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WO2008065177A1 - Procedes de preparation de la desmethylsertraline ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables - Google Patents

Procedes de preparation de la desmethylsertraline ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables Download PDF

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WO2008065177A1
WO2008065177A1 PCT/EP2007/063042 EP2007063042W WO2008065177A1 WO 2008065177 A1 WO2008065177 A1 WO 2008065177A1 EP 2007063042 W EP2007063042 W EP 2007063042W WO 2008065177 A1 WO2008065177 A1 WO 2008065177A1
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WO
WIPO (PCT)
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compound
formula
isomer
salt
desmethylsertraline
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/EP2007/063042
Other languages
English (en)
Inventor
Fabrice Balavoine
Alexandre Batch
Catherine Rolland
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cerep SA
Original Assignee
Cerep SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cerep SA filed Critical Cerep SA
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07C209/88—Separation of optical isomers
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    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Definitions

  • the present invention relates to processes for preparing desmethylsertraline, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, from (+/-) - sertralone (4- (3,4-dichloro-phenyl) -3,4- dihydro-2H-naphthalen-l-one).
  • the present invention also relates to processes for the preparation of desmethylsertraline, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, from a cis / trans or cis mixture of 4- (3,4-dichlorophenyl) -1,2, 3,4-tetrahydro-1-naphthylamine.
  • Desmethylsertraline is the common name for the chemical compound which corresponds to the name 1S, 4S-4- (3,4-dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamine according to the IUPAC nomenclature.
  • Desmethylsertraline therefore means the stereoisomer (IS, 4S) of 4- (3,4-dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamine of formula (I):
  • Desmethylsertraline is also called demethylsertraline, or N-desmethylsertraline or N-demethylsertraline or norsertraline. Desmethylsertraline is the major metabolite of sertraline in humans. Sertraline is 1S, 4S-N-methyl-4- (3,4-dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamine. Zoloft® (sertraline hydrochloride) is a potent selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) that is highly tolerated and widely used clinically for the treatment of depressive states.
  • SSRI selective serotonin reuptake inhibitor
  • the cis isomer of (I) is intended to mean an equimolar mixture of isomer (IS, 4S) and isomer (IR, 4R) of the compound (I), that is to say an equimolar mixture of desmethylsertraline and 1R, 4R-4- (3,4-dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamine.
  • trans isomer of (I) is meant an equimolar mixture of isomer (IR, 4S) and isomer (IS, 4R) of the compound (I), that is to say an equimolar mixture of IR, 4S-4- (3,4-dichlorophenyl) -l, 2,3,4-tetrahydro-l-naphthylamine. and 1S, 4R-4- (3,4-dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamine.
  • cis / trans mixture of (I) is meant an equimolar mixture of cis isomer and trans isomer of the compound (I), that is to say an equimolar mixture of isomer (IS, 4S), isomer (IR, 4R), isomer (IR, 4S) and isomer (IS, 4R) of the compound (I) by 4- (3,4-dichlorophenyl) -1,2,3,4- Tetrahydro-1-naphthylamine is intended to denote a mixture of the isomers (1S, 4S), (1R, 4R), (1S, 4R) and (IR, 4S) in variable proportions of the compound (I).
  • (+/-) - sertralone is meant the racemic mixture of the optical isomers of 4- (3,4-dichloro-phenyl) -3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one corresponding to the chemical structure (II) shown below.
  • pharmaceutically acceptable salts is intended to denote the addition salts which can be obtained by reaction of a compound, such as desmethylsertraline, with an inorganic or organic acid, which are non-toxic and which possess the pharmacological activity. desired parent compound.
  • the present invention firstly relates to a process for the preparation of desmethylsertraline, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, from the cis isomer of 4- (3,4-dichlorophenyl) -1,2,3, 4-Tetrahydro-1-naphthylamine (I), which comprises the following steps:
  • the cis isomer of the compound (I) can be obtained from a salt thereof, for example cis-4- (3,4-dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydrohydrochloride. 1-naphthylamine, by subjecting this salt to a basic treatment, such as with ammonia in aqueous solution.
  • Said solution of step 1) is preferably a solution of the cis isomer of the compound (I) or a solution of the cis / trans mixture of the compound (I), as defined above.
  • the solvent is selected so as to allow complete dissolution of the cis isomer of the compound (I).
  • This solvent must be in addition a good crystallization solvent for the diastereoisomer (IS, 4S) of the salt formed by the addition of the enantiomerically pure chiral organic acid.
  • Solvents that meet these criteria are alcohols, chosen for example from ethanol or methoxy ethanol.
  • enantiomerically pure chiral organic acid is intended to mean one of the optical isomers of a chiral organic acid, that is to say the levorotatory isomer or the dextrorotatory isomer, with an enantiomeric purity substantially equal to 100%.
  • This chiral organic acid may be chosen from the optical isomers of the acid mandelic acid, tartaric acid, lactic acid or 10-camphorsulfonic acid.
  • the chiral organic acid is preferably L - (+) - tartaric acid.
  • This stereoselective crystallization makes it possible to isolate the isomer (IS, 4S) of the compound (I) of the isomer (IR, 4R) of the compound (I). Its isolation can be effected by filtration for example.
  • An additional step of recrystallization, hot or not, in a suitable solvent can be advantageous.
  • ethanol, acetonitrile and methoxyethanol can be mentioned as solvents.
  • the crystallization solvent is ethanol and the recrystallization is carried out in methoxyethanol while hot. If it is desired to recover desmethylsertraline in free base form, the salt can be subjected to a basic treatment, such as with aqueous ammonia solution.
  • the second subject of the present invention is a process for the preparation of desmethylsertraline from (+/-) - sertralone, according to route 1 or route 2.
  • Lane 1 comprises the preparation of the cis / trans mixture of the compound (I) from (+/-) - sertralone by a reductive amination reaction, followed by the stereoselective crystallization of the (1S, 4S) enantiomer of compound (I), that is to say desmethylsertraline in a salified form with a chiral organic acid, as described above.
  • lane 1 comprises the following steps: 1) reductive animation of the (+/-) sertralone of formula (II) to obtain an equimolar mixture of isomers (IS, 4S), (IR, 4R), (IS, 4R) and (IR, 4S) of the compound (I);
  • the reductive amination reaction of step 1) can be carried out, at room temperature or by heating, from a solution of (+/-) - sertralone (II) in an organic solvent and from a source of ammonia, whether or not in the presence of a dehydrating agent and / or an acid, to conduct an intermediate formation of 4- (3,4-dichloro-phenyl) -3,4-dihydro-2H-naphthalen ylideneamine (III).
  • the reduction of the compound (III) leads to the cis / trans mixture of the compound (I).
  • an organic solvent mention may be made of methanol, isopropanol, dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane.
  • the organic solvent is an alcohol such as methanol or isopropanol.
  • a source of ammonia mention may be made of ammonia in the form of gases or organic ammonium salts such as ammonium formate or ammonium acetate.
  • the source of ammonia is ammonium acetate.
  • the reduction step may be carried out by adding to the reaction medium a borohydride salt such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride or sodium triacetoxyborohydride.
  • a borohydride salt such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride or sodium triacetoxyborohydride.
  • the reduction step can be carried out in the presence of hydrogen and a metal catalyst such as Raney nickel, activated palladium on carbon.
  • the hydrogen source may be hydrogen gas added or generated in situ from ammonium formate, for example.
  • the reducing agent is sodium borohydride.
  • the stereoselective crystallization step of the desmethylsertraline can be carried out by adding an enantiomerically pure chiral organic acid to a solution of the cis / trans mixture of the compound (I) in a suitable solvent. An intermediate step of recrystallization, hot or not, in a suitable solvent may be necessary if necessary.
  • the desmethylsertraline can then be isolated in the free base form by a simple basic treatment according to a method known per se.
  • a chiral organic acid By way of example of a chiral organic acid, mention may be made of the optical isomers of mandelic acid, the optical isomers of tartaric acid, the optical isomers of lactic acid, and the optical isomers of 10-camphorsulfonic acid. .
  • the chiral organic acid is L- (+) - tartaric acid.
  • Route 2 comprises the preparation of desmethylsertraline from (+/-) - sertralone, via imine A and amine cis-B, of the following chemical structures:
  • Lane 2 comprises the formation of sterically hindered imine of formula A ([4- (3,4-dichloro-phenyl) -3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-ylidene] - (4-methoxy-benzyl) ) -amine)), reducing this imine to amine cis-B ([4- (3,4-dichloro-phenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1-yl] - (4- methoxy-benzyl) -amine), a debenzylation reaction to lead to the formation of the cis isomer of the compound (I) and finally a step of stereoselective crystallization of the enantiomer (1S, 4S), ie desmethylsertraline in a salified form, with an enantiomerically pure chiral organic acid, as described above.
  • route 2 comprises the following steps: 1) adding 4-methoxybenzylamine to a solution of (+/-) sertralone of formula (II) in an organic solvent, optionally in the presence of a dehydrating agent, to obtain the compound of formula A;
  • sterically hindered imine A can be carried out at room temperature or by heating by adding 4-methoxybenzylamine to a solution of (+/-) - sertralone (II) in an organic solvent, optionally in the presence of a dehydrating agent.
  • an organic solvent mention may be made of toluene, xylene, methanol, isopropanol, dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane.
  • the organic solvent is toluene.
  • the reduction of the sterically hindered imine A to the cis-B amine can be carried out for example in an organic solvent, in the presence of a borohydride salt such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride or sodium triacetoxyborohydride.
  • the reduction step may be carried out in the presence of hydrogen gas and a metal catalyst such as Raney nickel, activated palladium on carbon, palladium hydroxide or platinum.
  • the metal catalyst is Raney nickel.
  • this reduction by hydrogenation catalytic induces stereoselectivity in favor of the predominant formation of the cis-B isomer.
  • the debenzylation of the cis-B amine to give rise to the formation of the cis isomer of the compound (I) can be carried out by hydrogenolysis of the CN bond, in particular under a hydrogen gas atmosphere, optionally at a pressure greater than 1 atm, and in the presence of a metal catalyst such as palladium activated on charcoal.
  • the debenzylation step may advantageously be carried out in an acidic medium or in the presence of cerium (IV) nitrate. ammonium in one or more solvents.
  • the debenzylation step is carried out in an acetonitrile / water mixture in the presence of cerium (IV) ammonium nitrate.
  • the stereoselective crystallization step of the desmethylsertraline can be carried out by adding an enantiomerically pure chiral organic acid to a solution of the cis isomer of the compound (I) in a suitable solvent, according to the method described above.
  • the present invention also relates to the use of (+/-) sertralone (II) for the preparation of desmethylsertraline.
  • the subject of the present invention is also the compound of formula cis-B, especially as synthesis intermediate for the preparation of desmethylsertraline.
  • the pharmaceutically acceptable salts of desmethylsertraline can be obtained from desmethylsertraline and a mineral or organic acid in one or more solvents.
  • salts formed by the addition of an acid mention may be made of acetates (for example those prepared from acetic or trihaloacetic acid such as trifluoroacetic acid), adipates, alginates, ascorbates, aspartates, benzoates, benzenesulfonates, bisulphates and borates.
  • acetates for example those prepared from acetic or trihaloacetic acid such as trifluoroacetic acid
  • adipates for example those prepared from acetic or trihaloacetic acid such as trifluoroacetic acid
  • alginates for example those prepared from acetic or trihaloacetic acid such as trifluoroacetic acid
  • ascorbates aspartates
  • benzoates benzenesulfonates
  • bisulphates and borates for example those prepared from acetic or trihaloacetic acid such as trifluoroacetic acid
  • MgSO 4 magnesium sulphate
  • NaBHsCN sodium cyanoborohydride
  • NaBH (OAc) 3 sodium triacetoxyborohydride
  • NaHCO 3 sodium hydrogen carbonate
  • NaOH sodium hydroxide
  • Na 2 SO 4 sodium sulphate
  • TFA trifluoroacetic acid
  • THF tetrahydrofuran
  • the compounds of the invention were obtained using conventional organic synthesis methods.
  • HPLC spectra were carried out on a Varian Prostar device and a 5 ⁇ m Xterra MSC18 column (2.1x150 mm) in gradient mode with a mixture ACN / water / TFA (0.05%) as a mobile phase, a flow rate of 0.6 ml / min. and a diode array detector (200-400 nm)
  • the chiral HPLC spectra were carried out on a Waters Alliance type chain with a CHIRACEL OJ column (4.6x250 mm, 10 ⁇ ) in isocratic mode at 30 ° C. with an Isooctane / EtOH / TFA mixture (97/3 / 0.1) as mobile phase, a flow rate of 1 mL / min and a diode array detector (200-400 nm)
  • Elemental analyzes were performed on an AE1110 analyzer (EC instrument)
  • the multiplicities of the signals are indicated by means of the following abbreviations: s, d, dd, t, q, m, M meaning singlet, doublet, doublet of doublet, triplet, quadruplet, multiplet and massive, respectively.
  • the reaction medium is filtered and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure.
  • the residue obtained is taken up in 50 ml of dichloro-methane and the organic phase is washed with a saturated aqueous solution of NaCl.
  • the organic phase is collected, dried over Na 2 SO 4 and concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure.
  • Example 5 Preparation of trans-4- (3,4-dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamine (trans isomer of (I)) from (+/-) - sertralone (II)
  • trans-4- (3,4-dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamine isomer (210 mg) is isolated in the form of an oil during the purification by gel chromatography. silica described above in Example 4 (yield: 21%)
  • Example 6 Preparation of cis-4- (3,4-dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamine (cis isomer of (I)) from cis- [4- (3) 4-dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1-yl] - (4-methoxy-benzyl) -amine of the formula cis-B
  • the organic phase is collected and then washed successively with 150 ml of a saturated aqueous solution of NaHCO 3 and then 100 ml of a saturated aqueous solution of NaCl.
  • the organic phase is then dried over Na 2 SO 4 and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure.
  • cis / trans-4- (3,4-dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamine) (cis / trans mixture of (I)) are dissolved in 10 ml. mL of methoxyethanol and then 3 mL of a solution of methoxyethanol containing 514 mg of L - (+) - tartaric acid are added. The medium is stirred at ambient temperature for 24 hours. The solid formed is filtered and then recrystallized under heat in 10 mL of methoxyethanol to give desmethylsertraline (+) - tartrate in the form of a white solid (80 mg, yield: 6%, ee: 100%).

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Abstract

L'invent ion concerne des procédés de préparation de la desméthylsertraline, ou d'un des ses sels pharmaceutiquement acceptables, à partir de la (+/-) sertralone ou à partir d'un mélange cis/trans ou cis de la 4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4- tétrahydro-1-naphthylamine.

Description

"Procédés de préparation de la desméthylsertraline ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables"
La présente invention concerne des procédés de préparation de la desméthylsertraline, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, à partir de la (+/-)-sertralone (4-(3,4-dichloro-phényl)-3,4-dihydro-2H-naphthalen-l-one).
La présente invention concerne également des procédés de préparation de la desméthylsertraline, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, à partir d'un mélange cis/trans ou cis de la 4-(3,4-dichlorophényl)- 1,2,3, 4-tétrahydro-l- naphthy lamine .
La desméthylsertraline est le nom commun du composé chimique qui répond à la dénomination lS,4S-4-(3,4-dichlorophényl)-l,2,3,4-tétrahydro-l- naphthylamine selon la nomenclature IUPAC.
Par desméthylsertraline, on entend donc désigner le stéréoisomère (IS, 4S) de la 4-(3,4-dichlorophényl)-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphthylamine de formule (I) :
Figure imgf000002_0001
La structure chimique (I) de la desméthylsertraline peut être représentée de la façon suivante :
Figure imgf000002_0002
Desméthylsertraline La desméthylsertraline est encore appelée deméthylsertraline, ou N- desméthylsertraline ou N-deméthylsertraline ou encore norsertraline. La desméthylsertraline est le principal métabolite de la sertraline chez l'homme. La sertraline est la lS,4S-N-méthyl-4-(3,4-dichlorophényl)-l,2,3,4- tétrahydro-1-naphthy lamine. Le Zoloft® (chlorhydrate de sertraline) est un puissant inhibiteur sélectif de recapture de la sérotonine (SSRI) très bien toléré et très largement utilisé cliniquement pour le traitement d'états dépressifs.
Les métabolismes primaires de la sertraline chez l'homme, le chien, le rat et la souris sont identiques et conduisent à la formation de la desméthylsertraline, via une N-déméthylation de l'aminé. Plusieurs études tendent à prouver que les propriétés pharmacologiques de la desméthylsertraline sont nettement différentes de celles de la sertraline. En effet, il a pu être montré, dans des études in vitro permettant de quantifier l'inhibition de la recapture de la sérotonine, que la desméthylsertraline est dix à vingt fois moins efficace que la sertraline (B. K. Koe et al , Journal of Pharmacology and Expérimental Therapeutics 226, (3), 686-700
(1983) ; W.M. Welch et al, Journal of Médicinal Chemistry 27, 1508-1515 (1984)).
De plus, contrairement à la sertraline, il a pu être montré que la desméthylsertraline n'a aucun effet significatif sur le temps d'immobilisation des souris dans le test de la nage forcée de Porsolt.
Par isomère cis de (I), on entend désigner un mélange équimolaire d'isomère (IS, 4S) et d'isomère (IR, 4R) du composé (I), c'est-à-dire un mélange équimolaire de desméthylsertraline et de lR,4R-4-(3,4-dichlorophényl)-l,2,3,4- tétrahydro- 1 -naphthy lamine. Par isomère trans de (I), on entend désigner un mélange équimolaire d'isomère (IR, 4S) et d'isomère (IS, 4R) du composé (I), c'est-à-dire un mélange équimolaire de lR,4S-4-(3,4-dichlorophényl)-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphthylamine. et de 1 S,4R-4-(3 ,4-dichlorophényl)- 1 ,2,3 ,4-tétrahydro- 1 -naphthy lamine. Par mélange cis/trans de (I), on entend désigner un mélange équimolaire d'isomère cis et d'isomère trans du composé (I), c'est-à-dire un mélange équimolaire d'isomère (IS, 4S), d'isomère (IR, 4R), d'isomère (IR, 4S) et d'isomère (IS, 4R) du composé (I) Par 4-(3,4-dichlorophényl)-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphthylamine, on entend désigner un mélange des isomères (1S,4S), (1R,4R), (1S,4R) et (IR, 4S) dans des proportions variables du composé (I).
Par (+/-)-sertralone, on entend désigner le mélange racémique des isomères optiques de la 4-(3,4-dichloro-phenyl)-3,4-dihydro-2H-naphthalen-l-one répondant à la structure chimique (II) représentée ci-dessous.
Figure imgf000004_0001
(+/-)sertralone
Par « sels pharmaceutiquement acceptables », on entend désigner les sels d'addition qui peuvent s'obtenir par réaction d'un composé, comme la desméthylsertraline, avec un acide minéral ou organique, qui sont non toxiques et qui possèdent l'activité pharmaco logique souhaitée du composé parent.
La présente invention a pour premier objet un procédé de préparation de la desméthylsertraline, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, à partir de l'isomère cis de la 4-(3,4-dichlorophényl)-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphthylamine (I) , qui comprend les étapes suivantes :
1) addition d'un acide organique chiral énantiomériquement pur sur une solution contenant au moins un isomère cis de (I) ; 2) cristallisation du diastéréoisomères (IS, 4S) du sel formé par l'addition de cet acide organique chiral énantiomériquement pur;
3) isolement de l'isomère (IS, 4S) du composé (I) sous la forme dudit sel ;
4) éventuellement, traitement basique dudit sel et isolement de l'isomère (IS, 4S) du composé (I) sous forme de base libre.
Acide
on ctive
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
desméthylsertraline (I1)
L'isomère cis du composé (I) peut être obtenu à partir d'un sel de celui-ci, par exemple le chlorhydrate de cis-4-(3,4-dichlorophényl)- 1,2,3, 4-tétrahydro-l- naphthylamine, en soumettant ce sel à un traitement basique, comme par exemple avec de l'ammoniaque en solution aqueuse.
Ladite solution de l'étape 1) est de préférence une solution de l'isomère cis du composé (I) ou une solution du mélange cis/trans du composé (I), tels que définis précédemment. Le solvant est choisi de manière à permettre la dissolution complète de l'isomère cis du composé (I). Ce solvant doit être en plus un bon solvant de cristallisation pour le diastéréosisomère (IS, 4S) du sel formé par l'addition de l'acide organique chiral énantiomériquement pur. Les solvants qui répondent à ces critères sont des alcools, choisis par exemple parmi l'éthanol ou le méthoxy éthanol.
Par acide organique chiral énantiomériquement pur, on entend désigner l'un des isomères optiques d'un acide organique chiral, c'est-à-dire l'isomère lévogyre ou l'isomère dextrogyre, avec une pureté énantiomérique quasi égale à 100 %. Cet acide organique chiral peut être choisi parmi les isomères optiques de l'acide mandélique, de l'acide tartrique, de l'acide lactique ou de l'acide 10- camphoresulfonique. L'acide organique chiral est de préférence l'acide L-(+)- tartrique.
L'addition de l'acide organique chiral énantiomériquement pur à l'isomère cis du composé (I), c'est-à-dire à un mélange équimolaire d'isomère (IS, 4S) et d'isomère (IR, 4R) du composé (I), conduit à la formation d'un mélange de diastéréoisomères du composé (I) sous forme de sel. Seul le diastéréosisomère (IS, 4S) cristallisera dans le solvant choisi. La cristallisation stéréosélective de l'isomère (IS, 4S) du composé (I) sous forme de sel peut être réalisée sous agitation et à température ambiante. Cette cristallisation stéréosélective permet d'isoler l'isomère (IS, 4S) du composé (I) de l'isomère (IR, 4R) du composé (I). Son isolement peut être effectué par fïltration par exemple. Une étape supplémentaire de recristallisation, à chaud ou non, dans un solvant approprié peut se révéler avantageuse. A titre d'exemple on peut citer comme solvant l'éthanol, l'acétonitrile, le méthoxyéthanol. De manière préférée, le solvant de cristallisation est de l'éthanol et la recristallisation s'effectue dans du méthoxyéthanol à chaud. Si l'on souhaite récupérer la desméthylsertraline sous forme de base libre, on peut faire subir au sel un traitement basique, comme par exemple avec l'ammoniaque en solution aqueux.
La présente invention a pour deuxième objet un procédé de préparation de la desméthylsertraline à partir de la (+/-)-sertralone, selon la voie 1 ou la voie 2.
La voie 1 comprend la préparation du mélange cis/trans du composé (I) à partir de la (+/-)-sertralone par une réaction d'amination réductrice, suivie de la cristallisation stéréosélective de l'énantiomère (1S,4S) du composé (I) c'est à dire desméthylsertraline sous une forme salifiée par un acide organique chiral, tel que décrit précédemment.
Plus précisément, la voie 1 comprend les étapes suivantes : 1) animation réductrice de la (+/-) sertralone de formule (II) pour obtenir un mélange équimolaire d'isomères (IS, 4S), (IR, 4R), (IS, 4R) et (IR, 4S) du composé (I) ;
2) préparation d'une solution contenant ledit mélange équimolaire d'isomères (IS, 4S), (IR, 4R) (IS, 4R) et (IR, 4S) du composé (I) obtenu à l'étape 1) dans un solvant organique;
3) addition d'un acide organique chiral énantiomériquement pur sur la solution préparée à l'étape 2) ;
4) cristallisation du sel formé par l'addition de cet acide organique chiral énantiomériquement pur ;
5) isolement de l'isomère (IS, 4S) du composé (I) sous la forme dudit sel ;
6) éventuellement, traitement basique dudit sel et isolement de l'isomère (IS, 4S) du composé (I) sous forme de base libre.
La réaction d'amination réductrice de l'étape 1) peut être réalisée, à température ambiante ou en chauffant, à partir d'une solution de (+/-)-sertralone (II) dans un solvant organique et d'une source d'ammoniaque, en présence ou non d'un agent de déshydratation et/ou d'un acide, pour conduire intermédiairement à la formation de la 4-(3,4-dichloro-phényl)-3,4-dihydro-2H-naphthalen-l- ylideneamine (III). La réduction du composé (III) conduit au mélange cis/trans du composé (I).
Réduction
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
A titre d'exemple de solvant organique, on peut citer le méthanol, l'isopropanol, le dichlorométhane, le chloroforme ou le 1,2-dichloroéthane. De manière préférée, le solvant organique est un alcool comme le méthanol ou l'isopropanol. A titre d'exemple de source d'ammoniaque, on peut citer l'ammoniaque sous la forme de gaz ou bien les sels organiques d'ammonium comme le formiate d'ammonium ou l'acétate d'ammonium. De manière préférée, la source d'ammoniaque est de l'acétate d'ammonium.
L'étape de réduction peut s'effectuer par addition au milieu réactionnel d'un sel de borohydrure comme le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium ou bien le triacétoxyborohydrure de sodium. Alternativement, l'étape de réduction peut s'effectuer en présence d'hydrogène et d'un catalyseur métallique comme du Nickel de Raney, du palladium activé sur charbon. La source d'hydrogène pouvant être de l'hydrogène gaz ajouté ou généré in situ à partir de formiate d'ammonium par exemple. De manière préférée, l'agent de réduction est du borohydrure de sodium.
L'étape de cristallisation stéréosélective de la desméthylsertraline peut être réalisée par addition d'un acide organique chiral énantiomériquement pur sur une solution du mélange cis/trans du composé (I) dans un solvant approprié. Une étape intermédiaire de recristallisation, à chaud ou non, dans un solvant approprié peut se révéler éventuellement nécessaire. La desméthylsertraline peut alors être isolée sous la forme de base libre par un simple traitement basique suivant une méthode connue en soi.
A titre d'exemple d'acide organique chiral on peut citer les isomères optiques de l'acide mandélique, les isomères optiques de l'acide tartrique, les isomères optiques de l'acide lactique, les isomères optiques de l'acide 10- camphoresulfonique. De manière préférée, l'acide organique chiral est l'acide L- (+)-tartrique. La voie 2 comprend la préparation de la desméthylsertraline à partir de la (+/-)-sertralone, via l'imine A et l'aminé cis-B, de structures chimiques suivantes :
Figure imgf000009_0001
La voie 2 comprend la formation de l'imine stériquement encombrée de formule A ([4-(3 ,4-dichloro-phényl)-3 ,4-dihydro-2H-naphthalen- 1 -ylidene]-(4- méthoxy-benzyl)-amine)), la réduction de cette imine en aminé cis-B ([4-(3,4- dichloro-phényl)-l,2,3,4-tétrahydro-naphthalen-l-yl]-(4-méthoxy-benzyl)-amine), une réaction de débenzylation pour conduire à la formation de l'isomère cis du composé (I) et enfin une étape de cristallisation stéréosélective de l'énantiomère (1S,4S), c'est à dire desméthylsertraline sous une forme salifié, par un acide organique chiral énantiomériquement pur, tel que décrit précédemment. Plus précisément, la voie 2 comprend les étapes suivantes : 1) addition de 4-méthoxybenzylamine à une solution de (+/-) sertralone de formule (II) dans un solvant organique, éventuellement en présence d'un agent de déshydratation, pour obtenir le composé de formule A ;
2) réduction du composé de formule A, par exemple dans un solvant organique en présence d'un sel de borohydrure, ou bien par action d'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur métallique tel que du Nickel de Raney, du palladium activé sur charbon, de l'hydroxyde de palladium ou du platine, pour obtenir le composé de formule cis-B ;
3) hydrogénolyse de la liaison N-C du composé de formule cis-B, notamment sous atmosphère d'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique, de préférence en milieu acide ou en présence de nitrate de cérium (IV) ammonium, pour obtenir un mélange équimolaire d'isomères (IS, 4S) et (IR, 4R) du composé
(I) ;
4) préparation d'une solution contenant ledit mélange équimolaire d'isomères (IS, 4S) et (IR, 4R) du composé (I) obtenu à l'étape 4) dans un solvant organique;
5) addition d'un acide organique chiral énantiomériquement pur sur la solution préparée à l'étape 5) ;
6) cristallisation du sel formé par l'addition de cet acide organique chiral énantiomériquement pur ;
7) isolement de l'isomère (IS, 4S) du composé (I) sous la forme dudit sel ;
8) éventuellement, traitement basique dudit sel et isolement de l'isomère (IS, 4S) du composé (I) sous forme de base libre.
La formation de l'imine stériquement encombrée A peut être réalisée, à température ambiante ou en chauffant, par addition de 4-méthoxybenzylamine à une solution de (+/-)-sertralone (II) dans un solvant organique, éventuellement en présence d'un agent de déshydratation. A titre d'exemple de solvant organique, on peut citer le toluène, le xylène, le méthanol, l'isopropanol, le dichlorométhane, le chloroforme ou le 1,2-dichloroéthane. De manière préférée, le solvant organique est du toluène.
La réduction de l'imine stériquement encombrée A en aminé cis-B peut être réalisée par exemple dans un solvant organique, en présence d'un sel de borohydrure comme le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium ou bien le triacétoxyborohydrure de sodium. Avantageusement, l'étape de réduction peut s'effectuer en présence d'hydrogène gazeux et d'un catalyseur métallique comme du Nickel de Raney, du palladium activé sur charbon, l'hydroxyde de palladium ou du platine. De manière préférée, le catalyseur métallique est du Nickel de Raney. De manière remarquable, cette réduction par hydrogénation catalytique induit une stéréosélectivité en faveur de la formation très majoritaire de l'isomère cis-B.
Figure imgf000011_0001
La débenzylation de l'aminé cis-B pour conduire à la formation de l'isomère cis du composé (I) peut être réalisée par hydrogénolyse de la liaison N-C, notamment sous une atmosphère d'hydrogène gaz, éventuellement à une pression supérieure à 1 atm, et en présence d'un catalyseur métallique comme du palladium activé sur charbon. De façon à limiter la formation d'impuretés telles que les produits de déchlorination (perte d'un ou plusieurs atomes de chlore), l'étape de débenzylation peut être avantageusement réalisée en milieu acide ou bien en présence de nitrate de cérium (IV) ammonium dans un ou plusieurs solvants. De manière préférée l'étape de débenzylation s'effectue dans un mélange acétonitrile/eau en présence de nitrate de cérium (IV) ammonium.
L'étape de cristallisation stéréosélective de la desméthylsertraline peut être réalisée par addition d'un acide organique chiral énantiomériquement pur sur une solution de l'isomère cis du composé (I) dans un solvant approprié, selon la méthode décrite précédemment. La présente invention a également pour objet l'utilisation de la (+/-) sertralone (II) pour la préparation de la desméthylsertraline.
La présente invention a également pour objet le composé de formule cis-B, notamment comme intermédiaire de synthèse pour la préparation de la desméthylsertraline . Les sels pharmaceutiquement acceptables de la desméthylsertraline peuvent être obtenus à partir de la desméthylsertraline et d'un acide minéral ou organique dans un ou plusieurs solvants.
Parmi les sels formés par addition d'un acide, on citera les acétates (par exemple ceux préparés à partir d'acide acétique ou trihaloacétique comme l'acide trifluoroacétique), adipates, alginates, ascorbates, aspartates, benzoates, benzènesulfonates, bisulfates, borates, butyrates, citrates, camphorates, camphorsulfonates, cyclopentanepropionates, digluconates, dodécylsulfates, éthanesulfonates, fumarates, glucoheptanoates, glycérophosphates, hémisulfates, heptanoates, hexanoates, chlorhydrates (préparés à partir d'acide chlorhydrique), bromhydrates (préparés à partir d'acide bromhydrique), 2- hydroxyéthanesulfonates, lactates, maléates (préparés à partir d'acide maléique), méthanesulfonates (préparés à partir d'acide méthanesulfonique), 2- naphthalènesulfonates, nicotinates, nitrates, oxalates, pectinates, persulfates, 3- phénylpropionates, phosphates, picrates, pivalates, propionates, salicylates, succinates, sulfates (par exemple ceux préparés à partir d'acide sulfurique), sulfonates, tartrates, thiocyanates, toluenesulfonates comme les tosylates, undecanoates. De manière préférée, les sels pharmaceutiquement acceptables de la desméthylsertraline sont obtenus à partir de la desméthylsertraline et de l'acide chlorhydrique ou de l'acide L-(+)-tartrique dans un ou plusieurs solvants.
Les exemples ci-dessous ne sont mentionnés qu'à titre illustratif et ne peuvent pas être considérés comme limitant l'enseignement de la présente description.
PARTIE EXPERIMENTALE
Abréviations ACN = acétonitrile Bn = benzyl
CDC13 = Chloroforme deutérié
DCM = dichlorométhane
DMF = diméthyl formamide DMSO = diméthylsulfoxyde
Éq. = équivalent
Et = éthyl
Et2O = diéthyléther ou éther éthylique
EtOAc = acétate d'éthyle EtOH = éthanol
HCl = acide chlorhydrique
K2CO3 = carbonate de potassium
KOH = hydroxyde de potassium
LAH = hydrure de lithium et d'aluminium Me = méthyl
MeOH = méthanol
MgSO4 = sulfate de magnésium
NaBH4 = borohydrure de sodium
NaBHsCN = cyanoborohydrure de sodium NaBH(OAc)3 = triacétoxyborohydrure de sodium
NaCl = chlorure de sodium
Na2CO3 = carbonate de sodium
NaHCO3 = hydrogénocarbonate de sodium
NaOH = hydroxyde de sodium Na2SO4 = sulfate de sodium
NH4Cl = chlorure d'ammonium Ph = phényl
PI13P = triphénylphosphine
TEA = triéthylamine
TFA = acide trifluoroacétique THF = tétrahydrofurane
Rdt = rendement
L = litre(s) mL = millilitre(s) μL = micro litre(s) mM = millimolaire μM = micro molaire nM = nano molaire mmol = millimole(s) μmol = micromole(s) g = gramme(s) mg = milligramme(s) μg = microgramme(s)
TA = température ambiante
Pf = point de fusion HPLC = chromatographie liquide à haute pression
LCMS ou HPLC/MS = chromatographie liquide couplée à la spectroscopie de masse
APCI = ionisation chimique à pression atmosphérique
Tps rét. = Temps de rétention FM = formule moléculaire
PM = poids moléculaire RMN = Résonance Magnétique Nucléaire
Procédures et matériels utilisés pour préparer et caractériser les molécules chimiques
Les composés de l'invention ont été obtenus en utilisant des méthodes de synthèse organique classiques.
Les spectres de HPLC ont été réalisés sur un appareil Prostar Varian et une colonne Xterra MSC18 5 μm (2.1x150 mm) en mode gradient avec un mélange ACN/eau/TFA (0.05%) comme phase mobile, un débit de 0.6 mL/min et un détecteur à barrette de diodes (200-400 nm)
Les spectres de HPLC chirale ont été réalisés sur une chaîne Waters type Alliance avec une colonne CHIRACEL OJ (4.6x250 mm ; 10 μ) en mode isocratique à 30 0C avec un mélange Isooctane/EtOH/TFA (97/3/0.1) comme phase mobile, un débit de lmL/min et un détecteur à barrette de diodes (200-400 nm)
Les analyses élémentaires ont été réalisées sur un analyseur AE1110 (CE instrument)
Les analyses de HPLC/MS ont été réalisées sur un spectromètre Plateform
LC Micromass (colonne TSK gel super ODS 4.6 mm ID x 5 cm, débit 2.75 ml/min, gradient : 100% de A à 100% de B en 3 min, plateau de 100% de B 1 min, solvant
A = eau/0.05% acide trifluoroacétique et solvant B= acétonitrile / eau / acide trifluoroacétique 80/20/0.05).
Les spectres RMN IH ont été obtenus sur un spectromètre à onde puisée BRUCKER Avance 400, opérant à 400 MHz pour la RMN du proton. Les valeurs des déplacements chimiques (d) sont exprimées en parties par million (ppm). La référence utilisée est le tétraméthylsilane (TMS, d = 0.00 ppm).
Dans la description des spectres, les multiplicités des signaux sont indiquées à l'aide des abréviations suivantes : s, d, dd, t, q, m, M signifiant respectivement singulet, doublet, doublet de doublet, triplet, quadruplet, multiplet et massif.
Sauf mention contraire les produits utilisés pour la préparation des composés de formule générale (I) sont commerciaux et ont été utilisés sans purification préliminaire. Les protocoles expérimentaux décrits ci-après ne sont nullement limitatifs et sont donnés à titre d'illustration.
Exemple 1 : Préparation de la [4-(3,4-dichloro-phényl)-3,4-dihydro-2H- naphthalen- 1 -ylidene] -(4-méthoxy-benzyl)-amine A
Dans un ballon de 250 mL, surmonté par un réfrigérant et par un Dean-
Stark (20 mL), 15 g de (+/-)-sertralone (II) (51.5 mmol) et 13.4 mL de A- méthoxybenzyl-amine (103 mmol, 2 éq.) sont mis en solution dans 30 mL de toluène. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant 24h puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'isopropanol (35 mL) et chauffé au reflux du solvant. La solution obtenue est lentement refroidie jusqu'à la température ambiante, puis à 4°C entraînant la formation d'un précipité. Le solide est filtré, lavé avec de l'isopropanol puis du pentane, puis séché pour fournir 19.3 g de [4-(3,4-dichloro-phényl)-3,4-dihydro- 2H-naphthalen- 1 -ylidene] -(4-méthoxy-benzyl)-amine A (Rdt : 91 %)
FM = C24H2ICl2NO ; PM = 410.35 g/mol ;
RMN 1H (CDCl3) : 8.37 (IH, dd), 7.32 (5H, M), 7.20 (IH, d), 6.89 (4H, M), 4.63 (2H, dd), 4.17 (IH, m), 3.81 (3H, s), 2.62 (2H, m), 2.30 (IH, m), 2.16 (IH, m) ;
Exemple 2 : Préparation de la cis-[4-(3,4-dichloro-phényl)-l,2,3,4-tétrahydro- naphthalen-l-yl]-(4-méthoxy-benzyl)-amine de formule cis-B
Dans un tricol de 250 mL, 2 g de [4-(3,4-dichloro-phényl)-3,4-dihydro-2H- naphthalen-1 -ylidene] -(4-méthoxy-benzyl)-amine A (4.87 mmol) sont mis en solution dans 20 mL d'éthanol. 340 μl de TEA (0.5 éq) puis une pointe de spatule de Nickel de Raney sont ajoutés et l'agitation est poursuivie à température ambiante sous une atmosphère d'hydrogène pendant 7h. Le milieu réactionnel est alors filtré, puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : cyclohexane/EtOAc ; 95/5) pour fournir 1.69 g de l'isomère cis-B [4-(3,4-dichloro- phényl)-l,2,3,4-tétrahydro-naphthalen-l-yl]-(4-méthoxy-benzyl)-amine (Rdt :
84%)
FM = C24H23Cl2NO ; PM = 412.36 g/mol ; RMN 1H (CDCl3) : 7.32 (4H, M), 7.25 (IH, d), 7.18 (IH, dd), 7.10 (IH, dd), 6.98 (IH, dd), 6.89 (2H, d), 6.78 (IH, dd), 3.98 (IH, m), 3.78-3.96
(6H, M), 2.15 (IH, m), 2.00 (2H, m), 1.85 (IH, m) ;
Exemple 3 : Préparation d'un mélange cis/trans de 4-(3,4-dichlorophényl)-l,2,3,4- tétrahydro-1-naphthy lamine (I) à partir de la (+/-)-sertralone (II)
Dans un ballon de 500 mL, 15.8 g d'acétate d'ammonium (206.1 mol, 30 éq.) sont mis en solution dans 140 mL d'isopropanol en présence de 15 g de Na2SO4. Le milieu réactionnel est chauffé à 80 0C puis 2 g de (+/-)-sertralone (II) (6.87 mmol, 1 éq.) sont ajoutés par petites portions. L'agitation est poursuivie à 80 0C pendant 2h puis le milieu réactionnel est refroidi jusqu'à la température ambiant. 1.04 g de borohydrure de sodium (27.5 mmol, 4 éq.) sont ajoutés par portions. L'agitation est poursuivie à 800C pendant 16h. Le milieu réactionnel est filtré puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 50 mL de dichloro méthane et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en NaCl. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 et concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : pentane/EtOAc/NH3 ; 20/80/2) pour fournir 1.26 g d'un mélange cis/trans de 4- (3,4-dichlorophényl)-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphthylamine sous la forme d'une huile jaunâtre (I) (Rdt : 63%)
FM = Ci6Hi5Cl2N ; PM = 292.21 g/mol ;
RMN 1H (CDCl3) : 7.44 (IH, d), 7.35 (IH, d), 7.22 (2H, M), 7.12 (IH, dd), 6.95 (IH, dd), 6.80 (IH, d), 4.08 (IH, m), 4.02 (IH, m), 2.02 (3H, M), 1.77
(IH, m);
Exemple 4 : Préparation de la cis-4-(3,4-dichlorophényl)- 1,2,3, 4-tétrahydro-l- naphthylamine (isomère cis de (I)) à partir de la (+/-)-sertralone (II) Dans un ballon de 500 mL, 2.3 g de (+/-)-sertralone (II) (7.9 mmol, 1 éq.) et
18 g d'acétate d'ammonium (237 mol, 30 éq.) sont mis en solution dans 80 mL d'isopropanol puis 3.5 g de cyanoborohydrure de sodium (55.3 mmol, 7 éq.) sont ajoutés par portions. L'agitation est poursuivie au reflux du solvant pendant 8h. Le milieu réactionnel est filtré puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 100 mL de dichlorométhane et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en NaCl. La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4 et concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : pentane/EtOAc/NH3 ; 20/80/2) pour fournir 423 mg de l'isomère cis-4-(3,4-dichlorophényl)-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphthylamine sous la forme d'une huile (Rdt : 42%)
FM = Ci6Hi5Cl2N ; PM = 292.21 g/mol ;
RMN 1H (CDCl3) : 7.42 (IH, d), 7.35 (IH, d), 7.22 (2H, M), 7.12 (IH, dd),
6.95 (IH, dd), 6.80 (IH, d), 4.08 (IH, m), 4.02 (IH, m), 2.04 (3H, M), 1.75 (3H, M);
Exemple 5 : Préparation de la trans-4-(3,4-dichlorophényl)- 1,2,3, 4-tétrahydro-l- naphthylamine (isomère trans de (I)) à partir de la (+/-)-sertralone (II) L'isomère trans-4-(3 ,4-dichlorophényl)- 1 ,2,3 ,4-tétrahydro- 1 -naphthylamine (210 mg) est isolé sous la forme d'une huile lors de la purification par chromatographie sur gel de silice décrite ci-dessus dans l'exemple 4 (Rdt : 21%)
FM = Ci6Hi5Cl2N ; PM = 292.21 g/mol ; RMN 1H (CDCl3) : 7.51 (IH, d), 7.33 (IH, d), 7.24 (IH, dd), 7.12 (2H, M),
6.87 (IH, dd), 6.80 (IH, d), 4.10 (2H, M), 2.29 (IH, m), 2.11 (IH, m), 1.79
(IH, m), 1.64 (3H, M);
Exemple 6 : Préparation de la cis-4-(3,4-dichlorophényl)- 1,2,3, 4-tétrahydro-l- naphthylamine (isomère cis de (I)) à partir de la cis-[4-(3,4-dichlro-phényl)- l,2,3,4-tétrahydro-naphthalen-l-yl]-(4-méthoxy-benzyl)-amine de formule cis-B
Dans un ballon de 100 mL, 1 g de cis-[4-(3,4-dichlro-phényl)-l,2,3,4- tétrahydro-naphthalen-l-yl]-(4-méthoxy-benzyl)-amine (2.43 mmol) sont mis en solution dans 14 mL d'acétonitrile puis une 14 mL d'une solution aqueuse contenant 5.32 g de nitrate de cérium (IV) ammonium sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 5h puis dilué avec 200 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est recueillie puis lavée successivement avec 150 mL d'une solution aqueuse saturée de NaHCO3, puis 100 mL d'une solution aqueuse saturée de NaCl. La phase organique est alors séchée sur Na2SO4, puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant DCM :MeOH/NH3, 98/2/0.2) pour fournir 397 mg de cis-4-(3,4-dichlorophényl)- 1, 2,3, 4-tétrahydro-l -naphthylamine sous la forme d'une huile translucide (Rdt : 56%) FM = Ci6Hi5Cl2N ; PM = 292.21 g/mol ;
RMN 1H (CDCl3) : 7.44 (IH, d), 7.35 (IH, d), 7.22 (2H, M), 7.12 (IH, dd), 6.95 (IH, dd), 6.80 (IH, d), 4.08 (IH, m), 4.02 (IH, m), 2.02 (3H, M), 1.77 (IH, m); Exemple 7 : Préparation du bromhydrate de desméthylsertraline
200 mg de desméthylsertraline (lS,4S-4-(3,4-dichlorophényl)-l,2,3,4- tétrahydro-1-naphthy lamine) (0.7 mmol) sont mis en solution dans 1 mL d'acétonitrile puis 0.5 mL d'une solution d'acétonitrile contenant 0.82 mmol (1.2 éq.) d'acide bromhydrique est ajouté. Le milieu est agité à température ambiante pendant 2h. Le solide formé est filtré pour fournir le bromhydrate de desméthylsertraline sous la forme d'un solide blanc (209 mg, Rdt : 79 %) FM = Ci6Hi5Cl2N, HBr, 0.75H2O ; PM sel = 386.63 g/mol ; PM hors sel = 292.21 g/mol ; HPLC : pureté = 99.1% ;
RMN 1H (DMSO-d6) : 8.4 (3H, s large), 7.6 (3H, M), 7.3 (3H, M), 6.77 (IH, d), 4.56 (IH, m), 4.18 (IH, M), 2.05 (4H, M) ;
Analyses élémentaires : Exp.- %C (49.75) ; %H (4.38) ; %N (3.70) ;
Théo.- %C (49.71) ; %H (4.56) ; %N (3.62) ;
Exemple 8 : Préparation du phosphate de desméthylsertraline
200 mg de desméthylsertraline (lS,4S-4-(3,4-dichlorophényl)-l,2,3,4- tétrahydro-1-naphthy lamine) (0.7 mmol) sont mis en solution dans 1 mL d'acétonitrile puis 0.5 mL d'une solution d'acétonitrile contenant 0.82 mmol (1.2 éq.) d'acide phosphorique est ajouté. Le milieu est agité à température ambiante pendant 2h. Le solide formé est filtré, puis recristallisé dans l'éthanol à chaud pour fournir le phosphate de desméthylsertraline sous la forme d'un solide blanc (117 mg, Rdt : 41 %)
FM = Ci6Hi5Cl2N, H3PO4, 1.5 H2O ; PM sel = 417.23 g/mol ; PM hors sel = 292.21 g/mol ;
HPLC : pureté = 100% ;
RMN 1H (DMSO-d6) : 7.62 (IH, d), 7.60 (IH, d), 7.52 (IH, d), 7.25 (2H, M), 7.19 (IH, dd), 6.71 (IH, d), 5.4 (3H, s large), 4.39 (IH, m), 4.12 (IH, M), 2.00 (4H, M) ; Analyses élémentaires : Exp.- %C (46.05) ; %H (4.55) ; %N (3.30) ;
Théo.- %C (46.06) ; %H (5.07) ; %N (3.36) ;
Exemple 9 : Préparation du méthylsulfonate de desméthylsertraline
200 mg de desméthylsertraline (lS,4S-4-(3,4-dichlorophényl)-l,2,3,4- tétrahydro-1-naphthylamine) (0.7 mmol) sont mis en solution dans 1 mL d'éther éthylique puis 0.5 mL d'une solution d'éther éthylique contenant 0.82 mmol (1.2 éq.) d'acide méthanesulfonique est ajouté. Le milieu est agité à température ambiante pendant 2h. Le solide formé est filtré, puis recristallisé dans l'acétonitrile à chaud pour fournir le méthylsulfonate de desméthylsertraline sous la forme d'un solide blanc (150 mg, Rdt : 56 %)
FM = Ci6Hi5Cl2N, CH3SO3H ; PM sel = 388.31 g/mol ; PM hors sel = 292.21 g/mol ; HPLC : pureté = 99.3% ;
RMN 1H (DMSO-d6) : 8.33 (3H, s large), 7.62 (IH, d), 7.54 (2H, M), 7.28 (3H, M), 6.73 (IH, d), 4.52 (IH, m), 4.18 (IH, M), 2.32 (3H, s), 2.00 (4H, M) ;
Microanalyses : Exp.- %C (52.24) ; %H (5.02) ; %N (3.52) ; %S (8.29) Théo.- %C (52.58) ; %H (4.93) ; %N (3.61) ; %S (8.26)
Exemple 10 : Préparation du citrate de desméthylsertraline
200 mg de desméthylsertraline (lS,4S-4-(3,4-dichlorophényl)-l,2,3,4- tétrahydro-1-naphthy lamine) (0.7 mmol) sont mis en solution dans 1 mL d'éthanol puis 0.5 mL d'une solution d'éthanol contenant 0.82 mmol (1.2 éq.) d'acide citrique est ajouté. Le milieu est agité à température ambiante pendant 2h. Le solide formé est filtré, puis lavé à l'acétonitrile puis au pentane. Le solide est finalement recristallisé dans l'éthanol à chaud pour fournir le citrate de desméthylsertraline sous la forme d'un solide blanc (72 mg, Rdt : 27 %) FM = Ci6H15Cl2N, 0.5 C6H8O7 ; PM sel = 388.27 g/mol ; PM hors sel = 292.21 g/mol ; HPLC : pureté = 100% ;
RMN 1H (DMSO-d6) : 7.60 (IH, d), 7.54 (2H, M), 7.21 (3H, M), 6.71 (IH, d), 4.24 (IH, m), 4.12 (IH, M), 2.5 (2H, s), 2.00 (4H, M) ;
Microanalyses : Exp. - %C (58.64) ; %H (4.94) ; %N (3.54) ; Théo. - %C (58.78) ; %H (4.93) ; %N (3.61) ;
Exemple 11 : Préparation du malate de desméthylsertraline 200 mg de desméthylsertraline (lS,4S-4-(3,4-dichlorophényl)-l,2,3,4- tétrahydro-1-naphthy lamine) (0.7 mmol) sont mis en solution dans 1 mL d'acétone puis 0.5 mL d'une solution d'acétone contenant 0.82 mmol (1.2 éq.) d'acide malique est ajouté. Le milieu est agité à température ambiante pendant 2h. Le solide formé est filtré puis recristallisé dans le méthoxyéthanol à chaud pour fournir le malate de desméthylsertraline sous la forme d'un solide blanc (71 mg, Rdt : 29 %)
FM = Ci6H15Cl2N, 0.5 C4H6O5 ; PM sel = 359.25 g/mol ; PM hors sel = 292.21 g/mol ; HPLC : pureté = 100% ; RMN 1H (DMSO-d6) : 7.60 (IH, d), 7.54 (2H, M), 7.21 (3H, M), 6.71 (IH, d), 4.21 (IH, m), 4.12 (IH, M), 3.80 (0.5H, dd), 2.39 (IH, dd), 2.00 (4H, M);
Microanalyses : Exp. - %C (59.83) ; %H (5.11) ; %N (3.82) ; Théo. - %C (60.18) ; %H (5.05) ; %N (3.90) ;
Exemple 12 : Préparation du succinate de desméthylsertraline
200 mg de desméthylsertraline (lS,4S-4-(3,4-dichlorophényl)-l,2,3,4- tétrahydro-1-naphthy lamine) (0.7 mmol) sont mis en solution dans 1 mL d'acétone puis 0.5 mL d'une solution d'acétone contenant 0.82 mmol (1.2 éq.) d'acide succinique est ajouté. Le milieu est agité à température ambiante pendant 2h. Le solide formé est filtré pour fournir le succinate de desméthylsertraline sous la forme d'un solide blanc (182 mg, Rdt : 65 %)
FM = Ci6H15Cl2N, C4H6O4 ; PM sel = 410.30 g/mol ; PM hors sel = 292.21 g/mol ;
HPLC : pureté = 100% ;
RMN 1H (DMSO-d6) : 7.60 (IH, d), 7.51 (2H, M), 7.23 (3H, M), 6.73 (IH, d), 4.38 (IH, m), 4.14 (IH, M), 2.29 (4H, s), 2.00 (4H, M);
Microanalyses : Exp. - %C (58.69) ; %H (5.17) ; %N (3.42) ; Théo. - %C (58.55) ; %H (5.16) ; %N (3.41) ;
Exemple 13 : Préparation du fumarate de desméthylsertraline
200 mg de desméthylsertraline (lS,4S-4-(3,4-dichlorophényl)-l,2,3,4- tétrahydro-1-naphthy lamine) (0.7 mmol) sont mis en solution dans 1 mL d'éthanol puis 0.5 mL d'une solution d'éthanol contenant 0.82 mmol (1.2 éq.) d'acide fumarique est ajouté. Le milieu est agité à température ambiante pendant 2h. Le solide formé est filtré, puis recristallisé à chaud dans le méthoxyéthanol pour fournir le fumarate de desméthylsertraline sous la forme d'un solide blanc (22 mg, Rdt : 9 %) FM = Ci6Hi5Cl2N, 0.5 C4H4O4 ;
PM sel = 350.25 g/mol ; PM hors sel = 292.21 g/mol ; HPLC : pureté = 100% ;
RMN 1H (DMSO-d6) : 7.55 (3H, M), 7.21 (2H, M), 7.14 (IH, M), 6.70 (IH, d), 6.40 (IH, s), 4.20 (IH, m), 4.12 (IH, M), 3.40 (3H, s large), 2.00 (4H, M);
Microanalyses : Exp. - %C (61.63) ; %H (4.94) ; %N (3.96) ; Théo. - %C (61.73) ; %H (4.89) ; %N (4.00) ;
Exemple 14 : Préparation du pamoate de desméthylsertraline 200 mg de desméthylsertraline (lS,4S-4-(3,4-dichlorophényl)-l,2,3,4- tétrahydro-1-naphthy lamine) (0.7 mmol) sont mis en solution dans 1 mL de pyridine puis 0.5 mL d'une solution de pyridine contenant 0.82 mmol (1.2 éq.) d'acide pamoïque est ajouté. Le milieu est concentré à sec puis repris dans 5 mL d'éthanol. Le milieu est agité à température ambiante pendant 3 jours. Le solide formé est filtré et rincé à l'éthanol. Le filtrat obtenu est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 3 mL d'acétonitrile. Le solide formé est filtré et rincé au pentane pour fournir le pamoate de desméthylsertraline sous la forme d'un solide rosâtre (143 mg, Rdt : 41 %) FM = Ci6H15Cl2N, 0.5 C23H16O6, H2O ;
PM sel = 504.41 g/mol ; PM hors sel = 292.21 g/mol ; HPLC : pureté = 99.2% ;
RMN 1H (DMSO-d6) : 8.54 (3H, s large), 8.19 (2H, M), 7.60 (4H, M), 7.31 (3H, M), 7.14 (IH, M), 7.03 (IH, M), 6.76 (IH, d), 4.69 (IH, s), 4.58 (IH, m), 4.17 (1H, M), 2.07 (4H, M);
Microanalyses : Exp. - %C (65.33) ; %H (4.73) ; %N (2.77) ; Théo. - %C (65.48) ; %H (5.00) ; %N (2.78) ;
Exemple 15 : Préparation du malonate de desméthylsertraline 200 mg de desméthylsertraline (lS,4S-4-(3,4-dichlorophényl)-l,2,3,4- tétrahydro-1-naphthy lamine) (0.7 mmol) sont mis en solution dans 0.4 mL d'éthanol puis 0.25 mL d'une solution d'éthanol contenant 1.02 mmol (1.5 éq.) d'acide malonique est ajouté. Le milieu est agité à température ambiante pendant 2h. Le solide formé est filtré pour fournir le malonate de desméthylsertraline sous la forme d'un solide blanc (130 mg, Rdt : 47 %)
FM = Ci6H15Cl2N, C3H4O4, 0.08 C2H6O ;
PM sel = 399.96 g/mol ; PM hors sel = 292.21 g/mol ;
HPLC : pureté = 99.4% ; RMN 1H (DMSO-d6) : 8.25 (3H, s large), 7.63 (IH, d), 7.53 (2H, M), 7.38 (3H, M), 6.77 (IH, d), 4.52 (IH, m), 4.18 (IH, M), 2.70 (2H, s), 2.00 (4H, M);
Microanalyses : Exp. - %C (57.67) ; %H (5.03) ; %N (3.70) ; Théo. - %C (57.54) ; %H (4.91) ; %N (3.50) ;
Exemple 16 : Préparation du maléate de desméthylsertraline
200 mg de desméthylsertraline (lS,4S-4-(3,4-dichlorophényl)-l,2,3,4- tétrahydro-1-naphthy lamine) (0.7 mmol) sont mis en solution dans 0.4 mL d'éthanol puis 0.35 mL d'une solution d'éthanol contenant 1.02 mmol (1.5 éq.) d'acide malonique est ajouté. Le milieu est agité à température ambiante pendant 2h. Le solide formé est filtré pour fournir le maléate de desméthylsertraline sous la forme d'un solide blanc (156 mg, Rdt : 55 %)
FM = Ci6Hi5Cl2N, C4H4O4, 0.06 C2H6O ; PM sel = 411.05 g/mol ; PM hors sel = 292.21 g/mol ;
HPLC : pureté = 100% ;
RMN 1H (DMSO-d6) : 8.30 (3H, s large), 7.63 (IH, d), 7.51 (2H, M), 7.28 (3H, M), 6.77 (IH, d), 6.01 (2H, s), 4.55 (IH, m), 4.16 (IH, M), 2.00 (4H, M); Microanalyses : Exp. - %C (58.99) ; %H (4.78) ; %N (3.56) ;
Théo. - %C (58.79) ; %H (4.75) ; %N (3.41) ;
Exemple 17 : Préparation du nitrate de desméthylsertraline
200 mg de desméthylsertraline (lS,4S-4-(3,4-dichlorophényl)-l,2,3,4- tétrahydro-1-naphthy lamine) (0.7 mmol) sont mis en solution dans 0.4 mL d'éthanol puis 0.25 mL d'une solution d'éthanol contenant 1.02 mmol (1.5 éq.) d'acide nitrique est ajouté. Le milieu est agité à température ambiante pendant 2h. Le solide formé est filtré pour fournir le nitrate de desméthylsertraline sous la forme d'un solide blanc (138 mg, Rdt : 56 %) FM = Ci6Hi5Cl2N, HNO3, 0.55 H2O ; PM sel = 365.13 g/mol ; PM hors sel = 292.21 g/mol ; HPLC : pureté = 100% ;
RMN 1H (DMSO-d6) : 8.30 (3H, s large), 7.63 (IH, d), 7.52 (2H, M), 7.28 (3H, M), 6.77 (IH, d), 4.55 (IH, m), 4.18 (IH, M), 2.03 (4H, M);
Microanalyses : Exp. - %C (52.76) ; %H (4.69) ; %N (7.67) ; Théo. - %C (52.63) ; %H (4.72) ; %N (7.67) ;
Exemple 18 : Préparation du benzensulfonate de desméthylsertraline 200 mg de desméthylsertraline (lS,4S-4-(3,4-dichlorophényl)-l,2,3,4- tétrahydro-1-naphthy lamine) (0.7 mmol) sont mis en solution dans 0.4 mL d'éthanol puis 0.32 mL d'une solution d'éthanol contenant 1.02 mmol (1.5 éq.) d'acide benzensulfonique est ajouté. Le milieu est agité à température ambiante pendant 2h puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans de l'éther. Le solide insoluble est filtré pour fournir le benzensulfonate de desméthylsertraline sous la forme d'un solide blanc (189 mg, Rdt : 62 %)
FM = Ci6Hi5Cl2N, C6H6O3S ;
PM sel = 450.38 g/mol ; PM hors sel = 292.21 g/mol ; HPLC : pureté = 100% ;
RMN 1H (DMSO-d6) : 8.30 (3H, s large), 7.63 (3H, M), 7.52 (2H, M), 7.28 (6H, M), 6.77 (IH, d), 4.55 (IH, m), 4.18 (IH, M), 2.05 (4H, M); Microanalyses : Exp. - %C (58.70) ; %H (4.71) ; %N (3.17) ; %S (7.08) Théo. - %C (58.67) ; %H (4.70) ; %N (3.11) ; %S
(7.12)
Exemple 19 : Préparation de l'acétate de desméthylsertraline 200 mg de desméthylsertraline (lS,4S-4-(3,4-dichlorophényl)-l,2,3,4- tétrahydro-1-naphthy lamine) (0.7 mmol) sont mis en solution dans 0.4 mL d'éthanol puis 0.32 mL d'une solution d'éthanol contenant 1.02 mmol (1.5 éq.) d'acide acétique est ajouté. Le milieu est agité à température ambiante pendant 2h puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans du pentane. Le solide insoluble est filtré pour fournir l'acétate de desméthylsertraline sous la forme d'un solide blanc (82 mg, Rdt : 34
%)
FM = Ci6H15Cl2N, C2H4O2 . 0.3 H2O ; PM sel = 357.67 g/mol ; PM hors sel = 292.21 g/mol ;
HPLC : pureté = 99.3% ;
RMN 1H (DMSO-d6) : 7.56 (IH, d), 7.49 (IH, d), 7.45 (IH, s), 7.17 (2H, M), 7.09 (IH, dd), 6.67 (IH, d), 4.09 (IH, m), 3.98 (IH, M), 1.80-2.05 (3H, M), 1.88 (3H, s), 1.75 (IH, M); Microanalyses : Exp. - %C (60.90) ; %H (5.46) ; %N (3.92) ;
Théo. - %C (60.45) ; %H (5.52) ; %N (3.92) ;
Exemple 20 : Préparation du chlorhydrate de desméthylsertraline
200 mg de desméthylsertraline (lS,4S-4-(3,4-dichlorophényl)-l,2,3,4- tétrahydro-1-naphthy lamine) (0.7 mmol) sont mis en solution dans 0.4 mL d'éther éthylique puis 1 mL d'une solution 2M d'HCl dans l'éther éthylique est ajouté. Le milieu est agité à température ambiante pendant 2h puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans de l'éther éthylique. Le solide insoluble est filtré pour fournir le chlorhydrate de desméthylsertraline sous la forme d'un solide blanc (79 mg, Rdt : 34 %)
FM = Ci6H15Cl2N, HCl, H2O ;
PM sel = 346.69 g/mol ; PM hors sel = 292.21 g/mol ;
HPLC : pureté = 95.9% ; RMN 1H (DMSO-d6) : 8.65 (3H, s large), 7.60 (3H, M), 7.28 (3H, M), 6.74 (IH, d), 4.51 (IH, M), 4.15 (IH, M), 2.00 (4H, M) ; Microanalyses : Exp. - %C (55.41) ; %H (5.12) ; %N (3.98) ; Théo. - %C (55.43) ; %H (5.23) ; %N (4.04) ;
Exemple 21 : Préparation de l'hydrogénosulfate de desméthylsertraline
200 mg de desméthylsertraline (lS,4S-4-(3,4-dichlorophényl)-l,2,3,4- tétrahydro-1-naphthy lamine) (0.7 mmol) sont mis en solution dans 3 mL d'acétonitrile puis 1 mL d'une solution 2M d'acide sulfurique dans l'acétonitrile est ajouté. Le milieu est agité à température ambiante pendant 2h. Le solide formé est filtré, lavé à l'acétonitrile pour fournir l'hydrogénosulfate de desméthylsertraline sous la forme d'un solide blanc (95 mg, Rdt : 33 %) FM = Ci6Hi5Cl2N, H2SO4, 1.7 H2O ; PM sel = 420.91 g/mol ; PM hors sel = 292.21 g/mol ; HPLC : pureté = 100% ;
RMN 1H (DMSO-d6) : 8.65 (3H, s large), 7.63 (IH, d), 7.53 (2H, M), 7.28 (3H, M), 6.76 (IH, d), 4.53 (IH, M), 4.16 (IH, M), 2.02 (4H, M) ; Microanalyses : Exp. - %C (45.72) ; %H (4.71) ; %N (3.35) ; Théo. - %C (45.66) ; %H (4.89) ; %N (3.33) ;
Exemple 22 : Préparation du benzoate de desméthylsertraline
200 mg de desméthylsertraline (lS,4S-4-(3,4-dichlorophényl)-l,2,3,4- tétrahydro-1-naphthy lamine) (0.7 mmol) sont mis en solution dans 2 mL d'éther éthylique puis 83 mg d'acide benzoïque (0.7 mmol) sont ajoutés. Le milieu est agité à température ambiante pendant 2h puis concentré à sec par distillation à sec du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 2 mL d'un mélange eau/acétonitrile (50/50). La solution obtenue est concentrée à sec par distillation sous pression réduite pour fournir le benzoate de desméthylsertraline sous la forme d'un solide blanc (153 mg, Rdt : 54 %) FM = Ci6H15Cl2N, C7H6O2;
PM sel = 414.33 g/mol ; PM hors sel = 292.21 g/mol ; HPLC : pureté = 100% ;
RMN 1H (DMSO-d6) : 7.91 (2H, d), 7.56 (2H, M), 7.51 (IH, s), 7.46 (IH, m), 7.38 (2H, M), 7.23 (2H, M), 7.15 (IH, dd), 6.70 (IH, d), 4.21 (IH, m),
4.12 (1H, m), 1.98 (4H, M) ;
Microanalyses : Exp. - %C (66.38) ; %H (5.13) ; %N (3.50) ; Théo. - %C (66.67) ; %H (5.11) ; %N (3.38) ;
Exemple 23 : Préparation du (+)-lactate de desméthylsertraline
264 mg de desméthylsertraline (lS,4S-4-(3,4-dichlorophényl)-l,2,3,4- tétrahydro-1-naphthy lamine) (0.7 mmol) sont mis en solution dans 2 mL d'acétonitrile puis 112 μL d'une solution aqueuse à 85% d'acide L-(+)-lactique sont ajoutés. Le milieu est agité à température ambiante pendant 2h puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans de l'éther éthylique et filtré. Le solide filtré est repris dans 2 mL d'un mélange eau/acétonitrile (50/50). La solution obtenue est concentrée à sec par distillation sous pression réduite pour fournir le (+)-lactate de desméthylsertraline sous la forme d'un solide blanc (21 mg, Rdt : 6 %) FM = Ci6H15Cl2N, C3H6O3, 0.9 H2O ;
PM sel = 398.50 g/mol ; PM hors sel = 292.21 g/mol ; HPLC : pureté = 97.6% ;
RMN 1H (DMSO-d6) : 7.52 (3H, M), 7.25 (2H, M), 7.17 (IH, M), 6.71 (IH, d), 4.28 (IH, m), 4.12 (IH, M), 3.74 (IH, q), 2.00 (4H, M), 1.2 (3H, M);
Microanalyses : Exp. - %C (57.28) ; %H (5.59) ; %N (3.44) ; Théo. - %C (57.27) ; %H (5.77) ; %N (3.51) ;
Exemple 24 : Préparation du (+)-tartrate de desméthylsertraline 500 mg de chlorhydrate de cis-4-(3,4-dichlorophényl)- 1,2,3, 4-tétrahydro-l- naphthylamine) (isomère cis de (I)) (1.52 mmol) sont mis en solution dans 2 mL d'eau puis 3 équivalents d'ammoniaque en solution aqueuse sont ajoutés. Le milieu est extrait au dichlorométhane. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 et concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 5 mL d'éthanol puis 228 mg d'acide L-(+)-tartrique sont ajoutés. Le milieu est agité à température ambiante pendant 24h. Le solide formé est filtré puis recristallisé à chaud dans 10 mL de méthoxyéthanol pour fournir le (+)-tartrate de desméthylsertraline sous la forme d'un solide blanc (36 mg, Rdt : 6 %)
FM = Ci6H15Cl2N, 0.6 C4H6O6; PM sel = 382.26 g/mol ; PM hors sel = 292.21 g/mol ; HPLC : pureté = 99.51% ;
RMN 1H (DMSO-d6) : 7.59 (IH, d), 7.50 (2H, M), 7.25 (2H, M), 7.17 (IH, dd), 6.71 (IH, d), 4.25 (IH, m), 4.12 (IH, M), 2.02 (4H, M);
Microanalyses : Exp. - %C (58.06) ; %H (4.77) ; %N (3.80) ; Théo. - %C (57.81) ; %H (4.90) ; %N (3.66) ;
Alternativement, I g de cis/trans-4-(3,4-dichlorophényl)-l,2,3,4- tétrahydro-1-naphthy lamine) (mélange cis/trans de (I)) sont mis en solution dans 10 mL de méthoxyéthanol puis 3 mL d'une solution de méthoxyéthanol contenant 514 mg d'acide L-(+)-tartrique sont ajoutés. Le milieu est agité à température ambiante pendant 24h. Le solide formé est filtré puis recristallisé à chaud dans 10 mL de méthoxyéthanol pour fournir le (+)-tartrate de desméthylsertraline sous la forme d'un solide blanc (80 mg, Rdt : 6 %, ee : 100%)
FM = Ci6H15Cl2N, 0.5 C4H6O6;
PM sel = 367.25 g/mol ; PM hors sel = 292.21 g/mol ;
HPLC : pureté = 100% ; RMN 1U (DMSO-d6) : 7.59(1H, d), 7.52 (IH, d), 7.49 (IH, s), 7.25 (2H, M), 7.17 (IH, dd), 6.71 (IH, d), 4.25 (IH, m), 4.12 (IH, M), 2.02 (4H, M);

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation de l'isomère (IS, 4S) de la 4-(3,4-dichlorophényl)- " ,2,3,4-tétrahydro-l-naphthylamine de formule (I) :
Figure imgf000032_0001
ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :
1) addition d'un acide organique chiral énantiomériquement pur sur une solution contenant au moins un isomère cis de (I) ;
2) cristallisation du diastéréoisomères (IS, 4S) du sel formé par l'addition de cet acide organique chiral énantiomériquement pur ;
3) isolement de l'isomère (IS, 4S) du composé (I) sous la forme dudit sel ;
4) éventuellement, traitement basique dudit sel et isolement de l'isomère (IS, 4S) du composé (I) sous forme de base libre.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ladite solution contient un mélange équimolaire d'isomères (IS, 4S) et (IR, 4R) du composé (I).
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que ladite solution contient un mélange équimolaire d'isomères (IS, 4S), (IR, 4R) (IS, 4R) et (IR, 4S) du composé (I).
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'acide organique chiral énantiomériquement pur est choisi parmi l'un des isomères optiques de l'acide mandélique, de l'acide tartrique, de l'acide lactique ou de l'acide 10-camphoresulfonique.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que ladite solution est préparée à partir d'un solvant organique choisi parmi l'éthanol ou le méthoxy éthanol.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la cristallisation est réalisée sous agitation et à température ambiante.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 6, caractérisé en ce que ledit mélange équimolaire d'isomères (IS, 4S) et (IR, 4R) du composé (I) est obtenu par une amination réductrice de la (+/-) sertralone de formule (II) :
Figure imgf000033_0001
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'amination réductrice de la (+/-) sertralone (II) est effectuée par réaction de celle-ci avec de l'ammoniaque sous forme de gaz ou un sel organique d'ammonium, tel que le formiate d'ammonium ou l'acétate d'ammonium, en présence d'un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium, le triacétoxyborohydrure de sodium, l'hydrogène ou un catalyseur métallique.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 6, caractérisé en ce que ledit mélange équimolaire d'isomères (IS, 4S) et (IR, 4R) du composé (I) est obtenu à partir de l'aminé de formule cis-B :
Figure imgf000034_0001
par hydrogénolyse de la liaison N-C, notamment sous atmosphère d'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique, de préférence en milieu acide ou en présence de nitrate de cérium (IV) ammonium.
10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'aminé cis-B est obtenue à partir de l'imine de formule A :
Figure imgf000034_0002
en effectuant une réduction de A, par exemple dans un solvant organique en présence d'un sel de borohydrure, ou bien par action d'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur métallique tel que du Nickel de Raney du palladium activé sur charbon, du palladium, activé sur charbon, de l'hydroxyde de palladium ou du platine.
11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'imine A est obtenue à partir de la (+/-) sertralone de formule (II) :
Figure imgf000035_0001
par addition de 4-méthoxybenzylamine à une solution de (+/-) sertralone (II) dans un solvant organique, éventuellement en présence d'un agent de déshydratation.
12. Utilisation de la (+/-) sertralone de formule (II) :
Figure imgf000035_0002
pour la préparation de l'isomère (1S,4S) de la 4-(3,4-dichlorophényl)-l,2,3,4- tétrahydro-1-naphthy lamine de formule (I) :
Figure imgf000036_0001
13. Composé de formule cis-B :
Figure imgf000036_0002
4. Procédé de préparation de l'isomère (IS, 4S) de la 4-(3,4-dichlorophényl)- ,2,3,4-tétrahydro-l-naphthylamine de formule (I) :
Figure imgf000036_0003
ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :
1) amination réductrice de la (+/-) sertralone de formule (II) :
Figure imgf000037_0001
pour obtenir un mélange équimolaire d'isomères (IS, 4S), (IR, 4R), (IS, 4R) et (IR, 4S) du composé (I) ;
2) préparation d'une solution contenant ledit mélange équimolaire d'isomères (IS, 4S), (IR, 4R) (IS, 4R) et (IR, 4S) du composé (I) obtenu à l'étape
1) dans un solvant organique;
3) addition d'un acide organique chiral énantiomériquement pur sur la solution préparée à l'étape 2) ;
4) cristallisation du sel formé par l'addition de cet acide organique chiral énantiomériquement pur ;
5) isolement de l'isomère (IS, 4S) du composé (I) sous la forme dudit sel ;
6) éventuellement, traitement basique dudit sel et isolement de l'isomère (IS, 4S) du composé (I) sous forme de base libre.
15. Procédé de préparation de l'isomère (IS, 4S) de la 4-(3,4-dichlorophényl)- 1,2,3,4-tétrahydro-l-naphthylamine de formule (I) :
Figure imgf000037_0002
ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : 1) addition de 4-méthoxybenzylamine à une solution de (+/-) sertralone de formule (II) :
Figure imgf000038_0001
dans un solvant organique, éventuellement en présence d'un agent de déshydratation, pour obtenir le composé de formule A :
Figure imgf000038_0002
2) réduction du composé de formule A, par exemple dans un solvant organique en présence d'un sel de borohydrure, ou bien par action d'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur métallique tel que du Nickel de Raney du palladium activé sur charbon, de l'hydroxyde de palladium ou du platine, pour obtenir le composé de formule cis-B :
Figure imgf000038_0003
3) hydrogénolyse de la liaison N-C du composé de formule cis-B, notamment sous atmosphère d'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique, de préférence en milieu acide ou en présence de nitrate de cérium (IV) ammonium, pour obtenir un mélange équimolaire d'isomères (IS, 4S) et (IR, 4R) du composé
(I) ;
4) préparation d'une solution contenant ledit mélange équimolaire d'isomères (IS, 4S) et (IR, 4R) du composé (I) obtenu à l'étape 4) dans un solvant organique;
5) addition d'un acide organique chiral énantiomériquement pur sur la solution préparée à l'étape 5) ;
6) cristallisation du sel formé par l'addition de cet acide organique chiral énantiomériquement pur ;
7) isolement de l'isomère (IS, 4S) du composé (I) sous la forme dudit sel ;
8) éventuellement, traitement basique dudit sel et isolement de l'isomère (IS, 4S) du composé (I) sous forme de base libre.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015155450A (ja) * 2006-03-31 2015-08-27 サノビオン ファーマシューティカルズ インクＳｕｎｏｖｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． キラルアミドおよびキラルアミンの調製
WO2016046669A3 (fr) * 2014-09-27 2016-06-23 Mohan M Alapati Compositions et méthodes de traitement de la dépression et de maladies neurologiques
CN112661657A (zh) * 2021-01-07 2021-04-16 中国人民解放军陆军军医大学 一种舍曲林侧链氨基结构衍生物及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4536518A (en) * 1979-11-01 1985-08-20 Pfizer Inc. Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine
EP0386997A2 (fr) * 1989-03-07 1990-09-12 Pfizer Inc. Utilisation de dérivés de 4-phényl-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtalènamino pour le traitement de la psychose, de l'inflammation et comme immunosuppressants
WO2001030742A1 (fr) * 1998-11-23 2001-05-03 A/S Gea Farmaceutisk Fabrik Synthese amelioree de sertraline racemique
WO2004024669A1 (fr) * 2002-09-16 2004-03-25 Sepracor, Inc. Traitement des troubles du systeme nerveux central avec de la trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine et son formamide

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4536518A (en) * 1979-11-01 1985-08-20 Pfizer Inc. Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine
EP0386997A2 (fr) * 1989-03-07 1990-09-12 Pfizer Inc. Utilisation de dérivés de 4-phényl-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtalènamino pour le traitement de la psychose, de l'inflammation et comme immunosuppressants
WO2001030742A1 (fr) * 1998-11-23 2001-05-03 A/S Gea Farmaceutisk Fabrik Synthese amelioree de sertraline racemique
WO2004024669A1 (fr) * 2002-09-16 2004-03-25 Sepracor, Inc. Traitement des troubles du systeme nerveux central avec de la trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine et son formamide

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WELCH W M ET AL: "NONTRICYCLIC ANTIDEPRESSANT AGENTS DERIVED FROM CIS- AND TRANS-1-AMINO-4-ARYLTETRALINS", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 27, no. 11, 1 November 1984 (1984-11-01), pages 1508 - 1515, XP000651829, ISSN: 0022-2623 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015155450A (ja) * 2006-03-31 2015-08-27 サノビオン ファーマシューティカルズ インクＳｕｎｏｖｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． キラルアミドおよびキラルアミンの調製
WO2016046669A3 (fr) * 2014-09-27 2016-06-23 Mohan M Alapati Compositions et méthodes de traitement de la dépression et de maladies neurologiques
CN112661657A (zh) * 2021-01-07 2021-04-16 中国人民解放军陆军军医大学 一种舍曲林侧链氨基结构衍生物及其制备方法和应用

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