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WO2007135970A1 - ヘテロ環系－シンナミド誘導体 - Google Patents

ヘテロ環系－シンナミド誘導体 Download PDF

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WO2007135970A1
WO2007135970A1 PCT/JP2007/060188 JP2007060188W WO2007135970A1 WO 2007135970 A1 WO2007135970 A1 WO 2007135970A1 JP 2007060188 W JP2007060188 W JP 2007060188W WO 2007135970 A1 WO2007135970 A1 WO 2007135970A1
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WO
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group
substituted
substituent
substituents
alkyl
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2007/060188
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English (en)
French (fr)
Inventor
Teiji Kimura
Koki Kawano
Eriko Doi
Noritaka Kitazawa
Takehiko Miyagawa
Nobuaki Sato
Toshihiko Kaneko
Kogyoku Shin
Koichi Ito
Mamoru Takaishi
Takeo Sasaki
Hiroaki Hagiwara
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai R&D Management Co Ltd
Original Assignee
Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to JP2008516661A priority patent/JPWO2007135970A1/ja
Priority to AU2007252644A priority patent/AU2007252644A1/en
Priority to EP07743623A priority patent/EP2019094A4/en
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Priority to IL195296A priority patent/IL195296A0/en
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to an A
  • a ⁇ amyloid beta
  • Alzheimer's disease is a disease characterized by the formation of senile plaques and neurofibrillary tangles as well as neuronal degeneration and loss.
  • the treatment of Alzheimer's disease is limited to symptomatic treatment with symptom ameliorating agents represented by acetylcholinesterase inhibitors, and a fundamental therapeutic agent that suppresses the progression of the disease has been developed!
  • Development of a method for controlling the cause of the pathogenesis is necessary for the creation of a therapeutic agent for Alzheimer's disease.
  • a ⁇ protein which is a metabolite of amyloid precursor protein (hereinafter referred to as APP), is thought to be greatly involved in the degeneration / dropout of neuronal cells and the development of dementia symptoms (for example, Non-Patent Document 1). 2).
  • the main components of 8 proteins are A ⁇ 40, which consists of 40 amino acids, and 42 ⁇ 42, which has 2 amino acids added to the C-terminal. These ⁇ ⁇ 40 and 42 are highly cohesive (see, for example, Non-Patent Document 3), are the main constituents of the elderly population (see, for example, Non-Patent Documents 3, 4, and 5), and are also familial Alzheimer's.
  • a j8 is produced by APP being cleaved by beta secretase and then cleaved by gamma secretase. For this reason, attempts have been made to create inhibitors of gamma secretase and beta secretase for the purpose of reducing A ⁇ production.
  • Many of these secretase inhibitors already known include peptides such as L-685, 458 (see, for example, Non-Patent Document 9) and LY-411575 (see, for example, Non-Patent Documents 10, 11, and 12). Or peptidomimetics.
  • Non-patent literature l Klein WL, 7 others, Alzheimer's disease— affected brain: Presence of oligomeric A ⁇ ligands (ADDLs) suggests a molecula r basis for reversible memory loss, Proceeding National Academy of Science USA 2003, Sep 2; 100 (18), p. 10417— 10422.
  • ADDLs oligomeric A ⁇ ligands
  • Non-Patent Document 2 Nitsch RM, 16 others, Antibodies against ⁇ -amyloid si ow cognitive decline in Alzheimer's disease, Neuron, 2003, May
  • Non-Patent Document 3 Jarre tt JT, 2 others, The carboxy terminus of the ⁇ am yloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: Impl ications for the pathogenesis of Alzheimer's disease, Biochemistry, 1993, 32 (18) , p. 4693— 4697.
  • Patent Document 4 Glenner GG, 1 other, Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascula r amyloid protein, Biochemical and oiophysical research communic ations, 1984, May 16, 120 (3), p. 885—890.
  • Non-Patent Document 5 Masters CL, 5 others, Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome, Proceeding National Academy of Science USA, 1985 Jun, 82 (12), p. 4245— 4249.
  • Non-Patent Document 6 Gouras GK, 11 others, Intraneuronal ⁇ ⁇ 42 accumulation in human brain, American Journal of Pathology, 2000, Jan, 15 6 (1), p. 15-20.
  • Non-Patent Document 7 Scheuner D, 20 others, Secreted amyloid ⁇ -protein sim ilar to that in the senile plaques of Alzheimer s disease is increa sed in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer s disease, Nature Medicine, 1996, Aug, 2 (8), p. 864-870.
  • Non-Patent Document 8 Forman MS, 4 others, Differential effects of the swedis h mutant amyloid precursor protein on ⁇ -amyloid accumulation a nd secretion in neurons and nonneuronal cells, The Journal of Bi ological Chemistry, 1997, Dec 19, 272 (51), p. 32247-32253.
  • Non-Patent Document 9 Shearman MS, 9 others, L— 685, 458, an Aspartyl Prot ease Transition State Mimic, Is a Potent Inhibitor of Amyloid ⁇ ⁇ Protein Precursor y— Secretase Activity, Biochemistry, 2000, Aug 1, 39 (30), p. 8698-8704.
  • Non-Patent Document 10 Shearman MS, 6 others, Catalytic Site-Directed ⁇ —Se cretase and omplex Inhibitors Do Not Discriminate Pharmacologically betweeen Notch S3 and ⁇ — APP Clevages, Biochemistry, 2003,
  • Non-patent literature ll Lanz TA, 3 others, Studies ⁇ ⁇ ⁇ pharmacodynamics in the brain, cerebrospinal fluid, and plasma in young (plaque— fr ee) Tg2576 mice using the y—secretase inhibitor N2— [(2S) — 2 — (3, 5 ⁇ dif luorophenyl) — 2— hydroxyethanoyl] Nl— [(7S) — 5— methyl — 6— oxo— 6, 7— dihydro— 5H— dibenzo [b, d] azepin— 7— yl] — L— alanina mide (LY— 411575), The journal of pharmacology and experiment al therapeutics, 2004, Apr, 309 (1), p. 49— 55.
  • Non-Patent Document 12 Wong GT, 12 others, Chronic treatment with the ⁇ -s ecretase inhibitor LY—411, 575 inhibits ⁇ -amyloid peptide produ ction and alters lymphopoiesis and intestinal cell differentiation, The journal of biological chemistry, 2004, Mar 26, 279 (13), p. 12876-12882.
  • the inventors of the present invention have made extensive studies! ⁇ The first discovery of a non-peptidic cinnamidine compound that suppresses the production of A ⁇ 40 and 42 from APP, and it is represented by Arno-Ima-Ichi disease. The present invention has been completed by finding a prophylactic or therapeutic agent for diseases caused by ⁇ 2.
  • the present invention provides:
  • Ar represents a triazolyl group or a tetrazolyl group, which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A1;
  • Ar may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A2.
  • R 1 and R 2 are identical
  • (1) is the same or different and represents a group selected from the following substituent group A4,
  • Substituent group A4 may be substituted with 1 or 4 substituents selected from group A4, and may have the formula (II)
  • Substituent group A4 selected from the group A4 may be substituted with one or four substituents of formula (III) [Chemical Formula 3]
  • V represents an integer of 4] 6 or 20-membered non-aromatic heterocyclic group
  • Substituent group A4 is selected from 1 to 4 substituents selected from formula (IV)
  • Substituent group A4 may be substituted with one or four substituents selected from A4, and the formula:
  • Substituent group A4 force is also selected 1 or 4 and may be substituted with 4 substituents.
  • Substituent group A4 force is also selected 1 or 4 and may be substituted with 4 substituents.
  • Z represents (1) a methine group or (2) a nitrogen atom, and R 7 is selected from the following substituent group A3.
  • N, n and n are the same or different and represent an integer of 0 to 4 a b c
  • R 1 and R 7 form a cyclic group represented by the above-mentioned meaning]] or a pharmacologically acceptable salt thereof;
  • Substituent group Al (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) cyano group, (4) nitro group, (5) C 3-8 cycloalkyl group, (6) C2-6 alkyl group (7) C2-6 alkyl group, (8) C1 6 alkoxy group, (9) C3-8 cycloalkoxy group, (10) formyl group, (ll) Cl-6 alkylcarbonyl group and (12 ) C1-6 alkyl group (the C1 6 alkyl group is selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C16 alkoxy group, a C3-8 cycloalkyl group and a C16 alkyl carbonyl group 1 To 3 substituents).
  • Substituent group A2 (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) cyano group, (5) C1 6 alkoxy group (the C1 6 alkoxy group is a halogen atom, cyano group, C1 — 6-alkoxy group, C2-6 alkyl group, C2-6 alkyl group and C3-8 cycloalkyl group are also selected as 1 group force, and may be substituted with 3 substituents. ), (6) C3-8 cycloalkoxy group, (7) C2-6 alkyloxy group and (8) C2-6 alkyloxy group substituent group A3: (1) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) Substituent group A4 selected from 1!
  • Substituent group A4 force is also selected 1 or 3 may be substituted with 3 or 14 substituents, a 14-membered aromatic heterocyclic group, (5) a C1-6 alkyl group (the C16 alkyl group is a formyl group, a halogen atom) , Hydroxyl group, Hydroxyl with Mamorumoto, Shiano group, C2- 6 Aruke - le group, C2- 6 alkyl group, C3- 8 cycloalkyl group, C1 6 alkoxy, C1 6 alkylthio groups, C 16 alkylsulfier group, C16 alkylsulfol group, C1-6 alkylcarbonyl group, amino group (the amino group may be substituted with a C16 alkyl group having 1 to 5 halogen atoms as appropriate) Good, substituent group A4 force may be substituted with 1 to 3 substituents selected, 6 or 14-member
  • Substituent group A4 (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) cyano group, (5) nitrile group, (6) C3-8 cycloalkyl group, (7) C2— 6 alkyl group, (8) C2-6 alkyl group, (9) C3-8 cycloalkoxy group, (10) C3-8 cycloalkylthio group, (11) formyl group, (12) C 1— 6 alkyl carbo groups, (13) C 1-6 alkylthio groups, (14) C 1-6 alkyl sulfier groups, (15) C 1-6 alkyl sulfol groups, (16) hydroxyimino groups, ( 17) C1-6 alkoxyimino group, (18) Substituent group A4 force may be substituted with 1 to 3 selected substituents ⁇ C1-6 alkyl group, (19) Substituent group A4 selected 1 or 2 and a C1-6 alkoxy group, (20) an amino group which may be
  • Ar is (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a C3-8 cycloalkyl group, (4) a C2-6 alkyl group, (5) a C2-6 alkyl group and ( 6) C1-6 alkyl group (wherein the C1-6 alkyl group may be substituted with 1 or 3 halogen atoms), and may be substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of A compound or a pharmacologically acceptable salt described in 2) above, which is a tetrazolyl group;
  • Ar is (1) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) cyano group, (6) C1-6
  • An alkoxy group (the C1-6 alkoxy group is substituted with 1 to 3 substituents selected from the group power of C2-6 alkyl group, C2-6 alkyl group and C3-8 cycloalkyl group).
  • C2-6 alkyloxy group and (8) C2-6 alkyloxy group are also selected, and may be substituted with 1 or 3 substituents.
  • X force -CR 3 CR 4 - (wherein, R 3 and R 4 are the same or different and each is a substituent selected from lower Symbol Substituent Group A3), the 1) according A compound or a pharmacologically acceptable salt;
  • Substituent group A3 1) selected from (1) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) substituent group A4, 6 or 14 membered with 3 substituents Aromatic hydrocarbon ring group, (4) Substituent group A4 force is also selected 1 or 3 and substituted with 3 substituents, 5 or 14 membered aromatic heterocyclic groups, (5) C1— 6 alkyl group (the C1 6 alkyl group is a formyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, a hydroxyl group having a protecting group, a cyan group, a C2-6 alkyl group, a C2-6 alkyl group, a C3-8 cycloalkyl group) Group, C1 6 alkoxy group, C1 6 alkylthio group, C 16 alkyl sulfier group, C 16 alkyl sulfol group, C 1 6 alkyl carbonyl group, amino group (the amino group is substituted with 1 to 5 halogen atoms
  • substituent group A4 force substituted with 1 to 3 substituents selected, 14-membered aromatic hydrocarbon ring, substituent group A4 force selected 1 or 3 selected by substitution with 3 substituents 14-membered aromatic heterocyclic group from substituent group A4 1 or 3 substituents selected, 6 or 14-membered non-aromatic hydrocarbon ring group, substituent group A4 force is also selected 1 or 3 substituents 14-membered non-aromatic heterocyclic group and —X—A (wherein X represents an imino group, O or —S—, and A represents a substituent group A4 force selection) Selected from 1 to 3 substituents, 6 represents a 14-membered aromatic hydrocarbon ring group, or 5 represents a 14-membered aromatic heterocyclic group). 1 and 3 and may be substituted with 3 substituents !,) and (6) C1-6 alkoxy groups.
  • Substituent group A4 (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) cyano group, (5) nito (6) C3-8 cycloalkyl group, (7) C2-6 alkyl group, (8) C2-6 alkyl group, (9) C3-8 cycloalkoxy group, (10) C3— 8 cycloalkylthio group, (11) formyl group, (12) C 1-6 alkylcarbole group, (13) C 1-6 alkylthio group, (14) C1-6 alkylsulfier group, (15) C 1-6 alkylsulfonyl group, (16) hydroxyimino group, (17) C1-6 alkoxyimino group, (18) substituent group A4 force may be substituted with 1 to 3 selected substituents ⁇ C 1-6 alkyl group, (19) selected from substituent group A4!
  • substituent group A4 Amino group optionally substituted with 1 or 2 substituents selected, (21) Carbamoyl group optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from substituent group A4, (22) Substitution Group A4 Selected from 1 or 3 substituents, 6 or 14-membered aromatic hydrocarbon ring, (23) Substituent group A4 force is also selected 1 or 3 It may be substituted with a substituent, 5 or 14-membered aromatic heterocyclic group, (24) may be substituted with 1 to 3 substituents selected from substituent group A4!
  • X force CR 31 CR 41 (where R 31 is a group consisting of (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a C1-6 alkyl group, and (4) a C1 6 alkoxy group). R 41 may be substituted with (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, or (3) a substituent selected from the group of substituents A5.
  • Substituent group A5 (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) cyano group, (5) C3 8 cycloalkyl group, (6) C3-8 cycloalkoxy group, (7) C1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group may be substituted with 1 to 5 halogen atoms), (8) C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group is 1 !, And (9) an amino group (the amino group may be substituted with a C1 6 alkyl group having 1 or 5 halogen atoms as appropriate).
  • X force -CR 32 CR 42 - (wherein, R 32 represents a hydrogen atom or a halogen atom, R 42 represents a hydrogen atom, a halogen atom, C1- 6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group Represents a substituent which may be substituted with a C3-8 cycloalkyl group or a phenyl group! And a group strength which is also a phenyl group)), 1), 9) above Or 10) the compound or pharmacologically acceptable salt thereof;
  • R 12 1 and R 2 are the same or different and the following substituent group A4 force is also selected, the compound or pharmacologically acceptable salt described in 1) above;
  • Substituent group A4 (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) cyano group, (5) nitrile group, (6) C3-8 cycloalkyl group, (7) C2— 6 alkyl group, (8) C2-6 alkyl group, (9) C3-8 cycloalkoxy group, (10) C3-8 cycloalkylthio group, (11) formyl group, (12) C 1— 6 alkyl carbo groups, (13) C 1-6 alkylthio groups, (14) C 1 -6 alkyl sulfier groups, (15) C 1-6 alkyl sulfonyl groups, (16) hydroxyimino groups, (17) C1-6 alkoxy imino groups, (18) substituent groups A4 force selected C 1-6 alkyl group substituted with 1 to 3 substituents, (19) 1 selected from substituent group A4, or C 1-6 substituted with 3 substituents An alkoxy group, (20) an amino group optionally substituted with
  • R 13 is a group selected from the following substituent group A8, and R 2 is a group selected from the following substituent group A6.
  • Substituent group A6 (1) hydrogen atom, (2) C3-8 cycloalkyl group, (3) C3-8 cycloalkyl group, (4) C1 6 alkyl group (the C1 6 alkyl group is a halogen atom, hydroxyl group) Cano group, C3-8 cycloalkyl group, C3-8 cycloalkoxy group, formyl group, C1-6 alkylthio group, hydroxyimino group, C1-6 alkoxyimino group, C1-6 alkoxy group, amino group (the amino group)
  • the group may be substituted with a C16 alkyl group having 1 to 5 halogen atoms as appropriate), or may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A7.
  • Substituent group A7 (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) cyano group, (5) C3 8 cycloalkyl group, (6) C3-8 cycloalkoxy group, (7) (1) C1-6 alkyl group, (8) C1-6 alkylthio group, (9) C1-6 alkylsulfur group, (10) C1-6 alkylsulfol group, (11) C1-6 alkyl group (the C1 The 6 alkyl group includes a halogen atom, a C1-6 alkyl group, a 6 to 14 membered aromatic hydrocarbon ring group, a 5 to 14 membered aromatic heterocyclic group, and —O—A 3 (where A 3 is 6 Or a 14-membered aromatic hydrocarbon group or a 5-membered 14-membered aromatic heterocyclic group) which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of ), (12) C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group may
  • Substituent group A8 (1) hydrogen atom, (2) C1-6 alkyl group (the C16 alkyl group is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C3-8 cycloalkyl group, a C3-8 cycloa Lucoxy group, formyl group, C1 6 alkyl group (The C1 6 alkyl group can be substituted by 1 or 2 on the same carbon atom on the C1-6 alkylene group, and the two C1 6 alkyl groups are bonded.
  • C1 6 alkyl group can be substituted by 1 or 2 on the same carbon atom on the C1-6 alkylene group, and the two C1 6 alkyl groups are bonded.
  • a cyclic group (the methylene group on the ring of the cyclic group may be substituted with 1 oxygen atom))), a C1-6 alkoxy group
  • An amino group (the amino group may be optionally substituted with a C16 alkyl group having 1 to 5 halogen atoms), or 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A7 may be substituted! /, 6 or 14-membered aromatic hydrocarbon ring group, selected from substituent group A7 1 to 3 Substituted by substituents ⁇ 5 or 14 membered aromatic heterocycle, selected from substituent group A7 1!
  • R 1 is a C1 6 alkyl group (the C1 6 alkyl group is a hydrogen atom, C3-8 cycloalkoxy group, C1 6 alkyl group (the C1 6 alkyl group is the same carbon atom on the C1 6 alkylene group) 1 or 2 can be substituted, and the two C16 alkyl groups can form a cyclic group together with the carbon atoms to which they are attached (the methylene group on the ring of the cyclic group can be substituted with one oxygen atom).
  • C1-6 alkoxy groups substituents 1 or 3 substituents selected from group A9, 6 or 14 membered aromatic hydrocarbon ring groups, 1 or 3 substituents selected from substituent group A9 Substituted with a group ⁇ 5 or 14-membered aromatic heterocyclic group or —O—A 4 (wherein A 4 is substituted with 1 or 3 substituents selected from the substituent group A9) 6 or 14-membered aromatic hydrocarbon ring group or substituent group A9, which may be substituted with 1 or 3 substituents, or 5 or 14-membered aromatic heterocycles.
  • R 2 is (1) a hydrogen atom or (2) a Cl-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is a hydroxyl group, a C3-8 cycloalkyl group, a C3-8 cycloalkoxy group).
  • a C16 alkylthio group, an amino group (the amino group may be substituted with a C1-6 alkyl group suitably having 1 to 5 halogen atoms), and a substituent group A9.
  • a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to 1), 12) or 13) which may be substituted with 1 or 3 substituents selected from the group consisting of: : (l) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a C3-8 cycloalkyl group, (4) a C3-8 cycloalkoxy group, (5) a C1-6 alkyl group (the C16 alkyl group is a halogen And 6-6 C1-6 alkoxy groups (wherein the C1-6 alkoxy group is 1 !, Of 5 May be substituted with a logene atom or may form a cyclic group together with the carbon atom to which
  • Substituent group A4 (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) cyano group, (5) nitrile group, (6) C3-8 cycloalkyl group, (7) C2— 6 alkyl group, (8) C2-6 alkyl group, (9) C3-8 cycloalkoxy group, (10) C3-8 cycloalkylthio group, (11) formyl group, (12) C 1— 6 alkyl carbo groups, (13) C 1-6 alkylthio groups, (14) C 1-6 alkyl sulfier groups, (15) C 1-6 alkyl sulfol groups, (16) hydroxyimino groups, ( 17) C1-6 alkoxyimino group, (18) Substituent group A4 force may be substituted with 1 to 3 selected substituents ⁇ C1-6 alkyl group, (19) Substituent group A4 selected 1 or 2 and a C1-6 alkoxy group, (20) an amino group which may be
  • ⁇ 6 to 14-membered non-aromatic hydrocarbon ring group (25) 1 selected from substituent group A4, Substituted with 3 substituents, 5 or 14 membered non-aromatic heterocyclic group, (26) C2 6-alkyloxy group, (27) C2-6 alkyloxy group, (28) C3-8 cycloalkylsulfuryl group, (29) C3-8 cycloalkylsulfol group, (30) —X—A ( Here, X represents an imino group, O or 1 S, and A is 1 selected from the substituent group A4, and may be substituted with 3 substituents, 6 or 14 members.
  • 1 ⁇ and R 2 together with the bonding nitrogen atom are (1) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) formyl group, (5) hydroxyimino group (6) C1-6 alkoxyimino group, (7) C1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group is selected from 1 to 3 hydroxyl groups, 1 to 3 selected from the following substituent group A7) Substituted with a substituent, 6 or 14-membered aromatic hydrocarbon ring group and substituted with 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A7, 5 or 14-membered Substituted with 1 or 3 substituents selected from the group consisting of aromatic heterocyclic groups), (8) substituted with 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A7 6 or 14-membered aromatic hydrocarbon ring group, (9) 1 or 3 selected from the following substituent group A7, 5 or 14 An aromatic heterocyclic group, ( 1 0) — O— A 2 (wherein A 2 is substituted
  • Substituent group A7 (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) cyano group, (5) C3 8 cycloalkyl group, (6) C3-8 cycloalkoxy group, (7) (1) C1-6 alkylthio group (8) C1-6 alkylthio group, (9) C1-6 alkylsulfur group, (10) C1-6 alkylsulfol group, (11) C1-6 alkyl group (the C1 The 6 alkyl group includes a halogen atom, a C1-6 alkyl group, a 6 to 14 membered aromatic hydrocarbon ring group, a 5 to 14 membered aromatic heterocyclic group, and —O—A 3 (where A 3 is 6 Or a 14-membered aromatic hydrocarbon group or a 5-membered 14-membered aromatic heterocyclic group) which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of ), (12) C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group
  • Substituent group A10 (l) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a C1-6 alkyl group (the C1 6 alkyl group may be substituted with 1 to 5 halogen atoms), (4) Cl— 6 alkoxy group and (5) 6 or 14-membered aromatic hydrocarbon ring group.
  • the group formed by lWR 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are bonded is also selected from the following substituent group A4 force 1 or may be substituted with 4 substituents:
  • R 5 and R 6 are the same or different, and the substituent group A4 shown below is also selected, or together with the carbon atom to which R 5 and R 6 are bonded together, V, and 14-membered aromatic hydrocarbon ring group or 6 or 14-membered non-aromatic hydrocarbon ring group) or (11) represents a single bond, and m, m, m and m are the same or different 0 abcd
  • Substituent group A4 (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) cyano group, (5) nitrile group, (6) C3-8 cycloalkyl group, (7) C2— 6 alkyl group, (8) C2-6 alkyl group, (9) C3-8 cycloalkoxy group, (10) C3-8 cycloalkylthio group, (11) formyl group, (12) C 1— (13) C1-6 alkylthio group, (14) C1-6 alkylsulfur group, (15) C1-6 alkylsulfol group, (16) hydroxyimino group, 17) C1-6 alkoxyimino group, (18) Substituent group A4 force may be substituted with 1 to 3 selected substituents ⁇ C1-6 alkyl group, (19) Substituent group A4 selected 1 C1-6 alkoxy group which may be substituted with 3 substituents, (20) an amino group which may be substituted with 1 or 2 substituents selected
  • M and m are the same or different and represent an integer of 0 to 4].
  • a compound or a pharmacologically acceptable salt according to the above 1) which is a 16-membered non-aromatic heterocyclic group;
  • Substituent group A4 (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) cyano group, (5) nitrile group, (6) C3-8 cycloalkyl group, (7) C2— 6 alkyl group, (8) C2-6 alkyl group, (9) C3-8 cycloalkoxy group, (10) C3-8 cycloalkylthio group, (11) formyl group, (12) C 1— 6 alkyl carbo groups, (13) C 1-6 alkylthio groups, (14) C 1-6 alkyl sulfier groups, (15) C 1-6 alkyl sulfol groups, (16) hydroxyimino groups, ( 17) C1-6 alkoxyimino group, (18) Substituent group A4 force may be substituted with 1 to 3 selected substituents ⁇ C
  • the group formed by 2DR 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are bonded may be selected from the substituent group A4 force 1 or substituted with 4 substituents.
  • a substituent group A4 (l) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a hydroxyl group, (4) cyan Group, (5) nitrile group, (6) C3-8 cycloalkyl group, (7) C2-6 alkyl group, (8) C2-6 alkyl group, (9) C3-8 cycloalkoxy group (10) C3-8 cycloalkylthio group, (11) formyl group, (12) C1-6 alkylcarbole group, (13) C1-6 alkylthio group, (14) C1-6 alkylsulfier Group, (15) C 1-6 alkylsulfol group, (16) hydroxyimino group, (17) C1-6 alkoxyimino group, (18) substituent group A4 force 1 to 3 substitutions selected A C 1-6 alkyl group, (1) selected from the substituent group A4, and a C1-6 alkoxy group, (20 )
  • Represents a hydrogen ring group or a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group), (31) —CO—A (where A has the meaning described above) and (32) CH—A (wherein , A has the above-mentioned meaning). 22
  • the group formed by R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are bonded may be selected from the substituent group A4 force 1 or 4 and may be substituted with 4 substituents.
  • Substituent group A4 (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) cyano group, (5) nitrile group, (6) C3-8 cycloalkyl group, (7) C2— 6 alkyl group, (8) C2-6 alkyl group, (9) C3-8 cycloalkoxy group, (10) C3-8 cycloalkylthio group, (11) formyl group, (12) C 1— (13) C1-6 alkylthio group, (14) C1-6 alkylsulfur group, (15) C1-6 alkylsulfol group, (16) hydroxyimino group, 17) C1-6 alkoxyimino group, (18) Substituent group A4 force may be substituted with 1 to 3 selected substituents ⁇ C1-6 alkyl group, (19) Substituent group A4 selected 1 or 2 and a C1-6 alkoxy group, (20) an amino group which may be substituted with 1 or 2 substituents selected from substituent group A
  • 6 6 14-membered non-aromatic hydrocarbon ring group, (25) selected from substituent group A4 1 None, substituted with 3 substituents, 5 or 14 membered non-aromatic heterocyclic group, (26) C2 6-alkyloxy group, (27) C2-6 alkyloxy group, (28) C3-8 cycloalkylsulfuryl group, (29) C3-8 cycloalkylsulfol group, (30) —X— A ( Here, X represents an imino group, O or 1 S, and A is 1 selected from the substituent group A4, and may be substituted with 3 substituents, 6 or 14 members.
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are bonded is selected from the substituent group A4 force 1 or 4 and may be substituted with 4 substituents.
  • Substituent group A4 (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) cyano group, (5) nitrile group, (6) C3-8 cycloalkyl group, (7) C2— 6 alkyl group, (8) C2-6 alkyl group, (9) C3-8 cycloalkoxy group, (10) C3-8 cycloalkylthio group, (11) formyl group, (12) C 1— (13) C1-6 alkylthio group, (14) C1-6 alkylsulfur group, (15) C1-6 alkylsulfol group, (16) hydroxyimino group, ( 17) C1-6 alkoxyimino group, (18) Substituent group A4 force may be substituted with 1 to 3 selected substituents ⁇ C1-6 alkyl group, (19) Substituent group A4 selected 1 or 2 and a C1-6 alkoxy group, (20) an amino group which may be substituted with 1 or 2 substituents selected from substituent group
  • ⁇ 6 to 14 membered non-aromatic hydrocarbon ring group (25) 1 selected from substituent group A4 Substituted with 3 substituents, 5 or 14-membered non-aromatic heterocyclic group, (26) C2 6 alkyloxy group, (27) C2-6 alkyloxy group, (28) C3-8 cycloalkyl sulfier group, (29) C3-8 cycloalkylsulfol group, (30) —X— A (where X represents an imino group, O or 1 S, and A represents a substituted group. 1 selected from the base group A4!
  • Z represents (1) a methine group or (2) a nitrogen atom, and R 7 is selected from the following substituent group A3.
  • N, n and n are the same or different and represent an integer of 0 to 4 a b c
  • Substituent group A3 1) selected from (1) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) substituent group A4, 6 or 14 membered with 3 substituents Aromatic hydrocarbon ring group, (4) Substituent group A4 force is also selected 1 or 3 and substituted with 3 substituents, 5 or 14 membered aromatic heterocyclic groups, (5) C1— 6 alkyl group (the C1 6 alkyl group is a formyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, a hydroxyl group having a protecting group, a cyan group, a C2-6 alkyl group, a C2-6 alkyl group, a C3-8 cycloalkyl group) Group, C1 6 alkoxy group, C1 6 alkylthio group, C 16 alkyl sulfier group, C 16 alkyl sulfol group, C 1 6 alkyl carbonyl group, amino group (the amino group is substituted with 1 to 5 halogen atoms
  • substituent group A4 force substituted with 1 to 3 substituents selected, 14-membered aromatic hydrocarbon ring, substituent group A4 force selected 1 or 3 selected by substitution with 3 substituents 14-membered aromatic heterocyclic group from substituent group A4 1 or 3 substituents selected, 6 or 14-membered non-aromatic hydrocarbon ring group, substituent group A4 force is also selected 1 or 3 substituents 14-membered non-aromatic heterocyclic group and —X—A (wherein X represents an imino group, O or —S—, and A represents a substituent group A4 force selection) Selected from 1 to 3 substituents, 6 represents a 14-membered aromatic hydrocarbon ring group, or 5 represents a 14-membered aromatic heterocyclic group). 1 and 3 and may be substituted with 3 substituents !,) and (6) C1-6 alkoxy groups.
  • Substituent group A4 (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) cyano group, (5) nitrile group, (6) C3-8 cycloalkyl group, (7) C2— 6 alkyl group, (8) C2-6 alkyl group, (9) C3-8 cycloalkoxy group, (10) C3-8 cycloalkylthio group, (11) formyl group, (12) C 1— (13) C1-6 alkylthio group, (14) C1-6 alkylsulfur group, (15) C1-6 alkylsulfol group, (16) hydroxyimino group, ( 17) C1-6 alkoxyimino group, (18) Substituent group A4 force may be substituted with 1 to 3 selected substituents ⁇ C1-6 alkyl group, (19) Substituent group A4 selected 1 or 2 and a C1-6 alkoxy group, (20) an amino group which may be substituted with 1 or 2 substituents selected from substituent group
  • ⁇ 6 to 14 membered non-aromatic hydrocarbon ring group (25) 1 selected from substituent group A4 Substituted with 3 substituents, 5 or 14-membered non-aromatic heterocyclic group, (26) C2 6 alkyloxy group, (27) C2-6 alkyloxy group, (28) C3-8 cycloalkyl sulfier group, (29) C3-8 cycloalkylsulfol group, (30) —X— A (where X represents an imino group, O or 1 S, and A represents a substituted group. 1 selected from the base group A4!
  • R 1 is substituted Group A4 Kakara selected Wherein R 7 represents a substituent selected from Substituent Group A 3], the compound according to any one of 7) and 7) above, or pharmacologically Acceptable salts;
  • Substituent group A3 1) selected from (1) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) substituent group A4, 6 or 14 membered with 3 substituents Aromatic hydrocarbon ring group, (4) Substituent group A4 force is also selected 1 or 3 and substituted with 3 substituents, 5 or 14 membered aromatic heterocyclic groups, (5) C1— 6 alkyl group (the C1 6 alkyl group is a formyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, a hydroxyl group having a protecting group, a cyan group, a C2-6 alkyl group, a C2-6 alkyl group, a C3-8 cycloalkyl group) Group, C1 6 alkoxy group, C1 6 alkylthio group, C 16 alkyl sulfier group, C 16 alkyl sulfol group, C 1 6 alkyl carbonyl group, amino group (the amino group is substituted with 1 to 5 halogen atoms
  • substituent group A4 force substituted with 1 to 3 substituents selected, 14-membered aromatic hydrocarbon ring, substituent group A4 force selected 1 or 3 selected by substitution with 3 substituents 14-membered aromatic heterocyclic group from substituent group A4 1 or 3 substituents selected, 6 or 14-membered non-aromatic hydrocarbon ring group, substituent group A4 force is also selected 1 or 3 substituents 14-membered non-aromatic heterocyclic group and —X—A (wherein X represents an imino group, O or —S—, and A represents a substituent group A4 force selection) Which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of 6 or 14 and 14-membered aromatic hydrocarbon groups or 5 and 14-membered aromatic heterocyclic groups. 1 and 3 and may be substituted with 3 substituents !,) and (6) C1-6 alkoxy groups.
  • Substituent group A4 (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) cyano group, (5) nitrile group, (6) C3-8 cycloalkyl group, (7) C2— 6 alkyl group, (8) C2-6 alkyl group, (9) C3-8 cycloalkoxy group, (10) C3-8 cycloalkylthio group, (11) formyl group, (12) C 1— 6 alkyl carbo groups, (13) C 1-6 alkylthio groups, (14) C 1-6 alkyl sulfier groups, (15) C 1-6 alkyl sulfol groups, (16) hydroxyimino groups, ( 17) C1-6 alkoxyimino group, (18) Substituent group A4 force selected 1 to 3 A C 1-6 alkyl group, (19) 1 selected from the substituent group A4, and a C1-6 alkoxy group, which may be substituted with 3 substituents, (20) an amino group which may be
  • a 14-membered aromatic hydrocarbon ring group or a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group), (31) —CO— A (where A has the meaning given above) and (32) CH — A (where A has the above meaning).
  • Formula (VI) force may be substituted with 1 to 4 substituents selected from substituent group A7
  • R 1 and R are the same or different and each represents a substituent selected from the substituent group A4.
  • R 7 is a cyclic group represented by the following: 1) or 26) or a pharmacologically acceptable salt thereof;
  • Substituent group A3 1) selected from (1) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) substituent group A4, 6 or 14 membered with 3 substituents Aromatic hydrocarbon ring group, (4) Substituent group A4 force is also selected 1 or 3 and substituted with 3 substituents, 5 or 14 membered aromatic heterocyclic groups, (5) C1— 6 alkyl group (the C1 6 alkyl group is a formyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, a hydroxyl group having a protecting group, a cyan group, a C2-6 alkyl group, a C2-6 alkyl group, a C3-8 cycloalkyl group) Group, C1 6 alkoxy group, C1 6 alkylthio group, C 16 alkyl sulfier group, C 16 alkyl sulfol group, C 1 6 alkyl carbonyl group, amino group (the amino group is substituted with 1 to 5 halogen atoms
  • substituent group A4 force substituted with 1 to 3 substituents selected, 14-membered aromatic hydrocarbon ring, substituent group A4 force selected 1 or 3 selected by substitution with 3 substituents 14-membered aromatic heterocyclic group from substituent group A4 1 or 3 substituents selected, 6 or 14-membered non-aromatic hydrocarbon ring group, substituent group A4 force is also selected 1 or 3 substituents 14-membered non-aromatic heterocyclic group and —X—A (wherein X represents an imino group, O or —S—, and A represents a substituent group A4 force selection) Which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of 6 or 14 and 14-membered aromatic hydrocarbon groups or 5 and 14-membered aromatic heterocyclic groups. 1 and 3 and may be substituted with 3 substituents !,) and (6) C1-6 alkoxy groups.
  • Substituent group A4 (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) cyano group, (5) nitrile group, (6) C3-8 cycloalkyl group, (7) C2— 6 alkyl group, (8) C2-6 alkyl group, (9) C3-8 cycloalkoxy group, (10) C3-8 cycloalkylthio group, (11) formyl group, (12) C 1— 6 alkyl carbo groups, (13) C 1-6 alkylthio groups, (14) C 1-6 alkyl sulfier groups, (15) C 1-6 alkyl sulfol groups, (16) hydroxyimino groups, ( 17) C1-6 alkoxyimino group, (18) Substituent group A4 force may be substituted with 1 to 3 selected substituents ⁇ C1-6 alkyl group, (19) Substituent group A4 selected 1 C1-6 alkoxy group which may be substituted with 3 substituents, (20) an
  • Substituent group A7 (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) cyano group, (5) C3 8 cycloalkyl group, (6) C3-8 cycloalkoxy group, (7) (1) C1-6 alkylthio group (8) C1-6 alkylthio group, (9) C1-6 alkylsulfur group, (10) C1-6 alkylsulfol group, (11) C1-6 alkyl group (the C1 The 6 alkyl group includes a halogen atom, a C1-6 alkyl group, a 6 to 14 membered aromatic hydrocarbon ring group, a 5 to 14 membered aromatic heterocyclic group, and —O—A 3 (where A 3 is 6 Or a 14-membered aromatic hydrocarbon group or a 5-membered 14-membered aromatic heterocyclic group) which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of ), (12) C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group
  • R 1 and R 7 are cyclic groups represented by the above meanings, or a compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to 1) above;
  • Substituent group A4 (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) cyano group, (5) nitrile group, (6) C3-8 cycloalkyl group, (7) C2— 6 alkyl group, (8) C2-6 alkyl group, (9) C3-8 cycloalkoxy group, (10) C3-8 cycloalkylthio group, (11) formyl group, (12) C 1— (13) C1-6 alkylthio group, (14) C1-6 alkylsulfur group, (15) C1-6 alkylsulfol group, (16) hydroxyimino group, 17) C1-6 alkoxyimino group, (18) Substituent group A4 force may be substituted with 1 to 3 selected substituents ⁇ C1-6 alkyl group, (19) Substituent group A4 selected 1 or 2 and a C1-6 alkoxy group, (20) an amino group which may be substituted with 1 or 2 substituents selected from substituent group A
  • Substituent group A7 (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) cyano group, (5) C3 8 cycloalkyl group, (6) C3-8 cycloalkoxy group, (7) (1) C1-6 alkylthio group (8) C1-6 alkylthio group, (9) C1-6 alkylsulfur group, (10) C1-6 alkylsulfol group, (11) C1-6 alkyl group (the C1 The 6 alkyl group includes a halogen atom, a C1-6 alkyl group, a 6 to 14 membered aromatic hydrocarbon ring group, a 5 to 14 membered aromatic heterocyclic group, and —O—A 3 (where A 3 is 6 Or a 14-membered aromatic hydrocarbon group or a 5-membered 14-membered aromatic heterocyclic group) which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of ), (12) C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group
  • 1 ⁇ is a C16 alkyl group (the C16 alkyl group is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C3-8 cycloalkyl group, a C3-8 cycloalkoxy group, a formyl group, a C16 alkyl group) (The C16 alkyl group can be substituted with one or two identical carbon atoms on the C16 alkylene group, and the two C16 alkyl groups can be bonded together with a carbon atom to which A methylene group on the ring may be substituted with an oxygen atom of 1) to form))), a C1-6 alkoxy group, an amino group (the amino group is 1-5) Optionally substituted with a C16 alkyl group having a halogen atom), substituted with 1 or 3 substituents selected from Substituent Group A9, 6 or 14 membered aromatic carbonized Substituted with 1 to 3 substituents selected from hydrogen
  • Substituent group A9 (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) C3-8 cycloalkyl group, (4) C3-8 cycloalkoxy group, (5) C1-6 alkyl group (the C1 6 alkyl group) The group may be substituted with a halogen atom and a 1 to 5 substituent group that is also selected as a group force that is also a C1-6 alkyl group force), (6) a C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group is 1 And may be substituted with 5 halogen atoms or may be combined with the carbon atom to which the adjacent 16 alkoxy group is bonded to form a cyclic group), (7) an amino group (the The amino group may be substituted with a C 1-6 alkyl group having 1 to 5 halogen atoms as appropriate), (8) Substituent group A9 is also selected, and is substituted with 1 or 3 substituents.
  • X is 1) a C1 6 alkylene group (the C1 6 alkylene group is a hydrogen atom, halogen,
  • Substituent group A7 (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) cyano group, (5) C3 8 cycloalkyl group, (6) C3-8 cycloalkoxy group, (7) (1) C1-6 alkylthio group (8) C1-6 alkylthio group, (9) C1-6 alkylsulfur group, (10) C1-6 alkylsulfol group, (11) C1-6 alkyl group (the C1 The 6 alkyl group includes a halogen atom, a C1-6 alkyl group, a 6 to 14 membered aromatic hydrocarbon ring group, a 5 to 14 membered aromatic heterocyclic group, and —O—A 3 (where A 3 is 6 Or a 14-membered aromatic hydrocarbon group or a 5-membered 14-membered aromatic heterocyclic group) which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of ), (12) C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group
  • X is a C16 alkylene group (the C16 alkylene group is a hydrogen atom, halogen
  • Substituent group A9 (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) C3-8 cycloalkyl group, (4) C3-8 cycloalkoxy group, (5) C1-6 alkyl group (the C1 6 alkyl group) The group may be substituted with a halogen atom and a 1 to 5 substituent group that is also selected as a group force that is also a C1-6 alkyl group force), (6) a C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group is 1 And may be substituted with 5 halogen atoms or may be combined with the carbon atom to which the adjacent 16 alkoxy group is bonded to form a cyclic group), (7) an amino group (the The amino group may be substituted with a C 1-6 alkyl group having 1 to 5 halogen atoms as appropriate), (8) substituted with 1 or 3 substituents selected from the substituent group A9.
  • Substituent group A9 (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) C3-8 cycloalkyl group, (4) C3-8 cycloalkoxy group, (5) C1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group may be substituted with 1 to 5 substituents, which are selected from the group power of halogen atom and C1-6 alkyl group) )), (6) C1-6 alkoxy group (the C1 6 alkoxy group is 1 !, and may be substituted with 5 halogen atoms or together with the carbon atom to which the adjacent 16 alkoxy group is bonded) (7) an amino group (the amino group may be optionally substituted with a C 1-6 alkyl group having 1 to 5 halogen atoms), (8 ) Substituent group A9 is substituted with 1 or 3 substituents and is 5 or 14-membered non-aromatic heterocyclic group, (9) —CO—A 3 (where A 3 represents a 6- to 14-membered aromatic hydro
  • R 1 is a compound of formula (VII)
  • R 1C> to R 14 are 1) a single bond, 2) —CO—, 3) a methylene group which may be substituted with 1 or 2 substituents selected from substituent group A4, 4) — O—, 5) an imino group which may have a substituent selected from substituent group A4 or 6) — S, wherein Ar represents the following substituent group A
  • A4 force is also selected 1 or 3 substitutions Or a 14-membered non-aromatic hydrocarbon ring group or a 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic ring.
  • Substituent group A4 (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) cyano group, (5) nitrile group, (6) C3-8 cycloalkyl group, (7) C2— 6 alkyl group, (8) C2-6 alkyl group, (9) C3-8 cycloalkoxy group, (10) C3-8 cycloalkylthio group, (11) Mil group, (12) CI-6 alkyl carbonyl group, (13) C 1-6 alkylthio group, (14) C 1-6 alkyl sulfiel group, (15) C 1-6 alkyl sulfonyl group, ( 16) hydroxyimino group, (17) C1-6 alkoxyimino group, (18) substituent group A4 force substituted with 1 to 3 selected substituents ⁇ C1-6 alkyl group, ( 19) 1 or 2 selected from substituent group A4, C1-6 alkoxy group substituted with 3 substituents, or (20) 1 or 2 substituents selected from
  • Substituent group A4 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from A4! ⁇ 6-n 14-membered non-aromatic hydrocarbon ring group, (25) Substituent group selected from A4, substituted with 1 or 3 substituents, 5 or 14-membered non-aromatic heterocyclic group, (26) C2 6-alkoxy group, ( 27) C2-6 alkyloxy group, (28) C3-8 cycloalkylsulfier group, (29) C3-8 cycloalkylsulfol group, (30) —X—A (where X is imino) Represents a group, O or 1 S, and A is selected from the substituent group A4 and is substituted with 1 or 3 substituents, 6 or 14-membered aromatic hydrocarbon ring groups or Represents a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group), (31) —CO—A (where A has the meaning described above)
  • Atom and C1-6 alkyl group force may be substituted with 1 to 3 substituents selected), C1-6 alkoxy group (wherein the C1-6 alkoxy group is 1 !, 3) An amino group (the amino group may be optionally substituted with a C 1-6 alkyl group having 1 to 5 halogen atoms as appropriate), and a substituent group A7. 6 to 14-membered aromatic hydrocarbon group, 1 selected from substituent group A7, or 1 or 3 substituents.
  • Substituent group A7 (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) cyano group, (5) C3 8 cycloalkyl group, (6) C3-8 cycloalkoxy group, (7) (1) C1-6 alkylthio group (8) C1-6 alkylthio group, (9) C1-6 alkylsulfur group, (10) C1-6 alkylsulfol group, (11) C1-6 alkyl group (the C1 The 6 alkyl group includes a halogen atom, a C1-6 alkyl group, a 6 to 14 membered aromatic hydrocarbon ring group, a 5 to 14 membered aromatic heterocyclic group, and —O—A 3 (where A 3 is 6 Or a 14-membered aromatic hydrocarbon group or a 5-membered 14-membered aromatic heterocyclic group) which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of ), (12) C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group
  • 1 ⁇ is (1) halogen atom, (2) hydroxyl group, (3) cyano group, (4) C3-8 cycloalkyl group, (5) C3-8 cycloalkoxy group, (6) C1-6 alkyl A group (the C1 6 alkyl group may be substituted with 1 to 3, halogen atoms or a C1 6 alkyl group), (7) C
  • 1-6 alkoxy group (the C16 alkoxy group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), (8) amino group (the amino group is optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms).
  • An indanyl group that may be substituted with 1 to 3 substituents, selected from the group that may be substituted with an alkyl group), and (9) 5 or a 14-membered non-aromatic heterocyclic group; Azaindanyl group, tetrahydronaphthyl group, azatetrahydronaphthyl group, chromanyl group, azachromal group, tetrahydrobenzofuran group or tetrahydrobenzozol group, the compound or pharmacologically described in 35) above Acceptable salts;
  • R 15 , R 16 , R 17 and R 18 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group
  • X is a C1 6 alkylene group (the C1 6 alkylene group is a 1 to 3 hydroxyl group or la
  • C 1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group may be substituted with 1 or 3 and may be substituted with 3 hydroxyl groups)),
  • Ar may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the substituent group All.
  • R 15 and R 16 and one of R 17 and R 18 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C16 alkyl group
  • the other of R 15 and R 16 and the other of R 17 and R 18 Are each bonded together with a carbon atom to which they are bonded together to form a C3-8 cycloalkyl group
  • the C3-8 cycloalkyl group is selected from the group of substituents Al 1 and 1 or 3 substituents).
  • X and Ar have the meanings given in (a) or la 5
  • Ar -X — is a benzene ring (the benzene ring is selected from the substituent group Al l 1
  • C3-8 cycloalkyl group (which may be substituted with 3 substituents) is a condensed C3-8 cycloalkyl group (the 1 methylene group of the C3-8 cycloalkyl group may be substituted with an oxygen atom)
  • R 15 , R 1 R 17 and R 18 have the meaning described in (a)
  • an aryl group or a pyridyl group (the aryl group or the pyridyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the substituent group Al 1)
  • a 4-membered and 8-membered nitrogen-containing heterocyclic group (the methylene group of 1 on the 4-membered and 8-membered nitrogen-containing heterocyclic group is a substituent group Al 1
  • Substituted with an imino group which may be substituted with a methylene group or beylene group, an oxygen atom, or a C1-6 alkyl group or C1-6 acyl group, which may be substituted with one or two substituents selected from R 15 , R 16 and R 17 have the meanings described in (a),
  • R 15 and R 16 together form a C3-8 cycloalkyl group
  • R 17 , R 18 , X and Ar have the meanings described in (a) or (c) or
  • R 17 and R 18 together form a C3-8 cycloalkyl group, and R 15 , R 16 , X and Ar have the meanings given in (a) or (c)]
  • Substituent group Al l (1) halogen atom, (2) hydroxyl group, (3) cyano group, (4) C3-8 cycloalkyl group, (5) C3-8 cycloalkoxy group, (6) C1-6 alkyl Group (the C1 6 alkyl group may be substituted with 1 to 5 halogen atoms or 1 to 3 C1-6 alkoxy groups), (7) 1 or 2 C1-6 alkyl groups (the C1— The 6 alkyl group may be substituted with 1 to 5 halogen atoms), an amino group, (8) a C1-6 alkoxy group (the C1 6 alkoxy group is 1 !, Substituted with 5 halogen atoms! And (9) substituted with 1 or 2 C1-6 alkyl groups (wherein the C1-6 alkyl groups may be substituted with 1 to 3 halogen atoms) Be, force, ruber moyl group.
  • R 15 , R 16 , R 17 and R 18 are the same or different and represent a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group
  • R 19 and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group.
  • a group (wherein the C 1-6 alkyl group may be substituted with 1 to 3 hydroxyl groups), Ar
  • 5- is a phenyl a which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the substituent group Al l
  • Substituent group Al l (1) halogen atom, (2) hydroxyl group, (3) cyano group, (4) C3-8 cycloalkyl group, (5) C3-8 cycloalkoxy group, (6) C1-6 alkyl Group (the C1 6 alkyl group may be substituted with 1 to 5 halogen atoms or 1 to 3 C1-6 alkoxy groups), (7) 1 or 2 C1-6 alkyl groups (the C1— The 6 alkyl group may be substituted with 1 to 5 halogen atoms), an amino group, (8) a C1-6 alkoxy group (the C1 6 alkoxy group is 1 !, Substituted with 5 halogen atoms! And (9) substituted with 1 or 2 C1-6 alkyl groups (wherein the C1-6 alkyl groups may be substituted with 1 to 3 halogen atoms) Be, force, ruber moyl group.
  • Ar may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, or 38)
  • Ar ⁇ ⁇ CI— represents a triazolyl or tetrazolyl group that may be substituted with 6 alkyl groups
  • R 15 , R 16 , R 17 and R 18 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group
  • R 21 and R 22 are the same or different and each represents a substituent selected from a hydrogen atom and a substituent group A1;
  • Y represents a methylene group or an oxygen atom
  • Substituent group Al l (1) halogen atom, (2) hydroxyl group, (3) cyano group, (4) C3-8 cycloalkyl group, (5) C3-8 cycloalkoxy group, (6) C1-6 alkyl Group (the C1 6 alkyl group may be substituted with 1 to 5 halogen atoms or 1 to 3 C1-6 alkoxy groups), (7) 1 or 2 C1-6 alkyl groups (the C1— The 6 alkyl group may be substituted with 1 to 5 norogen atoms, or an amino group, (8) a C1-6 alkoxy group (the C1 6 alkoxy group is 1 !, And (9) 1 or 2 C1-6 alkyl group (wherein the C1-6 alkyl group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms) If substituted, a force rubermoyl group.
  • R 23 and R 24 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group.
  • Ar 1 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the substituent group Al 1.
  • Z may be substituted with one or two substituents selected from the substituent group All.
  • n and m are the same or different and represent an integer of 0 to 2.
  • Substituent group Al l (1) halogen atom, (2) hydroxyl group, (3) cyano group, (4) C3-8 cycloalkyl group, (5) C3-8 cycloalkoxy group, (6) C1-6 alkyl Group (the C1 6 alkyl group may be substituted with 1 to 5 halogen atoms or 1 to 3 C1-6 alkoxy groups), (7) 1 or 2 C1-6 alkyl groups (the C1— The 6 alkyl group may be substituted with 1 to 5 halogen atoms), an amino group, (8) a C1-6 alkoxy group (the C1 6 alkoxy group is 1 !, Substituted with 5 halogen atoms! And (9) substituted with 1 or 2 C1-6 alkyl groups (wherein the C1-6 alkyl groups may be substituted with 1 to 3 halogen atoms) Be, force, ruber moyl group.
  • Z is a methylene group (the methylene group is a C16 alkyl group and a hydroxyl group)
  • N and m represent 1, 42) or a pharmacologically acceptable compound thereof
  • Ar is a phenyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the substituent group A12.
  • R 25 and R 26 are the same or different and each represents a group selected from the following substituent group A12.
  • Z is a substituent group.
  • Al 1 force is also selected.
  • p, q and r are the same or different and represent an integer of 0 to 2, or a pharmacologically acceptable salt thereof;
  • Substituent group A12 (l) halogen atom, (2) hydroxyl group, (3) cyano group, (4) C3-8 cycloalkyl group, (5) C3-8 cycloalkoxy group, (6) C1-6 alkyl group (The C1 6 alkyl group is selected from the group forces including a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C3-8 cycloalkyl group, a C1-6 alkoxy group, and a C3-8 cycloalkoxy group.
  • the 16-alkoxy group (the 16-alkoxy group is a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C3-8 cycloalkyl group and a C3-8 cycloalkoxy group) (Optionally substituted with 1 to 3 substituents), (8) 1 or 2 C 16 alkyl group (wherein the C 1 6 alkyl group is substituted with 1 or 3 halogen atoms) A) and a (9) 1 or 2 C1 6 alkyl group (the C1 6 alkyl group may be substituted with 1 or 3 halogen atoms !, ) May be substituted! , Force ruby moyl group.
  • Z force methylene group (the methylene group is a group consisting of C1-6 alkyl group and hydroxyl group force)
  • P, q and r may be substituted with 1 or 2 substituents, and may be substituted with 1 or 2 halogen atoms.
  • Z is a methylene group (the methylene group is a group consisting of a C16 alkyl group and a hydroxyl group)
  • Z is a methylene group (the methylene group is a group consisting of a C16 alkyl group and a hydroxyl group)
  • the force is also the same or different, and may be substituted with 1 or 2 substituents), p and q represent 1, r represents 0, and Ar force 3 ⁇ 4 or 3 Substitute with halogen atom
  • Z force represents an oxygen atom
  • p, q and r represent 1, the compound according to 45) above or
  • Z force represents oxygen atom
  • p, q and r represent 1 and Ar force 1 to 3 halogen
  • Z is a methylene group (the methylene group is a group consisting of a C16 alkyl group and a hydroxyl group)
  • Z is a methylene group (the methylene group is a group consisting of a C16 alkyl group and a hydroxyl group)
  • Z is a methylene group (the methylene group is a group consisting of a C16 alkyl group and a hydroxyl group)
  • Z is a methylene group (the methylene group is a group consisting of a C16 alkyl group and a hydroxyl group)
  • Z is a biylene group (the biylene group is substituted with 1 or 2 C16 alkyl group)
  • Z is a biylene group (the biylene group is substituted with 1 or 2 C16 alkyl group)
  • a pharmaceutical comprising as an active ingredient the compound or pharmacologically acceptable salt of any one of 1) to 58) above;
  • the present invention relates to the preventive or therapeutic agent according to 59) above, which is Arno, Imah's disease, dementia, Down's syndrome or amyloidosis.
  • the structural formula of a compound may represent a certain isomer for convenience, but the present invention is not limited to all geometric isomers generated in the structure of the compound, optical isomerism based on asymmetric carbon. Isomers such as isomers, stereoisomers and tautomers, and mixtures of isomers, and are not limited to the description of the formula for convenience, and may be any one isomer or mixture. Accordingly, there may be an optically active substance and a racemate having an asymmetric carbon atom in the molecule. However, the present invention is not limited and both are included. Further, polymorphs may exist but are not limited as well, and may be any single crystal form or a mixture thereof, and may be a hydrate other than an anhydride.
  • a disease caused by A j8 refers to Alzheimer's disease (eg, Klein WL, 7 others, Alzheimer's disease— affected brain: Presence of oligomeric A ⁇ liga nds (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory lo ss, Proceeding National Academy of Science USA, 2003, Sep 2, 100 (18), p. 10417-10422; Nitsch RM, 16 others, Antibodies a gainst j8—amyloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease, Neuron , 2003, May 22, 38 (4), p.
  • ADDLs oligomeric A ⁇ liga nds
  • senile dementia eg Blass JP, Brain metabolism and brain disease: Is metabolic defici ency the proximate cause of Alzheimer dementia? Journal of Neuroscience Research, 2001, Dec 1, 66 (5), p.851—856)
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  • Pick disease eg, Yasuhara
  • Down syndrome eg, Teller JK, 10 others, Presence of soluble amyloid ⁇ -peptide precedes amyloid plaque formation in Down's syndrome, Nature Medicine, 1996,
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  • hereditary amyloid cerebral hemorrhage (Dutch type) (eg Cras P, 9 others, Presenile Alzheimer dementia characterized by amyloid angiopathy and large amyloid core type senile plaques in the APP 692Ala > Gly mutation,
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  • Lewy body dementia eg, Gias
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  • convulsions eg Singleton AB, 13 others, Pathology of early — See onset Alzheimer's disease cases bearing the Thrl l3—114ins pre senilin-1 mutation, Brain, 2000, Dec, 123 (Ptl2), p. 2467—24 74
  • mild cognitive impairment eg Gattaz WF, et al. 4 Name, Platelet phospholi pase A2 activity in Alzheimer s disease and mild cognitive impair ment, Journal of Neural Transmission, 2004, May, ⁇ ll (£ »no, p.
  • the "6 or 14-membered cyclic aromatic hydrocarbon ring group” means a monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic hydrocarbon ring group having 6 or 14 carbon atoms, Preferred examples of the group include a phenyl group, an indur group, a naphthyl group, an azulenyl group, a heptalyl group, a biphenyl group, a fluoro group, a phenol group, a phenol group, an anthracene group.
  • Monocyclic, bicyclic or tricyclic 6 or 14 membered aromatic hydrocarbon ring groups such as
  • the "5 or 14-membered aromatic heterocyclic group” means a monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic heterocyclic group having 5 or 14 carbon atoms, which is preferable in the group.
  • the group include (1) pyrrolyl group, pyridyl group, pyridazyl group, pyrimidyl group, birazinyl group, virazolyl group, imidazolyl group, indolyl group, isoindolyl group, indolizyl group, pryl group.
  • the "6- to 14-membered non-aromatic hydrocarbon ring group” refers to a 6- to 14-cyclic aliphatic hydrocarbon group such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group.
  • “5 or 14-membered non-aromatic heterocyclic group” means 1) the number of atoms constituting the ring is 5 and 14; and 2) 1 to 5 atoms in the atoms constituting the ring Containing, for example, a nitrogen atom, a hetero atom such as O or S, etc. 3)
  • the ring may contain one or more carbonyl groups, double bonds or triple bonds, Not only a 14-membered non-aromatic heterocyclic monocyclic group, but also a saturated heterocyclic group condensed with an aromatic hydrocarbon cyclic group, or a saturated hydrocarbon cyclic group or saturated heterocyclic group condensed with an aromatic heterocyclic group.
  • a ring group is shown.
  • 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group examples include azetidyl ring, pyrrolidyl ring, piberidyl ring, azepar ring, azo-ring ring, tetrahydrofuranyl ring, tetrahydrovillar.
  • Substituent Group Al Substituent Group Al, Substituent Group A2, Substituent Group A3, Substituent Group A4, Substituent Group A5, Substituent Group A6, Substituent Group A7, Substituent Group A8, Substituent Group A9 and Substituent Group A10 represents the following groups.
  • Substituent group A1 consists of (1) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) cyano group, (4) nitro group, (5) C3-8 cycloalkyl group, (6) C2-6 alkke. -L group, (7) C2-6 alkyl group, (8) C1-6 alkoxy group, (9) C3-8 cycloalkoxy group, (10) formyl group, (ll) Cl-6 alkyl carbonyl Group or (12) C1-6 alkyl group (the C16 alkyl group is composed of a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C1-6 alkoxy group, a C3-8 cycloalkyl group and a C16 alkyl group) Optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group).
  • Substituent group A2 includes (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a hydroxyl group, (4) a cyano group, (5) a C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group is a halogen atom)
  • the group power of atoms, cyan groups, C1-6 alkyl groups, C2-6 alkyl groups, C2-6 alkyl groups and C3-8 cycloalkyl groups is also selected.
  • the substituent group A3 is selected from (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, and (3) a substituent group A4. 1 or 3 substituents, 6 or 14-membered aromatic hydrocarbon ring groups, (4) Substituent group A4 force is also selected 1 or 3 substituents Substituted, 5- or 14-membered aromatic heterocyclic group, (5) C1-6 alkyl group (the C16 alkyl group is a formyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, a hydroxyl group having a protecting group, a cyano group) C2-6 alkyl group, C2-6 alkyl group, C3-8 cycloalkyl group, C1 6 alkoxy group, C1 6 alkylthio group, C1-6 alkylsulfier group, C1-6 alkylsulfol group Group, C1-6 alkylcarbonyl group, amino group (the amino group may be optionally substituted with a C1-6 alkyl group having 1
  • substituent group A4 force is also selected 1, then substituted with 3 substituents, 6, 14-membered non-aromatic hydrocarbon ring group, substituent group A4 force also selected 1 or 3 substituted with 3 or 5 substituents 14-membered non-aromatic heterocyclic group and — X— A (wherein X represents an imino group, O or —S, and A may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the substituent group A4! /, 6 Neither a 14-membered aromatic hydrocarbon ring group or a 5- or 14-membered aromatic heterocyclic group is selected. (6) C 1 6 alkoxy group.
  • Substituent group A4 consists of (1) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) cyano group, (5) nitro group, (6) C3-8 cycloalkyl group, (7) C2— 6-alkyl group, (8) C2-6 alkyl group, (9) C3-8 cycloalkoxy group, (10) C3-8 cycloalkylthio group, (11) formyl group, (12) C 1— 6 alkyl carbo groups, (13) C 1-6 alkylthio groups, (14) C 1 6 alkyl sulfier groups, (15) C 1-6 alkyl sulfonyl groups, (16) hydroxyimino groups, (17) C 1 — 6 alkoxyimino group, (18) optionally substituted with 1 or 3 substituents selected from substituent group A4 1 C 1-6 alkyl group, (19) selected from substituent group A4 May be substituted with 1 or 3 substituents !, a C1-6 alkoxy group, (20
  • Substituent group A4 Selected from 1 to 3 substituents selected from 6 to 14-membered non-aromatic hydrocarbon ring group, (25) selected from substituent group A4 It may be substituted with a substituent, but it is a 5- or 14-membered non-aromatic heterocyclic group, (2 6) C2-6 alkyloxy group, (27) C2-6 alkyloxy group, (28) C3— (8) Cyclic alkyl sulfier group, (29) C3—8 cycloalkylsulfol group, (30) —X—A (wherein X represents an imino group, O or 1 S, and A represents a substituent.
  • Substituent group A5 consists of (1) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) cyano group, (5) C3-8 cycloalkyl group, (6) C3-8 cycloalkoxy Group (7) C1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group may be substituted with 1 to 5 halogen atoms), (8) Cl-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group is 1 or 5 and may be substituted with 5 halogen atoms! Or (9) an amino group (the amino group is substituted with a C 1 6 alkyl group having 1 or 5 halogen atoms as appropriate). Indicates ⁇ ).
  • Substituent group A6 includes (1) a hydrogen atom, (2) a C3-8 cycloalkyl group, (3) a C3-8 cycloalkoxy group, (4) a C16 alkyl group (the C16 alkyl group is Halogen atom, hydroxyl group, cyano group, C3-8 cycloalkyl group, C3-8 cycloalkoxy group, formyl group, C1-6 alkylthio group, hydroxyimino group, C1-6 alkoxyimino group, C1-6 alkoxy group, An amino group (the amino group may be optionally substituted with a C1 6 alkyl group having 1 to 5 halogen atoms), or may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A7; 6 to 14-membered aromatic hydrocarbon ring group, 1 to V selected from the following substituent group A7, substituted with 3 or 3 substituents, 5 to 14-membered aromatic heterocyclic ring A group selected from the group of
  • C1-6 alkoxy group includes a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C3-8 cycloalkyl group, a C3-8 cycloalkoxy group, a formyl group, C1 6 alkylthio group, hydroxyimino group, C 1-6 alkoxyimino group, C1-6 alkoxy group, amino group (the amino group is substituted with a C1 6 alkyl group having 1 to 5 halogen atoms as appropriate). However, it may be substituted with 1 or 3 substituents selected from the following substituent group A7. 6 6!
  • Substituent group A7 consists of (1) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) cyano group, (5) C3-8 cycloalkyl group, (6) C3-8 cycloalkoxy group, ( 7) C1-6 alkyl carbonyl group, (8) C1-6 alkylthio group, (9) C1 6 alkyl sulfier group, (10) C 1 6 alkyl sulfonyl group, (11) 1 16 alkyl Groups (the 16-alkyl group includes a halogen atom, a C1-6 alkyl group, a 6- to 14-membered aromatic hydrocarbon group, a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, and —O—A 3 (where A 3 is a 6- to 14-membered aromatic hydrocarbon ring group or 5 or 14-membered aromatic heterocyclic group).
  • C1-6 alkoxy group (wherein the C1 6 alkoxy group may be substituted with 1 to 5 halogen atoms, or the carbon to which the adjacent 1-6 alkoxy group is bonded).
  • Amino group (The amino group may be substituted with a C1 6 alkyl group having 1 to 5 halogen atoms as appropriate V)
  • Substituent group A7 may be substituted with 1 or 3 substituents; 6 or 14 membered aromatic hydrocarbon ring group; (15) Substituent group A7 5 to 14-membered aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents, (16) selected from substituent group A7, 1 or 3 and optionally substituted with 3 substituents;
  • N represents a 14-membered non-aromatic heterocyclic group or (17) —CO—A 3 (wherein A 3 has the above-mentioned meaning).
  • Substituent group A8 includes (1) a hydrogen atom, (2) a C1-6 alkyl group (the C16 alkyl group is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C3-8 cycloalkyl group, C3 — 8 cycloalkoxy group, formyl group, C1 6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group can be substituted with 1 or 2 carbon atoms on the C1-6 alkylene group, —
  • the 6 alkyl group may form a cyclic group (which can be substituted with an oxygen atom of methylene group S1 on the ring of the cyclic group) together with the carbon atom to which it is attached)) , C1-6 alkoxy group, amino group (the amino group may be optionally substituted with a C16 alkyl group having 1 to 5 halogen atoms), 1 to 3 selected from substituent group A7 6 or 14-membered aromatic hydrocarbon ring
  • 5 to 14 with 14-membered aromatic heterocycle optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from substituent group A7.
  • 5 to 14 members A non-aromatic heterocyclic group and —X—A 2 (wherein X represents an imino group, O or 1 S, and A 2 is 1 or 3 substituents selected from the substituent group A 7) 6 or 14-membered aromatic hydrocarbon ring group or 1 or 3 substituents selected from Substituent Group A7 5 or V or 14 1) selected from the group of substituents A7), (3) selected from the substituent group A7 6 or 14-membered aromatic hydrocarbon ring group, or (4) 1 or 3 substituents selected from substituent group A7. 14-membered aromatic heterocyclic group or (5 ) -XA 2 (wherein X and A 2 have the above-mentioned meanings).
  • Substituent group A9 consists of (1) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) C3-8 cycloalkyl group, (4) C3-8 cycloalkoxy group, (5) C1-6 alkyl group ( The C1 6 alkyl group may be substituted with a halogen atom and a substituent of 1 to 5 selected from the group force of C1 6 alkyl group, and (6) C1-6 alkoxy group (the C1- 6 alkoxy groups may be substituted with 1 and 5 halogen atoms, or may be combined with carbon atoms to which adjacent 16 alkoxy groups are bonded to form a cyclic group), ( 7) an amino group (the amino group may be optionally substituted with a C 1-6 alkyl group having 1 to 5 atoms or a rogen atom), (8) 1 selected from the substituent group A 9; 3 of Yo be substituted with a substituent, 5 a, the tooth 14 membered non-aromatic heterocyclic group, (9)
  • Substituent group A10 is (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a C1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group may be substituted with 1 to 5 halogen atoms) ), (4) C1-6 alkoxy group or (5) 6 or 14-membered aromatic hydrocarbon ring group.
  • halogen atom refers to a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc., preferably a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom.
  • C1-6 alkyl group refers to an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and preferred groups include, for example, a methyl group, an ethyl group, an n propyl group, an i propyl group, and an n butyl group.
  • C16 alkoxy group refers to a group in which a hydrogen atom of an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is substituted with an oxygen atom.
  • Preferred groups include, for example, a methoxy group, an ethoxy group, n Propoxy group, i-propoxy group, n-butoxy group, i-butoxy group, sec butoxy group, tertiary butoxy group, n-pentoxy group, i-pentoxy group, sec pentoxy group, tertiary pentoxy group, n— Hexoxy, i-hexoxy, 1,2-dimethylpropoxy, 2-ethylpropoxy, 1-methyl-2-ethylpropoxy, 1-ethyl-2-methylpropoxy, 1, 1,2- Trimethylpropoxy group, 1,1,2-trimethylpropyloxy group, 1,1-dimethylbutoxy group, 2,2-dimethylbutoxy group, 2-ethylbutoxy group, 1,3 dimethylbutoxy group, 2-methylpen
  • C 1-6 alkylsulfonyl group means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a group in which one hydrogen atom is substituted with a sulfonyl group and preferred groups include, for example, a methanesulfol group and an ethanesulfol group.
  • amino group which may be substituted with a C16 alkyl group refers to an amino group which may be substituted by an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Preferred groups include, for example, an amino group, methyl group, and the like. Examples include a mino group, an ethylamino group, a propylamino group, and a dimethylamino group.
  • C2-6 alkenyl group refers to a alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and preferred groups include, for example, a bur group, a allyl group, a 1 probe group, an isopropyl group.
  • Base group 1-butene-1-yl group, 1-butene-2-yl group, 1-butene-3-yl group, 2-butene-1-yl group, 2-butene-2-yl group
  • linear or branched alkenyl groups such as a group.
  • C2-6 alkyl group refers to an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, and preferred groups include, for example, an ethur group, a 1 propyl group, and a 2-propyl group. And linear or molecular chain alkyl groups such as a group, butynyl group, pentynyl group, and hexyl group.
  • C3-8 cycloalkyl group refers to a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms. Preferred examples of the group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group. Group, cycloheptyl group, cyclooctyl group and the like.
  • C16 alkylthio group refers to a group in which one hydrogen atom is substituted with a sulfur atom in an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Preferred groups include, for example, a methylthio group, an ethylthio group, n Propylthio group, i-propylthio group, n-butylthio group, i-butylthio group, tertiary butylthio group, n-pentylthio group, i-pentylthio group, neopentylthio group, n-hexylthio group, 1-methylpropylthio group, etc. .
  • C16 alkyl sulfiel group refers to a group in which one hydrogen atom is substituted with a sulfiel group in an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Preferred examples of the group include a methyl sulfiel group.
  • Ethylmethylsulfuryl group n-propylsulfiel group, i-propylsulfiel group, n-butylsulfiel group, i-butylsulfiel group, tertiary-butylsulfiel group, n-pentylsulfur Fier, i-pentylsulfi -L group, neopentyl sulfier group, n-hexyl sulfier group, 1-methylpropyl sulfier group and the like.
  • C 1-6 alkyl carbo group refers to a group in which one hydrogen atom is substituted with a carbo yl group in an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Preferred groups include, for example, Examples include a acetyl group, propionyl group, and petityl group.
  • C3-8 cycloalkoxy group refers to a cyclic alkyl group having 3 or 8 carbon atoms, in which one hydrogen atom is substituted with an oxygen atom.
  • Preferable groups include, for example, a cyclopropoxy group, a cyclobutoxy group, a cyclopentoxy group, a cyclohexoxy group, a cycloheptyloxy group, a cyclooctoxy group, and the like.
  • C3-8 cycloalkylthio group refers to a cyclic alkyl group having 3 or 8 carbon atoms, in which one hydrogen atom is substituted with a sulfur atom
  • Preferred groups include, for example, cyclopropylthio group, cycloptylthio group, cyclopentylthio group, cyclohexylthio group, cycloheptylthio group, cyclooctylthio group and the like.
  • C1 6 alkoxyimino group refers to a group in which a hydrogen atom of an imino group is substituted with a C1 6 alkoxy group.
  • Preferred examples include a methoxyimino group and an ethoxyimino group.
  • C2-6 alkoxy group refers to a group in which one hydrogen atom is substituted with an oxygen atom in a alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • Biloxy group allyloxy group, 1-propyloxy group, iso-propyloxy group,
  • C2-6 alkyloxy group refers to a group in which one hydrogen atom is substituted with an oxygen atom in an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • Preferred groups in the group include Examples thereof include straight-chain or branched alkynyloxy groups such as an ethuroxy group, a 1-propyloxy group, a 2-propyloxy group, a butyroxy group, a pentynyloxy group, and a hexynyloxy group.
  • C3-8 cycloalkylsulfier group refers to a group in which one hydrogen atom is substituted with a sulfinyl group in a cyclic alkyl group having 3 and 8 carbon atoms
  • Preferable groups include, for example, cyclopropylsulfuryl group, cycloptylsulfuryl group, cyclopentylsulfuryl group, cyclohexylsulfuryl group, cycloheptylsulfuryl group, cyclooctylsulfuryl group and the like.
  • C3-8 cycloalkylsulfol group refers to a group in which one hydrogen atom is substituted with a sulfonyl group in a cyclic alkyl group having 3 and 8 carbon atoms.
  • Preferred examples of the group include, for example, a cyclopropylsulfol group, a cycloptylsulfol group, a cyclopentylsulfol group, a cyclohexylsulfol group, a cycloheptylsulfol group, and a cyclooctylsulfol group.
  • Preferred examples of the “hydroxyl group having a protecting group” include, for example, a methoxymethyl ether group, a tetrahydrovinyl ether group, a tertiary butyl ether group, a aryl ether group, a benzoate group, an acetate group, a formate group, and a crotonate group.
  • C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group may be substituted with 1 to 5 halogen atoms, or together with the carbon atom to which the adjacent 16 alkoxy group is bonded, a cyclic group
  • Preferred examples of the C1-6 alkoxy group in the above-mentioned may include 1 to 5 halogen atoms” or a group together with the carbon atom to which the adjacent 1-6 alkoxy group is bonded.
  • the adjacent 1-6 alkoxy group may be combined with the carbon atom to which it is bonded to form a cyclic group” means, for example, a methylenedioxy group, an ethylenedioxy group, etc.
  • C1 6 alkyl group (the CI 6 alkyl group can be substituted by 1 or 2 on the same carbon atom on the C 16 alkylene group, and the two C 16 alkyl groups are cyclic with the carbon atom to which A specific example of a substituent of the group (which may form a methylene group on the ring of the cyclic group may be substituted with an oxygen atom of 1) is
  • Ar force A compound that is a triazolyl group or a tetrazolyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof that may be substituted with one or two substituents selected from A1 is preferred.
  • Ar force Hydrogen atom , Halogen atom, C3-8 cycloalkyl group, C2-6 alkyl group, C2-6 alkyl group and C1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group is 1 to V, and 3 halogen atoms
  • the compound is a triazolyl group or a tetrazolyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof, even if it is substituted with 1 or 2 substituents.
  • Ar force A hydrogen atom, a halogen atom, a C3-8 cycloalkyl group, and a C16 alkyl group.
  • Substituent group A2 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from A2,
  • a compound having a thiol group, pyrimidyl group or phenol group or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferred.
  • a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is a pyridyl group, a pyrimidyl group or a phenyl group, which may be substituted with 1 to 3 substituents.
  • X 1S — CR 31 CR 41 — (where R 31 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-6 alkyl group or a C1-6 alkoxy group, and R 41 is a hydrogen atom, a halogen atom, or a substituent. Substituted with 1 or 3 substituents selected from group A5, 6 or 14-membered aromatic hydrocarbon ring group, substituted with 1 to 3 substituents selected from substituent group A5 May be
  • V 5 or 14-membered aromatic heterocyclic group or C1-6 alkyl group
  • the C1-6 alkyl group includes a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C3-8 cycloalkyl group, a C1 6 alkyl group, C1 6
  • An alkoxy group, an amino group (the amino group may be optionally substituted with a C16 alkyl group having 1 to 5 halogen atoms!), 1 selected from the substituent group A5, or 3 6 or 14-membered aromatic hydrocarbon ring group, selected from Substituent Group A5, or 1 or 3 substituents may be substituted with a substituent.
  • V may be substituted with 3 substituents, 6 or 14 membered aromatic hydrocarbon ring groups, or 1 or 3 substituents selected from Substituent Group A5. More preferably, it is a compound selected from 5) and a 14-membered aromatic complex ring group) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1 and R 2 are a substituent selected from Substituent Group A4, and a group formed together with the nitrogen atom to be bonded is selected by Substituent Group A4 Force 1 or Substituent 4 May be
  • substituent group A4 force is also selected 1 or a formula that may be substituted with 4 substituents
  • a group represented by the following formula, and the substituent group A4 force is also selected: 1 or 4
  • the group represented by formula (A) and the substituent group A4 force are also selected 1 and the cyclic group represented by formula (V) and the substituent group A4 force can be selected even if they are substituted with four substituent groups.
  • R 1 is a group selected from Substituent Group A8, and R 2 is a group selected from Substituent Group A6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • R 1 is a CI 6 alkyl group (wherein the CI 6 alkyl group is a hydrogen atom, a C3-8 cycloalkoxy group, a C16 alkyl group (the C1 6 alkyl group is 1 to the same carbon atom on the C1-6 alkylene group).
  • two of the C16 alkyl groups can form a cyclic group (the methylene group on the ring of the cyclic group may be substituted with one oxygen atom) together with the carbon atoms to which they are bonded.
  • C1-6 alkoxy group selected from substituent group A9, 1 or 3 and may be substituted with 3 substituents, 6 or 14 membered aromatic hydrocarbons A cyclic group, which may be substituted with one or three substituents selected from substituent group A9, five or fourteen-membered aromatic heterocyclic group and —O—A 4 (where A 4 Is substituted with 1 or 3 substituents selected from Substituent Group A9, 6 or 14-membered aromatic hydrocarbon ring group or substituted A 1 is selected from the group A9, Yo be substituted with a substituent of the teeth 3, a 5, showing the tooth 14 membered aromatic heterocyclic group) is a substituent selected from, R 2 is a hydrogen atom Or a C16 alkyl group (the C16 alkyl group is a hydroxyl group, a C3-8 cycloalkyl group, a C3-8 cycloalkoxy group, a C16 alkylthio group, an amino group (the amino group is 1 to 5
  • the 5- or 11-membered heterocyclic group represented by the formula ( ⁇ ) formed by R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to be bonded is a cyclic group containing a 5- to 11-membered hetero atom having a total number of members.
  • Preferred examples include groups such as piperidinyl group, pyrrolidinyl group, azepinyl group, azocanyl group, piperazinyl group, 1,4 diazepanyl group, morpholinyl group and thiomorpholinyl group.
  • the substituent group A4 force formed together with the R 1 and R 2 force-bonding nitrogen atoms is also selected 1 or 4 and may be substituted with 4 substituents.
  • the formula (I A compound having a 5- to 11-membered heterocyclic group represented by I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferred.
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are bonded are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a formyl group, a hydroxyimino group, a C1 6 alkoxyimino group, C1 6
  • An alkyl group (the C1 6 alkyl group is a 1 to 3 hydroxyl group, and the substituent group A7 force is also selected 1 or 3 and may be substituted with 3 substituents; 6 or 14 membered aromatic hydrocarbons; Cyclic group and substituent group A7 selected from 1 to 3 substituents selected from group A7 ⁇ 5 to 14 group aromatic group power also selected 1 to 3 substituents Substituted with 1 or 3 substituents selected from Substituent Group A7, 6 or 14-membered aromatic hydrocarbon ring group, Substituent Group A7 1 to 3 substituents to 5 which may be substituted with group 14-membered aromatic heterocyclic group selected, the O-
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are bonded are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C16 alkyl group (the C16 alkyl group is 1 to 3, 1 to 3 substituents which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from hydroxyl group or substituent group A10, which may be substituted with 6 to 14-membered aromatic hydrocarbon ring groups), and 1 selected from substituent group A10 It may be substituted with 3 substituents, 6 or 1 selected from a 14-membered aromatic hydrocarbon ring group and substituent group A10, and may be substituted with 3 or 3 substituents.
  • R 1 and R 2 are formed together with the nitrogen atom to which they are bonded, and are represented by the formula (III): “6 or 20-membered non-aromatic heterocyclic group” ⁇ Represents a hetero atom-containing spirocyclic group having a total number of 6 to 20 represented by the formula (III), preferably, for example,
  • the group formed together with the nitrogen atom which binds R 1 and R 2 forces is also selected by the substituent group A4 force 1 or 4 and is substituted with a substituent of 4
  • a substituent of 4 Preferable is a compound represented by the formula (III) which is a 6- or 20-membered non-aromatic heterocyclic group or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a pharmacologically acceptable salt thereof which is a 9 to 16-membered non-aromatic heterocyclic group represented by
  • the “9 or 16-membered non-aromatic heterocyclic group” represented by the formula (IV) represents a heterocyclic group containing 9 to 16 hetero atoms having the total number of members represented by the formula (IV).
  • a compound represented by the formula: or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferred.
  • R 1 and R 2 may be substituted with 1 to 4 substituents selected from the group A4 selected from the group of substituents A 1 and R 2 together Compounds or their pharmacologically acceptable salts are preferred
  • a compound which is formed together with a nitrogen atom which binds R 1 and R 2 may be substituted with 1 to 4 fluorine atoms or the like or a pharmacologically acceptable compound thereof More preferred are salts.
  • R 1 and R 2 are substituted with 1 to 4 substituents selected from the group A4 selected from the group of substituents A4 together with -X CO-N
  • R 1 and R 2 are substituted with 1 to 4 substituents selected from the group A4 selected from the group of substituent groups A4 together with -XCO-N
  • a cyclic group represented by formula (VI) (wherein R 1 represents a substituent selected from Substituent Group A4, and R 7 represents a substituent selected from Substituent Group A3) ) Or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferred.
  • R 1 and R 2 may be substituted with one or four substituents selected from the group A7 selected from the substituent group A7 together with —X CO—N. ,,,,
  • R 1 and R represent a substituent selected from the substituent group A4,
  • R 7 represents a substituent selected from Substituent Group A3) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1 of the cyclic group is a C16 alkyl group (the C16 alkyl group is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C3-8 cycloalkyl group, a C3 8 cycloalkyl group).
  • An alkoxy group, a formyl group, a C1 6 alkyl group (the C1 6 alkyl group can be substituted with 1 or 2 carbon atoms on the C 1-6 alkylene group, and the two C 16 alkyl groups are bonded to each other)
  • a C1-6 alkoxy group To form a cyclic group (the methylene group on the ring of the cyclic group may be substituted with 1 oxygen atom))
  • a C1-6 alkoxy group An amino group (the amino group may be optionally substituted with a C1 6 alkyl group having 1 to 5 halogen atoms), or 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A9; 6 1 14-membered aromatic hydrocarbon ring, 1 selected from substituent group A9!
  • 5 or 14-membered aromatic heterocyclic group 1 selected from Substituent Group A9, or 5 substituted with 3 substituents.
  • 14-membered non-aromatic heterocyclic group and one X—A 4 (wherein X represents an imino group, O or one S, and A 4 represents 1 to 3 substituents selected from substituent group A9, which may be substituted with 1 or 3 substituents, 6 or 14 membered aromatic hydrocarbon ring groups or substituent group A9 It may be substituted with / !, 5 or 14 indicating a 14-membered aromatic heterocyclic group) or a group force may be selected 1 or 3 may be substituted with a substituent.
  • Most preferred are compounds that are selected substituents or pharmacologically acceptable salts thereof.
  • R 1 and R 2 together with -X-CO-N are selected by the substituent group A4 force 1 and are substituted with 4 substituents.
  • a pharmacologically acceptable salt thereof is preferred.
  • a compound in which R 1 of the cyclic group is a substituent which may be selected from the substituent group A4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferable.
  • R 1 of the cyclic group is a substituent which may be selected from the substituent group A8 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is more preferable.
  • R 1 of the cyclic group is a C16 alkyl group (the C16 alkyl group is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C3-8 cycloalkyl group, a C3 8 cycloalkyl group).
  • a C1-6 alkoxy group An amino group (the amino group may be optionally substituted with a C1 6 alkyl group having 1 to 5 halogen atoms), 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A9; Substituted 6-membered 14-membered aromatic hydrocarbon ring group, selected from substituent group A9 1 or 3, substituted with 3 substituents 5- or 14-membered aromatic A heterocyclic group, substituted with 1 or 3 substituents selected from substituent group A9, 5 or 14-membered non-aromatic heterocyclic group and one X—
  • X is a C16 alkylene group (the C16 alkylene group is a hydrogen atom, halogen
  • 5 or 14-membered non-aromatic heterocyclic group may also be selected. 1 or 3 substituents may be substituted.
  • X is Single bond, imino group which may be substituted with a substituent selected from substituent group A7, O or — S; Ar is substituted with 1 to 3 substituents selected from substituent group A7
  • R 1 is X -X Ar
  • X is a C16 alkylene group (the C16 alkylene group is a hydrogen atom, halogen
  • a C1-6 alkoxy group an amino group (the amino group may be optionally substituted with a C16 alkyl group having 1 to 5 halogen atoms) and a substituent group A9 It may be substituted with 1 or 3 substituents selected. 5 or 14 or a group force that is also a 14-membered non-aromatic heterocyclic group may be substituted with 1 to 3 substituents.
  • X represents a single bond or an oxygen atom
  • Ar represents a substituent group A9 or
  • Ar in the formula "—X -X -Ar" is a 6 to 14-membered aromatic hydrocarbon group or
  • Represents a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group preferably, for example, a phenyl group, a naphthyl group and a fluorenyl group, or a group selected from a group, a chayl group, a pyridyl group, a quinolinyl group, an isoquinolinyl group, an indolyl group, And a group selected from a benzothiazolyl group, a benzoxazolyl group and a furyl group.
  • a halogen atom, a C1 6 alkyl group (the C1 6 alkyl group is a halogen atom and C1
  • 1-6 alkoxy group (the C16 alkoxy group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), amino group (the amino group is optionally substituted with a C1 6 alkyl group having 1 to 5 halogen atoms) May be substituted with 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A7, 6 or 14-membered aromatic hydrocarbon group, 1 selected from Substituent Group A7, Substituted with 3 substituents ⁇ 5 ⁇ 14-membered aromatic heterocyclic group, 1 selected from Substituent Group A7, 1 or 3 substituted with 3 substituents, 5, 14-membered non-aromatic heterocyclic group and
  • a 2 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A7, 6 or 14-membered aromatic hydrocarbon ring group or substituent group) 1 selected from A7, substituted with 3 substituents (5 represents a 14-membered aromatic heterocyclic group) and selected 1 to 3 substituents
  • R 1 when R 1 is represented by formula (VII), for example, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C3-8 cycloalkyl group, a C3-8 cycloalkoxy group, a C16 alkyl group
  • the C 1-6 alkyl group may be substituted with 1 to 3, a halogen atom or a C 1-6 alkyl group), a C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group is 1 to 3
  • an amino group the amino group may be optionally substituted with a C16 alkyl group having 1 to 5 halogen atoms
  • a 5 to 14 membered non-aromatic heterocyclic group when R 1 is represented by formula (VII), for example, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C3-8 cycloalkyl group, a C3-8 cycloalkoxy group, a C16 alkyl group
  • Substituent group Al l means (1) halogen atom, (2) hydroxyl group, (3) cyano group, (4) C3-8 cycloalkyl group, (5) C3-8 cycloalkoxy group, (6) C1 — 6 alkyl group (the C1 6 alkyl group may be substituted with 1 to 5 halogen atoms or 1 to 3 C1-6 alkoxy groups), (7) 1 or 2 C1 6 alkyl group (the A C1 6 alkyl group may be substituted with 1 to 5 halogen atoms), an amino group, (8) a C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group is 1!
  • C1-6 alkylene group refers to an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, and preferred groups include, for example, a methylene group, an ethylene group, a propylene group, a butylene group, a pentylene group, and the like. .
  • Preferred examples of the C1 6 alkyl group in the "C1 6 alkyl group (the C1 6 alkyl group may be substituted with 1 to 3 hydroxyl groups)" include 1 to 3 hydroxyl groups. .
  • C1-6 alkylene group (the C1-6 alkylene group is a 1 to 3 hydroxyl group or a C1-6 alkyl group (the C1 6 alkyl group is 1! Preferred examples of the C1 6 alkylene group in “may be substituted with! /,)” Include 1 to 3 hydroxyl groups or C1 6 alkyl groups (the C1 6 alkyl groups are substituted with 1 to 3 hydroxyl groups). And replace it with)).
  • aryl group refers to a “6 or 14-membered aromatic hydrocarbon ring group” or a “5 or 14-membered aromatic heterocyclic group”.
  • Aryloxy group means an aromatic carbonization of a "6- to 14-membered cyclic aromatic hydrocarbon ring group”
  • a hydrogen atom on a hydrogen ring or a hydrogen atom on an aromatic heterocyclic ring of a “5- or 14-membered aromatic heterocyclic group” is substituted with an oxygen atom.
  • the "4-membered or 8-membered nitrogen-containing heterocyclic group” is a 4- or 8-membered heterocyclic group containing a nitrogen atom.
  • a 4-membered or 8-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted with a aryl group or a pyridinyl group together with a nitrogen atom and a carbon atom to be bonded includes, for example, the formula [ [0082] [Chemical 40]
  • a 4-membered and 8-membered nitrogen-containing heterocyclic group (the 1-methylene group on the 4-membered and 8-membered nitrogen-containing heterocyclic group is selected from the substituent group Al 1 It may be substituted with 1 or 2 substituents, or may be substituted with a methylene group or beylene group, an oxygen atom, or an imino group that may be substituted with a C1-6 alkyl group or a C1-6 acyl group.
  • "Good” is specifically illustrated, for example, the formula
  • R 17 and R 18 taken together to form a C3-8 cycloalkyl group specifically represents, for example, the formula
  • C 1-6 alkyl group (the CI 6 alkyl group may be substituted with 1 to 5 halogen atoms or 1 or 3 C1-6 alkoxy groups)", I like it! Examples include 1 to 5 halogen atoms or 1 to 3 C16 alkoxy groups.
  • Amino group optionally substituted with 1 or 2 C1-6 alkyl group means an amino group having 1 or 2 alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, the hydrogen atom of which is substituted.
  • preferable groups include methylamino group, dimethylamino group, ethylamino group, jetylamino group, n-propylamino group, di-n-propylamino group and the like.
  • C1-6 alkyl group in the "C16 alkyl group (the C16 alkyl group may be substituted with 1 to 5 halogen atoms)" include 1 to 5 halogen atoms. Is mentioned.
  • C1-6 alkoxy group in the "C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group may be substituted with 1 to 5 halogen atoms)" include 1 to 5 halogen atoms. Atom.
  • the "force rubamoyl group optionally substituted with 1 or 2 C1-6 alkyl group” is 1 or 2 alkyl group having 1 or 2 carbon atoms, and the hydrogen atom is A substituted rubamoyl group, and preferred groups include, for example, a methylcarbamoyl group, a dimethylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a jetylcarbamoyl group, an n-propyl-powered rubamoyl group; Group, di-n-propyl-powered rubermoyl group and the like.
  • C1-6 alkyl group in the "C16 alkyl group (the C16 alkyl group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms)" include 1 to 3 halogen atoms. Is mentioned.
  • Methylene group (the methylene group is selected from the group power consisting of a C16 alkyl group and a hydroxyl group power, may be the same or different, and may be substituted with 1 or 2 substituents)" Specifically, for example, the formula
  • a compound or pharmacologically acceptable salt which is a reazolyl group or a tetrazolyl group is preferred.
  • X is a C1 6 alkylene group (the C1 6 alkylene group is a 1 to 3 hydroxyl group or la
  • a C 16 alkyl group (wherein the C 16 alkyl group is 1! And may be substituted with 3 hydroxyl groups!)
  • Ar may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the substituent group All.
  • R 15 and R 16 and one of R 17 and R 18 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C16 alkyl group, and the other of R 15 and R 16 and R 17 and R 18 The other is C3-8 cycloalkyl together with the carbon atom to which it is attached.
  • the C3-8 cycloalkyl group may be substituted with 1 or 3 substituents selected from the substituent group Al 1, and X and Ar are as described in (a) Have meaning or la 5
  • Ar -X — is a benzene ring (the benzene ring is selected from the substituent group Al l 1
  • C3-8 cycloalkyl group (which may be substituted with 3 substituents) is a condensed C3-8 cycloalkyl group (the 1 methylene group of the C3-8 cycloalkyl group may be substituted with an oxygen atom)
  • R 15 , R 1 R 17 and R 18 have the meaning described in (a)
  • an aryl group or a pyridyl group (the aryl group or the pyridyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the substituent group Al 1)
  • a 4-membered and 8-membered nitrogen-containing heterocyclic group (the 1-methylene group on the 4-membered and 8-membered nitrogen-containing heterocyclic group is selected from the substituent group A1.
  • Substituted with selected 1 or 2 substituents, substituted with methylene or beylene groups, oxygen atoms or imino groups optionally substituted with C1-6 alkyl or C1-6 acyl groups R 15 , R 16 and R 17 have the meanings described in (a),
  • R 15 and R 16 together form a C3-8 cycloalkyl group
  • R 17 , R 18 , X and Ar have the meanings described in (a) or (c) or
  • R 17 and R 18 together form a C3-8 cycloalkyl group, and R 15 , R 16 , X and Ar have the meanings given in (a) or (c)]
  • R 15 , R 16 , R 17 and R 18 are the same or different and represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, and R 19 and R 2 force are the same.
  • a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (which may be substituted with a hydroxyl group having 1 to 3 C 1-6 alkyl groups), and selected from Ar 1S substituent group Al 1
  • R 15 , R 16 , R 17 and R 18 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group;
  • R 21 and R 22 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituent group Al l
  • R 24 force are the same or different and represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, and may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Ar force substituent group Al 1
  • An imino group that may be substituted with a methylene group or a beylene group, an oxygen atom, or a C1-6 alkyl group or a C1-6 acyl group, More preferred is a compound of the formula (VIII-c) represented by an integer or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 15 and R 16 and one of R 17 and R 18 is the same or different and represents a hydrogen atom or a C16 alkyl group, and binds the other of R 15 and R 16 and the other of R 17 and R 18 respectively.
  • a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which together with a carbon atom forms a C3-8 cycloalkyl ring,
  • R 15 and R 16 are taken together to form a C3-8 cycloalkyl group
  • R 17 and R 18 are the same or different and are a hydrogen atom or a C16 alkyl group, or a pharmacological compound thereof Acceptable salt or
  • R 15 and R 16 force the same or different, a hydrogen atom or a C1 6 alkyl group, such together R 17 and R 18 connexion, C3- 8 form a cycloalkyl group, a compound or a pharmaceutically acceptable Preferable salt.
  • Substituent group Al may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Al l.
  • a compound having a diol group, a pyridyl group, an aryloxy group or a pyridyloxy group or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably a compound having a diol group, a pyridyl group, an aryloxy group or a pyridyloxy group or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • More preferred is a compound having a thio group or pyridinyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a compound in which the substituent of Ar is 1 to 3 halogen atoms or a pharmacologically acceptable compound thereof More preferred is a salt to be contained.
  • Ar— X Force Benzene ring (the benzene ring is not selected from the substituent group Al l
  • the substituent force on the benzene ring is selected from 1 to 3 selected from the substituent group Al l
  • R 21 and R 22 which are substituents on the benzene ring are the same or different, and are 1 or 2 hydrogen atoms, halogen atoms Or a compound which may be substituted with a C16 alkoxy group or a pharmaceutically acceptable salt thereof is more preferable.
  • Substituent group A12 includes (1) halogen atom, (2) hydroxyl group, (3) cyano group, (4) C3-8 cycloalkyl group, (5) C3-8 cycloalkoxy group, (6 ) C1-6 alkyl group (the C1 6 alkyl group is selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C3-8 cycloalkyl group, a C1 6 alkoxy group and a C3-8 cycloalkoxy group 1 Or (7) a C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group includes a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C3-8 cycloalkyl group, and a C3-8 cycloalkoxy group).
  • C1 6 alkyl group of 1 or 2 (wherein the C1 6 alkyl group is 1 to 3 halogen atoms) Substituted with a) an amino group or (9) a C1 6 alkyl group of 1 or 2
  • a C 1-6 alkyl group may be substituted with 1! And 3 halogen atoms !, V), and represents a rubermoyl group.
  • Halogen atom “C1-6 alkyl group”, “C3-8 cycloalkyl group”, “C1-6 alkoxy group”, “C3-8 cycloalkoxy group”, “C 1 of 1 or 2” —An alkyl group which may be substituted with a 6-alkyl group ”,“ C 16 alkyl group (the C 1-6 alkyl group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms) ”,“ 1 or 2 may be substituted with a C1 6 alkyl group !, a strong rubamoyl group ”,“ C1 6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms) ” And "methylene group (the methylene group may be the same or different, selected from the group consisting of C1-6 alkyl group and hydroxyl group, 1 or 2 The meaning of “which may be substituted with a substituent” is the same as the meaning described in the above “General Formula (I)” or “
  • C1-6 acyl group is synonymous with “C1-6 alkylcarbol group”, and it is a hydrogen atom having 1 or 6 carbon atoms! Represents a group substituted by a carbo group, and preferred groups include, for example, acetyl group, propionyl group, butyryl group and the like.
  • C1 6 alkyl group (the C1 6 alkyl group is selected from a group force consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C 3 8 cycloalkyl group, a C 1 6 alkoxy group and a C 3-8 cycloalkoxy group”
  • Preferred examples of the C1-6 alkyl group in “which may be substituted with 1 to 3 substituents”) include a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C3-8 cycloalkyl group, a C16 alkoxy group, and a C3— 1 to 3 substituents selected from the group force consisting of 8 cycloalkoxy groups.
  • C1 6 alkoxy group (the C1 6 alkoxy group is a substituent of 1 to 3 selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C3 8 cycloalkyl group and a C3-8 cycloalkoxy group”
  • Preferred examples of the C1 6 alkoxy group in “which may be substituted” include a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C3-8 cycloalkyl group, and a C3 8 cycloalkoxy group force selected from 1 to 1 3 substituents are mentioned.
  • an Ar force C16 alkyl group may be substituted
  • Ar force A compound or pharmacology that is a phenyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms
  • Ar force A compound which is a phenyl group substituted by a fluorine atom or pharmacologically acceptable Most preferred are salts.
  • R 25 and R 26 are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C3-8 cycloalkyl group, a C3-8 cycloalkoxy group, a C16 alkyl group
  • the C16 alkyl group is selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C3-8 cycloalkyl group, a C16 alkoxy group and a C3-8 cycloalkoxy group.
  • C1 6 alkoxy group (the C 16 alkoxy group is a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C3-8 cycloalkyl group and a C3-8 cycloalkoxy group) Group power, which may be substituted with 1 to 3 substituents selected), an amino group (the amino group is optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, 1 or 2 C1-6 Or carbamoyl groups, which may be substituted with 1 or 2 C1-6 alkyl groups, optionally substituted with 1 or 3 halogen atoms.
  • V prefers compounds that are or pharmacologically acceptable salts.
  • Z 1S substituent group A12 may be substituted with one or two substituents selected from A12,
  • Z force methylene group (the methylene group is selected from the group consisting of C16 alkyl group and hydroxyl force)
  • Selected may be the same or different, and may be substituted with 1 or 2 substituents), p represents 1, q represents 1, and r represents 1 or Its pharmacologically acceptable salt is preferred
  • Z force methylene group (the methylene group is selected from the group consisting of C16 alkyl group and hydroxyl force)
  • Selected may be the same or different, may be substituted with 1 or 2 substituents), p represents 1, q represents 1, r represents 0, or Its pharmacologically acceptable salt is preferred
  • Z force represents an oxygen atom
  • p represents 1
  • q represents 1
  • r represents 1 compound
  • Z force methylene group (the methylene group is selected from the group consisting of C16 alkyl group and hydroxyl force) Selected, may be the same or different, and may be substituted with 1 or 2 substituents), p represents 1, q represents 0, r represents 0, or Its pharmacologically acceptable salt is preferred
  • Z force methylene group (the methylene group is selected from the group consisting of C16 alkyl group and hydroxyl force)
  • Selected may be the same or different, and may be substituted with 1 or 2 substituents), p represents 1, q represents 0, r represents 1 or Its pharmacologically acceptable salt is preferred
  • Z force methylene group (the methylene group is selected from the group consisting of C16 alkyl group and hydroxyl force)
  • Selected may be the same or different, may be substituted with 1 or 2 substituents), p represents 1, q represents 2, r represents 0, or Its pharmacologically acceptable salt is preferred
  • Z force methylene group (the methylene group is selected from the group consisting of C16 alkyl group and hydroxyl force)
  • Selected may be the same or different, and may be substituted with 1 or 2 substituents), p represents 1, q represents 2, r represents 1 or Its pharmacologically acceptable salt is preferred
  • Z force beylene group (the biylene group may be substituted with 1 or 2 C1-6 alkyl groups)
  • Z force beylene group (the biylene group may be substituted with 1 or 2 C1-6 alkyl groups)
  • P is 1; q is 1; r is 0; or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferred.
  • V represents a protecting group such as a carboxy group such as a methyl group, an ethyl group, a benzyl group, an aryl group, a trifluoromethyl group, a tertiary butyl group, a methoxymethyl group or a tertiary butyldimethylsilyl group;
  • R 1 and R 2 are identical
  • (1) represents a group selected from the substituent group A4,
  • R 5 and R 6 represent a substituent selected from the substituent group A4, or together with the carbon atom to which R 5 and R 6 are bonded together, a 6 to 14 membered aromatic carbon A hydrogen ring group or 6 or 14-membered non-aromatic hydrocarbon ring group) or (11) represents a single bond, and m, m, m and m represent an integer of 0 to 4. 6 to 20 members abcd
  • (2-3) may be substituted with one or four substituents selected from the substituent group A4, and may have the formula (IV)
  • M and m represent an integer of 0 to 4] represented by 9 to 16 membered non-aromatic compound
  • the substituent group A4 may be substituted with 1 to 4 substituents selected from the group A4,
  • (2-5) may be substituted with one or four substituents selected from the substituent group A4;
  • ester compound (la) is subjected to a deprotection reaction in [Step 11] and converted to the carboxylic acid compound (2), and then the carboxylic acid compound (2).
  • This is an example of a method for producing a compound of the general formula (I) by subjecting to amidy reaction together with amine compound (3).
  • Carboxylic acid compound (2) can be prepared, for example, according to [Step 1-1] of ester compound (la). That is, the deprotection reaction in [Step 1-1] is not particularly limited as long as the reaction conditions are different depending on the starting material, and a method known to those skilled in the art can be used (see ⁇ . Green. Protective Groups in Organic Synthesis J, John Wiley & Sons. Inc., 1981, pl54-186). Preferably, it is a hydrolysis reaction of an ester compound, and can be applied to a method described in many known literatures (for example, “New Experimental Chemistry Course edited by the Chemical Society of Japan (No. 14)) Synthesis and reaction of compounds [ ⁇ ] ”, described in Maruzen, 1978, p. 930-943).
  • a desired carboxylic acid compound (2) is obtained by reacting at room temperature to 100 ° C. using a water-containing medium (a mixed solvent of water and methanol, ethanol, Z, tetrahydrofuran, or the like). Obtainable.
  • the carboxylic acid compound (2) can be appropriately obtained under acidic conditions (preferably, trifluoroacetic acid).
  • acidic conditions preferably, trifluoroacetic acid.
  • the reaction is completed in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • the compound of the general formula (I) can be prepared from the carboxylic acid compound (2) according to [Step 1-2]. That is, the amidyl reaction in [Step 1-2] varies depending on the starting material, but is not particularly limited as long as it is the same as the reaction, and known methods described in many documents can be used. (For example, “New Chemical Chemistry Course edited by the Chemical Society of Japan (XIV) Synthesis and Reaction of Organic Compounds [ ⁇ ]”, described in Maruzen Co., Ltd., 1978, p. 1136-1162).
  • i) a method in which the carboxylic acid compound (2) is converted into an acid halogen compound, and then the acid halogen compound is reacted with an amine compound under basic conditions (for example, “New Experimental Chemistry Edited by Chemical Society of Japan”). Lecture (No. 14) Synthesis and Reaction of Organic Compounds [11] ”, Maruzen Co., Ltd., 1978, P1142-1145), ii) Carboxylic acid compound (2) and Aminyi using a condensing agent Examples include a method of reacting with a compound (for example, described in “Guide to Organic Chemistry Experiment [4]”, Kagaku Dojin, 1990, 27-52).
  • the base, solvent and reaction temperature to be used vary depending on the starting material and are not particularly limited.
  • the starting material for example, (i) pyridine, lutidine, quinoline, isoquinoline, etc.
  • Alkaline aqueous solution preferably aqueous solution of sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like is used as a base, and halogenated solvent, preferably, for example, methylene chloride, 1,2-dichloroethane
  • halogenated solvent preferably, for example, methylene chloride, 1,2-dichloroethane
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of by-products, and is preferably ice-cold to 100 ° C. Under preferred reaction conditions, the reaction is complete in 1-24 hours and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques.
  • the method for converting the carboxylic acid compound (2) to the acid halide varies depending on the starting material, but is not particularly limited as long as it is a condition similar to this reaction, and a known method should be used. Can do.
  • a chlorinating agent such as chlorothionyl or chlorooxalyl can be used in an inert solvent such as methylene chloride, toluene or tetrahydrofuran.
  • An appropriate catalytic amount of N, N-dimethylformamide or the like may be added to advance the reaction.
  • the reaction temperature should be a temperature that is sufficient to complete the reaction without promoting the formation of the preferred! / ⁇ by-product, and is preferably ice-cold to 100 ° C.
  • the condensing agent to be used varies depending on the starting material and is not particularly limited.
  • 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3, -dimethyla) Minopropyl) carbodiimide, benzotriazole 1-yloxytris (dimethylamino) phospho-hexafluorophosphate, etc. from 1.0 equivalent to 2.0 equivalents relative to the carboxylic acid compound (2) It is preferable to use appropriately.
  • N-hydroxysuccinimide, N-hydroxybenzotriazole, etc. can be added from 1.0 equivalent to 2.0 equivalents.
  • This reaction is preferably carried out in the presence of a solvent from the viewpoint of operability and stirring efficiency.
  • the solvent used varies depending on the starting material and the condensing agent used, and the starting material is dissolved to some extent without inhibiting the reaction.
  • halogen solvents such as methylene chloride and 1,2-dichloroethane or polar solvents such as tetrahydrofuran and N, N-dimethylformamide are preferable.
  • the reaction temperature should be a temperature that is sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably ice-cold to 100 ° C. Under preferred reaction conditions, the reaction is complete in 1-24 hours and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques.
  • Undesirable by-products can be removed by conventional chromatographic techniques or techniques known to those skilled in the art such as Z and crystallization.
  • the substituents of X are appropriately modified to produce the desired general formula (I)
  • the amine compound (3) can be obtained by commercially available force or by techniques known to those skilled in the art.
  • a method for converting a corresponding alcohol compound or a halogenated alkyl compound into an amine compound by a known technique ii) a corresponding nitro compound, nitro
  • a method of converting a tolyl compound, an oxime compound, an azide compound or an acid amide compound by a known reductive reaction iii) a method of converting a corresponding carbole compound by a known reductive amination reaction, iv) a protecting group
  • Examples thereof include a method for obtaining a amine compound by subjecting a protected nitrogen atom to a deprotection reaction.
  • a desired amine compound can be efficiently obtained by, for example, a two-step reaction in which it is condensed with an imide compound with a lath and then treated with 1.0 to 3.0 equivalents of hydrazine.
  • the reaction temperature should be sufficient to complete the reaction without promoting the formation of undesirable by-products, and the condensation with the first stage imide compound is preferably ice-cold to 100 ° C, second Stage hydrazine treatment is from room temperature to 100 ° C.
  • the solvent used in this reaction varies depending on the starting material and the condensing agent used, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but the first stage reaction is, for example, jetyl ether,
  • the second stage reaction preferred by tetrahydrofuran is preferably methanol, ethanol or the like. Under preferred reaction conditions, the reaction is complete in 1-24 hours and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable byproducts can be removed by conventional chromatographic techniques or techniques known to those skilled in the art such as Z and crystallization.
  • the solvent used in this reaction varies depending on the starting material and the condensing agent used, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • the first stage reaction is preferably, for example, jetyl ether, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or the like
  • the second stage reaction is preferably, for example, methanol, ethanol or the like.
  • the reaction is complete in 1-24 hours and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by conventional chromatographic techniques or techniques known to those skilled in the art such as Z and crystallization.
  • the reduction reactions described in many known literatures can be used (for example, “New Chemical Chemistry Course of the Chemical Society of Japan (Part 14) Synthesis and reaction of organic compounds [111] ], Maruzen Co., Ltd., 1978, P1333-1341), preferably the desired amine compound can be obtained efficiently by, for example, catalytic reduction using a metal catalyst or reduction using a metal hydride. It is done.
  • the catalytic reduction method is preferably carried out in a hydrogen atmosphere at normal pressure to 100 atm.
  • the metal catalyst used in this reaction is preferably, for example, platinum, platinum oxide, platinum black, Raney nickel, palladium-carbon and the like.
  • the solvent used in this reaction varies depending on the starting materials and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • methanol, ethanol, jetyl ether, tetrahydrofuran, salt Methylene, black mouth form, ethyl acetate and the like are preferable.
  • an acidic substance such as acetic acid or hydrochloric acid may be appropriately added.
  • the desired amine compound (3) can be efficiently obtained by using lithium aluminum hydride or diborane.
  • the solvent used in this reaction varies depending on the starting material and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • the reaction temperature should be a temperature that is sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably ice-cold to 100 ° C. Under preferred reaction conditions, the reaction is complete in 1-24 hours and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by conventional chromatographic techniques or techniques known to those skilled in the art, such as Z and crystallization.
  • a Lewis acid catalyst preferably titanium (IV) isopropoxide
  • an inert solvent such as methylene chloride, 1,2-dichloromouth ethane, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, etc.
  • a method of obtaining a desired amine compound by reduction with a metal hydride such as sodium triacetoxyborohydride or sodium cyanoborohydride is also preferred.
  • an acidic substance such as acetic acid or hydrochloric acid can be appropriately added.
  • the progress of these reductive amination reactions can be monitored by known chromatographic techniques. Desirably, by-products can be removed by conventional chromatographic techniques or techniques known to those skilled in the art such as Z and crystallization.
  • a deprotection reaction described in many known literatures can be used (for example, ⁇ . W. Green. [Protective Groups m Organic Synthesis J, John Wiley & Sons. Inc., 1981).
  • a corresponding force rubamate compound preferably a tertiary butyl carbamate compound, a benzyl carbamate compound, a 9-fluorenylmethyl carbamate compound, etc.
  • a corresponding amidy compound preferably, for example, formamide compound, acetamide compound, trifluoroacetamide compound, etc.
  • the desired imine compound is obtained by deprotecting according to the above-mentioned Gabriel method is also preferred.
  • the present deprotection reaction conditions vary depending on the starting materials, but are not particularly limited as long as they are the same as those in the present reaction, and known methods can be used. Under preferred reaction conditions, the reaction is complete in 1-24 hours and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by conventional chromatographic techniques or techniques known to those skilled in the art such as Z and crystallization. [0130] [General production method 2]
  • V is methyl, ethyl, benzyl, aryl, trimethyl, tertiary
  • Protecting group of carboxyl group such as monobutyl group or tertiary butyldimethylsilyl group
  • L is hydrogen atom or fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, sulfonate such as triflate, trialkyl tin group
  • a leaving group such as boronic acid or boronic acid esters (B (OV)), L is methyl ester, ethyl ester or benzyl
  • An ester such as an ester or a cyano group, w is a dimethyl phosphor group, a jetyl phosphor group, a diphenyl phosphor group or a bis (2,2,2-trifluoroethyl) phosphonole group,
  • R 31 represents a C1-6 alkyl group
  • R 29 and R 3G represent a group selected from the following substituent group A1
  • R 27 and R 28 represent a group selected from the following substituent group A3.
  • Substituent group Al (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) cyano group, (4) nitro group, (5) C 3-8 cycloalkyl group, (6) C2-6 alkyl group (7) C2-6 alkyl group, (8) C1 6 alkoxy group, (9) C3-8 cycloalkoxy group, (10) formyl group, (ll) Cl-6 Alkyl carbonate group and (12) CI-6 alkyl group (the C16 alkyl group is composed of a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C16 alkoxy group, a C3-8 cycloalkyl group and a C16 alkyl group). And may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of:
  • Substituent group A3 1) selected from (1) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) substituent group A4, 6 or 14 membered with 3 substituents Aromatic hydrocarbon ring group, (4) Substituent group A4 force is also selected 1 or 3 and substituted with 3 substituents, 5 or 14 membered aromatic heterocyclic groups, (5) C1— 6 alkyl group (the C1 6 alkyl group is a formyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, a hydroxyl group having a protecting group, a cyan group, a C2-6 alkyl group, a C2-6 alkyl group, a C3-8 cycloalkyl group) Group, C1 6 alkoxy group, C1 6 alkylthio group, C 16 alkyl sulfier group, C 16 alkyl sulfol group, C 1 6 alkyl carbonyl group, amino group (the amino group is substituted with 1 to 5 halogen atoms
  • substituent group A4 force substituted with 1 to 3 substituents selected, 14-membered aromatic hydrocarbon ring, substituent group A4 force selected 1 or 3 selected by substitution with 3 substituents 14-membered aromatic heterocyclic group from substituent group A4 1 or 3 substituents selected, 6 or 14-membered non-aromatic hydrocarbon ring group, substituent group A4 force is also selected 1 or 3 substituents 14-membered non-aromatic heterocyclic group and —X—A (wherein X represents an imino group, O or —S—, and A represents a substituent group A4 force selection) Selected from 1 to 3 substituents, 6 represents a 14-membered aromatic hydrocarbon ring group, or 5 represents a 14-membered aromatic heterocyclic group). 1 and 3 and may be substituted with 3 substituents !,) and (6) C1-6 alkoxy groups. ]
  • the ester compound (la) can be obtained by techniques known to those skilled in the art depending on the starting material.
  • the ester compound (la) can be prepared as shown in the above reaction formula, but is not limited thereto. That is, the ester compound (la) is obtained, for example, by reacting the compound (4a) with the compound (5a) in [Step 21] to obtain a carbonyl compound (6a). It can be prepared by subjecting it to the Horner-Emmons reaction of 2—2.
  • the ester compound (la) starts from the amino compound (5b).
  • As a material after constructing A of compound (6b) through the reaction of [Step 2-4], it leads to compound (6a) according to [Step 2-5] or [Step 2-10]. It can also be produced by subjecting it to the reaction of 2].
  • Compound (5a) used in this step can be obtained by commercially available koji or a technique known to those skilled in the art.
  • the preferred compound (5a) (wherein L represents a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom) can be obtained by the acid-acid reaction known to those skilled in the art by the corresponding alcohol form.
  • the ester compound can be subjected to a known reduction reaction to obtain a carboxylic compound.
  • the compound (4a) used in this step can be obtained by a commercially available card or a technique known to those skilled in the art. If not commercially available, the preferred compound (4a) can be prepared by methods known to those skilled in the art.
  • (iii) In the case of [1, 2, 3] triazole, for example, ⁇ . Michel et al., “Tetrahedron Letter”, 2001, 42 ⁇ , p. 9117-9118 etc .;)
  • the carbonyl compound (6a) can be produced, for example, according to [Step 2-1] using the compound (5a) as a starting material. That is, [Step 2-1] varies depending on the starting material, but is not particularly limited as long as it is a condition like this reaction, and a method known to those skilled in the art can be used.
  • the compound (4a) and the compound (5a) are preferably subjected to a coupling reaction under basic conditions (for example, DD Davey et al., “J. Med. Chem.”, 1991, 39 ⁇ , p. 2671— See 2677). That is, it is preferable to use 2.0 to 5.0 equivalents of the compound (4a) with respect to the compound (5a).
  • the base for example, sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, barium carbonate and the like are used, and 2.0 to 5.0 with respect to the compound (5a). It is preferable to use an equivalent amount.
  • the solvent used in this reaction varies depending on the starting materials, and there are starting materials that do not inhibit the reaction. Although it will not specifically limit if it melt
  • the reaction temperature should be a temperature that is sufficient to complete the reaction without promoting the formation of a preferable by-product, and is preferably from room temperature to 100 ° C. Under the preferred reaction conditions, the reaction is complete in 1 to 24 hours and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by conventional chromatographic techniques or techniques known to those skilled in the art such as Z and crystallization.
  • R d4 represents a methyl group, an ethyl group, a phenyl group
  • L is chlorine atom, bromine atom or iodine atom
  • the phosphonate ester compound (7a) can be obtained by a commercially available cake or a method known to those skilled in the art shown in the above [Step 3-1] to [Step 3-4] (for example, C.I. Patois et al., “Synth. Commun.”, 1991, 22 ⁇ , p. 2391 or ⁇ . A. Jackson et al., “J. Org. Chem.”, 1989, 20 ⁇ , p.
  • phosphonate ester compound (9a) is combined with 1.0 to 2.0 equivalents of halogenated alkyl halide with respect to phosphonate ester compound (9a) under basic conditions.
  • the product (8a) is treated and R 28 is introduced to obtain the desired phosphonate ester compound (7a).
  • Step 3-2 Treatment of the phosphonate ester compound (8b) with 1.0 to 2.0 equivalents of the halogenated formate ester compound (9b) under basic conditions provides the desired phosphonate ester compound (7a). It is a process.
  • Step 3-3 consists of 1.0 to 2.0 equivalents of an ester compound (9c) with respect to the phosphonate norogen compound (8c) and the phosphonate halogen compound (8c) under basic conditions. To obtain the desired phosphonate ester compound (7a).
  • the base used in these steps varies depending on the starting material.
  • the trialkyl phosphite used in this step is preferably trimethyl phosphite or triethyl phosphite.
  • the solvent used in this step varies depending on the starting materials and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably -78 ° C to 150 ° C. Under preferred reaction conditions, the reaction is complete in 1-24 hours and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by conventional chromatographic techniques or techniques known to those skilled in the art such as Z and crystallization.
  • the phosphonate ester compound (7a) can be efficiently obtained by modifying R 28 by a technique known to those skilled in the art.
  • Halogenated alkyl compound (8a), phosphonate compound (8b), phosphonate halogen compound (8c), phosphonate compound (9a), halogenated formate compound (9b) used in this step The ester compound (9c) and the a haloester compound (9d) can be obtained by commercially available force or by techniques known to those skilled in the art.
  • the carbo-louis compound (6a) and the phosphonate ester compound (7a) can be condensed and converted into the corresponding ester compound (la) under basic conditions.
  • the base it is preferable to use 1.0 to 2.0 equivalents relative to the carboxylic acid compound (6a), preferably sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, Examples thereof include lithium hydroxide, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, bis (trimethylsilyl) amidolithium, sodium bis (trimethylsilyl) amido, triethylamine, and dipropylethylamine.
  • the solvent used in this reaction varies depending on the starting material and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • the reaction temperature should be sufficient to complete the reaction without promoting the formation of undesirable by-products, preferably between -78 ° C and 100 ° C, more preferably -78 ° C. ⁇ Room temperature. Under preferred reaction conditions, the reaction is complete in 1 to 24 hours and the progress of the reaction can be monitored by known chromatography techniques.
  • the geometric isomer formed during this reaction can be selectively prepared by appropriate selection of the phosphonate ester compound (5a), base or Z and a solvent. Undesirable byproducts and geometrical isomers can be removed by conventional chromatographic techniques or techniques known to those skilled in the art such as Z and crystallization.
  • nitro compound (5c) [Preparation of nitro compound (5c)]
  • the -tro compound (5c) used in this step can be obtained by commercially available force or a technique known to those skilled in the art. If not commercially available, the preferred compound (5c) can be obtained efficiently by the nitration reaction known to those skilled in the art (for example, “New Experimental Chemistry Course” 14 ii) Synthesis and reaction of organic compounds [111] ”, Maruzen Co., Ltd., 1980, p. 1261-1300).
  • the amine compound (5b) can be obtained by commercially available force or by techniques known to those skilled in the art.
  • the nitro compound (5c) can be prepared according to [Step 2-3] using the starting material. That is, the reduction reaction in [Step 2-3] is not particularly limited as long as the reaction conditions are different depending on the starting material, and methods known to those skilled in the art can be used (for example, “The Chemical Society of Japan”). New Experimental Chemistry Course (Chapter 14) Synthesis and Reaction of Organic Compounds [111] ”, Maruzen Co., Ltd., 1978, p. 1333–1335).
  • a catalytic reduction method using a metal catalyst or a reduction method using a metal Preferably, for example, a catalytic reduction method using a metal catalyst or a reduction method using a metal.
  • the catalytic reduction method is preferably carried out in a hydrogen atmosphere at normal pressure to 100 atm.
  • the metal catalyst used in this reaction include platinum, acid platinum, platinum black, Raney nickel, and palladium-carbon.
  • the solvent used in this reaction varies depending on the starting material, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, preferably, for example, methanol, ethanol, jetyl ether, tetrahydrofuran, chloride, Examples include methylene, black mouth form, and ethyl acetate.
  • an acidic substance such as acetic acid or hydrochloric acid may be appropriately added.
  • the reduction method using a metal is preferably performed using, for example, zinc, iron, tin, or the like, and preferably performed under acidic conditions such as hydrochloric acid, acetic acid, and ammonium chloride. It is preferable.
  • the solvent used in these reactions varies depending on the starting materials, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent, but preferably includes, for example, methanol, ethanol, 2-propanol and the like.
  • the reaction temperature should be a temperature that is sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably room temperature to 100 ° C. Under preferred reaction conditions, the reaction is complete in 1-24 hours and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-product The product can be removed by conventional chromatographic techniques or techniques known to those skilled in the art such as Z and crystallization.
  • Compound (6b) can be obtained by techniques known to those skilled in the art.
  • the amine compound (5b) can also be prepared according to [Step 2-4] using the starting material as a starting material.
  • [Steps 2-4] are: i) Ar force 2, 4]
  • the diazonium salt generated using sodium nitrite in the first step is converted to hydrazine with stannic salt.
  • it is condensed with thioimidate in the second stage, and in the third stage, it can be efficiently converted to the compound (6b) by cyclization with an ortho ester in the presence of a base.
  • the first step is, for example, by reacting 1.0 to 1.1 equivalents of sodium nitrite with respect to compound (5b) in a hydrochloric acid solvent at 20 ° C. to 0 ° C. to form a diazonium salt, and then at the same temperature. It is preferable to treat with 3.5 to 4.0 equivalents of salt and tin.
  • the thimidate used in the second step can be easily obtained by reacting the corresponding thioamide compound in an ether solvent with 1.0 to 10.0 equivalents of methyl iodide at room temperature. Thioimidate is preferably used in an amount of 1.0 to 1.1 equivalents relative to compound (5b).
  • the reaction solvent is preferably an alcohol solvent such as methanol or ethanol, and the reaction temperature is preferably from ice cooling to room temperature.
  • the reaction temperature is preferably from ice cooling to room temperature.
  • 5 to 15 equivalents of orthoester are preferably reacted in the presence of 1.0 to 3.0 equivalents of base.
  • the base to be used for example, power pyridine which can use potassium carbonate, triethylamine, pyridine and the like is preferable.
  • the solvent used in this reaction varies depending on the starting material, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, toluene, tetrahydrofuran, dioxane and the like are preferable.
  • the reaction temperature should be a temperature that is sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably room temperature to the reflux temperature of the solvent. Under preferred reaction conditions, the reaction is complete in 1 to 24 hours and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Desirably, by-products can be removed by conventional chromatographic techniques or techniques known to those skilled in the art such as Z and crystallization.
  • Ar force 2,3] triazole see, for example, K. Sakai et al., “Bull. Chem. Soc. Jpn.”, 1986, 59, p. 179-183
  • p Tosylhydrazone obtained from toluenesulfurhydrazine and ⁇ , a-dichloroketone It can be obtained by treating with compound (5b) in a system solvent.
  • aldehyde compound (6a) can be produced according to [Step 2-5] using compound (6b) as a starting material. That is, [Step 2-5] varies depending on the starting material, but is not particularly limited as long as it is a condition like this reaction, and methods known to those skilled in the art can be used.
  • [Step 2-5] varies depending on the starting material, but is not particularly limited as long as it is a condition like this reaction, and methods known to those skilled in the art can be used.
  • L is an alkyl ester group
  • reduction reactions described in many known literatures can be used (for example, “Japan Society for the Study of Chemistry, 4th edition, Experimental Chemistry Course (No. 21)) Organic Synthesis”. [III] ”, Maruzen Co., Ltd., 1991, p.
  • the desired aldehyde form is obtained by a reduction method using a metal hydride such as diisobutylaluminum hydride. More preferably, it can be efficiently obtained by a reduction method using lithium aluminum hydride or aluminum hydride complex in the presence of amine (for example, T. Abe et al., “Tetrahedron”, 2001, 57 ⁇ , p27 01). — Described in 2710).
  • amine for example, T. Abe et al., “Tetrahedron”, 2001, 57 ⁇ , p27 01).
  • amine for example, T. Abe et al., “Tetrahedron”, 2001, 57 ⁇ , p27 01).
  • amine for example, T. Abe et al., “Tetrahedron”, 2001, 57 ⁇ , p27 01).
  • amine for example, T. Abe et al., “Tetrahedron”, 2001, 57 ⁇ , p27 01
  • the desired aldehyde can be obtained (for example, “The Chemical Society of Japan, 4th edition, Experimental Chemistry Course (Part 21) Organic Synthesis [III]”, Maruzen Co., Ltd.) 1991, p. 89-92).
  • L an alkyl ester group
  • the compound (la) is reduced to an alcohol form using a method known to those skilled in the art (for example, “Chemical Society of Japan, 4th Edition, Experimental Chemistry Course ( No. 20) Organic Synthesis [ ⁇ ] ", Maruzen Co., Ltd., 1992, p.
  • the base used in the reduction reaction varies depending on the starting material and is not particularly limited, but a secondary amine can be used.
  • a secondary amine such as jetylamine or pyrrolidine
  • a desired aldehyde can be efficiently obtained.
  • the solvent to be used and the reaction temperature vary depending on the starting material and are not particularly limited. However, the starting material is dissolved to some extent without inhibiting the reaction.
  • a solvent or a mixed solvent thereof is used.
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or jetyl ether, or a nonpolar solvent such as toluene or benzene can be used.
  • the reaction temperature should preferably be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of by-products, and is preferably from 78 ° C to room temperature. Under preferred reaction conditions, the reaction is complete in 1 to 24 hours and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Desirably, by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art, such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • the solvent used in the reaction and the reaction temperature vary depending on the starting material and are not particularly limited. However, the solvent that does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, or a mixed solvent thereof Is used.
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane or jetyl ether, or a nonpolar solvent such as toluene or benzene can be used.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of a preferable by-product, and is preferably from 78 ° C to room temperature. Under preferred reaction conditions, the reaction is complete in 1 to 24 hours and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • the solvent used in the reduction step and the reaction temperature vary depending on the starting material and are not particularly limited. However, a solvent that does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, or a mixed solvent thereof Is used.
  • a solvent that does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, or a mixed solvent thereof Is used.
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane or jetyl ether, or a nonpolar solvent such as toluene or benzene can be used.
  • the reaction temperature should preferably be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of by-products, and is preferably 78 ° C to room temperature. Under preferred reaction conditions, the reaction is complete in 1 to 24 hours and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques.
  • the solvent used in the oxidation step and the reaction temperature vary depending on the starting material and are not particularly limited. Use an ether solvent such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane or jetyl ether, or a halogen solvent such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane or chloroform, or a nonpolar solvent such as toluene or benzene. Can do.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably -78 ° C to 100 ° C. Under favorable reaction conditions, this reaction is completed in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • the ketone compound (6a) can be produced according to [Step 2-10] using compound (6b) as a starting material. That is, [Step 2-10] varies depending on the starting material, but is not particularly limited as long as it is a condition like this reaction, and methods known to those skilled in the art can be used.
  • [Step 2-10] varies depending on the starting material, but is not particularly limited as long as it is a condition like this reaction, and methods known to those skilled in the art can be used.
  • L is an ester group
  • a reaction described in many known literatures can be used (see, for example, “Teterahedron Letter J, 1981, 22 ⁇ , p.
  • the compound (6b) is converted to a carboxylic acid by the same method as in [Step 1-1], and converted to Weinreb-Amide by the same method as in [Step 1-2].
  • Alkyl metal reagent ⁇ Aryl metal reagent 'Can be efficiently obtained by reacting with metal enolate, etc.
  • L is a cyano group
  • the reactions described in many known literatures are used. (See, for example, “Japan Society of Science, 4th edition, Experimental Chemistry Course (21st) Organic Synthesis [III]”, Maruzen Co., Ltd., 1991, p. 289-298). Reacts with heglinia reagent to hydrolyze the resulting ketone imine salt Desired ketone is obtained by
  • V, V and V are the same or different and are a methyl group, an ethyl group, a benzyl group or an aryl group.
  • a protective group for a carboxyl group such as a trifluoromethyl group, a tertiary butyl group or a tertiary butyldimethylsilyl group, L, L and L are hydrogen atoms or fluorine atoms
  • a leaving group such as a sulfonate, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, triflate, trialkyl tin group, boronic acid or boronic acid ester (B (OV)),
  • the ester ester compound (la) was prepared from Aramino compound (5e) as a starting material through the [Step 2-4] reaction to form Ar of compound (6c), and then according to [Step 2-7] It can also be prepared by subjecting it to a coupling reaction together with 7b) or (7c). Also, the ester compound (la) is converted into the compound (6b) according to [Step 2-1] using the compound (5d) as a starting material, and then converted into the compound (6b) in [Step 2-7]. ) Can also be prepared. Alternatively, the compound (6c) is converted into the compound (6a) by [Step 2-8] and then passed through (6d) by [Step 2-9] to obtain the compound (7d) and [Step 2-2]. The ester compound (1a) can be prepared by subjecting it to a Horner-Emmons reaction.
  • a preferred amine compound (5e) is obtained by subjecting the coupling reaction of [Step 2-6] to a starting material, which is a commercially available force or a compound (5d) obtainable by a technique known to those skilled in the art. It can also be prepared. That is, the coupling reaction in [Step 2-6] varies depending on the starting material, but is not particularly limited as long as it is the same as in this reaction, and methods known to those skilled in the art can be used.
  • a two-step method in which a known debenzophenone reaction treatment is performed after a coupling reaction of benzophenone imine using a transition metal catalyst (for example, SL Buchwald et al., “Tetrahedron Lett.” 1997, 38 ⁇ , p. 6367-6370 and ⁇ o. F. Hartwig et al., “J. Am. Chem. Soc.” 1998, 120 ⁇ , p. 827-828).
  • the catalyst is used in an amount of 0.01 to 0.2 equivalent of the compound (5d), preferably, for example, palladium acetate ( ⁇ ), dichlorobis (triphenyl).
  • a phosphorus ligand preferably, for example, triphenylphosphine, tri-o-tolylphosphine, treaterary butylphosphine, 2- (ditertiarybutylphosphino) is preferable.
  • Bifenol, 2, 2, 1 bis (diphenylphosphino) 1, 1, 1 binaphthyl, 1, 2-bis (diphenylphosphino) ethane or 1, 1, 1 bis (diphenylphosphino) Etc.) etc. are also suitably added.
  • a preferable result may be obtained in the presence of a base, and the base to be used is not particularly limited as long as it is used in a coupling reaction like this reaction.
  • Sodium, barium hydroxide, potassium fluoride, cesium fluoride, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, sodium tertiary butoxide and the like can be mentioned.
  • This reaction is preferably performed in the presence of a solvent from the viewpoint of operability and stirring efficiency.
  • the solvent used varies depending on the starting material and the transition metal catalyst used, and the starting material is dissolved to some extent without inhibiting the reaction. However, preferably, for example, acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene, xylene, 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylformamide Etc.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the coupling reaction, and is preferably room temperature to the reflux temperature of the solvent. This reaction is preferably carried out in an inert gas atmosphere, more preferably nitrogen or argon.
  • the post-treatment in the second step can be performed by a method known to those skilled in the art (see, for example, W. Green. Protective Groups in Organic Synthesis J, John Wiley & Sons. Inc., 1981). Undesirable by-products can be removed by conventional chromatographic techniques or techniques known to those skilled in the art such as Z and crystallization.
  • the preferred amine compound (5e) can be modified with L by a method known to those skilled in the art,
  • L can be converted from a hydrogen atom to a halogen substituent.
  • Compound (6c) can be obtained by techniques known to those skilled in the art.
  • the compound (5d) is prepared as the starting material through the above [Step 2-1], or the amine compound (
  • the compound (6c) can be modified by a technique known to those skilled in the art, and is preferable.
  • iodine groups see, for example, SL Buchwald et al., “J. Am. Chem. Soc.”, 2002, 124 ⁇ , p. 14844-14845
  • lower alkyl tin groups for example, ⁇ . Marti et al., “ Synth. Commun. ”, 2000, 30 ⁇ , p. 3023-3030
  • boron groups eg N. Miyaura et al.,“ J. Org. Chem. ”, 1995, 60 ⁇ , p. 7508— (See 7510).
  • the ester compound (la) can be prepared according to [Step 2-7] by compound (6c) together with compound (7b) or compound (7c). That is, the coupling reaction of [Step 2-7] is not particularly limited as long as it is a condition that is similar to this reaction, depending on the starting material, and techniques known to those skilled in the art can be used.
  • Mizorogi-Heck reaction See, for example, RF Heck, “Org. Reactions.”, 1982, 27 ⁇ , p. 345
  • Suzuki-Kajiura reaction eg, A. Suzuki, rchem. Rev. ”, 1995, 95 ⁇ , p.
  • Mizorogi-Heck reaction is preferably performed with, for example, a halogenated compound, a triflate compound (6c) (wherein L represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or a triflate),
  • the coupling reaction is carried out in the presence of 2 equivalents of a transition metal catalyst.
  • This reaction is preferably performed in the presence of a solvent in terms of operability and stirring efficiency.
  • the solvent used varies depending on the starting material and the transition metal catalyst used, and the starting material is used without inhibiting the reaction. Although it is not particularly limited as long as it dissolves to a certain extent, for example, acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, 1,2 dimethoxyethane, benzene, toluene, xylene, 1-methyl 2-pyrrolidone, N, N— Examples include dimethylformamide.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the coupling reaction, and is preferably room temperature to 150 ° C.
  • This reaction is preferably performed in an inert gas atmosphere, more preferably in a nitrogen or argon atmosphere.
  • the transition metal catalyst is preferably, for example, a palladium complex, more preferably, for example, palladium acetate ( ⁇ ), dichroic bis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0 ), Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) and the like, and known palladium complexes.
  • a phosphorus ligand (preferably, for example, triphenylphosphine, trio-tolyl phosphine, treater butyl phosphine, 2- (jetter butyl phosphino) biphenyl, etc.) is used for efficient reaction. It is also preferable to add etc. suitably.
  • a preferable result may be obtained in the presence of a base, and the base to be used is not particularly limited as long as it is used in this reaction-like coupling reaction.
  • the base to be used is not particularly limited as long as it is used in this reaction-like coupling reaction.
  • the base to be used is not particularly limited as long as it is used in this reaction-like coupling reaction.
  • the base to be used is not particularly limited as long as it is used in this reaction-like coupling reaction.
  • the Suzuki Ichiura reaction is preferably a halogenated compound, a triflate compound (6c) (wherein L represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or a triflate), etc.
  • the coupling reaction is performed in the presence of a catalyst.
  • This reaction is preferably carried out in the presence of a solvent from the viewpoint of operability and agitation.
  • the solvent used varies depending on the starting material and the transition metal catalyst used, and the starting material is not inhibited to some extent without inhibiting the reaction. Although it is not particularly limited as long as it dissolves, for example, acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene, xylene, 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N -Dimethylformamide or the like or water and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the coupling reaction, and is preferably room temperature to reflux of the solvent.
  • This reaction is preferably performed in an inert gas atmosphere, more preferably in a nitrogen or argon atmosphere. Under preferred reaction conditions, the reaction is complete in 1-24 hours and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques.
  • the transition metal catalyst is preferably a known palladium complex, more preferably, for example, palladium (II) acetate, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), tris (dibenzylidene).
  • a phosphorus ligand preferably, for example, triphenylphosphine, tri-o-tolylphosphine, tricyclohexylphosphine, tri-tertiarybutylphosphine, etc.
  • a quaternary ammonium salt preferably, for example, a salt of tetraptylammonium salt or tetraptylammonium bromide may be appropriately added. In this reaction, a preferable result can be obtained in the presence of a base.
  • the base to be used varies depending on the starting material, the solvent to be used and the like, and is not particularly limited. Examples thereof include sodium, barium hydroxide, potassium fluoride, cesium fluoride, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, and potassium phosphate. Under preferred reaction conditions, the reaction is complete in 1-24 hours and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques.
  • the compound (7b) is, for example, a halogenated compound or a triflate compound (7b) (wherein L represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or a triflate).
  • Compound (6b) is, for example, boronic acid compound or boronic acid ester compound (6b) (wherein And L represents B (OH) or B (OV)).
  • the reaction conditions for the Sonogashira reaction vary depending on the starting materials, the solvent, and the transition metal catalyst, but are not particularly limited as long as they are like this reaction, and methods known to those skilled in the art can be used. It is preferable to use the alkyne compound (7c) as a starting material.
  • Preferred solvents include, for example, acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, 1,2 dimethoxyethane, benzene, toluene, xylene, 1-methyl 2-pyrrolidone, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and the like.
  • reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the coupling reaction, and is preferably room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • This reaction is preferably performed in an inert gas atmosphere, more preferably in a nitrogen or argon atmosphere. Under preferred reaction conditions, the reaction is complete in 1-24 hours and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques.
  • the transition metal catalyst is preferably, for example, a known palladium complex, more preferably, for example, palladium acetate ( ⁇ ), dichroic bis (triphosphinephosphine) palladium (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium. (0), known palladium complexes such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), and the like.
  • a phosphorus ligand preferably, for example, triphenylphosphine, tri-o-tolylphosphine, tri-tert-butylphosphine, or the like
  • triphenylphosphine tri-o-tolylphosphine, tri-tert-butylphosphine, or the like
  • this reaction may be carried out according to need, such as halogenated metal or quaternary ammonium salt, such as copper iodide (1), lithium chloride, tetrabutyl chloride fluoride, or silver oxide (I). Etc. can be added.
  • a preferable result may be obtained in the presence of a base, and the base used in this case is not particularly limited as long as it is used in this reaction-like coupling reaction, and preferably, for example, jetylamine, Examples include triethylamine, N, N diisopropylethylamine, piperidine, pyridine and the like.
  • Stille coupling reaction is preferably carried out by using 1.0 equivalent or more of trialkyltin compound (6c) (wherein L represents a trialkyltin group) and halide or triflate.
  • Compound (7b) (where L is chlorine atom, bromine atom, iodine atom or triflate) Is carried out in the presence of 0.01 to 0.2 equivalents of a transition metal catalyst. It is also preferable to appropriately use 0.1 to 5.0 equivalents of copper (I) halide or Z and lithium chloride for allowing the reaction to proceed efficiently.
  • a transition metal catalyst e.g., a transition metal catalyst for allowing the reaction to proceed efficiently.
  • Preferable solvents used in this reaction include, for example, toluene, xylene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide and the like.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the coupling reaction, and is preferably room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • Preferred transition metal catalysts are palladium complexes, preferably, for example, palladium (II) acetate, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ⁇ ), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone).
  • Known paradium complexes such as dipalladium (0) are mentioned, and tetrakis (triphenylphosphine) paradium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) and the like are more preferable.
  • This reaction is preferably performed in an inert gas atmosphere, more preferably in a nitrogen or argon atmosphere. Under preferred reaction conditions, the reaction is complete in 1-24 hours and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques.
  • Compound (7b) and compound (7c) used in this step are commercially available or can be obtained by techniques known to those skilled in the art.
  • preferred compounds (7b) wherein L represents B (OH) or B (OV), and V has the same meaning as defined above.
  • the carbonyl compound (6a) can be produced, for example, according to [Step 2-8] using the compound (6c) as a starting material. That is, [Step 2-8] varies depending on the starting material, but is not particularly limited as long as it is a condition like this reaction, and a method known to those skilled in the art can be used.
  • compound (6b) preferably L is chlorine atom, bromine atom, iodine atom, (Sulphonates such as the rate) and the still tin coupling reaction of the bull tin compound, and then converting the styrene compound into an ozone acid reaction (for example, SS Chandran et al., “ Bioorg. Med. Chem. Lett.
  • conversion of carbonyl compound (6a) to ester compound (la) can be achieved by subjecting compound (6d) to compound (7d) and the Horner-Emmons reaction of [Step 2-2].
  • (La) can also be prepared.
  • known techniques described in many literatures can be used (for example, O. Pamies. Et al. “J. Org. Chem.”, 2003, described in p4815-4818 etc.). That is, it is preferable to use a carbonyl compound (6a) and a phosphate compound such as jetyl phosphite under basic conditions.
  • As the base it is preferable to use 1.0 to 2.0 equivalents with respect to the carbo-Louis compound (6a).
  • Preferred bases include, for example, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] unde 7-ene, triethylamine, pyridine, sodium methoxide and the like.
  • the solvent used in this reaction varies depending on the starting material and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • jetyl ether, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, toluene, benzene Examples include ethanol and methanol.
  • the reaction temperature should preferably be sufficient to complete the reaction without promoting the formation of by-products, preferably from -78 ° C to 100 ° C, more preferably -78 °. C to room temperature.
  • the reaction is complete in 1-24 hours and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable byproducts formed during this reaction can be removed by conventional chromatographic techniques or techniques known to those skilled in the art such as Z and crystallization.
  • the prepared compound (6d) can be modified to a desired compound by techniques known to those skilled in the art (for example, T.-J. Tsai. “Tetrah edron Letters”, 1996, 37 ⁇ , No. 5, p629-632, etc. Described in).
  • the compound (7d) used in this step can be obtained by a commercially available card or a technique known to those skilled in the art.
  • the preferred compound (7d) can be obtained as a corresponding alcohol by an acid-acid reaction known to those skilled in the art or by subjecting an ester to an acid-acid reaction known as ⁇ - A keto ester compound can also be obtained.
  • the above reaction formula shows an example of a method for preparing the ester compound (la) as an alternative method. That is, (i) using the compound (5a) described above as a starting material, converting to the ester compound (lb) according to the above [Step 2-2], and then preparing the ester compound (la) at the above [Step 2-1] (Ii) After converting the ester compound (lb) to the amine compound (Id) in [Step 2-6], the ester compound (la) is prepared according to [Step 2-4] described above. Or (iii) an ester compound in the above three steps [Step 2-7], [Step 2-3] and [Step 2-4] using the ditro compound (5f) as a starting material.
  • the -tro compound (5f) used in this step can be obtained by commercially available force or a technique known to those skilled in the art. If not commercially available, preferred compound (5f) (where L The force S represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or iodine, and can efficiently obtain the corresponding precursor by a nitration reaction known to those skilled in the art (for example, “New Chemistry Course of the Chemical Society of Japan” 14) Synthesis and reaction of organic compounds [111] ”, Maruzen Co., Ltd., 1978, p. 1 261-1300).
  • Amine compound (Id) force and ester compound (lb) conversion are different depending on the type of raw material, and are not particularly limited as long as they are conditions of this reaction. Can be used.
  • the Sandmeyer reaction of [Step 2-11] can be used, and a preferable ester compound (lb) can be efficiently obtained by a method known to those skilled in the art (for example, “Edited by The Chemical Society of Japan”). Laboratory Chemistry Course (Article 14) Synthesis and Reaction of Organic Compounds [1] ”, Maruzen Co., Ltd., 1977, p. 383-388).
  • L represents a hydroxyl group, a chlorine atom, or a bromine atom.
  • the compound of the general formula (I) can be obtained, for example, by converting the compound (7d) into the compound (7e) according to the above [Step 12], and then with the above-mentioned carbonyl compound (6a) [Step 2-2], or after converting Compound (7f) to Compound (7g) according to [Step 12] above, together with Compound (6c) described above, [Step 2-7] Can do.
  • Compound (7d) can be obtained by commercially available forces or techniques known to those skilled in the art.
  • the phosphonic acid ester (7a) described above is used as a starting material and subjected to the same deprotection reaction as in [Step 1-1] to obtain compound (7d) efficiently.
  • Compound (7f) can be obtained by commercially available force or by techniques known to those skilled in the art. Preferably, compound (7f) can be obtained efficiently by subjecting compound (7b) described above as a starting material to the same deprotection reaction as in [Step 1-1]. [0177] [Preparation of compound (7g)]
  • the substituent (1) may be substituted with 1 or 4 substituents selected from the substituent group A4.
  • Z represents (1) a methine group or (2) a nitrogen atom, and R 7 is selected from the substituent group A3.
  • N, n, and n are each an integer of 0 to 4, a cyclic group represented by abc
  • R 8 and R 9 have the meanings mentioned above) or (5) — represents O 2, and R 1 and R 7 have the meanings mentioned above]
  • the above reaction formula shows that compound (10a), compound (10b), compound (10c) or compound (10d)
  • the compound of the general formula (I) undergoes an alcohol compound by aldol reaction of the compound (10a), (10b), (10c) or (10d) treated with basic conditions and the carbonyl compound (6a ′). Thereafter, it can be obtained in two steps by removing the hydroxyl group by a known method.
  • the base used in the first step of this method is preferably, for example, sodium hydride, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, bis (trimethylsilyl) amidolithium, bis (trimethylsilyl) amide sodium, sodium ethoxide, tertiary. -Butoxide etc. are mentioned.
  • the equivalent of the base varies depending on the starting material and is not limited, but 1.0 to 2.0 equivalents are preferred.
  • titanium (IV) isopropoxide or boron trifluoride may be added.
  • the solvent to be used varies depending on the starting material and the base, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Preferred examples include jetyl ether and tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature should be a temperature that is sufficient to complete the reaction without promoting the formation of the preferred! / ⁇ by-product, and is preferably -78 ° C to room temperature.
  • the dehydration reaction in the second step varies depending on the starting material, but is not particularly limited as long as it is a condition like the present reaction.
  • Known methods described in many literatures can be preferably used. i) Methods for treating aldol adducts with acids (for example, “The Chemical Society of Japan, 4th edition, Experimental Chemistry Course (No. 19) Organic Synthesis [1]”, Maruzen Co., Ltd., 1992, p.
  • the compound (10a), compound (10b), compound (10c) or compound under basic conditions can also be efficiently obtained by dehydration condensation of the acidic hydrogen of the compound (lOd) and the oxygen atom of the carbonyl compound (6a ′).
  • the compound of formula (I) can also be efficiently obtained by dehydration condensation of the acidic hydrogen of the compound (lOd) and the oxygen atom of the carbonyl compound (6a ′).
  • HO House for example, HO House.
  • the base used in this reaction is preferably piperidine, pyrrolidine, Sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tertiary butoxide, sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, n-butyllithium, lithium diisopropylamide Bis (trimethylsilyl) amidolithium, sodium bis (trimethylsilyl) amido and the like.
  • the equivalent of the base varies depending on the base, starting material and solvent used, and is not limited.
  • the solvent used in this reaction varies depending on the starting material and base, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • jetyl ether, tetrahydrofuran, benzene, toluene examples include xylene, methanol, ethanol, and tertiary butyl alcohol.
  • the reaction temperature should be a temperature that is sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably -78 ° C to 150 ° C. Under preferred reaction conditions, the reaction is complete in 1-24 hours and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques.
  • the carbonyl compound (6a ′) can be prepared, for example, by the same method as the carbonyl compound (6a) described above.
  • Compound (10a), compound (10b), compound (11c) and compound (lid) can be prepared by commercially available force or a method known to those skilled in the art.
  • Ci. A. Campbell et al., “J. Org. Chem.”, 1995, 60., p. 80, can be efficiently prepared by introducing the R 1 group into the secondary amide nitrogen under basic conditions. 4602—see 4616).
  • Compound (11a), compound (l ib), compound (11c) and compound (l id) can be prepared by commercially available force or by methods known to those skilled in the art.
  • a method known to those skilled in the art for example, “The Chemical Society of Japan, 4th edition, Experimental Chemistry Course (No. 19) Organic Synthesis [1]”, Maruzen Co., Ltd., 1992) , P430-438
  • Arbuzov reaction using an alkyl phosphite see, for example, “Chemical Rev iewj, 1981, 81 ⁇ , p.

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Description

ヘテロ環系一シンナミド誘導体 技術分野
[0001] 本発明は、医薬品、特にアルツハイマー病、ダウン症等のアミロイドベータ（以下 A βという）が原因となる神経変性疾患の治療に有効な A |8産生低下剤に関する。 背景技術
[0002] アルツハイマー病は、神経細胞の変性や、脱落とともに、老人班の形成および神経 原繊維変化を特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病の治療は、ァセチルコ リンエステラーゼ阻害剤に代表される症状改善剤による対症療法に限られていて、 病気の進行を抑制する根本療法剤は開発されて!、な 、。アルツハイマー病の根本 療法剤の創出には、病態の発症原因を制御する方法の開発が必要である。
アミロイド前駆体タンパク（以下、 APPという。）の代謝産物である A βタンパクは、神 経細胞の変性'脱落、さらには痴呆症状の発現に大きくかかわると考えられている（ 例えば、非特許文献 1、 2参照)。 Α |8タンパクの主成分は、アミノ酸 40個からなる A β 40と C末が 2アミノ酸増えた Α β 42である。これらの Α β 40および 42は、凝集性が 高く（例えば、非特許文献 3参照)、老人班の主要構成成分であり (例えば、非特許 文献 3、 4、 5参照）、さらに、家族性アルツハイマー病で見られる ΑΡΡおよびプレセ- リン遺伝子の変異は、これらの Α |8 40および 42を増加させることが知られている（例 えば、非特許文献 6、 7、 8参照)。したがって、 A |8 40および 42の産生を低下させる 化合物は、アルツハイマー病の進行抑制剤または予防薬として期待されて 、る。
A j8は、 APPがベータセクレターゼにより切断され、続いてガンマセクレターゼによ り切り出されることにより産生する。このことより、 A β産生低下を目的として、ガンマセ クレターゼおよびベータセクレターゼの阻害剤の創出が試みられている。既に知られ ているこれらのセクレターゼ阻害剤の多くは、例えば L— 685, 458 (例えば、非特許 文献 9参照）、 LY— 411575 (例えば、非特許文献 10、 11、 12参照）等、ペプチドま たはペプチドミメティックである。
非特許文献 l :Klein WL, 外 7名， Alzheimer' s disease— affected brain： Presence of oligomeric A β ligands (ADDLs) suggests a molecula r basis for reversible memory loss, Proceeding National Academy of Science USA 2003, Sep 2 ; 100 (18) , p. 10417— 10422.
非特許文献 2 : Nitsch RM, 外 16名， Antibodies against β -amyloid si ow cognitive decline in Alzheimer' s disease, Neuron, 2003, May
22 ; 38, p. 547- 554.
非特許文献 3 : Jarre tt JT, 外 2名， The carboxy terminus of the β am yloid protein is critical for the seeding of amyloid formation： Impl ications for the pathogenesis of Alzheimer' s disease, Biochemistry , 1993, 32 (18) , p. 4693— 4697.
特許文献 4 : Glenner GG, 外 1名， Alzheimer' s disease : initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascula r amyloid protein, Biochemical and oiophysical research communic ations, 1984, May 16, 120 (3) , p. 885— 890.
非特許文献 5 : Masters CL, 外 5名， Amyloid plaque core protein in A lzheimer disease and Down syndrome, Proceeding National Acade my of Science USA, 1985 Jun, 82 (12) , p. 4245— 4249.
非特許文献 6 : Gouras GK, 外 11名， Intraneuronal Α β 42 accumulation in human brain, American Journal of Pathology, 2000, Jan, 15 6 (1) , p. 15 - 20.
非特許文献 7 : Scheuner D, 外 20名， Secreted amyloid β -protein sim ilar to that in the senile plaques of Alzheimer s disease is increa sed in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer s disease, Nature Medicine, 1996, Aug, 2 (8) , p. 864- 870.
非特許文献 8 : Forman MS, 外 4名， Differential effects of the swedis h mutant amyloid precursor protein on β― amyloid accumulation a nd secretion in neurons and nonneuronal cells, The Journal of Bi ological Chemistry, 1997, Dec 19, 272 (51) , p. 32247 - 32253. 非特許文献 9 : Shearman MS, 外 9名， L— 685, 458, an Aspartyl Prot ease Transition State Mimic, Is a Potent Inhibitor of Amyloid β ― Protein Precursor y— Secretase Activity, Biochemistry, 2000, Aug 1 , 39 (30) , p. 8698 - 8704.
非特許文献 10 : Shearman MS, 外 6名， Catalytic Site - Directed γ—Se cretase し omplex Inhibitors Do Not Discriminate Pharmacologically betweeen Notch S3 and β— APP Clevages, Biochemistry, 2003,
Jun 24, 42 (24) , p. 7580— 7586.
非特許文献 l l : Lanz TA, 外 3名， Studies οί Α β pharmacodynamics i n the brain, cerebrospinal fluid, and plasma in young (plaque— fr ee) Tg2576 mice using the y—secretase inhibitor N2— [ (2S)— 2— (3, 5― dif luorophenyl)— 2— hydroxyethanoyl] Nl— [ (7S)— 5— methyl — 6— oxo— 6, 7― dihydro— 5H— dibenzo [b , d] azepin— 7— yl]— L— alanina mide (LY— 411575) , The journal of pharmacology and experiment al therapeutics, 2004, Apr, 309 ( 1) , p. 49— 55.
非特許文献 12 : Wong GT, 外 12名， Chronic treatment with the γ— s ecretase inhibitor LY— 411 , 575 inhibits β― amyloid peptide produ ction and alters lymphopoiesis and intestinal cell differentiation, The journal of biological chemistry, 2004, Mar 26, 279 ( 13) , p . 12876 - 12882.
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
上述の如ぐ APPから A β 40および 42の産生を抑制する化合物は、アルッハイマ 一病に代表される Α βに起因する疾患の治療剤または予防剤として期待されている 力 優れた薬効を有する Α |8 40および 42の産生を抑制する非ペプチド性ィ匕合物は 未だ知られていない。したがって、 A |8 40および 42の産生を抑制する新規な低分子 化合物が求められている。 課題を解決するための手段
[0004] 本発明者らは、鋭意検討を行!ヽ、 APPから A β 40および 42の産生を抑制する非 ペプチド性のシンナミドィ匕合物を初めて見出し、アルッノヽイマ一病に代表される Α β に起因する疾患の予防剤または治療剤を見出すことにより、本発明を完成した。
[0005] すなわち、本発明は、
1)式 (I)
[化 1]
Figure imgf000006_0001
中、
Arは、下記置換基群 A1から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、ト リアゾリル基またはテトラゾリル基を示し、
Arは、下記置換基群 A2から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、ピ
2
リジ-ル基、ピリミジ -ル基またはフ 二ル基を示し、
Xは、（1)— C≡C—または（2) -CR3=CR4- (ここにおいて、 R3および R4は、同 一または異なって、下記置換基群 A3から選択される置換基を示す)を示し、
R1および R2は、
(1)同一または異なって、下記置換基群 A4から選択される基を示すか、
結合する窒素原子と一緒になつて、
(2— 1)置換基群 A4から選択される 1な 、し 4の置換基で置換されてもょ 、式 (II) [化 2]
(Π)
Figure imgf000006_0002
[式中、 Υは、 (1)— ΝΗ―、 (2)— Ο—、 (3)— S—、 (4)—SO—、 (5)—SO―、 ( 6)— CH 一、 (7) -CO- , (8)— CONH—、 (9) NHCO—、 (10)— CR5=CR6
2
- (ここにおいて、 R5および R6は、同一または異なって、下記置換基群 A4力も選択 される置換基を示す)、（11)単結合または（12) >C = CR13R14 (ここにおいて、 R13 および R14は、同一または異なって、下記置換基群 A4から選択される置換基を示す) を示し、 mおよび mは、同一または異なって、 0ないし 4の整数を示す]で表される 5 a b
ないし 11員複素環基、
(2- 2)置換基群 A4カゝら選択される 1な 、し 4の置換基で置換されてもょ 、式 (III) [化 3]
Figure imgf000007_0001
[式中、 Yは、 (1) NH—、 (2)— O—、 (3) S—、（4)—SO—、 (5) SO —、 (
2 2
6)— CH一、（7)— CO—、 (8)— CONH—、 (9) NHCO—、（10)— CR5a=CR
2
6a— (ここにおいて、 R5aおよび R6aは、同一または異なって、下記置換基群 A4力も選 択される置換基を示すか、 R5aおよび R6aが一緒になつて結合する炭素原子と共に、 6 な!、し 14員芳香族炭化水素環基または 6な 、し 14員非芳香族炭化水素環基を形成 する）または（11)単結合を示し、 m 、 m 、 mおよび mは、同一または異なって、 0な a b c d
V、し 4の整数を示す]で表される 6な ヽし 20員非芳香族複素環基、
(2- 3)置換基群 A4カゝら選択される 1な 、し 4の置換基で置換されてもょ 、式 (IV)
[化 4]
Figure imgf000007_0002
[式中、 Yは、 (1) NH—、 (2)— O—、 (3) S—、（4)—SO—、 (5) SO —、 (
3 2
6)— CH —、（7)— CO—、（8)— CONH—、（9) NHCO または（10)単結合を 示し、 mおよび mは、前記の意味を有する]で表される 9ないし 16員非芳香族複素
(2-4)置換基群 A4カゝら選択される 1な 、し 4の置換基で置換されてもょ ヽ、式 [化 5]
Figure imgf000008_0001
で表される基または
(2- 5)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 4の置換基で置換されてもょ ヽ、式 [化 6]
Figure imgf000008_0002
で表される基を形成するか、
あるいは一 X— CO— Nと一緒になつて、
(3— 1)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 4の置換基で置換されてもょ 、式 (V) (V)
Figure imgf000009_0001
[式中、 Zは、（1) NH—、（2)— O—、（3)— S—、（4) SO—、 (5) -SO一、 (
1 2
6)— CH —、（7)— CO—、（8)— CONH—、（9) NHCO または（10)単結合を
2
示し、 Zは、（1)メチン基または（2)窒素原子を示し、 R7は、下記置換基群 A3から選
2
択される置換基を示し、 n、 nおよび nは、同一または異なって、 0ないし 4の整数を a b c
示す]で表される環状基、
(3— 2)式 (VI)
[化 8]
Figure imgf000009_0002
[式中、 Zは、（1)単結合、 (2)—CO—、 (3) - (CH ) n - (ここにおいて、 nは、 1
3 2 d d ないし 3の整数を示す)または (4) -CR8R9- (ここにおいて、 R8および R9は、同一ま たは異なって、下記置換基群 A4から選択される置換基を示す)を示し、 Zは、（1)単
4 結合、 (2)— O—、 (3)— NRCO—、 (4) CONR—、 (5)— CSNR―、 (6)— NRC S - (ここにおいて、 Rは、下記置換基群 A4力も選択される置換基を示す)または（7) S を示し、 Zは、（1)単結合、（2)下記置換基群 A4カゝら選択される置換基で置
5
換されてもよいイミノ基、（3)— (CH ) n (ここにおいて、 nは、 1ないし 3の整数を
2 e e
示す）、（4) -CR8R9- (ここにおいて、 R8および R9は、前記の意味を有する）または (5)— O を示し、 R1および R7は、前記の意味を有する]で表される環状基または (3- 3)置換基群 A4カゝら選択される 1な 、し 4の置換基で置換されてもょ ヽ、式
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[式中、 R1および R7は、前記の意味を有する]で表される環状基を形成する]で表さ れる化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群 Al : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4)ニトロ基、 (5) C 3— 8シクロアルキル基、 （6) C2— 6ァルケ-ル基、 （7) C2— 6アルキ-ル基、 (8) C1 6アルコキシ基、 （9) C3— 8シクロアルコキシ基、 （10)ホルミル基、 （l l) Cl— 6ァ ルキルカルボ-ル基および（12) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲ ン原子、水酸基、シァノ基、 C1 6アルコキシ基、 C3— 8シクロアルキル基および C1 6アルキルカルボ-ル基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基で置換され てもよい)。
置換基群 A2 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5) C1 6アルコキシ基（該 C1 6アルコキシ基は、ハロゲン原子、シァノ基、 C1— 6アルコ キシ基、 C2— 6ァルケ-ル基、 C2— 6アルキ-ル基および C3— 8シクロアルキル基 力もなる群力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、）、 (6) C3 - 8シクロ アルコキシ基、（7) C2— 6ァルケ-ルォキシ基および（8) C2— 6アルキ-ルォキシ基 置換基群 A3 : (1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、（4)置換 基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族 複素環基、（5) C1— 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原 子、水酸基、保護基を有する水酸基、シァノ基、 C2— 6ァルケ-ル基、 C2— 6アルキ -ル基、 C3— 8シクロアルキル基、 C1 6アルコキシ基、 C1 6アルキルチオ基、 C 1 6アルキルスルフィエル基、 C1 6アルキルスルホ-ル基、 C1 - 6アルキルカル ボニル基、アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アル キル基で置換されてもよい）、置換基群 A4力 選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、置換基群 A4力 選択される 1な 、 し 3の置換基で置換されてもょ ヽ 5な ヽし 14員芳香族複素環基、置換基群 A4から選 択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員非芳香族炭化水素環基 、置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非 芳香族複素環基および— X— A (ここにおいて、 Xは、イミノ基、 O または— S— を示し、 Aは、置換基群 A4力 選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、 6 な!、し 14員芳香族炭化水素環基または 5な 、し 14員芳香族複素環基を示す)から なる群力 選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ!、）および（6) C1— 6アル コキシ基。
置換基群 A4 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5)ニト 口基、（6) C3— 8シクロアルキル基、（7) C2— 6ァルケ-ル基、（8) C2— 6アルキ- ル基、（9) C3— 8シクロアルコキシ基、（ 10) C3— 8シクロアルキルチオ基、（11)ホル ミル基、（ 12) C 1—6アルキルカルボ-ル基、（ 13) C 1—6アルキルチオ基、（14) C1 - 6アルキルスルフィエル基、（ 15) C 1— 6アルキルスルホ-ル基、（ 16)ヒドロキシィ ミノ基、（17) C1— 6アルコキシィミノ基、（18)置換基群 A4力 選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもょ ヽ C 1— 6アルキル基、（ 19)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、C1— 6アルコキシ基、（20)置換基群 A4から選 択される 1または 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A4から選択 される 1または 2の置換基で置換されてもょ ヽカルバモイル基、（22)置換基群 A4か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基、（23)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、（24)置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもよ!ヽ 6な ヽし 14員非芳香族炭化水素環基、 (25)置換基群 A4から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基、（26) C2 6ァルケ-ルォキシ基、（27) C2— 6アルキ-ルォキシ基、（28) C3— 8シクロアル キルスルフィエル基、（29) C3— 8シクロアルキルスルホ-ル基、（30)—X— A (ここ において、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 Aは、置換基群 A4から選択さ れる 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基また は 5ないし 14員芳香族複素環基を示す）、 (31)—CO— A (ここにおいて、 Aは、前 記の意味を有する）および（32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有す る)。
2) Ar力 （1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3) C3— 8シクロアルキル基、（4) C2 - 6ァルケ-ル基、 (5) C2— 6アルキ-ル基および（6) C1— 6アルキル基（該 C1— 6 アルキル基は、 1な 、し 3のハロゲン原子で置換されてもょ 、）からなる群から選択さ れる 1または 2の置換基で置換されてもょ 、、トリァゾリル基またはテトラゾリル基である 、上記 1)記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
3) Ar力 （1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3) C3— 8シクロアルキル基、（4) C2 - 6ァルケ-ル基、 (5) C2— 6アルキ-ル基および（6) C1— 6アルキル基（該 C1— 6 アルキル基は、 1な 、し 3のハロゲン原子で置換されてもょ 、）からなる群から選択さ れる 1または 2の置換基で置換されてもよい、トリァゾリル基である、上記 2)記載の化 合物または薬理学的に許容される塩；
4) Arが、 (1)水素原子、（2)ハロゲン原子、 (3) C3— 8シクロアルキル基、 (4) C2 - 6ァルケ-ル基、 (5) C2— 6アルキ-ル基および（6) C1— 6アルキル基（該 C1— 6 アルキル基は、 1な 、し 3のハロゲン原子で置換されてもょ 、）からなる群から選択さ れる 1または 2の置換基で置換されてもよい、テトラゾリル基である、上記 2)記載の化 合物または薬理学的に許容される塩；
5) Ar力 C 1—6アルキル基で置換されてもよい、トリァゾリル基またはテトラゾリル 基である、上記 3)または 4)記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
6) Arが、 (1)水素原子、 (2)ハロゲン原子、 (3)水酸基、 (4)シァノ基、 (6) C1— 6
2
アルコキシ基（該 C1— 6アルコキシ基は、 C2— 6ァルケ-ル基、 C2— 6アルキ-ル 基および C3— 8シクロアルキル基力 なる群力 選択される 1ないし 3の置換基で置 換されてもよい）、（7) C2— 6ァルケ-ルォキシ基および（8) C2— 6アルキ-ルォキ シ基カもなる群力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、フ ニル基であ る、上記 1)記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
7) Ar力 （1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基および (4) C1 6アルコ
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キシ基力もなる群力も選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよいフ ニル基で ある、上記 1)から 6)のいずれかに記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
8) X力 C≡C一である、上記 1)記載の化合物または薬理学的に許容される塩
9) X力 -CR3=CR4- (ここにおいて、 R3および R4は、同一または異なって、下 記置換基群 A3から選択される置換基を示す)である、上記 1)記載の化合物または 薬理学的に許容される塩；
置換基群 A3 : (1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、（4)置換 基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族 複素環基、（5) C1— 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原 子、水酸基、保護基を有する水酸基、シァノ基、 C2— 6ァルケ-ル基、 C2— 6アルキ -ル基、 C3— 8シクロアルキル基、 C1 6アルコキシ基、 C1 6アルキルチオ基、 C 1 6アルキルスルフィエル基、 C1 6アルキルスルホ-ル基、 C1 6アルキルカル ボニル基、アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アル キル基で置換されてもよい）、置換基群 A4力 選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、置換基群 A4力 選択される 1な 、 し 3の置換基で置換されてもょ ヽ 5な ヽし 14員芳香族複素環基、置換基群 A4から選 択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員非芳香族炭化水素環基 、置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非 芳香族複素環基および— X— A (ここにおいて、 Xは、イミノ基、 O または— S— を示し、 Aは、置換基群 A4力 選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、 6 な!、し 14員芳香族炭化水素環基または 5な 、し 14員芳香族複素環基を示す)から なる群力 選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ!、）および（6) C1— 6アル コキシ基。
置換基群 A4 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5)ニト 口基、 （6) C3— 8シクロアルキル基、 （7) C2— 6ァルケ-ル基、 （8) C2— 6アルキ- ル基、 （9) C3— 8シクロアルコキシ基、 （ 10) C3— 8シクロアルキルチオ基、 （11)ホル ミル基、 （ 12) C 1—6アルキルカルボ-ル基、 （ 13) C 1—6アルキルチオ基、 （14) C1 - 6アルキルスルフィエル基、（ 15) C 1— 6アルキルスルホ-ル基、（ 16)ヒドロキシィ ミノ基、（17) C1— 6アルコキシィミノ基、（18)置換基群 A4力 選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもょ ヽ C 1— 6アルキル基、（ 19)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、C1— 6アルコキシ基、（20)置換基群 A4から選 択される 1または 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A4から選択 される 1または 2の置換基で置換されてもょ ヽカルバモイル基、（22)置換基群 A4か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基、（23)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、（24)置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもよ!ヽ 6な ヽし 14員非芳香族炭化水素環基、 (25)置換基群 A4から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基、（26) C2 6ァルケ-ルォキシ基、（27) C2— 6アルキ-ルォキシ基、（28) C3— 8シクロアル キルスルフィエル基、（29) C3— 8シクロアルキルスルホ-ル基、（30)—X— A (ここ において、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 Aは、置換基群 A4から選択さ れる 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基また は 5ないし 14員芳香族複素環基を示す）、 (31)—CO— A (ここにおいて、 Aは、前 記の意味を有する）および（32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有す る)。
10)X力 CR31 = CR41 （ここにおいて、 R31は、（1)水素原子、（2)ハロゲン原 子、（3) C1— 6アルキル基および (4) C1 6アルコキシ基からなる群から選択される 基であり、 R41が、（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)置換基群 A5から選択される 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、（4)置換 基群 A5から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族 複素環基および（5) C1— 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水 酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C1 6アルキル基、 C1— 6アルコキシ基 、アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基で 置換されてもよい）、置換基群 A5から選択される 1ないしは 3の置換基で置換されて もよ!/ヽ 6な ヽし 14員芳香族炭化水素環基、置換基群 A5から選択される 1な ヽしは 3 の置換基で置換されてもょ ヽ 5な ヽし 14員芳香族複素環基、置換基群 A5から選択 される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基および — O— A1 (ここにおいて、 A1は、置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置 換されてもょ ヽ 6な ヽし 14員芳香族炭化水素環基または置換基群 A5から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基を示す)から なる群力 選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい)力 なる群力 選択さ れる置換基を示す)である、上記 1)から 9)の 、ずれかに記載の化合物または薬理学 的に許容される塩；
置換基群 A5 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5) C3 8シクロアルキル基、（6) C3— 8シクロアルコキシ基、（7) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 1ないし 5のハロゲン原子で置換されてもよい）、（8) C1— 6アルコ キシ基 (該 C1— 6アルコキシ基は、 1な!、し 5のハロゲン原子で置換されてもよ!、）お よび（9)アミノ基 (該ァミノ基は、 1な 、し 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキ ル基で置換されてもよい)。
11)X力 -CR32 = CR42- (ここにおいて、 R32は、水素原子またはハロゲン原子 を示し、 R42は、水素原子、ハロゲン原子、 C1— 6アルキル基 (該 C 1—6アルキル基 は、 C3— 8シクロアルキル基またはフエ-ル基で置換されてもよ!、）およびフエ-ル基 力もなる群力も選択される 1つの置換基を示す)である、上記 1)、 9)または 10)記載 の化合物または薬理学的に許容される塩；
12 1および R2が、同一または異なって、下記置換基群 A4力も選択される基であ る、上記 1)記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群 A4 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5)ニト 口基、（6) C3— 8シクロアルキル基、（7) C2— 6ァルケ-ル基、（8) C2— 6アルキ- ル基、（9) C3— 8シクロアルコキシ基、（ 10) C3— 8シクロアルキルチオ基、（11)ホル ミル基、（ 12) C 1—6アルキルカルボ-ル基、（ 13) C 1—6アルキルチオ基、（14) C1 - 6アルキルスルフィエル基、（ 15) C 1— 6アルキルスルホ-ル基、（ 16)ヒドロキシィ ミノ基、（17) C1— 6アルコキシィミノ基、（18)置換基群 A4力 選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもょ ヽ C 1— 6アルキル基、（ 19)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、C1— 6アルコキシ基、（20)置換基群 A4から選 択される 1または 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A4から選択 される 1または 2の置換基で置換されてもょ ヽカルバモイル基、（22)置換基群 A4か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基、（23)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、（24)置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもよ!ヽ 6な ヽし 14員非芳香族炭化水素環基、 (25)置換基群 A4から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基、（26) C2 6ァルケ-ルォキシ基、（27) C2— 6アルキ-ルォキシ基、（28) C3— 8シクロアル キルスルフィエル基、（29) C3— 8シクロアルキルスルホ-ル基）、（30)—X— A (ここ において、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 Aは、置換基群 A4から選択さ れる 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基また は 5ないし 14員芳香族複素環基を示す）、 (31)—CO— A (ここにおいて、 Aは、前 記の意味を有する）および（32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有す る)。
13) が、下記置換基群 A8から選択される基であり、 R2が、下記置換基群 A6から 選択される基である、上記 1)から 12)の 、ずれかに記載の化合物または薬理学的に 許容される塩；
置換基群 A6 : (1)水素原子、（2) C3— 8シクロアルキル基、（3) C3— 8シクロアル コキシ基、（4) C1 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、 シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C3— 8シクロアルコキシ基、ホルミル基、 C1— 6 アルキルチオ基、ヒドロキシィミノ基、 C1 6アルコキシィミノ基、 C1— 6アルコキシ基 、アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基で 置換されてもよい）、下記置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置換され てもよ ヽ 6な ヽし 14員芳香族炭化水素環基、下記置換基群 A7から選択される 1な ヽ し 3の置換基で置換されてもょ ヽ 5な ヽし 14員芳香族複素環基、置換基群 A7から選 択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基およ び— O— A2 (ここにおいて、 A2は、下記置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換 基で置換されてもょ ヽ 6な ヽし 14員芳香族炭化水素環基または下記置換基群 A7か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基を 示す)力もなる群力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、）および（5) C 1 6アルコキシ基 (該 C1 6アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C3 8シクロアルキル基、 C3— 8シクロアルコキシ基、ホルミル基、 C1 6アルキルチオ 基、ヒドロキシィミノ基、 C 1—6アルコキシィミノ基、 C1— 6アルコキシ基、アミノ基 (該 アミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基で置換されても ょ ヽ）、下記置換基群 A7から選択される 1な ヽし 3の置換基で置換されてもょ ヽ 6な ヽ し 14員芳香族炭化水素環基、下記置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基 で置換されてもょ ヽ 5な ヽし 14員芳香族複素環基、置換基群 A7から選択される 1な V、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基および— O—A2 (ここにおいて、 A2は、前記の意味を有する）力もなる群力 選択される 1ないし 3の置 換基で置換されてもよい)。
置換基群 A7 : ( l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5) C3 8シクロアルキル基、（6) C3— 8シクロアルコキシ基、（7) C1— 6アルキルカルボ- ル基、（8) C1— 6アルキルチオ基、（9) C1 6アルキルスルフィエル基、（10) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（11) C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲ ン原子、 C1— 6アルキル基、 6ないし 14員芳香族炭化水素環基、 5ないし 14員芳香 族複素環基および— O—A3 (ここにおいて、 A3は、 6ないし 14員芳香族炭化水素環 基または 5な ヽし 14員芳香族複素環基を示す)カゝらなる群カゝら選択される 1な ヽし 5 の置換基で置換されてもょ 、）、（12) C1— 6アルコキシ基 (該 C1 6アルコキシ基は 1ないし 5のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該 1—6アルコキシ基が 結合する炭素原子と一緒になつて環状基を形成してもよ 、）、（13)アミノ基 (該ァミノ 基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基で置換されてもよい )、（14)置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6ないし 1 4員芳香族炭化水素環基、（15)置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置 換されてもよい 5ないし 14員芳香族複素環基、（16)置換基群 A7から選択される 1な V、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基および（ 17)— C O— A3 (ここにおいて、 A3は、前記の意味を有する）。
置換基群 A8 : (1)水素原子、（2) C1— 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、水 素原子、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C3— 8シクロア ルコキシ基、ホルミル基、 C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 C1— 6アルキ レン基上の同一炭素原子に 1または 2個置換することができ、 2つの該 C1 6アルキ ル基は結合する炭素原子と共に環状基 (該環状基の環上メチレン基が 1の酸素原子 で置換されてもょ 、）を形成することができる）を形成してもよ 、）、 C1— 6アルコキシ 基、アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基 で置換されてもよい）、置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置換されて もよ!/、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、置換基群 A7から選択される 1な 、し 3の 置換基で置換されてもょ ヽ 5な ヽし 14員芳香族複素環、置換基群 A7から選択される 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基および— X— A2 (ここにおいて、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 A2は、置換基群 A7か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基または置換基群 A7から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基を示す)からなる群力 選択される 1ないし 3の置換基で置換さ れてもよい）、（3)置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6な ヽし 14員芳香族炭化水素環基、（4)置換基群 A7から選択される 1な ヽし 3の置 換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基および (5) X— A2 (ここにお いて、 Xおよび A2は、前記の意味を有する）。
14) R1が、 C1 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、水素原子、 C3— 8シクロア ルコキシ基、 C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 C1 6アルキレン基上の 同一炭素原子に 1または 2個置換することができ、 2つの該 C1 6アルキル基は結合 する炭素原子と共に環状基 (該環状基の環上メチレン基が 1の酸素原子で置換され てもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、 C1— 6アルコキシ基、置換基 群 A9から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭 化水素環基、置換基群 A9から選択される 1な ヽし 3の置換基で置換されてもょ ヽ 5な いし 14員芳香族複素環基または— O—A4 (ここにおいて、 A4は、置換基群 A9から 選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基 または置換基群 A9から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14 員芳香族複素環基を示す)であり、 R2が、（1)水素原子または（2) Cl— 6アルキル基 (該 C 1—6アルキル基は、水酸基、 C3— 8シクロアルキル基、 C3— 8シクロアルコキ シ基、 C1 6アルキルチオ基、アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適 宜有する C 1—6アルキル基で置換されてもよい）、置換基群 A9から選択される 1ない し 3の置換基で置換されてもょ ヽ 6な ヽし 14員芳香族炭化水素環基、置換基群 A9か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基お よび置換基群 A9から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員 非芳香族複素環基からなる群から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ ヽ )である、 1)、 12)もしくは 13)記載の化合物または薬理学的に許容される塩； 置換基群 A9 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3) C3— 8シクロアルキル基、（4) C3— 8シクロアルコキシ基、（5) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲ ン原子および C1— 6アルキル基力もなる群力も選択される 1ないし 5の置換基で置換 されてもょ 、）、（6) C1— 6アルコキシ基（該 C1 6アルコキシ基は 1な!、し 5のハロゲ ン原子で置換されてもよくまたは隣接する該 1 6アルコキシ基が結合する炭素原子 と一緒になつて環状基を形成してもよい）、（7)アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハ ロゲン原子を適宜有する C 1—6アルキル基で置換されてもよい）、（8)置換基群 A9 から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環 基、（9)— CO— A3 (ここにおいて、 A3は、 6ないし 14員芳香族炭化水素環基を示す )、（10)置換基群 A9から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 1 4員芳香族炭化水素環基および（11)置換基群 A9から選択される 1な 、し 3の置換 基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基。
15)1^および R2が、結合する窒素原子と一緒になつて下記置換基群 A4力 選択 される 1な 、し 4の置換基で置換されてもょ 、式 (Π) [化 10]
Figure imgf000020_0001
[式中、 Yは、 (1) ΝΗ—、 (2)— Ο—、 (3) S—、（4)—SO—、 (5) SO —、 (
1 2
6)— CH 一、 (7)—CO—、 (8)— CONH—、 (9) NHCO—、 (10)— CR5=CR6
2
- (ここにおいて、 R5および R6は、同一または異なって、下記置換基群 A4力も選択 される置換基を示す)、（11)単結合または（12) >C = CR13R14 (ここにおいて、 R13 および R14は、同一または異なって、下記置換基群 A4から選択される置換基を示す） を示し、 mおよび mは、同一または異なって、 0ないし 4の整数を示す]で表される 5 a b
ないし 11員複素環基を形成する、上記 1)記載の化合物または薬理学的に許容され る塩；
置換基群 A4 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5)ニト 口基、（6) C3— 8シクロアルキル基、（7) C2— 6ァルケ-ル基、（8) C2— 6アルキ- ル基、（9) C3— 8シクロアルコキシ基、（ 10) C3— 8シクロアルキルチオ基、（11)ホル ミル基、（ 12) C 1—6アルキルカルボ-ル基、（ 13) C 1—6アルキルチオ基、（14) C1 - 6アルキルスルフィエル基、（ 15) C 1— 6アルキルスルホ-ル基、（ 16)ヒドロキシィ ミノ基、（17) C1— 6アルコキシィミノ基、（18)置換基群 A4力 選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもょ ヽ C 1— 6アルキル基、（ 19)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、C1— 6アルコキシ基、（20)置換基群 A4から選 択される 1または 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A4から選択 される 1または 2の置換基で置換されてもょ ヽカルバモイル基、（22)置換基群 A4か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基、（23)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、（24)置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもよ!ヽ 6な ヽし 14員非芳香族炭化水素環基、 (25)置換基群 A4から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基、（26) C2 6ァルケ-ルォキシ基、（27) C2— 6アルキ-ルォキシ基、（28) C3— 8シクロアル キルスルフィエル基、（29) C3— 8シクロアルキルスルホ-ル基、（30)—X— A (ここ において、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 Aは、置換基群 A4から選択さ れる 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基また は 5ないし 14員芳香族複素環基を示す）、 (31)—CO— A (ここにおいて、 Aは、前 記の意味を有する）および（32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有す る)。
16) 5ないし 11員複素環基力 ピペリジニル基、ピロリジニル基、ァゼピニル基、ァ ゾ力-ル基、ピペラジ-ル基、 4 ジァゼパ-ル基、モルホリニル基またはチォモ ルホリニル基である、上記 1)から 15)のいずれかに記載の化合物または薬理学的に 許容される塩；
17) 1^および R2が、結合する窒素原子と一緒になつて、（1)水素原子、（2)ハロゲ ン原子、（3)水酸基、（4)ホルミル基、（5)ヒドロキシィミノ基、（6) C1— 6アルコキシィ ミノ基、（7) C1— 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、 1ないし 3の水酸基、下記置 換基群 A7から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香 族炭化水素環基および下記置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基からなる群から選択される 1な 、し 3の置 換基で置換されてもよい）、 (8)下記置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基 で置換されてもょ ヽ 6な ヽし 14員芳香族炭化水素環基、 (9)下記置換基群 A7から 選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、 ( 1 0)— O— A2 (ここにおいて、 A2は、下記置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換 基で置換されてもょ ヽ 6な ヽし 14員芳香族炭化水素環基または下記置換基群 A7か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基を 示す）、（ 11) CO— A2 (ここにお 、て、 A2は、前記の意味を有する）および（12) = CH— A2 (ここにおいて、 A2は、前記の意味を有する）力 なる群力も選択される 1な いし 3の置換基で置換されてもよい、ピベリジ-ル基、ピロリジ -ル基、ァゼピ-ル基、 ァゾカニル基、ピペラジ-ル基、 4 ジァゼパ-ル基、モルホリニル基またはチォ モルホリニル基を形成する、上記 1)、 15)または 16)記載の化合物または薬理学的 に許容される塩；
置換基群 A7 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5) C3 8シクロアルキル基、（6) C3— 8シクロアルコキシ基、（7) C1— 6アルキルカルボ- ル基、 （8) C1— 6アルキルチオ基、 （9) C1 6アルキルスルフィエル基、 （10) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（11) C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲ ン原子、 C1— 6アルキル基、 6ないし 14員芳香族炭化水素環基、 5ないし 14員芳香 族複素環基および— O—A3 (ここにおいて、 A3は、 6ないし 14員芳香族炭化水素環 基または 5な ヽし 14員芳香族複素環基を示す)カゝらなる群カゝら選択される 1な ヽし 5 の置換基で置換されてもょ 、）、 （12) C1— 6アルコキシ基 (該 C1 6アルコキシ基は 1ないし 5のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該 1—6アルコキシ基が 結合する炭素原子と一緒になつて環状基を形成してもよ 、）、（13)アミノ基 (該ァミノ 基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基で置換されてもよい )、（14)置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6ないし 1 4員芳香族炭化水素環基、（15)置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置 換されてもよい 5ないし 14員芳香族複素環基、（16)置換基群 A7から選択される 1な
V、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基および（ 17)— C O— A3 (ここにおいて、 A3は、前記の意味を有する）。
18)1^および R2が、結合する窒素原子と一緒になつて、（1)水素原子、（2)ハロゲ ン原子、（3)水酸基、（4) C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 1ないし 3の、 水酸基または下記置換基群 A10から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよ
V、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基で置換されてもょ 、）、（5)下記置換基群 A10 力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素 環基および (6)下記置換基群 A10から選択される 1ないし 3の置換基で置換されても よい 5ないし 14員芳香族複素環基、（7)— O— A6 (ここにおいて、 A6は、下記置換基 群 A10から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭 化水素環基を示す)および (8) =CH—A6 (ここにおいて、 A6は、前記の意味を有す る）からなる群力 選択される 1ないし 4の置換基で置換されてもよい、ピペリジニル基 、ピロリジ -ル基、ァゼピ-ル基、ァゾ力-ル基、ピペラジ-ル基、 1, 4ージァゼパ- ル基、モルホリニル基またはチオモルホリニル基を形成する、 1)、 15)、 16)もしくは 1 7)記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群 A10 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3) C1— 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、 1ないし 5のハロゲン原子で置換されてもよい）、（4) Cl— 6アルコキ シ基および (5) 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基。
lWR1および R2が、結合する窒素原子と一緒になつて形成する基が、下記置換基 群 A4力も選択される 1な 、し 4の置換基で置換されてもょ 、式
(III)
[化 11]
Figure imgf000023_0001
[式中、 Yは、 (1) ΝΗ—、 (2)— Ο—、 (3) S—、（4)—SO—、 (5) SO —、 (
2 2
6)— CH 一、 (7)—CO—、 (8)— CONH—、 (9) NHCO—、 (10)— CR5=CR6
2
- (ここにおいて、 R5および R6は、同一または異なって、下記置換基群 A4力も選択 される置換基を示すか、 R5および R6が一緒になつて結合する炭素原子と共に、 6な V、し 14員芳香族炭化水素環基または 6な 、し 14員非芳香族炭化水素環基を形成 する）または（11)単結合を示し、 m 、 m 、 mおよび mは、同一または異なって、 0な a b c d
いし 4の整数を示す。 ]で表される 6ないし 20員非芳香族複素環基である、上記 1)記 載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群 A4 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5)ニト 口基、 （6) C3— 8シクロアルキル基、 （7) C2— 6ァルケ-ル基、 （8) C2— 6アルキ- ル基、 （9) C3— 8シクロアルコキシ基、 （ 10) C3— 8シクロアルキルチオ基、 （11)ホル ミル基、 （ 12) C 1—6アルキルカルボ-ル基、 （ 13) C 1—6アルキルチオ基、 （14) C1 - 6アルキルスルフィエル基、（ 15) C 1— 6アルキルスルホ-ル基、（ 16)ヒドロキシィ ミノ基、（17) C1— 6アルコキシィミノ基、（18)置換基群 A4力 選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもょ ヽ C 1— 6アルキル基、（ 19)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、C1— 6アルコキシ基、（20)置換基群 A4から選 択される 1または 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A4から選択 される 1または 2の置換基で置換されてもょ ヽカルバモイル基、（22)置換基群 A4か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基、（23)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、（24)置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもよ!ヽ 6な ヽし 14員非芳香族炭化水素環基、 (25)置換基群 A4から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基、（26) C2 6ァルケ-ルォキシ基、（27) C2— 6アルキ-ルォキシ基、（28) C3— 8シクロアル キルスルフィエル基、（29) C3— 8シクロアルキルスルホ-ル基、（30)—X— A (ここ において、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 Aは、置換基群 A4から選択さ れる 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基また は 5ないし 14員芳香族複素環基を示す）、 (31)—CO— A (ここにおいて、 Aは、前 記の意味を有する）および（32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有す る)。
20 1および R2が、結合する窒素原子と一緒になつて形成する基が、置換基群 A4 力 選択される 1な 、し 4の置換基で置換されてもょ 、式 (IV)
[化 12]
Figure imgf000024_0001
[式中、 Yは、 (1) NH—、 (2)— O—、 (3) S—、（4)—SO—、 (5) SO —、 (
3 2
6)— CH —、（7)— CO—、（8)— CONH—、（9) NHCO または（10)単結合を
2
示し、 mおよび mは、同一または異なって、 0ないし 4の整数を示す]で表される 9な a b
いし 16員非芳香族複素環基である、上記 1)記載の化合物または薬理学的に許容さ れる塩； 置換基群 A4 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5)ニト 口基、（6) C3— 8シクロアルキル基、（7) C2— 6ァルケ-ル基、（8) C2— 6アルキ- ル基、（9) C3— 8シクロアルコキシ基、（ 10) C3— 8シクロアルキルチオ基、（11)ホル ミル基、（ 12) C 1—6アルキルカルボ-ル基、（ 13) C 1—6アルキルチオ基、（14) C1 - 6アルキルスルフィエル基、（ 15) C 1— 6アルキルスルホ-ル基、（ 16)ヒドロキシィ ミノ基、（17) C1— 6アルコキシィミノ基、（18)置換基群 A4力 選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもょ ヽ C 1— 6アルキル基、（ 19)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、C1— 6アルコキシ基、（20)置換基群 A4から選 択される 1または 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A4から選択 される 1または 2の置換基で置換されてもょ ヽカルバモイル基、（22)置換基群 A4か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基、（23)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、（24)置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもよ!ヽ 6な ヽし 14員非芳香族炭化水素環基、 (25)置換基群 A4から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基、（26) C2 6ァルケ-ルォキシ基、（27) C2— 6アルキ-ルォキシ基、（28) C3— 8シクロアル キルスルフィエル基、（29) C3— 8シクロアルキルスルホ-ル基、（30)—X— A (ここ において、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 Aは、置換基群 A4から選択さ れる 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基また は 5ないし 14員芳香族複素環基を示す）、 (31)—CO— A (ここにおいて、 Aは、前 記の意味を有する）および（32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有す る)。
2DR1および R2が、結合する窒素原子と一緒になつて形成する基が、置換基群 A4 力 選択される 1な 、し 4の置換基で置換されてもょ 、、式
[化 13]
Figure imgf000026_0001
で表される基である、上記 1)記載の化合物または薬理学的に許容される塩； 置換基群 A4 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5)ニト 口基、 （6) C3— 8シクロアルキル基、 （7) C2— 6ァルケ-ル基、 （8) C2— 6アルキ- ル基、 （9) C3— 8シクロアルコキシ基、 （ 10) C3— 8シクロアルキルチオ基、 （11)ホル ミル基、 （ 12) C 1—6アルキルカルボ-ル基、 （ 13) C 1—6アルキルチオ基、 （14) C1 - 6アルキルスルフィエル基、（ 15) C 1— 6アルキルスルホ-ル基、（ 16)ヒドロキシィ ミノ基、（17) C1— 6アルコキシィミノ基、（18)置換基群 A4力 選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもょ ヽ C 1— 6アルキル基、（ 19)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、C1— 6アルコキシ基、（20)置換基群 A4から選 択される 1または 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A4から選択 される 1または 2の置換基で置換されてもょ ヽカルバモイル基、（22)置換基群 A4か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基、（23)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、（24)置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもよ!ヽ 6な ヽし 14員非芳香族炭化水素環基、 (25)置換基群 A4から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基、（26) C2 6ァルケ-ルォキシ基、（27) C2— 6アルキ-ルォキシ基、（28) C3— 8シクロアル キルスルフィエル基、（29) C3— 8シクロアルキルスルホ-ル基）、（30)—X— A (ここ において、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 Aは、置換基群 A4から選択さ れる 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基また は 5ないし 14員芳香族複素環基を示す）、 (31)—CO— A (ここにおいて、 Aは、前 記の意味を有する）および（32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有す る)。 22 1および R2が、結合する窒素原子と一緒になつて形成する基が、置換基群 A4 力 選択される 1な 、し 4の置換基で置換されてもょ 、、式
[化 14]
Figure imgf000027_0001
で表される基である、上記 1)記載の化合物または薬理学的に許容される塩;
置換基群 A4 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5)ニト 口基、 （6) C3— 8シクロアルキル基、 （7) C2— 6ァルケ-ル基、 （8) C2— 6アルキ- ル基、 （9) C3— 8シクロアルコキシ基、 （ 10) C3— 8シクロアルキルチオ基、 （11)ホル ミル基、 （ 12) C 1—6アルキルカルボ-ル基、 （ 13) C 1—6アルキルチオ基、 （14) C1 - 6アルキルスルフィエル基、（ 15) C 1— 6アルキルスルホ-ル基、（ 16)ヒドロキシィ ミノ基、（17) C1— 6アルコキシィミノ基、（18)置換基群 A4力 選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもょ ヽ C 1— 6アルキル基、（ 19)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、C1— 6アルコキシ基、（20)置換基群 A4から選 択される 1または 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A4から選択 される 1または 2の置換基で置換されてもょ ヽカルバモイル基、（22)置換基群 A4か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基、（23)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、（24)置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもよ!ヽ 6な ヽし 14員非芳香族炭化水素環基、 (25)置換基群 A4から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基、（26) C2 6ァルケ-ルォキシ基、（27) C2— 6アルキ-ルォキシ基、（28) C3— 8シクロアル キルスルフィエル基、 （29) C3— 8シクロアルキルスルホ-ル基、 （30)—X— A (ここ において、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 Aは、置換基群 A4から選択さ れる 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基また は 5ないし 14員芳香族複素環基を示す）、 (31)—CO— A (ここにおいて、 Aは、前 記の意味を有する）および（32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有す る)。
23 1および R2が、結合する窒素原子と一緒になつて形成する基が、置換基群 A4 力 選択される 1な 、し 4の置換基で置換されてもょ 、、式
[化 15]
Figure imgf000028_0001
で表される基である、上記 1)から 22)のいずれかに記載の化合物または薬理学的に 許容される塩；
置換基群 A4 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5)ニト 口基、 （6) C3— 8シクロアルキル基、 （7) C2— 6ァルケ-ル基、 （8) C2— 6アルキ- ル基、 （9) C3— 8シクロアルコキシ基、 （ 10) C3— 8シクロアルキルチオ基、 （11)ホル ミル基、 （ 12) C 1—6アルキルカルボ-ル基、 （ 13) C 1—6アルキルチオ基、 （14) C1 - 6アルキルスルフィエル基、 （ 15) C 1— 6アルキルスルホ-ル基、 （ 16)ヒドロキシィ ミノ基、（17) C1— 6アルコキシィミノ基、（18)置換基群 A4力 選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもょ ヽ C 1— 6アルキル基、（ 19)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、C1— 6アルコキシ基、（20)置換基群 A4から選 択される 1または 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A4から選択 される 1または 2の置換基で置換されてもょ ヽカルバモイル基、（22)置換基群 A4か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基、（23)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、（24)置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもよ!ヽ 6な ヽし 14員非芳香族炭化水素環基、 (25)置換基群 A4から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基、（26) C2 6ァルケ-ルォキシ基、（27) C2— 6アルキ-ルォキシ基、（28) C3— 8シクロアル キルスルフィエル基、（29) C3— 8シクロアルキルスルホ-ル基、（30)—X— A (ここ において、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 Aは、置換基群 A4から選択さ れる 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基また は 5ないし 14員芳香族複素環基を示す）、 (31)—CO— A (ここにおいて、 Aは、前 記の意味を有する）および（32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有す る)。
24 1および R2が、結合する窒素原子と一緒になつて形成する基が、 1ないし 4の フッ素原子で置換されてもよい基である、上記 1)、 22)または 23)のいずれかに記載 の化合物または薬理学的に許容される塩；
25)1^および R2が、 X— CO— Nと一緒になつて形成する基力 置換基群 A4か ら選択される 1な 、し 4の置換基で置換されてもょ 、式 (V)
[化 16]
Figure imgf000029_0001
[式中、 Zは、（1) NH—、（2)— O—、（3)— S—、（4) SO—、 (5) -SO一、 (
1 2
6)— CH—、（7)— CO—、（8)— CONH—、（9) NHCO または（10)単結合を
2
示し、 Zは、（1)メチン基または（2)窒素原子を示し、 R7は下記置換基群 A3から選
2
択される置換基を示し、 n、 nおよび nは、同一または異なって、 0ないし 4の整数を a b c
示す]で表される環状基である、上記 1)記載の化合物または薬理学的に許容される 塩；
置換基群 A3 : (1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、（4)置換 基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族 複素環基、（5) C1— 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原 子、水酸基、保護基を有する水酸基、シァノ基、 C2— 6ァルケ-ル基、 C2— 6アルキ -ル基、 C3— 8シクロアルキル基、 C1 6アルコキシ基、 C1 6アルキルチオ基、 C 1 6アルキルスルフィエル基、 C1 6アルキルスルホ-ル基、 C1 6アルキルカル ボニル基、アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アル キル基で置換されてもよい）、置換基群 A4力 選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、置換基群 A4力 選択される 1な 、 し 3の置換基で置換されてもょ ヽ 5な ヽし 14員芳香族複素環基、置換基群 A4から選 択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員非芳香族炭化水素環基 、置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非 芳香族複素環基および— X— A (ここにおいて、 Xは、イミノ基、 O または— S— を示し、 Aは、置換基群 A4力 選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、 6 な!、し 14員芳香族炭化水素環基または 5な 、し 14員芳香族複素環基を示す)から なる群力 選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ!、）および（6) C1— 6アル コキシ基。
置換基群 A4 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5)ニト 口基、 （6) C3— 8シクロアルキル基、 （7) C2— 6ァルケ-ル基、 （8) C2— 6アルキ- ル基、 （9) C3— 8シクロアルコキシ基、 （ 10) C3— 8シクロアルキルチオ基、 （11)ホル ミル基、 （ 12) C 1—6アルキルカルボ-ル基、 （ 13) C 1—6アルキルチオ基、 （14) C1 - 6アルキルスルフィエル基、 （ 15) C 1— 6アルキルスルホ-ル基、 （ 16)ヒドロキシィ ミノ基、（17) C1— 6アルコキシィミノ基、（18)置換基群 A4力 選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもょ ヽ C 1— 6アルキル基、（ 19)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、C1— 6アルコキシ基、（20)置換基群 A4から選 択される 1または 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A4から選択 される 1または 2の置換基で置換されてもょ ヽカルバモイル基、（22)置換基群 A4か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基、（23)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、（24)置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもよ!ヽ 6な ヽし 14員非芳香族炭化水素環基、 (25)置換基群 A4から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基、（26) C2 6ァルケ-ルォキシ基、（27) C2— 6アルキ-ルォキシ基、（28) C3— 8シクロアル キルスルフィエル基、（29) C3— 8シクロアルキルスルホ-ル基、（30)—X— A (ここ において、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 Aは、置換基群 A4から選択さ れる 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基また は 5ないし 14員芳香族複素環基を示す）、 (31)—CO— A (ここにおいて、 Aは、前 記の意味を有する）および（32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有す る)。
26)1^および R2が、 X— CO— Nと一緒になつて形成する基力 置換基群 A4か ら選択される 1な 、し 4の置換基で置換されてもょ 、式 (VI)
[化 17]
Figure imgf000031_0001
[式中、 Zは、（1)単結合、 (2)—CO—、 (3) - (CH ) n - (ここにおいて、 nは、 1
3 2 d d ないし 3の整数を示す)または (4) -CR8R9- (ここにおいて、 R8および R9は、同一ま たは異なって、下記置換基群 A4から選択される置換基を示す)を示し、 Zは、（1)単
4 結合、 (2)— O—、 (3)— NRCO—、 (4) CONR—、 (5)— CSNR―、 (6)— NRC S - (ここにおいて、 Rは、下記置換基群 A4力も選択される置換基を示す)または（7) S を示し、 Zは、（1)単結合、（2)下記置換基群 A4カゝら選択される置換基で置
5
換されてもよいイミノ基、（3)— (CH ) n (ここにおいて、 nは、 1ないし 3の整数を
2 e e 示す）、（4) -CR8R9- (ここにおいて、 R8および R9は、前記の意味を有する）または (5)— O を示し、 R1は置換基群 A4カゝら選択される置換基を示し、 R7は置換基群 A 3から選択される置換基を示す]で表される環状基である、上記 1)力も 7)のいずれか に記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群 A3 : (1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、（4)置換 基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族 複素環基、（5) C1— 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原 子、水酸基、保護基を有する水酸基、シァノ基、 C2— 6ァルケ-ル基、 C2— 6アルキ -ル基、 C3— 8シクロアルキル基、 C1 6アルコキシ基、 C1 6アルキルチオ基、 C 1 6アルキルスルフィエル基、 C1 6アルキルスルホ-ル基、 C1 6アルキルカル ボニル基、アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アル キル基で置換されてもよい）、置換基群 A4力 選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、置換基群 A4力 選択される 1な 、 し 3の置換基で置換されてもょ ヽ 5な ヽし 14員芳香族複素環基、置換基群 A4から選 択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員非芳香族炭化水素環基 、置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非 芳香族複素環基および— X— A (ここにおいて、 Xは、イミノ基、 O または— S— を示し、 Aは、置換基群 A4力 選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、 6 な!、し 14員芳香族炭化水素環基または 5な 、し 14員芳香族複素環基を示す)から なる群力 選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ!、）および（6) C1— 6アル コキシ基。
置換基群 A4 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5)ニト 口基、 （6) C3— 8シクロアルキル基、 （7) C2— 6ァルケ-ル基、 （8) C2— 6アルキ- ル基、（9) C3— 8シクロアルコキシ基、（ 10) C3— 8シクロアルキルチオ基、（11)ホル ミル基、（ 12) C 1—6アルキルカルボ-ル基、（ 13) C 1—6アルキルチオ基、（14) C1 - 6アルキルスルフィエル基、（ 15) C 1— 6アルキルスルホ-ル基、（ 16)ヒドロキシィ ミノ基、（17) C1— 6アルコキシィミノ基、（18)置換基群 A4力 選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもょ ヽ C 1— 6アルキル基、（ 19)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、C1— 6アルコキシ基、（20)置換基群 A4から選 択される 1または 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A4から選択 される 1または 2の置換基で置換されてもょ ヽカルバモイル基、（22)置換基群 A4か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基、（23)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、（24)置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもよ!ヽ 6な ヽし 14員非芳香族炭化水素環基、 (25)置換基群 A4から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基、（26) C2 6ァルケ-ルォキシ基、（27) C2— 6アルキ-ルォキシ基、（28) C3— 8シクロアル キルスルフィエル基、（29) C3— 8シクロアルキルスルホ-ル基、（30)—X— A (ここ において、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 Aは、置換基群 A4から選択さ れる 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基また は 5ないし 14員芳香族複素環基を示す）、 (31)—CO— A (ここにおいて、 Aは、前 記の意味を有する）および（32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有す る)。
27)式 (VI)力 置換基群 A7から選択される 1ないし 4の置換基で置換されてもよい
[化 18]
Figure imgf000033_0001
[式中、 R1および R は、同一または異なって、置換基群 A4から選択される置換基を
51
示し、 R7は、置換基群 A3から選択される置換基を示す]で表される環状基である、 1 )または 26)記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群 A3 : (1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、（4)置換 基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族 複素環基、（5) C1— 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原 子、水酸基、保護基を有する水酸基、シァノ基、 C2— 6ァルケ-ル基、 C2— 6アルキ -ル基、 C3— 8シクロアルキル基、 C1 6アルコキシ基、 C1 6アルキルチオ基、 C 1 6アルキルスルフィエル基、 C1 6アルキルスルホ-ル基、 C1 6アルキルカル ボニル基、アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アル キル基で置換されてもよい）、置換基群 A4力 選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、置換基群 A4力 選択される 1な 、 し 3の置換基で置換されてもょ ヽ 5な ヽし 14員芳香族複素環基、置換基群 A4から選 択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員非芳香族炭化水素環基 、置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非 芳香族複素環基および— X— A (ここにおいて、 Xは、イミノ基、 O または— S— を示し、 Aは、置換基群 A4力 選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、 6 な!、し 14員芳香族炭化水素環基または 5な 、し 14員芳香族複素環基を示す)から なる群力 選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ!、）および（6) C1— 6アル コキシ基。
置換基群 A4 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5)ニト 口基、 （6) C3— 8シクロアルキル基、 （7) C2— 6ァルケ-ル基、 （8) C2— 6アルキ- ル基、（9) C3— 8シクロアルコキシ基、（ 10) C3— 8シクロアルキルチオ基、（11)ホル ミル基、（ 12) C 1—6アルキルカルボ-ル基、（ 13) C 1—6アルキルチオ基、（14) C1 - 6アルキルスルフィエル基、（ 15) C 1— 6アルキルスルホ-ル基、（ 16)ヒドロキシィ ミノ基、（17) C1— 6アルコキシィミノ基、（18)置換基群 A4力 選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもょ ヽ C 1— 6アルキル基、（ 19)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、C1— 6アルコキシ基、（20)置換基群 A4から選 択される 1または 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A4から選択 される 1または 2の置換基で置換されてもょ ヽカルバモイル基、（22)置換基群 A4か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基、（23)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、（24)置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもよ!ヽ 6な ヽし 14員非芳香族炭化水素環基、 (25)置換基群 A4から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基、（26) C2 6ァルケ-ルォキシ基、（27) C2— 6アルキ-ルォキシ基、（28) C3— 8シクロアル キルスルフィエル基、 （29) C3— 8シクロアルキルスルホ-ル基、 （30)—X— A (ここ において、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 Aは、置換基群 A4から選択さ れる 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基また は 5ないし 14員芳香族複素環基を示す）、 (31)—CO— A (ここにおいて、 Aは、前 記の意味を有する）および（32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有す る)。
置換基群 A7 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5) C3 8シクロアルキル基、（6) C3— 8シクロアルコキシ基、（7) C1— 6アルキルカルボ- ル基、 （8) C1— 6アルキルチオ基、 （9) C1 6アルキルスルフィエル基、 （10) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（11) C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲ ン原子、 C1— 6アルキル基、 6ないし 14員芳香族炭化水素環基、 5ないし 14員芳香 族複素環基および— O—A3 (ここにおいて、 A3は、 6ないし 14員芳香族炭化水素環 基または 5な ヽし 14員芳香族複素環基を示す)カゝらなる群カゝら選択される 1な ヽし 5 の置換基で置換されてもょ 、）、（12) C1— 6アルコキシ基 (該 C1 6アルコキシ基は 1ないし 5のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該 1—6アルコキシ基が 結合する炭素原子と一緒になつて環状基を形成してもよ 、）、 （13)アミノ基 (該ァミノ 基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基で置換されてもよい )、（14)置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6ないし 1 4員芳香族炭化水素環基、（15)置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置 換されてもよい 5ないし 14員芳香族複素環基、（16)置換基群 A7から選択される 1な V、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基および（ 17)— C O— A3 (ここにおいて、 A3は、前記の意味を有する）。
28)1^および R2が、 X— CO— Nと一緒になつて形成する基力 置換基群 A4か ら選択される 1ないし 4の置換基で置換されてもよい、式
[化 19]
Figure imgf000036_0001
[式中、 R1および R7は、前記の意味を有する]で表される環状基である、上記 1)記載 の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群 A4 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5)ニト 口基、 （6) C3— 8シクロアルキル基、 （7) C2— 6ァルケ-ル基、 （8) C2— 6アルキ- ル基、 （9) C3— 8シクロアルコキシ基、 （ 10) C3— 8シクロアルキルチオ基、 （11)ホル ミル基、 （ 12) C 1—6アルキルカルボ-ル基、 （ 13) C 1—6アルキルチオ基、 （14) C1 - 6アルキルスルフィエル基、（ 15) C 1— 6アルキルスルホ-ル基、（ 16)ヒドロキシィ ミノ基、（17) C1— 6アルコキシィミノ基、（18)置換基群 A4力 選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもょ ヽ C 1— 6アルキル基、（ 19)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、C1— 6アルコキシ基、（20)置換基群 A4から選 択される 1または 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A4から選択 される 1または 2の置換基で置換されてもょ ヽカルバモイル基、（22)置換基群 A4か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基、（23)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、（24)置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもよ!ヽ 6な ヽし 14員非芳香族炭化水素環基、 (25)置換基群 A4から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基、（26) C2 6ァルケ-ルォキシ基、（27) C2— 6アルキ-ルォキシ基、（28) C3— 8シクロアル キルスルフィエル基、（29) C3— 8シクロアルキルスルホ-ル基、（30)—X— A (ここ において、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 Aは、置換基群 A4から選択さ れる 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基また は 5ないし 14員芳香族複素環基を示す）、 (31)—CO— A (ここにおいて、 Aは、前 記の意味を有する）および（32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有す る)。
29)1^が、置換基群 A8から選択される置換基である、上記 1)、 12)、 13)、 15)お よび 17)から 28)のいずれかに記載の化合物または薬理学的に許容される塩； 置換基群 A8 : (1)水素原子、（2) C1— 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、水 素原子、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C3— 8シクロア ルコキシ基、ホルミル基、 C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 C1— 6アルキ レン基上の同一炭素原子に 1または 2個置換することができ、 2つの該 C1 6アルキ ル基は結合する炭素原子と共に環状基 (該環状基の環上メチレン基が 1の酸素原子 で置換されてもょ 、）を形成することができる）を形成してもよ 、）、 C1— 6アルコキシ 基、アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基 で置換されてもよい）、置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置換されて もよ!/、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、置換基群 A7から選択される 1な 、し 3の 置換基で置換されてもょ ヽ 5な ヽし 14員芳香族複素環、置換基群 A7から選択される 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基および— X— A2 (ここにおいて、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 A2は、置換基群 A7か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基または置換基群 A7から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基を示す)からなる群力 選択される 1ないし 3の置換基で置換さ れてもよい）、（3)置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6な ヽし 14員芳香族炭化水素環基、（4)置換基群 A7から選択される 1な ヽし 3の置 換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基および (5) X— A2 (ここにお いて、 Xおよび A2は、前記の意味を有する）。
置換基群 A7 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5) C3 8シクロアルキル基、（6) C3— 8シクロアルコキシ基、（7) C1— 6アルキルカルボ- ル基、 （8) C1— 6アルキルチオ基、 （9) C1 6アルキルスルフィエル基、 （10) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（11) C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲ ン原子、 C1— 6アルキル基、 6ないし 14員芳香族炭化水素環基、 5ないし 14員芳香 族複素環基および— O—A3 (ここにおいて、 A3は、 6ないし 14員芳香族炭化水素環 基または 5な ヽし 14員芳香族複素環基を示す)カゝらなる群カゝら選択される 1な ヽし 5 の置換基で置換されてもょ 、）、（12) C1— 6アルコキシ基 (該 C1 6アルコキシ基は 1ないし 5のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該 1—6アルコキシ基が 結合する炭素原子と一緒になつて環状基を形成してもよ 、）、 （13)アミノ基 (該ァミノ 基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基で置換されてもよい )、（14)置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6ないし 1 4員芳香族炭化水素環基、（15)置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置 換されてもよい 5ないし 14員芳香族複素環基、（16)置換基群 A7から選択される 1な V、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基および（ 17)— C O— A3 (ここにおいて、 A3は、前記の意味を有する）。
30)1^が、 C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、水素原子、ハロゲン原子、 水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C3— 8シクロアルコキシ基、ホルミル基 、 C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 C1 6アルキレン基上の同一炭素原 子に 1または 2個置換することができ、 2つの該 C1 6アルキル基は結合する炭素原 子と共に環状基 (該環状基の環上メチレン基が 1の酸素原子で置換されてもょ 、)を 形成することができる）を形成してもよい）、 C1— 6アルコキシ基、アミノ基 (該ァミノ基 は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基で置換されてもよい）、 置換基群 A9から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳 香族炭化水素環基、置換基群 A9から選択される 1ないし 3の置換基で置換されても ょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、置換基群 A9から選択される 1な 、し 3の置換基 で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基および— X—A4 (ここにお 、て、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 A4は、置換基群 A9から選択される 1ない し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基または置換基群 A9から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素 環基を示す)力もなる群力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、）であ る、上記 1)、 12)、 13)、 14)、 15)および 17)力も 29)のいずれかに記載の化合物ま たは薬理学的に許容される塩；
置換基群 A9 : ( l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3) C3— 8シクロアルキル基、（4) C3— 8シクロアルコキシ基、（5) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲ ン原子および C1— 6アルキル基力もなる群力も選択される 1ないし 5の置換基で置換 されてもょ 、）、（6) C1— 6アルコキシ基（該 C1 6アルコキシ基は 1な!、し 5のハロゲ ン原子で置換されてもよくまたは隣接する該 1 6アルコキシ基が結合する炭素原子 と一緒になつて環状基を形成してもよい）、（7)アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハ ロゲン原子を適宜有する C 1—6アルキル基で置換されてもよい）、（8)置換基群 A9 力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環 基、（9)— CO— A3 (ここにおいて、 A3は、 6ないし 14員芳香族炭化水素環基を示す )、（10)置換基群 A9から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 1 4員芳香族炭化水素環基および（11)置換基群 A9から選択される 1な 、し 3の置換 基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基。
3DR1が、 -X -X Ar
21 22 3
[式中、 X は、 1) C1 6アルキレン基 (該 C1 6アルキレン基は、水素原子、ハロゲ
21
ン原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C3— 8シクロアルコキシ基、ホ ルミル基、 C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 C1— 6アルキレン基上の同 一炭素原子に 1または 2個置換することができ、 2つの該 C1 6アルキル基は結合す る炭素原子と共に環状基 (該環状基の環上メチレン基が 1の酸素原子で置換されて もよい）を形成することができる）を形成してもよい）、 C1— 6アルコキシ基、アミノ基（ 該ァミノ基は、 C1— 6アルキル基で置換されてもよい）および置換基群 A7から選択さ れる 1な！、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基力もなる 群力も選択される 1な ヽし 3の置換基で置換されてもょ ヽ）または 2)単結合を示し、 X
2 は、単結合、置換基群 A7から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基、 O
2
—または— S を示し、 Arは、置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置
3
換されてもよい 6ないし 14員環芳香族炭化水素または置換基群 A7から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員環芳香族複素環基を示す]である 、 1)、 10)、 26)または 28)記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群 A7 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5) C3 8シクロアルキル基、（6) C3— 8シクロアルコキシ基、（7) C1— 6アルキルカルボ- ル基、 （8) C1— 6アルキルチオ基、 （9) C1 6アルキルスルフィエル基、 （10) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（11) C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲ ン原子、 C1— 6アルキル基、 6ないし 14員芳香族炭化水素環基、 5ないし 14員芳香 族複素環基および— O—A3 (ここにおいて、 A3は、 6ないし 14員芳香族炭化水素環 基または 5な ヽし 14員芳香族複素環基を示す)カゝらなる群カゝら選択される 1な ヽし 5 の置換基で置換されてもょ 、）、（12) C1— 6アルコキシ基 (該 C1 6アルコキシ基は 1ないし 5のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該 1—6アルコキシ基が 結合する炭素原子と一緒になつて環状基を形成してもよ 、）、 （13)アミノ基 (該ァミノ 基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基で置換されてもよい )、（14)置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6ないし 1 4員芳香族炭化水素環基、（15)置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置 換されてもよい 5ないし 14員芳香族複素環基、（16)置換基群 A7から選択される 1な V、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基および（ 17)— C O— A3 (ここにおいて、 A3は、前記の意味を有する）。
32) が、 -X -X Ar
21a 22a 3a
[式中、 X は、 C1 6アルキレン基 (該 C1 6アルキレン基は、水素原子、ハロゲン
21a
原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C3— 8シクロアルコキシ基、ホル ミル基、 C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 C1— 6アルキレン基上の同一 炭素原子に 1または 2個置換することができ、 2つの該 C1 6アルキル基は結合する 炭素原子と共に環状基 (該環状基の環上メチレン基が 1の酸素原子で置換されても よい）を形成することができる）を形成してもよい）、 CI— 6アルコキシ基、アミノ基 (該 アミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基で置換されても ょ ヽ）および置換基群 A9から選択される 1な ヽし 3の置換基で置換されてもょ ヽ 5な いし 14員非芳香族複素環基力もなる群力 選択される 1ないし 3の置換基で置換さ れてもよ ヽ）を示し、 X は、単結合または酸素原子を示し、 Ar は、置換基群 A9か
22a 3a ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員環芳香族炭化水素 基または置換基群 A9から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員環芳香族複素環基を示す]である、上記 1)、 10)、 26)、 28)または 31)記載の 化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群 A9 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3) C3— 8シクロアルキル基、（4) C3— 8シクロアルコキシ基、（5) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲ ン原子および C1— 6アルキル基力もなる群力も選択される 1ないし 5の置換基で置換 されてもょ 、）、（6) C1— 6アルコキシ基（該 C1 6アルコキシ基は 1な!、し 5のハロゲ ン原子で置換されてもよくまたは隣接する該 1 6アルコキシ基が結合する炭素原子 と一緒になつて環状基を形成してもよい）、（7)アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハ ロゲン原子を適宜有する C 1—6アルキル基で置換されてもよい）、（8)置換基群 A9 から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環 基、（9)— CO— A3 (ここにおいて、 A3は、 6ないし 14員芳香族炭化水素環基を示す )、（10)置換基群 A9から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 1 4員芳香族炭化水素環基および（11)置換基群 A9から選択される 1な 、し 3の置換 基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基。
33) Ar 力 置換基群 A9から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、
3a
フエ-ル基、ナフチル基およびフルォレニル基からなる群から選択される 6な!、し 14 員芳香族炭化水素基またはチェニル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、ィ ンドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾォキサゾリル基およびフリル基力 なる群から 選択される 5ないし 14員芳香族複素環基である、上記 32)記載の化合物または薬理 学的に許容される塩；
置換基群 A9 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3) C3— 8シクロアルキル基、（4) C3— 8シクロアルコキシ基、（5) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲ ン原子および C1— 6アルキル基力もなる群力も選択される 1ないし 5の置換基で置換 されてもょ 、）、（6) C1— 6アルコキシ基（該 C1 6アルコキシ基は 1な!、し 5のハロゲ ン原子で置換されてもよくまたは隣接する該 1 6アルコキシ基が結合する炭素原子 と一緒になつて環状基を形成してもよい）、（7)アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハ ロゲン原子を適宜有する C 1—6アルキル基で置換されてもよい）、（8)置換基群 A9 から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環 基、（9)— CO— A3 (ここにおいて、 A3は、 6ないし 14員芳香族炭化水素環基を示す )、（10)置換基群 A9から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 1 4員芳香族炭化水素環基および（11)置換基群 A9から選択される 1な 、し 3の置換 基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基。
34) R1が、式 (VII)
[化 20]
Figure imgf000042_0001
[式中、 R1C>ないし R14は、 1)単結合、 2)— CO—、 3)置換基群 A4から選択される 1ま たは 2の置換基で置換されてもよいメチレン基、 4)— O—、 5)置換基群 A4から選択 される置換基を有してもよいイミノ基または 6)— S を示し、 Arは、下記置換基群 A
4
4から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水 素環基または下記置換基群 A4力も選択される 1な ヽし 3の置換基で置換されてもよ V、5な 、し 14員芳香族複素環基を示す]で表される 6な 、し 14員非芳香族炭化水素 環基または 5ないし 14員非芳香族複素環基である、 1)記載の化合物または薬理学 的に許容される塩；
置換基群 A4 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5)ニト 口基、（6) C3— 8シクロアルキル基、（7) C2— 6ァルケ-ル基、（8) C2— 6アルキ- ル基、（9) C3— 8シクロアルコキシ基、（ 10) C3— 8シクロアルキルチオ基、（11)ホル ミル基、（12) CI— 6アルキルカルボ-ル基、（ 13) C 1—6アルキルチオ基、（14) C1 - 6アルキルスルフィエル基、（ 15) C 1— 6アルキルスルホ-ル基、（ 16)ヒドロキシィ ミノ基、（17) C1— 6アルコキシィミノ基、（18)置換基群 A4力 選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもょ ヽ C 1— 6アルキル基、（ 19)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、C1— 6アルコキシ基、（20)置換基群 A4から選 択される 1または 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A4から選択 される 1または 2の置換基で置換されてもょ ヽカルバモイル基、（22)置換基群 A4か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基、（23)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、（24)置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもよ!ヽ 6な ヽし 14員非芳香族炭化水素環基、 (25)置換基群 A4から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基、（26) C2 6ァルケ-ルォキシ基、（27) C2— 6アルキ-ルォキシ基、（28) C3— 8シクロアル キルスルフィエル基、（29) C3— 8シクロアルキルスルホ-ル基、（30)—X— A (ここ において、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 Aは、置換基群 A4から選択さ れる 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基また は 5ないし 14員芳香族複素環基を示す）、 (31)—CO— A (ここにおいて、 Aは、前 記の意味を有する）および（32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有す る)。
35) Ar力 ハロゲン原子、 C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲン
4
原子および C1— 6アルキル基力 なる群力 選択される 1ないし 3の置換基で置換さ れてもよ 、）、 C1— 6アルコキシ基（該 C1— 6アルコキシ基は 1な!、し 3のハロゲン原 子で置換されてもよい）、アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有 する C 1—6アルキル基で置換されてもよい）、置換基群 A7から選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもょ ヽ 6な ヽし 14員環芳香族炭化水素基、置換基群 A7から 選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員環芳香族複素環基、 置換基群 A7から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非 芳香族複素環基および— CO— A2 (ここにおいて、 A2は、下記置換基群 A7から選択 される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基また は下記置換基群 A7から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 1 4員芳香族複素環基を示す)からなる群力も選択される 1ないし 3の置換基で置換さ れてもよいフエ-ル基またはピリジル基、ピリミジニル基、ピラジュル基、チェ-ル基、 ォキサゾリル基、ピロリニル基、チアゾリジニル基およびフリル基力 なる群力 選択さ れる 5ないし 14員芳香族複素環基である、上記 34)記載の化合物または薬理学的に 許容される塩；
置換基群 A7 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5) C3 8シクロアルキル基、（6) C3— 8シクロアルコキシ基、（7) C1— 6アルキルカルボ- ル基、 （8) C1— 6アルキルチオ基、 （9) C1 6アルキルスルフィエル基、 （10) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（11) C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲ ン原子、 C1— 6アルキル基、 6ないし 14員芳香族炭化水素環基、 5ないし 14員芳香 族複素環基および— O—A3 (ここにおいて、 A3は、 6ないし 14員芳香族炭化水素環 基または 5な ヽし 14員芳香族複素環基を示す)カゝらなる群カゝら選択される 1な ヽし 5 の置換基で置換されてもょ 、）、（12) C1— 6アルコキシ基 (該 C1 6アルコキシ基は 1ないし 5のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該 1—6アルコキシ基が 結合する炭素原子と一緒になつて環状基を形成してもよ 、）、 （13)アミノ基 (該ァミノ 基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基で置換されてもよい )、（14)置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6ないし 1 4員芳香族炭化水素環基、（15)置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置 換されてもよい 5ないし 14員芳香族複素環基、（16)置換基群 A7から選択される 1な V、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基および（ 17)— C
0— A3 (ここにおいて、 A3は、前記の意味を有する）。
36)1^が、（1)ハロゲン原子、（2)水酸基、（3)シァノ基、（4) C3— 8シクロアルキル 基、（5) C3— 8シクロアルコキシ基、（6) C1— 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は 、 1ないし 3の、ハロゲン原子または C1 6のアルキル基で置換されてもよい）、 (7) C
1— 6アルコキシ基（該 C1 6アルコキシ基は、 1ないし 3のハロゲン原子で置換され てもよい）、（8)アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6 アルキル基で置換されてもょ 、)および (9) 5な 、し 14員非芳香族複素環基力もなる 群から選択される、 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、インダニル基、ァザイン ダニル基、テトラヒドロナフチル基、ァザテトラヒドロナフチル基、クロマニル基、ァザク ロマ-ル基、テトラヒドロベンゾフラ -ル基またはテトラヒドロべンゾチェ-ル基である、 上記 35)記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
37)式 (VIII)
[化 21]
Figure imgf000045_0001
[式中、
Ar 力 C1— 6アルキル基で置換されてもよい、トリァゾリル基またはテトラゾリル基 la
を示し、
(a) R15、 R16、 R17および R18は、同一もしくは異なって、水素原子または C1— 6アル キル基を示し、
X は、 C1 6アルキレン基 (該 C1 6アルキレン基は、 1ないし 3の水酸基または la
C 1— 6アルキル基 (該 C1— 6アルキル基は、 1な!、し 3の水酸基で置換されてもよ!ヽ )で置換されてもよい)を示し、
Arは、置換基群 Al lから選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、ァリ
5
ール基、ピリジ-ル基、ァリールォキシ基またはピリジ-ルォキシ基
を示すか、
(b) R15および R16の一方ならびに R17および R18の一方は、同一もしくは異なって、 水素原子または C1 6アルキル基を示し、 R15および R16の他方ならびに R17および R 18の他方は、それぞれ結合する炭素原子と共に一緒になつて C3— 8シクロアルキル 基 (該 C3— 8シクロアルキル基は、置換基群 Al 1から選択される 1な 、し 3の置換基 で置換されてもよい）を形成し、 X および Arは、（a)に記載の意味を有するか、 la 5
(c) Ar -X —は、ベンゼン環 (該ベンゼン環は、置換基群 Al lから選択される 1
5 la
な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、）が縮合した C3 - 8シクロアルキル基 (該 C3 - 8シクロアルキル基の 1のメチレン基は酸素原子で置換されてもよい）を示し、 R15、 R1 R17および R18は、（a)に記載の意味を有するか、
(d) Ar—X —および R18は、それぞれ結合する、窒素原子および炭素原子と共に
5 la
、一緒になつて、ァリール基またはピリジ-ル基 (該ァリール基または該ピリジ-ル基 は、置換基群 Al 1から選択される 1な ヽし 3の置換基で置換されてもょ ヽ）で置換さ れてもよ 、、 4員な 、し 8員の含窒素複素環基 (該 4員な 、し 8員の含窒素複素環基 上の 1のメチレン基は、置換基群 Al 1から選択される 1もしくは 2の置換基で置換され てもよい、メチレン基もしくはビ-レン基、酸素原子または C1— 6アルキル基もしくは C 1—6ァシル基で置換されてもよいィミノ基で置換されてもよい）を形成し、 R15、 R16 および R17は、（a)に記載の意味を有するか、
(e) R15および R16が一緒になつて、 C3— 8シクロアルキル基を形成し、 R17、 R18、 X および Arは、（a)または（c)に記載の意味を有する力 あるいは
a 5
(f) R17および R18が一緒になつて、 C3— 8シクロアルキル基を形成し、 R15、 R16、 X および Arは、（a)または (c)に記載の意味を有する]で表される化合物またはその a 5
薬理学的に許容される塩；
置換基群 Al l : (1)ハロゲン原子、（2)水酸基、（3)シァノ基、（4) C3— 8シクロア ルキル基、（5) C3— 8シクロアルコキシ基、（6) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキ ル基は、 1ないし 5のハロゲン原子または 1ないし 3の C1— 6アルコキシ基で置換され てもよい）、（7) 1または 2の C1— 6アルキル基（該 C1— 6アルキル基は、 1ないし 5の ハロゲン原子で置換されてもょ 、）で置換されてもょ 、ァミノ基、（8) C1— 6アルコキ シ基 (該 C1 6アルコキシ基は 1な!、し 5のハロゲン原子で置換されてもよ!、）および (9) 1または 2の C1— 6アルキル基（該 C1— 6アルキル基は 1ないし 3のハロゲン原子 で置換されてもょ 、）で置換されてもょ 、、力ルバモイル基。
38)式（VIII— a)
[化 22]
Figure imgf000047_0001
[式中、
Ar 力 CI— 6アルキル基で置換されてもよい、トリァゾリル基またはテトラゾリル基 la
を示し、
R15、 R16、 R17および R18は、同一もしくは異なって、水素原子または C1— 6アルキ ル基を示し、 R19および R2は、同一もしくは異なって、水素原子または C1— 6アルキ ル基 (該 C 1—6アルキル基は、 1ないし 3の水酸基で置換されてもよい）を示し、 Ar
5- は、置換基群 Al lから選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、フエニル a
基またはピリジニル基を示す]で表される上記 37)記載の化合物またはその薬理学 的に許容される塩；
置換基群 Al l : (1)ハロゲン原子、（2)水酸基、（3)シァノ基、（4) C3— 8シクロア ルキル基、（5) C3— 8シクロアルコキシ基、（6) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキ ル基は、 1ないし 5のハロゲン原子または 1ないし 3の C1— 6アルコキシ基で置換され てもよい）、（7) 1または 2の C1— 6アルキル基（該 C1— 6アルキル基は、 1ないし 5の ハロゲン原子で置換されてもょ 、）で置換されてもょ 、ァミノ基、（8) C1— 6アルコキ シ基 (該 C1 6アルコキシ基は 1な!、し 5のハロゲン原子で置換されてもよ!、）および (9) 1または 2の C1— 6アルキル基（該 C1— 6アルキル基は 1ないし 3のハロゲン原子 で置換されてもょ 、）で置換されてもょ 、、力ルバモイル基。
39) Ar 力 1ないし 3のハロゲン原子で置換されてもよい、 38)記載の化合物ま
5-a
たはその薬理学的に許容される塩；
40)式 (VIII)が、式 (VIII— b)
[化 23]
Figure imgf000048_0001
中、
Ar^\ CI— 6アルキル基で置換されてもよい、トリァゾリル基またはテトラゾリル基 を示し、
R15、 R16、 R17および R18は、同一もしくは異なって、水素原子または C1— 6アルキ ル基を示し、
R21および R22は、同一または異なって、水素原子および置換基群 Al lから選択さ れる置換基を示し、
Y はメチレン基または酸素原子を示す]で表される上記 37)記載の化合物または
5a
その薬理学的に許容される塩；
置換基群 Al l : (1)ハロゲン原子、（2)水酸基、（3)シァノ基、（4) C3— 8シクロア ルキル基、（5) C3— 8シクロアルコキシ基、（6) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキ ル基は、 1ないし 5のハロゲン原子または 1ないし 3の C1— 6アルコキシ基で置換され てもよい）、（7) 1または 2の C1— 6アルキル基（該 C1— 6アルキル基は、 1ないし 5の ノヽロゲン原子で置換されてもょ 、）で置換されてもょ 、ァミノ基、（8) C1— 6アルコキ シ基 (該 C1 6アルコキシ基は 1な!、し 5のハロゲン原子で置換されてもよ!、）および (9) 1または 2の C1— 6アルキル基（該 C1— 6アルキル基は 1ないし 3のハロゲン原子 で置換されてもょ 、）で置換されてもょ 、、力ルバモイル基。
41) R21および R22が、同一もしくは異なって、水素原子、ハロゲン原子または C1— 6アルコキシ基を示す、上記 40)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩;
42)式 (VIII)力 式 (VIII— c)
[化 24]
Figure imgf000049_0001
[式中、
Ar 力 CI— 6アルキル基で置換されてもよい、トリァゾリル基またはテトラゾリル基 la
を示し、
R23および R24は、同一もしくは異なって、水素原子または C1— 6アルキル基を示し Ar は、置換基群 Al lから選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、フ
5-c
ニル基またはピリジニル基を示し、
Z は、置換基群 Al lから選択される 1もしくは 2の置換基で置換されてもよい、メ
5
チレン基もしくはビニレン基、酸素原子または C1— 6アルキル基もしくはじ 1 - 6ァシ ル基で置換されてもよ!、イミノ基を示し、
n および m は、同一または異なって、 0ないし 2の整数を示す]で表される上記
5-c 5-c
37)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
置換基群 Al l : (1)ハロゲン原子、（2)水酸基、（3)シァノ基、（4) C3— 8シクロア ルキル基、（5) C3— 8シクロアルコキシ基、（6) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキ ル基は、 1ないし 5のハロゲン原子または 1ないし 3の C1— 6アルコキシ基で置換され てもよい）、（7) 1または 2の C1— 6アルキル基（該 C1— 6アルキル基は、 1ないし 5の ハロゲン原子で置換されてもょ 、）で置換されてもょ 、ァミノ基、（8) C1— 6アルコキ シ基 (該 C1 6アルコキシ基は 1な!、し 5のハロゲン原子で置換されてもよ!、）および (9) 1または 2の C1— 6アルキル基（該 C1— 6アルキル基は 1ないし 3のハロゲン原子 で置換されてもょ 、）で置換されてもょ 、、力ルバモイル基。
43) Z は、メチレン基 (該メチレン基は、 C1 6アルキル基および水酸基力 なる
5-c
群から選択される、同一または異なって、 1または 2の置換基で置換されてもよい）を 示し、 n および m は、 1を示す、 42)記載の化合物またはその薬理学的に許容さ
5-c 5-c
れる塩；
44) Ar 力 1ないし 3のハロゲン原子を有する、上記 42)または 43)記載の化合
5-c
物またはその薬理学的に許容される塩；
45)式（IX)
[化 25]
Figure imgf000050_0001
[式中、
Ar 力 C1— 6アルキル基で置換されてもよい、トリァゾリル基またはテトラゾリル基 la
を示し、
Arは、置換基群 A12から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよいフエ-
6
ル基または置換基群 A12から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよいピリ ジニノレ基を示し、
R25および R26は、同一または異なって、下記置換基群 A12から選択される基を示し Zは、置換基群 Al l力も選択される 1もしくは 2の置換基で置換されてもよい、メチ
6
レン基もしくはビニレン基、酸素原子または C1— 6アルキル基もしくは C1— 6ァシル 基で置換されてもょ ヽィミノ基を示し、
p、 qおよび rは、同一または異なって、 0ないし 2の整数を示す]で表される化合物ま たはその薬理学的に許容される塩；
置換基群 A12 : (l)ハロゲン原子、（2)水酸基、（3)シァノ基、（4) C3— 8シクロア ルキル基、（5) C3— 8シクロアルコキシ基、（6) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキ ル基は、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C1— 6アルコ キシ基および C3 - 8シクロアルコキシ基力もなる群力も選択される 1な 、し 3の置換基 で置換されてもよい）、（7)じ1 6ァルコキシ基(該じ1 6ァルコキシ基は、ハロゲン 原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基および C3— 8シクロアルコキシ基 力もなる群力も選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）、 (8) 1または 2の C 1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 1な!、し 3のハロゲン原子で置換されて よ！、）で置換されてもょ 、ァミノ基および（9) 1または 2の C1 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、 1な!、し 3のハロゲン原子で置換されてもよ!、）で置換されてもよ！、力 ルバモイル基。
46) Z力 メチレン基 (該メチレン基は、 C1— 6アルキル基および水酸基力 なる群
6
力も選択される、同一もしくは異なって、 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示 し、 p、 qおよび rは、 1を示す、上記 45)記載の化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩；
47) Z力 メチレン基 (該メチレン基は、 C1— 6アルキル基および水酸基力 なる群
6
力も選択される、同一もしくは異なって、 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示 し、 p、 qおよび rは、 1を示し、かつ Ar力^ないし 3のハロゲン原子で置換されたフエ
6
二ル基を示す、上記 46)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
48) Zは、メチレン基 (該メチレン基は、 C1 6アルキル基および水酸基力 なる群
6
力も選択される、同一もしくは異なって、 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示 し、 pおよび qは、 1を示し、 rは、 0を示す、上記 45)記載の化合物またはその薬理学 的に許容される塩；
49) Zは、メチレン基 (該メチレン基は、 C1 6アルキル基および水酸基力 なる群
6
力も選択される、同一もしくは異なって、 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示 し、 pおよび qは、 1を示し、 rは、 0を示し、かつ Ar力 ¾または 3のハロゲン原子で置換
6
されたフエ-ル基を示す、上記 48)記載の化合物またはその薬理学的に許容される 塩；
50) Z力 酸素原子を示し、 p、 qおよび rは、 1を示す、上記 45)記載の化合物また
6
はその薬理学的に許容される塩；
51) Z力 酸素原子を示し、 p、 qおよび rは、 1を示し、かつ Ar力 1ないし 3のハロゲ
6 6
ン原子で置換されたフ -ル基を示す、上記 50)記載の化合物またはその薬理学的 に許容される塩；
52)ハロゲン原子がフッ素原子である、上記 45)、 47)、 49)または 51)記載の化合 物またはその薬理学的に許容される塩；
53) Zは、メチレン基 (該メチレン基は、 C1 6アルキル基および水酸基力 なる群
6
から選択される、同一もしくは異なって、 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示 し、 pは、 1を示し、 qおよび rは、 0を示す、上記 45)記載の化合物またはその薬理学 的に許容される塩；
54) Zは、メチレン基 (該メチレン基は、 C1 6アルキル基および水酸基力 なる群
6
から選択される、同一もしくは異なって、 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示 し、 pおよび rは、 1を示し、 qは、 0を示す、上記 45)記載の化合物またはその薬理学 的に許容される塩；
55) Zは、メチレン基 (該メチレン基は、 C1 6アルキル基および水酸基力 なる群
6
から選択される、同一もしくは異なって、 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示 し、 pは、 1を示し、 qは、 2を示し、 rは、 0を示す、上記 45)記載の化合物またはその 薬理学的に許容される塩；
56) Zは、メチレン基 (該メチレン基は、 C1 6アルキル基および水酸基力 なる群
6
から選択される、同一もしくは異なって、 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示 し、 pおよび rは、 1を示し、 qは、 2を示す、上記 45)記載の化合物またはその薬理学 的に許容される塩；
57) Zは、ビ-レン基 (該ビ二レン基は、 1または 2の C1 6アルキル基で置換され
6
てもよい）を示し、 pは、 0を示し、 qおよび rは、 1を示す、上記 45)記載の化合物また はその薬理学的に許容される塩；
58) Zは、ビ-レン基 (該ビ二レン基は、 1または 2の C1 6アルキル基で置換され
6
てもよい）を示し、 pおよび qは、 1を示し、 rは、 0を示す、上記 45)記載の化合物また はその薬理学的に許容される塩；
59)上記 1)から 58)のいずれかに記載の化合物または薬理学的に許容される塩を 有効成分とする、医薬；
60)上記 1)から 58)のいずれかに記載の化合物または薬理学的に許容される塩を 有効成分とする、アミロイドベータに起因する疾患の予防剤または治療剤；
61)アミロイドベータに起因する疾患力 アルッノ、イマ一病、認知症、ダウン症また はアミロイド一シス症である、上記 59)記載の予防剤または治療剤に関する。
[0006] 本発明の一般式 (I)、 (VIII)および (IX)の化合物または薬理学的に許容される塩 およびその A βに起因する疾患の予防剤または治療剤は文献未収載の新規な発明 である。
[0007] 以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳 細に説明する。
[0008] 本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことが あるが、本発明は化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光 学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜 上の式の記載に限定されるものではなぐいずれか一方の異性体でも混合物でもよ い。したがって、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在す ることがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。さらに結晶 多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一結晶形またはそれ らの混合物であってもよく、無水物以外に水和物であってもよ 、。
[0009] 「A j8に起因する疾患」とは、アルツハイマー病（例えば、 Klein WL, 外 7名， A lzheimer s disease— affected brain： Presence of oligomeric A β liga nds (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory lo ss, Proceeding National Academy of Science USA, 2003, Sep 2 , 100 (18) , p. 10417- 10422 ; Nitsch RM, 外 16名， Antibodies a gainst j8—amyloid slow cognitive decline in Alzheimer' s disease, Neuron, 2003, May 22, 38 (4) , p. 547— 554 : Jarrett JT, 外 2名 , The carboxy terminus of the β amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation： Implications for the pathogenesi s of Alzheimers ' disease, Biochemistry, 1993, May 丄 1, 32 (18) , p. 4693 -4697 ; Glenner GG, 外 1名， Alzheimer' s disease ; initial report of thepurification and characterization of a novel cerebrov ascular amyloid protein, Biochemical and biophysical research com munications, 1984, May 16， 120(3), p.885— 890; Masters CL ， 外 6名， Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and D own syndrome, Proceeding National Academy of Science USA, 1 985, June, 82(12), p.4245-4249; Gouras GK， 外 11名， Intr aneuronal Α 42 accumulation in human brain, American journal of pathology, 2000, Jan, 156(1), p. 15— 20; Scheuner D， 外 2 0名， Secreted amyloid β—protein similar to that in the senile pi aques of Alzheimer' s disease is increased in vivo by the presenili n 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer's dise ase, Nature Medicine, 1996， Aug, 2(8), p.864— 870; Forman MS, 外 4名， Differential effects of the Swedish mutant amyloid pr ecursor protein on β― amyloid accumulation and secretion in neur ons and nonneuronal cells, The journal of biological chemistry, 1 997, Dec 19， 272(51), p. 32247-32253 参照）、老年性痴呆（例えば 、 Blass JP, Brain metabolism and brain disease: Is metabolic defici ency the proximate cause of Alzheimer dementia？ Journal of Ne uroscience Research, 2001, Dec 1， 66(5), p.851— 856 参照）、前 頭側頭型痴呆（例えば、 Evin G, 他 11名， Alternative transcripts of pre senilm— 1 associated with frontotemporal dementia, Neuroreport, 2002, Apr 16， 13(5), p. 719-723 参照）、ピック病（例えば、 Yasuhara
0， 外 3名， Accumulation of amyloid precursor protein in brain le sions of patients with Pick disease, Neuroscience Letters, 1994，
Apr 25, 171(1-2), p. 63— 66 参照）、ダウン症（例えば、 Teller JK， 外 10名， Presence of soluble amyloid β—peptide precedes amyloid plaque formation in Down's syndrome, Nature Medicine, 1996，
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Down' s syndrome, Neuroscience Letters, 1990， Feb 5， 109 (1 - 2) , p. 68- 75 参照）、パーキンソン病 （例えば、 Primavera J， 外 4名， B ram accumulation of amyioia— β m Non― Alzheimer Neurodegener ation, Jornal of Alzheimer' s Disease, 1999， Oct, 1 (3)， p. 183— 193 参照）、レビー小体型痴呆（例えば、 Giasson BI, 他 2名， Interactions of amvioiaogenic proteins. NeuroMolecmar Medicine, 2003， 4 (1 — 2)， p. 49— 58 ; Masliah E， 外 6名， —amyloid peptides enhance a― synuclein accumulation and neuronal deficits in a trancgenic mouse model lin ing Alzheimer' s disease ana Parkinson' s disease,
Proceeding National Academy of Science USA, 2001, Oct 9， 98 (21) , p. 12245 - 12250 ; Barrachina M, 外 6名， Amyloid- β dep osition in the cerebral cortex in Dementia with Lewy bodies is a ccompanied by a relative increase in A j8 PP mRNA isoforms conta ining the Kunitz protease inhibitor, Neurochemistry International,
2005, Feb, 46 (3) , p. 253— 260 ; Primavera J, 外 4名， Brain acc umulation of amyloid— β in Non― Alzheimer Neurodegeneration, J ornal of Alzheimer' s Disease, 1999， Oct, 1 (3) , p. 183— 193 参 照）、パーキンソニズム'痴呆コンプレックス（例えば、 Schmidt ML, 外 6名， Am
Figure imgf000058_0001
yloia plaques in ^juam amyotrophic lateral sclerosis/ parkinsonism ― dementia complex contain species oi A β similar to those found in the amyloid plaques of Alzheimer， s disease and pathological a ging, Acta Neuropathologica (Berl) , 1998， Feb, 95 (2) , p. 117— 122 ; Ito H， 外 3名， Demonstration of β amyloid protein― containi ng neurofibrillary tangles in parkinsonism― dementia complex on uam, Neuropathology and applied neurobiology, 1991， Oct, 17 (5 )， p. 365 - 373 参照）、第 17番目染色体に連鎖する前側頭型痴呆，パーキン ソニズム (例えば、 Rosso SM, 外 3名， Coexistent tau andamyloid patho logy m hereditary irontotemporal aementia witn tau mutations, A nnals of the New York academy of sciences, 2000, 920, p. 115 - 119 参照）、嗜銀性グレイン型痴呆（例えば、 Tolnay M, 外 4名， Low am yloid ( A j8 ) plaque loaa and relative predominance of diffuse plaque s distinguish argyrophilic grain disease from Alzheimer' s disease, Neuropathology and applied neurobiology, 1999， Aug, 25 (4)， p. 295 - 305 参照）、ニーマン ·ピック病（例えば、 Jin LW, 他 3名， Intracellular accumulation of amyloidogenic fragments of amyioid— β precursor protein in neurons with Niemann― Pick type C defects is associa ted with endosomal abnormalities, American Journal of Pathology, 2004, Mar, 164 (3)， p. 975— 985 参照）、筋萎縮性側策硬化症 (例えば 、 Sasaki S, 他 1名， Immunoreactivity of β—amyloid precursor prot ein in amyotrophic lateral sclerosis, Acta Neuropathologica (Berl) , 1999， May, 97 (5) , p. 463— 468 ; Tamaoka A, 他 4名， Increased amyioid β protein in the s in of patients with amyotrophic later al sclerosis, Journal of neurology, 2000, Aug, 247 (8) , p. 633— 635 ; Hamilton RL， 他 1名， Alzheimer disease pathology in amyotr opmc lateral sclerosis, Acta Neuropathologica, 2004, Jun, 107 (6 ) , p. 515— 522 ; Turner BJ， 他 6名， Brain β—amyloidaccumulation in transgenic mice expressing mutant superoxide dismutase 1， N eurochemical Research, 2004, Dec, 29 ( 12) , p. 2281— 2286 参照） 、水頭症 (f列えば、、 Weller RO, Pathology of cerebrospinal fluid and in terstitial fluid of the CNS： Significance for Alzheimer disease, pr ion disorders and multiple sclerosis, Journal of Neuropathology an d Experimental Neurology, 1998， Oct, 57 ( 10) , p. 885— 894 ; Sil verb erg GD， 外 4名， Alzheimer' s disease, normal— pressure hydro c ephalus, and senescent changes in CSF circulatory physiology : a hypothesi
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2- 168 参照）、対不全麻痺（例えば、 O'Riordan S， 他 7名， Presenilin—l mutation (E280G) , spastic paraparesis, ana cranial MRI white— m atter abnormalities, Neurology, 2002, Oct 8， 59 (7) , p. 1108— 1 110 ; Matsubara― Tsutsui M, 他 7名， Molecular evidence of presen ilin 1 mutation in familial early onset dementia, American journal of Medical Genetics, 2002, Apr 8， 114 (3) , p. 292- 298 ; Smit h MJ, 他 11名， Variable phenotype of Alzheimer' s disease with sp astic paraparesis, Annals of Neurology, 2001, 49 (1; , p. 125— 12 9 ; Crook R， 外 17名， A variant of Alzheimer' s disease with spast ic pararesis and unusual plaques due to deletion of exon 9 of pr esenilin 1， Nature Medicine, 1998， Apr ;4 (4) , p. 452— 455 参照） 、進行性核上性麻痺（例えば、 Barrachina M, 外 6名， Amyloid— j8 deposit ion in the cere oral cortex in Dementia with Lewy bodies is acco mpanied by a relative increase in A j8 PP mRNA isoforms containi ng the Kunitz protease inhibitor, Neurochemistry International, 2 005， Feb, 46 (3)， p. 253— 260 ; Primavera J, 外 4名， Brain accu mulation of amyloid— β in Non― Alzheimer Neurodegeneration, Jor nal of Alzheimer' s Disease, 1999， Oct, 1 (3) , p. 183— 193 参照） 、月 ¾出血 (例えば、 Atwood CS， 他 3名， Cerebrovascular requirement fo r sealant, anti― coagulant and remoaelmg molecules that allow for the maintenance of vascular integrity and blood supply, Brain R esearch Reviews, 2003, Sep, 43 (1)， p. 164— 78 ; Lowenson JD, 外 2名， Protein aging： Extracellular amyloid formation and intrace llular repair, Trends in cardiovascular medicine, 1994， 4山， p.
3- 8 参照）、痙攣（例えば、 Singleton AB, 他 13名， Pathology of early — onset Alzheimer' s disease cases bearing the Thrl l3— 114ins pre senilin- 1 mutation, Brain, 2000, Dec, 123 (Ptl2) , p. 2467— 24 74 参照）、軽度認知障害（例えば、 Gattaz WF, 他 4名， Platelet phospholi pase A2 activity in Alzheimer s disease and mild cognitive impair ment, Journal of Neural Transmission, 2004, May, 丄 l l (£»ノ, p. 5 91— 601 ; Assini A, 外 14名, Plasma levels of amyloid β—protein 42 are increased in women with mild cognitive impariment, Neu rology, 2004, Sep 14, 63 (5) , p. 828— 831 参照）、動脈硬化（例えば 、 De Meyer GR, 外 8名 , Platelet phagocytosis and processing of β― amyloid precursor protein as a mechanism of macrophage activ ation in atherosclerosis, Circulation Research, 2002, Jun 14, 90 (11) , p. 1197- 1204 参照）等多岐に渡る。
[0010] 以下に、一般式 (I)について、本願明細書において記載する記号、用語等の意義 を説明し、本発明を詳細に説明する。
[0011] 本発明にかかる A |8に起因する疾患の治療剤または予防剤に含有される前記式 (I )における、「6ないし 14員環式芳香族炭化水素環基」、「5ないし 14員芳香族複素 環基」、「6ないし 14員非芳香族炭化水素環基」、「5ないし 14員非芳香族複素環基」 とは以下の意味を有する。
[0012] 「6な 、し 14員環式芳香族炭化水素環基」とは、炭素数 6な 、し 14の単環式、二環 式または三環式芳香族炭化水素環基を示し、当該基における好ましい基としては、 例えばフエ-ル基、インデュル基、ナフチル基、ァズレニル基、ヘプタレ-ル基、ビフ ェ-ル基、フルォレ -ル基、フエナレ -ル基、フエナントレ-ル基、アントラセ-ル基等 の単環式、二環式または三環式の 6な 、し 14員環式芳香族炭化水素環基が挙げら れる
[0013] 「5な 、し 14員芳香族複素環基」とは、炭素数 5な 、し 14の単環式、二環式または 三環式芳香族複素環基を示し、当該基における好ましい基としては、例えば（1)ピロ リル基、ピリジル基、ピリダジ -ル基、ピリミジ -ル基、ビラジニル基、ビラゾリ-ル基、 イミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジ-ル基、プリ-ル基、インタ、 ゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノリジ -ル基、フタラジニル基、ナフチリジ- ル基、キノキサリニル基、キナゾリ-ル基、シンノリニル基、プテリジニル基、イミダゾト リアジ-ル基、ビラジノピリダジ-ル基、アタリジ-ル基、フエナントリジ-ル基、力ルバ ゾリル基、ペリミジニル基、フエナント口リニル基、フエナシル基等の含窒素芳香族複 素環基、（2)チェ-ル基、ベンゾチェ-ル基等の含硫黄芳香族複素環基、（3)フリル 基、ビラ-ル基、シクロペンタビラ-ル基、ベンゾフラ-ル基、イソベンゾフラ -ル基等 の含酸素芳香族複素環基、（4)チアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンズチアゾリニル 基、ベンズチアジアゾリル基、フ ノチアジ-ル基、イソキサゾリル基、フラザ-ル基、 フ ノキサジニル基、ビラゾロォキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノフリル基、 フロピロリル基、ピリドォキサジ -ル基等の如く窒素原子、硫黄原子および酸素原子 力 なる群力 選ばれる 2個以上の異種原子を含んでなる芳香族複素環基が挙げら れる。
[0014] 「6ないし 14員非芳香族炭化水素環基」とは、 6ないしは 14個の環状の脂肪族炭化 水素基を示し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ へキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基、スピロ [3. 4]ォクタ-ル基、デカ ン-ル基、インダニル基、 1ーァセナフテュル基、シクロペンタシクロオタテュル基、ベ ンゾシクロオタテニル基、インデュル基、テトラヒドロナフチル基、 6, 7, 8, 9ーテトラヒ ドロー 5H べンゾシクロヘプテュル基、 1, 4ージヒドロナフタレ-ル基等、 6ないし 1 4個の炭素原子からなる環状の脂肪族炭化水素基を意味する。
[0015] 「5な 、し 14員非芳香族複素環基」とは、 1)環を構成する原子の数が 5な 、し 14で あり、 2)環を構成する原子中に 1ないし 5個の、例えば窒素原子、 O または S 一等のへテロ原子を含有し、 3)環中に、一つまたは複数個の、カルボニル基、二重 結合または三重結合を含んで 、てもよく、 5な 、し 14員非芳香族複素単環基のみな らず、芳香族炭化水素環基と縮合する飽和複素環基、または芳香族複素環基と縮 合する飽和炭化水素環基もしくは飽和複素環基を示す。 5ないし 14員非芳香族複素 環基として具体的には例えばァゼチジュル環、ピロリジ -ル環、ピベリジ-ル環、ァゼ パ-ル環、ァゾ力-ル環、テトラヒドロフラ-ル環、テトラヒドロビラ-ル環、モルホリニ ル環、チオモルホリニル環、ピペラジ-ル環、チアゾリジ-ル環、ジォキサ-ル環、ィ ミダゾリ-ル環、チアゾリ-ル環、 1, 2—べンゾビラ-ル環、イソクロマ-ル環、クロマ ニル環、インドリニル環、イソインドリニル環、ァザインダニル基、ァザテトラヒドロナフ チル基、ァザクロマ-ル基、テトラヒドロべンゾフラ-ル基、テトラヒドロべンゾチェ-ル 基、 2, 3, 4, 5—テトラヒドローべンゾ [b]チェ-ル基、 3, 4 ジヒドロー 2H—ベンゾ[ b] [l, 4]ジォキセピ-ル基、インダン 1 オンィル基、 6, 7 ジヒドロー 5H シク 口ペンタビラジ-ル基、 6, 7 ジヒドロー 5H—[1]ピリジ-ル基、 6, 7 ジヒドロー 5H — [1]ピリジ-ル基、 5, 6 ジヒドロ一 4H シクロペンタ [b]チェ-ル基、 4, 5, 6, 7 ーテトラヒドローべンゾ [b]チェ-ル基、 3, 4 ジヒドロー 2H—ナフタレー 1 オンィ ル基、 2, 3 ジヒドローイソインドールー 1 オンィル基、 3, 4 ジヒドロー 2H—イソ キノリン 1 オンィル基、 3, 4 ジヒドロー 2H べンゾ [1, 4]ォキサピ-ル基等を 意味する。
[0016] 置換基群 Al、置換基群 A2、置換基群 A3、置換基群 A4、置換基群 A5、置換基 群 A6、置換基群 A7、置換基群 A8、置換基群 A9および置換基群 A10とは以下の 基を示す。
[0017] 置換基群 A1は、（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4)ニトロ基、（5) C3— 8シクロアルキル基、（6) C2— 6ァルケ-ル基、（7) C2— 6アルキ-ル基、 (8) C1— 6アルコキシ基、（9) C3— 8シクロアルコキシ基、（10)ホルミル基、（l l) Cl— 6 アルキルカルボ-ル基または（12) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロ ゲン原子、水酸基、シァノ基、 C1— 6アルコキシ基、 C3— 8シクロアルキル基および C 1 6アルキルカルボ-ル基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基で置換さ れてもよい）を示す。
[0018] 置換基群 A2は、（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5) C1— 6アルコキシ基（該 C1— 6アルコキシ基は、ハロゲン原子、シァノ基、 C1— 6ァ ルコキシ基、 C2— 6ァルケ-ル基、 C2— 6アルキ-ル基および C3— 8シクロアルキ ル基カもなる群力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、）、 (6) C3— 8 シクロアルコキシ基、 (7) C2— 6ァルケ-ルォキシ基または（8) C2— 6アルキ-ルォ キシ基を示す。
[0019] 置換基群 A3は、（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)置換基群 A4から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、（4)置 換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香 族複素環基、（5) C1— 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン 原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シァノ基、 C2— 6ァルケ-ル基、 C2— 6ァ ルキ-ル基、 C3— 8シクロアルキル基、 C1 6アルコキシ基、 C1 6アルキルチオ 基、 C1— 6アルキルスルフィエル基、 C1— 6アルキルスルホ-ル基、 C1— 6アルキ ルカルボニル基、アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 - 6アルキル基で置換されてもょ 、）、置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換 基で置換されてもょ ヽ 6な ヽし 14員芳香族炭化水素環基、置換基群 A4から選択さ れる 1な!ヽし 3の置換基で置換されてもょ ヽ 5な ヽし 14員芳香族複素環基、置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員非芳香族炭 化水素環基、置換基群 A4力も選択される 1な ヽし 3の置換基で置換されてもょ ヽ 5な いし 14員非芳香族複素環基および— X— A (ここにおいて、 Xは、イミノ基、 O ま たは— S を示し、 Aは、置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 3の置換基で置換され てもよ!/、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基または 5な 、し 14員芳香族複素環基を 示す)力もなる群力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、）または（6) C 1 6アルコキシ基を示す。
置換基群 A4は、（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5) ニトロ基、 （6) C3— 8シクロアルキル基、 （7) C2— 6ァルケ-ル基、 （8) C2— 6アルキ -ル基、（9) C3— 8シクロアルコキシ基、（ 10) C3— 8シクロアルキルチオ基、（11)ホ ルミル基、（ 12) C 1—6アルキルカルボ-ル基、（ 13) C 1—6アルキルチオ基、 (14) C1 6アルキルスルフィエル基、 （ 15) C1— 6アルキルスルホ-ル基、 （16)ヒドロキ シィミノ基、（17) C1— 6アルコキシィミノ基、（18)置換基群 A4から選択される 1ない し 3の置換基で置換されてもょ ヽ C 1— 6アルキル基、（ 19)置換基群 A4から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ!、C1— 6アルコキシ基、（20)置換基群 A4か ら選択される 1ないし 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A4から 選択される 1な ヽし 2の置換基で置換されてもょ ヽカルバモイル基、（22)置換基群 A 4から選択される 1な 、し 5の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水 素環基、（23)置換基群 A4力 選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 5 な!ヽし 14員芳香族複素環基、 (24)置換基群 A4カゝら選択される 1な ヽし 3の置換基 で置換されてもょ ヽ 6な ヽし 14員非芳香族炭化水素環基、 (25)置換基群 A4から選 択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基、（2 6) C2— 6ァルケ-ルォキシ基、（27) C2— 6アルキ-ルォキシ基、（28) C3— 8シク 口アルキルスルフィエル基、（29) C3— 8シクロアルキルスルホ-ル基、（30)—X— A (ここにおいて、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 Aは、置換基群 A4から選 択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基 または 5ないし 14員芳香族複素環基を示す）、 (31)—CO— A (ここにおいて、 Aは、 前記の意味を有する）または（32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有 する）を示す。
[0021] 置換基群 A5は、（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5) C3— 8シクロアルキル基、（6) C3— 8シクロアルコキシ基、（7) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 1ないし 5のハロゲン原子で置換されてもよい）、（8) Cl— 6ァ ルコキシ基 (該 C1— 6アルコキシ基は、 1な!、し 5のハロゲン原子で置換されてもよ!ヽ )または（9)アミノ基 (該ァミノ基は、 1な 、し 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6ァ ルキル基で置換されてもょ ヽ）を示す。
[0022] 置換基群 A6は、（1)水素原子、（2) C3— 8シクロアルキル基、（3) C3— 8シクロア ルコキシ基、（4) C1 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基 、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C3— 8シクロアルコキシ基、ホルミル基、 C1— 6アルキルチオ基、ヒドロキシィミノ基、 C1— 6アルコキシィミノ基、 C1— 6アルコキシ 基、アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基 で置換されてもよい）、下記置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置換さ れてもよ ヽ 6な ヽし 14員芳香族炭化水素環基、下記置換基群 A7から選択される 1な V、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、置換基群 A7から 選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基お よび— O— A2 (ここにおいて、 A2は、下記置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置 換基で置換されてもょ ヽ 6な ヽし 14員芳香族炭化水素環基または下記置換基群 A7 力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基 を示す)力もなる群力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、）または（5) C1— 6アルコキシ基 (該 C1— 6アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C 3— 8シクロアルキル基、 C3— 8シクロアルコキシ基、ホルミル基、 C1 6アルキルチ ォ基、ヒドロキシィミノ基、 C 1—6アルコキシィミノ基、 C1— 6アルコキシ基、アミノ基（ 該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基で置換され てもよ!ヽ）、下記置換基群 A7から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ ヽ 6 な!ヽし 14員芳香族炭化水素環基、下記置換基群 A7から選択される 1な ヽし 3の置 換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 5ないし 14員非芳香族複素環基および— O —A2 (ここにおいて、 A2は、前記の意味を有する）力 なる群力 選ばれる、 1ないし 3の置換基で置換されてもょ ヽ）を示す。
置換基群 A7は、（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5) C3— 8シクロアルキル基、（6) C3— 8シクロアルコキシ基、（7) C1— 6アルキルカル ボ-ル基、（8) C1— 6アルキルチオ基、（9) C1 6アルキルスルフィエル基、（10) C 1 6アルキルスルホ-ル基、 （11)じ1 6ァルキル基（該じ1 6ァルキル基は、ハロ ゲン原子、 C1— 6アルキル基、 6ないし 14員芳香族炭化水素環基、 5ないし 14員芳 香族複素環基および— O—A3 (ここにおいて、 A3は、 6ないし 14員芳香族炭化水素 環基または 5な 、し 14員芳香族複素環基を示す)力もなる群力 選択される 1な!、し 5の置換基で置換されてもよ!、）、（12) C1— 6アルコキシ基 (該 C1 6アルコキシ基 は 1ないし 5のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該 1—6アルコキシ基 が結合する炭素原子と一緒になつて環状基を形成してもよい）、（13)アミノ基 (該アミ ノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基で置換されてもよ V、）、（14)置換基群 A7から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ 、6な ヽ し 14員芳香族炭化水素環基、（15)置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基 で置換されてもよい 5ないし 14員芳香族複素環基、（16)置換基群 A7から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基または（ 17 )— CO— A3 (ここにおいて、 A3は、前記の意味を有する）を示す。 [0024] 置換基群 A8は、（1)水素原子、（2) C1— 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、 水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C3— 8シク 口アルコキシ基、ホルミル基、 C1 6アルキル基（該 C 1—6アルキル基は、 C1— 6ァ ルキレン基上の同一炭素原子に 1または 2個置換することができ、 2つの該 C1— 6ァ ルキル基は結合する炭素原子と共に環状基 (該環状基の環上メチレン基力 S1の酸素 原子で置換されてもょ 、）を形成することができる）を形成してもよ 、）、 C1— 6アルコ キシ基、アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキ ル基で置換されてもよい）、置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置換さ れてもよ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、置換基群 A7から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ ヽ 5な ヽし 14員芳香族複素環、置換基群 A7から選択さ れる 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 5ないし 14員非芳香族複素環基および— X— A2 (ここにおいて、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 A2は、置換基群 A 7から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水 素環基または置換基群 A7から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ ヽ 5な V、し 14員芳香族複素環基を示す)力もなる群力も選択される 1な 、し 3の置換基で置 換されてもょ 、）、 （3)置換基群 A7から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されても 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、（4)置換基群 A7から選択される 1な 、し 3 の置換基で置換されてもょ ヽ 5な 、し 14員芳香族複素環基または（5) -X-A2 (ここ において、 Xおよび A2は、前記の意味を有する）を示す。
[0025] 置換基群 A9は、（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3) C3— 8シクロアルキル基、（ 4) C3— 8シクロアルコキシ基、（5) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロ ゲン原子および C1 6アルキル基力 なる群力 選択される 1ないし 5の置換基で置 換されてもょ 、）、（6) C1— 6アルコキシ基（該 C1 - 6アルコキシ基は 1な!、し 5のハロ ゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該 1 6アルコキシ基が結合する炭素原 子と一緒になつて環状基を形成してもよい）、（7)アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5の ノ、ロゲン原子を適宜有する C 1—6アルキル基で置換されてもよい）、（8)置換基群 A 9から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素 環基、（9)— CO— A3 (ここにおいて、 A3は、 6ないし 14員芳香族炭化水素環基を示 す）、（10)置換基群 A9から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6ない し 14員芳香族炭化水素環基または（11)置換基群 A9から選択される 1な ヽし 3の置 換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基を示す。
[0026] 置換基群 A10は、（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3) C1— 6アルキル基 (該 C1 —6アルキル基は、 1ないし 5のハロゲン原子で置換されてもよい）、（4) C1— 6アルコ キシ基または（5) 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基を示す。
[0027] 「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を示し、好ま しくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。
[0028] 「C1— 6アルキル基」とは、炭素数が 1ないし 6個のアルキル基を示し、好ましい基と しては、例えばメチル基、ェチル基、 n プロピル基、 i プロピル基、 n ブチル基、 i ブチル基、ターシャリーブチル基、 n ペンチル基、 i ペンチル基、ネオペンチル 基、 n—へキシル基、 1 メチルプロピル基、 1, 2—ジメチルプロピル基、 1 ェチル プロピル基、 1ーメチルー 2—ェチルプロピル基、 1ーェチルー 2—メチルプロピル基 、 1, 1, 2—卜リメチノレプロピノレ基、 1—メチノレブチノレ基、 2—メチノレブチノレ基、 1, 1 - ジメチルブチル基、 2, 2 ジメチルブチル基、 2 ェチルブチル基、 1, 3 ジメチル ブチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基等の直鎖または分枝状アル キル基が挙げられる。
[0029] 「C1 6アルコキシ基」とは、炭素数 1ないしは 6個のアルキル基の、水素原子が酸 素原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、 n プロポキシ基、 i—プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 i—ブトキシ基、 sec ブトキシ基、 ターシャリーブトキシ基、 n—ペントキシ基、 i—ペントキシ基、 sec ペントキシ基、タ ーシャリーペントキシ基、 n—へキソキシ基、 i一へキソキシ基、 1, 2—ジメチルプロボ キシ基、 2—ェチルプロポキシ基、 1ーメチルー 2—ェチルプロポキシ基、 1 ェチル —2—メチルプロポキシ基、 1, 1, 2—トリメチルプロポキシ基、 1, 1, 2—トリメチルプ 口ポキシ基、 1, 1ージメチルブトキシ基、 2, 2—ジメチルブトキシ基、 2—ェチルブトキ シ基、 1, 3 ジメチルブトキシ基、 2—メチルペントキシ基、 3—メチルペントキシ基、 へキシルォキシ基等が挙げられる。
[0030] 「C 1—6アルキルスルホ-ル基」とは、炭素数 1ないしは 6個のアルキル基において 一つの水素原子がスルホニル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えば メタンスルホ-ル基、エタンスルホ-ル基等が挙げられる。
[0031] 「C1 6アルキル基で置換されてもよいアミノ基」とは炭素数 1ないしは 6個のアルキ ル基が置換してもよいアミノ基を示し、好ましい基としては、例えばアミノ基、メチルァ ミノ基、ェチルァミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルァミノ基等が挙げられる。
[0032] 「C2— 6ァルケ-ル基」とは、炭素数が 2ないし 6個のァルケ-ル基を示し、好ましい 基としては、例えばビュル基、ァリル基、 1 プロべ-ル基、イソプロべ-ル基、 1ーブ テン— 1—ィル基、 1—ブテン— 2—ィル基、 1—ブテン— 3—ィル基、 2 ブテン— 1 ーィル基、 2—ブテン 2—ィル基等の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基が挙 げられる。
[0033] 「C2— 6アルキ-ル基」とは、炭素数が 2ないし 6個のアルキ-ル基を示し、好ましい 基としては、例えばェチュル基、 1 プロピ-ル基、 2—プロピ-ル基、ブチニル基、 ペンチニル基、へキシュル基等の直鎖状または分子鎖状のアルキ-ル基が挙げら れる。
[0034] 「C3— 8シクロアルキル基」とは、炭素数 3ないし 8の環状アルキル基を示し、当該 基における好ましい基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロべ ンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基等が挙げられる。
[0035] 「C1 6アルキルチオ基」とは、炭素数 1ないしは 6のアルキル基において、 1つの 水素原子が硫黄原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメチルチオ 基、ェチルチオ基、 n プロピルチオ基、 i プロピルチオ基、 n—ブチルチオ基、 i ブチルチオ基、ターシャリーブチルチオ基、 n ペンチルチオ基、 i ペンチルチオ 基、ネオペンチルチオ基、 n—へキシルチオ基、 1 メチルプロピルチオ基等が挙げ られる。
[0036] 「C1 6アルキルスルフィエル基」とは、炭素数 1ないしは 6のアルキル基において、 1つの水素原子がスルフィエル基に置換された基を示し、好ましい基としては、例え ばメチルスルフィエル基、ェチルメチルスルフィ-ル基、 n—プロピルスルフィエル基、 i—プロピルスルフィエル基、 n—ブチルスルフィエル基、 iーブチルスルフィエル基、タ ーシャリーブチルスルフィエル基、 n—ペンチルスルフィエル基、 i—ペンチルスルフィ -ル基、ネオペンチルスルフィエル基、 n—へキシルスルフィエル基、 1 メチルプロ ピルスルフィエル基等が挙げられる。
[0037] 「C 1—6アルキルカルボ-ル基」とは、炭素数 1ないしは 6個のアルキル基において 一つの水素原子がカルボ-ル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えば ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基等が挙げられる。
[0038] 「C3 - 8シクロアルコキシ基」とは、炭素数 3な!、し 8の環状アルキル基にお!、て、一 つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、当該基における好ましい基として は、例えばシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロへキソキ シ基、シクロへプチロキシ基、シクロォクチ口キシ基等が挙げられる。
[0039] 「C3— 8シクロアルキルチオ基」とは、炭素数 3な!、し 8の環状アルキル基にお!、て 、一つの水素原子が硫黄原子に置換された基を示し、当該基における好ましい基と しては、例えばシクロプロピルチオ基、シクロプチルチオ基、シクロペンチルチオ基、 シクロへキシルチオ基、シクロへプチルチオ基、シクロォクチルチオ基等が挙げられ る。
[0040] 「C1 6アルコキシィミノ基」とは、ィミノ基の水素原子が C1 6アルコキシ基で置換 された基を示し、好ましい基としては、例えばメトキシィミノ基、エトキシィミノ基等が挙 げられる。
[0041] 「C2— 6ァルケ-ルォキシ基」とは、炭素数が 2ないし 6個のァルケ-ル基において 、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばビ -ルォキシ基、ァリルォキシ基、 1 プロべ-ルォキシ基、イソプロべ-ルォキシ基、
1—ブテン— 1—ィルォキシ基、 1—ブテン— 2—ィルォキシ基、 1—ブテン— 3—ィ ルォキシ基、 2—ブテン— 1—ィルォキシ基、 2—ブテン— 2—ィルォキシ基等の直鎖 状または分枝鎖状のアルケニルォキシ基が挙げられる。
[0042] 「C2— 6アルキ-ルォキシ基」とは、炭素数 2ないし 6のアルキ-ル基において、一 つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、当該基における好ましい基として は、ェチュルォキシ基、 1 プロピ-ルォキシ基、 2—プロピ-ルォキシ基、ブチュル ォキシ基、ペンチニルォキシ基、へキシニルォキシ基等の直鎖状または分岐状アル キニルォキシ基等が挙げられる。 [0043] 「C3— 8シクロアルキルスルフィエル基」とは、炭素数 3な!、し 8の環状アルキル基に おいて、一つの水素原子がスルフィニル基に置換された基を示し、当該基における 好ましい基としては、例えばシクロプロピルスルフィエル基、シクロプチルスルフィエル 基、シクロペンチルスルフィ-ル基、シクロへキシルスルフィ-ル基、シクロへプチル スルフィエル基、シクロォクチルスルフィ -ル基等が挙げられる。
[0044] 「C3— 8シクロアルキルスルホ-ル基」とは、炭素数 3な!、し 8の環状アルキル基に おいて、一つの水素原子がスルホニル基に置換された基を示し、当該基における好 ましい基としては、例えばシクロプロピルスルホ-ル基、シクロプチルスルホ -ル基、 シクロペンチルスルホ -ル基、シクロへキシルスルホ -ル基、シクロへプチルスルホ- ル基、シクロォクチルスルホ -ル基等が挙げられる。
[0045] 「保護基を有する水酸基」における好ま 、基としては、例えばメトキシメチルエーテ ル基、テトラヒドロビラ-ルエーテル基、ターシャリーブチルエーテル基、ァリルエーテ ル基、ベンゾエート基、アセテート基、ホルメート基、クロトネート基、 p フエ-ルペン ゾエート基、ピバロエート基、ターシャリーブチルジメチルシリル基、ターシャリーブチ ルジフヱ-ルシリル基、トリチル基、ベンジル基等が挙げられる。
[0046] 「C1— 6アルコキシ基（該 C1— 6アルコキシ基は 1ないし 5のハロゲン原子で置換さ れてもよくまたは隣接する該 1 6アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になつて 環状基を形成してもよい）」における、 C1— 6アルコキシ基の好ましい例としては、 1な いし 5のハロゲン原子が挙げられ、または隣接する該 1—6アルコキシ基が結合する 炭素原子と一緒になつて環状基を形成してもよい。「隣接する該 1—6アルコキシ基が 結合する炭素原子と一緒になつて環状基を形成してもよい」とは、例えばメチレンジ ォキシ基、エチレンジォキシ基等を意味し、具体的に図示すると、例えば式
[0047] [化 26] 0 0
。 ¾v
等で表される。 [0048] 「C1 6アルキル基（該 CI 6アルキル基は、 C1 6アルキレン基上の同一炭素 原子に 1または 2個置換することができ、 2つの該 C1 6アルキル基は結合する炭素 原子と共に環状基 (該環状基の環上メチレン基が 1の酸素原子で置換されてもょ 、） を形成してもよい」の置換基を具体的に図示すると、例えば式
[0049] [化 27]
Figure imgf000072_0001
等で表される。
[0050] 次に、本発明の式 (I)の化合物について説明する。
式 (I)の化合物においては、
Ar力 置換基群 A1から選択される 1ないし 2の置換基で置換されてもよい、トリア ゾリル基またはテトラゾリル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好 ましぐ Ar力 水素原子、ハロゲン原子、 C3— 8シクロアルキル基、 C2— 6ァルケ- ル基、 C2— 6アルキ-ル基および C1— 6アルキル基（該 C1— 6アルキル基は、 1な V、し 3のハロゲン原子で置換されてもょ 、）力も選択される 1な 、し 2の置換基で置換 されてもょ 、、トリァゾリル基またはテトラゾリル基である化合物またはその薬理学的に 許容される塩がより好ましぐ
Ar力 水素原子、ハロゲン原子、 C3— 8シクロアルキル基および C1 6アルキル 基力も選択される 1ないし 2の置換基で置換されてもよい、トリァゾリル基またはテトラ ゾリル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が最も好ま 、。
[0051] 式 (I)の化合物においては、
Ar力 置換基群 A2から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、ピリジ
2
-ル基、ピリミジ -ル基またはフエ-ル基である化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩が好ましぐ
Ar力 水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、水酸基、 C1 6アルコキシ基 (該 C1 6アルコキシ基は、 C2— 6ァルケ-ル基、 C2— 6アルキ-ル基および C3— 8シクロア ルキル基力 なる群力 選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）、 C2— 6 ァルケ-ルォキシ基および C2— 6アルキ-ルォキシ基力 選択される 1ないし 3の置 換基で置換されてもよい、ピリジ-ル基、ピリミジ -ル基またはフエ-ル基である化合 物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましく、
Ar力 水素原子、ハロゲン原子、シァノ基および C1 6アルコキシ基力 選択され
2
る 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、ピリジ-ル基、ピリミジ -ル基またはフエ- ル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が最も好ま 、。
式 (I)の化合物においては、
X力 C≡C—または— CR3=CR4— (ここにおいて、 R3および R4は、置換基群 A3から選択される置換基を示す)である化合物またはその薬理学的に許容される塩 が好ましぐ
X 1S — CR31 = CR41— (ここにおいて、 R31は、水素原子、ハロゲン原子、 C1— 6 アルキル基または C1— 6アルコキシ基であり、 R41は、水素原子、ハロゲン原子、置 換基群 A5から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香 族炭化水素環基、置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよ
V、5な 、し 14員芳香族複素環基または C1— 6アルキル基 (該 C1— 6アルキル基は、 ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C1 6アルキル基、 C1 6アルコキシ基、アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基で置換されてもよ!、）、置換基群 A5から選択される 1な!、しは 3の置 換基で置換されてもょ ヽ 6な ヽし 14員芳香族炭化水素環基、置換基群 A5から選択 される 1な 、しは 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、置換 基群 A5から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香 族複素環基および— O—A1 (ここにおいて、 A1は、置換基群 A5から選択される 1な
V、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基または置換基 群 A5から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複 素環基を示す)から選択される置換)である化合物またはその薬理学的に許容される 塩がより好ましぐ ^が、 CR = CR42— (ここにおいて、 R は、水素原子またはハロゲン原子を示 し、 R42は、水素原子、ハロゲン原子、 C1— 6アルキル基 (該 C1— 6アルキル基は、 C 3 8シクロアルキル基またはフエ-ル基で置換されてもよ!、）およびフエ-ル基から なる群力 選択される 1の置換基を示す)である化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩が最も好ましい。
式 (I)の化合物においては、
R1および R2が、置換基群 A4から選択される置換基、結合する窒素原子と一緒にな つて形成する基が、置換基群 A4力 選択される 1な 、し 4の置換基で置換されてもよ
V、式 (Π)で表される 5な 、し 11員複素環基、置換基群 A4力も選択される 1な 、し 4の 置換基で置換されてもょ 、式 (ΠΙ)で表される 6な 、し 20員非芳香族複素環基、置換 基群 A4力 選択される 1な 、し 4の置換基で置換されてもょ 、式 (IV)で表される 9な
V、し 16員非芳香族複素環基、置換基群 A4力も選択される 1な 、し 4の置換基で置 換されてもよい式
[化 28]
H
Figure imgf000074_0001
で表される基、置換基群 A4力も選択される 1な 、し 4の置換基で置換されてもょ 、式 [化 29]
Figure imgf000075_0001
で表される基、置換基群 A4力も選択される 1な 、し 4の置換基で置換されてもょ 、式 (V)で表される環状基、置換基群 A4力も選択される 1ないし 4の置換基で置換され てもよ式 (VI)で表される環状基および置換基群 A4から選択される 1な 、し 4の置換 基で置換されてもよい式
[化 30]
Figure imgf000075_0002
である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましいィ匕合物として例示され る。
式（I)の化合物において、
R1および R2が、置換基群 A4カゝら選択される置換基である化合物またはその薬理 学的に許容される塩が好ましく、
R1が、置換基群 A8から選択される基であり、 R2が、置換基群 A6から選択される基 である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましく、 R1が、 CI 6アルキル基（該 CI 6アルキル基は、水素原子、 C3— 8シクロアルコ キシ基、 C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 C1— 6アルキレン基上の同一 炭素原子に 1または 2個置換することができ、 2つの該 C1 6アルキル基は結合する 炭素原子と共に環状基 (該環状基の環上メチレン基が 1の酸素原子で置換されても よい）を形成することができる）を形成してもよい）、 C1— 6アルコキシ基、置換基群 A 9から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水 素環基、置換基群 A9から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ 、5な 、し 14員芳香族複素環基および— O—A4 (ここにおいて、 A4は、置換基群 A9から選択 される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基また は置換基群 A9から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員 芳香族複素環基を示す)から選択される置換基であり、 R2が、水素原子または C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、水酸基、 C3— 8シクロアルキル基、 C3— 8シ クロアルコキシ基、 C1 6アルキルチオ基、アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロ ゲン原子を適宜有する C 1—6アルキル基で置換されてもよい）、置換基群 A9から選 択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、 置換基群 A9から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳 香族複素環基および置換基群 A9から選択される 1ないし 3の置換基で置換されても ょ ヽ 5な 、し 14員非芳香族複素環基からなる群から選択される 1な 、し 3の置換基で 置換されてもよい)である化合物またはその薬理学的に許容される塩が最も好ましい 式（I)の化合物において、
R1および R2が、結合する窒素原子と一緒になつて形成する、式 (Π)で表される 5な いし 11員複素環基としては、総員数 5ないし 11員複素原子含有環状基を示し、好ま しくは、例えばピペリジニル基、ピロリジニル基、ァゼピニル基、ァゾカニル基、ピペラ ジニル基、 1, 4 ジァゼパニル基、モルホリニル基またはチオモルホリニル基等の基 が挙げられる。
また、式 (I)の化合物において、 R1および R2力 結合する窒素原子と一緒になつて 形成される、置換基群 A4力も選択される 1な 、し 4の置換基で置換されてもょ 、式 (I I)で表される 5ないし 11員複素環基である化合物またはその薬理学的に許容される 塩が好ましぐ
式 (I)の化合物において、 R1および R2が、結合する窒素原子と一緒になつて、水素 原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、ヒドロキシィミノ基、 C1 6アルコキシィミノ 基、 C1 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、 1ないし 3の、水酸基、置換基群 A7 力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素 環基および置換基群 A7から選択される 1な ヽし 3の置換基で置換されてもょ ヽ 5な ヽ し 14員芳香族複素環基力もなる群力も選択される 1ないし 3の置換基で置換されても ょ 、）、置換基群 A7から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14 員芳香族炭化水素環基、置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置換され てもよい 5ないし 14員芳香族複素環基、 O— A2 (ここにおいて、 A2は、下記置換基 群 A7から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭 化水素環基または下記置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置換されて もよい 5ないし 14員芳香族複素環基を示す）、 CO— A2 (ここにおいて、 A2は、前 記の意味を有する）および =CH—A2 (ここにおいて、 A2は、前記の意味を有する） 力もなる群力も選択される 1な 、し 4の置換基で置換されてもょ 、式 (Π)で表される 5 ないし 11員複素環基である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好まし ぐ
式 (I)の化合物において、 R1および R2が、結合する窒素原子と一緒になつて、水素 原子、ハロゲン原子、水酸基、 C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 1ないし 3の、水酸基または置換基群 A10から選択される 1ないし 3の置換基で置換されても よい 6ないし 14員芳香族炭化水素環基で置換されてもよい）、置換基群 A10から選 択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基お よび置換基群 A10から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14 員芳香族複素環基、 O— A6 (ここにおいて、 A6は、置換基群 A10から選択される 1 な!ヽし 3の置換基で置換されてもょ ヽ 6な ヽし 14員芳香族炭化水素環基を示す)およ び =CH— A6 (ここにおいて、 A6は、前記の意味を有する）力 選択される 1ないし 4 の置換基で置換されてもょ 、式 (Π)で表される 5な 、し 11員複素環基である化合物 またはその薬理学的に許容される塩が最も好ま U、。
[0056] 式 (I)の化合物において、 R1および R2が、結合する窒素原子と一緒になつて形成 する式 (III)で表される「6な 、し 20員非芳香族複素環基」とは、式 (III)で表される総 員数 6ないし 20の複素原子含有スピロ環状基を示し、好ましくは、例えば
[化 31]
Figure imgf000078_0001
等の置換基が挙げられる。
また、式 (I)の化合物において、 R1および R2力 結合する窒素原子と一緒になつて 形成する基が、置換基群 A4力も選択される 1な 、し 4の置換基で置換されてもょ ヽ 式 (III)で表される 6な 、し 20員非芳香族複素環基である化合物またはその薬理学 的に許容される塩が好ま ヽ。
[0057] 式 (I)の化合物において、 R1および R2が、結合する窒素原子と一緒になつて形成 する基が、置換基群 A4力も選択される 1な 、し 4の置換基で置換されてもよ 、式 (IV
)で表される 9ないし 16員非芳香族複素環基である化合物またはその薬理学的に許 容される塩が好ましい。
式 (IV)で表される「9な 、し 16員非芳香族複素環基」とは、式 (IV)で表される総員 数 9ないし 16の複素原子含有環状基を示す。
[0058] 式 (I)の化合物において、 R1および R2が、結合する窒素原子と一緒になつて形成 する基が、置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 4の置換基で置換されてもよい、式
[化 32] —N2 — N
Figure imgf000079_0001
で表される基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ま 、。
式 (I)の化合物において、 R1および R2が、結合する窒素原子と一緒になつて形成 する基が、置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 4の置換基で置換されてもよい、式 [化 33]
Figure imgf000079_0002
である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
式 (I)の化合物において、 R1および R2力 結合する窒素原子と一緒になつて形成す る基が、置換基群 A4力 選択される 1ないし 4の置換基で置換されてもよい、式 [化 34]
Figure imgf000080_0001
である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。
式 (I)の化合物において、 R1および R2力 結合する窒素原子と一緒になつて形成す る基力 置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 4の置換基で置換されてもよい化合物ま たはその薬理学的に許容される塩が好ましぐ
式 (I)の化合物において、 R1および R2力 結合する窒素原子と一緒になつて形成す る基が、 1ないし 4のフッ素原子等で置換されてもよい化合物またはその薬理学的に 許容される塩がより好ましい。
[0060] 式 (I)の化合物において、 R1および R2が、 -X CO— Nと一緒になつて形成する 基力 置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 4の置換基で置換されてもよい、式 (V)で 表される環状基 (式中 R7は置換基群 A3から選択される置換基を示す)である化合物 またはその薬理学的に許容される塩が好ま 、。
[0061] 式 (I)の化合物において、 R1および R2が、 -X CO— Nと一緒になつて形成する 基力 置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 4の置換基で置換されてもよい、式 (VI)で 表される環状基 (式中、 R1は置換基群 A4から選択される置換基を示し、 R7は置換基 群 A3から選択される置換基を示す)である化合物またはその薬理学的に許容される 塩が好ましぐ
式 (I)の化合物において、 R1および R2が、 -X CO— Nと一緒になつて形成する 基力 置換基群 A7から選択される 1な 、し 4の置換基で置換されてもょ 、、
[0062] [化 35]
Figure imgf000081_0001
で表される環状基 (式中、 R1および R は置換基群 A4から選択される置換基を示し、
51
R7は置換基群 A3から選択される置換基を示す)である化合物またはその薬理学的 に許容される塩がより好ま 、。
式 (I)の化合物において、該環状基の R1が、置換基群 A4から選択される置換基で ある化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましぐ
式 (I)の化合物において、該環状基の R1が、置換基群 A8から選択される置換基で ある化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましぐ
式 (I)の化合物において、該環状基の R1が、 C1 6アルキル基 (該 C1 6アルキ ル基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C3 8シクロアルコキシ基、ホルミル基、 C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 C 1—6アルキレン基上の同一炭素原子に 1または 2個置換することができ、 2つの該 C 1 6アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基 (該環状基の環上メチレン基が 1 の酸素原子で置換されてもょ 、）を形成することができる）を形成してもよ 、）、 C1— 6 アルコキシ基、アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6 アルキル基で置換されてもよい）、置換基群 A9から選択される 1ないし 3の置換基で 置換されてもょ ヽ 6な ヽし 14員芳香族炭化水素環基、置換基群 A9から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、置換基群 A9か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基 および一 X—A4 (ここにおいて、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 A4は、置 換基群 A9から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香 族炭化水素環基または置換基群 A9から選択される 1ないし 3の置換基で置換されて もよ!/、5な 、し 14員芳香族複素環基を示す)力もなる群力も選択される 1な 、し 3の置 換基で置換されてもょ ヽ)カゝら選択される置換基である化合物またはその薬理学的に 許容される塩が最も好ま Uヽ。
[0063] 式 (I)の化合物において、 R1および R2が、 -X—CO— Nと一緒になつて、置換基 群 A4力も選択される 1な 、し 4の置換基で置換されてもょ 、、式
[0064] [化 36]
Figure imgf000082_0001
で表される環状基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。 式 (I)の化合物において、該環状基の R1が、置換基群 A4から選択されてもよい置 換基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
式 (I)の化合物において、該環状基の R1が、置換基群 A8から選択されてもよい置 換基である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましぐ
式 (I)の化合物において、該環状基の R1が、 C1 6アルキル基 (該 C1 6アルキ ル基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C3 8シクロアルコキシ基、ホルミル基、 C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 C 1—6アルキレン基上の同一炭素原子に 1または 2個置換することができ、 2つの該 C 1 6アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基 (該環状基の環上メチレン基が 1 の酸素原子で置換されてもょ 、）を形成することができる）を形成してもよ 、）、 C1— 6 アルコキシ基、アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6 アルキル基で置換されてもよい）、置換基群 A9から選択される 1ないし 3の置換基で 置換されてもょ ヽ 6な ヽし 14員芳香族炭化水素環基、置換基群 A9から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、置換基群 A9か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基 および一 X—A4 (ここにおいて、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 A4は、置 換基群 A9から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香 族炭化水素環基または置換基群 A9から選択される 1ないし 3の置換基で置換されて もよ!/、5な 、し 14員芳香族複素環基を示す)力もなる群力も選択される 1な 、し 3の置 換基で置換されてもょ ヽ)カゝら選択される置換基である化合物またはその薬理学的に 許容される塩が最も好ま Uヽ。
[0065] 式（I)の化合物において、式（I)における 、式 (VI)における R1および式
[0066] [化 37]
Figure imgf000083_0001
で表される環状基における R1が、
-X -X Ar
21 22 3
[式中、 X は、 C1 6アルキレン基 (該 C1 6アルキレン基は、水素原子、ハロゲン
21
原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C3— 8シクロアルコキシ基、ホル ミル基、 C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 C1— 6アルキレン基上の同一 炭素原子に 1または 2個置換することができ、 2つの該 C1 6アルキル基は結合する 炭素原子と共に環状基 (該環状基の環上メチレン基が 1の酸素原子で置換されても よい）を形成することができる）を形成してもよい）、 C1— 6アルコキシ基、アミノ基 (該 アミノ基は、 C1— 6アルキル基で置換されてもよい）および置換基群 A7から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基力もなる群 力も選択される 1な ヽし 3の置換基で置換されてもょ ヽ）または単結合を示し、 X は、 単結合、置換基群 A7から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基、 O また は— S を示し、 Arは、置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置換され
3
てもよ!/ヽ 6な ヽし 14員芳香族炭化水素または置換基群 A7から選択される 1な ヽし 3 の置換基で置換されてもょ ヽ 5な ヽし 14員芳香族複素環基を示す]である化合物ま たはその薬理学的に許容される塩が好ましぐ
式 (I)の化合物において、該 R1が、 X -X Ar
21a 22a 3a
[式中、 X は、 C1 6アルキレン基 (該 C1 6アルキレン基は、水素原子、ハロゲン
21a
原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C3— 8シクロアルコキシ基、ホル ミル基、 C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 C1— 6アルキレン基上の同一 炭素原子に 1または 2個置換することができ、 2つの該 C1 6アルキル基は結合する 炭素原子と共に環状基 (該環状基の環上メチレン基が 1の酸素原子で置換されても よい）を形成することができる）を形成してもよい）、 C1— 6アルコキシ基、アミノ基 (該 アミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基で置換されても ょ ヽ）および置換基群 A9から選択される 1な ヽし 3の置換基で置換されてもょ ヽ 5な いし 14員非芳香族複素環基力もなる群力も選択される 1ないし 3の置換基で置換さ れてもよ ヽ）を示し、 X は、単結合または酸素原子を示し、 Ar は、置換基群 A9か
22a 3a
ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素基 または置換基群 A9から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14 員芳香族複素環基を示す]である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより 好ましい。
[0067] また、式「—X -X -Ar 」中の Ar は、 6ないし 14員芳香族炭化水素基また
21a 22a 3a 3a
は 5ないし 14員芳香族複素環基を示し、好ましくは、例えばフエニル基、ナフチル基 およびフルォレニル基力 選択される基またはチェ-ル基、ピリジ-ル基、キノリニル 基、イソキノリニル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾォキサゾリル基および フリル基から選択される基が挙げられる。
[0068] 式 (I)の化合物において、 R1が、式 (VII)で表される 6ないし 14員非芳香族炭化水 素環基または 5ないし 14員非芳香族複素環基である化合物またはその薬理学的に 許容される塩が好ましぐ 式 (I)の化合物において、 R1が式 (VII)で表される場合において、 Ar 1S 例えば
4
ハロゲン原子、 C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲン原子および C1
—6アルキル基力 なる群力 選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）、 C
1—6アルコキシ基 (該 C1 6アルコキシ基は 1ないし 3のハロゲン原子で置換されて もよい）、アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アル キル基で置換されてもよい）、置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素基、置換基群 A7から選択される 1な 、し 3 の置換基で置換されてもょ ヽ 5な ヽし 14員芳香族複素環基、置換基群 A7から選択 される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基および
— CO— A2 (ここにおいて、 A2は、置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で 置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基または置換基群 A7から選択さ れる 1な!ヽし 3の置換基で置換されてもょ ヽ 5な ヽし 14員芳香族複素環基を示す)か らなる群力 選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、フエ-ル基、ピリジ- ル基、ピリミジニル基、ピラジュル基、チェ-ル基、ォキサゾリル基、ピロリル基、チア ゾリル基およびフリル基力 なる群力 選択される基である化合物またはその薬理学 的に許容される塩がより好ましぐ
式 (I)の化合物において、 R1が式 (VII)で表される場合において、例えばハロゲン 原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C3— 8シクロアルコキシ基、 C1 6アルキル基（該 C 1—6アルキル基は、 1ないし 3の、ハロゲン原子または C 1—6の アルキル基で置換されてもよい）、 C1— 6アルコキシ基 (該 C1— 6アルコキシ基は、 1 ないし 3のハロゲン原子で置換されてもよい）、アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハ ロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基で置換されてもよい）および 5ないし 14員 非芳香族複素環基からなる群から選択される、 1ないし 3の置換基で置換されてもよ い、インダニル基、ァザインダニル基、テトラヒドロナフチル基、ァザテトラヒドロナフチ ル基、クロマニル基、ァザクロマ-ル基、テトラヒドロベンゾフラニル基またはテトラヒド 口べンゾチェニル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が最も好まし い。
以下に、特に一般式 (VIII)について、本願明細書において記載する記号、用語等 の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
[0070] 置換基群 Al lとは、以下の基を示す。
置換基群 Al lとは、（1)ハロゲン原子、（2)水酸基、（3)シァノ基、（4) C3— 8シク 口アルキル基、（5) C3— 8シクロアルコキシ基、（6) C1— 6アルキル基（該 C1 6ァ ルキル基は、 1ないし 5のハロゲン原子または 1ないし 3の C1— 6アルコキシ基で置換 されてもよい）、（7) 1または 2の C1 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、 1ないし 5のハロゲン原子で置換されてもょ 、）で置換されてもょ 、ァミノ基、（8) C1— 6アルコ キシ基 (該 C1— 6アルコキシ基は 1な!、し 5のハロゲン原子で置換されてもよ!、）およ び（9) 1または 2の C1— 6アルキル基（該 C1— 6アルキル基は 1な!、し 3のハロゲン原 子で置換されてもょ ヽ)で置換されてもょ ヽ、力ルバモイル基を示す。
[0071] 「ハロゲン原子」、「C1— 6アルキル基」、「C3— 8シクロアルキル基」、「6ないし 14 員環式芳香族炭化水素環基」、「5ないし 14員芳香族複素環基」、「C1 6アルコキ シ基」および「C3 - 8シクロアルコキシ基」の意義につ!、ては、「一般式（I)」にお！/、て 記載した意義と同義である。
[0072] 「C1— 6アルキレン基」とは、炭素数が 1ないし 6個のアルキレン基を示し、好ましい 基としては、例えばメチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基 等が挙げられる。
[0073] 「C1 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、 1ないし 3の水酸基で置換されてよい ；)」における、 C1 6アルキル基の好ましい例としては、 1ないし 3の水酸基が挙げら れる。
[0074] 「C1— 6アルキレン基（該 C1— 6アルキレン基は、 1ないし 3の水酸基または C1— 6 アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、 1な!、し 3の水酸基で置換されてよ!/、）で置換さ れてよい）」における、 C1 6アルキレン基の好ましい例としては、 1ないし 3の水酸基 または C1 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、 1ないし 3の水酸基で置換されて よ!、で置換されてよ 、）が挙げられる。
[0075] 「ァリール基」とは、「6な 、し 14員環式芳香族炭化水素環基」または「5な 、し 14員 芳香族複素環基」を示す。
[0076] 「ァリールォキシ基」とは、「6ないし 14員環式芳香族炭化水素環基」の芳香族炭化 水素環上の水素原子または「5な 、し 14員芳香族複素環基」の芳香族複素環上の 水素原子が、酸素原子で置換された基を示す。
[0077] 「ベンゼン環が縮合した C3— 8シクロアルキル環」とは、例えば式
[0078] [化 38]
Figure imgf000087_0001
などが挙げられる。
[0079] 「4員な 、し 8員の含窒素複素環基」とは、窒素原子を含有する 4な 、しは 8員複素 環基であり、例えば式
[0080] [化 39]
Figure imgf000087_0002
などが挙げられる。
[0081] 「結合する、窒素原子および炭素原子と共に、一緒になつて、ァリール基またはピリ ジニル基で置換されてもよい、 4員ないし 8員の含窒素複素環基」とは、例えば式 [0082] [化 40]
Figure imgf000087_0003
などが挙げられる。
[0083] 「4員な 、し 8員の含窒素複素環基 (該 4員な 、し 8員の含窒素複素環基上の 1のメ チレン基は、置換基群 Al 1から選択される 1もしくは 2の置換基で置換されてもょ 、、 メチレン基もしくはビ-レン基、酸素原子または C1— 6アルキル基もしくは C1— 6ァ シル基で置換されてもよいィミノ基で置換されてもよい）」とは、具体的に図示すると、 例えば式
[0084] [化 41]
Figure imgf000088_0001
などが挙げられる。
[0085] 「R15および R16が一緒になつて、 C3— 8シクロアルキル基を形成」とは、具体的に図 示すると、例えば式
[0086] [化 42]
Figure imgf000088_0002
などが挙げられる。
[0087] 「R17および R18が一緒になつて、 C3— 8シクロアルキル基を形成」とは、具体的に図 示すると、例えば式
[0088] [化 43]
Figure imgf000089_0001
などが挙げられる。
[0089] 「C 1—6アルキル基（該 CI 6アルキル基は、 1ないし 5のハロゲン原子または 1な いし 3の C1— 6アルコキシ基で置換されてよい）」における、 C1— 6アルキル基の好ま し！、例としては、 1な 、し 5のハロゲン原子または 1な!、し 3の C1 6アルコキシ基が 挙げられる。
[0090] 「1または 2の C1— 6アルキル基で置換されてもよいアミノ基」とは、 1または 2の炭素 数 1ないしは 6個のアルキル基で、その水素原子が置換されたアミノ基を示し、好まし い基としては、例えばメチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジェチルアミ ノ基、 n—プロピルアミノ基、ジ n—プロピルアミノ基等が挙げられる。
[0091] 「C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 1ないし 5のハロゲン原子で置換され てよい）」における、 C 1—6アルキル基の好ましい例としては、 1ないし 5のハロゲン原 子が挙げられる。
[0092] 「C1— 6アルコキシ基（該 C1— 6アルコキシ基は、 1ないし 5のハロゲン原子で置換 されてよい）」における、 C1— 6アルコキシ基の好ましい例としては、 1ないし 5のハロ ゲン原子が挙げられる。
[0093] 「1または 2の C1— 6アルキル基で置換されてもよい、力ルバモイル基」とは、 1また は 2の炭素数 1な 、しは 6個のアルキル基で、その水素原子が置換された力ルバモイ ル基を示し、好ましい基としては、例えばメチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイ ル基、ェチルカルバモイル基、ジェチルカルバモイル基、 n プロピル力ルバモイル 基、ジ n—プロピル力ルバモイル基等が挙げられる。
[0094] 「C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 1ないし 3のハロゲン原子で置換され てよい）」における、 C 1—6アルキル基の好ましい例としては、 1ないし 3のハロゲン原 子が挙げられる。
[0095] 「メチレン基 (該メチレン基は、 C1 6アルキル基および水酸基力 なる群力 選択 される、同一もしくは相異なってもよい、 1または 2の置換基で置換されてもよい）」とは 、具体的に図示すると、例えば式
[0096] [化 44]
Figure imgf000090_0001
などが挙げられる。
[0097] 次に、本発明の式 (vm)の化合物について説明する。
式 (VIII)の化合物においては、 Ar ί CI— 6アルキル基で置換されてもよい、ト la
リアゾリル基またはテトラゾリル基である化合物または薬理学的に許容される塩が好ま しい。
式 (vm)の化合物においては、（&)1^15、1^16、1^17ぉょひ 18は、同一もしくは異なつ て、水素原子または C 1—6アルキル基を示し、
X は、 C1 6アルキレン基 (該 C1 6アルキレン基は、 1ないし 3の水酸基または la
C 1 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は 1な!、し 3の水酸基で置換されてもよ!、） で置換されてもょ 、）を示し、
Arは、置換基群 Al lから選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、ァリ
5
ール基、ピリジ-ル基、ァリールォキシ基またはピリジ-ルォキシ基を示すか、
(b)R15および R16の一方ならびに R17および R18の一方は、同一もしくは異なって、 水素原子または C1 6アルキル基を示し、 R15および R16の他方ならびに R17および R 18の他方は、それぞれ結合する炭素原子と共に一緒になつて C3— 8シクロアルキル 基 (該 C3— 8シクロアルキル基は、置換基群 Al 1から選択される 1な 、し 3の置換基 で置換されてもよい）を形成し、 X および Arは、（a)に記載の意味を有するか、 la 5
(c) Ar -X —は、ベンゼン環 (該ベンゼン環は、置換基群 Al lから選択される 1
5 la
な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、）が縮合した C3 - 8シクロアルキル基 (該 C3 - 8シクロアルキル基の 1のメチレン基は酸素原子で置換されてもよい）を示し、 R15、 R1 R17および R18は、（a)に記載の意味を有するか、
(d) Ar -X 一および R18は、それぞれ結合する、窒素原子および炭素原子と共に
5 la
、一緒になつて、ァリール基またはピリジ-ル基 (該ァリール基または該ピリジ-ル基 は、置換基群 Al 1から選択される 1な ヽし 3の置換基で置換されてもょ ヽ）で置換さ れてもよ 、、 4員な 、し 8員の含窒素複素環基 (該 4員な 、し 8員の含窒素複素環基 上の 1のメチレン基は、置換基群 A1から選択される 1もしくは 2の置換基で置換され てもよい、メチレン基もしくはビ-レン基、酸素原子または C1— 6アルキル基もしくは C 1—6ァシル基で置換されてもよいィミノ基で置換されてもよい）を形成し、 R15、 R16 および R17は、（a)に記載の意味を有するか、
(e) R15および R16が一緒になつて、 C3— 8シクロアルキル基を形成し、 R17、 R18、 X および Arは、（a)または（c)に記載の意味を有する力 あるいは
a 5
(f) R17および R18が一緒になつて、 C3— 8シクロアルキル基を形成し、 R15、 R16、 X および Arは、（a)または (c)に記載の意味を有する]で表される化合物またはその a 5
薬理学的に許容される塩が好ましぐ中でも R15、 R16、 R17および R18が、同一または 異なって、水素原子または C 1—6アルキル基を示し、 R19および R2力 同一または 異なって、水素原子または C 1—6アルキル基 (該 C 1—6アルキル基力 1ないし 3の 水酸基で置換されてもよい）を示し、 Ar 1S 置換基群 Al lから選択される 1ないし
5-a
3の置換基で置換されてもよい、フエ-ル基またはピリジ-ル基で表される、式 (VIII a)の化合物またはその薬理学的に許容される塩、
R15、 R16、 R17および R18が、同一または異なって、水素原子または C1— 6アルキル 基を示し、 R21および R22が、同一または異なって、水素原子および置換基群 Al lか ら選択される置換基を示し、 Yが、メチレン基または酸素原子で表される、式 (VIII— b)の化合物またはその薬理学的に許容される塩あるいは、 および R24力 同一または異なって、水素原子または C 1—6アルキル基を示し、 Ar 力 置換基群 Al lから選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、フエ
5-c
-ル基またはピリジニル基を示し、 Z 力 置換基群 Al lから選択される 1もしくは 2
5-c
の置換基で置換されてもよい、メチレン基もしくはビ-レン基、酸素原子または C1— 6アルキル基もしくは C1— 6ァシル基で置換されてもよいイミノ基を示し、 n力 0ない し 2の整数で表される、式 (VIII— c)の化合物またはその薬理学的に許容される塩が より好まし 、。
[0098] R15、 R16、 R17および R18が、同一もしくは異なって、水素原子または C1—6アルキ ル基である、化合物またはその薬理学的に許容される塩、
R15および R16の一方ならびに R17および R18の一方力 同一もしくは異なって、水素 原子または C1 6アルキル基を示し、 R15および R16の他方ならびに R17および R18の 他方力 それぞれ結合する炭素原子と共に一緒になつて C3— 8シクロアルキル環を 形成する、化合物またはその薬理学的に許容される塩、
R15および R16が一緒になつて、 C3— 8シクロアルキル基を形成し、 R17、 R18が、同 一もしくは異なって、水素原子または C1 6アルキル基である、化合物またはその薬 理学的に許容される塩あるいは、
R15および R16力 同一もしくは異なって、水素原子または C1 6アルキル基であり 、 R17および R18が一緒になつて、 C3— 8シクロアルキル基を形成する、化合物または その薬理学的に許容される塩が好まし 、。
[0099] Ar力 置換基群 Al lから選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、ァリ
5
ール基、ピリジ-ル基、ァリールォキシ基またはピリジ-ルォキシ基である化合物また はその薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ar力 置換基群 Al lから選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、フエ
5
-ル基またはピリジニル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好 ましい。
[0100] Arの置換基が、置換基群 Al lから選択される 1ないし 3の置換基である化合物ま
5
たはその薬理学的に許容される塩が好ましぐ
Arの置換基が、 1ないし 3のハロゲン原子である化合物またはその薬理学的に許 容される塩がより好ましい。
[0101] Ar— X —力 ベンゼン環（該ベンゼン環は、置換基群 Al lから選択される 1ない
5 la
し 3の置換基で置換されてもょ ヽ）が縮合した C3 - 8シクロアルキル基を示す場合に おいて、該ベンゼン環上の置換基力 置換基群 Al lから選択される 1ないし 3の置換 基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、該ベンゼン環上の 置換基である R21および R22が、同一もしくは相異なって、 1または 2の水素原子、ハロ ゲン原子または C1 6アルコキシ基で置換されてもよい化合物またはその薬理学的 に許容される塩がより好ま 、。
[0102] 以下に、一般式 (IX)について、本願明細書において記載する記号、用語等の意 義を説明し、本発明を詳細に説明する。
[0103] 置換基群 A12とは、（1)ハロゲン原子、（2)水酸基、（3)シァノ基、（4) C3— 8シク 口アルキル基、（5) C3— 8シクロアルコキシ基、（6) C1— 6アルキル基（該 C1 6ァ ルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C1 6ァ ルコキシ基および C3— 8シクロアルコキシ基からなる群力 選択される 1ないし 3の置 換基で置換されてもよい）、（7) C1— 6アルコキシ基 (該 C1 6アルコキシ基は、ハロ ゲン原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基および C3— 8シクロアルコキ シ基カもなる群力も選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）、 (8) 1または 2の C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 1ないし 3のハロゲン原子で置換さ れてよ 、）で置換されてもょ 、ァミノ基または（9) 1または 2の C1 6アルキル基 (該 C 1 - 6アルキル基は、 1な!、し 3のハロゲン原子で置換されてもよ!、）で置換されてもよ V、力ルバモイル基を示す。
[0104] 「ハロゲン原子」、 「C1— 6アルキル基」、 「C3— 8シクロアルキル基」、 「C1— 6アル コキシ基」、「C3— 8シクロアルコキシ基」、「1または 2の C 1—6アルキル基で置換さ れてもよぃァミノ基」、「C1 6アルキル基（該 C 1—6アルキル基は、 1ないし 3のハロ ゲン原子で置換されてよ 、）」、「1または 2の C1 6アルキル基で置換されてもよ!、、 力ルバモイル基」、「C1 6アルキル基（該 C 1—6アルキル基は、 1ないし 3のハロゲ ン原子で置換されてよ 、）」および「メチレン基 (該メチレン基は、 C1 - 6アルキル基 および水酸基からなる群から選択される、同一もしくは相異なってもよい、 1または 2の 置換基で置換されてもょ 、)」の意義にっ 、て、前記「一般式 (I)」または「一般式 (VI II)」において記載した意義と同義である。
[0105] 「C1— 6ァシル基」とは、「C1— 6アルキルカルボ-ル基」と同義であり、炭素数 1な V、しは 6個のアルキル基にお!、て一つの水素原子がカルボ-ル基で置換された基を 示し、好ましい基としては、例えばァセチル基、プロピオニル基、ブチリル基などが挙 げられる。
[0106] 「C1 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C 3 8シクロアルキル基、 C1 6アルコキシ基および C3— 8シクロアルコキシ基からな る群力も選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）」における、 C1— 6アル キル基の好ましい例としては、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキ ル基、 C1 6アルコキシ基および C3— 8シクロアルコキシ基からなる群力 選択され る 1ないし 3の置換基が挙げられる。
[0107] 「C1 6アルコキシ基 (該 C1 6アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基 、 C3 8シクロアルキル基および C3— 8シクロアルコキシ基からなる群から選択され る 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）」における、 C1 6アルコキシ基の好まし い例としては、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基および C3 8シクロアルコキシ基力 なる群力 選択される 1ないし 3の置換基が挙げられる。
[0108] 次に、本発明の式 (IX)の化合物について説明する。
式 (IX)の化合物において、 Ar 力 C1 6アルキル基で置換されてもよい、トリア la
ゾリル基またはテトラゾリル基である化合物または薬理学的に許容される塩が好まし い。
式 (IX)の化合物において、 Ar ί 置換基群 Al 2から選択される 1ないし 3の置換
6
基で置換されてもょ ヽフエ二ル基または置換基群 A12から選択される 1な ヽし 3の置 換基で置換されてもょ ヽピリジ-ル基である化合物または薬理学的に許容される塩 が好ましぐ
Ar力 1ないし 3のハロゲン原子で置換されたフエ-ル基である化合物または薬理
6
学的に許容される塩がより好ましぐ
Ar力 フッ素原子で置換されたフエニル基である化合物または薬理学的に許容さ れる塩が最も好ましい。
[0109] 式 (IX)の化合物において、 R25および R26が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シ ァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C3— 8シクロアルコキシ基、 C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C 1 6アルコキシ基および C3— 8シクロアルコキシ基からなる群から選択される 1な
V、し 3の置換基で置換されてもよ!、）、 C1 6アルコキシ基 (該 C 1 6アルコキシ基は 、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基および C3— 8シクロア ルコキシ基力 なる群力 選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）、ァミノ 基 (該ァミノ基は、適宜 1ないし 3のハロゲン原子で置換される、 1または 2の C1— 6ァ ルキル基で置換されてもょ 、）または力ルバモイル基 (該カルバモイル基は、適宜 1な いし 3のハロゲン原子で置換される、 1または 2の C1— 6アルキル基で置換されてもよ
V、）である化合物または薬理学的に許容される塩が好ま U、。
[0110] 式（IX)の化合物において、
Z 1S 置換基群 A12から選択される 1もしくは 2の置換基で置換されてもよい、メチ
6
レン基もしくはビニレン基、酸素原子または C1— 6アルキル基もしくは C1— 6ァシル 基で置換されてもよいイミノ基を示し、 p、 qおよび rは、 0ないし 2の整数を示す化合物 またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
Z力 メチレン基 (該メチレン基は、 C1 6アルキル基および水酸基力 なる群から
6
選択される、同一もしくは相異なってもよい、 1または 2の置換基で置換されてもよい） を示し、 pは、 1を示し、 qは、 1を示し、 rは、 1を示す化合物またはその薬理学的に許 容される塩が好ましぐ
Z力 メチレン基 (該メチレン基は、 C1 6アルキル基および水酸基力 なる群から
6
選択される、同一もしくは相異なってもよい、 1または 2の置換基で置換されてもよい） を示し、 pは、 1を示し、 qは、 1を示し、 rは、 0を示す化合物またはその薬理学的に許 容される塩が好ましぐ
Z力 酸素原子を示し、 pは、 1を示し、 qは、 1を示し、 rは、 1を示すィ匕合物または
6
その薬理学的に許容される塩が好ましぐ
Z力 メチレン基 (該メチレン基は、 C1 6アルキル基および水酸基力 なる群から 選択される、同一もしくは相異なってもよい、 1または 2の置換基で置換されてもよい） を示し、 pは、 1を示し、 qは、 0を示し、 rは、 0を示す化合物またはその薬理学的に許 容される塩が好ましぐ
Z力 メチレン基 (該メチレン基は、 C1 6アルキル基および水酸基力 なる群から
6
選択される、同一もしくは相異なってもよい、 1または 2の置換基で置換されてもよい） を示し、 pは、 1を示し、 qは、 0を示し、 rは、 1を示す化合物またはその薬理学的に許 容される塩が好ましぐ
Z力 メチレン基 (該メチレン基は、 C1 6アルキル基および水酸基力 なる群から
6
選択される、同一もしくは相異なってもよい、 1または 2の置換基で置換されてもよい） を示し、 pは、 1を示し、 qは、 2を示し、 rは、 0を示す化合物またはその薬理学的に許 容される塩が好ましぐ
Z力 メチレン基 (該メチレン基は、 C1 6アルキル基および水酸基力 なる群から
6
選択される、同一もしくは相異なってもよい、 1または 2の置換基で置換されてもよい） を示し、 pは、 1を示し、 qは、 2を示し、 rは、 1を示す化合物またはその薬理学的に許 容される塩が好ましぐ
Z力 ビ-レン基 (該ビ二レン基は、 1または 2の C1— 6アルキル基で置換されても
6
よい）を示し、 pは、 0を示し、 qは、 1を示し、 rは、 1を示すィ匕合物またはその薬理学的 に許容される塩が好ましぐ
Z力 ビ-レン基 (該ビ二レン基は、 1または 2の C1— 6アルキル基で置換されても
6
よい）を示し、 pは、 1を示し、 qは、 1を示し、 rは、 0を示すィ匕合物またはその薬理学的 に許容される塩が好まし ヽ。
[0111] 以下に本発明の一般式 (I)の化合物の製造方法につ!、て説明する。
一般式 (I)
[0112] [化 45]
Figure imgf000096_0001
[式中、 Ar、 Ar、 X、 R1および R2は前記と同じ意味を示す。 ]で表される化合物は、
1 2 1
例えば以下の [一般的製造法 1]ないし [一般的製造法 9]等の方法に従って合成さ れる。なお、都合よく本発明の化合物を製造するにあたり各工程で好適な当業者に 公知の保護基（例えば、 T. Greeneら、「Protective Groups in Organic Synt hesisj (John Wiley & Sons. Inc.、ニューヨーク、 1981年を参照）を選定し適 宜保護反応工程及び脱保護反応工程を含むことは 、うまでもな 、。
[0113] [一般的製造法 1]
本発明に係る一般式 (I)の化合物の代表的な [一般的製造法 1]について以下に 説明する。
[0114] [化 46]
Figure imgf000097_0001
[式中、 Ar、 Arおよび Xは、前記の意味を有し、
1 2 1
Vはメチル基、ェチル基、ベンジル基、ァリル基、トリフエ-ルメチル基、ターシャリー ブチル基、メトキシメチル基またはターシャリーブチルジメチルシリル基等のカルボキ シル基等の保護基を示し、
R1および R2は、
(1)前記置換基群 A4から選択される基を示すか、
結合する窒素原子と一緒になつて、
(2— 1)前記置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 4の置換基で置換されてもよい式 (II)
[0115] [化 47]
Figure imgf000098_0001
[式中、 Yは、 (1)—ΝΗ—、 (2)— Ο—、 (3)— S—、 (4)—SO—、 (5)—SO —、 (
1 2
6)— CH 一、 (7) -CO- , (8)— CONH—、 (9) NHCO—、 (10)— CR5=CR6
2
- (ここにおいて、 R5および R6は、前記置換基群 A4から選択される置換基を示す)、 (11)単結合または（12) >C = CR13R14 (ここにおいて、 R13および R14は、前記置換 基群 A4から選択される置換基を示す)を示し、 mおよび mは、 0ないし 4の整数を示 a b
す]で表される 5な 、し 11員非芳香族複素環基、
(2- 2)前記置換基群 A4から選択される 1な 、し 4の置換基で置換されてもょ 、式 (III)
[0116] [化 48]
Figure imgf000098_0002
[式中、 Yは、 (1)— NH―、 (2)— O—、 (3)— S—、 (4)—SO—、 (5)—SO―、 (
2 2
6)— CH 一、 (7)—CO—、 (8)— CONH—、 (9) NHCO—、 (10)— CR5=CR6
2
- (ここにおいて、 R5および R6は、前記置換基群 A4から選択される置換基を示すか 、 R5および R6が一緒になつて結合する炭素原子と共に、 6ないし 14員芳香族炭化水 素環基または 6な 、し 14員非芳香族炭化水素環基を形成する)または（11)単結合 を示し、 m 、 m 、 mおよび mは、 0ないし 4の整数を示す]で表される 6ないし 20員 a b c d
非芳香族複素環基、
(2- 3)前記置換基群 A4から選択される 1な 、し 4の置換基で置換されてもょ 、式 (IV)
[0117] [化 49]
Figure imgf000099_0001
[式中、 Yは、 (1) ΝΗ—、 (2)— Ο—、 (3) S—、（4)—SO—、 (5) SO —、 (
3 2
6)— CH —、（7)— CO—、（8)— CONH—、（9) NHCO または（10)単結合を
2
示し、 mおよび mは、 0ないし 4の整数を示す]で表される 9ないし 16員非芳香族複
(2— 4)前記置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 4の置換基で置換されてもよい、 式
[0118] [化 50]
Figure imgf000099_0002
で表される基または
(2- 5)前記置換基群 A4から選択される 1な 、し 4の置換基で置換されてもょ ヽ、 式
[0119] [化 51]
Figure imgf000100_0001
で表される基を示す。 ]
[0120] 上記 [一般的製造法 1]はエステルイ匕合物（la)を、 [工程 1 1]で脱保護反応に付 し、カルボン酸化合物（2)に変換後、カルボン酸化合物（2)をアミンィ匕合物（3)と共 にアミドィ匕反応に付し、一般式 (I)の化合物を製造する方法の一例である。
[0121] [カルボン酸ィ匕合物（2)の調製]
カルボン酸ィ匕合物（2)は、例えばエステルイ匕合物（la)を [工程 1— 1]に従い、調製 することができる。すなわち、 [工程 1— 1]の脱保護反応は、出発原料によって異なる 力 本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いること できる (ί列 は Γ. W. Green. Protective Groups in Organic SynthesisJ 、John Wiley & Sons. Inc.、 1981年、 pl54— 186に記載）。好ましく ίま、エス テル化合物の加水分解反応であり、多くの公知の文献に記載されて 、る手法を用 、 ることができる (例えば「日本化学会編新実験化学講座 (第 14卷)有機化合物の合成 と反応 [Π]」、丸善株式会社、 1978年、 p. 930— 943に記載)。好ましくは、例えば エステルイ匕合物（la)に対し、 1. 0〜5. 0当量の金属水酸ィ匕物（好ましくは、例えば 水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウム等）の存在下、例えば含水溶 媒 (水と例えばメタノール、エタノールまたは Zおよびテトラヒドロフラン等との混合溶 媒)等を用い、室温〜 100°Cで反応させることにより、所望のカルボン酸ィ匕合物（2)を 得ることができる。また、対応するエステル化合物（la)によっては酸性条件下 (好まし くは、トリフルォロ酢酸)で適宜カルボン酸ィ匕合物（2)を得ることもできる。好ましい反 応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィ 一技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出 操作または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0122] [一般式 (I)の化合物の調製]
一般式 (I)の化合物は、カルボン酸ィ匕合物（2)を [工程 1— 2]に従い、調製すること ができる。すなわち、 [工程 1— 2]のアミドィ匕反応は、出発原料によって異なるが、本 反応様の条件であれば特に限定はされず、多くの文献に記載されている公知の手法 を用いることができる (例えば「日本化学会編新実験化学講座 (第 14卷)有機化合物 の合成と反応 [Π]」、丸善株式会社、 1978年、 p. 1136— 1162に記載)。好ましくは 、例えば i)カルボン酸ィ匕合物（2)を酸ハロゲンィ匕物に変換後、該酸ハロゲン化合物と 塩基性条件でァミン化合物とを反応させる手法 (例えば「日本化学会編新実験化学 講座 (第 14卷)有機化合物の合成と反応 [11]」、丸善株式会社、 1978年、 P1142- 1145に記載）、 ii)縮合剤を使用してカルボン酸ィ匕合物（2)とアミンィ匕合物とを反応さ せる手法等が挙げられる（例えば「有機化学実験の手引き [4]」、化学同人、 1990年 、 27— 52に記載)。
[0123] i)の場合、使用する塩基、溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定 されるものではないが、アミド化は、例えば (i)ピリジン、ルチジン、キノリン、イソキノリ ン等を塩基性溶媒として用いる手法、（ii)ピリジン、トリェチルァミン、 N, N—ジィソプ 口ピルェチルアミン等を塩基とし、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解する溶 媒またはその混合溶媒として、例えばテトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサン等を用い る手法、（iii)アルカリ水溶液、好ましくは例えば水酸ィ匕ナトリウム、水酸化カリウム等 の水溶液を塩基とし、ハロゲン化溶媒、好ましくは、例えば塩化メチレン、 1, 2—ジク ロロエタン等の 2層分配系を用いる手法、を用いる事が好ましい。反応温度は副生成 物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好まし くは氷冷〜 100°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し、 反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。
カルボン酸ィ匕合物（2)を酸ハロゲン化物に変換する手法としては、出発原料によつ て異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、公知の手法を用いること ができる。好ましくは、例えば塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフラン等の不活性溶 媒中で、例えば塩ィ匕チォニル、塩ィ匕ォキサリル等の塩素化剤を用いることができる。 反応を進行させるのに、適宜触媒量の N, N—ジメチルホルムアミド等を添加してもよ Vヽ。反応温度は好ましくな!/ヽ副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるの に足りる温度とすべきであり、好ましくは氷冷〜 100°Cである。
[0124] ii)の場合、使用する縮合剤としては、出発原料により異なり特に限定されるもので はないが、例えば 1, 3—ジシクロへキシルカルボジイミド、 1ーェチルー 3—（3，ージ メチルァミノプロピル）カルボジイミド、ベンゾトリァゾール一 1—ィルォキシトリス（ジメ チルァミノ）ホスホ-ゥムへキサフルォロりん酸塩等を、カルボン酸ィ匕合物（2)に対し て、 1. 0当量から 2. 0当量適宜用いることが好ましい。効率よく反応を進行させるた めに、例えば N—ヒドロキシスクシンイミド、 N—ヒドロキシベンゾトリアゾール等を 1. 0 当量から 2. 0当量添加することもできる。本反応は操作性'攪拌効率の観点から溶媒 の存在下に行うことが好ましぐ用いる溶媒としては、出発原料、使用する縮合剤によ り異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定 されないが、例えば塩化メチレン、 1, 2—ジクロロエタン等のハロゲン溶媒または例え ばテトラヒドロフラン、 N、 N—ジメチルホルムアミド等の極性溶媒が好ましい。反応温 度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温 度とすべきであり、好ましくは氷冷〜 100°Cである。好ましい反応条件では、この反応 は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。 望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または Zおよび結晶化等当業 者に公知の技術で除くことができる。また、アミド結合を形成後、当業者に公知の技 術で R1および R2を常法により変換することで、所望の一般式 (I)の化合物を得ること も可能であり、 Ar、 Arおよび Xの置換基を適宜修飾することで、所望の一般式 (I)
1 2 1
の化合物を得ることも可能である。
[0125] [ァミン化合物（3)の調製]
アミンィ匕合物（3)は、市販されている力または当業者に公知の技術で得ることがで きる。好ましくは、例えば i)対応するアルコールィ匕合物またはハロゲンィ匕アルキルィ匕 合物から公知の技術でアミンィ匕合物に変換する方法、 ii)対応するニトロ化合物、ニト リル化合物、ォキシム化合物、アジド化合物または酸アミド化合物等を公知の還元反 応で変換する方法、 iii)対応するカルボ-ル化合物を公知の還元的ァミノ化反応で 変換する方法、 iv)保護基で保護された窒素原子を脱保護反応に付しアミン化合物 を得る方法等が挙げられる。
i)の場合、多くの公知の文献に記載されている方法で変換でき、例えば、対応する アルコール化合物からは光延反応（例えば O. Mitsunobu、「Synthesis」、 1981年 、p. 1を参照）またはハロゲン化アルキル化合物からは Gabriel法（例えば M. M. S . Gibsonら、「Angew. Chem.」、 1968年、 80卷、 p. 986を参照）でアミンィ匕合物 を得る方法が好ましい。（i)光延反応の場合、好ましくは、例えば対応するアルコール 化合物を 1. 0〜3. 0当量のトリフエ-ルホスフィンの共存下、 1. 0〜3. 0当量のジァ ルキルァゾジカルボキシラートでイミド化合物と縮合後、 1. 0〜3. 0当量のヒドラジン で処理する二段階の反応等で所望のアミンィ匕合物を効率よく得ることができる。反応 温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる 温度とすべきであり、第一段階のイミド化合物との縮合は好ましくは氷冷〜 100°C、 第二段階のヒドラジン処理は室温〜 100°Cである。本反応に用いる溶媒は、出発原 料、使用する縮合剤により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解する ものであれば特に限定されないが、第一段階の反応は例えばジェチルエーテル、テ トラヒドロフラン等が好ましぐ第二段階の反応は例えばメタノール、エタノール等が好 ましい。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公 知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグ ラフィー技術または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。 (ϋ) Gabriel法の場合、好ましくは対応するハロゲンィ匕アルキルィ匕合物を当業者に公知 の技術でイミド化合物と縮合後、 1. 0〜3. 0当量のヒドラジンで処理する二段階の反 応で所望のアミンィ匕合物を効率よく得ることができる。反応温度は好ましくない副生 成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、第一 段階のイミド化合物との縮合は好ましくは氷冷〜 100°C、第二段階のヒドラジン処理 は 50〜100°Cである。本反応に用いる溶媒は、出発原料、使用する縮合剤により異 なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定され ないが、第一段階の反応は例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 N, N—ジ メチルホルムアミド等が好ましぐ第二段階の反応は例えばメタノール、エタノール等 が好ましい。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行 は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマ トグラフィー技術または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0127] ii)の場合、多くの公知の文献に記載されている還元反応を用いることができ（例え ば「日本化学会編新実験化学講座 (第 14卷)有機化合物の合成と反応 [111]」、丸善 株式会社、 1978年、 P1333— 1341に記載）、好ましくは例えば金属触媒を使用し た接触還元法、金属水素化物を用いた還元法等で効率よく所望のアミンィ匕合物が得 られる。（i)接触還元法は、常圧〜 100気圧の水素雰囲気下で行うことが好ましい。 本反応で使用する金属触媒は、好ましくは例えば白金、酸化白金、白金黒、ラネー ニッケル、パラジウム—炭素等である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料により 異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定さ れないが、例えばメタノール、エタノール、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩 ィ匕メチレン、クロ口ホルム、酢酸ェチル等が好ましい。効率よく反応を進行させるのに 、酢酸または塩酸等の酸性物質を適宜添加してもよい。（ii)金属水素化物を使用す る還元法は、好ましくは水素化アルミニウムリチウムまたはジボランを用いると効率よく 所望のアミンィ匕合物（3)が得られる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料により 異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定さ れないが、例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等が好ましい。反応温度は好 ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とす べきであり、好ましくは氷冷〜 100°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1〜 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望まし くない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または Zおよび結晶化等当業者に 公知の技術で除くことができる。
[0128] iii)の場合、当業者に公知の還元的ァミノ化反応 (例えば「日本化学会編新実験化 学講座 (第 14卷)有機化合物の合成と反応 [111]」、丸善株式会社、 1978年、 pl38 0—1384に記載)を用いることができ、（i)対応するカルボ二ルイ匕合物とアミンィ匕合物 力も酸 (好適には例えば塩酸もしくは硫酸等の無機酸、例えばメタンスルホン酸、 P— トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸または例えばピリジ-ゥム p トルエンスルホネート等の有機酸塩類等)触媒の存在下加熱還流による脱水反応 で得られるイミンィ匕合物を、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウ ム等の金属水素化物等で還元し所望のァミン化合物を得る手法が好まし 、。または
、 (ii)ルイス酸触媒 (好ましくはチタン (IV)イソプロポキシド）の存在下、例えばテトラヒ ドロフラン等の不活性溶媒中で処理後、例えば水素化ほう素ナトリウム等の金属水素 化物で還元する手法も好ましい。あるいは、（iii)例えばカルボ-ルイ匕合物と 0. 5〜5 . 0当量のァミン化合物を、例えば塩化メチレン、 1, 2—ジクロ口エタン、テトラヒドロフ ラン、メタノール、エタノール等の不活性溶媒中で、例えばトリァセトキシ水素化ほう素 ナトリウム、シァノ水素化ほう素ナトリウム等の金属水素化物等で還元し所望のァミン 化合物を得る手法も好ましい。効率よく反応を進行させるために、酢酸または塩酸等 の酸性物質を適宜添加することもできる。これら還元的ァミノ化反応の進行は公知の クロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくな 、副生成物は慣用のクロマトグラフィ 一技術または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
iv)の場合、多くの公知の文献に記載されている脱保護反応を用いることができ (例 ば Γ. W. Green. [Protective Groups m Organic SynthesisJ、 John Wil ey & Sons. Inc.、 1981年を参照）、対応する力ルバメートィ匕合物（好ましくは、 例えばターシャリーブチルカルバメート化合物、ベンジルカルバメート化合物、 9ーフ ルォレニルメチルカルバメートィ匕合物等)力も所望のアミンィ匕合物を得る方法、または 対応するアミドィ匕合物 (好ましくは、例えばホルムアミドィ匕合物、ァセタミドィ匕合物、トリ フルォロアセタミドィ匕合物等)力 該ァミンィ匕合物を得る方法等が好まし、。あるいは 、対応するイミドィ匕合物力 上記 Gabriel法に準じて脱保護し、所望のァミン化合物を 得る方法も好ましい。本脱保護反応条件は出発原料によって異なるが、本反応様の 条件であれば特に限定はされず、公知の手法を用いることができる。好ましい反応条 件では、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技 術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または Zおよ び結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。 [0130] [一般的製造方法 2]
以下に、エステル化合物（la)の代表的な [一般的製造方法 2]について説明する [0131] [化 52]
Figure imgf000106_0001
[式中、 Ar、 Ar、 Xおよび Vは、前記の意味を有し、
1 2 1
Vは、メチル基、ェチル基、ベンジル基、ァリル基、トリフエ-ルメチル基、ターシャリ
2
一ブチル基またはターシャリーブチルジメチルシリル基等のカルボキシル基の保護 基を、 Lは、水素原子またはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフレ ート等のスルホネート類、トリアルキルすず基、ボロン酸もしくはボロン酸エステル類（ B (OV ) )等の脱離基を、 Lは、メチルエステル、ェチルエステルあるいはベンジル
1 2 7
エステル等のエステル類あるいはシァノ基を、 wは、ジメチルホスホ-ル基、ジェチル ホスホ-ル基、ジフエ-ルホスホ-ル基またはビス（2, 2, 2—トリフルォロェチル）ホス ホニノレ基を、
R31は、 C1— 6アルキル基を、 R29および R3Gは、下記置換基群 A1から選択される基 を、 R27および R28は、下記置換基群 A3から選択される基を示す。
置換基群 Al : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4)ニトロ基、 (5) C 3— 8シクロアルキル基、（6) C2— 6ァルケ-ル基、（7) C2— 6アルキ-ル基、 (8) C1 6アルコキシ基、（9) C3— 8シクロアルコキシ基、（10)ホルミル基、（l l) Cl— 6ァ ルキルカルボ-ル基および（12) CI— 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲ ン原子、水酸基、シァノ基、 C1 6アルコキシ基、 C3— 8シクロアルキル基および C1 6アルキルカルボ-ル基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基で置換され てもよい)。
置換基群 A3 : (1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、（4)置換 基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族 複素環基、（5) C1— 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原 子、水酸基、保護基を有する水酸基、シァノ基、 C2— 6ァルケ-ル基、 C2— 6アルキ -ル基、 C3— 8シクロアルキル基、 C1 6アルコキシ基、 C1 6アルキルチオ基、 C 1 6アルキルスルフィエル基、 C1 6アルキルスルホ-ル基、 C1 6アルキルカル ボニル基、アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アル キル基で置換されてもよい）、置換基群 A4力 選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、置換基群 A4力 選択される 1な 、 し 3の置換基で置換されてもょ ヽ 5な ヽし 14員芳香族複素環基、置換基群 A4から選 択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員非芳香族炭化水素環基 、置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非 芳香族複素環基および— X— A (ここにおいて、 Xは、イミノ基、 O または— S— を示し、 Aは、置換基群 A4力 選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、 6 な!、し 14員芳香族炭化水素環基または 5な 、し 14員芳香族複素環基を示す)から なる群力 選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ!、）および（6) C1— 6アル コキシ基。 ]
エステルイ匕合物（la)は、出発原料によって異なる力 当業者に公知の技術で得る ことができる。例えばエステルイ匕合物（la)は、上記反応式に示すように調製できるが 、これに限定されるものではない。すなわち、エステルイ匕合物（la)は、例えば [工程 2 1]で化合物 (4a)と化合物（5a)とを反応させ、カルボニル化合物（6a)を得た後、 該カルボ-ル化合物を [工程 2— 2]の Horner— Emmons反応に付すことにより調 製することができる。あるいは、エステルイ匕合物（la)は、ァミノ化合物（5b)を出発原 料として、 [工程 2—4]の反応を経て化合物（6b)の A を構築後、 [工程 2— 5]また は [工程 2— 10]に従い化合物（6a)へと導き、 [工程 2— 2]の反応に付すことにより 製することも可能である。
[0133] [化合物 (5a)の調製]
本工程で用いる化合物（5a)は市販されているカゝまたは当業者に公知の技術で得 ることができる。市販されていない場合、好ましい化合物（5a) (ここにおいて、 Lがフ ッ素原子、塩素原子または臭素原子を示す)は、対応するアルコール体を当業者に 公知の酸ィ匕反応で得ることもできるし、エステル体を公知の還元反応に付しカルボ- ル化合物を得ることもできる。
[0134] [化合物 (4a)の調製]
本工程で用いる化合物 (4a)は市販されているカゝまたは当業者に公知の技術で得 ることができる。市販されていない場合、好ましい化合物 (4a)は当業者に公知の方 法で調製できる。（（i)テトラゾールの場合、例えば B. E. Huffら、「Tetrahedron L etter」1993年、 50卷、 p. 8011— 8014、 (ii) [1, 2, 4]卜リアゾールの場合、例え ば T. Vanekら、「Collect. Czech. Chem. Commun. ] 1984年、 49卷、 p. 2492 、 (iii) [1, 2, 3]トリァゾールの場合、例え ί . Michelら、「Tetrahedron Letter] 、 2001年、 42卷、 p. 9117— 9118等を参照。；）
[0135] [カルボニル化合物（6a)の調製]
カルボニル化合物（6a)は、例えば化合物（5a)を出発原料として、 [工程 2— 1]に 従い、製造することができる。すなわち、 [工程 2—1]は、出発原料によって異なるが 、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることが できる。例えば塩基性条件で化合物 (4a)と化合物（5a)とをカップリング反応に供す ることが好ましい（例えば D. D. Daveyら、「J. Med. Chem.」、 1991年、 39卷、 p. 2671— 2677を参照）。すなわち、ィ匕合物（4a)を、化合物（5a)に対して 2. 0〜5. 0 当量使用することが好ましい。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウ ム、水酸ィ匕カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム等が 用いられ、化合物（5a)に対して 2. 0〜5. 0当量を用いることが好ましい。本反応に 用いる溶媒としては、出発原料によって異なり、また反応を阻害せず出発物質をある 程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルビ 口リジン等が挙げられる。反応温度は好ましくな ヽ副生成物の形成を促進することなく 反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温から 100°Cである。 好ましい反応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロ マトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー 技術または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0136] [ホスホン酸エステル化合物（7a)の調製]
[0137] [化 53]
Figure imgf000109_0001
[式中、 V、 W、および R 前記の意味を有し、 Rd4はメチル基、ェチル基、フエニル基
2
または 2, 2, 2—トリフルォロェチル基を、 Lは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子
3
を示す。]
[0138] 上記反応式はホスホン酸エステル化合物（7a)の調製法の一例を示すものである。
すなわち、ホスホン酸エステルイ匕合物（7a)は市販されているカゝまたは上記 [工程 3— 1]〜[工程 3— 4]に示す当業者に公知の方法で得ることができる（例えば C. Patois ら、「Synth. Commun. 」、 1991年、 22卷、 p. 2391また ίお. A. Jacksonら、「J. Org. Chem. 」、 1989年、 20卷、 p. 5556を参照）。例えば、 [工程 3— 1]は、塩基 性条件下で、ホスホン酸エステル化合物（9a)を、ホスホン酸エステル化合物（9a)に 対して、 1. 0〜2. 0当量のハロゲン化アルキルィ匕合物（8a)とを処理し、 R28を導入す ることで所望のホスホン酸エステルイ匕合物（7a)を得る工程である。 [工程 3— 2]は、 塩基性条件下で、ホスホン酸エステル化合物（8b)を、 1. 0〜2. 0当量のハロゲン化 ギ酸エステル化合物（9b)とを処理し、所望のホスホン酸エステルイ匕合物（7a)を得る 工程である。 [工程 3— 3]は、塩基性条件下で、ホスホン酸ノヽロゲンィ匕物（8c)と、ホ スホン酸ハロゲン化合物（8c)に対し、 1. 0〜2. 0当量のエステル化合物（9c)とを処 理し、所望のホスホン酸エステルイ匕合物（7a)を得る工程である。 [工程 3— 4]は、 (X ハロエステル化合物（9d)を、 αハロエステル化合物に対し、 1. 0〜： L0. 0当量のトリ アルキルホスファイトとを処理し、所望のホスホン酸エステルイ匕合物（7a)を得る工程 である。
これらの工程で使用する塩基としては出発原料により異なるが、例えば水素化ナトリ ゥム、 n—ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ビス（トリメチルシリル）アミドリ チウム、ビス（トリメチルシリル)アミドナトリウム等を 1. 0〜1. 5当量用いることが好まし い。本工程に用いるトリアルキルホスファイトとしては、トリメチルホスファイト、トリェチ ルホスフアイトが好ましい。本工程に用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また 反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例 えばへキサン、トルエン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホル ムアミド、へキサメチルりん酸トリアミドまたは前記記載の混合溶媒等が好ましい。反 応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足り る温度とすべきであり、好ましくは— 78°C〜150°Cである。好ましい反応条件では、こ の反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視 できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または Zおよび結晶化 等当業者に公知の技術で除くことができる。
また、ホスホン酸エステルイ匕合物（7a)は、当業者に公知の技術で R28の修飾するこ とで所望のホスホン酸エステルイ匕合物（7a)を効率よく得ることもできる。
[0139] 本工程で使用するハロゲン化アルキル化合物（8a)、ホスホン酸エステル化合物（8 b)、ホスホン酸ハロゲン化合物（8c)、ホスホン酸エステル化合物（9a)、ハロゲン化ギ 酸エステル化合物（9b)およびエステル化合物（9c)および aハロエステル化合物（9 d)は市販されている力または当業者に公知の技術で得ることができる。
[0140] [カルボニル化合物（6a)力 エステル化合物（la)への変換] カルボニル化合物（6a)力 エステルイ匕合物（la)への変換は、出発原料によって 異なるが、多くの文献に記載されている公知の技術を用いることができる（例えば、 H . O. House. 「Moaern synthetic reactionsj、 W. A. Benjamin Inc.、 197 2年、 p629— 733または W. Carrthers. 「Some modern methods of organi c synthsisj、 Cambridge University press、 1986年、 pl25— 144等に記載) 。例えばエステルイ匕合物（la)は、カルボニル化合物（6a)を [工程 2— 2]に従い変換 することができる。すなわち、 [工程 2— 2]の Horner— Emmons反応は、出発原料 によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手 法を用いることができる（例えば W. S. Wadsworth, Jr. 「Org. Reactions.」、 199 7年、 25卷、 p. 73を参照)。すなわち、塩基性条件下でカルボ-ルイ匕合物（6a)とホ スホン酸エステル化合物（7a)とを縮合し、対応するエステル化合物（la)に変換する ことができる。塩基としては、カルボン酸ィ匕合物（6a)に対し、 1. 0〜2. 0当量を用い ることが好ましぐ好ましくは、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ ゥム、水酸化リチウム、 n—ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ビス（トリメチ ルシリル)アミドリチウム、ビス（トリメチルシリル)アミドナトリウム、トリェチルァミン、ジィ ソプロピルェチルァミン等が挙げられる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料に より異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限 定されないが、好ましくは、例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルス ルホキシド、トルエン、ベンゼン、エタノール、メタノール等が挙げられる。反応温度は 好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度と すべきであり、好ましくは— 78°C〜100°Cであリ、より好ましくは— 78°C〜室温である 。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のク 口マトグラフィー技術で監視できる。本反応の際、形成される幾何異性体はホスホン 酸エステルイ匕合物（5a)、塩基または Zおよび溶媒の適切な選択により、所望の幾何 異性体を選択的に調製することが可能であり、望ましくない副生成物および幾何異 性体は慣用のクロマトグラフィー技術または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術 で除くことができる。
[ニトロ化合物（5c)の調製] 本工程で用いる-トロ化合物（5c)は市販されている力または当業者に公知の技術 で得ることができる。市販されていない場合、好ましいィ匕合物（5c)は、対応する前駆 体を当業者に公知のニトロ化反応で効率よく得ることができる (例えば「日本ィ匕学会 編新実験化学講座 (第 14卷)有機化合物の合成と反応 [111]」、丸善株式会社、 197 8年、 p. 1261— 1300に記載）。
[ァミン化合物（5b)の調製]
アミンィ匕合物（5b)は、市販されている力または当業者に公知の技術で得ることがで きる。好ましくは、例えばニトロ化合物（5c)を出発原料として、 [工程 2— 3]に従い調 製することができる。すなわち、 [工程 2— 3]の還元反応は、出発原料によって異なる 力 本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いること ができる (例えば「日本化学会編新実験化学講座 (第 14卷)有機化合物の合成と反 応 [111]」、丸善株式会社、 1978年、 p. 1333— 1335に記載)。好ましくは、例えば 金属触媒を使用した接触還元法、または金属を用いた還元法である。（i)接触還元 法は、常圧〜 100気圧の水素雰囲気下で行うことが好ましい。本反応で使用する金 属触媒としては、好ましくは、例えば白金、酸ィ匕白金、白金黒、ラネーニッケル、パラ ジゥム—炭素等が挙げられる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料により異なり 、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されな 、 力 好ましくは、例えばメタノール、エタノール、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン 、塩化メチレン、クロ口ホルム、酢酸ェチル等が挙げられる。効率よく反応を進行させ るのに、酢酸または塩酸等の酸性物質を適宜添加してもよい。また、（ii)金属を用い た還元法は、例えば亜鉛、鉄、すず等を用いることが好ましぐ好ましくは、例えば塩 酸、酢酸、塩ィ匕アンモ-ゥム等の酸性条件下で行うことが好ましい。
これらの反応に用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず 出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば メタノール、エタノール、 2—プロパノール等が挙げられる。反応温度は、好ましくない 副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、 好ましくは室温〜 100°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24時間で完 了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成 物は慣用のクロマトグラフィー技術または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で 除くことができる。
[化合物 (6b)の調製]
化合物（6b)は、当業者に公知の技術で得ることができる。好ましくは、例えばァミン 化合物（5b)を出発原料として [工程 2— 4]に従 、調製することもできる。すなわち [ 工程 2— 4]は、 i) Ar力 2, 4]トリァゾールの場合、第一段階で亜硝酸ナトリウム を用いて発生させたジァゾ二ゥム塩を、塩ィ匕第 2錫でヒドラジンへと処理した後、第二 段階でチォイミデートと縮合させ、第三段階では塩基存在下に、オルトエステルで閉 環することで効率よくィ匕合物（6b)に変換できる。第一段階は、例えば塩酸溶媒中で 20°C〜0°C下に、化合物（5b)に対して 1. 0〜1. 1当量の亜硝酸ナトリウムを反応 させジァゾニゥム塩とした後、同温下に 3. 5〜4. 0当量の塩ィ匕錫で処理することが好 ましい。第二段階で使用するチォイミデートは、エーテル系溶媒中で対応するチオア ミドィ匕合物を、 1. 0〜10. 0当量の沃化メチルを室温で反応させることで容易に得ら れる。チォイミデートは、化合物（5b)に対して 1. 0〜1. 1当量を用いることが好ましく 、反応溶媒はメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒が好ましぐ反応温度は 氷冷から室温が好ましい。第三段階では例えば 5〜15等量のオルトエステルを 1. 0 〜3. 0等量の塩基存在下に反応させることが好ましい。用いられる塩基としては、例 えば炭酸カリウム、トリェチルァミン、ピリジン等を用いる事ができる力 ピリジンが好ま しい。本反応に用いる溶媒は、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質 をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばトルエン、テトラヒドロ フラン、ジォキサン等が好ましい。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進す ることなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温〜溶媒の 還流温度である。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の 進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくな 、副生成物は慣用の クロマトグラフィー技術または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くことがで きる。 ii) Ar力 2, 3]トリァゾールの場合、公知の方法で（例えば K. Sakaiら、「B ull. Chem. Soc. Jpn.」、 1986年、 59卷、 p. 179— 183を参照）、 p トルエンスル ホ-ルヒドラジンと α、 aージクロロケトンから得られるトシルヒドラゾンを、アルコール 系溶媒中で化合物（5b)と処理することで、得る事ができる。
[0144] [化合物（6b)力 （6a)の調製 1]
(6a)がアルデヒドィ匕合物の場合、アルデヒド化合物（6a)は、化合物（6b)を出発原 料として、 [工程 2— 5]に従い、製造することができる。すなわち、 [工程 2— 5]は、出 発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公 知の手法を用いることができる。例えば、 i) Lがアルキルエステル基の場合、多くの 公知の文献に記載されている還元反応を用いることができ（例えば「日本ィ匕学会編第 4版実験化学講座 (第 21卷)有機合成 [III]」、丸善株式会社、 1991年、 p. 83— 85 を参照）、好ましくは例えば水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物をも ちいた還元法等で所望のアルデヒド体が得られる。より好ましくは、ァミン存在下水素 化アルミニウムリチウムあるいは水素化アルミニウム錯体を用いた還元法等により効 率よく得ることができる（例えば、 T. Abeら、「Tetrahedron」、 2001年、 57卷、 p27 01— 2710に記載)。例えば、 ii) Lがシァノ基の場合、多くの公知の文献に記載され ている還元反応を用いることができ、好ましくは例えば水素化ビス（2—メトキシェトキ シ）アルミニウムナトリウムあるいは水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化 物をもち!/ヽた還元法等で所望のアルデヒド体が得られる (例えば、「日本化学会編第 4版実験化学講座 (第 21卷)有機合成 [III]」、丸善株式会社、 1991年、 p. 89— 92 を参照)。あるいは、例えば、 iii) Lがアルキルエステル基の場合、化合物（la)を、当 業者に公知の手法を用いて、アルコール体に還元し (例えば、「日本化学会編第 4版 実験化学講座 (第 20卷)有機合成 [Π]」、丸善株式会社、 1992年、 p. 1— 29を参照 )、その後、アルデヒドに酸ィ匕する (例えば、「日本ィ匕学会編第 4版実験化学講座 (第 21卷)有機合成 [ΠΙ]」、丸善株式会社、 1991、 p. 2— 22を参照） 2工程による方法 を用いることができる。
[0145] i)の場合、還元反応に使用する塩基は、出発原料により異なり特に限定されるもの ではないが、 2級ァミンを用いることができる。好ましくは、ジェチルァミンあるいはピロ リジン等の鎖状あるいは環状 2級アルキルアミンを用いた場合に、効率よく所望のァ ルデヒド体を得ることができる。使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異 なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する 溶媒またはその混合溶媒が用いられる。好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、 1, 4— ジォキサンまたはジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいはトルエン、ベンゼ ン等の非極性溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくな 、副生成物の形成を 促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは 78°Cか ら室温である。好ましい反応条件では、この反応は 1時間から 24時間で完了し、反応 の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくな 、副生成物は慣用 のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術 で除くことができる。
[0146] ii)の場合、反応に使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限 定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒、また はその混合溶媒が用いられる。好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサ ンまたはジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいはトルエン、ベンゼン等の非 極性溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくな ヽ副生成物の形成を促進する ことなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは 78°Cから室温で ある。好ましい反応条件では、この反応は 1時間から 24時間で完了し、反応の進行 は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマ トグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くこと ができる。
[0147] iii)の場合、還元工程に使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特 に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒、 またはその混合溶媒が用いられる。好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、 1, 4 ジォ キサンまたはジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいはトルエン、ベンゼン等 の非極性溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくな 、副生成物の形成を促 進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは 78°Cから 室温である。好ましい反応条件では、この反応は 1時間から 24時間で完了し、反応 の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。酸化工程に使用する溶媒およ び反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害 せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒として、好ましくは、例え ばテトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサンまたはジェチルエーテル等のエーテル系溶 媒、あるいは、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタンまたはクロ口ホルム等のハロゲン系 溶媒、あるいはトルエン、ベンゼン等の非極性溶媒を用いることができる。反応温度 は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度と すべきであり、好ましくは— 78°Cから 100°Cである。好ましい反応条件では、この反 応は 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視 できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zお よび結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0148] [化合物（6b)力 （6a)の調製 2]
(6a)がケトン化合物の場合、ケトンィ匕合物（6a)は、化合物（6b)を出発原料として、 [工程 2— 10]に従い、製造することができる。すなわち、 [工程 2— 10]は、出発原料 によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手 法を用いることができる。例えば、 i) Lがエステル基の場合、多くの公知の文献に記 載されている反応を用いることができ（例えば「Teterahedron Letter J , 1981年、 22卷、 p. 3815— 3818を参照）、好ましくは例えば、化合物（6b)を [工程 1— 1]と同 様の方法でカルボン酸へと変換し、 [工程 1 2]と同様の方法で Weinreb— Amide へと変換した後、ダリユア試薬 ·アルキル金属試薬 ·ァリール金属試薬 '金属エノレー ト等と反応させることにより、効率よく得ることができる。また例えば、 ii) Lがシァノ基の 場合、多くの公知の文献に記載されている反応を用いることができ（例えば「日本ィ匕 学会編第 4版実験化学講座 (第 21卷)有機合成 [III]」、丸善株式会社、 1991年、 p . 289— 298を参照）、好ましくは例えばシァノ基へグリニア試薬を反応させ、生成し たケトンイミン塩を加水分解することで所望のケトン体が得られる
[0149] [一般的製造方法 3]
以下に、エステル化合物（la)の代表的な [一般的製造方法 3]について説明する
[0150] [化 54]
Figure imgf000117_0001
[式中、 Ar 、 Ar 、 X 、 R および R は前記の意味を有し、
1 2 1
V、 Vおよび Vは、同一または異なって、メチル基、ェチル基、ベンジル基、ァリル基
1 2
、トリフエ-ルメチル基、ターシャリーブチル基またはターシャリーブチルジメチルシリ ル基等のカルボキシル基の保護基を、 L 、 Lおよび Lは、水素原子またはフッ素原
1 2 3
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフレート等のスルホネート類、トリアルキル すず基、ボロン酸もしくはボロン酸エステル類 (B (OV ) )等の脱離基を、 Wは、ジメ
1 2
チルホスホ-ル基、ジェチルホスホ-ル基、ジフエ-ルホスホ-ル基またはビス（2, 2 , 2—トリフルォロェチル）ホスホ-ル基を示す。 ]
[0151] エステルイ匕合物（la)は、ァミノ化合物（5e)を出発原料として、 [工程 2— 4]反応を 経て化合物（6c)の Arを構築後、 [工程 2— 7]に従い化合物（7b)もしくは（7c)と共 にカップリング反応に付し、調製することもできる。また、エステルイ匕合物（la)は、化 合物（5d)を出発原料として、 [工程 2— 1]に従い化合物（6b)へ変換後、 [工程 2— 7 ]でエステルイ匕合物（la)を調製することも可能である。あるいは、化合物（6c)を [ェ 程 2— 8]により化合物（6a)に変換した後、 [工程 2— 9]により（6d)を経て、化合物（7 d)と [工程 2 - 2]の Horner - Emmons反応に付すことによりエステル化合物（ 1 a)を 調製することちできる。
[0152] [ァミン化合物（5e)の調製]
好ましいァミン化合物（5e)は、市販されている力または当業者に公知の技術で得 ることができる化合物（5d)を出発原料として、 [工程 2— 6]のカップリング反応に従!ヽ 調製することもできる。すなわち、 [工程 2— 6]のカップリング反応は、出発原料によつ て異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を 用いることができる。好ましくは、例えば遷移金属触媒を用いたベンゾフエノンィミンの カップリング反応後、公知の脱べンゾフエノン反応処理をする二段階の手法を用いる ことができる（例えば S. L. Buchwaldら、「Tetrahedron Lett. 」、 1997年、 38卷 、 p. 6367— 6370また ίお. F. Hartwigら、「J. Am. Chem. Soc. 」、 1998年、 12 0卷、 p. 827— 828を参照）。ベンゾフエノンィミンのカップリング反応は、触媒として は、化合物（5d)に対して、 0. 01〜0. 2当量の触媒量で、好ましくは、例えば酢酸パ ラジウム（Π)、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（Π)、テトラキス（トリフエ -ルホスフィン）パラジウム（0)またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 等の公知のパラジウム錯体、（1, 5—シクロォクタジェン）ニッケル（0)等の公知の- ッケル触媒等を用いることができる。また、効率よく反応が進行するのに、好ましくは、 例えば燐配位子 (好ましくは、例えばトリフエニルホスフィン、トリ— o—トリールホスフィ ン、トリーターシャリーブチルホスフィン、 2—（ジ一ターシャリーブチルホスフイノ）ビフ ェニノレ、 2, 2，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）一 1, 1，一ビナフチル、 1, 2—ビス（ジフ ェ-ルホスフイノ）ェタンまたは 1, 1，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン等）等を 適宜添加することも好ましい。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることもあり 、使用する塩基としては、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特 に限定されないが、好ましくは、例えば水酸ィ匕ナトリウム、水酸化バリウム、フッ化カリ ゥム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、ナ トリウムターシャリーブトキシド等が挙げられる。本反応は、操作性'攪拌効率の観点 から溶媒の存在下に行うことが好ましぐ用いる溶媒は、出発原料、使用する遷移金 属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれ ば特に限定されないが、好ましくは、例えばァセトニトリル、テトラヒドロフラン、 1, 4— ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、 1ーメチルー 2— ピロリドン、 N, N—ジメチルホルムアミド等である。反応温度はカップリング反応を完 結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。本 反応は不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましぐより好ましくは窒素またはアルゴン 雰囲気下で行う。第二段階の後処理は当業者に公知の手法を用いることができる（ 例 ば丄 W. Green. Protective Groups in Organic SynthesisJ、 John Wiley & Sons. Inc.、 1981年を参照）。望ましくない副生成物は慣用のクロマト グラフィー技術または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0153] 好ましいァミン化合物（5e)は、当業者に公知の手法で Lの修飾を行うことができ、
2
好ましくは Lが水素原子からハロゲン置換基への変換が可能である（例えば「日本ィ匕
2
学会編新実験化学講座 (第 14卷)有機化合物の合成と反応 [1]」、丸善株式会社、 1
977年、 p. 354— 360に記載）。
[0154] [化合物 (6c)の調製]
化合物（6c)は、当業者に公知の技術で得ることができる。好ましくは、例えばィ匕合 物（5d)を出発原料として前記 [工程 2— 1]を経て調製するか、またはアミンィ匕合物（
5e)を出発原料として前記 [工程 2—4]に従い調製することもできる。
[0155] また、化合物（6c)のしは当業者に公知の技術で修飾することが可能であり、好まし
2
くは、例えばヨウ素基（例えば S. L. Buchwaldら、「J. Am. Chem. Soc.」、 2002 年、 124卷、 p. 14844— 14845を参照）、低級アルキルすず基（例え ί . Martiら、 「Synth. Commun.」、 2000年、 30卷、 p. 3023— 3030を参照）、ホウ素基（例え ば N. Miyauraら、「J. Org. Chem. 」、 1995年、 60卷、 p. 7508— 7510を参照） 等への変換が可能である。
[0156] [化合物（6c)力 エステルイ匕合物（la)への変換]
化合物（6c)力 エステルイ匕合物（la)への変換は、当業者に公知の手法を用いる ことができる。例えばエステルイ匕合物（la)は、化合物（6c)を、化合物（7b)または化 合物（7c)と共に [工程 2— 7]に従い調製することができる。すなわち、 [工程 2— 7]の カップリング反応は、出発原料によって異なる力 本反応様の条件であれば特に限 定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、溝呂木— Heck反応 (例えば R. F. Heck, 「Org. Reactions.」、 1982年、 27卷、 p. 345を参照）、鈴木ー宫浦 反応（例えば A. Suzuki, rchem. Rev. 」、 1995年、 95卷、 p. 2457を参照）、園 頭反)心 (ί列 Sonogashira、 「Comprehensive Organic ynthesis」、 19 91年、 3卷、 p. 521を参照）、 Stilleカップリング反応（例え ί . K. Stille、 「Angew . Chem. Int. Ed. Engl. 」、 1986年、 25卷、 p. 508を参照）等力 ^好まし!/ヽ。
[0157] 溝呂木— Heck反応は、好ましくは、例えばハロゲンィ匕物、トリフレートイ匕合物（6c) ( ここにおいて、 Lは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフレートを示す)と、化
2
合物（6c)に対し、 1. 0〜5. 0当量のアルケン化合物（7b ;Lは水素原子を示す）を
3
、 0. 01-0. 2当量の遷移金属触媒存在下でカップリング反応を行う。本反応は、操 作性'攪拌効率の観点力も溶媒の存在下に行うことが好ましぐ用いる溶媒としては、 出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をあ る程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばァセトニトリル 、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、 1, 2 ジメトキシェタン、ベンゼン、トルエン、 キシレン、 1—メチル 2—ピロリドン、 N, N—ジメチルホルムアミド等が挙げられる。 反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは 室温〜 150°Cである。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましく は窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。遷移金属触媒としては、好ましくは例えばパ ラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば酢酸パラジウム (Π)、ジクロ口ビス（トリフエ -ルホスフィン)パラジウム（Π)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0)、トリ ス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0)等の公知のパラジウム錯体が挙げられる 。また、効率よく反応が進行するのに、燐配位子 (好ましくは、例えばトリフエ-ルホス フィン、トリー o トリールホスフィン、トリーターシャリーブチルホスフィン、 2—（ジータ ーシャリーブチルホスフイノ)ビフエ二ル等)等を適宜添加することも好ましい。また、塩 基の存在下で好ましい結果を与えることもあり、使用する塩基としては、本反応様の カップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば トリエチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミン、 N, N ジシクロへキシルメチ ルァミン、テトラプチルアンモ -ゥムクロリド等が挙げられる。好ましい反応条件では、 この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視 できる。
[0158] 鈴木一宫浦反応は、好ましくは例えばハロゲンィ匕物、トリフレートイ匕合物（6c) (ここ において、 Lは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフレートを示す)等と、例
2
えば 1. 0- 2. 0当量のボロン酸化合物あるいはボロン酸エステル化合物（7b ;Lは B (OH) または B (OV ) )等とを、化合物（6c)に対して 0. 01-0. 5当量の遷移金属
2 1 2
触媒存在下でカップリング反応を行う。本反応は、操作性'攪拌性の観点から溶媒の 存在下に行うことが好ましぐ用いる溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触 媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に 限定されないが、好ましくは、例えばァセトニトリル、テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキ サン、 1, 2—ジメトキシェタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、 1ーメチルー 2—ピロリド ン、 N, N—ジメチルホルムアミド等または水とそれらの混合溶媒が挙げられる。反応 温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温 〜溶媒の還流である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましく は窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24 時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。遷移金属 触媒としては好ましくは公知のパラジウム錯体、より好ましくは例えば酢酸パラジウム（ II)、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（Π)、テトラキス（トリフエ-ルホス フィン)パラジウム（0)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)等の公知のパ ラジウム錯体が挙げられる。また、効率よく反応が進行するのに、燐配位子 (好ましく は例えばトリフエ-ルホスフィン、トリ一 o—トリルホスフィン、トリシクロへキシルホスフィ ン、トリ—ターシャリーブチルホスフィン等)等を適宜添加してもよい。また効率よく反 応が進行するのに、 4級アンモ-ゥム塩、好ましくは、例えば塩ィ匕テトラプチルアンモ ユウム、臭化テトラプチルアンモ-ゥム等を適宜添加してもよい。本反応は塩基の存 在下において好ましい結果を得ることができ、この際、使用する塩基としては、出発 原料、使用する溶媒等により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例え ば水酸ィ匕ナトリウム、水酸化バリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム 、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等が挙げられる。好ましい反応条件では 、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監 視できる。
また、本反応は、化合物（7b)が例えばハロゲンィ匕物またはトリフレートイ匕合物（7b) (ここにおいて、 Lは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフレートを示す)でィ匕
3
合物（6b)が例えばボロン酸ィ匕合物またはボロン酸エステルイ匕合物（6b) (ここにお 、 て、 Lは B (OH) または B (OV ) を示す)等であっても、効率よく所望のカップリング
2 2 1 2
成績体（la)を得ることもできる。
[0159] 園頭反応の反応条件は、出発原料、溶媒および遷移金属触媒によって異なるが、 本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることがで きる。出発原料としてアルキンィ匕合物（7c)用いることが好ましい。好ましい溶媒として は、例えばァセトニトリル、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、 1, 2 ジメトキシエタ ン、ベンゼン、トルエン、キシレン、 1—メチル 2—ピロリドン、 N, N ジメチルホル ムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、より好ましくは、例えばテトラヒドロフラン 、 1, 4 ジォキサン、 1—メチル—2 ピロリドン、 N, N ジメチルホルムアミド等が挙 げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、 好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下 で行い、より好ましくは窒素もしくはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では 、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監 視できる。遷移金属触媒としては、好ましくは、例えば公知のパラジウム錯体、より好 ましくは、例えば酢酸パラジウム（Π)、ジクロ口ビス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (II)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0)、トリス（ジベンジリデンアセトン )ジパラジウム (0)等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。効率よく反応が進行する ために、例えば燐配位子 (好ましくは、例えばトリフエ-ルホスフィン、トリ— o トリルホ スフインまたはトリ一ターシャリーブチルホスフィン等)等を適宜添加してもよい。また、 本反応は必要に応じて、ハロゲンィ匕金属または四級アンモ-ゥム塩等、例えばヨウィ匕 銅 (1)、塩化リチウム、フッ化テトラプチルアンモ -ゥムまたは酸ィ匕銀 (I)等を添加する ことができる。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることがあり、この際使用す る塩基は、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されな 、 力 好ましくは、例えばジェチルァミン、トリエチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチ ルァミン、ピぺリジン、ピリジン等が挙げられる。
[0160] Stilleカップリング反応は、好ましくは、 1. 0当量以上のトリアルキルすず化合物（6 c) (ここにおいて、 Lはトリアルキルすず基を示す）とハロゲンィ匕物またはトリフレート
2
化合物（7b) (ここにおいて、 Lは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフレート を示す)を、 0. 01〜0. 2当量の遷移金属触媒存在下で行う。また、効率よく反応を 進行させるのに、 0. 1〜5. 0当量のハロゲン化銅 (I)または Zおよび塩化リチウムを 適宜用いることも好ましい。本反応に用いる好ましい溶媒としては、例えばトルエン、 キシレン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 1ーメチルー 2 —ピロリドン、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を 完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。 好ましい遷移金属触媒はパラジウム錯体であり、好ましくは、例えば酢酸パラジウム (I I)、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（Π)、テトラキス（トリフエ-ルホスフ イン)パラジウム（0)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)等の公知のパラ ジゥム錯体が挙げられ、より好ましくは、例えばテトラキス（トリフエニルホスフィン)パラ ジゥム（0)、トリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0)等が挙げられる。本反応 は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行 、、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気 下で行う。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は 公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。
[0161] [化合物（7b)および化合物（7c)の調製]
本工程で使用する化合物（7b)および化合物（7c)は、市販されて!ヽるカゝまたは当 業者に公知の技術で得ることができる。市販されていない場合、好ましいィ匕合物（7b ) (ここにおいて、 Lは B (OH) または B (OV ) を示し、 Vは前記定義と同意義を示
3 2 1 2 1
す）は、例えば対応する前駆体を当業者に公知のカップリング反応で効率よく得るこ と力 Sできる 列えば、 C. R. Delogeら、「Bull. Soc. Chim. Fr.」、 1992年、 129卷、 p. 285— 290に記載)。あるいは、好ましい化合物（7b ;Lはトリフレート）は、例えば
3
、対応する前駆体を当業者に公知の方法で効率よく得ることもできる (例えば B. Dup reら、「J. Org. Chem.」、 1991年、 56卷、 p. 3197— 3198に記載）。
[0162] [化合物 (6c)力 化合物 (6a)の調製]
カルボニル化合物（6a)は、例えばィ匕合物（6c)を出発原料として、 [工程 2— 8]に 従い、製造することができる。すなわち、 [工程 2— 8]は、出発原料によって異なるが 、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることが できる。例えばィ匕合物（6b) (好ましくは Lが塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフ レート等のスルホネート類）と、ビュルすず化合物の Stilleカップリング反応でビュル 化合物へと変換後、該スチレンィ匕合物をオゾン酸ィ匕反応に付する二段階の手法 (例 えば S. S. Chandranら、「Bioorg. Med. Chem. Lett. 」、 2001年、 11卷、 p. 14 93 - 1496を参照）を用いることもできる。ある 、は遷移金属触媒を用いた一酸ィ匕炭 素挿入反応（例えば T. Okanoら、「Bull. Chem. Soc. Jpn.」、 1994年、 67卷、 p . 2329— 2332を参照)も用いることもできる。
[0163] [化合物（6a)力 エステルイ匕合物（la)調製]
例えば、カルボニル化合物（6a)力 エステル化合物（la)への変換は、化合物（6d )を経て、化合物（7d)と [工程 2— 2]の Horner— Emmons反応に付すことによりェ ステルイ匕合物（la)を調製することもできる。例えば、化合物 (6d)を調製する [工程 2 —9]は、多くの文献に記載されている公知の技術を用いることができる（例えば、 O. Pamies.ら「J. Org. Chem.」、 2003年、 p4815— 4818等に記載）。すなわち、塩 基性条件下でカルボ二ルイ匕合物（6a)と亜りん酸ジェチル等のりん酸ィ匕合物を用い ることが好ましい。塩基としては、カルボ-ルイ匕合物（6a)に対し、 1. 0〜2. 0当量を 用いることが好ましい。好ましい塩基としては、例えば 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0 ]ゥンデ力一 7—ェン、トリェチルァミン、ピリジン、ナトリウムメトキシド等が挙げられる。 本反応に用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質 をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばジェチル エーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン、エタノール、 メタノール等が挙げられる。反応温度は好ましくな 、副生成物の形成を促進すること なく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは— 78°C〜100°Cで ぁリ、より好ましくは— 78°C〜室温である。好ましい反応条件では、この反応は 1〜2 4時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。本反応 の際、形成される望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または Zおよ び結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。また、調製した化合物 (6d)は 当業者に公知の技術で所望の化合物に修飾できる（例えば T. -J. Tsai. 「Tetrah edron Letters」、 1996年、 37卷、 5号、 p629— 632等に記載）。
[0164] [化合物 (7d)の調製] 本工程で用いる化合物（7d)は市販されているカゝまたは当業者に公知の技術で得 ることができる。市販されていない場合、好ましい化合物（7d)は、対応するアルコー ル体を当業者に公知の酸ィ匕反応で得ることもできるし、エステル体を公知の酸ィ匕反 応に付し α—ケトエステルイ匕合物を得ることもできる。
[0165] [一般的製造方法 4]
エステルイ匕合物（la)の代表的な [一般的製造方法 4]について以下に説明する [0166] [化 55]
Figure imgf000125_0001
[式中、 Ar 、 Ar 、 X 、 L 、 L 、 R27および Vは、前記の意味を有する]
1 2 1 1 2
[0167] 上記反応式は、別法としてエステルイ匕合物（la)の調製法の一例を示すものである 。すなわち、（i)前記記載の化合物（5a)を出発原料として、前記 [工程 2— 2]に従い エステル化合物（lb)に変換後、前記 [工程 2— 1]でエステル化合物（la)を調製す る方法、（ii)エステルイ匕合物（lb)を [工程 2— 6]でアミンィ匕合物（Id)に変換した後、 前記記載の [工程 2— 4]に従 、エステルイヒ合物（la)を調製する方法、または (iii)二 トロ化合物（5f)を出発原料として、前記 [工程 2— 7]、 [工程 2— 3]および [工程 2— 4 ]の三段階でエステルイ匕合物（la)を調製する方法を示すものである。カロえて、（iv)ァ ミン化合物（Id)は [工程 2— 11]の Sandmeyer反応でエステル化合物（lb)を経て 、前記 [工程 2— 1]に従いエステルイ匕合物（la)へ変換できることも示す。
[ニトロ化合物 (5f)の調製]
本工程で用いる-トロ化合物（5f)は市販されている力または当業者に公知の技術 で得ることができる。市販されていない場合、好ましい化合物（5f) (ここにおいて、 L 力 Sフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素を示す)は、対応する前駆体を当業 者に公知のニトロ化反応で効率よく得ることができる（例えば「日本化学会編新実験 化学講座 (第 14卷)有機化合物の合成と反応 [111]」、丸善株式会社、 1978年、 p. 1 261— 1300に記載）。
[0169] [エステル化合物（lb)力もアミンィ匕合物（Id)への変換]
エステル化合物（lb)力もアミンィ匕合物（Id)への変換は、当業者に公知の手法を 用いることができる。好ましくは、例えば前記 [工程 2— 6]と同様の手法を用いること ができる。
[0170] [ァミン化合物（Id)力 エステルイ匕合物（lb)への変換]
アミンィ匕合物（Id)力もエステルイ匕合物（lb)への変換は原料の種類によって異なり 、また本反応様の条件であれば特に限定されるものではないが、当業者に公知の手 法を用いることができる。好ましくは、例えば [工程 2— 11]の Sandmeyer反応等を 用いることができ、好ましいエステルイ匕合物（lb)を当業者に公知の手法で効率よく 得ることができる (例えば「日本化学会編新実験化学講座 (第 14卷)有機化合物の合 成と反応 [1]」、丸善株式会社、 1977年、 p. 383— 388に記載)。
[0171] [一般的製造法 5]
本発明に係る一般式 (I)の化合物の代表的な [一般的製造法 5]につ 、て以下に 説明する。
[0172] [化 56]
Figure imgf000127_0001
[式中、 Ar は Wと
Figure imgf000127_0002
同意義を、 Lは、水酸基、塩素原子、臭素原子を示す。 ]
5
[0173] 一般式 (I)の化合物は、例えば化合物（7d)を前記 [工程 1 2]に従 、化合物（7e) に変換後、前記記載のカルボ二ルイ匕合物（6a)と共に [工程 2— 2]を経て製造するか 、または化合物（7f)を前記 [工程 1 2]に従い化合物（7g)に変換後、前記記載の 化合物（6c)と共に [工程 2 - 7]を経て製造することができる。
[0174] [化合物 (7d)の調製]
化合物（7d)は、市販されている力または当業者に公知の技術で得ることができる。 好ましくは、前記記載のホスホン酸エステル（7a)を出発原料として、前記 [工程 1—1 ]と同様の脱保護反応に付し、化合物（7d)を効率よく得ることができる。
[0175] [化合物 (7e)の調製]
化合物（7e)は、市販されて!、る力または化合物（7d)を前記記載のアミンィ匕合物（ 3)と共に前記 [工程 1— 2]と同様の工程を経て調製することができる。
[0176] [化合物 (7f)の調製]
化合物（7f)は、市販されている力または、当業者に公知の技術で得ることができる 。好ましくは、前記記載の化合物（7b)を出発原料として、前記 [工程 1— 1]と同様の 脱保護反応に付し、化合物 (7f)を効率よく得ることができる。 [0177] [化合物 (7g)の調製]
化合物（7g)は、市販されて!、る力または化合物（7f)を前記記載のァミン化合物（3 )と共に前記 [工程 1— 2]と同様の工程を経て調製することができる。
[0178] [一般的製造法 6]
本発明に係る一般式 (I)の化合物の代表的な [一般的製造法 6]につ 、て以下に 説明する。
[0179] [化 57]
Figure imgf000128_0001
[[式中、 Ar、 Arおよび Xは、前記の意味を有し、
1 2 1
R1および R2は、—X—CO— Nと一緒になつて、
(3- 1)前記置換基群 A4から選択される 1な 、し 4の置換基で置換されてもょ 、式 (V)
[化 58]
Figure imgf000128_0002
[式中、 Zは、（1) NH、 (2)— O—、 (3)— S—、 (4)—SO—、 (5) -SO―、 (6)—
1 2
CH一、（7)—CO—、（8)—CONH—、（9) NHCO または（10)単結合を示し
、Zは、（1)メチン基または（2)窒素原子を示し、 R7は、前記置換基群 A3から選択さ れる置換基を示し、 n、 n、および nは、 0ないし 4の整数を示す]で表される環状基、 a b c
(3— 2)式 (VI)
[0181] [化 59]
Figure imgf000129_0001
[式中、 Zは、（1)単結合、 (2)—CO—、 (3) - (CH ) n - (ここにおいて、 nは、 1
3 2 d d ないし 3の整数を示す)または (4) -CRV- (ここにおいて、 R8および R9は、前記置 換基群 A4から選択される置換基を示す)を示し、 Zは、（1)単結合、（2)— O—、 (3
4
)—NRCO—、（4)—CONR—、（5)—CSNR または（6)—NRCS （ここにおい て、 Rは、前記置換基群 A4カゝら選択される置換基を示す)を示し、 Zは、（1)単結合
5
、（2)前記置換基群 A4カゝら選択される置換基で置換されていてもよいイミノ基、（3) (CH ) n （ここにおいて、 nは、 1ないし 3の整数を示す）、（4) -CR8R9- (ここ
2 e e
において、 R8および R9は、前記の意味を有する）または（5)— O を示し、 R1および R7は、前記の意味を有する]で表される環状基または
(3- 3)前記基群 A4から選択される 1な 、し 4の置換基で置換されてもよ ヽ、式 [0182] [化 60]
Figure imgf000129_0002
[式中、 R1および R7は前記の意味を有する]で表される環状基を形成することを示す 。]を示す]
[0183] 上記反応式は、化合物（10a)、化合物（10b)、化合物（10c)または化合物（10d) を出発原料として、カルボ二ルイ匕合物（6a' )と共に [工程 4—1]の脱水反応に付し、 一般式 (I)の化合物を製造する方法の一例を表したものである。すなわち、 [工程 4 1]の脱水反応は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定 はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましくは、例えば一般式 (I) の化合物は、塩基性条件で処理した化合物（10a)、 (10b) , (10c)または（10d)と カルボニル化合物（6a' )のアルドール反応によりアルコール化合物を経た後、水酸 基を公知の手法で脱離させる二工程で得ることができる。本手法の第一工程で使用 する塩基としては、好ましくは、例えば水素化ナトリウム、 n—ブチルリチウム、リチウム ジイソプロピルアミド、ビス（トリメチルシリル)アミドリチウム、ビス（トリメチルシリル)アミ ドナトリウム、ナトリウムエトキシド、ターシャリ—ブトキシド等が挙げられる。塩基の当量 は、出発原料によって異なり、限定されるものではないが、 1. 0〜2. 0当量が好まし い。効率よく反応を進行させるのに、例えばチタン (IV)イソプロボキシドまたは三フッ 化ホウ素等を添加してもよい。用いる溶媒としては、出発原料および塩基によって異 なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定され ないが、好ましくは、例えばジェチルエーテルおよびテトラヒドロフラン等が挙げられ る。反応温度は好ましくな!/ヽ副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるの に足りる温度とすべきであり、好ましくは— 78°C〜室温である。本第二工程の脱水反 応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多く の文献に記載されている公知の手法を用いることができる好ましくは、例えば、 i)アル ドール付加体を酸と処理する方法 (例えば、「日本化学会編第 4版実験化学講座 (第 19卷)有機合成 [1]」、丸善株式会社、 1992年、 p. 194— 196に記載）、 ii)アルド一 ル付カ卩体のアルコール基をスルホン酸エステル基、あるいはハロゲン原子等の脱離 基に変換後、塩基と処理する方法 (例えば、「日本ィ匕学会編第 4版実験化学講座 (第 19卷)有機合成 [1]」、丸善株式会社、 1992年、 p. 198— 205に記載）が挙げられる 。反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は 慣用のクロマトグラフィー技術または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くこ とがでさる。
また、例えば塩基性条件でィ匕合物（10a)、化合物（10b)、化合物（10c)または化 合物（lOd)の酸性水素と、カルボニル化合物（6a' )の酸素原子とを脱水縮合するこ とで効率よく式 (I)の化合物を得ることもできる。（例えば、 H. O. House. 「Modern synthetic reactions」、 W. A. Benjamin^ Inc. 、 1972年、 p629— 653【こ §己¾ ) o本反応で使用する塩基としては、好ましくは、例えばピぺリジン、ピロリジン、ナトリ ゥムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムターシャリーブトキシド、水素化ナトリウム 、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、 炭酸カルシウム、炭酸セシウム、 n—ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ビ ス（トリメチルシリル)アミドリチウム、ビス（トリメチルシリル)アミドナトリウム等が挙げられ る。塩基の当量は、使用する塩基、出発原料および溶媒によって異なり、限定される ものではない。本反応に用いる溶媒としては、出発原料および塩基によって異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが 、好ましくは、例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシ レン、メタノール、エタノールまたはターシャリーブチルアルコール等が挙げられる。 反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに 足りる温度とすべきであり、好ましくは— 78°C〜150°Cである。好ましい反応条件で は、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で 監視できる。
[0185] [カルボニル化合物（6a，）の調製]
カルボニル化合物（6a' )は、例えば、前記記載のカルボニル化合物（6a)と同様の 手法で調製できる。
[0186] [化合物（10a)、化合物（10b)、化合物（1 lc)およびィ匕合物（1 Id)の調製]
化合物（10a)、化合物（10b)、化合物（11c)および化合物（l id)は、市販されて いる力または当業者に公知の手法で調製できる。好ましくは、例えば塩基性条件下 で R1基を二級アミド窒素に導入することで効率よく調製できる Ci. A. Campbellら， 「J . Org. Chem.」、 1995年、 60卷、 p. 4602— 4616を参照）。
[0187] [一般的製造法 7]
本発明に係る一般式 (I)の化合物の代表的な [一般的製造法 7]につ 、て以下に 説明する。 [0188] [化 61]
Figure imgf000132_0001
(lie) (lid)
[式中、 Ar は前記の意
Figure imgf000132_0002
味を有する。 ]
[0189] 上記反応式は、化合物（11a)、化合物（l ib)、化合物（11c)または化合物（l id) を出発原料として、前記記載のカルボ-ルイ匕合物（6a' )と共に前記 [工程 2— 2]に 従 、、一般式 (I)の化合物を製造する方法の一例を表したものである。
[0190] [化合物（1 la)、化合物（1 lb)、化合物（1 lc)およびィ匕合物（1 Id)の調製]
化合物（11a)、化合物（l ib)、化合物（11c)および化合物（l id)は、市 ON販されて いる力または、当業者に公知の手法で調製できる。好ましくは、対応するラタタム化合 物を出発原料として、当業者公知の方法 (例えば、「日本化学会編第 4版実験化学 講座 (第 19卷)有機合成 [1]」、丸善株式会社、 1992年、 p430— 438に記載)でノヽ ロゲン化後、アルキルホスファイトを用いた Arbuzov反応（例えば、「Chemical Rev iewj , 1981年， 81卷， 415頁を参照）、あるいは金属ホスホナイトを用いた Becker 反応 (例えば、「Journal of the American Chemical SocietyJ , 1945年， 6 7卷， 1180頁を参照)等で調製することができる。または、塩基存在下、ラタタム化合 物とクロ口ホスフェイトから調製することもできる（例えば、「journal of Organic C hemistryj , 1989年， 54卷， 4750頁を参照）。
[0191] また、上記ハロゲンィ匕されたラタタムに対し、トリアリールリン (例えばトリフエニルホス フィン等）を反応させた後、塩基存在下に化合物（6a' )との Wittig反応に付す事によ つても、一般式 (I)の化合物を製造することができる。
[0192] [一般的製造法 8]
本発明に係る一般式 (I)の化合物の代表的な [一般的製造法 8]につ 、て以下に 説明する。
[0193] [化 62]
Figure imgf000133_0001
[式中、 Ar、 Ar、 X、 R1 R2、 R'、 Z、 Z、 Z、 L、 Wおよび Vは前記の意味を有
1 2 1 3 4 5 3 1 2 し、 Lは前記置換基群 A4から選択される基を示す。 ]
6
[0194] 上記反応式は、ホスホン酸エステルイ匕合物（12)を前記記載のカルボニル化合物（ 6a' )と共に [工程 2— 2]に従い化合物（13)に変換後、前記 [工程 1— 1]および [ェ 程 1 2]の二工程でアミドィ匕合物（14)へ導き、 [工程 5— 1 ]の環化反応で本発明に 係る一般式 (I)の化合物を得る、製造法の一例である。
置換基 Lまたは Vは各工程で効率よく反応が進行する為に、当業者に公知の手
6 2
法で適宜修飾することも好ましい。例えば L
6が保護された水酸基である場合、脱保 護した後に、水酸基を当業者に公知の方法で脱離基 (例えばスルホネート基、ハロゲ ン基等）に変換する事ができる。
[0195] [化合物（12)の調製] 化合物（12)は、市販されている力または、当業者に公知の手法で調製できる。好 ましくは、例えば前記ホスホン酸ィ匕合物（9a)を [工程 3— 1]と同様の方法で、化合物 (8d)と反応させることで調整できる。あるいはエステル化合物（9c ' )を [工程 3— 3] の反応に付すことでも調製できる。
[0196] [化合物 (8d)の調製]
化合物（8d)は、市販されている力または、当業者に公知の手法で調製できる。
[0197] [化合物 (9c' )の調製]
化合物（9 ）は、市販されている力または、当業者に公知の手法で調製できる。巿 販されて ヽな ヽ場合、例えば対応するカルボン酸化合物を公知の技術で保護反応 に供することで得ることができる（例えば T. W. Green. 「Protective Groups in Organic Synthesis] , John Wiley & Sons. Inc.、 1981年を参照）。
[0198] [化合物（13)の調製]
化合物（13)は、例えばホスホン酸エステル（12)とカルボニル化合物（6a' )とを [ェ 程 2— 2]の反応に付すことで製することができる。または、エステルイ匕合物（9c' )を力 ルポニル化合物（6a' )と [工程 4 1]と同様の反応に付すことでも、調製できる。
[0199] [化合物（14)の調製]
化合物（13)は、例えばィ匕合物（13)を [工程 1— 1]に従い脱保護した後、カルボン 酸とアミン (3b)とを [工程 1— 2]のアミド化反応に付す事で、調整できる。
[0200] [ァミン化合物（3b)の調製]
アミンィ匕合物（3b)は、市販されている力または、当業者に公知の手法で調製できる 。好ましくは、例えば前記 [アミンィ匕合物（3)の調製]と同様の手法で調製することが できる。
[0201] [化合物（14)から化合物 (I)への変換]
化合物（14)から化合物 (I)への閉環反応 [工程 5— 1]は、出発原料により異なるが 、当業者に公知の方法で行える。例えば、 Lがスルホネート基あるいはハロゲン基の
6
場合、塩基性条件下に閉環することが出来る。塩基としては特に限定されないが、水 素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリーブトキシド、水酸化リチウム等 が好ましぐまたィ匕合物（14)に対し 1. 0〜1. 5当量用いる事が好ましい。反応溶媒 としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定され ないが、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジォキサ ン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、 トルエン等が挙げられる。もしくは混合溶媒を用いる事ができる。必要に応じて、反応 液へ沃化ナトリウムを添加することもできる。反応温度は、好ましくない副生物の生成 を促進することなく反応を完結させる温度とすべきであり、好ましくは 20°C〜室温 である。反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生 成物は慣用のクロマトグラフィー技術または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術 で除くことができる。
[0202] [一般的製造法 9]
本発明に係る一般式 (I)の化合物の代表的な [一般的製造法 9]につ 、て以下に 説明する。
[0203] [化 63]
Figure imgf000135_0001
[式中、 Ar、 Ar、 X、 R1, R2、 R7、 Z、 Z、 Zおよび Vは前記の意味を有し、 Lは
1 2 1 3 4 5 2 6 前記置換基群 A4から選択される基を示す。 ]
[0204] 上記反応式は、前記エステル化合物（13)とアミンィ匕合物（3b)とを [工程 5— 2]で 化合物（15)へ変換し、エステルを前記 [工程 1 1]で脱保護後、前記 [工程 1 2] で分子内アミド結合を形成して、本発明に係る一般式 (I)の化合物を得る、製造法の 一例である。
[0205] [化合物（15)の調整]
エステルイ匕合物（13)から化合物（15)へのアミノ化反応 [工程 5— 1]は、出発原料 により異なるが、当業者に公知の方法で行える。 i)例えば Lがスルホネート基あるい
6
はハロゲン基の場合、塩基性条件下にアミノ化することが出来る。塩基としては特に 限定されないが、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等が好ましぐ化合 物（13)に対し 1. 0〜3. 0当量用いる事が好ましい。反応溶媒としては、反応を阻害 せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、テトラヒドロフ ラン、ジォキサン等のエーテル系溶媒、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチ ルスルホキシド等が挙げられる。必要に応じて沃化ナトリウムを添加することもできる。 反応温度は、好ましくな 、副生物の生成を促進することなく反応を完結させる温度と すべきであり、好ましくは室温力も溶媒の還流温度である。 ii)例えば Lがカルボ-ル
6
基の場合、公知の還元的ァミノ化反応を用いる事ができる（例えば「日本ィ匕学会編第 4版実験化学講座 (第 20卷)有機合成 [11]」、丸善株式会社、 1992年、 p. 300— 30 2に記載)。反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない 副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または Zおよび結晶化等当業者に公知の 技術で除くことができる。
[0206] 以下に本発明の一般式 (VIII)の化合物の製造方法について説明する。
一般式 (VIII)
[0207] [化 64]
Figure imgf000136_0001
[式中、 Ar 、 R15、 Rlb、 R17、 R , X および Arは前記と同じ意味を示す。 ]で表さ la la 5
れる化合物は、例えば以下の [一般的製造法 10]ないし [一般的製造法 11]等の方 法に従って合成される。なお、都合よく本発明の化合物を製造するにあたり各工程で 好適な当業者に公知の保護基（例えば、 T. Greeneら、「Protective Groups in Organic Synthesis] (John Wiley & Sons. Inc.、ニューヨーク、 1981年を参 照）を選定し適宜保護反応工程及び脱保護反応工程を含むことは ヽうまでもな ヽ。
[0208] [一般的製造法 10]
本発明に係る一般式 (VIII)の化合物の代表的な [一般的製造法 10]につ 、て以 下に説明する。 [0209] [化 65]
]
Figure imgf000137_0001
[式中、 Ar 、 Ar、 R15、 Rlb、 R17、 R18および X (該 X が水酸基を含む場合保護基 la 5 la la
を有してもよい）は前記と同じ意味を示す。 ]
[0210] 上記 [一般的製造法 10]はアルデヒドィ匕合物（21)と、アルデヒド化合物（1)に対し て 1. 0- 3. 0当量のォキソモルホリン化合物（22a)を [工程 6— 1]でアルドール反応 に付し、アルドール付加体 (23)に変換後、脱水反応に付し、一般式 (VIII)の化合 物を製造する方法の一例である。
[0211] [アルドール付加体（23)の調製]
アルドール付加体（23)は、例えばアルデヒドィ匕合物（21)とラタタム化合物（22a)を [工程 6— 1]に従い調製することができる。すなわち、「工程 1— 1」のアルドール反応 は、出発原料によって異なるが、本反応の条件であれば特に限定はされず、当業者 に公知の手法 (例えば「日本化学会編第 4版実験化学講座 (第 20卷)有機合成 [II]」 、丸善株式会社、 1992年 7月、 p. 94— 100に記載)を用いることができる。例えば、 (i)ォキソモルホリン化合物（22a)を、 1. 0- 5. 0当量の塩基によって、アルカリ金属 エノラートとした後、アルデヒド化合物（21)と反応させる手法 (例えば「日本化学会編 第 4版実験化学講座 (第 20卷)有機合成 [Π]」、丸善株式会社、 1992年、 p. 97— 9 8に記載）、（ii)ォキソモルホリン化合物（22a)を、 1. 0- 5. 0当量の塩基によってァ ルカリ金属エノラートとし、ハロゲンィ匕ケィ素試薬 (好ましくは、トリメチルクロロシランま たはターシヤリブチルジメチルクロロシラン等）と反応させ、ー且シリルェノールエーテ ルとした後、ルイス酸存在下 (例えば、 4塩ィ匕チタン、 4塩ィ匕すずまたは 3フッ化ホウ素 等）にアルデヒド化合物 (21)と反応させる手法 (例えば「日本化学会編第 4版実験化 学講座 (第 20卷)有機合成 [11]」、丸善株式会社、 1992年、 p. 96— 97に記載)等 が挙げられる。ォキソモルホリンィ匕合物（22a)をアルカリ金属エノラートに変換する塩 基としては、例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル)アミド 、セカンダリープチルリチウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウムまたはナトリウムメトキ シド、カリウムターシヤリブトキシド等が挙げられる力 リチウムジイソプロピルアミドおよ びセカンダリーブチルリチウムが好ましい。使用する溶媒は、反応を阻害せず出発原 料をある程度溶解する溶媒であれば得に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、 1, 2 ジメトキシェタン、 1, 4 ジォキサンまたはジェチルエーテル等のエーテル系 溶媒、あるいはトルエン、ベンゼン等の非極性溶媒またはその混合溶媒を用いること ができる。反応温度は好ましくな ヽ副生成物の形成を促進することなく反応を完結さ せるのに足る温度とすべきであり、好ましくは— 78°C力も室温である。好ましい反応 条件では、この反応は 0. 5時間か 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグ ラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、 抽出操作または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[アルドール付加体（23)から一般式 (VIII)への変換]
一般式 (VIII)の化合物へは、アルドール付加体（23)を [工程 6— 2]の脱水反応に 付すことで変換できる。すなわち、 [工程 6— 2]の脱水条件は、出発原料によって異 なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公 知の手法 (例えば、「日本ィ匕学会編第 4版実験化学講座 (第 19卷)有機合成 [1]」、丸 善株式会社、 1992年、 p. 194— 226に記載)を用いることができる。好ましくは、例 えば、 i)アルドール付加体（23)を酸と処理する方法 (例えば、「日本化学会編第 4版 実験化学講座 (第 19卷)有機合成 [1]」、丸善株式会社、 1992年、 p. 194— 196に 記載）、 ii)アルドール付加体（23)のアルコール基をスルホン酸エステル基、あるいは ハロゲン原子の脱離基に変換後、塩基と処理する方法 (例えば、「日本化学会編第 4 版実験化学講座 (第 19卷)有機合成 [1]」、丸善株式会社、 1992年、 p. 198- 205 に記載）が挙げられる。 [0213] i)の場合、使用する酸は出発原料によって異なり、特に限定されるものではないが ,例えば、アルドール付加体（23)に対して 0. 1— 10当量の塩酸、硫酸、リン酸、硫 化水素カリウム、シユウ酸、パラトルエンスルホン酸、 3フッ化ホウ酸エーテル錯体、塩 化チォニル、酸ィ匕アルミナ等が用いられる。また場合によっては、酸とピリジン等の有 機塩基との組み合わせが反応速度、反応収率を向上させることがある。溶媒としては 、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒であれば特に限定されな 、が、 例えばトルエン、ベンゼン等の無極性溶媒、アセトン、ジメチルスルホキシド、へキサ メチルホスホロアミド等の極性溶媒、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒および水、また はその混合溶媒が用いられるが、無溶媒で行うこともある。反応温度は、好ましくない 副生成物の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであり 、好ましくは、例えば室温〜 200°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 0. 5 時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる 。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび 結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0214] ii)の場合、脱離基として例えばメタンスルホン酸エステル基、パラトルエンスルホン 酸エステル基、塩素基、臭素基等が挙げられる。第一工程のアルコール基を脱離基 へ変換する手法は、出発原料によって異なり、当業者公知の方法を用いることができ る。例えば、アルドール付カ卩体（23)に対して 1. 0-2. 0当量のメタンスルホン酸クロ リド、パラトルエンスルホン酸クロリド等のスルホン酸エステル化剤、もしくはアルド一 ル付加体（23)に対して 1. 0— 10当量の塩化チォ -ル等のハロゲン化剤などを用い ることができる。必要に応じて、塩基を添加する事もできる。溶媒としては、反応を阻 害しないものであれば特に限定されないが、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、トル ェン等の無極性溶媒、テトラヒドロフランもしくはエチレングリコールジメチルエーテル 等のエーテル系溶媒またはそれらの混合溶媒が用いられる。反応温度は、好ましく ない副生成物の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきで あり、例えば— 78°C〜溶媒の還流温度である力 好ましくは— 78°C〜室温である。 望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結 晶化等当業者に公知の技術で除くことができるが、粗体のまま次工程の脱離反応に 用いることちでさる。
第 2工程である脱離反応は、例えばアルドール付加体（23)に対して 0. 1— 10当 量の塩基を用いて行われる。塩基としては、例えばジァザビシクロウンデセン、ピリジ ン、トリェチルァミン等の有機塩基、水酸ィ匕テトラブチルアンモ -ゥム等の 4級アンモ -ゥム塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシヤリブトキシド等のアルコールのアルカリ 金属塩、水酸ィ匕ナトリウム等のアルカリ金属水酸ィ匕物、炭酸リチウム、炭酸カリウム等 のアルカリ金属炭酸塩またはリチウムジイソプロピルアミド等の有機金属試薬等を用 いることができる。溶媒としては、反応を阻害せず出発原料がある程度溶解する溶媒 であれば特に限定されないが、例えば塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、トルエン等 の無極性溶媒、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性 溶媒、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサンもしくはエチレングリコールジメチルエー テル等のエーテル系溶媒またはその混合溶媒が用いられる。また、ピリジン等の有機 塩基を溶媒として用いることも可能である。反応温度は、好ましくない副生成物の形 成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例 えば 78°C〜溶媒の還流温度である。好ましい反応条件ではこの反応は、 1時間か ら 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ま しくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化 等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0215] [アルデヒドィ匕合物（21)の調製]
[0216] [化 66]
Figure imgf000141_0001
fony I
Figure imgf000141_0002
(25b)
[式中、 Ar は前記と同じ意味を示し、 L はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ
la 11
素原子、トリフレート等のスルホネート基、トリアルキルすず基、ボロン酸もしくはボロン 酸エステル基を、 L はメチルエステル等の C1— C4アルコキシカルボ-ル基もしくは
17
シァノ基を、 R31は CI— C6アルキル基を、 R32および R33は水素もしくは CI— C6アル キル基を示す]
[0217] アルデヒドィ匕合物（21)は、出発原料によって異なる力 当業者にとって公知の技術 で得る事ができる。例えば上記反応に示すように調製できるが、これに限定されるも のではない。すなわち、アルデヒドィ匕合物（25a)と前記化合物 (4a)を [工程 2—1]の 反応に付す事で得る事ができる。また、ニトロ化合物（25c)を出発原料に、 [工程 2— 3]の還元反応に付し、 [工程 2— 4]の環化反応に付した後、アルデヒドに変換する [ 工程 2— 5]を行うことでも得る事ができる。あるいは、化合物（25d)と前記化合物 (4a )を [工程 2—1]の反応に付した後、 [工程 2— 5]を行うことでも得る事ができる。
[0218] アルデヒドィ匕合物（25a)、ニトロ化合物（25c)および化合物（25d)は、市販されて V、る力、あるいは当業者に公知の方法で容易に調製する事ができる。
[0219] [ォキソモルホリンィ匕合物（22a)の調製]
[0220] [化 67]
Figure imgf000142_0001
(25b)
[式中、 5、！^16、1^7、1^8、 および Ar は前記と同じ意味を、 R32は水素原子また la 5a
は CI 5アルキレン基 [該 C1 5アルキレン基は、 1な!、し 3の水酸基 (該 R32が水酸 基を含む場合保護基を有してもょ ヽ）または C1— 6アルキル基で置換されてもょ ヽ] を、 L および L は、塩素原子あるいは臭素原子を示す]
13 14
[0221] 上記反応式はォキソモルホリン化合物（22a)の調製法の一例を示すものである。
すなわち、 i)市販されている力または当業者公知の方法を用いて調製したアミンィ匕合 物（25a)を出発原料として、 [工程 7— 1]に従い化合物（25c)に変換後、 [工程 7— 2 ]でォキソモルホリン環を構築する方法、または、 ii)市販されている力または当業者 公知の方法を用いて調製した化合物（25b)とカルボニル化合物（25e)とを、 [工程 7 3]に従 ヽ化合物（25c)へ変換後、 [工程 7— 2]でォキソモルホリン環を構築する 方法を示すものである。
[0222] [化合物（25a)の調製]
アミンィ匕合物（25a)は、市販されている力または当業者公知の方法を用いて調製 できる。市販されていない場合、例えば文献記載の当業者公知の手法 (例えば、「日 本化学会編新実験化学講座 (第 14卷)有機化合物の合成と反応 [III]」、丸善株式 会社、 1978年、 p. 1332— 1399を参照）で調製できる。例えば (i)対応するカルボ ニル誘導体を還元的ァミノ化反応にて化合物（25a)へと変換する方法、または (ii) 対応するカルボ-ル誘導体をアルコール誘導体へ還元後、当業者に公知の置換反 応に付しアミン等価体 (好ましくは例えばアジト基、イミド基など)を経て、当業者に公 知の変換反応で化合物（25a)を調製する手法、 (iii)対応するカルボニル誘導体を ォキシム誘導体へ変換後、当業者に公知の還元反応にて調製する手法または (iv) 対応するォレフイン化合物を酸化反応でアルコール誘導体へと変換し、当業者に公 知の置換反応に付しアミン等価体 (好ましくは例えばアジト基、イミド基など）を経て、 当業者に公知の変換反応で化合物 (25a)を調製する手法、などが挙げられ、前記 [ ァミン化合物（3)の調製]の合成法に準じて効率よく得る事ができる。また、化合物（2 5a)は光学活性体として市販されているもの、あるいは当業者に公知の手法で光学 活性体として調製したもの（例えば、「Angew. Chem. Int. Ed.」2003年、 42卷、 p 5472- 5474, 「Tetrahedron」 1999年、 55卷、 p7555— 7562および「Chem. R ev」、 1994年、 94卷、 p2483— 2547, 「Tetrahedron Letters」、 1996年、 37卷 、 p3219— 3222等を参照）を用いることができ、本原料を出発原料とすることで、光 学活性ィ匕合物として本発明の化合物を調製することもできる。
[0223] [ォキシランィ匕合物（25d)の調製]
ォキシラン化合物（25d)は、市販されている力または当業者公知の方法を用いて 調製できる。市販されていない場合、例えば文献記載の当業者公知の手法 (例えば 、「日本化学会編新実験化学講座 (第 14卷)有機化合物の合成と反応 [1]」、丸善株 式会社、 1977年、 p. 567— 611を参照)）で調製できる。また、化合物（25d)は光学 活性体として市販されているもの、あるいは当業者に公知の手法で光学活性体として 調製したもの (f列えば、 K. B. 311& 1655ら「じ011^ 6]16115 6 Organic Synthesi s」、 B. M. Trost, Pergamon, 1991年、 7卷、 3— 2章を参照）を用いることができ、 本原料を出発原料とすることで、光学活性化合物として本発明の化合物を調製する ことちでさる。
[0224] [化合物（25a)から化合物（25c)への変換]
[工程 7—1]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定さ れず、当業者公知の方法を用いることができる。好ましくは、例えばアミンィ匕合物（25 a)と、化合物（25a)に対して 1. 0— 10当量のォキシランィ匕合物（25d)とを用いた、 ァミンによるエポキシドの開環反応が挙げられる。必要に応じて、反応液へ三フッ化 ほう素、チタンテトライソプロポキシド、過塩素酸リチウム等のルイス酸を添加する（例 えば、、「Synthesis」、 2004年、 10卷、 pl563— 1565を参照）こと力 Sできる。使用す る溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒であれば特に限定さ れるものではないが、例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶 媒、あるいは塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタンもしくはクロ口ホルム等のハロゲン化 溶媒、トルエン、キシレン等の非極性溶媒もしくはその混合溶媒を用いることができる 。または、無溶媒でも良好な結果を与えることもある。反応温度は好ましくない副生成 物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましく は、例えば室温から 300°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 0. 5時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望まし くない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化等 当業者に公知の技術で除くことができる。
[0225] [化合物（25f)の調製]
市販されている力または当業者公知の方法を用いて調製できる。好ましくは、例え ばクロロアセチルクロライド、ブロモアセチルブロマイド等が挙げられる。
[0226] [化合物（25c)力 ォキソモルホリン化合物（22a)への変換]
[工程 8— 2]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定さ れず、当業者公知の方法で行うことができる。例えばィ匕合物（25c)と、化合物（25c) に対して 1. 0— 10当量の化合物（25f)とを有機溶媒と塩基性水溶液の 2相系反応 溶媒で、激しく攪拌することで都合よく反応が進行する。有機溶媒としては、反応を阻 害せず出発原料をある程度溶解する溶媒であれば特に限定されな 、が、例えばジ ェチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、 1, 2—ジクロ口エタンもしくはク ロロホルム等のハロゲンィ匕溶媒またはトルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒を用 いることができる。好ましくはハロゲン系溶媒である。塩基性水溶液としては、例えば 水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは 炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属塩の水溶液を用いることができる。反応温度は 好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とす べきであり、好ましくは、例えば 78°Cから室温であり、好ましくは氷冷から室温であ る。好ましい反応条件では、反応は 0. 5時間から 24時間で完了し、反応の進行は公 知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグ ラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くことが できる。
また、例えばィ匕合物（25c)と、化合物（25c)に対して 1. 0— 10当量の化合物（25f )とを、塩基存在下に有機溶媒中で混合することで都合よく反応が進行することもある 。用いる塩基としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、例えば 水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは 炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属塩、ジァザビシクロウンデセン、ピリジン、 4-N, N—ジメチルァミノピリジン、トリェチルァミン等の有機塩基を用いることができる。塩 基の量は、化合物（25c)に対して 2. 0—10当量用いる事が好ましい。使用する溶媒 は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒であれば特に限定されるもの ではないが、例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、塩ィ匕 メチレン、 1, 2—ジクロロェタンもしくはクロ口ホルム等のハロゲン化溶媒またはトルェ ンもしくはキシレン等の非極性溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくな 、副 生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好 ましくは、例えば— 78°Cから室温である。好ましい反応条件では、この反応は 0. 5時 間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。 望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結 晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[化合物（25b)の調製]
化合物（25b)は、市販されている力または当業者公知の方法を用いて調製できる 。市販されていない場合、例えば文献記載の当業者公知の手法 (例えば、「日本ィ匕 学会編新実験化学講座 (第 14卷)有機化合物の合成と反応 [III]」、丸善株式会社、 1978年、 p. 1332— 1399を参照）で調製できる。また、化合物（25b)は光学活性 体として市販されているもの、あるいは当業者に公知の手法で光学活性体として調製 したもの（例えば、「Tetrahedron Letters] , 1996年、 37卷、 ρ3219— 3222を参 照)を用いることができ、本原料を出発原料とすることで、光学活性ィ匕合物として本発 明の化合物を調製することもできる。 [0228] [カルボニル化合物（25e)の調製]
カルボニル化合物（25e)は、市販されているカゝまたは当業者公知の方法を用いて 調製できる。市販されていない場合、例えば文献記載の当業者公知の手法 (例えば 、「日本化学会編新実験化学講座 (第 14卷)有機化合物の合成と反応 [11]」、丸善株 式会社、 1977年、 p. 633— 875を参照）で調製できる。
[0229] [化合物（25b)から化合物（25c)への変換]
[工程 7— 3]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定さ れず、当業者公知の方法を用いる事ができる。例えばィ匕合物（25b)とカルボ-ルイ匕 合物（25e)の還元的ァミノ化反応 (例えば「日本化学会編新実験化学講座 (第 14卷 )有機化合物の合成と反応 [111]」、丸善株式会社、 1978年、 p. 1380— 1384に記 載）が挙げられる。例えば、カルボニル化合物（25e)と 0. 5— 5. 0当量の化合物（25 b)とを、例えば (i)塩酸もしくは硫酸等の典型的無機酸、メタンスルホン酸、パラトル エンスルホン酸もしくはカンファースルホン酸等の有機酸またはピリジ-ゥムもしくは —トルエンスルホネート等の有機酸塩類などの酸触媒 (好ましくは例えば 0. 01— 0. 5当量)の存在下加熱還流による脱水反応に付して得られるィミン誘導体を、イミン誘 導体に対して 1. 0—10当量の水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリ ゥム等の金属水素化物で還元し所望のァミン誘導体を得る手法 (ϋ)チタニウムテトラ イソプロボキシドのルイス酸触媒 (好ましくは例えば 0. 01 -0. 5当量）の存在下、テト ラヒドロフラン等の不活性溶媒中で処理後、 1. 0—10当量の水素化ほう素ナトリウム 等の金属水素化物で還元し所望のァミン誘導体を得る手法 (iii) 1. 0— 10当量の酢 酸または塩酸などの酸性物質を添カ卩した、ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロエタン、テト ラヒドロフラン、メタノールまたはエタノール等の不活性溶媒中で、 1. 0—10当量のト リアセトキシ水素化ほう素ナトリウムまたはシァノ水素化ほう素ナトリウムの金属水素化 物で還元し所望のァミン誘導体を得る手法、などを用いる事ができる。反応温度は、 出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくない副生成物の形成 を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例え ば室温から 100度である。好ましい反応条件では、この反応は 0. 5時間から 24時間 で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副 生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化等当業者 に公知の技術で除くことができる。
[0230] [一般的製造法 11]
本発明に係る一般式 (VIII)の化合物の代表的な [一般的製造法— 11]につ 、て 以下に説明する。
[0231] [化 68]
Figure imgf000147_0001
[式中、 Ar 、 Ar、 R , Rlb、 R"、 R18および X は前記と同じ意味を、 Wは、ジェチ
la 5 la 5
ルホスホ-ル基等の亜リン酸エステル基、トリフエ-ルホスホ-ゥムブロミド等のホスホ ニゥム塩、トリメチルシリル基等のシリル基またはカルボキシル基を示す。 ]
[0232] 上記 [一般的製造法 11]はアルデヒドィ匕合物（21)とォキソモルホリンィ匕合物（22b) を [工程 8— 1]の縮合反応に付し、一般式 (VIII)の化合物を製造する方法の一例を 表したものである。
[0233] [一般式 (VIII)の化合物への変換]
[工程 8— 1]の縮合反応は、出発原料によって異なる力 本反応様の条件であれ ば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができ、例 ば、 Wittig反 J j 、 Horner— Emmonsij 心、 Peterson反 J^、、または Knoevenage 1反応 (例えば、「日本化学会編第 4版実験化学講座 (第 19卷)有機合成 [1]」、丸善 株式会社、 1992年、 p. 57— 85または H. O. House. 「Modern synthetic rea ctions」、W. A. Benjamin, Inc.、 1972年、 p629— 653に記載）等力 ^好まし!/ヽ。
[0234] Wittig反応は、好ましくは、例えば、化合物（22b) (ここにおいて、 Wはホスホ-ゥ
5
ム塩）とアルデヒドィ匕合物（21)に対し、 1. 0— 5. 0当量の塩基を用いて行う。本反応 では、化合物（22b)と塩基をまず処理し、リンイリドを形成させた後、アルデヒド体 (21 )を加える方法、あるいは、化合物（22b)とアルデヒド化合物（21)の共存下、塩基を 加える方法がある。本反応は、操作性'攪拌効率の観点力 溶媒の存在下に行うこと が好ましぐ用いる溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を 阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましく は、例えば、ニトロメタン、ァセトニトリル、 1—メチル 2—ピロリドン、 N, N ジメチル ホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、あるいは、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタン等のエーテノレ系溶媒、あるいは、ベンゼン、ト ルェン、キシレン等の無極性溶媒、あるいは、エタノール、メタノール等のアルコール 系溶媒、あるいは、クロ口ホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、あるいは水等が あげられ、場合によっては、これらの混合溶媒が用いられる。使用する塩基としては、 出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のァ ルカリ金属水酸化物、あるいは、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、あるいは、 ナトリウムメトキシド、カリウムターシヤリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、 あるいは、トリェチルァミン、ピリジン、ジァザビシクロノネン等の有機塩基、あるいは、 ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、あるいは、水素化ナトリウ ム等の水素化アルカリ金属等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の 形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、 — 78〜150°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1時間から 24時間で完了 し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物 は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化等当業者に公知 の技術で除くことができる。
Horner— Emmons反応は、好ましくは、例えば、化合物（22b) (ここにおいて、 W
5 は亜リン酸エステル基）とアルデヒド化合物（21)に対し、 1. 0- 5. 0当量の塩基を用 いて行う。本反応では、化合物（22b)と塩基をまず処理し、ホスホナートカルバニォ ンを形成させた後、アルデヒド体（21)をカ卩える方法あるいは、化合物（22b)とアルデ ヒド化合物（21)の共存下、塩基を加える方法がある。本反応は、操作性 ·攪拌効率 の観点力 溶媒の存在下に行うことが好ましぐ用いる溶媒としては、出発原料、使用 する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであ れば特に限定されないが、好ましくは、例えば、 1—メチル—2—ピロリドン、 N, N— ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、あるいは、テトラヒドロフラ ン、 1, 4—ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、あるいは、ベン ゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、あるいは、エタノール、メタノール等のアル コール系溶媒、あるいは水等があげられ、場合によっては、これらの混合溶媒が用い られる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、水酸ィ匕 ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸ィ匕物、あるいは、炭酸ナトリウム等の アルカリ金属炭酸塩、あるいは、ナトリウムメトキシド、カリウムターシヤリブトキシド等の アルコールのアルカリ金属塩、あるいは、トリェチルァミン、ピリジン、ジァザビシクロノ ネン等の有機塩基、あるいは、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機 金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、あるいは、ナトリウムアミド等のアル カリ金属アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を 促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、 - 78 〜150°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1時間から 24時間で完了し、反 応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくな 、副生成物は慣 用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化等当業者に公知の技 術で除くことができる。
Peterson反応は、好ましくは、例えば、化合物（22b) (ここにおいて、 Wはシリル
5 基）とアルデヒドィ匕合物（21)に対し、 1. 0- 5. 0当量の塩基を用いて行う。本反応で は、化合物（22b)と塩基をまず処理し、 aーシリル力ルバ-オンを形成させた後、ァ ルデヒド体（21)をカ卩える方法、あるいは、化合物（22b)とアルデヒドィ匕合物（21)の 共存下、塩基を加える方法がある。本反応は、操作性'攪拌効率の観点から溶媒の 存在下に行うことが好ましぐ用いる溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異 なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定さ れないが、好ましくは、例えば、 1—メチル—2—ピロリドン、 N, N—ジメチルホルムァ ミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、あるいは、テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、あるいは、ベンゼン、トルエン、キ シレン等の無極性溶媒、あるいは、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、あ るいは水等があげられ、場合によっては、これらの混合溶媒が用いられる。使用する 塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕 リチウム等のアルカリ金属水酸ィ匕物、あるいは、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸 塩、あるいは、ナトリウムメトキシド、カリウムターシヤリブトキシド等のアルコールのアル カリ金属塩、あるいは、トリェチルァミン、ピリジン、ジァザビシクロノネン等の有機塩基 、あるいは、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、あるいは、水 素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、あるいは、ナトリウムアミド等のアルカリ金属 アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進する ことなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、 78〜150°C である。好ましい反応条件では、この反応は 1時間から 24時間で完了し、反応の進 行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくな 、副生成物は慣用のクロ マトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除く ことができる。
[0237] Knoevenagel反応は、例えば化合物（6) (ここにお!/、て、 Wはカルボキシル基）と
5
アルデヒドィ匕合物（21)に対し、 0. 1 - 1. 0当量の塩基を用いて行う。本反応で使用 する塩基としては、好ましくは、例えばピぺリジン、ピロリジン、ジメチルァミン、 N—メ チルァ-リン等が挙げられる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料および塩基に よって異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に 限定されないが、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン 、ピリジン、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度は好ましくない副生成物 の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましく は室温〜 150°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し、 反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。
[0238] [ォキソモルホリンィ匕合物（22b)の調製 1]
[化 69]
Figure imgf000150_0001
(22a) [式中、 Ar 、 Ar、 R15、 Rlb、 R17、 R18および X は前記と同じ意味を、 Wはジェチ la 5 la 5
ルホスホ-ル基等の亜リン酸エステル基、トリフエ-ルホスホ-ゥムブロミド等のホスホ ニゥム塩、トリメチルシリル基等のシリル基またはカルボキシル基を示す。 ]
[0239] 上記 [工程 9— 1]は、ォキソモルホリンィ匕合物（22b)を調製する一例を示したもの である。 [工程 9— 1]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に 限定されず、当業者公知の方法を用いることができる。好ましくは、例えば (i)Wittig 試薬（22b) (ここにおいて、 Wはホスホ-ゥム基）は、ォキソモルホリン化合物（22a)
5
を当業者公知の方法 (例えば、「日本化学会編第 4版実験化学講座 (第 19卷)有機 合成 [1]」、丸善株式会社、 1992年、 p. 430-438, 「J. Org. Chem.」1993年、 5 8卷、 p3384— 3386に記載)でノヽロゲンィ匕後、トリアリールホスフィンと反応する手法 (例えば、「Organic ReactionJ , 1965年， 14卷， 270頁を参照）で調製できる。 (ii ) Horner— Emmons試薬（22b) (ここにおいて、 Wは亜りん酸エステル）は、ォキソ
5
モルホリンィ匕合物（22a)を当業者公知の方法 (例えば、「日本化学会編第 4版実験 化学講座 (第 19卷)有機合成 [1]」、丸善株式会社、 1992年、 p. 430— 438に記載 )でハロゲン化後、亜燐酸トリアルキルを用いた Arbuzov反応（例えば、「Chemical Review] , 1981年， 81卷， 415頁を参照）、あるいは金属ホスホナイトを用いた Be cker反応 (例 は、 journal of the American Chemical societyj , 1945 年， 67卷， 1180頁を参照）等で調製できる。もしくは、塩基存在下、ォキソモルホリン 化合物（22a)とクロ口ホスフェイトから調製する手法（例えば、「Journal of Organ! c ChemistryJ , 1989年， 54卷， 4750頁を参照）でも調製することもできる。（iii) P eterson試薬（22b) (ここにおいて、 Wはシリル基）は、例えば塩基存在下、ォキソモ
5
ルホリン化合物（2a)とトリアルキルシリルクロリドから調製する手法 (例えば、 rjournal of Organometallic ChemistryJ , 1983年， 248卷， 51頁を参照）で調製でき る。（iv)Knoevenagel試薬（22b) (ここにおいて、 Wはカルボキシル基）は、例えば
5
塩基存在下、ォキソモルホリン化合物（2a)と二酸化炭素から調製する手法で調製で きる。
[0240] [ォキソモルホリンィ匕合物（22b)の調製 2]
[0241] [化 70]
Figure imgf000152_0001
[式中、 Ar Ar R15 R16 R17 R18 L L Wおよび X は前記と同じ意味を la 5 13 14 5 la 有し、 R34は C 1—4アルキル基を示す。 ]
[0242] 上記反応式はォキソモルホリン化合物（22b)の調製法の一例を示したものである。
すなわち、ォキソモルホリン化合物（22b)は当業者公知の手法で調製でき、好ましく は、出発原料として前記化合物（25c)を [工程 9— 2]でィ匕合物（2c)に変換後、 [ェ 程 9 3]で調製する手法が挙げられる。
[0243] [ォキソモルホリンィ匕合物（2c)の調製]
[工程 9 2]の工程は好ましくは、例えば、（i)化合物（25c)と、化合物（25c)に対 して 1. 0—10当量の化合物（25g)とを、有機溶媒と塩基性水溶液の 2相系反応溶 媒で激しく攪拌することで都合よく反応が進行する。使用する溶媒は反応を阻害せ ずに出発原料をある程度溶解する溶媒であれば特に限定されないが、有機溶媒とし ては例えばジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロェ タンもしくはクロ口ホルム等のハロゲンィ匕溶媒またはトルエンもしくはキシレン等の非 極性溶媒、またはその混合溶媒が好ましい。塩基性水溶液としては、 2. 0以上の当 量を用いるのが好ましぐ例えば水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属塩の水溶液を 用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反 応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば 78°Cから室温で ある。（ii)化合物（25c)と、化合物（25c)に対して 1. 0- 5. 0当量の化合物（25g)と を、例えばトリェチルァミン、イソプロピルェチルァミン、ピリジンまたは 4— N, N ジ メチルアミノビリジンなどの有機ァミンなどの塩基存在下 (好ましくは例えば 2. 0- 5. 0当量）に反応させる手法も用いることができる。使用する溶媒は反応を阻害せずに 出発原料をある程度溶解する溶媒であれば特に限定されな 、が、例えばジェチルェ テル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、 1 , 2—ジクロ口エタンもしくはクロ口ホル ム等のハロゲンィ匕溶媒またはトルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒を用いること ができる。反応温度は好ましくな ヽ副生成物の形成を促進することなく反応を完結さ せるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば— 78°Cから 100°Cである。 (iii) 化合物（25c)と、化合物（25c)に対して 1. 0— 20当量の化合物（25h)とを、加熱す ることで都合よく反応が進行することもある。使用する溶媒は反応を阻害せずに出発 原料をある程度溶解する溶媒であれば特に限定されな 、が、例えばジェチルエーテ ル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、 1, 2—ジクロ口エタンもしくは 1, 2—ジクロ口 ベンゼン等のハロゲン化溶媒、トルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒、ジメチルホ ルムアミドまたは N—メチルピロリドン等の極性溶媒またはメタノール、エタノール、 2 プロパノールもしくはターシャリーブタノール等のアルコール性溶媒を用いることが でき、もしくは化合物（25h)を溶媒として用いる事もできる。反応温度は好ましくない 副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、 好ましくは、例えば 50°Cから 200°Cである。
また [工程 9 2]は、化合物（25c)と、化合物（25c)に対して 1. 0- 5. 0当量の化 合物（25i)を用い、上記記載の反応条件もしくはその組み合わせで都合よく進行す ることちある。
[0244] [化合物（25g)、 （25h)および（25i)の調製]
化合物（25g)、 (25h)および（25i)は市販されて!ヽるかあるいは当業者公知の方 法で製造される。市販されていない場合は、対応するシユウ酸誘導体を当業者に公 知の手法でエステルイ匕あるいはハロゲンィ匕することで調製できる。
[0245] [ォキソモルホリン化合物（22c)力 ォキソモルホリン化合物（22b)への変換]
[工程 9— 3]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定さ れず、当業者公知の方法を用いることができる。好ましくは、例えば (i)エステルカル ボニル部位をアルコール体に還元 (例えば、「日本ィ匕学会編第 4版実験化学講座 (第 26卷)有機合成 [VIII]」、丸善株式会社、 1992年、 p. 159— 266に記載)し、ハロ ゲン化合物に変換 (例えば、「日本化学会編新実験化学講座 (第 14卷)有機化合物 の合成と反応 [1]」、丸善株式会社、 1977年、 p. 331— 450に記載)した後、 Wittig 試薬（22b)を調製（例えば、「Organic ReactionJ , 1965年， 14卷， 270頁を参照 )するか、あるいは、（ii)得られたハロゲン化合物を、 Arbuzov反応（例えば、「Chem ical Review] , 1981年， 81卷， 415頁を参照）に付し Horner— Emmons試薬（2 2b)を調製するか、または、（iii)還元で得られたアルコール体を、トリアリルリン臭化 水素塩と反応させることで、 Wittig試薬（22b)へと変換 (例えば、「Synth. Comm un.」， 1996年， 26卷， p. 3091— 3095, 「Tetrahedron Lett.」， 2001年， 42 卷， p. 1309— 1331を参照）することもできる。
[0246] [ォキソモルホリンィ匕合物（22b)の調製 3]
[0247] [化 71]
Figure imgf000154_0001
[式中、 Ar 、 Ar、 R , Rlb、 R"、 RlQ、 R , W、 L および X は前記と同じ意味を la 5 5 14 la 有す。]
[0248] 上記反応式はォキソモルホリン化合物（22b)の調製法の一例を示したものである。
すなわち、ォキソモルホリン化合物（22b)は当業者公知の手法で調製でき、好ましく は、出発原料として前記化合物（2¾)を [工程 9— 2]でィ匕合物（25k)に変換後、 [ェ 程 9 4]で調製する手法が挙げられる。
[0249] [化合物（25k)力 ォキソモルホリン化合物（22b)への変換]
[工程 9 4]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定さ れず、当業者公知の方法をもちいることができる。好ましくは、例えば、化合物（25k) のォレフイン部位の酸ィヒ的開列反応と、分子内環化反応でへミアセタール誘導体へ と変換し、ハロゲン化合物に変換 (例えば、「日本化学会編新実験化学講座 (第 14卷 )有機化合物の合成と反応 [1]」、丸善株式会社、 1977年 11月、 p. 331— 450に記 載）し、 Wittig試薬（22b) (例えば、「Organic ReactionJ , 1965年， 14卷， 270 頁を参照）にする力 あるいは Arbuzov反応（例えば、「Chemical Review] , 198 1年， 81卷， 415頁を参照）に付し Horner— Emmons試薬（22b)とする手法が挙げ られる。または、へミアセタール誘導体をトリアリルリン臭化水素塩と反応させることで
Wittig試薬（22b) (例えば、「Synth. Commun. 」， 1996年， 26卷， p. 3091— 3095, 「Tetrahedron Lett. 」， 2001年， 42卷， p. 1309— 1331を参照）と変換 することもできる。ォレフィン部位の酸ィ匕的開列反応は出発原料によって異なるが、 本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手 法を用いることができ、例えばオゾン酸化 (例えば、「日本化学会編新実験化学講座 (第 15卷)酸化と還元 [1— 2]」、丸善株式会社、 1976年 9月、 p. 563— 603に記載） が好ま 、。好適な反応条件で酸化的開列反応と分子内環化反応が連続して進行 することもでき、化合物（22b)を調製するのに都合がよ!、。
[0250] [化合物（25k)の調製]
化合物（25k)は、化合物（2¾)と、化合物（2¾)に対して、好ましくは、例えば 1. 0 —5. 0当量の化合物（25i)を用い、上記記載の [工程 9— 2]に従って調製できる。
[0251] [化合物 (2 )の調製]
化合物（2¾)は、市販されているカゝあるいは当業者公知の方法で製造される。市販 されていない場合は、例えば R18と X
laが結合し含窒素複素環を形成する場合、ァレ 二ル基を有するァミン化合物またはスルホニルアミド化合物の金属触媒を用いた分 子内ノヽイドロアミネーシヨン反応 (例えば、「Journal of The American Chemic al Society」、 2003年， 125卷， pl l956、 「Tetrahedron Lett. 」， 1998年， 39 卷， p. 5421— 5424を参照）が好ましい。本反応は出発原料によって異なる力 本 反応様の条件であれば特に限定されず、金属触媒としては好ましくは例えば 0. 001 0. 1当量のパラジウム錯体であり、例えば酢酸パラジウム（Π)、ジクロ口ビス（トリフ ェニルホスフィン）パラジウム（Π)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0)、 ァリルパラジウムクロリドダイマーなどが挙げられる。または、好ましくは、例えば 2, 2， —ビス（ジフエ-ノレホスフイノ）一 1, 1，一ビナフチル、 1, 1，一ビス（ジフエ-ノレホスフィ ノ）フエ口センなどのリン配位子を、好ましくは、例えば 0. 001— 0. 1当量添加するこ とで都合よく反応が進行することもある。または、好ましくは、例えば 0. 001— 10当量 の塩酸または酢酸等の添加で都合よく反応が進行することもある。使用する溶媒およ び反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害 せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒が好ましぐ有機溶媒と しては、好ましくは、例えばジェチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン等のエーテル 系溶媒、塩化メチレンもしくは 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲンィ匕溶媒、トルエンもし くはキシレン等の非極性溶媒、ジメチルホルムアミドまたは N—メチルピロリドン等の 極性溶媒またはメタノール、エタノール、 2—プロパノールもしくはターシャリーブタノ ール等のアルコール性溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくな 、副生成物 の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは 、例えば 50°Cから 200°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 0. 5時間から 2 4時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましく ない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化等 当業者に公知の技術で除くことができる。
[0252] 以下に本発明の一般式 (IX)の化合物の製造方法について説明する。
一般式 (IX)
[0253] [化 72]
Figure imgf000156_0001
[式中、 Ar 、 Ar、 Z、 Rz Rz p、 qおよび rは、前記と同じ意味を示す。 ]で表され la 6 6
る化合物は、例えば以下の [一般的製造法 12]ないし [一般的製造法 15]等の方法 に従って合成される。なお、都合よく本発明の化合物を製造するにあたり各工程で好 適な当業者に公知の保護基（例えば、 T. Greeneら、「Protective Groups in O rganic Synthesis] (John Wiley & Sons. Inc.、ニューヨーク、 1981年を参 照）を選定し適宜保護反応工程及び脱保護反応工程を含むことは ヽうまでもな ヽ。
[0254] [一般的製造法 12]
本発明に係る一般式 (IX)の化合物の代表的な [一般的製造法 12]につ 、て以下 に説明する。 [0255] [化 73]
Figure imgf000157_0001
[式中、 Ar 、 Ar、 Z、 Rz Rz p、 qおよび rは、前記と同じ意味を有す。 ]
la 6 6
[0256] 上記 [一般的製造法 12]は、 [一般的製造法 10]で得られるアルデヒドィ匕合物（21) と、ラタタム化合物（32)とを、前記 [工程 6— 1]のアルドール反応に付してアルドール 付加体 (33)に変換後、前記 [工程 6— 2]の脱水反応に付し、一般式 (IX)の化合物 を製造する方法の一例を表わしたものである。
[0257] [ラタタム化合物（32)の調製 1]
[0258] [化 74]
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000158_0002
[式中、 Ar、 Z、 Rz Rz p、 qおよび rは前記と同じ意味を、 L はメチルエステル基
6 6 23
、ェチルエステル基等のアルキルエステル基、または、ァセチル基、ベンゾィル基、 ァリルメチルケトン基等のアルキルケトン基、ァリルケトン基、またはァラアルキルケト ン基を、 L はメトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基を、 L はメチルカルバメート基
24 25
、ベンジルカルバメート基ある 、はターシヤリブチルカルバメート基等の力ルバメート 系保護基、または、ァセチル基等のアミド系保護基を、 L は臭素原子、ヨウ素原子
26
等のハロゲン原子を、 L は二トリル基、メチルエステル基等のアルキルエステル基、
27
ァセチル基等のアルキルケトン基を示す。 ]
上記反応式はラタタム化合物（32)の調製法の一例を示すものである。すなわち、（ i)市販されているかまたは当業者公知の方法（例えば、「Tetrahedron: Asymmetr y」、 1998年、 9卷、 p4361を参照）を用いて調製したイミド化合物（35a)を出発原料 として、 [工程 10—1]に従いアルコキシラタタム化合物（35b)に変換後、 [工程 10— 2]で増炭反応と閉環反応を連続的に行い、ラタタム化合物 (32)を、調製する方法、 または（ii)市販されている力または当業者公知の方法（例えば、「Tetrahedron Le tters」、 1986年、 27卷、 p4549を参照）を用いて調製した 4 ピリドン化合物（35c) を出発原料として、 [工程 10— 3]に従いァシル化体（35d)に変換後、 [工程 10— 4] で閉環しラタタム化合物（32)を調製する方法、または (iii)市販されて ヽるかまたは 当業者公知の方法 (例えば、「European Journal of Organic Chemistry」、 2 004年、 23卷、 p4823を参照）を用いて調製したォキサゾリジンィ匕合物（35e)を出発 原料として、 [工程 10— 5]に従いアミドアルコールィ匕合物（35f)に変換後、 [工程 10 6]で閉環しラタタム化合物（32)を調製する方法を示すものである。
[0260] [イミドィ匕合物（35a)力 アルコキシラタタム化合物（35b)への変換]
[工程 10— 1]のイミド基の部分還元は、出発原料によって異なるが、本反応様の条 件であれば、当業者公知の方法で行うことができる。イミドィ匕合物（35a)に、好ましく は、例えばメタノール等のアルコール系溶媒中、例えば 1. 0〜5. 0当量の水素化ホ ゥ素ナトリウム (例えば、「日本化学会編第 4版実験化学講座 (第 26卷)有機合成 [VI Π]」、丸善株式会社、 1992年、 p. 207— 237を参照）、または、テトラヒドロフラン等 のエーテル系溶媒中、例えば 1. 0〜5. 0当量のボラン (例えば、「日本化学会編第 4 版実験化学講座 (第 26卷)有機合成 [VIII]」、丸善株式会社、 1992年、 p. 237— 2 48を参照）を反応させ、その後好ましくはメタノール等のアルコール系溶媒中、例え ば 0. 1 - 10. 0当量の硫酸等の無機酸存在下に処理することにより所望のアルコシ キラクタム化合物（35b)を得ることができる。または好ましくは、例えば 0. 1 - 5. 0当 量の硫酸等の無機酸存在下、例えばメタノール等のアルコール系溶媒中、例えば 1 . 0〜5. 0当量の水素化ホウ素ナトリウムを用いることにより（例えば、「Tetrahedron ： Asymmetry」、 1998年、 9卷、 p4361を参照）一工程で所望のアルコキシラタタム 化合物（35b)を得ることができる。反応温度は好ましくな 、副生成物の形成を促進す ることなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば 78°C 力も 100°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1時間か ら 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ま しくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化 など当業者に公知の技術で除くことができる。
[0261] [アルコキシラタタム化合物（35b)力 ラタタム化合物（32)への変換]
[工程 10— 2]は、アルコキシラタタム化合物（35b)の L を Wittig試薬 (例えば、「 日本化学会編第 4版実験化学講座 (第 24卷)有機合成 [VII]」、丸善株式会社、 19 92年、 p. 254— 262を参照）、 Grignard試薬 (例えば、「日本化学会編第 4版実験 化学講座 (第 24卷)有機合成 [VI]」、丸善株式会社、 1991年、 p. 59— 72を参照） 、あるいはアルキルリチウム試薬 (例えば、「日本化学会編第 4版実験化学講座 (第 2 4卷)有機合成 [VI]」、丸善株式会社、 1991年、 p. 9— 51を参照）と反応することに よりォレフィンに導いた後、塩酸等の酸処理することにより、所望のラタタム化合物（3 2)を得ることができる。また、アルコキシラタタム化合物（35b)を、好ましくは、例えば テトラヒドロフランなどのエーテル溶媒中、例えば 1. 0- 10. 0当量のセリウムクロリド 存在下、例えば 1. 0- 10. 0当量トリメチルシリルメチルマグネシウムクロリド等の Gri gnard試薬と反応させた後、塩酸等の無機酸と処理すること (例えば、「Tetrahedro n:Asymmetry」、 1998年、 9卷、 p4361を参照）により、所望のラタタム化合物（32 )を高収率で得ることもできる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進するこ となく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば 78°Cから 100°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1時間から 24 時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくな い副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化など 当業者に公知の技術で除くことができる。
[4 ピリドン化合物（35c)力 ァシル化体（35d)への変換]
[工程 10— 3]は、ァミン部の脱保護反応とそれに続くアミド化反応よりなる。化合物 (35c)の脱保護反応は、多くの公知の文献に記載されて！ヽる脱保護反応を用いるこ とができ (f列えば、 T. W. Green. 「Protective Groups in Organic Synthesis] 、John Wiley & Sons. Inc.、 1981年を参照）、対応する力ルバメート化合物（ 好ましくは、例えばターシャリーブチルカルバメート化合物、ベンジルカルバメートィ匕 合物、 9 フルォレニルメチルカルバメートィ匕合物等)から該ァミン化合物を得る方法 、または対応するアミド化合物 (好ましくは、例えばホルムアミドィ匕合物、ァセタミドィ匕 合物、トリフルォロアセタミドィ匕合物等)から該ァミンィ匕合物を得ることができる。本脱 保護反応条件は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定は されず、公知の手法を用いることができる。好ましい反応条件では、この反応は、好ま しくは、例えば 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で 監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または Zおよび結 晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
アミドィ匕反応は、出発原料によって異なるが、前記 [工程 1— 2]に従い、効率よく合 成できる。
[0263] [ァシルイ匕体ィ匕合物（35d)力 ラタタム化合物（32)への変換]
[工程 10— 4]は、ラジカル形成を経由する環化反応である。好ましくは、例えば、ト ルェン等の無極性溶媒中、例えば 0. 1〜1. 0当量の 2, 2—ァゾビス（イソブチ口-ト リル)等のラジカル開始剤存在下、例えば 1. 0— 2. 0当量のトリブチルスズ等のアル キルスズ試薬を処理することにより、高収率で所望のラタタム化合物（32)を得ること ができる。反応温度は好ましくな ヽ副生成物の形成を促進することなく反応を完結さ せるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば 50〜150°Cである。好ましい 反応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフ ィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または Zおよび結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。また、環形成後、ケト ン基を足場として、当業者公知の方法 (例えば、還元反応 (例えば「日本化学会編第 4版実験化学講座 (第 26卷)有機合成 [VIII]」、丸善株式会社、 1992年、 p. 159— 266を参照)、付加反応 (例えば、「日本化学会編第 4版実験化学講座 (第 25卷)有 機合成 [VII]」、丸善株式会社、 1991年、 p. 9— 72を参照）、付加脱水反応 (例え ば、「日本化学会編第 4版実験化学講座 (第 19卷)有機合成 [1]」、丸善株式会社、 1 992年、 p. 57— 85を参照）などにより、 Zを種々変換することも出来る。
6
[0264] [ォキザゾリジン化合物（35e)からアミドアルコール化合物（35f)への変換]
[工程 10— 5]のォキサゾリジン環の酸ィ匕開裂反応は、出発原料によって異なるが、 本反応様の条件であれば、当業者公知の方法で行うことができる。好ましくは、例え ば水とアセトンの混合液等の含水溶媒中、例えば 2. 0- 10. 0当量の過マンガン酸 カリウムと処理する（例えば、「European Journal of Organic ChemistryJ、 20 04年、 23卷、 p4823を参照）こと、または、例えば塩化メチレン等のハロゲン系溶媒 中、例えば 1. 0- 10. 0当量の臭素と処理する（例えば、「Synlett」、 1994年、 2卷 、 143頁を参照）ことにより、高収率で所望のアミドアルコールィ匕合物（35f)を得ること ができる。本工程に用いる溶媒としては、出発原料、使用する酸化剤によって異なり 、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されない。ま た、反応温度は好ましくな!/ヽ副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるの に足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷冷〜 100°Cである。好ましい反応 条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知 のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフ ィー技術または Zおよび結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
[アミドアルコール化合物（35f)力もラタタム化合物（32)への変換]
[工程 10— 6]は、アミドアルコール化合物（35f)のし のアルコールまたはァミンへ
27
の変換とそれに続く環化反応よりなる。アミドアルコールィ匕合物（35f)の L のアルコ
27 ールへの変換は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば、当業者公 知の方法 (例えば、「日本化学会編第 4版実験化学講座 (第 20卷)有機合成反応 [Π ]」、丸善株式会社、 1992年、 p. 1— 30を参照)で行うことができる。
アミドアルコールィ匕合物（35f)の L のァミンへの変換は、出発原料によって異なる
27
力 本反応様の条件であれば、当業者公知の方法 (例えば、「日本化学会編第 4版 実験化学講座 (第 20卷)有機合成反応 [11]」、丸善株式会社、 1992年、 p. 279- 3 18を参照）で行うことができる。
アルコール体力もの閉環反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件で あれば、当業者公知の方法（例えば、「Journal of Fluorine ChemistryJ , 199 7年， 2卷， 119頁ぁるぃは「3(^!1 & PharmaceuticaJ , 1996年， 64卷， 3頁等を 参照）で行うことができる。好ましくは、例えば 0. 1— 10当量のパラトルエンスルホン 酸、カンファースルホン酸等の有機酸、または、硫酸、塩酸等の無機酸の存在下、溶 媒中あるいは無溶媒で加熱することにより、ラタタム化合物（ 32)を高収率で得ること が出来る。
ァミン体力 の閉環反応は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば、 当業者公知の方法（例えば、 rpetrochemiaj , 1990年， 30卷， 56頁、「WO2003 076386」あるいは「Tetrahedron Letters] , 1982年， 23卷， 229頁等を参照）で 行うことができる。好ましくは、例えば 0. 1 - 1. 0のテトラキストリフエニルホスフィンパ ラジウム、トリストリフエ-ルホスフィンルテニウム等の有機金属存在下加熱することに より、ラタタム化合物（32)を高収率で得ることができる。本工程に用いる溶媒としては 、出発原料、使用する試薬により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶 解するものであれば特に限定されない。また、反応温度は好ましくない副生成物の形 成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例 えば氷冷〜 100°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し 、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は 慣用のクロマトグラフィー技術または Zおよび結晶化など当業者に公知の技術で除く ことができる。
[0266] [ラタタム化合物（32)の調製 2]
[0267] [化 75]
Figure imgf000163_0001
[式中、 Ar、 Z、 R25、 R26、 p、 qおよび rは前記と同じ意味をしめす]
6 6
[0268] 上記反応式は、引き続きラタタム化合物（32)の調製法の一例を示すものである。
すなわち、（i)巿販されているカゝまたは当業者公知の方法 (例えば、「Tetrahedron Letters] , 1998年、 39卷、 ρ5421を参照）を用いて調製したビュル基置換環状アミ ン化合物（35g)を出発原料として、 [工程 10— 7]に従いァシルイ匕体ィ匕合物（35h)に 変換後、 [工程 10— 8]で閉環しラタタム化合物（32)を調製する方法、または (ii)巿 販されているかまたは当業者公知の方法（例えば、「Journal of the Organic C hemistry」、 2001年、 66卷、 p886を参照）を用いて調製したシクロアルキルケトン 化合物（35i)を出発原料として、 [工程 10— 9]に従 、アジド体ィ匕合物（3¾)に変換 後、 [工程 10— 10]で閉環しラタタム化合物（32)を調製する方法を示すものである。
[0269] [ビュル基置換環状アミンィ匕合物（35g)力 ァシル体ィ匕合物（35h)への変換]
ァシル体ィ匕合物（35h)はビュル基置換環状アミンィ匕合物（35g)を出発原料として 、 [工程 10— 7]に伏すことにより調製できる。 [工程 10— 7]は前記 [工程 1— 2]と同 様の方法である。
[0270] [ァシル体ィ匕合物（35h)力 ラタタム化合物（32)への変換]
[工程 10— 8]は、 Ring closing Metathesis反応とそれに続く二重結合の修飾 反応からなる。 Ring closing Metathesis反応は、出発原料によって異なるが、本 反応様の条件であれば、当業者公知の方法（例えば、「Comprehensive Organo metallic Chemistry」， 1982年， 8卷， 499頁あるいは「Angewandte Chemie International EditionJ , 2000年， 39卷， 3012頁等を参照）で行うことができる。 二重結合修飾反応は、好ましくは、例えば、 i)接触水素化 (例えば、「日本化学会編 第 4版実験化学講座 (第 26卷)有機合成反応 [VIII]」、丸善株式会社、 1992年、 p. 251 266参照）、 ii)ヒドロホウ素ィ匕 (例えば、「日本化学会編第 4版実験化学講座 ( 第 25卷)有機合成反応 [VII]」、丸善株式会社、 1991年、 p. 83— 134を参照）、 iii) 炭素 炭素二重結合の酸化 (例えば、「日本化学会編第 4版実験化学講座 (第 23卷 )有機合成反応 [V]」、丸善株式会社、 1991年、 p. 237— 267を参照)等で行うこと ができる。
[0271] 第一段階の Ring Closing Metathesis反応は、該ァシル体化合物（35h)に対 し、好ましくは、例えば 0. 01〜0. 2当量の金属触媒下、該ァシル体ィ匕合物（35h)の 分子内閉環を行う。本反応は、操作性'攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うこと が好ましぐ使用する溶媒として、好ましくは、例えば塩化メチレン、クロ口ホルム等の ハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、 1, 2 ジメトキシェタン等の エーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒等、またはこれらの 混合溶媒が挙げられる。使用する金属触媒としては、出発原料、溶媒により異なるが 、好ましくは、例えばビス（トリシクロへキシルホスフィン）ベンジリデン ルテニウム（IV )ジクロリド、ベンジルデン [1, 3 ビス（2, 4, 6 トリメチルフエ-ル）一 2—イミダゾリ ジ-リデン]ジクロロ一（トリシクロへキシルホスフィン）ルテニウム（IV)、 [1, 3 ビス一 (2, 4, 6 トリメチルフエ-ル）一 2—イミダゾリジ-リデン]ジクロロ（オルト一イソプロ ポキシフエ-ルメチリデン)ルテニウム (IV)等のルテニウム系触媒、または、 2, 6 ジ イソプロピルフエ-ルイミドネオフイリデン ビフェン モリブデニゥム（VI)、 2, 6 ジィ ソプロピルフエ-ルイミドネオフイリデン モリブデニゥム（VI) ビス（へキサフルオロー ターシャリーブトキシド)等のモリブデン系触媒等が用いられる。反応温度は、好ましく ない副生成物の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきで あり、好ましくは、例えば室温〜 100°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1 時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる 。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび 結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
[0272] 第二段階の二重結合修飾反応は、好ましくは、例えば、接触水素化であり、 Ring Closing Metathesis反応力 得られた閉環体に対して、好ましくは、例えば 0. 01 力も 0. 2当量の金属触媒存在中、例えば 1— 10気圧の水素気流下、該閉環体の還 元反応を行う。本反応は、操作性'攪拌効率の観点カゝら溶媒の存在下に行うことが好 ましぐ使用する溶媒として、好ましくは、例えば、エタノール、メタノール等のアルコ ール系溶媒、塩化メチレン、クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、 1,
4 ジォキサン、 1, 2 ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、 キシレン等の無極性溶媒、酢酸ェチル、ァセトニトリル等の極性溶媒等、またはこれら の混合溶媒が挙げられる。使用する金属触媒としては、出発原料、溶媒により異なる 力 好ましくは、例えば白金、酸ィ匕白金、白金黒、ラネーニッケル、ノラジウム 炭素 等が用いられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなぐ反 応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜 100°Cであ る。好ましい反応条件では、この反応は 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は 公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマト グラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化など当業者に公知の技術で除くこ とがでさる。
[0273] [シクロアルキルケトン化合物（35i)力 アジド化合物（35j)への変換] [工程 3— 9]は、芳香環アルファ位のハロゲン化反応と、それに続くアジド導入反応 からなる。
[0274] 第一工程の芳香環アルファ位のハロゲンィ匕反応は、出発原料によって異なるが、 本反応様の条件であれば、当業者公知の方法 (例えば、「日本化学会編第 4版実験 化学講座 (第 19卷)有機合成反応 [1]」、丸善株式会社、 1992年、 p. 422-458を 参照）によって行うことができる。好ましくは、例えばシクロアルキルケトンィ匕合物（35i )に対して、例えば 1. 0〜2. 0当量のハロゲン化剤を用いる。ハロゲン化剤としては、 好ましくは、例えば N—プロモサクシミド、臭素等が挙げられる。また、例えば 0. 01— 0. 5当量のベンゾィルパーオキサイドもしくは 2, 2—ァゾビス（イソブチ口-トリル）等 のラジカル開始剤、あるいは 0. 01— 0. 5の当量の臭化水素酸等の酸触媒を添加す ることにより、反応を著しく促進させることができる場合もある。本反応は、操作性'攪 拌効率の観点力 溶媒の存在下に行うことが好ましぐ用いる溶媒としては、出発原 料により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特 に限定されないが、好ましくは、例えば四塩化炭素、ベンゼン等が挙げられる。反応 温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足 る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜 150°Cである。好ましい反応条件で は、この反応は、好ましくは、例えば 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知 のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフ ィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化など当業者に公知の技術で除くことがで きる。
[0275] 第二工程のアジドィ匕反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれ ば、当業者公知の方法 (例えば、「日本化学会編第 4版実験化学講座 (第 20卷)有 機合成反応 [Π]」、丸善株式会社、 1992年、 p. 415— 420を参照）によって行うこと ができる。好ましくは、例えばノヽロゲンィ匕体に対して、 1. 0〜5. 0当量のアジド化剤を 用いる。アジド化剤としては、例えばナトリウムアジドもしくはトリメチルシリルアジド等 が挙げられる。また、例えば 0. 1— 5. 0当量のテトラプチルアンモ -ゥムフルオライド 等の 4級アミン塩を用いることにより、反応が著しく促進する場合もある。本反応は、操 作性'攪拌効率の観点力も溶媒の存在下に行うことが好ましぐ用いる溶媒としては、 出発原料により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであ れば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のェ 一テル系溶媒、クロ口ホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン 等の無極性溶媒、アセトン、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリジ ン、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒が挙げられる。反応温度は、好ましくない副 生成物の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、 好ましくは、例えば室温〜 150°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1時間 力も 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望 ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶 化など当業者に公知の技術で除くことができる。
[0276] [アジドィ匕合物（35j)力 ラタタム化合物（32)への変換]
[工程 10— 10]は、アジドィ匕合物（3¾)を酸処理することにより、転位反応を起こし 、ラタタム化合物（32)を調製する方法である。本工程は、出発原料によって異なるが 、本反応様の条件であれば、当業者公知の方法 (例えば、「Journal of the Orga nic ChemistryJ , 2001年、 66卷、 p886を参照）によって行うことができる。使用す る酸としては、好ましくは、例えばトリフルォロメタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸、硫 酸、塩酸等を、例えば 1. 0から 10. 0当量用いる。本反応は、使用する酸を溶媒とし て用いることも出来るが、操作性'攪拌効率の観点力も溶媒の存在下に行うことが好 ましぐ用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず、出発原料 をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、クロロホ ルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン等の無極性溶媒等が挙 げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなぐ反応を完 結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば— 78から 50°Cである。好ま しい反応条件では、この反応は 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のク 口マトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー 技術、抽出操作または Zおよび結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる
[0277] [一般的製造法 13] 本発明に係る一般式 (IX)の化合物の代表的な [一般的製造法 13]につ 、て、以 下に説明する。
[0278] [化 76]
Figure imgf000168_0001
[式中、 Ar 、 Z 、 R 、 R 、 p、 qおよび rは前記と同じ意味を、 Wはジェチルホスホ la 6 5 -ル基等の亜リン酸エステル基、トリフエ-ルホスホ-ゥムブロミド等のホスホ-ゥム塩
、トリメチルシリル基等のシリル基、またはカルボキシル基を示す。 ]
[0279] 上記 [一般的製造法 13]は、ラタタム化合物（32)へ、前記 [工程 9 1]に従い脱離 基 Wを導入した後、 [一般的製造法 10]得られるアルデヒド化合物（21)と、前記 [ェ
5
程 8— 1]の縮合反応（例えば、 Wittig反応、 Horner— Emmons反応、 Peterson反 応または Knoevenagel反応）に付し、一般式 (IX)の化合物を製造する方法の一例 を表したものである。
[0280] [一般的製造法 14]
本発明に係る一般式 (IX)の化合物の代表的な [一般的製造法 14]につ 、て以下 に説明する。
[0281] [化 77]
Figure imgf000169_0001
[式中、 Ar 、 Ar Z、 R 、 R 、 p、 qおよび rは前記と同じ意味を、 xおよび yは 0ない la 6、 6
し 2の整数を、 L は塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子またはトリフレート基を、 L
29 30 はメチルエステル基、ェチルエステル基等のエステル基またはカルボン酸を示す。 ]
[0282] 上記 [一般的製造法 14]は、 i)アルデヒド化合物（21)を [工程 11 1]、または [ェ 程 11—4]を経由して [工程 11— 5]に従 、、桂皮酸化合物（37)に導き、 [工程 11— 2]でアミンィ匕合物 (46)と縮合反応に付し、アミドィ匕合物（38)に変換後、 [工程 11— 3]の Ring Closing Metathesis反応とそれに続く 2重結合の修飾反応に付し、一 般式 (IX)の化合物を製造する方法、および、 ii)アルデヒドィ匕合物（21)を [工程 11 4]に従い、桂皮酸化合物（39)に導き、 [工程 11 6]でアミド化合物 (40)に変換後 、 [工程 11— 7]の Heck反応とそれに続く 2重結合の修飾反応に付し、一般式 (VIII )の化合物を製造する方法の一例である。
[0283] i)の場合、一般式 (IX)の化合物は、アミドィ匕合物（38)を [工程 11— 3]に従い調製 することができる。「工程 11 3」は、 Ring Closing Metathesis反応とそれに続く 2重結合の修飾反応よりなり、 [工程 10— 8]と同様の方法である。
[0284] ii)の場合、一般式 (IX)の化合物は、アミド化合物 (40)を [工程 11 7]に従 、調 製することができる。 [工程 11— 7]は、 Heck反応とそれに続く 2重結合の修飾反応よ りなる。すなわち、第一段階の Heck反応は、出発原料によって異なるが、本反応様 の条件であれば、当業者公知の方法 (例えば、「日本化学会編第 4版実験化学講座 (第 19卷)有機合成反応 [1]」、丸善株式会社、 1992年、 p. 123— 132を参照)で行 うことができる。第二段階の二重結合修飾反応は、 [工程 10— 8]と同様の方法で行う 事ができる。
[0285] Heck反応は、該化合物（40)に対し、好ましくは、例えば 0. 01〜0. 2当量の遷移 金属触媒存在下でカップリング反応を行う。本反応は、操作性'攪拌効率の観点から 溶媒の存在下に行うことが好ましぐ用いる溶媒としては、出発原料、使用する遷移 金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであ れば特に限定されないが、好ましくは、例えばァセトニトリル、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、 1ーメチルー 2 —ピロリドン、 N, N ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度はカップリング 反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜 150°Cで ある。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはァ ルゴン雰囲気下で行う。遷移金属触媒としては、好ましくは例えばパラジウム錯体で あり、より好ましくは、例えば酢酸パラジウム (Π)、ジクロ口ビス（トリフエ-ルホスフィン） パラジウム（Π)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（0)、トリス（ジベンジリデ ンアセトン)ジパラジウム (0)等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。また、効率よく 反応を進行させるために、使用する遷移金属触媒に対し、好ましくは、例えば 1. 0— 5. 0当量の燐配位子（好ましくは、例えばトリフエ-ルホスフィン、トリ一 o トリールホ スフイン、トリーターシャリーブチルホスフィン、 2—（ジ一ターシャリーブチルホスフイノ )ビフヱ-ル等)等を適宜添加することも好ましい。また、塩基の存在下で好ましい結 果を与えることもあり、使用する塩基としては、本反応様のカップリング反応で使用さ れるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば 0. 1 - 5. 0当量のトリエ チルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミン、 N, N ジシクロへキシルメチルアミ ン、テトラプチルアンモ -ゥムクロリド等が挙げられる。好ましい反応条件では、この反 応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる
[0286] [アミド化合物（38)の調製]
[工程 11— 2]のアミド化反応は、前記 [工程 1— 2]と同様の方法で、効率的に合成 できる。 [0287] [ァミン化合物 (46)の調製]
使用するァミン化合物 (46)は、市販されているかあるいは当業者公知の方法 (例 えば、「Tetrahedron Letters] , 1998年、 39卷、 ρ5421を参照）で調製できる。
[0288] [桂皮酸化合物 (37)の調製]
桂皮酸化合物（37)は、 i)アルデヒド化合物（21)を [工程 11 - 1]に従 、調製する こと、または、 ii)アルデヒド化合物（21)を [工程 11— 4]に従い、桂皮酸エステルイ匕 合物（39) (この場合、 L はエステル基を示す。 )に導 、た後、 [工程 11 - 5]に従 ヽ
30
調製することができる。
[0289] [アルデヒドィ匕合物（21)から桂皮酸化合物（37)への変換]
[工程 11— 1]は、アルデヒドィ匕合物（21)を桂皮酸エステルに導く第一段階と、そ れに続く該エステル基をカルボン酸基へ加水分解する第 2段階力 なる。桂皮酸エス テルは、当業者公知の方法（例えば、 W. S. Wadsworth. Jr, 「Organic Reactio nsj , 1997年， 25卷， 73頁を参照）により、アルデヒド化合物（21)と種々の Horner Emmons試薬力も調製できる。好ましくは、例えばアルデヒドィ匕合物（21)と、例え ば 1. 0- 2. 0当量の該 Horner— Emmons試薬と、例えば 1. 0— 5. 0当量の塩基 とを用いることにより、高収率で桂皮酸ィ匕合物（37)を得ることができる。該 Horner— Emmons試薬は、当業者公知の方法で調整することができる。例えば、市販されて いるトリアルキルホスホノ酢酸のアルキル化（例えば、「Synthetic Communicatio nj , 1991年， 22卷， 2391頁を参照）、あるいは、アルファハロゲノ酢酸誘導体のァ ルキルホスフィナイトを用いた Arbuzov反応（例えば、「Chemical ReviewJ , 1981 年， 81卷， 415頁を参照）あるいは金属ホスホナイトを用いた Becker反応（例えば、「 Journal of the American Chemical Society] , 1945年， 67卷， 1180頁を 参照)等で調製することができる。使用する溶媒は、好ましくは、例えば、 1—メチル— 2—ピロリドン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テ トラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、 1, 2 ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、ベ ンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール 系溶媒、水等、またはこれらの混合溶媒が用いられる。使用する塩基としては、出発 原料、溶媒により異なる力 好ましくは、例えば水酸ィ匕ナトリウム、水酸化リチウム等の アルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド 、カリウムターシヤリブトキシドなどのアルコールのアルカリ金属塩、トリェチルァミン、 ピリジン、ジァザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチル アミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、または、ナトリウムァ ミド等のアルカリ金属アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生 成物の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ま しくは、例えば— 78〜150°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好ましく は、例えば 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術 で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作また は Zおよび結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。該桂皮酸エステル の桂皮酸化合物（37)への加水分解反応は、当業者公知の脱保護手法を用いること できる (ί列 は Γ. W. Green. Protective Groups in Organic SynthesisJ , John Wiley & Sons. Inc. 、 1981年、 pl54— 186に記載）。
[0290] [化合物（39)から桂皮酸化合物（37)への変換]
桂皮酸化合物（37)は、化合物（39)を出発原料として、 [工程 11— 5]に従 、、該 当するアルケンィ匕合物とカップリングすることにより調製することができる。すなわち、 [ 工程 11— 5]のカップリング反応は、当業者公知の手法を用いることができ、 Heck反 応（例えば R. F. Heck,「Org. Reactions. 」、 1982年、 27卷、 p. 345を参照）、 鈴木反応（例えば A. Suzuki, rchem. Rev. 」、 1995年、 95卷、 p. 2457を参照） 、 Stilleカップリング反応（例え ί . K. Stille、「Angew. Chem. Int. Ed. Engl.」 、 1986年、 25卷、 p. 508を参照）等が好ましい。
[0291] Heck反応は、好ましくは、例えばハロゲンィ匕物、トリフレートイ匕合物（39)に対し、例 えば 1. 0〜5. 0当量のアルケン化合物を用いて、 [工程 11 7]に準じて行える。
[0292] 鈴木反応は、好ましくは、例えばハロゲンィ匕物、トリフレートイ匕合物（39)と、例えば 1 . 0- 5. 0当量のボロン酸化合物あるいはボロン酸エステル化合物等とを、化合物（3 9)に対し、例えば 0. 01-0. 5当量の遷移金属触媒存在下でカップリング反応を行 う。本反応は、操作性'攪拌性の観点カゝら溶媒の存在下に行うことが好ましぐ用いる 溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず 出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタン、ベンゼ ン、トルエン、キシレン、 1—メチル—2—ピロリドン、 N, N—ジメチルホルムアミド、水 等、またはそれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させ るのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜 200°Cである。本反応は 好ましくは不活性ガス雰囲気下で行 、、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下 で行う。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公 知のクロマトグラフィー技術で監視できる。遷移金属触媒としては好ましくは公知のパ ラジウム錯体、より好ましくは、例えば酢酸パラジウム (Π)、ジクロ口ビス（トリフエ-ルホ スフイン)パラジウム（Π)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（0)、トリス（ジ ベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0)等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。また 、効率よく反応を進行させるために、燐配位子 (好ましくは例えばトリフエニルホスフィ ン、トリー o—トリルホスフィン、トリシクロへキシルホスフィン、トリーターシャリーブチル ホスフィン等)等を適宜添加することができる。また効率よく反応を進行させるために、 4級アンモ-ゥム塩、好ましくは、例えば塩ィ匕テトラプチルアンモ-ゥム、臭化テトラブ チルアンモ-ゥム等を適宜添加することができる。本反応は塩基の存在下にお 、て 好ましい結果を得ることができ、この際、使用する塩基としては、出発原料、使用する 溶媒などにより異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば水酸ィ匕ナト リウム、水酸化バリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム 、炭酸セシウム、リン酸カリウム等が挙げられる。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。
Stilleカップリング反応は、好ましくは、例えば 1. 0— 10. 0当量のトリアルキルすず 化合物と、ハロゲン化物またはトリフレートイ匕合物（39)を、例えば 0. 01〜0. 2当量 の遷移金属触媒存在下で行う。また、効率よく反応を進行させるために、例えば 0. 1 〜5. 0当量のハロゲン化銅 (I)または Zおよび塩化リチウムを適宜用いることができ る。本反応に用いる溶媒としては、好ましくは、例えばトルエン、キシレン、 N, N—ジ メチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 1ーメチルー 2—ピロリドン、ジメチ ルスルホキシド等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる 温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜 150°Cである。使用される遷移金属 触媒はパラジウム錯体であり、好ましくは、例えば酢酸パラジウム (Π)、ジクロ口ビス（ト リフエ-ルホスフィン）パラジウム（Π)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0 )、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0)等の公知のパラジウム錯体が挙げ られ、より好ましくは、例えばテトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (0)、トリス（ ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0)等が挙げられる。本反応は好ましくは不活 性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好まし い反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1〜24時間で完了し、反応の進行 は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。
[0294] [化合物（21)から化合物（39)への変換]
化合物（39)は、化合物（21)を出発原料として、 [工程 11—4]に従 、、ハロゲンィ匕 ホスホノ酢酸と Horner— Emmons反応に付することにより調製できる（例えば、「Or ganic LetterJ , 2000年， 2卷， 1975頁を参照）。
[0295] [化合物（39)から化合物 (40)への変換]
化合物 (40)は化合物（39)を出発原料として、 [工程 11 6]に従 、調製すること が出来る。 [工程 11 6]ならびに使用するァミン化合物の調整は、前記 [工程 11 2]と同様である。
[0296] [一般的製造法 15]
本発明に係る一般式 (IX)の化合物の代表的な [一般的製造法 15]につ 、て以下 に説明する。
[0297] [化 78]
Figure imgf000175_0001
(IX) (45)
[式中、 Ar 、 Ar、 Z、 Rz Rz p、 qおよび rは前記と同じ意味を、 L メチルエステ la 6 6 30
ル基、ェチルエステル基等のエステル基、あるいはカルボン酸基を、 L はジェチル
31
ホスホニル基等の亜リン酸エステル基を、 L および L はアルコール基、アミノ基ある
32 33
いはそれらの保護体を、 L
34は塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子あるいはメシル 基、トシル基等のスルホン酸エステル基を示す。 ]
[0298] 上記 [一般的製造例 15]はアルデヒド化合物（21)と Horner— Emmons試薬 (41) から [工程 12— 1]に従い桂皮酸ィ匕合物 (42)に導き、 [工程 12— 2]のアミド化反応 の後、 [工程 12— 3]に従いラタタム環を形成し、最後に [工程 12— 4]で第 2の環形 成反応に付し、一般式 (IX)の化合物を製造する方法の一例である。
[0299] [一般式 (IX)の化合物の調製]
一般式 (IX)の化合物は、ラタタム化合物 (45)を [工程 12— 4]に従 、調製すること 力 Sできる。 [工程 12— 4]はアルコール基あるいはァミン基の脱保護反応とそれに続く 閉環反応よりなる。脱保護反応は、多くの公知の文献に記載されている脱保護反応 を用いることができる（例えば T. W. Green. 「Protective Groups in Organic Synthesis] , John Wiley & Sons. Inc.、 1981年を参照）。閉環反応は、出発 原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者公知の手 法を用いることができる。好ましくは、例えば、 i)ジオール力も環状エーテルの形成法 (例えば、 ("Journal of Fluorine ChemistrvJ , 1997年， 2卷, 119ページ、ある いは、「Scientia PharmaceuticaJ , 1996年， 64卷， 3頁等参照）、 ii)アミノアルコ ールから環状ァミンの形成法（「Petrochemia」， 1990年， 30卷， 56頁、「WO2003 076386」あるいは「Tetrahedron Letters] , 1982年， 23卷， 229頁等を参照）が 挙げられる。より好ましくは、例えば 0. 1— 10当量のパラトルエンスルホン酸、カンフ アースルホン酸等の有機酸、または、硫酸、塩酸等の無機酸の存在下、溶媒中ある いは無溶媒で加熱する方法、または、例えば 0. 1 - 1. 0のテトラキストリフエ-ルホス フィンパラジウム、トリストリフエ-ルホスフィンルテニウム等の有機金属存在下加熱す ることにより、一般式 (IX)の化合物を高収率で得ることができる。本工程に用いる溶 媒としては、出発原料、使用する縮合剤により異なり、また反応を阻害せず出発物質 をある程度溶解するものであれば特に限定されない。また、反応温度は好ましくない 副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、 好ましくは、例えば氷冷〜 100°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24 時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくな い副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または Zおよび結晶化等当業者に公知 の技術で除くことができる。
[ラタタム化合物 (45)の調製]
ラタタム化合物 (45)は、シンナミドィ匕合物 (44)を出発原料として、 [工程 12— 3]に 従い、シンナミドィ匕合物 (44)の L の脱離を伴う環化反応により調製できる。すなわ
34
ち、例えば、化合物 (44)を、好ましくは、例えば 1. 0〜5. 0当量の塩基で処理するこ とにより、所望のラタタム化合物 (45)を高収率で得ることができる。本反応は、操作性 •攪拌効率の観点力 溶媒の存在下に行うことが好ましぐ用いる溶媒としては、出発 原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解す るものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、 1ーメチルー 2—ピロリドン 、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラ ン、 1, 4 ジォキサン、 1, 2 ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トル ェン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、水 等、またはこれらの混合溶媒が用いられる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒 により異なる力 好ましくは、例えば水酸ィ匕ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金 属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムタ ーシヤリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリェチルァミン、ピリジン、ジァ ザビシクロノネン等の有機塩基、プチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機 金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、ナトリウムアミド等のアルカリ金属ァ ンモユア塩等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進するこ となぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば— 78〜15 0°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1時間から 24時間で完了し、反応の 進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくな 、副生成物は慣用の クロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で 除くことができる。
[0301] [シンナミドィ匕合物 (44)の調製]
シンナミドィ匕合物 (44)は、 [工程 12— 2]のアミドィ匕反応に従い、桂皮酸化合物 (42 )と、好ましくは、例えば 1. 0- 5. 0当量のアミンィ匕合物（13)力 調製される。該アミ ド化反応は、 [工程 1 2]と同様の反応である。
[0302] [ァミン化合物 (43)の調製]
アミンィ匕合物 (43)は市販されているか、または、当業者公知の手法で調製できる。 市販されていない場合は、例えば対応するアルデヒド基をビニル基へ変換後、ァミノ ヒドロキシ化することにより調製することができる（例えば、「journal of the Ameri can Chemical SocietyJ , 2001年， 123卷， 1862頁を参照）。
[0303] [桂皮酸化合物 (42)の調製]
[工程 12— 1]は、アルデヒド化合物（21)と Horner— Emmons試薬（41)との縮合 反応による桂皮酸エステルの合成と、それに続くエステル基のカルボン酸への脱保 護工程力 なる。この工程は [工程 11— 1]と同様の方法である。
[0304] [化合物 (41)の調製]
化合物 (41)は、市販されているか、市販されていない場合は、当業者公知の方法 で調整することができる。例えば、巿販されているトリアルキルホスホノ酢酸のアルキ ル化（例えば、「Synthetic CommunicationJ , 1991年， 22卷， 2391頁を参照） 、あるいは、アルファハロゲノ酢酸誘導体のアルキルホスフィナイトを用いた Arbuzov 反応（例えば、 chemical Review] , 1981年， 81卷， 415頁を参照）あるいは金 属ホスホナイトを用いた Becker反応（例えば、「Journal of the American Che mical Society] , 1945年， 67卷， 1180頁を参照）等で調製することができる。 発明の効果
[0305] 本発明者らは、本発明の一般式 (1)、（VIII)および (IX)の化合物の有用性を示す ために、以下の試験を行った。
[0306] 試験例 1 [ラット胎仔脳由来神経細胞培養における A |8ペプチド定量]
Π )ラット初代神終細q谘着
胎生 18日齢の Wistar糸フット (Charles River Japan, Yokohama, Japan) より大脳皮質を単離し培養に供した。具体的には、エーテル麻酔下、妊娠ラットより無 菌的に胎仔を摘出した。胎仔より脳を摘出し、氷冷 L— 15 medium (Invitrogen Corp. Cat # 11415— 064, Carlsbad, CA USAある!/、は SIGMA L151 8など）に浸した。その摘出脳から、実体顕微鏡下で大脳皮質を採取した。採取した 大脳皮質断片を、 0. 25% trypsin (Invitrogen Corp. Cat # 15050— 065, Carlsbad, CA USA)および 0. 01 % DNase (Sigma D5025, St. Loui s, MO, USA)を含有した酵素溶液中、 37°C下 30分間の酵素処理することによ り、細胞を分散させた。この際、酵素反応は非働化済みゥマ血清を加えることで停止 させた。この酵素処理溶液を 1500rpmにて 5分間遠心分離し、上清を除いた。得ら れた細胞塊に培地を 5〜： LOmlカ卩えた。培地には Neurobasal medium (Invitroge n Corp. Cat # 21103— 049, Carlsbad, CA USA)に、 2% B27 supp lement (Invitrogen Corp. Cat # 17504— 044, Carlsbad, CA USA)と 25 μ Μ 2 -mercaptoethanol (2 - ME, WAKO Cat # 139— 06861 , Osak a、Japan)と 0. 5mM L - glutamine (Invitrogen Corp. Cat # 25030— 081 , Carlsbad, CA USA)および Antibiotics— Antimycotics (Invitrogen Co rp. Cat # 15240— 062, Carlsbad, CA USA)を添カ卩したもの（Neurobas alZB27Z2— ME)を用いた。但し、アツセィの際は、 2— MEのみを添カ卩しない培 地 (NeurobasalZB27)を用いた。培地が加えられた細胞塊を、緩やかなピベッティ ング操作により細胞を再分散させた。この細胞分散液を、 40 mナイロンメッシュ（セ ノレストレーナ一、 Cat # . 35— 2340、 Becton Dickinson Lab wareゝ Franklin Lakes, NJ、 USA)でろ過し、細胞塊を除くことにより、神経細胞懸濁液を得た。こ の神経細胞懸濁液を培地にて希釈し、予め poly— Lある!/、は D— lysineにてコーテ イングされた 96well ポリスチレン製培養器（Falcon Cat # . 35— 3075, Beet on Dickinson Lab war Franklin Lakes, NJ, USA 以下の方法で poly —L— lysineコートを施したもの、あるいは BIOCOAT™ cell environments Po ly—D— lysine cell ware 96— well plate、 Cat # . 35— 6461、 Becton Di ckinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA)に初期細胞密度が 5xl05 cellsZcm2になるように 100 lZwellにて播種した。 Poly— L— lysineコーティン グは以下のように行った。 0. 15M Borate buffer (pH8. 5)を用いて 100 ^ g / mlの poly— L— lysine (SIGMA P2636, St. Louis, MO, USA)溶液 を無菌的に調製した。その溶液を 100 gZwellにて 96wellポリスチレン製培養器 に添カ卩し、室温 1時間以上、あるいは 4°Cー晚以上、インキュベートした。その後、コ 一ティングした 96 wellポリスチレン製培養器は、滅菌水を用いて 4回以上洗浄した 後、乾燥させるか、あるいは無菌 PBSあるいは培地などを用いてすすいだ後に、細 胞播種に用いた。播種した細胞は、 5% CO - 95% air下、 37°C インキュベータ
2
一中にて一日培養した後、培地全量を新鮮な NeurobasalZB27Z2— ME培地と 交換し、引き続き 3日間培養した。
[0307] 化 )
培養 4日目に薬物添加を以下の通りに行った。培地全量を抜き取り、 2— MEを含 まない、 2% B— 27を含有する Neurobasal medium (NeurobasalZB27)を 18 Ο μ Ι/ wellカ卩えた。試験化合物のジメチルスルホキシド（以下 DMSOと略す)溶液 を NeurobasalZB27にて最終濃度の 10倍になるように希釈した。この希釈液を 20 /z lZwell添加し、よく混和した。最終 DMSO濃度は 1%以下とした。また対照群に は DMSOのみを添カ卩した。
[0308] サンプリング
化合物添加後 3日間培養し、培地全量を回収した。得られた培地は、 ELISAサン プルとした。 A β χ— 42測定には希釈せずに、 Α β χ— 40測定には ELISAキット付 属の希釈液にて 5倍希釈して各 ELISAに供した。
[0309] 細朐牛.存の評価
細胞生存は以下の方法で MTTアツセィにより評価した。培地回収後の wellに温め た培地を 100 lZwellカ卩え、さらに D— PBS (―) (DULBECCO ' S PHOSPHA TE BUFFERED SALINE, SIGMA D8537、 St. Louis, MO、 USA)に 溶解した 8mgZmlの MTT (SIGMA M2128, St. Louis, MO、USA)溶液 を 8 μ \/ wellにて添加した。この 96 wellポリスチレン製培養器を、 5% CO —
2
95% air下、 37°Cインキュベータ一中にて 20分間インキュベートした。そこへ MTT 溶解バッファーを 100 1/wellカ卩え、 5% CO —95% air下、 37°Cインキュベー
2
ター中にて MTTフオルマザン結晶をよく溶解させた後、各 Wellの 550nmの吸光度 を測定した。 MTT^解バッファ一は以下の通りに調製した。 N, N'—ジメチルホルム アミド（WAKO 045— 02916、 Osaka、 Japan)と蒸留水を 250mLずつ混合した溶 液に、 100g SDS (ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）、 WAKO 191 07145、 Osaka、 Japan)を溶解した。さらに、この溶液に濃塩酸および酢酸を各 3 50 1添加することにより、溶液の最終 pHを 4. 7程度にした。
測定の際、細胞を播種しな ヽ wellに培地と MTT溶液のみをカ卩えたものをバックグ ラウンド (bkg)として設定した。各測定値は、以下の数式に従い、 bkgを差し引き、対 照群 (薬物処理しなかった群、 CTRL)に対する比率（％ of CTRL)を算出し、細 胞生存活性を比較 ·評価した。
% of CTRL= (A550— sample— A550— bkg) / (A550— CTRL— bkg) xlO 0
(A550一 sample : サンプノレ wellの 550nm吸光度、 A550一 bkg : ノ ックグラウン ド wellの 550 nm吸光度、 A550— CTRL :対照群 wellの 550 nm吸光度）
[0310] Α β ELISA
Α β ELISAは、和光純薬工業株式会社 (Wako Pure Chemical Industries , Ltd. )のヒト Zラット j8アミロイド（42) ELISAキットヮコー（# 290— 62601)、およ びヒト Zラット βアミロイド（40) ELISAキットヮコー（ # 294— 62501)、または免疫生 物研究所（IBL Co. , Ltd. )の Human Amyloid beta (1 -42) Assay Kit ( # 27711)、および Human Amyloid beta (1 -40) Assay Kit ( # 27713) ¾- 用いた。方法はメーカー推奨のプロトコール (添付文書に記載の方法）にて行った。 但し A j8検量線は、 beta— amyloid peptide 1—42, ratおよび beta— amyloid peptide 1—40, rat (Calbiochem. # 171596 [A j8 ] , 171593 [A j8 ]
42 40
)を用いて作製した。結果は、対照群の培地中 A |8濃度に対する百分率 (％ of CT
RL)にて表 1に示した。
[0311] (2)その結果、本発明化合物は、 Α |8 42産生低下作用が確認された。
したがって、一般式 (I)の化合物またはその薬理学的に許容される塩は、 Α |8 42産 生低下作用を有するので、本発明によれば、特にアルッノヽイマ一病、ダウン症等の A ι8が原因となる神経変性疾患の治療剤または予防剤を提供することができる。
[0312] [表 1]
Figure imgf000181_0001
[0313] なお、「塩」とは、薬理学的に許容される塩を示し、 A に起因する疾患の予防剤ま たは治療剤となる一般式 (I)の化合物と薬理学的に許容される塩を形成するものであ れば特に限定されない。具体的には、例えば好ましくはハロゲンィ匕水素酸塩 (例えば フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等）、無機酸塩 (例えば硫 酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等)、有機カルボン酸塩（ 例えば酢酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クェン酸塩等）、 有機スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、トリフルォロメタンスルホン酸塩、エタ ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン 酸塩等）、アミノ酸塩 (例えばァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）、四級ァミン塩、ァ ルカリ金属塩 (例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩 (例えばマグ ネシゥム塩、カルシウム塩等)等が挙げられる。
本発明にかかる A に起因する疾患の予防剤は、慣用される方法により製剤化す ることが可能で、好ましい剤形としては、例えば錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠 剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、点眼剤、 眼軟膏剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等が挙げられる。製剤化には、 通常用いられる例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要によ り安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、 pH調製剤、防腐剤、抗酸化剤等を 使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法 により製剤化可能である。これらの成分としては例えば大豆油、牛脂、合成グリセライ ド等の動植物油；例えば流動パラフィン、スクヮラン、固形パラフィン等の炭化水素； 例えばミリスチン酸オタチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；例え ばセトステアリルアルコール、ベへ-ルアルコール等の高級アルコール；シリコン榭脂 ；例えばシリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、 グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシ エチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等 の界面活性剤；例えばヒドロキシェチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビ- ルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビュルピロリドン、メチルセルロース等の水 溶性高分子；例えばエタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；例えばグリセ リン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール等の多価アルコー ル;グルコース、ショ糖等の糖;例えば無水ケィ酸、ケィ酸アルミニウムマグネシウム、 ケィ酸アルミニウム等の無機粉体、精製水等が挙げられる。賦形剤としては、例えば 乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マン-トール、ソルビット、結晶セルロース、 二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビュルアルコール、ポリビュルエーテ ル、メチルセルロース、ェチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シエラ ック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニノレ ピロリドン、ポリプロピレングリコール.ポリオキシエチレン.ブロックポリマー、メグルミン 等が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カル シゥム、炭酸水素ナトリウム、クェン酸カルシウム、デキストリン、ぺクチン、カルボキシ メチルセルロース 'カルシウム等力 滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシゥ ム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品 に添加することが許可されているもの力 矯味矯臭剤としては、ココア末、ハツ力脳、 芳香散、ハツ力油、竜脳、桂皮末等が用いられる。
例えば経口製剤は、有効成分である化合物もしくはその塩またはこれらの水和物と 賦形剤、さらに必要に応じて例えば結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤 等を加えた後、常法により例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル 剤等とする。錠剤 ·顆粒剤の場合には、例えば糖衣、その他必要により適宜コーティ ングすることはもちろん差支えない。シロップ剤や注射用製剤等の場合は、例えば p H調製剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等を加えて 、常法により製剤化する。また、外用剤の場合は、特に製法が限定されず、常法によ り製造することができる。使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品 等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、ェ ステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン 脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水 等の原料が挙げられ、必要に応じ、 pH調製剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤 、着色料、香料等を添加することができる。さらに、必要に応じて分化誘導作用を有 する成分、例えば血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、 保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。本発明にかかる治療剤'予防 剤の投与量は、例えば症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態'塩の種類、疾患 の具体的な種類等に応じて異なる力 通常、成人の場合は 1日あたり経口投与で約 30 μ gないし 10g、好ましくは 100 μ gないし 5g、さらに好ましくは 100 μ gないし 100 mgを、注射投与で約 30 gないし lg、好ましくは 100 gないし 500mg、さらに好ま しくは 100 gな 、し 30mgをそれぞれ 1回または数回に分けて投与する。 発明を実施するための最良の形態
[0316] 以下に、実施例をあげて、本発明をより詳細に説明するが、これらは例示的なもの であって、本発明にかかる A |8に起因する疾患の予防剤または治療剤は如何なる場 合も以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下の参考例および実施 例のみならず本願明細書にかかる特許請求の範囲に様々な変更を加えて本発明を 最大限に実施することができ、力かる変更は本願明細書にかかる特許請求の範囲に 含まれるものである。
[0317] 以下の実施例においては下記の略号を使用する。
DMF：ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
LAH：リチウムアルミナムヒドリド
EDC : 1—ェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
HOBT: 1ーヒドロキシベンゾトリァゾーノレ
IPEA：ジイソプロピルェチルァミン
DCC : 1, 3—ジサイクロへキシノレカノレボジイミド
DMAP： 4 - (ジメチルァミノ）ピリジン
TEA:トリエチノレアミン
DPPA： 1 , 1—ビス（ジフエ-ルフォスフイノ）フエ口セン
CDI：カルボ-ルジイミダゾール
TBAF：テトラプチルアンモ -ゥムフルオリド
PYBOP：ベンゾトリァゾール一 1—ィルォキシトリス（ピリジノ）ホスホ-ゥムへキサフ ノレォロホスホン酸エステノレ
DBU : 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデセー7—ェン
t:ターシャリ
DAST:ジェチルァミノ硫黄トリフルオリド
BOP：ベンゾトリァゾール— 1—ィルォキシ—トリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥムへキ サフノレオ口ホスフェート
DIBAL - H：ジイソブチルアルミニウムヒドリド [0318] 以下に、実施例をあげて、本発明をより詳細に説明するが、これらは例示的なもの であって、本発明にかかる A |8に起因する疾患の予防剤または治療剤は如何なる場 合も以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下の参考例および実施 例のみならず本願明細書にかかる特許請求の範囲に様々な変更を加えて本発明を 最大限に実施することができ、力かる変更は本願明細書にかかる特許請求の範囲に 含まれるものである。
[0319] 実施例 1
(E) 1一「（S) 1一（4一フルオロフェニル）ェチル Ί一 3—「 1一「3 メトキシ一 4一 (5 メチルテトラゾールー 1 ィル）フエニル Ίメチリデン Ίピぺリジン 2 オンの合成
[0320] [化 79]
Figure imgf000185_0001
1一「（S)— 1一（4 フルオロフ ニル）ェチル Ίピぺリジン 2 オンの合成
強力に撹拌した（S)— 1— (4 フルオロフェ -ル）ェチルァミン（ 1. Og) [CAS # 6 6399— 30- 2]のトルエン（5mL)溶液と、 50%水酸化ナトリウム水溶液（7mL)の 2 層系混合液へ、氷冷下、 5 ブロモバレリルクロリド（1. OmL) [CAS # 4509— 90— 4]のトルエン（2mL)溶液を 13分間かけて滴下し、反応液を同温で 15分間撹拌した 。その反応液へ、ベンジルトリェチルアンモ -ゥムクロリド（164mg)を加え、反応液を 室温で 4日間撹拌した。反応溶液へ氷水を加え、有機層を分配した。ついで、水層を トルエンで再抽出した。合わせた有機層を、水、 1規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に 濃縮して、表題化合物の粗生成物 1. 38gを得た。このものの物性値は以下の通りで ある。
— NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 48 (d, J = 7. 2Hz, 3H) , 1. 55— 1. 80 (m, 4
3
H) , 2. 47 (m, 2H) , 2. 76 (m, 1H) , 3. 09 (m, 1H) , 6. 12 (q, J = 7. 2Hz, 1H ) , 7. 01 (dd, J = 8. 4, 8. 4Hz, 2H) , 7. 26 (m, 2H) . [0321] 1一「（S)—l—(4 フルオロフェニル）ェチル Ί 3ーョードピペリジン 2 オンの
1 [(S)—1 （4 フルオロフェ -ルェチル]ピぺリジンー2—ォン（108、）と、 N, N, Ν', Ν，ーテトラメチルエチレンジァミン（22.5mL)とのトルエン（lOOmL)溶液 へ、 20°C下、クロロトリメチルシラン（12.5mL)を滴下後、その反応液へ沃素（18 .6g)を 3回に分けて投入した。反応液を 0°Cまで徐々に昇温させた後、反応液を氷 冷下に 1時間撹拌した。反応液へ 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液と 10%食塩水との 混合溶液を加え、有機層を分配した。有機層を 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液、水（ 2回）、 1規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘプタン：酢酸ェチル = 3： 1〜2： 1)で精製するこ とにより、表題ィ匕合物 15. lgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.48, 1.50 (each d, J = 7.2Hz, 3H), 1.65
3
-1.81 (m, 1H, ), 1.96-2.25 (m, 3H, ), 2.82— 3.00 (m, 1H), 3.20— 3.35 (m, 1H), 4.88—4.96 (m, 1H), 6.04(q, J = 7.2Hz, 1H), 6.99— 7. 10 (m, 2H), 7.24-7.34 (m, 2H) .
[0322] ί 1一「（S)— 1一（4 フルオロフェニル）ェチル， 2—ォキソピペリジン 3—ィル } ホスホン酸 ジェチノレエステノレの合成
1— [ (S)— 1— (4 フルオロフェ -ル）ェチル] - 3—ョードピペリジン 2 オン（ 10g)と亜燐酸トリェチル（14.8mL)との混合物を、 80°Cで 7時間撹拌した。反応液 を室温まで放冷し、亜燐酸トリェチルを減圧下に留去した後、残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 1〜酢酸ェチル：エタノール
= 19:1)で精製することにより、表題ィ匕合物 10.28gを得た。このものの物性値は以 下の通りである。
— NMR(DMSO— D ) δ (ppm) :1.17—1.27 (m, 6H), 1.42, 1.44 (eac
6
h d, J = 7.2Hz, 3H), 1.45— 2.01 (m, 4H), 2.65— 2.82 (m, 1H), 3.08 -3.28 (m, 2H), 3.98—4. 12(m, 4H), 5.79— 5.89 (m, 1H), 7.17(dd, J =8.8, 8.8Hz, 2H), 7.28— 7.36 (m, 2H) . [0323] 3 メトキシー4一（5 メチルテトラゾール 2 ィル）ベンズアルデヒド及び 3 メトキ シー 4一（5 メチルテトラゾールー 1 ィル）ベンズアルデヒドの合成
4 フルオロー 3—メトキシベンズアルデヒド [CAS# 128495—46— 5] (1. Og)と 5 メチルテトラゾール [CAS # 4076 -36-2] (546mg)の DMF ( 10mL)溶液へ 、水酸化ナトリウム粉末（260mg)を加え、反応液を 90°Cで 1.5時間さらに 120°Cで 2.5時間撹拌した後、反応液を減圧下に濃縮した。残渣へ酢酸ェチルと水を加え、 有機層を分配した。有機層を水、 1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和 食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（溶出溶媒；トルエン：酢酸ェチ ル =49:1)の流分から、 3—メトキシ— 4— (5—メチルテトラゾール— 2—ィル）ベンズ アルデヒド 39mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :2.67 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 7.62(dd, J=l.
3
6, 8. OHz, 1H), 7.65(d, J=l.6Hz, 1H), 7.78(d, J = 8. OHz, 1H)、 10. O 8(s, 1H).
さらに、（溶出溶媒；トルエン:酢酸ェチル =4: 1〜3:1)の流分から、 3—メトキシー4 一（5—メチルテトラゾールー 1 ィル）ベンズアルデヒド 146mgを得た。このものの物 性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :2.49 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.60(d, J = 8.0
3
Hz, 1H), 7.64(d, J=l.6Hz, 1H), 7.66(dd, J=l.6, 8. OHz, 1H), 10.1 0(s, 3H).
[0324] (E)— 1一「（S)— 1一（4 フルオロフ工ニル）ェチル， 3—「 1一「3 メトキシ 4
(5 メチルテトラゾールー 1 ィル）フエニル Ίメチリデン Ίピぺリジン 2 オンの合成 3—メトキシ一 4— (5—メチルテトラゾールー 1—ィル）ベンズアルデヒド（lOOmg)と 、 { 1— [ (S)— 1— (4 フルオロフェ -ル）ェチル] -2-ォキソピペリジン 3 ィル }ホスホン酸 ジェチルエステル（205mg)との、 THF(3mL)—エタノール（0.3mL) の溶液へ、水酸化リチウム ·1水和物の粉末（97mg)をカ卩え、反応液を室温で 5時間 撹拌した。反応液へ酢酸ェチルと水を加え、有機層を分配した。有機層を、飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣 を、 NHシリカゲルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒;ヘプタン： 酢酸ェチル = 2： 1〜1： 1)で精製後、酢酸ェチルージイソプロピルエーテルでトリチ ユレーシヨンして、表題化合物 162mgを得た。このものの物性値は以下の通りである — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.56(d, J = 7.2Hz, 3H), 1.64—1.76 (m, 1
3
H), 1.79-1.90 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.70— 2.86 (m, 2H), 2.92— 3 .00 (m, 1H), 3.22-3.30 (m, 1H), 3.83(s, 3H), 6.23(q, J = 7.2Hz, 1 H), 7.04 (dd, J = 8.0, 8.8Hz, 2H), 7.07(d, J=l.6Hz, 1H), 7.12(dd, J =1.6, 8.0Hz, 1H), 7.33(dd, J = 5.6, 8.0Hz, 2H), 7.37(d, J = 8.0Hz , 1H), 7.92 (s, 1H).
[0325] 実施例 2
(E) 1一「（S) 1一（4 フルオロフェニル）ェチル， 3—「 1一「3 メトキシ 4 (5 メチルテトラゾール 2 ィル）フエ-ル Ίメチリデン Ίピぺリ_ジン 2 オンの合成
[0326] [化 80]
Figure imgf000188_0001
実施例 1で得られた 3—メトキシ一 4— (5—メチルテトラゾール 2 ィル)ベンズァ ルデヒド（35mg)と、実施例 1で得られた { 1 [ (S)— 1一（4 フルオロフェ -ル）ェ チル ]ー2—ォキソピペリジンー3—ィル }ホスホン酸 ジェチルエステル（72mg)との THF(lmL) エタノール（0. lmL)溶液へ、水酸化リチウム · 1水和物の粉末（34m g)を加え、反応液を室温下に 7.5時間撹拌した。反応液へ酢酸ェチルと水を加え、 有機層を分配した。得られた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、 NHシリカゲルを用いたシリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 0〜3： 1)で精製した 後、再度 LC MSで精製した。 目的画分の有機溶媒を減圧下に留去した後、水層 を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で 順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮することにより、表題ィ匕 合物 35mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.56(d, J = 7.2Hz, 3H), 1.64—1.76 (m, 1
3
H), 1.79-1.90 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.70— 2.86 (m, 2H), 2.91— 2 .99 (m, 1H), 3.21— 3.30 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.23(q, J = 7.2Hz, 1 H), 7.04 (dd, J = 8.0, 8.4Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 7. ll(d, J = 8.8Hz, 1 H), 7.33(dd, J = 5.6, 8.4Hz, 2H), 7.53(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.92(s, 1 H).
ESI— MS;m/z 422[M++H].
[0327] 実施例 3
(E)— N— (9H フルオレン一 9—ィル） 3—「3 メトキシ一 4— (3 メチル 1H —「1.2.4Ίトリァゾール一 1 フエニル Ίアクリルアミドの合成
[0328] [化 81]
Figure imgf000189_0001
3 メトキシ一 4— (3 メチル 1H—「1.2.41トリァゾールー 1—ィル）ベンズアル デヒドの合成
3—メチル 1H— [1, 2, 4]トリァゾール [Collect. Czech. Chem. Commun.1 984年 49卷 2492頁記載] (383mg)および 4 フルオロー 3—メトキシベンズアルデ ヒド（711mg)の DMF(lOmL)溶液を、 90°Cで一晩攪拌した後、反応液へ炭酸カリ ゥム（1.20g)加え、反応液を 110°Cで 6時間半攪拌した。反応液に水及び酢酸ェチ ルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒;ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製することにより、表題ィ匕合物 82.5mgを 得た。このものの物性値は以下の通りである。 H— NMR(CDCl) δ (ppm) :2.50 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 7.59(d, J = 8.4
3
Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.07(d, J = 8.4Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.99 (s , 1H).
[0329] (E)— N— (9H フルオレン一 9—ィル） 3—「3 メトキシ一 4— (3 メチル 1H 一「1.2.4Ίトリァゾールー 1 ィル）フエニル Ίアクリルアミドの合成
3—メトキシ— 4— (3—メチル 1H— [1, 2, 4]トリァゾールー 1—ィル）ベンズアル デヒド（80. Omg)の THF(3. OmL)溶液へ、トリェチルホスホノアセテート（88 L) および水酸化リチウム ·1水和物（18.5mg)を加え、反応液を室温で 1時間 45分攪 拌した。原料の消失を確認後、反応液へ 2規定水酸化ナトリウム水溶液（3. OmL)加 え、この反応液を室温で一晩攪拌した後、さらに 60°Cで 5時間 15分攪拌した。反応 液へ 2規定塩酸および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して、粗けい皮 酸体 125mgを得た。
得られた粗けい皮酸体（125mg)の DMF(1. OmL)溶液へ、 9ーァミノフルオレン 一塩酸塩 [CAS# 5978— 75— 6] (55.2mg) , ΙΡΕΑ(147 μ L) , ΗΟΒΤ(34.4 mg)および EDC(48.6mg)を順次カ卩え、反応液を室温で一晩攪拌した。反応液を LC— MSで精製し、表題ィ匕合物 12. Omgを得た。このものの物性値は以下の通りで ある。
— NMR(DMSO d6) δ (ppm) :2.35 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.17(d, J =8. OHz, 1H), 6.79(d, J=16Hz, 1H), 7.30— 7.37 (m, 3H), 7.43— 7. 50 (m, 3H), 7.54— 7.65 (m, 2H), 7.65(d, J=16Hz, 1H), 7.70(d, J = 8 .4Hz, 1H), 7.89(d, J = 7.6Hz, 2H), 8.80(d, J = 8. OHz, 1H), 8.86 (s, 1H).
[0330] 実施例 4
(E) 1一「（S) 1一（4一フルオロフェニル）ェチル，一 3—「 1一「3 メトキシ一 4一 (3 メチル「1.2.4Ίトリァゾールー 1 ィル）フエニル Ίメチリデン Ίピぺリジンー2— オンの合成
[0331] [化 82]
Figure imgf000191_0001
ヒド ジノー 3—メトキシ安息番酸 メチルエステルの合成
4 アミノー 3—メトキシ一安息香酸 メチノレエステノレ [CAS # 41608— 64—4] (8 . 4g)の濃塩酸 (84mL)懸濁液へ、 20°C下、亜硝酸ナトリウム（3. 36g)の水溶液 を、内温を— 7°C以下に保ちながら滴下し、反応液を— 20°Cで 15分間さらに 0°Cで 2 0分間撹拌した。ついで、この反応液を、—20°Cに冷却した塩ィ匕第二錫'二水和物（ 39. 3g)の濃塩酸（285mL)溶液へ、内温を— 5°C以下に保ちながら滴下し、この反 応液を— 20°Cで 10分間さらに室温で 40分間撹拌した。反応液を氷冷した後、析出 物を濾取し、濾取物を氷冷水ついでジェチルエーテルで洗浄した。濾取物を酢酸ェ チルに懸濁し、炭酸カリウム水溶液を加え撹拌した後、不溶物をセライト上で濾去し た。濾液の有機層を分配した後、水層を酢酸ェチルで抽出（2回）した。合わせた有 機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。得られた粉末を、 酢酸ェチル -ジイソプロピルエーテルでトリチュレーシヨンすることにより、表題化合 物 6. 12gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR (CDCl ) δ (ppm) : 3. 87 (s, 3H) , 3. 88 (s, 3H) , 6. 96 (d, J = 8. 4
3
Hz, 1H) , 7. 42 (d, J = 2. 0Hz, 1H) , 7. 68 (dd, J = 2. 0, 8. 4Hz, 1H) .
[0332] チオアセテイミディック酸 メチルエステル ·沃化水素酸塩の合成
チオアセタミド [CAS # 62— 55— 5] (7. 5g)のジェチルエーテル（200mL)懸濁 液に、沃化メチル（14. 3mL)を滴下し、反応液を室温にて 4日間撹拌した。析出し た結晶を濾取し、ジェチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して、表題ィ匕合物 21. 35g を得た。このものの物'性値は以下の通りである。
一 NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 2. 83 (s, 3H) , 2. 95 (s, 3H) .
3
[0333] 3 メトキシー 4— (3 メチル「1. 2. 4Ίトリァゾールー 1 ィル）安息呑酸 メチルェ ステルの合成
4 ヒドラジノ一 3—メトキシ安息香酸 メチルエステル（5. lg)のメタノール（50ml) 懸濁液へ、チオアセテイミディック酸 メチルエステル '沃化水素酸塩（5.66g)をカロ え、反応液を室温で 30分間撹拌した後、反応液を減圧下に濃縮した。得られた残渣 のトルエン（50mL)懸濁液へ、オルトぎ酸トリメチル（25mL)とピリジン（50mL)をカロ え、反応液を 100°Cで終夜撹拌した。反応液を室温まで放冷し、減圧下に濃縮した。 残渣へ半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。 得られた有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後 、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒 ；トルエン:酢酸ェチル =9: 1〜4:1)で精製することにより、表題化合物 5.56gを得 た。このものの物'性値は以下のとおりである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.50 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 7
3
.74-7.80 (m, 2H), 7.93(d, J = 8.0Hz, 1H), 8.81 (s, 1H) .
[0334] 3—メトキシー 4— (3—メチル「1.2.4Ίトリァゾールー 1 ィル）ベンズアルデヒドの
Figure imgf000192_0001
の1¾ （1111 懸濁液へ、氷冷下、 3—メトキシー4一（3—メチル [1 , 2, 4]トリァゾールー 1 ィル）安息香酸 メチルエステル（65mg)の THF(3mL)溶 液を滴下し、反応液を室温で 50分間撹拌した。反応液を氷冷し、反応液へ水および 5規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、タエンチした。反応液へ塩化メチレンを加えた 後、不溶物をセライト濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣の塩化メチレ ン（2mL)溶液へ、デス ·マーチン試薬（203mg)をカ卩え、反応液を室温下に 2時間撹 拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いでチォ硫酸ナトリウム粉末を 加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧 下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；トルェ ン:酢酸ェチル =3:1)で精製することにより、表題ィ匕合物 45mgを得た。このものの 物性値は以下のとおりである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :2.51 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 7.58— 7.64 (m
3
, 2H), 8.08(d, J = 7.2Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 10.01 (s, 1H) .
[0335] 5 クロロー 2 （ジエトキシホスホリル）吉苣酸 ターシャリーブチルエステルの合成
油性 60%水素化ナトリウム (4.36g)を、へキサンで洗浄（3回）して油性成分を除 いた。この水素化ナトリウムの THF(150mL)の懸濁液へ、室温下、ジェチルホスホ ノ酢酸 ターシャリーブチルエステル [CAS# 27784— 76— 5] (25g)の THF(35m 1)溶液を滴下し、反応液を同温で 3時間撹拌した。この反応溶液へ、 1—プロモー 3 クロ口プロパン [CAS# 109— 70— 6] (31.2g)の THF(35mL)溶液を滴下した 後、反応液を終夜過熱還流した。反応液を室温まで放冷し、飽和塩化アンモニゥム 水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;ヘプタン：酢酸ェチル =2:1)で精製することによ り、表題ィ匕合物 17.2gを得た。このものの物性値は以下のとおりである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.31— 1.48 (m, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.79—
3
2. 14 (m, 4H), 2.73— 2.91 (m, 1H)、 3.55 (t, J = 6.4Hz, 2H), 4. 10—4. 19 (m, 4H).
(E)— 5 クロ口一 2—「1—「3 メトキシ一 4— (3 メチル「1.2.4Ίトリァゾールー 1 ィル）フエニル Ίメチリデン Ί吉苣酸 ターシャリーブチルエステルの合成
3—メトキシ— 4— (3—メチル [1, 2, 4]トリァゾールー 1—ィル）ベンズアルデヒド（1 .5g)と、 5—クロ口— 2— (ジエトキシホスホリル）吉草酸 ターシャリーブチルエステル (2.4g)との、 THF(15mL) エタノール（15mL)溶液へ、水酸化リチウム ·1水和 物の粉末 (0.95g)を加え、反応液を室温で 1.5時間撹拌した。反応液へ酢酸ェチ ルと水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣へ、ジィソピ ルエーテルとへキサンを加え、不溶物を濾去した後、濾液を減圧下に濃縮した。得ら れた残渣を、 NHシリカゲルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒； ヘプタン:酢酸ェチル =19: 1〜4： 1)で精製することにより得られた結晶を、ジェチ ルエーテル—へキサンでトリチュレーシヨンして、表題化合物 1.15gを得た。このもの の物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.56 (s, 9H), 1.98— 2.08 (m, 2H), 2.50 (s
3
, 3H), 2.65-2.72 (m, 2H), 3.59(t, J = 6.0Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 7.0 4(d, J=l.2Hz, 1H), 7.09(dd, J=l.2, 8.4Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.8 l(d, J = 8.4Hz, 1H), 8.71 (s, 1H) .
[0337] (E)—5—クロロー 2—「1—「3—メトキシ 4— (3—メチル「1.2.4Ίトリァゾールー 1 ィル)フ ニル Ίメチリデン Ί吉苣酸 トリフルォロ酢酸塩の合成
(E)— 5 クロ口一 2— [1— [3—メトキシ一 4— (3—メチル [1, 2, 4]トリァゾールー 1 ィル）フエ-ル]メチリデン]吉草酸 ターシャリーブチルエステル（1. llg)の塩ィ匕 メチレン (4mL)溶液へ、トリフルォロ酢酸（2mL)をカ卩え、反応液を室温下に 1日撹拌 した。反応液を減圧下に濃縮して得られた粉末を、ジェチルエーテルでトリチュレー シヨンすることにより、表題化合物 1.26gを得た。このものの物性値は以下の通りであ る。
— NMR(DMSO— d6) δ (ppm) :1.92— 2.02 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2. 58— 2.66 (m, 2H), 3.70(t, J = 6.4Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 7.20(d, J = 8 . OHz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.71(d, J = 8. OHz, 1H), 8.87( s, 1H).
[0338] (E)— 5 クロ口一 2—「1—「3 メトキシ一 4— (3 メチル「1.2.4Ίトリァゾールー 1 ィル）フ ニル Ίメチリデン Ί吉苣酸 「（S)— 1一（4 フルオロフ ニル）ェチル Ίァ ミドの
(E)— 5 クロ口一 2— [1— [3—メトキシ一 4— (3—メチル [1, 2, 4]トリァゾールー 1—ィル)フ -ル]メチリデン]吉草酸 トリフルォロ酢酸塩 (200mg)と、（S)— 1— ( 4 フルオロフェ -ル）ェチルァミン（93mg)との DMF (3mL)溶液へ、 HOBT (90m g)、IPEA(0.25ml)、EDC(128mg)を順次カ卩えた後、反応液を室温で 2.5時間 撹拌した。反応液へ酢酸ェチルと半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、有 機層を分配した。得られた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で 順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、 NHシリカゲルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン：酢酸 ェチル=3:1〜1:1)で精製することにょり、表題ィ匕合物 176mgを得た。このものの 物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.56(d, J = 7.2Hz, 3H), 1.95— 2.05 (m, 2
3
H), 2.49 (s, 3H), 2.65— 2.75 (m, 2H), 3.57(t, J = 6. OHz, 2H), 3.94 ( s, 3H), 5.21(qd, J = 7.2, 7.2Hz, 1H), 6.15(d, J = 7.2Hz, 1H), 6.98 (d , J = 2.0Hz, 1H), 7.02(dd, J = 2.0, 8.0Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.4, 8.8 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.35(dd, J = 5.2, 8.4Hz, 2H), 7.79(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.67(s, 1H).
[0339] (E)— 1—「（S)— 1— (4 トリフルオロフェニル）ェチル Ί 3—「 1—「3 メトキシ 4ー（3—メチル「1.2.4Ίトリァゾールー 1 ィル）フエ-ル Ίメチリデン Ίピぺリジン 2 オンの合成
(E)— 5 クロ口一 2— [1— [3—メトキシ一 4— (3—メチル [1, 2, 4]トリァゾールー 1 ィル）フ ニル]メチリデン]吉草酸 [(S)— 1一（4 フルオロフ ニル）ェチル] アミド（231mg)の DMF(5mL)溶液へ、氷冷下、油性 60%水素化ナトリウム（22mg )を加えた後、反応液を室温で 15分間撹拌した。氷冷下に反応液へ水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、 NHシリカゲルを用いたシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン：酢酸ェチル = 3： 1〜 1： 1)で精 製することにより、表題ィ匕合物 142mgを得た。このものの物性値は以下の通りである — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.55(d, J = 7.2Hz, 3H), 1.62—1.88 (m, 2
3
H), 2.49 (s, 3H), 2.70— 2.87 (m, 2H), 2, 90— 2.98 (m, 1H), 3.20— 3 .28 (m, 1H), 3.93(s, 3H), 6.22(q, J = 7.2Hz, 1H), 7.04(dd, J = 8.4, 8.8Hz, 2H), 7.06(d, J=l.6Hz, 1H), 7.10(dd, J=l.6, 8.4Hz, 1H), 7 .31(dd, J = 5.2, 8.4Hz, 2H), 7.77(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8 .67(s, 1H).
[0340] 実施例 5
(E)— 1一「（S)— 1一（4一フルオロフェニル）ェチル，一 3 一「3 メトキシ一 4一 (4 メチル「1.2.3Ίトリァゾールー 1 ィル）フエニル Ίメチリデン }ピペリジンー2— オンの合成
[0341] [化 83]
Figure imgf000196_0001
3 メトキシー 4 （4 メチル「1. 2.3Ίトリァゾールー 1 ィル）安息呑酸 メチルェ ステルの合成
Bull. Chem. Soc. Jpn. 1986年 59卷 179— 183頁記載の方法に準じて、 a, a —ジクロ口アセトン トシルヒドラゾン（lOOmg)と 4—アミノー 3—メトキシ安息香酸 メ チルエステル（185mg)力も表題化合物 lOmgを得た。このものの物性値は以下の 通りである。
— NMR(CDCl ) δ (ppm) :2.45(d, J = 0. 8Hz, 3H), 3. 97(s, 3H), 3. 98
3
(s, 3H), 7. 75-7. 85 (m, 1H), 7. 79(dd, J = 8. 0, 1. 6Hz, 1H), 7. 95 (d, J = 8. OHz, 1H), 7. 97(d, J = 0. 8Hz, 1H) .
[0342] 3 メトキシ—4— (4 メチル「1. 2.3Ίトリァゾールー 1 ィル）ベンズアルデヒドの 実施例 4と同様の方法により、 3—メトキシ一 4— (4—メチル [1, 2, 3]トリァゾール —1—ィル)安息香酸 メチルエステル（90mg)から表題ィ匕合物 74mgを得た。このも のの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl ) δ (ppm) :2.46 (s, 3H), 4. 01 (s, 3H), 7. 60— 7. 64 (m
3
, 2H), 8. 02(d, J = 0. 8Hz, 1H), 8. 10(d, J = 8.4Hz, 1H), 10. 0(s, 1H) .
[0343] (E) 1一「（S) 1一（4一フルオロフェニル）ェチル Ί一 3 ί 1一「3 メトキシー4一
(4 メチル「1. 2.3Ίトリァゾールー 1 ィル）フエニル Ίメチリデン }ピペリジン 2— オンの合成
実施例 1と同様の方法により、 3—メトキシ— 4— (4—メチル [1, 2, 3]トリァゾール 1 ィル)ベンズアルデヒド（74mg)と、実施例 1で得られた { 1 [ (S)— 1一（4 フルオロフェ -ル）ェチル ]ー2—ォキソピペリジンー3—ィル }ホスホン酸 ジェチル エステル（122mg)から、表題ィ匕合物 116mgを得た。このものの物性値は以下の通り である。
H— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.57(d, J = 7.2Hz, 3H), 1.62—1.75 (m, 1
3
H), 1.78-1.88 (m, 1H), 2.45(d, J = 0.4Hz, 3H), 2.71— 2.98 (m, 3H ), 3.21-3.29 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 6.24(q, J = 7.2Hz, 1H), 7.01— 7.08 (m, 3H), 7.12(dd, J = 8.4, 1.6Hz, 1H), 7.30— 7.35 (m, 2H), 7. 81(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.88(d, J = 0.4Hz, 1H), 7.91(brs, 1H) .
[0344] 実施例 6
(E)—3—「1—「3 メトキシー 4— (3 メチル「1.2.4Ίトリァゾールー 1 ィル）フエ ニル Ίメチリデン Ί 1—「（S)— 1— (3.4.5 トリフルオロフェニル）ェチル Ίピベリジ ンー2—オンの合成
[0345] [化 84]
Figure imgf000197_0001
(R)— 1一（3.4, 5 トリフルオロフェニル）エタノールの合成
( + )- DIP—クロリド TM [CAS #112246-73-8] (11.8g)の THF (200mL)溶 液へ、 30。C下、 3, 4, 5 トリフルォロアセトフエノン [CAS#220141— 73— 1] ( 5. Og)を滴下し、反応液を同温で 5時間さらに室温で 1時間撹拌した後、反応液を減 圧下に濃縮した。得られた残渣のジェチルエーテル（150mL)溶液へ、ジエタノール ァミン（6.5mL)を滴下し、反応液を室温で終夜撹拌した。不溶物を濾去した後、濾 液を減圧下に濃縮した。得られた残渣へへキサンを加え、不溶物を再度濾去した後 、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒;ヘプタン:酢酸ェチル =19: 1 〜4:1)で精製することにより、表題化合物 3.69gを得た。このものの物性値は以下 の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.46(d, J = 6.8Hz, 3H), 4.85(q, J = 6.8, 1
3
H), 6.98-7.05 (m, 2H) .
[0346] 5 -「（S)— 1 -アジドエチル 1 1 , 2.3 -トリフルォロベンゼンの合成 (R)-l-(3, 4, 5—トリフルオロフヱ-ル）エタノール（3.6g)とジフエ-ル燐酸ァ ジド（6. OmL)とのトルエン（70mL)溶液へ、氷冷下、 DBU(4. lmL)を滴下した後 、反応液を同温で 1時間さらに室温で終夜撹拌した。反応液へ水を加え、有機層を 分配した後、水層をトルエンで再抽出した。合わせた有機層を、 1規定塩酸、水、飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトダラ フィー (溶出溶媒;ヘプタン:酢酸ェチル =49:1)で精製することにより、表題ィ匕合物 858mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.50(d, J = 6.8Hz, 3H), 4.56(q, J = 6.8, 1
3
H), 6.92-7.01 (m, 2H) .
[0347] (S)-l-(3.4.5—トリフルオロフェ -ル）ェチルァミンの合成
5— [(S)— 1—アジドエチル]— 1, 2, 3—トリフルォロベンゼン（858mg)の THF( 20mL)溶液へ、トリフエ-ルホスフィン（1.23g)をカ卩え、反応液を室温で 5分間撹拌 した後、反応液へ水（2.5mL)を加え、この反応液を 60°Cで 2.5時間撹拌した。反 応液へ酢酸ェチルを加えた後、 2規定塩酸で抽出した（2回)。塩酸抽出層を酢酸ェ チルで洗浄した後、水層を 5規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、塩化メチレン で抽出した（2回)。塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮 することにより、表題ィ匕合物の粗生成物 348mgを得た。
さらに、反応液の酢酸ェチル希釈液中に残った表題ィ匕合物を回収するため、以下 の操作を行った。反応液の酢酸ェチル希釈液へジェチルエーテルをカ卩えた後、水で 抽出した。水抽出層をジェチルエーテルで洗浄した後、水層を 5規定水酸ィ匕ナトリウ ム水溶液で塩基性とし、塩化メチレンで抽出した（2回)。塩化メチレン層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮することにより、表題ィ匕合物の粗生成物 413m gを得た。
これらのものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.33(d, J = 6.4Hz, 3H), 4.08(q, J = 6.4, 1
3
H), 6.95-7.04 (m, 2H) .
[0348] 丄 E)— 3— [1— [3—メ ]：キシ一 4— (3—メチル「1.2.4Ίトリァゾール一 1— ^k)フエ ニル Ίメチリデン Ί 1—「（S)— 1— (3.4.5 トリフルオロフェニル）ェチル Ίピベリジ ン 2—オンの合成
実施例 4と同様の方法により、（S)— 1— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル)ェチルァ ミン（172mg)と、実施例 4で得られた (E)— 5 クロ口 2— [1— [3—メトキシ— 4— (3 メチル [1, 2, 4]トリァゾールー 1 ィル）フエ-ル]メチリデン]吉草酸 トリフル ォロ酢酸塩（300mg)から、表題ィ匕合物 199mgを得た。このものの物性値は以下の 通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.53(d, J = 7.2Hz, 3H), 1.65— 1.85 (m, 2
3
H), 2.50 (s, 3H), 2.70— 2.80 (m, 1H), 2, 84— 3.00 (m, 2H), 3.25— 3 .33 (m, 1H), 3.95(s, 3H), 6.16(q J = 7.2Hz, 1H), 6.93— 7.04 (m, 2 H), 7.07 (s, 1H), 7. ll(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.80(d, J = 8.4Hz, 1H), 7. 89 (s, 1H), 8.70 (s, 1H) .
[0349] 実施例 7および 8
(E)— 1—「（R)— 1— (2.6 ジフルォロピリジン— 3 ィル）ェチル Ί 3—「 1—「3 —メトキシ一 4— (3—メチル「1.2.4Ίトリァゾール一 1—ィル）フエ-ル Ίメチリデン Ίピ ペリジン 2 オンの合成 (実施例 7)および (E)— 1一「 (S)— 1 (2.6 ジフルォ 口ピリジン— 3—ィル）ェチル Ί— 3—「1—「3 メトキシ— 4— (3 メチル「1.2.4Ίトリ ァゾールー 1 ィル)フエニル Ίメチリデン Ίピぺリジン 2—オンの合成（実施例
[0350] [化 85]
Figure imgf000199_0001
2, 6 ジフルォロニコチン酸の合成
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（11.7mL)のテトラヒドロフラン（310mL)溶 液へ、氷冷下、 2.62Mノルマルブチルリチウム THF溶液（29. ImL)を滴下し、反 応液を氷冷下に 1時間撹拌した。反応液を 78°Cに冷却した後、反応液へ 2, 6— ジフルォロピリジン [CAS #1513— 65— l](8g)のテトラヒドロフラン溶液（ 10mL)を 滴下し、反応液を— 78°Cで 3時間撹拌した。ついで、窒素気流下、反応液へ砕いた ドライアイスを過剰量加え、この反応液を— 78°Cで 20分、更に室温で 3時間撹拌し た。反応液へ水とジェチルエーテルをカ卩え、水層を分配した。水層へ濃塩酸を加え て pH= lにした後、酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。酢酸ェチル層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮することにより、表題ィ匕合物の粗生成物 10. 4gを得た。このものの物'性値は以下の通りである。
— NMR (CD OD) δ (ppm) : 7. 08 (dd, J = 8. 4, 2. 8Hz, 1H) 8. 58 (dd, J =
3
17. 2, 8. 4Hz, 1H) .
[0351] 2. 6-ジフルォロ N メトキシー N メチル ニコチンアミドの合成
2, 6 ジフルォロニコチン酸（6g)と IPEA(lOmL)との DMF (lOOmL)溶液へ、 N , O ジメチルヒドロキシルァミン '塩酸塩（14. 7g) , HOBT(20. 4g)、EDC (28. 9 g)を順次加え、反応液を室温で 2日間撹拌した。反応液へ、水と酢酸ェチルを加え、 有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。 得られた残渣を、 NHシリカゲルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒;酢酸ェチル)で精製することにより、表題化合物 7. Olgを得た。このものの物性 値は以下の通りである。
— NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 3. 37 (s, 3H) , 3. 58 (brs, 3H) , 6. 90 (dd, J = 8
3
. 0, 2. 8Hz, 1H) 8. 02 (dd, J= 16. 0, 8. 0Hz, 1H) .
[0352] 1— (2. 6 ジフルォロピリジン一 3—ィル）エタノン
2, 6 ジフルオロー N—メトキシ一 N—メチル一ニコチンアミド（7. Olg)の THF (1 80mL)溶液へ、氷冷下、 0. 96Mメチルマグネシウムブロミド THF溶液（88. lmL) を加え、反応液を同温で 2時間撹拌した。氷冷下に、反応液へ飽和塩化アンモニゥ ム水溶液と酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 7： 3)で精製することにより、表題化合 物 4. 74gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 2. 05 (s, 3H) , 6. 93— 6. 97 (m, 1H) , 8. 46—
3
8. 52 (m, 1H) . [0353] (S)— 1一（2.6 ジフルォロピリジン 3 ィル）ェチルァミンの合成 実施例 6と同様の方法により、 1— (2, 6 ジフルォロピリジン一 3—ィル)エタノン（3 . lg)から、表題ィ匕合物 1.70gを得た。
このものの光学純度は、 >85%eeであった。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.42(d, J = 6.8Hz, 1H), 4.39(q, J = 6.8Hz
3
, 1H), 6.82(dd, J = 8.0, 2.8Hz, 1H), 8.02(dd, J=17.2, 8. OHz, 1H) .
[0354] (E) 1 「（R) 1— (2.6 ジフルォロピリジン— 3 ィル）ェチル Ί 3—「 1—「3 ーメトキシー4ー（3—メチルー「1.2.4Ίトリァゾールー 1 ィル）フエ-ル Ίメチリデン 1ピぺリジンー2—ォンの合成ぉょび（£)ー1ー「（5)—1ー（2.6 ジフルォロピリジ ンー3—ィル）ェチル，ー3—「1ー「3—メトキシー4ー（3—メチルー「1.2.4Ίトリァゾ 一ルー 1 ィル）フエニル Ίメチリデン Ίピぺリジン 2—オンの合成
実施例 4と同様の方法により、（S)— 1— (2, 6 ジフルォロピリジン— 3—ィル)ェ チルァミン（ 17mg)と、実施例 4で得られた (E)— 5 クロ口一 2— [1— [3—メトキシ 4ー（3 メチル [1, 2, 4]トリァゾールー 1 ィル）フエ-ル]メチリデン]吉草酸 トリ フルォロ酢酸塩 (40mg)と力 、表題化合物のェナンチォマー混合物 26mgを得た。 得られたェナンチォマー混合物をダイセル製 CHIRALPAK™ AD—H (2cmX 2 5cm:移動相；エタノール）にて分取することにより、保持時間 17分の表題化合物（実 施例 7)1.3mg、および保持時間 31分の表題化合物体 (実施例 8) 17mgを得た。 保持時間 17分の表題光学活性体は（+ )の旋光性を示し、保持時間 31分の表題 光学活性体は（一）の旋光性を示し、それらの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.66(d, J = 7.2Hz, 3H), 1.80—1.95 (m, 2
3
H), 2.50 (s, 3H), 2.75— 2.82 (m, 2H), 3.17— 3.25 (m, 1H), 3.40— 3 .48 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.84(q, J = 7.2Hz, 1H), 6.85(dd, J = 2.8, 8. OHz, 1H), 7.03(d, J=l.6Hz, 1H), 7.08(dd, J=l.6, 8. OHz, 1H), 7 .78(d, J = 8. OHz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.98(ddd, J = 8.0, 8.0, 8. OHz, 1 H), 8.70 (s, 1H).
[0355] 実施例 9
1Z)— 4— [1^}—1— _4 フルオロフェ -ル) _ェチル 1— 2—11—丁 3—メ キシ一 4— (3 メチル「1.2.4Ίトリァゾールー 1 ィル）フエニル Ίメチリデン Ί 6.6 ジメチル モルホリン 3—オンの合成
[0356] [化 86]
Figure imgf000202_0001
1一「（S)—l—(4 フルオロフェニル）ェチルァミノ 1 2 メチルプロパン 2—ォ ールの合成
過塩素酸リチウム（14.8g)のジェチルエーテル溶液（27.8mL)へ、室温で、イソ ブチレンォキシド [CAS #558-30-5] (1. Og)及び（S)— 1— (4 フルオロフェ -ル)ェチルァミン（2.25mL)をカ卩え、反応液を同温で 1.5時間撹拌した。反応液 へさらにイソブチレンォキシド (0.5mL)をカ卩え、反応液を終夜撹拌した。反応液へ 氷水とクロ口ホルムを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出 溶媒;クロ口ホルム： 2—プロパノール =100: 1〜1:1)で精製することにより、表題ィ匕 合物 2. 13gを得た。このものの物性値は、以下の通りである。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :1.13 (s, 3H), 1. 16 (s, 3H), 1.35(d, J = 6.8
3
Hz, 3H), 2.32(d, J=ll.6Hz, 1H), 2.44(d, J=ll.6Hz, 1H), 3.75 (q, J =6.8Hz, 1H), 6.99-7.10 (m, 2H), 7.23— 7.30 (m, 2H) .
[0357] 4一「（S)— 1— (4 フルオロフェ -ル）ェチル Ί— 6.6 ジメチルモルホリン—2.3
ージオンの合成
1 [ (S)— 1一（4 フルオロフェ -ル）ェチルァミノ] 2 メチルプロパン 2—ォ ール（2.13g)およびシユウ酸ジェチル（7. OmL)の混合物を、 170°Cで 1時間加熱 した。反応液を減圧下に濃縮後、残渣へジェチルエーテルを加え、析出した結晶を 濾取した。結晶を風乾して、表題化合物 1.44gを得た。このものの物性値は、以下 の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.19 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.56(d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.00(d, J=13.6Hz, 1H), 3.31(d, J=13.6Hz, 1H), 6.02 (q, J =6.8Hz, 1H), 7.06-7.10 (m, 2H), 7.30— 7.36 (m, 2H) .
[0358] 4—「（S)— 1— (4 フルオロフェニル）ェチル Ί -2-ヒドロキシ 6.6 ジメチルモ ルホリン 3—オンの合成
4 [(3)—1ー（4ーフルォロフェニル）ェチル]ー6, 6 ジメチルモルホリン—2, 3 —ジオン（1.20g)の THF溶液へ、 15°Cで、 1Mトリ— sec ブチル水素化ほう素リ チウム THF溶液 (4.97mL)を滴下し、反応液を同温で 2時間撹拌した。反応液へ 5 N水酸化ナトリウム水溶液（0.45mL)、および 30%過酸化水素水（154uL)を 20°C 以下で滴下し、反応液を 10°Cで 1時間撹拌した。反応液へ亜硫酸水素ナトリウム（1 41mg)をカ卩え、反応液を 30分撹拌した。反応液へ飽和食塩水およびクロ口ホルムを 加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒;ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 1〜0:1)で精製することにより、表題化合物 1.22gを得た。このものの物性値は、以 下の通りである。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :0.97 (s, 1.5H), 1.08 (s, 1.5H), 1.24 (s, 1.
3
5H), 1.31 (s, 1.5H), 1.52(d, J = 6.8Hz, 1.5H), 1.53(d, J = 6.8Hz, 1 .5H), 2.05 (s, 3H), 2.79(d, J=12.8Hz, 0.5H), 2.87(d, J=12.8Hz, 0.5H), 3.08(d, J=12.8Hz, 0.5H), 3.13(d, J=12.8Hz, 0.5H), 3.77 (brs, 1H), 5.26(d, J=4.0Hz, 0.5H), 5.29(d, J=4.0Hz, 0.5H), 5.93 (q, J = 6.8Hz, 0.5H), 5.99(q, J = 6.8Hz, 0.5H) , 7.03— 7.07 (m, 2H) , 7.26-7.35 (m, 2H) .
[0359] (Z)— 4一「（S)— 1一（4 フルオロフェニル）ェチル， 2—「 1一「3 メトキシ 4
(3—メチル「1.2.4Ίトリァゾールー 1 ィル）フエニル Ίメチリデン Ί 6.6—ジメチル モルホリン 3—オンの合成
4— [ (S)— 1— (4 フルオロフェ -ル）ェチル] -2-ヒドロキシ 6, 6 ジメチル モルホリンー3 オン（161mg)の塩化メチレン溶液へ、塩化チォ -ル（0.66mL)を 加え、反応液を 50°Cで 2時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣を塩化メチ レンで希釈後、氷冷下に、トリフエニルホスフィン（212mg)をカ卩えた。反応液を室温 で 3時間撹拌後、反応液を減圧下に濃縮した。得られた残渣の 3分の 1へ、エタノー ル（1. OmL)、TEA(0.07mL)および実施例 4で得られた 3—メトキシー4 （3—メ チル [1, 2, 4]トリァゾール— 1—ィル）ベンズアルデヒド（43mg)をカ卩えた。反応液を 2時間加熱還流した後、反応液を減圧下に濃縮した。残渣を、 NHシリカゲルを用い たシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 1〜0： 1) で精製し、更にダイセル製 CHIRALPAK™ IAカラムを用いた HPLCで再精製す ることにより、表題ィ匕合物 25mgを得た。このものの物性値は、以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.19 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.55(d, J = 7.2
3
Hz, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.89(d, J=12.8Hz, 1H), 3.24(d, J=12.8Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 6.18(q, J = 7.2Hz, 1H) , 6.92(s, 1H) , 7.04— 7.08 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.38 (dd, J=8.4, 2. OHz, 1H), 7.57 (d , J = 2. OHz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.66 (s, 1H) .
[0360] 実施例 10
(Z) 4一（4 フルォロベンジル） -2-「1 「3 メトキシー4一（3 メチル「1.2. 4Ίトリァゾールー 1 ィル）フエ-ル Ίメチリデン Ί 6.6—ジメチルモルホリン一 3—ォ ンの合成
[0361] [化 87]
Figure imgf000204_0001
実施例 9と同様の方法により、 4 フルォロベンジルァミン [CAS# 149— 75— 0]と イソブチレンォキシドから調製した、 4一（4 フルォロベンジル） 2 ヒドロキシ 6 , 6 ジメチルモルホリン— 3—オンを中間原料とし、その 133mgを実施例 9と同様の 方法に付し、表題ィ匕合物 29mgを得た。このものの物性値は、以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.38 (s, 6H), 2.51 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 3
3
.93 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.02— 7.07 (m, 2H), 7.29— 7 .33 (m, 2H), 7.40(dd, J = 8.4, 2. OHz, 1H), 7.58(d, J = 2. OHz, 1H), 7 [68^ ] [S9S0]
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実施例 9と同様の方法により、（S)—クロマン— 4—ィルァミン [CAS# 188198— 3 8-1] (4. 13g)とイソブチレンォキシドから、 4— [ (S) クロマン一 4 ィル] 2 ヒ ドロキシ— 6, 6 ジメチルモルホリン— 3—オン 1. lgを得た。
その 196mgおよびトリフエ-ルホスフィン臭化水素酸塩（292mg)のァセトニトリル（ 10mL)溶液を、 2時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣のー 部（61mg)をエタノール（1. OmL)に溶解し、実施例 4で得られた 3—メトキシ一 4— ( 3 メチル [1, 2, 4]トリァゾールー 1 ィル）ベンズアルデヒド（22mg)と、 TEA (0.0 35mL)を加え、反応液を 70〜80度で 2時間撹拌した後、反応液を減圧下に濃縮し た。得られた残渣を NHシリカゲルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出 溶媒；ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 1〜0： 1)で精製し、更に、ダイセル製 CHIRALPA K™ AD— H(2cmX25cm)を用いた HPLCで再精製することにより、表題化合物 2 8mgを得た。このものの物'性値は、以下の通りである。
— NMR(CDCl ) δ (ppm) :1.42 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 2. 10— 2. 25 (m
3
, 2H), 2. 50 (s, 3H), 3. 12(d, J=12. 8Hz, 1H), 3. 19(d, J=12. 8Hz, 1H ), 3. 94 (s, 3H), 4. 21—4. 35 (m, 2H), 6. 13(t, J = 7. 2Hz, 1H), 6.86— 6 . 95 (m, 3H), 7. 10(d, J = 7.6Hz, 1H), 7. 20(t, J = 7.6Hz, 1H), 7.41 (d d, J = 8.0, 1. 2Hz, 1H), 7. 59(d, J=l. 2Hz, 1H), 7. 75(d, J = 8. OHz, 1 H), 8.69 (s, 1H).
実施例 13及び 14
(Z)一 (6S) -4-「（S) クロマンー4ーィル Ί 2—「1 「3 メトキシー4一（3 メ チル「1. 2.4Ίトリァゾールー 1 ィル）フエ-ル Ίメチリデン Ί— 6—メチルモルホリン 3 オンの合成（実施例 13)および (Z)— (6R) 4一「（S) クロマンー4ーィル Ί -2-Ϊ1-「_3 -メヒキシ 4 し 3 メチル「1. 2.4Ίトリアゾール 1 ィル）フエニル Ίメチリデン Ί 6 メチルモルホリン一 3 オンの合成（実施例 14)
[化 90]
Figure imgf000207_0001
実施例 9と同様の方法により、 (S)—クロマン一 4—ィルァミンと（士）一プロピレンォ キシド [CAS# 75— 56— 9]から調製した、 4— [(S)—クロマン— 4—ィル]—2 ヒド ロキシ 6 メチルモルホリン 3 オンを中間原料とし、その 65mgを実施例 12と同 様の方法に付し、表題ィ匕合物をジァステレオマー混合物として得た。この混合物をダ イセル製 CHIRALPAK™ IAカラム（2cmX25cm：移動相；エタノール）で分取す ることにより、保持時間 20分の異性体 7.9mgと、保持時間 24分の異性体 12mgを得 た。
保持時間 20分の表題異性体 (実施例 13)の物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.41(d, J = 6. OHz, 3H), 2.10— 2.28 (m, 2
3
H), 2.49 (s, 3H), 3.08(dd, J=13.2, 3.2Hz, 1H), 3.17(dd, J=13.2, 9 .6Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.24—4.38 (m, 3H), 6.07(t, J = 5.6Hz, 1H) , 6.86-6.95 (m, 3H), 7.07(d, J = 7.2Hz, 1H), 7.20(t, J = 7.2Hz, 1H ), 7.42(dd, J = 8.4, 2. OHz, 1H), 7.58(d, J = 2. OHz, 1H), 7.75(d, J = 8 .4Hz, 1H), 8.67(s, 1H) .
保持時間 24分の表題異性体 (実施例 14)の物性値は以下の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.41(d, J = 6.4Hz, 3H), 2.11— 2.20 (m, 2
3
H), 2.51 (s, 3H), 3.09(dd, J=12.8, 2.4Hz, 1H), 3.33(dd, J=12.8, 1 0.4Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.23—4.37 (m, 3H), 6. 14(t, J = 8.8Hz, 1 H), 6.86-6.94 (m, 3H), 7.06(d, J = 7.6Hz, 1H), 7.19(t, J = 7.6Hz, 1H), 7.42(dd, J = 8.4, 1.6Hz, 1H), 7.59(d, J=l.6Hz, 1H), 7.76 (d, J =8.4Hz, 1H), 8.72 (s, 1H) . [0368] 実施例 15
(Z) (6S) -4- (6 クロ口ピリジン 2 ィルメチル） 2—「1一「3 メトキシー 4 一（3—メチル「1.2.4Ίトリァゾールー 1 ィル）フエニル Ίメチリデン Ί— 6—メチルモ ルホリ _ン— 3—オンの合成
[0369] [化 91]
Figure imgf000208_0001
実施例 9と同様の方法により、（6 クロ口ピリジン— 2—ィル)メチルァミン [CAS# 1 88637— 75— 4]と（S) （一） プロピレンォキシドから調製した、（6S)—4一（6— クロ口ピリジン一 2 ィルメチル） 2 ヒドロキシ一 6 メチルモルホリン一 3 オンを 中間原料とし、その 59mgを実施例 9と同様の方法に付し、表題ィ匕合物 21mgを得た 。このものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.47(d, J = 6.4Hz, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.56
3
(dd, J=12.8, 2.8Hz, IH), 3.68(dd, J=12.8, 10. OHz, IH), 3.93 (s, 3 H), 4.44(ddq, J=10.0, 6.4, 2.8Hz, IH), 4.76 (s, 2H), 6.86 (s, IH), 7.27(d, J = 8. OHz, IH), 7.33(d, J = 8. OHz, IH), 7.38(dd, J = 8.4, 1. 2Hz, IH), 7.57(d, J=l.2Hz, IH), 7.66(t, J=8. OHz, IH), 7.74 (d, J =8.4Hz, IH), 8.68 (s, IH) .
[0370] 実施例 16
(Z) (6S) 4一「（S)— 1一（6 クロ口ピリジン 3 ィル）ェチル Ί 2—「1一「3 ーメトキシー4ー（3—メチル「1.2.4Ίトリァゾールー 1 ィル）フエ-ル Ίメチリデン Ί - 6ーメチノレモノレホリン— 3—オンの合成
[0371] [化 92]
Figure imgf000209_0001
実施例 9と同様の方法により、（S)—1 （6 クロ口ピリジンー3 ィル)ェチルアミ ン [CAS: 579515— 26 ]と（S)—(—）一プロピレンォキシドから調製した、（6S) — 4— [(S)— 1— (6 クロ口ピリジン 3 ィル）ェチル] -2-ヒドロキシ 6 メチ ルモルホリン— 3—オンを中間原料とし、その 66mgを実施例 12と同様の方法に付し 、表題ィ匕合物 llmgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.39(d, J = 6.8Hz, 3H), 1.62(d, J = 7.2Hz
3
, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.96(dd, J=12.8, 9.6Hz, 1H), 3.25(dd, J=12.8 , 2.8Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.37 (m, 1H), 6.13(q, J = 7.2Hz, 1H), 6. 89 (s, 1H), 7.34(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.39(dd, J = 8.4, 1.2Hz, 1H), 7. 54(d, J=l.2Hz, 1H), 7.63(dd, J = 8.0, 2.8Hz, 1H), 7.74(d, J = 8. OH z, 1H), 8.38(d, J = 2.8Hz, 1H), 8.67(s, 1H) .
ESI - MS;m/z 454[M++H].
[0372] 実施例 17
(Z) （6S)— 4一「 1一（4一フルオロフヱニル）一 1一メチルェチル，一 2—「 1一「3— メトキシー4ー（3—メチル「1.2.4Ίトリァゾールー 1 ィル）フエニル Ίメチリデン Ί 6 -メチノレモノレフオリン一 3—オンの合成
[0373] [化 93]
Figure imgf000209_0002
I_6S)-4- Γ_1一し 4 フルオロフェ -ル) _ 1ーメチルェチル] 2 ヒトニロキシ 6— メチルモルホ 2ン— 3—オンの合成 実施例 9の方法と同様の方法により、 1一（4 フルオロフヱ-ル） 1ーメチルェチ ノレアミン [CAS# 17797— 10— 3] (153mg)と（S) - (-)—プロピレンォキシド（0. llmL)から、表題ィ匕合物 22mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.29および 1.34 (each d, J = 6.4Hz, 3H), 1
3
.66および 1.71および 1.74 (each s, 6H), 3.20— 3.40 (m, 2H), 3.52 (br s, 1H), 4.10-4.35 (m, 1H), 5.05及び 5.15 (dおよび s, J = 2.8Hz, 1H)
, 6.99(dd, J = 8.8, 8.8Hz, 2H), 7.27(dd, J = 8.8, 6.8Hz, 2H) .
[0374] (Z)—（6S)— 4一「 1一（4一フルオロフェニル）一 1一メチルェチル，一 2—「 1一「3— メトキシー4ー（3—メチル「1.2.4Ίトリァゾールー 1 ィル）フエ-ル Ίメチリデン Ί 6 メチルモルホリン 3—オンの合成の合成
[0375] 実施例 12と同様の方法により、（6S)— 4 [1一（4 フルオロフェ -ル） 1ーメチ ルェチル] 2 ヒドロキシ一 6 メチルモルホリン一 3 オン（ 1 lmg)と、実施例 4で 得られた 3—メトキシー4 （3 メチル [1, 2, 4]トリァゾールー 1 ィル）ベンズアル デヒド（llmg)とから、表題化合物 4.99mgを得た。このものの物性値は以下の通り である。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.50(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.77
3
(s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.50(dd, J=13.2, 8.8Hz), 3.57(dd, J=13.2, 3 .2Hz), 3.90 (s, 3H), 4.40(dqd, J = 8.8, 6.4, 3.2Hz, 1H), 6.67(s, 1H ), 7.01 (dd, J = 8.8, 8.8Hz, 2H), 7.26— 7.35 (m, 3H), 7.49(d, J=l.6 Hz, 1H), 7.70(d, J = 8.4Hz, 1H), 8.67(s, 1H) .
[0376] 実施例 18
(Z)— (6S)—4—「（lR.2 ー2—ヒドロキシー1ー（3.4.5 トリフルオロフ ニル )プロピル1 2—「1ー「3 メトキシー4ー（3—メチル「1.2.4Ίトリァゾールー 1ーィ ； )フエ-ル，メチリデン Ί— 6—メチルモルフ; ン— 3—オンの合成
[0377] [化 94]
Figure imgf000211_0001
(E) 1. 2. 3 トリフルオロー 5—（1 プロぺニル）ベンゼンの合成
窒素雰囲気下、 1—ブロモ 3, 4, 5 トリフルォロベンゼン [CAS # 138526— 69 - 9] (8. 5g)および trans— 1—プロペン— 1—ィルボロン酸（4. lg) [CAS # 7547 — 97— 9]の、ジォキサン（95mL)と水（5mL)との溶液へ、テトラキストリフエ-ルホス フィンパラジウム（0) (4. 66g)とフッ化セシウム（21. 4g)を加え、反応液を 80°Cで 5 時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、反応液へ水とへキサンを加え、不溶物を 濾去した後、有機層を分配した。有機層へ水を加え、不溶物を再度濾去した後、有 機層を分配した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (溶出溶媒;へキサン)で精製することにより、表題化合物 5. 83gを得た。このもの の物性値は以下の通りである。
— NMR (CDCl ) δ (ppm) : 1. 88 (d, J = 6. 0Hz, 3H) , 6. 18 (qd, J = 6. 0, 1
3
6. 0Hz, 1H) , 6. 24 (d, J = 16. 0Hz, 1H) , 6. 85— 6. 96 (m, 2H) .
( IS. 2S)— 1— (3. 4. 5 トリフルオロフェ -ル）プロノ ン— 1. 2 ジォールの合成 AD— Mix— a (47. 5g)とメタンスルホナミド（3. 22g)の、ターシャリーブタノール（ 170mL)と水（170mL)との混合溶液へ、氷冷下に、（E)—l , 2, 3 トリフルオロー 5— ( 1—プロべ-ル)ベンゼン（5. 83g)を加え、反応液を 5°Cで終夜撹拌した。次い で、反応液へ亜硫酸ナトリウム（5 lg)を加え、反応液を室温で 1時間撹拌した後、反 応液を塩化メチレンで 3回抽出した。合わせた有機層を 2規定水酸化ナトリウム水溶 液で洗浄後、水酸ィ匕ナトリウム層を塩化メチレンで再抽出した。合わせた有機層を、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 9： 1〜1： 1)で精製するこ とにより、表題化合物 5. 54gを得た。このものの物性値は以下の通りである。 H— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.12(d, J = 6.4Hz, 3H), 2.20 (br. s, 1H), 2
3
.79 (br. s, 1H), 3.78(qd, J = 6.4, 6.4Hz, 1H), 4.34(d, J = 6.4Hz, 1H) , 6.96-7.05 (m, 2H) .
[0379] (1R.25)—1ーァジドー1ー（3.4.5 トリフルオロフェニル） プロパンー2—ォー ルの合成
(IS, 2S)-l-(3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）—プロノ ン—1, 2 ジオール（5 .54g)と炭酸ジメチル（15mL)の混合物へ、水酸化ナトリウムペレット（llOmg)をカロ え、反応液を 70°Cで 45分間撹拌した。次いで、温度を 100°Cに上げ、炭酸ジメチル を窒素気流で除去した。さらに、残渣へ炭酸ジメチル（5mL)を加えた後、炭酸ジメチ ルを窒素気流で除去した。残渣へ THFを加え、不溶物をセライト濾去した後、濾液を 減圧下に濃縮して、カーボネート体 6.13gを得た。
カーボネート体（6. 13g)の DMF(20mL)溶液へ、水（0.5mL)、アジ化ナトリウム (1.92g)を加え、反応液を 110°Cで終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、反応液へ ジェチルエーテルと水を加え、有機層を分配した。有機層を水（2回）、飽和食塩水 で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣 を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 19:1-9 :1)で精製することにより、表題化合物 5.16gを得た。このものの物性値は以下の通 りである。
一 NMR(CDCl) δ (ppm) :1.14(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.79 (br. s, 1H), 3
3
.97(qd, J = 6.4, 4.8Hz, 1H), 4.42(d, J=4.8Hz, 1H), 6.96— 7.05 (m , 2H).
[0380] 「（1R.25)—2—ヒドロキシー1ー（3.4.5 トリフルオロフェニル）プロピル Ί力ルバ ミン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
(1R, 2S)— 1—アジドー 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）—プロパン— 2—ォ ール（5.16g)の THF(75mL)溶液へ、トリフエ-ルホスフィン（5.85g)を加え、反 応液を室温で 10分間撹拌した後、反応液へ水（5ml)を加え、反応液を 60°Cで 3.5 時間撹拌した。次いで反応液を室温まで放冷し、反応液へジターシャリーブチルジ力 ーボネート（5.35g)を加え、反応液を同温で 45分間撹拌した後、反応液を減圧下 に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；トルエン
：酢酸ェチル =9:1)で精製することにより、表題ィ匕合物を 5.88g得た。このものの物 性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.07(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 4. 10
3
(br. s, 1H), 4.47 (br. s, 1H), 5.44 (br. s, 1H), 6.92— 7.01 (m, 2H) .
[0381] 4—ニトロ一安息香酸 「（1R.2R)— 2—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ一 1— メチルー 2—（3.4, 5—トリフルオロフェニル）ェチル Ίエステルの合成
[(1R, 2S)— 2—ヒドロキシ— 1— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）プロピル]カル ノ ミン酸 ターシャリーブチルエステル（5.88g)、 4— -トロ安息香酸 (4.84g)とトリ フエ-ルホスフィン（7.59g)の THF(lOOmL)溶液へ、氷冷下に、ジ— iso—プロピ ルァゾジカルボキシレート（6mL)を滴下した後、反応液を室温で 2時間撹拌した。反 応液を減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出 溶媒；トルエン：酢酸ェチル = 97： 3)で精製した後、得られた粉末をトルエン一へキ サンでトリチュレーシヨンすることにより、表題化合物 6.69gを得た。このものの物性 値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.37 (s, 9H), 1.38(d, J = 6.4Hz, 3H), 4.85
3
(br. s, 1H), 5.16(d、J = 9.2Hz, 1H), 5.41(qd, J = 6.4, 6.0Hz, 1H), 6. 92-7.01 (m, 2H), 8.16(d, J = 8.8Hz, 2H), 8.29(d, J = 8.8Hz, 2H) .
[0382] 「（1R.2R)— 2—ヒドロキシ一 1— (3.4.5—トリフルオロフェ -ル）プロピル Ί力ルバ ミン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
4—二トロ一安息香酸 [(1R, 2R)— 2—ターシャリーブトキシカルボ-ルァミノ一 1 —メチルー 2— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）ェチル]エステル（7.03g)のメタノー ル（90mL)— THF(lOmL)混合溶液へ、炭酸カリウム粉末 (6.43g)をカ卩え、反応 液を室温で 1時間撹拌した。反応液へ酢酸ェチルと水を加え、有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水（2回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃 縮した。得られた残渣へジェチルエーテルを加え、不溶物を濾去した。濾液を濃縮し て得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；トルエン：酢酸ェチ ル =6:1)で精製することにより、表題化合物 4.49gを得た。このものの物性値は以 下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.28(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 4.01
3
(br. s, 1H), 4.48 (br. s, 1H), 5.35 (br. s, 1H), 6.90— 7.00 (m, 2H) . なお、この [(1R, 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）プロピ ル]力ルバミン酸 ターシャリーブチルエステルと、 Mosherの酸クロリドとを反応させ て、このものはほぼ単一の光学活性体であることを確認した。
[0383] 「（1R.2R)— 2— (ターシャリーブチルジフエ二ルシラ二ルォキシ）— 1— (3.4.5— トリフルオロフェニル）プロピル Ί力ルバミン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
[(1R, 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）プロピル]カル バミン酸 ターシャリーブチルエステル（610mg)とイミダゾール（817mg)の DMF(3 mL)溶液へ、ターシャリーブチルジフエ-ルシリルクロリド（2. OmL)を 4回に分けて 加え、反応液を室温下に 3時間撹拌した。反応液へ酢酸ェチルと水を加え、有機層 を分配した。有機層を 1規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水 で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣 を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：ジェチルエーテル =49 :1〜19:1)で精製し、表題ィ匕合物 684mgを得た。このものの物性値は以下の通りで ある。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :0.95 (s, 9H)1.13(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.47 (
3
s, 9H), 4.02 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 5.34 (br. s, 1H), 6.69— 6.8 0(m, 2H), 7.28-7.46 (m, 8H), 7.55(d, J = 8.4Hz, 2H) .
[0384] (1R.2R)— 2— (ターシャリーブチルジフエ二ルシラ二ルォキシ）— 1— (3.4.5 ト リフルオロフェニル）プロピルァミンの合成
[(1R, 2R)— 2— (ターシャリーブチルジフエ-ルシラ -ルォキシ）—1— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）プロピル]力ルバミン酸 ターシャリーブチルエステル (370m g)の塩化メチレン（2mL)溶液へ、トリフルォロ酢酸（0.5mL)を加え、反応液を室温 で 11時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して、表題ィ匕合物の粗生成物 275mg を得た。このものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :0.93(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.02(s, 9H), 3.81
3
(d, J=4.8Hz, 1H), 3.91(dq, J=4.8, 6.0Hz, 1H), 6.88— 6.97 (m, 2H ), 7.32-7.46 (m, 6H), 7.57(d, J = 8. OHz, 2H), 7.55(d, J = 8. OHz, 2 H).
[0385] (2S) 1一「（1R.2R)— 2 （ターシャリーブチルジフエ二ルシラニルォキシ） 1
(3.4.5 トリフルオロフ工ニル）プロピルアミノ Ίプロパンー2 オールの合成 過塩素酸リチウム（750mg)のジェチルエーテル（lmL)懸濁液へ、（S) （一） プロピレンォキシド（0.1ml)、 (1R, 2R)— 2— (ターシャリーブチルジフエ-ルシラ- ルォキシ）— 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）プロピルアミン（212mg)のジェチ ルエーテル（lmL)溶液を加え、反応液を窒素雰囲気下に室温で終夜撹拌した。反 応液に氷水と塩化メチレンを加え、有機層を分配した。水層を塩化メチレンで再抽出 した後、あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得ら れた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒;ヘプタン:酢酸ェチル = 9:1〜4:1)で精製することにより、表題ィ匕合物 172mgを得た。このものの物性値は 以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :0.83(d, J = 6. OHz, 3H), 1.06 (s, 9H), 1.08
3
(m, 3H), 2.20-2.50 (m, 3H), 3.47 (br. s, 1H), 3.59 (br. s, 1H), 3.86 (br. s, 1H), 6.78-6.95 (m, 2H), 7.36— 7.48 (m, 6H), 7.67(d, J = 6.8 Hz, 4H) .
[0386] (6S) -4-「（1R.2R)— 2 （ターシャリーブチルジフエ二ルシラニルォキシ） 1
(3, 4, 5 トリフルオロフェニル）プロピル Ί— 6 メチルモルホリン— 2.3 ジオンの
(2S)— 1一 [ (1R, 2R)— 2—（ターシャリーブチルジフエ-ルシラ -ルォキシ） 1 — (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）プロピルァミノ]—プロパン— 2—オール（171mg )、TEA(0.17mL)と 4— (N, N ジメチルァミノ）ピリジン（8mg)の塩化メチレン（2 mL)溶液へ、氷冷下、塩ィ匕ォキザリル (45uL)を滴下し、反応液を同温で 2時間撹 拌した。反応液へ氷水と酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。有機層を水、 1規定 塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (溶出溶媒;ヘプタン：酢酸ェチル = 9： 1〜 3： 1 )で精製することにより、表題 化合物 96mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.02 (s, 9H), 1. 19(d, J = 6. OHz, 3H), 1.28
3
(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.20(dd, J = 5.6, 13.2Hz, 1H), 3.68(dd, J = 2.4, 13.2Hz, 1H), 4.42(dq, J = 5.6, 6. OHz, 1H)4.62(ddq, J = 2.4, 5.6, 6 .4Hz, 1H), 5.51(d, J = 5.6Hz, 1H), 6.82— 6.94 (m, 2H), 7.40— 7.54 (m, 6H), 7.62(d, J = 8. OHz, 2H), 7.67(d, J = 8. OHz, 2H) .
(6S) -4-「（1R.2R)— 2 （ターシャリーブチルジフエ二ルシラニルォキシ） 1 (3.4.5 トリフルオロフェ -ル）プロピル Ί— 2 ヒドロキシ一 6 メチルモルホリン一 3—オンの合成
(6S)—4— [ (1R, 2R) -2- (ターシャリーブチルジフエ-ルシラ -ルォキシ）― 1 一（3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）プロピル ] 6 メチルモルホリン 2, 3 ジオン (95mg)の THF(3mL)溶液へ、 20°C下、 1.06Mトリー sec ブチル水素ィ匕ほう 素リチウム THF溶液 (0.25mL)を滴下し、反応液を同温で 30分間撹拌した。反応 液へ、 5規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0.03mL)および 30%過酸ィ匕水素水（0.07 mL)を加え、反応液を氷冷下に 1時間撹拌した後、反応液へ亜硫酸水素ナトリウム 粉末（20mg)を加え、反応液を室温で 30分間撹拌した。反応液へ飽和食塩水と酢 酸ェチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (溶出溶媒;ヘプタン:酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、表題ィ匕合物 93mgを得 た。このものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.01 (s, 9H), 1. ll(d, J = 6. OHz, 3H), 1. 19
3
(d, J = 6.4Hz, 3H), 2.88および 2.99 (dd, J=12.0, 12. OHz, 1H), 3.12 および 3.48 (dd, J = 2.4, 12. OHz, 1H), 3.16および 3.91(d, J = 2.8Hz, 1 H), 4.35—4.55 (m, 2H), 5.11および 5.30(d, J = 3.6Hz, 1H), 5.40およ び 5.49(d, J = 6.8Hz, 1H), 6.79— 6.94 (m, 2H), 7.38— 7.54 (m, 6H), 7.65(d, J = 8.0Hz, 2H), 7.69(d, J = 8. OHz, 2H) .
[0388] (Z)— (6S)— 4—「（1R.2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3.4.5 トリフルオロフ ニル )プロピル1 2—「1ー「3 メトキシー4ー（3—メチル「1.2.4Ίトリァゾールー 1ーィ ル）フエ-ル 1メチリデン 1 6 メチルモルホリン 3 オンの合成
(6S)—4— [ (1R, 2R) -2- (ターシャリーブチルジフエ-ルシラ -ルォキシ）― 1 — (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）プロピル]— 2 ヒドロキシ— 6—メチルモルホリン 3 オン（28.9mg)およびトリフエ-ルホスフィン臭化水素酸塩（20.8mg)のァセ トニトリル (0.6mL)溶液を、 1時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し、得られ た残渣をエタノール（lmL)に溶解した。
このエタノール溶液（0.3ml)へ、実施例 4で得られた 3—メトキシー 4一（3 メチル [1, 2, 4]卜リアゾーノレ 1ーィノレ）ベンズァノレデヒド（3.38mg)と、 TEA(0.06mL) を加え、反応液を 70〜80度で 1時間撹拌した。
反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をトリフルォロ酢酸（lml)に溶解し、室温 で 2時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へ注ぎ込んだ後、クロ口 ホルムで抽出し、有機層を減圧下に濃縮した。得られた残渣を、 NHシリカゲルを用 V、たシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 1〜0： 1)で精製し、さらに、ダイセル製 CHIRALPAK™ IAカラム（2cmX25cm)を用い た HPLCで再精製することにより、表題化合物 3.70mgを得た。このものの物性値は 以下の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.33(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.42(d, J = 6.4Hz
3
, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.20(dd, J=12.8, 10. OHz, 1H), 3.59(dd, J=12.
8, 2.4Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.43—4.49 (m, 2H), 5.35(d, J = 6.8Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.06— 7. 13(m, 2H), 7.37(dd, J = 8.4, 1.6Hz, 1H) , 7.55(d, J=l.6Hz, 1H), 7.74(d, J = 8.4Hz, 1H), 8.67(s, 1H) .
ESI - MS;m/z 503[M++H].
[0389] 実施例 19
(Z)— 4—「（1R.2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3.4.5 トリフルオロフ ニル）プロピ kJ 2—「_1—「_3—メヒキシ— 4— (3 メチル「1.2.4Ίトリァゾール一 1—ィル）フエ -ル Ίメチリデン Ί 6.6—ジメチルモルホリン 3—オンの合成
[0390] [化 95]
Figure imgf000218_0001
実施例 18と同様の方法により、 (1R, 2R)— 2— (ターシャリーブチルジフエ-ルシ ラ-ルォキシ）—1— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）プロピルアミン（704mg)と、ィ ソブチレンォキシド（212 ひから、 4— [(1R, 2R)—2— (ターシャリーブチルジフエ -ルシラ-ルォキシ）一1— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）プロピル]— 2 ヒドロキ シ—6, 6 ジメチルモルホリン 3 オン（520mg)を中間原料として得た。その 50 mgを実施例 18と同様の方法に付し、表題化合物 6.75mgを得た。このものの物性 値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.28 (s, 3H), 1.33(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.46
3
(s, 3H), 2.29(d, J = 6.4Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 3.18(d, J=12.8Hz, 1H ), 3.59(d, J=12.8Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.45(sex, J = 6.4Hz, 1H), 5 .37(d, J = 6.4Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.10— 7.13 (m, 2H), 7.36(dd, J =8.4, 2.8Hz, 1H), 7.55(d, J = 2.8Hz, 1H), 7.72(d, J = 8.4Hz, 1H), 8.65 (s, 1H).
ESI - MS;m/z 517[M++H].
[0391] 実施例 20
(Z)— 4—「（1R.2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3.4.5 トリフルオロフ ニル）プロピ ノレ Ί 2—「1一「3—メ卜キシー 4一（3—メチノレ「1.2.4Ί卜リア:/一ノレ 1ーィノレ）フエ ニル Ίメチリデン Ίモルホ ^ン 3—オンの合成
[0392] [化 96]
Figure imgf000219_0001
「（1R. 2R)— 2— (ターシャリーブチルジフエ二ルシラ二ルォキシ）— 1— (3. 4. 5— トリフルオロフェニル）プロピルアミノ Ί酢酸 ェチルエステルの合成
実施例 18で得られた（ 1R, 2R)— 2 （ターシャリーブチルジフエ-ルシラ-ルォキ シ）— 1— (3, 4, 5 トリフルォロ フエ-ル）プロピルアミン（1. Og)の DMF (15ml) 溶液へ、炭酸セシウム（1. lg)とブロモ酢酸ェチル [CAS # 105— 36— 2] (0. 38g) を加え、反応液を室温で 4時間撹拌した。反応液へ氷水と酢酸ェチルを加え、有機 層を分配した。有機層を半飽和食塩水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (溶出溶媒;へキサン:ジェチルエーテル = 19 : 1)で精製することにより、表 題ィ匕合物 81 lmgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR (CDCl ) δ (ppm) : 0. 76 (d, J = 6. 4Hz, 3H) , 1. 09 (s, 9H) , 1. 26
3
(t, J = 7. 2Hz, 3H) , 2. 97— 3. 12 (m, 1H) , 3. 15— 3. 35 (br s, 1H) , 3. 50 —3. 65 (br s, 1H) , 3. 75— 3. 95 (br s, 1H) , 4. 20 (q. J = 7. 2Hz, 2H) , 6. 85— 7. 05 (br s, 2H) , 7. 34— 7. 48 (m, 6H) , 7. 63— 7. 80 (m, 4H) .
2—「（1R. 2R)—2— (ターシャリーブチルジフエ二ルシラ二ルォキシ）— 1— (3. 4. 5 トリフルォロ フエニル）プロピルアミノ Ίエタノールの合成
[ (1R, 2R)— 2— (ターシャリーブチルジフエ-ルシラ -ルォキシ）—1— (3, 4, 5 -トリフルオロフヱ-ル）プロピルァミノ]酢酸 ェチルエステル（810mg)の THF ( 15 ml)溶液へ、水素化ほう素リチウム（lOOmg)を加え、室温で 20時間撹拌した。氷冷 下に、反応液へ飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、発泡が収まるまで撹拌した後 、酢酸ェチルで抽出した（2回)。合わせた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘプタン：酢酸ェチル = 9： 1〜3： 1)で精製すること により、表題ィ匕合物 534mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。 ESI-MS;m/z 488[M++H]
[0394] 4—「（1R.2R)—2— (ターシャリーブチルジフエ二ルシラ二ルォキシ）— 1— (3.4.
5 トリフルオロフェニル）プロピル Ίモルホリン— 2.3 ジオンの合成
2-[(lR, 2R)-2- (ターシャリーブチルジフエ-ルシラ -ルォキシ） 1— (3, 4 , 5 トリフルォロ一フエ-ル）プロピルァミノ]エタノール（483mg)とシユウ酸ジェチ ル (6ml)との混合物を、 170°Cで 5.5時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、シュ ゥ酸ジェチルを減圧下に留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (溶出溶媒；ヘプタン：酢酸ェチル = 6： 1)で精製することにより、表題ィ匕合物 165 mgを得た。このものの物性値は以下のとおりである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :0.99 (s, 9H), 1. 18(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.57
3
(s, 9H), 3.47(ddd, J = 8.4, 5.6, 2.8Hz, 1H), 3.83(ddd, J=ll.2, 8.4 , 3.2Hz, 1H), 4.29—4.45 (m, 1H), 5.54(d, J = 5.6Hz, 1H), 6.81— 6 .90 (m, 2H), 7.38— 7.54 (m, 6H), 7.62(d, J = 6.8Hz, 2H), 7.66 (d, J =6.8Hz, 2H).
[0395] (Z)—4—「（lR.2 ー2—ヒドロキシー1ー（3.4.5 トリフルオロフェニル）プロピ ノレ Ί 2—「1一「3—メ卜キシー 4一（3—メチノレ「1.2.4Ί卜リア:/一ノレ 1ーィノレ）フエ ニル Ίメチリデン Ίモルホリン 3—オンの合成
実施例 18と同様の方法により、 4— [(1R, 2R) -2- (ターシャリーブチルジフエ- ルシラ-ルォキシ） 1 （3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）プロピル]モルホリン 2, 3—ジオン（8mg)から、表題化合物 3.37mgを得た。
一 NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.34(d, J = 6.0Hz, 3H), 2.27 (br s, 1H), 2
3
.50 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.16 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.49(dq, J = 6.4, 6.0Hz, 1H), 5.39(d, J = 6.4Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.06— 7.16 (m, 2H), 7.40— 7.45 (m, 2H), 7.74(d, J = 8 .8Hz, 1H), 8.71 (s, 1H) .
[0396] 実施例 21
(E)— 1—「（1R.2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3.4.5 トリフルオロフェニル）プロピ kJ 3—「_1—「_3—メヒキシ— 4— (3 メチル「1.2.4Ίトリァゾール一 1—ィル）フエ ル Ίメチリデン Ίピぺリジン 2—オンの合成
[0397] [化 97]
Figure imgf000221_0001
(1R. 2R)— 1—アミノー 1— (3. 4. 5 トリフルオロフェ -ル）プロパン— 2—オール 塩酸塩の合成
実施例 18で得られた [ (1R, 2R)— 2 ヒドロキシ— 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）プロピル]力ルバミン酸 ターシヤリブチルエステル（2. 85g)のジォキサン（10 mL)溶液へ、 4規定塩ィ匕水素 ジォキサン溶液（10mL)をカ卩え、反応液を室温下に 6時間撹拌した。この反応懸濁液へ、へキサン (80mL)を滴下した後、懸濁液を室温 で 20分間撹拌した。析出物を濾取し、析出物を減圧下に乾燥することにより、表題ィ匕 合物 2. 16gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR (DMSO— D ) δ (ppm) : 0. 97 (d, J = 6. 8Hz, 3H) , 3. 93 (qd, J = 6
6
. 8, 6. 4Hz, 1H) , 4. 06 (br s, 1H) , 5. 73 (br s, 1H) , 7. 59 (t, J = 7. 6Hz, 2H) , 8. 51 (br s, 3H) .
[0398] (E)— 1—「（1R. 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3. 4. 5 トリフルオロフェ -ル）プロピ ル 1 3—「1ー「3 メトキシー4ー（3—メチル「1. 2. 4Ίトリァゾールー 1 ィル）フエ ニル Ίメチリデン Ίピぺリジン 2—オンの合成
実施例 4と同様の方法により、 (1R, 2R)— 1—ァミノ一 1— (3, 4, 5 トリフルォロ フエ-ル）プロパン 2 オール 塩酸塩（130mg)と、実施例 4で得られた (E)— 5 —クロ口一 2— [1— [3—メトキシ一 4— (3—メチル [1, 2, 4]トリァゾールー 1 ィル） フ ニル]メチリデン]吉草酸 トリフルォロ酢酸塩（200mg)から、表題ィ匕合物 149m gを得た。このものの物'性値は以下の通りである。
— NMR (CDCl ) δ (ppm) : 1. 31 (d, J = 6. 4Hz, 3H) , 1. 75— 1. 96 (m, 2
3
H) , 2. 50 (s, 3H) , 2. 78— 2. 85 (m, 2H) , 3. 23— 3. 30 (m, 1H) , 3. 50— 3 .57 (m, IH), 3.94 (s, 3H), 4.47(qd, J = 6.4, 6.8Hz, IH), 5.26 (d, J = 6.8Hz, IH), 7.04-7.14 (m, 4H), 7.80(d, J = 8.4Hz, IH), 7.86 (s, 1 H), 8.70 (s, IH).
[0399] 実施例 22
(E) - 1 - Γ ( 1R, 2R)— 1— (4 フルオロフェニル） -2-ヒドロキシプロピル Ί 3— 3—メトキシー 4 （3—メチル「1.2.4Ίトリァゾールー 1 ィル）フエニル Ίメチリ デン }ピぺリジン 2—オンの合成
[0400] [化 98]
Figure imgf000222_0001
「（ 1R.2R)— 1— (4 フルオロフェ -ル） -2-ヒドロキシプロピル Ί力ルバミン酸 タ ーシャリーブチルエステルの合成
実施例 18と同様の方法により、 4 ブロモフルォロベンゼン [CAS # 460 -00-4 ] (10g)から、表題ィ匕合物を 4.44g得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.23(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.42 (brs, 9H), 1.
3
88 (brs, IH), 4.00 (brs, IH), 4.53 (brs, IH), 5.29 (brs, IH), 7.00— 7. 06 (m, 2H), 7.22— 7.27 (m, 2H) .
[0401] (1R.2R)—1 ァミノ— 1— (4—フルオロフヱニル）プロパン— 2—オール 塩酸塩 の合成
実施例 21と同様の方法により、 [(1R, 2R)— 1 （4 フルオロフェ-ル） 2 ヒド ロキシプロピル]力ルバミン酸 ターシャリーブチルエステル（lOOmg)から、表題化合 物を 81.5mg得た。このものの物'性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 170[M++H]
[0402] 1—「（ 1R.2R)— 1— (4 フルオロフェ -ル） 2 ヒドロキシプロピル Ί 3 ί 1—「
3—メトキシ一 4— 一メチル一「1^ 2^411^ァゾールー 1ーィレ)フエ-ル Ί -(E)- メチリデン }ピペリジン 2—オンの合成
実施例 18と同様の方法により、 (1R, 2R)— 1—アミノー 1— (4 フルオロフェ-ル )プロパン 2 オール 塩酸塩（80mg)と、実施例 4で得られた (E)— 5 クロロー 2
[1 [3—メトキシー4ー（3—メチル[1, 2, 4]トリァゾールー 1 ィル）フエ-ル]メ チリデン]吉草酸 トリフルォロ酢酸塩（160mg)から、表題ィ匕合物 125.7mgを得た 。このものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.29(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.76— 1.88 (m, 2
3
H), 2.49 (s, 3H), 2.74— 2.79 (m, 2H), 3.14— 3.21 (m, 1H), 3.43— 3 .50 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.51(dq, J = 8.4, 6.4Hz, 1H), 5.41 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.02-7.10 (m, 4H), 7.26— 7.37 (m, 2H), 7.78(d, J = 8. 4Hz 1H), 7.85 (s, 1H), 8.66 (s, 1H) .
[0403] 実施例 23
(Z)— 4—「（ 1R.2R)— 1— (4 フノレオ口フエ-ノレ） -2-ヒドロキシプロピノレ Ί 2— 「1ー「3—メトキシー 4ー（3—メチル「1.2.4Ίトリァゾールー 1 ィル）フエニル Ίメチリ デン Ί_ 6._6-ジ 2Lチルモルホ ン— 3—オンの合成
[0404] [化 99]
Figure imgf000223_0001
(1R, 2R)-2- (ターシャリプチルジフエニルシラニルォキシ） 1 （4 フルオロフ ェニル） 2—プロピルァミンの合成
実施例 18と同様の方法により、実施例 22で得られた [(1R, 2R)— 1— (4 フルォ 口フエ-ル）— 2—ヒドロキシプロピル]力ルバミン酸 ターシヤリブチルエステル（ lg) から、表題化合物 1.04gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :0.83(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.03 (s, 9H), 3.85
3
(d, J = 6.0Hz, 1H), 3.91(dq, J = 6.4, 6.0Hz, 1H), 6.92— 6.97 (m, 2H ), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.31— 7.44 (m, 6H), 7.60(dd, J = 6.0, 1.6Hz , 2H), 7.67(dd, J = 6.0, 1.6Hz, 2H) .
[0405] (Z)— 4—「（ 1R.2R)— 1— (4—フルオロフェニル） 2 ヒドロキシプロピル Ί 2— 「1ー「3 メトキシー 4ー（3—メチル「1.2.4Ίトリァゾールー 1 ィル）フエニル Ίメチリ デン Ί—6.6—ジメチルモルホリン 3—オンの合成
実施例 18と同様の方法により、 (1R, 2R)— 2— (ターシャリーブチルジフエ-ルシ ラ-ルォキシ） 1 （4 フルオロフェ -ル）プロピルァミンとイソブチレンォキシドか ら調製した、 4— [ (1R, 2R)— 2 (ターシャリーブチルジフエ-ルシラ -ルォキシ） 1— (4—フルオロフェ -ル）プロピル]— 2 ヒドロキシ— 6, 6 ジメチルモルホリン— 3—オンを中間原料とし、その 56mgを実施例 18と同様の方法に付し、表題化合物 3 Omgを得た。このものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.19 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6. OHz, 3H), 1.43
3
(s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.16(d, J=12.4Hz, 1H), 3.54(d, J=12.4Hz, 1 H), 3.90 (s, 3H), 4.47(dq, J = 8.0, 6. OHz, 1H), 5.49(d, J = 8. OHz, 1 H), 6.90 (s, 1H), 7.03— 7.10 (m, 2H), 7.27— 7.41 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.72(d, J = 8.4Hz, 1H), 8.67(s, 1H) .
ESI - MS;m/z 481[M++H].
[0406] 実施例 24
(6S)— (Z)— 4—「（1R.2R)—1— (4 フルオロフ ニル）—2 ヒドロキシプロピル 1 2—「1ー「3 メトキシー4ー（3—メチル「1.2.4Ίトリァゾールー 1 ィル）フエ二 kJメチ iL、ン 1 6 -メチルモルホ ン一 3—オンの合成
[0407] [化 100]
Figure imgf000224_0001
実施例 18と同様の方法により、実施例 23で得られた（1R, 2R)—2— (ターシャリ ーブチルジフエ-ルシラ -ルォキシ） 1一（4 フルオロフェ -ル）プロピルァミンと（ S) (―)—プロピレンォキシドから調製した、 (6S)— 4— [(1R, 2R)— 2— (ターン ャリーブチルジフエ-ルシラ -ルォキシ） 1— (4 フルオロフェニル）プロピル] - 2 —ヒドロキシ— 6—メチルモルホリン— 3—オンを中間原料とし、その 89mgを実施例 1 8と同様の方法に付し、表題化合物 6.57mgを得た。このものの物性値は以下の通 りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.30(d, J = 5.6Hz, 3H), 1.38(d, J = 6.4Hz
3
, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.12(dd, J=12.8, 9.6Hz, 1H), 3.53(dd, J=12.8 , 2.8Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.42—4.51 (m, 2H), 5.45(d, J = 8. OHz, 1 H), 6.83 (s, 1H), 7.05— 7.09 (m, 2H), 7.34— 7.39 (m, 3H), 7.54 (d, J =1.2Hz, 1H), 7.73(d, J = 8.4Hz, 1H), 8.68 (s, 1H) .
ESI— MS;m/z 467[M++H].
[0408] 実施例 25
(Z) 4一「（ 1R)— 1一（4 フルオロフェニル） 2 ヒドロキシェチル Ί 2—「 1一「 3 メトキシー 4 （3 メチル「1.2.4Ίトリァゾールー 1 ィル）フエニル Ίメチリデン Ί 6t 6—ジ^ ^ルモルホ Uン— 3—オンの合成
[0409] [化 101]
Figure imgf000225_0001
実施例 18と同様の方法により、 (R)—2 ァミノ 2— (4—フルオロフェ -ル）ェタノ 一ノレ [CAS: 174770— 74— 2]力ら調製した、 4— [(1R)— 2 (ターシャリーブチル ジフエ-ルシラ -ルォキシ） 1— (4 フルオロフェ -ル）ェチル] 2 ヒドロキシ— 6, 6 ジメチルモルホリン— 3—オンを中間原料とし、その 93mgを実施例 18と同様 の方法に付し、表題ィ匕合物 36mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。 'H-NMRCCDCI ) δ (ppm) :1. 26 (s, 3H), 1. 43 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3 .06 (d, J=12.8Hz, 1H), 3.38(d, J=12.8Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.10 —4.23 (m, 2H), 5.87(dd, J = 8.4, 5.2Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.04— 7 . 10 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.55(s, 1H), 7.72(d, J = 8.4Hz, 1 H), 8.68 (s, 1H).
ESI— MS;m/z 467[M++H].
[0410] 実施例 26
(E) (3S.8aS) -3- (3.4ージフルオロフェニル）ー6—「3—メトキシー4一（3— メチル「1.2.4Ίトリァゾール一 1—ィル）ベンジリデン Ίへキサヒドロインドリジン一 5— オンの合成
[0411] [化 102]
Figure imgf000226_0001
(2R.5S)— 5—（3.4 ジフルオロフ ニル）ピロリジン 1.2 ジカルボン酸 1 ターシャリーブチルエステル 2—ェチルエステルの合成
(R)— 5 ォキソピロリジン 1, 2 ジカルボン酸 1 ターシヤリブチルエステル 2 ェチルエステル [CAS# 144978— 35— 8] (9g)の THF(200mL)溶液へ、 78°C下、 0.5M 3, 4ージフルオロフェ-ルマグネシウムブロミド THF溶液（80mL) を加え、この反応液を 40°Cで 3時間攪拌した。反応液へ、酢酸ェチルと飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒 ；ヘプタン：酢酸ェチル =1： 1)で精製して、（R)—2—ターシャリーブトキシカルボ- ルァミノー 5—（3, 4—ジフルオロフェ-ル） 5—ォキソ吉草酸 ェチルエステル 9. 32gを得た。
得られた (R)—2 ターシャリーブトキシカルボ-ルァミノ 5— (3, 4 ジフルォロ フエ-ル） 5 ォキソ吉草酸 ェチルエステル（9.32g)の酢酸ェチル（120mL)溶 液へ、 4規定塩ィ匕水素—酢酸ェチル溶液（120mL)をカ卩え、この反応液を室温で 16 時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣へ酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、減圧下に濃縮した。得られた油状物の酢酸ェチル（50mL)溶液へ、 10%パラジ ゥム—炭素（50%含水品、 200mg)をカ卩え、この反応液を室温で水素雰囲気下に 5 時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残 渣の DMF (lOOmL)溶液へ、ジターシャリーブチルジカーボネート（l lg)と TEA(1 0. 5mL)を加え、この反応液を室温で 11時間攪拌した。反応液へ酢酸ェチルと 1規 定塩酸を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (溶出溶媒；ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 0〜3： 1)で精製することにより、表 題化合物 6. 9gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 19 (s, 4. 5H) , 1. 30—1. 38 (m, 3H) , 1. 41
3
(s, 4. 5H) , 1. 85- 1. 93 (m, 1H) , 1. 95— 2. 08 (m, 1H) , 2. 17— 2. 36 (m , 2H) , 4. 26 (q, J = 7. 2Hz, 2H) , 4. 33 (t, J = 7. 6Hz, 0. 5H) , 4. 45 (dd, J =8. 0, 4. 8Hz, 0. 5H) , 4. 70 (t, J = 6. 8Hz, 0. 5H) , 4. 91 (dd, J= 7. 2, 3. 6Hz, 0. 5H) , 7. 08 (q, J = 8. 4Hz, 1H) , 7. 20— 7. 29 (m, 1H) , 7. 45— 7. 5 3 (m, 1H) .
(2R. 5S)— 2—（3. 4—ジフルオロフェ-ル） 5 ヒドロキシメチルピロリジン一 1— カルボン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
(2R, 5S)— 5—（3, 4 ジフルオロフェ -ル）ピロリジン— 1, 2 ジカルボン酸 1 ターシャリーブチルエステル 2 ェチルエステル (6. 9g)の THF (lOOmL)溶液 へ、 0°C下、水素化ほう素リチウム（1. 7g)を加え、その反応液を室温で 2時間攪拌し た。反応液を 0°Cに冷却し、反応液へ飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を発泡が収まるま で加えた。その溶液へ酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (溶出溶媒；ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 0〜 1： 1)で精製することにより、表題化合 物 5. 9gを得た。このものの物'性値は以下の通りである。 H— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.24 (s, 9H), 1.58— 1.70 (m, 1H), 1.77—
3
1.86 (m, 1H), 1.98— 2.08 (m, 1H), 2.23— 2.32 (m, 1H), 3.52— 3.83 (m, 2H), 4.10-4.20 (m, 1H), 4.55—4.68 (m, 1H), 4.78(t, J = 6.8Hz , 1H), 6.93-6.99 (m, 1H), 7.02— 7.13 (m, 2H) .
(2S.5R) -2- (3.4—ジフルオロフェニル） 5—「（E)—2 メトキシカルボ二ルビ ニル 1ピロリジン 1 カルボン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
塩化ォキザリル（2.38g)の塩化メチレン（60mL)溶液へ、 78°C下、ジメチルス ルホキシド（1.56g)の塩化メチレン（lOmL)溶液を滴下し、反応液を同温で 20分間 攪拌した。その反応液へ、 (2R, 5S)— 2— (3, 4ージフルオロフェ -ル） 5 ヒドロ キシメチルピロリジン 1一力ルボン酸 ターシャリーブチルエステル（3.92g)の塩 ィ匕メチレン（30mL)溶液を滴下し、反応液を— 78°Cで 1時間攪拌した。反応液へ TE A (6.8mL)を加え、その反応液を— 78°Cで 1時間攪拌した。反応液を室温まで昇 温し、反応液へ酢酸ェチルと 1規定塩酸を加え、有機層を分配した。得られた有機層 を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下 に濃縮することにより、 (2S, 5R)-2-(3, 4ージフルオロフェ-ル） 5 ホルミル ピロリジン— 1—カルボン酸 ターシャリーブチルエステルの粗生成物 3.67gを得た 油性 60%水素化ナトリウム（lg)の、 THF(70mL)と DMF(lOmL)混合懸濁液へ 、トリメチルホスホノ酢酸 (4mL)を加え、この反応液を室温で 1時間攪拌した。この反 応液へ、前記で得られた（2S, 5R)— 2— (3, 4 ジフルオロフェ -ル）—5 ホルミ ルピロリジン— 1—カルボン酸 ターシャリーブチルエステルの粗生成物（3.67g)の THF(30mL)溶液を滴下し、この反応液を室温で 13時間攪拌した。反応液に飽和 塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液と酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (溶出溶媒;ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 0〜 1： 1 )で精製することにより、表題 化合物 3.6gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.13— 1.50(brs, 9H), 1.57— 1.80 (m, 2H)
3
, 2.08-2.18 (m, 1H), 2.24— 2.35 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.40—4.6 5(m, 1H), 4.67-4.92 (m, 1H), 6.02(brd, J=15.6Hz, 1H), 6.93— 6. 98 (m, 2H), 7.00— 7.06 (m, 1H), 7.07— 7.14 (m, 1H) .
[0414] (E)— 3—「（2S.5R)-5-(3.4—ジフルオロフェニル）ピロリジン一 2—ィル Ίァクリ ル酸 メチルエステルの合成
(2S, 5R)— 2— (3, 4 ジフルオロフェ -ル）—5— [(E)—2—メトキシカルボ-ル ビュル]ピロリジン 1一力ルボン酸 ターシャリーブチルエステル（3.6g)を 4規定塩 化水素—酢酸ェチル溶液（lOOmL)に溶解し、その反応液を室温で 1時間攪拌した 。反応液を減圧下に濃縮し、残渣へ酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に 濃縮することにより、表題化合物の粗生成物 2.6gを得た。このものの物性値は以下 の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.59— 1.75 (m, 2H), 2.03— 2.21 (m, 2H),
3
3.75 (s, 3H), 3.92(q, J = 6.4Hz, 1H) , 4.24(t, J = 7.2Hz, 1H), 6.09 (d , J=15.2Hz, 1H), 7.02(dd, J=15.2, 6.4Hz, 1H), 7.04— 7.12(m, 2H ), 7.23-7.27 (m, 1H) .
[0415] (E)-3- f(2R.5S)— 1一（3 ブテノィル） 5— (3.4—ジフルオロフヱニル）ピロ リジン 2—ィル，アクリル酸 メチルエステルの合成
(E)-3-[(2S, 5R)-5-(3, 4 ジフルオロフェ -ル）ピロリジン— 2—ィル]ァク リル酸 メチルエステル（2.6g)、 3 ブテン酸（2.5mL)および TEA(8.2mL)の D MF溶液へ、 0°C下、ジェチルシアノホスホネート（4.5mL)をカ卩え、その反応液を室 温で 16時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと 1規定塩酸を加え、有機層を分配した 。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;へ ブタン:酢酸ェチル =4: 1〜1:1)で精製することにより、表題化合物 2.5gを得た。こ のものの物'性値は以下の通りである。
ESI - MS;m/z336 [M++H].
[0416] (3S.8aR)-3-(3.4—ジフルオロフェ-ル）—「2.3.6.8a1 テトラヒド口 1H
ィ_ント: Hジン 5—オンの合成 (E)-3-[(2R, 5S)— 1— (3—ブテノィル） 5— (3, 4 ジフルオロフェ -ル）ピ 口リジン一 2—ィル]アクリル酸 メチルエステル（2.5g)と、トリシクロへキシルホスフィ ン [1, 3 ビス（2, 4, 6 トリメチノレフエ二ノレ）一 4, 5 ジヒドロイミダゾーノレ一 2—イリ デン] [ベンジリデン]ルテニウム（IV)ジクロリド（318mg)との塩化メチレン（500mL) 溶液を、 4時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷し、反応液に TEA (ImL)をカロ え、その反応液を 1時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 0〜 1： 1)で精製すること により、表題化合物 1.77gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.77— 1.88 (m, 2H), 2.07— 2. 14 (m, 1H),
3
2.29-2.41 (m, 1H), 2.74— 2.78 (m, 2H), 4.23—4.32 (m, 1H), 5.06 (d, J = 9.2Hz, 1H), 5.98— 6.04 (m, 1H), 6.07— 6. 12(m, 1H), 6.80— 6.86 (m, 1H), 6.87— 6.91 (m, 1H), 7.01— 7.08 (m, 1H) .
[0417] (3S.8aR)— 3—（3.4—ジフルオロフ工ニル）へキサヒドロインドリジンー5 オンの
(3S, 8aR)-3-(3, 4 ジフルオロフェ-ル）— [2, 3, 6, 8a] テトラヒドロ 1H —インドリジン一 5 オン（1.77g)のメタノール（50mL)溶液へ酸化白金（20mg)を 加え、水素雰囲気下に室温で 12時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液 を減圧下に濃縮することにより、表題化合物の粗生成物 1.87gを得た。このものの物 性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.52— 1.70 (m, 2H), 1.71— 1.87 (m, 2H),
3
1.96-2.09 (m, 2H), 2. 16— 2.25 (m, 2H), 2.27— 2.47 (m, 2H), 3.54 -3.64 (m, 1H), 5.04(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.83— 6.87 (m, 1H), 6.88— 6.94 (m, 1H), 7.02— 7. 10 (m, 1H) .
ESI - MS;m/z 252[M++H].
[0418] (3S.8aR)— 3—（3.4—ジフルオロフェニル） 6 ョードへキサヒドロインドリジン
5—才ンの合成
(3S, 8aR)— 3—（3, 4—ジフルオロフェ -ル）へキサヒドロインドリジン一 5—オン（ 875mg)と N, N, Ν', Ν，一テトラメチルエチレンジァミン（1.8mL)との塩化メチレ ン（30mL)溶液へ、 0°C下、ョードトリメチルシラン（0.74mL)を加え、その反応液を 0°Cで 30分間攪拌した。反応液にヨウ素（1.32g)を加え、その反応液を 0°Cで 1時 間攪拌した。反応液に飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加え、有機層を 分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減 圧下に濃縮することにより、表題化合物の粗生成物 1.3gを得た。このものの物性値 は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 378[M++H].
[0419] 「（3S.8aR)-3-(3.4ージフルオロフ ニル） 5—ォキソォクタヒドロインドリジン
6—ィル Ίホスホン酸 ジェチルエステルの合成
(3S, 8aR)— 3—（3, 4—ジフルオロフェ-ル） 6—ョードへキサヒドロインドリジン — 5—オン（1.3g)と亜燐酸トリェチル（7mL)との混合物を 120°Cで 2時間攪拌した 。反応液を室温まで放冷し、減圧下に濃縮することにより、表題化合物の粗生成物 1 .3gを得た。このものの物'性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 388[M++H].
[0420] (E)-(3S.8aS)-3-(3.4—ジフルオロフェ-ル）—6—「3 メ卜キシ— 4— (3— メチル「1.2.4Ίトリァゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίへキサヒドロインドリジン 5— オンの合成
[(3S, 8aR)— 3—（3, 4—ジフルオロフェ-ル） 5—ォキソォクタヒドロインドリジ ンー6 ィル]ホスホン酸 ジェチルエステル（20mg)と、実施例 4で得られた 3—メト キシ一 4— (3—メチル [1, 2, 4]トリァゾールー 1—ィル）ベンズアルデヒド（llmg)と の、 THF(lmL) エタノール（0. lmL)混合溶液へ、水酸化リチウム · 1水和物の粉 末（34mg)を加え、反応液を室温下に 1時間撹拌した。反応液へ水を加え、酢酸ェ チルで抽出した (3回)。合わせた有機層を、窒素気流で濃縮した。得られた残渣を L C MSで精製し、 目的分画を減圧下に濃縮した。得られた残渣へ酢酸ェチルと飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して、表題化合物 8.95mgを 得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.70— 1.86 (m, 3H), 2.05— 2. 12(m, 1H), 2.27-2.40 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.70— 2.82 (m, 1H), 3.10— 3.20 ( m, 1H), 3.75-3.86 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.17(d, J = 8.8Hz, 1H), 6 .89-7.00 (m, 2H), 7.05— 7.17(m, 3H), 7.75(d, J = 2.0Hz, 1H), 7.8 l(d, J = 8.0Hz, 1H), 8.72(s, 1H) .
ESI— MS;m/z 451[M++H].
[0421] 実施例 27
(E) 1一「（S) 1一（4 フルオロフ工ニル）ェチル Ί 3—「 1一「3 メトキシ 4 (3—メチル「1.2.4Ίトリァゾールー 1 ィル）フエニル Ίメチリデン Ί 5.5—ジメチル ピぺリジン 2—オンの合成
[0422] [化 103]
Figure imgf000232_0001
4一「（S)—l—(4 フルオロフェニル）ェチルカルバモイル， -2.2-ジメチル酪酸 の合成
(S)— 1一（4 フルオロフヱ-ル）ェチルァミン（1.76g)のトルエン（50mL)溶液 へ、窒素雰囲気下、 78°Cで、 2, 2 ジメチルダルタル酸無水物（1.2g) [CAS# 2938— 48— 9]のトルエン（10mL)溶液を滴下し、ついで TEA(1.27mL)を滴下 後、反応液を室温まで昇温しながら一晩撹拌した。反応混合物へ 1規定塩酸 (20mL )と酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (溶出溶媒;ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製することにより、表題化合物 2.4gを 得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.20 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.46(d, J = 6.8
3
Hz, 3H), 1.87-1.92 (m, 2H), 2.18— 2.22 (m, 2H), 5.05— 5.12(m, 1 H), 5.76(d, J = 7.6Hz, 1H), 6.98— 7.04 (m, 2H), 7.24— 7.30 (m, 2H ). 1一「（S)—1 （4一フルオロフェニル）ェチル Ί—5. 5 ジメチルビペリジン一 2—ォ ンの合成
4 [ (S)— 1一（4 フルオロフェ -ル）ェチルカルバモイル] 2, 2 ジメチル酪 酸（2. 4g)の塩化メチレン（30mL)溶液へ、氷冷下、塩ィ匕ォキザリル（2. 3mL)をカロ え、反応液を 10分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をメタノール（1 OmL)に溶解し、その反応液を室温で 10分間撹拌後、反応液を減圧下に濃縮した。 残渣へ水と酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (溶出溶媒;ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製することにより、メチルエステ ル体（846mg)を得た。
LAH (95mg)の THF (5mL)懸濁液へ、メチルエステル体（846mg)の THF (5m L)溶液を、窒素雰囲気下に氷冷で滴下し、反応液を 15分間撹拌した。反応混合物 へ、水（0. 095mL)、 5規定水酸化ナトリウム水溶液（0. 095mL)、水（0. 285mL) を順次加え、析出した不溶物をセライト濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、粗アルコ ール体（226mg)を得た。
粗アルコール体（226mg)のピリジン（4mL)溶液へ、塩化メタンスルホン酸（0. 07 9mL)をカ卩え、反応液を室温で 30分間撹拌した。反応混合物へ水と酢酸ェチルを加 え、有機層を分配した。有機層を 1規定塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣の THF (4mL)溶液へ、カリウムタ ーシャリーブトキシド（142mg)を加え、反応液を室温で 1時間撹拌した。反応混合物 へ飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液と酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。有機層を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製する ことにより、表題ィ匕合物 118mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR (CDCl ) δ (ppm) : 0. 78 (s, 3H) , 0. 95 (s, 3H) , 1. 45 (d, J = 7. 2
3
Hz, 3H) , 1. 49- 1. 60 (m, 2H) , 2. 42 (dd, J= 12Hz, 1. 2Hz, 1H) , 2. 47 (t , J = 7. 2Hz, 2H) , 2. 78 (d, J= 12Hz, 1H) , 6. 14 (q, J = 7. 2Hz, 1H) , 6. 98 - 7. 04 (m, 2H) , 7. 24— 7. 29 (m, 2H) . [0424] (l- r(S)-l-(4-フルオロフェニル）ェチル Ί 5.5 ジメチル 2 ォキソピぺ リジン 3—ィル }ホスホン酸 ジェチルエステルの合成
実施例 26と同様の方法により、 1 [(S)— 1一（4 フルオロフェ -ル）ェチル] 5
, 5 ジメチルビペリジン— 2—オン（80mg)から、表題化合物 11 lmgを得た。このも のの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;M/Z 386(M+ + H).
[0425] (E) 1 S) 1 4 フルオロフ工ニル）ェチル， 3—「 1 3 メトキシ 4
(3 メチル「1.2.4Ίトリァゾールー 1 ィル）フエニル Ίメチリデン Ί 5.5 ジメチル ピぺリジン 2—オンの合成
実施例 26と同様の方法により、 { 1 [ (S)— 1一（4 フルオロフェ -ル）ェチル]
5, 5 ジメチルー 2—ォキソピペリジン 3—ィル }ホスホン酸 ジェチルエステル（1
Omg)と、実施例 4で得られた 3—メトキシ一 4— (3—メチル [1, 2, 4]トリァゾール一 1
—ィル）ベンズアルデヒド（5mg)とから、表題化合物 5.84mgを得た。このものの物 性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :0.74 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 1.53(d, J = 7.2
3
Hz, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.54 (m, 2H), 2.60(d, J=12.4Hz, 1H), 2.94 ( d, J=12.4Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 6.26(q, J = 7.2Hz, 1H), 6.98— 7.08
(m, 4H), 7.32(dd, J = 8.8, 5.6Hz, 2H), 7.76(d, J = 8. OHz, 1H), 7.95
(s, 1H), 8.67(s, 1H).
ESI-MS;m/z 449[M++H].
[0426] 実施例 28
(E)一 (6S.9aR) 6—（4一フルオロフ ニル） 3— 一「3—メトキシー 4一（3—メ チル「1.2.4Ίトリァゾールー 1 ィル）フエニル Ίメチリデン }ォクタヒドロキノリジンー4 オンの合成
[0427] [化 104]
Figure imgf000235_0001
(2R. 6S)— 1一（3 ブテノィル） -6- (4 フルオロフェニル）ピぺリジン 2 カル ボン酸 メチルエステルの合成
窒素雰囲気下、（R)— 6—ォキソピペリジン— 1, 2 ジカルボン酸 1—ターシャリ 一ブチルエステル 2—メチルエステル [CAS # 183890— 36— 0] (3. 65g)の TH F (50mL)溶液へ、—78°C下、 1M 4 フルオロフェ-ルマグネシウムブロミド THF 溶液（15. 7mL)を加え、その反応液を— 10°Cまで 2時間攪拌しながら昇温した。反 応液へ、塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液と酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (溶出溶媒;ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製することにより、 (R) 2 ターシャリーブトキシカルボ-ルァミノ一 6— (4—フルオロフェ -ル） 6—ォキソ へキサン酸 メチルエステル 3. 30gを得た。
得られた (R)—2—ターシャリーブトキシカルボ-ルァミノ— 6— (4—フルオロフェ- ル） 6—ォキソへキサン酸 メチルエステル（3. 30g)の酢酸ェチル（40mL)溶液 へ、 4規定塩ィ匕水素 酢酸ェチル溶液 (40mL)を加え、この反応液を室温で 16時 間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にクロ口ホルムと飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、この溶液を室温にて 2時間攪拌した。有機層を分配し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。得られた油状物のメタノール (60mL)溶 液へ、 10%パラジウム—炭素（50%含水品、 270mg)をカ卩え、この反応液を水素雰 囲気下、室温で 2時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下に濃縮 し、（2R, 6S)—6— (4—フルオロフェ -ル）ピぺリジンー2—力ルボン酸 メチルエス テルの粗生成物 2. 05gを得た。
得られた（2R, 6S)—6— (4—フルオロフェ -ル）ピぺリジンー2—力ルボン酸 メチ ルエステルの粗生成物（500mg)と 3 ブテン酸（0. 56mL)および TEA(1. 8mL) の DMF (15mL)溶液へ、ジェチルシアノホスホネート（1. OmL)を加え、その反応 液を室温で 17時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと 0. 5規定塩酸を加え、有機層 を分配した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (溶出溶媒;ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製することにより、表 題ィ匕合物 392mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS ;m/z 306 [M+ +H] .
[0428] 1—「（2S. 6R) 2—（4 フルオロフェニル）ー6 （ヒドロキシメチル）ピぺリジン 1 ーィル Ί 3 ブテン 1 オンの合成
(2R, 6S)—1 （3 ブテノィル）ー6—（4 フルオロフェ -ル）ピぺリジン 2—力 ルボン酸 メチルエステル（392mg)の THF (lOmL)溶液へ、 0°C下、水素化ほう素 リチウム（84mg)をカ卩え、その反応液を 0°C下で 2時間さらに室温で 5. 5時間攪拌し た。反応液を 0°Cに冷却し、反応液へ飽和塩化アンモニゥム水溶液および酢酸ェチ ルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減 圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;ヘプタン 酢 酸ェチル系）で精製することにより、表題ィ匕合物を 300mg得た。このものの物性値は 以下の通りである。
ESI-MS ;m/z 278 [M+ +H] .
[0429] (EZ) - 3- f (2R. 6S)— 1一 （3 ブテノィル）ー6—（4一フルオロフ ニル）ピペリ ジン 2—ィル Ίアクリル酸 メチルエステルの合成
窒素雰囲気下、ォキザリルクロリド（0. 14mL)の塩化メチレン（6mL)溶液へ、 7 8°C下、ジメチルスルホキシド (0. 12mL)をカ卩え、反応液を— 78°Cで 5分間攪拌した 。その反応液へ、 1 - [ (2S, 6R)— 2— (4 フルオロフェ -ル）—6 (ヒドロキシメチ ル）ピぺリジン— 1—ィル] - 3 ブテン— 1—オン（300mg)の塩化メチレン（3mL) 溶液を滴下し、反応液を— 78°Cで 20分間攪拌した。ついで反応液へ、 TEA(0. 89 mL)を加え、その反応液を— 78°Cで 10分間攪拌した。反応液を室温まで昇温し、 反応液へ酢酸ェチルと水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を 0. 5規定塩 酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮する ことにより、（2R, 6S)—l—(3 ブテノィル）ー6—（4 フルオロフェ -ル）ピぺリジン —2—カルバルデヒドの粗生成物 297mgを得た。油性 60%水素化ナトリウム（72mg )の THF(5mL)と DMF(lmL)混合懸濁液に、トリメチルホスホノ酢酸（0.45mL)を 加え、この反応液を室温で 30分間攪拌した。この反応液へ、前記で得られた（2R, 6 S)—1 （3 ブテノィル）ー6—（4 フルオロフェ -ル）ピぺリジン 2 カルバルデ ヒドの粗生成物（297mg)の THF (3mL)溶液を加え、この反応液を室温で 30分間 攪拌した。反応液を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液に加え、酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製することに より、表題ィ匕合物 E体を 146mgおよび表題ィ匕合物 Z体を 91mg得た。このものの物性 値は以下の通りである。
表題化合物 E体
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.62— 1.71 (m, 1H), 1.78— 2.00 (m, 4H),
3
2.40-2.48 (m, 1H), 3. 17— 3.30 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 5.00— 5.24 ( m, 3H), 5.46-5.66 (m, 1H), 5.70(brd, J=15.6Hz, 1H), 5.96— 6.06 (m, 1H), 6.47(dd, J=15.6, 6.4Hz, 1H), 6.95— 7.02 (m, 2H), 7.18— 7.26 (m, 2H).
ESI-MS;m/z 332[M++H]
表題化合物 Z体
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.62— 1.83 (m, 3H), 1.83— 1.97 (m, 2H),
3
2.45-2.53 (m, 1H), 3. 17— 3.24 (m, 1H), 3.33(dd, J=16.0, 6.8Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 5.16— 5.23 (m, 2H), 5.50(dd, J=ll.2, 1.2Hz, 1 H), 5.87(dd, J=ll.2, 9.6Hz, 1H), 5.92— 6.07 (m, 3H), 6.97— 7.03 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H) .
ESI-MS;m/z 332[M++H]
(6S.9aR)— 6— (4—フノレ才口フエ二ノレ）一「3.6.7.8.9.9a1 へキサヒドロキノリ ジンー4一才ンの合成 窒素雰囲気下、（E)— 3— [(2R, 6S)— 1一（3 ブテノィル） 6—（4 フルォロ フエ-ル）ピぺリジン一 2—ィル]アクリル酸 メチルエステル（146mg)とトリシクロへキ シルホスフィン [1, 3 ビス（2, 4, 6 トリメチルフエ-ル）一 4, 5 ジヒドロイミダゾー ル— 2 イリデン] [ベンジリデン]ルテニウム（IV)ジクロリド（37mg)の塩化メチレン（ 30mL)溶液を 3時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷し、反応液へ TEA (0.0 6mL)を加え、その反応液を室温にて 10分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製 することにより、表題ィ匕合物 83mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.39— 1.52 (m, 1H), 1.60—1.75 (m, 2H),
3
1.84—1.94 (m, 1H), 1.97— 2.06 (m, 1H), 2. 19— 2.30 (m, 1H), 2.93 —3. 10 (m, 2H), 4.27—4.36 (m, 1H), 5.30(brt, J=4.0Hz, 1H), 5.63 —5.71 (m, 1H), 5.83— 5.90 (m, 1H), 6.93— 7.01 (m, 2H), 7.14— 7. 21 (m, 2H).
ESI - MS;m/z 246[M++H].
[0431] (6S.9aR)—6— (4—フルオロフ工ニル）ォクタヒドロキノリジン一 4—オンの合成
(6S, 9aR)— 6— (4—フルオロフェ-ル）— [3, 6, 7, 8, 9, 9a]—へキサヒドロキ ノリジン 4 オン（ 130mg)と酸化白金（ 12mg)のメタノール（ 5mL)溶液を、水素雰 囲気下、室温で 3時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;ヘプタン 酢酸ェチル系） で精製することにより、表題ィ匕合物を 125mg得た。このものの物性値は以下の通りで ある。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.24— 1.41 (m, 1H), 1.46— 1.68 (m, 3H),
3
1.68— 1.87 (m, 2H), 1.91— 2.00 (m, 2H), 2.00— 2.09 (m, 1H), 2.13 -2.24 (m, 1H), 2.43— 2.57 (m, 2H), 3.58— 3.68 (m, 1H), 5.38(brs, 1H), 6.94— 7.02 (m, 2H), 7.13— 7.20 (m, 2H) .
ESI - MS;m/z 248[M++H].
[0432] (6S.9aR)—6— (4—フルオロフェニル） 3 ョードォクタヒドロキノリジン一 4—ォ ンの合成 窒素雰囲気下、（6S, 9aR)—6—(4—フルオロフェ -ル）ォクタヒドロキノリジンー4 —オン（125mg)と N, N, Ν' , Ν，—テトラメチルエチレンジァミン（0. 27mL)の塩化 メチレン (4mL)溶液へ、 0°C下ョードトリメチルシラン（0. l lmL)をカ卩え、その反応液 を 0°Cで 30分間攪拌した。反応液へヨウ素（0. 19g)を加え、その反応液を 0°Cで 1時 間攪拌した。反応液に飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加え、有機層を 分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後 、減圧下に濃縮することにより、表題ィ匕合物の粗生成物 188mgを得た。このものの物 性値は以下の通りである。
ESI-MS ;m/z 374[M+ +H] .
[0433] 「（6S. 9aR)—6— (4—フルオロフ工ニル） 4—ォキソォクタヒドロキノリジン一 3—ィ ノレ Ίホスホン酸 ジェチノレエステノレの合成
(6S, 9aR) -6- (4—フルオロフェ -ル） 3—ョードォクタヒドロキノリジン一 4— オンの粗生成物（188mg)と亜燐酸トリェチル（3mL)の混合物を、 120°Cで 5時間攪 拌した。反応液を室温まで放冷し、減圧下に濃縮することにより、標題化合物の粗生 成物 180mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS ;m/z 384[M+ +H] .
[0434] (E) - (6S. 9aR)—6— (4 フルオロフェニル） 3— i l—「3 メトキシ— 4— (3 メ チル「1. 2. 4Ίトリァゾールー 1 ィル）フエニル Ίメチリデン }ォクタヒドロキノリジンー4 オンの合成
[ (6S, 9aR) -6- (4—フルオロフェ -ル） 4—ォキソォクタヒドロキノリジン一 3— ィル]ホスホン酸 ジェチルエステル（14. 2mg)と、実施例 4で得られた 3—メトキシ —4— (3—メチル [1, 2, 4]トリァゾールー 1—ィル）ベンズアルデヒド（4. 8mg)の、 THF (0. 25ml) エタノール（0. 25ml)溶液へ、水酸化リチウム · 1水和物の粉末（ 4mg)をカ卩え、反応液を室温下に 4時間撹拌した。反応液へ水 2mlを加え、酢酸ェチ ルで抽出（3回）した。合わせた有機層を、窒素気流で濃縮した。得られた残渣を LC MSで精製し、目的分画を減圧下に濃縮した。得られた残渣へ酢酸ェチルと飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して、表題化合物 3. 53mgを得 呦 θ)、 ¾^ Xベ: ^( / — 一 /—/: fH [ 'Ζ Ί])-^-^4^-ε '(HI 's)IO ΌΙ '(HI 's)96 ·8 '(HI 's)OI ·8 '(HI 'ΖΗ8 ·8 = Γ P)60 ·8 '(HZ '^)99 Ί-09 ' L '(HS <s)90 ： (^dcj) g OoaO)H N-Hx 止
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[30ΐ^ ] ¾ί ( Ο)ベ S—
•[H + + ] ^ z/uiis -ISa
'(HI 's)IZ ·8 '(HI s)08 ' L '(HI 'ΖΗ ·8 = Γ'Ρ)8Ζ Ί '(HZ 'ΖΗ9 '9 '8 '8 = Γ 'ΡΡ)ΖΖ ' L '(ΗΙ 'ΖΗ 'Ζ ' ·8 = ΓΡΡ)Η · L '(ΗΙ 'ΖΗ ·2 = Γ'Ρ)90 ' L ' (UZ 'ΖΗ8 ·8 '8 ·8 = ΓΡΡ)00 ' L '(HI 's
9 '9 '(HS <S)S6 Έ '(HI 'ra)Q8 Έ-9Ζ Έ '(HI Έ-90 Έ '(ΗΙ ¾
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88T090/.00Zdf/X3d 883 0.6SCl/.00Z OAV 下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :3.99 (s, 3H), 7.51 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.59
3
-7.65 (m, 2H), 8.53 (s, 2H), 10.03 (s, 1H) .
[0436] (E) 1 S) 1 4 フルオロフ工ニル）ェチル Ί 3—「 1 3 メトキシ 4
(Π.2.4Ίトリァゾールー 1 ィル）フエニル Ίメチリデン Ί 5.5—ジメチルビペリジン 2—才ンの合成
実施例 26と同様の方法により、 3—メトキシ— 4— ([1, 2, 4]トリァゾール— 1—ィル )ベンズアルデヒド（7mg)と、実施例 27で得られた { 1— [ (S)— 1— (4 フルオロフ ェニル）ェチル ]—5, 5 ジメチルー 2—ォキソピペリジン 3—ィル }ホスホン酸 ジ ェチルエステル（llmg)から表題ィ匕合物 5.34mgを得た。このものの物性値は以下 の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :0.75 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 1.53(d, J = 7.2
3
Hz, 3H), 2.55(d, J = 2.0Hz, 2H), 2.60(d, J=12.0Hz, 1H), 2.94 (d, J = 12.0Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 6.26(q, J = 7.2Hz, 1H) , 6.98— 7.10 (m , 4H), 7.32(dd, J = 8.4, 5.2Hz, 2H), 7.80(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.96 (s , 1H), 8.07(s, 1H), 8.79 (s, 1H) .
[0437] 実施例 30
(E) 1 S) 1 4 フルオロフェニル）ェチル， 3—「 1 3 メトキシ 4 (「1.2.4Ί卜リア:/一ノレ 4ーィノレ）フエ二ノレ Ίメチリデン Ί 5.5 ジメチノレピペリジン 2—才ンの合成
[化 106]
Figure imgf000241_0001
実施例 26と同様の方法により、実施例 29で得られた 3—メトキシ一 4— ([1, 2, 4] トリァゾールー 4 ィル）ベンズアルデヒド（7mg)と、実施例 27で得られた { 1 { 1一 [ (S)— 1 （4 フルオロフェ -ル）ェチル ]ー 5, 5 ジメチルー 2—ォキソピペリジン 3—ィル }ホスホン酸 ジェチルエステル（llmg)から、表題化合物 5.05mgを得 た。このものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :0.75 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 1.53(d, J = 7.2
3
Hz, 3H), 2.53(d, J = 2.0Hz, 2H), 2.62(d, J=12.4Hz, 1H), 2.95 (d, J = 12.4Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.25(q, J = 7.2Hz, 1H) , 6.98— 7.07 (m , 4H), 7.29(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.32(dd, J = 8.4, 5.6Hz, 2H), 7.95 (s , 1H), 8.45 (s, 2H).
産業上の利用可能性
本発明の一般式 (I)の化合物は、 A |840および A |842産生低下作用を有するため 、特にアルッノヽイマ一病、ダウン症等の Α |8が原因となる神経変性疾患の予防剤ま たは治療剤として有用である。

Claims

請求の範囲
式 (I)
Figure imgf000243_0001
[式中、
Arは、下記置換基群 A1から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、ト リアゾリル基またはテトラゾリル基を示し、
Arは、下記置換基群 A2から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、ピ
2
リジ-ル基、ピリミジ -ル基またはフ 二ル基を示し、
Xは、（1)— C≡C—または（2) -CR3=CR4- (ここにおいて、 R3および R4は、同 一または異なって、下記置換基群 A3から選択される置換基を示す)を示し、
R1および R2は、
(1)同一または異なって、下記置換基群 A4から選択される基を示すか、
結合する窒素原子と一緒になつて、
(2— 1)置換基群 A4から選択される 1な 、し 4の置換基で置換されてもょ 、式 (II) [化 2]
Figure imgf000243_0002
[式中、 Yは、 (1) NH—、 (2)— O—、 (3) S—、（4)—SO—、 (5) SO —、 (
1 2
6)— CH 一、 (7)—CO—、 (8)— CONH—、 (9) NHCO—、 (10)— CR5=CR6
2
- (ここにおいて、 R5および R6は、同一または異なって、下記置換基群 A4力も選択 される置換基を示す)、（11)単結合または（12) >C = CR13R14 (ここにおいて、 R13 および R14は、同一または異なって、下記置換基群 A4から選択される置換基を示す） を示し、 mおよび mは、同一または異なって、 0ないし 4の整数を示す]で表される 5 a b
ないし 11員複素環基、
(2- 2)置換基群 A4カゝら選択される 1な 、し 4の置換基で置換されてもょ 、式 (III) [化 3]
Figure imgf000244_0001
[式中、 Υは、 (1)— ΝΗ―、 (2)— Ο—、 (3)— S—、 (4)—SO—、 (5)—SO―、 (
2 2
5a
6)— CH 一、 （7)— CO—、 (8)— CONH—、 (9) NHCO—、 （10)— CR =CR
2
6a— (ここにおいて、 R5aおよび R6aは、同一または異なって、下記置換基群 A4力も選 択される置換基を示すか、 R5aおよび R6aが一緒になつて結合する炭素原子と共に、 6 な!、し 14員芳香族炭化水素環基または 6な 、し 14員非芳香族炭化水素環基を形成 する）または（11)単結合を示し、 m、 m、 mおよび mは、同一または異なって、 0な a b c d
V、し 4の整数を示す]で表される 6な ヽし 20員非芳香族複素環基、
(2- 3)置換基群 A4カゝら選択される 1な 、し 4の置換基で置換されてもょ 、式 (IV)
[化 4]
Figure imgf000244_0002
[式中、 Yは、 (1) NH—、 (2)― O—、 (3) S—、（4)—SO—、 (5) SO —、 (
3 2
6)— CH —、（7)— CO—、（8)— CONH—、（9) NHCO または（10)単結合を
2
示し、 mおよび mは、前記の意味を有する]で表される 9ないし 16員非芳香族複素
(2-4)置換基群 A4カゝら選択される 1な 、し 4の置換基で置換されてもょ ヽ、式
[化 5]
Figure imgf000245_0001
で表される基または
(2- 5)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 4の置換基で置換されてもょ ヽ、式
[化 6]
Figure imgf000245_0002
で表される基を形成するか、
あるいは X—CO— Nと一緒になつて、
(3— 1)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 4の置換基で置換されてもょ 、式 (V) [化 7]
Figure imgf000245_0003
[式中、 Zは、（1) NH—、（2)— O—、（3)— S—、（4) SO—、 (5) -SO一、 (
1 2
6) -CH一、（7)—CO—、（8)—CONH—、（9) NHCO または（10)単結合を
2
示し、 Zは、（1)メチン基または（2)窒素原子を示し、 R7は、下記置換基群 A3から選 択される置換基を示し、 n、 nおよび nは、同一または異なって、 0ないし 4の整数を a b c
示す]で表される環状基、
(3— 2)式 (VI)
[化 8]
Figure imgf000246_0001
[式中、 Zは、（1)単結合、 (2)—CO—、 (3) - (CH ) n - (ここにおいて、 nは、 1
3 2 d d ないし 3の整数を示す)または (4) -CRV- (ここにおいて、 R8および R9は、同一ま たは異なって、下記置換基群 A4から選択される置換基を示す)を示し、 Zは、（1)単
4 結合、 (2)— O—、 (3)— NRCO—、 (4) CONR—、 (5)— CSNR―、 (6)— NRC S - (ここにおいて、 Rは、下記置換基群 A4力も選択される置換基を示す)または（7) S を示し、 Zは、（1)単結合、（2)下記置換基群 A4カゝら選択される置換基で置
5
換されてもよいイミノ基、（3)— (CH ) n (ここにおいて、 nは、 1ないし 3の整数を
2 e e
示す）、（4) -CR8R9- (ここにおいて、 R8および R9は、前記の意味を有する）または (5)— O を示し、 R1および R7は、前記の意味を有する]で表される環状基または (3- 3)置換基群 A4カゝら選択される 1な 、し 4の置換基で置換されてもょ ヽ、式
[化 9]
Figure imgf000246_0002
[式中、 R1および R7は、前記の意味を有する]で表される環状基を形成する]で表さ れる化合物または薬理学的に許容される塩。 置換基群 Al : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4)ニトロ基、 (5) C 3— 8シクロアルキル基、 （6) C2— 6ァルケ-ル基、 （7) C2— 6アルキ-ル基、 (8) C1 6アルコキシ基、（9) C3— 8シクロアルコキシ基、（10)ホルミル基、（l l) Cl— 6ァ ルキルカルボ-ル基および（12) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲ ン原子、水酸基、シァノ基、 C1 6アルコキシ基、 C3— 8シクロアルキル基および C1 6アルキルカルボ-ル基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基で置換され てもよい)。
置換基群 A2 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5) C1 6アルコキシ基（該 C1 6アルコキシ基は、ハロゲン原子、シァノ基、 C1— 6アルコ キシ基、 C2— 6ァルケ-ル基、 C2— 6アルキ-ル基および C3— 8シクロアルキル基 力もなる群力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、）、 (6) C3 - 8シクロ アルコキシ基、（7) C2— 6ァルケ-ルォキシ基および（8) C2— 6アルキ-ルォキシ基 置換基群 A3 : (1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、（4)置換 基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族 複素環基、（5) C1— 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原 子、水酸基、保護基を有する水酸基、シァノ基、 C2— 6ァルケ-ル基、 C2— 6アルキ -ル基、 C3— 8シクロアルキル基、 C1 6アルコキシ基、 C1 6アルキルチオ基、 C 1 6アルキルスルフィエル基、 C1 6アルキルスルホ-ル基、 C1 6アルキルカル ボニル基、アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アル キル基で置換されてもよい）、置換基群 A4力 選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、置換基群 A4力 選択される 1な 、 し 3の置換基で置換されてもょ ヽ 5な ヽし 14員芳香族複素環基、置換基群 A4から選 択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員非芳香族炭化水素環基 、置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非 芳香族複素環基および— X— A (ここにおいて、 Xは、イミノ基、 O または— S— を示し、 Aは、置換基群 A4力 選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、 6 な!、し 14員芳香族炭化水素環基または 5な 、し 14員芳香族複素環基を示す)から なる群力 選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ!、）および（6) C1— 6アル コキシ基。
置換基群 A4 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5)ニト 口基、 （6) C3— 8シクロアルキル基、 （7) C2— 6ァルケ-ル基、 （8) C2— 6アルキ- ル基、 （9) C3— 8シクロアルコキシ基、 （ 10) C3— 8シクロアルキルチオ基、 （11)ホル ミル基、 （ 12) C 1—6アルキルカルボ-ル基、 （ 13) C 1—6アルキルチオ基、 （14) C1 - 6アルキルスルフィエル基、（ 15) C 1— 6アルキルスルホ-ル基、（ 16)ヒドロキシィ ミノ基、（17) C1— 6アルコキシィミノ基、（18)置換基群 A4力 選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもょ ヽ C 1— 6アルキル基、（ 19)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、C1— 6アルコキシ基、（20)置換基群 A4から選 択される 1または 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A4から選択 される 1または 2の置換基で置換されてもょ ヽカルバモイル基、（22)置換基群 A4か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基、（23)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、（24)置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもよ!ヽ 6な ヽし 14員非芳香族炭化水素環基、 (25)置換基群 A4から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基、（26) C2 6ァルケ-ルォキシ基、 （27) C2— 6アルキ-ルォキシ基、 （28) C3— 8シクロアル キルスルフィエル基、（29) C3— 8シクロアルキルスルホ-ル基、（30)—X— A (ここ において、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 Aは、置換基群 A4から選択さ れる 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基また は 5ないし 14員芳香族複素環基を示す）、 (31)—CO— A (ここにおいて、 Aは、前 記の意味を有する）および（32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有す る)。
Ar力 （1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3) C3— 8シクロアルキル基、（4) C2— 6ァルケ-ル基、 （5) C2— 6アルキ-ル基および（6) C1— 6アルキル基（該 C1— 6ァ ルキル基は、 1な 、し 3のハロゲン原子で置換されてもょ 、）からなる群から選択され る 1または 2の置換基で置換されてもよい、トリァゾリル基またはテトラゾリル基である、 請求項 1記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
[3] Ar力 （1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3) C3— 8シクロアルキル基、（4) C2—
6ァルケ-ル基、（5) C2— 6アルキ-ル基および（6) C1— 6アルキル基（該 C1— 6ァ ルキル基は、 1な 、し 3のハロゲン原子で置換されてもょ 、）からなる群から選択され る 1または 2の置換基で置換されてもよい、トリァゾリル基である、請求項 2記載の化合 物または薬理学的に許容される塩。
[4] Ar力 （1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3) C3— 8シクロアルキル基、（4) C2—
6ァルケ-ル基、（5) C2— 6アルキ-ル基および（6) C1— 6アルキル基（該 C1— 6ァ ルキル基は、 1な 、し 3のハロゲン原子で置換されてもょ 、）からなる群から選択され る 1または 2の置換基で置換されてもよい、テトラゾリル基である、請求項 2記載の化 合物または薬理学的に許容される塩。
[5] Ar力 C1— 6アルキル基で置換されてもよ 、、トリァゾリル基またはテトラゾリル基 である、請求項 3または 4記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
[6] Ar 1S (1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（6) C1— 6ァ
2
ルコキシ基（該 C1 6アルコキシ基は、 C2— 6ァルケ-ル基、 C2— 6アルキ-ル基 および C3— 8シクロアルキル基からなる群力 選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもよい）、（7) C2— 6ァルケ-ルォキシ基および（8) C2— 6アルキ-ルォキシ 基力もなる群力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、フエ-ル基である 、請求項 1記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
[7] Ar力 （1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基および (4) C1 6アルコキシ
2
基力もなる群力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、フエ-ル基である
、請求項 1から 6のいずれかに記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
[8] X力 C≡C一である、請求項 1記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
[9] X力 CR3=CR4— (ここにおいて、 R3および R4は、同一または異なって、下記 置換基群 A3から選択される置換基を示す)である、請求項 1記載の化合物または薬 理学的に許容される塩。
置換基群 A3 : (1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、（4)置換 基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族 複素環基、（5) C1— 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原 子、水酸基、保護基を有する水酸基、シァノ基、 C2— 6ァルケ-ル基、 C2— 6アルキ -ル基、 C3— 8シクロアルキル基、 C1 6アルコキシ基、 C1 6アルキルチオ基、 C 1 6アルキルスルフィエル基、 C1 6アルキルスルホ-ル基、 C1 6アルキルカル ボニル基、アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アル キル基で置換されてもよい）、置換基群 A4力 選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、置換基群 A4力 選択される 1な 、 し 3の置換基で置換されてもょ ヽ 5な ヽし 14員芳香族複素環基、置換基群 A4から選 択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員非芳香族炭化水素環基 、置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非 芳香族複素環基および— X— A (ここにおいて、 Xは、イミノ基、 O または— S— を示し、 Aは、置換基群 A4力 選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、 6 な!、し 14員芳香族炭化水素環基または 5な 、し 14員芳香族複素環基を示す)から なる群力 選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ!、）および（6) C1— 6アル コキシ基。
置換基群 A4 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5)ニト 口基、（6) C3— 8シクロアルキル基、（7) C2— 6ァルケ-ル基、（8) C2— 6アルキ- ル基、（9) C3— 8シクロアルコキシ基、（ 10) C3— 8シクロアルキルチオ基、（11)ホル ミル基、（ 12) C 1—6アルキルカルボ-ル基、（ 13) C 1—6アルキルチオ基、（14) C1 - 6アルキルスルフィエル基、（ 15) C 1— 6アルキルスルホ-ル基、（ 16)ヒドロキシィ ミノ基、（17) C1— 6アルコキシィミノ基、（18)置換基群 A4力 選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもょ ヽ C 1— 6アルキル基、（ 19)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、C1— 6アルコキシ基、（20)置換基群 A4から選 択される 1または 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A4から選択 される 1または 2の置換基で置換されてもょ ヽカルバモイル基、（22)置換基群 A4か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基、（23)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、（24)置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもよ!ヽ 6な ヽし 14員非芳香族炭化水素環基、 (25)置換基群 A4から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基、（26) C2 6ァルケ-ルォキシ基、（27) C2— 6アルキ-ルォキシ基、（28) C3— 8シクロアル キルスルフィエル基、（29) C3— 8シクロアルキルスルホ-ル基、（30)—X— A (ここ において、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 Aは、置換基群 A4から選択さ れる 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基また は 5ないし 14員芳香族複素環基を示す）、 (31)—CO— A (ここにおいて、 Aは、前 記の意味を有する）および（32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有す る)。
Xが、 CR31 = CR41 （ここにおいて、 R31は、（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、 (3) C 1— 6アルキル基および (4) C1 6アルコキシ基力 なる群力 選択される基で あり、 R41が、（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)置換基群 A5から選択される 1な V、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、（4)置換基 群 A5から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複 素環基および（5) C1— 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸 基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C1 6アルキル基、 C1— 6アルコキシ基、 アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基で 置換されてもよい）、置換基群 A5から選択される 1ないしは 3の置換基で置換されて もよ!/ヽ 6な ヽし 14員芳香族炭化水素環基、置換基群 A5から選択される 1な ヽしは 3 の置換基で置換されてもょ ヽ 5な ヽし 14員芳香族複素環基、置換基群 A5から選択 される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基および — O— A1 (ここにおいて、 A1は、置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置 換されてもょ ヽ 6な ヽし 14員芳香族炭化水素環基または置換基群 A5から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基を示す)から なる群力 選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい)力 なる群力 選択さ れる置換基を示す)である、請求項 1から 9のいずれかに記載の化合物または薬理学 的に許容される塩。
置換基群 A5 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5) C3 8シクロアルキル基、（6) C3— 8シクロアルコキシ基、（7) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 1ないし 5のハロゲン原子で置換されてもよい）、（8) C1— 6アルコ キシ基 (該 C1— 6アルコキシ基は、 1な!、し 5のハロゲン原子で置換されてもよ!、）お よび（9)アミノ基 (該ァミノ基は、 1な 、し 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキ ル基で置換されてもよい)。
[11] X力 -CR32=CR42- (ここにおいて、 R32は、水素原子またはハロゲン原子を示 し、 R42は、水素原子、ハロゲン原子、 C1— 6アルキル基 (該 C1— 6アルキル基は、 C 3 8シクロアルキル基またはフエ-ル基で置換されてもよ!、）およびフエ-ル基から なる群力 選択される 1つの置換基を示す)である、請求項 1、 9または 10記載の化合 物または薬理学的に許容される塩。
[12] R1および R2が、同一または異なって、下記置換基群 A4力も選択される基である、 請求項 1記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群 A4 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5)ニト 口基、 （6) C3— 8シクロアルキル基、 （7) C2— 6ァルケ-ル基、 （8) C2— 6アルキ- ル基、（9) C3— 8シクロアルコキシ基、（ 10) C3— 8シクロアルキルチオ基、（11)ホル ミル基、（ 12) C 1—6アルキルカルボ-ル基、（ 13) C 1—6アルキルチオ基、（14) C1 - 6アルキルスルフィエル基、（ 15) C 1— 6アルキルスルホ-ル基、（ 16)ヒドロキシィ ミノ基、（17) C1— 6アルコキシィミノ基、（18)置換基群 A4力 選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもょ ヽ C 1— 6アルキル基、（ 19)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、C1— 6アルコキシ基、（20)置換基群 A4から選 択される 1または 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A4から選択 される 1または 2の置換基で置換されてもょ ヽカルバモイル基、（22)置換基群 A4か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基、（23)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、（24)置換基群 A4力 選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもよ!ヽ 6な ヽし 14員非芳香族炭化水素環基、 (25)置換基群 A4から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基、（26) C2 6ァルケ-ルォキシ基、 （27) C2— 6アルキ-ルォキシ基、 （28) C3— 8シクロアル キルスルフィエル基、（29) C3— 8シクロアルキルスルホ-ル基）、（30)—X— A (ここ において、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 Aは、置換基群 A4から選択さ れる 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基また は 5ないし 14員芳香族複素環基を示す）、 (31)—CO— A (ここにおいて、 Aは、前 記の意味を有する）および（32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有す る)。
R1が、下記置換基群 A8から選択される基であり、 R2が、下記置換基群 A6から選 択される基である、請求項 1から 12のいずれかに記載の化合物または薬理学的に許 容される塩。
置換基群 A6 : (1)水素原子、（2) C3— 8シクロアルキル基、（3) C3— 8シクロアル コキシ基、（4) C1 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、 シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C3— 8シクロアルコキシ基、ホルミル基、 C1— 6 アルキルチオ基、ヒドロキシィミノ基、 C1 6アルコキシィミノ基、 C1— 6アルコキシ基 、アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基で 置換されてもよい）、下記置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置換され てもよ ヽ 6な ヽし 14員芳香族炭化水素環基、下記置換基群 A7から選択される 1な ヽ し 3の置換基で置換されてもょ ヽ 5な ヽし 14員芳香族複素環基、置換基群 A7から選 択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基およ び— O— A2 (ここにおいて、 A2は、下記置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換 基で置換されてもょ ヽ 6な ヽし 14員芳香族炭化水素環基または下記置換基群 A7か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基を 示す)力もなる群力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、）および（5) C 1 6アルコキシ基 (該 C1 6アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C3 8シクロアルキル基、 C3— 8シクロアルコキシ基、ホルミル基、 C1 6アルキルチオ 基、ヒドロキシィミノ基、 C 1—6アルコキシィミノ基、 C1— 6アルコキシ基、アミノ基 (該 アミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基で置換されても ょ ヽ）、下記置換基群 A7から選択される 1な ヽし 3の置換基で置換されてもょ ヽ 6な ヽ し 14員芳香族炭化水素環基、下記置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基 で置換されてもょ ヽ 5な ヽし 14員芳香族複素環基、置換基群 A7から選択される 1な
V、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基および— O—A2 (ここにおいて、 A2は、前記の意味を有する）力もなる群力 選択される 1ないし 3の置 換基で置換されてもよい)。
置換基群 A7 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5) C3 8シクロアルキル基、（6) C3— 8シクロアルコキシ基、（7) C1— 6アルキルカルボ- ル基、 （8) C1— 6アルキルチオ基、 （9) C1 6アルキルスルフィエル基、 （10) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（11) C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲ ン原子、 C1— 6アルキル基、 6ないし 14員芳香族炭化水素環基、 5ないし 14員芳香 族複素環基および— O—A3 (ここにおいて、 A3は、 6ないし 14員芳香族炭化水素環 基または 5な ヽし 14員芳香族複素環基を示す)カゝらなる群カゝら選択される 1な ヽし 5 の置換基で置換されてもょ 、）、 （12) C1— 6アルコキシ基 (該 C1 6アルコキシ基は 1ないし 5のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該 1—6アルコキシ基が 結合する炭素原子と一緒になつて環状基を形成してもよ 、）、 （13)アミノ基 (該ァミノ 基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基で置換されてもよい )、（14)置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6ないし 1 4員芳香族炭化水素環基、（15)置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置 換されてもよい 5ないし 14員芳香族複素環基、（16)置換基群 A7から選択される 1な
V、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基および（ 17)— C O— A3 (ここにおいて、 A3は、前記の意味を有する）。
置換基群 A8 : (1)水素原子、（2) C1— 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、水 素原子、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C3— 8シクロア ルコキシ基、ホルミル基、 C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 C1— 6アルキ レン基上の同一炭素原子に 1または 2個置換することができ、 2つの該 C1 6アルキ ル基は結合する炭素原子と共に環状基 (該環状基の環上メチレン基が 1の酸素原子 で置換されてもょ 、）を形成することができる）を形成してもよ 、）、 C1— 6アルコキシ 基、アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基 で置換されてもよい）、置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置換されて もよ!/、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、置換基群 A7から選択される 1な 、し 3の 置換基で置換されてもょ ヽ 5な ヽし 14員芳香族複素環、置換基群 A7から選択される 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基および— X— A2 (ここにおいて、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 A2は、置換基群 A7か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基または置換基群 A7から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基を示す)からなる群力 選択される 1ないし 3の置換基で置換さ れてもよい）、（3)置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6な ヽし 14員芳香族炭化水素環基、（4)置換基群 A7から選択される 1な ヽし 3の置 換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基および (5) X— A2 (ここにお いて、 Xおよび A2は、前記の意味を有する）。
R1が、 C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、水素原子、 C3— 8シクロアルコ キシ基、 C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 C1— 6アルキレン基上の同一 炭素原子に 1または 2個置換することができ、 2つの該 C1 6アルキル基は結合する 炭素原子と共に環状基 (該環状基の環上メチレン基が 1の酸素原子で置換されても よい）を形成することができる）を形成してもよい）、 C1— 6アルコキシ基、置換基群 A 9から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水 素環基、置換基群 A9から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ 、5な 、し 14員芳香族複素環基または— O—A4 (ここにおいて、 A4は、置換基群 A9から選択 される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基また は置換基群 A9から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員 芳香族複素環基を示す)であり、 R2が、（1)水素原子または（2) Cl— 6アルキル基（ 該 C 1—6アルキル基は、水酸基、 C3— 8シクロアルキル基、 C3— 8シクロアルコキシ 基、 C1 6アルキルチオ基、アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜 有する C 1—6アルキル基で置換されてもよい）、置換基群 A9から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもょ ヽ 6な ヽし 14員芳香族炭化水素環基、置換基群 A9から 選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基およ び置換基群 A9から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員 非芳香族複素環基からなる群から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ ヽ )である、請求項 1、 12または 13記載の化合物または薬理学的に許容される塩。 置換基群 A9 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3) C3— 8シクロアルキル基、（4) C3— 8シクロアルコキシ基、（5) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲ ン原子および C1— 6アルキル基力もなる群力も選択される 1ないし 5の置換基で置換 されてもょ 、）、（6) C1— 6アルコキシ基（該 C1 6アルコキシ基は 1な!、し 5のハロゲ ン原子で置換されてもよくまたは隣接する該 1 6アルコキシ基が結合する炭素原子 と一緒になつて環状基を形成してもよい）、（7)アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハ ロゲン原子を適宜有する C 1—6アルキル基で置換されてもよい）、（8)置換基群 A9 から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環 基、（9)— CO— A3 (ここにおいて、 A3は、 6ないし 14員芳香族炭化水素環基を示す )、（10)置換基群 A9から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 1 4員芳香族炭化水素環基および（11)置換基群 A9から選択される 1な 、し 3の置換 基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基。
R1および R2が、結合する窒素原子と一緒になつて下記置換基群 A4力 選択され る 1な 、し 4の置換基で置換されてもょ 、式 (Π)
[化 10]
(Π)
Figure imgf000256_0001
[式中、 Yは、 (1)— NH―、 (2)— O—、 (3)— S—、 (4)—SO—、 (5)—SO―、 (
1 2
6)— CH 一、 (7)—CO—、 (8)— CONH—、 (9) NHCO—、 (10)— CR5=CR6
2
- (ここにおいて、 R5および R6は、同一または異なって、下記置換基群 A4力も選択 される置換基を示す)、（11)単結合または（12) >C = CR13R14 (ここにおいて、 R13 および R14は、同一または異なって、下記置換基群 A4から選択される置換基を示す) を示し、 mおよび mは、同一または異なって、 0ないし 4の整数を示す]で表される 5 a b
ないし 11員複素環基を形成する、請求項 1記載の化合物または薬理学的に許容さ れる塩。
置換基群 A4 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5)ニト 口基、 （6) C3— 8シクロアルキル基、 （7) C2— 6ァルケ-ル基、 （8) C2— 6アルキ- ル基、 （9) C3— 8シクロアルコキシ基、 （ 10) C3— 8シクロアルキルチオ基、 （11)ホル ミル基、（ 12) C 1—6アルキルカルボ-ル基、（ 13) C 1—6アルキルチオ基、（14) C1 - 6アルキルスルフィエル基、（ 15) C 1— 6アルキルスルホ-ル基、（ 16)ヒドロキシィ ミノ基、（17) C1— 6アルコキシィミノ基、（18)置換基群 A4力 選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもょ ヽ C 1— 6アルキル基、（ 19)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、C1— 6アルコキシ基、（20)置換基群 A4から選 択される 1または 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A4から選択 される 1または 2の置換基で置換されてもょ ヽカルバモイル基、（22)置換基群 A4か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基、（23)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、（24)置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもよ!ヽ 6な ヽし 14員非芳香族炭化水素環基、 (25)置換基群 A4から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基、（26) C2 6ァルケ-ルォキシ基、 （27) C2— 6アルキ-ルォキシ基、 （28) C3— 8シクロアル キルスルフィエル基、（29) C3— 8シクロアルキルスルホ-ル基、（30)—X— A (ここ において、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 Aは、置換基群 A4から選択さ れる 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基また は 5ないし 14員芳香族複素環基を示す）、 (31)—CO— A (ここにおいて、 Aは、前 記の意味を有する）および（32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有す る)。
5ないし 11員複素環基力 ピペリジニル基、ピロリジニル基、ァゼピニル基、ァゾカ -ル基、ピペラジ-ル基、 1, 4 ジァゼパ-ル基、モルホリ -ル基またはチオモルホ リニル基である、請求項 1から 15のいずれかに記載の化合物または薬理学的に許容 される塩。
R1および R2が、結合する窒素原子と一緒になつて、（1)水素原子、（2)ハロゲン原 子、（3)水酸基、（4)ホルミル基、（5)ヒドロキシィミノ基、（6) C1— 6アルコキシィミノ 基、（7) C1— 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、 1ないし 3の水酸基、下記置換 基群 A7から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族 炭化水素環基および下記置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置換され てもよ!/ヽ 5な 、し 14員芳香族複素環基からなる群から選択される 1な 、し 3の置換基 で置換されてもよ!ヽ）、 (8)下記置換基群 A7から選択される 1な ヽし 3の置換基で置 換されてもょ ヽ 6な ヽし 14員芳香族炭化水素環基、 (9)下記置換基群 A7から選択さ れる 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 5ないし 14員芳香族複素環基、（10)—O —A2 (ここにおいて、 A2は、下記置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置 換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基または下記置換基群 A7から選択 される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基を示す)、 (11)— CO— A2 (ここにおいて、 A2は、前記の意味を有する）および（12) =CH— A 2 (ここにおいて、 A2は、前記の意味を有する）力もなる群力も選択される 1ないし 3の 置換基で置換されてもよい、ピベリジ-ル基、ピロリジ -ル基、ァゼピ-ル基、ァゾカ -ル基、ピペラジ-ル基、 1, 4 ジァゼパ-ル基、モルホリ -ル基またはチオモルホ リニル基を形成する、請求項 1、 15または 16記載の化合物または薬理学的に許容さ れる塩。
置換基群 A7 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5) C3 8シクロアルキル基、（6) C3— 8シクロアルコキシ基、（7) C1— 6アルキルカルボ- ル基、 （8) C1— 6アルキルチオ基、 （9) C1 6アルキルスルフィエル基、 （10) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（11) C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲ ン原子、 C1— 6アルキル基、 6ないし 14員芳香族炭化水素環基、 5ないし 14員芳香 族複素環基および— O—A3 (ここにおいて、 A3は、 6ないし 14員芳香族炭化水素環 基または 5な ヽし 14員芳香族複素環基を示す)カゝらなる群カゝら選択される 1な ヽし 5 の置換基で置換されてもょ 、）、（12) C1— 6アルコキシ基 (該 C1 6アルコキシ基は 1ないし 5のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該 1—6アルコキシ基が 結合する炭素原子と一緒になつて環状基を形成してもよ 、）、（13)アミノ基 (該ァミノ 基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基で置換されてもよい )、（14)置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6ないし 1 4員芳香族炭化水素環基、（15)置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置 換されてもよい 5ないし 14員芳香族複素環基、（16)置換基群 A7から選択される 1な V、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基および（ 17)— C O— A3 (ここにおいて、 A3は、前記の意味を有する）。
[18] R1および R2が、結合する窒素原子と一緒になつて、（1)水素原子、（2)ハロゲン原 子、（3)水酸基、（4) C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 1ないし 3の、水酸 基または下記置換基群 A10から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6 な!、し 14員芳香族炭化水素環基で置換されてもょ 、）、（5)下記置換基群 A10から 選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基 および (6)下記置換基群 A10から選択される 1な ヽし 3の置換基で置換されてもょ ヽ 5ないし 14員芳香族複素環基、（7)— 0— A6 (ここにおいて、 A6は、下記置換基群 A 10から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水 素環基を示す)および (8) =CH— A6 (ここにおいて、 A6は、前記の意味を有する）か らなる群力も選択される 1ないし 4の置換基で置換されてもよい、ピペリジニル基、ピロ リジ-ル基、ァゼピニル基、ァゾカニル基、ピペラジ-ル基、 1, 4 ジァゼパ-ル基、 モルホリニル基またはチオモルホリニル基を形成する、請求項 1、 15、 16または 17記 載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群 A10 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3) C1— 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、 1ないし 5のハロゲン原子で置換されてもよい）、（4) Cl— 6アルコキ シ基および (5) 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基。
[19] R1および R2が、結合する窒素原子と一緒になつて形成する基が、下記置換基群 A 4から選択される 1な 、し 4の置換基で置換されてもょ 、式
(III)
[化 11] (m)
Figure imgf000260_0001
[式中、 Yは、 (1) ΝΗ—、 (2)— Ο—、 (3) S—、（4)—SO—、 (5) SO —、 (
2 2
6)— CH 一、 (7)—CO—、 (8)— CONH—、 (9) NHCO—、 (10)— CR5=CR6
2
- (ここにおいて、 R5および R6は、同一または異なって、下記置換基群 A4力も選択 される置換基を示すか、 R5および R6が一緒になつて結合する炭素原子と共に、 6な V、し 14員芳香族炭化水素環基または 6な 、し 14員非芳香族炭化水素環基を形成 する）または（11)単結合を示し、 m 、 m 、 mおよび mは、同一または異なって、 0な a b c d
いし 4の整数を示す。 ]で表される 6ないし 20員非芳香族複素環基である、請求項 1 記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群 A4 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5)ニト 口基、（6) C3— 8シクロアルキル基、（7) C2— 6ァルケ-ル基、（8) C2— 6アルキ- ル基、（9) C3— 8シクロアルコキシ基、（ 10) C3— 8シクロアルキルチオ基、（11)ホル ミル基、（ 12) C 1—6アルキルカルボ-ル基、（ 13) C 1—6アルキルチオ基、（14) C1 - 6アルキルスルフィエル基、（ 15) C 1— 6アルキルスルホ-ル基、（ 16)ヒドロキシィ ミノ基、（17) C1— 6アルコキシィミノ基、（18)置換基群 A4力 選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもょ ヽ C 1— 6アルキル基、（ 19)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、C1— 6アルコキシ基、（20)置換基群 A4から選 択される 1または 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A4から選択 される 1または 2の置換基で置換されてもょ ヽカルバモイル基、（22)置換基群 A4か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基、（23)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、（24)置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもよ!ヽ 6な ヽし 14員非芳香族炭化水素環基、 (25)置換基群 A4から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基、（26) C2 6ァルケ-ルォキシ基、（27) C2— 6アルキ-ルォキシ基、（28) C3— 8シクロアル キルスルフィエル基、（29) C3— 8シクロアルキルスルホ-ル基、（30)—X— A (ここ において、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 Aは、置換基群 A4から選択さ れる 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基また は 5ないし 14員芳香族複素環基を示す）、 (31)—CO— A (ここにおいて、 Aは、前 記の意味を有する）および（32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有す る)。
R1および R2が、結合する窒素原子と一緒になつて形成する基が、置換基群 A4から 選択される 1な 、し 4の置換基で置換されてもょ 、式 (IV)
[化 12]
Figure imgf000261_0001
[式中、 Yは、 (1) NH—、 (2)— O—、 (3) S—、（4)—SO—、 (5) SO —、 (
3 2
6)— CH —、（7)— CO—、（8)— CONH—、（9) NHCO または（10)単結合を
2
示し、 mおよび mは、同一または異なって、 0ないし 4の整数を示す]で表される 9な a b
いし 16員非芳香族複素環基である、請求項 1記載の化合物または薬理学的に許容 される塩。
置換基群 A4 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5)ニト 口基、 （6) C3— 8シクロアルキル基、 （7) C2— 6ァルケ-ル基、 （8) C2— 6アルキ- ル基、 （9) C3— 8シクロアルコキシ基、 （ 10) C3— 8シクロアルキルチオ基、 （11)ホル ミル基、 （ 12) C 1—6アルキルカルボ-ル基、 （ 13) C 1—6アルキルチオ基、 （14) C1 - 6アルキルスルフィエル基、 （ 15) C 1— 6アルキルスルホ-ル基、 （ 16)ヒドロキシィ ミノ基、（17) C1— 6アルコキシィミノ基、（18)置換基群 A4力 選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもょ ヽ C 1— 6アルキル基、（ 19)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、C1— 6アルコキシ基、（20)置換基群 A4から選 択される 1または 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A4から選択 される 1または 2の置換基で置換されてもょ ヽカルバモイル基、（22)置換基群 A4か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基、（23)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、（24)置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもよ!ヽ 6な ヽし 14員非芳香族炭化水素環基、 (25)置換基群 A4から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基、（26) C2 6ァルケ-ルォキシ基、（27) C2— 6アルキ-ルォキシ基、（28) C3— 8シクロアル キルスルフィエル基、（29) C3— 8シクロアルキルスルホ-ル基、（30)—X— A (ここ において、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 Aは、置換基群 A4から選択さ れる 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基また は 5ないし 14員芳香族複素環基を示す）、 (31)—CO— A (ここにおいて、 Aは、前 記の意味を有する）および（32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有す る)。
R1および R2が、結合する窒素原子と一緒になつて形成する基が、置換基群 A4から 選択される 1ないし 4の置換基で置換されてもよい、式
[化 13]
H
Figure imgf000262_0001
で表される基である、請求項 1記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群 A4 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5)ニト 口基、 （6) C3— 8シクロアルキル基、 （7) C2— 6ァルケ-ル基、 （8) C2— 6アルキ- ル基、（9) C3— 8シクロアルコキシ基、（ 10) C3— 8シクロアルキルチオ基、（11)ホル ミル基、 （ 12) C 1—6アルキルカルボ-ル基、 （ 13) C 1—6アルキルチオ基、 （14) C1 - 6アルキルスルフィエル基、（ 15) C 1— 6アルキルスルホ-ル基、（ 16)ヒドロキシィ ミノ基、（17) C1— 6アルコキシィミノ基、（18)置換基群 A4力 選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもょ ヽ C 1— 6アルキル基、（ 19)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、C1— 6アルコキシ基、（20)置換基群 A4から選 択される 1または 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A4から選択 される 1または 2の置換基で置換されてもょ ヽカルバモイル基、（22)置換基群 A4か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基、（23)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、（24)置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもよ!ヽ 6な ヽし 14員非芳香族炭化水素環基、 (25)置換基群 A4から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基、（26) C2 6ァルケ-ルォキシ基、（27) C2— 6アルキ-ルォキシ基、（28) C3— 8シクロアル キルスルフィエル基、（29) C3— 8シクロアルキルスルホ-ル基）、（30)—X— A (ここ において、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 Aは、置換基群 A4から選択さ れる 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基また は 5ないし 14員芳香族複素環基を示す）、 (31)—CO— A (ここにおいて、 Aは、前 記の意味を有する）および（32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有す る)。
R1および R2が、結合する窒素原子と一緒になつて形成する基が、置換基群 A4から 選択される 1ないし 4の置換基で置換されてもよい、式
[化 14]
Figure imgf000263_0001
で表される基である、請求項 1記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群 A4 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5)ニト 口基、 （6) C3— 8シクロアルキル基、 （7) C2— 6ァルケ-ル基、 （8) C2— 6アルキ- ル基、 （9) C3— 8シクロアルコキシ基、 （ 10) C3— 8シクロアルキルチオ基、 （11)ホル ミル基、 （ 12) C 1—6アルキルカルボ-ル基、 （ 13) C 1—6アルキルチオ基、 （14) C1 - 6アルキルスルフィエル基、（ 15) C 1— 6アルキルスルホ-ル基、（ 16)ヒドロキシィ ミノ基、（17) C1— 6アルコキシィミノ基、（18)置換基群 A4力 選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもょ ヽ C 1— 6アルキル基、（ 19)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、C1— 6アルコキシ基、（20)置換基群 A4から選 択される 1または 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A4から選択 される 1または 2の置換基で置換されてもょ ヽカルバモイル基、（22)置換基群 A4か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基、（23)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、（24)置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもよ!ヽ 6な ヽし 14員非芳香族炭化水素環基、 (25)置換基群 A4から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基、（26) C2 6ァルケ-ルォキシ基、（27) C2— 6アルキ-ルォキシ基、（28) C3— 8シクロアル キルスルフィエル基、（29) C3— 8シクロアルキルスルホ-ル基、（30)—X— A (ここ において、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 Aは、置換基群 A4から選択さ れる 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基また は 5ないし 14員芳香族複素環基を示す）、 (31)—CO— A (ここにおいて、 Aは、前 記の意味を有する）および（32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有す る)。
R1および R2が、結合する窒素原子と一緒になつて形成する基が、置換基群 A4から 選択される 1ないし 4の置換基で置換されてもよい、式
[化 15]
Figure imgf000265_0001
で表される基である、請求項 1または 22記載の化合物または薬理学的に許容される 塩。
置換基群 A4 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5)ニト 口基、 （6) C3— 8シクロアルキル基、 （7) C2— 6ァルケ-ル基、 （8) C2— 6アルキ- ル基、 （9) C3— 8シクロアルコキシ基、 （ 10) C3— 8シクロアルキルチオ基、 （11)ホル ミル基、 （ 12) C 1—6アルキルカルボ-ル基、 （ 13) C 1—6アルキルチオ基、 （14) C1 - 6アルキルスルフィエル基、（ 15) C 1— 6アルキルスルホ-ル基、（ 16)ヒドロキシィ ミノ基、（17) C1— 6アルコキシィミノ基、（18)置換基群 A4力 選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもょ ヽ C 1— 6アルキル基、（ 19)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、C1— 6アルコキシ基、（20)置換基群 A4から選 択される 1または 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A4から選択 される 1または 2の置換基で置換されてもょ ヽカルバモイル基、（22)置換基群 A4か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基、（23)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、（24)置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもよ!ヽ 6な ヽし 14員非芳香族炭化水素環基、 (25)置換基群 A4から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基、（26) C2 6ァルケ-ルォキシ基、（27) C2— 6アルキ-ルォキシ基、（28) C3— 8シクロアル キルスルフィエル基、（29) C3— 8シクロアルキルスルホ-ル基、（30)—X— A (ここ において、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 Aは、置換基群 A4から選択さ れる 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基また は 5ないし 14員芳香族複素環基を示す）、 (31)—CO— A (ここにおいて、 Aは、前 記の意味を有する）および（32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有す る)。
[24] R1および R2が、結合する窒素原子と一緒になつて形成する基が、 1ないし 4のフッ 素原子で置換されてもよい基である、請求項 1、 22または 23記載の化合物または薬 理学的に許容される塩。
[25] R1および R2が、 X— CO— Nと一緒になつて形成する基力 置換基群 A4から選 択される 1な 、し 4の置換基で置換されてもょ 、式 (V)
[化 16]
Figure imgf000266_0001
[式中、 Zは、（1) NH—、（2)— O—、（3)— S—、（4) SO—、 (5) -SO一、 (
1 2
6)— CH—、（7)— CO—、（8)— CONH—、（9) NHCO または（10)単結合を
2
示し、 Zは、（1)メチン基または（2)窒素原子を示し、 R7は下記置換基群 A3から選
2
択される置換基を示し、 n、 nおよび nは、同一または異なって、 0ないし 4の整数を a b c
示す]で表される環状基である、請求項 1記載の化合物または薬理学的に許容され る塩。
置換基群 A3 : (1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、（4)置換 基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族 複素環基、（5) C1— 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原 子、水酸基、保護基を有する水酸基、シァノ基、 C2— 6ァルケ-ル基、 C2— 6アルキ -ル基、 C3— 8シクロアルキル基、 C1 6アルコキシ基、 C1 6アルキルチオ基、 C 1 6アルキルスルフィエル基、 C1 6アルキルスルホ-ル基、 C1 6アルキルカル ボニル基、アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アル キル基で置換されてもよい）、置換基群 A4力 選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、置換基群 A4力 選択される 1な 、 し 3の置換基で置換されてもょ ヽ 5な ヽし 14員芳香族複素環基、置換基群 A4から選 択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員非芳香族炭化水素環基 、置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非 芳香族複素環基および— X— A (ここにおいて、 Xは、イミノ基、 O または— S— を示し、 Aは、置換基群 A4力 選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、 6 な!、し 14員芳香族炭化水素環基または 5な 、し 14員芳香族複素環基を示す)から なる群力 選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ!、）および（6) C1— 6アル コキシ基。
置換基群 A4 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5)ニト 口基、（6) C3— 8シクロアルキル基、（7) C2— 6ァルケ-ル基、（8) C2— 6アルキ- ル基、（9) C3— 8シクロアルコキシ基、（ 10) C3— 8シクロアルキルチオ基、（11)ホル ミル基、（ 12) C 1—6アルキルカルボ-ル基、（ 13) C 1—6アルキルチオ基、（14) C1 - 6アルキルスルフィエル基、（ 15) C 1— 6アルキルスルホ-ル基、（ 16)ヒドロキシィ ミノ基、（17) C1— 6アルコキシィミノ基、（18)置換基群 A4力 選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもょ ヽ C 1— 6アルキル基、（ 19)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、C1— 6アルコキシ基、（20)置換基群 A4から選 択される 1または 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A4から選択 される 1または 2の置換基で置換されてもょ ヽカルバモイル基、（22)置換基群 A4か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基、（23)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、（24)置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもよ!ヽ 6な ヽし 14員非芳香族炭化水素環基、 (25)置換基群 A4から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基、（26) C2 6ァルケ-ルォキシ基、（27) C2— 6アルキ-ルォキシ基、（28) C3— 8シクロアル キルスルフィエル基、（29) C3— 8シクロアルキルスルホ-ル基、（30)—X— A (ここ において、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 Aは、置換基群 A4から選択さ れる 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基また は 5ないし 14員芳香族複素環基を示す）、 (31)—CO— A (ここにおいて、 Aは、前 記の意味を有する）および（32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有す る)。
R1および R2が、 X— CO— Nと一緒になつて形成する基力 置換基群 A4力 選 択される 1な 、し 4の置換基で置換されてもょ 、式 (VI)
[化 17]
Figure imgf000268_0001
[式中、 Zは、（1)単結合、 (2)—CO—、 (3) - (CH ) n - (ここにおいて、 nは、 1
3 2 d d ないし 3の整数を示す)または (4) -CRV- (ここにおいて、 R8および R9は、同一ま たは異なって、下記置換基群 A4から選択される置換基を示す)を示し、 Zは、（1)単
4 結合、 (2)— O—、 (3)— NRCO—、 (4) CONR—、 (5)— CSNR―、 (6)— NRC S - (ここにおいて、 Rは、下記置換基群 A4力も選択される置換基を示す)または（7) S を示し、 Zは、（1)単結合、（2)下記置換基群 A4カゝら選択される置換基で置
5
換されてもよいイミノ基、（3)— (CH ) n (ここにおいて、 nは、 1ないし 3の整数を
2 e e
示す）、（4) -CR8R9- (ここにおいて、 R8および R9は、前記の意味を有する）または (5)— O を示し、 R1は置換基群 A4カゝら選択される置換基を示し、 R7は置換基群 A 3から選択される置換基を示す]で表される環状基である、請求項 1から 7のいずれか に記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群 A3 : (1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、（4)置換 基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族 複素環基、（5) C1— 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原 子、水酸基、保護基を有する水酸基、シァノ基、 C2— 6ァルケ-ル基、 C2— 6アルキ -ル基、 C3— 8シクロアルキル基、 C1 6アルコキシ基、 C1 6アルキルチオ基、 C 1 6アルキルスルフィエル基、 C1 6アルキルスルホ-ル基、 C1 6アルキルカル ボニル基、アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アル キル基で置換されてもよい）、置換基群 A4力 選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、置換基群 A4力 選択される 1な 、 し 3の置換基で置換されてもょ ヽ 5な ヽし 14員芳香族複素環基、置換基群 A4から選 択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員非芳香族炭化水素環基 、置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非 芳香族複素環基および— X— A (ここにおいて、 Xは、イミノ基、 O または— S— を示し、 Aは、置換基群 A4力 選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、 6 な!、し 14員芳香族炭化水素環基または 5な 、し 14員芳香族複素環基を示す)から なる群力 選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ!、）および（6) C1— 6アル コキシ基。
置換基群 A4 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5)ニト 口基、（6) C3— 8シクロアルキル基、（7) C2— 6ァルケ-ル基、（8) C2— 6アルキ- ル基、（9) C3— 8シクロアルコキシ基、（ 10) C3— 8シクロアルキルチオ基、（11)ホル ミル基、 （ 12) C 1—6アルキルカルボ-ル基、 （ 13) C 1—6アルキルチオ基、 （14) C1 - 6アルキルスルフィエル基、（ 15) C 1— 6アルキルスルホ-ル基、（ 16)ヒドロキシィ ミノ基、（17) C1— 6アルコキシィミノ基、（18)置換基群 A4力 選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもょ ヽ C 1— 6アルキル基、（ 19)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、C1— 6アルコキシ基、（20)置換基群 A4から選 択される 1または 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A4から選択 される 1または 2の置換基で置換されてもょ ヽカルバモイル基、（22)置換基群 A4か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基、（23)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、（24)置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもよ!ヽ 6な ヽし 14員非芳香族炭化水素環基、 (25)置換基群 A4から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基、（26) C2 6ァルケ-ルォキシ基、（27) C2— 6アルキ-ルォキシ基、（28) C3— 8シクロアル キルスルフィエル基、（29) C3— 8シクロアルキルスルホ-ル基、（30)—X— A (ここ において、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 Aは、置換基群 A4から選択さ れる 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基また は 5ないし 14員芳香族複素環基を示す）、 (31)—CO— A (ここにおいて、 Aは、前 記の意味を有する）および（32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有す る)。
式 (VI) 1S 置換基群 A7から選択される 1ないし 4の置換基で置換されてもよい、 [化 18]
Figure imgf000270_0001
[式中、 R1および R は、同一または異なって、置換基群 A4から選択される置換基を
51
示し、 R7は、置換基群 A3から選択される置換基を示す]で表される環状基である、請 求項 1または 26記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群 A3 : (1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、（4)置換 基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族 複素環基、（5) C1— 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原 子、水酸基、保護基を有する水酸基、シァノ基、 C2— 6ァルケ-ル基、 C2— 6アルキ -ル基、 C3— 8シクロアルキル基、 C1 6アルコキシ基、 C1 6アルキルチオ基、 C 1 6アルキルスルフィエル基、 C1 6アルキルスルホ-ル基、 C1 6アルキルカル ボニル基、アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アル キル基で置換されてもよい）、置換基群 A4力 選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、置換基群 A4力 選択される 1な 、 し 3の置換基で置換されてもょ ヽ 5な ヽし 14員芳香族複素環基、置換基群 A4から選 択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員非芳香族炭化水素環基 、置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非 芳香族複素環基および— X— A (ここにおいて、 Xは、イミノ基、 O または— S— を示し、 Aは、置換基群 A4力 選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、 6 な!、し 14員芳香族炭化水素環基または 5な 、し 14員芳香族複素環基を示す)から なる群力 選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ!、）および（6) C1— 6アル コキシ基。
置換基群 A4 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5)ニト 口基、（6) C3— 8シクロアルキル基、（7) C2— 6ァルケ-ル基、（8) C2— 6アルキ- ル基、（9) C3— 8シクロアルコキシ基、（ 10) C3— 8シクロアルキルチオ基、（11)ホル ミル基、（ 12) C 1—6アルキルカルボ-ル基、（ 13) C 1—6アルキルチオ基、（14) C1 - 6アルキルスルフィエル基、（ 15) C 1— 6アルキルスルホ-ル基、（ 16)ヒドロキシィ ミノ基、（17) C1— 6アルコキシィミノ基、（18)置換基群 A4力 選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもょ ヽ C 1— 6アルキル基、（ 19)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、C1— 6アルコキシ基、（20)置換基群 A4から選 択される 1または 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A4から選択 される 1または 2の置換基で置換されてもょ ヽカルバモイル基、（22)置換基群 A4か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基、（23)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、（24)置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもよ!ヽ 6な ヽし 14員非芳香族炭化水素環基、 (25)置換基群 A4から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基、（26) C2 6ァルケ-ルォキシ基、（27) C2— 6アルキ-ルォキシ基、（28) C3— 8シクロアル キルスルフィエル基、（29) C3— 8シクロアルキルスルホ-ル基、（30)—X— A (ここ において、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 Aは、置換基群 A4から選択さ れる 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基また は 5ないし 14員芳香族複素環基を示す）、 (31)—CO— A (ここにおいて、 Aは、前 記の意味を有する）および（32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有す る)。
置換基群 A7 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5) C3 8シクロアルキル基、（6) C3— 8シクロアルコキシ基、（7) C1— 6アルキルカルボ- ル基、 （8) C1— 6アルキルチオ基、 （9) C1 6アルキルスルフィエル基、 （10) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（11) C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲ ン原子、 C1— 6アルキル基、 6ないし 14員芳香族炭化水素環基、 5ないし 14員芳香 族複素環基および— O—A3 (ここにおいて、 A3は、 6ないし 14員芳香族炭化水素環 基または 5な ヽし 14員芳香族複素環基を示す)カゝらなる群カゝら選択される 1な ヽし 5 の置換基で置換されてもょ 、）、（12) C1— 6アルコキシ基 (該 C1 6アルコキシ基は 1ないし 5のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該 1—6アルコキシ基が 結合する炭素原子と一緒になつて環状基を形成してもよ 、）、 （13)アミノ基 (該ァミノ 基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基で置換されてもよい )、（14)置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6ないし 1 4員芳香族炭化水素環基、（15)置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置 換されてもよい 5ないし 14員芳香族複素環基、（16)置換基群 A7から選択される 1な V、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基および（ 17)— C O— A3 (ここにおいて、 A3は、前記の意味を有する）。
R1および R2が、 X— CO— Nと一緒になつて形成する基力 置換基群 A4力 選 択される 1ないし 4の置換基で置換されてもよい、式
[化 19]
Figure imgf000272_0001
[式中、 R1および R7は、前記の意味を有する]で表される環状基である、請求項 1記 載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群 A4 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5)ニト 口基、（6) C3— 8シクロアルキル基、（7) C2— 6ァルケ-ル基、（8) C2— 6アルキ- ル基、（9) C3— 8シクロアルコキシ基、（ 10) C3— 8シクロアルキルチオ基、（11)ホル ミル基、（ 12) C 1—6アルキルカルボ-ル基、（ 13) C 1—6アルキルチオ基、（14) C1 - 6アルキルスルフィエル基、（ 15) C 1— 6アルキルスルホ-ル基、（ 16)ヒドロキシィ ミノ基、（17) C1— 6アルコキシィミノ基、（18)置換基群 A4力 選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもょ ヽ C 1— 6アルキル基、（ 19)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、C1— 6アルコキシ基、（20)置換基群 A4から選 択される 1または 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A4から選択 される 1または 2の置換基で置換されてもょ ヽカルバモイル基、（22)置換基群 A4か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基、（23)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、（24)置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもよ!ヽ 6な ヽし 14員非芳香族炭化水素環基、 (25)置換基群 A4から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基、（26) C2 6ァルケ-ルォキシ基、（27) C2— 6アルキ-ルォキシ基、（28) C3— 8シクロアル キルスルフィエル基、（29) C3— 8シクロアルキルスルホ-ル基、（30)—X— A (ここ において、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 Aは、置換基群 A4から選択さ れる 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基また は 5ないし 14員芳香族複素環基を示す）、 (31)—CO— A (ここにおいて、 Aは、前 記の意味を有する）および（32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有す る)。
R1が、置換基群 A8から選択される置換基である、請求項 1、 12、 13、 15および 17 から 28のいずれかに記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群 A8 : (1)水素原子、（2) C1— 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、水 素原子、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C3— 8シクロア ルコキシ基、ホルミル基、 C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 C1— 6アルキ レン基上の同一炭素原子に 1または 2個置換することができ、 2つの該 C1 6アルキ ル基は結合する炭素原子と共に環状基 (該環状基の環上メチレン基が 1の酸素原子 で置換されてもょ 、）を形成することができる）を形成してもよ 、）、 C1— 6アルコキシ 基、アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基 で置換されてもよい）、置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置換されて もよ!/、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、置換基群 A7から選択される 1な 、し 3の 置換基で置換されてもょ ヽ 5な ヽし 14員芳香族複素環、置換基群 A7から選択される 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基および— X— A2 (ここにおいて、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 A2は、置換基群 A7か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基または置換基群 A7から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基を示す)からなる群力 選択される 1ないし 3の置換基で置換さ れてもよい）、（3)置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6な ヽし 14員芳香族炭化水素環基、（4)置換基群 A7から選択される 1な ヽし 3の置 換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基および (5) X— A2 (ここにお いて、 Xおよび A2は、前記の意味を有する）。
置換基群 A7 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5) C3 8シクロアルキル基、（6) C3— 8シクロアルコキシ基、（7) C1— 6アルキルカルボ- ル基、 （8) C1— 6アルキルチオ基、 （9) C1 6アルキルスルフィエル基、 （10) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（11) C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲ ン原子、 C1— 6アルキル基、 6ないし 14員芳香族炭化水素環基、 5ないし 14員芳香 族複素環基および— O—A3 (ここにおいて、 A3は、 6ないし 14員芳香族炭化水素環 基または 5な ヽし 14員芳香族複素環基を示す)カゝらなる群カゝら選択される 1な ヽし 5 の置換基で置換されてもょ 、）、（12) C1— 6アルコキシ基 (該 C1 6アルコキシ基は 1ないし 5のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該 1—6アルコキシ基が 結合する炭素原子と一緒になつて環状基を形成してもよ 、）、（13)アミノ基 (該ァミノ 基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基で置換されてもよい )、（14)置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6ないし 1 4員芳香族炭化水素環基、（15)置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置 換されてもよい 5ないし 14員芳香族複素環基、（16)置換基群 A7から選択される 1な V、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基および（ 17)— C O— A3 (ここにおいて、 A3は、前記の意味を有する）。
R1が、 C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸 基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C3— 8シクロアルコキシ基、ホルミル基、 C1 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、 C1 6アルキレン基上の同一炭素原子に 1または 2個置換することができ、 2つの該 C1 6アルキル基は結合する炭素原子と 共に環状基 (該環状基の環上メチレン基が 1の酸素原子で置換されてもょ 、）を形成 することができる）を形成してもよい）、 C1— 6アルコキシ基、アミノ基 (該ァミノ基は、 1 ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基で置換されてもよい）、置換 基群 A9から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族 炭化水素環基、置換基群 A9から選択される 1な ヽし 3の置換基で置換されてもょ 、5 な!、し 14員芳香族複素環基、置換基群 A9から選択される 1な 、し 3の置換基で置 換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基および一 X—A4 (ここにお 、て、 Xは 、イミノ基、 O または一 S を示し、 A4は、置換基群 A9から選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもょ ヽ 6な ヽし 14員芳香族炭化水素環基または置換基群 A9 から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基 を示す)力もなる群力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、)である、請 求項 1、 12、 13、 14、 15および 17から 29のいずれかに記載の化合物または薬理学 的に許容される塩。
置換基群 A9 : ( l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3) C3— 8シクロアルキル基、（4) C3— 8シクロアルコキシ基、（5) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲ ン原子および C1— 6アルキル基力もなる群力も選択される 1ないし 5の置換基で置換 されてもょ 、）、（6) C1— 6アルコキシ基（該 C1 6アルコキシ基は 1な!、し 5のハロゲ ン原子で置換されてもよくまたは隣接する該 1 6アルコキシ基が結合する炭素原子 と一緒になつて環状基を形成してもよい）、（7)アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハ ロゲン原子を適宜有する CI 6アルキル基で置換されてもよい）、（8)置換基群 A9 力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環 基、（9)— CO— A3 (ここにおいて、 A3は、 6ないし 14員芳香族炭化水素環基を示す )、（10)置換基群 A9から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 1 4員芳香族炭化水素環基および（11)置換基群 A9から選択される 1な 、し 3の置換 基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基。
R1が、 -X -X Ar
21 22 3
[式中、 X は、 1) C1 6アルキレン基 (該 C1 6アルキレン基は、水素原子、ハロゲ
21
ン原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C3— 8シクロアルコキシ基、ホ ルミル基、 C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 C1— 6アルキレン基上の同 一炭素原子に 1または 2個置換することができ、 2つの該 C1 6アルキル基は結合す る炭素原子と共に環状基 (該環状基の環上メチレン基が 1の酸素原子で置換されて もよい）を形成することができる）を形成してもよい）、 C1— 6アルコキシ基、アミノ基（ 該ァミノ基は、 C1— 6アルキル基で置換されてもよい）および置換基群 A7から選択さ れる 1な！、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基力もなる 群力も選択される 1な ヽし 3の置換基で置換されてもょ ヽ）または 2)単結合を示し、 X
2 は、単結合、置換基群 A7から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基、 O
2
—または— S を示し、 Arは、置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置
3
換されてもよい 6ないし 14員環芳香族炭化水素または置換基群 A7から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員環芳香族複素環基を示す]である 、請求項 1、 10、 26または 28記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群 A7 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5) C3 8シクロアルキル基、（6) C3— 8シクロアルコキシ基、（7) C1— 6アルキルカルボ- ル基、 （8) C1— 6アルキルチオ基、 （9) C1 6アルキルスルフィエル基、 （10) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（11) C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲ ン原子、 C1— 6アルキル基、 6ないし 14員芳香族炭化水素環基、 5ないし 14員芳香 族複素環基および— O—A3 (ここにおいて、 A3は、 6ないし 14員芳香族炭化水素環 基または 5な ヽし 14員芳香族複素環基を示す)カゝらなる群カゝら選択される 1な ヽし 5 の置換基で置換されてもょ 、）、（12) C1— 6アルコキシ基 (該 C1 6アルコキシ基は 1ないし 5のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該 1—6アルコキシ基が 結合する炭素原子と一緒になつて環状基を形成してもよ 、）、 （13)アミノ基 (該ァミノ 基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基で置換されてもよい )、（14)置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6ないし 1 4員芳香族炭化水素環基、（15)置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置 換されてもよい 5ないし 14員芳香族複素環基、（16)置換基群 A7から選択される 1な V、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基および（ 17)— C O— A3 (ここにおいて、 A3は、前記の意味を有する）。
R1が、 -X -X Ar
21a 22a 3a
[式中、 X は、 C1 6アルキレン基 (該 C1 6アルキレン基は、水素原子、ハロゲン
21a
原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C3— 8シクロアルコキシ基、ホル ミル基、 C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 C1— 6アルキレン基上の同一 炭素原子に 1または 2個置換することができ、 2つの該 C1 6アルキル基は結合する 炭素原子と共に環状基 (該環状基の環上メチレン基が 1の酸素原子で置換されても よい）を形成することができる）を形成してもよい）、 C1— 6アルコキシ基、アミノ基 (該 アミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基で置換されても ょ ヽ）および置換基群 A9から選択される 1な ヽし 3の置換基で置換されてもょ ヽ 5な いし 14員非芳香族複素環基力もなる群力 選択される 1ないし 3の置換基で置換さ れてもよ ヽ）を示し、 X は、単結合または酸素原子を示し、 Ar は、置換基群 A9か
22a 3a ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員環芳香族炭化水素 基または置換基群 A9から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員環芳香族複素環基を示す]である、請求項 1、 10、 26、 28または 31記載の化 合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群 A9 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3) C3— 8シクロアルキル基、（4) C3— 8シクロアルコキシ基、（5) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲ ン原子および C1— 6アルキル基力もなる群力も選択される 1ないし 5の置換基で置換 されてもょ 、）、（6) C1— 6アルコキシ基（該 C1 6アルコキシ基は 1な!、し 5のハロゲ ン原子で置換されてもよくまたは隣接する該 1 6アルコキシ基が結合する炭素原子 と一緒になつて環状基を形成してもよい）、（7)アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハ ロゲン原子を適宜有する C 1—6アルキル基で置換されてもよい）、（8)置換基群 A9 力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環 基、（9)— CO— A3 (ここにおいて、 A3は、 6ないし 14員芳香族炭化水素環基を示す )、（10)置換基群 A9から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 1 4員芳香族炭化水素環基および（11)置換基群 A9から選択される 1な 、し 3の置換 基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基。
[33] Ar 力 置換基群 A9から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、フエ-
3a
ル基、ナフチル基およびフルォレニル基カもなる群力も選択される 6な 、し 14員芳香 族炭化水素基またはチェニル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル 基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾォキサゾリル基およびフリル基力 なる群力 選択さ れる 5ないし 14員芳香族複素環基である、請求項 32記載の化合物または薬理学的 に許容される塩。
置換基群 A9 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3) C3— 8シクロアルキル基、（4) C3— 8シクロアルコキシ基、（5) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲ ン原子および C1— 6アルキル基力もなる群力も選択される 1ないし 5の置換基で置換 されてもょ 、）、（6) C1— 6アルコキシ基（該 C1 6アルコキシ基は 1な!、し 5のハロゲ ン原子で置換されてもよくまたは隣接する該 1 6アルコキシ基が結合する炭素原子 と一緒になつて環状基を形成してもよい）、（7)アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハ ロゲン原子を適宜有する C 1—6アルキル基で置換されてもよい）、（8)置換基群 A9 力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環 基、（9)— CO— A3 (ここにおいて、 A3は、 6ないし 14員芳香族炭化水素環基を示す )、（10)置換基群 A9から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 1 4員芳香族炭化水素環基および（11)置換基群 A9から選択される 1な 、し 3の置換 基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基。
[34] R1が、式 (VII)
[化 20]
Figure imgf000279_0001
[式中、 R1Uないし R14は、 1)単結合、 2) -CO- , 3)置換基群 A4から選択される 1ま たは 2の置換基で置換されてもよいメチレン基、 4)— O—、 5)置換基群 A4から選択 される置換基を有してもよいイミノ基または 6)— S を示し、 Arは、下記置換基群 A
4
4から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水 素環基または下記置換基群 A4力も選択される 1な ヽし 3の置換基で置換されてもよ V、5な 、し 14員芳香族複素環基を示す]で表される 6な 、し 14員非芳香族炭化水素 環基または 5ないし 14員非芳香族複素環基である、請求項 1記載の化合物または薬 理学的に許容される塩。
置換基群 A4 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5)ニト 口基、（6) C3— 8シクロアルキル基、（7) C2— 6ァルケ-ル基、（8) C2— 6アルキ- ル基、（9) C3— 8シクロアルコキシ基、（ 10) C3— 8シクロアルキルチオ基、（11)ホル ミル基、（ 12) C 1—6アルキルカルボ-ル基、（ 13) C 1—6アルキルチオ基、（14) C1 - 6アルキルスルフィエル基、（ 15) C 1— 6アルキルスルホ-ル基、（ 16)ヒドロキシィ ミノ基、（17) C1— 6アルコキシィミノ基、（18)置換基群 A4力 選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもょ ヽ C 1— 6アルキル基、（ 19)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、C1— 6アルコキシ基、（20)置換基群 A4から選 択される 1または 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A4から選択 される 1または 2の置換基で置換されてもょ ヽカルバモイル基、（22)置換基群 A4か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基、（23)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、（24)置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもよ!ヽ 6な ヽし 14員非芳香族炭化水素環基、 (25)置換基群 A4から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基、（26) C2 6ァルケ-ルォキシ基、（27) C2— 6アルキ-ルォキシ基、（28) C3— 8シクロアル キルスルフィエル基、（29) C3— 8シクロアルキルスルホ-ル基、（30)—X— A (ここ において、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 Aは、置換基群 A4から選択さ れる 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基また は 5ないし 14員芳香族複素環基を示す）、 (31)—CO— A (ここにおいて、 Aは、前 記の意味を有する）および（32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有す る)。
Ar力 ハロゲン原子、 C1 6アルキル基（該 C 1—6アルキル基は、ハロゲン原子
4
および C1— 6アルキル基力 なる群力 選択される 1ないし 3の置換基で置換されて もよ 、）、 C1— 6アルコキシ基（該 C1— 6アルコキシ基は 1な!、し 3のハロゲン原子で 置換されてもよい）、アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C 1 - 6アルキル基で置換されてもょ 、）、置換基群 A7から選択される 1な 、し 3の置換 基で置換されてもょ ヽ 6な ヽし 14員環芳香族炭化水素基、置換基群 A7から選択さ れる 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員環芳香族複素環基、置換基 群 A7から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族 複素環基および— CO— A2 (ここにおいて、 A2は、下記置換基群 A7から選択される 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基または下 記置換基群 A7から選択される 1な ヽし3の置換基で置換されてもょ ヽ 5な ヽし 14員 芳香族複素環基を示す)からなる群力 選択される 1ないし 3の置換基で置換されて もよいフエニル基またはピリジル基、ピリミジ -ル基、ビラジニル基、チェニル基、ォキ サゾリル基、ピロリニル基、チアゾリジ-ル基およびフリル基力 なる群力 選択される 5ないし 14員芳香族複素環基である、請求項 34記載の化合物または薬理学的に許 容される塩。
置換基群 A7 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5) C3 8シクロアルキル基、（6) C3— 8シクロアルコキシ基、（7) C1— 6アルキルカルボ- ル基、 （8) C1— 6アルキルチオ基、 （9) C1 6アルキルスルフィエル基、 （10) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（11) C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲ ン原子、 C1— 6アルキル基、 6ないし 14員芳香族炭化水素環基、 5ないし 14員芳香 族複素環基および— O—A3 (ここにおいて、 A3は、 6ないし 14員芳香族炭化水素環 基または 5な ヽし 14員芳香族複素環基を示す)カゝらなる群カゝら選択される 1な ヽし 5 の置換基で置換されてもょ 、）、（12) C1— 6アルコキシ基 (該 C1 6アルコキシ基は 1ないし 5のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該 1—6アルコキシ基が 結合する炭素原子と一緒になつて環状基を形成してもよ 、）、（13)アミノ基 (該ァミノ 基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基で置換されてもよい )、（14)置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6ないし 1 4員芳香族炭化水素環基、（15)置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置 換されてもよい 5ないし 14員芳香族複素環基、（16)置換基群 A7から選択される 1な V、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基および（ 17)— C O— A3 (ここにおいて、 A3は、前記の意味を有する）。
[36] R1が、（1)ハロゲン原子、（2)水酸基、（3)シァノ基、（4) C3— 8シクロアルキル基、
(5) C3— 8シクロアルコキシ基、（6) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 1な いし 3の、ハロゲン原子または C 1—6のアルキル基で置換されてもよい）、 (7) Cl -6 アルコキシ基 (該 C1 6アルコキシ基は、 1ないし 3のハロゲン原子で置換されてもよ い）、（8)アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アル キル基で置換されてもよ！、）および (9) 5な 、し 14員非芳香族複素環基力もなる群か ら選択される、 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、インダニル基、ァザインダニル 基、テトラヒドロナフチル基、ァザテトラヒドロナフチル基、クロマ-ル基、ァザクロマ- ル基、テトラヒドロベンゾフラ -ル基またはテトラヒドロべンゾチェ-ル基である、請求 項 35記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
[37] 式（VIII)
[化 21]
N '
0, Λ ■R 18 [式中、
Ar 力 CI— 6アルキル基で置換されてもよい、トリァゾリル基またはテトラゾリル基 la
を示し、
(a) R15、 R16、 R17および R18は、同一もしくは異なって、水素原子または C1— 6アル キル基を示し、
X は、 C1 6アルキレン基 (該 C1 6アルキレン基は、 1ないし 3の水酸基または la
C1 - 6アルキル基 (該 C1— 6アルキル基は、 1な!、し 3の水酸基で置換されてもよ!ヽ )で置換されてもよい)を示し、
Arは、置換基群 Al lから選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、ァリ
5
ール基、ピリジ-ル基、ァリールォキシ基またはピリジ-ルォキシ基を示すか、
(b) R15および R16の一方ならびに R17および R18の一方は、同一もしくは異なって、 水素原子または C1 6アルキル基を示し、 R15および R16の他方ならびに R17および R 18の他方は、それぞれ結合する炭素原子と共に一緒になつて C3— 8シクロアルキル 基 (該 C3— 8シクロアルキル基は、置換基群 Al 1から選択される 1な 、し 3の置換基 で置換されてもよい）を形成し、 X および Arは、（a)に記載の意味を有するか、 la 5
(c) Ar -X —は、ベンゼン環 (該ベンゼン環は、置換基群 Al lから選択される 1
5 la
な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、）が縮合した C3 - 8シクロアルキル基 (該 C3 - 8シクロアルキル基の 1のメチレン基は酸素原子で置換されてもよい）を示し、 R15、 R1 R17および R18は、（a)に記載の意味を有するか、
(d) Ar -X 一および R18は、それぞれ結合する、窒素原子および炭素原子と共に
5 la
、一緒になつて、ァリール基またはピリジ-ル基 (該ァリール基または該ピリジ-ル基 は、置換基群 Al 1から選択される 1な ヽし 3の置換基で置換されてもょ ヽ）で置換さ れてもよ 、、 4員な 、し 8員の含窒素複素環基 (該 4員な 、し 8員の含窒素複素環基 上の 1のメチレン基は、置換基群 Al 1から選択される 1もしくは 2の置換基で置換され てもよい、メチレン基もしくはビ-レン基、酸素原子または C1— 6アルキル基もしくは C 1—6ァシル基で置換されてもよいィミノ基で置換されてもよい）を形成し、 R15、 R16 および R17は、（a)に記載の意味を有するか、
(e) R15および R16が一緒になつて、 C3— 8シクロアルキル基を形成し、 R17、 R18、 X および Arは、（a)または（c)に記載の意味を有する力 あるいは
a 5
(f)R17および R18が一緒になつて、 C3— 8シクロアルキル基を形成し、 R15、 R16、 X および Arは、（a)または (c)に記載の意味を有する]で表される化合物またはその a 5
薬理学的に許容される塩。
置換基群 Al l : (1)ハロゲン原子、（2)水酸基、（3)シァノ基、（4) C3— 8シクロア ルキル基、（5) C3— 8シクロアルコキシ基、（6) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキ ル基は、 1ないし 5のハロゲン原子または 1ないし 3の C1— 6アルコキシ基で置換され てもよい）、（7) 1または 2の C1— 6アルキル基（該 C1— 6アルキル基は、 1ないし 5の ハロゲン原子で置換されてもょ 、）で置換されてもょ 、ァミノ基、（8) C1— 6アルコキ シ基 (該 C1 6アルコキシ基は 1な!、し 5のハロゲン原子で置換されてもよ!、）および (9) 1または 2の C1— 6アルキル基（該 C1— 6アルキル基は 1ないし 3のハロゲン原子 で置換されてもょ 、）で置換されてもょ 、、力ルバモイル基。
式（VIII— a)
[化 22]
Figure imgf000283_0001
[式中、
Ar 力 C1— 6アルキル基で置換されてもよい、トリァゾリル基またはテトラゾリル基 la
を示し、
R15、 R16、 R17および R18は、同一もしくは異なって、水素原子または C1— 6アルキ ル基を示し、 R19および R2は、同一もしくは異なって、水素原子または C1— 6アルキ ル基 (該 C 1 6アルキル基は、 1な!、し 3の水酸基で置換されてもよ!、）を示し、
Ar は、置換基群 Al lから選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、フ ェニル基またはピリジニル基を示す]で表される請求項 37記載の化合物またはその 薬理学的に許容される塩。
置換基群 Al l : (1)ハロゲン原子、（2)水酸基、（3)シァノ基、（4) C3— 8シクロア ルキル基、（5) C3— 8シクロアルコキシ基、（6) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキ ル基は、 1ないし 5のハロゲン原子または 1ないし 3の C1— 6アルコキシ基で置換され てもよい）、（7) 1または 2の C1— 6アルキル基（該 C1— 6アルキル基は、 1ないし 5の ハロゲン原子で置換されてもょ 、）で置換されてもょ 、ァミノ基、（8) C1— 6アルコキ シ基 (該 C1 6アルコキシ基は 1な!、し 5のハロゲン原子で置換されてもよ!、）および (9) 1または 2の C1— 6アルキル基（該 C1— 6アルキル基は 1ないし 3のハロゲン原子 で置換されてもょ 、）で置換されてもょ 、、力ルバモイル基。
[39] Ar 力 1ないし 3のハロゲン原子で置換されてもよい、請求項 38記載の化合物ま
5-a
たはその薬理学的に許容される塩。
[40] 式 (VIII)力 式 (VIII— b)
[化 23]
Figure imgf000284_0001
[式中、
Ar 力 C1— 6アルキル基で置換されてもよい、トリァゾリル基またはテトラゾリル基 la
を示し、
R15、 R16、 R17および R18は、同一もしくは異なって、水素原子または C1— 6アルキ ル基を示し、
R21および R22は、同一または異なって、水素原子および置換基群 Al lから選択さ れる置換基を示し、 Y はメチレン基または酸素原子を示す]で表される請求項 37記 載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
置換基群 Al l : (1)ハロゲン原子、（2)水酸基、（3)シァノ基、（4) C3— 8シクロア ルキル基、（5) C3— 8シクロアルコキシ基、（6) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキ ル基は、 1ないし 5のハロゲン原子または 1ないし 3の C1— 6アルコキシ基で置換され てもよい）、（7) 1または 2の C1— 6アルキル基（該 C1— 6アルキル基は、 1ないし 5の ハロゲン原子で置換されてもょ 、）で置換されてもょ 、ァミノ基、（8) C1— 6アルコキ シ基 (該 C1 6アルコキシ基は 1な!、し 5のハロゲン原子で置換されてもよ!、）および (9) 1または 2の C1— 6アルキル基（該 C1— 6アルキル基は 1ないし 3のハロゲン原子 で置換されてもょ 、）で置換されてもょ 、、力ルバモイル基。
[41] R21および R22力 同一もしくは異なって、水素原子、ハロゲン原子または C1— 6ァ ルコキシ基を示す、請求項 40記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
[42] 式 (VIII)が、式 (VIII— c)
[化 24]
Figure imgf000285_0001
[式中、
Ar 力 C1— 6アルキル基で置換されてもよい、トリァゾリル基またはテトラゾリル基 la
を示し、
R23および R24は、同一もしくは異なって、水素原子または C1— 6アルキル基を示し Ar は、置換基群 Al lから選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、フ
5-c
ニル基またはピリジニル基を示し、
Z は、置換基群 Al lから選択される 1もしくは 2の置換基で置換されてもよい、メ
5
チレン基もしくはビニレン基、酸素原子または C1— 6アルキル基もしくはじ 1 - 6ァシ ル基で置換されてもよ!、イミノ基を示し、
n および m は、同一または異なって、 0ないし 2の整数を示す]で表される請求
5-c 5-c
項 37記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
置換基群 Al l : (1)ハロゲン原子、（2)水酸基、（3)シァノ基、（4) C3— 8シクロア ルキル基、（5) C3— 8シクロアルコキシ基、（6) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキ ル基は、 1ないし 5のハロゲン原子または 1ないし 3の C1— 6アルコキシ基で置換され てもよい）、（7) 1または 2の C1— 6アルキル基（該 C1— 6アルキル基は、 1ないし 5の ハロゲン原子で置換されてもょ 、）で置換されてもょ 、ァミノ基、（8) C1— 6アルコキ シ基 (該 C1 6アルコキシ基は 1な!、し 5のハロゲン原子で置換されてもよ!、）および (9) 1または 2の C1— 6アルキル基（該 C1— 6アルキル基は 1ないし 3のハロゲン原子 で置換されてもょ 、）で置換されてもょ 、、力ルバモイル基。
[43] Z は、メチレン基 (該メチレン基は、 C1 6アルキル基および水酸基力 なる群か
5-c
ら選択される、同一または異なって、 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示し、 n および m は、 1を示す、請求項 42記載の化合物またはその薬理学的に許容
5-c 5-c
される塩。
[44] Ar 力 1ないし 3のハロゲン原子を有する、請求項 42または 43記載の化合物ま
5-c
たはその薬理学的に許容される塩。
[45] 式 (IX)
[化 25]
Figure imgf000286_0001
中、
Ar 力 C1— 6アルキル基で置換されてもよい、トリァゾリル基またはテトラゾリル基 la
を示し、
Arは、置換基群 A12から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよいフエ- ル基または置換基群 Al 2から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよいピリ ジニノレ基を示し、
R25および R26は、同一または異なって、下記置換基群 A12から選択される基を示し Zは、置換基群 Al l力も選択される 1もしくは 2の置換基で置換されてもよい、メチ
6
レン基もしくはビニレン基、酸素原子または C1— 6アルキル基もしくは C1— 6ァシル 基で置換されてもょ ヽィミノ基を示し、
p、 qおよび rは、同一または異なって、 0ないし 2の整数を示す]で表される化合物ま たはその薬理学的に許容される塩。
置換基群 A12 : (l)ハロゲン原子、（2)水酸基、（3)シァノ基、（4) C3— 8シクロア ルキル基、（5) C3— 8シクロアルコキシ基、（6) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキ ル基は、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C1— 6アルコ キシ基および C3 - 8シクロアルコキシ基力もなる群力も選択される 1な 、し 3の置換基 で置換されてもよい）、（7)じ1 6ァルコキシ基(該じ1 6ァルコキシ基は、ハロゲン 原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基および C3— 8シクロアルコキシ基 力もなる群力も選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）、 (8) 1または 2の C 1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 1な!、し 3のハロゲン原子で置換されて よ！、）で置換されてもょ 、ァミノ基および（9) 1または 2の C1 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、 1な!、し 3のハロゲン原子で置換されてもよ!、）で置換されてもよ！、力 ルバモイル基。
[46] Z力 メチレン基 (該メチレン基は、 C1 6アルキル基および水酸基からなる群から
6
選択される、同一もしくは異なって、 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示し、 p、 qおよび rは、 1を示す、請求項 45記載の化合物またはその薬理学的に許容され る塩。
[47] Z力 メチレン基 (該メチレン基は、 C1 6アルキル基および水酸基からなる群から
6
選択される、同一もしくは異なって、 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示し、 p、 qおよび rは、 1を示し、かつ Ar力^ないし 3のハロゲン原子で置換されたフエ-ル
6
基を示す、請求項 46記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 [48] Zは、メチレン基 (該メチレン基は、 C 1 6アルキル基および水酸基からなる群から
6
選択される、同一もしくは異なって、 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示し、 pおよび qは、 1を示し、 rは、 0を示す、請求項 45記載の化合物またはその薬理学的 に許容される塩。
[49] Zは、メチレン基 (該メチレン基は、 C 1 6アルキル基および水酸基からなる群から
6
選択される、同一もしくは異なって、 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示し、 pおよび qは、 1を示し、 rは、 0を示し、かつ Ar力 ¾または 3のハロゲン原子で置換さ
6
れたフエ-ル基を示す、請求項 48記載の化合物またはその薬理学的に許容される 塩。
[50] Z力 酸素原子を示し、 p、 qおよび rは、 1を示す、請求項 45記載の化合物または
6
その薬理学的に許容される塩。
[51] Z力 酸素原子を示し、 p、 qおよび rは、 1を示し、かつ Ar力 1ないし 3のハロゲン
6 6
原子で置換されたフ -ル基を示す、請求項 50記載の化合物またはその薬理学的 に許容される塩。
[52] ハロゲン原子がフッ素原子である、請求項 45、 47、 49または 51記載の化合物また はその薬理学的に許容される塩。
[53] Zは、メチレン基 (該メチレン基は、 C 1 6アルキル基および水酸基からなる群から
6
選択される、同一もしくは異なって、 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示し、 Pは、 1を示し、 qおよび rは、 0を示す、請求項 45記載の化合物またはその薬理学的 に許容される塩。
[54] Zは、メチレン基 (該メチレン基は、 C 1 6アルキル基および水酸基からなる群から
6
選択される、同一もしくは異なって、 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示し、 pおよび rは、 1を示し、 qは、 0を示す、請求項 45記載の化合物またはその薬理学的 に許容される塩。
[55] Zは、メチレン基 (該メチレン基は、 C 1 6アルキル基および水酸基からなる群から
6
選択される、同一もしくは異なって、 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示し、 Pは、 1を示し、 qは、 2を示し、 rは、 0を示す、請求項 45記載の化合物またはその薬 理学的に許容される塩。 [56] Zは、メチレン基 (該メチレン基は、 C 1 6アルキル基および水酸基からなる群から
6
選択される、同一もしくは異なって、 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示し、 pおよび rは、 1を示し、 qは、 2を示す、請求項 45記載の化合物またはその薬理学的 に許容される塩。
[57] Zは、ビ-レン基 (該ビ二レン基は、 1または 2の C1— 6アルキル基で置換されても
6
よい）を示し、 pは、 0を示し、 qおよび rは、 1を示す、請求項 1記載の化合物またはそ の薬理学的に許容される塩。
[58] Zは、ビ-レン基 (該ビ二レン基は、 1または 2の C1— 6アルキル基で置換されても
6
よい）を示し、 pおよび qは、 1を示し、 rは、 0を示す、請求項 45記載の化合物または その薬理学的に許容される塩。
[59] 請求項 1から 58のいずれかに記載の化合物または薬理学的に許容される塩を有 効成分とする、医薬。
[60] 請求項 1から 58のいずれかに記載の化合物または薬理学的に許容される塩を有 効成分とする、アミロイドベータに起因する疾患の予防剤または治療剤。
[61] アミロイドベータに起因する疾患力 アルッノ、イマ一病、認知症、ダウン症またはァ ミロイド一シス症である、請求項 60記載の予防剤または治療剤。
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