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WO2007115685A1 - Verfahren zum herstellen von biphenylaminen über vinylaniline - Google Patents

Verfahren zum herstellen von biphenylaminen über vinylaniline Download PDF

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WO2007115685A1
WO2007115685A1 PCT/EP2007/002720 EP2007002720W WO2007115685A1 WO 2007115685 A1 WO2007115685 A1 WO 2007115685A1 EP 2007002720 W EP2007002720 W EP 2007002720W WO 2007115685 A1 WO2007115685 A1 WO 2007115685A1
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WO
WIPO (PCT)
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formula
alkyl
chlorine
meanings given
fluorine
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/EP2007/002720
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English (en)
French (fr)
Inventor
Alexander Straub
Thomas Himmler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer CropScience AG
Original Assignee
Bayer CropScience AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer CropScience AG filed Critical Bayer CropScience AG
Publication of WO2007115685A1 publication Critical patent/WO2007115685A1/de
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Definitions

  • the present invention relates to a novel process for preparing substituted biphenylamines, novel intermediates and their preparation, and to a process for preparing fungicidally active carboxamides.
  • biphenyl derivatives can be prepared from phenylboronic acids and phenyl halides by Suzuki or Stille coupling (cf., for example, WO 01/42223, WO 02/064562, WO 03/070705, Robertson and Hansen (eds.) PCBs, The University Press of Kentucky 2001, 57-60). Furthermore, it is known to obtain biphenyl derivatives by reacting aryl-zinc halides with aryl halides (Bull. Korean Chem. Soc. 2000, 21, 165-166).
  • a disadvantage of these methods are the high production costs.
  • the preparation of a boronic acid requires a Grignard reaction, and transition metal-catalyzed cross-coupling (eg Suzuki) requires relatively high levels of palladium catalysts or (Bull. Korean Chem. Soc. 2000, 21, 165-166) the use of nearly equivalent amounts of zinc which must be disposed of as waste. To activate the zinc, moreover, the carcinogenic dibromoethane is needed.
  • biphenyl derivatives are obtained by reacting alkynylanilides via a Diels-Alder reaction with dichlorothiophene dioxide (compare WO 2006/024388).
  • the disadvantage here is that the alkynylanilide must be prepared over two stages, that it is decomposable and tends to form 2 + 2 adducts as by-products during the Diels-Alder step, which reduces the yield.
  • the object of the present invention was therefore to provide a new, economical process by which biphenylamines can be obtained with high overall yield and high purity.
  • the present invention thus relates to a process for the preparation of biphenylamines of the general formula (I)
  • R 1 represents hydrogen, fluorine, chlorine, dC 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylthio or C 1 -C 4 -
  • X 1 is fluorine, chlorine or bromine
  • X 2 is fluorine, chlorine or bromine
  • Hal is chlorine, bromine or iodine
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen or the group A-CO- or a protecting group, or
  • A is one of the following radicals A 1 to A 7:
  • R 5 is C r C 3 -alkyl
  • R 6 is hydrogen, halogen, C 3 alkyl or C r C 3 -haloalkyl having 1 to 7 fluorine,
  • R 7 is hydrogen, halogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • R 8 is hydrogen, halogen, C 1 -C 3 -alkyl, amino, mono- or di (C 1 -C 3 -alkyl) -amino
  • R 9 is hydrogen, halogen, C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 - Haloalkyl having 1 to 7 fluoro
  • R 10 is 3 alkyl or C 3 -haloalkyl having 1 to 7 fluorine, chlorine and / or bromine atoms is halogen, C, -C, R 11 is halogen, C r C 3 - alkyl or C r C 3 -haloalkyl having 1 to 7 fluorine, chlorine and / or bromine atoms,
  • R 12 is hydrogen, halogen, C r C 3 -alkyl or Ci-C is 3 -haloalkyl having 1 to 7 fluorine, chlorine and / or bromine atoms, R 1 has the meanings given above, reacted with ethene,
  • R 2 is hydrogen and R 3 is a protecting group, or
  • R 2 and R 3 together represent a protecting group
  • R 1 , X 1 and X 2 have the meanings given above, the protective group split off at the nitrogen.
  • the biphenylamines of the formula (I) can be prepared in good yields from inexpensive starting materials without a Grignard and Suzuki reaction by means of this reaction sequence.
  • the Diels-Alder reaction of the ethenyl aniline compounds with the thiophene derivatives surprisingly proceeds already at lower temperatures than with the alkynylanilides and thus allows a more selective course of the reaction with better yields and fewer side reactions of the reactants involved ,
  • process A according to the invention can be exemplified over all four stages by the following formula scheme.
  • the protecting group can also be removed before the oxidation step, ie steps (3) and (4) can also be carried out in reverse order [first step (4) followed by step (3)].
  • the preferred, particularly preferred and very particularly preferred meanings apply to all compounds in which the respective radicals occur.
  • Hal is preferably chlorine.
  • HaI is also preferred for bromine.
  • HaI is also preferred for iodine.
  • Hal is particularly preferably bromine.
  • R 1 is preferably hydrogen.
  • R 1 furthermore preferably represents fluorine, where fluorine is particularly preferably in the 3-, 4- or 5- position, very particularly preferably in the 3- or 5-position, in particular in the 5-position of the respective compound [cf. eg formula (I)].
  • R 1 furthermore preferably represents chlorine, chlorine being particularly preferably in the 3- or 5-position of the respective compound.
  • R 1 also preferably represents methyl or iso-propyl, with methyl or iso-propyl particularly preferably being in the 6-position of the respective compound.
  • R 1 furthermore preferably represents trifluoromethyl, trifluoromethyl being particularly preferably in the 4- or 5-position of the respective compound.
  • R 1 furthermore preferably represents methoxy or methylthio, with methoxy or methylthio particularly preferably being in the A, 5- or 6-position of the respective compound.
  • R 2 and R 3 are each preferably hydrogen.
  • R 2 is preferably hydrogen and
  • R 3 is the group A-CO- or a protective group selected from methoxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2-
  • Trimethylsilylethoxycarbonyl 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, 1-methyl-1-phenylethoxycarbonyl, 1-methyl-1 - (4-biphenylyl) ethoxycarbonyl, 1, 1-dimethyl-2-haloethoxycarbonyl (wherein "halo" is fluorine or chlorine), 1, 1-dimethyl-2-cyanoethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, cyclobutyloxycarbonyl, 1-methylcyclobutyloxycarbonyl, 1-adamantyloxycarbonyl, vinyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, cinnamyloxycarbonyl, 8-quinolyloxycarbonyl, N-hydroxypiperidinyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxy-6-nitrobenzyloxycarbonyl, 2,4-dichlorobenzyloxycarbonyl, 5-benzisoxazoly
  • R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached, are preferably 4,5-diphenyl-3-oxazolin-2-one, N-phthaloyl, N-dithiasuccinoyl, N, N'-isopropylidene, benzyli -, nitrobenzylidene or salicylidene. More preferably, R 2 is hydrogen and
  • R 3 is a protective group selected from methoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, 1-methyl-1-phenylethoxycarbonyl, 1-methyl-1 - (4-biphenylyl) -ethoxycarbonyl, 1,1-dimethyl -2-haloethoxycarbonyl (in which "halo" is fluorine or chlorine), 1,1-dimethyl-2-cyanoethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, cyclobutyloxycarbonyl, 1-methylcyclobutyloxycarbonyl, 1-adamantyloxycarbonyl, vinyloxycarbonyl,
  • R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached are particularly preferred for N-phthaloyl, N, N'-isopropylidene, benzylidene or nitrobenzylidene.
  • R 2 is hydrogen and
  • R 3 is a protective group selected from methoxycarbonyl, trichloroethoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, formyl, acetyl, pivaloyl, chloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, acetoacetyl, benzoyl, mesyl, tosyl, phenylsulfonyl.
  • A is preferably Al, A2, A3, A4 or A5.
  • A is particularly preferably Al or A2.
  • R 5 is preferably methyl.
  • R 6 is preferably iodine, methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl.
  • R 6 particularly preferably represents methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl.
  • R 7 is preferably hydrogen, fluorine, chlorine or methyl.
  • R 7 particularly preferably represents hydrogen or fluorine.
  • R 8 is preferably hydrogen, chlorine, methyl, amino or dimethylamino.
  • R 8 particularly preferably represents methyl
  • R 9 is preferably methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl.
  • R 10 is preferably chlorine, bromine, iodine, methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl.
  • R 10 particularly preferably represents iodine, difluoromethyl or trifluoromethyl.
  • R 11 is preferably bromine or methyl.
  • R 11 particularly preferably represents methyl.
  • R 12 is preferably methyl or trifluoromethyl.
  • R 12 particularly preferably represents methyl or trifluoromethyl.
  • X 1 is preferably fluorine.
  • X 1 is also preferably chlorine.
  • X 1 is also preferably bromine.
  • X 2 is preferably fluorine. X 2 is also preferably chlorine.
  • X 2 is also preferably bromine.
  • Preferred starting materials are aniline compounds of the formula (II-a)
  • R 4 is hydrogen, C r C 4 alkyl or Ci-C 4 alkoxy
  • R 4 is preferably hydrogen, methyl, ethyl, iso-propyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, iso-propoxy or tert-butoxy.
  • R 4 particularly preferably represents methyl, tert-butyl, methoxy or tert-butoxy.
  • R 4 is very particularly preferably methyl.
  • aniline compounds of the formula (II) to be used as starting materials in carrying out the process A according to the invention in the first stage are known in some cases or can be obtained by known processes [cf. e.g. Synlett, 2003, (14), 2231; Recl. Trav. Chim. Pay-Bas. 1964, 83, 1142 ;. J. Het. Chem. 1969, 6, 243].
  • the ethenyl-aniline compounds of the formula (III) to be used as starting materials in carrying out the process A according to the invention in the second stage are partly new (in the case where R 1 is fluorine) and are also the subject of this application.
  • Ethenyl-aniline compounds of the formula (III) are obtained by the first step of the process A according to the invention.
  • the thiophene dioxides of the formula (IV) to be used as starting materials in carrying out process A according to the invention in the second stage are known (cf., for example, J. Org. Chem. 1961, 26, 346-351, J. Fluorine Chem , 143-151; J. Amer. Chem. Soc. 2000, 122, 2440-2445).
  • the first step of the process A according to the invention is carried out in the presence of a transition metal.
  • a palladium catalyst such as Pd (OAc) 2 , Pd (OH) 2 , PdCl 2 , Pd (acac) 2 (
  • a of the invention is carried out in the presence of an inorganic or organic base.
  • organic bases are diethylamine, dipropylamine, dibutylamine, dicyclohexylamine, piperidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, DBU, DABCO.
  • inorganic bases are potassium acetate, sodium acetate, potash, soda, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium tert-amylate. Preferred are triethylamine, tributylamine, sodium acetate and potassium acetate.
  • a of the invention can be carried out with or without the addition of ligands.
  • ligands which may be mentioned are triarylphosphines, diarylalkylphosphines, diarylphosphines, dialkylphosphines, dialkylarylphosphines, trialkylphosphines, diaryl (dialkylamino) phosphines and arylbis (dialkylamino) phosphines.
  • tri (o-tolyl) phosphine triphenylphosphine, diphenyl-menthylphosphine, diphenyl-neomenthylphosphine, BINAP and mixtures of these phosphines.
  • the molar ratio between metal and ligand can be varied widely, it is preferable to work at 1-6 equivalents.
  • the ligands are added either in the amount required for the desired molar ratio to the reaction mixture containing a ligand-free precursor of the catalyst such as a palladium salt such as PdCl 2 or Pd (OAc) 2 ; or one uses a complex already containing the ligand such as dichloro-bis (triphenylphosphine) palladium (II) or tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and optionally additionally the same or a different ligand to set the desired molar ratio is.
  • a ligand-free precursor of the catalyst such as a palladium salt such as PdCl 2 or Pd (OAc) 2 ; or one uses a complex already containing the ligand such as dichloro-bis (triphenylphosphine) palladium (II) or tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and optionally additionally the same or a different ligand to
  • the first step of process A according to the invention is carried out in the presence of water, it is also possible to use triarylphosphines which are substituted on the aromatic such that the water solubility of the palladium complexes formed is increased.
  • substituents may be, for example, sulfonic acid residues, carboxyl groups, phosphonic acid residues, phosphonium groups, peralkylammonium groups, hydroxy groups and polyether groups.
  • tetraalkonium salts such as tetrabutylammonium bromide, tetrabutyl ammonium acetate, AryUP-X (in which aryl is phenyl or o-tolyl and X is chlorine or bromine) can be used.
  • Suitable ligands are, for example, EDTA, substituted diazabutadienes or 1,3-bis (aryl) imidazole carbenes.
  • reaction is carried out in solvents or solvent mixtures.
  • solvents or solvent mixtures By way of example, mention may be made of N, N-dialkylalkanamides, e.g. N-methylpyrrolidone, dimethylformamide and dimethylacetamide, ketones such as acetone,
  • Dioxane e.g. Methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol and isoamyl alcohol, water, ethylene carbonate or propylene carbonate.
  • alcohols such as e.g. Methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol and isoamyl alcohol, water, ethylene carbonate or propylene carbonate.
  • first step of the process A according to the invention is generally carried out at temperatures in the range of 20 0 C to 15O 0 C, preferably in the range of 50 0 C to 130 0 C.
  • first stage of the method A according to the invention for 1 mole of anilide of the formula (II) is generally an excess of ethylene (3-120 bar) and between 0.001 and 10 mol% transition metal catalyst and 0.5 to 10 moles of a base.
  • Products of the first stage can also be obtained from 2-alkynyl-aniline compounds by reduction of the triple bond, for example with the aid of a Lindlar catalyst.
  • the second stage of the process A operates in the common AIl- at temperatures between 20 0 C and 150 0 C.
  • the temperature is selected as low as possible to minimize side reactions and decomposition of the starting materials to be avoided, but high enough for the reaction to still running fast enough.
  • the second stage of process A according to the invention is preferably carried out in the presence of a solvent.
  • Suitable solvents for carrying out the second step of process A according to the invention are: aliphatic and aromatic hydrocarbons, chlorinated hydrocarbons, nitriles, alcohols, ketones, ethers, amides or esters. Specific examples which may be mentioned are: toluene, xylene, methylcyclohexane, mesitylene, decalin, tetralin, chlorobenzene, dichlorobenzene, nitrobenzene, nitrotoluene, butyronitrile, valeronitrile, cyclohexanone, ethylene glycol monoethyl ether, anisole, dimemylformamide, ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate. Toluene, xylene, butyronitrile or valeronitrile are preferably used.
  • an ethenyl anilide of the formula (III) can be initially charged in a solvent and a thiophene dioxide of the formula (IV) can be added.
  • thiophene dioxide of the formula (TV) per mole of ethenyl anilide of the formula (III), 0.5 mol to 1.5 mol, preferably 0.9 mol to 1.25 mol, of thiophene dioxide of the formula (TV). In general, however, the thiophene dioxide of the formula (TV) is used in approximately equimolar amounts.
  • the purification of the product is carried out by conventional methods of organic chemistry, for example by crystallization.
  • the oxidation of the dihydro stage to the aromatic can be carried out by oxidants, with the aid of oxidation catalysts, or by combination of oxidants with suitable Oxidationskata- catalysts.
  • Catalysts which may be mentioned are noble metal catalysts such as Pd, Pt, iridium, Rhodium.
  • the noble metals may be present on support materials such as activated carbon, Al 2 O 3 or silica gel, or as nanoparticles. They can be used either individually or as mixtures.
  • the addition of other metals such as Fe, Co, Ni, Cu, Ag, V, Mn either in metallic form or as salts, such as halides, sulfates, nitrates or acetates, may be useful.
  • Metals such as Fe, Co 5 Ni, Cu, Ag, V, Mn either in metallic form or as salts, such as halides, sulfates, nitrates or acetates and molybdovanadophosphoric also come as catalysts for air or oxygen-driven aromatizations in question.
  • Molybdovanadophosphoric acids eg H 5 [PMO IO V 2 O 40 ] X 32.5 H 2 O
  • a carrier material such as activated carbon
  • hydrogen acceptors may also be useful.
  • all systems which are capable of accepting hydrogen such as e.g. Nitroaromatics such as nitrobenzene or nitrotoluene, alkenes such as cyclopentene or cyclohexene, diethyl malonate, maleic anhydride, tetralin or acetylenes such as methyl butynol.
  • Suitable oxidizing agents are, for example, potassium permanganate, barium manganate, manganese dioxide, selenium dioxide, sodium periodate, lead (IV) acetate, ammonium molybdate, hydrogen peroxide, persulfates such as oxones, activated carbon, sulfur, oxygen, quinones such as benzoquinone, chloranil, 2,3-dichloro-5 , 6-dicyano-p-benzoquinone (DDQ), tetracyanoethylene, nitric acid, nitric acid esters, ceric ammonium nitrate, t-butyl nitrite, nitrogen oxides, K 3 Fe [(CN) 6 ] or electrochemical processes.
  • the oxidizing agents may optionally be recycled in situ.
  • Suitable solvents are all solvents which are inert under the conditions, e.g. aliphatic and aromatic hydrocarbons, chlorinated hydrocarbons, nitriles, alcohols, ketones, ethers, amides or esters. In detail, be mentioned.
  • oxidizing agent it works depending on the oxidizing agent at temperatures between -10 ° and 200 0 C. Of oxidizing agents must be used for a quantitative conversion at least equimolar amounts based on the oxidation equivalent. In some cases, up to 10 equivalents may be required. In the case of catalysts, 0.01 to 10 mol% are generally sufficient.
  • the removal of the protective group [-C (OO) R 4 ] on the nitrogen can be carried out either basic or acidic by known methods (cf., for example, TW Greene, PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Ed. 3, New York, Wiley & Sons, 1999).
  • Steps 2, 3 and 4 of process A according to the invention are generally carried out under atmospheric pressure, unless stated otherwise. However, it is also possible to work under elevated or reduced pressure.
  • the biphenylamines of the formula (I) are valuable intermediates for the preparation of fungicidal active compounds.
  • R 1 is hydrogen, fluorine, chlorine, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio or QC 4 -haloalkyl,
  • X 1 is fluorine, chlorine or bromine, - -
  • X 2 is fluorine, chlorine or bromine
  • A is one of the following radicals A1 to A7:
  • R 5 is C r C 3 alkyl
  • R 6 is hydrogen, halogen, Ci-C 3 alkyl or C r C 3 -haloalkyl having 1 to 7 fluorine, chlorine and / or bromine atoms,
  • R 7 is hydrogen, halogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • R 8 is hydrogen, halogen, C 3 alkyl, amino, mono- or di (Ci-C 3 alkyl) amino
  • R 9 is hydrogen, halogen, Ci-C3 alkyl or Ci-C3 haloalkyl having 1 to 7 fluorine, chlorine and / or bromine atoms
  • R 10 is halogen, C r C 3 alkyl or C r C 3 haloalkyl having 1 to 7 fluorine, chlorine and / or
  • R 11 is halogen, C r C 3 alkyl or Ci-C 3 haloalkyl having 1 to 7 fluorine, chlorine and / or
  • Bromine atoms, R 12 3 alkyl or Ci-C is 3 -haloalkyl having 1 to 7 fluorine, chlorine and / or bromine atoms, hydrogen, halogen, C r C,
  • Hal is chlorine, bromine or iodine
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen or the group A-CO- or a protective group, or R 2 and R 3 together represent a protective group,
  • R 1 and A have the meanings given above, reacted with ethene, (2) in a second stage, the ethenyl aniline compounds of the formula (III) thus obtained
  • R 2 is hydrogen and R 3 is a protecting group, or
  • R 2 and R 3 together represent a protecting group
  • R 1 , X 1 and X 2 have the meanings given above, the protective group is split off on the nitrogen, and
  • A has the abovementioned meanings and Y is halogen or hydroxyl, if appropriate in the presence of a catalyst, if appropriate in the presence of a condensing agent, if appropriate in the presence of an acid binder and if appropriate in the presence of a diluent.
  • Hal, A, R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , X 1 and X 2 have the above preferred, particularly preferred and very particularly preferred meanings Y is preferably chlorine or hydroxyl.
  • the first to fourth stages of method B correspond to the first to fourth stages of the method A according to the invention and are carried out as described above.
  • the carboxylic acid derivatives of the formula (VIII) to be used as starting materials in carrying out the process A according to the invention in the fifth stage are known and / or can be prepared by known processes (cf., WO 03/066609, WO 03/066610, cf. EP-A 0 545 099, EP-A 0 589 301, EP-A 0 589 313 and US 3,547,917).
  • Suitable diluents for carrying out the fifth step of process B according to the invention are all inert organic solvents. These include, preferably, aliphatic, alicyclic or aromatic hydrocarbons, such as, for example, petroleum ether, hexane, heptane, cyclohexane, methylcyclohexane, benzene, toluene, xylene or decalin; halogenated hydrocarbons, such as chlorobenzene, dichlorobenzene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane or trichloroethane; Ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl t-butyl ether, methyl t-amyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,2-diethoxyethane or anisole; Ketones such as
  • the fifth step of process B according to the invention is optionally carried out in the presence of a suitable acid acceptor.
  • a suitable acid acceptor all customary inorganic or organic bases are suitable. These preferably include alkaline earth metal or alkali metal hydrides, hydroxides, amides, alkoxides, acetates, carbonates or bicarbonates, such as, for example, sodium hydride, sodium amide, lithium diisopropylamide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide , Sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium acetate, sodium carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium bicarbonate or ammonium carbonate, and also tertiary amines, such as trimethylamine, triethylamine, tributylamine, N, N-dimethylaniline, N, N-dimethylbenzylamine, pyridine, N-methylpiperidine, N-Methyhnorpholine, N,
  • the fifth step of process B according to the invention is optionally carried out in the presence of a suitable condensing agent.
  • a suitable condensing agent all condensing agents conventionally used for such amidation reactions are suitable.
  • acid halide biidners such as phosgene, phosphorus tribromide, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride or thionyl chloride
  • Anhydridtruckner such as ethyl chloroformate, Chlorameisenklame- ethyl ester, isopropyl chloroformate, isobutyl chloroformate or methanesulfonyl chloride
  • Carbodiimides such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), other conventional condensing agents, such as phosphorus pentoxide, polyphosphoric acid, N, N'-caprotyldidnazole, 2-eth
  • the fifth step of process B according to the invention is optionally carried out in the presence of a catalyst.
  • a catalyst examples which may be mentioned are 4-dimethylaminopyridine, 1-hydroxybenzotriazole or dimethylformamide.
  • reaction temperatures can be varied in carrying out the fifth step of the process B according to the invention in a wider range.
  • the reaction is carried out at temperatures of from 0 ° C. to 150 ° C., preferably at temperatures of from 0 ° C. to 80 ° C.
  • Step 1 N-r (4-fluoro-2-vinyl) phenyllacetamide
  • the filtrate is mixed with 0.5 g pyrocatechol and evaporated at 3, 5 -5mm / 58 ° C heating bath temperature.
  • the residue is stirred four times with 4 l of toluene at 8O 0 C and sucked hot over a 3 cm high layer of silica gel.
  • the filtrate is evaporated to 1.2 1, cooled with stirring to 0 0 C and filtered off with suction.
  • the residue is superficially stirred with 480 ml of methylcyclohexane and filtered with suction. This is repeated with 400 ml of methylcyclohexane. - -
  • the target product is obtained in 74% yield (versus standard) and 93% purity with a melting point of 1 10-112 0 C.
  • Second embodiment with 0.25 mol% Pd catalyst and triphenylphosphine To a mixture of 7.65 g (33 mmol) of N- (2-bromo-4-fluorophenyl) acetamide and 6.68 g (66 mmol) of triethylamine in 55 ml DMF is added 86.56 mg (0.33 mmol) of triphenylphosphine and 18.52 mg (0.083 mmol) of palladium (II) acetate and stirred in an autoclave at an ethene pressure of 30 bar for 16 hours at 110 0 C.
  • Step 2 ⁇ -f 2- (3,4-dichlorocyclohexa-2,4-dien-1-yl) -4-fluorophenylacetamide
  • Catalyst preparation 1 eq of MoO3 and 0.5 eq of NaVO3 are added to water at a rate of about 85 percent. Phosphoric acid and cook for 8 hours. After acidification with conc. HCl is extracted with ether, the ethereal phase evaporated and the residue dried in a drying oven. The catalyst (H 5 [PMo I oV 2 O 4O ], is dissolved in methanol, treated with the appropriate amount of activated carbon and evaporated.
  • Step 5 N- (3'4'-Dichloro-5-fluorobiphenyl-2-yl) -3- (difluoromethvn-1-methyl-7H-pyrazole-4-carboxamide

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zum Herstellen von substituierten Biphenylaminen (T), neue Zwischenprodukte und deren Herstellung, sowie ein Verfahren zum Herstellen fungizid wirksamer Carboxamide. Formula (I).

Description

Verfahren zum Herstellen von Biphenylaminen über Vinylaniline
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zum Herstellen von substituierten Biphenylaminen, neue Zwischenprodukte und deren Herstellung, sowie ein Verfahren zum Herstellen fungizid wirksamer Carboxamide.
Es ist bereits bekannt, dass sich Biphenyl-Derivate aus Phenylboronsäuren und Phenylhalogeniden durch eine Suzuki- oder Stille-Kupplung herstellen lassen (vgl. z.B. WO 01/42223, WO 02/064562, WO 03/070705, Robertson und Hansen (eds.) PCBs, The University Press of Kentucky 2001, 57- 60). Weiterhin ist bekannt, dass man Biphenyl-Derivate erhält, indem man Aryl-Zink-Halogenide mit Arylhalogeniden umsetzt (Bull. Korean Chem. Soc. 2000, 21, 165-166).
Nachteilig bei diesen Verfahren sind die hohen Herstellkosten. Die Herstellung einer Boronsäure erfordert eine Grignard-Reaktion, und die übergangsmetallkatalysierte Kreuzkupplung (z.B. nach Suzuki) erfordert relativ hohe Mengen an Palladiumkatalysatoren oder aber (Bull. Korean Chem. Soc. 2000, 21, 165-166 ) die Verwendung von nahezu äquivalenten Mengen Zink, das als Abfall entsorgt werden muss. Zur Aktivierung des Zinks wird überdies das cancerogene Dibromethan benötigt.
Von besonderem Nachteil ist die als Nebenreaktion stattfindende Homokupplung der Boronsäuren, die die Ausbeute beeinträchtigt.
Weiterhin ist bekannt, dass man Biphenylderivate erhält, indem man Alkinylanilide über eine Diels-Alder- Reaktion mit Dichlorthiophendioxid umsetzt (vgl. WO 2006/024388). Nachteilig ist hier, dass das Al- kinylanilid über zwei Stufen hergestellt werden muss, dass es zersetzlich ist und zur Bildung von 2 + 2- Addukten als Nebenprodukten während des Diels-Alder-Schritts neigt, was die Ausbeute verringert.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand also in der Bereitstellung eines neuen, wirtschaftlichen Verfahrens, durch das Biphenylamine mit hoher Gesamtausbeute und hoher Reinheit erhalten werden können.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist also ein Verfahren zum Herstellen von Biphenylaminen der allgemeinen Formel (I)
(I)
Figure imgf000002_0001
in welcher
R1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, d-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylthio oder C1-C4-
Halogenalkyl steht,
X1 für Fluor, Chlor oder Brom steht, X2 für Fluor, Chlor oder Brom steht,
dadurch gekennzeichnet, dass man (Verfahren A)
( 1 ) in einer ersten Stufe Anilin-Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000003_0001
in welcher
HaI für Chlor, Brom oder Iod steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff oder die Gruppe A-CO- oder eine Schutzgruppe steht, oder
R2 und R3 gemeinsam für eine Schutzgruppe stehen, A für einen der folgenden Reste Al bis A7 steht:
Figure imgf000003_0002
R5 für CrC3-Alkyl steht,
R6 für Wasserstoff, Halogen, d-C3-Alkyl oder CrC3-Halogenalkyl mit 1 bis 7 Fluor-,
Chlor- und/oder Bromatomen steht, R7 für Wasserstoff, Halogen oder Ci-C3-Alkyl steht,
R8 für Wasserstoff, Halogen, Ci-C3-Alkyl, Amino, Mono- oder Di(Ci-C3-alkyl)amino steht, R9 für Wasserstoff, Halogen, Ci-C3-Alkyl oder Ci-C3-Halogenalkyl mit 1 bis 7 Fluor-,
Chlor- und/oder Bromatomen steht, R10 für Halogen, C,-C3-Alkyl oder d-C3-Halogenalkyl mit 1 bis 7 Fluor-, Chlor- und/oder Bromatomen steht, R11 für Halogen, CrC3-Alkyl oder CrC3-Halogenalkyl mit 1 bis 7 Fluor-, Chlor- und/oder Bromatomen steht,
R12 für Wasserstoff, Halogen, CrC3-Aikyi oder Ci-C3-Halogenalkyl mit 1 bis 7 Fluor-, Chlor- und/oder Bromatomen steht, R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit Ethen umsetzt,
(2) in einer zweiten Stufe die so erhaltenen Ethenyl-Anilin-Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000004_0001
in welcher R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Thiophendioxiden der Formel (IV)
Figure imgf000004_0002
in welcher X1 und X2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und
(3) in einer dritten Stufe die so erhaltenen Dihydro-Biphenylamide der Formeln (V-a) bis (V-i)
Figure imgf000004_0003
in welcher R1, R2, R3, X1 und X2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oxidiert, und
(4) gegebenenfalls in einer vierten Stufe aus den so erhaltenen Biphenylamiden der Formel (VI)
Figure imgf000005_0001
in welcher
R2 für Wasserstoff und R3 für eine Schutzgruppe steht, oder
R2 und R3 gemeinsam für eine Schutzgruppe stehen,
R1, X1 und X2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, die Schutzgruppe am Stickstoff abspaltet.
Überraschenderweise lassen sich durch diese Reaktionssequenz die Biphenylamine der Formel (I) in guten Ausbeuten aus preiswerten Ausgangsstoffen ohne eine Grignard- und Suzuki-Reaktion herstellen. Gegenüber dem Stand der Technik läuft die Diels-Alder-Reaktion der Ethenyl-Anilin-Ver- bindungen mit den Thiophendioxid-Derivaten überraschenderweise bereits bei niedrigeren Temperaturen ab als mit den Alkinylaniliden und ermöglicht dadurch einen selektiveren Reaktionsverlauf mit besseren Ausbeuten und weniger Nebenreaktionen der beteiligten Reaktanden.
Verwendet man N-(2-Brom-4-fluoφhenyl)acetamid, Ethen sowie 3,4-Dichlorthiophen-l,l-dioxid als Ausgangsstoffe, so kann das erfindungsgemäße Verfahren A über alle 4 Stufen durch das folgende Formelschema beispielhaft veranschaulicht werden.
Ethen/ [Pd]
Figure imgf000005_0003
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0004
Die Schutzgruppe kann auch vor dem Oxidationsschritt abgespalten werden, d.h. die Schritte (3) und (4) können auch in umgekehrter Reihenfolge [zuerst Schritt (4) gefolgt von Schritt (3)] durchgeführt werden. Bevorzugt ist die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens A unter Verwendung von Ausgangsstoffen, in denen die angegeben Reste jeweils folgende Bedeutungen haben. Die bevorzugten, besonders bevorzugten und ganz besonders bevorzugten Bedeutungen gelten für alle Verbindungen, in denen die jeweiligen Reste vorkommen.
HaI steht bevorzugt für Chlor.
HaI steht außerdem bevorzugt für Brom.
HaI steht außerdem bevorzugt für Iod.
HaI steht besonders bevorzugt für Brom.
R1 steht bevorzugt für Wasserstoff.
R1 steht außerdem bevorzugt für Fluor, wobei Fluor besonders bevorzugt in 3-, 4- oder 5- Position, ganz besonders bevorzugt in 3- oder 5 -Position, insbesondere in 5 -Position der jeweiligen Verbindung steht [vgl. z.B. Formel (I)]. R1 steht außerdem bevorzugt für Chlor, wobei Chlor besonders bevorzugt in 3- oder 5 -Position der jeweiligen Verbindung steht.
R1 steht außerdem bevorzugt für Methyl oder iso-Propyl, wobei Methyl oder iso-Propyl besonders bevorzugt in 6-Position der jeweiligen Verbindung stehen.
R1 steht außerdem bevorzugt für Trifluormethyl, wobei Trifluormethyl besonders bevorzugt in 4- oder 5-Position der jeweiligen Verbindung steht.
R1 steht außerdem bevorzugt für Methoxy oder Methylthio, wobei Methoxy oder Methylthio besonders bevorzugt in A-, 5- oder 6-Position der jeweiligen Verbindung stehen.
R2 und R3 stehen bevorzugt jeweils für Wasserstoff. Außerdem steht bevorzugt R2 für Wasserstoff und
R3 steht für die Gruppe A-CO- oder für eine Schutzgruppe ausgewählt aus Methoxycarbonyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2-
Trimethylsilylethoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, 1 -Methyl- 1- phenylethoxycarbonyl, 1 -Methyl- 1 -(4-biphenylyl)ethoxycarbonyl, 1 , 1 -Dimethyl-2- haloethoxycarbonyl (worin „halo" für Fluor oder Chlor steht), l,l-Dimethyl-2-cyano- ethoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Cyclobutyloxycarbonyl, 1 -Methylcyclo- butyloxycarbonyl, 1 -Adamantyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Cinnamyloxycarbonyl, 8-Quinolyloxycarbonyl, N-Hydroxypiperidinyloxycarbonyl, Benzyl- oxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxy-6-nitrobenzyloxycarbonyl, 2,4- Dichlorbenzyloxycarbonyl, 5-Benzisoxazolylmethoxycarbonyl, 9-Anthrylmethoxycarbonyl,
Diphenylmethoxycarbonyl, Isonicotinyloxycarbonyl, Benzylthiocarbonyl, N-(N' -Phenylami- - - nothiocarbonyl) (welches gegebenenfalls im Phenylteil substituiert sein kann), Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pivaloyl, Chloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, o-Nitrophe- nylacetyl, o-Nitrophenoxyacetyl, Acetoacetyl, 3-Phenylpropionyl, 3-(p-Hydroxyphenyl)- propionyl, 2-Methyl-2-(o-nitrophenoxy)propionyl, 2-Methyl-2-(o-phenylazophenoxy)propio- nyl, 4-Chlorobutyryl, o-Nitrocinnamoyl, N-Picolinoyl, Nλ -Acetylmethionyl, N-Benzoyl,
Allyl, Phenacyl, 3-Acetoxypropyl, Methoxymethyl, Benzyloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Tetrahydropyranyl, 2,4-Dinitrophenyl, Benzyl, o-Nitrobenzyl, Di(p-methoxyphenyl)methyl, Trityl, p-(Methoxyphenyl)diphenylmethyl, Diphenyl-4-pyridylmethyl, 2-Picolyl N'-oxid, 5,5-Dimethyl-3-oxo-l-cyclohexenyl, Diphenylphosphinyl, Dimethylthiophosphinyl, Benzol- sulfenyl, o-Nitrobenzolsulfenyl, 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonyl, Tosyl, Mesyl, Trifluor- methansulfonyl, Benzolsulfonyl oder Phenacylsulfonyl.
Außerdem stehen R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, bevorzugt für 4,5-Diphenyl-3-oxazolin-2-on, N-Phthaloyl, N-Dithiasuccinoyl, N,N' -Isopropyliden, Benzyli- den, Nitrobenzyliden oder Salicyliden. Besonders bevorzugt steht R2 für Wasserstoff und
R3 für eine Schutzgruppe ausgewählt aus Methoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 1,1- Dimethylpropoxycarbonyl, 1 -Methyl- 1 -phenylethoxycarbonyl, 1 -Methyl- 1 -(4-biphenylyl)- ethoxycarbonyl, l,l-Dimethyl-2-haloethoxycarbonyl (worin „halo" für Fluor oder Chlor steht), l,l-Dimethyl-2-cyanoethoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Cyclobutyloxycarbonyl, 1- Methylcyclobutyloxycarbonyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl,
Allyloxycarbonyl, Cinnamyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2,4-Dichlorbenzyloxycarbonyl, 9-Anthryhnethoxycarbonyl, Diphenyhnethoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Pivaloyl, Propionyl, Butyryl, Chloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, o- Nitrophenylacetyl, Acetoacetyl, 3-Phenylpropionyl, 3-(p-Hydroxyphenyl)propionyl, 4- Chlorobutyryl, N-Benzoyl, Allyl, Phenacyl, 3-Acetoxypropyl, Methoxymethyl,
Benzyloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Tetrahydropyranyl, Benzyl, Benzolsulfenyl, 2,4,6- Trimethylbenzolsulfonyl, Tosyl, Mesyl, Trifluormethansulfonyl, Benzolsulfonyl, Phenacylsulfonyl.
Außerdem stehen R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, besonders bevorzugt für N-Phthaloyl, N,N' -Isopropyliden, Benzyliden oder Nitrobenzyliden. Ganz besonders bevorzugt steht R2 für Wasserstoff und
R3 für eine Schutzgruppe ausgewählt aus Methoxycarbonyl, Trichlorethoxycarbonyl, 1,1- Dimethylpropoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Pivaloyl, Chloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, Acetoacetyl, Benzoyl, Mesyl, Tosyl, Phenylsulfonyl.
A steht bevorzugt für Al, A2, A3, A4 oder A5. A steht besonders bevorzugt für Al oder A2.
R5 steht bevorzugt für Methyl.
R6 steht bevorzugt für Iod, Methyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl.
R6 steht besonders bevorzugt für Methyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl.
R7 steht bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl.
R7 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Fluor.
R8 steht bevorzugt für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Amino oder Dimethylamino.
R8 steht besonders bevorzugt für Methyl.
R9 steht bevorzugt für Methyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl.
R10 steht bevorzugt für Chlor, Brom, Iod, Methyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl.
R10 steht besonders bevorzugt für Iod, Difluormethyl oder Trifluormethyl.
R11 steht bevorzugt für Brom oder Methyl. R11 steht besonders bevorzugt für Methyl.
R12 steht bevorzugt für Methyl oder Trifluormethyl.
R12 steht besonders bevorzugt für Methyl oder Trifluormethyl.
X1 steht bevorzugt für Fluor.
X1 steht außerdem bevorzugt für Chlor.
X1 steht außerdem bevorzugt für Brom.
X2 steht bevorzugt für Fluor. X2 steht außerdem bevorzugt für Chlor.
X2 steht außerdem bevorzugt für Brom.
Bevorzugt werden durch das erfindungsgemäße Verfahren A Biphenylamine der Formel (I-a)
Figure imgf000009_0001
in welcher X1 und X2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhalten.
Bevorzugt werden als Ausgangsstoffe Anilin-Verbindungen der Formel (II-a)
Figure imgf000009_0002
in welcher
R4 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy steht, und
HaI die oben angegebenen Bedeutungen haben, eingesetzt.
In den Anilin-Verbindungen der Formel (II-a) hat HaI die oben angegebenen bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen.
R4 steht bevorzugt für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, tert-Butyl, Methoxy, Ethoxy, iso-Propoxy oder tert-Butoxy.
R4 steht besonders bevorzugt für Methyl, tert-Butyl, Methoxy oder tert-Butoxy. R4 steht ganz besonders bevorzugt für Methyl.
Die bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens A in der ersten Stufe als Ausgangsstoffe zu verwendenden Anilin-Verbindungen der Formel (II) sind teilweise bekannt oder können nach bekannten Verfahren erhalten werden [vgl. z.B. Synlett, 2003, (14), 2231; Recl. Trav. Chim. Pay-Bas. 1964, 83, 1142;. J. Het. Chem. 1969, 6, 243].
Die bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens A in der zweiten Stufe als Ausgangsstoffe zu verwendenden Ethenyl-Anilin- Verbindungen der Formel (III) sind teilweise neu (für den Fall, dass R1 für Fluor steht) und ebenfalls Gegenstand dieser Anmeldung. Ethenyl-Anilin- Verbindungen der Formel (III) werden durch die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens A erhalten. Die bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens A in der zweiten Stufe als Ausgangsstoffe zu verwendenden Thiophendioxide der Formel (IV) sind bekannt (vgl. z.B. J. Org. Chem. 1961, 26, 346-351; J. Fluorine Chem. 1998, 88, 143-151; J. Amer. Chem. Soc. 2000, 122, 2440-2445).
Anmerkungen zu den einzelnen Reaktionsstufen:
Erste Stufe
Die Kupplung von 2-Brom-Anilin-Verbindungen und Arylhalogeniden mit Ethen (Heck-Reaktion) ist prinzipiell bekannt (vgl. J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 1405; Org. Process Res. Develop. 2002, 6, 67; Angew. Chem. 1998, 110, 492; J. Het. Chem. 1990, 27, 1419; J. Org. Chem. 1978, 43, 2454).
Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens A wird in Gegenwart eines Übergangsmetallbzw. Edelmetallkatalysators durchgeführt, vorzugsweise in Gegenwart eines Palladiumkatalysators wie z.B. Pd(OAc)2, Pd(OH)2, PdCl2, Pd(acac)2 (acac = Acetylacetonat), Pd(NO3)2, Pd(dba)2, Pd2dba3, (dba = Dibenzylidenaceton), Dichlorobis(triphenylphosphin)palladium(II), Pd(CH3CN)2Cl2, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Pd/C oder Palladiumnanopartikel.
Bei der Durchführung der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens A wird in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base gearbeitet. Beispiele für organische Basen sind Diethylamin, Dipropylamin, Dibutylamin, Dicyclohexylamin, Piperidin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, DBU, DABCO. Beispiele für anorganische Basen sind Kaliumacetat, Natriumacetat, Pottasche, Soda, Kalium-tert.-butylat, Natrium-tert.-butylat, Natrium-tert.-amylat. Bevorzugt sind Triethylamin, Tributylamin, Natriumacetat und Kaliumacetat.
Bei der Durchführung der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens A kann mit oder ohne Zusatz von Liganden gearbeitet werden. Als Liganden seien beispielhaft genannt Triarylphosphine, Diarylalkylphosphine, Diarylphosphine, Dialkyl-phosphine, Dialkyl-arylphosphine, Trialkylphos- phine, Diaryl-(dialkylamino)phosphine und Aryl-bis(dialkylamino)phosphine. Bevorzugt kommen infrage Tri(o-tolyl)phosphin, Triphenylphosphin, Diphenylcycloalkylphosphine, Di- und Tri(cyclo- alkyl)phosphine, Diadamantylphosphin, Dinorbornyl-phosphin, Di-tert.butylphosphin, Dicyclohexyl- phosphin, Diadamantylbutylphosphin, Trialkylphosphite und BINAP (BINAP = 2,2'-Bis-(diphenyl- phosphino)-l,l'-binaphthalin). Dabei können auch Mischungen der genannten Liganden eingesetzt werden. Besonders bevorzugt sind Tri(o-tolyl)phosphin, Triphenylphosphin, Diphenyl-menthyl- phosphin, Diphenyl-neomenthylphosphin, BINAP sowie Mischungen dieser Phosphine. Das Molverhältnis zwischen Metall und Ligand kann breit variiert werden, bevorzugt arbeitet man bei 1-6 Äquivalenten.
Die Liganden werden entweder in der für das gewünschte Molverhältnis notwendigen Menge zum Reaktionsgemisch gegeben, das eine ligandfreie Vorstufe des Katalysators wie z.B. ein Palladiumsalz wie PdCl2 oder Pd(OAc)2 enthält; oder man setzt einen bereits den Liganden enthaltenden Komplex wie beispielsweise Dichloro-bis(triphenylphosphin)palladium(II) oder Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) ein und gibt ggf. zusätzlich den gleichen oder einen anderen Liganden zu bis das gewünschte Molverhältnis eingestellt ist.
Wird die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens A in Gegenwart von Wasser durchgeführt, können auch Triarylphosphine eingesetzt werden, die am Aromaten derart substituiert sind, dass die Wasserlöslichkeit der gebildeten Palladiumkomplexe erhöht wird. Solche Substituenten können zum Beispiel Sulfonsäurereste, Carboxylgruppen, Phosphonsäurereste, Phosphoniumgruppen, Peralkyl- ammoniumgruppen, Hydroxygruppen und Polyethergruppen sein.
Weiterhin können Tetraalkoniumsalze wie Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabutyl- ammoniumacetat, AryUP-X (worin Aryl für Phenyl oder o-Tolyl steht und X für Chlor oder Brom steht) eingesetzt werden.
Ferner kommen als Liganden beispielsweise EDTA, substituierte Diazabutadiene oder 1,3-Bis(aryl)- imidazol-carbene in Frage.
Bei der Durchführung der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens A arbeitet man in Lö- sungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen. Beispielhaft seien genannt N,N-Dialkylalkanamide wie z.B. N-Methylpyrrolidon, Dimethylformamid und Dimethylacetamid, Ketone wie Aceton,
Diethylketon, Methyl-ethyl-keton und Methyl-isobutylketon, Nitrile wie z.B. Acetonitril und
Butyronitril, Ether wie z.B. Dimethoxyethan (DME), Tetrahydrofuran (THF), 2-Methyl-THF und
Dioxan, Alkohole wie z.B. Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol und Isoamylalkohol, Wasser, Ethylencarbonat oder Propylencarbonat.
Bei der Durchführung der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens A arbeitet man im Allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von 200C bis 15O0C, vorzugsweise im Bereich von 500C bis 1300C. Bei der Durchführung der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens A setzt man auf 1 Mol an Anilid der Formel (II) im Allgemeinen einen Überschuss an Ethylen (3-120 bar) sowie zwischen 0,001 und 10 Mol-% Übergangsmetallkatalysator und 0,5 bis 10 Mol einer Base ein. Produkte der ersten Stufe können auch aus 2-Alkinyl-Anilin-Verbindungen durch Reduktion der Dreifachbindung z.B. mit Hilfe eines Lindlar-Katalysators gewonnen werden.
Zweite Stufe
Bislang wurde nur die Umsetzung einiger Alkene mit Tetrachlorothiophen-l,l-dioxid beschrieben (J. Org. Chem. 1980, 45, 856).
Bei der Durchführung der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens A arbeitet man im AIl- gemeinen bei Temperaturen zwischen 200C und 1500C. Die Temperatur wird möglichst niedrig gewählt, um Nebenreaktionen und Zersetzungen der Edukte zu vermeiden, aber hoch genug, damit die Reaktion noch schnell genug abläuft.
Die Durchführung der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens A erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels.
Als Lösungsmittel kommen bei der Durchfuhrung der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens A infrage: aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, Chlorkohlenwasserstoffe, Nitrile, Alkohole, Ketone, Ether, Amide oder Ester. Im Einzelnen seien genannt: Toluol, Xylol, Methylcyclohexan, Mesi- tylen, Dekalin, Tetralin, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Nitrotoluol, Butyronitril, Valeronitril, Cyclohexanon, Ethylenglykolmonoetylether, Anisol, Dimemylformamid, Ethylacetat, Isopropylacetat, Essigsäurebutylester. Bevorzugt verwendet werden Toluol, Xylol, Butyronitril oder Valeronitril.
Um die Dimerisierung von Thiophendioxiden der Formel (TV) zu minimieren, kann ein Ethenyl- Anilid der Formel (III) in einem Lösungsmittel vorgelegt und ein Thiophendioxid der Formel (IV) zudosiert werden.
Es ist möglich, pro Mol an Ethenyl-Anilid der Formel (III) 0,5 Mol bis 1,5 Mol, bevorzugt 0,9 Mol bis 1,25 Mol, an Thiophendioxid der Formel (TV) einzusetzen. In der Regel wird das Thiophendioxid der Formel (TV) aber in etwa äquimolar eingesetzt. Die Reinigung des Produktes erfolgt durch übliche Verfahren der organischen Chemie, beispielsweise durch Kristallisation.
Dritte Stufe
Die Oxidation der Dihydrostufe zum Aromaten kann durch Oxidationsmittel, mit Hilfe von Oxidationskatalysatoren, oder durch Kombination von Oxidationsmitteln mit geeigneten Oxidationskata- lysatoren erfolgen. Als Katalysatoren seien erwähnt Edelmetallkatalysatoren wie Pd, Pt, Iridium, Rhodium. Die Edelmetalle können auf Trägermaterialien wie z.B. Aktivkohle, AI2O3 oder Kieselgel, oder als Nanopartikel vorliegen. Sie können entweder einzeln oder als Gemische eingesetzt werden. Der Zusatz weiterer Metalle wie Fe, Co, Ni, Cu, Ag, V, Mn entweder in metallischer Form oder als Salze, wie z.B. Halogenide, Sulfate, Nitrate oder Acetate, kann sinnvoll sein.
Metalle wie Fe, Co5 Ni, Cu, Ag, V, Mn entweder in metallischer Form oder als Salze, wie z.B. Halogenide, Sulfate, Nitrate oder Acetate sowie Molybdovanadophosphorsäuren kommen auch als Katalysatoren für Luft- oder Sauerstoff-getriebene Aromatisierungen in Frage.
Molybdovanadophosphorsäuren (z.B. H5[PMOIOV2O40] X 32,5 H2O) können wie in der Lit. beschrieben dargestellt (Price, Anal. Chem. 1963, 35, 595) und auf Trägermaterial wie z.B. Aktivkohle immobilisiert (Neumann, R., Appl. Catalysis A: General 1998, 172, 67; J. Org. Chem. 1991, 56, 5707) werden.
Die Zugabe von Wasserstoffakzeptoren kann ebenfalls sinnvoll sein. In Frage kommen prinzipiell alle Systeme, die zur Aufnahme von Wasserstoff befähigt sind, wie z.B. Nitroaromaten wie Nitrobenzol oder Nitrotoluol, Alkene wie Cyclopenten oder Cyclohexen, Malonsäurediethylester, Maleinanhydrid, Tetralin oder Acetylene wie Methylbutinol.
Als Oxidationsmittel kommen z.B. in Frage Kaliumpermanganat, Bariummanganat, Mangandioxid, Selendioxid, Natriumperiodat, Blei(IV)acetat, Ammoniummolybdat, Wasserstoffperoxid, Persulfate wie Oxone, Aktivkohle, Schwefel, Sauerstoff, Chinone wie z.B. Benzochinon, Chloranil, 2,3-Dichlor-5,6- dicyan-p-benzochinon (DDQ), Tetracyanoethylen, Salpetersäure, Salpetersäureester, Cerammoniumnitrat, t-Butylnitrit, Stickstoffoxide, K3Fe[(CN)6] oder elektrochemische Verfahren. Die Oxidationsmittel können gegebenenfalls in situ recyclisiert werden.
Als Lösungsmittel kommen alle unter den Bedingungen inerten Lösungsmittel in Frage wie z.B. aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, Chlorkohlenwasserstoffe, Nitrile, Alkohole, Ketone, Ether, Amide oder Ester. Im Einzelnen seien genannt. Methylcyclohexan, Mesitylen, Dekalin, Tetralin, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Nitrotoluol, Toluol, Xylol, Essigsäure, Propionsäure, Acetontril, Butyronitril, Valeronitril, Dimethylformamid, Ethylacetat, Isopropylacetat, Essigsäurebutylester, N- Methylpyrolidinon, N,N-Dimethylacetamid, Ethylenglykolmonoetylether, Methyl-tert.-butylether, Anisol, Aceton, Methylisobutylketon, Alkohole oder Wasser. Es können auch Lösungsmittelgemische eingesetzt werden. Bevorzugt verwendet werden Toluol, Xylol, Butyronitril oder Valeronitril.
Man arbeitet je nach Oxidationsmittel bei Temperaturen zwischen -10° und 2000C. Von Oxidationsmitteln müssen für einen quantitativen Umsatz mindestens äquimolare Mengen bezogen auf das Oxidationsäquivalent, eingesetzt werden. In manchen Fällen können bis zu 10 Äquivalente erforderlich sein. Bei Katalysatoren genügen in der Regel 0,01 bis 10 mol%.
Beispiele für Aromatisierungsreaktionen findet man in der Literatur (z.B. Pd/C/Nitrobenzol/Molsieb in Org. Lett. 2002, 4, 2557; Pd in Synth. Comm. 1996, 26, 4633).
Vierte Stufe Die Abspaltung der jeweiligen Schutzgruppe am Stickstoff erfolgt nach üblichen Methoden (vgl. z.B. T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Ed. 3, New York, Wiley & Sons, 1999).
Wird als Ausgangstoff eine Verbindung der Formel (II-a) verwendet, kann die Abspaltung der Schutzgruppe [-C(=O)R4] am Stickstoff entweder basisch oder sauer nach bekannten Methoden erfolgen (vgl. z.B. T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Ed. 3, New York, Wiley & Sons, 1999).
Die Stufen 2, 3 und 4 des erfindungsgemäßen Verfahrens A werden, wenn nicht anders angegeben, im Allgemeinen unter Normaldruck durchgeführt. Es ist jedoch auch möglich, unter erhöhtem oder unter vermindertem Druck zu arbeiten.
Die Biphenylamine der Formel (I) sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung fungizider Wirkstoffe.
So lassen sich füngizid wirksame Carboxamide (vgl. WO 03/070705) der Formel (VII)
Figure imgf000014_0001
in welcher
R1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-AIkOXy, Ci-C4-Alkylthio oder Q-C4- Halogenalkyl steht,
X1 für Fluor, Chlor oder Brom steht, - -
X2 für Fluor, Chlor oder Brom steht,
A für einen der folgenden Reste Al bis A7 steht:
Figure imgf000015_0001
R5 für CrC3-Alkyl steht, R6 für Wasserstoff, Halogen, Ci-C3-Alkyl oder CrC3-Halogenalkyl mit 1 bis 7 Fluor-, Chlor- und/oder Bromatomen steht,
R7 für Wasserstoff, Halogen oder Ci-C3-AIlCyI steht,
R8 für Wasserstoff, Halogen, d-C3-Alkyl, Amino, Mono- oder Di(Ci-C3-alkyl)amino steht, R9 für Wasserstoff, Halogen, Ci-C3-Alkyl oder Ci-C3-Halogenalkyl mit 1 bis 7 Fluor-, Chlor- und/oder Bromatomen steht,
R10 für Halogen, CrC3-Alkyl oder CrC3-Halogenalkyl mit 1 bis 7 Fluor-, Chlor- und/oder
Bromatomen steht, R11 für Halogen, CrC3-Alkyl oder Ci-C3-Halogenalkyl mit 1 bis 7 Fluor-, Chlor- und/oder
Bromatomen steht, R12 für Wasserstoff, Halogen, CrC3-Alkyl oder Ci-C3-Halogenalkyl mit 1 bis 7 Fluor-, Chlor- und/oder Bromatomen steht,
herstellen, indem man (Verfahren B)
(1) in einer ersten Stufe Anilin-Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000015_0002
in welcher
HaI für Chlor, Brom oder Iod steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff oder die Gruppe A-CO- oder eine Schutzgruppe steht, oder R2 und R3 gemeinsam für eine Schutzgruppe stehen,
R1 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Ethen umsetzt, (2) in einer zweiten Stufe die so erhaltenen Ethenyl-Anilin-Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000016_0001
in welcher R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Thiophendioxiden der Formel (IV)
Figure imgf000016_0002
in welcher X1 und X2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und
(3) in einer dritten Stufe die so erhaltenen Dihydro-Biphenylamiden der Formeln(V-a) bis (V-i)
Figure imgf000016_0003
in welcher R1, R2, R3, X1 und X2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oxidiert, und
(4) gegebenenfalls in einer vierten Stufe aus den so erhaltenen Biphenylamiden der Formel (VI)
Figure imgf000017_0001
in welcher
R2 für Wasserstoff und R3 für eine Schutzgruppe steht, oder
R2 und R3 gemeinsam für eine Schutzgruppe stehen,
R1, X1 und X2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, die Schutzgruppe am Stickstoff abspaltet, und
(5) gegebenenfalls in einer fünften Stufe die so erhaltenen Biphenylamine der Formel (I)
Figure imgf000017_0002
in welcher R1, X1 und X2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Carbonsäure-Derivaten der Formel (VIII)
Figure imgf000017_0003
in welcher
A die oben angegebenen Bedeutungen hat und Y für Halogen oder Hydroxy steht, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt.
Bevorzugt ist die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens B unter Verwendung von Ausgangsstoffen, in denen die angegeben Reste jeweils folgende Bedeutungen haben. Die bevorzugten, besonders bevorzugten und ganz besonders bevorzugten Bedeutungen gelten für alle Verbindungen, in denen die jeweiligen Reste vorkommen.
HaI, A, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, X1 und X2 haben die oben angegebenen bevorzugten, besonders bevorzugten und ganz besonders bevorzugten Bedeutungen Y steht bevorzugt für Chlor oder Hydroxy. Die erste bis vierte Stufe von Verfahren B entsprechen der ersten bis vierten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens A und werden entsprechend der obigen Beschreibung durchgeführt.
Die bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens A in der fünften Stufe als Ausgangs- Stoffe zu verwendenden Carbonsäure-Derivate der Formel (VIII) sind bekannt und/oder lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen (vgl. WO 03/066609, WO 03/066610, EP-A 0 545 099, EP-A 0 589 301, EP-A 0 589 313 und US 3,547,917).
Als Verdünnungsmittel zur Durchführung der fünften Stufe des erfindungsgemäßen Verfahren B kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Betracht. Hierzu gehören vorzugsweise aliphati- sche, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Petrolether, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol oder Decalin; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, Dichlorethan oder Trichlorethan; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-t- butylether, Methyl-t-Amylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2- Dimethoxyethan, 1,2-Diethoxyethan oder Anisol; Ketone, wie Aceton, Butanon, Methyl-isobutylketon oder Cyclohexanon; Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril, n- oder i-Butyronitril oder Benzonitril; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylformanilid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäure- triamid; deren Gemische mit Wasser oder reines Wasser.
Die fünfte Stufe des erfindungsgemäßen Verfahren B wird gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Säureakzeptors durchgeführt. Als solche kommen alle üblichen anorganischen oder organischen Basen infrage. Hierzu gehören vorzugsweise Erdalkalimetall- oder Alkalimetallhydride, -hy- droxide, -amide, -alkoholate, -acetate, -carbonate oder -hydrogencarbonate, wie beispielsweise Natriumhydrid, Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Natrium-methylat, Natrium-ethylat, Kalium- tert.-butylat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumacetat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Ammoniumcarbonat, sowie tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Dimethyl-benzyl- amin, Pyridin, N-Methylpiperidin, N-Methyhnorpholin, N,N-Dimethylaminopyridin, Diazabicyc- looctan (DABCO), Diazabicyclononen (DBN) oder Diazabicycloundecen (DBU).
Die fünfte Stufe des erfindungsgemäßen Verfahren B wird gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels durchgeführt. Als solche kommen alle üblicherweise für derartige Amidie- rungsreaktionen verwendbaren Kondensationsmittel infrage. Beispielhaft genannt seien Säurehalo- genidbiidner wie Phosgen, Phosphortribromid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphor- oxychlorid oder Thionylchlorid; Anhydridbildner wie Chlorameisensäureethylester, Chlorameisensäureme- thylester, Chlorameisensäureisopropylester, Chlorameisensäureisobutylester oder Methansulfonylchlorid; Carbodiimide, wie NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) cxler andere übliche Kondensationsmittel, wie Phosphorpentoxid, Polyphosphorsäure, N,N'-Caτbonyldώnidazol, 2-Ethoxy-N-ethoxycarbonyl-l,2- dihydrochinolin (EEDQ), TriphenylphosphinA'etrachlorkohlenstoff oder Brom-tripyrrolidino- phosphonium-hexafluorophosphat.
Die fünfte Stufe des erfindungsgemäßen Verfahren B wird gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Beispielsweise genannt seien 4-Dimethylaminopyridin, 1-Hydroxy-benzo- triazol oder Dimethylformamid.
Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung der fünften Stufe des erfindungsgemäßen Verfahren B in einem größeren Bereich variiert werden. Im Allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen von O0C bis 1500C, vorzugsweise bei Temperaturen von O0C bis 800C.
Zur Durchführung der fünften Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens B zur Herstellung der Verbindungen der Formel (VII) setzt man pro Mol des Carbonsäure-Derivates der Formel (VIII) im Allgemeinen 0,8 bis 15 Mol, vorzugsweise 0,8 bis 8 Mol an Biphenylamin der Formel (I) ein.
Das erfindungsgemäße Verfahren zum Herstellen von Biphenylaminen sowie zum Herstellen von fungizid wirksamen Carboxamiden wird in den nachstehenden Beispielen beschrieben, welche die obige Beschreibung weiter illustrieren. Die Beispiele sind jedoch nicht in einschränkender Weise zu interpretieren.
- -
Herstellungsbeispiele
Stufe 1 : N-r(4-Fluor-2-vinyl)phenyllacetamid
Erstes Ausßihrungsbeispiel mit 1 mol% Pd-Katalysator und Tri(o-tolyl)phosphin /Pd = 2:
Figure imgf000020_0001
Zu einem Gemisch aus 165,8 g (0,714 mol) 2-Brom-4-fluoracetanilid und 144,6 g (2 Äquivalente, 199,1 ml; 1,43 mol) Triethylamin in 1,3 1 DMF gibt man 4,35 g (2 mol%, 14,3 mmol) Tri(o-tolyl)- phosphin und 1,6 g (1 mol%, 7,14 mmol) Palladium(II)acetat und rührt im Autoklaven bei einem Ethen-Druck von 30 bar für 16 Stunden bei 1100C. Anschließend wird abgesaugt, der Rückstand zweimal mit je 60 ml DMF gewaschen und die Filtrate im Vakuum bei 65°C eingedampft. Der Rückstand wird in 600 ml Essigsäureethylester aufgenommen, verrührt und nochmals von unlöslichen Bestandteilen abgesaugt. Das Filtrat wird dreimal mit je 200 ml Wasser gewaschen und eingedampft. Man erhält 125,5 g der Zielverbindung mit einer Reinheit von 92,7% (GC) (Ausbeute 90,9 % der Theorie). Diese nimmt man in 330 ml Toluol bei 700C auf, kühlt ab, saugt ab und wäscht dreimal mit je 50 ml Toluol nach. Man erhält 102,7 g eines feinkristallinen Rückstands (Reinheit 98,8 % (GC); Ausbeute 79,2 % der Theorie) der Zielverbindung mit Schmelzpunkt 110- 112°C. 1H-NMR (400 MHz; dö-DMSO): d = 2,0 (s, 3H, Acetyl), 5,37 (d, IH, =CH2), 5,88 (d, IH, =CH2), 6,83 (dd, IH, CH), 7,1, 7,35, 7,48 (3m, 3xlH, aromat), 9,54 (s, IH, NH).
Ausfuhrungsbeispiel mit 0,5 mol% Pd-Katalysator und Triphenylphosphin
Zu einem Gemisch aus 769,5 g (99,5 % Reinheit) (3,3 mol) N-(2-Brom-4-fluorphenyl)acetamid und 667 g (6,6 mol) Triethylamin in 5,5 1 DMF gibt man 17,48 g (66 mmol) Triphenylphosphin und 17,48 g (16 mmol) Palladium(II)acetat und rührt im Autoklaven bei einem Ethen-Druck von 75 bar für 7,5 Stunden bei 1000C. Anschließend wird abgesaugt, der Rückstand dreimal mit je 250 ml DMF gewaschen. Die Ausbeute an Zielprodukt in der Mutterlauge beträgt 87,2% d.Th. (gegen Standard). Das Filtrat wird mit 0,5 g Brenzkatechin versetzt und bei 3, 5 -5mm / 58°C Heizbad- Temperatur eingedampft. Der Rückstand wird viermal mit 4 1 Toluol bei 8O0C ausgerührt und heiss über eine 3 cm hohe Kieselgelschicht gesaugt. Das Filtrat wird bis auf 1,2 1 eingedampft, unter Rühren auf 00C abgekühlt und kalt abgesaugt. Der Rückstand wird mit 480 ml Methylcyclohexan oberflächlich angerührt und abgesaugt. Dies wird mit 400 ml Methylcyclohexan wiederholt. - -
Dadurch werden die im restl. Toluol gelösten Verunreinigungen durch die MCH-Front aus dem Filterkuchen geschoben, ohne dass es zu deren Ausfallung in MCH kommt. Man erhält das Zielprodukt in 74% Ausbeute (gegen Standard) und 93%iger Reinheit mit einem Schmelzpunkt von 1 10-1120C.
Zweites Ausführungsbeispiel mit 0,25 mol% Pd-Katalysator und Triphenylphosphin Zu einem Gemisch aus 7,65 g (33 mmol) N-(2-Brom-4-fluorphenyl)acetamid und 6,68 g (66 mmol) Triethylamin in 55 ml DMF gibt man 86,56 mg (0,33 mmol) Triphenylphosphin und 18,52 mg (0,083 mmol) Palladium(II)acetat und rührt im Autoklaven bei einem Ethen-Druck von 30 bar für 16 Stunden bei 1100C. Anschließend wird abgesaugt, der Rückstand zweimal mit je 10 ml DMF gewaschen und das Filtrat im Vakuum bei 600C eingedampft. Der Rückstand wird in Essig- säureethylester aufgenommen und noch mal von unlöslichen Bestandteilen über Celite abgesaugt. Das Filtrat wird anschließend einmal mit 10 ml Wasser und dann einmal mit 10 ml gesättigter wässriger ΝaCl-Lösung ausgeschüttelt, getrocknet und eingedampft. Man erhält 5,37 g der Zielverbindung mit einer Reinheit von 95,1 % (GC), was einer Ausbeute von 86 % der Theorie entspricht.
Drittes Ausflihrungsbeispiel mit 0,25 mol% Pd-Katalysator und NaOAc als Base:
Zu einem Gemisch aus 7,65 g (33 mmol) N-(2-Brom-4-fluorphenyl)acetamid und 5,41 g (66 mmol) Νatriumacetat in 55 ml DMF gibt man 86,56 mg (0,33 mmol) Triphenylphosphin und 18,52 mg (0,083 mmol) Palladium(II)acetat und rührt im Autoklaven bei einem Ethen-Druck von 30 bar für 16 Stunden bei 1100C. Anschließend wird abgesaugt, der Rückstand zweimal mit je 10 ml DMF gewaschen und das Filtrat im Vakuum bei 600C eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäure- ethylester aufgenommen und noch mal von unlöslichen Bestandteilen über Celite abgesaugt. Das Filtrat wird anschließend einmal mit 10 ml Wasser und dann einmal mit 10 ml gesättigter wässriger ΝaCl-Lösung ausgeschüttelt, getrocknet und eingedampft. Man erhält 5,31 g der Zielverbindung mit einer Reinheit von 96,6 % (GC), was einer Ausbeute von 87 % der Theorie entspricht.
Stufe 2 : Ν-f 2-(3 ,4-dichlorocvclohexa-2.4-dien- 1 -yl)-4-fluorphenyllacetamid
Figure imgf000021_0001
Erstes Ausflihrungsbeispiel 50 g (0,4 mol; Reinheit 98,8 %) N-[(4-Fluor-2-vinyl)phenyl]acetamid und 53,5 g (1,05 Äquivalente; 0,288 mol, Reinheit 99,6 %) 3,4-Dichlorthiophen-l,l-dioxid werden in 1 1 Toluol suspendiert, wobei man nach Erwärmen auf 62°C eine 12%ige Eduktlösung erhält. Man rührt bei 62°C für 22 h. Man saugt von Unlöslichem ab und dampft ein. Der Rückstand wird mit 600 ml Petrolether verrührt und abgesaugt. Ausbeute 81,4 g (90 % der Theorie, Reinheit 91,4 % GCMS/FID). Schmelzpunkt 110-1160C.
Zweites Ausführungsbeispiel
Zu einer 68-700C heißen Lösung von 6 g (32 mmol, Reinheit 95,7 %) N-[(4-Fluor-2-vinyl)phenyl]acet- amid in 25 ml Toluol tropft man unter Rühren über 3 h aus einem bei 15°C gekühltem Tropftrichter eine Lösung von 6,2 g (33,3 mmol, Reinheit 99,4 %) 3,4-Dichlorthiophen-l,l-dioxid in 60 ml absolutem Toluol und rührt 3,5 h bei 700C nach. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man insgesamt 11,2 g eines Feststoffes, der noch 15 % Toluol enthält. Ausbeute 87 % der Theorie, Reinheit 75 % (GC-MS). 1H-NMR (400 MHz; ds-DMSO): d = 2,04 (s, 3H, Acetyl), 2,48-2,62 (m, 2H, CH2), 4,04 (m, IH, =CH), 6,13 (d, IH, =CH), 6,27 (t, IH, =CH), 7,05-7,2 (m, 2H, 2aromat.), 7,21-7,31 (m, IH, aromat), 9,44 (s, IH, NH).
Stufe 3: N-(3'.4'-Dichlor-5-fluorbiphenyl-2-yl)acetamid
Figure imgf000022_0001
Erstes Ausführungsbeispiel mit MnO 2
Eine Lösung von 10,66 g (26,65 mmol, Reinheit 75%) Ν-[2-(3,4-Dichlorcyclohexa-2,4-dien-l-yl)-4- fluorphenyl]acetamid in 200 ml Toluol wird unter Rühren während 10 h bei 95°C portionsweise mit insgesamt 16,4 g (187 mmol, Reinheit 99,4 %) Mangandioxid versetzt, noch warm über Celite abgesaugt, das Celite mehrmals mit Toluol gewaschen und die vereinigten organischen Lösungen eingedampft. Man erhält 8,7 g (Reinheit 57 % gg. Standard, Ausbeute 62,9 %) der Zielverbindung.
Zweites Ausführungsbeispiel mit Pt
Eine Lösung von 0,82 g (2,39 mmol, Reinheit 87,5%) N-[2-(3,4-Dichlorcyclohexa-2,4-dien-l-yl)-4- fluorphenyl]acetamid in 20 ml 1,2-Dichlorbenzol wird mit 1 mol% eines Platin-Katalysators (1 % Pt/C,
50 % wasserfeucht), 0,7 mg Silbermtrat und 0,332 mg Tetralin versetzt und insgesamt 12 Stunden lang bei 1600C gerührt. Man saugt über Celite ab, wäscht mit Ethylacetat nach und dampft das Eluat im Vakuum ein. Man erhält 0,64 g Kristalle (Reinheit 85,6 % HPLC gegen Standard, Ausbeute 77 % der Theorie).
Drittes Ausföhrungsbeispiel mit Pt
22 mmol (7,5 g; Reinheit 87,5 %) N-[2-(3,4-Dichlorcyclohexa-2,4-dien-l-yl)-4- fluorphenyl]acetamid werden in 137 g DCB mit 17 g (2 mol%) 1 % Pt/C (50 % feucht), 5 mol% (199 mg) Cu(OAc)2, und einem Äquivalent (2,89 g) Tetralin 3,5 Stunden lang bei 1600C gerührt, wobei am Anfang das Wasser abdestilliert wurde. Man saugt über Celite ab, wäscht mit Ethylacetat nach und dampft im Vakuum ein. Ausbeute 3,5 g Kristalle (72 % der Theorie).
Viertes Ausföhrungsbeispiel mit H5 [PMo I0V2O40]
1. Katalysatorherstellung: Man versetzt 1 eq MoO3 und 0,5 eq NaVO3 in Wasser mit etwas 85- proz. Phosphorsäure und kocht 8 Stunden lang. Nach dem Ansäuern mit konz. HCl wird mit Ether extrahiert, die etherische Phase eingedampft und der Rückstand im Trockenschrank getrocknet. Der Katalysator (H5[PMoIoV2O4O], wird in Methanol gelöst, mit der entsprechenden Menge Aktivkohle versetzt und eingedampft.
2. Aromatisierung: Eine Lösung von 27,5 g (80,9 mmol, Reinheit 88%) N-[2-(3,4-Dichlorcyclohexa- 2,4-dien-l-yl)-4-fluorphenyl]acetamid in 450 ml Toluol wird unter Rühren mit 30 g 5% Polyoxomolybdovanadat auf Aktivkohle (0,65 mmol = 1,5 g reiner Kat, 0,8 mol-%) versetzt und bei 1000C 16 h lang gerührt. Man saugt bei 700C über Celite ab, wäscht viermal mit warmen Toluol und dampft ein. Man erhält das Zielprodukt in 86%iger Reinheit und 87 % Ausbeute.
Stufe 4: 3'.4'-Dichlor-5-fluorbiphenyl-2-amin
Figure imgf000023_0001
Zu einer Suspension aus 6,3 g (0,02 mol, Reinheit: 95 %) N-(3',4'-Dichlor-5-fluorbiphenyl-2-yl)acet- amid und 12 ml 2-Methoxyethanol gibt man 0,08 mol einer etwa 45%igen wässrigen Kaliumhydroxid-Lösung. Es wird auf 1000C erhitzt, 4 Stunden gerührt, abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Eiswasser verrührt und mehrmals mit Toluol extrahiert. Nach Trocknen und Abdestillieren des Toluols erhält man 4,8 g (Ausbeute: 92 % der Theorie) an 3',4'-Dichlor-5-fluorbiphenyl-2-amin als braunen Feststoff. Schmelzpunkt: 58°C.
Stufe 5 : N-(3'.4'-Dichlor-5-fluorbiphenyl-2-yl)-3-(difluormethvn-l-methyl-7H-pyrazol-4-carboxamid
Figure imgf000024_0001
782 mg (3 mmol, Reinheit 98,3 %) 3',4'-Dichlor-5-fluorbiphenyl-2-amin und 606 mg (3 mmol, Reinheit 96,3%) 3-(Difluormethyl)-l-methyl-7H-pyrazol-4-carbonylchlorid werden in 6 ml Toluol gelöst und 1 Stunde bei 1100C gerührt. Man versetzt bei 300C mit 20 ml Methylcyclohexan und saugt die ausgefallenen Kristalle ab. Man erhält 1,157 g (Reinheit 96,7 %; Ausbeute 90 % d. Th.) N-(3',4'-Dichlor-5-fluorbiphenyl-2-yl)-3-(difluormethyl)-l-methyl-7H-pyrazol-4-carboxamid mit dem logP (pΗ 2,3) = 3,33.

Claims

Patentansp r üche Verfahren zum Herstellen von Biphenylaminen der allgemeinen Formel (I) in welcher R1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, CrC4-Alkyl, Ci-C4-AIkOXy, d-C4-Alkylthio oder C1 C4-Halogenalkyl steht, X1 für Fluor, Chlor oder Brom steht, X2 für Fluor, Chlor oder Brom steht, dadurch gekennzeichnet, dass man (Verfahren A) (1) in einer ersten Stufe Anilin-Verbindungen der Formel (II) in welcher HaI für Chlor, Brom oder Iod steht, R2 für Wasserstoff steht, R3 für Wasserstoff oder die Gruppe A-CO- oder eine Schutzgruppe steht, oder R2 und R3 gemeinsam für eine Schutzgruppe stehen, A für einen der folgenden Reste Al bis A7 steht: R5 für Ci-Cs-Alkyl steht, R6 für Wasserstoff, Halogen, CrC3-Alkyl oder Q-Cs-Halogenalkyl mit 1 bis 7 Fluor-, Chlor- und/oder Bromatomen steht, R7 für Wasserstoff, Halogen oder C1-C3-AUCyI steht, R8 für Wasserstoff, Halogen, d-C3-Alkyl, Amino, Mono- oder Di(Ci-C3- alkyl)amino steht, - - R9 für Wasserstoff, Halogen, d-C3-Alkyl oder d-C3-Halogenalkyl mit 1 bis 7 Fluor-, Chlor- und/oder Bromatomen steht, R10 für Halogen, CrC3-Alkyl oder Ci-C3-Halogenalkyl mit 1 bis 7 Fluor-, Chlor- und/oder Bromatomen steht, R11 für Halogen, C,-C3-Alkyl oder Q-Q-Halogenalkyl mit 1 bis 7 Fluor-, Chlor- und/oder Bromatomen steht, R12 für Wasserstoff, Halogen, Ci-C3-Alkyl oder Ci-C3-Halogenalkyl mit 1 bis 7 Fluor-, Chlor- und/oder Bromatomen steht, R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit Ethen umsetzt, (2) in einer zweiten Stufe die so erhaltenen Ethenyl-AnUin-Verbindungen der Formel (JS) in welcher R 1 , D R2 . u..ndJ Γ R> 3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Thiophendioxiden der Formel (TV) in welcher X1 und X2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und (3) in einer dritten Stufe die so erhaltenen Dihydro-Biphenylamide der Formeln (V-a) bis (V-i) in welcher R1, R2, R3, X1 und X2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oxidiert, und (4) gegebenenfalls in einer vierten Stufe aus den so erhaltenen Biphenylamiden der Formel (VI) in welcher R2 für Wasserstoff und R3 für eine Schutzgruppe steht, oder R2 und R3 gemeinsam für eine Schutzgruppe stehen, R1, X1 und X2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, die Schutzgruppe am Stickstoff abspaltet. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Anilin- Verbindungen der Formel (II-a) in welcher R4 für Wasserstoff, d-C4-Alkyl oder Ci-C4-AIkOXy steht, und HaI die oben angegebenen Bedeutungen haben, einsetzt. Verfahren zum Herstellen von Biphenylaminen der allgemeinen Formel (I) in welcher R1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, d-C4-Alkylthio oder C1- C4-Halogenalkyl steht, X1 für Fluor, Chlor oder Brom steht, X2 für Fluor, Chlor oder Brom steht, A für einen der folgenden Reste Al bis A7 steht: R5 für Ci-C3-Alkyl steht, R6 für Wasserstoff, Halogen, d-C3-Alkyl oder d-C3-Halogenalkyl mit 1 bis 7 Fluor-, Chlor- und/oder Bromatomen steht, R7 für Wasserstoff, Halogen oder Ci-C3-Alkyl steht, R8 für Wasserstoff, Halogen, Ci-C3-Alkyl, Amino, Mono- oder Di(Ci-C3-alkyl)amino steht, R9 für Wasserstoff, Halogen, Ci-C3-Alkyl oder Ci-C3-Halogenalkyl mit 1 bis 7 Fluor-, Chlor- und/oder Bromatomen steht, R10 für Halogen, Ci-C3-Alkyl oder CrC3-Halogenalkyl mit 1 bis 7 Fluor-, Chlor- und/oder Bromatomen steht, R11 für Halogen, CrC3-Alkyl oder Ci-C3-Halogenalkyl mit 1 bis 7 Fluor-, Chlor- und/oder Bromatomen steht, R12 für Wasserstoff, Halogen, d-C3-Alkyl oder d-C3-Halogenalkyl mit 1 bis 7 Fluor-, Chlor- und/oder Bromatomen steht, herstellen, indem man (Verfahren B)
(1) in einer ersten Stufe Anilin-Verbindungen der Formel (II) - -
Figure imgf000029_0001
in welcher
HaI für Chlor, Brom oder Iod steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff oder die Gruppe A-CO- oder eine Schutzgruppe steht, oder
R2 und R3 gemeinsam für eine Schutzgruppe stehen,
R1 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Ethen umsetzt,
(2) in einer zweiten Stufe die so erhaltenen Ethenyl-Anilin-Verbindungen der Formel (JS)
Figure imgf000029_0002
in welcher R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Thiophendioxiden der Formel (FV)
Figure imgf000029_0003
in welcher X1 und X2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und
(3) in einer dritten Stufe die so erhaltenen Dihydro-Biphenylamiden der Formeln(V-a) bis (V-i)
Figure imgf000029_0004
- -
Figure imgf000030_0001
in welcher R1, R2, R3, X1 und X2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oxidiert, und
(4) gegebenenfalls in einer vierten Stufe aus den so erhaltenen Biphenylamiden der Formel (VI)
Figure imgf000030_0002
in welcher
R2 für Wasserstoff und R3 für eine Schutzgruppe steht, oder
R2 und R3 gemeinsam für eine Schutzgruppe stehen,
R1, X1 und X2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, die Schutzgruppe am Stickstoff abspaltet, und
(5) gegebenenfalls in einer fünften Stufe die so erhaltenen Biphenylamine der Formel (I)
Figure imgf000030_0003
in welcher R , X und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Carbonsäure-Derivaten der Formel (VIII) O
K Y (VIII) in welcher A die oben angegebenen Bedeutungen hat und
Y für Halogen oder Hydroxy steht, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines
Kondensationsmittels, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Anilin- Verbindungen der Formel (II-a)
Figure imgf000031_0001
in welcher
R4 für Wasserstoff, d-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy steht, und HaI die oben angegebenen Bedeutungen haben, einsetzt.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000031_0002
in welcher
HaI für Chlor, Brom oder Iod steht,
R1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Ci-C4-Alkyl5 CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylthio oder C1- C4-Halogenalkyl steht,
R2 für Wasserstoff steht, und
R3 für Methoxycarbonyl, Trichlorethoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, t- Butoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Pivaloyl, Chloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, Acetoacetyl, Benzoyl, Mesyl, Tosyl, Phenylsulfonyl steht, einsetzt.
6. Ethenyl-Anilin-Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000032_0001
in welcher R1 für Fluor steht und R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
7. Ethenyl-Anilin- Verbindungen der Formel (III-a)
Figure imgf000032_0002
in welchen
R4 für Wasserstoff, d-C4-Alkyl oder C,-C4-Alkoxy steht.
8. Ethenyl-Anilin-Verbindungen der Formel (III-a) gemäß Anspruch 7, worin R4 für Methyl steht.
9. Verfahren zum Herstellen von Ethenyl-Anilin-Verbindungen der Formel (III) gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man
Anilin-Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000032_0003
in welcher, HaI, R2 und R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Ethen umsetzt.
10. Dihydro-Biphenylamide der Formeln (V-a) bis (V-i)
Figure imgf000033_0001
in welcher R , R , R , X und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
11. Dihydro-Biphenylamide der Formeln (V-a) bis (V-i) gemäß Anspruch 10, worin R2 für Wasserstoff steht, und
R3 für Methoxycarbonyl, Trichlorethoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, t- Butoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Pivaloyl, Chloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, Acetoacetyl, Benzoyl, Mesyl, Tosyl, Phenylsulfonyl steht.
- -
12. Dihydro-Biphenylamide der Formeln
Figure imgf000034_0001
in welcher
R4 für Wasserstoff, d-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy steht, und
R1, X1 und X2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
13. Dihydro-Biphenylamid der Formel
Figure imgf000034_0002
14. Dihydro-Biphenylamid der Formel
Figure imgf000034_0003
- -
15. Verfahren zum Herstellen von Biphenylamiden der Formeln (V-a) bis (V-i) gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man (1) in einer ersten Stufe Anilin-Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000035_0001
in welcher
HaI für Chlor, Brom oder Iod steht, R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff oder die Gruppe A-CO- oder eine Schutzgruppe steht, oder R2 und R3 gemeinsam für eine Schutzgruppe stehen, R1 und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Ethen umsetzt,
(2) in einer zweiten Stufe die so erhaltenen Ethenyl-Anilin-Verbindungen der Formel QU)
Figure imgf000035_0002
in welcher R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Thiophendioxiden der Formel (IV)
Figure imgf000035_0003
in welcher X1 und X2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
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