WO2007123126A1

WO2007123126A1 - 慢性心不全における運動耐容能低下の改善剤

Info

Publication number: WO2007123126A1
Application number: PCT/JP2007/058349
Authority: WO
Inventors: Kinya Otsu; Tetsuya Watanabe
Original assignee: Osaka University NUC; Osaka Industrial Promotion Organization
Current assignee: Osaka Industrial Promotion Organization; University of Osaka NUC
Priority date: 2006-04-17
Filing date: 2007-04-17
Publication date: 2007-11-01
Anticipated expiration: 2008-10-17
Also published as: JPWO2007123126A1

Abstract

　本発明は、ヘモグロビンのアロステリック調整剤（たとえば、エファプロキシラール）を有効成分とすることを特徴とする慢性心不全における運動耐容能低下の改善剤である。本発明の改善剤は、心機能に影響を与えることなく、慢性心不全における運動耐容能低下を改善して、慢性心不全患者のＱＯＬを向上させることができる。

Description

明細書

慢性心不全における運動耐容能低下の改善剤

技術分野

[0001] 本発明は慢性心不全における運動耐容能低下の改善剤に関する。

背景技術

[0002] 心不全 (heart failure)は、心機能の異常によって末消臓器組織の需要に応じた血液の供給ができなくなったり、臓器間で血液分布の不均衡が生じた結果生じる"臨床症候群"と定義され、各種器質的心疾患末期における共通の病態である。かかる心不全は、時間的経過から見ると、急性心筋梗塞のように急激に発症するもの (急性心不全)と長期間にわたって徐々に心筋の障害が進行し顕在化してくるもの (慢性心不全)とがある。

慢性心不全の治療に関しては 3つの目標があり、それは（1)症状の緩和、（2)延命、そして（3)クォリティー ·ォブ'ライフ（QOL)の向上である。慢性心不全の徴候で最も普遍的なのは運動耐容能の低下であり、運動耐容能が低下すると QOLが悪くなる。従来、「いかに長く生きる力」という量的なとらえ方が中心であつたが、近年、「精神的、身体的にいかに良く生きる力」という質的なとらえ方、すなわち QOLの概念に配慮した治療展開が重視されるようになってきた。また、心機能を向上する強心剤は予後を悪ィ匕することが明らかになり、新たな薬剤の開発が望まれている。

[0003] 一方、ヘモグロビン (Hb)は aグロブリンと j8グロブリン力なる四量体タンパク質であり、その酸素（O )に対する親和性は、肺におけるガス交換と末梢組織における酸

2

素輸送にとって極めて重要な意味を有して、る。

また、ヘモグロビンのァロステリック構造は酸素に対する親和性に関与しており、このァロステリック構造を調整する化合物が種々知られている。例えば、特許文献 1および 2には、ァロステリック調整に有用な化合物として、 2—[4ー [ (3, 5—ジメチルァ二リノカルボ-ル)メチル]フエノキシ ]—2—メチルプロピオン酸 (RSR13)を含む各種フエノキシプロピオン酸誘導体が記載されている。そして、これら文献には、このようなフエノキシプロピオン酸誘導体が抗虚血剤として、あるいは癌治療における X線照射の効果増強剤として、さらには血液交替品の製造及び血液貯蔵における抗脂肪血剤として価値があることが記載されて、る。

特許文献 1 :日本特許第 3023422号明細書

特許文献 2 :日本公表 2003— 529543号公報

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0004] 本発明の目的は、慢性心不全患者の QOLを向上させる薬剤、すなわち、慢性心不全における運動耐容能低下を改善する薬剤を提供することにある。特に、本発明の目的は、慢性心不全の患者の心機能に影響を与えることなぐ運動耐容能低下を改善する薬剤を提供することにある。

課題を解決するための手段

[0005] 本発明者らは、上記課題を解決すべく種々研究を重ねた結果、ヘモグロビンのァロステリック調整剤が、心機能に影響を与えることなぐ慢性心不全における運動耐容能低下を顕著に改善しうることを見出し、さらに検討して本発明を完成するに到った。

[0006] すなわち、本発明は、

[1] ヘモグロビンのァロステリック調整剤を有効成分とすることを特徴とする慢性心不全における運動耐容能低下の改善剤、

[2] ヘモグロビンのァロステリック調整剤力一般式

[化 1]

(上記式中、 Xおよび Ζの各々が CH、 ΝΗまたは Οであるとともに、 Xが CHのとき Ζ

2 2 が ΝΗまたは Οであり、 Xが ΝΗのとき Ζが CHまたは Οであり、 Xが Οのとき Ζが ΝΗま

2

たは CHであり、 R〜Rが互いに同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子ま

2 1 5

たは置換もしくは非置換の C アルキル基であり、 Rおよび Rが互いに同一または異なって、水素原子または C アルキル基である力、あるいは Rおよび Rが末端で

1-2 6 7 結合して C のアルキレン基を形成しており、 Rが水素原子または置換もしくは非置

4-6 8

換の C アルキル基である。 )

1-3

で示される化合物またはその薬理学的に許容しえる塩である前記 [ 1 ]に記載の改善剤、

[0007] [3] ヘモグロビンのァロステリック調整剤力一般式

[化 2]

(上記式中、記号は前記と同一の意味を有する。 )

[4] ヘモグロビンのァロステリック調整剤力一般式

[化 3]

(上記式中、 R 'および R 'は互いに同一または異なって、塩素原子またはメチル基

2 4

である。 )

[0009] [5] ヘモグロビンのァロステリック調整剤が 2— [4— [ (3, 5—ジメチルァ-リノカルボニル）一メチル]フエノキシ ]—2—メチルプロピオン酸またはその薬理学的に許容しえる塩である前記 [1]の改善剤、 [6] 運動耐容能の低下をきたして、る慢性心不全患者にヘモグロビンのァロステリック調整剤を投与して該患者の運動耐容能低下を改善する方法、および

[7] 慢性心不全における運動耐容能低下の改善剤を製造するための、へモグロビンのァロステリック調整剤の使用、

に関する。

図面の簡単な説明

[0010] 図 1は、慢性心不全マウスの運動能におよぼす RSR13の影響を示す。図 Aは投与薬物 (ィ匕合物 RSR13)の構造式を示す。図 Bは慢性心不全のな、マウスに薬物を投与したときの運動能 (走行距離)を示し、図 Cおよび図 Dは慢性心不全マウスに薬物を投与したときの運動能 (休憩時間と走行距離)を示す。

符号の説明

[0011] C :対照群

R:薬物投与群

発明を実施するための最良の形態

[0012] 本発明は慢性心不全における運動耐容能低下の改善剤であって、ヘモグロビンのァロステリック調整剤を有効成分とすることを特徴とする。

[0013] (有効成分）

本発明に使用されるヘモグロビンのァロステリック調整剤としては、既知のへモグロビンのァロステリック調整剤を使用することができる。そのようなァロステリック調整剤としては、特許第 3023422号明細書に記載されている一般式 [I]

[化 4]

(ただし、記号は前記と同一の意味を有する。 )

で示される化合物またはその薬理学的に許容しえる化合物が好適にあげられる。 [0014] 上記化合物 [I]のうち、 Xが NHであり、 Xが CHである一般式 [la]

2

[化 5]

(ただし、記号は前記と同一の意味を有する。 )

で示される化合物またはその薬理学的に許容しえる化合物が好適にあげられる。さらに、上記化合物 [la]のうち、 R、 Rおよび Rが水素原子であり、 Rおよび Rが

1 3 5 6 7 メチル基である一般式 [lb]：

[化 6]

2 4

である。 )

で示される化合物またはその薬理学的に許容しえる化合物が好適にあげられる。

[0016] 上記化合物 [lb]の具体例としては、たとえば 2— [4 [ (3, 5 ジメチルァ-リノ力ルポ-ル）—メチル]フエノキシ ]—2—メチルプロピオン酸 (RSR13、一般名： Efapro xiral)、 2— [4— [ (3, 5 ジクロロア-リノカルボ-ル）一メチル]フエノキシ ]—2—メチルプロピオン酸 (RSR4)、 2— [4— [ (3 クロ口 5—メチルァ-リノカルボ-ル）― メチル]フエノキシ ]ー2—メチルプロピォン酸[103086]、またはそれらの薬理学的に許容しえる塩 (たとえば、ナトリウム塩）があげられる。

これらのうち、とりわけ、 2—[4 [ (3, 5—ジメチルァ-リノカルボ-ル）ーメチル]フエノキシ]—2—メチルプロピオン酸 (RSR13、一般名： Efaproxiral)、またはその薬理学的に許容しえる塩 (たとえば、ナトリウム塩）が好ましい。 [0017] 上記化合物 [I]は、特許第 3023422号明細書ゃ特表 2003— 529543号公報に記載の方法によって合成することができる。

[0018] (慢性心不全における運動耐容能低下の改善作用の確認）

本発明で使用されるヘモグロビンのァロステリック調整剤が慢性心不全における運動耐容能低下の改善作用を有して、ることは、次の手法で確認することができた。まず、正常マウスを用いて、該マウスの運動能におよぼす薬物の影響を検討した。すなわち、薬物（例えば、 RSR13)を注射してから 30分後、水平面のトレッドミルで 1 5mZ分の速度で 30分間運動試験を始めた。その後、 30分毎に 5° ずつ勾配を上げていった。最初の 30分は、薬物非投与の正常マウス（対照マウス： C)は RSR13処置の正常マウス（処置マウス: R)と同様の距離を走行した力その後は、 RSR13処置マウスは対照マウスよりも長、距離を走行することができた（図 1B参照)。

[0019] 次に、慢性心不全モデルマウス（心筋梗塞マウス）の運動能におよぼす薬物（例えば、 RSR13)の影響を検討した。左冠状動脈を結紮してから 4週間後、心室拡張、心機能異常および肺水腫を示した、慢性心不全状態にある心筋梗塞マウスに、 RSR1 3または賦形剤を注射した (n=4Z群)。 RSR13処置群は、心拍数、血圧、および心臓サイズや心臓機能の心臓エコー検査パラメータに関して影響は全くな力つた。その後、走行速度を 12. 5mZ分にした以外は、 RSR処置正常マウスに対して行ったのと同様に、運動試験を行った。 3日後、運動試験を再度行った。ただし、各群は前のセッシヨンで受けた処置と反対の処置を行った。該試験を 4回繰り返した。 60分までは、 RSR13投与マウス (処置マウス： R)および賦形剤投与マウス (対照マウス： C)ともに、合計休憩時間および合計走行距離はほぼ同程度であつたが、 60分〜 90分では、 R SR13投与マウス (R)は、賦形剤投与マウス (C)に比べて、有意に短い合計休憩時間、および有意に長い合計走行距離を示した (図 1C、 D参照)。すなわち、 60分〜 9 0分までの 30分間の走行距離は、 RSR処置群で 344. 7± 19. 7m、対照群で 267. 6 ± 33. 9mであった。

これらの結果から、ヘモグロビンのァロステリック調整剤の投与により、慢性心不全における運動耐容能低下の改善 ·向上が図られることが明らかになった。

[0020] (使用方法）本発明の有効成分であるヘモグロビンのァロステリック調整剤を慢性心不全における運動耐容能低下の改善剤として使用する場合、自体公知の方法に従い、経口投与または非経口投与のいずれも可能であり、薬学的に許容される担体と混合し、通常、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤など固形製剤として経口投与されるか、静脈内、皮下、筋肉内などに注射剤、坐薬または舌下錠などとして非経口投与される。また、舌下錠、マイクロカプセル等の徐放製剤として、舌下、皮下および筋肉内などに投与してちょい。

ヘモグロビンのァロステリック調整剤、たとえばィ匕合物 [I]の投与量は、投与対象、投与ルート、心不全における運動耐容能低下の程度などによっても異なり、特に限定されないが、成人の心不全患者に投与する場合、通常 1回量として、約 0. 01〜1 OOmgZkg程度であり、これらの投与量を症状に応じて 1日約 1〜3回程度投与するのが望ましい。

本発明の改善剤中の有効成分の含有量は、改善剤全体の約 0. 01〜： LOO重量％である。

[0021] 上記薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、結合剤;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。

[0022] 上記賦形剤としては、例えば乳糖、デンプン、結晶セルロース、白糖、ブドウ糖、マン-トール、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなどがあげられる。上記崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシゥム、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなどがあげられる。上記結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビュルピロリドン、ェチルセルロース、ブドウ糖、白糖などがあげられる。上記滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、マクロゴール、水素添加植物油などがあげられる。

[0023] 上記溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などがあげられる。上記溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、 D—マン-トール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスァミノメタン、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウムなどがあげられる。上記懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコ-ゥム、塩ィ匕べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤があげられる。上記等張化剤としては、例えば塩ィ匕ナトリウム、グリセリン、 D—マン-トールなどが挙げられる。上記緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤としては、例えばべンジルアルコールなどが挙げられる。上記防腐剤としては、例えばパラォキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。上記抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、ァスコルビン酸などが挙げられる。

実施例

[0024] (1)慢性心不全マウス (心筋梗塞マウス)の作成

全ての実験は、 8〜9週齢の雄性の野生型マウスに対して行った。マウスをペントバルビタールナトリウム（50mgZkg、腹腔内投与)で麻酔し、左冠状動脈 (LCA)の基点から約 lmm末梢側を、絹糸（7— 0タイプ)で結紮して、心筋梗塞処置を施した (Bi ochem Biophys Res Commun, 333, 562 (2005)； Nature, 434, 652 (200 5)； Proc Natl Acad Sci USA, 100, 15883 (2003)参照）。なお、対照には野生型マウスに擬似手術を施した。

[0025] (2)エコーによる心臓学的検討

擬似手術または心筋梗塞 (Ml)処置して力 4週間後、 2. 5%のアベルチン (8 1 Zg)で麻酔したマウスに対して、超音波検査装置（SONOS— 5500、 15MHz線形変換器装備、 Philips Medical Systems社)を用いて、心臓エコー検査を行った（ Proc Natl Acad Sci USA,皿， 15883 (2003)参照）。 2次元胸骨傍短軸像で心臓を撮像し、乳頭筋のレベルで、心室中央（midventricle)の Mモード心臓ェコ一図を記録した。この検査により、擬似手術マウス (対照マウス）および心筋梗塞 (Ml)マウスにおけるイン'ビボ心臓の大きさおよび機能の生理学的パラメータを求めた。結果は下記表 1 の通りである。

[表 1]

表中の記号は次の通りである。

LVIDd:心臓拡張期左心室内径、 LVIDs :心臓収縮期左心室内径、 FS :左心室径短縮率、 IVSd:心臓拡張期心室中隔厚み、 LVPWd:心臓拡張期左心室後壁厚み、 bpm: 1分当たり心拍数。

[0027] 上記結果から、心筋梗塞手術後 4週間後に、慢性心不全の状態が生じていることが分かる。

[0028] (3)薬物の評価

(1) 12週齢の雄性の野生マウスを、まず初めに 10分間、 3日間にわたって毎日 3回訓練した。トレッドミルの速度は、 15mZ分であった。この訓練の後、 3週間にわたつて、 15mZ分の速度で 30分間の運動を 1週間に 5回、マウスに対して行った。 J Me d Chem, 34, 752 (1991)に記載の方法で合成した 2— [4— [ (3, 5—ジメチルァ二リノカルボ-ル）ーメチル]フエノキシ ]ー2—メチルプロピオン酸ナトリウム（ィ匕合物 R SR13)を、ジメチルスルホキシド（DMSO)および Tris/Hepes緩衝液（pH7. 4)中に溶解させ、静脈内に 150mgZkgの投与量で注射した。注射して 30分後に、運動試験を行った。この運動試験は、 15mZ分の速度で、まず水平面で 30分間、続いて 5° の傾斜面で 30分間、最後は 10° の傾斜面で 30分間、マウスを走行させること〖こより行った。

この条件で 0から 30分まで、 30分力ら 60分まで、および 60分から 90分までの各走行距離 (m)を求め、平均士標準誤差 (n=4)を算出した。その結果は図 1の Bの通りである。

[0029] 図 1の Bから、 1^尺13投与群(1^:黒棒）は、薬物を投与しない対照群 (C :白棒）に比べて、走行距離が有意に長いことがわかる（* P< 0. 05)。すなわち、 30分〜 60 分の走行距離は、対照群（C)で 268. 9± 38. 7m, RSR1 (R) "C384. 9± 18. Omであり、 60〜90分の走行距離は、対照群（C)で 146. 7± 39. 2m;RSR投与群（R)で 370. 0± 21. 9mであった。

(2)左冠状動脈結紮して力も 4週間後、 RSR13または賦形剤をマウス (各々 n=4) に注射し、注射してから 30分後、水平面上で 12. 5mZ分の速度で 30分間の運動試験を始め、その後 30分毎に 5° ずつ勾配を増やしていった。 3日後、運動試験を再度行ったが、各群に前のセッションで用いたものと反対の処理を施した。試験を 4 回繰り返した。各 30分間の休憩時間および走行距離の合計を求め、平均士標準誤差を算出した。その結果は図 1の Cおよび Dの通りである。

[0030] 図 1の Cおよび Dから、 1^1^13投与群 :黒棒）は、薬物を投与しない対照群（C :

白棒）に比べて、 60分までは休憩時間および走行距離ともに差はな力つたが、 60分力も 90分までの休憩時間および走行距離につ、ては、有意な差があったことがわかる（* P< 0. 05)。すなわち、 60分から 90分までの 30分間の走行距離は、 RSR処置群で 344. 7± 19. 7m、対照群で 267. 6± 33. 9mであった。

[0031] (3)以上の結果から、 RSR13は慢性心不全における運動耐容能低下の改善作用があることがわ力る。

産業上の利用可能性

[0032] 本発明の慢性心不全における運動耐容能低下の改善剤は、慢性心不全患者の Q OLを向上させることができるため、医薬、医療、福祉産業に利用可能である。

Claims

請求の範囲ヘモグロビンのァロステリック調整剤を有効成分とすることを特徴とする慢性心不全における運動耐容能低下の改善剤。ヘモグロビンのァロステリック調整剤力一般式

[化 1]

2

2 1 5

たは置換もしくは非置換の C アルキル基であり、 Rおよび Rが互いに同一または

1-3 6 7

異なって、水素原子または C アルキル基である力、あるいは Rおよび Rが末端で

4-6 8

換の C アルキル基である。 )

1-3

で示される化合物またはその薬理学的に許容しえる塩である請求の範囲第 1項に記載の改善剤。

ヘモグロビンのァロステリック調整剤力一般式

[化 2]

(上記式中、 R〜Rが互いに同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子または

1 5

置換もしくは非置換の C アルキル基であり、 Rおよび Rが互いに同一または異な

1-3 6 7

つて、水素原子または C アルキル基である力、あるいは Rおよび Rが末端で結合して C のアルキレン基を形成しており、 Rが水素原子または置換もしくは非置換の

4-6 8

C アルキル基である。 )

1 -3

ヘモグロビンのァロステリック調整剤力一般式

[化 3]

2 4

である。 )

[5] ヘモグロビンのァロステリック調整剤力 2— [4— [ (3, 5—ジメチルァ-リノカルボ

-ル）一メチル]フエノキシ ]—2—メチルプロピオン酸またはその薬理学的に許容しえる塩である請求の範囲第 1項の改善剤。

[6] 運動耐容能の低下をきたして、る慢性心不全患者にヘモグロビンのァロステリック調整剤を投与して該患者の運動耐容能低下を改善する方法。

[7] 慢性心不全における運動耐容能低下の改善剤を製造するための、ヘモグロビンのァロステリック調整剤の使用。