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WO2007132119A1 - Procede in situ ou 'one pot' d'hydrogenation et d'amination reductrice. - Google Patents

Procede in situ ou 'one pot' d'hydrogenation et d'amination reductrice. Download PDF

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Publication number
WO2007132119A1
WO2007132119A1 PCT/FR2007/051262 FR2007051262W WO2007132119A1 WO 2007132119 A1 WO2007132119 A1 WO 2007132119A1 FR 2007051262 W FR2007051262 W FR 2007051262W WO 2007132119 A1 WO2007132119 A1 WO 2007132119A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
compound
trans
enzyme
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR2007/051262
Other languages
English (en)
Inventor
Alain Burgos
Jean-Claude Caille
Michelle Lorraine Gradley
Stéphane FREIN
Yvon Derrien
Eric Chenard
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zach System SA
Novacta Biosystems Ltd
Original Assignee
PPG Sipsy SAS
Novacta Biosystems Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by PPG Sipsy SAS, Novacta Biosystems Ltd filed Critical PPG Sipsy SAS
Publication of WO2007132119A1 publication Critical patent/WO2007132119A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the invention relates to a novel process for the synthesis of a trans-4-amino-cyclohexanecarboxylic acid ester compound of formula (I), which may or may not be salified:
  • R represents an alkyl, aryl or alkylaryl group.
  • This hydrogenation step allows the synthesis of the key intermediate 4-amino-cyclohexanoic trans acid only in the form of a mixture of cis / trans isomers in the proportions 80:20 or 60:40 respectively.
  • the main object of the invention is to solve the new technical problem of providing a new process for the synthesis of the trans-4-amino-cyclohexanecarboxylic acid ester compound which makes it possible to carry out the synthesis in a substantially stereospecific manner, that is to say to say essentially preparing only the trans form, in a minimum of steps and with very good returns.
  • the main purpose of the invention is also to solve this new technical problem in a simple, safe and reliable way, making it possible to prepare industrial quantities with very good purity and a minimum of purification steps allowing use in the pharmaceutical field or cosmetic.
  • Another main aim of the invention is to solve these new technical problems in a process which makes it possible to prepare a large family of trans-4-amino-cyclohexanecarboxylic acid esters from trans-diester or diacid intermediates (with from which the corresponding starting diester can be obtained, commercially available at a reasonable cost, in a simple, safe and reliable manner, making it possible to prepare industrial quantities with very good purity and a minimum of purification steps allowing a use in the pharmaceutical or cosmetic field.
  • the Applicant has developed a method of synthesis that simultaneously solves all of the new technical problems stated above.
  • R represents an alkyl, aryl, alkylaryl group; in particular a C 1 -C 30 alkyl group, advantageously C 1 -C 24; a C 6 -C 30 aryl group, advantageously C 6 -C 24; a C7-C30 alkylaryl group, advantageously C7-C24.
  • the salified form is advantageously represented by a salt commonly known to facilitate the precipitation of a primary amine preferably pharmaceutically or cosmetically acceptable, by way of example but not limited to, by a hydrochloride, a bromohydrate, an acetate, a sulfate, a tosylate.
  • the Applicant has developed a process for synthesizing the trans-4-amino-cyclohexanecarboxylic acid ester compound of formula (I) from a compound of formula
  • the compound of formula (II) is prepared by an enzymatic aminolysis reaction comprising contacting the compound of formula (III) with a enzyme and a source of ammonia, in a suitable solvent, for obtaining the monoamide ester of formula (II) of trans isomerism, according to scheme A1 below.
  • the enzymes used are chosen from lipases.
  • the enzyme used may be in solid form, in solution, in suspension or immobilized on an inert support.
  • the enzyme can be used directly either in the marketed form or after purification.
  • an enzyme list is subsequently mentioned under the name enzyme / aminolysis.
  • the enzyme chosen is Candida Antartica commercially available from Novacta.
  • Source of ammonia / ammonia is
  • the source of ammonia is either a source of ammonia that is bubbled in the medium, either an organic solution saturated with ammonia, or a quaternary ammonium and an amine tertiary respectively represented by the compound (H 4 N) Z (Y) with Y representing a halogen atom, an acetate, a formate, a sulfate, an oxalate, a carbonate, z equal to an integer 1 or 2 and the compound (RO 3 N with R 'representing a linear or branched C 1 -C 5 alkyl.)
  • the quaternary ammonium mention is made by way of example of ammonium carbonate, ammonium chloride, preferably ammonium chloride .
  • triethylamine is preferentially mentioned.
  • an organic solvent used alone or as a mixture, such as alcohols, a halogenated solvent, an aromatic, a ketone, a nitrile, an organic acid, an ester, preferably it is conducted in acetonitrile.
  • reaction is carried out at a temperature between 1O 0 C and 8O 0 C, Optionentieilement at a temperature of 40 or V-.
  • the initial concentration of the product of formula (III) is between 1 kg / l and 10 g / l, preferably between 100 g / l and
  • the initial concentration is about 25 g / l.
  • the initial concentration of the starting product is advantageously at the substantially maximum value allowing both the solubility of the product in the selected solvent and a non deterioration of the activity of the enzyme.
  • the ratio of amount of enzyme used and amount of substrate in weight / weight value (the I / O ratio) is between 1/10 000 and 20/100, preferably between 1/1000 and 5/100.
  • the enzyme concentration may be between 0.001 g / 1 and 100 g / 1, preferably between 1 g / 1 and 10 g / 1.
  • the number of mole equivalents of ammonia is between 1.1 and 2.5, preferably the number of mole equivalents of ammonia is 2.
  • the incubation time of the enzyme is between 10 minutes and 4 days, preferably it is between 20 and 80 hours very preferably it is 45 hours.
  • an enzyme chosen from a lipase a lipase obtained from a Candida (Candida antartica, Candida antartica type A lyophilized or (Chirazyme L5), Candida antartica type B lyophilized or supported (chirazyme L2), Candida cylindraceae, Candida lypolytica, Candida rugosa), Pseudomonas (Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas stutzeri, Pseudomonas species) Mucor (lyophilized or supported Mucor miehei (L9 chirazyme), Mucor javanicus, Mucor javenicus).
  • the enzyme can again be reused in the process of the invention. More generally, the number of the enzyme obtained from a Candida (Candida antartica, Candida antartica type A lyophilized or (Chiraz
  • the process is characterized in that the compound of formula (II) is prepared by an enzymatic hydrolysis reaction, followed by an amidation reaction according to scheme B below. : Diagram B
  • the process is characterized by an enzymatic hydrolysis reaction comprising bringing the compound of formula (III) into contact with an enzyme in a suitable solvent, for obtaining the monoacid-mono ester of formula (IV) of trans isomerism, according to the following Scheme B1:
  • the enzyme used may be in solid form, in solution, in suspension or immobilized on an inert support.
  • the enzyme can be used either directly in the marketed form or after purification.
  • an enzyme list is later mentioned under the name enzyme / hydrolysis.
  • the enzyme chosen is a commercially available lipase.
  • the enzymatic hydrolysis reaction is carried out in a pH-controlled solution in the presence or absence of an organic co-solvent.
  • the pH value of the solution is such that the activity of the enzyme is not affected by this value, in particular this value is between 6 and 8.
  • Buffer for the preparation of the intermediate of the compound of formula (IV), the enzymatic hydrolysis reaction is carried out at a pH controlled by the use of a buffer solution such as an aqueous solution based on phosphate, carbonate or sulphate with a pH value between 6 and 8. More generally, the pH value of the buffer solution is such that it does not affect the activity of the enzyme used.
  • the buffer solution is phosphate-based having a pH value of 7.2.
  • the method is characterized in that a control of the maintenance of the pH value during the process is carried out, in order to ensure the maintenance of the activity. of the enzyme and to avoid significant hydrolysis of the second ester function, by the addition of an aqueous solution of a strong base such as an alkali metal hydroxide or alkoxide.
  • a strong base such as an alkali metal hydroxide or alkoxide.
  • the normality of the solution of the strong base is such that it allows a satisfactory regulation of the pH value allowing the maintenance of the activity of the enzyme.
  • the pH control is carried out by adding a sodium hydroxide solution, more particularly an aqueous solution of sodium hydroxide.
  • the Enzymatic hydrolysis reaction is carried out at a temperature between 10 0 C and 70 0 C, preferably at a temperature of about 45 ° C.
  • the initial concentration of the starting product is between 1 kg / l and 50 g / l, preferably between 500 g / l and 50 g / l, very preferably the initial concentration is about 400 g / 1. More generally, the initial concentration of the starting product is advantageously at the substantially maximum value allowing both the solubility of the product in the selected solvent and a non deterioration of the activity of the enzyme.
  • the ratio of amount of enzyme used and amount of substrate in weight / weight value (the I / O ratio) is between 1/10 000 and 20/100. preferably between 1/1000 and 5/100.
  • the enzyme concentration may be between 0.001 g / l and 100 g / l, preferably between 1 g / l and 10 g / l.
  • the incubation time of the enzyme is between 10 minutes and 4 days, preferably between 0.5 and 24 hours.
  • the organic co-solvent optionally used, alone or as a mixture may be by way of example but not limited to a sulfoxide such as dimethylsulfoxide (DMSO), a nitrile such as acetonitrile, an alcohol such as ethanol, tert-butanol, isopropanol (IPA), an amide such as dimethylformamide (DMF), an ether such as ethyl ether, a hydrocarbon such as hexane, an aromatic such as toluene, preferentially toluene.
  • Solvent is acetonitrile.
  • the concentration of the co-solvent can be between 0.1% and 30%.
  • Enzyme / hydrolysis denomination By way of example but not limiting, it is possible to use, in the context of the invention, an enzyme chosen from a lipase, a lipase obtained from an Aspergillus (Aspergillus niger, Aspergillus melleus, Aspergillus usuamii).
  • Rhizopus Rhizopus oryzae, Rhizopus niveus, Rhizopus sp, Rhizopus javenicus, Rhizopus delegar, Rhizopus delemar
  • Penicillium Penicillium roquefortii, Penicillium cambertii, Penicillium cyclopium
  • Mucor Mucor miehei lyophilized or supported (L9 chirazyme), Mucor javanicus, Mucor javenicus
  • Candida Candida antartica, Candida antartica type A lyophilized or supported (L5 chirazyme), Candida antartica type B freeze-dried or supported (L2 chirazyme), Candida cylindraceae, Candida lypolytica, Candida rugosa), a Pseudomonas (Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas a
  • Lipase a geotrichum (Geotrichum candidum), a pancreas (Hog pancreas, porcine pancreas), an Achromobacter (Achromobacter sp.), A Thermomyces (Thermomyces lanuginose), a Burkholderia (Burkholderia cepacia ).
  • Lipase F14 Lipase F1, Lipase F12, Lipase A1, Lipase F7, Lipase F13, Lipase F8, Lipase F2, Lipase F3 , Amano 6, Lipase AP15, Lipase F, Amano 50, Lipase G, Lipase F4, Lipase F6, Lipase B1, Lipase PS-D1, Lipase PS-C2, Lipase 1, Lipase 1, Lipase 2, Euroform Lipase 4, Lipase 4, Lipase 6, Lipase 7, Lipase 10, Lipase 11, Lipase 12, Lipase 13, Lipase 14, Lipase 15, Lipase 18, Lipase 20, Lipase PGE, Ap-6, Lipolase.
  • an enzyme chosen from an esterase, esterase pig liver (PLE), esterase ferulic acid, esterase paroxetine, esterase candida rugosa.
  • an enzyme selected from a protease an enzyme obtained from a mixture of Streptomyces (Streptomyces griseus, Streptomyces serine), Subtilisin (Subtilisin carlsberg), a Bacillus (Bacillus sp., Bacillus lantus, Bacillus stearothermophilus), a Carica (Carica papaya).
  • an enzyme chosen from another enzyme Deamizyme 50000, Pancreatin, Depol (Depol 222P, Depol 454P, Depol 39, Depol 112L, Depol 4OL, Depol 165L, Depol 239P, Depol 260P, Depol 333P, Depol 276P, Depol 39P), Promod (Promod 215P, Promod 31L, Promod 192P, Promod 144P, Promod 194P), Combizyme (Combizyme 261P, Combizyme 274P, Combizyme 108, Combizyme 23, Combizyme 209), Flavopro (Flavorpro 192P, Flavorpro 373P, Flavorpro 373P (X)), Macer ⁇ (Macer ⁇ O, Macer ⁇ R, Macer ⁇ W, Macer ⁇ FJ), Pectinase (Pectinase 62L, Pectinas
  • Candida cylindracea immobilized Sigma
  • immobilized Candida antartica B or Novozyme 435 Novozymes
  • immobilized Mucor miehei Fluka
  • Pseudomonas immobilized cepacia or PSD1 Amano
  • Pseudomonas menodicina or Lumafast Genecore
  • Humicola languinosa or Lipolase Aspergillus niger or AP6 (Amano), Penicillium camenbertii or Lipse G (Amano), Wheat germ (Fluka), Rhizopus niveus.
  • the enzyme can again be reused in the process of the invention. More generally, the number of cycles of use of the enzyme can be between 1 and 5, preferably between 1 and 3.
  • the compound of formula (IV) is used in an amidation reaction to obtain the compound of formula (II) according to a conventional method known to those skilled in the art.
  • the process of the invention according to Schemes A or B characterized by a Hoffmann rearrangement reaction, comprises bringing the compound of formula (II) into contact with a reagent known from the literature of formula (V), in a suitable solvent for obtaining the compound of formula (I) of trans isomerism, according to scheme C.
  • the compound of formula (V) is chosen from a derivative of an iodoaryl or an iodoheteroaryl, such as, for example, iodobenzene diacetate (PIDA), iodobenzene di (trifluoroacetate) (PIFA), iodobenzene di (tert-butylcarboxylate), iodobenzene di (isobutylcarboxylate), 1-acetoxy-1H-1H- 3 -benzo [d] [1,2] iodol-3-one, 1 - hydroxy-lH-l ⁇ 3 -benzo [d] [l, 2] iodoxol-3-one, l, 3-dia ⁇ toxy-l, 3-dihydro-3 I ⁇ , 3 ⁇ 3 -benzo [d] [l, 3 , 2] diiodoxole, 3- (diacetoxyiodo)
  • an organic solvent used alone or in a mixture and in the presence of water such as alcohols, a halogenated solvent, an organic acid (acid acetic acid, formic acid, methanesulfonic acid), an aromatic, a ketone, a formamide, an ether, a nitrile (acetonitrile), an ester (ethyl acetate), the process is preferably carried out in an organic acid such as acetic acid, formic acid, methanesulfonic acid, and more preferably in an aqueous solution of acetic acid.
  • water such as alcohols, a halogenated solvent, an organic acid (acid acetic acid, formic acid, methanesulfonic acid), an aromatic, a ketone, a formamide, an ether, a nitrile (acetonitrile), an ester (ethyl acetate)
  • the process is preferably carried out in an organic acid such as acetic acid, formic acid, methane
  • this is carried out at a temperature between 0 0 C and 100 0 C, preferably at a temperature between 30 and 35 ° C.
  • the synthesis method according to the invention advantageously allows starting from a starting synthetic intermediate compound of formula (III) in some may be commercially available, either the dialkyl ester, especially dimethyl or diethyl, trans-1,4-cyclohexanedicarboxylic acid, or the trans-1,4-cyclohexanedicarboxylic diacid which can then be converted into the corresponding diester; and to obtain the compound of formula (I) in the form of alkyl monoester, in particular methyl or ethyl, of trans-4-amino-cyclohexanecarboxylic acid of formula (I).
  • the transesterification reaction is carried out in alcohol in the presence of a mineral or organic acid.
  • the transesterification reaction is carried out in ethanol in the presence of hydrochloric acid.
  • the product of formula (I) obtained is optionally isolated in the form of free base or in a salified form according to a process known to those skilled in the art.
  • each example is an integral part of the invention and any feature which appears to be new in relation to any state of the art is an integral part of the invention and is claimed as such in its generality as a general medium. and in its function.
  • the reaction medium is heated at a temperature of 40 ° C. and stirring at 280 rpm for 70 hours.
  • the enzyme is filtered.
  • the organic phase is separated.
  • the aqueous phase is extracted with ethyl acetate.
  • the organic phases are combined and washed with water saturated with NaCl.
  • the organic phase is recovered which is dried, filtered and concentrated.
  • the reaction medium is heated to a temperature of 40 ° C. and stirring at 280 rpm for 70 hours.
  • the enzyme is filtered.
  • the organic phase is separated.
  • the aqueous phase is extracted with ethyl acetate.
  • the organic phases are combined and washed with water saturated with NaCl.
  • the organic phase is recovered which is dried, filtered and concentrated.
  • the reaction medium is heated to a temperature of 40 ° C. and stirring at 280 rpm for 70 hours.
  • the enzyme is filtered.
  • the organic phase is separated.
  • the aqueous phase is extracted with ethyl acetate.
  • the organic phases are combined and washed with water saturated with NaCl.
  • the enzyme is filtered.
  • the organic phase is separated.
  • the aqueous phase is extracted with ethyl acetate.
  • the organic phases are combined and washed with water saturated with NaCl.
  • the organic phase is recovered which is dried, filtered and concentrated.
  • Methyl (aminocarbonyl) cyclohexane-1-carboxylate as prepared in any of Examples 1 to 4, are loaded onto 200 ml of 80% acetic acid. 110 g (0.342 mol) of PIDA are added portionwise over 30 seconds at a temperature of 30-35 ° C.
  • the medium is stirred at 30 ° C. for 18 h.
  • the medium is diluted with 400ml of water.
  • the decanting iodobenzene is discarded and then the aqueous phase is washed with toluene.
  • the aqueous phase is extracted with ethyl acetate.
  • the organic phase is concentrated to dryness on a rotary evaporator.
  • Methyl (aminocarbonyl) cyclohexane-1-carboxylate are loaded on 200 ml of 80% acetic acid.
  • 110 g (0.342 mol) of PIDA are added portionwise over 30 seconds at a temperature of 30-35 ° C.
  • the medium is stirred at 30 ° C. for 18 h.
  • the medium is diluted with 400ml of water.
  • the decanting iodobenzene is discarded and then the aqueous phase is washed with toluene.
  • the aqueous phase is concentrated to dryness on a rotary evaporator.
  • the concentrate is taken up in 250 ml of ethanol then 51 g of HCI gas
  • R can represent a C1-C30 alkyl, a C6-C30 aryl, is a C7-C30 aralkyl.
  • the suspension is brought to 31-33 0 C and maintained at this temperature for 21 hours.
  • the pH of the medium is 8.5.
  • the medium is filtered to remove the enzyme, rinsed with 20 ml of tap water and the filtrate is refilled in a 1 liter tetracol. 8 ml of toluene are added.
  • the medium is acidified to a pH value of 1.8 by the addition of 40 ml of a 36% solution of HCl (0.467 mol).
  • the medium is maintained at RT with stirring for 1 hour.
  • the mixture is filtered and the product is washed twice with 40 ml of tap water.
  • the white solid is dried under vacuum at 55 0 C to constant weight.
  • the medium is maintained at 65 ° C. for 1 hour.
  • the reaction medium is concentrated under vacuum until the appearance of a solid.
  • the medium is kept 10 min at 10 0 C and then it is filtered.
  • the solid is washed twice with tap water (50 ml then 30 ml).
  • the white solid obtained is dried under vacuum at 55 ° C. to constant weight.
  • the medium is heated to a temperature of 30-33 ° C. 3 g (0.016 mol) of the trans-4- (aminocarbonyl) cyclohexane-1-carboxylic acid methyl compound are added. The addition is carried out by fraction over a period of 45 minutes. The reaction medium is stirred at a temperature of 30-33 ° C. for 5 hours and then overnight at room temperature.
  • the aqueous phase is washed with 10 ml of ethyl acetate.
  • the aqueous phase is diluted with 10 ml of tap water. 15 ml of ethyl acetate are added and the pH is adjusted to the value of 8.2 by adding 4 ml of 30% sodium hydroxide then to the value of 11 by adding 0.5 ml of sodium hydroxide and 6, 5 g of potassium carbonate (K 2 CO 3 ).
  • the pH of the aqueous phase is adjusted to 11 with 15 ml of ethyl acetate and 4 ml of 30% sodium hydroxide.
  • the aqueous phase is several times extracted with ethyl acetate (3 times 15 ml and once 10 ml).
  • the solid is taken up in ethyl acetate, the salts are removed by clarification.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

L'invention concerne un procédé de synthèse d'un composé ester de l'acide trans-4-amino-cyclohexanecarboxylique de formule (I). Ce procédé est caractérisé en ce que cet ester (I) est obtenu, sous la forme d'un sel ou non, à partir d'un composé de formule (II) par une réaction de réarrangement de Hoffmann et optionnellement une transestérifïcation selon le schéma A ci-dessous : dans laquelle R représente un groupement alkyle, aryle, alkylaryle. L'invention permet de préparer cet ester sous forme essentiellement trans en peu d'étapes, avec de très bon rendements.

Description

Procédé in situ ou "one pot" d'hydrogénation et d'amination réductrice
L'invention concerne un nouveau procédé de synthèse d'un composé ester de l'acide trans-4-amino-cyclohexanecarboxylique de formule (I), salifié ou non :
Formule ( I )
Figure imgf000002_0001
NH0
trans
dans laquelle R représente un groupement alkyle, aryle ou alkylaryle.
Art Antérieur
On connaît de l'art antérieur plusieurs procédés pour l'obtention du composé de formule (I) dont le plus connu est un procédé d'hydrogénation en catalyse hétérogène de l'acide 4-amino-benzoique. Un certain nombre d'articles dont l'un des plus récents, l'article publié dans la revue « Synthetic Communications », 2002, 32(13), p 1985-1995, décrivent un procédé comprenant une réaction d'hydrogénation en catalyse hétérogène de l'acide 4-amino-benzoique suivi d'une réaction de transestérification pour l'obtention du composé de formule (I). Cette étape d'hydrogénation, largement décrite dans la littérature en terme de conditions opératoire ou de types de catalyseurs, ne permet la synthèse de l'intermédiaire clé l'acide trans 4-amino-cyclohexanoique, que sous la forme d'un mélange d'isomères cis/trans dans les proportions 80:20 ou 60:40 respectivement. L'obtention de l'isomère trans uniquement reste une difficulté car il est obtenu avec des rendements chimiques très faibles de l'ordre de 16 % suite à un traitement ultérieur du mélange cis/trans tel qu'une cristallisation sélective dans différents solvants (Eur. J. Med. Chem., 2001, 36, p 265-286). Par ailleurs, on connaît de l'art antérieur un procédé d'hydrolyse enzymatique stéréosélectif d'un mélange cis/trans de l'acide 1,4- cyclohexanedicarboxylique diméthylester pour l'obtention du composé 1,4- cyclohexanedicarboxylique monométhylester décrit dans l'article du Tetrahedron Letters, 1996, 37(50), p 9029-9032 du groupe Sandoz Pharmaceuticals Corporation. Ce procédé reste limité car on obtient majoritairement un enrichissement en composé cis du mélange cis/trans.
BUTS DE L'INVENTION
L'invention a pour but principal de résoudre le nouveau problème technique consistant à fournir un nouveau procédé de synthèse de composé ester de l'acide trans-4-amino-cyclohexanecarboxylique permettant de réaliser la synthèse de manière essentiellement stéréospécifique, c'est-à-dire en ne préparant essentiellement que la forme trans, en un minimum d'étapes et avec de très bon rendements.
L'invention a encore pour but principal de résoudre ce nouveau problème technique d'une manière simple, sûre et fiable, permettant de préparer des quantités industrielles avec une très bonne pureté et un minimum d'étapes de purification permettant une utilisation dans le domaine pharmaceutique ou cosmétique.
L'invention a pour autre but principal de résoudre ces nouveaux problèmes techniques selon un procédé qui permette de préparer une large famille d'esters de l'acide trans-4-amino-cyclohexanecarboxylique , à partir d'intermédiaires trans diester ou diacide (à partir duquel on peut obtenir le diester) correspondants de départ, commercialement disponibles à un coût raisonnable, d'une manière simple, sûre et fiable, permettant de préparer des quantités industrielles avec une très bonne pureté et un minimum d'étapes de purification permettant une utilisation dans le domaine pharmaceutique ou cosmétique. Résumé de l'invention
La demanderesse a mis au point un procédé de synthèse qui résout simultanément l'ensemble des nouveaux problèmes techniques énoncés ci-dessus.
Ainsi, la demanderesse a mis au point un procédé de synthèse d'un composé ester de l'acide trans-4-amino-cyclohexanecarboxylique de formule (I), sous la forme d'un sel ou non.
Formule ( I )
Figure imgf000004_0001
NH.
trans
dans laquelle R représente un groupement alkyl, aryle, alkylaryle ; en particulier un groupement alkyle en C1-C30, avantageusement en Cl- C-24 ; un groupement aryl en C6-C30, avantageusement en C6-C-24 ; un groupement alkylaryl en C7-C30, avantageusement en C7-C24.
La forme salifiée est avantageusement représentée par un sel communément connu pour faciliter la précipitation d'une aminé primaire de préférence pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable, à titre d'exemple mais non limitatif, par un chlorohydrate, un bromohydrate, un acétate, un sulfate, un tosylate.
Selon un premier aspect, la demanderesse a mis au point un procédé de synthèse du composé ester de l'acide trans-4-amino- cyclohexanecarboxylique de formule (I) à partir d'un composé de formule
(II) par une réaction de réarrangement d'Hoffmann et optionnellement une transestérification selon le schéma A ci-dessous, Schema A
(II) 1- réarrangement d'Hoffmann (i)
2- transestérification
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
isomère trans isomère trans
Selon un premier mode de réalisation du procédé selon l'invention, celui-ci est caractérisé en ce que le composé de formule (II) est préparé par une réaction de aminolyse enzymatique comprenant la mise en contact du composé de formule (III) avec une enzyme et une source d'ammoniac, dans un solvant approprié, pour l'obtention du monoamide ester de formule (II) d'isomérie trans, conformément au schéma Al ci- dessous.
Schéma A1
(III) (II)
Figure imgf000005_0003
isomère trans isomère trans
Selon un mode de réalisation avantageux du procédé selon le schéma Al, les enzymes utilisées sont choisies parmi les lipases. L'enzyme utilisée peut être sous une forme solide, en solution, en suspension ou immobilisée sur un support inerte.
L'enzyme peut être directement utilisée soit sous la forme commercialisée soit après une purification.
A titre d'exemple, une liste d'enzyme est citée ultérieurement sous la dénomination enzyme/aminolyse.
Préférentiel lement, l'enzyme choisie est le Candida Antartica commercialement disponible auprès de la société Novacta. Source d'ammoniac/ammoniaque :
Selon un mode de réalisation avantageux du procédé selon le schéma Al, la source d'ammoniac est soit une source d'ammoniac que l'on fait buller dans le milieu, soit une solution organique saturée en ammoniac, soit un ammonium quaternaire et une aminé tertiaire respectivement représentés par le composé (H4N)Z(Y) avec Y représentant un atome d'halogène, un acétate, un formate, un sulfate, un oxalate, un carbonate, z égale à un nombre entier 1 ou 2 et le composé (RO3N avec R' représentant un C1-5 alkyle linéaire ou ramifié. Parmi l'ammonium quaternaire, on cite à titre d'exemple le carbonate d'ammonium, le chlorure d'ammonium, préférentieilement le chlorure d'ammonium.
Parmi l'aminé tertiaire on cite préférentîellement la triétyiamine.
Solvant :
Selon un mode de réalisation avantageux du procédé selon le schéma Al, celui-ci est conduit dans un solvant organique, utilisé seul ou mélange, tel que les alcools, un solvant halogène, un aromatique, une cétone, un nitrile, un acide organique, un ester, préférentieilement celui-ci est conduit dans de l'acétonitrile.
Température :
Selon un mode de réalisation avantageux de ce procédé selon le schéma Al, celui-ci est caractérisé en ce que la réaction est effectuée à une température comprise entre 1O0C et 8O0C, préférentieilement à une température de 40or V-.
Concentration :
Selon encore un mode de réalisation avantageux de l'invention selon le schéma Al, la concentration initiale du produit de formule (III) est comprise entre 1 kg/1 et 10 g/1, préférentieilement entre 100 g/1 et
10 g/1, très préférentieilement la concentration initiale est d'environ 25 g/1.
Plus généralement la concentration initiale du produit de départ est avantageusement à la valeur sensiblement maximale permettant à la fois la solubilité du produit dans le solvant sélectionné et une non détérioration de l'activité de l'enzyme.
Le rapport quantité d'enzyme utilisée et quantité de substrat en valeur poids/poids (le rapport E/S), est compris entre 1/10 000 et 20/100, préférentiellement entre 1/1000 et 5/100.
La concentration d'enzyme peut être comprise entre 0,001 g/1 et 100 g/1 préférentiellement entre 1 g/1 et 10 g/1.
Le nombre d'équivalent en mole d'ammoniac est comprise entre 1,1 et 2,5 préférentiellement le nombre d'équivalent en mole d'ammoniac est de 2.
La durée d'incubation de l'enzyme est comprise entre 10 minutes et 4 jours, préférentiellement elle est comprise entre 20 et 80 h très préférentiellement elle est 45 h.
Dénomination enzvme/aminolvse :
A titre d'exemple mais non limitatif, on peut utiliser dans le cadre de l'invention selon le schéma Al, une enzyme choisie parmi une lipase, une lipase obtenue à partir d'un Candida (Candida antartica, Candida antartica type A lyophilisé ou supporté (chirazyme L5), Candida antartica type B lyophilisé ou supporté (chirazyme L2), Candida cylindraceae, Candida lypolytica, Candida rugosa), d'un Pseudomonas (Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas stutzeri, Pseudomonas species), d'un Mucor (Mucor miehei lyophilisé ou supporté (chirazyme L9), Mucor javanicus, Mucor javenicus). Une fois éliminée lors du traitement de la réaction, l'enzyme peut à nouveau être réutilisée dans le procédé de l'invention. Plus généralement le nombre de cycle d'utilisation de l'enzyme peut être entre 1 et 5, préférentiellement entre 1 et 3.
Selon un deuxième mode de réalisation de l'invention, le procédé est caractérisé en ce que le composé de formule (II) est préparé par une réaction d'hydrolyse enzymatique, suivie d'une réaction d'amidation selon le schéma B ci-dessous : Schéma B
(IV) (H)
Figure imgf000008_0001
isomère trans isomère trans
Selon une variante de réalisation de l'invention, le procédé est caractérisé par une réaction d'hydrolyse enzymatique comprenant la mise en contact du composé de formule (III) avec une enzyme dans un solvant approprié, pour l'obtention du monoacide- mono ester de formule (IV) d'isomérie trans, selon le schéma Bl suivant :
Schéma B1
Figure imgf000008_0002
isomère trans isomère trans
Parmi les enzymes utilisées pour réaliser cette hydrolyse enzymatique sélective, on peut citer les lipases, les estérases, les protéases, les chirazymes, les pancréatines.
Dans chacun des deux modes de réalisation du procédé de l'invention précités, l'enzyme utilisée peut être sous une forme solide, en solution, en suspension ou immobilisée sur un support inerte.
L'enzyme peut être utilisée soit directement sous la forme commercialisée soit après une purification.
A titre d'exemple, une liste d'enzyme est citée ultérieurement sous la dénomination enzyme/hydrolyse.
Préférentiellement, l'enzyme choisie est une lipase commercialement disponible. J2H :
Selon un autre mode de réalisation avantageux du procédé suivant le schéma Bl, la réaction d'hydrolyse enzymatique est effectuée dans une solution à pH contrôlé en présence ou non d'un co-solvant organique. La valeur du pH de la solution est telle que l'activité de l'enzyme ne soit pas affectée par cette valeur, en particulier cette valeur est comprise entre 6 et 8.
Tampon ; Selon encore un autre mode de réalisation avantageux de ce procédé suivant le schéma Bl, pour la préparation de l'intermédiaire du composé de formule (IV), la réaction d'hydrolyse enzymatique est réalisée à un pH contrôlé par l'emploi d'une solution tampon telle qu'une solution aqueuse à base de phosphate, de carbonate ou de sulfate d'une valeur de pH comprise entre 6 et 8. Plus généralement, la valeur du pH de la solution tampon est telle qu'elle n'affecte pas l'activité de l'enzyme utilisée. En particulier, la solution tampon est à base de phosphate ayant une valeur de pH égale à 7,2.
Contrôle pH :
Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention suivant le schéma Bl, le procédé est caractérisé en ce qu'un contrôle du maintien de la valeur du pH au cours du procédé est effectué, afin d'assurer le maintien de l'activité de l'enzyme et d'éviter une hydrolyse significative de la deuxième fonction ester, par l'ajout d'une solution aqueuse d'une base forte telle qu'un hydroxyde ou un alcoolate de métal alcalin. La normalité de la solution de la base forte est telle qu'elle permet une régulation satisfaisante de la valeur du pH permettant le maintien de l'activité de l'enzyme. Préférentiellement, le contrôle du pH est effectué par l'ajout d'une solution de soude, plus particulièrement une solution aqueuse de soude.
Température :
Selon un mode de réalisation avantageux de ce procédé selon l'invention suivant le schéma Bl, celui-ci est caractérisé en ce que la réaction d'hydrolyse enzymatique est effectuée à une température comprise entre 100C et 7O0C, préférentiellement à une température de environ 45°C.
Concentration :
Selon encore un mode de réalisation avantageux de l'invention suivant le schéma Bl, la concentration initiale du produit de départ est comprise entre 1 kg/1 et 50 g/1, préférentiellement entre 500 g/1 et 50 g/1, très préférentiellement la concentration initiale est d'environ 400 g/1. Plus généralement la concentration initiale du produit de départ est avantageusement à la valeur sensiblement maximale permettant à la fois la solubilité du produit dans le solvant sélectionné et une non détérioration de l'activité de l'enzyme.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention suivant le schéma Bl, le rapport quantité d'enzyme utilisé et quantité de substrat en valeur poids/poids (le rapport E/S), est compris entre 1/10 000 et 20/100, préférentiellement entre 1/1000 et 5/100.
Selon encore un autre mode de réalisation de l'invention, la concentration d'enzyme peut être comprise entre 0,001 g/1 et 100_g/l préférentiellement entre 1 g/1 et de 10 g/1.
Durée :
Selon une variante de réalisation particulière, la durée d'incubation de l'enzyme est comprise entre 10 minutes et 4 jours, préférentiellement elle est comprise entre 0,5 et 24 h.
Solvant/co-solvant ;
Selon encore une autre variante de réalisation particulière, le co- solvant organique éventuellement utilisé, seul ou en mélange, peut être à titre d'exemple mais non limitatif un sulfoxyde comme le dimethylsulfoxyde (DMSO), un nitrile comme l'acétonitrile, un alcool comme l'éthanol, le tertio-butanol, l'isopropanol (IPA), un amide comme le dimethylformamide (DMF), un éther comme l'éther éthylique, un hydrocarbure comme l'hexane, un aromatique comme le toluène, préférentiellement le co-solvant est l'acétonitrile. La concentration du co-solvant peut être comprise entre 0,1% et 30%.
Dénomination enzyme/hydrolyse : A titre d'exemple mais non limitatif, on peut utiliser dans le cadre de l'invention une enzyme choisie parmi une lipase, une lipase obtenue à partir d'un Aspergillus (Aspergilus niger, Aspergillus melleus , Aspergillus usuamii), d'un Rhizopus (Rhizopus oryzae, Rhizopus niveus, Rhizopus sp, Rhizopus javenicus, Rhizopus delegar, Rhizopus delemar), d'un Pénicillium (Pénicillium roquefortii, Pénicillium cambertii, Pénicillium cyclopium), d'un Mucor (Mucor miehei lyophilisé ou supporté (chirazyme L9), Mucor javanicus, Mucor javenicus), d'un Candida (Candida antartica, Candida antartica type A lyophilisé ou supporté (chirazyme L5), Candida antartica type B lyophilisé ou supporté (chirazyme L2), Candida cylindraceae, Candida lypolytica, Candida rugosa), d'un Pseudomonas (Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas stutzeri, Pseudomonas species), d'un Alkaligenes (Alcaligenes sp.), d'un Humicola (Humicola lanuginosa, Humicola sp. Lipase), d'un geotrichum (Geotrichum candidum), d'un pancréas (Hog pancréas, porcine pancréas), d'un Achromobacter (Achromobacter sp.), d'un Thermomyces (Thermomyces lanuginose), d'un Burkholderia (Burkholderia cepacia).
Parmi les autres lipases, on peut également citer à titre indicatif mais non limitatif une Lipase F14, une Lipase FlO, une Lipase F12, une Lipase Al, une Lipase F7, une Lipase F13, une Lipase F8, une Lipase F2, une Lipase F3, une Amano 6, une Lipase AP15, une Lipase F, une Amano 50, une Lipase G, une Lipase F4, une Lipase F6, une Lipase Bl, une Lipase PS-Dl, une Lipase PS-C2, une Lipase 1, une Lipase 1, une Lipase 2, une une Euroform Lipase 4, une Lipase 4, une Lipase 6, une Lipase 7, une Lipase 10, une Lipase 11, une Lipase 12, une Lipase 13, une Lipase 14, une Lipase 15, une Lipase 18, une Lipase 20, une Lipase PGE, une Ap-6, une Lipolase.
A titre d'exemple mais non limitatif, on peut encore utiliser dans le cadre de l'invention une enzyme choisie parmi une estérase, l'estérase pig liver (PLE), l'estérase ferulic acid, l'estérase paroxetine, l'estérase candida rugosa.
A titre d'exemple mais non limitatif, on peut encore utiliser dans le cadre de l'invention une enzyme choisie parmi une protéase, une enzyme obtenue à partir d'un mélanges de Streptomyces (Streptomyces griseus, Streptomyces serine), de Subtilisin (Subtilisin carlsberg), d'un Bacillus (Bacillus sp., Bacillus lantus, Bacillus stearothermophilus), d'un Carica (Carica papaya).
A titre d'exemple mais non limitatif, on peut encore selon une autre variante de réalisation utiliser une enzyme choisie parmi une chirazyme, la Chirazyme L-8, la Chirazyme L-2, la Chirazyme L-2, la Chirazyme L-5, la Chirazyme L-IO, la Chirazyme El.
A titre d'exemple mais non limitatif, on peut encore selon une autre variante de réalisation utiliser une enzyme choisie parmi une autre enzyme, la Deamizyme 50000, la Pancreatin , le Depol (Depol 222P, Depol 454P, Depol 39, Depol 112L, Depol 4OL, Depol 165L, Depol 239P, Depol 260P, Depol 333P, Depol 276P, Depol 39P), le Promod (Promod 215P, Promod 31L, Promod 192P, Promod 144P, Promod 194P), le Combizyme (Combizyme 261P, Combizyme 274P, Combizyme 108, Combizyme 23, Combizyme 209), le Flavopro (Flavorpro 192P, Flavorpro 373P, Flavorpro 373P(X)), le Macerδ (Macerδ O, Macerδ R, Macerδ W, Macerδ FJ), la Pectinase (Pectinase 62L, Pectinase 444L), le Lipomod 29P, la Peptidase 433P, la Lipoxygenase L5δ3P, la Cellulase 13L, l'Aminoacylase, le Laccase L603P, la Lactase L017P, l'Hemicellulase 344P, le TP599P, le SP39δ, le Viscozyme L, le Shearzyme 500L, l'Ultrazyme AFP- L, le Peelzyme 1, l'Ultraflo L, l'Ultraflo L CδO9, le SP525, la Resinase A, la Validase TR.
Ces enzymes sont disponibles commercialement auprès des sociétés telles que Sygma, Amano, Europa, Biocatalysts, Boehringer, Novo-nordisk, Biotal, Enzymatix, Fluka, Genecore, Novozymes etc..
A titre d'exemple mais non limitatif, on peut encore utiliser selon encore une autre variante de réalisation une enzyme commerciale et testée dans le procédé de l'invention, le Candida cylindracea immobilisé (Sigma), le Candida antartica B immobilisé ou le Novozyme 435 (Novozymes), le Mucor miehei immobilisé (Fluka), le Pseudomonas cepacia immobilisé ou le PSDl (Amano), le Pseudomonas menodicina ou le Lumafast (Genecore), le Humicola languinosa ou le Lipolase, l'Aspergillus niger ou I'AP6 (Amano), le Pénicillium camenbertîi ou la Lipse G (Amano), le Wheat germ (Fluka), le Rhizopus niveus. Une fois éliminée lors du traitement de la réaction, l'enzyme peut à nouveau être réutilisée dans le procédé de l'invention. Plus généralement le nombre de cycle(s) d'utilisation de l'enzyme peut être entre 1 et 5, préférentiel lement entre 1 et 3.
Le composé de formule (IV) est isolé selon les procédés connus de l'homme du métier.
Le composé de formule (IV) est utilisé dans une réaction d'amidation pour l'obtention du composé de formule (II) selon un procédé classique connu de l'homme du métier.
Un exemple de procédé de synthèse du composé de formule (II), à partir du composé de formule (IV) est donné dans la littérature suivante : Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanism and Structure, 2001, 5eme édition, chapitre 10, paragraphe 10-58, page 510 des auteurs Michael B. Smith and Jerry March. Comme l'homme de l'art pourra le constater à partir de la lecture de ce document de la littérature, ce procédé consiste essentiellement à convertir une fonction ester en une fonction amide en présence d'ammoniaque.
Le procédé de l'invention selon les schémas A ou B, caractérisé par une réaction de réarrangement d'Hoffmann, comprend la mise en contact du composé de formule (II) et d'un réactif connu de la littérature de formule (V), dans un solvant approprié pour l'obtention du composé de formule (I) d'isomérie trans, selon le schéma C.
Schéma C
Figure imgf000013_0001
isomère trans isomère trans Parmi les composés de formule (V) connus de la littérature on cite ceux décrit dans le livre « Comprehensive Organic Transformations », 1999, 2lème édition, de l'auteur Richard C. LAROCK, éditer par John Wiley & Sons, à la page 867-868.
5 Selon un mode de réalisation avantageux du procédé suivant le schéma C, le composé de formule (V) est choisi parmi un dérivé d'un iodoaryle ou un iodohétéroaryle, comme par exemple le iodobenzene diacetate (PIDA), le iodobenzene di(trifluoroacetate) (PIFA), le iodobenzene di(tert-butylcarboxylate), le iodobenzene di(iso- o butylcarboxylate),le l-acetoxy-lH-lλ3-benzo[d][l,2]iodoxol-3-one, le 1- hydroxy-lH-lλ3-benzo[d][l,2]iodoxol-3-one, le l,3-diaœtoxy-l,3-dihydro- Iλ3,3λ3-benzo[d][l,3,2]diiodoxole, le 3-(diacetoxyiodo)pyridine, le 3- iodopyridine di(trifluoroacetate), le l-phenyl-lλ3-[l,2,7]iodadioxepane- 3,6-dione, le Dess-Martin Periodinane, préférentiellement le composé de 5 formule (V) est le iodobenzene diacetate (PIDA), suivant le schéma Cl.
Schéma C1
Figure imgf000014_0001
isomère traπs isomère trans isomère trans
Selon un autre mode de réalisation avantageux du procédé décrit 0 par le schéma Cl, celui-ci est conduit dans un solvant organique utilisé seul ou mélange et en présence d'eau, tel que les alcools, un solvant halogène, un acide organique (acide acétique, acide formique, acide méthanesulfonique), un aromatique, une cétone, un formamide, un éther, un nitrile (acetonitrile), un ester (acétate d'éthyle), préférentiellement le 5 procédé est conduit dans un acide organique tel que l'acide acétique, l'acide formique, l'acide méthanesulfonique, et encore de préférence dans une solution aqueuse d'acide acétique.
Selon encore un mode de réalisation avantageux du procédé décrit par le schéma Cl, celui-ci est effectué à une température comprise entre 00C et 100 0C, préférentiellement à une température comprise entre 30 et 35°C.
Comme l'homme de l'art le comprend aisément à partir de la description qui précède et à partir des exemples suivants, dans l'un quelconque des modes de réalisation ou variante de réalisation précitée, le procédé de synthèse selon l'invention permet avantageusement de partir d'un composé intermédiaire de synthèse de départ de formule (III) dans certains peuvent être commercialement disponibles, soit l'ester dialkyle, en particulier diméthyle ou diéthyle, de l'acide trans-1,4- cyclohexanedicarboxylique, soit encore le diacide trans-1,4- cyclohexanedicarboxylique qui pourra alors être transformé en diester correspondant ; et d'obtenir le composé de formule (I) sous forme de monoester alkyle, en particulier méthyle ou éthyle, de l'acide trans-4- amino-cyclohexanecarboxylique de formule (I). Ainsi, lors ce que l'on souhaite obtenir un ester particulier différent de celui qui est obtenu par la réaction à partir d'un diester, ou éventuellement d'un diacide, de départ de formule (III) commercialement disponible, l'homme de l'art peut constater que l'invention permet aisément de préparer un tel ester particulier en soumettant dans ce cas le composé de formule (I) obtenu à une réaction de transestérification selon un procédé connu de l'homme du métier.
Ainsi, selon une variante de réalisation particulière, la réaction de transestérification est effectuée dans de l'alcool en présence d'un acide minéral ou organique. Selon une autre variante de réalisations particulières, la réaction de transestérification est effectuée dans de l'éthanol en présence d'acide chlorhydrique.
Le produit de formule (I) obtenu est éventuellement isolé sous la forme de base libre ou sous une forme salifiée selon un procédé connu de l'homme du métier.
D'autres buts, caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront clairement à la lumière de la description explicative qui va suivre donnant plusieurs exemples de réalisation de l'invention donnés simplement à titre d'illustration et qui ne sauraient en aucune façon limiter la portée de l'invention. Dans les exemples, les pourcentages sont donnés en poids, la température est la température ambiante ou est donnée en degrés Celsius, la pression est la pression atmosphérique, sauf indication contraire.
D'autre part, chaque exemple fait partie intégrante de l'invention et toute caractéristique qui apparaît être nouvelle par rapport à un état de la technique quelconque fait partie intégrante de l'invention et est revendiquée en tant que telle dans sa généralité comme moyen général et dans sa fonction.
EXEMPLES DE L'INVENTION
Préparation du trans-4-faminocarbonyDcyclohexane-l-carboxylate de méthyle de formule CII) .
(H)
Figure imgf000016_0001
isomère trans
Exemple 1 - Aminolyse enzymatique de l'acide trans-cyclohexane- 1,4-dicarboxylique, diméthyle ester (« Diester »).
Enzyme : Novozyme 435 lipase Acetonitrile et carbonate d'ammonium
Dans une fiole en verre de 4 ml, la réaction est effectuée avec les quantités suivantes :
Diester 100 mg (0,5 mmol), carbonate d'ammonium 50 mg (1,04 mmol d'ammoniac), Novozyme 435 lipase 200 mg dans l'acetonitrile (4 ml).
Le milieu réactionnel est chauffé à une température de 400C et sous une agitation de 280rpm pendant 70 h.
On filtre l'enzyme. On sépare la phase organique. On extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont combinées et lavées avec de l'eau saturée en NaCI. On récupère Ia phase organique qui est séchée, filtrée et concentrée.
On obtient 0,0463 mg d'un produit brut de formule (II), avec un rendement de 50%.
Exemple 2 - Aminolyse enzymatique de l'acide trans-cyclohexane- 1,4-dicarboxylique, diméthyle ester (« Diester »).
Enzyme : Novozyme 435 lipase
Acetonitrile et chlorure d'ammonium /triethylamine Dans une fiole en verre de 4ml, la réaction est effectuée avec les quantités suivantes:
Diester 100 mg (0,5 mmol), chlorure d'ammonium 53 mg (1 mmol d'ammoniac), triethylamine 100 mg (1 mmol).
Novozyme 435 lipase 200 mg dans l 'acetonitrile (4 ml). Le milieu réactionnel est chauffé à une température de 4O0C et sous une agitation de 280rpm pendant 70 h.
On filtre l'enzyme. On sépare la phase organique. On extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont combinées et lavées avec de l'eau saturée en NaCI. On récupère la phase organique qui est séchée, filtrée et concentrée.
On obtient 0,0740 mg d'un produit brut de formule (II) avec un rendement de 80 %.
Exemple 3 - Aminolyse enzymatique de l'acide trans-cyclohexane-
1,4-dicarboxylique, diméthyle ester (« Diester »). Enzyme : Novozyme 435 lipase Fe/t-amyl alcool et carbonate d'ammonium Dans une fiole en verre de 4 ml, la réaction est effectuée avec les quantités suivantes:
Diester 100 mg (0,5 mmol), carbonate d'ammonium 50 mg (1,04 mmol d'ammoniac), Novozyme 435 lipase 200 mg dans le te/t-amyl alcool (4 ml).
Le milieu réactionnel est chauffé à une température de 4O0C et sous une agitation de 280rpm pendant 70 h. On filtre l'enzyme. On sépare la phase organique. On extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont combinées et lavées avec de l'eau saturée en NaCI.
On récupère la phase organique qui est séchée, filtrée et concentrée.
On obtient 0,0370 mg d'un produit brut de formule (II) avec un rendement de 40 %.
Exemple 4 - Aminolyse enzymatique de l'acide trans-cyclohexane-
1,4-dicarboxylique, diméthyle ester (« Diester »). Enzyme : Novozyme 435 lipase Tert-amyl alcool et chlorure d'ammonium/triethylamine
Dans une fiole en verre de 4ml, la réaction est effectuée avec les quantités suivantes:
Diester 100 mg (0,5 mmol), chlorure d'ammonium 53 mg (1 mmol d'ammoniac), triethylamine 100 mg (1 mmol), Novozyme 435 lipase 200 mg dans le ήs/t-amyl alcool (4 ml). Le milieu réactionnel est chauffé à une température de 4O0C et sous une agitation de 280 rpm pendant 70 h.
On filtre l'enzyme. On sépare la phase organique. On extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont combinées et lavées avec de l'eau saturée en NaCI. On récupère la phase organique qui est séchée, filtrée et concentrée.
On obtient 0,0277 mg d'un produit brut de formule (II) avec un rendement de 30%. Exemple 5 : Préparation de l'acétate trans-4-aminocyclohexane-l- carboxylate de méthyle. Réarrangement d'Hoffmann.
(i)
Figure imgf000019_0001
isomère trans
Dans un ballon, 55 g (0,297 mol) du trans-4-
(aminocarbonyl)cyclohexane-l-carboxylate de méthyle, tel que préparé à l'un quelconque des exemples 1 à 4, sont chargés sur 200 ml d'acide acétique à 80%. On additionne par portion 110 g (0,342 mol) de PIDA en 30 secondes à la température 30-350C.
Le milieu est agité à 300C pendant 18h.
Le milieu est dilué par 400ml d'eau. On écarte le iodobenzène qui décante puis on lave la phase aqueuse au toluène.
La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est concentrée à sec à l'évaporateur rotatif.
On obtient 51,62 g du produit avec un rendement de 80 %.
Exemple 6 : Préparation du chlorohydrate trans-4-amino- cyclohexane-1-carboxylate d'éthyle. Trans-estérification : Ethanol/HCI.
Le même procédé effectué dans l'exemple 5 est mis en œuvre.
(D
Figure imgf000019_0002
isomère trans
Dans un ballon, 55 g (0,297 mol) du trans-4-
(aminocarbonyl)cyclohexane-l-carboxylate de méthyle sont chargés sur 200 ml d'acide acétique à 80%. On additionne par portion 110 g (0,342 mol) de PIDA en 30 secondes à la température 30-350C. Le milieu est agité à 300C pendant 18h.
Le milieu est dilué par 400ml d'eau. On écarte le iodobenzène qui décante puis on lave la phase aqueuse au toluène.
La phase aqueuse est concentrée à sec à l'évaporateur rotatif. Le concentrât est repris dans 250 ml d'éthanol puis 51 g d'HCI gaz
(4,71 mol) sont chargés sur la solution. Le tout est chauffé au reflux pendant lh30. Après ajout de 100 ml d'éthanol on distille partiellement.
On clarifie à chaud.
Le produit cristallise du milieu et on filtre. On obtient 26 g de produit trans amino-éthyl-ester de formule (I) ci-dessus que l'on sèche à 45°C sous vide.
Rendement : 45 %.
Par le même type de réaction de transestérification, on peut préparer tous les monos esters de formule (I) dans laquelle R peut représenter un alkyl en Cl - C30, un aryl en C6-C30, est un aralkyl en C7- C30.
Exemple 7 - Hydrolyse enzymatique de l'acide trans-cyclohexane-1,4- dicarboxylique, diméthyle ester. Enzyme : Novozyme 435 lipase
Préparation du trans-4-(hydroxycarboxy1cvclohexane-l-carboxylate de méthyle
(IV)
Figure imgf000020_0001
isomère trans
Dans un tetracol de 1 litre, on charge :
- 41,8 g (0,209 mole) d'acide trans-cyclohexane-l,4-dicarboxylique, diméthyle ester.
- 37 g (0,44 mole) d'hydrogénocarbonate de sodium (NaHCOs). - 420 ml d'eau de ville.
- 0,42 g (0,01 equiv. g/g )de Novozyme 435.
La suspension est portée à 31-33 0C et maintenue à cette température pendant 21 heures. Le pH du milieu est de 8,5.
On filtre le milieu pour éliminer l'enzyme, on rince avec 20 ml d'eau de ville et on recharge le filtrat dans un tetracol de 1 litre. On ajoute 8 ml de toluène.
A la température ambiante, on acidifie le milieu jusqu'à une valeur de pH de 1,8 par addition de 40 ml d'une solution de HCI à 36 % (0,467 mole).
Le milieu est maintenu à RT sous agitation pendant 1 heure. On filtre et on lave le produit par deux fois avec 40 ml d'eau de ville. Le solide blanc est séché sous vide à 55 0C jusqu'à poids constant.
On obtient 34 g de composé de formule (IV). Rendement 87,6 %.
Exemple 8 - Amidation du composé de formule (IV).
Préparation du trans-4-faminocarbonyOcyclohexane-l-carboxylate de méthyle composé de formule CID à partir du composé de formule QVI selon un procédé connu de la littérature.
(H)
Figure imgf000021_0001
isomère trans
Dans un tetracol de 250 ml, on charge :
- 18,4 g (0,099 mole) d'acide trans-cyclohexane-l,4-dicarboxylique, monométhyle ester.
- 100 ml d'acétate d'éthyle (CH3CO2Et). - 1,8 ml de DMF. On chauffe la suspension à 65°C puis on additionne 8,6 ml (0,116 mole) de chlorure de thionyle (SOCb) sur une durée de 20 min.
Le milieu est maintenu à 65°C pendant 1 h.
Le milieu réactionnel est concentré sous vide jusqu'à l'apparition d'un solide.
On coule ce dernier sur un mélange de 45 ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 31% (0,73 mole) et 50 ml d'eau de ville.
Le milieu est maintenu 10 min à 10 0C puis il est filtré.
Le solide est lavé par deux fois avec de l'eau de ville (50 ml puis 30 ml).
Le solide blanc obtenu est séché sous vide à 55°C jusqu'à poids constant.
On obtient 13,7 g de composé de formule (II). Rendement 75,3 %.
Exemple 9 -
Préparation du trans-4-famino)cyclohexane-l-carboxylate de méthyle par réarranqement d'Hoffmann
Dans un tetracol de 100 ml, on charge :
- 5 g (0,0187 mole) de PIDA. - 12 ml d'acétate d'éthyle (CH3CO2Et). - 17 ml d'eau. - 1,2 ml d'acide formique à 95-97%.
Le milieu est chauffé à une température de 30-33 0C. On ajoute 3 g (0,016 mole) du composé trans-4-(aminocarbonyl)cyclohexane-l- carboxylate de méthyle. L'addition est effectuée par fraction sur une durée de 45 min, Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à une température de 30-33 0C pendant 5 heures puis une nuit à température ambiante.
Après décantation, la phase aqueuse est lavée avec 10 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est diluée avec 10 ml d'eau de ville. On ajoute 15 ml d'acétate d'éthyle et on ajuste le pH à la valeur de 8,2 par addition de 4 ml de soude à 30% puis à la valeur de 11 par addition de 0,5 ml de soude et 6,5 g de carbonate de potassium (K2CO3).
On ajuste le pH de la phase aqueuse à la valeur de 11 avec 15 ml d'acétate d'éthyle et 4 ml de soude à 30%.
La phase aqueuse est plusieurs fois extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 fois 15 ml et une fois 10 ml).
Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sous vide.
Le solide est repris dans l'acétate d'éthyle, les sels sont éliminés par clarification.
On concentre à sec sous vide.
On obtient 2,3 g de produit. Rendement 93 %.

Claims

Revendications
1. Procédé de synthèse du composé ester de l'acide trans-4-amino- cyclohexanecarboxylique de formule (I), sous la forme d'un sel ou non
Formule ( I )
Figure imgf000024_0001
NHL
trans
dans laquelle R représente un groupement alkyle, aryle, alkylaryle ; à partir d'un composé de formule (II) par une réaction de réarrangement d'Hoffmann et optionnellement une transestérification selon le schéma A ci-dessous :
Schema A
(H) 1- réarrangement d'Hoffmann (D
2- transestérification
Figure imgf000024_0003
Figure imgf000024_0002
isomère trans isomère trans
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la forme salifiée est représentée par un sel communément connu pour faciliter la précipitation d'une aminé primaire, avantageusement par un sel pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable, par exemple choisi parmi un chlorohydrate, un bromohydrate, un acétate, un sulfate, un tosylate.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le composé de formule (II) est préparé par une réaction d'aminolyse enzymatique comprenant la mise en contact d'un composé de formule (III) avec une enzyme et une source d'ammoniac, dans un solvant approprié, pour l'obtention du monoamide- ester de formule (II) d'isomérie trans, conformément au schéma Al ci-dessous.
Schéma A1
(III) (II)
Figure imgf000025_0001
isomère trans isomère trans
4. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le composé de formule (II) est préparé par une réaction d'hydrolyse enzymatique,suivie d'une réaction d'amidation selon le schéma B ci- dessous :
Schéma B
(IV) (il)
Figure imgf000025_0002
isomère trans isomère trans
5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le composé de formule (III) est l'ester dialkyle, en particulier diméthyle ou diéthyle, de l'acide trans-l,4-cyclohexanedicarboxylique, et le composé de formule (I) est le monoester alkyle, en particulier méthyle ou éthyle, de l'acide trans-4-amino-cyclohexanecarboxylique de formule (D-
6. Procédé selon l'une des revendications 3 à 5, caractérisé en ce que l'enzyme utilisée est une lipase.
7. Procédé selon l'une des revendications 3 à 5, caractérisé en ce que l'enzyme utilisée est le Candida Antartica.
8. Procédé selon l'une des revendications 3, 5 à 7, caractérisé en ce que la source d'ammoniac est choisie parmi le groupe consistant d'une source d'ammoniac que l'on fait buller dans le milieu, d'une solution organique saturée en ammoniac, d' un ammonium quaternaire et d'une aminé tertiaire respectivement représentés par le composé (H4N)Z(Y) avec Y représentant un atome d'halogène, un acétate, un formate, un sulfate, un oxalate, un carbonate, z est égal à un nombre entier choisi parmi 1 et 2, et le composé (RO3N avec R' représentant un C1-5 alkyle linéaire ou ramifié.
9. Procédé selon l'une des revendications 3, 5 à 8, caractérisé en ce que la source d'ammoniac est le chlorure d'ammonium, utilisé avantageusement en présence de triéthylamine.
10. Procédé selon l'une des revendications 3, 5 à 8, caractérisé en ce que le nombre d'équivalent en mole d'ammoniac par rapport au composé de formule (III) est compris entre 1,1 et 2,5 préférentiellement est égale à environ 2.
11. Procédé selon la revendication 4, 5, caractérisé par une réaction d'hydrolyse enzymatique comprenant la mise en contact du composé de formule (III) avec une enzyme dans un solvant approprié, pour l'obtention du monoacide-alkyle ester de formule (IV) d'isomérie trans, selon le schéma Bl. Schéma B1
Figure imgf000027_0001
isomère trans isomère trans
12. Procédé selon l'une des revendications 4, 5 et 11, caractérisé en ce qu'on utilise comme enzyme pour réaliser cette hydrolyse enzymatique sélective, une enzyme choisie parmi le groupe consistant d'une lipase, d'une estérase, d'une protéase, d'une chîrazyme, et d'une pancréatine.
13. Procédé selon l'une des revendications 3 à 12, caractérisé en ce que l'enzyme utilisée est choisie parmi le groupe consistant d'une forme solide, d'une forme en solution, d'une forme en suspension, et d'une forme immobilisée sur un support inerte.
14. Procédé selon l'une des revendications 4, 5, 11 à 13, caractérisé en ce que l'enzyme est utilisée soit directement sous la forme commercialisée soit après une purification.
15. Procédé selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisé par une réaction de réarrangement d'Hoffmann comprenant la mise en contact du composé de formule (II) et d'un réactif de formule (V), dans un solvant approprié pour l'obtention du composé de formule (I) d'isomérie trans, selon le schéma C. Schéma C
(II) (D réarrangement d'Hoffman
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
isomère trans isomère trans
16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que le composé de formule (V) est choisi parmi le groupe consistant d'un dérivé d'un iodoaryle ou un iodohétéroaryle, comme par exemple le iodobenzene diacetate (PIDA), le iodobenzene di(trifluoroaœtate) (PIFA), le iodobenzene di(tert-butylcarboxylate), le iodobenzene di(iso- butylcarboxylate),le l-acetoxy-lH-lλ3-benzo[d][l,2]iodoxol-3-one, le 1- hydroxy-lH-lλ3-benzo[d][l,2]iodoxol-3-one, le l,3-diacetoxy-l,3-dihydro- Iλ3,3λ3-benzo[d][l,3,2]diiodoxole, le 3-(diacetoxyiodo)pyridine, le 3- iodopyridine di(trifluoroacetate), le l-phenyl-lλ3-[l,2,7]iodadioxepane- 3,6-dione, le Dess-Martin Periodinane.
17. Procédé selon les revendications X1 12 et 13 caractérisé en ce que le composé de formule (V) est préférentiellement le iodobenzene diacetate (PIDA).
18. Procédé selon les revendications 1, 12 à 14 caractérisé en ce que le réarrangement d'Hoffmann est conduit dans un solvant organique utilisé seul ou mélange et en présence d'eau, tel que les alcools, un solvant halogène, un acide organique, un aromatique, une cétone, un formamide, un éther, un nitrile, un ester.
19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que le solvant est préférentiellement un acide organique, tel que l'acide acétique, l'acide formique, l'acide méthanesulfonique, et encore de préférence une solution aqueuse d'acide acétique.
20. Procédé selon l'une des revendications 1 à 19, caractérisé en ce que la réaction de transestériflcation est effectuée dans de l'alcool en présence d'un acide minéral ou organique.
21. Procédé selon l'une des revendications 1 à 20 caractérisé en ce que la réaction de transestériflcation est effectuée dans de l'éthanol en présence d'acide chlorhydrique.
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