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WO2008047779A1 - Agent thérapeutique ou prophylactique pour la dermatite atopique - Google Patents

Agent thérapeutique ou prophylactique pour la dermatite atopique Download PDF

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WO2008047779A1
WO2008047779A1 PCT/JP2007/070144 JP2007070144W WO2008047779A1 WO 2008047779 A1 WO2008047779 A1 WO 2008047779A1 JP 2007070144 W JP2007070144 W JP 2007070144W WO 2008047779 A1 WO2008047779 A1 WO 2008047779A1
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WO
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hyaluronic acid
atopic dermatitis
molecular weight
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day
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PCT/JP2007/070144
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English (en)
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Inventor
Akira Asari
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GLYCOSCIENCE LABORATORIES Inc
Original Assignee
GLYCOSCIENCE LABORATORIES Inc
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Publication date
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    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
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    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Definitions

  • the present invention relates to prevention and prevention of atopic dermatitis comprising low molecular weight hyaluronic acid as an active ingredient.
  • It relates to a pharmaceutical composition for treatment.
  • Atopic dermatitis is an allergic constitution called atopic predisposition, such as allergic asthma, allergic rhinitis, dermatitis, and chronic skin with itching caused by various stimuli. Is a disease.
  • the diagnostic criteria of the Japanese Dermatological Association define skin diseases mainly consisting of eczema with itching and atopic dermatitis that repeat exacerbations and remissions, and many patients have the ability to have atopic predisposition. Not necessary. Therefore, the term “atopic dermatitis” may be used for diagnosis, including contact dermatitis. In general, it exhibits chronic eczema symptoms over a wide area, becomes dry and blows white powder on the surface, and is accompanied by strong itching. Some patients may have red eczema, nodules, etc.
  • Tissue fluid leaches out from the wet phase, causing severe pain. When it becomes chronic, it becomes rough as if it were goosebumps, and the skin gradually thickens or sometimes has a lump-like wart-like rash.
  • Atopic dermatitis develops in early childhood and often remits spontaneously before reaching adulthood.
  • the goal is to alleviate the symptoms by symptomatic treatment with anti-itch drugs such as steroids and antihistamines.
  • anti-itch drugs such as steroids and antihistamines.
  • Treatment that suppresses excessive immunity by administration of external or internal steroids, or protects the dried part with a moisturizer such as petrolatum is the mainstream.
  • steroids that are said to have the highest therapeutic effect! / Are caused by a phenomenon called rebound that rebounds more strongly than the original symptom, and the effect is reduced by long-term continuous use. (Takifiraki 1) may occur.
  • topical steroids have been used for a long time Then, it is known that skin atrophy, induction of skin infection, and telangiectasia appear, and it is difficult to control steroid dosage and administration period according to symptoms. There has been a demand for the development of therapeutic agents with fewer side effects than steroids.
  • Patent Document 1 discloses a therapeutic drug for atopic dermatitis containing ⁇ -polylysine as an active ingredient and hyaluronic acid as a humectant.
  • Patent Document 2 describes that a sheet in which hyaluronic acid and hydrolyzed silk are contained in a silk nonwoven fabric is used for the prevention and treatment of atopic dermatitis.
  • Patent Document 3 discloses an external preparation for skin containing borage seed oil and vegetable ceramide extracted from wheat germ as main components and hyaluronic acid as a functional component.
  • Patent Document 4 describes a skin external preparation containing eicosapentaenoic acid or docosahexaenoic acid and hyaluronic acid as a moisturizing agent.
  • hyaluronic acid is used only as a moisturizing agent and is not contained as an active ingredient in the treatment of atopic dermatitis.
  • Hyaluronic acid is so-called high molecular weight hyaluronic acid (for example, weight average molecular weight of about 900,000) and does not contain low molecular weight hyaluronic acid, particularly hyaluronic acid tetrasaccharide.
  • Patent Document 1 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2005-035914
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-212715
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-053428
  • Patent Document 4 JP 2000-095683 A
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic agent with a high therapeutic effect that can be substituted for a steroid agent in the prevention and / or treatment of atopic dermatitis.
  • the present inventor has found that low molecular weight hyaluronic acid, particularly hyaluronic acid tetrasaccharide, has an effect of suppressing inflammation due to atopic dermatitis, and that administration can reduce symptoms of atopic dermatitis. I found it. [0008] That is, the present invention provides a therapeutic or prophylactic agent for atopic dermatitis comprising low molecular weight hyaluronic acid as an active ingredient.
  • low molecular weight hyaluronic acid is disaccharide (molecular weight about 400), trisaccharide (molecular weight about 400).
  • tetrasaccharide molecular weight about 800
  • pentasaccharide molecular weight about 1000
  • hexasaccharide molecular weight 1200
  • hyaluronic acid power molecular weight of about 800
  • a therapeutic agent having a high therapeutic effect and having no side effects or having no side effects when preventing and / or treating atopic dermatitis.
  • FIG. 1 shows the results of measuring the thickness of the left auricle of an atopic dermatitis model mouse in Example 1.
  • FIG. 2 is a color photograph of an affected area of an atopic dermatitis model mouse in Example 1.
  • FIG. 4 is a color photograph taken of an affected area of a patient in Example 2.
  • Hyaluronic acid is a macromolecular long-chain polysaccharide composed of a disaccharide repeating unit of D-glucuronic acid and N-acetyl-D-darcosamine, while oligosaccharides are also known.
  • the molecular weight hyaluronic acid is a hyaluronic acid disaccharide, trisaccharide, tetrasaccharide, pentasaccharide, or hexasaccharide (molecular weight of about 400 to about 1200), and particularly, hyanolonic acid tetrasaccharide.
  • the low molecular weight hyaluronic acid contained in the drug of the present invention basically, the 1-position of / 3-D-glucuronic acid and the 3-position of ⁇ D- ⁇ -acetyl-darcosamine 1 were combined.
  • the derivatives may be sugars in which those elements are bonded to multiple bonds, and these derivatives,
  • those having a hydrolyzable protecting group such as an acyl group can be used.
  • unsaturated sugars that may be unsaturated sugars include non-reducing terminal sugars, usually those in which the 4th and 5th carbon positions of glucuronic acid are unsaturated.
  • the low molecular weight hyaluronic acid used in the present invention include those extracted from natural products such as animals, those obtained by culturing microorganisms, and chemically or enzymatically synthesized. Any of these can be used. For example, it can be obtained by a known tissue extraction method and purification method, such as a living tissue force such as a chicken crown, trousers, skin, and joint fluid. It can also be produced by a fermentation method using bacteria belonging to the genus Streptococcus.
  • low molecular weight hyaluronic acid such as a disaccharide consisting of one disaccharide unit and a derivative thereof can be used.
  • low molecular weight hyaluronic acid of about 2 to 20 sugars can be mentioned, more preferably low molecular weight hyaluronic acid of 2 to 6 sugars (molecular weight of about 400 to about 1200), most preferably hyaluronic acid tetrasaccharide. It is.
  • low molecular weight hyaluronic acid is produced by known methods such as an enzymatic decomposition method, an alkaline decomposition method, a heat treatment method, and an ultrasonic treatment method (Biochem., 33 (1994) p6503-6507).
  • the acid is preferably produced by a method of reducing the molecular weight, a method of chemically or enzymatically synthesizing (Glycoconjugate J., (1993) p435-439, WO93 / 20827), and the like.
  • enzymatic degradation methods include hyaluronic acid-degrading enzymes (hyaluronidase (derived from testicles), hyaluronidase (derived from Treptomyces), hyaluronidase SD, etc.), chondroitinase AC, chondroitinase ACII, chondroitinase ACIII, chondroitinase ABC, etc.
  • Hyaluronic acid used in the present invention includes a pharmacologically acceptable salt form, and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used as necessary in the preparation.
  • alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt
  • alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt
  • tri (n A) amine salts such as amine salts, triethylenoamine salts, pyridine salts and amino acid salts.
  • the agent of the present invention can be used without any particular limitation, such as hyaluronic acid having a specific molecular weight alone or a mixture of hyaluronic acids having different molecular weights.
  • the therapeutic agent for atopic dermatitis of the present invention comprises hyaluronic acid as an active ingredient, and by administering an effective amount thereof to mammals including humans, symptoms of atopic dermatitis without adversely affecting the living body. Can be improved or prevented.
  • the drug of the present invention can be applied to the affected area and the surrounding skin with low molecular weight hyaluronic acid or a salt thereof as it is or together with a carrier, excipient, or other additives as necessary.
  • it can be formulated into an arbitrary dosage form and administered intra-tissue (injection), orally or menstrually.
  • Examples of the dosage form of the drug to be applied to the skin include ointments, lotions, and creams.
  • the base for these external preparations for skin is not particularly limited as long as it is a base that can be melted, blended or dispersed uniformly in an external preparation.
  • Examples thereof include, but are not limited to, acid, lecithin, purified water and the like.
  • the agent of the present invention may be added with an antioxidant, an antiseptic, a wetting agent, a thickening agent, a buffering agent, an adsorbent, a solvent, an emulsifier, a stabilizer, a surfactant, and the like, if necessary.
  • Agent can be added with an antioxidant, an antiseptic, a wetting agent, a thickening agent, a buffering agent, an adsorbent, a solvent, an emulsifier, a stabilizer, a surfactant, and the like, if necessary.
  • Agent can be added with an antioxidant, an antiseptic, a wetting agent, a thickening agent, a buffering agent, an adsorbent, a solvent, an emulsifier, a stabilizer, a surfactant, and the like, if necessary.
  • Agent can be added
  • an appropriate amount of an ointment containing about 0.05 to 5% of low molecular weight hyaluronic acid can be applied to the affected area and its surroundings several times a day.
  • hyaluronic acid tetrasaccharide can be applied to the affected area at a concentration of 1%.
  • the drug of the present invention can be used as a therapeutic agent for suppressing the progression of symptoms of atopic dermatitis or alleviating the symptoms by applying to the affected area. Applied to the skin or who has a predisposition for atopy but has not developed symptoms, or a patient with atopic dermatitis It can be applied to people who are highly likely to develop atopic dermatitis, such as those in their families, and can be used as a preventive agent to prevent recurrence of atopic dermatitis.
  • Inflammation of the left auricle was produced by sensitization and induction with PiCl in NC mice, and the effect of the HA 4 formulation was examined. As a result, it was observed that inflammation scores such as skin dryness, crust formation, bleeding, hair loss, wrinkling behavior, and auricular thickness associated with inflammation decreased.
  • the test substance, HA4 is specifically prepared by the method of Tawada et al. (Tawada A, Masa T, Oonuki ⁇ , Watanabe A, Matsuzaki Y, Asan A. Large-scale preparation, purirication, and characterization of hyaluronan oligosaccharides from 4- mers to 52-mers. Glycobiolog y. 2002; 12 (7): 421-6 ⁇ ).
  • As the test substance IV-4 formulation a formulation formulated as shown in Table 1 was used.
  • a base-only coating agent not containing ⁇ 4 was used as a control substance. Of the ingredients contained in this drug, except for ⁇ 4, it is a general base material and is known to be effective for skin diseases such as atopic dermatitis.
  • HA4 formulation manufactured by Glucose Research Institute, Inc .: LotNo.060607, HA formulation amount lmg / ml 1 hour before the third induction
  • 0.02 mL was applied to the left auricle using a disposable Brucellin syringe.
  • the HA4 formulation was administered for 5 weeks after the 3rd induction.
  • the remaining 1 group was administered with the control substances listed in Table 1 (manufactured by Glucose Science Laboratory: Lot No. 060607) as a negative control (Table 2).
  • the general condition of each mouse was observed at least once a day, and the body weight was measured at least once a week on the sensitization date, the test end date, and other days. Furthermore, the Student t t test was performed on the body weight and the scores of the following evaluation items.
  • the thickness of the left auricle of the mouse was measured using a mic mouth meter (manufactured by Mitutoyo). For reference, I also measured the right auricle! /.
  • Evaluation score asymptomatic (score 0), mild (score 1), moderate (score 2), severe (score 3)
  • the control group On the day following the administration of HA4 over 5 weeks (36th day of administration), the control group had 1.48 times the same and the test substance group had 1.39 times, and the thickness of the left auricle of the test substance group was higher than that of the control group. Significantly decreased.
  • the left auricle thickness in the test substance group showed a lower value compared to the control group at each measurement point on days 9, 16, 23, and 30 after the start of administration, and there was no significant difference. .
  • the thickness of the right auricle measured as a reference was 5% lower than that of the control group on the day after the 35th day of administration, and the test substance group showed a low value.
  • test substance group 4/5 cases at the 2nd induction, all cases at the 3rd induction, 1/5 cases on the 9th day of administration, mild dryness was observed.
  • Fig. 2 shows photographs of the left pinna of typical individuals in the control group and the test substance group on the 30th day after administration.
  • test substance group shows a lower value than the control group in each item of redness, edema, hair loss, dryness, and crust formation. It showed a low value. In all cases, there were no ulcers or tissue defects in the inflamed areas.
  • Figure 3 shows a graph summarizing the observation results of drought behavior for the control group and the test substance group. In both groups, the number of sputum at the first induction was high at the second induction, and only the test substance group was higher at the third induction.
  • the thickness of the right auricle which is the opposite side to which the test substance was applied, was significantly increased compared to the control group. This suggests that the entire body was moved to the other side. This strongly suggests a successful treatment for atopic dermatitis with systemic symptoms.
  • Example 2 Confirmation of therapeutic effect of HA4 in patients with atopic dermatitis
  • the agent of the present invention the HA4 combination coating agent shown in Table 1 was used.
  • a 16-year-old female (height: 169cm, weight: 50kg) suffering from atopic dermatitis was volunteered and the cream was applied.
  • the patient was diagnosed with atopic dermatitis at an early age and was not completely cured.
  • the patient presents with mild, chronic lesions such as infiltrative erythema, prurigo, crust, rupture, papules, and wrinkles.
  • the patient was applied the above cream on the inside of the elbow for a week after bathing in the morning and evening.
  • hyaluronic acid tetrasaccharide it is a general base material and is not known to be effective in treating atopic dermatitis. Therefore, this effect is considered to be the action of hyaluronic acid tetrasaccharide, suggesting that hyaluronic acid tetrasaccharide is effective in the treatment of atopic dermatitis.

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Description

明 細 書
アトピー性皮膚炎の治療薬又は予防薬
技術分野
[0001] 本発明は、低分子量ヒアルロン酸を有効成分とするアトピー性皮膚炎の予防及び
/又は治療のための医薬組成物に関する。
背景技術
[0002] アトピー性皮膚炎は、アトピー素因と呼ばれるアレルギー体質、例えばアレルギー 喘息、アレルギー性鼻炎、皮膚炎の蓴麻疹を起こしやすい体質の上に、様々な刺激 が加わって生じる痒みを伴う慢性の皮膚疾患である。 日本皮膚科学会の診断基準で は、増悪 ·寛解を繰り返す、痒みを伴う湿疹を主とする皮膚疾患とアトピー性皮膚炎 を定義し、患者の多くはアトピー素因を持つ力 アトピー素因を持つことを必要として いない。従って、広義には、接触性皮膚炎なども含めて診断上「アトピー性皮膚炎」と される場合がある。一般には、広範囲にわたって慢性湿疹の症状を呈し、乾燥して表 面が白い粉を吹いたようになり、強い痒みを伴う。患者によっては、赤い湿疹、結節な どができ、激しい痒みを伴ったり、
湿潤した局面から組織液が浸出して、激しい痛みを伴う。慢性化すると、鳥肌だった ようにザラザラしたものができ、皮膚が次第に厚くなつたり、しこりのあるイボ状の痒疹 力 Sでさることあある。
[0003] アトピー性皮膚炎は幼児期に発症し、成人に達する前に自然寛解することが多い。
しかし、成人まで持ち越す例や、成人してからの発症や再発する例が増加している。 アトピー性皮膚炎のアレルギー症状を根本治療する方法はなぐ基本的には、ステロ イドや抗ヒスタミン剤など、かゆみ止めの薬による対症療法により症状を緩和すること を目標としている。外用又は内用ステロイド剤の投与により過剰な免疫を抑制したり、 ワセリンなどの保湿剤により乾燥部分を保護する治療が主流である。
[0004] しかし、最も治療効果が高!/、と言われて!/、るステロイド剤は、本来の症状よりもさら に強くぶり返すリバウンドと呼ばれる現象を起こしたり、長期連続使用により効果の減 弱（タキフイラキシ一）を起こすこともある。また、長期に渡ってステロイド外用剤を連用 すると皮膚萎縮、皮膚感染症の誘発、毛細血管拡張といった障害が出てくることが知 られており、症状に応じたステロイドの投与量や投与期間などのコントロールは困難 である。ステロイドに代わる副作用が少ない治療薬の開発が求められてきた。
[0005] アトピー性皮膚炎による乾燥を防ぐため、保湿剤としてヒアルロン酸を含む治療剤 が開発されている。例えば、特許文献 1には、 ε -ポリリジンを有効成分とし、ヒアルロ ン酸を保湿剤として含有するアトピー性皮膚炎の治療薬が開示されている。特許文 献 2には、ヒアルロン酸と加水分解シルクを絹不織布に含有せしめたシートをアトピー 性皮膚炎の予防及び治療補助に使用することが記載されている。特許文献 3には、 ボリジ種子油と小麦胚芽から抽出された植物性セラミドを主成分とし、ヒアルロン酸を 機能性成分として含む皮膚外用製剤が開示されている。特許文献 4には、エイコサ ペンタエン酸またはドコサへキサェン酸と、保湿剤としてヒアルロン酸を含む皮膚外 用剤が記載されている。しかし、ヒアルロン酸は、あくまで保湿剤として使用されており 、アトピー性皮膚炎の治療における有効成分として含有されているものではない。ま た、ヒアルロン酸は、いわゆる高分子量のヒアルロン酸（例えば、重量平均分子量 90 0,000程度）であり、低分子量ヒアルロン酸、特にヒアルロン酸 4糖を含むものではな い。
特許文献 1 :特開 2005— 035914号公報
特許文献 2 :特開 2003— 212715号公報
特許文献 3：特開 2002— 053428号公報
特許文献 4 :特開 2000— 095683号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明は、アトピー性皮膚炎の予防及び/又は治療に際し、ステロイド剤に代替で きる治療効果の高!/、治療薬を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者は、低分子量ヒアルロン酸、特にヒアルロン酸 4糖にアトピー性皮膚炎によ る炎症を抑える効果があり、投与によりアトピー性皮膚炎の症状を軽減することができ ることを見いだした。 [0008] すなわち、本発明は、低分子量ヒアルロン酸を有効成分とするアトピー性皮膚炎の 治療又は予防薬を提供する。
[0009] さらに、本発明では、低分子量ヒアルロン酸は 2糖 (分子量約 400)、 3糖 (分子量約
600)、 4糖（分子量約 800)、 5糖（分子量約 1000)又は 6糖（分子量 1200)であって もよい。また、低分子量ヒアルロン酸力 ヒアルロン酸 4糖（分子量約 800)であること が好ましい。
発明の効果
[0010] 本発明によれば、アトピー性皮膚炎の予防及び/又は治療に際し、副作用が少な V、又は副作用がない、治療効果の高レ、治療薬が提供できる。
図面の簡単な説明
[0011] [図 1]実施例 1におけるアトピー性皮膚炎モデルマウスの左耳介厚を測定した結果を 園 2]実施例 1におけるアトピー性皮膚炎モデルマウスの患部を撮影したカラー写真 である。
園 3]実施例 1におけるアトピー性皮膚炎モデルマウスの搔痒行動を観察（回 /15分
Figure imgf000004_0001
[図 4]実施例 2における患者の患部を撮影したカラー写真である。
発明を実施するための最良の形態
[0012] ヒアルロン酸は、 D グルクロン酸と N ァセチルー D ダルコサミンとの 2糖繰り返 し単位から構成されている高分子の長鎖の多糖であり、一方、オリゴ糖も知られてい 本発明の低分子量ヒアルロン酸とは、ヒアルロン酸 2糖、 3糖、 4糖、 5糖又は 6糖（分 子量約 400〜約 1200)のヒアノレロン酸で り、とりわけ、ヒアノレロン酸 4糖力《望ましい。
[0013] 本発明に係る薬剤に含まれる低分子量ヒアルロン酸としては、基本的には /3 -D-グ ルクロン酸の 1位と β D— Ν-ァセチル-ダルコサミン一の 3位とが結合した 2糖単位 を少なくとも 1個含む 2糖以上のものでかつ β -D-グルクロン酸と β D— N ァセチ ノレ-ダルコサミン一とから基本的に構成されるものであれば、 2糖単位力 個または複 数個結合したものにそれらの要素が結合した糖であってもよぐまたこれらの誘導体、 例えば、ァシル基等の加水分解性保護基を有したもの等も使用し得る。該糖は不飽 和糖であってもよぐ不飽和糖としては、非還元末端糖、通常、グルクロン酸の 4， 5位 炭素間が不飽和のもの等が挙げられる。
[0014] 本発明で使用する低分子量ヒアルロン酸としては、具体的には動物等の天然物か ら抽出されたもの、微生物を培養して得られたもの、化学的もしくは酵素的に合成さ れたものなどいずれも使用することができる。例えば鶏冠、さい体、皮膚、関節液など の生体組織力、ら公知の抽出法と精製法によって得ることができる。またストレプトコッ カス属の細菌等を用いた発酵法によっても製造できる。
[0015] 本発明においては、上記 2糖単位 1個からなる 2糖およびその誘導体のような低分 子量のヒアルロン酸を使用することができる。好ましくは 2〜20糖程度の低分子量ヒア ルロン酸を挙げることができ、より好ましくは、 2〜6糖の低分子量ヒアルロン酸であり（ 分子量約 400〜約 1200)、最も好ましくはヒアルロン酸 4糖である。
[0016] 低分子量ヒアルロン酸は、具体的には、酵素分解法、アルカリ分解法、加熱処理法 、超音波処理法 (Biochem., 33(1994)p6503— 6507)等の公知の方法によってヒアルロ ン酸を低分子化する方法、化学的もしくは酵素的に合成する方法 (Glycoconjugate J. ，(1993)p435— 439、 WO93/20827)などで製造することが好ましい。例えば酵素分解 法としては、ヒアルロン酸分解酵素 (ヒアルロニダーゼ (睾丸由来)、ヒアルロニダーゼ (S treptomyces由来)、ヒアルロニダーゼ SDなど)、コンドロイチナーゼ AC、コンドロイチ ナーゼ ACII、コンドロイチナーゼ ACIII、コンドロイチナーゼ ABCなどのヒアルロナン を分解する酵素をヒアルロナンに作用させてヒアルロナンオリゴ糖を生成する方法 (新 生化学実験講座「糖質 II プロテオダリカンとグリコサミノダリカン一」 p244— 248、 199 1年発行、東京化学同人参照)などが挙げられる。
[0017] また、アルカリ分解法としては、例えばヒアルロン酸の溶液に 1N程度の水酸化ナト リウム等の塩基を加え、数時間加温して、低分子化させた後、塩酸等の酸を加えて中 和して、低分子量ヒアルロン酸を得る方法などが挙げられる。本発明で用いるヒアル ロン酸は、薬理学的に許容可能な塩の形態を包含し、製剤上の必要に応じて、その 薬学上許容できる塩を用いることができる。例えばナトリウム塩、カリウム塩などのァノレ カリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、トリ (n ブチ ル)アミン塩、トリエチノレアミン塩、ピリジン塩、アミノ酸塩等のアミン塩などであることが できる。
[0018] 本発明の薬剤は、特定の分子量のヒアルロン酸単独又は異なる分子量のヒアルロ ン酸を混合物など特に限定することなく使用できる。本発明のアトピー性皮膚炎の治 療剤はヒアルロン酸を有効成分とするものであり、その有効量をヒトを含む哺乳動物 に投与することによって、生体に悪影響を与えることなくアトピー性皮膚炎の症状を 改善又は予防することができる。
[0019] 本発明の薬剤は、低分子量ヒアルロン酸又はその塩を、そのまままたは必要に応じ て担体、賦形剤、その他の添加物と共に患部及びその周囲の皮膚に塗布することが できる。あるいは、任意の剤形に製剤化して、組織内投与（注射）、経口投与又は経 月昜投与すること力 Sできる。
[0020] 皮膚に塗布する薬剤の剤形としては、軟膏、ローション剤、クリーム剤が例示できる 。これらの皮膚外用剤の基剤としては、一般に外用製剤中に均一に融解、配合又は 分散し得る基剤であれば特に限定は無い。例えば、ワセリン、ひまし油、シリコン、ス クヮラン、アタリノレ酸ナトリウム、ベへニルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、 ステアリルアルコール、エタノール、バチルアルコール、フエノキシエタノール、 1 , 3— ブチレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸、レシチン、精製水等が 例示できるが、これらに限定されない。
[0021] また、本発明の薬剤は、必要に応じて、抗酸化剤、防腐剤、湿潤剤、粘稠剤、緩衝 剤、吸着剤、溶剤、乳化剤、安定化剤、界面活性剤等の添加剤を加えることができる
〇
[0022] 投与量は、低分子ヒアルロン酸を 0. 05〜5%程度含有する軟膏剤の適量を、患部 及びその周辺部に 1日数回塗布することができる。例えば、ヒアルロン酸 4糖として 1 %濃度で患部に塗布することができる。アトピー性皮膚炎の予防に用いる場合には、 アトピー性皮膚炎の発症しやすい個所に同様に塗布する。
[0023] 本発明の薬剤は、患部に塗布することによりアトピー性皮膚炎の症状の進行を抑え たり、症状を緩和したりするための治療薬として使用することができ、また、患部の周 辺に塗布したり、アトピー素因を持つが発症していない者、アトピー性皮膚炎の患者 が家族にいる者などアトピー性皮膚炎が発症する可能性が高い者に塗布したり、アト ピー性皮膚炎の再発防止などのために予防薬として使用することができる。
実施例
[0024] 以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこ れらの実施例に限定されるものではない。
[実施例 1：アトピー性皮膚炎モデルマウスを用いた HA4の治療効果の確認]
NCマウスに PiClによる感作、誘導により左耳介の炎症を作製し、これに対する HA 4配合塗布剤の影響を検討した。その結果、炎症に伴う皮膚の乾燥、痂皮形成'出 血、脱毛、搔痒行動ならびに耳介厚等の炎症スコアが低減することが認められた。
[0025] <皮膚炎モデルマウスの作成〉
9週齢の NC/Nga Sicマウスの雄 12匹を日本エスエルシー株式会社より入手し、 受入時に外観の検査を行い全例に異常のないことを確認した後、飼育室へ搬入した 。飼育は、温度 22 ± 2°C、相対湿度 55 ± 15%、換気回数 12回/時、明暗時間 12 時間に設定した飼育室にて、プラスチック製ケージ（14. 5 X 26. 0 X 12. 5cm)を用 いて 1匹ずつ飼育した。飼料は固型飼料ローデンラボダイエット EQ (日本エスルシー 株式会社、 LotNo. AUG24062)を、飲料水は公共水道水をそれぞれ毎日自由摂 取させた。 9日間の馴化後、馴化期間中の体重増加、一般状態および操作部位の良 好な動物を 10匹選び、無作為に 5匹ずつの 2群に分けた。
[0026] 全例について、デイスポーザブルツベルクリン用シリンジを用いて 5%PiCl/ェタノ ール 4 :アセトン 1溶液を、予めバリカンで除毛したマウスの腹部に一匹当たり 0. 05m L塗布し、四肢にー肢当たり 0· 02mL塗布した。さらに、デイスポーザブルッベルクリ ン用シリンジを用いて、感作 4日後より、 l %PiClォリーブオイル溶液を、マウスの左 耳介部に 0. 02mL、 1週間間隔で 3回、左耳介の炎症を確認するまで塗布誘導して 、皮膚の炎症モデルを作成した。
[0027] <被験物質の調製〉
被験物質である HA4は具体的には、 Tawadaらの方法（Tawada A, Masa T， Oonuki γ， Watanabe A, Matsuzaki Y, Asan A. Large-scale preparation, purirication, and c haracterization of hyaluronan oligosaccharides from 4-mers to 52-mers. Glycobiolog y. 2002; 12(7):421-6·)により調製した。また、被験物質である ΗΑ4配合塗布剤は、 表 1に記載のとおりに配合したものを使用した。対照物質として、 ΗΑ4を含まない基 剤のみの塗布剤を使用した。この薬剤に含まれる成分のうち ΗΑ4以外は、一般的な 基材であり、アトピー性皮膚炎などの皮膚疾患に効果があることは知られてレ、なレ、。
[表 1]
Figure imgf000008_0001
[0029] <被験物質の投与 >
1群には、誘導 3回目の誘導 1時間前に表 1に記載の被験物質である HA4配合塗 布剤（株式会社糖質科学研究所製： LotNo.060607、 HA配合量 lmg/ml)を 1日 1回左耳介にディスポーザブルッベルクリン用シリンジを用いて 0. 02mL塗布投与し た。 HA4配合塗布剤の投与は、誘導 3回目以降 5週間にわたって行った。残りの 1群 は陰性対照として、表 1に記載の対照物質 (株式会社糖質科学研究所製： Lot No. 060607)を投与した（表 2)。
[0030] [表 2] 群 投与区分 動物数 （匹） 被験物質群 P i C 1 による感作 ·誘 ¾及び H A 4塗布 5
対照群 P i C 1 による慼作■誘導及び基剤のみ （対照） 5
[0031] <評価〉
各マウスの一般状態を 1日 1回以上観察し、感作日、試験終了日およびその他週 1 回以上体重測定した。さらに、体重及び下記の評価項目のスコアについて、 Studen t t検定を行った。
[0032] (1)耳介厚計測
感作前、各誘導塗布前ならびに被験物質投与開始日より週 1回の各投与前に、マ イク口メーター（Mitutoyo社製）を用いて、マウスの左耳介の厚さを計測した。なお、 参考のため右耳介につ!/、ても計測した。
(2)皮膚症状の観察
各誘導塗布の直前ならびに被験物質投与開始日より週 1回、投与直前に、マウスの 左耳
介について、以下の項目を観察 ·評価した。
観察項目：発赤、浮腫、脱毛、乾燥、痂皮形成 ·出血、潰瘍 ·組織欠損等 評価スコア：無症状 (スコア 0)、軽度（スコア 1)、中等度（スコア 2)、重度（スコア 3)
(3)搔痒行動の観察
各誘導塗布後 1時間ならびに被験物質投与開始日より週 1回各投与後 1時間から、 それぞれ約 15分間、塗布部の搔痒行動を観察し、引つ搔き回数をカウントした。試 験終了日に全例のマウスの耳介を写真撮影した。
[0033] <試験結果及び考察〉
体重は、対照群に対して被験物質群に有意な差はみられず、対照群及び被験物 質群ともにアトピー性皮膚炎症状を示したこと以外に異常は見られなかった。 [0034] 1.耳介厚計測（図 1)
左耳介は、対照群及び被験物質群ともに感作後、誘導開始の 1週間後には上昇し 、 2週間後には感作時の厚さに対して両群ともに約 2. 1倍に達し、アトピー性皮膚炎 の症状を呈していた。
HA4の 5週間にわたる投与の翌日（投与第 36日）には、対照群が同 1. 48倍、被 験物質群同 1. 39倍となり、被験物質群の左耳介厚は対照群と比べて有意に減少し た。なお、投与開始後 9、 16、 23、 30日の各測定時点で対照群に比較して被験物 質群の左耳介厚は低値を示した力 S、有意な差はみられなかった。参考として測定し た右耳介厚は、投与第 35日の翌日に対照群に対して 5%水準で被験物質群が低値 を示した。
[0035] 2.皮膚症状観察
(発赤）
対照群は、左耳介皮膚に第 2回誘導時に 2/5例、第 3回誘導時に全例、投与第 9 日に対照群の 2/5例、軽度の発赤が認められた。
被験物質群は、第 2回誘導時に 3/5例、第 3回誘導時に全例に、軽度の発赤が認 められた。投与第 9日に被験物質群の 1/5例に軽度の発赤が認められ、投与第 23 日に被験物質群 1/5例のそれぞれに軽度の発赤が認められた。
[0036] (浮腫）
第 3回誘導 ·投与第 1日、投与第 9日、投与第 16日に両群とも全例、軽度の浮腫が 認められた。
(乾燥）
対照群は、第 2回ならびに第 3回誘導時に全例に軽度の乾燥が認められ、投与第 9 日に 2/5例、投与第 16日、 23日に 1/5例、軽度の乾燥が認められた。
被験物質群は、第 2回誘導時に 4/5例、第 3回誘導時に全例、投与第 9日に 1/5 例、軽度の乾燥が認められた。
[0037] (痂皮形成'出血）
第 2回誘導時に対照群の全例に軽度、第 3回誘導時に 1/5例に中等度、 3/5例 に軽度、投与第 9日に 4/5例、投与第 16日に 1/5例、投与第 23日に 2/5例の軽 度の痂皮形成 ·出血を認めた。
第 2回誘導時に被験物質群の全例、第 3回誘導時に 3/5例、投与第 9日に 2/5 例、投与第 16日に 1/5例の軽度痂皮形成 ·出血を認めた。
全例に皮膚の潰瘍'組織の欠損はみられなかった。
[0038] (脱毛）
第 3回誘導時ならびに投与第 9日の両群全例に脱毛を認めた。投与第 16日の対 照群は 4/5例、被験物質群は 2/5例の脱毛を認め、被験物質群が対照群に対し て 5%水準で有意に低値を示した。投与第 30日における対照群及び被験物質群の 典型的な個体の左耳介の写真を図 2に示す。
[0039] このように、発赤、浮腫、脱毛、乾燥、痂皮形成 '出血の各項目で対照群に対して 被験物質群が低値を示す例があり、投与第 16日の脱毛では有意に低値を示した。 なお、全例の炎症部位に潰瘍 ·組織の欠損はみられなかった。
[0040] 3.搔痒行動の観察
対照群及び被験物質群について搔痒行動の観察結果をまとめたグラフを図 3に示 す。第 1回誘導時の搔痒回数に対して両群とも第 2回誘導時には高値を示し、第 3回 誘導時には被験物質群のみがさらに高値を示した。
投与第 9日以降投与第 35日までは、投与第 30日の対照群の高値を除き、両群とも に搔痒回数は漸次低減した。投与第 23日、 30日、 35日の翌日（36日）の被験物質 群は、対照群に対して低値を示したが、有意な差はみられなかった。
[0041] 以上、 NCマウスに PiCl感作 '誘導により作製した炎症に対して被験物質を投与す ることによって脱毛、搔痒行動ならびに耳介厚等の炎症スコアが低減した。これらの 結果は、 HA4の投与により、アトピー性皮膚炎モデルマウスにおける症状が緩和さ れることを意味し、 HA4はアトピー性皮膚炎の治療に有効であることを強く示唆する ものである。
[0042] また、被験物質を塗布した反対側である右耳介厚におレ、て、対照群と比較して有 意に耳介厚が増加したことは、塗布した HA4が皮膚から血中に移行し、全身を巡つ て反対側へ作用したことを示唆する。このことから、全身症状を呈するアトピー性皮膚 炎においての治療に奏功を示すことを強く示唆するものである。 [0043] [実施例 2：アトピー性皮膚炎患者における HA4の治療効果の確認] 本発明の薬剤として、表 1に記載の HA4配合塗布剤を使用した。
[0044] 16歳女性（身長 169cm、体重 50kg)のアトピー性皮膚炎に罹っている患者をボラ ンティアとして、上記クリーム剤を塗布した。この患者は、幼少時にアトピー性皮膚炎 と診断されており、完治していない。浸潤性紅斑、痒疹、痂皮、搔破、丘疹、搔痒など 軽度慢性病変を呈している。患者に上記クリーム剤を朝と夜の入浴後に肘の内側に 1週間塗布した。投与後一週間で、慢性病変及び搔痒が消失した（図 4)。ヒアルロン 酸 4糖以外は一般的な基材であり、アトピー性皮膚炎の治療に効果があることは知ら れていない。したがって、この効果は、ヒアルロン酸 4糖の作用であると考えられ、ヒア ルロン酸 4糖はアトピー性皮膚炎の治療に有効であることが示唆された。

Claims

請求の範囲
[1] 低分子量ヒアルロン酸を有効成分とするアトピー性皮膚炎の治療又は予防薬。
[2] 低分子量ヒアルロン酸が 2糖〜 6糖の低分子量ヒアルロン酸である請求項 1に記載 の治療又は予防薬。
[3] 低分子量ヒアルロン酸力 ヒアルロン酸 4糖である請求項 1に記載の治療又は予防
：。
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