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WO2008061427A1 - Composés dihydrazide, leur préparation et leurs utilisations - Google Patents

Composés dihydrazide, leur préparation et leurs utilisations Download PDF

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WO2008061427A1
WO2008061427A1 PCT/CN2007/002740 CN2007002740W WO2008061427A1 WO 2008061427 A1 WO2008061427 A1 WO 2008061427A1 CN 2007002740 W CN2007002740 W CN 2007002740W WO 2008061427 A1 WO2008061427 A1 WO 2008061427A1
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WO
WIPO (PCT)
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compound
formula
acid
group
bis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2007/002740
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Xiaozheng Shu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bioregen Biomedical Shanghai Co Ltd
Original Assignee
Bioregen Biomedical Shanghai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bioregen Biomedical Shanghai Co Ltd filed Critical Bioregen Biomedical Shanghai Co Ltd
Priority to JP2009537469A priority Critical patent/JP5413838B2/ja
Priority to US12/516,108 priority patent/US8067636B2/en
Priority to EP07816357.3A priority patent/EP2088140B1/en
Publication of WO2008061427A1 publication Critical patent/WO2008061427A1/zh
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to compounds, and more particularly to novel dihydrazide compounds; in addition, the present invention also relates to processes and uses for the preparation of the dihydrazide compounds. '
  • Dihydrazide refers to a compound having two hydrazide functional groups, which is widely used as a chemical modifier and a chemical crosslinking agent, and has important applications in the fields of biomedicine, novel materials and the like.
  • Dihydrazide containing disulfide bonds is a newly developed class of hydrazide which can introduce disulfide bonds and impart special properties to crosslinked products while chemically modifying and crosslinking the materials. For example, 301" 0 et al., in U.S. Patent No. 13 486 399, the use of dithiodipropion hydrazide to prepare a reversibly crosslinked epoxy resin.
  • One of the technical problems to be solved by the present invention is to provide a new class of disulfide-containing dihydrazide compounds.
  • the second technical problem to be solved by the present invention is to provide a method for preparing the above dihydrazide compound.
  • the third technical problem to be solved by the present invention is to provide the use of the above dihydrazide compound in the preparation of a medical hydrogel and a drug sustained release carrier.
  • novel disulfide-containing dihydrazide compound of the present invention is represented by the following formula (I) or ( ⁇ )-
  • R 2 , R 3 and R 4 are an alkylene group, a substituted alkylene group, an aromatic group, a polyether group or the like; , R 2 , R 3 and may have all the same chemical structures or all different chemical structures. - or any of them have the same chemical structure.
  • the above fluorenylene group means -(C) n - (n is an integer of 1 to 15), that is, a linear fluorenylene group having 1 to 15 carbon atoms.
  • n is an integer of 1 to 15
  • a linear alkylene group having 1 to 8 carbon atoms is preferred.
  • the above substituted alkylene group means the above alkylene group in which at least one hydrogen atom is substituted with a group such as a lower sulfhydryl group, a hydroxyl group, an amino group, an alkoxy group, a phenyl group or an ester group.
  • aromatic group means an aromatic phenyl group, a naphthyl group or the like. Phenyl is preferred.
  • the above polyether group means -[(CHR) n 0] n -, wherein R is a lower alkyl group, n is an integer of 1-4, and m is an integer of from 1 to 500.
  • R is a hydrogen atom and n is equal to 2, 3 and 4, respectively.
  • the above lower sulfhydryl group means a straight or branched chain having 1 to 8 carbon atoms.
  • a straight or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferred, and a methyl group, an ethyl group and a propyl group are particularly preferred.
  • the above alkoxy group means a linear or branched decyloxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a branched or linear alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms is preferred, and a methoxy group and an ethoxy group are particularly preferred.
  • the above ester group means -C(0) 0R, wherein R is the above lower 'alkyl group.
  • R is the above lower 'alkyl group.
  • Preferred are a methyl ester group, an ethyl ester group, a propyl ester group and a butyl ester group.
  • novel disulfide-containing dihydrazide compound of the present invention can be prepared from the corresponding dithiodiamine or dithiodicarboxylic acid as a starting material.
  • the compound of the formula (I) of the present invention can be prepared from the corresponding dithiodiamine as a starting material
  • the compound of the invention ( ⁇ ) can be prepared from the corresponding dithiodicarboxylic acid as a starting material.
  • the following are the chemical structural formulas of some dithiodiamines and dithiodiones -
  • dithiodiamine includes (1) cystamine, (2) cysteine dimethyl ester, (3) cystine diethyl ester,
  • dithiodiphenylamine includes (5) dithiodiacetic acid, (6) dithiodipropionic acid,
  • the process for preparing the compound of the general formula (I) of the present invention starting from dithiodiamine usually comprises the following three steps: (1) bisamidic acid synthesis by bisamidation of dithiodiamine and diacid anhydride (2) esterification of bis-diacid dithiodiamine product; (3) hydrazide reaction of bis-diacid dithiodicarbamate product.
  • the following is a chemical reaction formula for the preparation of a compound of the formula (I) of the present invention by using cystamine as a representative dithiodiamine.
  • the cystamine is first reacted with a diacid anhydride to form a bis-diacid cyanoylamine product. And then ethylating, and finally esterifying the product to obtain the compound of the general formula (I) of the present invention (dioxadiacetamide ⁇ hydrazide), wherein R is an anthracene group, a substituted anthracene group, an aromatic Base, polyether base, etc. - H 2 N, -NH 2
  • the following is a chemical reaction formula of another synthetic method for preparing the compound of the general formula (I) of the present invention by using cystamine as a representative dithiodiamine.
  • the method is similar to the above synthesis method, and cystamine is first reacted with diacid anhydride to form The product of the bis-acid diacylamine derivative, which is then activated by carbonyldiimidazole to form an activated ester, and then directly decomposed or ethylated to obtain a compound of the formula (I) of the present invention (bis-diacid diacyl) Cetamine dihydrazide), wherein R is an alkylene group, a substituted alkylene group, an aromatic group, a polyether group, etc.:
  • Diacyl bisacyl cystamine dihydrazide a moiety which can be synthesized by using cystamine as a representative dithiodiamine.
  • the structural formula of the compound of the formula (I) of the present invention is as
  • DPCDH bis-malonic acid bisyl succinyl dihydrazide
  • DSCDH bis-succinic acid bisacyl cystamine dihydrazide
  • DMPCDH bis (methyl) Succinic acid bisacyl cystamine dihydrazide
  • DGCDH bis-glutaric acid bisacyl cystamine dihydrazide
  • DACDH bis-adipate bisyl cyanosamine dihydrazide
  • the method for preparing the compound of the formula (II) of the present invention starting from a dithiodicarboxylic acid comprises the steps of: (1) carbonyldiimidazole activation of dithiodioic acid; (2) activator of dithiodicarboxylic acid Bisylamide reaction with aminocarboxylate; (3) hydrazide reaction.
  • the following is a chemical reaction formula for preparing a compound of the formula (II) of the present invention by using dithiodipropionic acid as a representative dithiodicarboxylic acid, and the dithiodipropionic acid is first reacted with carbonyldiimidazole to form an activation reaction. The ester is then reacted with an aminocarboxylate to form dithiodipropionate bisamidocarboxylic acid ⁇ and finally decomposed to obtain dithiodipropionate bisamidocarboxylic acid dihydrazide, wherein R is a sub Alkyl, substituted alkylene, aryl, polyether, etc.:
  • the dithiodipropionate bisamidocarboxylic acid dihydrazide is synthesized as a representative dithiodicarboxylic acid.
  • the structural formula of the compound of the formula ( ⁇ ) of the present invention is as follows:
  • DGDTPDH dithiodipropionate diacyl glycine dihydrazide
  • DADTPDH dithiodipropionate bisylalanine dihydrazide
  • DHADTPDH Dithiodipropionate bis(hydroxy)aminoacetic acid dihydrazide
  • DPDTPDH dithiodipropionate bisamidopropionic acid dihydrazide
  • DPDTPDH disulfide Dipropionate diamidobutanoic acid dihydrazide
  • Fig. 1 is a hydrogen nuclear magnetic resonance spectrum of bisuccinic acid bisacyl cystamine dihydrazide (DSCDH) and its chemical shift peak assignment in Example 1.
  • Fig. 2 is a hydrogen nuclear magnetic resonance spectrum of dithiodipropionate diacyl glycine dihydrazide (abbreviated as DGDTPDH) and its chemical shift peak assignment in Example 4. The best way to implement the invention:
  • DSCDH bis-succinic bis-cysteine dihydrazide
  • DSCDE diethyl bis-succinate bis-cysteinylate
  • DSCDH disuccinic acid bisacyl cysteine dihydrazide
  • DSCDH bis-succinic bis-cysteine dihydrazide
  • DGCDH diglutarate bis-cyanosine dihydrazide
  • DGC diglutarate bis-cysteine
  • Cysteamine dihydrochloride (Aldrich, USA) 10 g was dissolved in 150 ml of distilled water to give a clear, transparent solution. 4 mol/L of sodium hydroxide was added to the above solution until the pH of the solution was 10. Then, 15.2 g of glutaric anhydride (Aldrich, USA) was added under electromagnetic stirring while continuously adding 4 mol/L of sodium hydroxide to maintain the pH of the solution at 7-10. After reacting at room temperature for 2 hours, 6 mol/L hydrochloric acid was added to the solution. The white precipitated product was collected by filtration and washed twice with 200 ml of distilled water. Then, it was dried under reduced pressure in vacuo to give a white solid product DGC about 15.5 g.
  • DGCDE diethyl bis-glutarate bis-cyanosamine
  • DGCDH diglutarate bis-cyanosine dihydrazide
  • DADTPDH dithiodipropionate bisamidopropionic acid dihydrazide
  • DADTPDH dithiodipropionate bisamidopropionate dihydrazide
  • High-resolution mass spectrometry calculated value 380. 1300; measured value 380. 1289 £
  • hyaluronic acid hydrogel with bis-succinic bis-cyanosine dihydrazide sodium hyaluronate (molecular weight 62 to 1.15 million, NovaMatrix FMC BI0P0LYMER, USA) 0. 1 g dissolved in 10 Ml evaporated in water to give a clear, clear solution. To the above solution, 0.1 g of DSCDH was added and dissolved by stirring. Then, the pH of the solution was adjusted to 4.75 with 0. 01 mol/L hydrochloric acid, and 0.
  • DSCDH Bisuccinic bis-cyanosine dihydrazide
  • DSCDH cross-linked hyaluronic acid hydrogel is an effective drug delivery carrier.
  • Vitamin B2 can be gradually released from the hydrogel, and its sustained release time can be as long as 120 hours, as shown in the following table:
  • the beneficial effects of the present invention are to prepare a plurality of compounds of the formulas (I) and (II) of the present invention which are molecularly adjustable.
  • the technical route adopted is to use simple dithiodiamine and dithiodicarboxylic acid as starting materials to introduce fragments of different structures and different chain lengths by means of amide bonds, thereby making the formula of the present invention
  • the compounds of I) and (II) have various flexible molecular structures and various chemical properties.
  • the novel dihydrazide compound of the invention can well meet the application of chemical modification and crosslinking of materials, and prepare a novel epoxy resin with reversible cross-linking property, a novel medical hydrogel, a novel drug sustained-release carrier, and the like. Materials, as well as novel material derivatives with biological reactivity.

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Description

二酰肼化合物及其制备方法和用途
技术领域：
本发明涉及化合物， 尤其涉及新颖的二酰肼化合物； 此外，本发明还涉及该 二酰肼化合物的制备方法和用途。 '
背景技术：
二酰肼是指具有两个酰肼官能团的化合物，它被广泛用作化学改性剂和化学 交联剂，在生物医药、新型材料等领域具有重要的用途。含有二硫键的二酰肼是 近年来新发展的一类酰肼，它可以在对材料进行化学改性和交联的同时引入二硫 键和使交联产物具有特殊的性能。 例如， 301"0等人在美国专利1¾ 4882399中 采用了二硫代二丙酰肼制备了具有可逆交联的环氧树脂。 Shu 等人在 Biomacromolecules, 3, 1304, 2002 中报道了二硫代二丙酰肼和二硫代二丁酰 肼的制备。然而到目前为止，这类二酰肼只有上述几种含二硫键的脂肪族类和少' 量芳香族类二酰肼， 不能满足材料的新型化学改性和化学交联的需求。 发明内容：
本发明要解决的技术问題之一是提供一类新的含二硫键的二酰肼化合物。 本发明要解决的技术问题之二是提供上述二酰肼化合物的制备方法。
本发明要解决的技术问题之三是提供上述二酰肼化合物在制备医用水凝胶 和药物缓释载体中的应用。
本发明新的含二硫键的二酰肼化合物用下述通式（I )或（Π )表示-
Figure imgf000003_0001
其中 、 R2、 R3和 R4是亚烷基、 取代亚烷基、 芳香基、 聚醚基等； 、 R2、 R3和 可以具有全部相同的化学结构、或全部不相同的化学结构-、或其中的任意几个 具有相同的化学结构。
上述亚垸基是指- (C )n- (n是 1~15的整数）， 即具有 1一 15个碳原子的直 链的亚垸基。 优选具有 1一 8个碳原子的直链的亚烷基。
上述取代亚烷基是指至少一个氢原子被低级浣基、 羟基、 氨基、 烷氧基、 苯基、 酯基等基团取代的上述亚烷基。
i述芳香基是指芳香族的苯基、 萘基等。 优选苯基。
上述聚醚基是指- [ (CHR)n0]n -， 其中 R是低级烷基， n是 1一 4的整数， m是 1一 500的整数。 优选 R为氢原子， n分别等于 2、 3和 4。
上述低级垸基是指具有 1一 8个碳原子的直链或支链的踪基。 例如： 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 叔丁基、 仲丁基、 戊基、 新戊基、 己基、 庚基、 辛基等。 优选具有 1一 4个碳原子的直链或支链的烷基， 特别优选甲基、 乙基和丙基。
上述烷氧基是指具有 1一 6个碳原子的直链或支链的垸氧基。例如：甲氧基、 乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、 新戊氧基、 己氧基等。 优选具有 1一 4个碳原子的支链或直链的烷氧基， 特别优 选甲氧基和乙氧基。
上述酯基是指 - C(0) 0R， 其中 R是上述低级'烷基。优选甲酯基、 乙酯基、 丙 酯基和丁酯基。 '
优选的本发明化合物是其中 、 、 和 R4代表亚烧基和苯基。更优选的是: R2、 R3和 R4均为碳原子数是 1一 8的亚垸基， 或者 R^R^苯基。 最优选的是： 通式（I)化合物，其中 = =(：2— C4的亚烷基， R3=R4=d~"C8的亚垸基；通式（II) 化合物， 其中
Figure imgf000004_0001
的亚烷基。
本发明新颖的含二硫键的二酰肼化合物可由相应的二硫代二氨或二硫代二 酸为起始原料制备。 其中本发明通式 （I)化合物可由相应的二硫代二氨为起始 原料制备， 本发明 ¾式（Π )化合物可由相应的二硫代二酸为起始原料制备。 以 下是部分二硫代二氨和二硫代二酸的化学结构式-
Figure imgf000005_0001
其中， 二硫代二氨包括（1)胱胺、（2)胱氨酸二甲酯、 （3)胱氨酸二乙酯、
(4)二硫代二苯氨； 二硫代二酸包括（5)二硫代二乙酸、 （6) 二硫代二丙酸、
(7)二硫代二丁酸、 （8)二硫代二苯甲酸。
以二硫代二氨为起始原料制备本发明通式（I)化合物的方法通常包括如下 三个步骤： ( 1 )二硫代二氨和二酸酸酐的双酰氨化反应合成双二酸双酰二硫代二 氨产物； （2)双二酸双酰二硫代二氨产物的酯化反应； （3)双二酸双酰二硫代二 氨酯化产物的肼解反应。
以下是以胱胺为.代表性二硫代二氨制备本发明通式（I)化合物的一种合成 方法的化学反应式，胱胺首先与二酸酸酐反应生成双二酸双酰胱胺产物，然后再 乙酯化， 最后酯化产物肼解即可得到本发明通式 （I)化合物 （双二酸双酰胱胺 ±酰肼)， 其中 R是亚焼基、 取代亚垸基、 芳香基、 聚醚基等- H2N、 -NH2
、S"——
二酸酸酐
胱胺 乙醇回流
水合肼
Figure imgf000006_0001
双二酸双酰胱胺酸二乙酯
Figure imgf000006_0002
双二酸双酰胱胺二酰胼
以下是以胱胺为代表性二硫代二氨制备本发明通式 （I)化合物的另一种合 成方法的化学反应式，该方法与上述合成方法相似， 胱胺首先与二酸酸酐反应生 成双二酸双酰胱胺产物， 其后再用羰二咪唑活化生成活化酯， 然后再直接肼解或 乙酯化后肼解即可得到本发明通式 （I)化合物 （双二酸双酰胱胺二酰肼） ， 其 中 R是亚烷基、 取代亚烷基、 芳香基、 聚醚基等：
、S ~~ S'
胱胺 二酸酸酐
羰二咪唑 ' 乙醇回流
Figure imgf000006_0003
水合肼 双二酸双酰耽胺酸二乙酯
Figure imgf000006_0004
双二酸双酰胱胺二酰肼 以胱胺为代表性二硫代二氨可合成的部分本发明通式 （I )化合物结构式如
H H
Figure imgf000007_0001
其中， （1 ) 是双丙二酸双酰胱胺二酰肼 （简称 DPCDH) ； (2) 是双琥珀酸 双酰胱胺二酰肼（简称 DSCDH) ； ( 3)是双（甲基）丁二酸双酰胱胺二酰肼（简 称 DMPCDH) ； (4) 是双戊二酸双酰胱胺二酰肼（简称 DGCDH) ； (5)是双己二 酸双酰胱胺二酰肼 （简称 DACDH) 。
以二硫代二酸为起始原料制备本发明通式 （II ) 化合物的方法包括如下步 骤： （1 )二硫代二酸的羰二咪唑活化； （2)二硫代二酸的活化物与氨基羧酸酯 的双酰氨化反应； （3)肼解反应。
以下是以二硫代二丙酸为代表性二硫代二酸制备本发明通式（II)化合物的 一种合成方法的化学反应式，二硫代二丙酸首先与羰二咪唑反应生成活化酯， 然 后再与氨基羧酸酯反应生成二硫代二丙酸双酰氨基羧酸酉^最后再肼解即可得到 二硫代二丙酸双酰氨基羧酸二酰肼， 其中 R是亚烷基、 取代亚烷基、 芳香基、 聚 醚基等：
Figure imgf000008_0001
二硫代二丙酸双酰氨基羧酸二酰肼 以二硫代二丙酸为代表性二硫代二酸合成的部分本发明通式（π)化合物的 结构式如下：
Figure imgf000008_0002
其中， （1 )是二硫代二丙酸双酰甘氨酸二酰肼（简称 DGDTPDH) ; (2)是二 硫代二丙酸双酰丙氨酸二酰肼（简称 DADTPDH) ; (3)是二硫代二丙酸双酰（羟 基）氨基乙酸二酰肼（简称 DHADTPDH) ; (4)是二硫代二丙酸双酰氨基丙酸二酰 肼（简称 DPDTPDH)； (5)是二硫代二丙酸双酰氨基丁酸二酰肼（简称 DBDTPDH)。 附图说明：
图 1是实施例 1中双琥珀酸双酰胱胺二酰肼（简称 DSCDH) 的氢原子核磁共振 谱图及其化学位移峰的归属。
图 2是实施例 4中二硫代二丙酸双酰甘氨酸二酰肼（简称 DGDTPDH)) 的 氢原子核磁共振谱图及其化学位移峰的归属。 实现本发明的最佳方式：
下面的实施例可以使本领域技术人员更全面地理解本发明， 但不以任何方 式限制本发明。
实施例 1.
双琥珀酸双酰胱胺酸二酰肼 （简称 DSCDH) 的制备：
( 1 )合成双琥珀酸双酰胱胺酸（简称 DSC):
胱胺二盐酸盐（Aldrich, 美国） .10 g溶解于 150 ml蒸馏水， 得到澄清透 明溶液。 在上述溶液中加入 4 m0l/L的氢氧化钠直至溶液 pH值为 10。 然后在电 磁搅拌下加入 13. 3 g琥珀酸酐 (Aldrich, 美国）， 同时不断加入 4 mol/L的氢 氧化钠使溶液的 pH值保持在 7~10。 室温反应 2小时后， 在溶液中加入 6 mol/L 的盐酸。过滤收集白色沉淀产物， 用 200 ml蒸馏水洗两次。 然后真空减压干燥， 得到白色产物固体产物 DSC约 15 g, 产率大于 90%。
(2)合成双琥珀酸双酰胱胺酸二乙酯 （简称 DSCDE):
在 250 ml三颈圆底烧瓶中加入 10 g DSC, 120 ml无水乙醇和 10滴浓硫酸。 氮气保护下回流 2小时， 然后减压浓縮至小于 20 ml。 剩余溶液转移到 250 ml 分液漏斗， 然后加入 60 ml乙酸乙酯。 有机相用 50 ml水洗三次， 弃去水相， 有 机相减压蒸馏得到白色腊状固体产物 DSCDE约 9. 3g， 产率大于 80%。
(3)合成双琥珀酸双酰胱胺酸二酰肼（简称 DSCDH): 在 150 ml烧杯中加入 10 ' g DSCDE、 80 ml乙醇， 搅拌溶解后再加入 10 ml 水合胼 （Aldrich, 美国）， 反应过夜。 过滤收集白色沉淀产物， 然后用 40 ml 乙醇淋洗四次。室温通风厨中挥发有机溶剂后，真空减压干燥， 得到白色固俘产 物 DSCDH约 8 g， 产率大于 75%。
双琥珀酸双酰胱胺酸二酰肼（简称 DSCDH) 的表征- 元素分析： C12H24N604S:
% 计算值 实测值
C 37. 88 37. 34
H 6. 36 6. 27
N 22. 09 22. 05
髙分辨质谱： 计算值 380. 1300; 实测值 380. 1295。
¾—匪 R (DMS0- ）： 见图 1。 实施例 2.
双琥珀酸双酰胱胺酸二酰肼（简称 DSCDH) 的制备：
( 1 )合成双琥珀酸双酰胱胺酸（简称 DSC): 同实施例 1。
(2)合成双琥珀酸双酰胱胺酸双羰二咪唑活化酯 （简称 DSCDI):
在 500 ml三颈圆底烧瓶中加入 10 g DSC, 60 ml无水 DMF， 室温搅拌溶解 后， 加入 11. 2 g羰二咪唑（Aldrich, 美国） ， 此时溶液产生大量二氧化碳气泡 和白色沉淀， 室温减压反应 3小时； 然后加入 200 nil无水乙酸乙酯稀释， 过滤 收集沉淀产物。 沉淀用 200 ml无水乙酸乙酯淋洗二次， 然后真空减压千燥得到 白色固体产物 DSCDI约 12 g， 产率大于 90%。
( 3 )合成双琥珀酸双酰胱胺酸二酰肼 (简称 DSCDH)： '
在 150 ml三颈圆底烧瓶中加入 10 g DSCDI, 100 ml乙醇， 氮气保护下回 流 3小时。 室温冷却后加入 10 ml水合肼， 电磁搅拌过夜。 过滤收集白色沉淀产 物，然后用 40 ml乙醇淋洗四次。室温通风厨中挥发有机溶剂后，真空减压干燥, 得到白色产物固体产物 DSCDH约 7 g， 产率大于 75°/。。 实施例 3.
双戊二酸双酰胱胺酸二酰肼 (简称 DGCDH)的制备：
( 1 )合成双戊二酸双酰胱胺酸 （简称 DGC):
胱胺二盐酸盐 （Aldrich, 美国） 10 g溶解于 150 ml蒸馏水， 得到澄清透 明溶液。 在上述溶液中加入 4 mol/L的氢氧化钠直至溶液 pH值为 10。 然后在电 磁搅拌下加入 15. 2 g戊二酸酐（Aldrich, 美国）， 同时不断加入 4 mol/L的氢 氧化钠使溶液的 pH值保持在 7-10。 室温反应 2小时后， 在溶液中加入 6 mol/L 的盐酸。 过滤收集白色沉淀产物， 用 200 ml蒸馏水洗两次。 然后真空减压干燥， 得到白色产物固体产物 DGC约 15. 5 g, 产率大于 90%。
, (2)合成双戊二酸双酰胱胺酸二乙酯 （简称 DGCDE):
在 250 ml三颈圆底烧瓶中加入 10 g DGC, 120 ml无水乙醇和 10滴浓硫酸， 氮气保护下回流 2小时， 然后减压浓縮至小于 20 ml。 剩余溶液转移到 250 ml 分液漏斗， 然后加入 60 ml乙酸乙酯。 有机相用 50 ml水洗三次， 然后减压蒸馏 得到白色'腊状固体产物 DGCDE约 9. 4 g， 产率大于 80%。
(3)合成双戊二酸双酰胱胺酸二酰肼（简称 DGCDH)
在 150 ml烧杯中加入 10 g DGCDE, 80 ml乙醇， 室温搅拌溶解后再加入 10 ml水合肼， 反应过夜。 过滤收集白色沉淀产物， 然后用 40 ml 乙醇淋洗四次。 室温通风厨中挥发有机溶剂后， 真空减压干燥， 得到白色产物固体产物 DGCDH 约 7. 1 g， 产率大于 75%。
双戊二酸双酰胱胺酸二酰肼（简称 DGCDH) 的表征：
元素分析： C14H28N604S:
% 计算值 实测值
C 41. 16 40. 79
H 6. 91 6. 82
N 20. 57 20. 44
高分辨质谱： 计算值 408. 1613; 实测值 408. 1604。
Figure imgf000011_0001
氢 a b c d - e f g h δ (ppm) 2. 73 3. 28 8. 00 2. 02 1. 67 1. 99 8. 91 4. 12 实施例 4.
二硫代二丙酸双酰甘氨酸二酰肼（简称 DGDTPDH)的制备：
在 1000 ml烧杯中加入 10 g二硫代二丙酸（Aldrich, 美国）、 50 ml无水 二甲基甲酰胺， 室温搅拌溶解后， 加入 17. 0 g羰二咪唑（Aldrich, 美国） ， 此 时溶液产生大量二氧化碳气泡和白色沉淀，室温减压反应 3小时；然后加入 14. 7 g甘氨酸乙酯盐酸盐 （Aldrich, 美国）， 搅拌反应 1小时； 然后在加入 500 ml 乙醚， 静止 1小时， 小心倒去上层有机相， 然后加入 100 ml乙醇和 10 ml水合 肼， 室温搅拌过夜， 过滤收集沉淀产物。 沉淀用 200 ml无水乙醇淋洗两次， 然 后真空减压干燥得到略带黄色固体产物 DGDTPDH约 8. 5g， 产率约 50%。
二硫代二丙酸双酰甘氨酸二酰肼（简称 DGDTPDH) 的表征：
元素分析： C10H2oN604S2
% 计算值 实测值
•c 34. 08 34. 99
H 5. 72 5. 64
N 23. 85 . 23. 45
高分辨质谱： 计算值 352. 0987; 实测值 352. 0981。
¾-NMR (DMSO- cD : 见图 2。 实施例 5.
二硫代二丙酸双酰氨基丙酸二酰肼（简称 DADTPDH)的制备- 在 1000 ml烧杯中加入 10 g二硫代二丙酸 （Aldrich, 美国）、 50 ml无水 二甲基甲酰胺， 室温搅拌溶解后， 加入 7. 0 g羰二咪唑（Aldrich, 美国） ， 此 时溶液产生大量二氧化碳气泡和白色沉淀，室温减压反应 3小时。然后加入 14. 7 g氨基丙酸乙酯盐酸盐（Aldrich, 美国）， 搅拌反应 1小时。 然后在加入 500 ml 乙醚，静止 1小时。小心倒去上层有机相，然后加入 100 ml乙醇和 10ml水合肼。 室温搅拌过夜， 过滤收集沉淀产物。 沉淀用 200 ml无水乙醇淋洗两次， 然后真 空减压干燥得到略带黄色固体产物 DADTPDH约 7. 3g, 产率约 40%。
二硫代二丙酸双酰氨基丙酸二酰肼（简称 DADTPDH) 的表征：
元素分析： CI2H24N604S2
% 计算值 实测值
C 37. 88 37. 55
H 6. 36 5. 89
N 22. 09 · 21. 81
高分辨质谱： 计算值 380. 1300； 实测值 380. 1289£
¾一丽 R (DMS0- )：
>
Figure imgf000013_0001
氢 a b c d e f g δ ( pm) 2. 84 2. 42 8. 02 3. 20 2. 17 9. 02 4. 14 实施例 6. .
双琥珀酸双酰胱胺酸二酰肼（简称 DSCDH)用于透明质酸水凝胶的制备： 透明质酸钠 （分子量 62〜115万， NovaMatrix FMC BI0P0LYMER, 美国） 0. 1 g溶解于 10 ml蒸镏水中， 得到澄清透明溶液。 在上述溶液中加入 0. 1 g DSCDH, 搅拌溶解。 然后溶液的 pH值用 0. 01 mol/L盐酸调节至 4. 75, 加入 0. 05 g 1- 乙基 -3- (3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐^1 ^11， 美国）， 电磁搅拌。在上述溶 液中不断加入适量 0. 01 mol/L盐酸， 使溶液的 pH值保持在 4. 75。 溶液黏度不 断增加， 约在 15分钟左右形成凝胶。 实施例 7.
双琥珀酸双酰胱胺酸二酰肼（简称 DSCDH)交联透明质酸水凝胶用于维生素 B2的缓释：
透明质酸钠 （分子量 62~115万， NovaMatrix FMC BI0P0LYMER, 美国） 0. 1 g溶解于 10 ml蒸馏水中， 得 澄清透明溶液。 在上述溶液中加入 0. 1 g DSCDH 搅拌溶解。 然后再加入 0. 01 g维生素 B2 (Aldrich, 美国）， 搅拌均匀 （大部分 维生素 B2以固体小颗粒分散在溶液中）。然后溶液的 pH值用 0. 01 mol/L盐酸调 节至 4. 75， 加入 0. 05g l-乙基 -3- (3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐 (Aldrich, 美 国）， 电磁搅拌。 在上述溶液中不断加入适量 0. 01 mol/L盐酸， 使溶液的 pH值 保持在 4. 75。 溶液黏度不断增加， 并在 15分钟内形成黄色凝胶。
取上述水疑胶约 1 g， 置于 15 ml玻璃瓶， 加入 10 ml 0. 1 mol/L的磷酸盐 缓冲溶液 上述玻璃瓶放置于摸拟人体生理条件的培养箱， 即 摄氏 度、转速 100转 /分钟。每隔 24小时， 取出全部上清液， 在 440纳米处测定溶液 已释放的维生素 B2的含量； 同时加入 10 ml新鲜 0. 1 mol/L的磷酸盐缓冲溶液 (pH7. 2
DSCDH交联的透明质酸水凝胶是有效的药物缓释载体， 维生素 B2可以逐步 从水凝胶中释放， 其缓释时间可长达 120小时， 见下表：
时间 （小时） 24 48 96 120 维生素 B2释放百分比 43% 68% 84% 93% 工业实用性：
本发明的有益效果是制备出多种分子结构可调节的本发明通式（I)和（II) 的化合物。 所采用的技术途径是'以简单的二硫代二氨和二硫代二酸为起始原料， 通过酰氨键的方式引入了不同结构和不同链长的片断， 从而使本发明通式（I) 和（II)的化合物具有各种灵活多变的分子结构和各种化学性能。本发明的新颖 二酰肼化合物可以很好地满足材料的化学改性和交联的应用，制备出具有可逆交 联特性新型环氧树脂、新型医用水凝胶、新型药物缓释载体等等新材料， 以及具 有生物反应活性的新型材料衍生物。

Claims

权利要求书
.、 下述通式（I) 或（II)化合物：
Figure imgf000015_0001
其中 一 是亚烷基、 取代亚垸基、 芳香基或聚醚基。
2、 按照权利要求 1所述的通式 （I) 或 （Π)化合物， 其中 和 分别是 C「C15的亚烷基。
3、 按照权利要求 1或 2所述的通式 （I)或 （II)化合物， 其中 和 分 别是 d— C15的亚垸基。
4、 按照权利要求 3所述的通式（I) 或（II)化合物， '其特征在于， 所述 的通式（I)化合物， 其中 的亚烷基； 所述的 通式 （Π)化合物， 其中
Figure imgf000015_0002
的亚烷基。
5、 按照权利要求 1所述的通式（I)或（II)化合物， 其特征在于，
6、 按照权利要求 1所述的通式（I) 或 （Π)化合物， 其特征在于， 所述 的聚醚基为 -[(CHR)n0]m -， 其中 R是低级垸基， n是 1一 4的整数，'m是 1一 500
7、 按照权利要求 6所述的通式（I)或（II)化合物， 其中 R为氢原子， η 是 2、 3或 4。
8、一种如权利要求 1所述的通式（I)或（II)化合物的制备方法， 其特 征在于， 所述的通式（I)化合物由二硫代二氨制得， 包括如下步骤： （1) 二硫 代二氨和二酸酸酐的双酰氨化反应合成双二酸双酰二硫代二氨产物； (2)双二酸 双酰二硫代二氨产物的酯化反应； (3)双二酸双酰二硫代二氨酯化产物的肼解反 应； 所述的通式（Π)化合物由二硫代二酸制得， 包括如下步骤： （1)二硫代二 酸的羰二咪唑活化；（2)二硫代二酸的活化物与氨基羧酸酯的双酰氨化反应；（3) 肼解反应。
9、 按照权利要求 8所述的通式 （I)或 （II)化合物的制备方法， 其特征 在于， 所述的二硫代二氨包括胱胺、胱氨酸二甲酯、胱氨酸二乙酯和二硫代二苯 氨； 所述的二硫代二酸包括二硫代二乙酸、二硫代二丙酸、二硫代二丁酸和二硫 代二苯甲酸。
10、 一种如权利要求 1所述的通式 （I) 或 （II)化合物在制备医用水凝胶. 和药物缓释载体中的应用。 '
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