[go: up one dir, main page]

WO2007032441A1 - １，２－ベンズイソキサゾール－３－酢酸のスルホン化法 - Google Patents

１，２－ベンズイソキサゾール－３－酢酸のスルホン化法 Download PDF

Info

Publication number
WO2007032441A1
WO2007032441A1 PCT/JP2006/318280 JP2006318280W WO2007032441A1 WO 2007032441 A1 WO2007032441 A1 WO 2007032441A1 JP 2006318280 W JP2006318280 W JP 2006318280W WO 2007032441 A1 WO2007032441 A1 WO 2007032441A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
acid
mixture
lewis base
toluene
benzisoxazole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2006/318280
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Tsutomu Ishikura
Nobuhiko Horiuchi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd filed Critical Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Priority to JP2007535540A priority Critical patent/JP5137576B2/ja
Priority to EP06797992A priority patent/EP1935888A4/en
Priority to CN2006800335070A priority patent/CN101263128B/zh
Publication of WO2007032441A1 publication Critical patent/WO2007032441A1/ja
Priority to IL189767A priority patent/IL189767A0/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems

Definitions

  • the present invention relates to a method for selectively sulfonating 1,2benzisoxazolluo acetic acid in toluene with chlorosulfonic acid. Specifically, the present invention relates to 1,2 benzisoxazole 3 methanesulfone by reacting 1,2-benzisoxazol 3-acetic acid in toluene with chlorosulfonic acid in the presence of a specific Lewis base other than dioxane. The present invention relates to a method for efficiently generating an acid.
  • 1,2 Benzoisoxazolulu 3 Methanesulfonic acid is useful as an antiepileptic drug 1,2 Benzisoxazole 3 Intermediate of methanesulfonamide.
  • Patent Document 1 and Non-Patent Document 1 describe that chlorosulfonic acid and 1,2 monobenzisoxazolluo 3 acetic acid in ethylene chloride (also known as 1,2 dichloroethane) or dichloromethane in the presence of dioxane. A method of reacting to produce 1,2 benzisoxazolluo 3 methanesulfonic acid is described.
  • Patent Document 2 and Patent Document 3 describe that 1,2-benzisoxazol-luo 3-methane is added to the reaction solution when 1,2 benzisoxazoluro-luo3 is reacted in toluene with acetic acid and chlorosulfonic acid. It is described that 63.5%, 3% and 32% of sulfonic acid, by-product disulfonated benzisoxazol derivative and starting material (1,2 benzisoxazol triacetate) are present respectively. There is no mention of the isolated yield and purity of 1,2-benzisoxazol 3-methanesulfonic acid in this reaction.
  • Patent Document 4 Patent Document 1, Patent Document 5, and Non-Patent Document 2
  • 1,2 benzisoxazole 3 sodium methanesulfonate isolated as a solid is converted to phosphorus oxychloride (also known as phosphoryl chloride).
  • phosphorus oxychloride also known as phosphoryl chloride.
  • Disclosed is a process for producing 1,2 benzisoxazole 3 methanesulfonamide by reaction followed by reaction with ammonia gas in an ethyl acetate solvent. ing.
  • Patent Document 6 discloses that 1,2-benzisoxazo-luo 3-sodium methanesulfonate and SOC1 ZDMF are reacted in toluene followed by reaction with ammonia gas to produce 1,2-benZe.
  • Patent Document 7 does not contain 1,2-dichloroethane from 1,2-benzisoxazole-3-methanesulfonamide produced using 1,2-dichloroethane as a solvent.
  • a method of manufacturing is disclosed.
  • Patent Document 1 JP-A- 53-77057
  • Patent Document 2 US6, 841, 683
  • Patent Document 3 US2003Z0144527A1
  • Patent Document 4 US4, 172, 896
  • Patent Document 5 ]? -8-54-163823
  • Patent Document 6 US6, 936, 720
  • Patent Document 7 US6, 900, 333
  • Non-patent literature 1 Pharmaceutical journal, 116, 533-547 (1996)
  • Non-Patent Document 2 J. Med. Chem., 22, 180 (1979)
  • the present inventors paid attention to toluene as a solvent used in the production of 1,2-benzisoxazol-luo-3-methanesulfonamide, and used 1,2-benzisoxazol-roo 3-acetic acid as a starting material.
  • a method for producing 1,2-benzisoxazol 3-methanesulfonamide in one pot without isolation of the intermediate was investigated.
  • the advantage of using toluene as a solvent can reduce the amount of relatively toxic chlorinated solvents such as 1,2-dichloroethane, and azeotropic distillation of water derived from sodium hydroxide aqueous solution used in the production process. It can be easily removed from the reaction system and is stable to sodium hydroxide, phosphorus oxychloride and ammonia used as reagents.
  • aromatic compounds such as toluene easily react with chlorosulfonic acid to form sulfonic acid derivatives (for example, S. Patai and Z. Rappoport, The chemi stry of sulphonic acids, esters and their derivatives, pages 354-355, 1991, John Willy & Sons).
  • the inventors of the present invention have provided an industrially useful method for producing 1,2 benzisoxazoluo 3 methanesulfonamide, particularly chlorosulfonic acid and 1,2-benzisoxazololuo 3 acetic acid in toluene.
  • a specific Lewis base ester or -tolyl
  • the present invention was completed by knowing that the reaction can be carried out in a better yield by combining the method of diluting chlorosulfonic acid with an inert solvent (for example, a chlorinated solvent) and adding it. .
  • the present invention relates to a process for producing 1,2 benzisoxazole 3 methanesulfonic acid by reacting 1,2 benzisoxazol-luo 3 acetic acid and chlorosulfonic acid in toluene. Or -tolyl), toluene and 1,2-benzisoxazole-3-acetic acid mixed with an inert solvent !, but it is intended to provide a method of heating by adding chlorosulfonic acid .
  • the present invention also relates to a method for producing an alkali metal salt of 1,2-benzisoxazol 3-methanesulfonic acid, comprising Lewis Lewis A mixture of base (ester or -tolyl), toluene and 1,2 benzisoxazolluo 3 acetic acid is mixed with chlorosulfonic acid, which may be mixed with an inert solvent, and heated, and the reaction mixture is mixed with alkali hydroxide.
  • An object of the present invention is to provide a production method comprising adding an aqueous solution and isolating crystals precipitated.
  • the present invention provides a mixture of Lewis base (ester or -tolyl), 1,2 benzisoxazoline, 3 acetic acid and toluene mixed with an inert solvent, but may contain chlorosulfonic acid. It is an object of the present invention to provide a one-pot method for producing 1,2-benzisoxazole 3-methanesulfonamide, including a method of reacting to produce 1,2-benzisoxazole-3 methanesulfonic acid.
  • 1,2 benzisoxazole 3 A reaction method of 1,2 benzisoxazole 3 methanesulfonic acid by reacting 1,2 benzisoxazole 3 acetic acid with chlorosulfonic acid in toluene, C aliphatic saturated monocarboxylic acid C Alkyl ester, C alkyl benzoate
  • the Lewis base is C aliphatic saturated monocarboxylic acid ethyl ester
  • a mixture of one Lewis base, toluene and 1,2 benzisoxazoluene 3 acetic acid may be mixed with an inert solvent, but chlorosulfonic acid may be added and heated, and the reaction mixture may be mixed with A production method consisting of isolating crystals precipitated by adding an alkaline aqueous solution.
  • Lewis base is a C aliphatic saturated monocarboxylic acid C alkyl ester
  • the Lewis base is C aliphatic saturated monocarboxylic acid ethyl ester
  • 1,2 benzisoxazolluo 3 acetic acid can be produced according to the method described in the literature such as JP-A-53-77057.
  • the “Lewis base” used in the present invention is an ester or -tolyl.
  • C aliphatic saturated monocarboxylic acid C alkyl ester is
  • C aliphatic saturated monocarboxylic acid C alkyl ester is a straight chain having 2 to 5 carbon atoms.
  • C aliphatic saturated monocarboxylic acid C alkyl ester means ethyl acetate
  • the c Aliphatic saturated monocarboxylic acid C alkyl ester includes ⁇ c alkyl
  • C aliphatic saturated monocarboxylic acid ethyl ester is preferred.
  • a preferred example of “benzoic acid C alkyl ester” is ethyl benzoate.
  • C alkyl cyanide means a linear or branched C alkyl group and a cyano group.
  • acetonitrile ethyl cyanide
  • isopropyl cyanide ethyl cyanide
  • tert-butyl cyanide ethyl cyanide
  • the "inert solvent” used in the present invention means a solvent that can be mixed without reacting with chlorosulfonic acid, preferably a chlorinated solvent.
  • chlorosulfonic acid preferably a chlorinated solvent.
  • Specific examples include dichloromethane, chloroform, 1 , 2-Diclonal ethane.
  • 1,2 Benzisoxazole 3 The amount of toluene used when sulfonating acetic acid with chlorosulfonic acid is 5-20 ml per lg 1,2 benzisoxazole-3 acetic acid, preferably 8: L Oml.
  • 1,2 Benzisoxazole 3 The amount of chlorosulfonic acid used when sulfonating acetic acid with chlorosulfonic acid is 1.1 to 2.0 equivalents based on 1,2 benzisoxazole monoacetic acid. , Preferably 1.2 to 1.5 equivalents.
  • the amount of solvent used when mixing chlorosulfonic acid with an inert solvent is preferably 2-3 ml per lg chlorosulfonic acid.
  • the temperature at which chlorosulfonic acid is added to a mixture of Lewis base, toluene and 1,2 benzisoxazolluo 3 acetic acid is preferably 0 to 30 ° C.
  • the reaction temperature after completion of addition of chlorosulfonic acid is usually 60 to 90 ° C, preferably 70 to 85 ° C.
  • alkali metal salt includes potassium and sodium salts, of which sodium salts are preferred.
  • “Hydroxy-alkali aqueous solution” means a hydroxy-potassium aqueous solution, a sodium hydroxide-sodium aqueous solution, etc., and among these, a sodium hydroxide-sodium aqueous solution is preferred.
  • step (c) of [11] it is preferable to cover tertiary amines such as triethylamine.
  • the reaction temperature is usually 75 to 85 ° C.
  • Ammonia” in the step (d) of [11] is preferably ammonia gas, and the reaction temperature is preferably 30 to 60 ° C.
  • step (e) of [11] The separation of 1,2 benzisoxazoluo 3 methanesulfonamide in step (e) of [11] is carried out by a conventional method. For example, water is added to the reaction mixture, and a mixed solvent of toluene and water is used. This is performed by precipitating crystals and collecting them by filtration.
  • the purity of 1,2-benzisoxazolluo 3 methanesulfonamide produced by the method of the present invention is increased by recrystallization.
  • the recrystallization solvent include water-containing ethanol, water-containing isopropanol, and the like, and water-containing isopropanol is preferred. 45-55% water-containing isopropanol is more preferable.
  • 1,2-Benzisoxazolluo 3-chloroacetic acid (1) was added to a mixture of 3-acetic acid (1.77 g), ethyl acetate (2.64 g) and toluene (15 ml) at room temperature with stirring.
  • 75 g) of dichloromethane (5 ml) was added dropwise, and the mixture was further stirred at 70 ° C. for 120 minutes.
  • the reaction solution was confirmed to contain 84%, 5%, and 7% of 1,2-benzisoxazol 3-methanesulfonic acid, raw materials, and by-products, respectively. Water was added to the reaction mixture, and the target product was extracted into an aqueous layer.
  • toluene reacts with chlorosulfonic acid, so it is unsuitable as a solvent for sulfonation reaction.
  • toluene exists in the presence of a specific Lewis base (ester or -tolyl) other than dioxane.
  • the reaction with sulfonic acid could proceed selectively in toluene.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

　トルエン中の１，２－ベンズイソキサゾール－３－酢酸を、特定のルイス塩基（エステルまたはニトリル）の存在下、不活性溶媒と混合されていてもよいクロロスルホン酸と反応させて１，２－ベンズイソキサゾール－３－メタンスルホン酸を効率よく生成させる方法。

Description

明 細 書
1, 2-ベンズイソキサゾール _ 3 _酢酸のスルホン化法
技術分野
[0001] 本発明は、トルエン中の 1, 2 ベンズイソキサゾ一ルー 3 酢酸をクロロスルホン酸 で選択的にスルホンィ匕する方法に関する。詳しくは、本発明は、トルエン中の 1, 2- ベンズイソキサゾ一ルー 3—酢酸を、ジォキサン以外の特定のルイス塩基の存在下、 クロロスルホン酸と反応させて 1, 2 ベンズイソキサゾール 3 メタンスルホン酸を 効率よく生成させる方法に関する。
背景技術
[0002] クロロスルホン酸による 1, 2 べンズイソキサゾ一ルー 3 酢酸のスルホン化反応 で得られる 1, 2 べンズイソキサゾ一ルー 3 メタンスルホン酸は、抗てんかん薬とし て有用な 1 , 2 ベンズイソキサゾール 3 メタンスルホンアミドの中間体である。
[0003] 特許文献 1および非特許文献 1には、ジォキサンの存在下、クロロスルホン酸と 1, 2 一べンズイソキサゾ一ルー 3 酢酸を塩化エチレン（別名： 1, 2 ジクロロェタン）ま たはジクロロメタン中で反応させて、 1, 2 べンズイソキサゾ一ルー 3 メタンスルホ ン酸を生成させる方法が記載されて 、る。
[0004] 特許文献 2および特許文献 3には、トルエン中で 1, 2 べンズイソキサゾ一ルー 3 酢酸とクロロスルホン酸を反応させたとき、反応溶液中に 1, 2—べンズイソキサゾ 一ルー 3—メタンスルホン酸、副生成物であるジスルホン化されたベンズイソキサゾ一 ル誘導体ならびに出発原料（1, 2 べンズイソキサゾ一ルー 3 酢酸）がそれぞれ 6 3. 5%、 3%ならびに 32%存在することが記載されている力 この反応における 1, 2 一べンズイソキサゾ一ルー 3—メタンスルホン酸の単離収量とその純度に関する記載 はない。
[0005] 特許文献 4、特許文献 1、特許文献 5および非特許文献 2には、固体として単離した 1, 2 ベンズイソキサゾール 3 メタンスルホン酸ナトリゥムをォキシ塩化リン (別名 ：塩化ホスホリル）と反応させ、続いて酢酸ェチル溶媒中でアンモニアガスと反応させ て 1 , 2 ベンズイソキサゾール 3 メタンスルホンアミドを製造する方法が開示され ている。
[0006] 特許文献 6には、トルエン中で 1, 2—べンズイソキサゾ一ルー 3—メタンスルホン酸 ナトリウムと SOC1 ZDMFを反応させ、続いてアンモニアガスを反応させて 1, 2—べ
2
ンズイソキサゾール一 3—メタンスルホンアミドを製造する方法が記載されて 、る。
[0007] 特許文献 7には、溶媒として 1, 2—ジクロロェタンを使って製造された 1, 2—べンズ イソキサゾール - 3—メタンスルホンアミドから 1, 2—ジクロロェタンを含まな!/ヽ該結晶 を製造する方法が開示されている。
特許文献 1： JP-A- 53- 77057
特許文献 2 :US6, 841, 683
特許文献 3 :US2003Z0144527A1
特許文献 4:US4, 172, 896
特許文献5 :】？ー八ー54—163823
特許文献 6 :US6, 936, 720
特許文献 7 :US6, 900, 333
非特許文献 1 :薬学雑誌， 116, 533-547 (1996)
非特許文献 2 : J. Med. Chem., 22, 180 (1979)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発明者らは、 1, 2—ベンズイソキサゾ一ルー 3—メタンスルホンアミドの製造に用 いる溶媒としてトルエンに着目し、 1, 2—べンズイソキサゾ一ルー 3—酢酸を出発原 料として、中間体を単離することなぐワンポットで 1, 2—べンズイソキサゾ一ルー 3— メタンスルホンアミドを製造する方法の検討を行った。溶媒としてトルエンを用いるメリ ットは、 1, 2—ジクロロェタンなどの比較的毒性の高い塩素系溶媒の使用量を削減 でき、製造過程で用いる水酸ィ匕ナトリウム水溶液由来の水を共沸蒸留で反応系から 容易に除くことができ、さらに、試薬として用いる水酸ィ匕ナトリウム、ォキシ塩化リンお よびアンモニアに対して安定であることにある。
[0009] しかし、トルエンのような芳香族化合物はクロロスルホン酸と容易に反応してスルホ ン酸誘導体になることが知られている（例えば、 S. Patai and Z. Rappoport, The chemi stry of sulphonic acids, esters and their derivatives, page 354—355, 1991, John Willy & Sons)。そこで、実際にトルエンと 1, 2 べンズイソキサゾ一ルー 3 酢酸の混合 物にクロロスルホン酸を加えた反応を実施してみると、本明細書の比較例 5に示すと おり、クロロスルホン酸とトルエンとの反応生成物ならびに 1, 2—べンズイソキサゾ一 ル— 3—メタンスルホン酸がそれぞれ 44%ならびに 25%生成し、出発原料（1, 2- ベンズイソキサゾ一ルー 3 酢酸）が 29%残ることが判明した。したがって、 1, 2 べ ンズイソキサゾ一ルー 3—酢酸とトルエンのみの混合物にクロロスルホン酸を加えて 加熱するという単純な方法では、トルエンのスルホンィ匕反応が同時進行し、 1, 2—べ ンズイソキサゾ一ルー 3—メタンスルホン酸を収率よく製造することは容易ではない。 また、 1, 2 べンズイソキサゾ一ルー 3 酢酸のスルホン化反応でジォキサンをルイ ス塩基として用いること力JP— A— 53 - 77057などで知られて!/、るが、このジォキサ ンの代わりとなり得るさらに毒性の低 、ルイス塩基の存在は知られて 、な！/、。
課題を解決するための手段
[0010] 本発明者らは、工業的に有用な 1, 2 べンズイソキサゾ一ルー 3 メタンスルホン アミドの製造方法、殊に、トルエン中でクロロスルホン酸と 1, 2—べンズイソキサゾ一 ルー 3 酢酸を反応させて 1, 2 ベンズイソキサゾール 3 メタンスルホン酸を効 率よく生成させる方法にっ 、て鋭意研究を重ねた結果、ジォキサン以外の特定のル イス塩基（エステルまたは-トリル）を用いることで、トルエン中でのクロロスルホン酸に よる 1 , 2 ベンズイソキサゾール 3 酢酸のスルホン化が好収率で進むことを見出 した。そして、クロロスルホン酸を不活性溶媒 (例えば、塩素系溶媒)で希釈して添カロ する方法を組み合わせることで反応をさらに好収率で進行させ得ることを知り、本発 明の完成に至った。
[0011] 本発明は、トルエン中で 1, 2 べンズイソキサゾ一ルー 3 酢酸とクロロスルホン酸 を反応させて 1, 2 ベンズイソキサゾール 3 メタンスルホン酸を生成させる方法 であって、ルイス塩基（エステルまたは-トリル）、トルエンおよび 1, 2—ベンズィソキ サゾール— 3—酢酸の混合物に不活性溶媒と混合されて!、てもよ 、クロロスルホン酸 を加えて加熱する方法を提供することを目的とする。また、本発明は、 1, 2—べンズ イソキサゾ一ルー 3—メタンスルホン酸のアルカリ金属塩の製造方法であって、ルイス 塩基（エステルまたは-トリル）、トルエンおよび 1, 2 べンズイソキサゾ一ルー 3 酢 酸の混合物に不活性溶媒と混合されていてもよいクロロスルホン酸をカ卩えて加熱し、 該反応混合物に水酸化アルカリ水溶液を加えて析出する結晶を単離することからな る製造方法を提供することを目的とする。また、本発明は、ルイス塩基 (エステルまた は-トリル）、 1, 2 べンズイソキサゾ一ルー 3 酢酸およびトルエンの混合物に不活 性溶媒と混合されて 、てもよ 、クロロスルホン酸をカ卩えて反応させて 1, 2—ベンズィ ソキサゾールー 3 メタンスルホン酸を生成させる方法を含む、 1, 2 べンズイソキサ ゾール 3—メタンスルホンアミドのワンポット製造方法を提供することを目的とする。 これらの目的および他の目的および利点は、当業者にとって以下に示す記載から明 らかであろう。
本発明によれば以下の方法が提供される。
[ 1 ]トルエン中で 1 , 2 ベンズイソキサゾール 3 酢酸とクロロスルホン酸を反応 させて 1, 2 ベンズイソキサゾール 3 メタンスルホン酸を生成させる方法であつ て、 C 脂肪族飽和モノカルボン酸 C アルキルエステル、安息香酸 C アルキル
2-5 1-4 1-4 エステル、 C アルキルシアニドおよびべンゾ-トリルからなる群から選ばれる一つの
1-4
ルイス塩基、トルエンおよび 1, 2 べンズイソキサゾ一ルー 3 酢酸の混合物に不活 性溶媒と混合されて 、てもよ 、クロロスルホン酸をカ卩えて加熱する方法。
[2]ルイス塩基が C 脂肪族飽和モノカルボン酸 C アルキルエステルである前
2-5 1-4
記 [1]に記載の方法。
[3]ルイス塩基が C 脂肪族飽和モノカルボン酸ェチルエステルである前記 [1]に
2-5
記載の方法。
[4]ルイス塩基が酢酸ェチルエステルまたはイソ酪酸ェチルエステルである前記 [1 ]に記載の方法。
[5]不活性溶媒がジクロロメタン、クロ口ホルムまたは 1, 2 ジクロロェタンである前 記 [ 1]〜 [4]の 、ずれか一項に記載の方法。
[6] 1, 2 べンズイソキサゾ一ルー 3 メタンスルホン酸のアルカリ金属塩の製造方 法であって、 C 脂肪族飽和モノカルボン酸 C アルキルエステル、安息香酸 C
2-5 1-4 1-4 アルキルエステル、 c アルキルシアニドおよびべンゾニトリルからなる群から選ばれ る一つのルイス塩基、トルエンおよび 1, 2 べンズイソキサゾ一ルー 3 酢酸の混合 物に不活性溶媒と混合されて 、てもよ 、クロロスルホン酸を加えて加熱し、該反応混 合物に水酸ィ匕アルカリ水溶液を加えて析出する結晶を単離することからなる製造方 法。
[7]ルイス塩基が C 脂肪族飽和モノカルボン酸 C アルキルエステルである前
2-5 1-4
記 [6]に記載の方法。
[8]ルイス塩基が C 脂肪族飽和モノカルボン酸ェチルエステルである前記 [6]に
2-5
記載の方法。
[9]ルイス塩基が酢酸ェチルエステルまたはイソ酪酸ェチルエステルである前記 [6 ]に記載の方法。
[10]不活性溶媒がジクロロメタン、クロ口ホルムまたは 1, 2—ジクロロェタンである 前記 [6]〜 [9]の 、ずれか一項に記載の方法。
[11] 1, 2 ベンズイソキサゾ一ルー 3—メタンスルホンアミドのワンポット製造方法 であって；
(a)前記 [1]〜 [5]の 、ずれか一項に記載の方法で 1, 2 べンズイソキサゾ一ルー 3 メタンスルホン酸およびトルエンを含む第 1の混合物を生成させ；
(b)第 1の混合物に水酸ィ匕アルカリ水溶液を加えた後、水を共沸蒸留で除いて第 2 の混合物を生成させ；
(c)第 2の混合物にォキシ塩化リンを加えて反応させて第 3の混合物を生成させ；
(d)第 3の混合物にアンモニアをカ卩えて反応させて 1, 2 ベンズイソキサゾール 3 メタンスルホンアミドを含む第 4の混合物を生成させ；
(e)第 4の混合物から 1, 2 ベンズイソキサゾール 3 メタンスルホンアミドを単離 することからなる製造法。
発明を実施するための最良の形態
1, 2 べンズイソキサゾ一ルー 3 酢酸は、 JP—A— 53— 77057等の文献に記載 の方法に従って製造することができる。
本発明に用いる「ルイス塩基」はエステルまたは-トリルであり、さらに詳しくは C
2-5 脂肪族飽和モノカルボン酸 C アルキルエステル、安息香酸 C アルキルエステル 、 c アルキルシアニドおよびべンゾ-トリルからなる群力 選ばれる一つの化合物
1-4
であり、これらのうちでは、 C 脂肪族飽和モノカルボン酸 C アルキルエステルが
2-5 1-4
好ましい。
[0014] 「C 脂肪族飽和モノカルボン酸 C アルキルエステル」とは、炭素数が 2〜5の直
2-5 1-4
鎖状または分枝鎖状の脂肪族飽和モノカルボン酸の C アルキルエステルを意味し
1 -4
、例えば、 C脂肪族飽和モノカルボン酸 Cアルキルエステルは酢酸ェチルを意味す
2 2
る。 c 脂肪族飽和モノカルボン酸 C アルキルエステルとしては、 「c アルキル
2-5 1-4 1-4
」部分が直鎖状のものが好ましぐ C 脂肪族飽和モノカルボン酸ェチルエステルが
2-5
一層好ましい。具体例としては、酢酸ェチル、プロピオン酸ェチル、酪酸ェチル、イソ 酪酸ェチル、吉草酸ェチル、ピバル酸ェチルが挙げられ、これらのうち、酢酸ェチル およびイソ酪酸ェチルがさらに好まし!/、。
「安息香酸 C アルキルエステル」の好まし 、具体例としては、安息香酸ェチルお
1-4
よび安息香酸プロピルが挙げられる。
「C アルキルシアニド」とは、直鎖状または分枝鎖状の C アルキル基とシァノ基
1-4 1 -4
力 なる化合物を意味し、具体例としては、ァセトニトリル、ェチルシア-ド、イソプロピ ルシア-ド、 tert—ブチルシア-ドが挙げられる。
[0015] 本発明に用いる「不活性溶媒」は、クロロスルホン酸と反応することなく混合し得る溶 媒を意味し、好ましくは塩素系溶媒であり、具体例としては、ジクロロメタン、クロロホ ルム、 1, 2—ジクロ口エタンが挙げられる。
1, 2 ベンズイソキサゾール 3 酢酸をクロロスルホン酸でスルホン化するときに 用いるトルエンの量は、 1, 2 ベンズイソキサゾール— 3 酢酸 lg当り 5〜20mlであ り、好ましくは 8〜： L Omlである。
1, 2 ベンズイソキサゾール 3 酢酸をクロロスルホン酸でスルホン化するときに 用いるクロロスルホン酸の量は、 1, 2 ベンズイソキサゾール一 3 酢酸に対して 1. 1〜2. 0当量であり、好ましくは 1. 2〜1. 5当量である。クロロスルホン酸を不活性溶 媒と混合する場合に用いる溶媒の量は、クロロスルホン酸 lg当り 2〜3mlが好ま ヽ
2 ベンズイソキサゾール 3 酢酸をクロロスルホン酸でスルホン化するときに 用いるルイス塩基の量は、 1, 2 ベンズイソキサゾール— 3 酢酸に対して 1. 1〜5 . 0当量であり、好ましくは 2. 0〜3. 5当量である。
[0016] ルイス塩基、トルエンおよび 1, 2 べンズイソキサゾ一ルー 3 酢酸の混合物にク ロロスルホン酸をカ卩えるときの温度は 0〜30°Cが好ましい。クロロスルホン酸の添カロ完 了後の反応温度は、通常、 60〜90°Cであり、好ましくは 70〜85°Cである。
「アルカリ金属塩」 t 、う用語はカリウム塩およびナトリウム塩を含み、これらのうちナ トリウム塩が好ましい。
「水酸ィ匕アルカリ水溶液」とは、水酸ィ匕カリウム水溶液、水酸ィ匕ナトリウム水溶液など を意味し、これらのうち水酸ィ匕ナトリウム水溶液が好ま 、。
前記 [11]の工程 (c)では、トリェチルァミンなどの 3級ァミンをカ卩えるのが好ましぐ 反応温度は、通常、 75〜85°Cである。
前記 [ 11]の工程 (d)の「アンモニア」はアンモニアガスが好ましく、反応温度は 30 〜60°Cが好ましい。
[0017] 前記 [11]の工程（e)の 1, 2 べンズイソキサゾ一ルー 3 メタンスルホンアミドの単 離は常法により行われ、例えば、反応混合物に水を加え、トルエンと水の混合溶媒か ら結晶を析出させ、これを濾取することにより行われる。
本発明の方法で製造された 1 , 2 -ベンズイソキサゾ一ルー 3 メタンスルホンアミド は再結晶によって純度が高まる。再結晶溶媒としては、例えば、含水エタノール、含 水イソプロパノールなどが挙げられ、含水イソプロパノールが好ましぐ 45〜55%含 水イソプロパノールがさらに好ましい。ここにおいて、例えば、 55%含水 C アルコ
2-4 一ルとは 55容量部の水と 45容量部の C アルコールの混合物を意味する。再結晶
2-4
するときに US6, 900, 333に記載されている共沸蒸留操作を行うと、トルエンや 1, 2 ジクロロェタンなどの残留溶媒濃度の基準を満たす 1 , 2 ベンズイソキサゾール —3—メタンスルホンアミドの結晶が得られる。
[0018] 以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する力 本発明はこれらに限 定されるものではない。反応混合物中の原料および生成物の含有率、ならびに生成 物の純度は高速液体クロマトグラフ法で測定した結果を記載している。
(実施例 1) [0019] 1, 2—ベンズイソキサゾ一ルー 3—酢酸（1. 77g)、イソ酪酸ェチル（3. 48g)およ びトルエン（15ml)の混合物に、撹拌しながら、室温でクロロスルホン酸（1. 40g)を 滴下し、さらに 80°Cで 120分間撹拌した。反応溶液中には 1, 2—ベンズイソキサゾ 一ルー 3—メタンスルホン酸、原料および副生成物がそれぞれ 70%、 21%および 8 %存在することが確認された。反応混合物に水を加え目的物を水層に抽出後、 25% 水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え pHを 10に調整し減圧濃縮した。残渣に全体量が 7g になるように水を加え氷冷し析出した結晶を濾取、室温で乾燥後、 1, 2—べンズイソ キサゾ一ルー 3—メタンスルホン酸のナトリウム塩 1. 23g (純度 99%)を得た。
(実施例 2〜9)
[0020] 1, 2—べンズイソキサゾ一ルー 3—齚酸（1. 77g)を実施例 1と同様に反応と処理を 行い、表 1に示す結果を得た。
[表 1]
Figure imgf000009_0001
1 ) トルエンとクロロスルホン酸との反応生成物
(比較例 1〜5)
[0021] 1, 2—ベンズイソキサゾール— 3—酢酸（1. 77g)を実施例 1と同様に反応を行い、 表 2に示す結果を得た。
[表 2]
Figure imgf000010_0001
1 ) トルエンとクロロスルホン酸との Si&生成物
2 ) トルエンとクロロスルホン酸との反応生成物以外の副生成物
(実施例 10)
[0022] 1, 2—べンズイソキサゾ一ルー 3—酢酸（1. 77g)、酢酸ェチル（2. 64g)およぴト ルェン（15ml)の混合物に、撹拌しながら、室温でクロロスルホン酸（1. 75g)のジク ロロメタン（5ml)溶液を滴下し、さらに 70°Cで 120分間撹拌した。反応溶液中には 1 , 2—べンズイソキサゾ一ルー 3—メタンスルホン酸、原料および副生成物がそれぞ れ 84%、 5%および 7%存在することが確認された。反応混合物に水を加え目的物 を水層に抽出し、 25%水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え pHを 10に調整後、減圧濃縮 した。残渣に全体量が 7gになるように水を加え氷冷し析出した結晶を濾取、室温で 乾燥後、 1， 2—ベンズイソキサゾール— 3—メタンスルホン酸のナトリウム塩 2.38g ( 純度 96%)を得た。
(実施例 11〜13)
[0023] 1, 2—べンズイソキサゾ一ルー 3—酢酸（1. 77g)を実施例 10と同様に反応と処理 を行い、表 3に示す結果を得た。
[表 3] ク J3口 反応混合物中の含有率 収量 実施例 溶媒 ス塩
酸 (純度） 目的物 原料 副生物' > シ *ク anメタン
1 0 15m! 1. 75g w m 2.38 g
84% 5% 7%
2. 64g (96¾) ク ππί*ム 酢酸 Iチ 2.41 g
1 1 15m! 1. 75g 86% 4% 6%
5ml 2. 64g (96%)
1 , 2 *ク。
1 2 15mi 1. 75g 78% 5% 9%
タン 5η i 1. 23g
1, 2-シ'ク Β tert-7*チ シ 7
1 3 15ml 2. 10g 74¾ 11% 12% - Kタン Snl ニド 2. 49g
1 ) トルエンとクロロスルホン酸との反応生成物
(実施例 14)
[0024] 1) 1, 2—べンズイソキサゾ ルー 3—酢酸（10. 6g)、酢酸ェチル（15. 9g)および トルエン（90ml)の混合物に、撹拌しながら、室温でクロロスルホン酸（10.5g)の 1, 2 —ジクロロェタン（30ml)溶液を 15分かけて滴下し、さらに室温で 20分間撹拌した。 70 80°Cで 2時間加熱撹拌後、酢酸ェチルを留去し、 25%水酸ィ匕ナトリウム水溶 液をカ卩ぇ pHを 10に調整した。この混合物にトルエン (60ml)を加え減圧濃縮する操 作を 3回繰り返した後、トルエン（70ml)、トリエチルァミン（1. 3g)およびォキシ塩化リ ン（9. 2g)を加え、 77 83°Cで 6時間加熱撹拌した。冷却後、反応混合物にトルェ ン（50ml)を加え、内温を 30 60°Cに保ちながらアンモニアガスを飽和するまで吹き 込んだ。反応混合物を濃縮し、水（100ml)およびトルエン（15ml)を加えて撹拌後、 結晶を濾取、水洗し、 1, 2—ベンズイソキサゾール— 3—メタンスルホンアミドの粗結 晶を得た。この粗結晶の純度は 96. 5%だった。
2) 前記粗結晶を 50%含水イソプロパノール 140ml力も再結晶し 9. 7g (純度 99. 8 %)を得た。再度 50%含水イソプロパノール 60mlから再結晶を行い、室温で乾燥後 1, 2—ベンズイソキサゾ ルー 3—メタンスルホンアミドの結晶 6.7g (純度 100%) を得た。
産業上の利用可能性
[0025] 通常、トルエンは、クロロスルホン酸と反応するため、スルホンィ匕反応の溶媒として は不向きであるところ、上述のとおり、ジォキサン以外の特定のルイス塩基 (エステル または-トリル）を存在させることで、 1, 2—べンズイソキサゾ ルー 3—酢酸とクロ口 スルホン酸との反応をトルエン中で選択的に進行させることができた。この方法を用 いることにより、 1, 2 べンズイソキサゾ一ルー 3 酢酸を出発原料として、トルエンを 溶媒とした 1, 2 ベンズイソキサゾール 3 メタンスルホンアミドの効率的なワンポ ット製造法が提供できる。

Claims

請求の範囲
[1] トルエン中で 1, 2—べンズイソキサゾ一ルー 3—酢酸とクロロスルホン酸を反応させ て 1, 2—べンズイソキサゾ一ルー 3—メタンスルホン酸を生成させる方法であって、 C 脂肪族飽和モノカルボン酸 C アルキルエステル、安息香酸 C アルキルエス
2-5 1-4 1-4
テル、 C アルキルシアニドおよびべンゾ-トリルからなる群力 選ばれる一つのルイ
1-4
ス塩基、トルエンおよび 1, 2—べンズイソキサゾ一ルー 3—酢酸の混合物に不活性 溶媒と混合されて 、てもよ 、クロロスルホン酸をカ卩えて加熱する方法。
[2] ルイス塩基が C 脂肪族飽和モノカルボン酸 C アルキルエステルである請求項
2-5 1-4
1に記載の方法。
[3] ルイス塩基が C 脂肪族飽和モノカルボン酸ェチルエステルである請求項 1に記
2-5
載の方法。
[4] ルイス塩基が酢酸ェチルエステルまたはイソ酪酸ェチルエステルである請求項 1に 記載の方法。
[5] 不活性溶媒がジクロロメタン、クロ口ホルムまたは 1, 2—ジクロロェタンである請求項
1〜4のいずれか一項に記載の方法。
[6] 1, 2—べンズイソキサゾ一ルー 3—メタンスルホン酸のアルカリ金属塩の製造方法 であって、 C 脂肪族飽和モノカルボン酸 C アルキルエステル、安息香酸 C ァ
2-5 1-4 1-4 ルキルエステル、 c アルキルシアニドおよびべンゾ-トリルからなる群から選ばれる
1-4
一つのルイス塩基、トルエンおよび 1, 2—べンズイソキサゾ一ルー 3—酢酸の混合物 に不活性溶媒と混合されて 、てもよ 、クロロスルホン酸を加えて加熱し、該反応混合 物に水酸ィ匕アルカリ水溶液を加えて析出する結晶を単離することからなる製造方法。
[7] ルイス塩基が C 脂肪族飽和モノカルボン酸 C アルキルエステルである請求項
2-5 1-4
6に記載の方法。
[8] ルイス塩基が C 脂肪族飽和モノカルボン酸ェチルエステルである請求項 6に記
2-5
載の方法。
[9] ルイス塩基が酢酸ェチルエステルまたはイソ酪酸ェチルエステルである請求項 6に 記載の方法。
[10] 不活性溶媒がジクロロメタン、クロ口ホルムまたは 1, 2—ジクロロェタンである請求項 6〜9の!、ずれか一項に記載の方法。
1, 2 ベンズイソキサゾ一ルー 3 メタンスルホンアミドのワンポット製造方法であつ て；
(a)請求項 1〜5のいずれか一項に記載の方法で 1, 2 べンズイソキサゾ一ルー 3— メタンスルホン酸およびトルエンを含む第 1の混合物を生成させ；
(b)第 1の混合物に水酸ィ匕アルカリ水溶液を加えた後、水を共沸蒸留で除いて第 2 の混合物を生成させ；
(c)第 2の混合物にォキシ塩化リンを加えて反応させて第 3の混合物を生成させ；
(d)第 3の混合物にアンモニアをカ卩えて反応させて 1, 2 ベンズイソキサゾール 3 メタンスルホンアミドを含む第 4の混合物を生成させ；
(e)第 4の混合物から 1, 2 ベンズイソキサゾール 3 メタンスルホンアミドを単離 することからなる製造法。
PCT/JP2006/318280 2005-09-16 2006-09-14 １，２－ベンズイソキサゾール－３－酢酸のスルホン化法 Ceased WO2007032441A1 (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007535540A JP5137576B2 (ja) 2005-09-16 2006-09-14 １，２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸のスルホン化法
EP06797992A EP1935888A4 (en) 2005-09-16 2006-09-14 PROCESS FOR SULFONIZING 1,2-BENZISOXAZOLE-3-ACETIC ACID
CN2006800335070A CN101263128B (zh) 2005-09-16 2006-09-14 1,2-苯并异噁唑-3-乙酸的磺化方法
IL189767A IL189767A0 (en) 2005-09-16 2008-02-26 Method for sulfonating 1,2-benzisoxazole-3 acetic acid

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71720705P 2005-09-16 2005-09-16
US60/717,207 2005-09-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2007032441A1 true WO2007032441A1 (ja) 2007-03-22

Family

ID=37865025

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2006/318280 Ceased WO2007032441A1 (ja) 2005-09-16 2006-09-14 １，２－ベンズイソキサゾール－３－酢酸のスルホン化法

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP1935888A4 (ja)
JP (1) JP5137576B2 (ja)
KR (1) KR20080046175A (ja)
CN (1) CN101263128B (ja)
IL (1) IL189767A0 (ja)
TW (1) TW200732312A (ja)
WO (1) WO2007032441A1 (ja)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5377057A (en) * 1976-12-16 1978-07-08 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1,2-benxisoxazole derivatives
JP2005506980A (ja) * 2001-08-30 2005-03-10 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ゾニスアミド中間体及び合成

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4172896A (en) * 1978-06-05 1979-10-30 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Methane-sulfonamide derivatives, the preparation thereof and composition comprising the same
US7015330B2 (en) * 2001-08-30 2006-03-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sulfonation method for zonisamide intermediate in zonisamide synthesis and their novel crystal forms
US6841683B2 (en) * 2001-08-30 2005-01-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sulfonation method for zonisamide intermediate in zonisamide synthesis and their novel crystal forms
AU2003276531A1 (en) * 2003-11-11 2005-05-26 Wockhardt Limited A process for the manufacture of zonisamide

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5377057A (en) * 1976-12-16 1978-07-08 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1,2-benxisoxazole derivatives
JP2005506980A (ja) * 2001-08-30 2005-03-10 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ゾニスアミド中間体及び合成

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1935888A4 *

Also Published As

Publication number Publication date
IL189767A0 (en) 2008-08-07
JPWO2007032441A1 (ja) 2009-03-19
KR20080046175A (ko) 2008-05-26
CN101263128B (zh) 2011-02-16
EP1935888A1 (en) 2008-06-25
TW200732312A (en) 2007-09-01
EP1935888A4 (en) 2011-07-13
JP5137576B2 (ja) 2013-02-06
CN101263128A (zh) 2008-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109879826B (zh) 一种异噁唑啉类杀虫剂的制备方法
WO2017148357A1 (zh) 一种沙库必曲的中间体及其制备方法
CN1980939B (zh) 1-氧杂头孢菌素-7α-甲氧基-3-氯甲基衍生物的生产方法
CN111566090A (zh) 罗沙司他及其中间体的制备方法
JP2005526049A (ja) ベンゾイソキサゾールメタンスルホニルクロリドの調製及びゾニスアミドを形成するためのそのアミド化の方法
EP2513046B1 (en) Process for the preparation of 4-bromomethyl-[1,1'-biphenyl]-2'-carbonitrile
JPS6151578B2 (ja)
WO2005037777A1 (ja) ビカルタミドの製造方法及びその中間体の精製方法
WO2007032441A1 (ja) １，２－ベンズイソキサゾール－３－酢酸のスルホン化法
CN101479281B (zh) 丙内酰胺羧酸的改良结晶析出方法
ES2238029T3 (es) Procedimiento para la preparacion de derivados de tiazol.
WO2017205622A1 (en) Method of making benznidazole
CS196371B2 (en) Method of preparing 2-lower alkyl-7-substituted 2-or 3-cephem-4-carboxylic acids
JPH10175957A (ja) １−エチル−５−ヒドロキシピラゾールの製法
US7268234B2 (en) Method for sulfonation of 1,2-benzisoxazole-3-acetic acid
KR20020038689A (ko) Ｎ-(1(ｓ)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-ｌ-알라닌ｎ-카르복시무수물의 결정화 방법
TWI309639B (ja)
JP7665386B2 (ja) デオキシハロゲノグルコン酸誘導体及びその製造方法、並びに、デオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体及びその製造方法
CN105330585A (zh) 一种米格列奈钙的制备新方法
JPH09301965A (ja) ５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール酢酸誘導体の製造方法
JP3823385B2 (ja) ２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸およびそのエステル類の製造方法
JP2025517548A (ja) ４－置換２－オキサゾリジノンの調製プロセス
JP2009143828A (ja) ４−デオキシ−４−フルオロ−ｄ−グルコース誘導体の製造方法
JP6887022B2 (ja) ケトライド化合物を製造するための方法
WO2023175526A1 (en) Process for preparation of azabicyclo [3.1.0] hexane intermediates

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200680033507.0

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 189767

Country of ref document: IL

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2007535540

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020087005379

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2103/DELNP/2008

Country of ref document: IN

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006797992

Country of ref document: EP