(2-ァセチルァミノ- 1,3-チアゾール -4-ィル)メトキシ]フエ二ル}酢酸 (720.0mg， 2.3 50mmol)の無水 N，N-ジメチルホルムアミド (5.5ml)溶液に 1，1'-カルボニルジイミダゾー ル (571.6mg， 3.525mmol)を加え、 50°Cで 1時間撹拌した。 _25°Cまで冷却後、ヒドラジ ン ·一水和物 (0.57ml， 11.8mmol)を加え、室温まで徐々に昇温し、 30分間撹拌した。 0 °Cまで冷却し、水 (90ml)を加えた。 0°Cで 20分間撹拌後、析出物を濾取し、水で 4回、 酢酸ェチルで 2回洗浄した。減圧乾燥し、微帯黄固体として表題化合物 (662.5mg， 2. 068mmol，収率 88.0%)を得た。
[再結晶]微帯黄固体 (640.0mg，1.998mmol)に N，N-ジメチルホルムアミド (40ml)を加 え、約 60°Cで加熱溶解した。室温まで冷却し、酢酸ェチル (160ml)を滴下した。室温 で 1時間撹拌後、析出した結晶を濾取し、酢酸ェチルで 3回洗浄した。減圧乾燥し、 白色固体として表題化合物 (549.7mg， 1.716mmol，回収率 85.9%)を得た。
融点 216〜219°C
1H-NMR(200MHz, DMSO_d6): δ (ppm): 12· 15(1Η， brs), 9· 15(1Η， brs), 7· 16(1Η， s)， 7· 14(2Η， d， J=8.6Hz), 6·91(2Η， d， J=8.6Hz), 5·00(2Η， s)， 4·25(2Η， brs), 3·25(2Η， s )， 2.11 (3H， s) C-NMR(50MHz, DMSO— d6): δ (ppm) : 170.0, 168.6, 158.3, 157.0, 146.6, 130.1, 1 28.6, 114.6, 111.5, 65.6, 22.6
[0190] 製造例 21
2- (ァセチルァミノ) -N-[4- (ヒドラジノカルボニルメチル)フエニル] -1,3-チアゾール -4- カルボキサミド塩酸塩の合成
[0191] [化 58]
Figure imgf000068_0001
[0192] 2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-カルボン酸 (183.2mg， l.OOOmmol)の無水 N， N-ジメチルホルムアミド (3.0ml)溶液に 1，1'-カルボニルジイミダゾール (243.2mg， 1.500 mmol)を加え、 45°Cで 1.5時間撹拌した。室温まで冷却し、 tert-ブチル 2_[(4_アミノフ ェニル)ァセチル]ヒドラジンカルボキシレート (530.6mg， 2.000mmol)を加えて 1時間で 撹拌した。 45°Cで 2.5時間撹拌後、室温まで冷却した。水 (20ml)を加え、生成した固 体を濾取し、酢酸ェチルで 2回洗浄した。減圧乾燥し、微褐色固体として tert-ブチル 2_{[4-({[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]カルボ二ル}ァミノ)フエニル]ァ セチル }ヒドラジンカルボキシレート (291.5mg， 0.672mmol,収率 67.2%)を得た。
[0193] [化 59]
Step— 2
Figure imgf000068_0002
tert-ブチル 2-{[4-({[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]カルボ二ノレ }ァミノ) フエ二ノレ]ァセチル}ヒドラジンカルボキシレート (260. lmg， 0.600mmol)の無水ジクロロメ タン (3ml)溶液に 4M塩化水素ジォキサン溶液 (3.0ml， 3.0mmol)を加え、室温で 4時間 撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸ェチルで 3回共沸した。残渣を酢酸ェチルに 懸濁させて濾取し、酢酸ェチルで 2回洗浄した。減圧乾燥し、白色固体として表題化 合物 (185.0mg， 0.500mmol, 83.4%)を得た。
融点 248〜255°C
1H-NMR(200MHz, DMSO— d6): δ (ppm): 12.27(1H, brs), 11.29(1H, brs), 10.18(2H, brs), 9.68(1H, brs), 7.85(1H， s)， 7.59(2H, d， J=8.4Hz), 7.17(2H， d， J=8.4Hz)， 3.46(2 H, s), 2·08(3Η， s)
1 C-NMR(50MHz, DMSO- d6): δ (ppm): 168.1， 167.6, 157.7, 156.3, 142.7, 135.6, 1 28.4, 127.9, 118.3, 116.7， 20.9
[0195] 製造例 22
N-[4-({[4- (ヒドラジノカルボニルメチル)フエニル]アミノ}メチル )-l，3-チアゾール - 2-ィ ノレ]ァセトアミドニ塩酸塩の合成
[0196] [化 60]
Steo-1
Figure imgf000069_0001
[0197] 4-ニトロフエニル酢酸 (3.623g， 20.00mmol)の無水テトラヒドロフラン (70ml)溶液に 1，1 -カルボニルジイミダゾール (4.865g， 30.00mmol)を加え、室温で 30分間撹拌した。 tert -ブチルカルバゼート (6.608g， 50.00mmol)を加え、 1時間撹拌した。溶媒を減圧留去 し、酢酸ェチル (250ml)、 0.5N塩酸 (180ml)を加えて撹拌した。静置後分液し、有機層 を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し 、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (富士シリシァ BW-300SP, 300g，へキサン ：酢酸ェチル =1: 1)で精製し、白色固体として tert-ブチル 2-[(4-ニトロフエニル)ァセチ ル]ヒドラジンカルボキシレート (4.566g， 15.46mmol,収率 77.3%)を得た。
[0198] [化 61] Step - 2
Figure imgf000070_0001
[0199] tert-ブチル 2-[(4-ニトロフエ二ノレ)ァセチル]ヒドラジンカルボキシレート（4.496g， 15.
22mmol)を酢酸ェチル (90ml)に溶解し、 10%パラジウム炭素 (0.899g)を加え、室温で 12 時間水素添加した。セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。生成した固 体を tert-ブチルメチルエーテルに懸濁させ、濾過した。減圧乾燥した。 白色固体とし て tert-ブチノレ 2-[(4-ァミノフエ二ノレ)ァセチル]ヒドラジンカルボキシレート (3.666g， 13. 59mmol，収率 89.3%)を得た。
[0200] [化 62]
Step— 3—
Figure imgf000070_0002
[0201] N-(4-ホルミル- 1,3-チアゾール -2-ィノレ)ァセトアミド (510.6mg， 3.000mmol)と tert-ブ チル 2-[(4-ァミノフエ二ノレ)ァセチル]ヒドラジンカルボキシレート (795.9mg， 3.000mmol )を無水テトラヒドロフラン (50ml)に溶解し、 2時間加熱還流した。溶媒を留去し、残渣 に酢酸ェチル (5ml)、 tert-ブチルメチルエーテル (50ml)を加え、析出した固体を濾取 した。減圧乾燥し、白色固体として tert-ブチル 2-{[4-({[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チア ゾール -4-ィル]メチリデン }ァミノ)フエニル]ァセチル}ヒドラジンカルボキシレート (1.233 g， 2.953mmol,収率 98.5%)を得た。
[0202] [化 63]
Step - 4
Figure imgf000070_0003
[0203] tert-ブチル 2-{[4-({[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]メチリデン }ァミノ） フエ二ノレ]ァセチル}ヒドラジンカルボキシレート (918.5mg， 2.200mmol)を無水メタノール (25ml)に溶解し、 0°Cに冷却した。水素化ホウ素ナトリウム (83.2mg， 2.20mmol)を加え、 0°Cで 40分間撹拌した。酢酸 (0.5ml)を加え 30分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、酢 酸ェチル (100ml)、メタノール (50ml)を加え、不溶物を濾過した。濾液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (富士シリシァ BW-300SP, 60g，ジクロロメタ ン:メタノール =20: 1→10: 1)で精製した。 目的物を含む分画を濃縮し、得られた固体を 酢酸ェチル (20ml)に懸濁させ、濾取した。減圧乾燥し、白色固体として tert-ブチル 2 -{[4_({[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]メチル }ァミノ)フエ：
ヒドラジンカルボキシレート (640· lmg， 1.526mmol,収率 69.4%)を得た。
[0204] [化 64]
Step - 5
Figure imgf000071_0001
[0205] tert-ブチル 2-{[4-({[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]メチノレ }アミ ェ ニル]ァセチル}ヒドラジンカルボキシレート (320.0mg， 0.763mmol)を無水ジクロロメタン ( 5.7ml)に懸濁し、 4M塩化水素ジォキサン溶液 (5.7ml)を加え、室温で 3時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、酢酸ェチルで 3回共沸した。得られた固体を酢酸ェチルに懸 濁させ、濾取し、酢酸ェチルで 2回洗浄した。減圧乾燥し、白色固体として表題化合 物 (297.3mg， 0.758mmol,収率 99.3%)を得た。
融点 162〜165°C
1H-NMR(200MHz, DMSO_d6): δ (ppm): 12·06(1Η， brs), 11· 17(1Η， brs), 10·40(3Η， brs), 7·04(2Η， d， J=8.2Hz), 6·90(1Η， s)， 6.69 (2H， d， J=8.2Hz), 4.25(2H, s)， 3.41 (2 H， s)， 2.11(3H, s)
13C-NMR(50MHz, DMSO- d6): δ (ppm) : 169.6, 169.0, 158.3, 143.3, 137.7, 132.7, 1 30.4, 121.2, 113.2, 48.2, 39.0, 22.7 [0206] 製造例 23
N-{4-[2-(3-ヒドラジノカルボニルメチルフエニル)ェチル ]-1，3-チアゾール -2-ィル }ァ セトアミドの合成
[0207] [化 65]
Step -
Figure imgf000072_0001
[0208] m-トリル酢酸 (25.00g， 166.5mmol)の無水四塩化炭素 (200ml)溶液に N-ブロモコハク 酸イミド (30.00g， 168.6mmol)を加えて、沸点まで徐々に昇温した。 5.5時間加熱還流 後、室温まで冷却した。反応液を濾過、不溶物を除去し、四塩化炭素 (100ml)で不溶 物を 2回洗浄した。濾液を濃縮し、残渣に四塩化炭素 (60ml)を加え、約 70°Cで加熱溶 解した。約 40°Cまで冷却し、へキサン (300ml)を滴下した。室温で 30分間撹拌後、析 出した結晶を濾過し、へキサンで洗浄した。減圧乾燥し、白色固体として (3-プロモメ チルフエニル)酢酸 (22.80g， 99.53mmol,収率 59.8%)を得た。
[0209] [化 66]
Step— 2—
Figure imgf000072_0002
[0210] (3-ブロモメチルフエ二ノレ)酢酸 (22.00g， 96.04mmol)、トリフエニルホスフィン (30.23g，
115.2mmol)の無水ァセトニトリル (300ml)溶液を 16時間加熱還流した。室温まで冷却 後、約 100gまで減圧濃縮した。ジェチルエーテル (200ml)を加え、室温で 1時間撹拌 した。析出した結晶を濾取し、ジェチルエーテルで 3回洗浄した。減圧乾燥し、白色 固体として [(3-カルボ二ルメチノレ)ベンジル] (トリフエ二ノレ)ホスホニゥムブロミド (43.60g 88.73mmol,収率 92.4%)を得た。
[0211] [化 67]
Figure imgf000073_0001
[0212] [(3-カルボ二ルメチノレ)ベンジル] (トリフエ二ノレ)ホスホニゥムブロミド (9.529g， 19.39m mol)の無水 N，N-ジメチルホルムアミド (85ml)懸濁液に 0°Cでカリウム tert-ブトキシド (5. 935g， 52.89mmol)を少量ずつ加えた。室温で 30分間撹拌後、（4-ホルミル- 1，3-チア ゾール -2-ィル)ァセトアミド (3.000g， 17.63mmol)を加え、 3時間撹拌した。 0°Cまで冷 却後、水 (200ml)を加え、酢酸ェチル (100ml)で 2回洗浄した。 0°Cで水層に 6N塩酸を 滴下、 pH3とし、 30分間撹拌した。析出物を濾取し、水で 3回、ジイソプロピルエーテ ルで 2回洗浄した。減圧乾燥し、白色固体として 3_{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾ ール -4-ィル]ビュル }フエニル酢酸 (4.625g， 15.30mmol,収率 86.8%)を得た。
[0213] [化 68]
Step-4
Figure imgf000073_0002
[0214] 3_{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ビュル }フヱニル酢酸 (4.500g， 14.
88mmol)をテトラヒドロフラン (225ml)、メタノール (90ml)の混合溶媒に溶解し、 20%パラ ジゥム炭素 (50%含水， 1.800g)を加えた。室温〜 30°C、 4気圧で水素添加した。反応終 了後、セライトを通して反応液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣にジェチルエーテル（ 100ml)を加え、析出物を濾取した。ジェチルエーテルで 3回洗浄後、減圧乾燥し、白 色固体として 3_{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ェチル }フエ二ル酢酸 (4.152g, 13.64mmol,収率 91.7%)を得た。
[0215] [化 69] Step 5
Figure imgf000074_0001
[0216] 3-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ェチル }フエ二ル酢酸 (l.OOOg, 3.
286mmol)の無水 N，N-ジメチルホルムアミド (9ml)溶液に 1，1'-カルボニルジイミダゾー ル (799.1mg， 4.928mmol)を加え、 50°Cで 1時間撹拌した。 _15°Cまで冷却後、ヒドラジ ン ·一水和物 (0.80ml， 16.4mmol)を加え、徐々に 5°Cまで昇温した。 0°Cで水 (150ml)を 加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、淡黄色固体として粗生成物 (968mg)を得た。 粗生成物をジクロロメタン/メタノール (85: 15)混合溶媒に溶解し、化学修飾シリカゲル ( 富士シリシァ NH-DM2035, 40g)を通して濾過、ジクロロメタン/メタノール (10: 1)混合 溶媒で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣を酢酸ェチルに懸濁させて濾取した。酢 酸ェチルで 3回洗浄後、減圧乾燥し、白色固体として表題化合物 (848.5mg， 2.665mm ol，収率 81.1%)を得た。
融点 179〜181°C
1H-NMR(200MHz, DMSO- d6): δ (ppm): 12·07(1Η， brs), 9· 17(1Η， brs), 7.22-7.01(4 H， m)， 6.74(1H, s)， 4.20(2H, brs), 3.30(2H, s)， 2·95— 2·80(4Η， m)， 2.10(3H, s) 13C-NMR(50MHz, DMSO- d6): δ (ppm): 169.7, 168.4, 157.6, 150.5, 141.5, 136.4, 1 29.1, 128.3, 126.7, 126.5, 107.5, 40.6, 34.8, 33.0, 22.6
[0217] 製造例 24
N-(4-{2-[5- (ヒドラジノカルボニル)チォフェン- 2-ィル]ェチル }-l，3-チアゾール -2-ィ ノレ)ァセトアミドの合成
[0218] [化 70] Stetr
Figure imgf000075_0001
[0219] N-(4-クロロメチル -1,3-チアゾール -2-ィル)ァセトアミド (4.000g， 20.98mmol)の無水 ァセトニトリル (100ml)溶液にトリフエニルホスフィン (7.703g， 29.37mmol)を加え、 15時 間加熱還流した。室温まで冷却後、約半量まで溶媒を留去した。析出した結晶を濾 取し、イソプロピルエーテルで洗浄した。減圧乾燥し、白色固体として {[2- (ァセチル ァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]メチル }(トリフエ二ノレ)ホスホニゥムクロリド (9.251g， 20.4 2mmol，収率 97.3%)を得た。
[0220] [化 71]
Steo-2
AcHN一
Figure imgf000075_0002
[0221] {[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]メチル }(トリフエ二ノレ)ホスホニゥムクロリ ド (3.771g， 8.325mmol)の無水 N，N-ジメチルホルムアミド (35ml)溶液に 0°Cでカリウム te rt-ブトキシド (2.515g， 22.41mmol)を加え、 15分間撹拌した。 5_ホルミルチオフェン- 2- カルボン酸 (l.OOOg, 6.404mmol)を少量ずつ加え、 0°Cで 30分間撹拌した。室温まで 昇温し、 2時間撹拌後、反応液を氷水 (300ml)に注いだ。 30分間撹拌後、酢酸ェチル で 2回洗浄した。水層を 0°Cまで冷却し、 6N塩酸を滴下し、 pH3に調整した。 0〜5°Cで 2時間撹拌後、析出した結晶を濾取し、水で 3回、ジイソプロピルエーテルで 2回洗浄 した。減圧乾燥し、黄土色固体として 5_{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィ ル]ビュル }チォフェン- 2-カルボン酸 (1.104g， 3.751mmol,収率 58.6%)を得た。
[0222] [化 72] Step-3
Figure imgf000076_0001
[0223] 5_{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ビュル }チォフェン- 2-カルボン酸 OOO.Omg, 3.058mmol)をテトラヒドロフラン (250ml)、メタノール (100ml)の混合溶媒に溶 解した。 20%パラジウム炭素を加え、室温、 4気圧で水素添加した。反応終了後、反応 液をセライトを通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣にジェチルエーテル (10 0ml)を加え、析出物を濾取し、ジェチルエーテルで洗浄した。減圧乾燥し、灰白色固 体として 5_{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ェチル }チォフェン- 2-力 ルボン酸 (738.1mg， 2.490mml,収率 81.4%)を得た。
[0224] [化 73]
Step - 4
Figure imgf000076_0002
[0225] 5_{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ェチル }チォフェン- 2-カルボン 酸 (350.0mg， 1.18 lmmol)の無水 N，N-ジメチルホルムアミド (3ml)溶液に 1， 1 '-カルボ二 ルジイミダゾール (287.2mg， 1.77 lmmol)を加え、 50°Cで 1時間撹拌した。室温まで冷 却後、ジイソプロピルエーテル (15ml)を滴下した。 5分間撹拌後、析出物を濾取し、ジ イソプロピルエーテルで 2回、酢酸ェチルで 3回洗浄した。減圧乾燥し、黄色固体とし て N-(4-{2-[5- (イミダゾール -1-カルボニル) -チォフェン- 2-ィル]ェチル }-1，3-チアゾ ール -2-ィル)ァセトアミド (346.2mg， 0.999mmol,収率 84.6%)を得た。
[0226] [化 74]
Step— 5—
Figure imgf000076_0003
[0227] 1Mヒドラジン/テトラヒドロフラン溶液 (4.76ml， 4.76mmol)に 0°Cで N-(4-{2-[5_ (イミダ ゾール -1-カルボニル)チォフェン- 2-ィル]ェチル }-1，3-チアゾール -2-ィル)ァセトアミ ド (330.0mg， 0.953mmol)の無水テトラヒドロフラン (15ml)懸濁液を滴下した。 0°Cで 1時 間撹拌後、室温で 30分間撹拌した。 0°Cで水 (2ml)を加え、減圧濃縮した。残渣に水（ 33ml)を加え、 0°Cで 20分間撹拌した。生成した固体を濾取し、水で 5回、酢酸ェチル で 2回洗浄した。減圧乾燥し、灰白色固体として表題化合物 (278.6mg， 0.898mmol, 収率 94.2%)を得た。
融点 193〜196°C
1H-NMR(200MHz, DMSO— d6): δ (ppm): 12·06(1Η， brs), 9·61(1Η， brs), 7·48(1Η， d， J=3.6Hz), 6·82(1Η， d， J=3.6Hz), 6.76(1H, s)， 4.39(2H, brs), 3· 14(2Η， d， J=7.1Hz), 2 • 91(2H， d， J=7.1Hz), 2.49(3H, s)
13C-NMR(50MHz, DMSO— d6): δ (ppm): 168.7, 161.7, 158.0, 149.8, 149.0, 136.3, 1 27.8, 126.1, 108.5, 33.2, 29.4, 23.0
[0228] 製造例 25
N-(4-{2-[5- (ヒドラジノカルボニルメチル)チォフェン- 2-ィル]ェチル }-l，3-チアゾール -2-ィル)ァセトアミドの合成
[0229] [化 75]
Figure imgf000077_0001
[0230] 3-(5_{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ェチル }チォフェン- 2-ィル)酢 酸 (300.0mg， 0.967mmol)の無水 N，N-ジメチルホルムアミド (3ml)溶液に 1，1'-カルボ二 ルジイミダゾール (235.0mg， 1.449mmol)を加え、 50°Cで 1時間撹拌した。 0°Cまで冷却 後、ヒドラジン '一水和物 (0.23ml， 4.8mmol)を加え、室温で 1時間撹拌した。 0°Cまで冷 却し、水 (50ml)を加えて撹拌した。析出した固体を濾取し、水で 5回、洗浄した。減圧 乾燥し、淡黄色固体 (206.7mg)を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (富士 シリシァ FL-60D, 100g，ジクロロメタン:メタノール =85: 15)で精製した。更にシリカゲル カラムクロマトグラフィー (富士シリシァ NH-DM2035, 80g，ジクロロメタン：メタノール =1 0: 1)で精製した。 目的物を含む分画を減圧濃縮して得られた固体を酢酸ェチルで 3 回洗浄、減圧乾燥し、微帯黄白色固体として表題化合物 (144.7mg， 0.446mmol,収率 46.1%)を得た。
融点 202〜205°C
1H-NMR(200MHz, DMSO- d6): δ (ppm): 12·08(1Η， brs), 9· 18(1Η， brs), 6·78(1Η， s)， 6·66(1Η， d， J=3.4Hz), 6·63(1Η， d， J=3.4Hz), 4.22(2H, brs), 3.46(2H, s)， 3·08(2Η， t， J=7.1Hz), 2.88(2H, t， J=7.1Hz), 2.11(3H, s)
13C-NMR(50MHz, DMSO— d6): δ (ppm) : 168.4, 168.1, 157.4, 149.6, 142.5, 135.1, 1 25.4, 123.8, 107.6, 34.8, 32.9, 28.7, 22.4
[0231] 製造例 26
N-(4-{2-[5-(2-ヒドラジノカルボニルェチル)チォフェン- 2-ィル]ェチル }-l，3-チアゾ ール -2-ィル)ァセトアミドの合成
[0232] [化 76]
Figure imgf000078_0001
[0233] 3-(5-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ェチル }チォフェン- 2-ィル)プ ロピオン酸 (840.0mg， 2.589mmol)の無水 N，N-ジメチルホルムアミド (6.5ml)溶液に 1, 1' -カルボニルジイミダゾール (629.8mg， 3.884mmol)を加え、 50°Cで 1時間撹拌した。 _1 0°Cまで冷却後、ヒドラジン '一水和物 (0.63ml， 13.0mmol)を加え、室温で 2.5時間撹拌 した。 0°Cまで冷却し、水 (20ml)を加えて撹拌した。析出した固体を濾取し、水で 5回、 酢酸ェチルで 4回洗浄した。減圧乾燥し、白色固体として表題化合物 (731.7mg， 2.16 2mmol，収率 83.5%)を得た。
融点 188〜191°C
1H-NMR(200MHz, DMSO- d6): δ (ppm): 12·00(1Η， brs), 9·00(1Η， brs), 6·78(1Η， s)， 6·61(2Η， s)， 4· 19(2Η， br)， 3.12- 3·00(2Η， m)， 2·98_2·82(4Η， m)， 2·32(2Η， t， J=7.6H z)， 2.11(3H, s)
13C-NMR(50MHz, DMSO— d6): δ (ppm) : 170.5, 168.4, 157.7, 149.9, 141.8, 141.5, 1 24.3, 124.2, 107.9, 35.3, 33.2, 29.1, 25.5, 22.6 [0234] 製造例 27
N-(4-{2-[5-(2- -3—ィル]ェ -1,3- ール -2-ィル)ァセトアミドの合成
[0235] [化 77]
Step 1
Figure imgf000079_0001
[0236] チォフェン- 3-カルボアルデヒド (25.00g 222.9mmol)のトルエン (250ml)溶液にェチ レングリコール (69.18g 1115mmol)、 p-トルエンスルホン酸 (424.0mg 2.229mmol)を加 えた。検水管 (Dean-Starkトラップ)で生成する水を分離しながら、 4時間加熱還流した 0°Cまで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50ml)を加えて撹拌し、静置後分 液した。水層を酢酸ェチルで 2回抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルパッド (富士 シリシァ BW-300SP, 100g)を通して濾過し、酢酸ェチル /へキサン混合溶媒 (1 :2 100 0ml)で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、黄色油状物として 2- (チォフェン- 3-ィル) -1,3- ジォキソラン (33.40g 213.8mmol,収率 95.9%)を得た。
[0237] [化 78]
Step— 2
Figure imgf000079_0002
[0238] 2- (チォフェン- 3-ィル) -1,3-ジォキソラン (10.00g 64.02mmol)の無水テトラヒドロフラ ン (50ml)溶液をドライアイス-メタノール浴内で冷却し、反応液温度が- 55°Cを越えな いように n-ブチルリチウムへキサン溶液 (1.59M, 44.3ml, 70.4mmol)を滴下した。 1時 間撹拌後、反応液温度が- 60°Cを越えないようにクロロトリメチルシラン (8.94ml 70.4m mol)を滴下した。 -78〜- 60°Cで 30分間撹拌後、 30分間かけて 0°Cまで昇温し、 0°Cで 1時間撹拌した。再度、反応液をドライアイス-メタノール浴で冷却し、反応液温度が- 60°Cを越えないように n-ブチルリチウムへキサン溶液 (1.59M, 46.3ml, 73.6mmol)を滴 下した。 -78〜- 60°Cで 1時間撹拌後、 N，N-ジメチルホルムアミド (12.4ml， 160mmol)を 滴下し、更に 1時間撹拌した。 1時間かけて 0°Cまで昇温し、飽和塩化アンモニゥム水 溶液 (100ml)を加えた。酢酸ェチルで 3回洗浄し、合わせた有機層を 0.2N塩酸で 2回、 飽和食塩水で 1回洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウムと活性炭を加えて 5分間 撹拌後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、橙色油状物として 4-(1，3-ジォキソラン- 2-ィ ノレ) -5- (トリメチルシリル)チォフェン- 2-カルボアルデヒド (16.09g， 62.76mmol,収率 98. 0%)を得た。
[0239] [化 79]
Step— 3
Figure imgf000080_0001
[0240] 4-(1，3-ジォキソラン- 2-ィル) -5- (トリメチルシリル)チォフェン- 2-カルボアルデヒド (1 2.82g, 50.00mmol)のクロ口ホルム (128ml)溶液に 0°Cで (トリフエニルホスファニリデン） 酢酸メチル (17.55g， 52.50mmol)を少量ずつ加えた。 0°Cで 1時間撹拌後、室温で 12時 間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にジェチルエーテル (200ml)を加えて撹拌し た。不溶物 (主にトリフエニルホスフィンォキシド)を濾別し、ジェチルエーテル (50ml)で 4回洗浄した。濾液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (富 士シリシァ BW-300SP, 450g，酢酸ェチル：へキサン =1 :6)で精製し、淡黄色油状物と して (2Ε)-3-[4-(1，3-ジォキソラン- 2-ィル) -5- (トリメチルシリル)チォフェン- 2-ィル]ァ クリル酸メチル (13.76g， 44.04mmol,収率 88.1%)を得た。
[0241] [化 80] Step - 4
Figure imgf000081_0001
[0242] (2E)-3-[4-(l，3-ジォキソラン- 2-ィル) -5- (トリメチルシリル)チォフェン- 2- ル酸メチル (4.000g， 12.80mmol)のテトラヒドロフラン (20ml)溶液に水 (0.2ml)を加え、 0 °Cに冷却した。テトラプチルアンモニゥムフルオリドテトラヒドロフラン溶液 (1M， 13.4ml, 13.4mmol)を加え、 0°Cで 5分間、室温で 10分間撹拌した。 0°Cまで冷却し、飽和塩化 アンモニゥム水溶液 (40ml)を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。合わせた有機層を飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (富士シリシァ BW-300SP, 200g，酢酸ェチル：へキサン =1 : 3)で精製し、無色油状物として (2Ε)-3-[4-(1，3-ジォキソラン- 2-ィル)チォフェン- 2-ィ ル]アクリル酸メチル (3.065g， 12.76mmol, 99.7%)を得た。
[0243] [化 81]
¾tep - 5
Figure imgf000081_0002
[0244] (2Ε)-3-[4-(1，3-ジォキソラン- 2-ィル)チォフェン- 2-ィル]アクリル酸メチル (3.050g， 12.69mmol)のテトラヒドロフラン (10ml)溶液に酢酸 (30ml)、水 (10ml)を加え、 50°Cで 2時 間撹拌した。室温まで冷却後、減圧濃縮し、残渣に水 (30ml)を加えた。酢酸ェチルで 3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、約 50mlまで減圧濃縮し、へキサン (200ml)を加えた。再度、約 50mlまで減圧濃 縮し、析出物を濾取した。へキサンで 3回洗浄後、減圧乾燥し、白色固体として (2E)- 3_(4-ホルミルチオフェン- 2-ィル)アクリル酸メチル (2.213g， 11.28mmol, 88.9%)を得た [0245] [化 82]
Step— 6
Figure imgf000082_0001
[0246] {[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]メチル }(トリフエ二ノレ)ホスホニゥムクロリ ド (6.602g， 14.58mmol)に無水 N，N-ジメチルホルムアミド (30ml)を加え、 0°Cまで冷却し た。カリウム tert-ブトキシド (3.146g， 28.03mmol)を加え、 0°Cで 15分間撹拌した。（2E)- 3_(4-ホルミノレチォフェン- 2-ィル)アクリル酸メチル (2.200g， l l·21mmol)の無水N，N- ジメチルホルムアミド (30ml)溶液を滴下し、 0°Cで 1時間撹拌した。反応液を氷冷した 希塩酸 (600ml， HC1として 15mmol含有)に注ぎ入れた。食塩 (10g)を加え、酢酸ェチル で 3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで 乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (富士シリシァ BW-30 0SP， 500g，酢酸ェチル：へキサン =1 : 1)で精製し、黄白色固体として (2E)-3-(4-{2-[2-( ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ビュル }チォフェン- 2-ィル)アクリル酸メチノレ ( 3.090g, 9.241mmol, 82.4%)を得た。
[0247] [化 83]
Step— 7
Figure imgf000082_0002
[0248] (2E)-3-(4-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ビュル }チォフェン- 2-ィ ノレ)アクリル酸メチル (3.000g， 8.971mmol)に酢酸ェチル (400ml)、酢酸 (100ml)を加えて 溶解した。 20%パラジウム炭素を加え、常圧、室温で水素添加した。反応終了後、触 媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (富士シ リシァ BW-300SP, 100g，酢酸ェチル：へキサン =2:3)で精製し、淡黄色固体として 3_( 4-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ェチル }チォフェン- 2-ィル)プロピ オン酸メチル (2.521g， 7.449mmol,収率 83.0%)を得た。 [0249] [化 84]
Step— 8
Figure imgf000083_0001
oxane
[0250] 3-(4-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ェチル }チォフェン- 2-ィル)プ ロピオン酸メチル (l.OOOg, 2.955mmol)のジォキサン (10ml)溶液に 0°Cで IN水酸化ナト リウム水溶液 (7.39ml， 7.39mmol)を滴下した。室温で 1時間撹拌後、反応液を減圧濃 縮した。残渣に水 (20ml)を加えて、 0°Cに冷却し、 1N塩酸 (10.5ml， 10.5mmol)を滴下し た。 0°Cで 30分間撹拌後、析出物を濾取し、水で 10回、ジェチルエーテルで 3回、ジク ロロメタンで 3回洗浄した。減圧乾燥し、微黄色固体として 3_(4-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ェチル }チォフェン- 2-ィル)プロピオン酸 (934.5mg， 2.881m mol,収率 97.5%)を得た。
[0251] [化 85]
Step-9
Figure imgf000083_0002
[0252] 3-(4-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ェチル }チォフェン- 2-ィル)プ ロピオン酸 (800.0mg， 2.466mmol)の無水 N，N-ジメチルホルムアミド (6ml)溶液に 1，1'- カルボニルジイミダゾール (599.8mg， 3.699mmol)を加え、 50°Cで 1時間撹拌した。 -20 °Cまで冷却後、ヒドラジン ·一水和物 (0.60ml， 12.3mmol)を加え、室温で 2時間撹拌し た。 0°Cまで冷却し、水 (90ml)を加えて 30分間撹拌し、析出した固体を濾取した。水で 5回、酢酸ェチルで 3回洗浄後、減圧乾燥し、白色固体として表題化合物 (763.3mg， 2 .255mmol，収率 91.5%)を得た。
融点 174〜177°C
1H-NMR(200MHz, DMSO_d6): δ (ppm): 12·05(1Η， brs), 9·00(1Η， brs), 6·90(1Η， s)， 6·74(1Η， s)， 6·70(1Η， s)， 4· 17(2Η， br)， 2·95(2Η， t， J=7.5Hz), 2·90_2·70(4Η， m)， 2.3 3(2H， t， J=7.5Hz), 2.10(3H, s)
13C-NMR(50MHz, DMSO- d6): δ (ppm) : 170.4, 168.4, 157.6, 150.6, 143.7， 141.5, 1 26.0, 118.5, 107.4, 35.3, 32.0, 29.6, 25.6, 22.7
[0253] 製造例 28
N-{4-[2-(4-ヒドラジノフエニル)ェチル ]-l，3-チアゾール -2-ィル }ァセトアミド塩酸塩の 合成
[0254] [化 86]
Figure imgf000084_0001
[0255] N-{4-[2-(4-ァミノフエ二ノレ)ェチル ]-1，3-チアゾール -2-イノレ}ァセトアミド (525.3mg， 2 • OlOmmol)の水 (15ml)懸濁液に 6N塩酸 (1.0ml, 6.0mmol)、氷 (lg)、亜硝酸ナトリウム (14 Omg, 2.00mmol)の水 (lml)溶液を加え、 0°Cで 45分間撹拌した。亜硫酸ナトリウム (1.26 7g， 10.05mmol)の水 (7ml)溶液を 0°Cで加え、 65°Cに昇温した。濃塩酸 (0.4ml)を加え、 4時間撹拌後、 0°Cまで冷却した。析出した固体を濾取し、水で洗浄、減圧乾燥し、黄 色固体として表題化合物 (492.3mg， 1.574mmol,収率 78.3%)を得た。
融点 143〜146°C
1H-NMR(200MHz, DMSO— d6): δ (ppm): 12· 11(1Η， brs), 7·65(2Η， d， J=8.1Hz), 7.39 (2H， d， J=8.1Hz), 6.76(1H, s)， 4·07(4Η， brs), 3· 10- 2·78(4Η， m)， 2· 12(3Η， s) 13C-NMR(50MHz, DMSO): δ (ppm): 168.5, 157.8, 150.0, 148.9, 146.0, 129.6, 122. 8， 107.8, 34.6, 32.5, 22.7
[0256] 製造例 29
N-(4-{2-[4- (ヒドラジノメチル)フエニル]ェチル }-l，3-チアゾール -2-ィル)ァセトアミド 二塩酸塩の合成
[0257] [化 87]
Figure imgf000085_0001
[0258] N-(4-{2-[4- (ヒドロキシメチノレ)フエ二ノレ]ェチル }-l，3-チアゾール -2-ィノレ)ァセトアミ ド (2.581g， 9.340mmol)をジクロロメタン (200ml)、メタノール (10ml)の混合溶媒に溶解し た。活性化二酸化マンガン (16.24g， 186.7mmol)を加え、室温で 5時間撹拌した。セラ イトを通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、生 成した固体を濾取した。減圧乾燥し、白色固体として N-{4-[2-(4-ホルミルフエニル） ェチル ]-1，3-チアゾール -2-ィル }ァセトアミド (2.373mg， 8.650mmol,収率 92.6%)を得 た。
[0259] [化 88]
Step- 2
Figure imgf000085_0002
[0260] N-{4-[2-(4-ホルミノレフェニノレ)ェチル ]-1，3-チアゾール -2-イノレ}ァセトアミド (863.5m g， 3.148mmol)の無水テトラヒドロフラン (10ml)溶液に tert-ブチルカルバゼー Kl.249g ， 9.451mmol)を加え、室温で 2時間撹拌した。更に tert-ブチルカルバゼート (1.250g， 9.458mmol)を追加し、室温で 4時間撹拌した。減圧濃縮し、残渣にジイソプロピルェ 一テルを加え、生成した固体を濾取した。減圧乾燥し、白色固体として tert-ブチル 4 -{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ェチル }-2-ベンジリデンヒドラジン力 ルポキシレート (977.5mg， 2.516mmol,収率 79.9%)を得た。
[0261] [化 89] Step - 3
Figure imgf000086_0001
[0262] tert-ブチル 4-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ェチル }-2-ベンジリ デンヒドラジンカルボキシレート (3.051g， 7.854mmol)の無水テトラヒドロフラン (80ml)溶 液に水素化ホウ素シァノナトリウム (986.6mg， 15.70mmol)、 p-トルエンスルホン酸一水 和物 (1.493g， 7.849mmol)のテトラヒドロフラン (20ml)溶液を加え、室温で 3時間撹拌し た。水素化ホウ素シァノナトリウム (246.6mg， 3.924mmol)と p-トルエンスルホン酸一水 和物 (373.3mg， 1.962mmol)のテトラヒドロフラン (5ml)溶液を追加し、室温で 2時間撹拌 した。酢酸ェチル (80ml)、水 (80ml)、飽和食塩水 (80ml)を加えて撹拌し、静置後分液 した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。減圧濃縮後、濃縮残渣にジイソプロピルエーテル/酢酸ェチル混合溶媒 (3: 1)を 加え、生成した固体を濾取した。固体をジクロロメタンで洗浄後、減圧乾燥し、白色固 体として tert-ブチノレ 2-(4-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ェチル }フ ェニルメチル)ヒドラジンカルボキシレート (1.330g， 3.406mmol,収率 43.4%)を得た。
[0263] [化 90]
Step - 4
Figure imgf000086_0002
tert-ブチル 2-(4-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィノレ]ェチル }フエ二ル メチル)ヒドラジンカルボキシレート (1.624g， 4.159mmol)の無水ジクロロメタン (20.8ml) 懸濁液に 4M塩化水素ジォキサン溶液 (41.6ml， 1.66mmol)を加え、室温で 3時間撹拌 した。減圧濃縮し、残渣に酢酸ェチルを加え、生成した固体を濾取した。固体をメタノ ール (40ml)に溶解し、酢酸ェチル (120ml)を加え、析出した結晶を濾取した。同様な 再結晶操作を 3回繰り返し、白色固体として表題化合物 (918.4mg， 2.528mmol,収率 6 0.8%)を得た。
融点 194〜196°C
1H-NMR(200MHz, DMSO- d6): δ (ppm): 12·07(1Η， brs), 7·30(2Η， d， J=8.1Hz), 7.21 (2H， d， J=8.1Hz), 6.72(1H, s)， 4.00(2H, s)， 3·01_2·80(4Η， m)， 2.10(3H, s)
13C-NMR(50MHz, DMSO): δ (ppm): 168.4, 157.7, 150.2, 141.7, 131.3, 129.7, 128. 6， 107.6, 53.7, 34.4, 32.8, 22.7
[0265] 製造例 30
N-(4-{2-[4-(2-ヒドラジノエチノレ)フエ二ノレ]ェチル }-l，3-チアゾール -2-ィノレ)ァセトアミ ドニ塩酸塩の合成
[0266] [化 91]
Ste - 1
Figure imgf000087_0001
[0267] N-(4-{2-[4-(2-ヒドロキシェチノレ)フエ二ノレ]ェチノレ }チアゾール -2-ィノレ)ァセトアミド (1 • 800g， 6.199mmol)、 tert-ブチル（1,3-ジォキソ -1,3-ジヒドロ- 2H-イソインドール- 2-ィ ノレ)力ルバメート (2.032g， 7.749mmol)、トリフエニルホスフィン (2.520g， 9.608mmol)の無 水テトラヒドロフラン (150ml)溶液に 0°Cでジェチルァゾジカルボキシレート (2.2Mトルェ ン溶液 4.23mlから溶媒を留去したもの， 9.31mmol)の無水テトラヒドロフラン (15ml)溶 液を滴下した。室温で 16時間撹拌後、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (富士シリシァ BW-300SP, 170g，酢酸ェチル：へキサン =1: 1)で精製 し、 白色固体として tert-ブチル (2-{4-[2-(2-ァセチルァミノ- 1,3-チアゾール -4-ィル） ェチル]フエ二ル}ェチル )-(1,3-ジォキソ -1,3-ジヒドロ- 2H-イソインドール- 2-ィル)力 ルバメート (2.449g， 4.581mmol,収率 73.9%)を得た。
[0268] [化 92] Step- 2
Figure imgf000088_0001
[0269] tert-ブチル (2-{4-[2-(2-ァセチルァミノ- 1,3-チアゾール -4-ィル)ェチル]フエ二ル} ェチル )-(1,3-ジォキソ -1,3-ジヒドロイソインドール- 2-ィル)力ルバメート (2.134g， 3.99 2mmol)の無水テトラヒドロフラン (32ml)溶液に- 20°Cでメチルヒドラジン (0.32ml， 6.00m mol)を滴下した。室温で 15時間撹拌後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃 縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (富士シリシァ BW-300SP, 50g,ジクロロメ タン:メタノール =30: 1)で精製し、 白色固体として tert-ブチル N-(2-{4-[2-(2-ァセチル ァミノ- 1,3-チアゾール -4-ィル)ェチル]フエ二ル}ェチル)ヒドラジンカルボキシレート (1· 481g， 3.661mmol,収率 91.7%)を得た。
[0270] [化 93]
Step— >}
Figure imgf000088_0002
tert-ブチル N-(2-{4-[2-(2-ァセチルァミノ- 1,3-チアゾール -4-ィル)ェチル]フエ二 ル}ェチル)ヒドラジンカルボキシレート (1.363g， 3.369mmol)をジクロロメタン (10ml)、メタ ノール (20ml)の混合溶媒に溶解した。 1M塩化水素ジェチルエーテル溶液 (50.5ml， 5 0.5mol)を滴下し、室温で 15時間撹拌後、減圧濃縮した。濃縮残渣にジェチルエーテ ル (30ml)を加え、再度減圧濃縮した。この操作を 3回繰り返し、過剰な塩化水素を除 去した。残渣にジェチルエーテル (50ml)を加えて濾過した。得られた固体をジェチル エーテルで 3回、酢酸ェチルで 2回洗浄した。減圧乾燥し、灰白色固体として表題化 合物 (1.260g， 3.340mmol,収率 99.1%)を得た。
融点 142〜144°C
:H-NMR (200MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 12· 10(1H， brs)， 7·28—7·08(4Η， m)， 6.74(1 H， s)， 3.69(2H, t， J=7.0Hz), 2·95_2·72(6Η， m)， 2.10(3H, s)
13C-NMR (50MHz, DMSO): δ (ppm) : 168.5, 157.7, 153.1, 150.3, 135.6, 129.1, 128 .5， 107.6, 49.9, 34.3, 33.0, 32.8, 22.7
[0272] 製造例 31
N-(4-{2-[4-(3-ヒドラジノプロピノレ)フエ二ノレ]ェチル }-l，3-チアゾール -2-ィノレ)ァセトァ ミドニ塩酸塩の合成
[0273] [化 94]
Step - 1
Figure imgf000089_0001
[0274] 3_(4-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ェチル }フエ二ル)プロピオン 酸 (1.019g， 3.200mmol)の無水 N，N-ジメチルホルムアミド (8ml)溶液に 1，1'-カルボニル ジイミダゾール (778.3mg， 4.800mmol)を加え、 50°Cで 1時間撹拌した。メタノール (2.6m 1， 64mmol)を加え、 50°Cで 3時間撹拌した。室温まで冷却後、水 (24ml)を加え撹拌し、 生成した固体を濾取、水で 3回洗浄した。減圧乾燥し、白色固体としてメチル 3_(4-{2 -[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィノレ]ェチル }フエニノレ)プロピオネート（943.6 mg， 2.839mmol,収率 88.7%)を得た。
[0275] [化 95]
Step— 2
Figure imgf000089_0002
[0276] メチル 3-(4-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ェチル }フエ二ル)プロ ピオネート (997.3mg， 3.000mmol)の無水テトラヒドロフラン (20ml)溶液に 1.5M水素化ジ イソブチルアルミニウム (6.0ml， 9.0mmol)を- 78°Cで滴下した。 _78°Cで 30分間撹拌後 、室温まで 1時間かけ昇温し、室温で 1時間撹拌した。 0°Cに冷却し、水 (1.5ml)/テトラ ヒドロフラン (15ml)混液を加えて、室温で 1時間撹拌した。無水硫酸マグネシウムを加 え、さらに 30分撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧乾燥した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (富士シリシァ BW-300SP, 40g,酢酸ェチル：へキサン =1 : 1)によ り精製し、白色固体として N-(4-{2-[4-(3-ヒドロキシプロピル)フエニル]ェチルト 1,3-チ ァゾール -2-ィル)ァセトアミド (645.9mg， 2.122mmol,収率 70.7%)を得た。
[0277] [化 96]
Step— 3—
Figure imgf000090_0001
[0278] N-(4-{2-[4-(3-ヒドロキプロピノレ)フエ二ノレ]ェチル }-1，3-チアゾール -2-ィノレ)ァセトァ ミド (643.7mg， 2.115mmol)の無水テトラヒドロフラン (50ml)溶液に tert-ブチル（1,3-ジ ォキソ - 1,3-ジヒドロ- 2H-イソインドール- 2-ィノレ)力ルバメート (693.2mg， 2.643mmol)、 トリフエニルホスフィン (857.8mg， 3.270mmol)を加えた。 0°Cに冷却し、 2.2Mジェチルァ ゾジカルボン酸トルエン溶液 (1.44ml， 3.17mmol)を滴下した。室温で 14時間撹拌後、 減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1回目：富士シリシァ B W-300SP, 100g,酢酸ェチル：へキサン =4:6， 2回目：富士シリシァ BW-300SP, 50g,酢 酸ェチル：へキサン =4:6)により精製し、白色固体として tert-ブチル [3_(4-{2-[2- (ァセ チルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ェチル }フエ二ル)プロピル] (1,3-ジォキソ -1,3-ジ ヒドロ- 2H-イソインドール- 2-ィル)力ルバメート (776.9mg， 1.416mmol,収率 67.0%)を得 た。
[0279] [化 97] Step— 4
Figure imgf000091_0001
[0280] tert-ブチル [3-(4-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ェチル }フエ二ル) プロピル] (1,3-ジォキソ -1,3-ジヒドロ- 2H-イソインドール- 2-ィル)力ルバメート (760.5m g， 1.386mmol)の無水テトラヒドロフラン (10ml)溶液にメチルヒドラジン (92 1， 1.7mmol) を- 15°Cで加えた。 1時間かけて室温まで昇温し、室温で 6時間撹拌した。酢酸ェチル (10ml)を加え、生成した固体を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (富士シリシァ BW-300SP, 20g，酢酸ェチル：へキサン =4:6→5:5→6： 4)により精製し、白色固体として tert-ブチル N-[3-(4-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チ ァゾール -4-ィノレ]ェチノレ }フエ二ノレ)プロピル]ヒドラジンカルボキシレート (544.6mg， 1.3 Olmmol,収率 93.9%)を得た。
[0281] [化 98]
St — 5
Figure imgf000091_0002
tert-ブチル N-[3-(4-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィノレ]ェチル }フエ二 ノレ)プロピル]ヒドラジンカルボキシレート (449. lmg， 1.073mmol)のメタノーノレ (10ml)溶液 に 4M塩化水素ジォキサン溶液 (10.7ml， 42.8mmol)を加え、室温で 18時間撹拌した。 減圧濃縮し、残渣に酢酸ェチルを加え、洗浄し、固体を濾取した。固体をメタノール（ 10ml)に溶解し、酢酸ェチル (80ml)を加え結晶を濾取した。再結晶を 2回繰り返し、白 色固体として表題化合物 (369. lmg， 0.943mmol,収率 87.9%)を得た。
融点 133〜136°C
1H-NMR(200MHz, DMSO- d6): δ (ppm): 12· 10(1Η， brs), 7·69(5Η， brs), 7.18-7.04 ( 4H， m)， 6.72(1H, s)， 2·96— 2·78(6Η， m)， 2.58(2H, t， J=7.3Hz), 2.11(3H, s)， 1.92-1.7
4(2H， m)
13C-NMR(50MHz, DMSO): δ (ppm): 168.4, 157.7, 150.4, 139.2, 138.6, 128.5, 107. 6， 50.1, 34.4, 33.0, 31.8, 26.6, 22.7
[0283] 製造例 32
N-(4-{2-[3-(2-ヒドラジノエチノレ)フエ二ノレ]ェチル }-l，3-チアゾール -2-ィノレ)ァセトアミ ド塩酸塩の合成
[0284] [化 99]
SteD-1
Figure imgf000092_0001
[0285] 3_{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ェチル }フエ二ル酢酸 (l.OOOg, 3.
286mmol)の無水 N，N-ジメチルホルムアミド (4.5ml)溶液に 1，1'-カルボニルジイミダゾ ール (799.1mg， 4.928mmol)を加え、 50°Cで 1時間撹拌した。 0°Cまで冷却後、メタノー ル (4.0ml， 99mmol)を加えた。室温で 5時間撹拌後、水 (200ml)を加え、酢酸ェチルで 3 回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (富士シリシァ BW-300 SP， 100g，酢酸ェチル：へキサン =2:3)で精製し、白色固体として 3_{2-[2- (ァセチルァ ミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ェチル }フエ二ル酢酸メチル (949.5mg， 2.982mmol,収率 90.8%)を得た。
[0286] [化 100]
Step— 2
Figure imgf000092_0002
[0287] 3_{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ェチル }フエ二ル酢酸メチル (900. Omg, 2.827mmol)の無水テトラヒドロフラン (20ml)溶液に- 78°Cで 1.5M水素化ジイソブ チルアルミニウムトノレエン溶液 (5.65ml， 8.48mmol)を滴下した。撹拌しながら 3時間か けて _78°Cから 0°Cまで徐々に昇温した。 0°Cで水 (1.5ml)とテトラヒドロフラン (15ml)の 混合溶液を滴下した。室温まで昇温し、 30分間撹拌した。無水硫酸マグネシウム (5g) を加えて、更に 30分間撹拌した。濾過し、残渣を酢酸ェチルで洗浄、濾液を減圧濃 縮した。濃縮残渣ををシリカゲルカラムクロマトグラフィー (富士シリシァ BW-300SP, 1 00g,酢酸ェチル：へキサン =2: 1)で精製し、白色固体として N-(4-{2-[3-(2-ヒドロキシ ェチノレ)フエ二ノレ]ェチル }-1，3-チアゾール -2-ィノレ)ァセトアミド (577.3mg， 1.988mmol, 70.3%)を得た。
[0288] [化 101]
Step— 3
Figure imgf000093_0001
[0289] N-(4-{2-[3-(2-ヒドロキシェチル)フエニル]ェチル }-1，3-チアゾール -2-ィル)ァセト アミド (570.0mg， 1.963mmol)、 tert-ブチノレ（1,3-ジォキソ- 1，3_ジヒドロ- 2H-イソインド ール- 2-ィノレ)力ルバメート (643.5mg， 2.454mmol)、トリフエニルホスフィン (798.0mg， 3.0 43mmol)の無水テトラヒドロフラン (50ml)溶液に 0°Cでジェチルァゾジカルボキシレート( 2.2Mトルエン溶液 1.34mlから溶媒を留去したもの， 2.95mmol)の無水テトラヒドロフラン (3ml)溶液を滴下した。室温で 13.5時間撹拌後、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (富士シリシァ BW-300SP, 120g，酢酸ェチル：へキサン =1 : 1)で精製し、無色油状物として tert-ブチル (2-{4-[3_(2-ァセチルァミノ- 1,3-チアゾー ノレ- 4-ィノレ)ェチノレ]フエ二ノレ }ェチル )(1，3-ジォキソ -1,3-ジヒドロ- 2H-イソインドール- 2 -ィル)力ルバメート (748.4mg， 1.400mmol,収率 71.3%)を得た。
[0290] [化 102] Step - 4
Figure imgf000094_0001
[0291] tert-ブチル（2-{4-[3-(2-ァセチルァミノ- 1,3-チアゾール -4-ィル)ェチル]フエ二ノレ } ェチル )(1，3-ジォキソ -1,3-ジヒドロイソインドール- 2-ィル)力ルバメート (730.8mg， 1.36 7mmo)の無水テトラヒドロフラン (10ml)溶液に- 20°Cでメチルヒドラジン (0.09ml， 1.7mmo 1)を滴下した。室温まで昇温し、 14時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、ジェチルェ 一テル (100ml)を加え、不溶物を濾取した。不溶物をジェチルエーテルで洗浄し、濾 液を濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (富士シリシァ BW-300 SP 100g,ジクロロメタン：メタノール =10: 1)で精製し、白色固体として tert-ブチル N-(2 -{4-[3_(2-ァセチルァミノ- 1,3-チアゾール -4-ィル)ェチル]フエ二ル}ェチル)ヒドラジ ンカルボキシレート H-NMRによる純度分析値:約 93%, 2-メチル -2,3-ジヒドロフタラジ ン -1,4-ジオンを含む， 570.2mg，純分 530mg， 1.31mmol,収率 95.8%)を得た。
[0292] [化 103]
Figure imgf000094_0002
tert-ブチル N-(2-{4-[3-(2-ァセチルァミノ- 1,3-チアゾール -4-ィル)ェチル]フエ二 ル}ェチル)ヒドラジンカルボキシレート (純度 93%, 500.0mg,純分 1.148mmol)をジクロ口 メタン (3.5ml)、メタノール (7ml)の混合溶媒に溶解した。 1M塩化水素ジェチルエーテ ル溶液 (17.3ml， 17.3mmol)を加え、室温で 17時間撹拌後、減圧濃縮した。濃縮残渣 にジェチルエーテル (20ml)を加え、再度減圧濃縮し、塩化水素を除去した。残渣に ジェチルエーテル (20ml)を加えて濾過し、得られた固体をジェチルエーテルで 3回、 ジクロロメタンで 5回洗浄した。減圧乾燥し、白色固体として表題化合物 (369.4mg， 1.0 84mmol，収率 94.4%)を得た。
融点 105〜118°C (融点はあまり明確でない）
1H-NMR(200MHz, D 0， DSS=0ppm): δ (ppm): 7.40- 7·25(1Η， m)， 7.25—7.10(3H， m) ， 6.91(1H, s)， 3.40(2H, t， J=7.5Hz), 3.15- 2·90(6Η， m)， 2.38(3H, s)
13C-NMR(50MHz, D 0， DSS=0ppm): δ (ppm): 174.3, 163.4, 144.1, 143.5, 139.6, 13 2.0, 131.6, 130.1, 129.5, 112.6, 54.7, 36.1, 33.3, 31.7, 25.0
[0294] 製造例 33
N-(4-{2-[5-(2-ヒドラジノエチル)チォフェン- 2-ィル]ェチル }-l，3-チアゾール -2-ィノレ) ァセトアミドマレイン酸塩の合成
[0295] [化 104]
Step -丄
POCI3 OHC、ノ S、 .OAc
Figure imgf000095_0001
PhNMeCHO
[0296] 不活性ガス気流下、 N-メチルホルムァニリド (28.67g， 212. 1010101)にォキシ塩化リン（ 32.53g, 212.1mmol)を加え、室温で 30分間放置した。撹拌しながら、 2-チォフェン- 2- ィルェチルアセテート (36.1 lg， 212.1mmol)を滴下し、室温で 14時間撹拌した。 N-メチ ルホルムァニリド (1.434g， 10.61mmol)とォキシ塩化リン (1.627g， 10.61mmol)を混合し、 30分間静置したものを反応液に加えた。室温で 6時間撹拌後、反応液を氷水に注ぎ 、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を 1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (富士シリシァ BW-300SP, 600g，酢酸ェチル：へキサン =1 :3) で精製し、淡黄色油状物として 2-(5_ホルミルチオフェン- 2-ィル)ェチルアセテート (4 1.63g, 210.0mmol,収率 99.0%)を得た。
[0297] [化 105] Step— 2
OHC\ 、 .OAc
Figure imgf000096_0001
[0298] 2-(5_ホルミルチオフェン- 2-ィル)ェチルアセテート (40.00g， 201.8mmol)を 20%メタノ ール /テトラヒドロフラン混合溶媒 (400ml)に溶解した。 -25°Cまで冷却し、水素化ホウ 素ナトリウム (3.053g， 80.71mml)を加え、 _25〜0°Cで 1.5時間撹拌した。反応液を氷冷 した 2N塩酸 (200ml)に注ぎ、食塩 (5g)を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和 食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和塩化アンモユウム水、飽和食塩水で洗浄し た。無水硫酸マグネシウム、活性炭を加えて撹拌後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、 無色油状物として 2-(5_ヒドロキシメチルチオフェン- 2-ィル)ェチルアセテート (39.91g， 199.3mmol, 98.8%)を得た。
[0299] [化 106]
Step - 3·
Figure imgf000096_0002
[0300] 2-(5_ヒドロキシメチルチオフェン- 2-ィル)ェチルアセテート (39.60g， 197.8mmol)の 無水ジクロロメタン (200ml)溶液にトリェチルァミン (21.01g， 207.6mmol)を加え、 0°Cで 塩化チォニル (24.70g， 207.6mmol)を滴下した。 0°Cで 5時間撹拌後、反応液を氷水 (2 00g)に注ぎ、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水、飽和炭酸水素ナ トリウム水、飽和塩化アンモユウム水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシゥ ム、活性炭を加えて撹拌後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、橙色油状物として 2-(5_ク ロロメチルチオフェン- 2-ィル)ェチルアセテート (42· 12g， 192.6mmol, 97.4%)を得た。
[0301] [化 107] Step - 4
Figure imgf000097_0001
[0302] 2-(5_クロロメチルチオフェン- 2-ィノレ)ェチルアセテート (42.00g， 192.0mmol)の無水 ァセトニトリル (210ml)溶液にトリフエニルホスフィン (50.37g， 192.0mmol)を加えた。 80 °Cで 6時間撹拌後、室温まで冷却した。ジイソプロピルエーテル (420ml)を滴下し、 1時 間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。減圧乾燥 し、白色固体として [5_(2-ァセトキシェチル)チォフェン- 2-ィルメチル]トリフエニルホス ホニゥムクロリド (72.09g， 149.9mmol,収率 78.1%)を得た。
[0303] [化 108]
Figure imgf000097_0002
[0304] [5_(2-ァセトキシェチノレ)チォフェン- 2-ィルメチル]トリフエニルホスホニゥムクロリド (1 9.68g, 40.91mmol)の無水テトラヒドロフラン (20ml)懸濁液に- 25°Cでカリウム tert-ブト キシドテトラヒドロフラン溶液 (1M， 40.0ml, 40.0mmol)を滴下した。 30分間撹拌後、 N-( 4-ホルミル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ァセトアミド (6.330g， 37.19mmol)の無水 N，N_ジメ チルホルムアミド (35ml)を加え、 20分間撹拌した。 2時間かけて 0°Cまで昇温し、反応 液を氷水 (200ml)に注いだ。酢酸ェチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和 塩化アンモユウム水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムと活性炭を加えて撹 拌した。濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (富 士シリシァ BW-300SP, 600g，酢酸ェチル：へキサン =2:3)で精製し、淡黄色油状物と して 2-{5_[2-(2-ァセチルァミノ- 1,3-チアゾール -4-ィノレ)ビニノレ]チォフェン- 2-ィル } ェチルアセテート (8.539g， 25.38mmol,収率 68.2%)を得た。 [0305] [化 109]
Step - 6
Figure imgf000098_0001
[0306] 2-(5-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ビュル }チォフェン- 2-ィル)ェ チルアセテート (9.795g， 29.11mmol)の酢酸ェチル (200ml)溶液に酢酸 (50ml)、 10%パ ラジウム炭素 (3.918g)を加え、室温、常圧で水素添加した。反応液を濾過し、濾液を 減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチル (300ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽 和塩化アンモユウム水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮乾固し、微帯黄白色の固体として 2-(5_{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール- 4-ィノレ]ェチノレ }チォフェン- 2-ィノレ)ェチルアセテート (9.320g， 27.54mmol,収率 94.6%) を得た。
[0307] [化 110]
Figure imgf000098_0002
[0308] 2-(5_{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ェチル }チォフェン- 2-ィル)ェ チルアセテート (9.300g， 27.48mmol)の無水メタノール (250ml)溶液に乾燥させた炭酸 カリウム (3.798g， 27.48mmol)を加え、 2時間撹拌した。酢酸 (1.65g， 27.5mmol)を加え、 減圧濃縮した。残渣に水 (150ml)を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩 水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和塩化アンモユウム水、飽和食塩水で順次洗浄し た。無水硫酸マグネシウム、活性炭を加えて撹拌し、濾過した。濾液を約 75mほで濃 縮し、ジイソプロピルエーテル (200ml)を滴下した。 30分間撹拌し、析出した結晶を濾 取した。結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄、減圧乾燥し、白色結晶として N-(4-{2 -[5_(2-ヒドロキシェチル)チォフェン- 2-ィル]ェチル }チアゾール -2-ィル)ァセトアミド（ 7.684g, 25.92mmol,収率 94.3%)を得た。
[0309] [化 111]
Step— 8
Figure imgf000099_0001
[0310] N-(4-{2-[5-(2-ヒドロキシェチノレ)チォフェン- 2-ィノレ]ェチノレ }チアゾール -2-ィノレ)ァ セトアミド (1.200g， 4.048mmol)、 tert-ブチノレ（1,3-ジォキソ- 1，3_ジヒドロ- 2H-イソイン ドール- 2-ィノレ)力ルバメート (1.327g， 5.060mmol)、トリフエニルホスフィン (1.646g， 6.07 2mmol)の無水テトラヒドロフラン (100ml)溶液に 0°Cでジェチルァゾジカルボキシレート( 2.2Mトルエン溶液 2.76mlから溶媒を留去したもの， 6.07mmol)の無水テトラヒドロフラ ン (5ml)溶液を滴下した。 0°Cから室温まで徐々に昇温しながら、 15時間撹拌した。反 応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (富士シリシァ BW-300 SP， 350g，酢酸ェチル：へキサン =1 : 1)で精製し、白色固体として tert-ブチル [2_(5_{2 -[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィノレ]ェチノレ }チォフェン- 2-ィル)ェチル ]-(1， 3-ジォキソ -1,3-ジヒドロ- 2H-イソインドール- 2-ィノレ)力ルバメート (1.571g， 2.905mmol ，収率 71.8%)を得た。
[0311] [化 112]
Ste - 9
Figure imgf000099_0002
[0312] tert-ブチル [2-(5_{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ェチル }チォフエ ン -2-ィル)ェチル ]-(1,3-ジォキソ -1,3-ジヒドロ- 2H-イソインドール- 2-ィル)カルバメ ート (1.570g， 2.904mmol)の無水テトラヒドロフラン (20ml)溶液に- 20°Cでメチルヒドラジ ン (0.19ml， 3.6mmol)を滴下した。 _20°Cから室温まで徐々に昇温しながら 7時間撹拌 した。反応液を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン (30ml)に溶解し、不溶物を濾別した 。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (富士シリシァ BW-30 0SP， 200g，酢酸ェチル：へキサン =3： 2→2： 1)で精製した。 目的物を含む分画を減圧 濃縮し、残渣を酢酸ェチル (50ml)に溶解した。不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、白色 固体として tert-ブチル N-[2-(5-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ェ チノレ}チォフェン- 2-ィノレ)ェチル]ヒドラジンカルボキシレート（1.068g， 2.601mmol,収 率 89.6%)を得た。
[0313] [化 113]
Step - 10
Figure imgf000100_0001
[0314] tert-ブチル N-[2-(5-{2-[2- (ァセチルァミノ) -1,3-チアゾール -4-ィル]ェチル }チォ フェン- 2-ィノレ)ェチル]ヒドラジンカルボキシレート (996· lmg, 2.426mmol)を無水メタノ ール (15ml)、無水ジクロロメタン (7.5ml)の混合溶媒に溶解した。 1M塩化水素ジェチル エーテル溶液 (36.4ml， 36.4mmol)を加え、室温で 22時間撹拌した。減圧濃縮し、残渣 を無水ジェチルエーテル (50ml)に懸濁した。析出物を濾取し、無水ジェチルエーテ ルと酢酸ェチルで洗浄した。減圧乾燥し、灰白色固体として粗塩酸塩 (923.9mg)を得 た。粗塩酸塩を水 (25ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水 (25ml)を加えた。食塩 (7 g)を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を活性炭、無水硫酸マグネシウム、セ ライトを通して濾過した。濾液をマレイン酸 (619.6mg， 5.338mmol)の酢酸ェチル (5ml) 溶液に注ぎ入れ、減圧濃縮した。濃縮残渣を無水メタノール (15ml)に溶解し、ジェチ ルエーテル (200ml)を加えた。析出した結晶を濾取し、無水ジェチルエーテルと酢酸 ェチルで洗浄後、減圧乾燥した。結晶を再度、無水メタノール (10ml)に溶解し、酢酸 ェチル (200ml)を加えた。析出した結晶を濾取し、無水ジェチルエーテルと酢酸ェチ ルで洗浄した。減圧乾燥し、淡黄色固体として表題化合物 (460.8mg， 1.080mmol,収 率 44.5%)を得た。
融点 135.5〜138°C
1H-NMR(200MHz, D Ο): δ (ppm) : 6.77(2H, d， J=3.5Hz), 6.70(1H, s)， 6.67(2H, d， J= 3.5Hz), 6.30(2H, s)， 3.36(2H, t— like), 3· 13(4Η， t， J=6.9Hz), 2.96(2H, t， J=6.9Hz), 2.
25(3H， s)
13C-NMR(50MHz, D O/DMSO— d6): δ (ppm) : 173.1, 172.2, 160.0， 151.5, 145.3, 13 8.3, 136.7, 127.9, 126.7, 111.0, 53.5, 33.9, 30.3, 27.0, 23.9
[0315] 製造例 34
N-(4-{2-[5-(3-ヒドラジノプロピル)チォフェン- 2-ィル]ェチル }-l，3-チアゾール -2-ィ ノレ)ァセトアミド塩酸塩の合成
[0316] [化 114]
Step -丄
Figure imgf000101_0001
[0317] N-(4-{2-[5-(3-ヒドロキシプロピル)チォフェン- 2-ィル]ェチル }-1，3-チアソール- 2- ィル)ァセトアミド (710.0mg， 2.287mmol)、 tert-ブチル（1,3-ジォキソ- 1，3_ジヒドロ- 2H- イソインドール- 2-ィノレ)力ルバメート (750.0mg， 2.859mmol)、トリフエニルホスフィン (929 • 8mg， 3.545mmol)の無水テトラヒドロフラン (50ml)溶液に 0°Cでジェチルァゾジカルボ キシレート (2.2Mトルエン溶液 1.56mlから溶媒を留去したもの， 3.43mmol)の無水テト ラヒドロフラン (3.0ml)溶液を滴下した。室温で 14時間撹拌後、減圧濃縮した。濃縮残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (富士シリシァ BW-300SP, 130g，酢酸ェチル： へキサン =1: 1)で精製し、 白色固体として tert-ブチル（3-{5_[2-(2-ァセチルァミノ- 1,3 -チアゾール -4-ィル)ェチル]チォフェン- 2-ィル }プロピル )(1，3-ジォキソ -1,3-ジヒドロ -2H-イソインドール- 2-ィル)力ルバメート (871.3mg， 1.571mmol,収率 68.7%)を得た。
[0318] [化 115] Step - 2
Figure imgf000102_0001
[0319] tert-ブチル（3-{5-[2-(2-ァセチルァミノ- 1,3-チアゾール -4-ィル)ェチル]チォフエ ン -2-ィル }プロピル) (1,3-ジォキソ -1,3-ジヒドロ- 2H-イソインドール- 2-ィル)カルバメ ート (860.0mg， 1.550mmol)の無水テトラヒドロフラン (10ml)溶液に- 20°Cでメチルヒドラ ジン (0.10ml, 1.9mmol)を滴下した。室温まで昇温し、 17時間撹拌した。反応液を減圧 濃縮し、ジェチルエーテル (100ml)を加え、不溶物を濾取した。不溶物をジェチルェ 一テルで洗浄し、濾液を濃縮した。濃縮残渣に酢酸ェチル (30ml)を加え、不溶物を 濾取した。不溶物を酢酸ェチルで洗浄し、濾液を濃縮した。濃縮残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (富士シリシァ FL-60D, 100g，酢酸ェチル：へキサン =1 : 1)で精 製し、 白色結晶として tert-ブチル N-(3-{5-[2-(2-ァセチルァミノ- 1,3-チアゾール -4- ィノレ)ェチノレ]チォフェン- 2-イノレ}プロピル)ヒドラジンカルボキシレート H-NMRによる 純度分析値:約 95.3%, 2-メチル -2,3-ジヒドロフタラジン- 1,4-ジオンを含む， 613.8mg， 純分 585mg， 1.38mmol,収率 88.9%)を得た。
[0320] [化 116]
Step 3
Figure imgf000102_0002
tert-ブチル N-(3-{5-[2-(2-ァセチルァミノ- 1,3-チアゾール -4-ィル)ェチル]チオフ ェン -2-イノレ}プロピル)ヒドラジンカルボキシレート (純度 95.3%, 580.0mg,純分 1.30mmo 1)をジクロロメタン (4ml)、メタノール (8ml)の混合溶媒に溶解した。 1M塩化水素ジェチ ルエーテル溶液 (19.2ml， 19.2mmol)を加え、室温で 10.5時間撹拌後、減圧濃縮した。 濃縮残渣にジェチルエーテル (20ml)を加え、再度減圧濃縮し、塩化水素を除去した 。残渣にジェチルエーテル (20ml)を加えて濾過し、得られた固体をジェチルエーテ ルで 5回洗浄した。減圧乾燥し、白色固体として表題化合物 (430.5mg， 1.193mmol， 収率 91.6%)を得た。
融点 80〜105°C (融点はあまり明確でない）
'H-NMR (200MHZ, D 0， DSS=0ppm): δ (ppm): 6·98(1Η， s)， 6·74(1Η， d， J=3.4Hz), 6 • 71(1H， d， J=3.4Hz), 3·25_3·05(6Η， m)， 2.89(2H, t， J=7.4Hz), 2.38(3H, s)， 2.01(2H, quintet, J=7.6Hz)
13C-NMR (50MHz, D 0， DSS=0ppm): δ (ppm) : 174.3, 163.4, 144.7, 143.7， 127.9, 1 27.6, 112.9, 53.0, 32.1, 30.6, 28.8, 25.0, 21.8, 17.7
[0322] 試験例 1
ヒト及びラット VAP-1酵素（SSAO)に対する酵素活性阻害効果
製造例で得られた本発明の化合物について、以下の方法で、ヒト及びラット VAP-1 酵素 (SSAO)に対する酵素活性阻害効果を調べた。
ヒトおよびラットの両方での VAP-1酵素（SSAO)活性は、人工基質として14 C-ベンジ ルァミンを用いて放射化学 酵素アツセィによって測定した。 cDNAライブラリーからヒ トおよびラット VAP-1をクローン化し、発現させた細胞抽出液を、被験化合物溶液 (最 終濃度 1 X 10— 7〜1 X 10— 11 mol/L)とともに、室温で 20分プレインキュペートした。次い で、 14C_ペンジノレアミン (最終濃度 1 X 10— 5 mol/L)を添加し、最終体積 200 μ Lで、 37 °Cで 2時間インキュベートした。酵素反応を、 2 mol/L (200 L)クェン酸を加えて終 了させた。酸化産物を、 1 mLトルエン/酢酸ェチル（1 : 1)中に抽出し、その放射活性 を液体シンチレーシヨンカウンタで測定した。結果を表 1および 2に示す。
表 1および 2に示すように、本発明の化合物は、ヒトおよびラット SSAOの酵素活性を 顕著に阻害した。
[0323] [表 1] 〔〕 D¾¾0324
Figure imgf000104_0001
y( ^!SA〇A¾ In vitroSV t:- In vitro試験におけるヒ ト、 ラット S SAO(VAP— 1)阻害活性
Figure imgf000105_0001
試験例 2
ラットの網膜における VAP-1酵素（SSAO)に対する酵素活性阻害効果 製造例で得られた本発明の化合物および比較例について、以下の方法で、ラット の網膜における VAP-1酵素（SSAO)に対する酵素活性阻害効果を調べた。
ラットにおける糖尿病を、約 20時間絶食後、 2 mmol/Lクェン酸緩衝液 (pH 4.5)中の 50mg/mL/kgのストレプトゾトシン（STZ)を静脈内注射することによって誘発した。血 漿グルコースレベルを、へキソキナーゼ法によってチェックした。 STZ処置後 3日目に 、ラットは、血漿グルコースレベル 350 mg/dl以上を示す糖尿病と診断された。
STZ処置後 7日目に、被験化合物溶液 (lmg/ml)をラット後眼部に結膜下注射 (0.05 mg/eye)した。投与 3時間後に網膜を採取し、網膜における SSAO活性を、基質として 14C_ベンジルァミン (最終濃度 1 X 10— 5 mol/L)を用い、放射化学 酵素アツセィによ つて測定した。結果を表 3に示す。
表 3に示すように、本発明の化合物の投与により、媒体対照群に対して、網膜にお ける SSAO酵素活性の有意な抑制がみられた。
[表 3]
網膜における S S A O活性 （pmol/min/mg protein)
Figure imgf000106_0001
**： D mnett検定による有意差を示す （ρ〈0· 01 対媒体対照群の対応値） 。 *： Dumiett検定による有意差を示す （pく 0. 05対媒体対照群の対応値） 。 [0327] 試験例 3
ヒトモノアミンォキシダーゼ酵素（MAO-A及び MAO-B)に対する酵素活性阻害効果 製造例で得られた本発明の化合物について、以下の方法で、ヒトモノアミンォキシ ダーゼ酵素（MAO-A及び MAO-B)に対する酵素活性阻害効果を調べた。
遺伝子組換えヒト MAO-A及び MAO-B酵素は、シグマから入手した。ヒト MAO-A及 び MAO-B活性は、 MAO Detection Kit (Fluoro MAO, Cell Technorogy Inc.)を用い て測定した。アツセィは 96穴プレート内で実施された。 f Reaction bufferを各ゥエルに 40〃L添カロし、さらに 50 Lの MAO-Aまたは MAO-Bを添加した。次いで被験化合 物溶液（最終濃度 1 X 10— 5〜1 X 10— 1Qm0l/L)を 10 μ L添加し、 37°Cで 20分間インキュ ペートした。 Reaction cocktailを 100 μ L添カロし、最終体積 200 μ Lで、 37°Cで 2時間ィ ンキュペートした。その後、マノレチスぺタトロマイクロプレートリーダー（Varioskan、サ ーモフィッシャーサイエンティフィック）を用い、励起光 570 nmとし、 590 nmの蛍光を検 出した。結果を表 4に示す。
表 4に示すように、本発明の化合物は、ヒト MAO-Aおよび MAO-Bに対して顕著な 阻害作用を示さな力 た。他のモノアミンォキシダーゼに実質的に阻害作用を示さな いことから、本発明の化合物が選択特異的に SSAOへの阻害作用を示すことがわか
[0328] [表 4]
ヒ トモノアミンォキシダーゼ酵素 （MA0-A及び MA0-B) に対する酵素活性阻害効果
Figure imgf000108_0001
産業上の利用可能性
[0329] 本発明は、 VAP— 1阻害剤として有用な、式 (I)
[0330] [化 117]
R「 NH— X— Y— Z (')
[0331] (式中、各記号は、上記定義した通りである）
で示される化合物またはその医薬上許容され得る塩、医薬組成物、黄斑浮腫および 血管透過性亢進疾患などの VAP— 1関連疾患の予防または治療用医薬などを提供 する。
本出願は、 日本で出願された特願 2006— 325061を基礎としており、その内容 は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲 式 (I)
[化 1]
R1—— NH——X—— Y—— Z (I)
[式中、
R1はァシル；
Xは置換されて!/、てもよ!/、チアゾールから誘導された二価の残基；
Yは式（III)：
[化 2]
Figure imgf000110_0001
{式中、 Jは結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、一（CH )
2 n
— O— ―（CH ) — NH— （CH ) — CO 、または—（CH ) —SO— (各式
2 n 2 n 2 n 2 中、 nは 0から 6の整数を示す。 )；
Lは結合、 O— — NH— — CO 、または— SO -；
2
Mは結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、または低級アルキニレンである。た だし、 Jが一（CH ) — O の場合、 Lは一 O NH および一 SO—ではなぐ J
2 n 2
が—（CH ) — NH の場合、 Lは— O および— NH ではなく、 Jが—（CH ) -
2 n 2 n
CO の場合、 Lは— CO ではなく、 Jが—（CH ) - SO—の場合、 Lは— O お
2 n 2
よび SO—ではない（各式中、 nは上記と同義を示す。）。 }
2
Zは式（II)：
[化 3]
A― B一 D― E (II) {式中、 Aはベンゼン力 誘導された二価の残基、またはチォフェン力 誘導された 二価の残基；
Bは— NR2— CO—、—（CH ) —、または—（CH ) —CO— (各式中、 R2は水素、
2 n 2 n
低級アルキル、またはァシル； nは 0から 6の整数を示す。 )；
Dは NR3— (式中、 R3は水素、低級アルキル、アルコキシカルボニルまたはァシル を示す。 )；
Eは置換されていてもよいアミノを示す。 };を示す。 ]で示される化合物、またはその 医薬上許容され得る塩。
前記式（I)で示される化合物が、 N {4 [2—（4 ヒドラジノカルボユルフェニル） ェチル ]ー1, 3 チアゾールー 2 ィル }ァセトアミド、
N— { 4 [2—（4 ヒドラジノカルボニルメチルフエニル）ェチル] 1 , 3 チアゾー ルー 2—ィル }ァセトアミド、
N—（4 { 2— [4一（Ν' メチルヒドラジノカルボ二ルメチノレ）フエニル]ェチル } 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）ァセトアミド、
Ν- (4-{2-[4- (Ν メチルヒドラジノカルボ二ルメチノレ）フエ二ノレ]ェチル }—1, 3 チアゾールー 2 ィル）ァセトアミド、
Ν- (4-{2-[4- (Ν' ェチルヒドラジノカルボ二ルメチノレ）フエ二ノレ]ェチル } 1 ， 3 チアゾールー 2 ィル）ァセトアミド、
Ν- (4-{2-[4- (Ν', N'—ジメチルヒドラジノカルボニルメチル）フエニル]ェチ ル}ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）ァセトアミド、
Ν— { 4 [2—（4 ヒドラジノカルボニルメチルフエ二ノレ）ェチル] 5—（4ースルファ モイルベンジル） 1, 3 チアゾールー 2 イノレ}ァセトアミド、
Ν—（4一 {2— [4一（2 ヒドラジノカルボニルェチル）フエニル]ェチル }一 1, 3 チ ァゾールー 2—ィル）ァセトアミド、
4 (4-{2-[2- (ァセチルァミノ） 1, 3 チアゾールー 4ーィノレ]ェチノレ }フエ二 ル）セミカルバジド、
Ν- (4-{2-[4- (Ν' ァセチルヒドラジノカルボ二ルメチノレ）フエ二ノレ]ェチル } N- (4-{2-[4- (N'—ブタノィルヒドラジノカルボ二ルメチノレ）フエ二ノレ]ェチル } -1, 3 チアゾール—2 ィル）ァセトアミド、
N- (4-{2-[4- (Ν' デカノィルヒドラジノカルボ二ルメチノレ）フエ二ノレ]ェチル } -1, 3 チアゾール—2 ィル）ァセトアミド、
Ν— [4一（2— {4 [Ν'—（3 ヒドロキシプロパノィノレ）ヒドラジノカルボニルメチル] フエ二ノレ }ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィノレ]ァセトアミド、
Ν— [4一（2— {4 [Ν'—（6 ヒドロキシへキサノィノレ）ヒドラジノカルボニルメチル] フエ二ノレ }ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィノレ]ァセトアミド、
ェチル 2— [(4 {2— [2 （ァセチルァミノ） 1, 3 チアゾールー 4 ィル]ェチ ブチル 2— [(4 {2— [2 （ァセチルァミノ） 1, 3 チアゾールー 4 ィル]ェチ デシル 2— [(4 {2— [2—（ァセチルァミノ） 1, 3—チアゾールー 4 ィル]ェチ
2 ヒドロキシェチノレ 2—[(4 {2—[2—（ァセチルァミノ）ー1, 3 チアゾールー 4
4 （ヒドラジノカルボ二ルメチノレ）フエニル 2 ァセチルアミノー 1, 3 チアゾーノレ 4一力ノレボキシレート、
Ν- (4-{[4- (ヒドラジノカルボニルメチル）フエノキシ]メチル } 1, 3—チアゾール —2—ィル）ァセトアミド、
2 （ァセチルァミノ） Ν— [4 （ヒドラジノカルボニルメチル）フエニル] 1, 3 チ ァゾールー 4 カルボキサミド、
Ν— [4一（{ [4一（ヒドラジノカルボニルメチル）フエニル]アミノ}メチル）一 1, 3—チア ゾールー 2—ィル]ァセトアミド、
Ν— { 4 [2—（3 ヒドラジノカルボニルメチルフエ二ノレ）ェチル]— 1, 3 チアゾー ルー 2—ィル }ァセトアミド、
Ν—（4 {2— [5 （ヒドラジノカルボニル）チォフェン 2 ィル]ェチル } 1 , 3— チアゾールー 2—ィル）ァセトアミド、 N—（4 {2— [5 （ヒドラジノカルボニルメチル）チォフェン 2 ィル]ェチル } 1 ， 3 チアゾールー 2 ィル）ァセトアミド、
N—（4 {2— [5—（2 ヒドラジノカルボニルェチル）チォフェン 2 ィル]ェチル } -1, 3 チアゾール—2 ィル）ァセトアミド、
N—（4 {2— [5—（2 ヒドラジノカルボニルェチル）チォフェン 3 ィル]ェチル } -1, 3 チアゾール—2 ィル）ァセトアミド、
N— { 4 [2—（4 ヒドラジノフエ二ノレ）ェチル]— 1, 3 チアゾールー 2 ィル }ァセ 卜アミド、、
N- (4-{2-[4- (ヒドラジノメチノレ）フエ二ノレ]ェチル } 1, 3—チアゾールー 2— ィル）ァセトアミド、
N- (4-{2-[4- (2 ヒドラジノエチル）フエニル]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2—ィル）ァセトアミド、
N- (4-{2-[4- (3 ヒドラジノプロピノレ）フエ二ノレ]ェチル }ー1, 3 チアゾーノレ —2—ィル）ァセトアミド、
N- (4-{2-[3- (2 ヒドラジノエチル）フエニル]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2—ィル）ァセトアミド、
N- (4-{2-[5- (2 ヒドラジノエチル）チォフェンー2 ィル]ェチル } 1, 3— チアゾールー 2—ィル）ァセトアミド、または
N—(4—{2—[5—(3— tドラジノプロピル）チォフェン 2 ィル]ェチル } 1 , 3— チアゾールー 2—ィル）ァセトアミドである、
請求項 1記載の化合物、またはその医薬上許容され得る塩。
[3] 前記式 (I)で示される化合物が N— {4 [2—（4 ヒドラジノカルボニルメチルフエ ニル）ェチル ] 1, チアゾールー 2—ィル }ァセトアミドである、請求項 1記載の化 合物、またはその医薬上許容され得る塩。
[4] 医薬として用いるための請求項 1〜3のいずれかに記載の化合物、またはその医薬 上許容され得る塩。
[5] 請求項 1〜3のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩を活性 成分として含む、医薬組成物。
[6] 請求項 1〜3のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩を活性 成分として含む、 VAP— 1阻害剤。
[7] 請求項 1〜3のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩を活性 成分として含む、 VAP- 1関連疾患の予防または治療用医薬。
[8] 前記 VAP— 1関連疾患が、黄斑浮腫 (糖尿病性および非糖尿病黄斑浮腫）、加齢 黄斑変性、加齢円板状黄斑変性症、類嚢胞黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、糖尿 病性網膜症、脈絡網膜症、血管新生黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹彩炎 、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜 炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出 性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、タイゲソン角膜炎、進行性 モーレン潰瘍、細菌感染またはウィルス感染によって、および眼科手術によって起こ る眼炎症性疾患、眼の物理的な損傷によって起こる眼炎症性疾患、痒み、発赤、浮 腫および潰瘍を含む眼炎症性疾患によって起こる症状、紅斑、多形性滲出性紅斑、 結節性紅斑、環状紅斑、浮腫性硬化症、皮膚炎（乾癬、アレルギー性病変、扁平苔 癬、薔薇色粃糖湿疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、毛孔性紅色粃糠疹）、脈 管神経症性浮腫、咽頭浮腫、声門浮腫、声門下咽頭炎、気管支炎、鼻炎、咽頭炎、 副鼻腔炎及び咽頭炎または中耳炎、肝硬変、本態性固定性高血圧、糖尿病、動脈 硬化、（糖尿病、動脈硬化および高血圧における）内皮損傷、糖尿病および尿毒症 に関連する心血管疾患、痛風および関節炎に関連する疼痛、結合組織の炎症性疾 患または症状（関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬関節炎および骨関節炎または変 形性関節疾患、ライター症候群、シエーダレン症候群、ベーチェット症候群、再発性 多発性軟骨炎、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、全身性硬化、好 酸球性筋膜炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、脈管炎、一過性の 関節炎、結節性多発性動脈炎、ゥェゲナー肉芽腫症、混合結合組織疾患および若 年性関節リウマチ）、消化管の炎症性疾患または症状 [クローン病、潰瘍性大腸炎、 過敏性腸症候群 (痙攣性結腸）、肝臓の線維症、口腔粘膜の炎症（口内炎および再 発性ァフタ口内炎） ]、中枢神経系の炎症性疾患または症状（多発性硬化症、ァルツ ハイマー病、および虚血性卒中に関連する虚血再灌流障害）、肺炎症性疾患または 症状 (喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患）、微小血管および大血管の 疾患 (動脈硬化、網膜症、腎症、ネフローゼ症候群および神経障害（多発性神経障 害、単神経障害および自律神経障害）、足潰瘍、関節の問題および感染リスクの増 カロ）を含む、炭水化物代謝に関連する疾患 (糖尿病および糖尿病由来の合併症）、 脂肪細胞の分化もしくは機能または平滑筋細胞の機能の異常に関連する疾患 (動脈 硬化および肥満）、血管疾患 [ァテローム性動脈硬化、非ァテローム性動脈硬化、心 筋梗塞および周辺動脈閉塞を含む虚血性心疾患、レイノ一病およびレイノ一現象、 閉塞性血栓性血管炎 (バージャ一病) ]、慢性関節炎、炎症性腸疾患、または SSAO 媒介合併症 [糖尿病 (インスリン依存性糖尿病 (IDDM)および非インスリン依存性糖 尿病（NIDDM) )および血管合併症（心臓発作、狭心症、卒中、切断、失明および 腎不全) ]である、請求項 7記載の VAP— 1関連疾患の予防または治療用医薬。
[9] VAP— 1阻害剤としての医薬を製造するための、請求項 1〜3のいずれかに記載の 化合物またはその医薬上許容され得る塩の使用。
[10] VAP— 1関連疾患の予防または治療用医薬を製造するための、請求項;!〜 3のい ずれかに記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩の使用。
[11] 前記 VAP— 1関連疾患が、黄斑浮腫 (糖尿病性および非糖尿病黄斑浮腫）、加齢 黄斑変性、加齢円板状黄斑変性症、類嚢胞黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、糖尿 病性網膜症、脈絡網膜症、血管新生黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹彩炎 、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜 炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出 性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、タイゲソン角膜炎、進行性 モーレン潰瘍、細菌感染またはウィルス感染によって、および眼科手術によって起こ る眼炎症性疾患、眼の物理的な損傷によって起こる眼炎症性疾患、痒み、発赤、浮 腫および潰瘍を含む眼炎症性疾患によって起こる症状、紅斑、多形性滲出性紅斑、 結節性紅斑、環状紅斑、浮腫性硬化症、皮膚炎（乾癬、アレルギー性病変、扁平苔 癬、薔薇色粃糖湿疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、毛孔性紅色粃糠疹）、脈 管神経症性浮腫、咽頭浮腫、声門浮腫、声門下咽頭炎、気管支炎、鼻炎、咽頭炎、 副鼻腔炎及び咽頭炎または中耳炎、肝硬変、本態性固定性高血圧、糖尿病、動脈 硬化、（糖尿病、動脈硬化および高血圧における）内皮損傷、糖尿病および尿毒症 に関連する心血管疾患、痛風および関節炎に関連する疼痛、結合組織の炎症性疾 患または症状（関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬関節炎および骨関節炎または変 形性関節疾患、ライター症候群、シエーダレン症候群、ベーチェット症候群、再発性 多発性軟骨炎、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、全身性硬化、好 酸球性筋膜炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、脈管炎、一過性の 関節炎、結節性多発性動脈炎、ゥェゲナー肉芽腫症、混合結合組織疾患および若 年性関節リウマチ）、消化管の炎症性疾患または症状 [クローン病、潰瘍性大腸炎、 過敏性腸症候群 (痙攣性結腸）、肝臓の線維症、口腔粘膜の炎症（口内炎および再 発性ァフタ口内炎） ]、中枢神経系の炎症性疾患または症状（多発性硬化症、ァルツ ハイマー病、および虚血性卒中に関連する虚血再灌流障害）、肺炎症性疾患または 症状 (喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患）、微小血管および大血管の 疾患 (動脈硬化、網膜症、腎症、ネフローゼ症候群および神経障害（多発性神経障 害、単神経障害および自律神経障害）、足潰瘍、関節の問題および感染リスクの増 カロ）を含む、炭水化物代謝に関連する疾患 (糖尿病および糖尿病由来の合併症）、 脂肪細胞の分化もしくは機能または平滑筋細胞の機能の異常に関連する疾患 (動脈 硬化および肥満）、血管疾患 [ァテローム性動脈硬化、非ァテローム性動脈硬化、心 筋梗塞および周辺動脈閉塞を含む虚血性心疾患、レイノ一病およびレイノ一現象、 閉塞性血栓性血管炎 (バージャ一病) ]、慢性関節炎、炎症性腸疾患、または SSAO 媒介合併症 [糖尿病 (インスリン依存性糖尿病 (IDDM)および非インスリン依存性糖 尿病（NIDDM) )および血管合併症（心臓発作、狭心症、卒中、切断、失明および 腎不全) ]である、請求項 10記載の使用。
[12] 請求項 1〜3のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩の有効 量を対象に投与することを含む、該対象における VAP— 1の阻害方法。
[13] 請求項 1〜3のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩の有効 量を対象に投与することを含む、該対象における VAP— 1関連疾患の予防または治 療方法。
[14] 前記 VAP— 1関連疾患が、黄斑浮腫 (糖尿病性および非糖尿病黄斑浮腫）、加齢 黄斑変性、加齢円板状黄斑変性症、類嚢胞黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、糖尿 病性網膜症、脈絡網膜症、血管新生黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹彩炎 、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜 炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出 性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、タイゲソン角膜炎、進行性 モーレン潰瘍、細菌感染またはウィルス感染によって、および眼科手術によって起こ る眼炎症性疾患、眼の物理的な損傷によって起こる眼炎症性疾患、痒み、発赤、浮 腫および潰瘍を含む眼炎症性疾患によって起こる症状、紅斑、多形性滲出性紅斑、 結節性紅斑、環状紅斑、浮腫性硬化症、皮膚炎（乾癬、アレルギー性病変、扁平苔 癬、薔薇色粃糖湿疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、毛孔性紅色粃糠疹）、脈 管神経症性浮腫、咽頭浮腫、声門浮腫、声門下咽頭炎、気管支炎、鼻炎、咽頭炎、 副鼻腔炎及び咽頭炎または中耳炎、肝硬変、本態性固定性高血圧、糖尿病、動脈 硬化、（糖尿病、動脈硬化および高血圧における）内皮損傷、糖尿病および尿毒症 に関連する心血管疾患、痛風および関節炎に関連する疼痛、結合組織の炎症性疾 患または症状（関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬関節炎および骨関節炎または変 形性関節疾患、ライター症候群、シエーダレン症候群、ベーチェット症候群、再発性 多発性軟骨炎、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、全身性硬化、好 酸球性筋膜炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、脈管炎、一過性の 関節炎、結節性多発性動脈炎、ゥェゲナー肉芽腫症、混合結合組織疾患および若 年性関節リウマチ）、消化管の炎症性疾患または症状 [クローン病、潰瘍性大腸炎、 過敏性腸症候群 (痙攣性結腸）、肝臓の線維症、口腔粘膜の炎症（口内炎および再 発性ァフタ口内炎） ]、中枢神経系の炎症性疾患または症状（多発性硬化症、ァルツ ハイマー病、および虚血性卒中に関連する虚血再灌流障害）、肺炎症性疾患または 症状 (喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患）、微小血管および大血管の 疾患 (動脈硬化、網膜症、腎症、ネフローゼ症候群および神経障害（多発性神経障 害、単神経障害および自律神経障害）、足潰瘍、関節の問題および感染リスクの増 加）を含む、炭水化物代謝に関連する疾患 (糖尿病および糖尿病由来の合併症）、 脂肪細胞の分化もしくは機能または平滑筋細胞の機能の異常に関連する疾患 (動脈 硬化および肥満）、血管疾患 [ァテローム性動脈硬化、非ァテローム性動脈硬化、心 筋梗塞および周辺動脈閉塞を含む虚血性心疾患、レイノ一病およびレイノ一現象、 閉塞性血栓性血管炎 (バージャ一病) ]、慢性関節炎、炎症性腸疾患、または S SAO 媒介合併症 [糖尿病 (インスリン依存性糖尿病 (IDDM)および非インスリン依存性糖 尿病（NIDDM) )および血管合併症（心臓発作、狭心症、卒中、切断、失明および 腎不全) ]である、請求項 13記載の VAP— 1関連疾患の予防または治療方法。
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