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WO2007102368A1 - 新規3-(1-アミノアルキリデン)フラン-2,4 (3h, 5h)-ジオン誘導体、その製造方法、および、これを有効成分とする医薬組成物 - Google Patents

新規3-(1-アミノアルキリデン)フラン-2,4 (3h, 5h)-ジオン誘導体、その製造方法、および、これを有効成分とする医薬組成物 Download PDF

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WO2007102368A1
WO2007102368A1 PCT/JP2007/053763 JP2007053763W WO2007102368A1 WO 2007102368 A1 WO2007102368 A1 WO 2007102368A1 JP 2007053763 W JP2007053763 W JP 2007053763W WO 2007102368 A1 WO2007102368 A1 WO 2007102368A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
formula
chemical
compound
substituent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2007/053763
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Mikiko Sodeoka
Go Hirai
Yuko Otani
Kosuke Dodo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
RIKEN
Original Assignee
RIKEN
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by RIKEN filed Critical RIKEN
Priority to JP2008503794A priority Critical patent/JP5190892B2/ja
Publication of WO2007102368A1 publication Critical patent/WO2007102368A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a novel 3_ (1-aminoalkylidene) furan-2,4 (3H, 5H) -dione derivative, a method for producing the same, and a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient.
  • RK-682 which is known as an inhibitor of the bispecific protein phosphatase, has been reported to inhibit the growth of cancer cells. However, since RK-682 has low cell membrane permeability, its effect at the cellular level was low.
  • RK-682 (Patent Document 1), which is known as an inhibitor of protein phosphatase, is a known compound and has been reported to be isolated from cells or chemically synthesized. (Patent Document 2 etc.). It is also known as a bispecific protein phosphatase mainly as an inhibitory substance against VHR (Patent Document 1). In addition, various derivatives have also been synthesized as optically active substances, and as effective bispecific protein phosphatase inhibitors, inhibition of VHR and Cdc25B, and protein tyrosine phosphatase inhibitors such as CD45 and PTP-S2 Substances have been reported (Non-Patent Document 1).
  • both compounds have a 3-acyltetronic acid skeleton as a chemical structure and are acidic substances. Therefore, it is an amphiphilic compound because it has a negative charge in an aqueous solution near neutrality and also has structural characteristics derived from fatty acids. This chemical property is similar to that of a surfactant, and it was thought that there was a problem with cell membrane permeability, mainly when applied to tumor cells. As data showing this, the growth inhibitory activity in P388 cells was significantly reduced compared to the inhibitory activity of protein dephosphorylation enzymes (Non-patent Document 1).
  • Prior art documents related to the present invention include the following.
  • Patent Document 5 There are reports on the synthesis of RK-682, synthesis of 3_ (1-aminoalkylidene) furan-2,4 (3H, 5H) -dione derivatives and evaluation of herbicidal activity.
  • Patent Document 1 Japanese Patent No. 2856379
  • Patent Document 2 Japanese Patent No. 3156006
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 10-45740
  • Patent Document 4 JP-A-10-212284
  • Patent Document 5 GB2237569
  • Non-Patent Document 1 Synthesis of tetronic acid derivatives and phosphatase inhibitory activity, P388 cell growth inhibitory activity: Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan, page 1095, Mikiko Sodeoka (1 other)
  • Non-Patent Document 2 Synthesis and antitumor activity of 3- (1-aminoalkylidene) furan-2,4 (3H, 5H) _dione derivatives: Pharmaceutical Journal, 1976, 96-536, Hideki Yuki et al. (Other 6 Name)
  • An object of the present invention is to provide a compound that can be used as an active ingredient of an antitumor agent or a protein phosphatase inhibitor.
  • the compound group of the present invention is a novel compound group not reported in any literature.
  • the antitumor activity of the compounds of the present invention is determined by the growth inhibition test of human leukemia cells HL60 cells. And evaluated. RK-682, which was the base, did not show HL60 cell growth inhibitory activity in this test system. On the other hand, the 3- (1-aminoalkylidene) furan-2,4 (3H, 5H) _dione derivative of the present invention showed remarkable HL60 cell growth inhibitory activity. This activity showed a higher growth inhibitory ability than the ability of RK-682 itself to inhibit protein phosphatase.
  • the compounds of the present invention have also been found to exhibit inhibitory activity against VHR, which is a bispecific protein phosphatase. Cell growth inhibitory activity and VHR inhibition do not necessarily correlate directly, but this fact may inhibit other protein phosphatases to produce cytostatic effects. Conceivable.
  • the present invention includes the following inventions.
  • R and R are, independently of one another, hydrogen; a hetero selected from the group consisting of N, 0 and S
  • a linear, branched or cyclic saturated or unsaturated hydrocarbon radical which may be more substituted; or may contain a heteroatom selected from the group consisting of N, 0 and S
  • R and R, or R and R are united with the atom to which they are bonded, and R and R are bonded.
  • N may contain a heteroatom selected from the group consisting of N, 0 and S.
  • a saturated or unsaturated aliphatic ring optionally substituted by a substituent Or may form an aromatic ring;
  • the bond represented by [0012] may be a single bond or a double bond; when the bond is a double bond, R is hydrogen; when the bond is a single bond R is a halogen
  • R and R is H and the other is
  • R is * One (CH 2 ) 14 CH 3 *-(CH 2 ) i 0 CH 3 * — (CH 2 ) 6 CH 3
  • the compound or a salt or solvate thereof according to (1) which is a group selected from the group consisting of
  • R is H
  • the compound or a salt or solvate thereof according to (1) which is a group selected from the group consisting of
  • a pharmaceutical composition comprising the compound described in (1) to (4) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof as an active ingredient.
  • the compound represented by the formula (I) has two tautomers in an equilibrium state.
  • the present invention provides a group of compounds that can be used as an active ingredient of an antitumor agent or a protein phosphatase inhibitor.
  • FIG. 1 is a diagram showing the results of an HL60 cell growth inhibitory activity test.
  • FIG. 2 is a diagram showing the results of an HL60 cell growth inhibitory activity test.
  • R and R are, independently of one another, a hydrogen selected from the group consisting of hydrogen; N, 0 and S
  • R is a heteroatom selected from the group consisting of N, 0 and S (e.g.
  • R represents a heteroatom selected from the group consisting of N, 0 and S (eg, _0_, -S-, -NH
  • the aryl group or aralkyl group having 5 to 20 carbon atoms is preferred.
  • R and R, or R and R are united with the atom to which they are bonded, and R and R are bonded.
  • a saturated or unsaturated aliphatic ring or aromatic ring preferably having 4 to 7 carbon atoms may be formed.
  • the bond represented by may be a single bond or a double bond.
  • R is hydrogen when the bond is a double bond.
  • R is halogen (chlorine,
  • —X— is preferably —O—.
  • [0048] is an asymmetric carbon when is a single bond.
  • the compounds of the present invention may be optically active or racemic.
  • a racemic body is obtained as a result of synthesis, the two optical isomers may be separated or may be used as a racemate without being separated.
  • an optically pure compound is used as a starting material in the synthesis, it is possible to obtain an optically pure compound of the present invention without performing resolution.
  • halogen chlorine, fluorine, bromine or iodine
  • R, R, R, R, R and R are independently of each other,
  • the aryl group or aralkyl group of formula 5 to 20 can be used, but is not limited thereto. These substituents may be further substituted with the same substituent.
  • R 3 is a straight-chain saturated hydrocarbon group, an azido group as a substituent, 6- (4,4 difunoleo port-1, 3-dimethyl-5- (4- Methoxyphenyl) -4-bora-3a, 4a-diaza-s_indacene-2-propionylamino) hexanoylamino groups may be present.
  • one of R and R is H and the other is
  • R is [Chemical 24]
  • R and R are combined to form an alkylene chain (for example,
  • R and R are combined to form an alkylene chain (for example,
  • R is preferably H.
  • the names are for convenience and do not limit the invention.
  • Compounds containing asymmetric carbon may be optically active or racemic.
  • the compounds of the present invention can form salts.
  • an alkali or alkaline earth metal salt such as lithium salt, sodium salt, potassium salt, magnesium salt, calcium salt; ammonium salt, methylammonium salt, dimethylammonium salt, trimethyl Ammonium salts such as ammonium salts can be formed.
  • mineral salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate; acetate, propionate, tartrate, fumarate, maleate
  • Organic acids such as malate, citrate, methanesulfonate, and P-toluenesulfonate can be formed.
  • the compound of the present invention or a salt thereof can also exist as a solvate.
  • Solvates include those formed by absorbing moisture in the air in addition to solvates to which the solvent used for crystal crystallization is added.
  • the solvent include lower alcohols such as methanol and ethanol, acetone, acetonitrile, and water.
  • a preferred synthesis method of the compound of the present invention will be outlined, but the synthesis method of the present invention is not limited to the following method.
  • intermediate 1 is first prepared from 4-hydroxyfuran-2 (5H) _one according to the procedure shown in the example (Scheme 1):
  • This group can be converted to a hydroxymethyl group (-CH OH, the terminal hydroxyl group corresponds to R) by removing the protecting group.
  • R ' Can be further converted to other R-containing groups in one or more stages.
  • the conversion of the partial structure to be included is performed after the preparation of intermediate 3 described later.
  • intermediate 1 is condensed with a carboxylic acid R COOH having a desired group R (
  • Intermediate 2 can also be synthesized according to the method of Sodeoka, M. et al. J. Med. Chem. 2001, 44, 3216-3222.
  • the compound of the present invention is useful as an antitumor agent because of its excellent antitumor activity, and can be used as a human and veterinary drug, a pharmaceutical raw material, and the like.
  • the antitumor agent of the present invention comprises a compound represented by the formula (I) as an active ingredient.
  • the antitumor agent of the present invention may further contain other antitumor agents and / or additives. Any other antitumor agents and additives can be used as long as they do not reduce the antitumor activity of the compound of the present invention. Examples thereof include adriamycin, cisplatin, taxol, herceptin and the like. Can be mentioned.
  • the antitumor agent of the present invention is used for the purpose of prevention or treatment of tumors, prevention or treatment
  • the target of is not particularly limited.
  • the antitumor agent of the present invention can be used for the prevention or treatment of at least one kind of tumor such as cancer, sarcoma, benign tumor and the like. These illnesses can be targeted, whether they are single, concomitant, or other illnesses other than those mentioned above.
  • cancer types are not particularly limited: brain tumor, nasopharyngeal cancer, tongue cancer, esophageal cancer, stomach cancer, pancreas cancer, liver cancer, rectal cancer, colon cancer, uterine cancer, ovarian cancer, testicular cancer, bone And at least one selected from the group consisting of sarcoma and leukemia. Further, not only a single cancer but also a plurality of cancers may be combined.
  • the present invention also provides an effective amount of a compound represented by formula (I) or a salt or solvate thereof for prevention or treatment of a tumor to a subject animal in need of prevention or treatment of the tumor.
  • the present invention relates to a method for preventing or treating a tumor, comprising a step of administering.
  • the present invention also relates to the use of a compound represented by formula (I) or a salt or solvate thereof in the manufacture of a medicament for preventing or treating a tumor.
  • the subject to which the antitumor agent of the present invention is administered is not limited, but mammals such as humans, domestic animals (such as horses and horses), pets (such as Inu and cats), It can be a laboratory animal (mouse, rat, hamster, etc.).
  • the antitumor agent of the present invention can be administered to a mammal as a pharmaceutical composition containing a pharmaceutically acceptable carrier or additive.
  • a pharmaceutically acceptable carrier or additive examples include water, pharmaceutically acceptable organic solvents, collagen, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, carboxybule polymer, sodium alginate, water-soluble dextran, sodium carboxymethyl starch, Kuching, xanthan gum, gum arabic, casein, gelatin, agar, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, petrolatum, paraffin, stearyl alcohol, stearic acid, human serum albumin, mannitol, sonolebitol, ratatoose, acceptable as a pharmaceutical additive
  • artificial cell structures such as ribosomes can be mentioned.
  • the additive to be used is appropriately or in combination selected from the above depending on the dosage form of the pharmaceutical composition.
  • the antitumor agent of the present invention is administered orally, the antitumor agent of the present invention is produced as a solid preparation such as a tablet, granule, powder, or pill, or a liquid preparation such as a liquid or syrup. It can be formulated. In particular, granules and powders can be made into unit dosage forms as capsules, and in the case of liquid preparations, they may be dried products that are redissolved when used.
  • the solid preparation may contain additives such as a binder, an excipient, a lubricant, a disintegrant, and a wetting agent that are generally used in the preparation.
  • Liquid preparations can contain additives such as stabilizers, buffering agents, flavoring agents, preservatives, fragrances, and coloring agents that are commonly used in preparations.
  • injections are prepared by dissolving or suspending polyalkoxyflavonoids in solutions, suspensions, emulsions, etc., and are usually provided in the form of unit dose ampoules or multi-dose containers.
  • the injection may be a powder that is redissolved in an appropriate carrier, for example, sterile pyrogen-free water when used.
  • an appropriate carrier for example, sterile pyrogen-free water when used.
  • the injection technique include intravenous drip injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, subcutaneous injection, and intradermal injection.
  • These parenteral dosage forms usually contain additives such as emulsifying agents and suspending agents that are generally used pharmaceutically in their compositions.
  • the amount of the compound of the present invention in the above-mentioned antitumor agent varies depending on the use, dosage form, administration route and the like, based on the total weight:! To 5 wt%, preferably 2 to 3 wt%.
  • the effective amount of the compound of the present invention varies depending on the age of the administration subject, the administration route, and the number of administrations, and can vary widely.
  • the daily dose is 0.1 to 0.1 mg / kg body weight, and several times a day can be administered at intervals of several weeks.
  • the compound of the present invention can also be used as an active ingredient of a protein phosphatase inhibitor.
  • the protein phosphatase inhibitor of the present invention can also be formulated in the same manner as the antitumor agent.
  • the compound of the present invention has inhibitory activity against a bispecific protein phosphatase represented by VHR (vaccinia virus-encoded phosphatase VHl-related phosphatase). To do.
  • VHR vaccinia virus-encoded phosphatase VHl-related phosphatase
  • the compounds of the present invention are also effective for these enzymes.
  • the compounds of the present invention are considered to have inhibitory activity against other protein phosphatases. Therefore, the compounds of the present invention can be used for the prevention or treatment of diseases involving protein phosphatases. For example
  • PTP1B protein tyrosine phosphatase IB
  • PTP1B protein tyrosine phosphatase IB
  • the compounds of the present invention may be used as therapeutic agents for type 2 diabetes .
  • the compound of the present invention can be used as a biological research reagent for elucidation of intracellular signal transduction involving protein dephosphorylating enzyme.
  • the present invention also requires that the compound represented by the formula (I) or a salt or solvate thereof in an amount effective to inhibit protein phosphatase is used to inhibit protein phosphatase.
  • a method for inhibiting protein dephosphorylation enzyme comprising a step of administering to a target animal.
  • the present invention also relates to the use of a compound represented by the formula (I) or a salt or solvate thereof in the production of a protein phosphatase inhibitor.
  • composition comprising a compound represented by formula (I) or a salt or solvate thereof is marketed as a protein phosphatase inhibitor
  • Packaging or instructions indicating the use can be attached.
  • the present invention also provides an amount of a compound represented by the formula (I) or a salt or solvate thereof effective for preventing or treating a disease involving protein dephosphorylation enzyme.
  • the present invention relates to a method for preventing or treating a disease involving protein dephosphorylating enzyme, comprising a step of administering to a subject animal in need of prevention or treatment of a disease involving an enzyme.
  • the present invention also relates to the use of a compound represented by formula (I) or a salt or solvate thereof in the manufacture of a medicament for preventing or treating a disease involving protein dephosphorylating enzyme.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by formula (I) or a salt or solvate thereof is When it is marketed as a prophylactic or therapeutic agent for a disease involving protein dephosphorylating enzyme, a package or instructions that indicate that it is used for the prevention or treatment of the disease involving protein dephosphorylating enzyme It can be attached.
  • ' ⁇ NMR and 13 C NMR spectra are JEOL AL400 and AL300 manufactured by JASCO Corporation.
  • Tetramethylsilane was used as the internal standard substance when black mouth form was used as the measurement solvent. Chemical shift values are expressed in ppm. Mass spectrum (FAB-MS (Pos.))
  • a compound having an asymmetric carbon means a racemic mixture unless otherwise specified.
  • Compound 5 is a common intermediate for compounds with different R substituents.
  • Compound 8 can be used as a common intermediate for compounds having different R4 substituents.
  • Compound 15 is a secondary amine derivative.
  • Carbon tetrabromide (39.5 mg, 0.12 mmol) and triphenylphosphine (18.5 mg, 0.073 mmol) were added to a methylene chloride solution (1.5 mL) of compound 8 (29.3 mg, 0.064 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 22 hours. .
  • Carbon tetrabromide (20.0 mg, 0.060 mmol) and triphenylphosphine (10.0 mg, 0.039 mmol) were added, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction solution, and extracted three times with ethyl acetate.
  • N, N-diisopropylethylamine (16 ML , 0.092 mmol) was added to a methylene chloride solution (0.5 mL) of compound 8 (20.0 mg, 0.044 mmol).
  • the growth inhibitory activity of the compounds against human leukemia cells HL60 was evaluated using alamarBlue TM.
  • Growth inhibitory activity (%) 100-(Fluorescence fluctuation value when compound is added) Fluorescence fluctuation value of Z compound-free group) X 100
  • HL60 cells cultured in RPMI1640 medium containing 5% fetal calf serum (FCS) are suspended in new medium to 4xl0 4 cells / ml, then seeded at 99.5 ⁇ l each in a 96-well plate and cultured for 2 hours did.
  • FCS fetal calf serum
  • DMSO no compound added group
  • DMSO solution of each compound was added at 0.5 ⁇ each, and further cultured for 3 days.
  • 10 ⁇ l of a lamarBlue TM (Biosource) as a viable cell number indicator to each well, immediately after addition and at 37 ° C with 5% CO ink.
  • Growth inhibitory activity (%) 100-(fluorescence fluctuation value when compound is added / fluorescence fluctuation value in group without compound) X 100
  • RK-682 shows almost no cytostatic activity even at a high concentration of 30 ⁇ , whereas the compound developed in the present invention shows activity at 10 / M or less. From this, it was clarified that it was converted into a skeleton that can be applied to cells. Among them, compound 39 was remarkably suppressed in cell proliferation even at a very low concentration of 0.3, and was shown to have strong anticancer activity.
  • bispecific compounds against bispecific protein phosphatase VHR vaccinia virus-encoded phosphatase VH1-related phosphatase
  • pNPP p-nitrophenyl phosphate
  • Inhibition rate by test compound (%) 100- (absorption fluctuation value when compound is added / absorption fluctuation value when compound is not added) xl OO
  • VHR expressed in E. coli and diluted with enzyme reaction buffer 50 mM succinate, 1 mM EDTA, 150 mM NaCI, pH 6.0
  • enzyme reaction buffer 50 mM succinate, 1 mM EDTA, 150 mM NaCI, pH 6.0
  • the compound-free group) or DMSO solution of each compound was added in two increments and left at 30 ° C for 30 minutes. Thereafter, 120 / iL of pNPP (5.0 mM) was added at a time, and left at 30 ° C for 15 minutes.
  • Inhibition rate by test compound (%) 100- (absorption fluctuation value when compound is added Z light absorption fluctuation value when Z compound is not added) xlOO

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Description

明 細 書
新規 3-(1-アミノアルキリデン)フラン- 2,4 (3H, 5H)-ジオン誘導体、その製 造方法、および、これを有効成分とする医薬組成物
技術分野
[0001] 本発明は新規 3_(1 -ァミノアルキリデン)フラン- 2,4 (3H, 5H)-ジオン誘導体、その製 造方法、およびそれを有効成分とする医薬組成物に関する。
背景技術
[0002] ある種のタンパク質脱リン酸化酵素は細胞増殖シグナルへの関与が明らかとなって おり、タンパク質脱リン酸化酵素阻害剤は抗ガン剤として期待される。実際、両特異 性タンパク質脱リン酸化酵素の阻害剤として知られている RK-682は、癌細胞に対す る増殖抑制作用が報告されている。しかし、 RK-682は細胞膜透過性が低いため、そ の細胞レベルでの効果は低かった。
[0003] タンパク質脱リン酸化酵素の阻害剤として知られている RK-682 (特許文献 1)は、既 に公知の化合物であり菌体からの単離法、また化学合成法などが報告されている（ 特許文献 2など)。また、両特異性タンパク質脱リン酸化酵素として主に VHRに対する 阻害活性物質としても知られている（特許文献 1)。さらに種々の誘導体も光学活性 体として合成されており、有効な両特異性タンパク質脱リン酸化酵素阻害剤として VH Rや Cdc25B、およびプロテインチロシンホスファターゼ阻害剤としてとしては CD45、 P TP-S2などの阻害物質が報告されている（非特許文献 1)。し力しいずれの化合物も 化学構造として 3-ァシルテトロン酸骨格を有しており、酸性物質である。したがって中 性付近の水溶液中では負電荷を有しており、また脂肪酸由来の構造的特徴もあるこ とから両親媒性化合物である。この化学的性質は、界面活性剤の性質を呈しており 主に腫瘍細胞等への応用の際、細胞膜透過性に問題が生じることが考えられた。そ れを示すデータとして、 P388細胞における増殖抑制活性はタンパク質脱リン酸化酵 素の阻害活性と比べ、顕著に低下していた (非特許文献 1)。
[0004] 一方、 3-(1-アミノアルキリデン)フラン- 2,4(3H，5H)_ジオン誘導体は約 180件の化合 物が公知として知られてレ、る（主な報告として非特許文献 2)。報告されてレ、る 3-(1-ァ ミノアルキリデン)フラン- 2,4(3H，5H)_ジオン誘導体の生物活性は、除草剤としての活 性、抗腫瘍活性などがある (非特許文献 2)。抗腫瘍活性に関しては、 3-ひ-アミノアル キリデン)フラン- 2,4(3H，5H)_ジオン誘導体は非常に弱ぐ論文内でも活性が高いと レ、う記述はない。
[0005] 本発明に関連する先行技術文献としては以下のものがある。そのほか、 RK-682の 合成に関する報告、 3_(1 -ァミノアルキリデン)フラン- 2,4(3H，5H) -ジオン誘導体の合 成と除草剤としての活性評価 (特許文献 5)などがある。
特許文献 1 :特許第 2856379号公報
特許文献 2：特許第 3156006号公報
特許文献 3：特開平 10— 45740号公報
特許文献 4 :特開平 10— 212284号公報
特許文献 5 : GB2237569
非特許文献 1：テトロン酸誘導体の合成と脱リン酸化酵素阻害活性、 P388細胞増殖 抑制活性:有機合成化学協会誌 2001年 1095ページ、袖岡幹子 (他 1名）
非特許文献 2： 3-(1-アミノアルキリデン)フラン- 2，4(3H,5H)_ジオン誘導体の合成と抗 腫瘍活性:薬学雑誌、 1976年 96卷 536ページ、由岐英剛ら (他 6名）
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明は抗腫瘍剤またはタンパク質脱リン酸化酵素阻害剤の活性成分として用い ること力 Sできるィ匕合物を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは、 RK-682に代表される 3-ァシルテトロン酸誘導体をァミンで処理する と 3-(1_アミノアルキリデン)フラン- 2,4(3H,5H)_ジオン誘導体が効率良く生成すること を見出した。さらにこれらの誘導体および関連化合物の癌細胞に対する細胞増殖抑 制試験を行った結果、 RK-682よりもはるかに強力な増殖抑制活性を示すものを見出 し、本発明を完成させた。
[0008] 本発明の化合物群は、いずれの文献にも報告されていない新規化合物群である。
本発明の化合物群の抗腫瘍活性はヒト白血病細胞 HL60細胞の増殖抑制試験によつ て評価した。基盤としていた RK-682は本試験系では HL60細胞の増殖抑制活性は認 められなかった。一方、本発明の 3-(1-アミノアルキリデン)フラン- 2,4(3H，5H)_ジオン 誘導体は顕著な HL60細胞の増殖抑制活性を示した。本活性は RK-682自身のタン パク質脱リン酸化酵素阻害能に比べて高い増殖抑制能を示した。また本発明の化合 物群は、両特異性タンパク質脱リン酸化酵素である VHRに対しても阻害活性を示す ことも見いだした。細胞増殖抑制活性と VHRの阻害とは必ずしも直接的には相関しな レ、が、この事実により他のタンパク質脱リン酸化酵素を阻害して細胞増殖抑制効果が 発現してレ、る可能性が考えられる。
[0009] すなわち本発明は以下の発明を包含する。
[0010] (1)
式 (I) :
[化 1]
Figure imgf000005_0001
[0011] [式中、
Rおよび Rは、互いに独立に、水素； N、 0および Sからなる群から選択されるへテロ
1 2
原子を含んでもよぐ置換基により置換されていてもよい、直鎖状、分岐鎖状または 環状の飽和または不飽和の炭化水素基； N、 0および Sからなる群から選択されるへ テロ原子を含んでもよぐ置換基により置換されていてもよいァリール基またはァラル キル基； -C(=0)-Rまたは- S(=0) -R (Rは N、 0および Sからなる群から選択されるへ
5 2 5 5
テロ原子を含んでもよぐ置換基により置換されていてもよい、直鎖状、分岐鎖状また は環状の飽和または不飽和の炭化水素基；あるいは、 N、 0および Sからなる群から選 択されるヘテロ原子を含んでもよぐ置換基により置換されていてもよいァリール基ま たはァラルキル基である）；あるいは、水素が置換基により置換されていてもよいアミノ 基またはヒドロキシル基であり、ただし Rおよび Rは同時に水素であることはなく； Rは、 N、 Oおよび Sからなる群から選択されるへテロ原子を含んでもよぐ置換基に
3
より置換されていてもよい、直鎖状、分岐鎖状または環状の飽和または不飽和の炭 化水素基；あるいは、 N、 0および Sからなる群から選択されるへテロ原子を含んでもよ ぐ置換基により置換されていてもよいァリール基またはァラルキル基であり、
Rと R、あるいは Rと Rは、それらが結合する原子と一体になつて、 Rおよび Rが結
1 2 1 3 1 2 合する Nのほかに N、 0および Sからなる群から選択されるへテロ原子を含んでもよぐ 置換基により置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の脂肪族環または芳香族環 を形成してもよく；
式（I)において
[化 2]
[0012] で表される結合は単結合であっても二重結合であってもよく；該結合が二重結合であ る場合には Rは水素であり；該結合が単結合である場合には Rはハロゲンであるカ
4 4 または- X- Y{ここで、 - X-は- 0-、 - S-または- ΝΗ-であり； -Υは水素； Ν、 0および Sから なる群から選択されるへテロ原子を含んでもよぐ置換基により置換されていてもよい 、直鎖状、分岐鎖状または環状の飽和または不飽和の炭化水素基；あるいは、 _C(= 〇)- R、 -S(=0)— R、 -C(=0)-0-R、 -S(=0) -O-Rまたは- C(=0)_N(-H)_R (Rは N、
6 2 6 6 2 6 6 6
〇および sからなる群から選択されるへテロ原子を含んでもよぐ置換基により置換さ れていてもよい、直鎖状、分岐鎖状または環状の飽和または不飽和の炭化水素基； あるいは、 N、 0および Sからなる群から選択されるへテロ原子を含んでもよぐ置換基 により置換されていてもよいァリール基またはァラルキル基である）である }で表される 基であり；
*で示される炭素は
[化 3]
[0013] が単結合である場合に不斉炭素であり、光学活性体であってもラセミ体であってもよ ぐ、 式 (I)中の部分構造:
[化 4]
Figure imgf000007_0001
[0014] (式中 *および *は結合位置を示す)
1 2
は
[化 5]
Figure imgf000007_0002
[0015] (式中 *および *は結合位置を示す）
1 2
のいずれであってもよいことを示す。 ]
で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物 c
[0016] (2)式（I)において、
Rおよび Rの一方は Hであり、他方は
1 2
Figure imgf000008_0001
(式中 *は結合位置を示す） からなる群から選択される基であり；
Rは *一 (CH2)14CH3 *-(CH2)i0CH3 *— (CH2)6CH3
Figure imgf000009_0001
(式中 *は結合位置を示し; -Phは無置換のフヱニル基である)
からなる群から選択される基であり；
式 (I)中の部分構造：
[化 8]
Figure imgf000009_0002
(式中 *は結合位置を示す)
は
Figure imgf000010_0001
[0020] (式中 *は結合位置を示す）
力 なる群から選択される基であることを特徴とする請求項 1記載の化合物またはそ の塩もしくは溶媒和物。
[0021] (3)式（I)において、
Rと Rは一体となって _(CH ) -を形成し；
1 2 2 4
Rは
3
*-(CH2) 4CH3 *-(CH2)10CH3 *-(CH2)6CH3
Figure imgf000011_0001
[0022] (式中 *は結合位置を示し; -Phは無置換のフエニル基である)
力 なる群から選択される基であり；
式 (I)中の部分構造：
[化 11]
*、
[0023] (式中 *は結合位置を示す）
は
[化 12]
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
o
*、
および -O一 S一 CH,
O
[0024] (式中 *は結合位置を示す）
力 なる群から選択される基であることを特徴とする（1)記載の化合物またはその塩も しくは溶媒和物。
[0025] (4)式（I)において、
Rと Rは一体となって _(CH ) -を形成し；
1 3 2― 3
Rは Hであり；
2
式 (I)中の部分構造：
[化 13]
Figure imgf000012_0003
[0026] (式中 *は結合位置を示す)
は
[化 14]
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000013_0003
[0027] (式中 *は結合位置を示す）
力 なる群から選択される基であることを特徴とする（1)記載の化合物またはその塩も しくは溶媒和物。
[0028] (5) (1)〜（4)に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和 物を有効成分として含有する医薬組成物。
[0029] (6)抗腫瘍剤である（5)記載の医薬組成物。
[0030] (7)タンパク質脱リン酸化酵素阻害剤である（5)記載の医薬組成物。
[0031] (8) (1)〜（4)に記載される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の製造方法であつ て、式：
[化 15]
Figure imgf000014_0001
[0032] {式中 Rは請求項 1で定義する通りであり； R'を含む部分構造:
3
[化 16]
Figure imgf000014_0002
[0033] は
[化 17]
*、、
4
[0034] ( *は結合位置を示す。 Rは請求項 1で定義する通りである）
4
で表される部分構造であるか、あるいは一段階または多段階で当該部分構造に変換 され得る部分構造である }
で表される化合物と、ァミン NHR R (式中 Rおよび Rは請求項 1で定義する通りであ
1 2 1 2
る）とを P-トルエンスルホン酸存在下で反応させて、
式：
[化 18]
Figure imgf000014_0003
[0035] で表される化合物を得る工程を含むことを特徴とする前記方法。
[0036] なお式 (I)で表される化合物は、平衡状態にある 2つの互変異性体
[化 19]
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
[0038] の混合物として存在する。
発明の効果
[0039] 本発明により、抗腫瘍剤またはタンパク質脱リン酸化酵素阻害剤の活性成分として 用いることができる化合物群が提供される。
[0040] 本明細書は本願の優先権の基礎である日本国特許出願 2006-53742号の明細書 および/または図面に記載される内容を包含する。
図面の簡単な説明
[0041] [図 1]図 1は HL60細胞増殖抑制活性試験の結果を示す図である。
[図 2]図 2は HL60細胞増殖抑制活性試験の結果を示す図である。
発明を実施するための最良の形態
[0042] Rおよび Rは、互いに独立に、水素； N、 0および Sからなる群から選択されるへテロ
1 2
原子を (例えば- 0-、 -S -、 -NH -、 -N=、 -S(=0) -として)含んでもよぐ置換基により置
2
換されていてもよい、直鎖状、分岐鎖状または環状の飽和または不飽和の、好ましく は炭素数：!〜 20の炭化水素基; N、 0および Sからなる群から選択されるへテロ原子を (例えば- 0-、 -S -、 -NH -、 -N=、 -S(=0) -として)含んでもよぐ置換基により置換され ていてもよい、好ましくは炭素数 5〜20のァリール基またはァラルキル基； _C(=0)-R
5 または- S(=0) -R (Rは N、 0および Sからなる群から選択されるへテロ原子を (例えば
2 5 5
- 0-、 -S -、 -NH -、 -N=、 _S(=0) -として)含んでもよぐ置換基により置換されていても
2
よい、直鎖状、分岐鎖状または環状の飽和または不飽和の、好ましくは炭素数 1〜2 0の炭化水素基;あるいは、 N、 0および Sからなる群から選択されるへテロ原子を (例 えば-〇-、 -S -、 -NH -、 -N=、 _S(=〇） -として)含んでもよぐ置換基により置換されて
2
いてもよレ、、好ましくは炭素数 5〜20のァリール基またはァラルキル基である）；あるい は、水素が置換基により置換されていてもよいアミノ基またはヒドロキシル基であり、た だし Rおよび Rは同時に水素であることはない。 Rまたは Rの少なくとも一方が水素
1 2 1 2
であることが好ましい。
[0043] Rは、 N、 0および Sからなる群から選択されるへテロ原子を（例えば _0_、 -S -、 -NH
3
-、 -N=、 - S(=〇） -として)含んでもよぐ置換基により置換されていてもよい、直鎖状、
2
分岐鎖状または環状の飽和または不飽和の、好ましくは炭素数 1〜20の炭化水素 基；あるいは、 N、 0および Sからなる群から選択されるへテロ原子を (例えば- 0-、 -S- 、 -NH -、 -N=、 -S(=0) -として)含んでもよぐ置換基により置換されていてもよい、好
2
ましくは炭素数 5〜20のァリール基またはァラルキル基である。
[0044] Rと R、あるいは Rと Rは、それらが結合する原子と一体になつて、 Rおよび Rが結
1 2 1 3 1 2 合する Nのほ力に N、 0および Sからなる群から選択されるへテロ原子を（例えば- 0-、 -S -、 -NH -、 -N=、 -S(=0) -として)含んでもよぐ置換基により置換されていてもよレ、、
2
好ましくは炭素数 4〜7の、飽和もしくは不飽和の脂肪族環または芳香族環を形成し てもよい。 Rと R それらが結合する原子と一体になつて環を形成する場合、 Rは
1 3 2 水素であることが好ましい。
[0045] 式（I)において
[化 21]
で表される結合は単結合であっても二重結合であってもよレ、。該結合が二重結合で ある場合には Rは水素である。該結合が単結合である場合には Rはハロゲン (塩素、
4 4
フッ素、臭素またはヨウ素）である力、または- Χ-Υ{ここで、 -X-は-〇-、 -S-または- ΝΗ -であり； -Yは水素； N、 Oおよび Sからなる群から選択されるへテロ原子を（例えば _0_ 、 -S -、 -NH -、 -N=、 -S(=0) -として)含んでもよぐ置換基により置換されていてもよい
2
、直鎖状、分岐鎖状または環状の飽和または不飽和の、好ましくは炭素数 1〜20の 炭化水素基；あるいは、 -C(=0)-R、 -S(=0) -R、 -C(=0)-0-R、 -S(=0) _0_Rまた
6 2 6 6 2 6 は _C(=0)-N(_H)_R (Rは N、 Oおよび Sからなる群から選択されるへテロ原子を（例え
6 6
ば-〇-、 -S -、 -NH -、 -N=、 _S(=〇） -として)含んでもよぐ置換基により置換されてい
2
てもよレ、、直鎖状、分岐鎖状または環状の飽和または不飽和の、好ましくは炭素数 1 〜20の炭化水素基；あるいは、 N、 0および Sからなる群から選択されるへテロ原子を (例えば-〇-、 -S -、 -NH -、 -N=、 _S(=〇） -として)含んでもよぐ置換基により置換され
2
てレ、てもよレ、、好ましくは炭素数 5〜20のァリール基またはァラルキル基である）であ る }で表される基である。なお- Y力 C(=0)- R、 -S(=0) -R、 -C(=0)-0-R、 _S(=0) -
6 2 6 6 2
O-Rまたは- C(=〇)- N(- H)-Rである場合には、 -X-は- O-であることが好ましい。
6 6
[0047] *で示される炭素は
[化 22]
[0048] が単結合である場合に不斉炭素である。
[0049] 本発明の化合物は光学活性体であってもラセミ体であってもよい。合成の結果ラセ ミ体が得られた場合には 2つの光学異性体は分割してもよいし、分割せずにラセミ体 として用いてもよい。また、実施例に示すように合成の際に出発原料として光学的に 純粋な化合物を用いれば、分割を行なうことなく光学的に純粋な本発明の化合物を 得ること力 Sできる。
[0050] 本発明における「置換基」としては、ハロゲン (塩素、フッ素、臭素またはヨウ素）、 =0
(ォキソ基）、 -NR R 、 _OR 、_OC(=0)R 、 _OS(=0) R 、 - NHC(=O)0R 等が挙げら
11 12 13 14 2 15 16 れるがこれらには限定されなレ、。 R 、 R 、 R 、 R 、 R および R は、互いに独立に、
11 12 13 14 15 16
水素； N、 Oおよび Sからなる群から選択されるへテロ原子を（例えば- 0-、 -S -、 -NH- 、 -N=、 _S(=0) -として)含んでもよい、直鎖状、分岐鎖状または環状の飽和または不
2
飽和の炭素数 1〜20の炭化水素基；あるいは、 N、 0および Sからなる群から選択され るへテロ原子を（例えば- 0-、 -S -、 -NH -、 -N=、 -S(=0) -として）含んでもよい、炭素
2
数 5〜20のァリール基またはァラルキル基であり得るがこれらには限定されない。こ れらの置換基は、同様の置換基で更に置換されていてもよい。また R3が直鎖の飽和 炭化水素基である場合には、好ましくはその末端に、置換基としてアジド基や、 6— ( 4, 4ジフノレオ口- 1 , 3-ジメチル -5- (4-メトキシフエ二ル）- 4-ボラ- 3a， 4a-ジァザ- s_ インダセン- 2-プロピオニルァミノ）へキサノィルァミノ基が存在してもよレ、。
本発明の特に好ましい実施形態において、 Rおよび Rの一方は Hであり、他方は
1 2
[化 23]
Figure imgf000019_0001
[0052] (式中 *は結合位置を示す）
力 なる群から選択される基である。
[0053] 本発明の特に好ましい実施形態において、 Rは [化 24]
*-(CH2)i4CH3 *一 (CH2)10CH3 *-(CH2)
Figure imgf000020_0001
[0054] (式中 *は結合位置を示し； -Phは無置換のフエニル基である）
力 なる群から選択される基である。
[0055] 本発明の他の好ましい実施形態において Rと Rは一体となってアルキレン鎖（例え
1 2
ば- (CH ) -)を形成する。
2 4
[0056] 本発明の他の好ましい実施形態において Rと Rは一体となってアルキレン鎖（例え
1 3
ば- (CH ) -)を形成する。このとき、 Rは Hであることが好ましい。
2 3 2
[0057] 本発明の特に好ましい実施形態において、式 (I)中の部分構造：
[化 25]
[0058] (式中 *は結合位置を示す）
は
[化 26]
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
0
および -O一 S一 CH,
O
[0059] (式中 *は結合位置を示す）
力 なる群から選択される基である。
[0060] 式 (I)で表される化合物のうち特に好ましい化合物としては具体的には以下の:
[化 27]
Figure imgf000022_0001
23 24 25
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
[0063] (式中、 -Phは無置換のフエニル基であり； -Meは無置換のメチル基である）
[0064] からなる群から選択される式により表される化合物が挙げられる。なお、各化合物の 名称は便宜上のものであり、本発明を限定するものではない。不斉炭素を含む化合 物にっレ、ては、光学活性体であってもラセミ体であってもよレ、。
[0065] 本発明の化合物は塩を形成することができる。例えば、酸性基が存在する場合は、 リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ又は アルカリ土類金属塩；アンモニゥム塩、メチルアンモニゥム塩、ジメチルアンモニゥム 塩、トリメチルアンモニゥム塩等のアンモニゥム塩を形成することができる。塩基性基 が存在する場合には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸 塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、ク ェン酸塩、メタンスルホン酸塩、 P-トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩を形成するこ とができる。また、本発明の化合物又はその塩は溶媒和物として存在することもできる 。溶媒和物には、結晶の晶出等に使用した溶媒が付加した溶媒和物の他に、空気 中の水分を吸収して形成されるものも含む。溶媒の例としては、メタノーノレ、エタノー ル等の低級アルコールをはじめ、アセトン、ァセトニトリル、水などを挙げることができ る。
[0066] 本発明の化合物の好ましい合成方法について概説するが、本発明の合成方法は 以下の方法には限定されない。
[0067] 好ましい実施形態では、最初に 4-ヒドロキシフラン- 2(5H)_オンから実施例 (スキー ム 1)に示す手順に従って、中間体 1 :
[化 28]
Figure imgf000025_0001
[0068] を調製する。部分構造:
[化 29]
Figure imgf000025_0002
[0069]
[化 30]
Figure imgf000026_0001
( *は結合位置を示す。 Rは上記で定義する通りである）
4
で表される部分構造であるか、あるいは一段階または多段階で前記部分構造に変換 され得る部分構造である。一段階または多段階で前記部分構造に変換され得る基と しては、例えば、次式：
[化 31]
Figure imgf000026_0002
[0071] (式中 *は結合位置を示す）
で表される基が挙げられる。この基は、保護基を脱離することでヒドロキシメチル基 (- CH OH、末端の水酸基は Rに該当する）に変換することができ、ヒドロキシメチル基
2 4
は更に一段階または多段階で他の Rを有する基に変換することができる。なお R'を
4
含む上記部分構造の変換は後述する中間体 3調整後に行うことが好ましい。
[0072] 次に、中間体 1に所望の基 Rを有するカルボン酸 R COOHを縮合させることにより（
3 3
Yoshii, E. et al. Chem. Pharm. Bull. 1986, 34, 5188- 5190参照）、中間体 2 :
[化 32]
Figure imgf000026_0003
[0073] を調製する。
[0074] 次に、中間体 2と、所望の Rおよび Rを有するァミン NHR Rとを p-トルエンスルホン 酸存在下で反応させて、
中間体 3 :
[化 33]
Figure imgf000027_0001
[0075] を得る。
[0076] 次に、必要であれば、部分構造:
[化 34]
Figure imgf000027_0002
[0077] から
[化 35] v_R4
[0078] で表される部分構造への変換反応を行う。
[0079] 中間体 2はまた Sodeoka, M. et al. J. Med. Chem. 2001, 44, 3216-3222.の方法に 従って合成することもできる。
[0080] 本発明の化合物は、優れた抗腫瘍活性を有するため抗腫瘍剤として有用であり、 人体及び動物用医薬品、医薬品原料等として使用することができる。
[0081] 本発明の抗腫瘍剤は、式 (I)で表される化合物を有効成分として含むものである。
本発明の抗腫瘍剤は、他の抗腫瘍剤及び/又は添加剤などをさらに含有するもの であってもよい。このような他の抗腫瘍剤及び添加剤は、本発明の化合物の抗腫瘍 活性を低減させるものでなければ任意のものを使用することができ、例えば、アドリア マイシン、シスプラチン、タキソール、ハーセプチンなどが挙げられる。
[0082] 本発明の抗腫瘍剤を腫瘍の予防又は治療目的で使用する場合は、予防又は治療 の対象は特に限定されない。本発明の抗腫瘍剤は、例えば癌、肉腫、良性腫瘍など の少なくとも一種の腫瘍の予防又は治療のために用いることができる。これらの疾病 は、単独であっても、併発したものであっても、上記以外の他の疾病を併発したもの であっても、対象とすることができる。これらの癌種は特に限定されるものではなぐ例 えば脳腫瘍、上咽頭癌、舌癌、食道癌、胃癌、瞎臓癌、肝癌、直腸癌、結腸癌、子宮 癌、卵巣癌、精巣癌、骨肉腫及び白血病からなる群から選択される少なくとも一種な どが挙げられる。また単一の癌のみならず複数の癌が併発したものであってもよい。
[0083] 本発明はまた、腫瘍を予防または治療するのに有効な量の式 (I)で表される化合物 またはその塩もしくは溶媒和物を、腫瘍の予防または治療を必要とする対象動物に 投与する工程を含む、腫瘍の予防または治療方法に関する。
[0084] 本発明はまた、腫瘍を予防または治療するための医薬の製造における、式 (I)で表 される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用に関する。
[0085] 式 (I)で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物が抗腫瘍 剤として販売される際には、腫瘍の予防または治療に用いる旨が表示された包装ま たは説明書を付することができる。
[0086] 本発明の抗腫瘍剤を投与する対象としては、限定するものではないが、哺乳動物、 例えば、ヒト、家畜（ゥシ、ゥマ等）、愛玩動物 (ィヌ、ネコ等）、実験動物（マウス、ラット 、ハムスター等）であり得る。
[0087] 本発明の抗腫瘍剤は、医薬的に許容される担体又は添加物を共に含む医薬組成 物として哺乳動物に投与され得る。このような担体及び添加物の例としては、水、医 薬的に許容される有機溶剤、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビエルピロリドン 、カルボキシビュルポリマー、アルギン酸ナトリウム、水溶性デキストラン、カルボキシ メチルスターチナトリウム、ぺクチン、キサンタンガム、アラビアゴム、カゼイン、ゼラチ ン、寒天、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ワセリン、パラフ イン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン、マンニトール、ソノレビト ール、ラタトース、医薬添加物として許容される界面活性剤などの他、リボゾームなど の人工細胞構造物などが挙げられる。使用される添加物は、医薬組成物の剤形に応 じて上記の中から適宜又は組み合わせて選択される。 [0088] 本発明の抗腫瘍剤は、経口経路又は非経口経路のいずれでも投与することができ る。
[0089] 本発明の抗腫瘍剤を経口的に投与する場合、本発明の抗腫瘍剤は錠剤、顆粒剤 、散剤、丸剤などの固形製剤、あるいは液剤、シロップ剤などの液体製剤等として製 剤化され得る。特に顆粒剤及び散剤は、カプセル剤として単位投与剤形とすることが でき、液体製剤の場合は使用する際に再溶解させる乾燥生成物にしてもよい。
[0090] 固形製剤は製剤上一般に使用される結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤な どの添加剤を含有することができる。また液体製剤は製剤上一般に使用される安定 剤、緩衝剤、矯味剤、保存剤、芳香剤、着色剤などの添加剤を含有することができる
[0091] また非経口的に投与する場合は、注射剤又は坐剤などの剤形とすることができる。
例えば注射剤は、ポリアルコキシフラボノイドを溶液、懸濁液、乳液などに溶解又は 懸濁して調製されるものであり、通常単位投与量アンプノレ又は多投与量容器の形態 で提供される。また注射剤は、使用する際に適当な担体、例えば発熱物質不含の滅 菌水に再溶解させる粉剤であってもよい。注射手法としては、例えば点滴静脈内注 射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射、皮内注射が挙げられる。こ れらの非経口投与剤形は、通常それらの組成物中に薬学上一般的に使用される乳 化剤、懸濁剤などの添加剤を含有する。
[0092] 上記抗腫瘍剤における本発明の化合物の量は、用途、剤形及び投与経路などに より異なる力 総重量を基準として:!〜 5重量％、好ましくは 2〜3重量％である。また 、本発明の化合物の有効量は、投与対象の年齢、投与経路、投与回数により異なり 、広範囲に変えることができる。例えば、 1日にっき体重 lkg当たり 0. 1〜： !OOOmgで あり、 1日数回力も数週間の間隔で投与することができる。
[0093] 本発明の化合物はタンパク質脱リン酸化酵素阻害剤の有効成分としても用レ、ること ができる。本発明のタンパク質脱リン酸化酵素阻害剤もまた、上記の抗腫瘍剤と同様 にして製剤化することが可能である。
[0094] 本発明の化合物は特に、 VHR (vaccinia virus-encoded phosphatase VHl-related p hosphatase)に代表される両特異性プロテインホスファターゼに対して阻害活性を有 する。また、酵素の 1次構造から両特異性プロテインホスファターゼは、プロテインチ 口シンホスファタ一ゼとホモロジ一が高いことから、本発明の化合物はこれら酵素にも 有効である。また、本発明の化合物はこれら以外のタンパク質脱リン酸化酵素に対し ても阻害活性を有すると考えられる。したがって、本発明の化合物はタンパク質脱リン 酸化酵素が関与する疾患の予防または治療のために使用することができる。例えば
、タンパク質脱リン酸化酵素の 1つである PTP1B (protein tyrosine phosphatase IB)は インスリンシグナルに関与するという報告があることから、本発明の化合物は 2型糖尿 病の治療薬として使用できる可能性がある。また本発明の化合物は、タンパク質脱リ ン酸化酵素が関与する細胞内シグナル伝達の解明に対して、生物学的研究試薬と して禾 lj用でさる。
[0095] 本発明はまた、タンパク質脱リン酸化酵素を阻害するのに有効な量の式 (I)で表さ れる化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、タンパク質脱リン酸化酵素の阻害を必 要とする対象動物に投与する工程を含む、タンパク質脱リン酸化酵素を阻害する方 法に関する。
[0096] 本発明はまた、タンパク質脱リン酸化酵素阻害剤の製造における、式 (I)で表される 化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用に関する。
[0097] 式 (I)で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む組成物がタンパク質 脱リン酸化酵素阻害剤として販売される際には、タンパク質脱リン酸化酵素を阻害す るために用いる旨が表示された包装または説明書を付することができる。
[0098] 本発明はまた、タンパク質脱リン酸化酵素が関与する疾患を予防または治療するの に有効な量の式 (I)で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、タンパク質 脱リン酸化酵素が関与する疾患の予防または治療を必要とする対象動物に投与する 工程を含む、タンパク質脱リン酸化酵素が関与する疾患の予防または治療方法に関 する。
[0099] 本発明はまた、タンパク質脱リン酸化酵素が関与する疾患を予防または治療するた めの医薬の製造における、式 (I)で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の 使用に関する。
[0100] 式 (I)で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物がタンパ ク質脱リン酸化酵素が関与する疾患の予防または治療剤として販売される際には、タ ンパク質脱リン酸化酵素が関与する疾患の予防または治療に用いる旨が表示された 包装または説明書を付することができる。
[0101] 以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定され るものではない。
実施例 1
[0102] 本実施例では式 (I)で表される化合物群を合成した。
[化 36]
Figure imgf000031_0001
[0103] (各基および記号の定義は上記の通り）。
[0104] 命名は、以下のように行った。側鎖置換基により優先順位の高い置換基が結合して いる場合は、下とは違う番号付けになる場合がある。
[化 37]
Figure imgf000032_0001
5— (ヒドロキシメチル） フラン一 2, 4 (3 3- (1 - (ベンジルアミノ）
H, 5 —ジオン キサデシリデン）一 · · .
Figure imgf000032_0002
3— (1— (ベンジルァミノ） へキサデシリデン） _5— （ヒ ドロキ
シメチル） フラン— 2, 4 (3H, 5H) -ジオン
[0105] 'Η NMRおよび13 C NMRスペクトルは日本分光社製の JEOL AL400および AL300
を用いて測定した。測定溶媒にクロ口ホルムを用いた場合テトラメチルシランを内部 標準物質とした。化学シフト値は ppmで表した。質量スペクトル（FAB-MS (Pos.))は
JEOL MStation JMS-700を用いて測定した。
[0106] なお本実施例おいて、不斉炭素を有する化合物は特に言及しない限りラセミ混合 物を意味する。
[0107] まず、化合物 1から化合物 5までの製造法について述べる。化合物 5は異なる R置 換基を持つ化合物群の共通中間体となる。
[化 38] スキーム
Figure imgf000033_0001
5
[0108] 製造反応 1→2
4- (メトキシメトキシ）フラン- 2 (5H) -オン (化合物 2)の合成
4-ヒドロキシフラン- 2 (5H) -オン（ィ匕合物 1 )の 4位ヒドロキシル基をメトキシメチル基 で保護したので以下に述べる。
[0109] 化合物 1 (5.05 g， 50.15 mmol)の塩化メチレン溶液（50 mL)に N,N_ジイソプロピル ェチルァミン（17.6 mL, 101.1 mmol)、次いでクロロメチルメチルエーテル（5.75 mL, 7 5.70 mmol)を 0°Cにて加え、室温下 3時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 1 )で精製することにより化合 物 2 (8.58 g， 100%)が淡黄色油状物として得られた。
[0110] 分子量： 144.13
分子式： C H〇
FAB-MS (Pos.) m/z= 145 (〔M+H]+)
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) 5.248 (1H， t, J=1.2 Hz), 5.154 (2H， s)， 4.656 (2H, d, J=
1.2 Hz), 3.496 (3H, s).
13C-NMR (75.5 MHz, CDC1 ) 176.7, 173.4, 97.0, 91.1, 67.7, 57.3。
[0111] 製造反応 2→3
5- (ヒドロキシメチル) -4- (メトキシメトキシ）フラン- 2 (5H) -オン (化合物 3)の合成 5位にヒドロキシメチル基を導入したので以下に述べる。 [0112] -78°Cにて調整したリチウム ジイソプロピルアミド（6.42 mmol)のテトラヒドロフラン 溶液（25 mL)に化合物 2 (620.2 mg， 4.30 mmol)を- 78°Cにて加えた。反応溶液を- 7 8°Cで 1時間撹拌後、パラホルムアルデヒド（644.9 mg, 21.48 mmol)の気体を通した。 室温まで徐々に昇温後、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出 した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ へキサン：酢酸ェチル =5 : 3→1 : 1)で精製することにより化合物 3 (241.0 mg, 32%)が 黄色油状物として得られた。
[0113] 分子量： 174.15
分子式： C H 0
7 10 5
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) 5.284 (IH, s)， 5.173 (2H, s), 4.843 (IH, t, J=2.7 Hz), 4.
3
064 (IH, dd， J=12.6, 2.7 Hz), 3.829 (IH, dd， J=12.6， 3.9 Hz), 3.491 (3H, s)， 2.510 ( 1H， brs)0
[0114] 製造反応 3→4
5- ( (t-ブチルジフエニルシリルォキシ）メチル） -4- (メトキシメトキシ）フラン- 2 (5H) - オン (化合物 4)の合成
つぎに、 5位のヒドロキシメチル基の水酸基を保護したので以下に述べる。
[0115] 化合物 3 (731.4 mg, 4.20 mmol)およびイミダゾール（633.7 mg, 9.31 mmol)の N, N- ジメチルホルムアミド溶液（8 mL)に t-ブチルジフエニルクロロシラン（1.34 mL, 5.15 m mol)を 0°Cにてカ卩えた。反応溶液を窒素気流下室温で 4. 5時間撹拌した。メタノーノレ (5 mL)を加えて反応を停止し、ついで水（5 mL)を力 Qえ、ジェチルエーテルで抽出し た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (へ キサン：酢酸ェチル = 15： 1→4： 1)で精製することにより化合物 4 (1539.0 mg, 89%) が淡黄色油状物として得られた。
[0116] 分子量： 412.55
分子式： C H O Si
23 28 5
FAB-MS (Pos.) m/z= 413 (〔M+H]+)
'H-NMR (400 MHz, CDCl ) 7.651 (4H, td, J=11.6, 8.8 Hz), 7.438-7.388 (6H, m), 5
3
• 336 (IH, s)， 5.142 (2H, s), 4.810 (IH, t, J=2.4 Hz), 4.062 (IH, dd， J=11.6, 2.4 Hz), 3.939 (1H， dd， J=11.6， 2.4Hz), 3.474 (3H, s)， 1.012 (9H， s).
13C-NMR (100 MHz, CDC1 ) 175.8, 172.5, 135.6, 135.3, 133.0， 132.2, 129.8， 127.7
， 97.1, 92.7， 79.6, 61.6, 57.4, 26.7, 19.4。
[0117] 製造反応 4→5
5- ( (t_ブチルジフヱニルシリルォキシ）メチル）フラン- 2. 4 (3H. 5H) -ジオン（化合 物 5)の合成
メトキシメチル基の脱保護を行ったので以下に述べる。
[0118] 化合物 4 (2.237 g， 5.42 mmol)の塩化メチレン溶液（25 mL)にブロモトリメチルシラ ン（13.5 mL, 102.2 mmol)を- 70°Cにて加え、 _30°C下 24時間撹拌した。飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥し濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 9 : 1)で精 製することにより化合物 5 (1.730 g， 87%)が白色固体として得られた。
[0119] 分子量： 368.50
分子式： C H O Si
FAB-MS (Pos.) m/z= 369 ([M+H]+)
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) 7.650—7.611 (4H, m), 7.419—7.356 (6H， m), 4.714 (1H， m), 4.050 (1H, dd, J=11.6, 2.7 Hz), 3.964 (1H, dd， J=11.6, 2.9 Hz), 3.266 (1H, d, J =15.8 Hz), 3.203 (1H, d, J=15.8 Hz), 0.947 (9H， s).
13C-NMR (75.5 MHz, acetone— d ) 178.9， 173.6, 136.35， 136.26, 133.9, 133.7, 130.
9， 130.8, 130.7， 128.8, 128.6, 128.4, 128.3, 91.3， 91.2, 80.2， 80.1, 62.7, 62.6， 26.9 ， 19.8。
[0120] 一般式（I)の R が異なる化合物は、文献 (Yoshii, E. et al. Chem. Pharm. Bull. 198
6， 34, 5188-5190)を参考に、化合物 5に種々のカルボン酸を縮合させることにより製 造すること力 Sできる。
[0121] 例として、 R 力 5の飽和アルキル基である化合物の製造例（ィ匕合物 5から化合物
8) (スキーム 2および 3参照）を以下に述べる。
[0122] なお、これらの反応の中間体である化合物 6に種々の 1級および 2級ァミンを反応さ せることで、 Rおよび R が変化した化合物を得ることができる。 [0123] R = - (CH ) CHの反応例
— 3_ 2 14 3
[化 39] スキーム 2
Figure imgf000036_0001
[0124] 製造反応 5→6
5- ( (t_ブチルジフヱニルシリルォキシ）メチル） -3-へキサデカノィル _4 -ヒドロキシフ ラン- 2 (5H) _オン (ィ ?6)の
化合物 5 (971.0 mg, 2.64 mmol)およびトリェチルァミン（0.4 mL, 2.87 mmol)の塩化 メチレン溶液（25 mL)に 4 -ジメチルァミノピリジン（108.1 mg, 0.89 mmol)、パルミチン 酸（742.9 mg, 2.90 mmol)および Ν,Ν ' -ジシクロへキシルカルボジイミド（666.4 mg, 3. 16 mmol)を 0°Cにて加えた。 0°Cで 1時間撹拌後、室温にて 30時間撹拌した。生じた 白色固体をろ過し、クロ口ホルムで洗った。ろ液を 1 M塩酸で洗浄し、水層を再度酢 酸工チルで抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。シリカ ゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 1： 0→9： 1 )で荒く精製することによ り、化合物 6 (325.0 mg, 20%)が橙色固体として得られた。
[0125] 分子量： 606.91
分子式： C H O Si
37 54 5
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) 7.658-7.595 (4H, m), 7.443—7.344 (6H， m), 4.741 (t, J=
3
3.4 Hz), 4.626 (t, J=2.9 Hz) (合わせて 1H)， 4. 136-4.023 (2H, m)， 2.965-2.850 (2H, m), 1.690- 1.258 (26H), 0.901 (9H， s)， 0.883 (3H， t, J=8.5 Hz)。
[0126] R =— CH. Ph, R = R = -(CH ) CH . R = OHの製造例
—丄 2 2_ 3_ 2 14 3 4.
[化 40] スキーム 3
Figure imgf000037_0001
[0127] 製造反応 6→7
3- (1- (ベンジルァミノ）へキサデシリデン） -5- (t_ブチルジフヱニルシリルォキシ）メ チノレフラン- 2. 4 (3H. 5H) -ジオン（化合物 7)の合成
ィ匕合物 6 (350.1 mg, 0.58 mmol)のトルエン溶液（4 mL)に p-トノレエンスルホン酸（少 量）およびベンジルァミン（75 μ L, 0.69 mmol)をカロえ、窒素気流下 120°Cにて 6時間 撹拌した。反応溶液を濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチ ル = 15： 1→4： 1)で精製することにより化合物 7 (250.0 mg, 62%)が淡黄色固体とし て得られた。
[0128] 分子量： 696.04
分子式： C H NO Si
44 61 4
H-NMR (300 MHz, CDCl ) 11.393 (brs), 10.447 (brs) (合わせて IH), 7.694-7.637 (
3
5H， m), 7.391-7.260 (10H, m)， 4.670-4.660 (2H， m)， 4.530-4.480 (1H， m)， 4.110-3 .980 (2H, m), 3.060-2.910 (2H, m), 1.560-1.240 (26H, m), 0.954 (9H, s), 0.880 (3H ， t, J=6.4 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl ) 197.8, 193.0, 176.2， 174.4, 173.7, 173.0, 171.4, 135.
3
6-135.2， 133.0-132.6, 129.8-126.8, 92.8， 92.7, 91.3, 83.2， 81.2, 62.4, 62.2, 46.8, 43.4, 36.6, 31.8, 29.8-29.1, 27.8, 27.7, 27.6, 27.3, 26.5, 25.7, 22.6, 19.14, 19.11, 14.0。 [0129] 製造反応 7→8
3- (1- (ベンジルァミノ）へキサデシリデン）-5- (ヒドロキシメチル）フラン- 2, 4 (3H. 5 H) -ジオン (化合物 8)の合成
化合物 7 (250.0 mg, 0.36 mmol)のテトラヒドロフラン溶液（7 mL)にテトラブチルアン モニゥム フルオリド 1Mテトラヒドロフラン溶液（500 z L)を 0。Cにてカロえ、 0。Cで 7時 間撹拌した。反応溶液に水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 15 : 1→5 : 1)で精製することにより化合物 8 (91.0 mg, 55%)が白色固体として得られた。
[0130] なお化合物 8は異なる R4置換基を持つ化合物群の共通中間体として用いることが できる。
[0131] 分子量： 457.65
分子式： C H NO
28 43 4
FAB-MS (Pos.) m/z= 458 ([M+H]+)
H-NMR (300MHz, CDCl ) 11.314 (brs), 10.383 (brs) (合わせて IH), 7.420-7.342 (3
3
H, m), 7.278-7.243 (2H， m)， 4.648 (s), 4.628(s) (合わせて 2H)， 4.528 (t, J=4.0 Hz), 4.504 (t, J=4.4 Hz) (合わせて IH), 3.950-3.940 (2H, m), 3.100-2.924 (2H, m), 1.55 0-1.430 (4H, m), 1.295-1.247 (24H, m), 0.872 (3H, t, J=6.8 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl ) 197.6, 193.2, 175.9， 174.9, 174.3, 171.2, 134.9, 134.
3
8， 129.26, 129.24, 128.55, 128.52, 127.2, 127.1, 92.0， 90.5, 82.7， 80.8, 61.7, 61.5， 47.1, 46.8, 31.9, 29.8， 29.64, 29.62， 29.19, 29.57, 29.51， 29.40, 29.36， 29.30, 29. 16， 29.12, 27.9， 27.65, 27.57, 27.49, 22.6, 14.1。
[0132] '卜牛な RK-682からの ffi†牛な 本の t ^告 I
[化 41]
スキーム 4
Figure imgf000038_0001
[0133] 製造反応 9→ 10
(S) -3- (1- (ベンジルァミノ）へキサデシリデン）-5- (ヒドロキシメチル）フラン- 2, 4 (3 H. 5H) -ジオン (化合物 10)の合成
文献（Sodeoka, M. et al. J. Med. Chem. 2001, 44, 3216-3222.)の方法に従って合 成した（S) -4-ヒドロキシ -5- (ヒドロキシメチル） -3-パルミトイルフラン- 2 (5H) -オン（ 化合物 9, RK-682)力 1工程をへて誘導した。すなわち、最終生成物のヒドロキシメ チル体を得るには、スキーム 3にあるようにアミンを付加させた後ヒドロキシメチル基の 保護基を除去する方法と、スキーム 4に示すようにヒドロキシメチル基の保護基を除去 した後にアミンを付加させる方法の 2通りが使用可能である。
[0134] 化合物 9 (9.9 mg, 0.027 mmol)のトルエン溶液（1 mL)に p-トノレエンスルホン酸（少 量）およびベンジルァミン（5 μ L, 0.046 mmol)をカロえ、窒素気流下 110°Cにて 2時間 撹拌した。反応溶液を濃縮した後、分取クロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1)で精製することにより化合物 10 (7.0 mg, 57%)が白色アモルファスとして得られ た。
[0135] 分子量： 457.65
分子式： C H NO
28 43 4
FAB-MS (Pos.) m/z=458 ([M+H]+), 456
JH-NMR (300 MHz, CDC1 )
3
11.314 (brs), 10.383 (brs) (合わせて 1H), 7.420-7.342 (3H, m), 7.278-7.243 (2H, m) ， 4.665 (s)， 4.646 (s) (合わせて 2H)， 4.528 (t, J=4.0 Hz), 4.504 (t, J=4.4 Hz) (合わせ て 1H), 3.950-3.940 (2H, m), 3.100-2.924 (2H, m), 1.550-1.430 (4H, m), 1.295-1.2 47 (24H, m), 0.872 (3H， t， J=6.8 Hz)。
[0136] 同様の方法で以下の立体異性体を合成した。
[化 42]
Figure imgf000040_0001
[0137] (R) -3- ( 1- (ベンジルァミノ）へキサデシリデン）-5- (ヒドロキシメチル）フラン- 2. 4 (
3H. 5H) -ジオン（化合物 11)
分子量： 457.65
分子式： C H NO
28 43 4
'H-NMR (300 MHz, CDC1 )
3
化合物 10と同じ。
[0138] 上記の方法を用いて、 R， R および Rの異なる化合物を合成した。化合物の構造
1 2 3
式およびデータを以下に示す。なお、化合物 15は 2級ァミン誘導体である。
[化 43]
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000042_0003
3- (1- (3- (N.N -ジメチル）ベンジルァミノ）へキサデシリデン） -5- (ヒドロキシメチル) フラン- 2. 4 (3H. 5H) -ジオン（化合物 12)
白色アモルファス
分子量： 500.71
分子式： C H N O
30 48 2 4
FAB-MS (Pos.) m/z=501 ([M+H]+)
JH-NMR (300 MHz, CDC1 ) 11.279 (brs), 10.370 (brs) (合わせて IH), 7.224 (IH, d, J=7.50Hz), 6.834 (1H， d, J= 9.30Hz)， 6.601-6.540 (2H, m)， 4.589(s), 4.570 (s) (合わせて 2H)， 4.552-4.497 (IH, m), 3.960-3.950 (2H, m), 3.040-2.960 (2H, m), 2.966 (6H, s), 1.917-1.250 (26H, m )， 0.887 (3H， t， J=6.50Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDC1 )
3
197.5， 193.2, 175.9, 174.7, 174.3, 171.3， 151.0, 135.6， 135.5， 129.98, 129.95, 114. 88， 114.83, 112.4, 110.7, 110.6, 91.7， 90.3, 82.4, 80.7, 61.8, 61.7， 49.1, 47.7, 47.4 ， 40.4, 33.9, 31.9, 29.8, 29.66， 29.65, 29.64, 29.61, 29.56, 29.45, 29.42, 29.3, 29.2 2, 29.19, 27.9, 27.7, 27.6, 27.5, 25.6, 24.9, 22.7, 14.1。
[0141] 3- (1- (3-ヒドロキシベンジルァミノ）へキサデシリデン） _5_ (ヒドロキシメチル）フラン- 2. 4 (3H. 5H) -ジオン（化合物 13)
白色アモルファス
分子量： 473.64
分子式： C H NO
28 43 5
FAB-MS (Pos.) m/z=474 ([M+H]+)
JH-NMR (400 MHz, CDC1 )
3
11.266 (brs), 10.336 (brs) (合わせて IH), 7.377 (IH, brs), 7.206 (1H， t, J=8.2 Hz), 6 .810 (IH, d, J=9.6 Hz), 6.758-6.741 (2H, m)， 4.580-4.570 (2H, m)， 4.520-4.510 (1 H, m), 3.960-3.950 (2H， m)， 3.295 (1H， brs), 3.000-2.810 (2H, m), 1.540-1.230 (26 H, m), 0.877 (3H， t, J=6.8 Hz).
13C-NMR (100 MHz, CDC1 )
3
197.5， 193.1, 176.2, 175.0, 174.5, 174.4, 171.6, 159.5， 136.2, 130.4, 130.3， 92.2, 8 3.0, 82.9, 81.1, 81.0， 61.31, 61.29, 47.0, 46.9, 46.8, 46.72, 46.68, 32.1, 32.0, 30.3 ， 29.9, 29.78, 29.76, 29.75, 29.72, 29.67, 29.59, 29.54, 29.49, 29.44, 29.34, 29.29, 28.07, 27.74, 22.83, 22.78, 14.28, 14.23。
[0142] 3- (1- (ペンチルァミノ）へキサデシリデン）-5- (ヒドロキシメチル）フラン- 2. 4 (3H. 5 H) -ジオン（化合物 14)
白色アモルファス 分子量： 437.66
分子式： C H NO
FAB-MS (Pos.) m/z=438 ([M+H]+)
'H-NMR (400 MHz, CDC1 )
11.024 (brs), 10.077 (brs) (合わせて IH), 4.530 (t， J=4.1 Hz), 4.493 (t, J=4.4 Hz) ( 合わせて 1H)， 3.964-3.936 (2H, m)， 3.458-3.397 (2H, m)， 2.900-2.840 (2H, m)， 1.7 01-1.252 (32H, m), 0.935 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.876 (3H, t, J=6.8 Hz)。
[0143] 3- ( 1 - (ピロリジノ）へキサデシリデン）_5 - (ヒドロキシメチル）フラン- 2. 4 (3H. 5H) _ ジ ン ( ) 1 5)
白色アモルファス
分子量： 437.66
分子式： C H NO
FAB-MS (Pos.) m/z=422 ([M+H]+)
JH-NMR (400 MHz, CDC1 )
4.473 (IH, t, J=4.4 Hz), 3.927 (2H, d, J=4.0 Hz), 3.932-3.880 (2H, m)， 3.773 (2H， t, J=6.8 Hz), 3.116-3.022 (2H, m), 2.167-2.110 (2H, m), 2.093-1.980 (2H, m), 1.37 3-1.246 (26H, m), 0.877 (3H, t, J=6.8 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDC1 )
191.9， 174.2, 172.5, 100.5, 91.9, 85.3， 80.9, 80.8， 62.3, 62.2, 56.0， 51.3, 49.2, 33. 9， 32.3, 31.9， 29.6, 29.4, 29.3, 29.2, 27.8， 25.1, 24.8, 22.7, 14.1。
[0144] 3- ( l- (シクロへキシルァミノ）へキサデシリデン） -5- (ヒドロキシメチル）フラン- 2, 4 (
3H. 5H) -ジオン（化合物 16)
無色油状物
分子量： 449.67
分子式： C H NO
FAB-MS (Pos.) m/z=450 ([M+H]+)
'H-NMR (400 MHz, CDC1 )
11.110 (brs), 10.127 (brs) (合わせて IH), 4.527 (t， J=4.2 Hz), 4.487 (t, J=4.5 Hz) ( 合わせて 1H)， 3.956 (2H， m)， 3.633 (1H， m), 3.018-2.845 (2H， m), 1.898-1.853 (4H ， m), 1.640-1.399 (6H， m), 1.302-1.243 (26H, m), 0.882 (3H， t, J=6.8 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDC1 )
3
197.3， 193.1, 176.1, 173.1, 172.5, 171.4, 91.2, 89.7, 80.6， 80.5, 61.7, 52.3, 52.1, 3 3.3, 31.9, 30.6, 30.4, 30.1, 29.9, 29.6, 29.3, 29.2, 28.4, 27.8, 27.3, 24.8, 24.0, 22. 6， 14.0。
[0145] 3- (l- (シクロブチルァミノ）へキサデシリデン） -5- (ヒドロキシメチル）フラン- 2. 4 (3H . 5H) -ジオン (化合物 17)
白色アモルファス
分子量： 421.61
分子式： C H NO
25 43 4
FAB-MS (Pos.) m/z=422 ([M+H]+)
JH-NMR (300 MHz, CDC1 )
3
11.143 (brs), 10.187 (brs) (合わせて IH), 4.536-4.496 (IH, m), 4.293-4.213 (IH, m) ， 3.966-3.952 (2H， m)， 2.945-2.813 (2H， m)， 2.485-2.396 (2H， m)， 2.262-2.121 (2 H, m), 1.923-1.785 (2H， m)， 1.658-1.250 (26H, m)， 0.881 (3H， t, J=6.6 Hz)。
[0146] 3- ( 1 - (4-メトキシベンゼンァミノ）へキサデシリデン） -5- (ヒドロキシメチル）フラン- 2, 4 (3H, 5H) -ジオン（化合物 18)
乳白色アモルファス
分子量： 473.64
分子式： C H NO
28 43 5
FAB-MS (Pos.) m/z=422 ([M+H]+)
'H-NMR (300 MHz, CDC1 )
3
12.322 (brs), 11.395 (brs) (合わせて IH), 7.129 (2H, dd，』=3.6， 9.0 Hz), 6.964 (2H, d， J=9.0 Hz), 4.619-4.577 (1H， m)， 4.030—4.020 (2H, m)， 3.857 (3H， s), 2.863-2.75 9 (2H, m), 1.606-1.186 (26H, m), 0.887 (3H， t, J=7.4 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDC1 )
3
197.8， 175.1, 166.7, 159.7， 128.8, 127.8, 127.2, 114.8, 61.7， 55.59, 55.52, 31.9, 31 .6， 29.6, 29.3, 28.9, 27.9, 22.7， 14.1。
[0147] 3- ( l- (3- (2-ヒドロキシエトキシ）エタンァミノ）へキサデシリデン） -5- (ヒドロキシメチ ノレ）フラン- 2, 4 (3H. 5H) -ジオン（化合物 19)
無色油状物
分子量： 455.63
分子式： C H NO
25 45 6
FAB-MS (Pos.) m/z=456 ([M+H]+)
'H-NMR (400 MHz, CDC1 )
3
11.355 (brs), 10.422 (brs) (合わせて IH), 4.533 (t， J=3.9 Hz), 4.502 (t, J=3.9 Hz) ( 合わせて 1H)， 3.960-3.950 (2H, m)， 3.797-3.640 (8H， m)， 3.010-2.860 (2H, m)， 1.6 90-1.250 (26H, m), 0.878 (3H, t, J=7.0 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDC1 )
3
197.6， 174.4, 174.0, 173.9, 171.3, 138.0， 92.1, 80.8， 73.0, 68.2, 68.0， 61.8, 61.64, 61.58， 61.51, 42.8, 31.9, 29.9, 29.6， 29.4, 29.3， 29.2, 27.9, 27.6， 27.4, 22.7， 14.1。
[0148] 3- (1- (2-メチルベンジルァミノ）へキサデシリデン） -5- (ヒドロキシメチル）フラン- 2, 4 (3H, 5H) -ジオン（化合物 20)
淡黄色油状物
分子量： 471.67
分子式： C H NO
29 45 4
FAB-MS (Pos.) m/z=472 ([M+H]+)
'H-NMR (400 MHz, CDC1 )
3
11.225 (brs), 10.288 (brs) (合わせて IH), 7.297-7.162 (4H, m), 4.606 (2H, d， J=6.0 Hz), 4.537 (t, J=4.1 Hz), 4.515 (t， J=4.4 Hz) (合わせて IH), 3.960-3.950 (2H, m), 3. 079-2.937 (2H, m), 2.374-2.363 (3H, s)， 1.650-1.250 (26H, m)， 0.879 (3H， t， J=6.8 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDC1 )
3
197.6， 193.2, 176.0, 175.9, 174.9, 174.4, 171.2, 135.9， 132.8， 131.1, 128.9, 127.9, 127.7, 127.5, 126.8, 91.9， 90.4, 82.6, 80.7, 61.7, 61.6， 45.4, 31.90， 31.85, 29.8, 29 .6， 29.4, 29.3, 29.2, 28.0, 27.64, 27.58, 27.2， 22.7, 19.2, 14.1。
[0149] 3- ( 1 - (3-メチルベンジルァミノ）へキサデシリデン） -5- (ヒドロキシメチル）フラン- 2, 4 (3H, 5H) -ジオン（化合物 21 )
白色アモルファス
分子量： 471.67
分子式： C H NO
29 45 4
FAB-MS (Pos.) m/z= 472 ([M+H]+), 471
'H-NMR (400 MHz, CDC1 )
3
11.281 (brs), 10.366 (brs) (合わせて IH), 7.309-7.260 (IH, m), 7.177-7.159 (IH, m) ， 7.076-7.060 (2H, m)， 4.605 (s)， 4.590 (s) (合わせて 2H)， 4.548 (t, J=4.1 Hz), 4.52 1 (t, J=4.4 Hz) (合わせて IH), 3.970-3.960 (2H, m), 3.085-2.903 (2H, m), 2.372 (3 H， s), 2.093-2.050 (IH, m), 1.570-1.250 (26H, m), 0.881 (3H, t, J=7.0 Hz).
13C-NMR (100 MHz, CDC1 )
3
197.3， 193.0, 175.7, 174.7, 174.1, 171.0， 139.1, 134.6, 134.5, 129.29, 129.26， 129. 12， 129.08, 127.7， 124.2, 124.1, 91.8, 90.4, 82.4, 80.6, 61.9， 61.7, 47.3, 47.0, 32.0 ， 29.9, 29.78， 29.76, 29.74, 29.67, 29.55, 29.51， 29.44, 29.31， 29.28, 28.0, 27.8， 2 7.70， 27.65, 22.8, 21.5, 14.2。
[0150] 3- ( l- (4-メチルベンジルァミノ）へキサデシリデン） -5- (ヒドロキシメチル）フラン- 2, 4 ( 3H, 5H) -ジオン（化合物 22)
白色アモルファス
分子量： 471.67
分子式： C H NO
29 45 4
FAB-MS (Pos.) m/z= 472 ([M+H]+), 471
'H-NMR (400 MHz, CDC1 )
3
11.268 (brs), 10.342 (brs) (合わせて IH), 7.251-7.134 (4H, m), 4.596 (2H, d， J=5.8 Hz), 4.539 (t, J=4.1 Hz), 4.514 (t， J=4.4 Hz) (合わせて IH), 3.960-3.950 (2H, m), 3. 050-2.940 (2H, m), 2.361 (3H, s), 1.590-1.250 (26H, m), 0.880 (3H， t, J=7.0 Hz)。
[0151] 3- ( 1 - (3-メトキシベンジルァミノ）へキサデシリデン） -5- (ヒドロキシメチル）フラン- 2 . 4 (3H. 5H) -ジオン（化合物 23)
白色アモルファス
分子量： 487.67
分子式： C H NO
29 45 5
FAB-MS (Pos.) m/z= 488 (〔M+H]+)
'H-NMR (400 MHz, CDC1 )
3
11.302 (brs), 10.378 (brs) (合わせて IH), 7.314 (IH, td, J=8.0, 2.7 Hz), 6.893—6.82 8 (2H, m), 6.800-6.780 (IH, m), 4.606 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.546 (t， J=3.9 Hz), 4.519 (t, J=4.4 Hz) (合わせて IH), 3.970-3.950 (2H, m), 3.815 (3H, s), 3.050-2.930 (2H, m), 1.645-1.210 (26H), 0.879 (3H， t, J=7.0 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDC1 )
3
197.6， 193.2, 175.90, 174.97, 174.4, 171.2, 160.2, 136.4, 136.2, 130.4, 119.3， 119. 2， 130.4, 119.3， 119.2, 113.7, 113.2, 113.1, 92.0， 90.5, 61.8， 61.73, 61.65, 55.4, 5 5.35， 55.29, 47.1, 46.8, 31.9, 29.8， 29.6, 29.4, 29.3, 29.3, 27.9， 27.7, 27.5， 22.7, 1 4.1。
[0152] 3- (l- (3-クロ口ベンジルァミノ）へキサデシリデン） -5- (ヒドロキシメチル）フラン- 2, 4
(3H. 5H) -ジオン（化合物 24)
白色アモルファス
分子量： 487.67
分子式： C H NO
29 45 5
FAB-MS (Pos.) m/z= 488 (〔M+H]+)
'H-NMR (400 MHz, CDC1 )
3
11.317 (brs), 10.387 (brs) (合わせて IH), 7.350-7.340 (2H, m), 7.340-7.260 (IH, m) ， 7.200-7.160 (1H， m)， 4.620 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.563 (t， J=4.0 Hz), 4.534 (t, J=4.0 Hz) (合わせて IH), 3.980-3.970 (2H, m), 3.040-2.900 (2H， m), 1.500-1.122 (26H， m), 0.881 (3H, t, J=6.6 Hz)。
[0153] 3- (l- (2-ピコリルァミノ）へキサデシリデン) -5- (ヒドロキシメチル）フラン- 2. 4 (3H.
5H) -ジオン（化合物 25) 白色アモルファス
分子量： 458.63
分子式： C H N 0
27 42 2 4
FAB-MS (Pos.) m/z= 459 (〔M+H]+)
'H-NMR (400 MHz, CDC1 )
3
11.717 (brs), 10.807 (brs) (合わせて IH), 8.674-8.639 (IH, m), 7.755-7.716 (IH, m) ， 7.307-7.258 (2H, m)， 4.783-4.758 (2H, m)， 4.564 (t, J=4.1 Hz), 4.526 (t， J=4.11H z) (合わせて 1H)， 3.980-3.970 (2H, m), 3.127-2.934 (2H, m), 2.221 (IH, brs), 1.657 -1.249 (26H, m), 0.877 (3H, t, J=6.8 Hz).
13C-NMR (100 MHz, CDC1 )
3
197.3， 193.1, 175.5, 174.5, 174.1, 171.1， 153.7, 153.5， 149.8, 137.1, 123.2, 121.4, 121.3, 92.1, 90.7, 82.4, 80.7, 61.9, 61.8, 48.0, 47.8, 32.0, 29.9, 29.8, 29.73, 29.66 ， 29.56, 29.52， 29.44, 29.35, 28.4, 28.1, 27.7， 27.6, 22.8， 14.2。
[0154] 3- (l- (シクロへキシルメチルァミノ）へキサデシリデン） -5- (ヒドロキシメチル）フラン- 2. 4 (3H. 5H) -ジオン（化合物 26)
無色油状物
分子量： 463.69
分子式： C H NO
28 49 4
FAB-MS (Pos.) m/z= 464 ([M+H]+)
'H-NMR (400 MHz, CDC1 )
3
11.118 (brs), 10.163 (brs) (合わせて IH), 4.534 (t, J=4.4Hz), 4.497 (t, J=4.4 Hz) (合 わせて 1H)， 3.960-3.950 (2H, m)， 3.288-3.245 (2H, m)， 2.990-2.839 (2H, m)， 1.798 -1.031 (36H, m), 0.878 (3H, t, J=7.2 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDC1 )
3
197.5， 193.1, 176.2, 174.7, 174.1, 171.4, 91.5, 90.0, 80.6， 80.5, 61.9, 61.7, 49.6, 4 9.3, 38.0, 37.9, 31.9， 30.7, 29.6, 29.4, 29.3, 29.2, 27.7, 27.6, 27.3, 26.0, 25.6， 22. 7， 14.15, 14.06。
[0155] 3- (1- (2-フエニルエタンァミノ）へキサデシリデン） -5- (ヒドロキシメチル）フラン- 2. 4 (3H. 5H) -ジオン（化合物 27)
橙色油状物
分子量： 471.67
分子式： C H NO
29 45 4
FAB-MS (Pos.) m/z= 472 (〔M+H]+)
'H-NMR (400 MHz, CDC1 )
3
11.057 (brs), 10.130 (brs) (合わせて IH), 7.346-7.202 (5H, m), 4.530-4.470 (IH, m) ， 3.950-3.940 (2H, m)， 3.699-3.671 (2H, m)， 2.990-2.964 (2H, m)， 2.964-2.750 (2 H， m), 1.660-1.250 (26H, m)， 0.879 (3H， t， J=6.8 Hz).
13C-NMR (100 MHz, CDC1 )
3
197.2, 192.9, 175.8, 174.6, 173.9, 171.0， 136.53, 136.51， 128.94, 128.91, 128.6, 1 27.3, 91.6, 90.1, 82.3， 80.6, 61.9, 61.7, 45.0, 44.8, 36.0, 36.0, 32.0, 31.0, 29.82, 2 9.78， 29.76, 29.74, 29.71, 29.67, 29.55， 29.51, 29.4, 29.29, 29.28, 27.72， 27.65, 27 .56， 27.33, 22.8, 14.2。
3- ( l- (4-フエノキシベンジルァミノ）へキサデシリデン） -5- (ヒドロキシメチル）フラン- 2. 4 (3H. 5H) -ジオン（化合物 28)
黄色アモルファス
分子量： 549.74
分子式： C H NO
34 47 5
FAB-MS (Pos.) m/z= 550 (〔M+H]+)
'H-NMR (300 MHz, CDC1 )
3
11.277 (brs), 10.344 (brs) (合わせて IH), 7.360 (2H, t, J=7.9 Hz), 7.268-7.216 (2H, m), 7.142 (IH, t, J=7.3 Hz), 7.034-7.009 (4H, m), 4.624-4.604 (2H， s)， 4.554-4.50 5 (IH, m), 3.968-3.967 (2H, m), 3.047-2.952 (2H, m), 2.385-2.383 (IH, m), 1.779- 1.259 (26H, m), 0.883 (3H, t, J=6.4 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDC1 )
3
197.6， 193.2, 175.9, 174.7, 174.1, 171.2, 157.81, 157.77， 156.50， 156.47, 129.8, 1 29.2, 129.1, 128.9, 128.8， 123.80, 123.77, 119.26, 119.23, 119.18， 119.17, 91.9, 9 0.5， 82.6, 80.8, 61.7, 61.5, 46.7, 46.4, 31.9， 29.8, 29.64, 29.61， 29.60, 29.58， 29.5 4, 29.43, 29.39， 29.30, 29.20, 29.17, 27.9, 27.7， 27.6, 27.5， 22.6, 14.1。
[0157] 3- (l- (4-ヒドロキシベンジルァミノ）へキサデシリデン） -5- (ヒドロキシメチル）フラン- 2. 4 (3H. 5H) -ジオン（化合物 29)
無色油状物
分子量： 473.64
分子式： C H NO
28 43 5
FAB-MS (Pos.) m/z= 474 (〔M+H]+)
'H-NMR (400 MHz, CDC1 )
3
11.157 (brs), 10.216 (brs) (合わせて IH), 7.650 (IH, brs), 7.084 (2H, d, J=8.1 Hz), 6.814 (2H, d， J=8.1 Hz), 4.524-4.523 (3H, m)， 3.961-3.960 (2H, m)， 3.100-2.890 ( 2H, m), 3.079 (1H， overlapped), 1.587-1.253 (26H， m), 0.879 (3H, t, J=6.8 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDC1 )
3
197.4, 193.0, 176.4, 174.5, 173.9, 171.6， 156.7, 128.7， 125.6, 125.4, 116.1， 92.0, 9 0.5， 83.0, 81.0, 61.4, 61.2, 47.1, 46.7, 32.0， 29.9, 29.73, 29.70， 29.65, 29.5， 29.4, 29.3， 29.2, 28.1, 27.8, 27.6, 22.7， 14.24, 14.18。
[0158] 3- (1- ( (フラン- 2-ィル）メチルァミノ）へキサデシリデン） -5- (ヒドロキシメチル）フラン -2. 4 (3H. 5H) -ジオン（化合物 30)
白色固体
分子量： 447.61
分子式： C H NO
26 41 5
FAB-MS (Pos.) m/z= 448 (〔M+H]+)
'H-NMR (400 MHz, CDC1 )
3
11.217 (m)， 10.280 (m) (合わせて IH), 7.430-7.429 (1H， m), 6.377-6.348 (2H, m), 4 .634-4.612 (2H， m), 4.543 (t， J=4.0 Hz), 4.517 (t, J=4.2 Hz) (合わせて 1H)， 3.967—3 • 966 (2H, m), 3.116-2.980 (2H, m), 2.144-2.143 (IH, m), 1.638-1.485 (4H, m), 1.4 00-1.263 (22H, m), 0.887 (3H, t, J=6.7 Hz)。
[0159] 3- (4-ヒドロキシブタンァミノ）へキサデシリデン）-5- (ヒドロキシメチル）フラン- 2. 4 (3 H. 5H) -ジオン (化合物 31 )
白色アモルファス
分子量： 439.63
分子式： C H NO
25 45 5
FAB-MS (Pos.) m/z= 440 (〔M+H]+)
'H-NMR (300 MHz, CDC1 )
3
11.063 (m)， 10.128 (m) (合わせて IH), 4.531-4.498 (1H， m), 3.960-3.950 (2H, m), 3 .727 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.532-3.490 (2H， m), 3.021-2.870 (2H, m), 2.419 (IH, m),
I.850-1.456 (8H， m), 1.260-1.255 (22H， m), 0.879 (3H, t, J=6.8 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDC1 )
3
197.5， 193.1, 176.2, 174.7, 174.1, 171.4, 91.6, 90.1, 82.5， 80.7, 61.9, 61.8, 61.6, 4 3.2, 42.9, 31.9, 29.8， 29.67, 29.66, 29.64, 29.58, 29.45, 29.34, 29.32, 29.2, 27.8, 2 7.7， 27.6, 27.4, 26.3, 26.2, 22.7， 14.1。
3- (l- (2- (フエニルスルフォニル）ェチルァミノ）へキサデシリデン） -5- (ヒドロキシメ チル）フラン- 2, 4 (3H, 5H) -ジオン（化合物 32)
無色アモルファス
分子量： 535.74
分子式： C H NO S
29 45 6
FAB-MS (Pos.) m/z= 536 ([M+H]+)
'H-NMR (400 MHz, CDC1 )
3
11.074 (m)， 10.097 (m) (合わせて IH), 7.949-7.930 (2H， m), 7.714 (IH, t, J=7.4 Hz) ， 7.615 (2H, t， J=7.8 Hz), 4.513-4.485 (1H， m)， 3.950—3.930 (4H, m)， 3.460 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.952-2.833 (2H， m), 2.286 (IH, brs), 1.687-1.265 (26H, m), 0.886 (3H, t, J=6.7 Hz).
13C-NMR (100 MHz, CDC1 )
3
197.4, 192.9, 175.4, 174.7, 174.0, 170.6， 138.33, 138.30， 134.41, 134.39, 129.6, 1 27.84, 127.82, 92.4, 91.0， 82.7, 80.7, 61.6, 61.4, 55.09， 55.05, 37.1, 36.9, 32.0, 29 .84, 29.78, 29.76, 29.75， 29.72, 29.67, 29.57, 29.53, 29.44, 29.31, 29.29, 28.0, 27. 9， 27.6, 27.3， 22.8, 14.2。
[0161] 以下は、上記の方法に従って R (化合物 34については R , R も）を変化させた化
3 1 2
合物の構造式およびデータである。
[化 44]
Figure imgf000053_0001
[0162] 3- (1- (ベンジルァミノ）ォクチリデン） -5 - (ヒドロキシメチル）フラン- 2. 4 (3H. 5H) _ ジ ン ( )33)
白色アモルファス
分子量： 345.43
分子式： C H NO
20 27 4
'H-NMR (400 MHz, CDCl ) 11.326 (m)， 10.395 (m) (合わせて 1H)， 7.426—7.258 (5H
3
， m), 4.658 (s), 4.644 (s) (合わせて 2H)， 4.544 (t, J=4.0 Hz), 4.520 (t， J=4.3 Hz) (合 わせて 1H)， 4.001-3.914 (2H, m)， 3.082-2.913 (2H, m)， 2.282 (1H， brs), 1.592-1.25 8 (10H, m)， 0.881 (3H， t, J=7.0 Hz). C-NMR (75.5 MHz, CDC1 ) 197.6, 193.2, 175.9， 174.9, 174.3, 171.2, 134.9, 134.
3
7， 129.3, 129.2， 128.6, 128.5, 127.2, 127.1, 92.0， 90.5, 82.7， 80.8, 61.7, 61.5， 47.1 ， 46.8, 31.6， 31.5, 29.7, 28.78, 28.76, 27.9， 27.63, 27.55， 27.49, 22.5, 14.0。
[0163] 5- (ヒドロキシメチル） _3_ (ピロリジン- 2-イリデン）フラン- 2. 4 (3H. 5H) -ジオン（化 白色固体
分子量： 197.19
分子式： C H NO
9 11 4
FAB-MS (Pos.) m/z= 198 (〔M+H]+)
'H-NMR (400 MHz, CDC1 )
3
9.834 (brs), 9.081 (brs) (合わせて IH), 4.606 (t， J=3.9 Hz), 4.575 (t, J=3.9 Hz) (合 わせて 1H)， 4.000-3.985 (2H, m)， 3.820-3.757 (2H, m)， 3.315-3.243 (2H, m)， 2.267 -2.179 (2H, m), 2.104 (IH, brs)。
[0164] t-ブチノレ 4- (ベンジルァミノ） -4- (ジヒドロ- 5- (ヒドロキシメチル） -2, 4_ジォキソフラ ン -3 (2H) -イリデン)ブチルカーバメート（化合物 35)
無色アモルファス
分子量： 404.46
分子式： C H N 0
21 28 2 6
FAB-MS (Pos.) m/z= 405 ([M+H]+)
'H-NMR (400 MHz, CDC1 )
3
11.316 (brs), 10.426 (brs) (合わせて IH), 7.401-7.351 (3H, m), 7.291-7.272 (2H, m) ， 5.251, 5.165 (IH, brs), 4.669, 4.649 (2H, s)， 4.559-4.515 (IH, m), 3.968 (2H, m)， 3.208-3.207 (2H， m), 3.026-2.977 (2H， m), 2.661 (IH, brs), 1.786-1.764 (2H, m), 1 .435 (9H, s).
13C-NMR (75.5 MHz, CDC1 )
3
197.5， 193.6, 175.7, 174.0, 173.5, 171.7， 171.2, 156.2, 134.7, 134.6, 129.3, 128.61 ， 128.60, 127.23, 127.15, 92.2, 91.0， 82.9, 81.2, 81.1, 79.3, 61.4, 47.2, 46.9, 39.8, 28.4, 28.34, 28.31, 27.4, 25.1, 24.7。 [0165] 3- ( l- (ベンジルァミノ） -2- (1H-インドール- 3-ィル）ェチリデン） -5- (ヒドロキシメチ ノレ）フラン- 2, 4 (3H. 5H) -ジオン（化合物 36)
黄色アモルファス
分子量： 376.41
分子式： C H N O
FAB-MS (Pos.) m/z= 377 (〔M+H]+)
'H-NMR (400 MHz, CDC1 )
11.284 (m)， 10.366 (m) (合わせて IH), 8.500， 8.419 (IH, brs), 7.551 (1H， d, J=7.7 H z)， 7.336-7.251 (5H， m)， 7.195-7.106 (2H, m)， 7.056-7.055 (2H, m)， 4.637-4.310 ( 5H， m), 3.981-3.980 (2H, m)， 3.068, 2.866 (IH, brs)。
[0166] 3- (1-ベンジルァミノ） -8-アジドォクチリデン） -5- (ヒドロキシメチル）フラン- 2. 4 (3H . 5H) -ジオン (化合物 37)
白色アモルファス
分子量： 400.47
分子式： C H N 0
'H-NMR (300 MHz, CDC1 ) 11.333 (brs), 10.406 (brs) (合わせて IH), 7.45-7.34;7.2
9-7.26 (5H, m), 4.650 (2H, d, J=6.2 Hz), 4.554 (t, J=4.0 Hz), 4.526 (t, J=4.4 Hz) ( 合わせて 2H)， 3.968 (2H， br), 3.256 (2H， J=7.0 Hz), 3.090-2.898 (2H, m)， 1.61-1.2 8 (10H, m)。
[0167] 3- ( (卜ベンジルァミノ） 8— (6— (4, 4ジフルォロ _1 , 3 -ジメチル _5_ (4 -メトキシフエ ニル） -4_ボラ- 3a, 4a_ジァザ _s_インダセン— 2_プロピオニルァミノ）へキサノィルアミ ノ）ォクチリデン） -5- (ヒドロキシメチル）フラン- 2. 4 (3H. 5H) -ジオン（化合物 38) 赤紫色油状物
分子量： 853.80
分子式： C H BF N O
'H-NMR (300 MHz, CDC1 ) 11.316 (brs), 10.388 (brs) (合わせて IH), 7.862(2H, d， J
=8.8 Hz), 7.43-7.33;7.28-7.23 (5H， m)， 7.084(1H, s)， 6.964(1H, d, J= 4.0 Hz), 6.96 1(2H, d, J=8.8 Hz), 6.534 (IH, d， J= 4.0 Hz), 6.010 (m), 5.900 (m)， 5.736 (m) (合わ せて 2H), 4.615 (2H, d, J=6.2 Hz), 4.532 (t, J= 4.0 Hz), 4.499 (t, J= 4 Hz) (合わせ て 1H), 3.963 (2H, br), 3.847 (3H, s), 3.235-2.897 (6H， m), 2.754 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.523 (3H， s), 2.296 (2H， t, J=7.3 Hz), 2.207 (3H， s), 2.114-1.975 (2H, m), 1.70-1 • 160 (16H, m)0
[0168] 一般式 (I)の R が異なる化合物は、 R = OHの化合物から誘導した。 R力メタンス
4 4 4 ルフォニル基、ヨウ素、水素（ェキソメチレン体）、ァセトキシ基およびべンゾィルォキ シ基の場合の製造例について以下に示す。
[0169] R = -CH Ph, R = H.卫 = -〔CH ) CH R = - OS(Q) CH の反応例
1. '2 2 3_ 2 14 i. 4. 2 3_
[化 45]
スキーム 5
Figure imgf000056_0001
[0170] 製造反応 8→39
4- (1-ベンジルァミノ）へキサデシリデン） -テトラヒドロ- 3. 5-ジォキソフラン- 2-ィル） メチル メタンスルフォネート (化合物 39)の合成
化合物 8 (18.0 mg, 0.039 mmol)のテトラヒドロフラン溶液（0.3 mL)にメタンスルホ二 ノレクロリド（8 μ L, 0.10 mmol) ,トリェチルァミン（30 μ L, 0.22 mmol)および 4_ジメチ ノレアミノビリジン（3.0 mg, 0.025mmol)を 0°Cでカ卩えた。反応溶液を室温で 1時間撹拌 した。水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮 し、シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 30 : 1)で精製することによ り化合物 39 (20.0 mg, 96%)が白色固体として得られた。
[0171] 分子量： 535.74
分子式： C H NO S
29 45 6
FAB-MS (Pos.) m/z= 536 (〔M+H]+)
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) 11.238 (brs), 10.374 (brs) (合わせて IH), 7.437-7.370 (3H, m), 7.284-7.260 (2H, ov erlapped), 4.684-4.597 (4H, m), 4.523-4.464 (IH, m), 3.043 (s), 3.032 (s) (3H)， 3.0 50-2.930 (2H, m), 1.620-1.250 (26H, m), 0.879 (3H, t, J=6.8 Hz).
13C-NMR (100 MHz, CDC1 )
3
194.3, 189.7, 175.1, 175.0, 174.5, 134.44, 134.37, 129.27, 129.25, 128.63, 128.61, 127.1, 91.5， 90.0, 79.6, 77.6, 67.9, 67.7, 47.4, 47.1, 37.8, 37.6, 32.0， 31.0, 29.9, 29.76, 29.75, 29.72, 29.69， 29.63, 29.50, 29.48, 29.42, 29.3， 28.1, 27.8, 27.70, 27. 67， 22.8, 14.2。
[0172] R = -CH Ph._R = ¾ R = -(CH ) CH R = Hの反応例
— 1. 2 2 3_ 2 14 S ~4_
[化 46] スキーム 6
Figure imgf000057_0001
39 40
[0173] 製造反応 39→40
3- ( 1 - (ベンジルァミノ）へキサデシリデン）-5-メチレンフラン- 2 , 4 (3H . 5H) -ジオン (化合物 40)の合成
化合物 39 (15.0 mg, 0.028 mmol)および 1 , 8 -ジァザビシクロ [5· 4. 0]ゥンデ力- 7 -ェン（21 μ L, 0.15 mmol)をトルエン（1 mL)に溶力し、 10秒間ドライヤーで加熱した 。水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮し、 分取クロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3： 2)で精製することにより化合物 40 (7.0 mg, 57%)が淡黄色固体として得られた。
[0174] 分子量： 439.63
分子式： C H NO
28 41 3
FAB-MS (Pos.) m/z= 440 (〔M+H]+)
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) 11.474 (brs), 10.108 (brs) (合わせて IH), 7.427-7.342 (3H, m), 7.289-7.260 (2H, m) ， 5.298 (d, J=2.0 Hz), 5.217 (d, J=2.0 Hz) (合わせて IH), 4.928 (IH, d, J=2.4 Hz), 4 .683-4.654 (2H, m), 3.080-2.953 (2H, m), 1.590-1.125 (26H, m), 0.880 (3H, t, J=6. 8 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDC1 )
3
184.5, 180.1, 175.1, 174.8, 172.0, 167.1， 152.9, 151.6， 134.74, 134.66, 129.3, 128. 6， 127.1, 92.0, 91.6, 91.5, 90.3， 47.2, 47.0, 31.91, 31.87， 29.80， 29.75, 29.71, 29.6 5， 29.63, 29.61, 29.57, 29.51, 29.40, 29.34, 29.31, 29.2, 27.9, 27.8, 27.61, 27.58, 22.66, 22.64。
[0175] R = -CH PL = H.卫 = -〔CH ) CH R = Iの反応例
一 J_ 2 2 3_ 2 14 3 ~4_
[化 47]
Figure imgf000058_0001
[0176] 製造反応 8→41
3- (1- (ベンジルァミノ）へキサデシリデン）-5- (ョードメチル）フラン- 2. 4 (3H. 5H) _ ジ ン (化 )41)の 成，
化合物 8 (47.7 mg, 0.10 mmol)の塩化メチレン溶液（1 mL)にヨウ素（42.9 mg, 0.17 mmol) ,トリフエニルホスフィン（42.1 mg, 0.16 mmol)およびイミダゾール（20.0 mg, 0.2 9 mmol)を加え、室温下 1. 5時間撹拌した。反応溶液に水を加え、ジェチルエーテ ルで 3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮し、分取クロマトダラ フィー（へキサン：酢酸ェチル = 2. 5 : 1)で精製することにより化合物 41 (28.0 mg, 20 %化合物 40を含む、 38%)が淡黄色固体として得られた。
[0177] 分子量： 567.54
分子式： C H INO FAB-MS (Pos.) m/z= 568 ([M+H]+)
'H-NMR (300 MHz, CDC1 )
3
11.267 (brs), 10.428 (brs) (合わせて IH), 7.440-7.341 (3H, m), 7.290-7.268 (2H, m) ， 4.682-4.651 (2H, m)， 4.440 (t, J=4.0 Hz), 4.401 (t， J=4.0 Hz) (合わせて IH), 3.54 5-3.495 (2H, m), 3.065-2.953 (2H, m), 1.601-1.260 (26H, m), 0.887 (3H, t, J=6.6 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDC1 )
3
196.7， 192.1, 175.3, 175.1, 174.6, 170.1， 151.7, 134.76, 134.71, 134.68, 129.33, 1 29.31, 128.64, 128.61, 127.12, 127.09, 91.9, 90.3, 79.8, 77.7, 47.3, 47.2, 47.0, 31. 9， 29.72, 29.67, 29.66, 29.63, 29.61， 29.5, 29.40, 29.33, 29.2, 27.9, 27.7, 27.5, 22. 7， 14.1, 3.1, 2.9。
[0178] R = -CH Ph._R = ¾ R = -(CH ) CH R = Brの反応例
一 J_ 2 2 3_ 2 14 1_~4_
[化 48] スキ一ム 8
Figure imgf000059_0001
8 42
[0179] 3- (1- (ベンジルァミノ）へキサデシリデン）-5- (ブロモメチル）フラン- 2, 4 (3H, 5H) -ジオン (化合物 42)の合成
化合物 8 (29.3 mg, 0.064 mmol)の塩化メチレン溶液（1.5 mL)に四臭化炭素（39.5 mg, 0.12 mmol)およびトリフエニルホスフィン（18.5 mg, 0.073 mmol)を加え、室温下 2 2時間撹拌した。四臭化炭素（20.0 mg, 0.060 mmol)およびトリフエニルホスフィン（10 .0 mg, 0.039 mmol)を追加し、室温下さらに 1時間撹拌した。反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮し、分取ク 口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2： 1)で精製することにより化合物 42 (21.0 mg, 63%)が無色油状物として得られた。 [0180] 分子量： 520.54
分子式： C H BrNO
28 42 3
'H-NMR (400 MHz, CDC1 )
3
11.246 (m)， 10.398 (m) (合わせて IH), 7.425-7.339 (3H， m), 7.277-7.258 (2H, m), 4 .714-4.641 (3H， m), 3.774-3.654 (2H， m), 3.075-2.958 (2H， m)l.604-1.249 (26H, m), 0.877 (3H, t, J=7.0 Hz).
R = -CH Ph._R = HL R = -(CH ) CH R = CIの反応例
1 2 2 3 2 14 4
[化 49] スキーム 9
Figure imgf000060_0001
[0181] 3- (1- (ベンジルァミノ）へキサデシリデン）-5- (クロロメチル）フラン- 2, 4 (3H. 5H) _ ジオン (化合物 43)の合成
化合物 8 (37.7 mg， 0.082 mmol)に四塩化炭素（1 mL)およびトリフエニルホスフィン（4 5.5 mg， 0.18 mmol)をカロえ、 90°Cにて 13時間撹拌した。反応溶液にエタノール（0.5 mL)を加え、室温下 30分撹拌した後、反応液を濃縮し、分取クロマトグラフィー（へキ サン：酢酸ェチル = 2 : 1)で精製することにより化合物 43 (31.0 mg, 79%)が無色油状 物として得られた。
[0182] 分子量： 476.09
分子式： C H C1NO
28 42 3
'H-NMR (400 MHz, CDC1 )
3
11.255 (m)， 10.398 (m) (合わせて IH), 7.410-7.361 (3H， m), 7.282-7.262 (2H, m), 4 .719-4.645 (3H， m), 3.944-3.818 (2H， m), 3.052-2.986 (2H， m), 1.601-1.252 (26H， m), 0.879 (3H, t, J=6.8 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDC1 ) (75.5 MHz) 195.7, 191.0, 175.4, 175.1, 174.4, 170.5, 134.74, 134.66, 129.31, 129. 28， 128.62, 128.59， 127.1, 92.0, 90.5, 80.7, 78.7， 60.3, 47.2, 46.9, 42.8, 42.6, 31.9 ， 29.69, 29.65， 29.64, 29.61, 29.59, 29.52, 29.39， 29.37, 29.31， 29.17, 29.14, 27.9， 27.7, 27.53, 27.49, 22.6, 21.0, 14.2, 14.1。
[0183] R = -CH PL = H.^ = - (CH ) CH R = -OCOCH の反応例
— 1. 2 2 3_ 2 14 3 ~4_ 3_
[化 50] スキーム 1 0
Figure imgf000061_0001
8 44
[0184] 製造反応 8→44
(4- (l- (ベンジノレアミノ)へキサデシリデン) -テトラヒドロ- 3. 5-ジォキソフラン- 2-ィ ノレ）メチル アセテート（化合物 44)の合成
化合物 8 (27.9 mg, 0.061 mmol)の塩化メチレン溶液（3 mL)に 0°Cにて無水酢酸（1 7 μ ΐ, 0.18 mmol)、ピリジン（17 μ ΐ, 0.21 mmol)および 4 -ジメチルァミノピリジン（少 量）をカ卩え、室温下 20分間撹拌した。氷水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 0.5 N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥し濃縮した。分取 TLC (へキサン:酢酸ェチル = 2 : 1)で精製することにより化合 物 44 (29.0 mg, 95%)が白色固体として得られた。
[0185] 分子量： 499.68
分子式： C H NO
30 45 5
FAB-MS (Pos.) m/z=500 ([M+H]+)
'H-NMR (300 MHz, CDC1 )
3
11.289 (brs), 10.415 (brs) (合わせて 1H), 7.446-7.363 (3H, m), 7.286-7.268 (2H, m) ， 4.691-4.637 (3H， m)， 4.543-4.534 (d， J=2.6 Hz), 4.503—4.493 (d, J=2.8 Hz) (合わ せて IH), 4.283 (IH, td, J=12.5， 5.5 Hz), 3.049-2.976 (2H， m)， 2.041 (3H， s), 1.579 -1.257 (26H, m), 0.882 (3H, t, J=6.8 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDC1 )
3
196.1， 191.3, 175.6, 175.1, 174.4, 170.6， 170.4, 134.8, 134.7, 129.31, 129.29, 128. 63， 128.60, 127.12, 127.10, 91.6, 90.1， 80.2, 87.1, 62.9, 62.7, 47.2, 46.9, 31.9, 29. 70， 29.65, 29.63, 29.61, 29.57, 29.52, 29.39, 29.37, 29.31, 29.2, 27.8, 27.7, 27.6, 27.5, 22.6, 20.7. 14.1。
[0186] R = -CH PL = H.卫 = -〔CH ) CH R = -OCOPhの反応例
— 1. 2 2 3_ 2 14 3 ~4_
[化 51] スキーム 1 1
Figure imgf000062_0001
8 45
[0187] 製造反応 8→45
(4- (l- (ベンジノレアミノ)へキサデシリデン) -テトラヒドロ- 3. 5-ジォキソフラン- 2-ィ ノレ）メチノレ ベンゾエート（化合物 45)の合成
化合物 8 (20.0 mg, 0.044 mmol)の塩化メチレン溶液（0.5 mL)に N, N-ジイソプロピ ルェチルァミン（16 M L, 0.092 mmol)を加えた。 0°Cにて N-メチルイミダゾール（11 μ L, 0.14 mmol)およびべンゾイルク口ライド（28 μ L, 0.24 mmol)を加え、室温下 24 時間撹拌した。氷水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 0.5 N塩酸、水、飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。 分取 TLC (へキサン：酢酸ェチル = 2： 1)で精製することにより化合物 45 (20.0 mg, 81 %)が白色固体として得られた。
[0188] 分子量： 561.75
分子式： C H NO FAB-MS (Pos.) m/z=562 ([M+H]+)
'H-NMR (300 MHz, CDC1 )
3
11.332 (brs), 10.467 (brs) (合わせて IH), 7.968 (2H, dd,』=7.0， 1.5 Hz), 7.550 (IH, t, J=7.0 Hz), 7.417-7.365 (5H， m), 7.285-7.242 (2H， m), 4.836-4.570 (3H， m), 4.68 5 (s)， 4.665 (s) (合わせて 2H), 3.075-2.948 (2H， m), 1.566-1.238 (26H， m), 0.890 (3 H， t， J=6.6 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDC1 )
3
196.2, 191.4, 175.7, 175.1, 174.5, 170.8, 165.9, 134.9, 134.8, 133.11, 133.06, 129. 7， 129.63, 129.59, 129.3, 128.6, 128.29, 128.27, 127.0, 91.7, 90.2, 80.4, 78.3, 63.4 ， 63.1, 47.1, 46.9, 31.9, 29.8， 29.74, 29.67, 29.66, 29.63, 29.61， 29.59, 29.56, 29.5 4, 29.4, 29.3, 29.22, 29.17。
同様の方法を用いて、 R， R， Rおよび R の異なる化合物を合成した。化合物の
1 2 3 4
構造式と構造データを以下に示す。
[化 52]
Figure imgf000064_0001
4- ( l- ( 4-フエノキシ）ベンジルアミノ）へキサデシリデン） -テトラヒドロ- 3. 5-ジォキソ フラン _2_ィル）メチル メタンスルフォネート（化合物 46)
無色油状物
分子量： 627.83
分子式： C H NO S
35 49 7
FAB-MS (Pos.) m/z= 628 (〔M+H]+)
'H-NMR (400 MHz, CDC1 )
3
11.183 (m)， 10.317 (m) (合わせて IH), 7.357 (2H, t, J=7.9 Hz), 7.234 (2H, d， J=8.0 Hz), 7.141 (1H， t, J=7.5 Hz), 7.023 (4H, d, J=8.5 Hz), 4.672-4.593 (4H, m), 4.520- 4.4460 (IH, m), 3.042, 3.029 (3H， s), 3.040—2.939 (2H, m), 1.594-1.254 (26H, m), 0.878 (3H, t, J=6.7 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDC1 )
3
194.5, 189.9, 175.14, 175.08, 174.4, 170.2， 157.95, 157.92， 156.43, 156.39, (？) 12 9.9, 128.9, 128.8, 128.7， 123.88, 123.86, 119.33, 119.30， 119.19， 119.18, 91.5, 90. 0， 79.6, 77.6, 67.8, 67.6, 46.8, 46.6, 37.7, 37.5, 31.9, 29.8， 29.6, 29.5, 29.4, 29.3, 29.2, 28.0, 27.7, 27.6, 14.1。
[0191] 4- (l- (3- (N.N -ジメチル）ベンジルァミノ）へキサデシリデン） -テトラヒドロ -3. 5-ジォ キソフラン _2_ィル）メチル メタンスルフォネート（化合物 47)
淡黄色油状物
分子量： 578.80
分子式： C H N〇 S
31 50 2 6
FAB-MS (Pos.) m/z= 579 ([M+H]+)
JH-NMR (400 MHz, CDC1 )
3
11.225 (m)， 10.368 (m) (IH, m), 7.253 (IH, t, J=7.8 Hz), 6.706 (IH, d, J=8.6, 2.0 H z)， 6.590 (1H， d, J=7.6 Hz), 6.555 (IH, s), 4.683-4.592 (4H, m), 4.526—4.466 (1H， m), 3.050-2.970 (2H, m), 3.047, 3.038 (3H， s)， 2.977 (6H, s), 1.602-1.467 (2H， m),
I.460-1.265 (24H, m), 0.890 (3H， t, J=6.7 Hz)。
[0192] 4- (卜 (ベンジルァミノ) -4-t-ブトキシカルボニルアミノブチリデン） -テトラヒドロ- 3, 5- ジォキソフラン- 2-ィル）メチル メタンスルフォネート（化合物 48)
白色アモルファス
分子量： 482.55
分子式： C H N〇 S
22 30 2 8
FAB-MS (Pos.) m/z= 483 (〔M+H]+)
'H-NMR (400 MHz, CDC1 )
3
I I.238 (m)， 10.411 (m) (合わせて IH), 7.435-7.368 (3H， m), 7.287-7.261 (2H, m), 5 • 103， 5.027 (1H， m)， 4.703-4.655 (3H， m)， 4.626 (d， J=2.6 Hz), 4.600 (d， J=2.6 Hz) (合わせて 1H)， 4.500 (1H， td, J=11.3， 4.4 Hz), 3.240-3.211 (2H, m)， 3.072-2.983 (2 H， m), 3.038-3.034 (3H， s), 1.799-1.756 (2H, m), 1.422, 1.437 (9H， s)。 [0193] 4- (卜(4-メタンスルフォニル)ベンジルァミノ）へキサデシリデン） -テトラヒドロ- 3, 5- ジォキソフラン- 2-ィル）メチル メタンスルフォネート（化合物 49)
無色油状物
分子量： 629.83
分子式： C H NO S
FAB-MS (Pos.) m/z= 630 (〔M+H]+)
'H-NMR (400 MHz, CDCl )
11.242 (m)， 10.372 (m) (合わせて IH), 7.347-7.333 (4H, m), 4.692-4.656 (3H， m), 4 .625, 4.595 (1H， m)， 4.526-4.472 (1H， m)， 3.178 (3H， s), 3.044, 3.030 (3H， s), 3.04 0-2.922 (2H, m), 1.620-1.256 (26H, m), 0.880 (3H, t, J=6.9 Hz)。
[0194] 4- ( (l-ベンジルァミノ） 8_ (6 _ (4. 4ジフノレオ口- 1. 3 -ジメチル _5- (4 -メトキシフエ ニル） _4_ボラ _3a, 4a -ジァザ- s -インダセン- 2_プロピオニルァミノ）へキサノィルアミ ノ）オタチリデン） -テトラヒドロ- 3, 5-ジォキソフラン- 2-ィル）メチル メタンスルフォネ ート (化合物 50)の合成
赤紫色油状物
分子量： 931.89
分子式： C H BF N 0 S
'H-NMR (300 MHz, CDCl ) 11.228 (brs), 10.368 (brs) (合わせて IH), 7.864(2H, d, J
=8.4 Hz), 7.45-7.24 (5H, m), 7.090(1H, s), 6.966(1H, d, J= 4.4 Hz),6.963(2H, d, J= 8.4 Hz), 6.536 (IH, d, J= 4.4 Hz), 5.795-5.590 (2H， brm), 4.687-4.568 (3H, m), 4.4 96 (dd, J= 11.4, 4 Hz), 4.472 (dd， J= 11.7， 4.4 Hz) (合わせて 1H)， 3.849 (3H， s), 3.2 32-3.124 (4H, m), 3.025 (3H, s), 3.02—2.91 (2H, brm), 2.761 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.5 29 (3H, s), 2.290 (2H， t, J=7.3 Hz), 2.215 (3H， s)， 2.063 (2H, q, J=4.4 Hz), 1.620-1 • 160 (16H, m)0
[0195] 3- ( (l-ベンジルァミノ） 8_ (6 _ (4. 4ジフノレオ口- 1. 3 -ジメチル _5- (4 -メトキシフエ ニル） _4_ボラ _3a, 4a -ジァザ- s -インダセン- 2_プロピオニルァミノ）へキサノィルアミ ノ）ォクチリデン） -5- (フルォロメチル）フラン- 2. 4 (3H. 5H) -ジオン（化合物 51)の 赤紫色油状物
分子量： 855.79
分子式： C H BF N 0
'H-NMR (300 MHz, CDCl ) 11.251 (brs), 10.410 (brs) (合わせて 1H), 7·866(2Η, d， J
=8.8 Hz), 7.430-7.208 (5H, m), 7.088(1H, s), 6.964(2H, d, J=8.8 Hz), 6.964(1H, d， J= 4.4 Hz), 6.536 (1H， d， J= 4.4 Hz), 5.915-5.505 (2H, brm), 4.826-4.797;4.692-4. 535 (4H, m), 3.849 (3H， s), 3.233-3.149 (4H, m), 3.20—3.10;3.02—2.90 (2H, brm), 2 • 761 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.529 (3H, s)， 2.292 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.214 (3H， s), 2.108 -2.026 (2H, m), 1.620-1.180 (16H, m)0
[0196] 4- (1-ベンジルァミノ） 8-アジドォクチリデン） -テトラヒドロ- 3. 5 -ジォキソフラン- 2 -ィ ノレ)メチル メタンスルフォネート (化合物 52)の合成
白色アモルファス
分子量： 478.56
分子式： C H N 0 S
'H-NMR (300 MHz, CDCl ) 11.247 (brs), 10.381 (brs) (合わせて 1H), 7.46- 7.35;7·3
-7.26 (5H, m), 4.702-4.594 (4H, m), 4.537-4.465 (1H, m), 3.259 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.048 (s), 3.037 (s) (合わせて 1H)， 3.060-2.900 (2H， m)， 1.63-1.290 (12H, m)。 実施例 2
[0197] HL60細朐増殖抑制活性試験
化合物のヒト白血病細胞 HL60に対する増殖抑制活性を、 alamarBlue (商標）を用い て評価した。
[0198] 試験 1
5%の牛胎児血清（FCS)を含む RPMI1640培地で培養した HL60細胞を新しい培地 で 2xl04cells/mlとなるように懸濁した後、 96穴プレートに 99.5 μ 1ずつ播種し、 2時間 培養した。っレ、でこれに DMSO (化合物無添加群）なレ、しは各化合物の DMSO溶液を 0.5 μ ΐずつ加え、さらに 3日間培養した。その後、各ゥエルに生細胞数指示薬として a lamarBlue (商標）（Biosource社）を 10 μ 1ずつ添加し、添加直後と 37°Cの 5%COインキ ュベータ一内で 2〜3時間静置した後の蛍光 [励起波長（Ex.) :560 nm,放射波長（E m.) :590 nm]を Spectra Max Gemini XS (Molecular Devices社）で測定し、その変動値 を求めた。その上で、化合物無添加群の蛍光変動値を 100%とした時の化合物添カロ 群の蛍光変動値の相対値を算出した。これをもとに増殖抑制活性を求めた。結果を 以下の表 1および図 1に示す。
[0199] 増殖抑制活性（％) = 100 - (化合物添加時の蛍光変動値 Z化合物無添加群の蛍 光変動値） X 100
[表 1] 化合物 薬剤濃度 増殖抑制活性 (％)
無添加群 0
RK-682 1 1
3 2
10 0
30 0
1 0 1 0
3 6
10 100
2 1 1 0
3 0
10 98
2 5 1 0
3 16
10 100
[0200] 試験 2
5%の牛胎児血清（FCS)を含む RPMI1640培地で培養した HL60細胞を新しい培地 で 4xl04cells/mlとなるように懸濁した後、 96穴プレートに 99.5 μ 1ずつ播種し、 2時間 培養した。っレ、でこれに DMSO (化合物無添加群）なレ、しは各化合物の DMSO溶液を 0.5 μ ΐずつ加え、さらに 3日間培養した。その後、各ゥエルに生細胞数指示薬として a lamarBlue (商標）（Biosource社）を 10 μ 1ずつ添加し、添加直後と 37°Cの 5%COインキ
2 ュベータ一内で 2〜3時間静置した後の蛍光 [励起波長（Ex.) :560 nm,放射波長（E m.) :590 nm]を Spectra Max Gemini XS (Molecular Devices社）で測定し、その変動値 を求めた。その上で、化合物無添加群の蛍光変動値を 100%とした時の化合物添カロ 群の蛍光変動値の相対値を算出した。 これをもとに増殖抑制活性を求めた。結果を 以下の表 2および図 2に示す。
増殖抑制活性（％) = 100 - (化合物添加時の蛍光変動値/化合物無添加群の蛍 光変動値） X 100
[表 2] 化合物 薬剤濃度（μ Μ) 増殖抑制活性 (％)
無添加群 0
1 3 0. 3 8
1 12
3 100
3 8 0. 3 58
1 100
3 100
2 5 0. 3 10
1 9
3 14
10 100
3 9 0. 3 85
1 100
3 100
[0202] 表 1および 2から、 RK-682が 30 μ Μという高濃度においても細胞増殖抑制活性を ほとんど示さないのに対して、本発明で開発された化合物は 10 / M以下で活性を示 すことから、細胞への応用が可能な骨格へと変換されていることが明らかとなった。中 でも化合物 39は 0.3 という極めて低濃度でも顕著に細胞増殖を抑制し、強い抗 癌活性を有することが示された。
実施例 3
[0203] VHR阳.害活 '卜牛試験
ィ匕合物の両特異'性プロテインホスファターゼ VHR (vaccinia virus-encoded phosphat ase VH1- related phosphatase)に対する阻害活性を、 p-ニトロフエニルホスフェート（p NPP)を用いて評価した。
[0204] 試験 1 大腸菌で発現し、酵素反応バッファー（50 mMコハク酸， 1 mM EDTA, 150 mM Na CI, pH 6.0)で希釈した VHRを 96穴プレートに 78 Lずつ播種し、これに DMSO (ィ匕 合物無添加群）ないしは各化合物の DMSO溶液を 2 しずつ加えて、 37°Cで 30分 間放置した。その後、 pNPPを 120 しずつ添加し、 37°Cで 30分間放置した。次に、 0.1 M NaOH水溶液を 100 μ Lずつ添加し、吸光（405 nm)を Ultra Microplate Read er EL808 (BIO-TEK Instruments社）で測定し、その変動値を求めた。その上で、ィ匕 合物無添加群の吸光変動値を 100。/οとした時の化合物添加群の吸光変動値の相対 値を算出した。これをもとに VHR阻害活性を求めた。結果を以下の表 3に示す。
被検化合物による阻害率（％) = 100- (化合物添加時の吸光変動値/化合物無添 加群の吸光変動値) xl OO
[表 3]
VHR阻害活性
化合物 薬剤濃度 （μ Μ) (%)
無添加群 0
1 0 30 68
1 1 30 58
1 2 30 32
1 3 30 25
1 4 30 32
1 6 30 34
1 7 30 24
1 8 30 52
2 1 30 62
2 2 30 45
2 3 30 14
2 4 30 24
2 6 30 33
4 0 30 25 試験 2
大腸菌で発現し、酵素反応バッファー（50 mM succinate, 1 mM EDTA, 150 mM Na CI, pH 6.0)で希釈した VHRを 96穴プレートに 78 μ Lずつ播種し、これに DMSO (ィ匕 合物無添加群）ないしは各化合物の DMSO溶液を 2 しずつ加えて、 30°Cで 30分 間放置した。その後、 pNPP (5.0 mM)を 120 /i Lずつ添加し、 30°Cで 15分間放置し た。次に、 0.1 M NaOH水溶液を 100 β Lずつ添加し、吸光（405 nm)を Ultra Microp late Reader EL808 (BIO-TEK Instruments社）で測定し、その変動値を求めた。その 上で、化合物無添加群の吸光変動値を 100%とした時の化合物添加群の吸光変動 値の相対値を算出した。これをもとに VHR阻害活性を求めた。結果を以下の表 4に示 す。
被検化合物による阻害率（％) = 100- (化合物添加時の吸光変動値 Z化合物無添 加群の吸光変動値) xlOO
[表 4]
VHR阻害活性
化合物 薬剤濃度 （ M) (%)
無添加群 0
8 100 55
30 28
1 0 30 45
2 8 100 42
30 17
2 9 30 5. 1
3 0 30 15
3 4 100 3. 3
30 8. 8
3 5 100 5. 1
30 5. 8
3 6 100 10
30 4. 3
3 9 100 32
30 23
4 1 100 39
30 18
4 4 30 21
4 5 30 20
4 6 30 30
4 7 30 17
4 9 30 9. 2 本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本 明細書にとり入れるものとする。

Claims

請求の範囲 [1] 式 (I)
[化 1]
Figure imgf000073_0001
[式中、
Rおよび Rは、互いに独立に、水素； N、 0および Sからなる群から選択されるへテロ
1 2
原子を含んでもよぐ置換基により置換されていてもよい、直鎖状、分岐鎖状または 環状の飽和または不飽和の炭化水素基； N、 0および Sからなる群から選択されるへ テロ原子を含んでもよぐ置換基により置換されていてもよいァリール基またはァラル キル基； _C(=0)-Rまたは- S(=〇） -R (Rは N、 0および Sからなる群から選択されるへ
5 2 5 5
テロ原子を含んでもよぐ置換基により置換されていてもよい、直鎖状、分岐鎖状また は環状の飽和または不飽和の炭化水素基；あるいは、 N、 0および Sからなる群から選 択されるヘテロ原子を含んでもよぐ置換基により置換されていてもよいァリール基ま たはァラルキル基である）；あるいは、水素が置換基により置換されていてもよいアミノ 基またはヒドロキシル基であり、ただし Rおよび Rは同時に水素であることはなく；
1 2
Rは、 N、 0および Sからなる群から選択されるへテロ原子を含んでもよぐ置換基に
3
より置換されていてもよい、直鎖状、分岐鎖状または環状の飽和または不飽和の炭 化水素基；あるいは、 N、 0および Sからなる群から選択されるへテロ原子を含んでもよ ぐ置換基により置換されていてもよいァリール基またはァラルキル基であり、
Rと R、あるいは Rと Rは、それらが結合する原子と一体になつて、 Rおよび Rが結
1 2 1 3 1 2 合する Nのほ力に N、 0および Sからなる群から選択されるへテロ原子を含んでもよぐ 置換基により置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の脂肪族環または芳香族環 を形成してもよく； 式（I)において
[化 2]
で表される結合は単結合であっても二重結合であってもよく；該結合が二重結合であ る場合には Rは水素であり；該結合が単結合である場合には Rはハロゲンである力、、
4 4
または- X-Y{ここで、 - X-は- 0-、 -S-または- ΝΗ-であり； -Υは水素； Ν、 0および Sから なる群から選択されるへテロ原子を含んでもよぐ置換基により置換されていてもよい 、直鎖状、分岐鎖状または環状の飽和または不飽和の炭化水素基；あるいは、 -c(= 〇)- R、 -S(=0)— R、 -C(=0)-0-R、 -S(=0) -O-Rまたは- C(=0)_N(-H)_R (Rは N、
6 2 6 6 2 6 6 6
〇および sからなる群から選択されるへテロ原子を含んでもよぐ置換基により置換さ れていてもよい、直鎖状、分岐鎖状または環状の飽和または不飽和の炭化水素基； あるいは、 N、 0および Sからなる群から選択されるへテロ原子を含んでもよぐ置換基 により置換されていてもよいァリール基またはァラルキル基である）である }で表される 基であり；
*で示される炭素は
[化 3]
が単結合である場合に不斉炭素であり、光学活性体であってもラセミ体であってもよ ぐ
式 (I)中の部分構造：
[化 4]
Figure imgf000074_0001
(式中 *および *は結合位置を示す)
1 2
は
[化 5]
Figure imgf000075_0001
(式中 *および *は結合位置を示す）
1 2
のいずれであってもよいことを示す。 ]
で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。 式（I)において、
Rおよび Rの一方は Hであり、他方は
1 2
[化 6]
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0002
Figure imgf000076_0003
Figure imgf000076_0004
Figure imgf000076_0005
(式中 *は結合位置を示す） からなる群から選択される基であり； Rは
3
[化 7]
*— (CH2)14CH3 *-(CH2)10CH3 *-(CH2)6CH3
Figure imgf000077_0001
(式中 *は結合位置を示し； -Phは無置換のフエニル基である)
からなる群から選択される基であり；
式 (I)中の部分構造：
[化 8]
(式中 *は結合位置を示す）
は
[化 9]
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0002
および
Figure imgf000078_0003
(式中 *は結合位置を示す）
からなる群から選択される基であることを特徴とする請求項 1記載の化合物またはそ の塩もしくは溶媒和物。
式（I)において、
Rと Rは一体となって _(CH ) -を形成し；
1 2 2 4
Rは
3
[化 10] 水一 (CH2)i4CH3 氺ー (CH2)ioCH;3
Figure imgf000079_0001
Ν3" および
Figure imgf000079_0002
(式中 *は結合位置を示し; -Phは無置換のフヱニル基である) からなる群から選択される基であり；
式 (I)中の部分構造：
[化 11]
、
(式中 *は結合位置を示す）
は
[化 12]
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000080_0002
Figure imgf000080_0003
(式中 *は結合位置を示す）
力 なる群から選択される基であることを特徴とする請求項 1記載の化合物またはそ の塩もしくは溶媒和物。
[4] 式（I)において、
Rと Rは一体となって - (CH ) -を形成し；
Rは Hであり；
式 (I)中の部分構造：
[化 13]
Figure imgf000080_0004
(式中 *は結合位置を示す)
は
[化 14]
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000081_0002
および
Figure imgf000081_0003
(式中 *は結合位置を示す）
力 なる群から選択される基であることを特徴とする請求項 1記載の化合物またはそ の塩もしくは溶媒和物。
[5] 以下の：
[化 15]
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000082_0002
Figure imgf000082_0003
Figure imgf000082_0004
23 24 25
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000083_0002
Figure imgf000083_0003
Figure imgf000084_0001
(式中、 -Phは無置換のフヱニル基であり； -Meは無置換のメチル基であり；不斉炭素 を含む場合には光学活性体であってもラセミ体であってもよい） 力 なる群から選択される式で表される請求項 1記載の化合物またはその塩もしくは 溶媒和物。
[6] 請求項 1〜5に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和 物を有効成分として含有する医薬組成物。
[7] 抗腫瘍剤である請求項 6記載の医薬組成物。
[8] タンパク質脱リン酸化酵素阻害剤である請求項 6記載の医薬組成物。
[9] 請求項 1〜5に記載される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の製造方法であつ て、
式：
[化 16]
Figure imgf000085_0001
{式中 Rは請求項 1で定義する通りであり； R'を含む部分構造:
3
[化 17]
Figure imgf000085_0002
[化 18]
Figure imgf000085_0003
( *は結合位置を示す。 Rは請求項 1で定義する通りである）
4
で表される部分構造である力、、あるいは一段階または多段階で当該部分構造に変換 され得る部分構造である }
で表される化合物と、ァミン NHR R (式中 Rおよび Rは請求項 1で定義する通りであ
1 2 1 2
る）とを p -トルエンスルホン酸存在下で反応させて、
Figure imgf000086_0001
で表される化合物を得る工程を含むことを特徴とする前記方法。
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