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WO2008049657A2 - Verwendung von (meth)acrylat-copolymeren in retard-arzneiformen zur verringerung des einflusses von ethanol auf die wirkstofffreisetzung - Google Patents

Verwendung von (meth)acrylat-copolymeren in retard-arzneiformen zur verringerung des einflusses von ethanol auf die wirkstofffreisetzung Download PDF

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Publication number
WO2008049657A2
WO2008049657A2 PCT/EP2007/058100 EP2007058100W WO2008049657A2 WO 2008049657 A2 WO2008049657 A2 WO 2008049657A2 EP 2007058100 W EP2007058100 W EP 2007058100W WO 2008049657 A2 WO2008049657 A2 WO 2008049657A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
meth
ethanol
release
acrylate
active ingredient
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2007/058100
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2008049657A3 (de
Inventor
Hans-Ulrich Petereit
Brigitte Skalsky
Diego Gallardo
Manfred Assmus
Andreas Gryczke
Wolfgang Weisbrod
Felix Hofmann
Hans BÄR
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roehm GmbH Darmstadt
Original Assignee
Evonik Roehm GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Evonik Roehm GmbH filed Critical Evonik Roehm GmbH
Publication of WO2008049657A2 publication Critical patent/WO2008049657A2/de
Publication of WO2008049657A3 publication Critical patent/WO2008049657A3/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Definitions

  • the invention relates to the use of (meth) acrylate copolymers in sustained-release dosage forms for reducing the influence of ethanol on the release of active ingredient.
  • US 2003/0118641 A1 describes a method for reducing the abuse potential of oral dosage forms containing extractable opioids.
  • a resistance to the extraction of active ingredient by means of common household solvents such as isopropyl alcohol, vodka, white wine vinegar, hot water or peroxide, 0.01 HCl in dilute alcohol, is to be effected.
  • the active ingredient with a matrix-forming polymer and an ion exchange material, for.
  • stryrene-divinylbenzene Polymehsaten to formulate in micronized form.
  • the ion exchange material is crucial.
  • the matrix-forming polymer obviously serves as a structurant for the drug core.
  • Preferred matrix formers are C 1 -C 6 -hydroxyalkylcelluloses.
  • US 2004/0052731 A1 describes a dosage form, in particular suitable for opioid active substances, which is intended to contribute to the reduction of the abuse potential by improper administration. It is proposed to use a lipophilic active ingredient variant with a water-insoluble additive such. As a fatty acid or crosslinked water-soluble polysaccharides to combine.
  • US 2005/0163856 A1 describes a therapeutic method for the treatment of patients suffering from pain with an oxycodone-containing dosage form with reduced potential for abuse by dissolution in a solvent and subsequent improper administration.
  • the active ingredient is said to be formulated with a matrix-forming polymer selected from the group of hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose or hydroxyethyl cellulose.
  • WO 2006/002884 A1 describes anti-abuse oral dosage forms containing a polymer, in particular a polyalkylene oxide, having a breaking strength of at least 500 N.
  • WO 2006/094083 A1 describes a dosage form with controlled release of venlafaxine.
  • As additives may further hydrophobic polymers, u.a. also polymethacrylates, are added.
  • the present invention is based on sustained release veterinary forms for oral administration (oral sustained-release dosage forms).
  • This type of dosage form is intended for a prolonged release of an active ingredient mostly during intestinal transit. Attempted by appropriate retardant formulations of the drug form to achieve that after initial increase in the blood level concentration of the active ingredient it remains as long as possible in the therapeutically optimal range. Too high a blood level concentration of the drug, which usually has toxic effects, or too low, subliminal blood level of the drug, the no or no sufficient therapeutic effect, should be avoided.
  • the purpose of the present invention is expressly not to stimulate, promote or permit the ingestion of ethanol-containing beverages together with sustained release dosage forms, but to mitigate or avoid the potentially fatal consequences of deliberate or accidental abuse.
  • the present invention is based on in vitro conditions as objectively comprehensible measurement basis.
  • the object of the invention is to provide an oral sustained-release pharmaceutical form in which the release of active ingredient in acidic USP Paddle at pH 1, 2 and 37 0 C with a content of 5, 10 or 40% ethanol (v / v) at the time is not increased or decreased by more than 20%, preferably by not more than 10%, compared to the medium without ethanol after 2 hours.
  • This requirement concerns the prevention or reduction of the effect of an undesirable or high-risk release of an unintentional dose of active ingredient in the stomach.
  • This situation primarily affects the more or less simultaneous intake the oral sustained release drug form and an alcoholic beverage within the residence time in the stomach, z. B. within a time window of about 2 hours.
  • the object of the present invention is to provide an oral sustained-release pharmaceutical form in which the release of active ingredient in buffered medium according to USP Paddle at pH 6.8 and 37 0 C with a content of 5, 10 or 40% ethanol (v / v) at the time is increased or decreased by not more than 20%, preferably not more than 10%, after 4 hours compared to the medium without ethanol.
  • This requirement relates to the prevention or reduction of the effect of accelerating or slowing down the release of active substance in the intestine.
  • This situation essentially relates to the subsequent intake of an alcoholic beverage at a time interval from taking the oral sustained-release dosage form, so that the dosage form is first exposed to an ethanol-containing environment in the intestine.
  • the measurement of the percentage released amount of active ingredient may, for. B. by on-line UV spectroscopy at a suitable wavelength for the respective drug.
  • a specialist is familiar with the methodology.
  • Drug release may be performed according to USP, especially USP 28-NF23, General Chapter ⁇ 711>, Dissolution, Apparatus 2 (Paddle), Method ⁇ 724>, "Delayed Release (Enteric Coated) Articles-General General Drug Release Standard", Method B (50th Edition) Upm, 37 0 C) are determined with the following modification:
  • the dosage forms are first tested for 120 min in artificial gastric juice (USP) at pH 1, 2, then buffered with phosphate buffer to pH 6.8, which corresponds to an artificial intestinal milieu Measurement carried out in ethanolic medium with the appropriate amount of ethanol (v / v) in the medium.
  • USP artificial gastric juice
  • An oral sustained-release dosage form in which the drug release in acidic USP Paddle at pH 1, 2 and 37 0 C with a content of 5% ethanol (v / v) at the time after 2 hours compared to the medium without ethanol to not is increased or decreased by more than 20%, preferably by not more than 10%, in vivo by the simultaneous ingestion of alcoholic beverages with low ethanol content, such as. B. beer (about 4.8% ethanol content), relatively little influenced compared to a non-inventively designed dosage form.
  • An oral sustained-release pharmaceutical form in which the drug release, measured according to USP paddle at 37 0 C in acidic medium at pH 1, 2 for 2 hours and subsequent buffering on buffered medium according to USP Paddle pH 6.8 with a content of the media % Ethanol (v / v) at the time after a total of 6 hours compared to the medium without ethanol increased by not more than 20%, preferably by not more than 10% or decreased, is in vivo by the subsequent ingestion of alcoholic beverages with low ethanol content, such.
  • B. beer (about 4.8% ethanol content) relatively little influenced compared to a non-inventively designed dosage form.
  • alcoholic drinks patient group is expected to consume mostly drinks with low ethanol content, which often corresponds to common food intake habits. Just think of the more southern regions of Germany, where beer is still regarded as a staple food and consumed regularly in large parts of the population. Dosage forms that meet these requirements, develop their beneficial effect in patient groups who consume predominantly or exclusively drinks with low ethanol content.
  • An oral sustained-release pharmaceutical form in which the drug release in acidic USP Paddle at pH 1, 2 and 37 0 C containing 10% ethanol (v / v) at the time after 2 hours compared to the medium without ethanol to not is increased or decreased by more than 20%, preferably by not more than 10% is in vivo by the simultaneous intake of alcoholic beverages with moderate ethanol content, such.
  • alcoholic beverages with moderate ethanol content such.
  • a liquor taken before or after taking the oral sustained release (20 ml with about 45% ethanol content) would dilute in the stomach to a lower ethanol concentration, however, the dosage form could be locally exposed to a higher ethanol content in the short term.
  • An oral sustained-release pharmaceutical form in which the drug release, measured to USP paddle at 37 0 C in acidic medium at pH 1, 2 for 2 hours and then buffering on buffered medium to USP paddle pH 6.8 with a content of 10 media % Ethanol (v / v) at the time after a total of 6 hours compared to the medium without ethanol increased by not more than 20%, preferably not more than 10% or decreased, is in vivo by the simultaneous intake of alcoholic beverages with medium Ethanol content, such as. As wine or the ingestion of small amounts of alcoholic beverages with high ethanol content compared to a non-inventively designed drug form relatively little affected.
  • alcoholic drinks patient group drinks with medium ethanol content, such as. As wine, or occasionally consumed small amounts of alcoholic beverages with high ethanol content.
  • medium ethanol content such as. As wine, or occasionally consumed small amounts of alcoholic beverages with high ethanol content.
  • An oral sustained-release drug form in which the drug release in acidic medium to USP paddle at pH 1, 2 and 37 0 C containing 40% ethanol (v / v) at the time after 2 hours compared to the medium without ethanol to not more than 20% preferably not more than 10% is increased or decreased, offers a high protection against unwanted side effects when taking alcoholic beverages with low, medium or high ethanol content.
  • An oral sustained-release pharmaceutical form in which the drug release, measured according to USP paddle at 37 0 C in acidic medium at pH 1, 2 for 2 hours and subsequent buffering on buffered medium according to USP Paddle pH 6.8 with a content of 40 media % Ethanol (v / v) at the 6 hour time point is not increased or decreased by more than 20% as compared to the medium without ethanol offers a high level of protection against undesirable side effects when taking low, medium or high ethanol content alcoholic beverages ,
  • This high requirement is of importance in practice, since a small proportion of the alcoholic beverage consumed in the context of the invention consumes drinks with a high ethanol content.
  • This group of people is usually referred to as alcohol dependent and therefore often not inclined or able to dispense during the intake of drugs on the consumption of hard alcohol.
  • the abuse potential is highest in this numerically safe smallest patient group.
  • enteric-insoluble (meth) acrylate copolymers in sustained-release oral dosage forms as a matrix-forming agent for the active substance contained in order to reduce the effect of accelerating or slowing the release of active ingredient by the influence of ethanol under in-vitro conditions.
  • the invention relates to the
  • enteric-insoluble (meth) acrylate copolymers in sustained-release oral dosage forms as a matrix-forming agent for the active substance contained in order to reduce the effect of accelerating or slowing the release of active ingredient by the influence of ethanol under in-vitro conditions.
  • Neutral or essentially neutral methacrylate copolymers consist of at least 95, in particular at least 98, preferably at least 99, in particular to at least 99, more preferably to 100 wt .-% of (meth) acrylate monomers having neutral radicals, in particular C 1 to C 4 alkyl radicals.
  • Suitable (meth) acrylate monomers with neutral radicals are, for.
  • Preferred are methyl methacrylate, ethyl acrylate and methyl acrylate.
  • methacrylate monomers with anionic radicals for.
  • methacrylic acid may be included.
  • Suitable z. B. neutral or nearly neutral (meth) acrylate copolymers of 20 to 40 wt .-% ethyl acrylate, 60 to 80 wt .-% of methyl methacrylate and 0 to 5 wt .-% methacrylic acid type EUDRAGIT® NE, EUDRAGIT® NM or Kollicoat type ® EMM 3OD, BASF.
  • Suitable z. B. neutral (meth) acrylate copolymers of 20 to 40 wt .-% ethyl acrylate and 60 to 80 wt .-% methyl methacrylate (type EUDRAGIT® NE).
  • EUDRAGIT® NE is a copolymer of 30% by weight of ethyl acrylate and 70% by weight of methyl methacrylate.
  • a nonionic emulsifier having an HLB value of from 15.2 to 17.3.
  • the latter offer the advantage that a phase separation under formation of crystal structures by the emulsifier is omitted (Eudragit® NM).
  • EUDRAGIT® NM is a copolymer of 30% by weight of ethyl acrylate and 70% by weight of methyl methacrylate.
  • EP 1571164 A2 corresponding almost neutral (meth) acrylate copolymers, with small amounts, 0.05 to 1 wt .-% of monoolefinically unsaturated Cs-Cs carboxylic acids but also by emulsion polymerization in the presence of comparatively small amounts of anionic emulsifiers, eg. B. 0.001 to 1 wt .-%, are obtained as a dispersion.
  • anionic emulsifiers eg. B. 0.001 to 1 wt .-%
  • neutral or almost neutral (meth) acrylate copolymers are used in the process according to the invention, these should preferably be obtained first as a solid from the dispersions, for. B. by spray or freeze-drying.
  • Gastric juice-insoluble (meth) acrylate copolymers may, for. B. 40 to 100, preferably from 45 to 99, in particular from 85 to 95 wt .-% radically polymehstechnisch d- to C 4 -alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 0 to 60, preferably 1 to 55, in particular 5 bis 15% by weight of (meth) acrylate monomers having an anionic group.
  • the proportions mentioned add up to 100% by weight.
  • small amounts ranging from 0 to 10, e.g. B. 1 to 5 wt .-% of further vinylic copolymerizable monomers, such as.
  • As hydroxyethyl methacrylate or hydroxyethyl acrylate may be included.
  • C 1 -C 4 -alkyl esters of acrylic or methacrylic acid are in particular methyl methacrylate, ethyl methacrylate, butyl methacrylate, methyl acrylate, ethyl acrylate and butyl acrylate.
  • a (meth) acrylate monomer having an anionic group may e.g. As acrylic acid, but preferably be methacrylic acid. Also suitable are anionic (meth) acrylate copolymers of 40 to 60, wt .-% methacrylic acid and 60 to 40 wt .-% methyl methacrylate or 60 to 40 wt .-% ethyl acrylate (types EUDRAGIT® L or EUDRAGIT® L100-55).
  • EUDRAGIT® L is a copolymer of 50% by weight of methyl methacrylate and 50% by weight of methacrylic acid.
  • EUDRAGIT® L100-55 is a copolymer of 50% by weight of ethyl acrylate and 50% by weight of methacrylic acid.
  • EUDRAGIT® L 30-55 is a dispersion containing 30% by weight EUDRAGIT® L 100-55.
  • anionic (meth) acrylate copolymers of from 20 to 40% by weight of methacrylic acid and from 80 to 60% by weight of methyl methacrylate (type EUDRAGIT® S).
  • (meth) acrylate copolymers consisting of 10 to 30 wt .-%, methyl methacrylate, 50 to 70 wt .-% of methyl acrylate and 5 to 15 wt .-% methacrylic acid (type EUDRAGIT® FS).
  • EUDRAGIT® FS is a copolymer of 25% by weight, methyl methacrylate, 65% by weight of methyl acrylate and 10% by weight of methacrylic acid.
  • EUDRAGIT® FS 30 D is a dispersion containing 30% by weight EUDRAGIT® FS.
  • This (meth) acrylate copolymer is suitable because of its good elongation at break especially for pressing pellets into tablets.
  • the copolymer is composed, in particular, of free-radically polymethylated units of
  • From 20 to 34 preferably from 25 to 33, particularly preferably from 28 to 32,% by weight of methacrylic acid or acrylic acid, preference is given to methacrylic acid,
  • the glass transition temperature of the copolymer (measurement without addition of plasticizer at a residual monomer content (REMO) of less than 100 ppm, heating rate 10 ° C. / min, nitrogen atmosphere) according to ISO 11357-2, point 3.3.3 (T mg ), at most 60, preferably 40 to 60, particularly preferably 45 to 55 0 C.
  • REMO residual monomer content
  • the copolymer preferably consists essentially or exclusively of the monomers methacrylic acid, methyl acrylate and ethyl acrylate in the abovementioned proportions.
  • glass temperature is meant in particular the midpoint temperature T mg according to ISO 11357-2, point 3.3.3.
  • the measurement takes place without added plasticizer, at residual monomer contents (REMO) of less than 100 ppm, at a heating rate of 10 ° C / min and under a nitrogen atmosphere.
  • REMO residual monomer contents
  • copolymers are obtained in a manner known per se by free-radical bulk, solution, bead or emulsion polymerization. They must be brought into the particle size range according to the invention before processing by suitable grinding, drying or spraying processes. This can be done by simply breaking extruded and cooled granule strands or hot stamping.
  • powders when mixed with other powders or liquids, the use of powders may be advantageous.
  • Suitable equipment for the preparation of the powder are familiar to the expert, for. B. air jet mills, pin mills, fan mills. If necessary, appropriate screening steps can be included.
  • a suitable mill for large industrial quantities, for example, is an opposed jet mill (Multi No. 4200), which is operated at about 6 bar overpressure.
  • copolymers are also suitable for the purposes of the invention.
  • copolymers see WO 2004/096185.
  • Copolymers of this type are particularly suitable for pressing pellets into tablets because of their good mechanical properties.
  • the above-mentioned copolymer is composed, in particular, of free-radically polymerized units of
  • From 20 to 33 preferably from 25 to 32, particularly preferably from 28 to 31,% by weight of methacrylic acid or acrylic acid, preference is given to methacrylic acid,
  • the monomer composition is selected so that the glass transition temperature of the copolymer 55 to 70 0 C, preferably 59 to 66, particularly preferably 60 to 65 0 C.
  • glass temperature is meant in particular the midpoint temperature T mg according to ISO 11357-2, point 3.3.3.
  • the measurement is carried out without addition of plasticizer, with residual monomer contents (REMO) of less than 100 ppm, at a heating rate of 10 ° C / min and under a nitrogen atmosphere.
  • REMO residual monomer contents
  • the copolymer is preferably substantially to exclusively, at 90, 95 or 99 to 100 wt .-%, of the monomers methacrylic acid, methyl acrylate, ethyl acrylate and butyl methacrylate in the quantitative ranges given above.
  • copolymers are obtained in a manner known per se by free-radical substance, solution, bead or emulsion polymerization. They must be brought into the particle size range according to the invention before processing by suitable grinding, drying or spraying processes. This can be done by simply breaking extruded and cooled granule strands or hot stamping.
  • powders when mixed with other powders or liquids, the use of powders may be advantageous.
  • Suitable equipment for the preparation of the powder are familiar to the expert, for. B. air jet mills, pin mills, fan mills. If necessary, appropriate screening steps can be included.
  • a suitable mill for large industrial quantities, for example, is an opposed jet mill (Multi No. 4200), which is operated at about 6 bar overpressure.
  • the preparation of the anionic (meth) acrylate copolymers with proportions of anionic monomers of more than 5% by weight in the polymer can be carried out in a manner known per se by radical polymerization of the monomers (see, for example, EP 0 704 207 A2, EP 0 704 208 A2 WO 2003/072087, WO 2004/096185).
  • the copolymers can be prepared in a manner known per se by free-radical emulsion polymerization in an aqueous phase in the presence of preferably anionic emulsifiers, for example by the process described in DE-C 2,135,073.
  • the copolymer can be prepared by conventional free-radical polymerization processes continuously or batchwise in the presence of free-radical initiators and, if appropriate, regulators for adjusting the molecular weight in bulk, in solution, by means of bead polymerisation or in emulsion.
  • the average molecular weight M w (weight average, determined, for example, by measuring the solution viscosity) can be determined by e.g. B. in the range of 80,000 to 1,000,000 (g / mol) are.
  • the emulsion polymerization in the aqueous phase in the presence of water-soluble initiators and (preferably anionic) emulsifiers.
  • the copolymer can be obtained in solid form by crushing, extrusion, granulation or hot peeling.
  • Corresponding (meth) acrylate copolymers are, for. B. from EP-A 181 515 or DE-PS 1 617 751 known. It is independent of the pH-soluble or swellable polymers that are suitable for ArzneiffenMaurüberz ⁇ gen.
  • the substance polymerization is to be mentioned in the presence of a radical-forming initiator dissolved in the monomer mixture.
  • the polymer can also be prepared by solution or precipitation polymerization. The polymer can be obtained in this way in the form of a fine powder, which in the Subtanzpolymerisation by grinding, in solution and precipitation polymerization z. B. can be reached by spray drying.
  • the (meth) acrylate copolymer is composed of 85 to 98 wt .-% radically polymerized d- to C 4 -alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 15 to 2 wt .-% (meth) acrylate monomers with a quaternary ammonium group in the alkyl radical together.
  • Preferred C 1 to C 4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid are methyl acrylate, ethyl acrylate, butyl acrylate, butyl methacrylate and methyl methacrylate.
  • (meth) acrylate monomer having quaternary ammonium groups 2-trimethylammoniumethyl methacrylate chlohd is particularly preferred.
  • a corresponding copolymer, for. B. from 50 to 70 wt .-% methyl methacrylate, 20 to 40 wt .-% ethyl acrylate and 7- 2 wt .-% 2-Thmethylammoniumethylmethacrylat-Chlohd be constructed.
  • a concrete suitable copolymer contains 65 wt .-% methyl methacrylate, 30 wt .-% ethyl acrylate and 5 wt .-% 2-Thmethylannnnoniunnethylnnethacrylat Chlohd be constructed (EUDRAGIT® RS).
  • Another suitable (meth) acrylate copolymer may, for. B. from 85 to less than 93 wt .-% C1 to C4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and more than 7 to 15 wt .-% of (meth) acrylate monomers with a quaternary ammonium group in the alkyl radical.
  • Such (meth) acrylate monomers are commercially available and have long been used for retarding coatings.
  • a concrete suitable copolymer contains z. B. 60 wt .-% methyl methacrylate, 30 wt .-% ethyl acrylate and 10 wt .-% 2-Thmethylammoniumethlymethacrylat-Chlohd (EUDRAGIT® RL).
  • the invention relates to oral sustained-release dosage forms. These are sustained-release type, sustained-release type, repeated-action or layered-time-type, or delayed-release type, for oral Recording are provided.
  • the drug release should usually be controlled over a longer period, so long-lasting blood levels of the drug in the therapeutically optimal range can be effected.
  • the oarle sustained-release pharmaceutical form contains an active substance which is embedded in a matrix of a gastric juice-insoluble (meth) acrylate copolymer, and optionally further pharmaceutical auxiliaries.
  • the proportions of active substance, gas solvent-insoluble (meth) acrylate copolymers, and the optional pharmaceutical excipients contained add up to 100 wt .-%.
  • the dosage form contains a drug-containing matrix which may contain from 5 to 80, preferably from 10 to 30,% by weight of the enteric-insoluble (meth) acrylate copolymer.
  • the pharmaceutical form contains a drug-containing matrix which may contain an active ingredient content of 0.01 to 95, preferably from 20 to 60 wt .-%.
  • the pharmaceutical form or the active ingredient-containing matrix can have a proportion of pharmaceutical excipients of up to 94.99% by weight.
  • the dosage form can be present as a pellet. Better results are achieved with matrix tablets, so that the shape is preferred.
  • pellets By pellets is meant a particularly round or spherical form of granules which includes an active ingredient. Pellets usually have good flow properties. The mean particle size can be z. B. in the range of 50 - 2000 microns. They are preferably filled into capsules or sachets or compressed after admixing other excipients to disintegrating tablets.
  • Blends for pellet pellets are prepared by mixing the pellets with suitable binding agents for tableting, adding disintegrants if necessary, and adding lubricants if necessary. The mixing can take place in suitable machines. Unsuitable are mixers that cause damage to the pellets, eg. B. plowshare mixer. To achieve suitable short disintegration times, a special order of addition of the excipients to the pellets may be required. By premixing with the pellets with the lubricant or mold release agent magnesium stearate their surface can be hydrophobized and thus sticking can be avoided.
  • Under a matrix tablet is a compressed tablet with a porous Gerüst stated. Understood matrix structure that releases the active ingredient by solution and diffusion processes while largely maintaining the tablet form, in contrast to disintegrating tablets, controlled or retarded.
  • Typical binders for matrix tablets are e.g. As calcium phosphates, Ludipress ® , lactose or other suitable sugars or calcium sulfates. Preference is given to substances having a low bulk density.
  • Disintegrating agent such as. As crosslinked polyvinylpyrrolidone, optionally in small quantities, for. B. from 0 to 5 wt .-% may be included. Preferably, no disintegrating agents are included or only in such small amount, z. B. to 5 wt .-%, so that they do not contribute to the disintegration of the tablet but only to loosen up the matrix structure.
  • disintegrating agent such as. As crosslinked polyvinylpyrrolidone, optionally in small quantities, for. B. from 0 to 5 wt .-% may be included.
  • no disintegrating agents are included or only in such small amount, z. B. to 5 wt .-%, so that they do not contribute to the disintegration of the tablet but only to loosen up the matrix structure.
  • the use of disintegrant can be omitted.
  • Typical lubricants and mold release agents are magnesium stearates or other suitable salts of fatty acids or substances listed in the literature for this purpose (e.g., lauric acid, calcium stearate, talc, etc.).
  • suitable machinery e.g., tablet press with external lubrication
  • suitable formulations the use of a lubricant and mold release agent in the blend may be eliminated.
  • the mixture may optionally be accompanied by a flow improver (eg highly disperse silicic acid derivatives, talc, etc.).
  • a flow improver eg highly disperse silicic acid derivatives, talc, etc.
  • the tableting can be carried out on conventional tablet presses, eccentric or rotary tablet presses, with pressing forces in the range of 5 to 40 kN, preferably 10 - 20 kN.
  • the tablet presses can be equipped with systems for external lubrication. If necessary, special systems for filling the matrix are used, which avoid the filling of matrices by means of agitator blades. drugs
  • the invention is suitable in principle for all types of active ingredients. However, the effect according to the invention occurs all the more, the lower the ethanol solubility of the active ingredient itself is. Also preferred are agents in which the abuse or side effect potential is particularly high or critical for the patient.
  • agents in which the abuse or side effect potential is particularly high or critical for the patient are z. B. the classes of analgesics, z. As diclofenac or opioids, psychotropic agents, eg. B. antidepressants such. As amitryptiline, or other effective in the central nervous system substances.
  • substances in which the therapeutic range is particularly narrow, z. B. herz becamee substances such.
  • Typical pharmaceutical excipients are, in particular, fillers, binders, lubricants, flow regulators, lubricants, mold release agents, disintegrants, humectants, counter-disintegrants and plasticizers.
  • Crosslinked hydrogel formers as described in WO 2006/094083, in particular xanthan gum and locust bean gum. In these natural-based substances, excessive fluctuations in product properties are often found which make them unsuitable for the purposes of the invention.
  • Hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose or hydroxyethyl cellulose, according to US 2005/0163856 A1, may optionally also be excluded since their degree of hydration may lead to interactions with food components (food effects).
  • the measurement of the percentage released amount of active ingredient is carried out by On-Iine UV-Vis spectroscopy at a suitable wavelength for the respective drug.
  • the sample is prepared by melt extrusion on a twin-screw extruder with separate solids supply at a maximum temperature of 170 0 C.
  • 50% theophylline (melting point 270-274 0 C) is embedded unmelted in the polymer matrix consisting of 50% EUDRAGIT ® RS PO.
  • the melt is processed on a Leistritz Micro Pelletizer to form spherically shaped, rounded micro pellets at a discharge temperature of about 150 0 C.
  • the speed of the pelletizer running with a knife was 2500 / min.
  • the produced particles are more than 90% in the particle size range of 800 - 1000 microns.
  • 700 g of diltiazem HCl and 1300 g of calcium hydrogen phosphate are mixed in the fluidized bed apparatus and preheated.
  • the fluidized bed apparatus used is a Glatt WSG 2 (top spray mode) with 1.2 mm nozzle diameter and 2 bar spray pressure.
  • the granules are mixed with 0.5% (m / m) magnesium stearate for 10 min in the Erweka biconical mixer.
  • the tabletting is carried out on an instrumented Korsch EK 0 eccentric press (12 mm punch, radius of curvature 20) into tablets with 500 mg mass and an active substance content of 175 mg. The tablets do not disintegrate in the release media.
  • the above formulation remains in acidic medium and in buffered medium after 6 hours at all EtOH concentrations below the required 20% value for the acceleration or deceleration of drug release compared to the medium without EtOH.
  • the formulation is therefore particularly suitable for reducing the influence of EtOH on drug release.
  • the granules are mixed with 0.5% (m / m) magnesium stearate for 1 min.
  • the tabletting is carried out on a rotary press (Shanghai Tianxiang Pharmaceutical Co., Ltd.) (8 mm stamp) into tablets with 250 mg mass and an active substance content of 100 mg and a breaking strength of 15 kg / cm 2 .
  • the above formulation remains in acidic medium and in buffered medium after 6 hours at an EtOH concentration of 5% below the required 20% value for the acceleration or deceleration of drug release in comparison to the medium without EtOH.
  • the formulation is therefore suitable for assessing the effect of low EtOH ethanol-containing beverages, e.g. As beer, to reduce the drug release.
  • diltiazem HCl and 650 g of calcium hydrogen phosphate are mixed in the fluidized bed apparatus and preheated.
  • the fluidized bed apparatus used is a Glatt GPCG 1.1 (top spray mode) with 1.2 mm nozzle diameter and 2 bar spray pressure.
  • the granules are mixed with 0.5% (m / m) magnesium stearate for 10 min in the Erweka biconical mixer. Tableting is carried out on an instrumented Korsch EK 0 eccentric press (11 mm punch, radius of curvature 8.5) into tablets with 500 mg mass and an active substance content of 175 mg. The tablets do not disintegrate in the release media.
  • the above formulation remains in acidic medium and in buffered medium after 6 hours at all EtOH concentrations below the required 20% value for the acceleration or deceleration of drug release compared to the medium without EtOH.
  • the formulation is therefore particularly suitable for reducing the influence of EtOH on drug release.
  • 700 g of diltiazem HCl and 1300 g of calcium hydrogen phosphate are mixed in the fluidized bed apparatus and preheated.
  • the fluidized bed apparatus used is a Glatt WSG 2 (top spray mode) with 1.2 mm nozzle diameter and 2 bar spray pressure.
  • the granules are mixed with 0.5% (m / m) magnesium stearate for 10 min in the Erweka biconical mixer.
  • the tabletting is carried out on an instrumented Korsch EK 0 eccentric press (12 mm punch, radius of curvature 20) into tablets with 500 mg mass and an active substance content of 175 mg. The tablets do not disintegrate in the release media.
  • the above formulation remains in acidic medium and in buffered medium after 6 hours at all EtOH concentrations below the required 20% value for the acceleration or deceleration of drug release compared to the medium without EtOH.
  • the formulation is therefore, it is therefore particularly suitable for reducing the influence of EtOH on drug release.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von magensaftunlöslichen (Meth)acrylat- Copolymeren in oralen Retard-Arzneiformen als Matrixbildner für den enthaltenen Wirkstoff zur Veringerung des Effektes der Beschleunigung oder Verlangsamung der Wirkstofffreisetzung durch den Einfluss von Ethanol unter in-vitro Bedingungen.

Description

Verwendung von (Meth)acrylat-Copolymeren in Retard-Arzneiformen zur Verringerung des Einfusses von Ethanol auf die Wirkstofffreisetzung
Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft die Verwendung von (Meth)acrylat-Copolymeren in Retard- Arzneiformen zur Verringerung des Einfusses von Ethanol auf die Wirkstofffreisetzung.
Technischer Hintergrund
US 2003/0118641 A1 beschreibt ein Verfahren zur Reduzierung des Missbrauchspotentials von oralen Arzneiformen, die extrahierbare Opioide enthalten. Dabei soll insbesondere eine Resistenz gegenüber der Wirkstoffextraktion mittels haushaltsüblicher Lösemittel, wie Isopropylalkohol, Wodka, Weissweinessig, Heißwasser oder Peroxid, 0,01 HCl in verdünntem Alkohol, bewirkt werden. Es wird vorgeschlagen, den Wirkstoff mit einem Matrix-formenden Polymeren und einem lonenaustauschmaterial, z. B. Stryrol-Divinylbenzol-Polymehsaten, in mikronisierter Form zu formulieren. Für die Funktion erhöhter Resistenz gegenüber der Wirkstoffextraktion ist das lonenaustauschmaterial entscheidend. Das Matrixformende Polymer dient offensichtlich als Strukturgeber für den Arzneimittel kern. Für die matrix-formenden Polymere wird eine lange Liste möglicher Substanzen angegeben, die unter vielen anderen Stoffen auch Polymethacrylate umfasst. Bevorzugte Matrixbildner sind Ci - Cβ-Hydroxyalkylcellulosen.
US 2004/0052731 A1 beschreibt eine Arzneiform, insbesondere geeignet für Opioid- Wirkstoffe, die zur Reduzierung des Missbrauchspotentials durch unsachgemäße Verabreichung beitragen soll. Es wird vorgeschlagen, eine lipophile Wirkstoffvariante mit einem wasserunlöslichen Zusatzstoff, wie z. B. einer Fettsäure oder vernetzten wasserlöslichen Polysacchariden, zu kombinieren. US 2005/0163856 A1 beschreibt ein therapeutisches Verfahren zur Behandlung von unter Schmerz leidenden Patienten mit einer Oxycodon enthaltenden Arzneiform mit reduziertem Missbrauchspotential durch Auflösen in einem Lösemittel und anschließender unsachgemäßer Applikation. Der Wirkstoff soll dazu mit einem Matrix-formenden Polymer, ausgewählt aus der Gruppe der Hydroxypropyl-Cellulose, Hydroxypropylmethyl-Cellulose oder Hydroxyethyl-Cellulose, formuliert werden.
WO 2006/002884 A1 beschreibt gegen Missbrauch gesicherte orale Darreichungsformen, die ein Polymer, insbesondere ein Polyalkylenoxid, mit einer Bruchfestigkeit von mindestens 500 N enthält.
WO 2006/094083 A1 beschreibt eine Arzneiform mit kontrollierter Venlafaxin- Freisetzungscharakteristik. Zur Reduzierung des Missbrauchspotentials durch Ethanol Zugabe wird der Wirkstoff in eine Matrix aus einem gelierenden, vernetzten Polymeren, z. B. Xanthan, eingebunden. Als Zusatzstoffe können weitere hydrophobe Polymere, u.a. auch Polymethacrylate, hinzugefügt werden.
Aufgabe und Lösung
Die vorliegende Erfindung geht von Retard -Arzneiformen für die orale Verabreichung aus (Orale Retard-Arzneiformen). Dieser Typ von Arzneiform ist für eine länger anhaltende Freisetzung eines Wirkstoffs meist während der Darmpassage vorgesehen. Man versucht durch entsprechende retardierende Formulierungen der Arzneiform zu erreichen, dass nach anfänglichem Anstieg der Blutspiegelkonzentration des Wirkstoffs diese möglichst lange im therapeutisch optimalen Bereich verbleibt. Eine zu hohe Blutspiegel konzentration des Wirkstoffs, die meist toxische Wirkungen hat, oder auch eine zu niedrige, unterschwellige Blutspiegelkonzentration des Wirkstoffs, die keine oder keine ausreichende therapeutische Wirkung, soll vermieden werden.
Bei der retardierenden Formulierungen von oralen Arzneiformen ist maßgeblich der Einfluss des Magensafts und der Darmsäfte, insbesondere die lonenstärke und der Umgebungs-pH-Wert, in an sich bekannter Weise zu berücksichtigen. Ein Problem besteht darin, dass die dabei für die Wirkstoffabgabe angenommenen idealen Verhältnisse durch die allgemeinen Lebensgewohnheiten, Unachtsamkeit oder durch ein Suchtverhalten der Patienten in Bezug auf die Verwendung von Ethanol bzw. Ethanol-haltigen Getränken verändert sein können. In diesen Fällen wird die eigentlich für ein ausschließlich wässriges Milieu ausgelegte Arzneiform zusätzlich einem mehr oder weniger starken alkoholischen bzw. ethanolischem Milieu ausgesetzt. Durch das Auflösen von oralen Retard -Arzneiformen in alkoholischen Getränken oder deren gleichzeitige oder überlappende Einnahme mit alkoholischen Getränken kann es zu einer unerwünschten oder gar kritischen Beschleunigung oder Verlangsamung der Wirkstofffreisetzung kommen.
Da sich nicht alle Patienten des Risikos gleichzeitiger Einnahme von Retard- Arzneiform und Ethanol-haltiger Getränke bewusst sind oder entsprechende Warnungen, Hinweise oder Empfehlungen befolgen oder zu befolgen in der Lage sind, stellt sich die Aufgabe, orale Retard-Arzneiformen so auszulegen, dass ihre Wirkungsweise möglichst wenig durch die Anwesenheit von Ethanol beeinflusst wird.
Zweck der vorliegenden Erfindung ist es ausdrücklich nicht, die Einnahme von Ethanol-haltigen Getränken zusammen mit Retard-Arzneiformen anzuregen, zu fördern oder zu ermöglichen, sondern die möglicherweise fatalen Folgen absichtlichen oder versehentlichen Missbrauchs zu mildern oder zu vermeiden.
Unterschiedliche Situationen in Magen oder Darm
Wegen der Unübersehbarkeit von in-vivo Effekten, legt die vorliegende Erfindung in- vitro Verhältnisse als objektiv nachvollziehbare Messgrundlagen zu Grunde.
Die Erfindungsgemäße Aufgabe besteht in der Bereitstellung einer oralen Retard- Arzneiform, bei der die Wirkstofffreisetzung in acidem Medium nach USP Paddle bei pH 1 ,2 und 37 0C mit einem Gehalt von 5, 10 oder 40 % Ethanol (v/v) zum Zeitpunkt nach 2 Stunden im Vergleich zum Medium ohne Ethanol um nicht mehr als 20 %, bevorzugt um nicht mehr als 10 % erhöht oder erniedrigt ist. Diese Anforderung betrifft die Verhinderung oder Reduzierung des Effekts einer unerwünschten oder risikoreichen Freisetzung einer nicht vorgesehenen Wirkstoffinitialdosis im Magen. Diese Situation betrifft in erster Linie die mehr oder weniger gleichzeitige Einnahme der oralen Retard -Arzneiform und eines alkoholischen Getränks innerhalb der Verweilzeit im Magen, z. B. innerhalb eines Zeitfensters von ca. 2 Stunden.
Die Erfindungsgemäße Aufgabe besteht in der Bereitstellung einer oralen Retard- Arzneiform, bei der die Wirkstofffreisetzung in gepuffertem Medium nach USP Paddle bei pH 6,8 und 37 0C mit einem Gehalt von 5, 10 oder 40 % Ethanol (v/v) zum Zeitpunkt nach 4 Stunden im Vergleich zum Medium ohne Ethanol um nicht mehr als 20 % bevorzugt um nicht mehr als 10 % erhöht oder erniedrigt ist. Diese Anforderung betrifft die Verhinderung oder Reduzierung des Effekts einer der Beschleunigung oder Verlangsamung der im Darm vorgesehenen Wirkstofffreisetzung. Diese Situation betrifft im Wesentlichen die nachträgliche Einnahme eines alkoholischen Getränks in zeitlichem Abstand zur Einnahme der oralen Retard-Arzneiform, so dass die Arzneiform erst im Darm einem Ethanol-haltigen Millieu ausgesetzt wird.
Messmethoden
Die Messung der prozentual freigesetzten Wirkstoffmenge kann z. B. durch On-Iine UV-Spektroskopie bei einer für den jeweiligen Wirkstoff geeigneten Wellenlänge erfolgen. Einem Fachmann ist die Methodik geläufig.
Die Wirkstofffreisetzung kann nach USP, insbesondere USP 28-NF23, General Chapter <711 >, Dissolution, Apparatus 2 (Paddle), Method <724> „Delayed Release (Enteric Coated) Articles-General General Drug Release Standard", Method B (50 Upm, 37 0C) mit folgender Abwandlung bestimmt werden: Die Arzneiformen werden zunächst für 120 min in künstlichen Magensaft (USP) bei pH 1 ,2 geprüft, anschließend wird mit Phosphatpuffer auf pH 6,8 umgepuffert, was einem künstlichen Darmmillieu entspricht. Die Messung im ethanolischen Milieu mit der entsprechenden Ethanol-Menge (v/v) im Medium ausgeführt. Unterschiedliche Anforderungen bezüglich der in-vitro Ethanol-Gehalte
Die Differenzierung der Aufgaben in drei Ethanolgehalte von 5 oder 10 oder 40 % (Volumen/Volumen), entspricht unterschiedlichen hohen Anforderungen.
5 % Ethanol
Eine orale Retard-Arzneiform, bei der die Wirkstofffreisetzung in acidem Medium nach USP Paddle bei pH 1 ,2 und 37 0C mit einem Gehalt von 5 % Ethanol (v/v) zum Zeitpunkt nach 2 Stunden im Vergleich zum Medium ohne Ethanol um nicht mehr als 20 %, bevorzugt um nicht mehr als 10 % erhöht oder erniedrigt ist, wird in-vivo durch die gleichzeitigen Einnahme von alkoholischen Getränken mit niedrigem Ethanolgehalt, wie z. B. Bier (ca. 4,8 % Ethanol-Gehalt), im Vergleich zu einer nicht erfindungsgemäß ausgelegten Arzneiform relativ wenig beeinflusst.
Einer orale Retard-Arzneiform, bei der die Wirkstofffreisetzung, gemessen nach USP Paddle bei 37 0C in acidem Medium bei pH 1 ,2 für 2 Stunden und anschließendem Umpuffern auf gepuffertes Medium nach USP Paddle pH 6,8 mit einem Gehalt der Medien von 5 % Ethanol (v/v) zum Zeitpunkt nach insgesamt 6 Stunden im Vergleich zum Medium ohne Ethanol um nicht mehr als 20 %, bevorzugt um nicht mehr als 10 % erhöht oder erniedrigt ist, wird in-vivo durch die nachträgliche Einnahme von alkoholischen Getränken mit niedrigem Ethanolgehalt, wie z. B. Bier (ca. 4,8 % Ethanol-Gehalt), im Vergleich zu einer nicht erfindungsgemäß ausgelegten Arzneiform relativ wenig beeinflusst.
Diese relativ niedrige Anforderungen ist in der Praxis durchaus von Bedeutung, da ein Großteil des im Sinne der Erfindung alkoholische Getränke konsumierenden Patientenkreises überwiegend Getränke mit geringem Ethanolgehalt konsumieren dürfte, was häufig allgemein üblichen Nahrungsaufnahme-Gewohnheiten entspricht. Man denke nur an die südlicheren Regionen Deutschlands, wo Bier auch heute noch in großen Teilen der Bevölkerung als Grundnahrungsmittel angesehen und regelmäßig konsumiert wird. Arzneiformen, die diese Anforderungen erfüllen, entfalten ihre vorteilhafte Wirkung bei Patientenkreisen, die überwiegend oder ausschließlich Getränke mit geringem Ethanolgehalt konsumieren.
10 % Ethanol
Eine orale Retard-Arzneiform, bei der die Wirkstofffreisetzung in acidem Medium nach USP Paddle bei pH 1 ,2 und 37 0C mit einem Gehalt von 10 % Ethanol (v/v) zum Zeitpunkt nach 2 Stunden im Vergleich zum Medium ohne Ethanol um nicht mehr als 20 %, bevorzugt um nicht mehr als 10 % erhöht oder erniedrigt ist, wird in- vivo durch die gleichzeitige Einnahme von alkoholischen Getränken mit mittlerem Ethanolgehalt, wie z. B. Wein oder dem Einnahme geringer Mengen von alkoholischen Getränken mit hohem Ethanolgehalt im Vergleich zu einer nicht erfindungsgemäß ausgelegten Arzneiform relativ wenig beeinflusst. Ein vor oder nach der Einnahme der oralen Retard-Arzneiform eingenommener Schnaps (20 ml mit ca. 45 % Ethanolgehalt) würde sich im Magen zu einer niedrigeren Ethanol konzentration verdünnen, allerdings könnte die Arzneiform kurzfristig lokal einem höheren Ethanol-Gehalt ausgesetzt sein.
Einer orale Retard-Arzneiform, bei der die Wirkstofffreisetzung, gemessen nach USP Paddle bei 37 0C in acidem Medium bei pH 1 ,2 für 2 Stunden und anschließendem Umpuffern auf gepuffertes Medium nach USP Paddle pH 6,8 mit einem Gehalt der Medien von 10 % Ethanol (v/v) zum Zeitpunkt nach insgesamt 6 Stunden im Vergleich zum Medium ohne Ethanol um nicht mehr als 20 % bevorzugt um nicht mehr als 10 % erhöht oder erniedrigt ist, wird in-vivo durch die gleichzeitige Einnahme von alkoholischen Getränken mit mittlerem Ethanolgehalt, wie z. B. Wein oder dem Einnahme geringer Mengen von alkoholischen Getränken mit hohem Ethanolgehalt im Vergleich zu einer nicht erfindungsgemäß ausgelegten Arzneiform relativ wenig beeinflusst.
Diese mittlere Anforderung ist in der Praxis von Bedeutung, da ein gewisser Anteil des im Sinne der Erfindung alkoholische Getränke konsumierenden Patientenkreises Getränke mit mittlerem Ethanolgehalt, wie z. B. Wein, oder gelegentlich geringe Mengen von alkoholischen Getränken mit hohem Ethanolgehalt konsumiert. Obwohl das Suchtpotential dieses Verhaltens bekannt ist und immer öfter öffentlich diskutiert wird, entspricht es de-facto immer noch den allgemeinen Lebensgewohnheiten der Nahrungsaufnahme weiter Bevölkerungsteile, z. B. im europäischen Raum.
40 % Ethanol
Eine orale Retard -Arzneiform, bei der die Wirkstofffreisetzung in acidem Medium nach USP Paddle bei pH 1 ,2 und 37 0C mit einem Gehalt von 40 % Ethanol (v/v) zum Zeitpunkt nach 2 Stunden im Vergleich zum Medium ohne Ethanol um nicht mehr als 20 % bevorzugt um nicht mehr als 10 % erhöht oder erniedrigt ist, bietet einen hohen Schutz gegenüber unerwünschten Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Einnahme von alkoholischen Getränken mit niedrigem, mittlerem oder hohem Ethanolgehalt.
Einer orale Retard-Arzneiform, bei der die Wirkstofffreisetzung, gemessen nach USP Paddle bei 37 0C in acidem Medium bei pH 1 ,2 für 2 Stunden und anschließendem Umpuffern auf gepuffertes Medium nach USP Paddle pH 6,8 mit einem Gehalt der Medien von 40 % Ethanol (v/v) zum Zeitpunkt nach insgesamt 6 Stunden im Vergleich zum Medium ohne Ethanol um nicht mehr als 20 % erhöht oder erniedrigt ist, bietet einen hohen Schutz gegenüber unerwünschten Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Einnahme von alkoholischen Getränken mit niedrigem, mittlerem oder hohem Ethanolgehalt.
Diese hohe Anforderung ist in der Praxis von Bedeutung, da ein geringer Anteil des im Sinne der Erfindung alkoholische Getränke konsumierenden Patientenkreises Getränke mit hohem Ethanolgehalt konsumiert. Dieser Personenkreis ist in der Regel als alkoholabhängig zu bezeichnen und deshalb häufig nicht geneigt oder in der Lage während der Einnahme von Medikamenten auf den Konsum harter Alkoholika zu verzichten. Das Missbrauchpotential ist in dieser zahlenmäßig sicher kleinsten Patientengruppe am höchsten.
Diese hohe Anforderung ist in der Praxis auch von Bedeutung, da die US- amerikanische Behörde Food and Drug Administration (FDA) zunehmend die Missbrauchsproblematik (Stichwort: Drug Induced Dose Dumping) von Retard- Arzneiformen in den Focus der Arzneimittelsicherheit rückt und für bestimmte Arzneiformfornnen Nachweise für die Resistenz gegenüber dem „Drug Induced Dose Dumping" verlangt. Hierfür sind unter anderem auch Testsysteme, die auf 40 % Ethanol-Zusatz beruhen, von Bedeutung.
Die oben genannten Aufgaben werden gelöst durch die
Verwendung von magensaftunlöslichen (Meth)acrylat-Copolymeren in oralen Retard- Arzneiformen als Matrixbildner für den enthaltenen Wirkstoff zur Verringerung des Effektes der Beschleunigung oder Verlangsamung der Wirkstofffreisetzung durch den Einfluss von Ethanol unter in-vitro Bedingungen.
Die Wirkung von magensaftunlöslichen (Meth)acrylat-Copolymeren in oralen Retard- Arzneiformen als Matrixbildner für den enthaltenen Wirkstoff zur Verringerung des Effektes der Beschleunigung oder Verlangsamung der Wirkstofffreisetzung durch den Einfluss von Ethanol unter in-vitro Bedingungen war bisher unbekannt.
Ausführung der Erfindung
Die Erfindung betrifft die
Verwendung von magensaftunlöslichen (Meth)acrylat-Copolymeren in oralen Retard- Arzneiformen als Matrixbildner für den enthaltenen Wirkstoff zur Verringerung des Effektes der Beschleunigung oder Verlangsamung der Wirkstofffreisetzung durch den Einfluss von Ethanol unter in-vitro Bedingungen.
Magensaftunlösliche (Meth)acrylat-Copolymere
Neutrale, magensaftunlösliche (Meth)acrylat-Copolymere
Neutrale oder im wesentlichen neutrale Methacrylat-Copolymere bestehen mindestens zu 95, insbesondere zu mindestens 98, bevorzugt zu mindestens 99, insbesondere zu mindestens 99, besonders bevorzugt zu 100 Gew.-% aus (Meth)acrylat-Monomeren mit neutralen Resten, insbesondere d- bis C4-Al kylresten.
Es handelt sich um unabhängig vom pH-Wert lösliche oder quellbare Polymerisate, die für retardierende Arzneimittelüberzügen oder wie im vorliegenden Fall als retardierende Bindemittel geeignet sind. Bei letzterer Verwendung ist es natürlich von besonderer Bedeutung, dass es in-vivo nicht zu einer vorzeitigen Wirkstofffreisetzung in Mund, Magen oder Darm kommt, d.h., dass die Wirkstoffinitialdosis so gering wie möglich ist.
Geeignete (Meth)acrylat-Monomere mit neutralen Resten sind z. B. Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, Butylmethacrylat, Methylacrylat, Ethylacrylat, Butylacrylat. Bevorzugt sind Methylmethacrylat, Ethylacrylat und Methylacrylat.
In geringen Anteilen, zu höchstens 5, bevorzugt höchstens 2, besonders bevorzugt höchstens 1 oder 0,05 bis 1 Gew.-% können Methacrylatmonomere mit anionischen Resten, z. B. Methacrylsäure, enthalten sein.
Geeignet sind z. B. neutrale oder nahezu neutrale (Meth)acrylat Copolymere aus 20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat, 60 bis 80 Gew.-% Methylmethacrylat und 0 bis 5 Gew.-% Methacrylsäure (Typ EUDRAGIT® NE, EUDRAGIT® NM oder Typ Kollicoat® EMM 3OD, BASF).
Geeignet sind z. B. neutrale (Meth)acrylat Copolymere aus 20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und 60 bis 80 Gew.-% Methylmethacrylat (Typ EUDRAGIT® NE).
EUDRAGIT® NE ist ein Copolymer aus 30 Gew.-% Ethylacrylat und 70 Gew.-% Methylmethacrylat.
Bevorzugt sind neutrale oder im Wesentlichen neutrale (Meth)acrylatcopolymere, die gemäß der WO 01/68767 als Dispersionen unter Verwendung von 1 - 10 Gew.-% eines nichtionischen Emulgators mit einem HLB-Wert von 15, 2 bis 17,3 hergestellt wurden. Letztere bieten den Vorteil, dass eine Phasenseparation unter Ausbildung von Kristallstrukturen durch den Emulgator unterbleibt (Eudragit® NM). EUDRAGIT® NM ist ein Copolymer aus 30 Gew.-% Ethylacrylat und 70 Gew.-% Methylmethacrylat.
Gemäss EP 1571164 A2 können entsprechende nahezu neutrale (Meth)acrylatcopolymere, mit geringen Anteilen, 0,05 bis 1 Gew.-% an monoolefinisch ungesättigten Cs-Cs-Carbonsäuren jedoch auch durch Emulsionspolymerisation in Gegenwart vergleichsweise geringer Mengen anionischer Emulgatoren, z. B. 0,001 bis 1 Gew.-%, als Dispersion erhalten werden.
Bevor die neutralen oder nahezu neutralen (Meth)acrylatcopolymere im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden, sollen diese bevorzugterweise zunächst als Feststoff aus den Dispersionen gewonnen werden, z. B. durch Sprühoder Gefriertrocknen.
Anionische, magensaftunlösliche (Meth)acrylat-Copolymere
Magensaftunlösliche (Meth)acrylat-Copolymere können z. B. 40 bis 100, bevorzugt zu 45 bis 99, insbesondere zu 85 bis 95 Gew.-% radikalisch polymehsierte d- bis C4-Al kylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 0 bis 60, bevorzugt 1 bis 55, insbesondere 5 bis 15 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomere mit einer anionischen Gruppe enthalten.
In der Regel addieren sich die genannten Anteile zu 100 Gew.-%. Es können jedoch zusätzlich, ohne dass dies zu einer Beeinträchtigung oder Veränderung der wesentlichen Eigenschaften führt, geringe Mengen im Bereich von 0 bis 10, z. B. 1 bis 5 Gew.-% weiterer vinylisch copolymerisierbarer Monomere, wie z. B. Hydroxyethylmethacrylat oder Hydroxyethylacrylat enthalten sein.
Cr bis C4-Al kylestern der Acryl- oder Methacrylsäure sind insbesondere Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, Butylmethacrylat, Methylacrylat, Ethylacrylat und Butylacrylat.
Ein (Meth)acrylat-Monomer mit einer anionischen Gruppe kann z. B. Acrylsäure, bevorzugt jedoch Methacrylsäure sein. Weiterhin geeignet sind anionische (Meth)acrylat Copolymere aus 40 bis 60, Gew.-% Methacrylsäure und 60 bis 40 Gew.-% Methylmethacrylat oder 60 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat (Typen EUDRAGIT® L oder EUDRAGIT® L100-55).
EUDRAGIT® L ist ein Copolymer aus 50 Gew.-% Methylmethacrylat und 50 Gew.-% Methacrylsäure.
EUDRAGIT® L100-55 ist ein Copolymer aus 50 Gew.-% Ethylacrylat und 50 Gew.-% Methacrylsäure. EUDRAGIT® L 30-55 ist eine Dispersion enthaltend 30 Gew.-% EUDRAGIT® L 100-55.
Ebenso geeignet sind anionische (Meth)acrylat Copolymere aus 20 bis 40 Gew.-% Methacrylsäure und 80 bis 60 Gew.-% Methylmethacrylat (Typ EUDRAGIT® S).
Besonders gut geeignet sind (Meth)acrylat Copolymere, bestehend aus 10 bis 30 Gew.-%, Methylmethacrylat, 50 bis 70 Gew.-% Methylacrylat und 5 bis 15 Gew.-% Methacrylsäure (Typ EUDRAGIT® FS).
EUDRAGIT® FS ist ein Copolymer aus 25 Gew.-%, Methylmethacrylat, 65 Gew.-% Methylacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsäure. EUDRAGIT® FS 30 D ist eine Dispersion enthaltend 30 Gew.-% EUDRAGIT® FS.
Weiterhin geeignet für die Zwecke der Erfindung ist ein Copolymer (s. WO 2003/072087) welches sich aus
20 bis 34 Gew.-% Methacrylsäure und/oder Acrylsäure, 20 bis 69 Gew.-% Methylacrylat und 0 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und/oder gegebenenfalls 0 bis 10 Gew.-% weiteren vinylisch copolymehsierbarer Monomeren
zusammensetzt, mit der Maßgabe, dass die Glastemperatur des Copolymers nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3, höchstens 60 0C beträgt. Dieses (Meth)acrylatcopolymer ist wegen seiner guten Reißdehungseigenschaften insbesondere zum Verpressen von Pellets zu Tabletten geeignet.
Das Copolymer setzt sich insbesondere zusammen aus radikalisch polymehsierten Einheiten von
20 bis 34, bevorzugt 25 bis 33, besonders bevorzugt 28 bis 32 Gew.-% Methacrylsäure oder Acrylsäure, bevorzugt ist Methacrylsäure,
20 bis 69, bevorzugt 35 bis 65, besonders bevorzugt 35 bis 55 Gew.-% Methylacrylat und gegebenenfalls
0 bis 40, bevorzugt 5 bis 35, besonders bevorzugt 15 bis 35 Gew.-% Ethylacrylat zusammen, mit der Maßgabe, dass die Glastemperatur des Copolymers (Messung ohne Weichmacherzusatz bei einem Restmonomergehalt (REMO) von weniger als 100 ppm, Aufheizrate 10 °C/min, Stickstoffatmosphare) nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3 (Tmg), höchstens 60, bevorzugt 40 bis 60, besonders bevorzugt 45 bis 55 0C beträgt.
Das Copolymer besteht bevorzugt in wesentlichen bis ausschließlich aus den Monomeren Methacrylsäure, Methylacrylat und Ethylacrylat in den oben angegegebenen Mengenanteilen.
Es können jedoch zusätzlich, ohne dass dies zu einer Beeinträchtigung der wesentlichen Eigenschaften führt, geringe Mengen im Bereich von 0 bis 10, z. B. 1 bis 5 Gew.-% weiterer vinylisch copolymerisierbarer Monomere, wie z. B. Methylmethacrylat, Butylmethacrylat, Butylacrylat oder Hydroxyethylmethacrylat enthalten sein.
Zur Einstellung spezieller Freisetzungsprofile bzw. Freisetzungsorte können auch Mischungen der genannten Copolymere zum Einsatz kommen.
Unter Glastemperatur wird hier insbesondere die midpoint temperature Tmg nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3, verstanden. Die Messung erfolgt ohne Weichmacherzusatz, bei Restmonomergehalten (REMO) von weniger als 100 ppm, bei einer Aufheizrate von 10 °C/min und unter Stickstoffatmosphäre.
Die Copolymere werden in an sich bekannter Weise durch radikalische Substanz-, Lösungs-, Perl- oder Emulsionspolymerisation erhalten. Sie müssen vor der Verarbeitung durch geeignete Mahl-, Trocken- oder Sprühprozesse in den erfindungsgemäßen Teilchengrößenbereich gebracht werden. Dies kann durch einfaches Brechen extrudierter und abgekühlter Granulatstränge oder Heißabschlag erfolgen.
Insbesondere bei Mischung mit weiteren Pulvern oder Flüssigkeiten kann der Einsatz von Pulvern vorteilhaft sein. Geeignete Gerätschaften zur Herstellung der Pulver sind dem Fachmann geläufig, z. B. Luftstrahlmühlen, Stiftmühlen, Fächermühlen. Gegebenenfalls können entsprechende Siebungsschritte einbezogen werden. Eine geeignete Mühle für industrielle Großmengen ist zum Beispiel eine Gegenstrahlmühle (Multi Nr. 4200), die mit ca. 6 bar Überdruck betrieben wird.
Weiterhin geeignet für die Zwecke der Erfindung sind Copolymere (s. WO 2004/096185) aus
20 bis 33 Gew.-% Methacrylsäure und/oder Acrylsäure,
5 bis 30 Gew.-% Methylacrylat und
20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und größer 10 bis 30 Gew.-% Butylmethacrylat und gegebenenfalls
0 bis 10 Gew.-% weiteren vinylisch copolymehsierbarer Monomeren, wobei sich die Anteile der Monomeren zu 100 Gew.-% addieren,
mit der Maßgabe, dass die Glastemperatur des Copolymers (glass transition temperature) nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3 (midpoint temperature Tmg), 55 bis 70 0C beträgt. Copolymere dieses Typs sind wegen seiner guten mechanischen Eigenschaften insbesondere zum Verpressen von Pellets zu Tabletten geeignet. Das oben genannte Copolymer setzt sich insbesondere zusammen aus radikalisch polymerisierten Einheiten von
20 bis 33, bevorzugt 25 bis 32, besonders bevorzugt 28 bis 31 Gew.-% Methacrylsäure oder Acrylsäure, bevorzugt ist Methacrylsäure,
5 bis 30, bevorzugt 10 bis 28, besonders bevorzugt 15 bis 25 Gew.-% Methylacrylat,
20 bis 40, bevorzugt 25 bis 35, besonders bevorzugt 28 bis 32 Gew.-% Ethylacrylat, sowie
größer 10 bis 30, bevorzugt 15 bis 25, besonders bevorzugt 18 bis 22 Gew.-% Butylmethacrylat
zusammen, wobei die Monomerzusammensetzung so gewählt wird, dass die Glastemperatur des Copolymers 55 bis 70 0C, bevorzugt 59 bis 66, besonders bevorzugt 60 bis 65 0C beträgt.
Zur Einstellung spezieller Freisetzungsprofile bzw. Freisetzungsorte können auch Mischungen der genannten Copolymere zum Einsatz kommen.
Unter Glastemperatur wird hier insbesondere die midpoint temperature Tmg nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3, verstanden. Die Messung erfolgt ohne Weichmacherzusatz, bei Restmonomergehalten (REMO) von weniger als 100 ppm, bei einer Aufheizrate von 10 °C/min und unter Stickstoffatmosphäre.
Das Copolymer besteht bevorzugt in wesentlichen bis ausschließlich, zu 90, 95 oder 99 bis 100 Gew.-%, aus den Monomeren Methacrylsäure, Methylacrylat, Ethylacrylat und Butylmethacrylat in den oben angegebenen Mengenbereichen.
Es können jedoch zusätzlich, ohne dass dies zu einer Beeinträchtigung der wesentlichen Eigenschaften führen muß, geringe Mengen im Bereich von 0 bis 10, z. B. 1 bis 5 Gew.-% weiterer vinylisch copolymerisierbarer Monomere, wie z. B. Methylmethacrylat, Butylacrylat, Hydroxyethylmethacrylat, Vinylpyrrolidon, Vinylmalonsäure, Styrol, Vinylalkohol, Vinylacetat und/oder deren Derivate enthalten sein.
Die Copolymere werden in an sich bekannter Weise durch radikalische Substanz-, Lösungs-, Perl- oder Emulsionspolymehsation erhalten. Sie müssen vor der Verarbeitung durch geeignete Mahl-, Trocken- oder Sprühprozesse in den erfindungsgemäßen Teilchengrößenbereich gebracht werden. Dies kann durch einfaches Brechen extrudierter und abgekühlter Granulatstränge oder Heißabschlag erfolgen.
Insbesondere bei Mischung mit weiteren Pulvern oder Flüssigkeiten kann der Einsatz von Pulvern vorteilhaft sein. Geeignete Gerätschaften zur Herstellung der Pulver sind dem Fachmann geläufig, z. B. Luftstrahlmühlen, Stiftmühlen, Fächermühlen. Gegebenenfalls können entsprechende Siebungsschritte einbezogen werden. Eine geeignete Mühle für industrielle Großmengen ist zum Beispiel eine Gegenstrahlmühle (Multi Nr. 4200), die mit ca. 6 bar Überdruck betrieben wird.
Die Herstellung der anionischen (Meth)acrylatcopolymere mit Anteilen anionischer Monomere von über 5 Gew.-% im Polymerisat kann in an sich bekannter Weise durch radikalische Polymerisation der Monomeren erfolgen (siehe z. B. EP 0 704 207 A2, EP 0 704 208 A2, WO 2003/072087, WO 2004/096185). Die Copolymere sind in an sich bekannter Weise durch radikalische Emulsionspolymerisation in wäßriger Phase in Gegenwart von vorzugsweise anionischen Emulgatoren herstellbar, beispielsweise nach dem in DE-C 2 135 073 beschriebenen Verfahren.
Das Copolymerisat kann nach gängigen Verfahren der radikalischen Polymerisation kontinuierlich oder diskontinuierlich (Batch-Verfahren) in Gegenwart radikalbildender Initiatoren und gegebenenfalls Reglern zur Einstellung des Molekulargewicht in Substanz, in Lösung, durch Perlpolymehsation oder in Emulsion hergestellt werden. Das mittlere Molekulargewicht Mw (Gewichtsmittel, bestimmt z. B. durch Messung der Lösungsviskosität) kann z. B. im Bereich von 80.000 bis 1.000.000 (g/mol) liegen. Bevorzugt ist die Emulsionspolymerisation in wäßriger Phase in Gegenwart wasserlöslicher Initiatoren und (vorzugsweise anionischer) Emulgatoren. Im Falle der Substanzpolymerisation kann das Copolymer in fester Form durch Brechen, Extrusion, Granulieren oder Heißabschlag erhalten werden.
Magensaftunlösliche (Meth)acrylat-Copolymere mit quaternären Ammoniumgruppen
Entsprechende (Meth)acrylat-Copolymere sind z. B. aus EP-A 181 515 oder aus DE-PS 1 617 751 bekannt. Es handelt sich um unabhängig vom pH-Wert lösliche oder quellbare Polymerisate, die für Arzneimittelϋberzϋgen geeignet sind. Als mögliches Herstellungverfahren ist die Substanzpolymeriation in Gegenwart eines im Monomerengemisch gelösten radikalbildenden Initiators zu nennen. Ebenso kann das Polymerisat auch mittels Lösungs- oder Fällungspolymerisation hergestellt werden. Das Polymerisat kann auf diese Weise in Form eines feinen Pulvers erhalten werden, was bei der Subtanzpolymerisation durch Mahlen, bei Lösungs- und Fällungspolymerisation z. B. durch Sprühtrocknung erreichbar ist.
Das (Meth)acrylat-Copolymer, setzt sich aus 85 bis 98 Gew.-% radikalisch polymerisierten d- bis C4-Al kylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 15 bis 2 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe im Alkylrest zusammen.
Bevorzugte d- bis C4-Al kylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure sind Methylacrylat, Ethylacrylat, Butylacrylat, Butylmethacrylat und Methylmethacrylat.
Als (Meth)acrylat Monomer mit quaternären Ammoniumgruppen wird 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlohd besonders bevorzugt.
Ein entsprechendes Copolymer, kann z. B. aus 50 - 70 Gew.-% Methylmethacrylat, 20 - 40 Gew.-% Ethylacrylat und 7 - 2 Gew.-% 2-Thmethylammoniumethylmethacrylat-Chlohd aufgebaut sein. Ein konkret geeignetes Copolymer enthält 65 Gew.-% Methyl methacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 5 Gew.-% 2-Thmethylannnnoniunnethylnnethacrylat-Chlohd aufgebaut sein (EUDRAGIT® RS).
Ein weiteres geeignetes (Meth)acrylat-Copolymer kann z. B. aus 85 bis weniger als 93 Gew.-% C1 - bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und mehr als 7 bis 15 Gew.-% (Meth)acrylat Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe im Alkylrest aufgebaut sein. Derartige (Meth)acrylat-Monomere sind handelsüblich und werden seit langem für retardierende Überzüge verwendet.
Ein konkret geeignetes Copolymer enthält z. B. 60 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 10 Gew.-% 2-Thmethylammoniumethlymethacrylat-Chlohd (EUDRAGIT® RL).
Arzneiform
Die Erfindung betrifft orale Retard-Arzneiformen. Die sind Arzneiformen mit hinhaltender Wirkstofffreigabe (Sustained-release Typ), verlängerter Wirkstofffreigabe (Prolonged-release Typ), gestaffelter Wirkstofffreigabe (repeat action- oder layered-time-action Typ) oder verzögerter Wirkstofffreigabe (Delayed- release Typ), die für die orale Aufnahme vorgesehen sind. Die Wirkstofffreisetzung soll in Regel über einen längeren Zeitraum gesteuert werden, so lang anhaltende Blutspiegelkonzentrationen des Wirkstoffs im therapeutisch optimale Bereich bewirkt werden.
Die oarle Retard-Arzneiform enthält einen Wirkstoff, der in eine Matrix aus einem magensaftunlöslichen (Meth)acrylat-Copolymeren eingebettet ist, sowie gegebenenfalls weitere pharmazeutische Hilfsstoffe. Die Anteile von Wirkstoff, magensaftunlöslichem (Meth)acrylat-Copolymeren, sowie den gegebenenfalls enthaltenen pharmazeutische Hilfsstoffen addieren sich zu 100 Gew.-%.
Die Arzneiform enthält eine wirkstoffhaltige Matrix, die 5 bis 80, bevorzugt 10 bis 30 Gew.-% des magensaftunlöslichen (Meth)acrylat-Copolymeren enthalten kann. Die Arzneiform enthält eine wirkstoffhaltige Matrix, die einen Wirkstoffanteil von 0,01 bis 95, bevorzugt von 20 bis 60 Gew.-% enthalten kann.
Die Arzneiform bzw. die wirkstoffhaltige Matrix kann einen Anteil an pharmazeutischen Hilfsstoffen von bis zu 94,99 Gew.-% aufweisen.
Die Arzneiform kann als Pellet vorliegen. Bessere Resultate werden mit Matrix- Tabletten erreicht, so dass die Form bevorzugt ist.
Unter Pellets wird eine besonders runde oder sphärische Form von Granulaten verstanden, die einen Wirkstoff einschließt. Pellets weisen meist gute Fließeigenschaften auf. Die mittlere Teilchengröße kann z. B. im Bereich von 50 - 2000 μm liegen. Sie werden bevorzugt in Kapseln oder Sachets abgefüllt oder nach Zumischung weiterer Hilfsstoffe zu zerfallenden Tabletten verpresst.
Mischungen zur Herstellung von Tabletten aus Pellets werden durch Vermischen der Pellets mit geeigneten Bindemitteln für die Tablettierung, nötigenfalls der Zugabe von zerfallsfördernden Substanzen und nötigenfalls der Zugabe von Schmiermitteln zubereitet. Das Mischen kann in geeigneten Maschinen stattfinden. Ungeeignet sind Mischer, die zu Schäden an den Pellets führen, z. B. Pflugscharmischer. Zur Erzielung geeigneter kurzer Zerfallszeiten kann eine spezielle Reihenfolge bei der Zugabe der Hilfsstoffe zu den Pellets erforderlich sein. Durch Vormischung mit der Pellets mit dem Schmier- oder Formentrennmittel Magnesiumstearat kann deren Oberfläche hydrophobisiert und somit Verkleben vermieden werden.
Matrixtabletten
Unter einer Matrixtablette wird eine verpresste Tablette mit einer porösen Gerüstbzw. Matrixstruktur verstanden, die den Wirkstoff durch Lösungs- und Diffusionsvorgänge unter weitgehender Beibehaltung der Tablettenform, im Gegensatz zu zerfallenden Tabletten, kontrolliert bzw. retardiert freisetzt. Typische Bindemittel für Matrixtabletten sind z. B. Calciumphosphate, Ludipress®, Lactose oder andere geeignete Zucker oder Calciumsulfate. Bevorzugt werden Substanzen mit geringer Schüttdichte.
Zerfallshilfsmittel (Sprengmittel), wie z. B. quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, können gegebenenfalls in geringen Mengen, z. B. von 0 bis 5 Gew.-% enthalten sein. Bevorzugt sind keine Zerfallshilfsmittel enthalten oder nur in so geringer Menge, z. B. bis 5 Gew.-%, so dass sie nicht zum Zerfall der Tablette sondern nur zur Auflockerung der Matrixstruktur beitragen. Durch Auswahl eines geeigneten Bindemittels kann die Verwendung von Zerfallshilfsmittel entfallen.
Typische Schmier- und Formentrennmittel sind Magnesiumstearate oder andere geeignete Salze von Fettsäuren oder in der Literatur zu diesem Zweck aufgeführte Substanzen (z.B. Laurinsäure, Calciumstearat, Talkum usw.). Bei Verwendung geeigneter Maschinen (z.B. Tablettenpresse mit externer Schmierung) oder geeigneter Formulierungen kann die Verwendung eines Schmier- und Formentrennmittels in der Mischung entfallen.
Der Mischung kann gegebenenfalls ein Hilfsmittel zur Fließverbesserung beigefügt sein (z. B. hochdisperse Kieselsäurederivate, Talkum usw.).
Das Tablettieren kann auf üblichen Tablettenpressen, Exzenter- oder Rundlauftablettenpressen erfolgen, bei Preßkräften im Bereich von 5 bis 40 kN, bevorzugt 10 - 20 kN. Die Tablettenpressen können mit Systemen zur externen Schmierung ausgestattet sein. Gegebenenfalls kommen spezielle Systeme zur Matrizenbefüllung zum Einsatz, die die Matrizenbefüllung mittels Rührflügeln vermeiden. Wirkstoffe
Die Erfindung eignet sich im Prinzip für alle Arten von Wirkstoffen. Die erfindungsgemäße Wirkung tritt jedoch umso stärker ein, je geringer die Ethanol- Löslichkeit des Wirkstoffs selbst ist. Bevorzugt sind auch Wirkstoffe, bei denen das Missbrauchs- bzw. Nebenwirkungspotential besonders hoch oder kritisch für den Patienten ist. Zu nennen sind z. B. die Stoffklassen der Analgetika, z. B. Diclofenac oder Opioide, Phychopharmaka, z. B. Antidepressiva wie z. B. Amitryptilin, oder andere im zentralen Nervensystem wirksame Substanzen. Weiterhin zu nennen sind Substanzen, bei denen der therapeutische Bereich besonders eng ist, z. B. herzwirksame Substanzen wie z. B. Herzglykoside, wie z. B. Diltiazem oder Digitoxin.
Pharmazeutische Hilfsstoffe
Typische pharmazeutische Hilfsstoffe sind insbesondere Füllmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Fließregulierungsmittel, Schmiermittel, Formtrennmittel, Zerfallshilfsmittel, Feuchthaltmittel, Gegensprengmittel und Weichmacher.
Wenig bzw. nicht geeignet bzw. gegebenenfalls aus dem Schutzumfang in Form eines Disclaimers aus der Erfindung auszuschliessen sind:
• lonenaustauscherharze, wie sie in der US 2003/0118641 A1 beschrieben sind. Hier wird die Gefahr von toxischen Nebenwirkungen oder unerwünschter Wechselwirkungen mit dem Wirkstoff gesehen.
• Vernetzte Hydrogelbildner, wie in der WO 2006/094083 beschrieben werden, insbesondere Xanthan Gum und Locust Bean Gum. Bei diesen naturbasierten Stoffen werden oftmals zu hohe Schwankungen in den Produkteigenschaften festgestellt, die sie für die Zwecke der Erfindung ungeeignet erscheinen lassen.
• Hydroxypropyl-Cellulose, Hydroxypropylmethyl-Cellulose oder Hydroxyethyl- Cellulose, gemäß der US 2005/0163856 A1 , können gegebenenfalls ebenfalls ausgeschlossen werden, da ihr Hydratisiserungsgrad zu Wechselwirkungen mit Nahrungsbestandteilen (Food-Effekte) führen kann. BEISPIELE
Die Messung der prozentual freigesetzten Wirkstoffmenge erfolgt durch On-Iine UV- Vis Spektroskopie bei einer für den jeweiligen Wirkstoff geeigneten Wellenlänge.
Beispiel 1
Schmelzextrudierte Pellets, enthaltend den Wirkstoff Theophyllin, eingebettet in eine Matrix aus 50 Gew.-% Eudragit® RS (Copolymer aus 65 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 5 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat- Chlorid).
Hergestellt wird die Probe durch Schmelzextrusion auf einem Doppelschneckenextruder mit getrennter Feststoffzuführung bei einer Maximaltemperatur von 1700C. Als Wirkstoff wird 50 % Theophyllin (Schmelzpunkt 270 - 274 0C) ungeschmolzen in die Polymermatrix bestehend aus 50 % EUDRAGIT® RS PO eingebettet. Die Schmelze wird auf einem Leistritz Micro Pelletizer zu sphärisch geformten, ausgerundeten Micro Pellets bei einer Abschlagstemperatur von ca. 150 0C verarbeitet. Die Drehzahl des mit einem Messer laufenden Pelletizers betrug 2500 /min. Die hergestellten Teilchen liegen zu mehr als 90 % im Teilchengrößenbereich von 800 - 1000 μm.
Gemessen nach USP Paddle (50 Upm) bei 37 0C in acidem Medium mit 5 oder 10 % EtOH (v/v) bei pH 1 ,2 für 2 Stunden und anschließendem Umpuffern auf gepuffertes Medium nach USP Paddle pH 6,8 mit einem resultierenden Gehalt von 2,5 oder 5 % Ethanol (v/v) zum Zeitpunkt nach insgesamt 2 und 6 Stunden im Vergleich zum Medium ohne Ethanol. Tabelle 1
Figure imgf000023_0001
Ergebnis: Die oben stehende Formulierung bleibt lediglich in acidem Medium bei 5 % EtOH nach 2 Stunden und in gepuffertem Medium bei 2,5 % EtOH nach 6 Stunden unterhalb des geforderten 20 % Werts für die Beschleunigung oder Verlangsamung der Wirkstofffreisetzung in Vergleich zum Medium ohne EtOH. Die Formulierung ist daher lediglich bedingt brauchbar.
Beispiel 2
Matrix-Tabletten, enthaltend den Wirkstoff Diltiazem HCl, eingebettet in eine Matrix aus 20 Gew.-% Eudragit® NE (Copolymer aus aus 30 Gew.-% Ethylacrylat und 70 Gew.-% Methylmethacrylat).
Granulierung:
700 g Diltiazem HCl und 1300 g Calciumhydrogenphosphat werden im Wirbelschichtgerät gemischt und vorgewärmt. Bei Erreichen einer Produkttemperatur von 25-300C werden 1.6 L der auf 25% (m/m) mit Wasser verdünnten EUDRAGIT® NE 30 D Suspension mit steigender Sprührate von 17.4 g/min bis 31.7 g/min eingesprüht und das Material dadurch granuliert. Als Wirbelschichtgerät wird ein Glatt WSG 2 (top spray Modus) verwendet mit 1.2 mm Düsendurchmesser und 2 bar Sprühdruck.
Tablettenherstellung:
Das Granulat wird mit 0.5% (m/m) Magnesiumstearat für 10 min im Erweka Bikonusmischer gemischt. Die Tablettierung erfolgt auf einer instrumentierten Korsch EK 0 Exzenterpresse (12 mm Stempel, Wölbungsradius 20) zu Tabletten mit 500 mg Masse und einem Wirkstoffgehalt von 175 mg. Die Tabletten zerfallen nicht in den Freisetzungsmedien.
Gemessen nach USP Paddle (50 Upm) bei 37 0C in acidem Medium mit 0, 5, 10 oder 40 % EtOH (v/v) bei pH 1 ,2 für 2 Stunden und anschließendem Umpuffern auf gepuffertes Medium nach USP Paddle pH 6,8 mit dem jeweils gleichem EtOH-Gehalt zum Zeitpunkt nach insgesamt 2 und 6 Stunden. Tabelle 2
Figure imgf000025_0001
Ergebnis: Die oben stehende Formulierung bleibt in acidem Medium und in gepuffertem Medium nach 6 Stunden bei allen EtOH-Konzentrationen unterhalb des geforderten 20 % Werts für die Beschleunigung oder Verlangsamung der Wirkstofffreisetzung in Vergleich zum Medium ohne EtOH. Die Formulierung ist daher ist daher besonders geeignet, um den Einfluss von EtOH auf die Wirkstofffreisetzung zu vermindern.
Beispiel 3
Matrix-Tabletten, enthaltend den Wirkstoff Natrium Diclofenac, eingebettet in eine Matrix aus 10 Gew.-% Eudragit® NM (Copolymer aus aus 30 Gew.-% Ethylacrylat und 70 Gew.-% Methylmethacrylat).
Granulierung:
100 g Diclofenac - Natrium und 128.75 g Lactose werden im High Shear Mixer 5 Minuten gemischt. 66.7 g EUDRAGIT® NM 30 D Suspension wird portionsweise dazugegeben und die Mischung damit granuliert. Das feuchte Granulat wird über ein 0.8 mm Sieb gegeben und im Ofen bei 400C 24 Stunden getrocknet. Das getrocknete Granulat wird über ein 0.8 mm Sieb gegeben.
Tablettenherstellung:
Das Granulat wird mit 0.5% (m/m) Magnesiumstearat für 1 min gemischt. Die Tablettierung erfolgt auf einer Rundläuferpresse (Shanghai Tianxiang Pharmaceutical CO. Ltd.) (8 mm Stempel) zu Tabletten mit 250 mg Masse und einem Wirkstoffgehalt von 100 mg und einer Bruchfestigkeit von 15 kg/cm2.
Gemessen nach USP Paddle (50 Upm) bei 37 0C in acidem Medium mit 0, 5, 10 oder 40 % EtOH (v/v) bei pH 1 ,2 für 2 Stunden und anschließendem Umpuffern auf gepuffertes Medium nach USP Paddle pH 6,8 mit dem jeweils gleichem EtOH-Gehalt zum Zeitpunkt nach insgesamt 2 und 6 Stunden.
Tabelle 3
Figure imgf000027_0001
Ergebnis: Die oben stehende Formulierung bleibt in acidem Medium und in gepuffertem Medium nach 6 Stunden bei einer EtOH-Konzentration von 5 % unterhalb des geforderten 20 % Werts für die Beschleunigung oder Verlangsamung der Wirkstofffreisetzung in Vergleich zum Medium ohne EtOH. Die Formulierung ist daher ist daher geeignet, um den Einfluss von Ethanol-haltigen Getränken mit niedrigem EtOH-Gehalt, wie z. B. Bier, auf die Wirkstofffreisetzung zu vermindern.
Beispiel 4
Matrix-Tabletten, enthaltend den Wirkstoff Diltiazem HCl, eingebettet in eine Matrix aus 20 Gew.-% Eudragit® FS (Copolymer aus 25 Gew.-%, Methylmethacrylat, 65 Gew.-% Methylacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsäure.
Granulierung:
350 g Diltiazem HCl und 650 g Calciumhydrogenphosphat werden im Wirbelschichtgerät gemischt und vorgewärmt. Bei Erreichen einer Produkttemperatur von 25°C werden 1 L der auf 20% (m/m) mit Wasser verdünnten EUDRAGIT® FS 3OD Suspension mit einer Sprührate von 18 g/min eingesprüht und das Material dadurch granuliert. Als Wirbelschichtgerät wird ein Glatt GPCG 1.1 (top spray Modus) verwendet mit 1.2 mm Düsendurchmesser und 2 bar Sprühdruck.
Tablettenherstellung:
Das Granulat wird mit 0.5% (m/m) Magnesiumstearat für 10 min im Erweka Bikonusmischer gemischt. Die Tablettierung erfolgt auf einer instrumentierten Korsch EK 0 Exzenterpresse (11 mm Stempel, Wölbungsradius 8,5) zu Tabletten mit 500 mg Masse und einem Wirkstoffgehalt von 175 mg. Die Tabletten zerfallen nicht in den Freisetzungsmedien.
Gemessen nach USP Paddle (50 Upm) bei 37 0C in acidem Medium mit 0, 5, 10 oder 40 % EtOH (v/v) bei pH 1 ,2 für 2 Stunden und anschließendem Umpuffern auf gepuffertes Medium nach USP Paddle pH 6,8 mit dem jeweils gleichem EtOH-Gehalt zum Zeitpunkt nach insgesamt 2 und 6 Stunden.
Gemessen nach USP Paddle (50 Upm) bei 37 0C in acidem Medium mit 0, 5, 10 oder 40 % EtOH (v/v) bei pH 1 ,2 für 2 Stunden und anschließendem Umpuffern auf gepuffertes Medium nach USP Paddle pH 6,8 mit dem jeweils gleichem EtOH-Gehalt zum Zeitpunkt nach insgesamt 2 und 6 Stunden. Tabelle 4
Figure imgf000029_0001
Ergebnis: Die oben stehende Formulierung bleibt in acidem Medium und in gepuffertem Medium nach 6 Stunden bei allen EtOH-Konzentrationen unterhalb des geforderten 20 % Werts für die Beschleunigung oder Verlangsamung der Wirkstofffreisetzung in Vergleich zum Medium ohne EtOH. Die Formulierung ist daher ist daher besonders geeignet, um den Einfluss von EtOH auf die Wirkstofffreisetzung zu vermindern.
Beispiel 5
Matrix-Tabletten, enthaltend den Wirkstoff Diltiazem HCl, eingebettet in eine Matrix aus 20 Gew.-% Eudragit® RS.
Granulierung:
700 g Diltiazem HCl und 1300 g Calciumhydrogenphosphat werden im Wirbelschichtgerät gemischt und vorgewärmt. Bei Erreichen einer Produkttemperatur von 25-300C werden 1.6 L der auf 25% (m/m) mit Wasser verdünnten EUDRAGIT® RS 30 D Suspension mit einer Sprührate von 7.4 g/min bis 31.7 g/min eingesprüht und das Material dadurch granuliert. Als Wirbelschichtgerät wird ein Glatt WSG 2 (top spray Modus) verwendet mit 1.2 mm Düsendurchmesser und 2 bar Sprühdruck.
Tablettenherstellung:
Das Granulat wird mit 0.5% (m/m) Magnesiumstearat für 10 min im Erweka Bikonusmischer gemischt. Die Tablettierung erfolgt auf einer instrumentierten Korsch EK 0 Exzenterpresse (12 mm Stempel, Wölbungsradius 20) zu Tabletten mit 500 mg Masse und einem Wirkstoffgehalt von 175 mg. Die Tabletten zerfallen nicht in den Freisetzungsmedien.
Tabelle 5
Figure imgf000030_0001
Ergebnis: Die oben stehende Formulierung bleibt in acidem Medium und in gepuffertem Medium nach 6 Stunden bei allen EtOH-Konzentrationen unterhalb des geforderten 20 % Werts für die Beschleunigung oder Verlangsamung der Wirkstofffreisetzung in Vergleich zum Medium ohne EtOH. Die Formulierung ist daher ist daher besonders geeignet, um den Einfluss von EtOH auf die Wirkstofffreisetzung zu vermindern.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Verwendung von magensaftunlöslichen (Meth)acrylat-Copolymeren in oralen Retard -Arzneiformen als Matrixbildner für den enthaltenen Wirkstoff zur Verringerung des Effektes der Beschleunigung oder Verlangsamung der Wirkstofffreisetzung durch den Einfluss von Ethanol unter in-vitro Bedingungen.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstofffreisetzung in acidem Medium nach USP Paddle bei pH 1 ,2 und 37 0C mit einem Gehalt von 5 oder 10 oder 40 % Ethanol (v/v) zum Zeitpunkt nach 2 Stunden im Vergleich zum Medium ohne Ethanol um nicht mehr als 20 % erhöht oder erniedrigt ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstofffreisetzung, gemessen nach USP Paddle bei 37 0C in acidem Medium bei pH 1 ,2 für 2 Stunden und anschließendem Umpuffern auf gepuffertes Medium nach USP Paddle pH 6,8 mit einem Gehalt der Medien von übereinstimmend jeweils 5 oder 10 oder 40 % Ethanol (v/v) zum Zeitpunkt nach insgesamt 6 Stunden im Vergleich zum Medium ohne Ethanol um nicht mehr als 20 % erhöht oder erniedrigt ist.
4. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die wirkstoffhaltige Matrix 5 bis 80 Gew.-% des magensaftunlöslichen (Meth)acrylat-Copolymeren, den Wirkstoff und gegebenenfalls weitere pharmazeutische Hilfsstoffe enthält.
5. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoffanteil der Arzneiform 0,01 bis 95 Gew.-% beträgt.
6. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Hilfsstoffanteil der Arzneiform bis zu 94,99 Gew.-% beträgt.
7. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Arzneiform in Form einer Matrixtablette vorliegt.
8. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass magensaftunlösliche (Meth)acrylat-Copolymer ein Polymerisat aus 25 bis 95, Gew.-% d- bis C4-Al kylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 5 bis 75 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer anionischen Gruppe ist.
9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass magensaftunlösliche (Meth)acrylat-Copolymer ein Polymerisat aus 10 bis 30 Gew.-%, Methylmethacrylat, 50 bis 70 Gew.-% Methylacrylat und 5 bis 15 Gew.-% Methacrylsäure ist.
10.Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass magensaftunlösliche (Meth)acrylat-Copolymer ein Polymerisat aus 20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und 60 bis 80 Gew.-% Methylmethacrylat und 0 bis 5 Gew.-% Acrylsäure und/oder Methacrylsäure ist.
11.Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass magensaftunlösliche (Meth)acrylat-Copolymer ein Polymerisat aus 98 bis 88 Gew.-% d- bis C4-Al kylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 2 bis 12 Gew.-% aus (Meth)acrylat Monomeren mit einer quaternären Aminogruppe ist.
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