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WO2007037330A1 - キノロン含有凍結乾燥製剤の製造方法 - Google Patents

キノロン含有凍結乾燥製剤の製造方法 Download PDF

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WO2007037330A1
WO2007037330A1 PCT/JP2006/319307 JP2006319307W WO2007037330A1 WO 2007037330 A1 WO2007037330 A1 WO 2007037330A1 JP 2006319307 W JP2006319307 W JP 2006319307W WO 2007037330 A1 WO2007037330 A1 WO 2007037330A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
carbon atoms
atom
alkyl group
alkyl
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2006/319307
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English (en)
French (fr)
Inventor
Norihiro Nishimoto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Daiichi Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to JP2007537678A priority patent/JPWO2007037330A1/ja
Priority to US12/067,826 priority patent/US8129533B2/en
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    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a lyophilized preparation containing a quinolone synthetic antibacterial compound.
  • Synthetic quinolone antibacterial compounds are widely used as therapeutic agents for various bacterial infections because of their broad antibacterial spectrum and strong antibacterial activity (see Non-patent Document 1).
  • compounds such as levofloxacin, old floxacin, ciprofloxacin, moxifloxacin, trovafloxacin, etc. are widely used because they have a wide antibacterial spectrum and an excellent antibacterial activity.
  • sitafloxacin, the compound of the following formula (I), and the compound of the formula ( ⁇ ) described in the examples also have excellent antibacterial activity and also have excellent antibacterial activity against drug-resistant bacteria. Therefore, it is expected as an excellent antibacterial agent.
  • excellent antibacterial activity such as high antibacterial activity against gram-positive bacteria.
  • this compound has high safety and is expected to have an excellent therapeutic effect (see Patent Document 1).
  • compound (II) also exhibits excellent antibacterial activity including resistant bacteria.
  • Quinolone compounds particularly those exhibiting excellent antibacterial activity against resistant bacteria, are expected to have excellent antibacterial effect and therapeutic effect on severe infections.
  • intravascular administration is often required in the form of a solution. Therefore, a drug solution containing a quinolone compound is required, and a freeze-dried preparation containing only the drug substance and the pH adjusting agent for preparing a drug solution of a quinolone compound at the time of use is provided.
  • a method for preparing a freeze-dried preparation a method of providing an annealing step is known.
  • the annealing step is a step of once raising the temperature of the frozen material aqueous solution obtained in the initial cooling step and holding it for a certain period of time.
  • lyophilized formulations prepared with an annealing step have different resolubility than lyophilized formulations prepared without an annealing step. It is known that there may be cases.
  • Patent Document 1 International Publication No. 02Z40478 Pamphlet
  • Patent Document 2 International Application PCTZJP2006Z310069 Specification
  • Non-Patent Document 1 Hooper D. C. and Rubinstein E. (eds) 3rd Edition Quinol one Antimicrobial Agents. 2003. ASM Press Books
  • Non-Patent Document 2 Journal 'Ob' Pharmaceutical 'Sciences, No. 90, No. 7, pages 872-887, 2001
  • Non-Patent Document 3 Journal 'Ob' Pharmaceutical 'Sciences, No. 92, No. 4, 715-729, 2003
  • a freeze-dried preparation containing a quinolone synthetic antibacterial compound such as compound (I) is provided as a preparation containing only the drug substance and the pH regulator. It has been found that when a freeze-drying method that is usually performed in preparing such a freeze-dried preparation is applied, a slightly soluble freeze-dried cake that requires a long time for re-dissolution may be formed. That is, when a redissolved solution is injected to obtain a drug solution, the lyophilized cake does not dissolve immediately but changes to a hardly soluble bulk material. Even such a hardly soluble bulk substance is finally completely dissolved to obtain a drug solution, but if the re-dissolution time is excessively long, the convenience of use is significantly impaired.
  • an object of the present invention is to provide a freeze-dried preparation containing only a quinolone synthetic antibacterial compound and a pH adjuster and having excellent resolubility.
  • a relaxation step is provided in which the temperature is once raised and maintained for a certain period of time.
  • a lyophilized preparation is obtained by refrigeration after cooling again.
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a halogen atom substituted! / Y! /
  • a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a nitro group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms may be substituted.
  • An aryl group, a halogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms may be substituted, and represents a heteroaryl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms;
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms; R 1 and R 2 may be combined together to form a cyclic structure including a part of the mother nucleus.
  • This ring may contain a sulfur atom as a constituent atom of the ring, and this ring may have an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent.
  • R 3 represents a hydrogen atom, an amino group (this amino group may be substituted by a formyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an acyl group having 2 to 5 carbon atoms), a thiol group, or halogenomethyl.
  • a 1 is a nitrogen atom or a formula (2)
  • X 2 is a hydrogen atom, an amino group (this amino group may be substituted by a formyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an acyl group having 2 to 5 carbon atoms).
  • This X 2 and the above R 1 may be combined together to form a cyclic structure including a part of the mother nucleus, and the ring formed in this way is an oxygen atom.
  • a nitrogen atom, or a sulfur atom may be contained as a ring-constituting atom, and the ring may have an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent.
  • a 2 and A 3 are different forces representing a nitrogen atom or a carbon atom A ⁇ A 2 and A 3 and the carbon atom to which they are bonded is a partial structure
  • X 1 represents a halogen atom or a hydrogen atom
  • Y represents a hydrogen atom, a phenyl group, a acetoxymethyl group, a bivalyloxymethyl group, an ethoxycarbonyl group, a choline group, a dimethylaminoethyl group, a 5-indanyl group, a phthalidyl group, a 5 alkyl-2-oxo1,3 dioxol-4 Consists of a methyl group, 3-acetyloxy-2-oxobutyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxymethyl group having 2 to 7 carbon atoms, or an alkylene group and a phenol group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Z represents a monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic substituent which is saturated or partially saturated and is selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. May contain one or more heteroatoms and may be further bicyclo or spirocyclic It may be a structure, and from a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a strong rubamoyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aryl group, a heteroaryl group, from one carbon atom 1 or 2 or more atoms or groups selected from the group consisting of 6 alkoxy groups, 1 to 6 carbon alkylamino groups, 1 to 6 carbon alkylthio groups, and 1 to 6 carbon aminoalkyl groups are substituted.
  • a halogen atom a hydroxyl group, an amino group, a strong rubamoyl group, an alkyl group having 1
  • the aqueous solution containing the compound represented by formula (1) and the pH regulator is cooled to obtain a frozen body, and then the temperature is once raised, then cooled again and freeze-dried.
  • the present invention relates to a method for producing a freeze-dried preparation containing a compound as an active ingredient.
  • a freeze-dried preparation containing a quinolone synthetic antibacterial compound By preparing a freeze-dried preparation containing a quinolone synthetic antibacterial compound by providing an annealing step, a freeze-dried preparation having a freeze-dried cake power excellent in re-dissolution can be obtained, and the use of a freeze-dried preparation Convenience is improved.
  • FIG. 2 shows a state approximately 30 seconds after addition of the redissolved solution to the freeze-dried preparation of Compound (I) prepared by the freeze-drying method without the annealing step.
  • FIG. 3 shows a state about 30 seconds after the redissolved solution was added to the freeze-dried preparation of the compound (I) prepared by the freeze-drying method provided with the annealing step.
  • FIG. 4 Changes in re-dissolution time with and without annealing process for freeze-dried preparations.
  • FIG. 5 shows the results of DSC measurement in which a compound (I) -containing aqueous solution (20 mgZmL) was cooled to about 40 ° C. and frozen.
  • FIG. 6 Shows the difference in DSC measurement results depending on the amount of sodium chloride added.
  • FIG. 7 shows changes in re-dissolution time due to changes in annealing process conditions.
  • FIG. 8 Changes in re-dissolution time depending on the presence or absence of an annealing process for freeze-dried preparations.
  • R 1 is substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a halogen atom! /, May! /, C3-C6 cyclic alkyl group, halogen atom, hydroxyl group, amino group, nitro group, C1-C6 alkyl group, C1-C6 alkoxy group are substituted.
  • An aryl group, a halogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms may be substituted, and a heteroaryl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms may be substituted. Represent.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is particularly preferably an ethyl group.
  • the alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms is particularly preferably a bur group or a 1 isopropyl group.
  • Examples of the halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • Fluoroethyl group is particularly preferred.
  • a cyclopropyl group is particularly preferred.
  • a fluorine atom which is preferably a halogen atom as the substituent is particularly preferable.
  • 2- (S) -fluoro-1- (R) -cyclopropyl group is particularly preferable.
  • the aryl group includes, for example, halogen atoms such as fluorine atom, chlorine atom and bromine atom, hydroxyl group, amino group, nitro group, alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and alkoxy group power having 1 to 6 carbon atoms.
  • a substituent may be a group having 1 to 3 atoms or groups selected from the group consisting of: a phenyl group, a 2-fluorophenol group, and a 4-fluorophenyl group. Group, 2,4 difluorophenyl group, 2 fluoro-4 hydroxyphenyl group, 3 amino-4,6-difluorophenyl group and 4,6-difluoro-3-methylaminophenyl group are preferred.
  • the heteroaryl group may have a halogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent, and may be a 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic compound. Mention may be made of heterocyclic substituents.
  • the heteroaryl group includes one or more hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur nuclear energy, and examples thereof include a pyridyl group and a pyrimidyl group. 6 Amino-1,3,5 difluoro-2-pyridyl group Especially preferred.
  • the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms is particularly preferably a methoxy group. 1 to 6 carbon atoms
  • a methylamino group is particularly preferred! /.
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms.
  • alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms a methylthio group and an ethylthio group are particularly preferable.
  • R 2 a hydrogen atom is preferable.
  • R 1 and R 2 may be integrated so as to form a ring structure including a part of the mother nucleus.
  • the ring may contain a sulfur atom as a constituent atom of the ring, and the ring may have an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent.
  • the alkyl group is preferably a methyl group.
  • R 3 is a hydrogen atom, an amino group (this amino group may be a formyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an acyl group having 2 to 5 carbon atoms).
  • Thiol group, halogenomethyl group, alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, or alkoxy having 1 to 6 carbon atoms Represents a group.
  • Examples of the amino group that may be substituted by the formyl group, the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or the acyl group having 2 to 5 carbon atoms include a formylamino group, an acetylamino group, and the like.
  • the group is particularly preferred.
  • As the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms a methyl group that can include a methyl group and an ethyl group is particularly preferable.
  • As the alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms a vinyl group is particularly preferable.
  • an ethynyl group is particularly preferable.
  • the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms a methoxy group is particularly preferable.
  • a hydrogen atom is preferable.
  • a 1 represents a nitrogen atom or the formula (2)
  • X 2 is a hydrogen atom or an amino group (this amino group may be substituted by a formyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an acyl group having 2 to 5 carbon atoms) , Halogen atom, cyano group, halogenomethyl group, halogenomethoxy group, alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, or 1 carbon atom Represents an alkoxy group of 6 to 6.
  • the amino group that may be substituted by the formyl group, the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or the acyl group having 2 to 5 carbon atoms is particularly preferably an acetylylamino group.
  • a methyl group is particularly preferable.
  • the alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms is particularly preferably a bur group.
  • an ethur group is particularly preferable.
  • a methoxy group is particularly preferable.
  • the X 2 and the R 1 may be integrated so as to form a ring structure including a part of the mother nucleus.
  • the ring formed in this way is an oxygen atom, nitrogen It may contain atoms or sulfur atoms as ring members. Further, this ring may have an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent.
  • a pyridobenzoxazine skeleton that is a skeleton such as ofloxacin.
  • a methyl group is preferred, and a (3S) -methyl group is particularly preferred.
  • the substituent A 1 is preferably a partial structure represented by the formula (2), and the substituent X 2 is preferably a methyl group, a methoxy group, or a difluoromethoxy group.
  • a 2 and A 3 are each different and represent a nitrogen atom or a carbon atom.
  • AA 2 and A 3 and the carbon atom to which they are bonded have the following partial structure:
  • X 1 is a force representing a halogen atom or a hydrogen atom.
  • a halogen atom a fluorine atom is preferred.
  • the substituent X 1 is preferably a fluorine atom or a hydrogen atom U.
  • Y represents a hydrogen atom, a phenyl group, a acetoxymethyl group, a bivalyloxymethyl group, an ethoxycarbo yl group, a choline group, a dimethylaminoethyl group, a 5-indanyl group, Phthalidyl group, 5 alkyl-2-oxo-1,3 dioxol-4-ylmethyl group, 3 acetyl-2-oxobutyl group, alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkoxymethyl group having 2 to 7 carbon atoms, or alkylene group having 1 to 6 carbon atoms Represents a phenylalkyl group composed of a group and a phenyl group.
  • a hydrogen atom is preferable.
  • Z represents a monocyclic, bicyclic, or tricyclic heterocyclic substituent.
  • This heterocyclic substituent is saturated or partially saturated and may contain one or more heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom. Furthermore, it may be a bicyclo structure or a spiro cyclic structure.
  • This heterocyclic substituent may have a substituent! / May be, for example, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a strong rubamoyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Kill group halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, aryl group, heteroaryl group, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, or carbon number 1-6 amino groups may be substituted.
  • the number of atoms or groups that can be substituted on a heterocyclic substituent may be one or more.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms that can be substituted on the heterocyclic substituent is a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a strong rubamoyl group, a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a 1 carbon atom having 6 carbon atoms.
  • one or more atoms or groups selected from the group consisting of a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms may be used as a substituent. It may be in.
  • the amino group, the alkylamino group, and the amino group portion of the aminoalkyl group are an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (this alkyl group may have a cyclic structure) , One or more atoms or groups selected from the group consisting of a halogen atom, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. Or two may be substituted, and when two are the same, they may be the same or different. Furthermore, this amino group moiety may be protected by a commonly used protecting group.
  • the alkyl group portion of the group may have a cyclic structure, and further includes a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an aryl group, and a heteroaryl group.
  • One or more atoms or groups selected from the above may be substituted.
  • the amino group portion of the amino group that can be substituted on the heterocyclic substituent, the alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, and the aminoamino group having 1 to 6 carbon atoms is further substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • One or two of the alkyl groups may be substituted or may be protected by a protecting group. When there are two alkyl groups on the amino group, they may be the same or different.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms may have a cyclic structure, and also includes a halogen atom, a hydroxyl group, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the protecting group for the amino group optionally having one or more atoms or groups selected from the group is not particularly limited as long as it is widely used in this field.
  • tertiary butoxycarboxyl -Alkoxy groups such as 1,2,2-trichloro-ethoxy groups; benzyloxycarbol groups, paramethoxybenzyloxycarbol groups, para-trobenzyloxycarboro groups
  • Aralkyloxy group such as thiol group; polol group; acetyl group such as acetyl group, methoxyacetyl group, trifluoroacetyl group, chloroacetyl group, bivaloyl group, formyl group, benzoyl group Tertiary butyl group, benzyl group, para-trobenzyl group, paramethoxybenzyl group, alkyl group such as trifluoromethyl group, or aralkyl group; methoxymethyl group, tertiary butoxymethyl group, tehydrovinyl group, Ethers such as 2, 2, 2-trichloro ethoxymethyl groups; (methyl and trimethylsilyl groups
  • the aryl group that can be substituted with the heterocyclic substituent has 6 to 10 carbon atoms, and the heteroaryl group is a 5-membered or 6-membered ring, and includes a nitrogen atom, an oxygen atom, and sulfur. Atomic energy also contains 1 to 4 heteroatoms that are chosen.
  • the aryl group and heteroaryl group that can be substituted with the above heterocyclic substituent are a halogen atom, a hydroxyl group, a thiol group, an amino group, a nitro group, a cyano group, a carboxyl group, a carbamoyl group, a phenyl group, Alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy carbo group having 2 to 6 carbon atoms, acyl group having 2 to 5 carbon atoms and heteroaryl Group (5-membered or 6-membered ring, containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur nuclear power) It may have one or more selected atoms or groups as a substituent.
  • a phenyl group which can be substituted with an aryl group and a heteroaryl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and 2 to 6 carbon atoms.
  • the alkoxycarbo group, the acyl group having 2 to 5 carbon atoms and the heteroaryl group further include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms.
  • One or more selected atoms or groups may be substituted.
  • amino groups that can be substituted with aryl groups and heteroaryl groups are further represented by formyl group, alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, acyl group having 2 to 5 carbon atoms, and alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms. It may have 1 or 2 groups selected from other groups as a substituent.
  • Substituent Z constitutes a ring! It may be bonded to the quinolone parent via a misplaced atom, but is more preferably bonded to a nitrogen atom.
  • Examples of the heterocyclic substituent bonded by a nitrogen atom include substituents having structures represented by the following formulas (3) to (7).
  • R 4 , R 5 , R 5 ′, R 6 , R 6 , R 7 and R 8 represent a substituent of the heterocyclic substituent represented by Z. More specifically, In terms of
  • R 4 , R 5 and R 6 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • This alkyl group includes a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a strong rubamoyl group, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, and 1 to carbon atoms. Also selected from the group consisting of 6 halogenoalkyl groups and 1 to 6 carbonaminoalkyl groups. It may have one or more groups as substituents.
  • the alkyl group portion of the halogenoalkyl group and aminoalkyl group may have a cyclic structure, and further includes one or more atoms selected from the group consisting of a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkoxy group. You may have a group as a substituent.
  • the amino group that can be substituted with alkyl, the aminoalkyl group, and the amino group portion of the alkylamino group are alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms (this alkyl group may have a cyclic structure, One or more atoms or groups selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms may be used as a substituent. Two of them may be substituted (in the case of two, they may be the same or different), and this amino group moiety may be protected by a commonly used protecting group.
  • R 5 ′ and R 6 each independently represents a hydrogen atom, an aryl group, or a heteroaryl group
  • the aryl group has 6 to 10 carbon atoms
  • the heteroaryl group is a 5-membered or 6-membered ring, and includes one heteroatom arbitrarily selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. 4 can be included
  • aryl group and heteroaryl group are a halogen atom, a hydroxyl group, a thiol group, an amino group, a nitro group, a cyano group, a carboxyl group, a strong rubamoyl group, a phenol group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a carbon number.
  • An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxycarbo group group having 2 to 6 carbon atoms, an acyl group having 2 to 5 carbon atoms, and a heteroaryl group (in a 5-membered or 6-membered ring) 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom) may be substituted as one or more atoms or groups selected from the group consisting of
  • an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkoxycarbo group, an acyl group, a phenyl group, and a heteroaryl group are a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms.
  • One or more atoms or groups selected from the group consisting of the following groups may be substituted, and the amino group further includes a formyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an acyl group having 2 to 5 carbon atoms, and a carbon group.
  • the number of alkoxycarbonyl groups in the formula 2 to 5 is selected. Good.
  • R 7 and R 8 each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 5 , R 5 , R 6 and R 6 are oxygen atoms, nitrogen atoms, and sulfur nuclear power atoms that may be combined to form a cyclic structure. It may contain one or more arbitrarily selected heteroatoms as constituent atoms of the ring.
  • the ring thus formed is selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the amino group may have one or more atoms or groups as a substituent.
  • the amino group may be a formyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an acyl group having 2 to 5 carbon atoms, and a 2 to 5 carbon atom. 1 or 2 groups selected from the group of the following groups may be used as a substituent.
  • R 7 , R 7 ′, R °, R 8 , R 9 , R 10 , R 10 ′, R 11 and R 11 are the heterocyclic substituents represented by Z above Represents the above substituents, more specifically
  • R 11 and R 11 ′ each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • This alkyl group includes a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a strong rubamoyl group, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, and 1 to carbon atoms.
  • One or more atoms or groups selected from the group consisting of 6 halogenoalkyl groups and 1 to 6 carbonaminoalkyl groups may be substituted.
  • R 9 , R 1G and R 1G ′ are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a hydroxyl group, a strong rubamoyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms,
  • alkyl group portion of the alkyl group, alkylthio group, halogenoalkyl group, aminoalkyl group and alkylamino group may have a cyclic structure
  • it may have one or more atoms or groups selected from the group consisting of a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent.
  • the amino group of the above amino group, alkylamino group and aminoalkyl group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (this alkyl group may have a cyclic structure; One or two atoms selected from the group consisting of an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms may be substituted. It may have as a group (in the case of two, they may be the same or different), and this amino group moiety may be protected by a commonly used protecting group.
  • the above-mentioned aryl group has 6 to 10 carbon atoms
  • the heteroaryl group is a 5-membered or 6-membered ring, and includes a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom. You can include 4 individual powers
  • aryl group and heteroaryl group are a halogen atom, a hydroxyl group, a thiol group, an amino group, a nitro group, a cyano group, a carboxyl group, a strong rubamoyl group, a phenol group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a carbon number.
  • An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxycarbo group group having 2 to 6 carbon atoms, an acyl group having 2 to 5 carbon atoms, and a heteroaryl group (in a 5-membered or 6-membered ring) 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom) may be substituted as one or more atoms or groups selected from the group consisting of
  • an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkoxycarbo group, an acyl group, a phenyl group, and a heteroaryl group are a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms.
  • One or more atoms or groups selected from the group consisting of the following groups may be substituted, and the amino group is a formyl group, carbon A group having a group strength of 1 to 6 alkyl groups, 2 to 5 carbonyl groups, and 2 to 5 carbonoxycarbonyl groups may be selected as a substituent.
  • R 7 , R 7 ′, R 8 and R 8 ′ each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 7 , R 7 ′, R 8 , R 8 , R 9 , R 1G, and R 1G are oxygen atoms that can be integrated to form a cyclic structure.
  • One or more heteroatoms arbitrarily selected from an atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom may be included as constituent atoms of the ring.
  • the ring thus formed is selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the amino group may have one or more atoms or groups as a substituent.
  • the amino group may be a formyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an acyl group having 2 to 5 carbon atoms, and a 2 to 5 carbon atom. 1 or 2 groups selected from the group of the following groups may be used as a substituent.
  • R 7 , R 7 ′, R 8 , R 8 , R 9 , R 10 , R 10 , R n , R 11 ′, R 12 and R 12 are represented by Z. Represents a substituent on a heterocyclic substituent, and more specifically,
  • R 11 and R 11 ′ each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • This alkyl group is composed of a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a strong rubamoyl group, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, and 1 to carbon atoms.
  • One or more atoms or groups selected from the group consisting of 6 halogenoalkyl groups and 1 to 6 aminoalkyl groups may also be substituted.
  • R 9 , R 1G and R 1G ′ are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a strong rubamoyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, Represents an aryl group, a heteroaryl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an aminoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
  • the alkyl group part of the above alkyl group, alkylthio group, halogenoalkyl group, aminoalkyl group and carbon number alkylamino group may have a cyclic structure, a halogen atom, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. And having one or more atoms or groups selected from the group consisting of alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms as a substituent.
  • the amino group of the above amino group, alkylamino group and aminoalkyl group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (this alkyl group may have a cyclic structure; One or two atoms selected from the group consisting of an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms may be substituted. It may have as a group (in the case of two, they may be the same or different), and this amino group moiety may be protected by a commonly used protecting group.
  • R 12 and R 12 ′ each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aryl group, or a heteroaryl group,
  • the aryl group has 6 to 10 carbon atoms
  • the heteroaryl group is a 5-membered or 6-membered ring, and includes one heteroatom arbitrarily selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. 4 can be included
  • aryl group and heteroaryl group are a halogen atom, a hydroxyl group, a thiol group, an amino group, a nitro group, a cyano group, a carboxyl group, a strong rubamoyl group, a phenol group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a carbon number.
  • An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxycarbo group group having 2 to 6 carbon atoms, an acyl group having 2 to 5 carbon atoms, and a heteroaryl group (in a 5-membered or 6-membered ring) 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom) may be substituted as one or more atoms or groups selected from the group consisting of Among these, an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkoxycarbo group, an acyl group, a phenyl group, and a heteroaryl group are a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms.
  • One or more atoms or groups selected from the group consisting of the following groups may be substituted, and the amino group further includes a formyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an acyl group having 2 to 5 carbon atoms, and a carbon group.
  • An alkoxycarbonyl group of formula 2 to 5 may have a group power of 1 or 2 as a substituent.
  • R 7 , R 7 ′, R 8 and R 8 ′ each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 7 , R 7 ′, R 8 , R 8 , R 9 , R 10 , R 10 ′, R 12 and R 12 are integrated to form a ring structure.
  • One or more heteroatoms arbitrarily selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom that may be converted into a ring may be included as a constituent atom of the ring.
  • the ring thus formed is selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the amino group may have one or more atoms or groups as a substituent.
  • the amino group may be a formyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an acyl group having 2 to 5 carbon atoms, and a 2 to 5 carbon atom. 1 or 2 groups selected from the group of the following groups may be used as a substituent.
  • R ′′, R ′′, R 14 , R 14 , R 15 , R lb and R lb represent a substituent on the heterocyclic substituent represented by Z. More specifically, In terms of
  • R 13 and R 13 ′ each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • This alkyl group is composed of a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a strong rubamoyl group, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, and 1 to carbon atoms.
  • One or more atoms or groups selected from the group consisting of 6 halogenoalkyl groups and 1 to 6 aminoalkyl groups may also be substituted.
  • R 14 , R 15 , R 16 and R 16 ′ are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a strong rubamoyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 14 , R 15 , R 16 and R 16 ′ are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a strong rubamoyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • the alkyl group of the above alkyl group, alkylthio group, halogenoalkyl group, aminoalkyl group, and alkylamino group may have a cyclic structure, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a carbon number It has one or more atoms or groups selected from the group consisting of 1 to 6 alkoxy groups as substituents! /, Or may be! / ⁇ .
  • amino group of the above amino group, aminoalkyl group and alkylamino group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (this alkyl group may have a cyclic structure; One or two atoms selected from the group consisting of an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms may be substituted. It may have as a group (in the case of two, they may be the same or different), and this amino group moiety may be protected by a commonly used protecting group.
  • the above aryl group has 6 to 10 carbon atoms
  • the heteroaryl group is a 5-membered or 6-membered ring, and includes a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom selected arbitrarily. Including 1 to 4
  • aryl group and heteroaryl group are a halogen atom, a hydroxyl group, a thiol group, an amino group, a nitro group, a cyano group, a carboxyl group, a strong rubamoyl group, a phenol group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a carbon number.
  • an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxycarbo group group having 2 to 6 carbon atoms, an acyl group having 2 to 5 carbon atoms, and One or more atoms or groups selected from the group consisting of teloaryl groups (5-membered or 6-membered rings, containing 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms) As a substituent
  • an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkoxycarbo group, an acyl group, a phenyl group, and a heteroaryl group are a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms.
  • One or more atoms or groups selected from the group consisting of the following groups may be substituted, and the amino group further includes a formyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an acyl group having 2 to 5 carbon atoms, and a carbon group.
  • An alkoxycarbonyl group of formula 2 to 5 may have a group power of 1 or 2 as a substituent.
  • R 14 , R 14 , R 15 , R 16 and R 16 are oxygen atoms, nitrogen atoms, and sulfur atoms that may be combined together to form a cyclic structure.
  • One or more heteroatoms arbitrarily selected from atoms may be included as constituent atoms of the ring.
  • the ring thus formed is selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the amino group may have one or more atoms or groups as a substituent.
  • the amino group may be a formyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an acyl group having 2 to 5 carbon atoms, and a 2 to 5 carbon atom. 1 or 2 groups selected from the group of the following groups may be used as a substituent.
  • R 13 , R 13 ′, R 14 , R 14 ′, R 15 , R 16 , R 16 , R 17 and R 17 are substituted on the heterocyclic substituent represented by Z.
  • R 13 and R 13 ′ each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • This alkyl group is composed of a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a strong rubamoyl group, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, and 1 to carbon atoms. It may have one or more groups as substituents which are selected from the group consisting of a halogenoalkyl group of 6 and an aminoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 14 , R 15 , R 15 , R 16 and R 16 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a hydroxyl group, a strong rubermoyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, C1-C6 alkylamino group, aryl group, heteroaryl group, C1-C6 alkoxy group, C1-C6 alkylthio group, C1-C6 halogenoalkyl group, or C1-C6 Represents an aminoalkyl group of
  • the alkyl group of the above alkyl group, alkylthio group, halogenoalkyl group, aminoalkyl group, and alkylamino group may have a cyclic structure, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a carbon number It has one or more atoms or groups selected from the group consisting of 1 to 6 alkoxy groups as substituents! /, Or may be! / ⁇ .
  • amino group of the above amino group, aminoalkyl group and alkylamino group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (this alkyl group may have a cyclic structure; One or two atoms selected from the group consisting of an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms may be substituted. It may have as a group (in the case of two, they may be the same or different), and this amino group moiety may be protected by a commonly used protecting group.
  • R 17 and R 17 ′ each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aryl group, or a heteroaryl group.
  • the aryl group has 6 to 10 carbon atoms and is a heteroaryl group. Is a 5-membered or 6-membered ring and may contain 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms
  • the above aryl group and heteroaryl group are a halogen atom, a hydroxyl group, a thiol group, an amino group, a nitro group, a cyano group, a carboxyl group, a strong rubamoyl group, a phenol group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a carbon number.
  • 1 to 6 alkoxy groups, 1 to 6 carbon atoms Group, alkoxy group having 2 to 6 carbon atoms, acyl group having 2 to 5 carbon atoms and heteroaryl group (5-membered or 6-membered ring, optionally selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms) 1 to 4 heteroatoms selected) may be present as substituents.
  • an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkoxycarbo group, an acyl group, a phenyl group, and a heteroaryl group are a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms.
  • One or more atoms or groups selected from the group consisting of the following groups may be substituted, and the amino group further includes a formyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an acyl group having 2 to 5 carbon atoms, and a carbon group.
  • An alkoxycarbonyl group of formula 2 to 5 may have a group power of 1 or 2 as a substituent.
  • R 14 , R 14 ′, R 15 , R 16 , R 16 , R 17 and R 17 are oxygen atoms that can be integrated so as to form a ring structure.
  • One or more hetero atoms arbitrarily selected from an atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom may be included as a constituent atom of the ring.
  • the ring thus formed is selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the amino group may have one or more atoms or groups as a substituent.
  • the amino group may be a formyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an acyl group having 2 to 5 carbon atoms, and a 2 to 5 carbon atom 1 or 2 groups selected from the group of the following groups may be used as a substituent.
  • substituents preferred are those represented by formulas (3), (4), and (5). Particularly preferred are substituents having the structures of the formulas (4) and (5).
  • substituent of formula (3) is preferred.
  • substituent Z by the structural formula include the following substituents, but are not limited thereto. Further, when these substituents have an asymmetric carbon and become optically active, the optically active substituent is naturally included in Z.
  • quinolone synthetic antibacterial compound represented by the formula (1) include levofloxacin, ofloxacin, sitafloxacin, (7— [3- (R)-(1 monoaminocyclopropyl) pyrrolidine 1-yl] — 1— [2— (S) — Fluoro 1 — (R) — Cyclopropyl] — 1, 4 — Dihydrol 8 — Methoxy 4 — oxoquinoline 1 3-carboxylic acid (compound (I)), (+) — 7— [(7 S) — 7—Amino-7-methyl-5-azaspiro [2.4] Heptane-5-yl] -6-Fluoro 1— [(1R 2S) — 2-Funoleo 1-cyclopropinole 1, 4— Examples include dihydro-1,8-methoxy-4, oxo-1,3-quinolinecarboxylic acid 1Z2 hydrate (compound ( ⁇ )), ciprofloxaci
  • the quinolone synthetic antibacterial compound (1) according to the present invention has a structure in which a diastereomer is present
  • the compound of the present invention when administered to a human animal, it may be administered from a single diastereomer.
  • the term “consisting of a single diastereomer” is understood to include a case of chemical purity that does not contain other diastereomers at all and is not only in cases. In other words, it is interpreted that other diastereomers may be included as long as they do not affect physical constants and physiological activities. The same applies to the case where an enantiomer is present.
  • a freeze-dried preparation is prepared from an aqueous solution (stock solution) for preparing a freeze-dried preparation containing only a quinolone synthetic antibacterial compound having a structure represented by the above formula (1) and a PH regulator.
  • a freeze-drying process itself other than the annealing process carried out in the present invention may be carried out according to a freeze-drying method usually carried out in this field.
  • Examples of the pH regulator used in the present invention include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid; sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, trisodium phosphate , Inorganic acid salts such as dipotassium phosphate, potassium dihydrogen phosphate, sodium sulfite, sodium hydrogen sulfite, sodium thiosulfate; acetic acid, lactic acid, succinic acid, maleic acid, tartaric acid, citrate, ascorbic acid, salicylic acid Organic acids such as benzoic acid, methanesulfonic acid, and thioglycolic acid; organic acid ester compounds such as cetyl lactate; sodium citrate, disodium citrate, sodium dulconate, calcium citrate, sodium lactate, sodium acetate, pyroline Acid sodium, sodium benzoate, strength sodium prillate, thiodaricol Organic acid salts such as sodium
  • the concentration of the compound (1) in the aqueous solution for preparing the lyophilized preparation is preferably 10 mgZmL or more, more preferably 15 mgZmL or more, especially 20 mgZmL or more from the viewpoint of lyophilized cake formation.
  • aqueous solution for preparing a lyophilized preparation for example, in the case of Compound (I), those having the formulations shown in Table 1 can be preferably used.
  • the first step is to obtain a frozen body by first cooling this stock solution by a freezing step.
  • the ultimate temperature of this freezing step may be set to a temperature lower than the so-called glass transition temperature in the frozen body of the aqueous solution containing compound (1).
  • the glass transition temperature of the frozen body is Since it is around 15 ° C, it can be set up to 40 ° C as is usually done in this field.
  • the target freeze-dried preparation can be obtained by performing a series of steps on a frozen body obtained at a setting of 30 ° C. be able to.
  • the feature of the method for preparing a lyophilized preparation in the present invention is to provide a step (annealing step) in which the cooling temperature of the freezing step is relaxed, raised and held for a certain period of time (Fig. 1).
  • this temperature profile is the set temperature of the equipment used for lyophilization and does not necessarily indicate the temperature of individual containers (vials, etc.) contained in the equipment.
  • the secondary drying process it is considered that the container in the device has reached this temperature, but in the primary drying process, the temperature of the container in the device has decreased with the sublimation of moisture, It is considered that the temperature is lower than the set temperature;).
  • the temperature setting in the annealing process is performed by freezing the aqueous solution containing compound (1) obtained in the freezing process.
  • the glass transition temperature of the aggregate may be used as a guide. That is, the frozen body may be heated to a temperature higher than its glass transition temperature and held for a certain period of time.
  • the glass transition temperature of a frozen body can be determined, for example, by DSC measurement of the frozen body, and this DSC measurement should be performed according to the usual method! Since the glass transition temperature of the frozen body varies depending on the composition of the stock solution, etc., the DSC measurement should be performed in each case to determine the glass transition temperature.
  • the peak of the glass transition point rises from about 14.0 ° C. ( Figure 5). Therefore, the effect of improving the re-solubility of the freeze-dried cake in the freeze-dried preparation can be imparted by maintaining the temperature above this temperature and in a range where the frozen body does not thaw. According to the DSC measurement results, the peak itself rises to about 17 ° C, and if it is above this temperature, the effect of annealing can be expected.
  • the upper limit of the temperature of the annealing step is an upper limit temperature at which the frozen body can maintain freezing because it is essential that the frozen body does not thaw in the annealing step. In normal cases, it may be considered that the aqueous drug solution is kept frozen until approximately 0 ° C.
  • the effect of annealing is achieved more efficiently as the temperature in the annealing process is set higher, but care should be taken because the frozen body will thaw if the set temperature is too high.
  • the temperature in the annealing step is preferably in the range of 20 ° C to 2 ° C, more preferably in the range of 15 ° C to -5 ° C.
  • the holding time of the annealing step may be a time sufficient for the entire frozen body to reach the set temperature or more.
  • the time required for this process varies depending on the temperature at which annealing is performed (in addition to this, it also varies depending on the number of freeze-dried products to be produced.) 0
  • the annealing temperature is close to the glass transition temperature. !, The longer it takes (the lower the temperature), the longer it takes, and the higher the temperature than the glass transition temperature, the shorter the time required for the annealing process.
  • the time for maintaining the frozen body at the elevated temperature in the annealing step is about 15 minutes to 48 hours, more preferably 30 minutes to 12 hours. Degree.
  • the rate of lowering or raising the temperature at the time of cooling or raising the temperature is not particularly limited based on factors such as the ability of the equipment to be used and the management time of the production process. It has been clarified that the setting has no special effect on the lyophilized product.
  • the frozen body is cooled again and subjected to reduced pressure treatment to proceed to the preparation step of the lyophilized preparation (primary drying step).
  • This is performed according to a lyophilization method that is usually performed. That's fine. That is, when the set temperature for re-cooling is reached, the decompression process is started and lyophilization is performed. If the temperature reached in this re-cooling is equal to or lower than the glass transition temperature, it is the same as in the cooling step before the annealing step, but it is set during the preparation of a normal lyophilized preparation-if 40 ° C is taken as a guide Good.
  • the degree of pressure reduction achieved in the decompression treatment in this step is preferably in the range of 6 to 27 Pa, and more preferably in the range of 13 to 20 Pa.
  • the primary drying step is performed under a reduced pressure and a temperature condition equal to or lower than the glass transition point.
  • This temperature is the temperature reached by a small container (such as a vial) housed in the lyophilization device, but the actual temperature setting of the device is reduced because the temperature drops as the moisture from the frozen body sublimates. It may be higher than the glass transition temperature.
  • the set temperature of the device may be in the range of approximately 25 ° C. to ⁇ 15 ° C.
  • the time required for the primary drying step varies depending on the amount of moisture to be sublimated, but is preferably in the range of about 16 hours to 80 hours, more preferably 16 hours to 50 hours.
  • the temperature decrease becomes milder, and as a result, the product temperature starts to rise, but that time is the end point of the primary drying process!
  • a secondary drying step is performed.
  • the temperature of the device set in the primary drying process is raised to reach the set temperature as the secondary drying process and then held for a certain period of time.
  • the temperature of the secondary drying step may be about 25 ° C to 45 ° C as long as it is room temperature or higher, but is preferably in the range of 25 ° C to 30 ° C.
  • the time required for the secondary drying step is about 2 hours to 20 hours, and more preferably 3 hours to 15 hours.
  • the reduced pressure state is continuously maintained even in the secondary drying step, it is preferable to increase the degree of vacuum in the secondary drying step in order to promote the desorption of moisture. Decompression
  • the degree may be in the range of 0.5 Pa to 10 Pa, but more preferably in the range of 1 Pa to 5 Pa.
  • sterilization and the like may be carried out according to a usual procedure.
  • ImolZL hydrochloric acid (1400 mL) was added to water for injection (25 L).
  • Compound (I) 600 g was dissolved in this aqueous solution, and further ImolZL hydrochloric acid was added to adjust the pH to 3.4.
  • Injection water was added to this solution, and the content of compound (I) was adjusted to 20 mgZmL to obtain a stock solution for preparing a lyophilized preparation. 10 mL each of this solution was filled into a small container, freeze-dried according to the following steps, and sealed.
  • the shelf temperature was set at 25 ° C and held for 6 hours or longer. During this time, the degree of vacuum was maintained at lPa.
  • Freeze-drying was performed by changing the temperature, holding time, etc. of the annealing step as shown in Table 3.
  • Fig. 7 shows the time required to redissolve the resulting lyophilized preparation.
  • the same amount of water for injection was added to one vial after freeze-drying and gently shaken to measure the time until the contents were completely dissolved.
  • the above compound ( ⁇ ⁇ ) can be produced by the following method.
  • the aqueous layer was extracted with jetyl ether (2 L), and after the water (1 L) was collected in the obtained aqueous layer, it was further extracted with jetyl ether (2 L). After the organic layers were all combined, the organic layer was washed with a 10% aqueous citrate solution (2 L), water (2 L X 3), and saturated brine (2 L X 3), dried over anhydrous sodium sulfate. After removing the desiccant by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was distilled under reduced pressure to give 1-acetyl-1-cyclopropane carbonate. There was obtained 371.8 g (10 mmHg, 72-78. C fraction, 2.02 mol, 67%) of tert-butyl borate as a colorless transparent oil.
  • (+)-5-Benzyl-7- (tert-butoxycarbo-lamino) -7-methyl-5azaspiro [2.4] Heptane (627 mg, 1. 981 mmol) to methanol (40 mL) solution 10 % Palladium on carbon catalyst (M, about 50% water content, 376 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours under hydrogen gas atmosphere. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and 452 mg (quantitative) of crude (+) -7- (tert-butoxycarbolamamino) -7-methyl-5 azaspiro [2.4] heptane was colorless and transparent. Obtained as a gummy solid.
  • the reaction solution was washed with black mouth form (20 mL ⁇ 5).
  • the combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by recrystallization from ethanol and dried under reduced pressure to obtain 644 mg (l. 535 mmol, 92%) of Compound (II) as a pale pink powder.
  • Levofloxacin (8000 mg as an anhydride) was dissolved in water for injection (350 mL), and the pH was adjusted to 7 by adding a pH regulator. Water for injection was added to this solution, and the content of the levofloxacin solution was adjusted to 20 mgZmL. 10 mL of this solution was filled into a container, freeze-dried, and sealed.
  • the shelf temperature was set to 25 ° C and held for 6 hours or longer. During this time, the degree of vacuum was maintained at lPa.
  • the shelf temperature was set at 25 ° C and held for 6 hours or longer. During this time, the degree of vacuum was maintained at lPa.

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Abstract

　本発明は、キノロン系合成抗菌化合物とｐＨ調節剤のみを含有した、再溶解性に優れる凍結乾燥製剤に関する。 　キノロン系合成抗菌化合物およびｐＨ調節剤を含有する水溶液を冷却して凍結体を得、次いで温度を一旦昇温させた後、再度冷却して凍結乾燥することを特徴とする、キノロン系合成抗菌化合物を有効成分とする凍結乾燥製剤の製造方法。

Description

キノロン含有凍結乾燥製剤の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、キノロン系合成抗菌化合物を含有する凍結乾燥製剤の製造方法に関 するものである。
背景技術
[0002] キノロン系合成抗菌化合物は、広 、抗菌スペクトルと強 、抗菌活性を有することか ら、種々の細菌感染症治療薬として広く用いられている (非特許文献 1参照)。例えば 、レボフロキサシン、才フロキサシン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、トロバ フロキサシン等の化合物は、広 、抗菌スペクトルで高 、抗菌活性の優れた抗菌活性 を有しており特に広く用いられている。また、シタフロキサシンや下記の式 (I)の化合 物、そして実施例に記載の式 (Π)の化合物も同様に優れた抗菌活性を有し、かつ薬 剤耐性菌に対しても優れた抗菌活性を有することから、優れた抗菌薬として期待され る。
式 (I)
[0003] [化 1]
Figure imgf000003_0001
[0004] で表される構造を有するキノロン化合物（7— [3— (R)一（1 アミノシクロプロピル） ピロリジン一 1—ィル] 1— [2 (S)—フノレオ口 1 (R)—シクロプロピル] 1, 4 ジヒドロ 8—メトキシー4 ォキソキノリン 3—カルボン酸；以下、化合物（I)と略 す。 )は、特にメチシリン耐性ブドウ球菌、ペニシリン耐性肺炎球菌、バンコマイシン耐 性腸球菌等の薬剤耐性グラム陽性菌に対しても高い抗菌活性を発揮する等優れた 抗菌活性を有している。さらに本化合物は安全性も高く優れた治療効果が期待され る (特許文献 1参照)。また、化合物 (II)も同様に耐性菌を含め優れた抗菌活性を示 す他、安全性も高く優れたキノロンィ匕合物である (特許文献 2参照)。
[0005] キノロンィ匕合物、特に耐性菌に対して優れた抗菌活性を示すものは、その抗菌効 果の特性力 重症感染症に対しても優れた治療効果が期待できる。重症患者の場 合溶液の形態で血管内投与を行なわざるを得ない場合が多い。したがって、キノロン 化合物を含有する薬物溶液が必要であり、キノロンィ匕合物の薬物溶液を用時調製す るための、原薬と pH調節剤のみを含有する凍結乾燥製剤が提供される。
[0006] 凍結乾燥製剤の調製法として、アニーリング (Annealing)工程を設ける方法が知ら れている。アニーリング工程とは、初期工程の冷却工程で得られる原料水溶液の凍 結体の温度を一旦上昇させて一定時間保持する工程のことである。賦形剤を含有す るまたは賦形剤のみ力もなる凍結乾燥製剤の調製において、アニーリング工程を設 けて調製された凍結乾燥製剤がアニーリング工程なく調製された凍結乾燥製剤とは 異なる再溶解性を示す場合のあることが知られている。しかし、これらの場合、再溶解 性について一定の傾向はなく改善または悪ィ匕のいずれもが認められ、アニーリング 工程が凍結乾燥製剤の再溶解性に与える影響は物質によって異なって！/ヽる (非特許 文献 2、 3参照)。
凍結乾燥製剤において、賦形剤は元来再溶解性の改善のための成分でもあり、ァ ニーリング工程の影響が知られていた。しかしながら、賦形剤を含有しない凍結乾燥 製剤の製造工程にアニーリング工程を設けることで、得られる凍結乾燥製剤の再溶 解性にいかなる影響があるかについては明らかではな力つた。
特許文献 1：国際公開第 02Z40478号パンフレット
特許文献 2 :国際出願 PCTZJP2006Z310069号明細書
非特許文献 1 : Hooper D. C. and Rubinstein E. (eds) 3rd Edition Quinol one Antimicrobial Agents. 2003. ASM Press Books
非特許文献 2 :ジャーナル'ォブ 'ファーマシューティカル 'サイェンシズ，第 90卷，第 7号， 872— 887頁， 2001年
非特許文献 3 :ジャーナル'ォブ 'ファーマシューティカル 'サイェンシズ，第 92卷，第 4号， 715— 729頁， 2003年
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0007] 化合物 (I)等のキノロン系合成抗菌化合物を含有する凍結乾燥製剤は、原薬と pH 調節剤のみを含有する製剤として提供されるのが望ま ヽ。この様な凍結乾燥製剤 を調製する際に通常実施される凍結乾燥方法を適用した場合、再溶解に長時間を 要する難溶解性の凍結乾燥ケーキが形成されることのあることが判明した。すなわち 、薬物溶液を得るために再溶解液を注入した際に凍結乾燥ケーキが直ぐには溶解 せず、難溶性の塊状物質に変化するのである。このような難溶性の塊状物質であつ ても最終的には完全に溶解して薬物溶液が得られるのであるが、再溶解時間が過度 に長くなる場合は使用利便性が著しく損なわれる。
したがって本願発明の目的は、キノロン系合成抗菌化合物と pH調節剤のみを含有 し、かつ、再溶解性に優れる凍結乾燥製剤を提供することである。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者が鋭意研究した結果、キノロン系合成抗菌化合物および pH調節剤のみ 力もなる凍結乾燥製剤を調製するにあたって、一連の凍結工程にアニーリング工程 を設ける方法で調製された凍結乾燥製剤であれば再溶解時間が大幅に短縮される ことを見出した。
すなわち、キノロン系合成抗菌化合物および pH調節剤を含有する凍結乾燥製剤 調製用の水溶液を冷却して凍結体を得た後に、温度を一旦昇温させて一定時間保 持する緩和工程を設けた後、再度冷却した後に凍結乾燥して凍結乾燥製剤を得る 製造方法である。このように凍結体をー且昇温させるアニーリング工程を加えることで 再溶解性に優れる凍結乾燥製剤が得られることを見出し、発明を完成させるに至つ た。
[0009] すなわち本発明は、次の式（1)
[0010] [化 2]
Figure imgf000006_0001
[0011] [式中、 R1は、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、ハロゲン原子が置換して!/、てもよ!/、炭素数 3から 6の 環状アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、炭素数 1から 6のアルキ ル基、炭素数 1から 6のアルコキシ基が置換していてもよいァリール基、ハロゲン原子 もしくは炭素数 1から 6のアルキル基が置換して 、てもよ 、ヘテロァリール基、炭素数 1から 6のアルコキシ基、または炭素数 1から 6のアルキルアミノ基を表わし；
R2は、水素原子または炭素数 1から 6のアルキルチオ基を表わし;この R1と R2とは、母 核の一部を含んで環状構造を形成するように一体ィ匕してもよぐこの環は硫黄原子を 環の構成原子として含んでもよぐさらにこの環は炭素数 1から 6のアルキル基を置換 基として有していてもよい。
R3は、水素原子、アミノ基 (このアミノ基は、ホルミル基、炭素数 1から 6のアルキル基 もしくは炭素数 2から 5のァシル基が置換していてもよい。）、チオール基、ハロゲノメ チル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 2から 6のアルキ-ル基、または炭素数 1から 6のアルコキシ基を表わし；
A1は、窒素原子または式（2)
[0012] [化 3]
Figure imgf000006_0002
[0013] (式中、 X2は、水素原子、アミノ基 (このアミノ基は、ホルミル基、炭素数 1から 6のアル キル基もしくは炭素数 2から 5のァシル基が置換していてもよい。）、ハロゲン原子、シ ァノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシ基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2 力 6のァルケ-ル基、炭素数 2から 6のアルキ-ル基、または炭素数 1から 6のアル コキシ基を表わし；この X2と上記の R1とは母核の一部を含んで環状構造を形成するよ うに一体ィ匕してもよぐこのようにして形成された環は、酸素原子、窒素原子、または 硫黄原子を環の構成原子として含んでもよぐさらにこの環は炭素数 1から 6のアルキ ル基を置換基として有していてもよい。 )
で表わされる部分構造を表わし；
A2および A3は、各々異なって窒素原子または炭素原子を表わす力 A\ A2および A3とこれらが結合している炭素原子とは、部分構造
[0014] [化 4]
ベ Nz
R1
[0015] または、部分構造
[0016] [化 5]
Figure imgf000007_0001
[0017] を形成する。
X1は、ハロゲン原子または水素原子を表わし；
Yは、水素原子、フエニル基、ァセトキシメチル基、ビバロイルォキシメチル基、ェトキ シカルボ-ル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、 5—インダニル基、フタリジル基、 5 アルキルー2 ォキソ 1, 3 ジォキソールー 4ーィルメチル基、 3 ァセトキシ —2—ォキソブチル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 7のアルコキシメ チル基、または炭素数 1から 6のアルキレン基とフエ-ル基と力 構成されるフエ-ル アルキル基を表わし；
Zは、単環式、二環式、または三環式の複素環式置換基を表わすが、この複素環式 置換基は飽和または部分飽和であって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から 選ばれる 1以上の異原子を含んでいてもよぐさらにビシクロ構造もしくはスピロ環状 構造であってもよぐそしてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、炭素 数 1から 6のアルキル基、炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、ァリール基、ヘテロァ リール基、炭素数 1から 6のアルコキシ基、炭素数 1から 6のアルキルアミノ基、炭素数 1から 6のアルキルチオ基、および炭素数 1から 6のァミノアルキル基からなる群より選 ばれる 1または 2以上の原子または基が置換して 、てもよ 、。 ]
で表わされる化合物および pH調節剤を含有する水溶液を冷却して凍結体を得、次 いで温度を一旦昇温させた後、再度冷却して凍結乾燥することを特徴とする、式（1) の化合物を有効成分とする凍結乾燥製剤の製造方法に関するものである。
発明の効果
[0018] アニーリング工程を設けてキノロン系合成抗菌化合物を含有する凍結乾燥製剤の 調製を実施することによって、再溶解性に優れた凍結乾燥ケーキ力 なる凍結乾燥 製剤を取得でき、凍結乾燥製剤の使用利便性が向上する。
図面の簡単な説明
[0019] [図 1]アニーリング工程を設けた凍結乾燥方法とアニーリング工程のない凍結乾燥方 法につ！、ての温度プロフアイノレを示す。
[図 2]アニーリング工程のな 、凍結乾燥方法によって調製した化合物 (I)の凍結乾燥 製剤に再溶解液を加えたおよそ 30秒後の状態を示す。
[図 3]アニーリング工程を設けた凍結乾燥方法によって調製したィ匕合物 (I)の凍結乾 燥製剤に再溶解液を加えたおよそ 30秒後状態を示す。
[図 4]凍結乾燥製剤に対するアニーリング工程の有無による再溶解時間の変化を示 す。
[図 5]化合物 (I)含有水溶液（20mgZmL)を約 40°Cに冷却して凍結させ測定した DSC測定結果を示す。
[図 6]塩ィ匕ナトリウムの添カ卩量による DSC測定結果の違いを示す。
[図 7]アニーリング工程の条件の変化による再溶解時間の変化を示す。
[図 8]凍結乾燥製剤に対するアニーリング工程の有無による再溶解時間の変化を示 す。
発明を実施するための最良の形態 [0020] 式（1)中、 R1は、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のァルケ-ル基、炭 素数 1から 6のハロゲノアルキル基、ハロゲン原子が置換して!/、てもよ!/、炭素数 3から 6の環状アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、炭素数 1から 6のァ ルキル基、炭素数 1から 6のアルコキシ基が置換していてもよいァリール基、ハロゲン 原子もしくは炭素数 1から 6のアルキル基が置換して 、てもよ 、ヘテロァリール基、炭 素数 1から 6のアルコキシ基、または炭素数 1から 6のアルキルアミノ基を表わす。
[0021] 炭素数 1から 6のアルキル基としては、ェチル基が特に好ましい。炭素数 2から 6の ァルケ-ル基としては、ビュル基、または 1 イソプロべ-ル基が特に好ましい。炭素 数 1から 6のハロゲノアルキル基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素 原子等のハロゲン原子を有する炭素数 1から 6のアルキル基を挙げることができる力
2 フルォロェチル基が特に好ましい。炭素数 3から 6の環状アルキル基としては、シ クロプロピル基が特に好まし 、。環状アルキル基が置換基を有するときには置換基と してハロゲン原子が好ましぐフッ素原子が特に好ましい。このフルォロシクロプロピ ル基としては 2— (S)—フルオロー 1— (R)—シクロプロピル基が特に好ましい。
[0022] ァリール基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、 水酸基、アミノ基、ニトロ基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 1から 6のアルコキ シ基力 なる群より選ばれる 1から 3の原子または基を置換基として有して 、てもよ ヽ フエ-ル基を挙げることができ、フエ-ル基、 2 フルオロフェ-ル基、 4 フルオロフ ェ-ル基、 2, 4 ジフルオロフェ-ル基、 2 フルオロー 4 ヒドロキシフエ-ル基、 3 アミノー 4, 6—ジフルオロフェニル基および 4, 6—ジフルオロー 3—メチルアミノフ ェニル基が好ましい。
[0023] ヘテロァリール基としては、ハロゲン原子または炭素数 1から 6のアルキル基を置換 基として有して 、てもよ 、、 5員環または 6員環の芳香族複素環化合物力 導かれる 芳香族複素環置換基を挙げることができる。ヘテロァリール基は、窒素原子、酸素原 子、硫黄原子力も選ばれる 1以上の異原子を含み、例えば、ピリジル基、ピリミジル基 等を挙げることができ、 6 ァミノ一 3, 5 ジフルォロ一 2 ピリジル基が特に好まし い。
[0024] 炭素数 1から 6のアルコキシ基としては、メトキシ基が特に好ましい。炭素数 1から 6 のアルキルアミノ基としては、メチルァミノ基が特に好まし!/、。
[0025] 置換基 R1としては、環状アルキル基またはハロゲノシクロアルキル基が好ましい。環 状アルキル基としてはシクロプロピル基が特に好ましく、ノ、口ゲノシクロプロピル基とし ては 2—ハロゲノシクロプロピル基が好ましぐ 2—フルォロシクロプロピル基が特に好 ましい。
[0026] 式（1)中、 R2は、水素原子または炭素数 1から 6のアルキルチオ基を表わす。炭素 数 1から 6のアルキルチオ基としては、メチルチオ基、ェチルチオ基が特に好ましい。 置換基 R2としては、水素原子が好ましい。
[0027] 式（1)において、 R1と R2とは母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体 化してもよい。この環は硫黄原子を環の構成原子として含んでもよぐさらにこの環は 炭素数 1から 6のアルキル基を置換基として有して 、てもよ 、。このアルキル基として はメチル基が好ましい。
[0028] 式（1)中、 R3は、水素原子、アミノ基 (このアミノ基は、ホルミル基、炭素数 1から 6の アルキル基もしくは炭素数 2から 5のァシル基が置換していてもよい。）、チオール基、 ハロゲノメチル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のァルケ-ル基、炭 素数 2から 6のアルキ-ル基、または炭素数 1から 6のアルコキシ基を表わす。
[0029] ホルミル基、炭素数 1から 6のアルキル基または炭素数 2から 5のァシル基が置換し ていてもよいアミノ基としては、例えばホルミルアミノ基、ァセチルァミノ基等を挙げる ことができ、ァセチルァミノ基が特に好ましい。炭素数 1から 6のアルキル基としては、 メチル基、ェチル基を挙げることができる力 メチル基が特に好ましい。炭素数 2から 6のアルケニル基としては、ビニル基が特に好ましい。炭素数 2から 6のアルキニル基 としては、ェチニル基が特に好ましい。また、炭素数 1から 6のアルコキシ基としては、 メトキシ基が特に好ましい。
置換基 R3としては、水素原子が好ましい。
[0030] 式（1)中、 A1は、窒素原子または式（2)
[0031] [化 6]
Figure imgf000010_0001
[0032] で表わされる部分構造を表わす。
式（2)中、 X2は、水素原子、アミノ基 (このアミノ基は、ホルミル基、炭素数 1から 6の アルキル基もしくは炭素数 2から 5のァシル基が置換していてもよい。）、ハロゲン原子 、シァノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシ基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素 数 2から 6のァルケ-ル基、炭素数 2から 6のアルキ-ル基、または炭素数 1から 6のァ ルコキシ基を表わす。
[0033] ホルミル基、炭素数 1から 6のアルキル基または炭素数 2から 5のァシル基が置換し ていてもよいアミノ基としては、ァセチルァミノ基が特に好ましい。炭素数 1から 6のァ ルキル基としては、メチル基が特に好ましい。炭素数 2から 6のァルケ-ル基としては 、ビュル基が特に好ましい。炭素数 2から 6のアルキニル基としては、ェチュル基が特 に好ましい。また、炭素数 1から 6のアルコキシ基としては、メトキシ基が特に好ましい
[0034] この X2と上記の R1とは母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体ィ匕しても よぐこのようにして形成された環は、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を環の構 成原子として含んでもょ 、。さらにこの環は炭素数 1から 6のアルキル基を置換基とし て有していてもよい。
このようにして形成された環構造として好ましくはオフロキサシン等の骨格であるピリ ドベンゾォキサジン骨格を挙げることができる。さらにこの骨格のアルキル置換基とし てはメチル基が好ましぐ特に（3S)—メチル基が好ましい。
[0035] 置換基 A1としては、式（2)で表される部分構造であることが好ましぐまた置換基 X2 としては、メチル基、メトキシ基、ジフルォロメトキシ基が好ましい。
[0036] 式（1)中、 A2および A3は、各々異なって窒素原子または炭素原子を表わす。ここ で、 A A2および A3とこれらが結合している炭素原子とは、次の部分構造
[0037] [化 7]
Figure imgf000011_0001
[0038] または、部分構造
[0039] [化 8]
Figure imgf000012_0001
[0040] を形成する。
これらの部分構造のうちでは
[0041] [化 9]
ベ
R1
[0042] で示される部分構造が好まし ヽ。
[0043] 式（1)中、 X1は、ハロゲン原子または水素原子を表わす力 ハロゲン原子の場合は フッ素原子が好ましい。
置換基 X1としては、フッ素原子または水素原子が好ま U、。
[0044] 式（1)中、 Yは、水素原子、フエ-ル基、ァセトキシメチル基、ビバロイルォキシメチ ル基、エトキシカルボ-ル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、 5—インダニル基、 フタリジル基、 5 アルキルー2 ォキソ 1, 3 ジォキソールー 4ーィルメチル基、 3 ァセトキシ— 2—ォキソブチル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 7の アルコキシメチル基、または炭素数 1から 6のアルキレン基とフエ-ル基とから構成さ れるフヱニルアルキル基を表わす。
置換基 Yとしては、水素原子が好ましい。
[0045] また、式（1)中、 Zは、単環式、二環式、または三環式の複素環式置換基を表わす 。この複素環式置換基は、飽和または部分飽和であって、窒素原子、酸素原子およ び硫黄原子力ゝら選ばれる 1以上の異原子を含んでいてもよい。さらにビシクロ構造も しくはスピロ環状構造であってもよ ヽ。この複素環式置換基は置換基を有して!/ヽても よぐ例えばハロゲン原子、水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、炭素数 1から 6のアル キル基、炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、ァリール基、ヘテロァリール基、炭素 数 1から 6のアルコキシ基、炭素数 1から 6のアルキルアミノ基、炭素数 1から 6のアル キルチオ基または炭素数 1から 6のァミノアルキル基が置換して 、てもよ 、。複素環式 置換基に置換し得る原子または基は 1個であっても 2個以上であってもよい。
[0046] 上記複素環式置換基に置換し得る炭素数 1から 6のアルキル基は、ハロゲン原子、 水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、炭素数 1 力 6のアルコキシ基、炭素数 1から 6のアルキルアミノ基、炭素数 1から 6のアルキル チォ基および炭素数 1から 6のァミノアルキル基力 なる群より選ばれる 1以上の原子 または基を置換基として有して ヽてもよく、複素環式置換基に置換し得るアルキル基 、該アルキル基に置換し得るハロゲノアルキル基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基 およびアミノアルキル基のアルキル基部分は、環状構造を有していてもよぐさらに、 ハロゲン原子、炭素数 1から 6のアルキル基および炭素数 1から 6のアルコキシ基から なる群より選ばれる 1以上の原子または基を置換基として有していてもよい。
[0047] また、上記のアミノ基、アルキルアミノ基およびアミノアルキル基のアミノ基部分は、 炭素数 1から 6のアルキル基 (このアルキル基は、環状構造を有していてもよぐ水酸 基、ハロゲン原子、炭素数 1から 6のアルキルチオ基および炭素数 1から 6のアルコキ シ基カもなる群より選ばれる 1以上の原子または基を置換基として有していてもよい。 )の 1個または 2個を置換基として有していてもよぐ 2個のときは同一でも異なってい てもよい。さらに、このアミノ基部分は、通常用いられる保護基によって保護されてい てもよい。
[0048] 上記複素環式置換基に置換し得る炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、炭素数 1 力 6のアルキルアミノ基、炭素数 1から 6のアルキルチオ基および炭素数 1から 6の アミノアルキル基のアルキル基部分は、環状構造を有していてもよぐさらにハロゲン 原子、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 1から 6のアルコキシ基、ァリール基およ びへテロァリール基力 なる群より選ばれる 1以上の原子または基を置換基として有 していてもよい。
[0049] 上記複素環式置換基に置換し得るアミノ基、炭素数 1から 6のアルキルアミノ基およ び炭素数 1から 6のァミノアルキル基のアミノ基部分は、さらに炭素数 1から 6のアルキ ル基の 1個または 2個を置換基として有していてもよぐあるいは保護基によって保護 されていてもよい。アミノ基上のアルキル基が 2個の場合、同一でも異なっていてもよ い。
ここで、炭素数 1から 6のアルキル基としては、環状構造を有していてもよぐまたハ ロゲン原子、水酸基、炭素数 1から 6のアルキルチオ基および炭素数 1から 6のアルコ キシ基力もなる群より選ばれる 1以上の原子または基を置換基として有していてもよい ァミノ基の保護基としてはこの分野で汎用されるものであれば特に限定されないが 、例えば、第三級ブトキシカルボ-ル基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボ-ル基等 のアルコキシカルボ-ル基類；ベンジルォキシカルボ-ル基、パラメトキシベンジルォ キシカルボ-ル基、パラ-トロベンジルォキシカルボ-ル基等のァラルキルォキシ力 ルポ-ル基類;ァセチル基、メトキシァセチル基、トリフルォロアセチル基、クロロアセ チル基、ビバロイル基、ホルミル基、ベンゾィル基等のァシル基類；第三級ブチル基 、ベンジル基、パラ-トロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフエ-ルメチル基 等のアルキル基類、またはァラルキル基類;メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル 基、テトヒドロビラ-ル基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシメチル基等のエーテル類；トリメ チルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級プチルジメチルシリル基、トリべ ンジルシリル基、第三級ブチルジフエ-ルシリル基等の（アルキルおよび Zまたはァ ラルキル)置換シリル基を挙げることができる。
[0050] 上記複素環式置換基に置換し得るァリール基は、炭素数が 6から 10であり、また、 ヘテロァリール基は、 5員環または 6員環であって、窒素原子、酸素原子および硫黄 原子力も選ばれるヘテロ原子を 1〜4個含んで 、てもよ 、。
[0051] 上記複素環式置換基に置換し得るァリール基およびへテロアリール基は、ハロゲン 原子、水酸基、チオール基、アミノ基、ニトロ基、シァノ基、カルボキシル基、カルバモ ィル基、フ ニル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 1から 6のアルコキシ基、炭 素数 1から 6のアルキルチオ基、炭素数 2から 6のアルコキシカルボ-ル基、炭素数 2 力 5のァシル基およびへテロアリール基（5員環または 6員環であって、窒素原子、 酸素原子および硫黄原子力 選ばれるヘテロ原子を 1〜4個含む。）力 なる群より 選ばれる 1以上の原子または基を置換基として有して 、てもよ!/、。
ここで、ァリール基およびへテロアリール基に置換し得るフエ-ル基、炭素数 1から 6 のアルキル基、炭素数 1から 6のアルコキシ基、炭素数 1から 6のアルキルチオ基、炭 素数 2から 6のアルコキシカルボ-ル基、炭素数 2から 5のァシル基およびへテロァリ ール基は、さらにハロゲン原子、水酸基、炭素数 1から 6のアルコキシ基、炭素数 1か ら 6のアルキルチオ基力 なる群より選ばれる 1以上の原子または基を置換基として 有していてもよい。また、ァリール基およびへテロアリール基に置換し得るアミノ基は、 さらにホルミル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 5のァシル基および炭 素数 2から 5のアルコキシカルボ-ル基カもなる群より選ばれる 1または 2の基を置換 基として有していてもよい。
[0052] 置換基 Zは、環を構成する!、ずれの原子を介してキノロン母格と結合してもよ ヽが、 窒素原子で結合することがより好ましい。このような窒素原子で結合する複素環式置 換基として次の式（3)〜（7)で表わされる構造の置換基を挙げることができる。
式 (3)
[0053] [化 10]
Figure imgf000015_0001
[0054] (式中、 R4、 R5、 R5'、 R6、 R6，、 R7および R8は、前記 Zで表される複素環式置換基の 置換基を表わす。より具体的には、
R4、 R5および R6は、各々独立して、水素原子または炭素数 1から 6のアルキル基を表 わすが、
このアルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、炭素数 1か ら 6のアルキルチオ基、炭素数 1から 6のアルコキシ基、炭素数 1から 6のアルキルアミ ノ基、炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基および炭素数 1から 6のァミノアルキル基か らなる群の基力も選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよぐ
上記のアルキル基、該アルキルに置換し得るアルキルチオ基、アルキルアミノ基、 ハロゲノアルキル基およびアミノアルキル基のアルキル基部分は、環状構造を有して いてもよぐさらにハロゲン原子、炭素数 1から 6のアルキル基、アルコキシ基力 なる 群のより選ばれる 1以上の原子または基を置換基として有してもよい。
また、アルキルに置換し得るアミノ基、アミノアルキル基およびアルキルアミノ基のァ ミノ基部分は、炭素数 1から 6のアルキル基 (このアルキル基は、環状構造を有してい てもよく、また、ハロゲン原子、水酸基、炭素数 1から 6のアルキルチオ基および炭素 数 1から 6のアルコキシ基力 なる群より選ばれる 1以上の原子または基を置換基とし て有してもよい。）の 1個または 2個を置換基として有していてもよく（2個のときは同一 でも異なっていてもよい。）、さらにこのアミノ基部分は通常用いられる保護基によって 保護されていてもよい。
R5'および R6，は、各々独立して、水素原子、ァリール基、またはへテロアリール基を 表わすが、
このァリール基は炭素数が 6から 10であり、また、ヘテロァリール基は、 5員環また は 6員環であって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ 原子を 1個から 4個含んでいてよぐ
上記のァリール基およびへテロアリール基は、ハロゲン原子、水酸基、チオール基 、アミノ基、ニトロ基、シァノ基、カルボキシル基、力ルバモイル基、フエ-ル基、炭素 数 1から 6のアルキル基、炭素数 1から 6のアルコキシ基、炭素数 1から 6のアルキルチ ォ基、炭素数 2から 6のアルコキシカルボ-ル基、炭素数 2から 5のァシル基およびへ テロアリール基 (5員環または 6員環であって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子 から任意に選ばれるヘテロ原子を 1個から 4個含む。）からなる群より選ばれる 1以上 の原子または基を置換基として有してもよぐ
このうちのアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボ-ル基、 ァシル基、フエニル基およびへテロアリール基は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数 1 から 6のアルコキシ基および炭素数 1から 6のアルキルチオ基力 なる群より選ばれる 1以上の原子または基を置換基として有してもよぐさらにアミノ基は、ホルミル基、炭 素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 5のァシル基および炭素数 2から 5のアルコ キシカルボニル基力 なる群の基力 選ばれる 1または 2の基を置換基として有しても よい。
R7および R8は、各々独立して、水素原子または炭素数 1から 6のアルキル基を表わ す。
上記の R5、 R5，、 R6および R6，から選ばれる任意の 2個は、環状構造を形成するよう に一体ィ匕してもよぐ酸素原子、窒素原子、および硫黄原子力ゝら任意に選ばれる 1以 上のへテロ原子をその環の構成原子として含んでもょ 、。
この様にして形成される環は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数 1から 6のァ ルキル基、炭素数 1から 6のアルコキシ基および炭素数 1から 6のアルキルチオ基から なる群より選ばれる 1以上の原子または基を置換基として有してもよぐさらにこのアミ ノ基は、ホルミル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 5のァシル基および 炭素数 2から 5のアルコキシカルボ-ル基力 なる群の基力 選ばれる 1または 2の基 を置換基として有してもよい。 )
または、下記の式 (4)
[0055] [化 11]
Figure imgf000017_0001
[0056] (式中、 R7、 R7'、 R°、 R8，、 R9、 R10、 R10'、 R11および R11，は、前記 Zで表される複素 環式置換基上の置換基を表わす。より具体的には
R11および R11'は、各々独立して、水素原子または炭素数 1から 6のアルキル基を表 わすが、
このアルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、炭素数 1か ら 6のアルキルチオ基、炭素数 1から 6のアルコキシ基、炭素数 1から 6のアルキルアミ ノ基、炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基および炭素数 1から 6のァミノアルキル基か らなる群より選ばれる 1以上の原子または基を置換基として有していてもよい。
R9、 R1Gおよび R1G'は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、水酸基、 力ルバモイル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 1から 6のアルキルアミノ基、ァ リール基、ヘテロァリール基、炭素数 1から 6のアルコキシ基、炭素数 1から 6のアルキ ルチオ基、炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、または炭素数 1から 6のアミノアルキ ル基を表わすが、
このアルキル基、アルキルチオ基、ハロゲノアルキル基、アミノアルキル基およびァ ルキルアミノ基のアルキル基部分は、環状構造を有して ヽてもよく、
さらにハロゲン原子、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 1から 6のアルコキシ基か らなる群より選ばれる 1以上の原子または基を置換基として有していてもよい。
また、上記のアミノ基、アルキルアミノ基およびアミノアルキル基のアミノ基部分は、 炭素数 1から 6のアルキル基 (このアルキル基は、環状構造を有していてもよぐまた、 ハロゲン原子、水酸基、炭素数 1から 6のアルキルチオ基および炭素数 1から 6のァ ルコキシ基力 なる群より選ばれる 1以上の原子または基を置換基として有してもよい 。）の 1個または 2個を置換基として有していてもよく（2個のときは同一でも異なってい てもよい。）、さらにこのアミノ基部分は通常用いられる保護基によって保護されてい てもよい。
さらに上記のァリール基は炭素数が 6から 10であり、また、ヘテロァリール基は、 5 員環または 6員環であって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 任意に選ばれ るへテロ原子を 1個力も 4個含んでいてよぐ
上記のァリール基およびへテロアリール基は、ハロゲン原子、水酸基、チオール基 、アミノ基、ニトロ基、シァノ基、カルボキシル基、力ルバモイル基、フエ-ル基、炭素 数 1から 6のアルキル基、炭素数 1から 6のアルコキシ基、炭素数 1から 6のアルキルチ ォ基、炭素数 2から 6のアルコキシカルボ-ル基、炭素数 2から 5のァシル基およびへ テロアリール基 (5員環または 6員環であって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子 から任意に選ばれるヘテロ原子を 1個から 4個含む。）からなる群より選ばれる 1以上 の原子または基を置換基として有してもよぐ
このうちのアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボ-ル基、 ァシル基、フエニル基およびへテロアリール基は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数 1 から 6のアルコキシ基および炭素数 1から 6のアルキルチオ基力 なる群より選ばれる 1以上の原子または基を置換基として有してもよぐさらにアミノ基は、ホルミル基、炭 素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 5のァシル基および炭素数 2から 5のアルコ キシカルボニル基力 なる群の基力 選ばれる 1または 2の基を置換基として有しても よい。
R7、 R7'、 R8および R8'は、各々独立して、水素原子または炭素数 1から 6のアルキル 基を表わす。
上記の、 R7、 R7'、 R8、 R8，、 R9、 R1Gおよび R1G，から選ばれる任意の 2個は、環状構 造を形成するように一体化してもよぐ酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から任 意に選ばれる 1以上のへテロ原子をその環の構成原子として含んでもよい。
この様にして形成される環は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数 1から 6のァ ルキル基、炭素数 1から 6のアルコキシ基および炭素数 1から 6のアルキルチオ基から なる群より選ばれる 1以上の原子または基を置換基として有してもよぐさらにこのアミ ノ基は、ホルミル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 5のァシル基および 炭素数 2から 5のアルコキシカルボ-ル基力 なる群の基力 選ばれる 1または 2の基 を置換基として有してもよい。 )
または、下記の式（5)
[0057] [化 12]
Figure imgf000019_0001
[0058] (式中、 R7、 R7'、 R8、 R8，、 R9、 R10、 R10，、 Rn、 R11'、 R12および R12，は、前記 Zで表 される複素環式置換基上の置換基を表わす。より具体的には、
R11および R11'は、各々独立して、水素原子または炭素数 1から 6のアルキル基を表 わすが、
このアルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、炭素数 1か ら 6のアルキルチオ基および炭素数 1から 6のアルコキシ基、炭素数 1から 6のアルキ ルァミノ基、炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基および炭素数 1から 6のアミノアルキ ル基カもなる群より選ばれる 1以上の原子または基を置換基として有していてもよい。 R9、 R1Gおよび R1G'は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、 力ルバモイル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 1から 6のアルキルアミノ基、ァ リール基、ヘテロァリール基、炭素数 1から 6のアルコキシ基、炭素数 1から 6のアルキ ルチオ基、炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、または炭素数 1から 6のアミノアルキ ル基を表わすが、
上記のアルキル基、アルキルチオ基、ハロゲノアルキル基、アミノアルキル基および 炭素数アルキルアミノ基のアルキル基部分は、環状構造を有していてもよぐさらにハ ロゲン原子、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 1から 6のアルコキシ基力 なる群 より選ばれる 1以上の原子または基を置換基として有して 、てもよ 、。
また、上記のアミノ基、アルキルアミノ基およびアミノアルキル基のアミノ基部分は、 炭素数 1から 6のアルキル基 (このアルキル基は、環状構造を有していてもよぐまた、 ハロゲン原子、水酸基、炭素数 1から 6のアルキルチオ基および炭素数 1から 6のァ ルコキシ基力 なる群より選ばれる 1以上の原子または基を置換基として有してもよい 。）の 1個または 2個を置換基として有していてもよく（2個のときは同一でも異なってい てもよい。）、さらにこのアミノ基部分は通常用いられる保護基によって保護されてい てもよい。
R12および R12'は、各々独立して、水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、ァリール 基、またはへテロアリール基を表わすが、
このァリール基は炭素数が 6から 10であり、また、ヘテロァリール基は、 5員環また は 6員環であって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ 原子を 1個から 4個含んでいてよぐ
上記のァリール基およびへテロアリール基は、ハロゲン原子、水酸基、チオール基 、アミノ基、ニトロ基、シァノ基、カルボキシル基、力ルバモイル基、フエ-ル基、炭素 数 1から 6のアルキル基、炭素数 1から 6のアルコキシ基、炭素数 1から 6のアルキルチ ォ基、炭素数 2から 6のアルコキシカルボ-ル基、炭素数 2から 5のァシル基およびへ テロアリール基 (5員環または 6員環であって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子 から任意に選ばれるヘテロ原子を 1個から 4個含む。）からなる群より選ばれる 1以上 の原子または基を置換基として有してもよぐ このうちのアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボ-ル基、 ァシル基、フエニル基およびへテロアリール基は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数 1 力 6のアルコキシ基および炭素数 1から 6のアルキルチオ基力 なる群より選ばれる 1以上の原子または基を置換基として有してもよぐさらにアミノ基は、ホルミル基、炭 素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 5のァシル基および炭素数 2から 5のアルコ キシカルボニル基力 なる群の基力 選ばれる 1または 2の基を置換基として有しても よい。
R7、 R7'、 R8および R8'は、各々独立して、水素原子または炭素数 1から 6のアルキル 基を表わす。
上記の、 R7、 R7'、 R8、 R8，、 R9、 R10、 R10'、 R12および R12，から選ばれる任意の 2個 は、環状構造を形成するように一体化してもよぐ酸素原子、窒素原子、および硫黄 原子から任意に選ばれる 1以上のへテロ原子をその環の構成原子として含んでもよ い。
この様にして形成される環は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数 1から 6のァ ルキル基、炭素数 1から 6のアルコキシ基および炭素数 1から 6のアルキルチオ基から なる群より選ばれる 1以上の原子または基を置換基として有してもよぐさらにこのアミ ノ基は、ホルミル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 5のァシル基および 炭素数 2から 5のアルコキシカルボ-ル基力 なる群の基力 選ばれる 1または 2の基 を置換基として有してもよい。 )
または、下記の式（6)
[化 13]
Figure imgf000021_0001
(式中、 R"、 R"，、 R14、 R14，、 R15、 Rlbおよび Rlb，は、前記 Zで表される複素環式置 換基上の置換基を表わす。より具体的には、
R13および R13'は、各々独立して、水素原子または炭素数 1から 6のアルキル基を表 わすが、
このアルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、炭素数 1か ら 6のアルキルチオ基および炭素数 1から 6のアルコキシ基、炭素数 1から 6のアルキ ルァミノ基、炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基および炭素数 1から 6のアミノアルキ ル基カもなる群より選ばれる 1以上の原子または基を置換基として有していてもよい。 R14、 R15、 R16および R16'は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミ ノ基、力ルバモイル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 1から 6のアルキルアミノ 基、ァリール基、ヘテロァリール基、炭素数 1から 6のアルコキシ基、炭素数 1から 6の アルキルチオ基、炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、または炭素数 1から 6のァミノ アルキル基を表わすが、
上記のアルキル基、アルキルチオ基、ハロゲノアルキル基、アミノアルキル基および アルキルアミノ基のアルキル基部分は、環状構造を有していてもよぐさらにハロゲン 原子、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 1から 6のアルコキシ基力 なる群より選 ばれる 1以上の原子または基を置換基として有して!/、てもよ!/ヽ。
また、上記のアミノ基、アミノアルキル基およびアルキルアミノ基のアミノ基部分は、 炭素数 1から 6のアルキル基 (このアルキル基は、環状構造を有していてもよぐまた、 ハロゲン原子、水酸基、炭素数 1から 6のアルキルチオ基および炭素数 1から 6のァ ルコキシ基力 なる群より選ばれる 1以上の原子または基を置換基として有してもよい 。）の 1個または 2個を置換基として有していてもよく（2個のときは同一でも異なってい てもよい。）、さらにこのアミノ基部分は通常用いられる保護基によって保護されてい てもよい。
上記のァリール基は炭素数が 6から 10であり、また、ヘテロァリール基は、 5員環ま たは 6員環であって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 任意に選ばれるへテ 口原子を 1個から 4個含んで 、てよく、
上記のァリール基およびへテロアリール基は、ハロゲン原子、水酸基、チオール基 、アミノ基、ニトロ基、シァノ基、カルボキシル基、力ルバモイル基、フエ-ル基、炭素 数 1から 6のアルキル基、炭素数 1から 6のアルコキシ基、炭素数 1から 6のアルキルチ ォ基、炭素数 2から 6のアルコキシカルボ-ル基、炭素数 2から 5のァシル基およびへ テロアリール基 (5員環または 6員環であって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子 から任意に選ばれるヘテロ原子を 1個から 4個含む。）からなる群より選ばれる 1以上 の原子または基を置換基として有してもよぐ
このうちのアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボ-ル基、 ァシル基、フエニル基およびへテロアリール基は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数 1 から 6のアルコキシ基および炭素数 1から 6のアルキルチオ基力 なる群より選ばれる 1以上の原子または基を置換基として有してもよぐさらにアミノ基は、ホルミル基、炭 素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 5のァシル基および炭素数 2から 5のアルコ キシカルボニル基力 なる群の基力 選ばれる 1または 2の基を置換基として有しても よい。
上記の R14、 R14，、 R15、 R16および R16，から選ばれる任意の 2個は、環状構造を形成 するように一体ィ匕してもよぐ酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から任意に選ば れる 1以上のへテロ原子をその環の構成原子として含んでもよい。
この様にして形成される環は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数 1から 6のァ ルキル基、炭素数 1から 6のアルコキシ基および炭素数 1から 6のアルキルチオ基から なる群より選ばれる 1以上の原子または基を置換基として有してもよぐさらにこのアミ ノ基は、ホルミル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 5のァシル基および 炭素数 2から 5のアルコキシカルボ-ル基力 なる群の基力 選ばれる 1または 2の基 を置換基として有してもよい。 )
または、下記の式（7)
[化 14]
Figure imgf000023_0001
(式中、 R13、 R13'、 R14、 R14'、 R15、 R16、 R16，、 R17および R17，は、前記 Zで表される 複素環式置換基上の置換基を表わす。より具体的には、
R13および R13'は、各々独立して、水素原子または炭素数 1から 6のアルキル基を表 わすが、
このアルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、炭素数 1か ら 6のアルキルチオ基および炭素数 1から 6のアルコキシ基、炭素数 1から 6のアルキ ルァミノ基、炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基および炭素数 1から 6のアミノアルキ ル基カもなる群の基力も選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよい。
式中、 R14、 R15、 R15，R16および R16，は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ァ ミノ基、水酸基、力ルバモイル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 1から 6のアル キルアミノ基、ァリール基、ヘテロァリール基、炭素数 1から 6のアルコキシ基、炭素数 1から 6のアルキルチオ基、炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、または炭素数 1から 6のァミノアルキル基を表わすが、
上記のアルキル基、アルキルチオ基、ハロゲノアルキル基、アミノアルキル基および アルキルアミノ基のアルキル基部分は、環状構造を有していてもよぐさらにハロゲン 原子、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 1から 6のアルコキシ基力 なる群より選 ばれる 1以上の原子または基を置換基として有して!/、てもよ!/ヽ。
また、上記のアミノ基、アミノアルキル基およびアルキルアミノ基のアミノ基部分は、 炭素数 1から 6のアルキル基 (このアルキル基は、環状構造を有していてもよぐまた、 ハロゲン原子、水酸基、炭素数 1から 6のアルキルチオ基および炭素数 1から 6のァ ルコキシ基力 なる群より選ばれる 1以上の原子または基を置換基として有してもよい 。）の 1個または 2個を置換基として有していてもよく（2個のときは同一でも異なってい てもよい。）、さらにこのアミノ基部分は通常用いられる保護基によって保護されてい てもよい。
R17および R17'は、各々独立して、水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、ァリール 基、またはへテロアリール基を表わす力 このァリール基は炭素数が 6から 10であり、 ヘテロァリール基は、 5員環または 6員環であって、窒素原子、酸素原子および硫黄 原子から任意に選ばれるヘテロ原子を 1個から 4個含んでいてよぐ
上記のァリール基およびへテロアリール基は、ハロゲン原子、水酸基、チオール基 、アミノ基、ニトロ基、シァノ基、カルボキシル基、力ルバモイル基、フエ-ル基、炭素 数 1から 6のアルキル基、炭素数 1から 6のアルコキシ基、炭素数 1から 6のアルキルチ ォ基、炭素数 2から 6のアルコキシカルボ-ル基、炭素数 2から 5のァシル基およびへ テロアリール基 (5員環または 6員環であって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子 から任意に選ばれるヘテロ原子を 1個から 4個含む。）からなる群より選ばれる 1以上 の原子または基を置換基として有してもよぐ
このうちのアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボ-ル基、 ァシル基、フエニル基およびへテロアリール基は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数 1 力 6のアルコキシ基および炭素数 1から 6のアルキルチオ基力 なる群より選ばれる 1以上の原子または基を置換基として有してもよぐさらにアミノ基は、ホルミル基、炭 素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 5のァシル基および炭素数 2から 5のアルコ キシカルボニル基力 なる群の基力 選ばれる 1または 2の基を置換基として有しても よい。
上記の、 R14、 R14'、 R15、 R16、 R16，、 R17および R17，から選ばれる任意の 2個は、環 状構造を形成するように一体化してもよぐ酸素原子、窒素原子、および硫黄原子か ら任意に選ばれる 1以上のへテロ原子をその環の構成原子として含んでもよい。 この様にして形成される環は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数 1から 6のァ ルキル基、炭素数 1から 6のアルコキシ基および炭素数 1から 6のアルキルチオ基から なる群より選ばれる 1以上の原子または基を置換基として有してもよぐさらにこのアミ ノ基は、ホルミル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 5のァシル基および 炭素数 2から 5のアルコキシカルボ-ル基力 なる群の基力 選ばれる 1または 2の基 を置換基として有してもよい。 )
[0063] これらの置換基において好ましいものは、式（3)、（4)、および（5)で示されるもので ある。特に、式 (4)および（5)の構造の置換基が好ましい。また、キノロン母核がピリド ベンゾォキサジン骨格であるときには式（3)の置換基が好ま 、。
[0064] 置換基 Zをより具体的に構造式で示すと、以下の置換基を挙げることができるが、こ れらに限定されるものではない。また、これらの置換基において不斉炭素を有してい て光学活性となる場合、光学活性置換基が当然に Zに含まれる。
[0065] [化 15] Me
I ~
HN N— Me-N N- Et-N 、 N— HN N- HN N—
ヽ HN N- _ I , \ I ヽ _ f ,
Me Et Me
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
式（1)で示されるキノロン系合成抗菌化合物の具体例としては、レボフロキサシン、 オフロキサシン、シタフロキサシン、（7— [3— (R) - (1一アミノシクロプロピル）ピロリ ジン一 1—ィル]— 1— [2— (S) —フルォロ一 1— (R) —シクロプロピル]— 1 , 4—ジヒ ドロ一 8—メトキシー 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸 (化合物 (I) )、（ + )— 7— [ ( 7 S)— 7—アミノー 7—メチルー 5—ァザスピロ [2. 4]ヘプタンー5—ィル ]ー6—フルォ 1— [ (1R 2S)— 2—フノレオ 1—シクロプロピノレ 1, 4—ジヒドロ一 8—メト キシー4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 1Z2水和物（ィ匕合物（Π) )、シプロフロキ サシン、モキシフロキサシン、トロパフロキサシン等を挙げることができる。なお、キノ口 ン化合物から本発明の凍結乾燥製剤を調製する場合、キノロン化合物は遊離体であ つても、水和物や塩等の付加物であってもいずれの形態も使用することができる。
[0067] 本発明に係るキノロン系合成抗菌化合物（1)がジァステレオマーの存在する構造 である場合、本発明化合物をヒトゃ動物に投与する際は単一のジァステレオマーか らなるものを投与することが好ましい。この、『単一のジァステレオマーからなる』とは、 他のジァステレオマーを全く含有しな 、場合だけでなぐ化学的に純粋程度の場合 を含むと解される。つまり、物理定数や、生理活性に対して影響がない程度であれば 他のジァステレオマーが含まれてもよ 、と解釈されるのである。また対掌体の存在す る場合も同様に考えればよい。
[0068] 本発明の凍結乾燥製剤の製造方法について以下に延べる。
本発明にお ヽて凍結乾燥製剤は、上記式（1)で表される構造を有するキノロン系 合成抗菌化合物および PH調節剤のみを含有する凍結乾燥製剤調製用水溶液 (原 液)から調製される。なお、本発明において実施されるアニーリング工程以外の凍結 乾燥工程自体は、通常この分野で実施される凍結乾燥方法に従って実施すればよ い。
[0069] 本発明で使用される pH調節剤としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸類 ；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、 リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫 酸水素ナトリウム、チォ硫酸ナトリウム等の無機酸塩類;酢酸、乳酸、コハク酸、マレイ ン酸、酒石酸、クェン酸、ァスコルビン酸、サリチル酸、安息香酸、メタンスルホン酸、 チォグリコール酸等の有機酸類；乳酸ェチル等の有機酸エステル化合物；クェン酸 ナトリウム、クェン酸ニナトリウム、ダルコン酸ナトリウム、クェン酸カルシウム、乳酸ナト リウム、酢酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、力プリル酸ナトリウム 、チオダリコール酸ナトリウム等の有機酸塩類;水酸ィ匕ナトリウム等の無機塩類;モノ エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、エチレンジァミン、メダル ミン、トロメタモール等の有機アミンィ匕合物類等を挙げることができる。水溶液の PHは
、化合物（1)の溶解性の点から、 7以下であればよぐ好ましくは 6. 5以下であり、特 に 2. 5〜6. 0の範囲に設定するのが好ましい。 [0070] 凍結乾燥製剤を調製するための水溶液中の化合物（1)の濃度は、凍結乾燥ケー キ形成性の点から lOmgZmL以上、更に 15mgZmL以上、特に 20mgZmL以上 が好ましい。
凍結乾燥製剤調製用水溶液は、例えば化合物 (I)の場合、表 1に示される処方の ものを好適に使用することができる。
[0071] [表 1]
Figure imgf000028_0001
[0072] 凍結乾燥製剤を調製するためには先ず凍結工程によってこの原液を冷却して凍結 体を得ることが第一段階である。この凍結工程の到達温度は、化合物（1)含有水溶 液の凍結体におけるいわゆるガラス転移温度以下に設定すればよぐ例えば表 1の 組成を有する薬物水溶液の場合はその凍結体のガラス転移温度がおよそ 15°C付 近にあるので、通常この分野で実施されるように 40°Cまでに設定すればよい。 本発明の場合、 20°Cから— 40°Cの範囲で設定すればよぐ 30°Cの設定で得 た凍結体に対して一連の工程を実施することで目的の凍結乾燥製剤を取得すること ができる。
[0073] 次 、でこの凍結工程の冷却温度を緩和 ·昇温させて、一定時間保持する工程 (ァ ニーリング工程)を設けることが本発明における凍結乾燥製剤の調製方法の特徴で ある（図 1の温度プロファイル参照。なお、この温度プロファイルは、凍結乾燥に使用 する機器の設定温度であり、機器内に収められた個々の容器 (バイアル等)の温度を 必ずしも示すものではない。例えば、凍結工程および二次乾燥工程においては、機 器内の容器はこの温度に到達していると考えられる。し力しながら一次乾燥工程では 機器内の容器の温度は水分の昇華に伴い温度低下を来たし、設定温度以下となつ ていると考えられる。；)。
アニーリング工程の温度設定は、凍結工程で得られた化合物（1)含有水溶液の凍 結体のガラス転移温度を目安とすればよい。すなわち、凍結体をそのガラス転移温 度以上に昇温させて一定時間保持すればよい。凍結体のガラス転移温度は、例え ば凍結体の DSC測定によって求めることができ、この DSC測定は通常実施される方 法にしたがって実施すればよ!、。凍結体のガラス転移温度はその原液の成分組成 等によって変化するので各々の場合において DSC測定を実施してガラス転移温度 を決定すればよい。
[0074] 例えば、上記表 1に示した組成の化合物 (I)と pH調節剤を含有する凍結体の DSC の測定結果によれば、ガラス転移点のピークはおよそ 14. 0°Cから立ち上がること が判明した（図 5)。したがって、この温度以上の温度で、かつ、凍結体が解凍しない 範囲の温度に保持することで凍結乾燥製剤における凍結乾燥ケーキの再溶解性改 善効果が付与できるのである。なお、 DSCの測定結果によればそのピーク自体の立 ち上がりはおよそ 17°Cであり、この温度以上であればアニーリングの効果が期待 できる。
[0075] アニーリング工程の温度の上限値は、アニーリング工程においては凍結体が解凍 しないことが必須であるので、凍結体が凍結を維持できる上限温度である。通常の場 合、薬物水溶液はほぼ 0°Cまで凍結状態を維持すると考えてよい。アニーリングの効 果はアニーリングの工程での温度がより高く設定されるほど効率的に達成されるが、 設定温度が高すぎる場合には凍結体が解凍するので注意が必要である。
本発明方法にぉ 、てアニーリング工程の温度としては 20°Cから 2°Cの範囲で あればよぐより好ましくは、 15°Cから— 5°Cの範囲である。
[0076] アニーリング工程の保持時間、つまり凍結体を昇温状態に保持しておく時間は、凍 結体全体が設定温度となるに足る時間またはそれ以上であればよい。本工程に要す る時間は、アニーリングを実施する温度によって異なる（この他に製造しょうとする凍 結乾燥体の数量によっても変化することは言うまでもない。 )0アニーリング温度がガ ラス転位温度に近!、ほど (より低温であるほど)長時間を要し、ガラス転位温度よりもよ り高温であるほどアニーリング工程に要する時間は短縮される。
本発明の方法においては凍結体をアニーリング工程の昇温温度に保持させる時間 は約 15分〜 48時間程度であれば通常は十分であり、より好ましくは 30分〜 12時間 程度である。
[0077] 本発明の凍結乾燥製剤の製造方法において、冷却や昇温に際しての温度を下降 させるまたは上昇させる速度は特に制限はなぐ使用する機器の能力や製造工程の 管理時間等の要因に基づいて設定しても凍結乾燥製剤に特段の影響はないことが 明らかとなっている。
[0078] アニーリング工程の後、凍結体を再度冷却して減圧処理を行なって凍結乾燥製剤 の調製工程 (一次乾燥工程）に進むが、これは通常実施される凍結乾燥の方法に従 つて実施すればよい。すなわち、再冷却の設定温度に到達した時点で減圧処理を開 始して凍結乾燥を実施する。この再冷却での到達温度がガラス転移温度以下であれ ばよいのはアニーリング工程前の冷却工程と同様であるが、通常の凍結乾燥製剤の 調製時に設定される— 40°Cを目安とすればよい。また、この工程での減圧処理の到 達減圧度は、 6〜27Paの範囲であればよぐ好ましくは 13〜20Paの範囲である。
[0079] 一次乾燥工程は、減圧下にガラス転移点以下の温度条件で実施する。この温度は 、凍結乾燥用の機器内に収められた小分け容器 (バイアル等)の到達温度であるが、 凍結体からの水分の昇華に伴って温度低下が起きるため、機器の実際の設定温度 はガラス転位温度以上でよい。本発明の場合、機器の設定温度としてはおよそ 25°C 〜― 15°Cの範囲であればよい。
[0080] 一次乾燥工程に要する時間は、昇華させる水分の量によっても異なるが、およそ 1 6時間〜 80時間の範囲であればよぐより好ましくは 16時間〜 50時間である。なお、 昇華する水分が減少するに伴って温度低下が緩和になり、この結果として品温が上 昇し始めるがそのときが一次乾燥工程の終末点と 、つてよ!/、。
[0081] 一次乾燥工程の後二次乾燥工程を実施する。すなわち、一次乾燥工程で設定し た機器の温度力 昇温して二次乾燥工程としての設定温度に到達させた後一定時 間保持する工程である。二次乾燥工程の温度は室温以上であればよぐおよそ 25°C 〜45°Cの範囲に設定すればよいが、好ましくは 25°C〜30°Cの範囲である。二次乾 燥工程に要する時間は、およそ 2時間〜 20時間の範囲であればよぐより好ましくは 3時間〜 15時間の範囲である。二次乾燥工程でも継続して減圧状態を保持するが、 二次乾燥工程では水分の脱離を促進させるために減圧度を高めるのがよい。減圧 度は、 0. 5Pa〜10Paの範囲であればよいが、より好ましくは lPa〜5Paの範囲であ る。
なお、本発明の凍結乾燥製剤の製造にあたって滅菌処理等は通常行なわれる手 順に従って実施すればよい。
実施例
[0082] 以下に実施例を示して本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定される ものではなぐこれらは如何なる場合においても限定的に解釈してはならない。
[0083] 実施例 1
[原薬および PH調節剤処方凍結乾燥製剤]
注射用水（25L)に ImolZL塩酸（1400mL)を加えた。この水溶液に化合物（I) ( 600g)を溶解し、更に ImolZL塩酸をカ卩えて pHを 3. 4に調整した。この溶液に注 射用水を加え、化合物 (I)の含量を 20mgZmLに調整して凍結乾燥製剤調製用原 液とした。この溶液を小分け容器に 10mLずつ充填し、下記の工程にしたがって凍 結乾燥した後、密栓した。
[0084] [凍結乾燥工程]
1)化合物 (I)溶液を充填した容器を、 5°Cに設定した凍結乾燥機の棚に積載し、
2)棚温度を、 0. 15°CZ分の冷却速度で— 30°Cに冷却し、 6時間保持した。
3)棚温度を、 0. 5°CZ分の昇温速度で 10°Cに昇温し、 6時間保持した。
4)棚温度を、 1. 0°CZ分の冷却速度で— 40°Cに冷却した。
5)棚温度 40°Cで 3時間以上保持した後、
6)減圧処理を開始し、棚温度を— 5°Cに設定して 30時間以上保持した。この間， 減圧度は 20Paに保持した。
7)品温が— 5°C以上になった後、棚温度を 25°Cに設定して 6時間以上保持した。 この間、減圧度は lPaに保持した。
[0085] また、上記と同様の条件にて薬液を調製後、容器に充填して表 2に示す条件で凍 結し、同様の手順で凍結乾燥した後、再溶解時間を測定した。その結果は図 4に示 した。また、再溶解液を注入しておよそ 30秒後の状態を図 2 (アニーリング工程なし) および図 3 (アニーリング工程あり）に示す。 [0086] [表 2] 凍結条件
Figure imgf000032_0001
1) 3 0°Cは 3 6 Om i n保持， 一 1 0°Cは 3 0— 3 6 Om i n保持
2) 3 0 °Cおよび昇温工程は 3 6 0 m i n保持
[0087] アニーリング工程の温度、保持時間等を表 3の内容で変化させて凍結乾燥を実施 した。得られた凍結乾燥製剤の再溶解に要する時間を図 7に示す。なお、再溶解時 間測定手順としては、凍結乾燥後の 1バイアルに充填液量と同量の注射用水をカロえ て穏やかに振り混ぜ、内容物が完全に溶解するまでの時間を測定した。
[0088] [表 3]
Figure imgf000032_0002
[0089] 実施例 2
レボフロキサシン、オフロキサシン、シタフロキサシンおよび化合物（Π)の 4種類の キノロン系合成抗菌化合物について凍結乾燥製剤を調製し、アニーリング工程によ る再溶解性改善の効果を確認した。その結果、いずれのキノロン系合成抗菌化合物 の凍結乾燥製剤についてもアニーリング工程を加えて調製した凍結乾燥製剤におい て再溶解時間が短縮することを確認した (図 8)。各キノロン系合成抗菌化合物の構 造は以下の通りである。
1)レボフロキサシン [ ( ）一（S)— 9 -fluoro— 2, 3— dihydro - 3—methyl— 10 — (4— methyl— 1— piperazinyl)— 7— oxo― 7H― pyrido [ 1 , 2, 3— de] [l, 4] benzoxazine— 6— carboxylic acid hemihydrate]
[0090] [化 16]
Figure imgf000033_0001
[0091] 2)オフロキサシン [ ( ± ) 9 fluoro - 3― dihydro— 3— methyl― 10— (4— m ethyl— 1— piperazmyi)— 7— oxo - — pyrido [1, 2, 3— de] [l， 4]benzoxa zme Ό carboxylic aciaj
[0092] [化 17]
Figure imgf000033_0002
3)シタフロキサシン[ (ー）ー7—[ (73)—7—八11^110— 5 32&3 ^：0 [2. 4]heptan — 5— yl]— 8— chloro— 6— fluoro— 1— [ (1R, 2S)— 2— fluoro— 1— cyclopro pyl]— 1， 4— dihydro— 4— oxo— 3— quinolinecarboxylic acid sesquihydr ate] [0094] [化 18]
Figure imgf000034_0001
[0095] 4)化合物（11) [ ( + )—7— [ (7S)— 7— Amino— 7— methyl— 5— azaspiro [2. 4] heptan— 5— yl]― D fluoro— 1 [ (lR, 2S — 2— f luoro— 1— cyclopropyl] — 1, 4— dihydro— 8— methoxy— 4— oxo— 3— quinolinecarboxylic acid he mihydrate]
[0096] [化 19]
Figure imgf000034_0002
[0097] なお、上記化合物 (Π)は、以下の方法により製造することができる。
(1)ァセト酢酸 tert—ブチルエステル（497mL, 3. 00mol)、 1, 2 ジブロモェタン (310mL, 3. 60mmol)、炭酸カリウム（1. 106kg, 8. OOmmol)、およびジメチル ホルムアミド（2. 0L)の混合物を 30°Cの水浴で 1. 5時間、 60°Cの水浴で 3. 5時間、 続いて 30°Cの水浴で 4日間加熱攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾取物をジェ チルエーテル（3. 5L)で洗浄した。濾液とジェチルエーテル洗浄液をあわせて水（2 L)に加え、有機層を分離した。水層からジェチルエーテル（2L)で抽出し、得られた 水層に水（1L)をカ卩えた後に、さらにジェチルエーテル（2L)で抽出した。有機層を すべて合わせた後に、 10%クェン酸水溶液（2L)、水（2L X 3)、および飽和食塩水 (2L X 3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を 減圧溜去し、得られた残留物を減圧蒸留して 1 ァセチルー 1ーシクロプロパンカル ボン酸 tert—ブチルエステル 371.8g(10mmHg, 72— 78。Cの溜分， 2.02mol, 67%)を無色透明オイルとして得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.37—1.40 (4H, m), 1.49 (9H, s),
3
2.44 (3H, s).
[0098] (2)1 ァセチルー 1ーシクロプロパンカルボン酸 tert ブチルエステル（9.21g, 5 0. Ommol)を 7規定アンモニア Zメタノール溶液（300mL)へ溶解し、氷冷下、濃ァ ンモ-ァ水（90mL)、塩化アンモ-ゥム（53.5g, 1. OOmol)、およびシアン化ナトリ ゥム (4.90g, 100. Ommol)を加え、その後室温で 18時間攪拌した。溶媒を減圧濃 縮し、残留液へ水（lOOmL)をカ卩えた後、ジクロロメタン（300mL + 2X lOOmL)で 抽出した。合わせた有機層へ無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、乾燥剤を濾去後、 溶媒を減圧溜去することによって 1—( 1—アミノー 1—シァノエチル） 1—シクロプロ パンカルボン酸 tert ブチルエステル粗生成物 10.15g(48.3mmol, 97%)を薄 褐色オイルとして得た。得られた粗生成物はこれ以上精製することなく次の反応に用 いた。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) Sppm:l.02— 1.12(2H, m), 1. 19— 1.17(
3
2H, m), 1.48 (9H, s), 1.50 (3H, s), 2.13 (2H, brs) .
MS (ESI) m/z : 155 (M— tBu) + .
[0099] (3) 1— (1 アミノー 1ーシァノエチル） 1ーシクロプロパンカルボン酸 tert—ブチ ルエステル（1.12g, 5.30mmol)のエタノール溶液（50mL)にラネーニッケル触媒 (日興理化， R— 100, lOmL)のエタノール懸濁液（30mL)を加え、水素ガス雰囲 気下において室温で 6時間激しく攪拌した。触媒をセライト濾過によって濾去し、溶 媒を減圧溜去することによって、 1— (1, 2—ジァミノ一 1—メチルェチル）一1—シク 口プロパンカルボン酸 tert ブチルエステル粗生成物 0.84g(3.92mmol, 74%) を無色透明オイルとして得た。得られた粗生成物はこれ以上精製することなく次の反 応に用いた。
MS(ESl)m/z:215(M+H)+.
[0100] (4)1-(1, 2 ジアミノー 1 メチルェチル） 1ーシクロプロパンカルボン酸 tert— ブチルエステル粗生成物 0.82g(3.83mmol)を室温で濃塩酸（5mL)に溶解し、 同温度で 30分間攪拌した。反応液へ水を加えた後に溶媒を減圧溜去し、続いてェ タノールで共沸した（2回）。 1-(1, 2—ジアミノー 1 メチルェチル） 1ーシクロプロ パンカルボン酸二塩酸塩粗生成物 0.82g(3.55mmol, 93%)を薄黄色泡状固体 として得た。得られた粗生成物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
'H-NMR (400MHz, CD OD) 6ppm:l.20—1.26 (1H, m), 1.28 (3H, s)
3
, 1.32-1.43 (2H, m), 1.58— 1.62(1H, m), 3.46 (1H, d, J=13.4Hz), 3.80(1H, d, J=13.4Hz).
MS (ESI) m/z : 159 (M + H) + .
[0101] (5)1-(1, 2 ジアミノー 1 メチルェチル） 1ーシクロプロパンカルボン酸二塩酸 塩粗生成物（800mg, 3.46mmol)のァセトニトリル溶液（70mL)に、 1, 1, 1, 3, 3 , 3 へキサメチルジシラザン（7.38mL, 34.6mmol)をカ卩え、窒素置換下、 100 °Cのオイルバスで 4時間加熱還流した。室温まで冷却し、メタノール（70mL)をカロえ た後に溶媒を減圧溜去することによって、 7 アミノー 7—メチル 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン 4 オン粗生成物を薄褐色ガム状固体として得た。
MS(ESI)m/z:141(M+H)+.
[0102] 上記で得られた 7 アミノー 7—メチルー 5 ァザスピロ [2.4]ヘプタンー4 オン 粗生成物へ室温で 1, 4 ジォキサン（20mL)、およびジー tert—ブチルジカーボネ 一ト（1.528g, 7. OOmmol)を加え、混合物を同温度で 5時間攪拌した。反応液へ 水（50mL)をカ卩え、クロ口ホルム（100mL + 50mL)で抽出した後、合わせた有機層 へ無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、乾燥剤をショートシリカゲルカラムを用いて濾 去後、溶媒を減圧溜去した。得られた残留物にジェチルエーテルを加えて懸濁させ 濾取することによって、 7—（tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ー7—メチルー 5—ァザ スピロ [2.4]ヘプタン一 4—オン 502mg(2. O9mmol, 2ステップ， 60%)を白色粉 末として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:0.77— 0.82(1H, m), 0.94—1.04 (
3
2H, m), 1.16-1.23 (1H, m), 1.28 (3H, s), 1.43 (9H, s), 3.29(1H, d, J=10.3Hz), 4.12 (1H, m), 4.60 (1H, brs), 5.82 (1H, brs) .
MS (ESI) m/z : 185 (M— tBu) + . [0103] (6)7- (tert ブトキシカルボ-ルァミノ） 7—メチルー 5 ァザスピロ [2.4]ヘプ タンー4 オン（3.12g, 12.97mmol)のジメチルホルムアミド溶液（65mL)に、氷 冷下、水素ィ匕ナトリウム（55%、ミ ラノレ才ィノレディスノ 一ジョン、 538mg, 12.33m mol)を 5分かけてカ卩えた。同温度で 40分間攪拌した後、臭化べンジル（1.851mL , 15.56mmol)をカ卩え、室温で 1.5時間攪拌した。反応液へ酢酸ェチル（300mL) をカロえて希釈し、水（100mLX2)、および飽和食塩水（lOOmL)で洗浄した。無水 硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧溜去し、得られた残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル =9: 1→4： 1→2： 1) で精製することによって、 5—ベンジル— 7— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—7— メチル 5 ァザスピロ [2.4]ヘプタン一 4—オン 4.20g(12.71mmol, 98%)を 無色透明ガム状固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:0.76— 0.81 (1H, m), 0.93— 1.06 (
3
2H, m), 1.21-1.29 (4H, m), 1.37 (9H, m), 3.14 (1H, d, J=10.3Hz), 3.92-3.98(1H, m), 4.44 (1H, d, J=15.1Hz), 4.56(1H, d, J=14.6H z), 4.56 (1H, brs), 7.22— 7.33 (5H, m) .
MS (ESI) m/z : 331 (M + H) + .
[0104] (7)上記（6)で得られたラセミ体の 5 ベンジルー 7— (tert ブトキシカルボ-ルアミ ノ）一 7—メチル 5 ァザスピロ [2.4]ヘプタン一 4—オン（2.254g, 6.82mmol) を光学活性カラム（CHIRALPAK AD, 20mm X 250mm,へキサン—イソプロ ピルアルコール =90 :10,流速 =20mLZ分， 1回あたり 50mgを分割）で光学分割 し、（―）—5—ベンジル— 7— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—7—メチル—5— ァザスピロ [2.4]ヘプタン一 4—オン（997mg, 3.02mmol,保持時間 =7.0分， [ α] 25 1=— 113.9° (c = 0.180,クロ口ホルム））、および（+ )—5 ベンジル一 7
D
- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—7—メチル—5 ァザスピロ [2.4]ヘプタン— 4—オン（957mg, 2.90mmol,保持時間 = 11.3分， [α] 25 1=+108.8° (c =
D
0.249,クロ口ホルム））を得た。
[0105] (8) (一）—5 ベンジル— 7— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—7—メチル—5— ァザスピロ [2.4]ヘプタンー4 オン（950mg, 2.88mmol)のジクロロメタン溶液（1 5mL)〖こ、室温で、トリフルォロ酢酸（7.5mL)をカ卩え、同温度で 40分間攪拌した。 溶媒を減圧溜去し、トルエンで共沸した (2回)後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (3 OmL)をカ卩え、クロ口ホルム（100mL + 2X50mL)で抽出した。合わせた有機層へ 無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧溜去した。得られ た残留物をテトラヒドロフラン (30mL)に溶解し、氷冷攪拌下、水素化リチウムアルミ -ゥム（218mg, 5.74mmol)をカ卩え、同温度で 1時間攪拌した。さらに水素化リチウ ムアルミニウム（109mg, 2.87mmol)を加え、室温で 2.5時間攪拌した後、再び氷 冷し、水（0.31mL)、 15%水酸化ナトリウム水溶液（0.31mL)、および水（0.93m L)を順に注意深く加えた。得られた混合物を室温で 1晚攪拌した後、硫酸マグネシゥ ムを加えて乾燥し、セライト濾過した。濾液を減圧濃縮することによって、 7—ァミノ— 5 べンジルー 7—メチルー 5 ァザスピロ [2.4]ヘプタン粗生成物を無色透明オイ ルとして得た。得られた粗生成物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:0.37— 0.45 (2H, m), 0.56— 0.66 (
3
2H, m), 0.96 (3H, s), 2.48 (1H, d, J = 9. OHz), 2.55 (1H, d, J = 8.8Hz) , 2.74 (2H, d, J = 9. OHz), 3.59 (2H, s), 7.21— 7.37(5H, m) .
MS(ESl)m/z:217(M+H)+.
上記で得られた 7 アミノー 5 べンジルー 7—メチルー 5 ァザスピロ [2.4]ヘプ タン粗生成物をジクロロメタン（15mL)に溶解し、ジ tert—ブチルジカーボネート（ 1.255g, 5.75mmol)を加え、室温で 22時間攪拌した。溶媒を減圧溜去した後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール一トリェチルァ ミン =98:2:1 → 95:5:1)で精製することによって、（一）一5 ベンジル一 7— (t ert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—7—メチル—5 ァザスピロ [2.4]ヘプタン 586m g(l.852mmol, 3ステップ， 64%)を無色透明ガム状固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:0.40— 0.45 (1H, m), 0.50— 0.55 (
3
1H, m), 0.63-0.69(1H, m), 0.80— 0.85(1H, m), 1.20 (3H, s), 1.4 3(9H, s), 2.44 (1H, d, J = 8.8Hz), 2.59(1H, d, J = 9.5Hz), 2.83(1H, d, J = 8.8Hz), 3.33(1H, m), 3.57(1H, d, J=13.2Hz), 3.68(1H, d, J = 13.2Hz), 4.75(1H, brs), 7.20— 7.37 (5H, m) . MS (ESI) m/z : 317 (M + H) + .
[a] 25 1=— 63.6° (c = 0.129,クロ口ホルム）
D
[0107] (9) ( + )—5 ベンジル— 7— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—7—メチル—5— ァザスピロ [2.4]ヘプタンー4 オン（950mg, 2.88mmol)を用い、上記（8)と同 様の方法によって、 7 ァミノ一 5 ベンジル一 7—メチル 5 ァザスピロ [2.4]へ ブタン粗生成物を無色透明オイルとして得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:0.37— 0.45 (2H, m), 0.56— 0.66 (
3
2H, m), 0.96 (3H, s), 2.48 (1H, d, J = 9.0Hz), 2.55 (1H, d, J = 8.8Hz) , 2.74 (2H, d, J = 9.0Hz), 3.59 (2H, s), 7.21— 7.37(5H, m) .
MS(ESl)m/z:217(M+H)+.
[0108] さらに、上記で得られた 7 アミノー 5 べンジルー 7—メチルー 5 ァザスピロ [2.
4]ヘプタン粗生成物から、上記（8)と同様の方法によって、（ + )—5—ベンジル— 7 - (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—7—メチル—5 ァザスピロ [2.4]ヘプタン 62 9mg(l.985mmol, 3ステップ， 69%)を無色透明ガム状固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:0.40— 0.45 (1H, m), 0.50— 0.55 (
3
1H, m), 0.63-0.69(1H, m), 0.80— 0.85(1H, m), 1.20 (3H, s), 1.4
3(9H, s), 2.44 (1H, d, J = 8.8Hz), 2.59(1H, d, J = 9.5Hz), 2.83(1H, d, J = 8.8Hz), 3.33(1H, m), 3.57(1H, d, J=13.2Hz), 3.68(1H, d, J =
13.2Hz), 4.75(1H, brs), 7.20— 7.37 (5H, m) .
MS (ESI) m/z : 317 (M + H) + .
[a] 25 1= + 76.2° (c = 0.290,クロ口ホルム）
D
[0109] (10) (—）—5 ベンジル— 7— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—7—メチル—5 ァザスピロ [2.4]ヘプタン（581mg, 1.836mmol)のメタノール（40mL)溶液へ 10%パラジウム炭素触媒 (M,約 50%含水， 349mg)を加え、水素ガス雰囲気下、 室温で 2.5時間攪拌した。触媒をろ去後、溶媒を減圧溜去し、（―）— 7— (tert—ブ トキシカルボ-ルァミノ）ー7—メチルー 5 ァザスピロ [2.4]ヘプタン粗生成物 434 mg (定量的）を無色透明ガム状固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:0.38— 0.43(1H, m), 0.55— 0.60 ( 2H, m), 0. 74-0. 80 (1H, m), 1. 08 (3H, s), 1.44 (9H, s), 2. 75(1H, d, J=12. 0Hz), 2. 77(1H, d, J=ll. 5Hz), 3. 13(1H, d, J=ll. 5Hz), 3. 75 (1H, brd, J=12. OHz), 4.44 (1H, brs) .
MS(ESl)m/z:227(M+H)+.
[a] 25 1=— 63. 5° (c = 0. 277,クロ口ホルム）
D
[0110] (11) (+ )—5—ベンジル— 7— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—7—メチル—5 ァザスピロ [2.4]ヘプタン（627mg, 1. 981mmol)のメタノール（40mL)溶液へ 10%パラジウム炭素触媒 (M,約 50%含水， 376mg)を加え、水素ガス雰囲気下、 室温で 5時間攪拌した。触媒をろ去後、溶媒を減圧溜去し、（+ ) -7- (tert—ブトキ シカルボ-ルァミノ）ー7—メチルー 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン粗生成物 452mg( 定量的）を無色透明ガム状固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:0. 38— 0.43(1H, m), 0. 55— 0. 60 (
3
2H, m), 0. 74-0. 80 (1H, m), 1. 08 (3H, s), 1.44 (9H, s), 2. 75(1H, d, J=12. OHz), 2. 77(1H, d, J=ll. 5Hz), 3. 13(1H, d, J=ll. 5Hz), 3. 75 (1H, brd, J=12. OHz), 4.44 (1H, brs).
MS(ESl)m/z:227(M+H)+.
[a] 25 1= + 59. 5° (c = 0. 185,クロ口ホルム）
D
[0111] (12)上記（10)で得られた（一） 7—（tert ブトキシカルボ-ルァミノ） 7 メチル —5 ァザスピロ [2.4]ヘプタン粗生成物（434mg, 1. 836mmol)と、 6, 7 ジフ ルオロー 1— [(1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 8—メトキシ一 1, 4 ジヒド 口— 4—ォキソキノリン— 3—カルボン酸 'ジフルォロボロン錯体（663mg, 1. 836m mol)、並びにトリェチルァミン（0. 768mL, 5. 510mmol)をジメチルスルホキシド（ 5mL)に溶解し、 40°Cのオイルバスで 14時間加熱攪拌した。反応液にエタノール： 水 =4: 1混合溶液（50mL)およびトリェチルァミン（5mL)を加えて 100°Cのオイル バスで 2時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸ェチル（200mL) に溶解し、 10%クェン酸水溶液（50mL)および水（50mL X 2)および飽和食塩水（ 50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去するこ とによって、 7— [7— (tert ブトキシカルボ-ルァミノ）—7—メチル—5—ァザスピロ [2.4]ヘプタンー5—ィル ]ー6 フルオロー 1— [(1R, 2S)— 2 フルォロシクロプ 口ピル] 8 メトキシ一 1 , 4 ジヒドロ一 4 ォキソキノリン 3 カルボン酸粗生成 物 870mg(l.676mmol, 91%)を黄色泡状固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:0.55— 0.60(1H, m), 0.68— 0.73 (
3
1H, m), 0.74-0.80(1H, m), 0.92— 0.97(1H, m), 1.22 (3H, s), 1.4 0(9H, s), 1.43-1.59 (2H, m), 3. 13(1H, d, J = 9.8Hz), 3.60 (3H, s), 3.75(1H, dd, J=ll.0, 3.7Hz), 3.85 (1H, dt, J=10.2, 4.5Hz), 4. 18 ( 1H, d, J=10.0Hz), 4.47(1H, m), 4.62(1H, s), 4.79—4.99(1H, dm) , 7.83 (1H, d, J=13.7Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.7Hz), 14.88(0.7H, brs)
MS (ESI) m/z : 520 (M + H) + .
[a] 25 1=— 128.5° (c = l.240,クロ口ホルム）
D
(13)上記（11)で得られた（+ ) -7- (tert ブトキシカルボ-ルァミノ） 7 メチル —5 ァザスピロ [2.4]ヘプタン粗生成物（452mg, 1.981mmol)、および 6, 7— ジフルオロー 1— [(1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 8—メトキシ一 1, 4— ジヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸 'ジフルォロボロン錯体（715mg, 1.9 81mmol)を用いて、上記（12)と同様の方法によって 7— [7—（tert ブトキシカル ボ-ルァミノ） 7—メチル 5 ァザスピロ [2.4]ヘプタン一 5—ィル]—6 フルォ 口一 1— [(1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 8—メトキシ一 1, 4 ジヒドロ一 4—ォキソキノリン— 3—カルボン酸粗生成物 1.00g(l.925mmol, 97%)を黄色 泡状固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:0.55— 0.60(1H, m), 0.68— 0.80 (
3
2H, m), 0.91-0.97(1H, m), 1.21 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.53— 1.68
(2H, m), 3.04 (1H, d, J=10.0Hz), 3.61 (3H, s), 3.81 (1H, dd, J=10.
7, 4.4Hz), 3.87-3.93(1H, m), 4.24 (1H, d, J = 9.8Hz), 4.46 (1H, m
), 4.65-4.85 (2H, m), 7.83 (1H, d, J=13.4Hz), 8.76 (1H, s) .
MS (ESI) m/z : 520 (M + H) + .
[a] 25 1= + 133.2° (c = 2.230,クロ口ホルム） [0113] (14)上記（12)で得られた 7— [7- (tert ブトキシカルボ-ルァミノ） 7 メチル —5 ァザスピロ [2.4]ヘプタン一 5—ィル] 6 フルオロー 1— [(1R, 2S)— 2— フルォロシクロプロピル] 8—メトキシ一 1, 4 ジヒドロ 4 ォキソキノリン一 3 力 ルボン酸（870mg, 1.676mmol)を氷冷下濃塩酸（lOmL)に溶解後、室温で 20分 間撹拌し、反応液をクロ口ホルム（20mL X 5)で洗浄した。水層に氷冷下飽和水酸 化ナトリウム水溶液をカ卩ぇ PH12.0とし、次いで塩酸で pH7.4に調整後、クロ口ホル ム：メタノール = 10： 1混合溶液 (200mL X 2)、およびクロ口ホルム：メタノール：水 = 7:3: 1下層溶液（200mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノールから再結晶精製し、減圧乾 燥して化合物（II)644mg(l. 535mmol, 92%)を淡桃色粉末として得た。
mp:195-200°C.
[α] 25 1=+40.8。 (c = 0. 147, 0. IN— NaOH).
D
'H-NMR (400MHz, 0. IN— NaOD) 6ppm:0.49— 0. 56 (2H, m), 0.67 -0. 76 (2H, m), 1. 12(3H, s), 1.43— 1.64 (2H, m), 3. 56 (3H, s), 3. 5 9-3. 71 (4H, m), 3. 99—4.04 (1H, m), 4.80— 5.03(1H, m), 7.65(1H , d, J=13. 9Hz), 8.45 (1H, s) .
元素分析： C H F N O -0. 75EtOH-0. 5H Oとして；
21 23 2 3 4 2
計算値： C, 58. 37;H, 6. 20 ;F, 8. 21;N, 9.08.
実測値： C, 58. 23;H, 5. 99;F, 8.09;N, 9.02.
MS(El)m/z:419(M+).
IR(ATR) :2964, 2843, 1726, 1612, 1572, 1537, 1452, 1439, 1387, 13
60, 1346, 1311, 1294, 1265, 1207cm"1.
[0114] [凍結乾燥製剤の調製]
注射用水（350mL)にレボフロキサシン（無水物として 8000mg)を溶解し、 pH調 節剤をカ卩えて pHを 7に調整した。この溶液に注射用水をカ卩え、レボフロキサシン溶液 の含量を 20mgZmLに調整した。この溶液を容器に 10mLずつ充填し、凍結乾燥し た後、密栓した。
[0115] [凍結乾燥方法 (アニーリング工程あり）] 1)レボフロキサシンを含む溶液を充填した容器を、 5°Cに設定した凍結乾燥機の棚 に積載し、
2)棚温度を、 0. 15°CZ分の冷却速度で— 30°Cに冷却し、 3時間保持した。
3)棚温度を、 0. 5°CZ分の昇温速度で 5°Cに昇温し、 2時間保持した。
4)棚温度を、 1. 0°CZ分の冷却速度で— 40°Cに冷却した。
5)棚温度 40°Cで 2時間以上保持した後、
6)減圧処理を開始し、棚温度を 15°Cに設定して 30時間以上保持した。この間、減 圧度は 20Paに保持した。
7)品温が 15°C以上になった後、棚温度を 25°Cに設定して 6時間以上保持した。こ の間、減圧度は lPaに保持した。
[0116] [アニーリング工程なしの凍結乾燥方法]
1)レボフロキサシンを含む溶液を充填した容器を、 5°Cに設定した凍結乾燥機の棚 に積載し、
2)棚温度を、 1. 0°CZ分の冷却速度で— 40°Cに冷却した。
3)棚温度 40°Cで 2時間以上保持した後、
4)減圧処理を開始し、棚温度を 15°Cに設定して 30時間以上保持した。この間、減 圧度は 20Paに保持した。
5)品温が 15°C以上になった後、棚温度を 25°Cに設定して 6時間以上保持した。こ の間、減圧度は lPaに保持した。
[0117] その他の 3ィ匕合物については表 4に示す条件に従い溶液を調製した後、レポフロキ サシンと同様の手順で凍結乾燥した後、密栓した。
[0118] [再溶解時間]
1バイアルに 10mLの注射用水を加えて穏やかに振り混ぜ、内容物が完全に溶解 するまでの時間を測定した。
[0119] [表 4] キノロン凍結乾燥製剤処方
[レポフロキサシン] 注凍結乾燥製剤処方 [オフロキサシン] 注凍結乾燥製剤処方
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0003
*無水物換算 *無水物換算

Claims

請求の範囲 次の式（1)
[化 1]
Figure imgf000045_0001
[式中、 R1は、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、ハロゲン原子が置換して!/、てもよ!/、炭素数 3から 6の 環状アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、炭素数 1から 6のアルキ ル基、炭素数 1から 6のアルコキシ基が置換していてもよいァリール基、ハロゲン原子 もしくは炭素数 1から 6のアルキル基が置換して 、てもよ 、ヘテロァリール基、炭素数 1から 6のアルコキシ基、または炭素数 1から 6のアルキルアミノ基を表わし；
R2は、水素原子または炭素数 1から 6のアルキルチオ基を表わし;この R1と R2とは、母 核の一部を含んで環状構造を形成するように一体ィ匕してもよぐこの環は硫黄原子を 環の構成原子として含んでもよぐさらにこの環は炭素数 1から 6のアルキル基を置換 基として有していてもよい。
R3は、水素原子、アミノ基 (このアミノ基は、ホルミル基、炭素数 1から 6のアルキル基 もしくは炭素数 2から 5のァシル基が置換していてもよい。）、チオール基、ハロゲノメ チル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 2から 6のアルキ-ル基、または炭素数 1から 6のアルコキシ基を表わし；
A1は、窒素原子または式（2)
[化 2]
Figure imgf000045_0002
(式中、 ΧΊま、水素原子、アミノ基 (このアミノ基は、ホルミル基、炭素数 1から 6のァ ルキル基もしくは炭素数 2から 5のァシル基が置換していてもよい。）、ハロゲン原子、 シァノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシ基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素 数 2から 6のァルケ-ル基、炭素数 2から 6のアルキ-ル基、または炭素数 1から 6のァ ルコキシ基を表わし；この X2と上記の R1とは母核の一部を含んで環状構造を形成す るように一体ィ匕してもよぐこのようにして形成された環は、酸素原子、窒素原子、また は硫黄原子を環の構成原子として含んでもよぐさらにこの環は炭素数 1から 6のアル キル基を置換基として有していてもよい。 )
で表わされる部分構造を表わし；
A2および A3は、各々異なって窒素原子または炭素原子を表わす力 A\ A2および A3とこれらが結合している炭素原子とは、部分構造
[化 3]
Figure imgf000046_0001
または、部分構造
[化 4] ヽノ
を形成する。
X1は、ハロゲン原子または水素原子を表わし；
Yは、水素原子、フエニル基、ァセトキシメチル基、ビバロイルォキシメチル基、ェトキ シカルボ-ル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、 5—インダニル基、フタリジル基、 5 アルキルー2 ォキソ 1, 3 ジォキソールー 4ーィルメチル基、 3 ァセトキシ —2—ォキソブチル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 7のアルコキシメ チル基、または炭素数 1から 6のアルキレン基とフエ-ル基と力 構成されるフエ-ル アルキル基を表わし；
Zは、単環式、二環式、または三環式の複素環式置換基を表わすが、この複素環式 置換基は飽和または部分飽和であって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から 選ばれる 1以上の異原子を含んでいてもよぐさらにビシクロ構造もしくはスピロ環状 構造であってもよぐそしてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、炭素 数 1から 6のアルキル基、炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、ァリール基、ヘテロァ リール基、炭素数 1から 6のアルコキシ基、炭素数 1から 6のアルキルアミノ基、炭素数 1から 6のアルキルチオ基、および炭素数 1から 6のァミノアルキル基からなる群より選 ばれる 1または 2以上の原子または基が置換して 、てもよ 、。 ]
で表わされる化合物および pH調節剤を含有する水溶液を冷却して凍結体を得、次 いで温度を一旦昇温させた後、再度冷却して凍結乾燥することを特徴とする、式（1) の化合物を有効成分とする凍結乾燥製剤の製造方法。
[2] R1が、環状アルキル基またはハロゲノシクロアルキル基である請求項 1に記載の凍結 乾燥製剤の製造方法。
[3] R2および R3が、水素原子である請求項 1または 2に記載の凍結乾燥製剤の製造方 法。
[4] A1が、式（2)で表される部分構造であり、 X2が、炭素数 1から 6のアルコキシ基または X2と上記 R1と母核の一部を含んで酸素原子、窒素原子または硫黄原子を環の構成 原子として含む環状構造を形成したものである請求項 1〜3のいずれか 1項に記載の 凍結乾燥製剤の製造方法。
[5] X1が、水素原子またはフッ素原子である請求項 1〜4のいずれか 1項に記載の凍結 乾燥製剤の製造方法。
[6] 式（1)で表される化合物力 レボフロキサシン、オフロキサシン、シタフロキサシン、 （7 — [3— (R) - (1—アミノシクロプロピル)ピロリジン一 1—ィル]— 1— [2— (S)—フル オロー 1一 （R) シクロプロピノレ 1, 4 ジヒドロ一 8—メトキシ一 4一ォキソキノリン —3—カルボン酸、 （ + )— 7— [ (7S)— 7 ァミノ一 7—メチル 5 ァザスピロ [2. 4 ]ヘプタン 5 ィル] 6 フルォロ 1— [ ( 1R, 2S)— 2 フルォロ 1 シクロプ 口ピル] 1, 4 ジヒドロ 8 メトキシ 4 ォキソ 3 キノリンカルボン酸 1/2水 和物、シプロフロキサシン、モキシフロキサシンまたはトロパフロキサシンである請求 項 1に記載の凍結乾燥製剤の製造方法。
[7] 昇温時における凍結体の到達温度が、凍結体のガラス転移温度から水溶液の凍結 温度の範囲である請求項 1〜6のいずれか 1項に記載の凍結乾燥製剤の製造方法。
[8] 昇温時における凍結体の到達温度が、— 20°Cから— 2°Cの範囲である請求項 1〜6 の 、ずれか 1項に記載の凍結乾燥製剤の製造方法。
[9] 昇温時における凍結体の到達温度が、—15°Cから— 5°Cの範囲である請求項 1〜6 の 、ずれか 1項に記載の凍結乾燥製剤の製造方法。
[10] 式 (1)
[化 5]
Figure imgf000048_0001
[式中、 R1は、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、ハロゲン原子が置換して!/、てもよ!/、炭素数 3から 6の 環状アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、炭素数 1から 6のアルキ ル基、炭素数 1から 6のアルコキシ基が置換していてもよいァリール基、ハロゲン原子 もしくは炭素数 1から 6のアルキル基が置換して 、てもよ 、ヘテロァリール基、炭素数 1から 6のアルコキシ基、または炭素数 1から 6のアルキルアミノ基を表わし；
R2は、水素原子または炭素数 1から 6のアルキルチオ基を表わし;この R1と R2とは、母 核の一部を含んで環状構造を形成するように一体ィ匕してもよぐこの環は硫黄原子を 環の構成原子として含んでもよぐさらにこの環は炭素数 1から 6のアルキル基を置換 基として有していてもよい。
R3は、水素原子、アミノ基 (このアミノ基は、ホルミル基、炭素数 1から 6のアルキル基 もしくは炭素数 2から 5のァシル基が置換していてもよい。）、チオール基、ハロゲノメ チル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 2から 6のアルキ-ル基、または炭素数 1から 6のアルコキシ基を表わし；
A1は、窒素原子または式（2) [化 6]
Figure imgf000049_0001
(式中、 X2は、水素原子、アミノ基 (このアミノ基は、ホルミル基、炭素数 1から 6のアル キル基もしくは炭素数 2から 5のァシル基が置換していてもよい。）、ハロゲン原子、シ ァノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシ基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2 から 6のァルケ-ル基、炭素数 2から 6のアルキ-ル基、または炭素数 1から 6のアル コキシ基を表わし；この X2と上記の R1とは母核の一部を含んで環状構造を形成するよ うに一体ィ匕してもよぐこのようにして形成された環は、酸素原子、窒素原子、または 硫黄原子を環の構成原子として含んでもよぐさらにこの環は炭素数 1から 6のアルキ ル基を置換基として有していてもよい。 )
で表わされる部分構造を表わし；
A2および A3は、各々異なって窒素原子または炭素原子を表わす力 A\ A2および A3とこれらが結合している炭素原子とは、部分構造
[化 7]
Figure imgf000049_0002
または、部分構造
[化 8]
ヽ Z
を形成する。
X1は、ハロゲン原子または水素原子を表わし；
Yは、水素原子、フエニル基、ァセトキシメチル基、ビバロイルォキシメチル基、ェトキ シカルボ-ル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、 5—インダニル基、フタリジル基、 5 アルキルー2 ォキソ 1, 3 ジォキソールー 4ーィルメチル基、 3 ァセトキシ —2—ォキソブチル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 7のアルコキシメ チル基、または炭素数 1から 6のアルキレン基とフエ-ル基と力 構成されるフエ-ル アルキル基を表わし；
Zは、単環式、二環式、または三環式の複素環式置換基を表わすが、この複素環式 置換基は飽和または部分飽和であって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から 選ばれる 1以上の異原子を含んでいてもよぐさらにビシクロ構造もしくはスピロ環状 構造であってもよぐそしてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、炭素 数 1から 6のアルキル基、炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、ァリール基、ヘテロァ リール基、炭素数 1から 6のアルコキシ基、炭素数 1から 6のアルキルアミノ基、炭素数 1から 6のアルキルチオ基、および炭素数 1から 6のァミノアルキル基からなる群より選 ばれる 1または 2以上の原子または基が置換して 、てもよ 、。 ]
で表わされる化合物および pH調節剤を含有する水溶液を、次の一連の工程に附す ことを特徴とする、式 (1)の化合物を有効成分とする凍結乾燥製剤の製造方法；
1)該水溶液を冷却して凍結体を得る工程
2)凍結体の温度を昇温させるアニーリング工程
3)再度冷却して凍結乾燥する工程
[11] アニーリング工程の温度が、凍結体のガラス転移温度から水溶液の凍結温度の範囲 である請求項 10に記載の凍結乾燥製剤の製造方法。
[12] アニーリング工程の温度力 20°Cから 2°Cの範囲である請求項 10に記載の凍 結乾燥製剤の製造方法。
[13] アニーリング工程の温度力 15°Cから— 5°Cの範囲である請求項 10に記載の凍 結乾燥製剤の製造方法。
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