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WO2007126020A1 - Ｎｍｄａ受容体チャネルブロック作用を示す化合物及びそれを用いた薬剤 - Google Patents

Ｎｍｄａ受容体チャネルブロック作用を示す化合物及びそれを用いた薬剤 Download PDF

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WO2007126020A1
WO2007126020A1 PCT/JP2007/059108 JP2007059108W WO2007126020A1 WO 2007126020 A1 WO2007126020 A1 WO 2007126020A1 JP 2007059108 W JP2007059108 W JP 2007059108W WO 2007126020 A1 WO2007126020 A1 WO 2007126020A1
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WO
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compound
nmda receptor
chemical
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Kazuei Igarashi
Hiromitsu Takayama
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Chiba University NUC
Original Assignee
Chiba University NUC
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Definitions

  • the present invention relates to a compound exhibiting NMDA receptor channel block action and a drug using the same.
  • Cerebrovascular disorders such as cerebral infarction and cerebral hemorrhage, and diseases that strongly affect higher brain functions such as Alzheimer's disease have a poor prognosis, and caregivers can only reduce the quality of life (QOL) of the elderly It also encourages mental stress.
  • QOL quality of life
  • N-methyl-D-aspartate (hereinafter referred to as "NMDA"), a kind of receptor for glutamate, which is a neuronal excitatory transmitter, is responsible for Ca 2+ to -euron. It is known that the transport is strongly involved in memory formation and worsening of symptoms during cerebral ischemia.
  • Non-Patent Document 1 Pharm. Exp. Ther., 309: 884-893
  • an object of the present invention is to provide a novel compound exhibiting an NMDA receptor channel blocking action and a drug containing the compound.
  • the drug used for the treatment or prevention of a disease caused by excessive excitement of the NMDA receptor is a compound that exhibits NMDA receptor channel block action represented by the following formula (1). Or its salt or those hydrates are included.
  • B ring fused to ring A and ring C is quinone, benzene, pyrrole, pyridine, 1,4-dihydropyridine, azepine, 4,5 dihydroazepine or 1,4 thiazine.
  • R to R may be the same or different.
  • the drug according to this means contains a compound or a salt thereof, or a hydrate thereof, which exhibits the NMDA receptor channel blocking action represented by the following formula (2). Is preferred.
  • the drug according to this means contains a compound or a salt thereof, or a hydrate thereof, which exhibits the NMDA receptor channel blocking action represented by the following formula (3). Is preferred.
  • the drug according to this means is a compound or a salt thereof or a hydrate thereof showing an NMDA receptor channel blocking action represented by the following formula (4): It is preferable to contain.
  • the drug according to this means is a compound or a salt thereof, or a hydrate thereof, which exhibits the NMDA receptor channel blocking action represented by the following formula (2). It is preferable to contain.
  • diseases caused by excessive stimulation of NMDA receptors include cerebrovascular disorder, cerebral infarction, intracerebral hemorrhage, Alzheimer's disease, It is preferably a central neurodegenerative disease, traumatic brain injury, traumatic spinal cord injury or demyelinating disease, or a sequelae associated therewith.
  • a compound according to another means of the present invention is represented by the following formula (1).
  • B ring fused to ring A and ring C is quinone, benzene, pyrrole, pyridine, 1,4-dihydropyridine, azepine, 4,5 dihydroazepine or 1,4 thiazine.
  • R to R may be the same or different.
  • the compound is preferably represented by the following formula (2), although it is not limited!
  • the compound is preferably represented by the following formula (3), although not limited thereto.
  • the compound is represented by the following formula (4), although it is not limited!
  • the compound is preferably represented by the following formula (5), although it is not limited!
  • the present invention can provide a novel compound exhibiting NMDA receptor channel blocking action, a drug containing this compound, and a screening method using this compound.
  • One embodiment of the present invention is a compound that exhibits an NMDA receptor channel blocking action and is represented by the following formula (1).
  • the B ring condensed to the A ring and the C ring is quinone, benzene, pyrrole, pyridine, 1,4-dihydropyridine, azepine, 4,5 dihydroazepine or 1,4 thiazine.
  • R to R are respectively formyl, acyl, hydrogen, alkyl, alkoxy, halogen
  • R to R may be the same or different.
  • polyamine means a compound having two or more amino groups in the molecule.
  • Polyamine structure refers to a structure having two or more amino groups, and is not limited to polyresin structure, but includes polyresin structure such as putrescine, cadaverine, supermidine, 1,3-diaminopropane, cardine, homospermidine, 3 —Aminopropyl strength Daverine, norspermine, homospermine, thermospermine, strength dodopentamine and the like, and a more preferred polyamine structure is homospermine. However, it is necessary from the viewpoint of this NMDA channel blocking action that it is a “polyamine structure containing 3 or more amino groups excluding the amino group of the carboxamide group”. The polyamine structure is not limited to! /, But homospermine is preferred.
  • the compound represented by the above formula (1) is not limited as long as it can be obtained, but can be synthesized using a conventional method, as will be apparent from Examples described later.
  • another embodiment of the present invention is a pharmaceutical agent comprising as an active ingredient the compound having the NMDA receptor channel blocking action shown in (1) above or a salt thereof or a hydrate thereof. .
  • the above drugs include pharmaceutically acceptable ordinary carriers, binders, stabilizers, excipients, diluents, pH buffers.
  • Various compounding ingredients for preparations such as agents, disintegrants, solubilizers, solubilizers, isotonic agents can be passed on.
  • an appropriate dose corresponding to the patient's sex, weight and symptoms can be administered orally or parenterally. .
  • a compound exhibiting a novel NMDA receptor channel blocking action and a drug containing this compound can be provided.
  • Production Example 1 Synthesis of anthraquinone homospermine (AQ444)
  • the reaction solution was purified by applying it directly to an amino-silica gel column (methanol Z-cloform form mixture), and the 1% methanol Z-cloform form eluate was concentrated under reduced pressure to give DBA444 derivative (60. lmg, yield 76%). was gotten. Moreover, the raw material tetraamine derivative used in excess was recovered.
  • the 1 H-NMR ⁇ vector data, 13 C-NMR ⁇ vector data, and FAB-MS data of this DBA444 derivative are shown below.
  • DDBA444 (68.8 mg, yield 63%). It was.
  • the structural formula (5), UV spectrum, 1 H-NMR spectrum data, 13 C-NMR spectrum data, and FAB-MS data of the obtained DDBA444 are shown below.
  • Example 1 Investigation of channel block action and voltage dependence of AQ44 4 on NMDA receptor expressed in Xenopus laevis oocytes
  • NMDA receptor subtype 1 (NR1) and subtype 2 (NR2A) cRNA were injected into eggs at a ratio of 1: 5 (0. Ing NRl and 0.5 ng NR2A) and cultured in a thermostatic bath for several days. As a result, the NMDA receptor was expressed on the egg membrane. The presence or absence of expression was confirmed by the bipolar potential fixation method. Using a glass capillary filled with 3M potassium salt solution as an electrode, changes in membrane potential were measured by inserting an electrode into an egg immersed in a reflux solution.
  • FIG. 1 (A) shows the measurement with the membrane potential fixed at ⁇ 70 mV.
  • the bar shown in the figure represents the timing when glycine, glutamic acid (Gly + Glu) and AQ444 are added.
  • the horizontal axis represents time
  • the vertical axis represents current.
  • the channel blocking action of AQ444 when the egg membrane potential is continuously changed from 150 mV to +10 mV shows potential dependence. It could be confirmed. Normally, the membrane potential of the cells was about -70 mV, so it was confirmed that AQ444 acts on cells with resting membrane potential and shows the channel blocking effect of NMDA receptor.
  • Example 2 Examination of reactivity of AQ444 to each NMDA receptor subtype
  • cRNA to be injected into an egg was converted into NR1ZNR2A (0.lng NR 1 and 0.5 ng NR2A), NR1ZNR2B (0. 20 ng NR2C) or NRlZNR2D (4 ng NR1 and 20 ng NR2D), and the reactivity of AQ444 to each receptor was examined.
  • AQ444 was added to the refluxing solution so that the final concentration was 0.1-30 M. The results are shown in Fig. 2.
  • AQ444 showed channel blocking action selectively by NR1 / NR2A, NR1 / NR2B and NR1 / NR2D.
  • a mutant in which the amino acid residue of the NMDA receptor was substituted was prepared by site-directed mutagenesis, and the mutant NMDA receptor was expressed in eggs according to the method of Example 1, and the channel blocking action of AQ444 was examined.
  • the results are shown in Fig. 3.
  • N R1 a mutant in which the 616th asparagine was replaced with glutamine (N616Q, abbreviated below) and N616R showed a marked decrease in channel blocking effect.
  • N616Q glutamine
  • NR 2B! / Especially N615Q and N616Q! /, Showed a decrease in channel blocking effect.
  • Example 4 Channel blocking action of force rubazol spermine on NMDA receptor expressed in Xenopus oocytes
  • DBA444 and DDBA444 containing a azepine ring and a 4,5-dihydroazepine ring inhibited NMDA receptor activity in a voltage-dependent manner.
  • IC of both compounds at -70mV is 0 respectively
  • FIG. 1 (A) is a waveform showing the results of suppression of AQ444-induced current through the NMDA receptor expressed in Xenopus laevis oocytes.
  • FIG. 1 (B) is a graph showing the potential dependence of AQ444 on the channel blocking action.
  • FIG. 2 is a graph showing the channel block action of AQ444 for each subtype of NMDA receptor.
  • Figure 3 shows the channel blocking effect of AQ444 on various NMDA receptor mutants. It is a graph which shows.
  • FIG. 4 shows a structural model near the putative NMDA receptor channel pore and amino acid residues involved in the channel blocking action of AQ444.

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Abstract

【課題】新規なＮＭＤＡ受容体チャネルブロック作用を示す化合物、この化合物を含む薬剤を提供すること。 【解決手段】下記式（１）で示されるＮＭＤＡ受容体チャネルブロック作用を示す化合物若しくはその塩又はそれらの水和物を含む、ＮＭＤＡ受容体の過剰興奮が原因である疾患の治療又は予防に用いる薬剤とする。

Description

明 細 書
NMDA受容体チャネルブロック作用を示す化合物及ぴそれを用いた薬 剤
技術分野
[0001] 本発明は、 NMDA受容体チャネルプロック作用を示すィ匕合物に及びそれを用い た薬剤に関する。
背景技術
[0002] 脳梗塞'脳出血等の脳血管障害、アルツハイマー病などの高次脳機能に強く影響 する疾患は予後不良であり、高齢者の QOL (Quality of Life)の低下を招くだけ でなぐ介護者の心的ストレスをも助長する。現在までにいくつかの脳機能改善薬が 開発 '市販されているが、いずれも十分な治療効果が得られておらず、より効果的な 新規脳機能改善薬'脳機能保護薬の開発が急務である。
[0003] ところで、神経の興奮性伝達物質であるグルタミン酸の受容体の一種である N—メ チルー D—ァスパラギン酸（以下、「NMDA」という。；)受容体は、 Ca2+を-ユーロン に輸送することで記憶の形成や脳虚血時の症状悪化に強く関与して ヽることが知ら れている。
[0004] 本発明者等は、既に下記非特許文献 1にお ヽて、アフリカッメガエルの卵母細胞に NMDA受容体を発現させ、複数のポリアミン誘導体につ!/、て誘導体を作用させた際 に起こる電位変ィ匕を記録した結果、アントラキノン骨格を有するポリアミン誘導体で有 意なチャネルブロック作用を観察したことを報告してレヽる（下記非特許文献 1参照)。 非特許文献 1 : Pharm. Exp. Ther.、 309 :884-893
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] しかしながら、上記非特許文献 1に記載の技術であっても、チャネルブロック作用の 強さにお!/、て改善の余地が残る。
[0006] そこで本発明は、新規な NMDA受容体チャネルブロック作用を示す化合物、この 化合物を含む薬剤を提供することを目的とする。
ϋ替え ¾紙 mm 課題を解決するための手段
即ち、本発明の一手段に係る NMDA受容体の過剰興奮が原因である疾患の治療 又は予防に用いる薬剤は、下記式（1)で示される NMDA受容体チャネルブロック作 用を示すィ匕合物若しくはその塩又はそれらの水和物を含むものである。
[化 1]
Figure imgf000004_0001
(A環と C環に縮合する B環はキノン、ベンゼン、ピロール、ピリジン、 1, 4ージヒドロピ リジン、ァゼピン、 4, 5 ジヒドロアゼピン又は 1, 4 チアジンである。 R〜Rはそれ
1 5 ぞれホルミル、ァシル基、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ基
、ァリール基又はカルボキサミド基であり、 R又は Rの少なくとも一方はカルボキサミ
1 2
ド基のアミノ基を除きアミノ基を 3個以上含むポリアミン構造を有するカルボキサミド基 である。 R〜Rは同じであってもよく異なっていてもよい。 )
1 5
また、限定されるわけではないが、本手段に係る薬剤は、下記式（2)で示される N MDA受容体チャネルブロック作用を示すィ匕合物若しくはその塩又はそれらの水和 物を含むことが好ましい。
[化 2]
Figure imgf000004_0002
また、限定されるわけではないが、本手段に係る薬剤は、下記式（3)で示される N MDA受容体チャネルブロック作用を示すィ匕合物若しくはその塩又はそれらの水和 物を含むことが好ましい。
Figure imgf000005_0001
[0010] また、限定されるわけではないが、本手段に係る薬剤は、下記式 (4)で示される N MDA受容体チャネルブロック作用を示すィ匕合物若しくはその塩又はそれらの水和 物を含むことが好ましい。
[化 4]
Figure imgf000005_0002
[0011] また、限定されるわけではないが、本手段に係る薬剤は、下記式（2)で示される N MDA受容体チャネルブロック作用を示すィ匕合物若しくはその塩又はそれらの水和 物を含むことが好ましい。
[化 5]
Figure imgf000005_0003
[0012] なお、上記各手段にぉ 、て、限定されるわけではな!/、が NMDA受容体の過剰興 奮が原因である疾患は、脳血管障害、脳梗塞、脳内出血、アルツハイマー病、中枢 神経変性疾患、外傷性脳損傷、外傷性脊髄損傷若しくは脱髄疾患、又はこれらに付 随する後遺症であることが好まし 、。
[0013] また、本発明の他の一手段に係る化合物は、下記式（1)で示されるものである。
[化 6]
Figure imgf000006_0001
(A環と C環に縮合する B環はキノン、ベンゼン、ピロール、ピリジン、 1, 4ージヒドロピ リジン、ァゼピン、 4, 5 ジヒドロアゼピン又は 1, 4 チアジンである。 R〜Rはそれ
1 5 ぞれホルミル、ァシル基、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ基
、ァリール基又はカルボキサミド基であり、 R又は Rの少なくとも一方はカルボキサミ
1 2
ド基のアミノ基を除きアミノ基を 3個以上含むポリアミン構造を有するカルボキサミド基 である。 R〜Rは同じであってもよく異なっていてもよい。 )
1 5
また、本手段において、限定されるわけではないが、化合物は下記式（2)で示され るものであることが好まし!/、。
[化 7]
Figure imgf000006_0002
また、本手段において、限定されるわけではないが、化合物は下記式（3)で示され るものであることが好まし!/、。
[化 8]
Figure imgf000006_0003
また、本手段において、限定されるわけではないが、化合物は下記式 (4)で示され るものであることが好まし!/、。
[化 9]
Figure imgf000007_0001
また、本手段において、限定されるわけではないが、化合物は下記式（5)で示され るものであることが好まし!/、。
[化 10]
Figure imgf000007_0002
発明の効果
[0018] 以上本発明により、新規な NMDA受容体チャネルブロック作用を示す化合物、こ の化合物を含む薬剤、この化合物を用いたスクリーニング方法を提供することができ る。
発明を実施するための最良の形態
[0019] (実施形態）
本発明の一実施形態は、 NMDA受容体チャネルブロック作用を示すィ匕合物であり 、下記式（1)で示される。
[化 11]
Figure imgf000007_0003
なお、上記式（1)中、 A環と C環に縮合する B環はキノン、ベンゼン、ピロール、ピリ ジン、 1, 4ージヒドロピリジン、ァゼピン、 4, 5 ジヒドロアゼピン又は 1, 4 チアジン である。 R〜Rはそれぞれホルミル、ァシル基、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲ
1 5
ン、ヒドロキシ、アミノ基、ァリール基又はカルボキサミド基であり、 R又は Rの少なくと も一方はカルボキサミド基のアミノ基を除きアミノ基を 3個以上含むポリアミン構造を有 するカルボキサミド基である。 R〜Rは同じであってもよく異なっていてもよい。
1 5
[0021] 即ち本発明者らは、新規な NMDA受容体チャネルブロック作用を示す化合物に ついて鋭意検討を行っていたところ、ポリアミンが NMDA受容体の活性を阻害し、細 胞内へのカルシウムの流入を抑えることを確認し、更に詳細に検討し上記式（1)で示 される化合物を得るに至った。ここで「ポリアミン」とは、分子内にアミノ基を二つ以上 有する化合物を意味する。また「ポリアミン構造」とは、アミノ基を二つ以上有する構造 をいい、限定されるわけではないがポリアミン構造にはプトレスシン、カダベリン、スぺ ルミジン、 1, 3—ジァミノプロパン、カルジン、ホモスペルミジン、 3—ァミノプロピル力 ダベリン、ノルスペルミン、ホモスペルミン、テルモスペルミン、力ルドペンタミンなどが あり、より好ましいポリアミン構造としてはホモスペルミンである。ただし、「カルボキサミ ド基のアミノ基を除きアミノ基を 3個以上含むポリアミン構造」であることが本 NMDA チャネルブロック作用の観点から必要である。このポリアミン構造としては、限定される わけではな!/、がホモスペルミンが好適である。
[0022] なお上記式（1)に示される化合物は、入手することができる限り限定されるわけで はないが、後述の実施例により明らかな通り、常法を用いて合成することができる。
[0023] また、本発明の他の実施形態は、上記（1)で示される NMDA受容体チャネルプロ ック作用を示す化合物若しくはその塩又はそれらの水和物を有効成分として含む薬 剤である。
[0024] なお上記薬剤は、上記 NMDA受容体チャネルブロック作用を示すィ匕合物の他、 薬学的に許容しうる通常の担体、結合剤、安定化剤、賦形剤、希釈剤、 pH緩衝剤、 崩壊剤、可溶化剤、溶解補助剤、等張剤等の各種調剤用配合成分を転嫁すること ができる。またこの NMDA受容体チャネルブロック作用を示すィ匕合物を用いる予防 若しくは治療方法としては、患者の性別 ·体重 ·症状に見合った適切な投与量を経口 的又は非経口的に投与することができる。即ち通常用いられる投与形態、例えば粉 末、顆粒、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等の剤型で経口的に投与することができ 、又は例えば溶液、乳剤、懸濁液等の剤型にしたものを注射の型で非経口投与する ことができる他、スプレー剤の型で鼻腔内投与することもできる。 [0025] 以上により、新規な NMDA受容体チャネルブロック作用を示す化合物、この化合 物を含む薬剤を提供することができる。
実施例
[0026] ここで、上記実施形態の一に係る化合物の作用について、実施例を挙げてさらに 具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
[0027] 製造例 1：アントラキノンホモスペルミン (AQ444)の合成
アントラキノン 2 カルボ-ルクロリド（300mg)の無水塩化メチレン溶液（10mL) に無水トリェチルァミン（0. 46mL)、パラ-トロフエノール（238mg)をカ卩え、室温に てアルゴン気流下 3時間撹拌した。反応液を 1規定水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、 クロ口ホルム、 5%メタノール Zクロ口ホルム混液で抽出した。得られた有機層を飽和 食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、析出した固体を吸引 濾取すると、アントラキノン 2 -トロフエ-ルエステル（270mg、収率 65%)の黄白 色固体が得られた。なおこの黄白色固体の1 H— NMR、 13C— NMRそれぞれのスぺ タトルのデータ及び EI— MSのデータを下記に示す。
[0028] 'H-NMR (500MHz, CDC1 )
3
δ 9. 13 (1Η, d, J= l. 5Hz) , 8. 59 (1Η, dd, J = 7. 9, 1. 5Hz) , 8. 50 (1Η, d , J = 7. 9Hz) , 8. 40-8. 36 (4Η, overlapped) , 7. 88 (2Η, m) , 7. 50 (2Η, m
) ο
[0029] 13C—NMR(125MHz、 CDC1 )
3
δ 182. 3, 182. 1, 162. 8, 155. 2, 145. 7, 136. 9, 135. 1, 134. 72, 134 . 66, 133. 8, 133. 5, 133. 3, 129. 3, 128. 0, 127. 60, 127. 56, 125. 4, 1 22. 5。
[0030] EI -MS
m/z (%) 373 (M+, 1) , 235 (100)。
[0031] 次に、 5, 10 ビス（2 二トロベンゼンスルホ -ル） 5, 10 ジァザ一 1, 14—テト ラデカンジァミン（36mg)の無水クロ口ホルム溶液（2. 5mL)にアントラキノン 2—パ ラ-トロフエ-ルエステル（l lmg)の無水クロ口ホルム溶液（2. 5mL)をカ卩え、ァルゴ ン気流下室温にて 4時間、 50度にて 1時間撹拌した。反応液をそのままァミノシリカゲ ルカラム (メタノール Zクロ口ホルム混液）に付して精製し、 2%メタノール Zクロ口ホル ム溶出液を減圧下濃縮すると、 AQ444誘導体（15mg、収率 60%)が得られた。また 、過剰に用いた原料のテトラアミン誘導体を回収した。なおこの AQ44誘導体の1 H— NMRスペクトルのデータ、 13C— NMRスペクトルのデータ及び FAB— MSのデータ を下記に示す。
[0032] XH - NMR (400MHz, CDC1 )
3
δ 8. 59 (1H, d, J= l. 7Hz) , 8. 33 (1H, d, J = 8. 1Hz) , 8. 31 (2H, m) , 8. 25 (1H, d, J = 8. 1, 1. 7Hz) , 7. 99 (2H, m) , 7. 83 (2H, m) , 7. 72— 7. 60 ( 6H, overlapped) , 3. 51 (2H, m) , 3. 33— 3. 22 (8H, overlapped) , 2. 64 (2 H, dd, J = 7. 0, 7. 0Hz) , 1. 72- 1. 44 (10H, overlapped) , 1. 35 (2H, m)。
[0033] 13C - NMR ( 150MHz、 CDC1 )
3
δ 182. 6, 182. 0, 165. 9, 148. 0, 139. 8, 135. 1, 134. 5, 134. 4, 133. 62, 133. 56, 133. 5, 133. 4, 133. 3, 133. 1, 131. 8, 131. 7, 130. 72, 13 0. 68, 127. 9, 127. 5, 125. 3, 124. 2, 47. 6, 47. 5, 47. 4, 46. 9, 45. 4, 41. 7, 39. 7, 30. 6, 26. 6, 26. 0, 25. 6, 25. 4, 25. 1。
[0034] FAB -MS (NBA)
m/z 835 (MH+)。
[0035] そして、上記で得た AQ444誘導体 (48mg)の無水 DMF溶液 ( 1. OmL)に炭酸力 ルシゥム（24mg)とチオフェノール（7 L)をカ卩え、アルゴン気流下室温にて 13時間 撹拌した。反応液をそのままァミノシリカゲルカラム (メタノール Zクロ口ホルム混液）に 付して精製し、 5%、 10%、 20%メタノール Zクロ口ホルム溶出液を減圧下濃縮し、 A Q444 (19mg、収率 70%)を得た。なお、この得られた AQ444の構造式（2)、 UVス ベクトル、 H— NMRスペクトルのデータ、 13C— NMRスペクトルのデータ、 FAB— MSのデータを下記に示しておく。
[化 12]
Figure imgf000011_0001
[0036] UV (MeOH)
λ 326. 0, 256. 5, 210. 0 nm。
max
[0037] 'H-NMR (500MHz, CDC1 )
3
δ 8. 60 (1H, br-d, J= l. 5Hz) , 8. 38 (1H, d, J=8. 1Hz) , 8. 37— 8. 30 ( 4H, overlapped) , 7. 83 (2H, m) , 3. 52 (1H, br-ddd, J = 5. 9, 5. 9, 5. 9H z) , 2. 72 (2H, dd, J = 6. 5, 6. 5Hz) , 2. 67 (1H, dd, J = 6. 6, 6. 6Hz) , 2. 65 - 2. 60 (3H, overlapped) , 2. 56— 2. 50 (4H, overlapped) , 1. 78 (2H, br— quin, J = 6. 3Hz) , 1. 67 (2H, br-quin, J = 6. 3Hz) , 1. 64— 1. 40 (8H, ove rlapped)。
[0038] 13C—NMR(125MHz、 CDC1 )
3
δ 182. 6, 182. 5, 165. 7, 140. 2, 134. 9, 134. 42, 134. 35, 133. 4133 . 3, 127. 8, 127. 4, 127. 3, 125. 1, 51. 9, 49. 8, 49. 7, 49. 6, 49. 1, 42 . 1, 40. 3, 36. 3, 31. 5, 27. 9, 27. 8, 27. 7, 27. 4。
[0039] FAB - MS (NBA + NaCl)
m/z 465 (MH+)。
[0040] 製造例 2：カルバゾールスペルミンの合成
力ルバゾール N カルボ-ルクロリド（300mg)の無水塩化メチレン溶液（10mL) に無水トリェチルァミン（546 L)、パラ-トロフエノール（272mg)をカ卩え、室温にて アルゴン気流下 3. 5時間撹拌した。反応液を 1規定水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、 クロ口ホルム、 5%メタノール Zクロ口ホルム混液で抽出した。得られた有機層を飽和 食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮すると、力ルバゾール N パラ-トロフエ-ルエステル (401mg、収率 92%)の黄白色固体が得られた。なお この得られた黄白色固体の NMR ^ベクトルのデータを下記に示す。
[0041] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ 8. 39 (2H, d— like, J= 10. 1Hz) , 8. 32 (2H, d— like, J = 7. 5Hz) , 8. 03 (2H, br-d, J = 7. 5Hz) , 7. 57 (2H, d— like, J= 10. 1Hz) , 7. 52 (2H, ddd, J = 7. 5, 7. 5, 1. 2Hz) , 7. 45 (2H, ddd, J = 7. 5, 7. 5, 1. 2Hz)。
[0042] 次に、スペルミン（40mg)の無水クロ口ホルム溶液（6. 5mL)に力ルバゾール N— パラ-トロフエ-ルエステル（30mg)の無水クロ口ホルム溶液（6. 5mL)を加え、アル ゴン気流下室温にて 3. 5時間撹拌した。反応液をそのままァミノシリカゲルカラム (メ タノール Zクロ口ホルム混液）に付して精製し、 5%メタノール Zクロ口ホルム溶出液を 減圧下濃縮すると、カルバゾールスペルミン（25mg、収率 70%)が得られた。なおこ の得られたカルバゾールスペルミンの構造式（3)、 H— NMRスペクトル、 13C— NM Rスペクトルのデータ、 FAB— MSのデータを下記に示す。
[化 13]
Figure imgf000012_0001
[0043] H—NMR (500MHz、 CDC1 )
3
δ 8. 08 (2Η, d, J = 7. 8Hz) , 8. 02 (2H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 45 (2H, ddd, J = 7. 8, 7. 8, 0. 9Hz) , 7. 31 (2H, ddd, J = 7. 8, 7. 8, 0. 9Hz) , 3. 69 (2H, b r-dd, J= 10. 4, 5. 8Hz) , 2. 83 (2H, br— dd, J = 5. 6, 5. 6Hz) , 2. 69 (2H, dd, J = 6. 9, 6. 9Hz) , 2. 52 (4H, overlapped) , 2. 35 (2H, br— dd, J = 6. 7, 6. 7Hz) , 1. 84 (2H, br-quin, J = 6. 0Hz) , 1. 54 (2H, quin, J = 6. 7Hz) , 1 . 28- 1. 19 (4H, m)。
[0044] 13C— NMR(125MHzゝ CDC1 )
3
δ 152. 8, 138. 3, 126. 6, 124. 8, 121. 8, 119. 9, 113. 8, 49. 8, 49. 7, 49. 3, 47. 7, 41. 6, 40. 5, 33. 6, 28. 1, 27. 6, 27. 5。
[0045] FAB -MS (NBA)
m/z 396 (MH+)。
[0046] 製造例 3：ジベンゾァゼピンホモスペルミン（DBA444)の合成 5, 10 ビス（2 -トロベンゼンスルホ -ル）—5, 10 ジァザ— 1, 14—テトラデカ ンジァミン（115mg)の無水塩化メチレン溶液（6. 5mL)に市販の 5H ジベンゾ [b, f]ァゼピン 5 カルボ-ルクロリド（24. 5mg)の無水塩化メチレン溶液（1. 5mL) を加え、アルゴン気流下室温にて 2時間撹拌した。反応液をそのままァミノシリカゲル カラム (メタノール Zクロ口ホルム混液）に付して精製し、 1%メタノール Zクロ口ホルム 溶出液を減圧下濃縮すると、 DBA444誘導体 (60. lmg、収率 76%)が得られた。 また、過剰に用いた原料のテトラアミン誘導体を回収した。なおこの DBA444誘導体 の1 H— NMR ^ベクトルのデータ、 13C— NMR ^ベクトルのデータ及び FAB— MS のデータを下記に示す。
[0047] ¾ - NMR (400MHz, CDC1 )
3
δ 7. 98- 7. 94 (2Η, m) , 7. 70— 7. 63 (4H, overlapped) , 7. 61— 7. 57 (2 H, m) , 7. 45- 7. 40 (4H, overlapped) , 7. 40— 7. 30 (4H, overlapped) , 6. 92 (2H, s) , 4. 35 (1H, br— dd, J = 5. 8, 5. 8Hz) , 3. 26— 3. 22 (6H, overla pped) , 3. 19 (2H, dd, J = 7. 6, 7. 6Hz) , 3. 09 (2H, br— ddd, J = 6. 5, 6. 5、 6. 5Hz) , 2. 65 (2H, dd, J = 7. 0, 7. 0Hz) , 1. 58— 1. 31 (12H, overlapped)
[0048] 13C—NMR(100MHz、 CDC1 )
3
δ 156. 3, 147. 96, 147. 94, 140. 0, 135. 2, 133. 4, 133. 3, 131. 70, 1 31. 65, 130. 60, 130. 55, 130. 4, 129. 6, 129. 4, 129. 1, 127. 6, 124. 1 , 124. 0, 47. 3, 47. 0, 46. 8, 46. 7, 41. 6, 39. 7, 30. 5, 27. 3, 25. 6, 25 . 3, 25. 0。
[0049] FAB -MS (NBA)
m/z 820 (MH+)。
[0050] そして、上記で得た DBA444誘導体（183. 5mg)の無水 DMF溶液（4. 5mL)に 炭酸カルシウム（92. 9mg)とチォフエノール（55. 2 /z L)を加え、アルゴン気流下室 温にて 2. 5時間撹拌した。反応液をそのままァミノシリカゲルカラム (メタノール Zクロ 口ホルム混液）に付して精製し、 5%メタノール Zクロ口ホルム溶出液を減圧下濃縮し 、 DBA444 (62. 4mg、収率 62%)を得た。なお、この得られ DBA444の構造式（4) 、 UVスペクトル、 H— NMR ^ベクトルのデータ、 C NMR ^ベクトルのデータ、 F AB— MSのデータを下記に示しておく。
[化 14]
Figure imgf000014_0001
[0051] UV (MeOH)
λ 285. 5, 247. 5 (sh) , 213. 5 nm。
max
[0052] XH - NMR (400MHz, CDC1 )
3
δ 7. 46 - 7. 40 (4H, overlapped) , 7. 38— 7. 30 (4H, overlapped) , 6. 91 ( 2H, s) , 4. 46 ( 1H, br— dd, J = 5. 7, 5. 7Hz) , 3. 13 (2H, br— ddd, J = 6. 3, 6. 3, 6. 3Hz) , 2. 70 (2H, dd, J = 6. 7, 6. 7Hz) , 2. 63— 2. 59 (2H, overlap ped) , 2. 57 - 2. 53 (2H, overlapped) , 1. 56— 1. 46 (8H, overlapped) , 1. 4 3 - 1. 37 (4H, overlapped)。
[0053] 13C— NMR ( 100MHz、 CDC1 )
3
δ 156. 3, 140. 1 , 135. 3, 130. 4, 129. 6, 129. 3, 129. 2, 127. 5, 49. 7 4, 49. 72, 49. 6, 49. 3, 42. 0, 40. 4, 31. 5, 27. 94, 27. 85, 27. 84, 27. 4, 27. 1。
[0054] FAB - MS (NBA)
m/z 450 (MH+)。
[0055] 製造例 4：ジヒドロジベンゾァゼピンホモスペルミン（DDBA444)の合成
5, 10 ビス（2 二トロベンゼンスルホ -ル）—5, 10 ジァザ— 1 , 14—テトラデカ ンジァミン（396. Omg)の無水塩化メチレン溶液（22. OmL)に市販の 10, 11—ジヒ ドロージべンゾ [b, f]ァゼピン 5 カルボ-ルクロリド（84. 9mg)の無水塩化メチレ ン溶液 (8. OmL)を加え、アルゴン気流下室温にて 19時間撹拌した。反応液をその ままアミノシリカゲルカラム (メタノール/クロ口ホルム混液）に付して精製し、 1 %メタノ ール Zクロ口ホルム溶出液を減圧下濃縮すると、 DDBA444誘導体（257. 5mg、収 率 95%)が得られた。また、過剰に用いた原料のテトラアミン誘導体を回収した。なお この DDBA444誘導体の1 H— NMR ^ベクトルのデータ、 13C— NMR ^ベクトルの データ及び FAB— MSのデータを下記に示す。
[0056] XH - NMR (400MHz, CDC1 )
3
δ 7. 98- 7. 95 (2Η, m) , 7. 70— 7. 64 (4H, overlapped) , 7. 61— 7. 56 (2 H, m) , 7. 36- 7. 33 (2H, m) , 7. 22— 7. 20 (6H, overlapped) , 4. 60 (1H, b r-dd, J = 6. 0, 6. 0Hz) , 3. 26— 3. 15 (10H, overlapped) , 2. 65 (2H, dd, J =6. 8, 6. 8Hz) , 1. 58- 1. 33 (16H, overlapped)。
[0057] 13C— NMR(100MHz、 CDC1 )
3
δ 156. 4, 147. 9, 140. 5, 137. 2, 133. 4, 133. 3, 131. 69, 131. 64, 13 0. 6, 130. 5, 130. 3, 128. 9, 127. 8, 127. 0, 124. 1, 124. 0, 47. 3, 47. 0, 46. 8, 46. 7, 41. 5, 39. 9, 30. 7, 30. 5, 27. 4, 25. 5, 25. 4, 25. 0。
[0058] FAB -MS (NBA)
m/z 822 (MH+)。
[0059] そして、上記で得た DDBA444誘導体（200. Omg)の無水 DMF溶液（4. 5mL) に炭酸セシウム（237. 8mg)とチォフエノール（59. 9 /z L)を加え、アルゴン気流下 室温にて 3時間撹拌した。反応液をそのままァミノシリカゲルカラム (メタノール Zクロ 口ホルム混液）に付して精製し、その 5%メタノール Zクロ口ホルム溶出液を減圧下濃 縮した。その残渣をアルミナカラム（エタノール Zクロ口ホルム Z濃アンモニア水 = 5 Z95Z1混液）に付して精製し、その溶出液を減圧下濃縮し、 DDBA444 (68. 8m g、収率 63%)を得た。なお、この得られ DDBA444の構造式（5)、 UVスペクトル、 1 H— NMRスペクトルのデータ、 13C— NMRスペクトルのデータ、 FAB— MSのデー タを下記に示しておく。
Figure imgf000015_0001
[0060] UV (MeOH)
λ 239. 5 (sh) , 203. 0 nm0
max
[0061] 'H -NMR (400MHz, CDC1 )
3
δ 7. 38 - 7. 36 (2H, m) , 7. 23— 7. 20 (6H, overlapped) , 4. 69 ( 1H, br— dd, J = 5. 4, 5. 4Hz) , 3. 22 (2H, br— ddd, J = 6. 3, 6. 3, 6. 3Hz) , 2. 70 (2 H, dd, J = 6. 5, 6. 5Hz) , 2. 63— 2. 54 (8H, overlapped) , 1. 63— 1. 56 (4H , overlapped) , 1. 53— 1. 43 ( 12H, overlapped)。
[0062] 13C—NMR ( 150MHz、CDCl )
3
δ 156. 5, 140. 7, 137. 3, 130. 4, 129. 1 , 127. 8, 127. 1 , 49. 90, 49. 8 7, 42. 2, 40. 7, 31. 6, 30. 9, 28. 2, 28. 0, 27. 5, 27. 3。
[0063] FAB - MS (NBA)
m/z 452 (MH+)。
[0064] 実施例 1：アフリカッメガエル卵母細胞に発現させた NMDA受容体に対する AQ44 4のチャネルブロック作用及び電位依存性の検討
NMDA受容体の cDNAクローンを基に cRNAを作製し、アフリカッメガエル卵母細 胞に注入した。 NMDA受容体のサブタイプ 1 (NR1)及びサブタイプ 2 (NR2A)の c RNAを 1 : 5 (0. Ing NRl及び 0. 5ng NR2A)の比率で卵に注入し、数日間恒温 槽にて培養することで卵の膜上に NMDA受容体を発現させた。発現の有無は 2極 電位固定法により確認した。 3M塩ィ匕カリウム溶液で満たしたガラスキヤピラリーを電 極として用い、還流液に浸した卵に電極を刺すことで膜電位の変化を測定した。還 流液は lOOmM塩化ナトリウム、 2mM塩化カリウム、 1. 8mM塩化バリウム、 10mM HEPES、 pH7. 5の組成のものを使用した。 10 μ Μグリシン及び 10 μ Μグルタミン 酸存在下における NMDA受容体を介する電流を基準（control)とし、 AQ444のチ ャネルブロック作用を検討した。この結果を図 1に示す。なお図 1 (A)は、膜電位を— 70mVに固定した条件で測定し、図に示すバーはグリシン及びグルタミン酸 (Gly+ Glu)並びに AQ444を添カ卩したタイミングを表す。なお図 1 (A)中、横軸方向は時間 を、縦軸方向は電流値を示す。
[0065] この結果、図 1 (A)〖こ示されるように、 AQ444の NR1ZNR2Aに対するチャネルブ ロック作用における 50%阻害濃度 (IC )は 0. 47 μ Μであった。この値は脳機能改
50
善薬として市販されているメマンチン (IC 0· 95 Μ)に比べ約 2倍強いチャネル
50
ブロック作用を示して 、ることが確認できた。
[0066] なお、図 1 (Β)に示されるように、卵の膜電位を 150mVから + 10mVまで連続的 に変化させた際の AQ444のチャネルブロック作用は電位依存性を示して 、ることが 確認できた。通常、細胞の膜電位は— 70mV程度であることから、 AQ444は静止膜 電位の細胞に作用し、 NMDA受容体のチャネルブロック作用を示すことが確認でき た。
[0067] 実施例 2： NMDA受容体の各サブタイプに対する AQ444の反応性の検討
実施例 1に示した方法により、卵に注入する cRNAを NR1ZNR2A (0. lng NR 1及び 0. 5ng NR2A)、 NR1ZNR2B (0. lng NR1及び 0. 5ng NR2B)、NR 1/NR2C (4ng NR1及び 20ng NR2C)もしくは NRlZNR2D (4ng NR1及び 20ng NR2D)とし、各々の受容体に対する AQ444の反応性を検討した。 AQ444 は最終濃度が 0. 1〜30 Mとなるように還流液に添カ卩した。その結果を図 2に示す 。 AQ444は NR1/NR2A、 NR1/NR2B及び NR1/NR2Dにより選択的にチヤ ネルブロック作用を示した。また各受容体に対するチャネルブロック作用の強さは NR 1 /NR2A = NR 1 /NR2B = NR 1 /NR2D > > NR 1 /NR2Cの順であつた。
[0068] 実施例 3： NMDA受容体アミノ酸置換変異体に対する AQ444のチャネルブロック作 用の検討
部位特異的変異導入法により、 NMDA受容体のアミノ酸残基を置換した変異体を 作製し、実施例 1の方法に従い、変異 NMDA受容体を卵に発現させ、 AQ444のチ ャネルブロック作用について検討した。その結果を図 3に示す。図 3で示すとおり、 N R1では 616番目のァスパラギンをグルタミンに置換させた変異体 (N616Q、以下略 記で示す)及び N616Rで著しいチャネルブロック作用の低下が見られた。また、 NR 2Bにお!/、ては、 N615Q及び N616Qで著し!/、チャネルブロック作用の低下が見ら れた。これらの残基は!、ずれも NMDA受容体 M2領域のチャネル孔の大きさを決定 すると考えられる部位に位置し、 AQ444のチャネルブロック作用に強く関与している ことが示された。他に関連する NMDA受容体上のアミノ酸残基をモデルと共に図 4 に示しておく。
[0069] 実施例 4：アフリカッメガエル卵母細胞に発現させた NMDA受容体に対する力ルバ ゾールスペルミンのチャネルブロック作用
実施例 1と同じ方法で AQ444をカルバゾールスペルミンに変え、チャネルブロック 作用を確認した。この結果、 IC は 0. 15 Mであった。この値は、脳機能改善薬と
50
して市販されているメマンチン（Ic50 = 0. 95 μ Μ)に比べ約 6倍強いチャネルブロッ ク作用を示して 、ることを確認した。
[0070] ァゼピン環及び 4, 5—ジヒドロアゼピン環を含む DBA444及び DDBA444は電位依 存的に NMDA受容体活性を阻害した。両ィ匕合物の- 70mVにおける IC はそれぞれ 0
50
. 24及び 0. 072 Mで、メマンチンに比べ、それぞれ約 4倍及び 13倍の強いチヤネ ルブロック作用を示すことを確認した。また、 DBA444及び DDBA444の細胞毒性の IC はメマンチンの 147 μ Μと同程度の 132 Μと 133 Μであった。従って、メマン
50
チンに比べ少量で効果を発揮し、副作用が少ないことが予測された。
[0071] 以上により、新規な NMDA受容体チャネルブロック作用を示す化合物、この化合 物を含む薬剤を提供することができることを確認した。
産業上の利用可能性
[0072] 高齢ィ匕社会に伴い、脳血管障害、アルツハイマー病等の高次脳機能に障害を来た す疾患に罹患する人口は年々増加傾向にある。本発明により得られた化合物及びこ れを用いる薬剤は、脳機能保護薬として産業上の利用可能性がある。新規脳機能保 護薬が開発されると、患者は勿論、介護者の QOL (Quality of Life)の向上につ ながることは間違いなぐ高齢者医療に対する貢献度は計り知れない。
図面の簡単な説明
[0073] [図 1]図 1 (A)は、アフリカッメガエルの卵母細胞に発現させた NMDA受容体を介す る電流が AQ444の投与により抑制された結果を示す波形である。また、図 1 (B)は、 AQ444のチャネルブロック作用に対する電位依存性を示すグラフである。
[図 2]図 2は、 NMDA受容体の各サブタイプに対する AQ444のチャネルブロック作 用を示すグラフである。
[図 3]図 3は、 NMDA受容体の各種変異体に対する AQ444のチャネルブロック作用 を示すグラフである。
[図 4]図 4は推定される NMDA受容体のチャネル孔付近の構造モデル及び AQ444 のチャネルブロック作用に関わるアミノ酸残基を示したものである。

Claims

請求の範囲 下記式（1)で示される NMDA受容体チャネルブロック作用を示す化合物若しくは その塩又はそれらの水和物を含む、 NMDA受容体の過剰興奮が原因である疾患の 治療又は予防に用いる薬剤。
[化 1]
Figure imgf000020_0001
(A環と C環に縮合する B環はキノン、ベンゼン、ピロール、ピリジン、 1, 4ージヒドロピ リジン、ァゼピン、 4, 5 ジヒドロアゼピン又は 1, 4 チアジンである。 R〜Rはそれ
1 5 ぞれホルミル、ァシル基、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ基
、ァリール基又はカルボキサミド基であり、 R又は Rの少なくとも一方はカルボキサミ
1 2
ド基のアミノ基を除きアミノ基を 3個以上含むポリアミン構造を有するカルボキサミド基 である。 R〜Rは同じであってもよく異なっていてもよい。 )
1 5
下記式（2)で示される NMDA受容体チャネルブロック作用を示す化合物若しくは その塩又はそれらの水和物を含む、請求項 1記載の薬剤。
[化 2]
Figure imgf000020_0002
[3] 下記式（3)で示される NMDA受容体チャネルブロック作用を示すィ匕合物若しくは その塩又はそれらの水和物を含む、請求項 1記載の薬剤。
[化 3]
Figure imgf000021_0001
下記 (4)で示される NMDA受容体チャネルブロック作用を示すィ匕合物もしくはその 塩またはそれら水和物を含む、請求項 1記載の薬剤。
[化 4]
Figure imgf000021_0002
下記（5)で示される NMDA受容体チャネルブロック作用を示すィ匕合物もしくはその 塩またはそれら水和物を含む、請求項 1記載の薬剤。
[化 5]
Figure imgf000021_0003
[6] 前記 NMDA受容体の過剰興奮が原因である疾患は、脳血管障害、脳梗塞、脳内 出血、アルツハイマー病、中枢神経変性疾患、外傷性脳損傷、外傷性脊髄損傷若し くは脱髄疾患、又はこれらに付随する後遺症である請求項 1乃至 5のいずれか一項 に記載の薬剤。
[7] 下記式（1)で示される化合物。
[化 6]
Figure imgf000021_0004
(A環と C環に縮合する B環はキノン、ベンゼン、ピロール、ピリジン、 1, 4ージヒドロピ リジン、ァゼピン、 4, 5 ジヒドロアゼピン又は 1, 4 チアジンである。 R〜Rはそれ
1 5 ぞれホルミル、ァシル基、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ基
、ァリール基又はカルボキサミド基であり、 R又は Rの少なくとも一方はカルボキサミ
1 2
ド基のアミノ基を除きアミノ基を 3個以上含むポリアミン構造を有するカルボキサミド基 である。 R〜Rは同じであってもよく異なっていてもよい。 )
1 5
下記式（2)で示される請求項 7記載の化合物。
[化 7]
Figure imgf000022_0001
[9] 下記式（3)で示される請求項 7記載の化合物。
[化 8]
Figure imgf000022_0002
[10] 下記式 (4)で示される請求項 7記載の化合物。
[化 9]
Figure imgf000022_0003
[11] 下記式（5)で示される請求項 7記載の化合物。
[化 10]
Figure imgf000023_0001
80T6S0/.00Zdf/X3d
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