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WO2007147897A1 - Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 2-halogen-1-phenylethanol-derivaten und folgeprodukten davon - Google Patents

Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 2-halogen-1-phenylethanol-derivaten und folgeprodukten davon Download PDF

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Publication number
WO2007147897A1
WO2007147897A1 PCT/EP2007/056274 EP2007056274W WO2007147897A1 WO 2007147897 A1 WO2007147897 A1 WO 2007147897A1 EP 2007056274 W EP2007056274 W EP 2007056274W WO 2007147897 A1 WO2007147897 A1 WO 2007147897A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
alkoxy
aryl
alkylene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2007/056274
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Frank Hettche
Daniela Herzberg
Andreas Pletsch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of WO2007147897A1 publication Critical patent/WO2007147897A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/22—Organic complexes
    • B01J31/2282—Unsaturated compounds used as ligands
    • B01J31/2295—Cyclic compounds, e.g. cyclopentadienyls
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/001—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain
    • C07C37/002—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain by transformation of a functional group, e.g. oxo, carboxyl
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/60—Reduction reactions, e.g. hydrogenation
    • B01J2231/64—Reductions in general of organic substrates, e.g. hydride reductions or hydrogenations
    • B01J2231/641—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes
    • B01J2231/643—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes of R2C=O or R2C=NR (R= C, H)
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/822—Rhodium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of optically active 2-halo-1-phenylethanol derivatives and the optically active secondary products obtainable therefrom.
  • L-phenylephrine is used pharmaceutically as L-phenylephrine hydrochloride and acts as a sympathomimetic in the therapy of hypotension and as a vasoconstrictor in ophthalmology.
  • a known method for producing optically active alcohols is the catalytic asymmetric transfer hydrogenation of the corresponding ketones.
  • a hydrogen donor is used instead of molecular hydrogen, which often serves as a solvent for the reaction to be catalyzed.
  • Typical hydrogen donors are, for example, alkanols (for example isopropanol) or formic acid, the latter often in conjunction with triethylamine.
  • EP-A-0 971 865 describes catalysts for the transfer hydrogenation based on a cyclopentadienyl ligand and a chelate ligand.
  • E P-A-1 346 972 describes a process for the transition metal complex-catalyzed asymmetric transfer hydrogenation of ⁇ -haloketones to ⁇ -halohydrins.
  • the transition metal complexes have an unsubstituted or substituted cyclopentadienyl ligand and an optically active diamine.
  • the present invention is based on the object to provide a novel process for the preparation of optically active 2-halo-1-phenylethanol derivatives and their derivatives, wherein the highest possible substrate / catalyst ratios, ie low amounts of catalyst (s / c ⁇ 5000 / 1) in conjunction with a high optical yield ( ⁇ 97% ee) can be achieved.
  • This object is achieved by a process for the preparation of optically active compounds of general formula I.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, C 1 -C 6 -alkyl,
  • Benzene ring to which they are attached can form a fused ring system
  • R 5 is halogen
  • R 1 to R 5 have the meanings given above, subjected to an enantioselective transfer hydrogenation in the presence of a hydrogen donor and a transition metal complex as a hydrogenation catalyst having at least one ligand derived from a compound of formula IMa or MIb
  • X represents a bridging group of 1 to 6 atoms between the flanking bonds
  • Y represents a single bond between the flanking carbon atoms or a C 1 -C 3 -alkylene bridge
  • R 1, R ", R 111 and R IV are independently hydrogen, alkyl, alkylene-OH, alkylene NE 1 E 2, alkylene-SH, alkylene-OSiE 3 E 4, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, hetaryl, OH, SH, polyalkylene oxide, polyalkyleneimine, alkoxy, halogen, COOH, carboxylate, SO 3 H, sulfonate, NE 1 E 2 , nitro, alkoxycarbonyl, acyl or cyano, where E 1 ,
  • E 2 , E 3 and E 4 are each the same or different radicals selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl and alkylaryl, and
  • R 6 , R 7 and R 8 are independently selected from alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or hetaryl, wherein R 7 eliminates the same to the same Koh lenstoffatom as R 7 bonded hydrogen atom can also stand for an oxo group, wherein R 6 and R 7 can also be part of a ring system together.
  • Chiral compounds in the context of the present invention are compounds having at least one chiral center (that is to say at least one asymmetric atom, in particular at least one asymmetric C atom or P atom), with chirality axis, chirality plane or helical turn.
  • chiral catalyst includes catalysts having at least one chiral ligand.
  • a “prochiral compound” is understood to mean a compound having at least one prochiral center.
  • “Asymmetric synthesis” refers to a reaction in which, from a compound having at least one prochiral center, a compound having at least one chiral center, a chiral axis, a plane of chirality, or a helical coil is generated, whereby the stereoisomeric products are formed in unequal amounts.
  • Steps are compounds of the same constitution but of different atomic order in three-dimensional space.
  • Enantiomers are stereoisomers that behave as image to mirror image to each other.
  • R and S are the descriptors of the CIP system for the two enantiomers and represent the absolute configuration at the asymmetric atom.
  • the process of the invention results in products that are enriched in a particular stereoisomer.
  • the achieved "enantiomeric excess” (ee) is usually at least 97%.
  • Diastereomers are stereoisomers that are not enantiomeric to one another.
  • the hydrogenation catalyst used according to the invention has ligands which "derive" from compounds of the formulas MIa and / or MIb.
  • the transition metal complexes used for the hydrogenation from a reaction of Transition metal or a compound, a salt or complex of the transition metal with at least one compound of the formulas IMa and / or IMb can result.
  • the compounds can be a structural change, z. By protonation / deprotonation, oxidation / reduction, etc.
  • the actual catalytically active species can thereby u. U. also be formed only under the conditions of transfer hydrogenation, where it is z. B. may occur that attach other components to the transition metal complex, the z. B. are selected from solvent molecules, hydrogen donors, starting materials, products and mixtures thereof.
  • alkyl includes straight-chain and branched alkyl groups. These are preferably straight-chain or branched C 1 -C 20 -alkyl, preferably C 1 -C 12 -alkyl, particularly preferably C 1 -C 5 -alkyl and very particularly preferably C 1 -C 6 -alkyl groups.
  • alkyl groups are in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1, 2 -Dimethylpropyl, 1, 1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 2-hexyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl , 2,3-dimethylbutyl, 1, 1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1, 1, 2-trimethylpropyl, 1, 2,2-trimethylpropyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl,
  • alkyl also includes substituted alkyl groups, which are generally 1, 2, 3, 4 or 5, preferably 1, 2 or 3 and particularly preferably 1 substituent selected from the groups cycloalkyl, aryl, hetaryl, halogen, NE 1 E 2 , (NE 1 E 2 E 3 ) + , COOH, carboxylate, -SO 3 H and sulfonate.
  • alkylene in the context of the present invention stands for straight-chain or branched alkanediyl groups having preferably 1 to 6, in particular 1 to 4, carbon atoms. These include methylene (-CH 2 -), ethylene (-CH 2 -CH 2 -), n-propylene (-CH 2 -CH 2 -CH 2 -), isopropylene (-CH 2 -CH (CH 3 ) -) Etc.
  • cycloalkyl in the context of the present invention comprises unsubstituted as well as substituted cycloalkyl groups, preferably C 1 -C 8 -cycloalkyl groups, such as cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, which in the case of a substitution, generally 1, 2, 3, 4 or 5, are preferred 1, 2 or 3 and more preferably 1 substituent, preferably selected from alkyl and the substituents mentioned for alkyl, can carry.
  • substituted cycloalkyl groups preferably C 1 -C 8 -cycloalkyl groups, such as cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, which in the case of a substitution, generally 1, 2, 3, 4 or 5, are preferred 1, 2 or 3 and more preferably 1 substituent, preferably selected from alkyl and the substituents mentioned for alkyl, can carry.
  • heterocycloalkyl in the context of the present invention comprises saturated, cycloaliphatic groups having generally 4 to 7, preferably 5 or 6, ring atoms in which 1 or 2 of the ring carbon atoms are selected by heteroatoms, preferably selected from the elements oxygen, nitrogen and sulfur , are substituted and which may optionally be substituted, wherein in the case of a substitution, these heterocycloaliphatic groups 1, 2 or 3, preferably 1 or 2, particularly preferably 1 substituent selected from alkyl, aryl, COOR, wherein R is H or alkyl , COO "Kat + (in which Kat + stands for a cation equivalent) and NE 1 E 2 , preferably alkyl, are illustrative of such heterocycloaliphatic groups are pyrrolidinyl, piperidinyl, 2,2,6,6-tetramethylpiperidinyl, imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, oxazolidinyl, morpholidinyl
  • aryl for the purposes of the present invention comprises unsubstituted and substituted aryl groups, and is preferably phenyl, ToIyI, XyIyI, mesityl, naphthyl, fluorenyl, anthracenyl, phenanthrenyl or naphthacenyl, particularly preferably phenyl or naphthyl, said aryl groups im In the case of a substitution in general 1, 2, 3, 4 or 5, preferably 1, 2 or 3 and particularly preferably 1 substituent selected from the groups alkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, -SO 3 H, sulfonate, NE 1 E 2 , alkylene -NE 1 E 2 , nitro, cyano or halogen.
  • heterocycloaromatic groups preferably the groups pyridyl, quinolinyl, acridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, indolyl, purinyl, indazolyl, benzotriazolyl , 1, 2,3-triazolyl, 1, 3,4-triazolyl and carbazolyl, these heterocycloaromatic groups in the case of a substitution generally 1, 2 or 3 substituents selected from the groups alkyl, alkoxy, acyl, carboxyl, Carboxylate, -SO 3 H, sulfonate, NE 1 E 2 , alkylene-NE 1 E 2 or halogen.
  • acyl in the context of the present invention represents alkanoyl or aroyl groups having generally 2 to 11, preferably 2 to 8, carbon atoms, for example the acetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl, hepta noyl, 2-ethylhexanoyl, 2-propylheptanoyl, benzoyl or naphthoyl group.
  • the groups NE 1 E 2 , NE 5 E 6 , NE 8 E 9 , NE 11 E 12 , NE 14 E 15 are preferably N, N-dimethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N, N-diethylamino, N , N-dipropylamino, N, N-diisopropylamino, N, N-di-n-butylamino, N, N-di-t.-butylamino, N, N-dicyclohexylamino or N, N-diphenylamino.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine, chlorine and bromine.
  • a cation equivalent Kat + is understood as meaning a monovalent cation or the proportion of a multivalent cation corresponding to a positive single charge.
  • alkali metal in particular Na + , K + , Li + ions or onium ions, such as ammonium, mono-, di-, tri-, tetraalkylammonium, phosphonium, tetraalkylphosphonium or tetraarylphosphonium ions used.
  • anion equivalent An which serves merely as a counterion of positively charged substituent groups, such as the ammonium or tetraalkylammonium groups, and can be chosen arbitrarily from monovalent anions and the portions of a polyvalent anion corresponding to a negative fraction of a negative charge.
  • Condensed ring systems may be fused (fused) aromatic, hydroaromatic and cyclic compounds.
  • Condensed ring systems consist of two, three or more than three rings. Depending on the type of linkage, a distinction is made in condensed ring systems between an ortho-annulation, d. H. each ring has one edge or two atoms in common with each adjacent ring, and a peri-annulation in which one carbon atom belongs to more than two rings.
  • Preferred among the fused ring systems are ortho-fused ring systems.
  • the radicals R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are preferably each independently hydrogen, hydroxyl, C 1 -C 4 -alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl and tert-butyl, C 1 -C 4 -alkoxy, such as methoxy, ethoxy, n-propyloxy or isopropoxy, or hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, such as hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxy-n-propyl, 2-hydroxy-1-methylethyl, 4-hydroxy-n-butyl or 2-hydroxy-1, 1-dimethylethyl.
  • C 1 -C 4 -alkyl such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl and tert-butyl
  • C 1 -C 4 -alkoxy such as methoxy,
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is a radical other than hydrogen.
  • two or three of the radicals R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen and are 1 or 2 of the radicals R 1 , R 2 , R 3 and R 4 independently selected from the abovementioned suitable and preferred Hydrogen different radicals.
  • At least one of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is hydroxy.
  • R 2 is hydroxy and R 1 , R 3 and R 4 are hydrogen.
  • the radical R 5 is preferably chlorine or bromine, in particular chlorine.
  • the inventive method allows the preparation of optically active compounds of the general formula I, as described above, starting from prochiral ketones of the general formula II.
  • both the R-enantiomer and the S-enantiomer of the compounds of the formula I can be obtained in high optical purity (ie with ee values of at least 90% in each case).
  • ee values of at least 95%, particularly preferably at least 98% are achieved.
  • the stereochemical terms listed herein unless expressly stated otherwise, refer to the asymmetric carbon atom bearing the hydroxyl group and previously labeled as the stereocenter in Compound I. additional stereocenters are present, these are neglected in the naming of the compounds.
  • a chiral transition metal complex is used as hydrogenation catalyst for the asymmetric transfer hydrogenation for the preparation of optically active compounds of the general formula I, which is derived from at least one compound of the formulas MIa or MIb, as defined above.
  • X preferably represents a bridging group having 2, 3 or 4 atoms between the flanking bonds.
  • the bridging group X preferably represents a C 2 -C 6 -alkylene bridge which is optionally fused once, twice or three times to cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and / or hetaryl, where the fused groups independently of one another are each one, two, three or four Substituents, preferably selected from alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, hetaryl, hydroxy, mercapto, polyalkylene oxide, polyalkyleneimine, alkoxy, halogen, COOH, carboxylate, SO 3 H, sulfonate, NE 5 E 6 , NE 5 E 6 E 7 , Nitro, alkoxycarbonyl, acyl or cyano, in which E 5 , E 6 and E 7 each represent identical or different radicals selected from among hydrogen, alkyl, cycloalkyl and aryl and An is an anion equivalent, and / or X may carry
  • the radical X is in particular a C2-C4-alkylene bridge which is fused to aryl once or twice and / or which may have at least one substituent and / or which is substituted by an optionally substituted heteroatom, which is preferably selected from O, S or NR 4a , wherein R 4a is hydrogen, alkyl, cycloalkyl or aryl, may be interrupted.
  • the fused aryls of the radicals X are preferably benzene or
  • Naphthalene especially benzene.
  • Anellated benzene rings are preferably unsubstituted or have 1, 2, 3 or 4, in particular 1 or 2 substituents, which are preferably selected from alkyl, alkoxy, halogen, sulfonate, NE 5 E 6 , alkylene NE 5 E 6 , trifluoromethyl , Nitro, carboxylate, alkoxycarbonyl, acyl and cyano.
  • Anellated naphthalenes are preferably unsubstituted or have in the non-fused ring and / or in the fused ring in each case 1, 2, 3 or 4, in particular 1 or 2 of the substituents previously mentioned in the fused benzene rings.
  • alkyl is preferably C 1 -C 4 -alkyl and in particular methyl, isopropyl and tert-butyl.
  • Alkoxy is preferably C 1 -C 4 -alkoxy and in particular methoxy.
  • Alkoxycarbonyl is preferably for
  • X is a bridging group of the formula wherein
  • R v , R v ⁇ , R v ⁇ and R v ⁇ are independently selected from alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, hetaryl, hydroxy, mercapto, polyalkylene oxide, polyalkylenimine, alkoxy, halogen, COOH, carboxylate, SO 3 H, sulfonate, NE 8 E 9 , NE 8 E 9 E 10 An, nitro, alkoxycarbonyl, acyl or cyano, wherein E 8 , E 9 and E 10 are each the same or different radicals selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl and aryl, and An "stands for an anion equivalent,
  • R a and R b are independently selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and hetaryl.
  • R v , R v ⁇ , R v ⁇ and R v ⁇ are hydrogen.
  • R a and R b are hydrogen.
  • the CH 2 group may be attached to either the amino group or the cyclopentadiene ring.
  • the CH 2 group of the benzyl group is bonded to the amino group.
  • Y preferably represents a single bond between the flanking carbon atoms.
  • the connections of the forms IMa and MIb then have the following structure
  • radicals R 6 and R 7 are independently selected from unsubstituted and substituted aryl radicals.
  • Preferred radicals R 6 and R 7 are phenyl radicals which may have 1, 2, 3 or 4, preferably 1, 2 or 3, in particular 1 or 2, substituents which are preferably selected from alkyl, alkoxy, halogen, SO 3 H, sulfonate , NE 11 E 12 , alkylene NE 11 E 12 , trifluoromethyl, nitro, carboxyl, alkoxycarbonyl, acyl and cyano.
  • alkyl is preferably C 1 -C 4 -alkyl and in particular methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl
  • alkoxy is preferably C 1 -C 4 -alkoxy and in particular methoxy
  • alkoxycarbonyl is preferably C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl
  • R 6 and R 7 are both phenyl.
  • R 7 together with the group NHXCp (R 1 R 11 R 111 R 1V) 1 to ⁇
  • R ⁇ x , R x , R x ⁇ and R x ⁇ are independently selected from alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, hetaryl, hydroxy, mercapto, polyalkylene oxide, polyalkylenimine, alkoxy, halogen, COOH, carboxylate, SO 3 H, sulfonate, NE 14 E 15 , (NE 14 E 15 E 16 ) + An, nitro, alkoxycarbonyl, acyl or cyano, wherein E 14 , E 15 and E 16 each represent identical or different radicals selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl and aryl and An is an anion equivalent.
  • R ⁇ x , R x , R x ⁇ and R x are hydrogen.
  • the radical R 8 is selected from unsubstituted and substituted aryl radicals and hetaryl radicals.
  • phenyl radicals which may have 1, 2, 3, 4 or 5 substituents.
  • naphthyl radicals which may have 1, 2, 3 or 4 substituents on each aromatic ring.
  • the substituents of the aryl radicals or hetaryl radicals are preferably selected from alkyl, alkoxy, halogen, SO 3 H, sulfonate, NE 13 E 14 , alkylene-NE 13 E 14 , trifluoromethyl, nitro, carboxyl, alkoxycarbonyl, acyl and cyano.
  • alkyl is preferably C 1 -C 4 -alkyl and in particular methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl
  • alkoxy is preferably C 1 -C 4 -alkoxy and in particular methoxy
  • alkoxycarbonyl is preferably C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl
  • radicals R 8 are selected under
  • R 1 , R ", R 111 and R IV are preferably selected independently of one another from hydrogen and C 1 -C 4 -alkyl.
  • R 1 , R 11 , R 111 and R IV are all methyl ,
  • a complex of a metal M of subgroup VIII of the Periodic Table of the Elements with at least one of the abovementioned compounds of the formulas IIIa or IIIb is preferably used as the ligand.
  • the transition metal is selected from Rh, Ir and Co. Especially preferred are Rh catalysts.
  • a chiral transition metal complex is used, which allows the desired isomer of the 2-halo-1-phenylethanol derivatives of the formula (I) in ho- Her optical purity to get.
  • the hydrogenation is a transition metal complex of the formula
  • M is a metal, preferably selected from Rh, Ir and Co, L is not present, depending on the valency of M, or is a mono- or polyvalent ligand, n depending on the valence of M and L is an integer from 0 to 2, and X, Y, R 6 , R 7 , R 8 , R 1 , R ", R 111 and R ⁇ v have the meanings given above.
  • the ligands L are preferably selected from halides, amines, carboxylates, acetylacetonate, aryl or alkylsulfonates, hydride, CO, olefins, dienes, cycloolefins, nitriles, N-containing heterocycles, aromatics and heteroaromatics, ethers , PF3, phospholes, phosphabenzenes and mono-, di- and multidentate phosphine, phosphinite, phosphonite, phosphoramidite and phosphite ligands.
  • L stands for Cl.
  • transition metal complexes used as hydrogenation catalyst are preferably selected from compounds of the formula
  • M stands for a metal
  • L is a mono- or polyvalent ligand
  • n is an integer from 0 to 2
  • R 6 , R 7 , R 8 and X have the meanings given above.
  • the hydrogenation catalyst used is one of the following isomers
  • the transition metal complexes used as catalyst for the asymmetric transfer hydrogenation can either be generated in situ in the reaction vessel before the actual reduction reaction or else be generated separately, isolated and subsequently used.
  • the catalytically active species can u. U. be formed only under the conditions of transfer hydrogenation, it may happen that instead of or in addition to the / the ligand L, other components attach to the transition metal complex, the z. B. are selected from solvent molecules, hydrogen donors, starting materials, products and mixtures thereof.
  • the hydrogen donor used for the enantioselective transfer hydrogenation by the process according to the invention preferably contains at least one formic acid component which is selected from formic acid, salts of formic acid and adducts of salts of formic acid with formic acid.
  • the hydrogen donor used is formic acid in combination with triethylamine.
  • the hydrogen donor used is preferably a mixture of formic acid and triethylamine in a molar ratio of from 0.5: 1 to 5: 1, more preferably from 1: 1 to 3: 1.
  • Particularly preferred is the use of formic acid to triethanolamine in a molar ratio of 5: 2, which corresponds to the azeotrope of these two liquids.
  • the amount of the hydrogen donor used, based on the formic acid content, is then preferably at least 1 mol per mol of the compound of the formula II.
  • At least one salt of formic acid (formate) is used as the hydrogen donor.
  • Preferred salts are the alkali metal salts, in particular the sodium and potassium salts, the ammonium salts and the alkaline earth metal salts, in particular the calcium and magnesium salts.
  • the amount of hydrogen donor used, based on the formate content, is then preferably at least 1 mol per mol of compound of the formula II.
  • salts of formic acid are used as the hydrogen donor, hydrogenation in solution is also possible in the form of hydrogenation in suspension.
  • the hydrogen donor used is at least one adduct of salts of formic acid with formic acid.
  • acid formates which are generally in solid form, and their preparation are known, for. B. from Gmelin's Handbook of Inorganic Chemistry, 8th edition, No. 21, pp. 816-819, Verlag Chemie GmbH, Berlin 1928 and No. 22, pp. 919-921, Verlag Chemie GmbH, Berlin 1937. These are z , B. by dissolving formic acid salts, such as potassium formate or sodium formate, in heated formic acid and subsequent cooling.
  • the amount used of the hydrogen donor depends on the formic acid and the formate content and is then in sum then preferably at least 1 mole per mole of compound of formula II.
  • the hydrogenation is preferably carried out independently of the hydrogen donor used in the presence of an additional solvent.
  • the additional solvent is present preferably selected from water, C 1 -C 5 -alkanols, aliphatic carboxylic acid alkyl esters, optionally alkylated aliphatic carboxylic acid amides, dialkylsulfoxides, haloalkanes, dialkyl ethers, cyclic ethers, aromatics and mixtures thereof.
  • Suitable d-Cs alkanols are, for.
  • Suitable aliphatic carboxylic acid alkyl esters are, for. Methyl acetate, ethyl acetate, n-propyl acetate, methyl propionate, etc.
  • Suitable N, N-dialkylated aliphatic carboxylic acid amides are e.g. Dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylpropionamide, etc.
  • a suitable dialkylsulfoxide is dimethylsulfoxide.
  • Suitable haloalkanes are, for. Dichloromethane, 1,2-dichloroethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, etc.
  • Suitable dialkyl ethers are diethyl ether, di-n-propyl ether, etc.
  • Suitable cyclic ethers are tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • Suitable aromatics are benzene, Toluene and the isomeric xylenes.
  • the abovementioned solvents can be used alone or in the form of any mixtures of mutually miscible solvents.
  • solvents are n-propanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol, tert-butanol, n-pentanol, ethyl acetate and dichloromethane.
  • n-butanol as solvent is preferred.
  • no aliphatic carboxylic acid alkyl esters and in particular no ethyl acetate is used as the solvent.
  • the ketone of the formula II used as starting material for the asymmetric transfer hydrogenation can advantageously be prepared by chlorination from the corresponding compound of the formula II in which R 5 is hydroxy, in an alkanol as the solvent and without solvent exchange for asymmetric transfer hydrogenation according to the invention Procedures are used.
  • the hydrogenation according to the invention is generally carried out at a temperature in the range from about -50 to 150.degree. C., more preferably -20 to 100.degree.
  • the reaction can be carried out at ambient pressure and at reduced and elevated pressures, eg. B. in a range between 0.1 and 5 bar, take place.
  • the reaction time is generally in a range of about 1 minute to 48 hours, such as. In a range of 10 minutes to 24 hours.
  • a typical reaction time is about 1 to 16 hours.
  • the process according to the invention preferably allows the enantioselective hydrogenation at substrate / catalyst ratios (s / c) of at least 5000: 1 and in particular at least 10000: 1.
  • s / c substrate / catalyst ratios
  • ee values of at least 97% are achieved. Contrary to the prior art, even with the use of alkanols, especially when using 1-butanol, such a good result can be achieved.
  • the reaction effluent may be subjected to a one-stage or multi-stage separation operation, wherein typically at least one stream containing the major amount of the hydrogenation product and, optionally, additionally a stream containing the hydrogenation catalyst are obtained.
  • Suitable separation processes are known to the person skilled in the art. These include e.g. the thermal separation, for example by distillation, or an extractive separation.
  • Compounds have an ee value of at least 97%, particularly preferably at least 98% and in particular greater than 98.5%.
  • Another object of the invention is a process for the preparation of optically active compounds of general formula IV
  • R 1 to R 5 have the meanings given above, subjected to an enantioselective transfer hydrogenation in the presence of a hydrogen donor and a transition metal complex as a hydrogenation catalyst which has at least one ligand consisting of at least one compound of formula IMa or MIb
  • X represents a bridging group of 1 to 6 atoms between the flanking bonds
  • Y represents a single bond between the flanking carbon atoms or a C 1 -C 3 -alkylene bridge
  • R 1, R ", R 111 and R IV are independently hydrogen, alkyl, alkylene-OH, alkylene NE 1 E 2, alkylene-SH, alkylene-OSiE 3 E 4, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, hetaryl,
  • E 1 , E 2 , E 3 and E 4 are each the same or different Radicals selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl and alkylaryl, and
  • R 6 , R 7 and R 8 are independently selected from alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or hetaryl, where R 7 may also be an oxo group, leaving out the hydrogen atom bound to the same carbon atom as R 7 ,
  • R 6 and R 7 can also together be part of a ring system
  • step a) Suitable and preferred embodiments of step a) are the aforementioned, to which reference is made in its entirety.
  • Separation column CP-SiI 19CB; Length: 25 m; Inner diameter: 0.32 mm; Film thickness: 0.4 ⁇ m; Carrier gas: ISb; Form: 0.8 bar; SpNt: 30 ml / min; Injector temperature: 300 ° C; Detector temperature: 320 ° C.
  • Sample preparation Derivatization with trifluoroacetic anhydride. Separation column: BGB-175, length: 30 m; Inner diameter: 0.25 mm; Film thickness: 0.25 ⁇ m, carrier gas: ISb; Form: 1, 0 bar; SpNt: 30 ml / min; Injector temperature: 220 ° C; Detector temperature: 220 ° C.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 2-Halogen-l-phenylethanol-Derivaten durch die katalytische asymmetrische Transferhydrierung der entsprechenden Ketone und daraus erhältliche optisch aktive Folgeprodukte.

Description

Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 2-Halogen-1-phenylethanol-Derivaten und Folgeprodukten davon
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 2-Halogen-1-phenylethanol-Derivaten und die daraus erhältlichen optisch aktiven Folgeprodukte.
Die asymmetrische Synthese, d. h. Reaktionen, bei denen aus einer prochiralen eine chirale Gruppe erzeugt wird, so dass die stereoisomeren Produkte (Enantiomere oder Diastereomere) in ungleichen Mengen entstehen, hat vor allem im Bereich der pharmazeutischen Industrie immense Bedeutung gewonnen, da häufig nur ein bestimmtes optisch aktives Isomer therapeutisch aktiv ist. Das gilt auch für viele Arylalkylamine, wie z. B. das Adrenalin (Epinephrin), und strukturell ähnliche Verbindungen, wie z. B. Phenylephrin oder Albuterol.
Figure imgf000002_0001
Adrenalin Phenylephrin
Figure imgf000002_0002
Albuterol
L-Phenylephrin wird beispielsweise pharmazeutisch als L-Phenylephrinhydrochlorid eingesetzt und wirkt als Symphathomimetikum in der Therapie der Hypotonie und als Vasokonstringens in der Augen- und Nasenheilkunde. Wichtige Zwischenprodukte bei der Herstellung der zuvor genannten Verbindungsklasse sind die entsprechenden 2-Halogen-1-phenylethanol-Derivate = Halogen, z. B. Cl, Br)
Figure imgf000003_0001
R4
Es besteht somit ein großer Bedarf an effektiven Synthesewegen zur Herstellung von optisch aktiven 2-Halogen-1-phenylethanol-Derivaten in hohen optischen Ausbeuten.
Eine bekannte Methode zur Herstellung optisch aktiver Alkohole ist die katalytische asymmetrische Transferhydrierung der entsprechenden Ketone. Bei der Transferhydrierung wird anstelle von molekularem Wasserstoff ein Wasserstoffdonor eingesetzt, wobei dieser häufig auch als Lösungsmittel für die zu katalysierende Reaktion dient. Übliche Wasserstoffdonoren sind beispielsweise Alkanole (z. B. Isopropanol) oder A- meisensäure, letztere oftmals in Verbindung mit Triethylamin. Eine Übersicht über typische Katalysatorsysteme, Wasserstoffdonoren und mechanistische Aspekte der Reaktion findet sich in Asymmetrie Catalysis on Industrial Scale: Challenges, Approaches and Solutions, herausgegeben von H. U. Blaser und E. Schmidt, Wiley VCH-Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim (2004), S. 201 - 216.
T. Hamada et al. beschreiben in Org. Lett. 2002, Band 4, Nr. 24, S. 4373 - 4376 die asymmetrische Transferhydrierung von 2-Chloracetophenonen zu optisch aktiven Sty- roloxiden in Gegenwart von chiralen Übergangsmetallkatalysatoren. Diese weisen einen (1 R,2R)-N-p-Toluolsulfonyl-1 ,2-diphenylethylendiamin-Liganden (TsDPEN) einerseits und einen Pentamethylcyclopentadienyl-Liganden (Cp*) oder p-Cymol-Liganden andererseits auf, wobei diese Liganden nicht miteinander verbrückt sind. Bei der asymmetrischen Transferhydrierung von am aromatischen Ring substituierten 2-Chloracetophenonen mit Ameisensäure/T riethylamin als Wasserstoffdonor und Essigester als Lösungsmittel wurde bei einem Substrat/Katalysator-Verhältnis (s/c) von 1000/1 Ausbeuten von maximal 93 % und ee-Werte von maximal 98 % erzielt. Für die m-Hydroxyverbindung lag die Ausbeute bei 93 % bei einem ee-Wert von 95 %.
T. Hamada et al. beschreiben in Tetrahedron 2004, 60, S. 7411 - 7417 die Synthese von optisch aktiven aromatischen Epoxiden durch asymmetrische Transferhydrierung von α-chlorierten Ketonen mit chiralen Rhodium-Diamin-Katalysatoren. In diesem Dokument wird gelehrt, dass der Einsatz von Alkoholen, wie Methanol oder tert.-Butanol als Lösungsmittel beim Einsatz von Ameisensäure-Triethylamin als Wasserstoffdonor zu Einbußen beim ee-Wert oder zu verlängerten Reaktionszeiten führt.
T. Hamada et al. beschreiben in J. Org. Chem. 2004, 69, S. 7391 - 7394 die asym- metrische Transferhydrierung von α-Aminoalkyl-α'-chlormethylketonen in Gegenwart von Cp*RhCI[(R, R)-TsDPEN], dem analogen Ir-Komplex und von RuCI[(R,R)-TsDPEN](p-cymol).
Die EP-A-O 971 865 beschreibt Katalysatoren für die Transferhydrierung auf Basis ei- nes Cyclopentadienylliganden und eines Chelatliganden.
Die E P-A- 1 346 972 beschreibt ein Verfahren zur Übergangsmetallkomplex-katalysier- ten asymmetrischen Transferhydrierung von α-Haloketonen zu α-Halohydrinen. Die Übergangsmetallkomplexe weisen einen unsubstituierten oder substituierten Cyclopen- tadienylliganden und ein optisch aktives Diamin auf.
D. S. Matharu et al. beschreiben in Org. Lett, Band 7, Nr. 24, 2005, S. 5489 - 5491 den Einsatz von Rhodium(lll)katalysatoren zur asymmetrischen Transferhydrierung von Ketonen, die einen Cp*-Liganden und einen TsDPEN-Liganden aufweisen, welche über eine Benzylbrücke miteinander verbunden sind. Die Hydrierung von halogenierten
Ketonen der allgemeinen Formel
Figure imgf000004_0001
(Ary') (HaI = Halogen) ist nur in Verbindung mit Essigester als Cosolvens beschrieben, wobei der Arylrest dann keine weiteren Substituenten aufweist.
D.S. Matharu et al. beschreiben in Chem. Commun., 2006, 3232-3234 (veröffentlicht am 23.06.2006) ein Rh/Tetramethylcyclopentadienylcomplex für die assymetrische Transferhydrierung von Ketonen in wässrigen Medien und Ameisensäure/T riethylamin- Medien.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, ein neues Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 2-Halogen-1-phenylethanol-Derivaten und deren Folgeprodukten bereitzustellen, wobei möglichst hohe Substrat/Katalysator-Verhältnisse, d. h. niedrige Katalysatormengen (s/c ≥ 5000/1) in Verbindung mit einer hohen opti- sehen Ausbeute (≥ 97 % ee) erzielt werden. Gelöst wird diese Aufgabe durch ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000005_0001
worin
R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Ci-Cβ-Alkyl,
Halogen-d-Ce-alkyl, Hydroxy-d-Cβ-alkyl, Ci-C6-Alkoxy, Hydroxy-Ci-Ce-alkoxy, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-alkyl,
Hydroxy-Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkyl, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-alkoxy oder Hydroxy-Ci-Ce-alkoxy-Ci-Cδ-alkoxy, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Het- aryl stehen,
wobei R1 und R2 und/oder R2 und R3 und/oder R3 und R4 gemeinsam mit dem
Benzolring, an den sie gebunden sind, ein kondensiertes Ringsystem bilden können,
R5 für Halogen steht,
bei dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
Figure imgf000005_0002
worin R1 bis R5 die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, einer enantio- selektiven Transferhydrierung in Gegenwart eines Wasserstoffdonors sowie eines Übergangsmetallkomplexes als Hydrierungskatalysator unterzieht, der wenigstens einen Liganden aufweist, der sich von einer Verbindung der Formel IMa oder MIb
Figure imgf000006_0001
Ia) (NIb)
ableitet, worin
X für eine verbrückende Gruppe mit 1 bis 6 Atomen zwischen den flankierenden Bindungen steht,
Y für eine Einfachbindung zwischen den flankierenden Kohlenstoffatomen oder eine Ci-C3-Alkylenbrücke steht,
R1, R", R111 und Rιv unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Alkylen-OH, Alkylen- NE1E2, Alkylen-SH, Alkylen-OSiE3E4, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, OH, SH, Polyalkylenoxid, Polyalkylenimin, Alkoxy, Halogen, COOH, Carboxylat, SO3H, Sulfonat, NE1E2, Nitro, Alkoxycarbonyl, Acyl oder Cyano stehen, worin E1,
E2, E3 und E4 jeweils gleiche oder verschiedene Reste, ausgewählt unter Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl und Alkylaryl bedeuten, und
wobei R1 und R" und/oder R" und R1" und/oder R111 und Rιv gemeinsam mit dem Cyclopentadienring, an den sie gebunden sind, ein kondensiertes Ringsystem bilden können,
R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Hetaryl, wobei R7 unter Wegfall des an das gleiche Koh- lenstoffatom wie R7 gebundenen Wasserstoffatoms auch für eine Oxo-Gruppe stehen kann, wobei R6 und R7 auch gemeinsam Teil eines Ringsystems sein können.
"Chirale Verbindungen" sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen mit wenigstens einem Chiralitätszentrum (d. h. wenigstens einem asymmetrischen Atom, insbesondere wenigstens einem asymmetrischen C-Atom oder P-Atom), mit Chirali- tätsachse, Chiralitätsebene oder Schraubenwindung. Der Begriff "chiraler Katalysator" umfasst Katalysatoren, die wenigstens einen chiralen Liganden aufweisen.
"Achirale Verbindungen" sind Verbindungen, die nicht chiral sind.
Unter einer "prochiralen Verbindung" wird eine Verbindung mit wenigstens einem pro- chiralen Zentrum verstanden. "Asymmetrische Synthese" bezeichnet eine Reaktion, bei der aus einer Verbindung mit wenigstens einem prochiralen Zentrum eine Verbindung mit wenigstens einem Chiralitätszentrum, einer Chiralitätsachse, Chiralitätsebene oder Schraubenwindung erzeugt wird, wobei die stereoisomeren Produkte in ungleichen Mengen entstehen.
"Stereoisomere" sind Verbindungen gleicher Konstitution aber unterschiedlicher Atomanordnung im dreidimensionalen Raum.
"Enantiomere" sind Stereoisomere, die sich zueinander wie Bild zu Spiegelbild verhalten. Der bei einer asymmetrischen Synthese erzielte "Enantiomeren-Überschuss" (enantiomeric excess, ee) ergibt sich dabei nach folgender Formel: ee[%] =
(R-S)/(R+S) x 100. R und S sind die Deskriptoren des CIP-Systems für die beiden Enantiomeren und geben die absolute Konfiguration am asymmetrischen Atom wieder. Die enantiomerenreine Verbindung (ee = 100 %) wird auch als "homochirale Verbindung" bezeichnet.
Das erfindungsgemäße Verfahren führt zu Produkten, die bezüglich eines bestimmten Stereoisomers angereichert sind. Der erzielte "Enantiomeren-Überschuss" (ee) beträgt in der Regel wenigstens 97 %.
"Diastereomere" sind Stereoisomere, die nicht enantiomer zueinander sind.
Der erfindungsgemäß eingesetzte Hydrierkatalysator weist Liganden auf, die sich von Verbindungen der Formeln MIa und/oder MIb "ableiten". Darunter wird verstanden, dass die zur Hydrierung eingesetzten Übergangsmetallkomplexe aus einer Reaktion des Übergangsmetalls oder einer Verbindung, eines Salzes oder Komplexes des Übergangsmetalls mit wenigstens einer Verbindung der Formeln IMa und/oder IMb resultieren können. Die Verbindungen können dabei eine Strukturänderung, z. B. durch Proto- nierung/Deprotonierung, Oxidation/Reduktion, etc, durchlaufen. Wie im Folgenden wei- ter ausgeführt, kann die eigentliche katalytisch aktive Spezies dabei u. U. auch erst unter den Bedingungen der Transferhydrierung gebildet werden, wobei es z. B. vorkommen kann, dass sich andere Komponenten an den Übergangsmetallkomplex anlagern, die z. B. ausgewählt sind unter Lösungsmittelmolekülen, Wasserstoffdonoren, Edukten, Produkten und Mischungen davon.
Im Rahmen der Erfindung umfasst der Ausdruck "Alkyl" geradkettige und verzweigte Alkylgruppen. Vorzugsweise handelt es sich dabei um geradkettige oder verzweigte Ci-C2o-Alkyl, bevorzugterweise Ci-Ci2-Alkyl-, besonders bevorzugt d-Cs-Alkyl- und ganz besonders bevorzugt Ci-Cδ-Alkylgruppen. Beispiele für Alkylgruppen sind insbe- sondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 1 ,1-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1 ,2-Dimethylbutyl, 1 ,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1 ,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1 ,1 ,2-Trimethylpropyl, 1 ,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl,
1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl, 2-Heptyl, 3-Heptyl, 2-Ethylpentyl, 1-Propylbutyl, n-Octyl, 2-Ethylhexyl, 2-Propylheptyl, Nonyl, Decyl.
Der Ausdruck "Alkyl" umfasst auch substituierte Alkylgruppen, welche im Allgemeinen 1 , 2, 3, 4 oder 5, bevorzugt 1 , 2 oder 3 und besonders bevorzugt 1 Substituenten, ausgewählt aus den Gruppen Cycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Halogen, NE1E2, (NE1E2E3)+, COOH, Carboxylat, -SO3H und Sulfonat, tragen können.
Der Ausdruck "Alkylen" im Sinne der vorliegenden Erfindung steht für geradkettige oder verzweigte Alkandiyl-Gruppen mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Dazu zählen Methylen (-CH2-), Ethylen (-CH2-CH2-), n-Propylen (-CH2-CH2-CH2-), lsopropylen (-CH2-CH(CH3)-) etc.
Der Ausdruck "Cycloalkyl" umfasst im Sinne der vorliegenden Erfindung unsubstituierte als auch substituierte Cycloalkylgruppen, vorzugsweise Ca-Cs-Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, die im Falle einer Substitution, im Allgemeinen 1 , 2, 3, 4 oder 5, bevorzugt 1 , 2 oder 3 und besonders bevorzugt 1 Substituenten, vorzugsweise ausgewählt unter Alkyl und den für Alkyl genannten Substituenten, tragen können. Der Ausdruck "Heterocycloalkyl" im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst gesättigte, cycloaliphatische Gruppen mit im Allgemeinen 4 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ringatomen, in denen 1 oder 2 der Ringkohlenstoffatome durch Heteroatome, vor- zugsweise ausgewählt aus den Elementen Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, ersetzt sind und die gegebenenfalls substituiert sein können, wobei im Falle einer Substitution, diese heterocycloaliphatischen Gruppen 1 , 2 oder 3, vorzugsweise 1 oder 2, besonders bevorzugt 1 Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Aryl, COOR, wobei R für H oder Alkyl steht, COO"Kat+ (worin Kat+ für ein Kationäquivalent steht) und NE1E2, bevorzugt Alkyl, tragen können. Beispielhaft für solche heterocycloaliphatischen Gruppen seien Pyrroli- dinyl, Piperidinyl, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Oxazoli- dinyl, Morpholidinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl, Isoxazolidinyl, Piperazinyl, Tetra- hydrothiophenyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Dioxanyl genannt.
Der Ausdruck "Aryl" umfasst im Sinne der vorliegenden Erfindung unsubstituierte als auch substituierte Arylgruppen, und steht vorzugsweise für Phenyl, ToIyI, XyIyI, Mesityl, Naphthyl, Fluorenyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl oder Naphthacenyl, besonders bevorzugt für Phenyl oder Naphthyl, wobei diese Arylgruppen im Falle einer Substitution im Allgemeinen 1 , 2, 3, 4 oder 5, vorzugsweise 1 , 2 oder 3 und besonders bevorzugt 1 Substituenten, ausgewählt aus den Gruppen Alkyl, Alkoxy, Carboxyl, Carboxylat, -SO3H, Sulfonat, NE1E2, Alkylen-NE1E2, Nitro, Cyano oder Halogen, tragen können.
Der Ausdruck "Hetaryl" umfasst im Sinne der vorliegenden Erfindung unsubstituierte oder substituierte, heterocycloaromatische Gruppen, vorzugsweise die Gruppen Pyri- dyl, Chinolinyl, Acridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyra- zolyl, Indolyl, Purinyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, 1 ,2,3-Triazolyl, 1 ,3,4-Triazolyl und Car- bazolyl, wobei diese heterocycloaromatischen Gruppen im Falle einer Substitution im Allgemeinen 1 , 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus den Gruppen Alkyl, Alkoxy, Acyl, Carboxyl, Carboxylat, -SO3H, Sulfonat, NE1E2, Alkylen-NE1E2 oder Halogen, tra- gen können.
Die obigen Erläuterungen zu den Ausdrücken "Alkyl", "Cycloalkyl", "Aryl", "Heterocycloalkyl" und "Hetaryl" gelten entsprechend für die Ausdrücke "Alkoxy", "Cycloalkoxy", "Aryloxy", "Heterocycloalkoxy" und "Hetaryloxy".
Der Ausdruck "Acyl" steht im Sinne der vorliegenden Erfindung für Alkanoyl- oder Aroylgruppen mit im Allgemeinen 2 bis 1 1 , vorzugsweise 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise für die Acetyl-, Propanoyl-, Butanoyl-, Pentanoyl-, Hexanoyl-, Hepta- noyl-, 2-Ethylhexanoyl-, 2-Propylheptanoyl-, Benzoyl- oder Naphthoyl-Gruppe. Die Gruppen NE1E2, NE5E6, NE8E9, NE11E12, NE14E15 stehen vorzugsweise für N,N-Dimethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N,N-Diethylamino, N,N-Dipropylamino, N,N-Diisopropylamino, N,N-Di-n-butylamino, N,N-Di-t.-butylamino, N,N-Dicyclohexylamino oder N,N-Diphenylamino.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und lod, bevorzugt für Fluor, Chlor und Brom.
Unter einem Kationäquivalent Kat+ wird ein einwertiges Kation oder der einer positiven Einfachladung entsprechende Anteil eines mehrwertigen Kations verstanden. Vorzugsweise werden Alkalimetall-, insbesondere Na+-, K+-, Li+-Ionen oder Onium-Ionen, wie Ammonium-, Mono-, Di-, Tri-, Tetraalkylammonium-, Phosphonium-, Tetraal- kylphosphonium- oder Tetraarylphosphonium-Ionen verwendet.
Entsprechendes gilt für das Anionäquivalent An-, das lediglich als Gegenion positiv geladener Substituentengruppen, wie den Ammonium- oder Tetraalkylammoniumgrup- pen, dient und beliebig gewählt werden kann unter einwertigen Anionen und den einer negativen Anteil einer negativen Ladung entsprechenden Anteilen eines mehrwertigen Anions.
Kondensierte Ringsysteme können durch Anellierung verknüpfte (ankondensierte) aromatische, hydroaromatische und cyclische Verbindungen sein. Kondensierte Ringsysteme bestehen aus zwei, drei oder mehr als drei Ringen. Je nach der Verknüpfungsart unterscheidet man bei kondensierten Ringsystemen zwischen einer ortho- Anellierung, d. h. jeder Ring hat mit jedem Nachbarring jeweils eine Kante, bzw. zwei Atome gemeinsam, und einer peri-Anellierung, bei der ein Kohlenstoffatom mehr als zwei Ringen angehört. Bevorzugt unter den kondensierten Ringsystemen sind ortho- kondensierte Ringsysteme.
Vorzugsweise stehen die Reste R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Ci-C4-AIkVl, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl und tert- Butyl, Ci-C4-AIkOXy, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy oder iso-Propyloxy, oder Hydroxy-Ci-C4-alkyl, wie Hydroxym ethyl, Hydroxyethyl, Hydroxy-n-propyl, 2-Hydroxy-1- methylethyl, 4-Hydroxy-n-butyl oder 2-Hydroxy-1 ,1-dimethylethyl.
Besonders bevorzugt steht wenigstens einer der Reste R1, R2, R3 und R4 für einen von Wasserstoff verschiedenen Rest. Bevorzugt stehen zwei oder drei der Reste R1, R2, R3 und R4 für Wasserstoff und sind 1 oder 2 der Reste R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt unter den zuvor genannten geeigneten und bevorzugten, von Wasserstoff verschiedenen Resten.
Bevorzugt steht wenigstens einer der Reste R1, R2, R3 und R4 für Hydroxy.
Bevorzugt steht R2 für Hydroxy und R1, R3 und R4 für Wasserstoff.
Der Rest R5 steht vorzugsweise für Chlor oder Brom, insbesondere für Chlor.
Das erfindungsgemäße Verfahren dient in einer speziellen Ausführung zur Herstellung von optisch aktiven 2-Chlor-1-(m-hydroxyphenyl)ethanolen der folgenden Formel
Figure imgf000011_0001
in hoher optischer Reinheit, insbesondere mit einem ee-Wert von wenigstens 97 % (* = Stereozentrum).
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Herstellung von optisch aktiven Ver- bindungen der allgemeinen Formel I, wie zuvor beschrieben, ausgehend von prochira- len Ketonen der allgemeinen Formel II. In Abhängigkeit von dem jeweils eingesetzten Stereoisomeren des chiralen Hydrierungskatalysators kann sowohl das R-Enantiomer als auch das S-Enantiomer der Verbindungen der Formel I in hoher optischer Reinheit (d. h. mit ee-Werten von jeweils mindestens 90 %) erhalten werden. In der Regel wer- den ee-Werte von wenigstens 95 %, besonders bevorzugt von wenigstens 98 %, erzielt. Obwohl in den von der vorliegenden Erfindung erfassten Verbindungen weitere asymmetrische Atome vorhanden sein können, beziehen sich die hierin aufgeführten stereochemischen Begriffe, wenn nicht ausdrücklich anders erwähnt, auf das die Hydroxylgruppe tragende und zuvor als Stereozentrum markierte asymmetrische Koh- lenstoffatom in der Verbindung I. Sind weitere Stereozentren vorhanden, so werden diese bei der Benennung der Verbindungen vernachlässigt.
Erfindungsgemäß wird für die asymmetrische Transferhydrierung zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I ein chiraler Übergangsmetall- komplex als Hydrierungskatalysator eingesetzt, der sich von wenigstens einer Verbindung der Formeln MIa oder MIb, wie zuvor definiert, ableitet. In den Verbindungen der Formeln IMa und IMb steht X vorzugsweise für eine verbrückende Gruppe mit 2, 3 oder 4 Atomen zwischen den flankierenden Bindungen.
Die verbrückende Gruppe X steht vorzugsweise für eine C2-C6-Alkylenbrücke, die gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach mit Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl und/oder Hetaryl anelliert ist, wobei die anellierten Gruppen unabhängig voneinander je einen, zwei, drei oder vier Substituenten, vorzugsweise ausgewählt unter Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Hydroxy, Mercapto, Polyalkylenoxid, Polyalkylenimin, Alkoxy, Halogen, COOH, Carboxylat, SO3H, Sulfonat, NE5E6, NE5E6E7An-, Nitro, Alko- xycarbonyl, Acyl oder Cyano, worin E5, E6 und E7 jeweils gleiche oder verschiedene Reste, ausgewählt unter Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl und Aryl bedeuten und An- für ein Anionäquivalent steht, tragen können und/oder X einen, zwei, drei oder vier Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter den zuvor für die anellierten Grup- pen genannten Substituenten und/oder X durch 1 , 2 oder 3 gegebenenfalls substituierte Heteroatome unterbrochen sein kann, die vorzugsweise ausgewählt sind unter O, S oder NR4a, wobei R4a für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl steht.
Der Rest X steht insbesondere für eine C2-C4-Alkylenbrücke, die ein- oder zweifach mit Aryl anelliert ist und/oder die wenigstens einen Substituenten aufweisen kann und/oder die durch ein gegebenenfalls substituiertes Heteroatom, das vorzugsweise ausgewählt ist unter O, S oder NR4a, wobei R4a für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl steht, unterbrochen sein kann.
Bei den anellierten Arylen der Reste X handelt es sich bevorzugt um Benzol oder
Naphthalin, insbesondere um Benzol. Anellierte Benzolringe sind vorzugsweise unsub- stituiert oder weisen 1 , 2, 3 oder 4, insbesondere 1 oder 2 Substituenten auf, die vorzugsweise ausgewählt sind unter Alkyl, Alkoxy, Halogen, Sulfonat, NE5E6, Alkylen- NE5E6, Trifluormethyl, Nitro, Carboxylat, Alkoxycarbonyl, Acyl und Cyano. Anellierte Naphthaline sind vorzugsweise unsubstituiert oder weisen im nicht anellierten Ring und/oder im anellierten Ring jeweils 1 , 2, 3 oder 4, insbesondere 1 oder 2 der zuvor bei den anellierten Benzolringen genannten Substituenten auf. Bei den Substituenten der anellierten Aryle steht Alkyl vorzugsweise für CrC4-AIkVl und insbesondere für Methyl, Isopropyl und tert.-Butyl. Alkoxy steht dabei vorzugsweise für CrC4-AIkOXy und insbe- sondere für Methoxy. Alkoxycarbonyl steht vorzugsweise für
Figure imgf000012_0001
Vorzugsweise steht X für eine verbrückende Gruppe der Formel
Figure imgf000013_0001
worin
Rv, Rvι, Rvπ und Rvιπ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Hydroxy, Mercapto, Polyalkylenoxid, Polyalkyle- nimin, Alkoxy, Halogen, COOH, Carboxylat, SO3H, Sulfonat, NE8E9, NE8E9E10An- , Nitro, Alkoxycarbonyl, Acyl oder Cyano, worin E8, E9 und E10 jeweils gleiche o- der verschiedene Reste, ausgewählt unter Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl und Aryl bedeuten und An" für ein Anionäquivalent steht,
Ra und Rb unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl und Hetaryl.
In einer speziellen Ausführung stehen Rv, Rvι, Rvπ und Rvιπ für Wasserstoff.
In einer speziellen Ausführung stehen Ra und Rb für Wasserstoff.
Wenn die verbrückende Gruppe X für eine Benzylbrücke, wie zuvor beschrieben, steht, so kann die CH2-Gruppe entweder an die Aminogruppe oder an den Cyclopentadien- ring gebunden sein. Vorzugsweise ist die CH2-Gruppe der Benzylgruppe an die Aminogruppe gebunden.
In den Verbindungen der Formeln IMa und IMb steht Y vorzugsweise für eine Einfachbindung zwischen den flankierenden Kohlenstoffatomen. Die Verbindungen der For- mein IMa und MIb weisen dann die folgende Struktur auf
Figure imgf000014_0001
(lila) (NIb)
Vorzugsweise sind die Reste R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt unter unsubstituierten und substituierten Arylresten.
Bevorzugt als Reste R6 und R7 sind Phenylreste, die 1 , 2, 3 oder 4, vorzugsweise 1 , 2, oder 3, insbesondere 1 oder 2 Substituenten aufweisen können, die vorzugsweise ausgewählt sind unter Alkyl, Alkoxy, Halogen, SO3H, Sulfonat, NE11E12, Alkylen- NE11E12, Trifluormethyl, Nitro, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Acyl und Cyano. Bei den Substituenten der Phenyle steht Alkyl vorzugsweise für CrC4-AIkVl und insbesondere für Methyl, Ethyl, Isopropyl und tert.-Butyl, Alkoxy steht vorzugsweise für CrC4-AIkOXy und insbesondere für Methoxy, Alkoxycarbonyl steht vorzugsweise für Ci-C4-Alkoxycarbonyl. Besonders bevorzugt stehen R6 und R7 beide für Phenyl.
In einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung stehen R6 und
,NHSO2R
R7 gemeinsam mit der Gruppe, NHXCp(R1R11R111R1V)1 an ς|je sje gebunden sind, für einen 5- bis 7-gliedrigen, nicht aromatischen oder aromatischen Carbo- oder Hetero- cyclus.
Die Verbindungen der Formeln IMa und IMb weisen dann vorzugsweise die folgende Struktur auf
Figure imgf000015_0001
Ia) (MIb)
worin
Rιx, Rx, Rxι und Rxπ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Hydroxy, Mercapto, Polyalkylenoxid, Polyalkyle- nimin, Alkoxy, Halogen, COOH, Carboxylat, SO3H, Sulfonat, NE14E15, (NE14E15E16)+An-, Nitro, Alkoxycarbonyl, Acyl oder Cyano, worin E14, E15 und E16 jeweils gleiche oder verschiedene Reste, ausgewählt unter Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl und Aryl bedeuten und An- für ein Anionäquivalent steht.
In einer speziellen Ausführung stehen Rιx, Rx, Rxι und Rx" für Wasserstoff.
Vorzugsweise ist der Rest R8 ausgewählt unter unsubstituierten und substituierten Aryl- resten und Hetarylresten. Bevorzugt sind Phenylreste, die 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituen- ten aufweisen können. Bevorzugt sind weiterhin Naphthylreste, die an jedem aromatischen Ring 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten aufweisen können. Die Substituenten der Aryl- reste oder Hetarylreste sind vorzugsweise ausgewählt unter Alkyl, Alkoxy, Halogen, SO3H, Sulfonat, NE13E14, Alkylen-NE13E14, Trifluormethyl, Nitro, Carboxyl, Alkoxycar- bonyl, Acyl und Cyano. Bei den Substituenten der Phenyle steht Alkyl vorzugsweise für Ci-C4-Alkyl und insbesondere für Methyl, Ethyl, Isopropyl und tert.-Butyl, Alkoxy steht vorzugsweise für CrC4-AIkOXy und insbesondere für Methoxy, Alkoxycarbonyl steht vorzugsweise für Ci-C4-Alkoxycarbonyl.
Besonders bevorzugt sind die Reste R8 ausgewählt unter
Figure imgf000016_0001
In den Verbindungen der Formeln IMa und IMb sind R1, R", R111 und Rιv vorzugsweise unabhängig voneinander ausgewählt unter Wasserstoff und Ci-C4-AIkVl. Vorzugsweise stehen R1, R11, R111 und Rιvalle für Methyl.
Bevorzugt wird zur asymmetrischen Transferhydrierung ein Komplex eines Metalls M der VIII. Nebengruppe des Periodensystems der Elemente mit wenigstens einer der zuvor genannten Verbindungen der Formeln IMa oder MIb als Liganden eingesetzt. Vorzugsweise ist das Übergangsmetall ausgewählt unter Rh, Ir und Co. Insbesondere bevorzugt sind Rh-Katalysatoren.
Zur Hydrierung wird ein chiraler Übergangsmetallkomplex eingesetzt, der es erlaubt, das angestrebte Isomer der 2-Halogen-1 -phenylethanol-Derivate der Formel (I) in ho- her optischer Reinheit zu erhalten. Vorzugsweise wird zur Hydrierung ein Übergangsmetallkomplex der Formel
Figure imgf000017_0001
eingesetzt, worin
M für ein Metall steht, vorzugsweise ausgewählt unter Rh, Ir und Co, L in Abhängigkeit von der Wertigkeit von M nicht vorhanden ist oder für einen ein- oder mehrwertigen Liganden steht, n in Abhängigkeit von der Wertigkeit von M und L für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, und X, Y, R6, R7, R8, R1, R", R111 und Rιv die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen.
Bezüglich geeigneter und bevorzugter Ausführungsformen der Gruppen X, Y, R6, R7, R8, R1, R", R111 und Rιv wird auf die vorherigen Ausführungen zu diesen Gruppen Bezug genommen.
Die Liganden L sind, soweit vorhanden, vorzugsweise ausgewählt unter Halogeniden, Aminen, Carboxylaten, Acetylacetonat, Aryl- oder Alkylsulfonaten, Hydrid, CO, Olefi- nen, Dienen, Cycloolefinen, Nitrilen, N-haltigen Heterocyclen, Aromaten und Hetero- aromaten, Ethern, PF3, Phospholen, Phosphabenzolen sowie ein-, zwei- und mehrzäh- nigen Phosphin-, Phosphinit-, Phosphonit-, Phosphoramidit- und Phosphitliganden. In einer speziellen Ausführung steht L für Cl.
Die als Hydrierungskatalysator eingesetzten Übergangsmetallkomplexe sind vorzugsweise ausgewählt unter Verbindungen der Formel
Figure imgf000018_0001
worin
M für ein Metall steht,
L für einen ein- oder mehrwertigen Liganden steht, n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, und
R6, R7, R8 und X die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen.
In einer speziellen Ausführungsform wird als Hydrierungskatalysator eines der folgenden Isomeren eingesetzt
Figure imgf000018_0002
Die als Katalysator für die asymmetrische Transferhydrierung eingesetzten Übergangsmetallkomplexe können entweder vor der eigentlichen Reduktionsreaktion im Reaktionsgefäß in situ erzeugt werden oder aber separat erzeugt, isoliert und anschließend eingesetzt werden. Die katalytisch aktive Spezies kann dabei u. U. erst unter den Bedingungen der Transferhydrierung gebildet werden, wobei es vorkommen kann, dass sich anstelle von oder zusätzlich zu dem/den Liganden L andere Komponenten an den Übergangsmetallkomplex anlagern, die z. B. ausgewählt sind unter Lösungsmittelmolekülen, Wasserstoffdonoren, Edukten, Produkten und Mischungen davon. Der zur enantioselektiven Transferhydrierung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte Wasserstoffdonor enthält vorzugsweise wenigstens eine Ameisensäurekomponente, die ausgewählt ist unter Ameisensäure, Salzen der Ameisensäure und Addukten von Salzen der Ameisensäure mit Ameisensäure.
In einer bevorzugten Ausführung wird als Wasserstoffdonor Ameisensäure in Kombination mit Triethylamin einsetzt. Vorzugsweise wird als Wasserstoffdonor ein Gemisch aus Ameisensäure und Triethylamin in einem Molmengenverhältnis von 0,5 : 1 bis 5 : 1 , besonders bevorzugt von 1 : 1 bis 3 : 1 eingesetzt. Besonders bevorzugt ist der Einsatz von Ameisensäure zu Triethanolamin in einem molaren Verhältnis von 5 : 2, welches dem Azeotrop dieser beiden Flüssigkeiten entspricht. Die Einsatzmenge des Wasserstoffdonors bezogen auf den Ameisensäuregehalt beträgt dann vorzugsweise wenigstens 1 Mol pro Mol Verbindung der Formel II.
In einer weiteren bevorzugten Ausführung wird als Wasserstoffdonor wenigstens ein Salz der Ameisensäure (Formiat) eingesetzt. Bevorzugte Salze sind die Alkalisalze, insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze, die Ammoniumsalze und die Erdalkalisalze, insbesondere die Calcium- und Magnesiumsalze. Die Einsatzmenge des Was- serstoffdonors bezogen auf den Formiatgehalt beträgt dann vorzugsweise wenigstens 1 Mol pro Mol Verbindung der Formel II. Beim Einsatz von Salzen der Ameisensäure als Wasserstoffdonor ist neben der Hydrierung in Lösung auch eine Hydrierung in Suspension möglich.
In einer weiteren bevorzugten Ausführung wird als Wasserstoffdonor wenigstens ein Addukt von Salzen der Ameisensäure mit Ameisensäure eingesetzt. So genannte ameisensauren Formiate, die in der Regel in fester Form vorliegen, und ihre Herstellung sind bekannt, z. B. aus Gmelins Handbuch der anorganischen Chemie, 8. Auflage, Nr. 21 , S. 816 - 819, Verlag Chemie GmbH, Berlin 1928 sowie Nr. 22, S. 919 - 921 , Verlag Chemie GmbH, Berlin 1937. Diese sind z. B. durch Lösen von Ameisensäuresalzen, wie von Kaliumformiat bzw. Natriumformiat, in erhitzter Ameisensäure und anschließendes Abkühlen erhältlich. Die Einsatzmenge des Wasserstoffdonors richtet sich nach dem Ameisensäure- und dem Formiatgehalt und liegt in Summe dann vorzugsweise bei wenigstens 1 Mol pro Mol Verbindung der Formel II. Beim Einsatz von Addukten der Ameisensäure als Wasserstoffdonor ist neben der Hydrierung in Lösung auch eine Hydrierung in Suspension möglich.
Bevorzugt erfolgt die Hydrierung unabhängig vom eingesetzten Wasserstoffdonor in Gegenwart eines zusätzlichen Lösungsmittels. Das zusätzliche Lösungsmittel ist vor- zugsweise ausgewählt unter Wasser, d-Cs-Alkanolen, aliphatischen Carbonsäure- alkylestern, ggf. alkylierten aliphatischen Carbonsäureamiden, Dialkylsulfoxiden, HaIo- genalkanen, Dialkylethern, cyclischen Ethern, Aromaten und Mischungen davon. Geeignete d-Cs-Alkanole sind z. B. Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, sek.-Butanol, tert.-Butanol, Pentan-1-ol, Pentan-2-ol, Pentan-3-ol, Hexan-1- ol, etc. und Mischungen davon. Geeignete aliphatische Carbonsäurealkylester sind z. B. Essigsäuremethylester, Essigsäureethylester, Essigsäure-n-propylester, Propion- säuremethylester, etc. Geeignete N,N-dialkylierte aliphatische Carbonsäureamide sind z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylpropionamid, etc. Ein geeignetes Dialkylsulfoxid ist Dimethylsulfoxid. Geeignete Halogenalkane sind z. B. Dichlor- methan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, etc. Geeignete Dial- kylether sind Diethylether, Di-n-propylether, etc. Geeignete cyclische Ether sind Tetra- hydrofuran, Dioxan, etc. Geeignete Aromaten sind Benzol, Toluol und die isomeren XyIoIe. Die zuvor genannten Lösungsmittel können alleine oder in Form von beliebigen Mischungen aus miteinander mischbaren Lösungsmitteln eingesetzt werden. Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, sek.-Butanol, tert.-Butanol, n-Pentanol, Essigsäureethylester und Dichlormethan. Insbesondere ist der Einsatz von n-Butanol als Lösungsmittel bevorzugt. In einer speziellen Ausführung werden keine aliphatische Carbonsäurealkylester und wird insbesondere kein Essig- säureethylester als Lösungsmittel eingesetzt.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass beim Einsatz von 1-Butanol als Lösungsmittel sehr hohe optische Reinheiten erhalten werden, auch bei hohen s/c-Werten. Die Möglichkeit zum Einsatz von Alkanolen, und insbesondere von n-Butanol, als Lösungsmittel bringt mehrere Vorteile gegenüber dem aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren auf Basis von Essigsäureethylester als Lösungsmittel mit sich. So kann das als Edukt zur asymmetrischen Transferhydrierung eingesetzte Keton der Formel Il in vorteilhafter Weise durch Chlorierung aus der entsprechenden Verbindung der Formel II, worin R5 für Hydroxy steht, in einem Alkanol als Lösungsmit- tel hergestellt und ohne Lösungsmitteltausch zur asymmetrischen Transferhydrierung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden. Zudem erlaubt der Einsatz von Alkanolen als Lösungsmittel im Allgemeinen die Umsetzung von deutlich kon- zentrierteren Reaktionslösungen. Die beiden zuvor genannten Aspekte führen zu einem geringeren Lösungsmittelverbrauch in dem erfindungsgemäßen Verfahren, damit verbunden zu geringeren Umweltbelastungen und somit zu einem wirtschaftlichen Vorteil gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren auf Basis von Essigsäureethylester als Lösungsmittel. Die erfindungsgemäße Hydrierung wird in der Regel bei einer Temperatur im Bereich von etwa - 50 bis 150 °C, besonders bevorzugt - 20 bis 100 °C, durchgeführt.
Die Umsetzung kann bei Umgebungsdruck sowie bei verringerten und erhöhten Drü- cken, z. B. in einem Bereich zwischen 0,1 und 5 bar, erfolgen.
Die Reaktionszeit liegt im Allgemeinen in einem Bereich von etwa 1 Minute bis 48 Stunden, wie z. B. in einem Bereich von 10 Minuten bis 24 Stunden. Eine typische Reaktionszeit beträgt etwa 1 bis 16 Stunden.
Vorzugsweise ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren die enantioselektive Hydrierung bei Substrat/Katalysator-Verhältnissen (s/c) von wenigstens 5000 : 1 und insbesondere wenigstens 10000 : 1. Dabei werden vorteilhafterweise ee-Werte von wenigstens 97 %, erzielt. Entgegen dem Stand der Technik kann auch beim Einsatz von Alkanolen, speziell beim Einsatz von 1-Butanol, solch ein gutes Ergebnis erzielt werden.
Der Reaktionsaustrag kann einer ein- oder mehrstufigen Trennoperation unterzogen werden, wobei in der Regel zumindest ein die Hauptmenge des Hydrierungsprodukts enthaltender Strom und gegebenenfalls zusätzlich ein den Hydrierungskatalysator enthaltender Strom erhalten werden. Geeignete Trennverfahren sind dem Fachmann bekannt. Dazu zählen z.B. die thermische Auftrennung, beispielsweise durch Destillation, oder eine extraktive Auftrennung.
Vorteilhafterweise weisen die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen
Verbindungen einen ee-Wert von mindestens 97 %, besonders bevorzugt mindestens 98 % und insbesondere größer 98,5 % auf.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000021_0001
bei dem man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
Figure imgf000022_0001
worin R1 bis R5 die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, einer enantio- selektiven Transferhydrierung in Gegenwart eines Wasserstoffdonors sowie eines Übergangsmetallkomplexes als Hydrierungskatalysator unterzieht, der wenigstens einen Liganden aufweist, der sich von wenigstens einer Verbindung der Formel IMa oder MIb
Figure imgf000022_0002
(lila) (NIb)
ableitet, worin
X für eine verbrückende Gruppe mit 1 bis 6 Atomen zwischen den flankierenden Bindungen steht, Y für eine Einfachbindung zwischen den flankierenden Kohlenstoffatomen oder eine Ci-C3-Alkylenbrücke steht,
R1, R", R111 und Rιv unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Alkylen-OH, Alkylen- NE1E2, Alkylen-SH, Alkylen-OSiE3E4, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl,
OH, SH, Polyalkylenoxid, Polyalkylenimin, Alkoxy, Halogen, COOH, Carboxylat, SO3H, Sulfonat, NE1E2, Nitro, Alkoxycarbonyl, Acyl oder Cyano stehen, worin E1, E2, E3 und E4 jeweils gleiche oder verschiedene Reste, ausgewählt unter Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl und Alkylaryl bedeuten, und
wobei R1 und R" und/oder R" und R1" und/oder R111 und Rιv gemeinsam mit dem Cyclopentadienring, an den sie gebunden sind, ein kondensiertes Ringsystem bilden können,
R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Hetaryl, wobei R7 unter Wegfall des an das gleiche Kohlenstoffatom wie R7 gebundenen Wasserstoffatoms auch für eine Oxo-Gruppe stehen kann,
wobei R6 und R7 auch gemeinsam Teil eines Ringsystems sein können,
unter Erhalt einer optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel I
Figure imgf000023_0001
R4
b) die Verbindung der Formel I einer Aminodehalogenierung mit einem Amin der Formel R9-NH2, worin R9 für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl steht, unterzieht.
Geeignete und bevorzugte Ausführungen zu Schritt a) sind die zuvor genannten, worauf hier in vollem Umfang Bezug genommen wird.
Die Erfindung wird anhand der folgenden nicht einschränkenden Beispiele näher erläutert. Beispiele
Edukt A: (3-Hydroxychloracetophenon)
Figure imgf000024_0001
A
Produkt B: (S)-(2-Chlor-1-(3-hydroxyphenyl)-ethanol)
OH
Figure imgf000024_0002
B
Katalysator C:
Figure imgf000024_0003
C6H5
Beispiel 1 : Darstellung von (S)-2-Chlor-1-(3-hydroxyphenyl)-ethanol (B)
Zu 30,0 g 3-Hydroxychloracetophenon (A) in 120 ml Essigester wurden 39,3 g eines 5/2 Ameisensäure-Triethylamin-Gemischs gegeben. Nach Zugabe von 25 mg des Komplexes (C) (^ s/c 5 000/1) in 6 ml Essigester wurde auf 60 °C erhitzt. Nach 19 Stunden war (A) zu > 99 % umgesetzt und (B) wurde mit einem Enantiomerenüber- schuss von > 97 % erhalten.
Analytik Umsatz:
Trennsäule: CP-SiI 19CB; Länge: 25 m; Innendurchmesser: 0,32 mm; Filmdicke: 0,4 μm; Trägergas: ISb; Vordruck: 0,8 bar; SpNt: 30 ml/min; Injektortemperatur: 300 °C; Detektortemperatur: 320 °C.
Temperaturprogramm: 3 min bei 80 °C, dann Aufheizen auf 300 °C mit einer Aufheizrate von 5 °C/min.
Retentionszeiten: A: 28,3 min; B: 26,6 min.
ee-Wert:
Probenvorbereitung: Derivatisierung mit Trifluoressigsäureanhydrid. Trennsäule: BGB-175, Länge: 30 m; Innendurchmesser: 0,25 mm; Filmdicke: 0,25 μm, Trägergas: ISb; Vordruck: 1 ,0 bar; SpNt: 30 ml/min; Injektortemperatur: 220 °C; Detektortemperatur: 220 °C.
Temperaturprogramm: 25 min bei 150 °C, dann Aufheizen auf 180 °C mit 5 °C/min. Retentionszeiten: R-Enantiomer: 13,7 min; S-Enantiomer: 14,6 min.
Beispiel 2: Darstellung von (S)-2-Chlor-1-(3-hydroxyphenyl)-ethanol (B)
Zu 23,5 g 3-Hydroxychloracetophenon (A) in 48 ml 1-Butanol wurden 18,1 g eines 5/2 Ameisensäure-Triethylamin-Gemischs gegeben. Nach Zugabe von 7,4 mg des Komplexes (C) (-» s/c 12 000/1) in 5 ml 1-Butanol wurde auf 60 °C erhitzt. Nach neun Stun- den war (A) zu > 99 % umgesetzt und B wurde mit einem Enantiomerenüberschuss von > 98,5 % erhalten. Die Analytik erfolgte wie in Beispiel 1.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000026_0001
worin
R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Ci-Cβ-Alkyl, Halogen-d-Ce-alkyl, Hydroxy-d-Cβ-alkyl, Ci-C6-Alkoxy, Hydroxy-Ci-Cδ-alkoxy, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-alkyl, Hydroxy-Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkyl, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-alkoxy oder Hydroxy-Ci-Ce-alkoxy-Ci-Cδ-alkoxy, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Hetaryl stehen,
wobei R1 und R2 und/oder R2 und R3 und/oder R3 und R4 gemeinsam mit dem Benzolring, an den sie gebunden sind, ein kondensiertes Ringsystem bilden können,
R5 für Halogen steht,
bei dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
Figure imgf000026_0002
worin R1 bis R5 die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, einer enantio- selektiven Transferhydrierung in Gegenwart eines Wasserstoffdonors sowie ei- nes Übergangsmetallkomplexes als Hydrierungskatalysator unterzieht, der wenigstens einen Liganden aufweist, der sich von einer Verbindung der Formel IMa oder MIb
Figure imgf000027_0001
Ia) (NIb)
ableitet, worin
X für eine verbrückende Gruppe mit 1 bis 6 Atomen zwischen den flankierenden Bindungen steht,
Y für eine Einfachbindung zwischen den flankierenden Kohlenstoffatomen oder eine Ci-C3-Alkylenbrücke steht,
R1, R", R111 und Rιv unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Alkylen-OH, Alkylen-NE1E2, Alkylen-SH, Alkylen-OSiE3E4, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, OH, SH, Polyalkylenoxid, Polyalkylenimin, Alkoxy, Halogen, COOH, Carboxylat, SO3H, Sulfonat, NE1E2, Nitro, Alkoxycarbonyl, Acyl oder Cyano stehen, worin E1, E2, E3 und E4 jeweils gleiche oder verschiedene Reste, ausgewählt unter Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl und Alkylaryl bedeuten, und wobei R1 und R" und/oder R" und R1" und/oder R111 und Rιv gemeinsam mit dem Cyclopentadienring, an den sie gebunden sind, ein kondensiertes Ringsystem bilden können,
R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Hetaryl, wobei R7 unter Wegfall des an das gleiche Kohlenstoffatom wie R7 gebundenen Wasserstoffatoms auch für eine Oxo-Gruppe stehen kann
wobei R6 und R7 auch gemeinsam Teil eines Ringsystems sein können.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , wobei wenigstens einer der Reste R1, R2, R3 und R4 für einen von Wasserstoff verschiedenen Rest steht.
3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei wenigstens einer der Reste R1, R2, R3 und R4 für Hydroxy steht.
4. Verfahren nach Anspruch 1 , wobei der als Hydrierungskatalysator eingesetzte
Übergangsmetallkomplex ausgewählt ist unter Verbindungen der Formel
Figure imgf000028_0001
R6 R6
worin
M für ein Metall steht,
L für einen ein- oder mehrwertigen Liganden steht, n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, und
R6, R7, R8 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
5. Verfahren nach Anspruch 1 , wobei als Hydrierungskatalysator
Figure imgf000029_0001
eingesetzt wird.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem man einen Was- serstoffdonor einsetzt, der wenigstens eine Ameisensäurekomponente enthält, die ausgewählt ist unter Ameisensäure, Salzen der Ameisensäure und Addukten von Salzen der Ameisensäure mit Ameisensäure.
7. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem man als Wasserstoffdonor Ameisensäure in Kombination mit Triethylamin einsetzt.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Hydrierung in Gegenwart eines Lösungsmittels erfolgt, das ausgewählt ist unter Wasser, Ci-Cs-Alkanolen, aliphatischen Carbonsäurealkylestern, N,N-dialkylierten alipha- tischen Carbonsäureamiden, Dialkylsulfoxiden, Halogenalkanen, Dialkylethern, cyclischen Ethern, Aromaten und Mischungen davon.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei als Lösungsmittel 1-Butanol oder ein 1-Butanol-haltiges Lösungsmittel eingesetzt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 8, wobei als Lösungsmittel kein aliphatischer Carbon- säurealkylester, insbesondere kein Essigsäureethylester, eingesetzt wird.
1 1. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die erhaltenen
Verbindungen der allgemeinen Formel I einen ee-Wert von mindestens 97 % aufweisen.
12. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000030_0001
bei dem man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
Figure imgf000030_0002
worin R1 bis R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, einer enantioselektiven Transferhydrierung in Gegenwart eines Wasserstoff- donors sowie eines Übergangsmetallkomplexes als Hydrierungskatalysator unterzieht, der wenigstens einen Liganden aufweist, der sich von einer Verbindung der Formel IMa oder MIb
Figure imgf000031_0001
(lila) (NIb)
ableitet, worin
X für eine verbrückende Gruppe mit 1 bis 6 Atomen zwischen den flankierenden Bindungen steht,
Y für eine Einfachbindung zwischen den flankierenden Kohlenstoffatomen oder eine Ci-C3-Alkylenbrücke steht,
R1, R", R111 und Rιv unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Alkylen- OH, Alkylen-NE1E2, Alkylen-SH, Alkylen-OSiE3E4, Cycloalkyl, Hete- rocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, OH, SH, Polyalkylenoxid, Polyalkylenimin, Alkoxy, Halogen, COOH, Carboxylat, SO3H, Sulfonat, NE1E2, Nitro, Alkoxycarbonyl, Acyl oder Cyano stehen, worin E1, E2, E3 und E4 jeweils gleiche oder verschiedene Reste, ausgewählt unter Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl und Alkylaryl bedeuten, und
wobei R1 und R" und/oder R" und R1" und/oder R111 und Rιv gemeinsam mit dem Cyclopentadienring, an den sie gebunden sind, ein kondensiertes Ringsystem bilden können,
R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Hetaryl, wobei R7 unter Wegfall des an das gleiche Kohlenstoffatom wie R7 gebundenen Wasserstoffatoms auch für eine Oxo-Gruppe stehen kann,
wobei R6 und R7 auch gemeinsam Teil eines Ringsystems sein können,
unter Erhalt einer optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel I
Figure imgf000032_0001
die Verbindung der Formel I einer Aminodehalogenierung mit einem Amin der Formel R9-NH2, worin R9 für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl steht, unterzieht.
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