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WO2007028849A1 - Derivados de pirazolcarboxamida, su procedimiento de obtención y sus aplicaciones como antagonistas/agonistas inversos del receptor cannabinoide cb1 y opiode mu - Google Patents

Derivados de pirazolcarboxamida, su procedimiento de obtención y sus aplicaciones como antagonistas/agonistas inversos del receptor cannabinoide cb1 y opiode mu Download PDF

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WO2007028849A1
WO2007028849A1 PCT/ES2006/070132 ES2006070132W WO2007028849A1 WO 2007028849 A1 WO2007028849 A1 WO 2007028849A1 ES 2006070132 W ES2006070132 W ES 2006070132W WO 2007028849 A1 WO2007028849 A1 WO 2007028849A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
chlorophenyl
pyrazol
dichlorophenyl
phenethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/ES2006/070132
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Nadine Jagerovic
Cristina FERNÁNDEZ FERNÁNDEZ
Maria Pilar Goya Laza
Luis Felipe Callado Hernando
Jose Javier Meana Martinez
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Euskal Herriko Unibertsitatea
Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC
Original Assignee
Euskal Herriko Unibertsitatea
Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Euskal Herriko Unibertsitatea, Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC filed Critical Euskal Herriko Unibertsitatea
Publication of WO2007028849A1 publication Critical patent/WO2007028849A1/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents

Definitions

  • the present invention relates to new pyrazole-3-carboxamide derivatives as cannabinoid inverse agonists and their use as pharmacological tools and as drugs for the treatment of diseases in which cannabinoid and opioid receptors are involved.
  • CBi and CB 2 cannabinoid receptors
  • CBi cannabinoid receptors are found in the central nervous system while CB 2 cannabinoid receptors reach significant densities in different types of immune cells.
  • CBi cannabinoid receptors transmit their signal through the activation of pertussis toxin-sensitive G proteins to inhibit the adenylate cyclase system leading to a decrease in intracellular cyclic adenosyl monophosphate levels.
  • Compounds that interact with cannabinoid receptors may have therapeutic applications in various diseases such as appetite stimulants, anti- emetics, analgesics, antiglaucoma agents, in the treatment of neurodegenerative disorders such as multiple sclerosis.
  • Antagonists and inverse agonists of CBi cannabinoid receptors in particular, will be useful for the treatment of obesity, for tobacco addiction, for dependency treatments (cannabis, opiates or alcohol), to treat cerebral ischemia and trauma.
  • the pyrazole-3- carboxamide derivatives of Formula A act as a potent inverse agonist on CBi cannabinoid receptors.
  • CBi cannabinoid receptor antagonists are inverse agonists (Makriyannis A. et al., Neuropharmacology 2005, 48, 1068-1071) (Pertwee RG, Life Sci., 2005, 76, 1307-1324) ( Lange JHM et al., Drug Discovery Today, 2005, 10, 693-702).
  • the compounds described to date show an inverse agonist effect in itself less important than the antagonistic effect they produce on CBi receptor agonists either in vitro or in vivo.
  • An object of the present invention is a pyrazolecarboxamide derivative with cannabinoid properties, hereinafter compound of the invention, based on the following formula (A):
  • Another object of the invention is a process for the preparation of the compound of the invention, hereinafter the method of the invention, according to what is described in the reaction scheme represented in Figure 1.
  • the invention in another aspect, relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (A) for the treatment of and / or prevention of disorders or diseases in which cannabinoid receptors are involved, and more specifically the CBi subtype, and for the prevention and / or treatment of disorders in which opioid receptors are involved, specifically the mu subtype, and more specifically in the treatment of opioid drug dependence, together with, optionally, one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • said pharmaceutical composition is a composition comprising a compound of formula (A), by way of illustration and without limiting the scope of the invention, belonging to Table I, and mixtures thereof, together with, optionally, one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the invention also relates to the use of a compound of formula (A), preferably a compound of Table I, in a method for the prevention and / or treatment of disorders or diseases in which cannabinoid receptors are involved, and more specifically the CBi subtype, and for the prevention and / or treatment of disorders or diseases in which opioid receptors are involved, and, more specifically, the mu subtype.
  • a particular embodiment of the invention relates to the use of a compound of formula (A) for the prevention and / or treatment of disorders or diseases in which the CB x cannabinoid receptor is involved, and more specifically to a disorder or disease belonging, by way of illustration and without limiting the scope of the invention, to the following group: appetite suppression, reduction of dyskinesia caused by
  • Alzheimer's disease obesity treatment, tobacco addiction treatment, dependency treatment
  • a particular embodiment of the invention relates to the use of a compound of formula (A) for the prevention and / or treatment of disorders or diseases in which the opioid receptor mu is involved, and more specifically, with the treatment and prevention from drug addiction to opiates.
  • the present invention relates to pyrazolecarboxamide derivatives with cannabinoid properties and more specifically with a strong inverse agonist activity by CBi receptors and by mu opioid receptors.
  • an object of the present invention is a pyrazolecarboxamide derivative with cannabinoid properties, hereinafter the compound of the invention, based on the following formula A:
  • - X represents an alkyl, dicyclohexyl, aryl or xylene group, or an isomer, derivative or solvate thereof.
  • the compounds of the present invention represented by the formula (A) described above may include isomers, depending on the presence of multiple bonds (eg, Z, E), including optical or enantiomeric isomers, depending on the presence of chiral centers.
  • the individual isomers, enantiomers or diastereoisomers and mixtures thereof fall within the scope of the present invention.
  • the individual enantiomers or diastereoisomers, as well as mixtures thereof, can be separated by conventional techniques.
  • the term "derivative” includes both pharmaceutically acceptable compounds, that is, derivatives of the compound of formula (A) that can be used in the manufacture of a medicament, as pharmaceutically unacceptable derivatives since these may be useful. in the preparation of pharmaceutically acceptable derivatives.
  • the nature of the pharmaceutically acceptable derivative is not critical as long as it is pharmaceutically acceptable. Also, within the scope of this invention are the prodrugs of the compounds of formula (A).
  • prodrug includes any compound derived from a compound of formula (A), for example, esters, including carboxylic acid esters, amino acid esters, phosphate esters, metal salt sulphonate esters, etc., carbamates, amides, etc., which, when administered to an individual, is capable of providing, directly or indirectly, said compound of formula (A) in said individual.
  • said derivative is a compound that increases the bioavailability of the compound of formula (A) when administered to an individual or that enhances the release of the compound of formula (A) in a biological compartment.
  • the nature of said derivative is not critical as long as it can be administered to an individual and provides the compound of formula (A) in a biological compartment of an individual.
  • the preparation of said prodrug can be carried out by conventional methods known to those skilled in the art.
  • solvate includes both pharmaceutically acceptable solvates, that is, solvates of the compound of formula (A) that can be used in the manufacture of a medicament, as pharmaceutically acceptable solvates, which may be useful in the preparation of pharmaceutically acceptable solvates or salts.
  • pharmaceutically acceptable solvate is not critical as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • the solvate is a hydrate. Solvates can Obtained by conventional methods of solvation well known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (A), their isomers, salts, prodrugs or solvates will preferably be found in a pharmaceutically acceptable or substantially pure form, that is, having a pharmaceutically acceptable level of purity excluding normal pharmaceutical additives such as diluents and carriers, and not including material considered toxic at normal dosage levels.
  • the purity levels for the active ingredient are preferably greater than 50%, more preferably greater than 70%, and more preferably greater than 90%. In a preferred embodiment, they are greater than 95% of the compound of formula (A), or of its salts, solvates or prodrugs.
  • the compounds of the invention also include compounds that differ only in the presence of one or more isotopically enriched atoms.
  • compounds having said structure, except for the replacement of a hydrogen with a deuterium or tritium, or the replacement of a carbon with a carbon enriched in 13 C or 14 C or a nitrogen enriched in 15 N are within of the scope of this invention.
  • said compound of formula (A) belongs, by way of illustration and without limiting the scope of the invention, to the following table I: Table I
  • Another object of the invention is a process for the preparation of the compound of the invention, hereinafter the method of the invention, according to what is described in the reaction scheme represented in Figure 1 and comprising the following steps: a) synthesis of 5- (4-chlorophenyl) -1- (2, 4- dichlorophenyl) -4-methyl-lH-pyrazol-3-carboxylic acid according to the synthetic procedures described in the literature and, in particular with the published experimental part by Krishnamurthy et al., Bioorg. Med.
  • the cannabinoid activity of the compounds of the general formula (A) was assessed by carrying out in vitro radioligand displacement assays in brain membranes (fraction P 2 ) of human cortex, and guanosine-5'-binding assays 0- (3- [ 35 S] uncle) triphosphate) ([ 35 S] GTP ⁇ S) in brain membranes (fraction P 2 ) of human cortex.
  • guanosine-5'-binding assays 0- (3- [ 35 S] uncle) triphosphate) [ 35 S] GTP ⁇ S
  • radioligand displacement assays [ 3 H] -DAMGO, a mu- opioid receptor agonist, were performed in vitro on brain membranes (fraction P 2 ) of human cortex.
  • the new compounds showed a moderate to good affinity for the mu-opioid receptor.
  • mice allow us to affirm that the compounds of the invention have a dual cannabinoid and opioid action whose efficacy in vivo is a consequence of the synergy that develops when the opioid and cannabinoid activity coincide in the same molecule, behaving in vivo as cannabinoid antagonists and opioid antagonists (Example 14 and 15; Figure 3, 4 and 5 ); although in the latter case contrary to what is planned taking into account the fentanyl part (opioid agonist) that is incorporated into the structure of the new compounds.
  • These new compounds of the present invention could be useful as antagonists of the effect of both natural (synthetic THC) and synthetic (WIN 55212-2 or CP 55940) agonists.
  • the compounds according to the invention can be used as a drug for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of disorders in which cannabinoid receptors are involved, and, more specifically, the subtype CBi.
  • the fact that the compounds of the present invention bind to both opioid and cannabinoid receptors as antagonists widens their therapeutic applications to the treatment of opioid drug dependence.
  • the compounds of the present invention whose opioid agonist functionality could be confirmed in vivo, could be used for the treatment of pain and in particular for the treatment of chronic pain (see Example 13).
  • the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (A) for the treatment of and / or prevention of disorders or diseases in which cannabinoid receptors are involved, and more specifically the CBi subtype , and for the prevention and / or treatment of disorders in which opioid receptors are involved, specifically the mu subtype, and more specifically in the treatment of opioid drug dependence, together with, optionally, one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • disorders or diseases in which cannabinoid receptors are involved refers to a disorder or disease, by way of illustration and without limiting the scope of the invention.
  • appetite suppression reduction of dyskinesia caused by L-dopa in Parkinson's patients, treatment of acute schizophrenia, treatment of cognitive and memory dysfunctions associated with Alzheimer's disease, treatment of obesity, treatment of tobacco addiction, dependency treatments (cannabis, opiates or alcohol), to treat cerebral ischemia and head trauma.
  • the term "pharmaceutically acceptable excipient” refers to those substances, or combination of substances, known in the pharmaceutical sector, used in the preparation of pharmaceutical forms of administration and includes adjuvants, solids or liquids, solvents , surfactants, etc.
  • said pharmaceutical composition is a composition comprising a compound of formula (A), by way of illustration and without limiting the scope of the invention, belonging to Table I, and mixtures thereof, together with, optionally, one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • said pharmaceutical composition may contain, in addition, one or more natural, recombinant or synthetic therapeutic agents - which, eventually, enhance the therapeutic action of said compound of formula (A), for example, of the compounds of Table I or that increase their spectrum of action.
  • the compound of formula (A) will be present in the pharmaceutical composition in a therapeutically effective amount, that is, in an amount appropriate to exert its therapeutic effect.
  • the pharmaceutical composition provided by this invention contains between 0.01% and 99.99% by weight of a compound of formula (A), such as a compound selected from the compounds of Table I and mixtures thereof.
  • a compound of formula (A) such as a compound selected from the compounds of Table I and mixtures thereof.
  • a compound of formula (A) such as a compound selected from the compounds of Table I and mixtures thereof.
  • Said pharmaceutical composition can be used to prevent and / or treat diseases in which cannabinoid receptors are involved, and more specifically the CBi subtype, and for the prevention and / or treatment of disorders in which opioid receptors are involved, and more specifically the mu subtype, as opioid antagonists.
  • the invention also relates to the use of a compound of formula (A), preferably a compound of Table I, in a method for prevention and / or the treatment of disorders or diseases in which cannabinoid receptors are involved, and more specifically the CBi subtype, and for the prevention and / or treatment of disorders or diseases in which opioid receptors are involved, and, more specifically, e 1 subtype mu.
  • a compound of formula (A) preferably a compound of Table I
  • a particular embodiment of the invention relates to the use of a compound of formula (A) for the prevention and / or treatment of disorders or diseases in which the CBI cannabinoid receptor is involved, and more specifically to a disorder or disease belonging to , by way of illustration and without limiting the scope of the invention, to the following group: appetite suppression, reduction of dyskinesia caused by L-dopa in Parkinson's patients, treatment of acute schizophrenia, treatment of dysfunctions Cognitive and memory associated with Alzheimer's disease, the treatment of obesity, the treatment of tobacco addiction, the dependence treatments (cannabis, opiates or alcohol), to treat cerebral ischemia and traumatic brain injury.
  • a particular embodiment of the invention relates to the use of a compound of formula (A) for the prevention and / or treatment of disorders or diseases in which the opioid receptor mu is involved, and more specifically, with the treatment and prevention from drug addiction to opiates.
  • Figure 1 represents the synthetic scheme of the preparation of the compounds of the present invention of Formula A.
  • Figure 2 illustrates the effects of the compound of Example 4 (5- (4-chlorophenyl) -1- (2, 4-dichlorophenyl) -N- (6- ⁇ N- (1- (2- phenethyl) piperidin-4-yl) propionamido) hexyl) -4-methyl-lH-pyrazol-3-carboxamide) and Example 5 (5- (4-chlorophenyl) -1- (2, 4-dichlorophenyl) -N- (7- (N- (1- (2-phenethyl) piperidin-4- yl) propionamido) heptyl) -4-methyl-l-pyrazol-3-carboxamide) in the [ 35 S] GTP ⁇ S (0 fixation assays) , 5 nM) in brain membranes (fraction P 2 ) of human cortex.
  • FIG. 3 illustrates the effects of the compound of Example 5 (5- (4-chlorophenyl) -1- (2, 4-dichlorophenyl) -N- (7- (N- (1- (2- phenethyl) piperidin-4- il) propionamido) heptyl) -4-methyl-IH-pyrazol-3-carboxamide).
  • Figure 4 illustrates the effect of the compounds of Example 4 (5- (4-chlorophenyl) -1- (2, 4-dichlorophenyl) -N- (6- ⁇ N- (1- (2- phenethyl) piperidin-4 -yl) propionamido) hexyl) -4-methyl-IH-pyrazol-3-carboxamide) and Example 5 (5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -N- (7- (N - (1- (2-Phenethyl) piperidin-4- yl) propionamido) heptyl) -4-methyl-lH-pyrazol-3-carboxamide) in the hot plate test.
  • the bars represent the maximum possible effect% (mean ⁇ SEM, n ⁇ 10) produced by morphine at 10 mg / kg, compound of Example 4 at 10 mg / kg, compound of Example 5 at 10 mg / kg, morphine 10 mg / kg after a treatment with the compound of Example 4 at 10 mg / kg, morphine 10 mg / kg after a treatment with the compound of Example 5 at 10 mg / kg, or morphine 10 mg / kg after a treatment with naloxone at 1 mg / kg. (##) p ⁇ 0.01.
  • Figure 5 shows the intake control after administration of the compound of Example 5 (5- (4- chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -N- (7- (N- (1- (2 - phenethyl) piperidin-4-yl) propionamido) heptyl) -4-methyl- IH- pyrazol-3-carboxamide) at 0.1, 1 and 2 mg / kg of animal and at times of 30, 60, 120 and 240 minutes.
  • Example 1 Preparation and obtaining 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -N- (3- ((N- (1- (2-phenethyl) piperidin-4- yl) propionamido ) methyl) benzyl) -4-methyl-lJ ⁇ -pyrazol-3- carboxamide
  • the desired compound is prepared according to the embodiment described in steps A-F of Example 1 from 1,3-diaminopropane.
  • the desired compound is prepared according to the embodiment described in step G of Example 1, from 60 mg of 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methyl-lH- pyrazol-3-carboxylic acid and 30 mg of N- (3- aminopropyl) -N- (1- (2-phenethyl) piperidin-4-yl) propionamide.
  • the desired compound is prepared according to the embodiment described in steps A-F of Example 1 from 1,4-diaminobutane.
  • the desired compound is prepared according to the embodiment described in steps A-F of Example 1 from 1,6-diaminohexane
  • Example 5 Preparation and obtaining 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -N- (7- (N- (1- (2-phenethyl) piperidin-4- yl) propionamido) heptyl) -4-methyl-lJ ⁇ -pyrazol-3-carboxamide.
  • the desired compound is prepared according to the embodiment described in steps A-F of Example 1 from 1, 7-diaminoheptane.
  • Example 6 Preparation and obtaining 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -N- (8- (N- (1- (2-phenethyl) piperidin-4- yl) propionamido) octyl) -4-methyl-lJ ⁇ -pyrazol-3-carboxamide A) N- (8-Aminooctyl) -N- (1- (2-phenethyl) piperidin-4- yl) propionamide
  • the desired compound is prepared according to the embodiment described in steps A-F of Example 1 from 1,8-diaminooctane.
  • Example 7 Preparation and obtaining 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -N- (9- (N- (1- (2-phenethyl) piperidin-4- yl) propionamido) nonyl) -4-methyl-lJ ⁇ -pyrazol-3-carboxamide A) N- (9-Aminononyl) -N- (1- (2-phenethyl) piperidin-4- yl) propionamide
  • the desired compound is prepared according to the embodiment described in steps A-F of Example 1 from 1, 9-diaminononan.
  • the desired compound is prepared according to the embodiment described in step G of Example 1, from 60 mg of 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methyl-lH- pyrazol-3-carboxylic acid and 30 mg of N- (9-aminononyl) -
  • Example 8.- Preparation and obtaining 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -N- (12- (N- (1- (2-phenethyl) piperidin-4- yl) propionamido) dodecyl) -4-methyl-lJ ⁇ -pyrazol-3-carboxamide.
  • the desired compound is prepared according to the embodiment described in steps A-F of Example 1 from 1,112-diaminododecane.
  • the desired compound is prepared according to the embodiment described in step G of Example 1, from 60 mg of 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methyl-lH- pyrazol-3-carboxylic acid and 30 mg of N- (12-aminododecyl) -N- (1- (2-phenethyl) piperidin-4-yl) propionamide.
  • Example 10 Preparation and obtaining 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -N- (4- ((4- (N- (l-phenethylpiperidin-4- yl) propionamido) cyclohexyl ) methyl) cyclohexyl) -4-methyl-IH- pyrazol-3-carboxamide
  • the desired compound is prepared according to the embodiment described in steps A-F of Example 1 from 4,4'-methylenebis (cyclohexylamine).
  • the desired compound is prepared according to the embodiment described in step G of Example 1, from 49 mg of 5- (4-chlorophenyl) -4-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid and 70 mg of N -(4-(((-)
  • Example 11 Preparation and obtaining 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -N- (5- (N- (1- (2-phenethyl) piperidin-4- yl) propionamido) pentyl) -4-methyl-lJ ⁇ -pyrazol-3-carboxamide A) N- (5-Aminopentyl) -N- (1- (2-phenethyl) piperidin-4- yl) propionamide
  • the desired compound is prepared according to the embodiment described in steps A-F of Example 1 from 1,5-diaminopentane.
  • the desired compound is prepared according to the embodiment described in step G of Example 1, from 49 mg of 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methyl-lH- acid pyrazol-3-carboxylic acid and 81 mg of N- (5- aminopentyl) -N- (1- (2-phenethyl) piperidin-4-yl) propionamide.
  • the cannabinoid activity of the compounds of general formula (A) was assessed by carrying out in vitro radioligand displacement assays in brain membranes (fraction P 2 ) of human cortex.
  • the radioligand displacement [ 3 H] -CP55940, a CBi receptor agonist was evaluated by the new derivatives described in the present invention.
  • the values of the inhibition constants (K 1 ) obtained from the joint analysis of different competition experiments for each compound were determined.
  • the new derivatives showed a significant affinity for the CBi receptor.
  • octyl (Example 6) and methyldicyclohexyl (Example 10) exhibited greater affinity with K 1 values of 1925 + 705, 569 + 201, 2289 + 1857, 701 + 567, 3991 + 1366 and 2059 + 605 nM respectively.
  • the reference compound SR141716 showed an affinity for CBi cannabinoid receptors with a K 1 value of 3.73 + 2.5 nM.
  • Cannabinoid receptors are part of the family of G protein-coupled receptors.
  • the agonist, antagonist or inverse agonist efficacy of the new derivatives of the present invention can be studied by guanosine-5'-0- binding assays. (3- [ 35 S] uncle) triphosphate) ([ 35 S] GTPYS) in brain membranes
  • the compound of Example 4 showed an EC 50 of 5.11 + 0.35 ⁇ M and the compound of Example 5 an EC 50 of 0.26 + 0.03 ⁇ M.
  • the potency and efficacy of the new compounds were evaluated by comparing with the inverse reference agonist SR141716. In the fixation tests of
  • Example 13 Opioid activity assays of the compounds of the invention
  • the opioid activity of the compounds of the general formula (A) was assessed by carrying out radioligand displacement assays [ 3 H] -DAMGO, a mu-opioid receptor agonist, In vitro in brain membranes (fraction P 2 ) of human cortex.
  • the values of the inhibition constants (K 1 ) obtained from the joint analysis of different competition experiments for each compound of the invention were determined.
  • the new compounds showed a moderate to good affinity for the mu-opioid receptor.
  • X represents a propyl group (Example 2), butyl (Example
  • the compounds of the present invention can be used for the treatment of pain and in particular for the treatment of chronic pain.
  • the fact that the compounds of the present invention bind to both opioid and cannabinoid receptors extend their therapeutic applications to the treatment of opioid drug dependence.
  • Example 14 Cannabinoid activity of the compounds of the invention in mice
  • a set of four assays were performed in vivo in mice to analyze cannabinoid activity: rectal temperature, catalepsy, acute hot plate analgesia and spontaneous activity.
  • After intraperitoneal administration at a dose up to 10 mg / kg of the compound of Example 5 (5 - (4-chlorophenyl) -1- (2, 4-dichlorophenyl) -N- (7- (N- (1- (2-Phenethyl) piperidin-4-yl) propionamido) heptyl) -4-methyl-l-pyrazol-3-carboxamide), no significant differences are observed with respect to the control, which rules out a possible intrinsic cannabinoid agonist activity in vivo.
  • Example 5 reverses the effects produced by the cannabinoid agonist WIN55212-2 (1.5 mg / kg) ( Figure 3) so it can be affirmed that the compounds object of this patent are antagonists CBL cannabinoid in vivo.
  • In vivo titration of the opioid activity of the compounds of the invention was carried out using the hot plate test at a temperature of 55 ° C in mice.
  • the compound of Example 4 (10 mg / kg) and Example 5 (10 mg / kg) antagonize the antinociceptive effect of morphine ( Figure 4). From these results it can be concluded that the compounds object of the present patent are opioid antagonists.
  • Example 4 and Example 5 have a dual cannabinoid and opioid action whose efficacy in vivo is a consequence of the synergy that develops when the opioid activity coincides in the same molecule and cannabinoid In vivo they behave as cannabinoid antagonists and opioid antagonists.
  • the anorexic effect (intake suppressant) of cannabinoid antagonists mediated by CBl receptors is known.
  • the anorexigenic effect of the compounds object of the invention was evaluated by testing intake measures in male rats.
  • Each of the compounds of Example 4 and Example 5 were injected intraperitoneally at different doses (0.10 mg / kg; 1 mg / kg and 10 mg / kg) to male rats previously deprived of food for 24 hours.
  • the food intake was counted during the first 4 hours, observing that the compounds of Example 4 and Example 5 produce a decrease in food intake (Figure 5). Therefore, the compounds object of the present invention significantly reduce the intake of food in rats.

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Abstract

Un objeto de la invención lo constituye un derivado de pirazolcarboxamida con propiedades antagonistas cannabinoides y opiodes . Igualmente se incluyen composiciones que las comprendan asi como su uso en trastornos o enfermedades en los que estén implicados receptores cannabinoides, y más concretamente el subtipo CBi, y para la prevención y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades en los que estén implicados receptores opioides, y, más concretamente, el subtipo mu; destacando el tratamiento de la obesidad y el de la drogodependencia a opiodes .

Description

TÍTULO
DERIVADOS DE PIRAZOLCARBOXAMIDA, SU PROCEDIMIENTO DE OBTENCIÓN Y SUS APLICACIONES COMO ANTAGONISTAS/AGONISTAS INVERSOS DEL RECEPTOR CANNABINOIDE CBi Y OPIODE MU
SECTOR DE LA TÉCNICA
Sector Farmacéutico. La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirazol-3-carboxamida como agonistas inversos cannabinoide y a su utilización como herramientas farmacológicas y como fármacos para el tratamiento de enfermedades en las que están implicados los receptores cannabinoides y opiodes .
ESTADO DE LA TÉCNICA Hoy en dia dos subtipos de receptores cannabinoides han sido identificados y clonados: CBi y CB2 (Howlett A. C y col., Pharmacol. Rev., 2002, 5_4, 161-202). Los receptores cannabinoides CBi se encuentran en el sistema nervioso central mientras que los receptores cannabinoides CB2 alcanzan densidades importantes en distintos tipos de células inmunes . Estos dos subtipos de receptores transmiten su señal a través de la activación de proteinas G, sensibles a la toxina pertussis, para inhibir el sistema de la adenilato ciclasa conduciendo a un descenso de los niveles de adenosil monofosfato ciclico intracelular
(Petrocellis, L y col., Br. J. Pharmacol. 2004, 141,
765-774) . A raiz del descubrimiento de un sistema endógeno, se han preparados ligandos cannabinoides sintéticos. Asi pues, en la literatura han aparecido diversas familias de compuestos moduladores de la actividad de los receptores cannabinoides (Hertzog D. L., Expert . Opin. Ther. Patents, 2004, 14, 1435-1452) (Regio P. H., Curr. Pharm. Des., 2003, 9, 1607-1633) (Pertwee R. G., Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9, 1553-1551) . La presente invención se refiere a derivados de pirazol-3-carboxamida. En la bibliografia se han descritos varios derivados de pirazol-3-carboxamida con actividad cannabinoide (FR2789078, WO2005037199, WO0129007, US2005080087, WO2004052864, WO2004058744, WO03020217, US6509367, WO0046209, EP0656354, WO2005037199, US6100259, WO9719063, EP0979228, US5948777, WO9831227) . Dos de ellos son particularmente relevantes: un antagonista/agonista inverso del receptor cannabinoide CBi, SR141716 (Rinaldicarmona M. y col., FEBS Lett . , 1994, 350, 240-244) y un antagonista/agonista inverso del receptor cannabinoide CB2, SR144528 ((Rinaldicarmona M. y col., J. Pharmacol . Exp. Ther., 1998, 284, 644-650).
Los compuestos que interaccionan con los receptores cannabinoides pueden tener aplicaciones terapéuticas en diversas enfermedades como estimulantes del apetito, anti- eméticos, analgésicos, agentes antiglaucoma, en el tratamiento de desordenes neurodegenerativos tal como la esclerosis múltiple. Los antagonistas y agonistas inversos de los receptores cannabinoides CBi, en particular, serán útiles para el tratamiento de la obesidad, para la adicción al tabaco, para los tratamientos de dependencia (cannabis, opiáceos o alcohol) , para tratar la isquemia cerebral y el traumatismo craneoencefálico .
En la presente invención, los derivados de pirazol-3- carboxamida de Fórmula A actúan como un potente agonista inverso sobre los receptores cannabinoides CBi. Hoy en dia no se ha publicado ningún ligando cannabinoide con una actividad agonista inversa tan marcada. La mayoria de los compuestos que actúan como antagonistas del receptor cannabinoide CBi son agonistas inversos (Makriyannis A. y col., Neuropharmacology 2005, 48, 1068-1071) (Pertwee R. G., Life Sci., 2005, 76, 1307-1324) (Lange J. H. M. y col., Drug Discovery Today, 2005, 10, 693-702) . Sin embargo, los compuestos descritos hasta la fecha muestran un efecto agonista inverso por si mismo menos importante que el efecto antagonista que producen sobre los agonistas del receptor CBi ya sea In vitro o In vivo.
Hoy en da no existe ningún precedente de compuestos que incorporan dos grupos farmacofóricos cannabinoide y opioide en una misma estructura. Sin embargo, numerosos estudios farmacológicos (Navarro M. y col., Neuroreport, 1998, 9, 3397-3402. Pickel, V. y col., Neuroscience 2004, 127, 101- 112. RÍOS, C y col., Br J Pharmacol 2006, 148, 387-395. Christie, M. J. Br J Pharmacol 2006, 148, 385-386) muestran las interacciones entre los sistemas cannabinoide y opioide .
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Descripción breve Un objeto de la presente invención lo constituye un derivado de pirazolcarboxamida con propiedades cannabinoides, en adelante compuesto de la invención, basado en la formula (A) siguiente:
Figure imgf000005_0001
Fórmula A
en la que :
- X representa un grupo alquilo, diciclohexilo, arilo o xileno, o un isómero, derivado o solvato del mismo. En una realización particular, dicho compuesto de fórmula (A) pertenece, a titulo ilustrativo y sin que limite el alcance de la invención, a la siguiente tabla I:
Tabla I
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (3- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) propil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida,
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (4- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) butil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida,
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (6- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) hexil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida,
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (1- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) heptil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida,
(5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (8- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) octil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida,
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (9- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) nonil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida,
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (12- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) dodecil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida,
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (3- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) fenil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida,
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (3- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) metil bencil) -4-metil- lH-pirazol-3-carboxamida,
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (4- ( (4- (N- (1- fenetilpiperidin-4-il) propionamido) ciclohexil) metil) ciclohexil) -4-metil-lH-pirazol-3-carboxamida, y
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (5- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) pentil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida . Otro objeto de la invención lo constituye un procedimiento para la elaboración del compuesto de la invención, en adelante procedimiento de la invención, de acuerdo a lo descrito en el esquema de reacción representado en la Figura 1.
En otro aspecto, la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (A) para el tratamiento de y/o prevención de trastornos o enfermedades en los que estén implicados receptores cannabinoides, y más concretamente el subtipo CBi, y para la prevención y/o el tratamiento de trastornos en los que estén implicados receptores opioides, concretamente el subtipo mu, y más concretamente en el tratamiento de la drogodependencia a opiáceos, j unto con, opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables .
En una realización particular, dicha composición farmacéutica es una composición que comprende un compuesto de fórmula (A) , a titulo ilustrativo y sin que limite el alcance de la invención, perteneciente a la Tabla I, y sus mezclas, junto con, opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables .
La invención también se relaciona con el empleo de un compuesto de fórmula (A) , preferentemente un compuesto de la Tabla I, en un método para la prevención y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades en los que estén implicados receptores cannabinoides, y más concretamente el subtipo CBi, y para la prevención y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades en los que estén implicados receptores opioides, y, más concretamente, el subtipo mu.
Una realización particular de la invención se relaciona con el empleo de un compuesto de fórmula (A) para la prevención y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades en los que esté implicado el receptor cannabinoide CBx, y más concretamente a un trastorno o enfermedad perteneciente, a título ilustrativo y sin que limite el alcance de la invención, al siguiente grupo: la supresión del apetito, la reducción de la disquinesia provocada por
L-dopa en enfermos de Parkinson, el tratamiento de la esquizofrenia aguda, el tratamiento de las disfunciones cognitivas y de memoria asociadas a la enfermedad de
Alzheimer, el tratamiento de la obesidad, el tratamiento de la adicción al tabaco, el tratamientos de dependencia
(cannabis, opiáceos o alcohol) , para tratar la isquemia cerebral y el traumatismo craneoencefálico .
Una realización particular de la invención se relaciona con el empleo de un compuesto de fórmula (A) para la prevención y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades en los que esté implicado el receptor opioide mu, y mas concretamente, con el tratamiento y prevención de la drogodependencia a opiáceos .
Descripción detallada
La presente invención se refiere a derivados de pirazolcarboxamida con propiedades cannabinoides y más concretamente con una fuerte actividad agonista inversa por los receptores CBi y por los receptores opioides mu.
Por lo tanto, un objeto de la presente invención lo constituye un derivado de pirazolcarboxamida con propiedades cannabinoides, en adelante compuesto de la invención, basado en la formula A siguiente:
Figure imgf000010_0001
Fórmula A
en la que :
- X representa un grupo alquilo, diciclohexilo, arilo o xileno, o un isómero, derivado o solvato del mismo.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (A) anteriormente descrita pueden incluir isómeros, dependiendo de la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo, Z, E) , incluyendo isómeros ópticos o enantiómeros, dependiendo de la presencia de centros quirales . Los isómeros, enantiómeros o diastereoisómeros individuales y las mezclas de los mismos caen dentro del alcance de la presente invención. Los enantiómeros o diastereoisómeros individuales, asi como sus mezclas, pueden separarse mediante técnicas convencionales .
Tal como aqui se utiliza, el término "derivado" incluye tanto compuestos farmacéuticamente aceptables, es decir, derivados del compuesto de fórmula (A) que pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento, como derivados farmacéuticamente no aceptables ya que éstos pueden ser útiles en la preparación de derivados farmacéuticamente aceptables . La naturaleza del derivado farmacéuticamente aceptable no es critica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. Asimismo, dentro del alcance de esta invención se encuentran los profármacos de los compuestos de fórmula (A) . El término "profármaco" tal como aqui se utiliza incluye a cualquier compuesto derivado de un compuesto de fórmula (A) , por ejemplo, esteres, incluyendo esteres de ácidos carboxilicos, esteres de aminoácidos, esteres de fosfato, esteres de sulfonato de sales metálicas, etc., carbamatos, amidas, etc., que, cuando se administra a un individuo es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, dicho compuesto de fórmula (A) en dicho individuo. Ventajosamente, dicho derivado es un compuesto que aumenta la biodisponibilidad del compuesto de fórmula (A) cuando se administra a un individuo o que potencia la liberación del compuesto de fórmula (A) en un compartimento biológico. La naturaleza de dicho derivado no es critica siempre y cuando pueda ser administrado a un individuo y proporcione el compuesto de fórmula (A) en un compartimento biológico de un individuo. La preparación de dicho profármaco puede llevarse a cabo mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia.
Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos y se pretende que ambas formas están dentro del alcance de la presente invención. En este sentido, el término "solvato", tal como aqui se utiliza, incluye tanto solvatos farmacéuticamente aceptables, es decir, solvatos del compuesto de fórmula (A) que pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento, como solvatos farmacéuticamente no aceptables, los cuales pueden ser útiles en la preparación de solvatos o sales farmacéuticamente aceptables . La naturaleza del solvato farmacéuticamente aceptable no es critica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, el solvato es un hidrato. Los solvatos pueden obtenerse por métodos convencionales de solvatación bien conocidos por los técnicos en la materia.
Para su aplicación en terapia, los compuestos de fórmula (A) , sus isómeros, sales, profármacos o solvatos, se encontrarán, preferentemente, en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo material considerado tóxico a niveles de dosificación normales . Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, y más preferiblemente superiores al 90%. En una realización preferida, son superiores al 95% del compuesto de fórmula (A) , o de sus sales, solvatos o profármacos .
A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la invención también incluyen compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que tienen dicha estructura, a excepción de la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o por tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C o un nitrógeno enriquecido en 15N, están dentro del alcance de esta invención.
En una realización particular, dicho compuesto de fórmula (A) pertenece, a titulo ilustrativo y sin que limite el alcance de la invención, a la siguiente tabla I: Tabla I
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (3- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) propil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida,
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (4- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) butil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida,
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (6- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) hexil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida,
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (1- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) heptil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida,
(5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (8- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) octil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida,
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (9- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) nonil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida,
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (12- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) dodecil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida,
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (3- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) fenil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida,
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (3- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) metil bencil) -4-metil- lH-pirazol-3-carboxamida,
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (4- ( (4- (N- (1- fenetilpiperidin-4-il) propionamido) ciclohexil) metil) ciclohexil) -4-metil-lH-pirazol-3-carboxamida, y
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (5- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) pentil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida . Otro objeto de la invención lo constituye un procedimiento para la elaboración del compuesto de la invención, en adelante procedimiento de la invención, de acuerdo a lo descrito en el esquema de reacción representado en la Figura 1 y que comprende las siguientes etapas : a) sintesis del ácido 5- (4-clorofenil) -1- (2, 4- diclorofenil) -4-metil-lH-pirazol-3-carboxilico de acuerdo con los procedimientos sintéticos descritos en la literatura y, en particular con la parte experimental publicada por Krishnamurthy y col., Bioorg. Med. Chem., 2004, 12, 393-404, b) tratamiento del ácido carboxilico de a) con cloruro de tionilo para dar lugar al cloruro del acido 5- (4- clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -4-metil-lH-pirazol-3- carboxilico, c) preparación de las N- (1- (2-fenetil) piperidin-4- il) propionamidas (Montero y col., Bioorg. Med. Chem., 2002, K^, 1009-1018 y Dardonville y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, L4, 491-493) mediante la aminación reductora de la 1- (2-fenetil) -4-piperidona con una de las diaminas de partida monoprotegida seguido por una N-acilación para introducir el grupo propionilo y, finalmente, por una desprotección del grupo amina protegido, y d) reacción del cloruro del acido 5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -4-metil-lH-pirazol-3-carboxilico con una
N- (1- (2-fenetil) piperidin-4-il) propionamida .
En la presente invención se valoró la actividad cannabinoide de los compuestos de fórmula general (A) llevándose a cabo ensayos de desplazamiento de radioligandos in vitro en membranas cerebrales (fracción P2) de córtex humano, y ensayos de fijación de guanosina- 5' -0- (3- [35S] tio) trifosfato) ( [35S] GTPγS) en membranas cerebrales (fracción P2) de córtex humano. Así, se obervó que los nuevos compuestos mostraban una afinidad significativa por el receptor CBi. Los derivados de fórmula A en donde X representa un grupo butilo (Ejemplo 3), hexilo (Ejemplo 4), heptilo (Ejemplo 5) y octilo (Ejemplo 6) exhibían una mayor afinidad con valores de K1 de 569+201, 2289+1857, 701+567 y 3991+1366 nM, respectivamente; mientras que el compuesto de referencia SR141716 mostró una afinidad por los receptores cannabinoides CBi con un valor de K1 de 3.73+2.5 nM (ver Ejemplo 12) .
Los compuestos 5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) - N- (6- (N- (1- (2-fenetil) piperidin-4-il) propionamido) hexil) -4- metil-lH-pirazol-3-carboxamida (Ejemplo 4) y 5- (4- clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (6- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) heptil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida (Ejemplo 5) presentaron un efecto agonista inverso del receptor cannabinoide CBl muy pronunciado en los ensayos de fijación de [35S] GTPYS en membranas cerebrales (fracción P2) de córtex humano (Figura 2, Ejemplo 12) .
Para valorar la actividad opioide de los nuevos compuestos se realizaron ensayos de desplazamiento del radioligando [3H]-DAMGO, un agonista del receptor mu- opioide, in vitro en membranas cerebrales (fracción P2) de córtex humano. Los nuevos compuestos mostraron una afinidad de moderada a buena por el receptor mu-opioide. Los compuestos 5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (6- (N- (1- (2-fenetil) piperidin-4-il) propionamido) hexil) -4-metil- lH-pirazol-3-carboxamida (Ejemplo 4) y 5- (4-clorofenil) -1- (2,4-diclorofenil) -N- (6- (N- (1- (2-fenetil) piperidin-4- il) propionamido) heptil) -4-metil-lH-pirazol-3-carboxamida (Ejemplo 5) exhibían una afinidad con valores de K1 295+59 y 6543+947 nM respectivamente.
Por otro lado, los resultados obtenidos en ratones permiten afirmar que los compuestos de la invención, tienen una acción dual cannabinoide y opioide cuya eficacia in vivo es consecuencia de la sinergia que se desarrolla al coincidir en la misma molécula actividad opioide y cannabinoide, comportándose in vivo como antagonistas cannabinoides y antagonistas opioides (Ejemplo 14 y 15; Figura 3, 4 y 5); aunque en este último caso al contrario de lo previsto teniendo en cuenta la parte fentanilo (agonista opioide) que esta incorporada en la estructura de los nuevos compuestos. En este sentido, y para analizar dicha actividad antagonista, mediada por los receptores CBl, se evaluó el efecto anorexigeno de los compuestos de la invención mediante ensayos de medidas de ingesta en ratas macho (Ejemplo 15) , observándose que el compuesto del Ejemplo 4 y del Ejemplo 5 producen una disminución de la ingesta de comida (Figura 5) .
Estos nuevos compuestos de la presente invención podrian ser útiles como antagonistas del efecto de agonistas cannabinodes tanto naturales (el propio THC) como sintéticos (WIN 55212-2 ó CP 55940) . Los compuestos según la invención, agonistas inversos y antagonistas de los receptores cannabinoides CBi, pueden utilizarse como fármaco para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y/o prevención de trastornos en los que estén implicados receptores cannabinoides, y, más concretamente, el subtipo CBi. El hecho de que los compuestos de la presente invención se unan tanto a receptores opioides como cannabinoides como antagonistas amplia sus aplicaciones terapéuticas al tratamiento de la drogodependencia a opiáceos. Además, los compuestos de la presente invención cuya funcionalidad agonista opioide pudiera ser confirmada in vivo, podrian utilizarse para el tratamiento del dolor y en particular para el tratamiento del dolor crónico (ver Ejemplo 13) .
Además, el uso de los compuestos de la presente invención tienen un interés particular en la caracterización y el estudio de los receptores y ligandos cannabinoides .
En consecuencia, en otro aspecto, la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (A) para el tratamiento de y/o prevención de trastornos o enfermedades en los que estén implicados receptores cannabinoides, y más concretamente el subtipo CBi, y para la prevención y/o el tratamiento de trastornos en los que estén implicados receptores opioides, concretamente el subtipo mu, y más concretamente en el tratamiento de la drogodependencia a opiáceos, junto con, opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables .
Tal como se utiliza en la presente invención el término "trastornos o enfermedades en los que estén implicados receptores cannabinoides, y más concretamente el subtipo CBi", se refiere a un trastorno o enfermedad, a titulo ilustrativo y sin que limite el alcance de la invención, perteneciente al siguiente grupo: la supresión del apetito, la reducción de la disquinesia provocada por L-dopa en enfermos de Parkinson, el tratamiento de la esquizofrenia aguda, el tratamiento de las disfunciones cognitivas y de memoria asociadas a la enfermedad de Alzheimer, el tratamiento de la obesidad, el tratamiento de la adicción al tabaco, el tratamientos de dependencia (cannabis, opiáceos o alcohol) , para tratar la isquemia cerebral y el traumatismo craneoencefálico .
En el sentido utilizado en esta descripción, la expresión "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sustancias, o combinación de sustancias, conocidas en el sector farmacéutico, utilizadas en la elaboración de formas farmacéuticas de administración e incluye adyuvantes, sólidos o liquidos, disolventes, tensioactivos, etc. En una realización particular, dicha composición farmacéutica es una composición que comprende un compuesto de fórmula (A) , a título ilustrativo y sin que limite el alcance de la invención, perteneciente a la Tabla I, y sus mezclas, junto con, opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables . Si se desea, dicha composición farmacéutica puede contener, además, uno o más agentes terapéuticos naturales, recombinantes o sintéticos- que, eventualmente, potencien la acción terapéutica de dicho compuesto de fórmula (A) , por ejemplo, de los compuestos de la Tabla I o bien que incrementen su espectro de acción.
El compuesto de fórmula (A) estará presente en la composición farmacéutica en una cantidad terapéuticamente eficaz, es decir, en una cantidad apropiada para ejercer su efecto terapéutico. En una realización particular, la composición farmacéutica proporcionada por esta invención, contiene entre 0,01% y 99,99% en peso de un compuesto de fórmula (A) , tal como un compuesto seleccionado entre los compuestos de la Tabla I y sus mezclas, y puede presentarse en cualquier forma farmacéutica de administración apropiada en función de la vía de administración elegida, por ejemplo, oral, parenteral o tópica. Una revisión de las distintas formas farmacéuticas de administración de fármacos y de sus procedimientos de preparación puede encontrarse, por ejemplo, en el Tratado de Farmacia Galénica, C. Faulí i Trillo, Ia edición, 1993, Luzán 5, S.A. de Ediciones.
Dicha composición farmacéutica puede ser utilizada para prevenir y/o tratar enfermedades en las que estén implicados receptores cannabinoides, y más concretamente el subtipo CBi, y para la prevención y/o el tratamiento de trastornos en los que estén implicados receptores opioides, y más concretamente el subtipo mu, como antagonistas opioides .
Por tanto, la invención también se relaciona con el empleo de un compuesto de fórmula (A) , preferentemente un compuesto de la Tabla I, en un método para la prevención y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades en los que estén implicados receptores cannabinoides, y más concretamente el subtipo CBi, y para la prevención y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades en los que estén implicados receptores opioides, y, más concretamente, e 1 subtipo mu.
Una realización particular de la invención se relaciona con el empleo de un compuesto de fórmula (A) para la prevención y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades en los que esté implicado el receptor cannabinoide CBi, y más concretamente a un trastorno o enfermedad perteneciente, a titulo ilustrativo y sin que limite el alcance de la invención, al siguiente grupo: la supresión del apetito, la reducción de la disquinesia provocada por L-dopa en enfermos de Parkinson, el tratamiento de la esquizofrenia aguda, el tratamiento de las disfunciones cognitivas y de memoria asociadas a la enfermedad de Alzheimer, el tratamiento de la obesidad, el tratamiento de la adicción al tabaco, el tratamientos de dependencia (cannabis, opiáceos o alcohol) , para tratar la isquemia cerebral y el traumatismo craneoencefálico .
Una realización particular de la invención se relaciona con el empleo de un compuesto de fórmula (A) para la prevención y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades en los que esté implicado el receptor opioide mu, y mas concretamente, con el tratamiento y prevención de la drogodependencia a opiáceos .
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La invención se ilustra con referencia a las Figuras que se adjuntan, en las que:
Figura 1, representa el esquema sintético de la preparación de los compuestos de la presente invención de Fórmula A.
Figura 2, ilustra los efectos del compuesto del Ejemplo 4 (5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (6- {N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) hexil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida) y del Ejemplo 5 (5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (7- (N- (1- (2-fenetil) piperidin-4- il) propionamido) heptil) -4-metil- lH-pirazol-3-carboxamida) en los ensayos de fijación de [35S] GTPγS (0,5 nM) en membranas cerebrales (fracción P2) de córtex humano. Cada punto representa la media de 2-3 experimentos realizados por duplicado más el error estándar de la media. Figura 3, ilustra los efectos del compuesto del Ejemplo 5 (5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (7- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) heptil) -4-metil- IH- pirazol-3-carboxamida) . WIN55, 212-2 (WIN): 1.5 mg/kg, Compuesto del Ejemplo 5 (Ej5), 5 mg/kg. media ± SEM (n = 10). (#) p < 0.05; (##) p < 0.01; (###) p < 0.001. (**) p < 0.01; (***) p < 0.001.
Figura 4, ilustra el efecto de los compuestos del Ejemplo 4 (5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (6- {N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) hexil) -4-metil-IH- pirazol-3-carboxamida) y del Ejemplo 5 (5- (4-clorofenil) -1- (2,4-diclorofenil) -N- (7- (N- (1- (2-fenetil) piperidin-4- il) propionamido) heptil) -4-metil- lH-pirazol-3-carboxamida) en el test de la placa caliente. Las barras representan el % de efecto máximo posible (media ± SEM, n ≤ 10) producido por morfina a 10 mg/kg, compuesto del Ejemplo 4 a 10 mg/kg, compuesto del Ejemplo 5 a 10 mg/kg, morfina 10 mg/kg después de un tratamiento con el compuesto del Ejemplo 4 a 10 mg/kg, morfina 10 mg/kg después de un tratamiento con el compuesto del Ejemplo 5 a 10 mg/kg, o morfina 10 mg/kg después de un tratamiento con naloxona a 1 mg/kg. (##) p < 0.01.
Figura 5, muestra el control de la ingesta después de la administración del compuesto del Ejemplo 5 (5-(4- clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (7- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) heptil) -4-metil- IH- pirazol-3-carboxamida) a 0,1, 1 y 2 mg/kg de animal y a tiempos de 30, 60, 120 y 240 minutos.
EJEMPLOS DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención. Sin embargo estos ejemplos no son limitativos.
En los esquemas de preparación y en los ejemplos se utilizan las abreviaturas siguientes: AcOEt: acetato de etilo, Anal.: análisis elemental, CH2Cl2: diclorometano, CHCl3: cloroformo, DMAP: 4- dimetilaminopiridina, g: gramo, EM: espectrometria de masas, HCl: ácido clorhidrico, LiHMDS: hexadimetilsilazano de litio, MeOH: metanol, min: minutos, mL: mililitro, M: molar, MgSO4: sulfato de magnesio, NaBH3CN: cianoborohidruro sódico, NaCl: cloruro sódico, NH3: amoniaco, Pf.: punto de fusión, Rto : rendimiento, TEA: trietilamina, THF: tetrahidrofurano .
Ejemplo 1.- Preparación y obtención de 5- (4-clorofenil) -1- (2,4-diclorofenil) -N- (3- ( (N- (1- (2-fenetil)piperidin-4- il)propionamido)metil)bencil) -4-metil-lJϊ-pirazol-3- carboxamida
A) 5- (4-Clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxilato de etilo
Se enfria una disolución de 1,55 g de 4- cloropropiofenona en THF anhidro a -78°C. Se añaden 9,3 mL de LiHMDS (IM en THF) y la disolución se deja agitar a la misma temperatura durante 45 min. Después de ese tiempo se lleva a -20°C y seguidamente se vuelve a enfriar hasta -78°C para añadir 1,46 mL de oxalato de dietilo. La mezcla de reacción se deja agitando a temperatura ambiente durante 20 horas. Se evapora, se diluye en éter, se lava con HCl IM. La fase orgánica se separa, se seca sobre MgSO4 y se evapora a presión reducida para dar la sal 2, 4-dioxo-3-metil-4- (4- clorofenil) butanoato de etilo como un aceite amarillo. Se disuelve el crudo en etanol (24 mL) y se le añade 1,27 g de 2, 4-diclorofenilhidrazina y 1,25 inL de trietilamina. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante una noche. Se enfria, se lava con una disolución saturada de NaCl y se extrae con AcOEt. La purificación se lleva a cabo por cromatografia a media presión sobre gel de silice usando hexano-AcOEt (1:0 —> 20:1) como eluyente para dar 841 mg de producto. Rto.= 22%, sólido anaranjado Pf. =: 122-124 °C. RMN 1H (CDCl3) δ:7,38 (d, J= 2,3 Hz, IH ); 7,34 (d, J = 7,3 Hz, IH); 7,29 (td, J= 9,5 Hz, J = 2,1 Hz, 2H); 7,27 (dd, J = 7,3 Hz, J =2,3 Hz, IH); 7,07 (td, J = 9,5 Hz, J =2,1 Hz); 4,45 (c, 2H, J = 7,9 Hz); 2,33 (s, 3H); 1,42 (t, 3H, J =7,9 Hz). EM (ES+) m/z = 409 (90%) [M+H] + .
B) Ácido 5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxilico A una disolución de 120 mg de cloruro de 5- (4- clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -4-metil-lH-pirazol-3- carboxilato de ácido en 10 mL de etanol y 10 mL de agua, se le añaden 116 mg de NaOH y se deja agitando durante 3 horas. La mezcla de reacción se acidifica con HCl (IM) y se extrae con AcOEt, se lava con NaCl saturado, se seca sobre MgSO4 y se evapora a presión reducida para dar 115 mg de producto. Rto. 99%, sólido amarillo Pf. = 205-208 °C. RMN 1H (CD3OD) δ: 7,76 (d, J = 2,2 Hz, IH); 7,72 (d, J =8,5 Hz, IH); 7,63 (dd, J = 6,3 Hz, J = 2,2 Hz, IH); 7,56 (td, J = 8,3 Hz, J = 1,8 Hz, 2H); 7,40 (td, J = 8,3 Hz, J = 1,8 Hz, 2H); 2,49 (s, 3H). EM (ES+) m/z = 380 (100%) [M+H] + .
C) 3- (Aminometil) bencil carbamato de tere-butilo
Se añade una disolución de 654 mg de B0C2O en 15 mL de CHCl3 gota a gota sobre de 2 mL (d= 1.032) m- xylylenediamina disuelta en 75 mL de CHCl3 enfriada a 0°C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La disolución se filtra sobre celita y el disolvente se evapora. La purificación del crudo de reacción se lleva a cabo mediante cromatografia a media presión sobre gel de silice eluyendo con CH2Cl2-Me0H/NH3 (100:10) para obtenerse 681 mg de compuesto deseado. Rto. 96%, aceite transparente. RMN 1H (CDCl3) δ: 7,34-7,13 (m, 4H); 5,34 (sa, IH); 4,24 (m, 2H); 3,74 (s, 2H); 2,73 (sa, 2H); 1,42 (s, 9H). EM (ES+) m/z = 237 (80%) [M+H] + . D) 3- ( (1- (2-Fenetil) piperidin-4-ilamino) metil) bencil carbamato de tere-butilo
A una disolución de 681 mg de 3- (aminometil) bencil carbamato de tere-butilo en metanol seco (5 inL) , se añaden 331 mg de 1- (2-fenetil) -4-piperidona y 1,40 g de NaBH3CN sobre tamiz molecular de 3 Á. Se ajusta el pH a 6-7 con ácido acético concentrado a lo largo de la reacción. La disolución se mantiene a temperatura ambiente 72 horas. La mezcla de reacción se filtra sobre celita y se concentra el filtrado. La purificación se lleva a cabo por cromatografia flash sobre gel de silice con CH2Cl2 :MeOH/NH3 (100:0-100:5) como eluyentes en una columna prelavada con CH2Cl2/ TEA (100:1), obteniéndose 600 mg de compuesto deseado. Rto.
49%, aceite transparente. RMN 1H (CDCl3) δ: 7,29-7,16 (m, 9H); 5,12 (sa, IH); 4,26 (m, 2H); 3,80 (sa, 2H); 3,06 (m, 2H); 2,84 (m, 2H); 2,70 (m, 2H); 2,28 (ta, 2H, J = 10,7 Hz); 1,99 (da, 2H, J = 11,5 Hz); 1,61 (de, 2H, J= 2,9 Hz, J = 10,2 Hz); 1,43 (s, 9H). EM (ES+) m/z = 424 (100%) [M+H]+.
EJ 3- [ {N- (1- (2-Fenetil) piperidin-4- il) propionamido) metil] benzil carbamato de tere-butilo Se añaden 0,18 mL de anhidrido propiónico a una disolución de 400 mg de 3- [ (1- (2-fenetil) piperidin-4- ilamino) metil] bencil carbamato de tere-butilo , 11 mg de DMAPcat, y 0,36 mL de piridina en 6 mL de CH2Cl2 seco. La reacción se deja agitando durante 4 dias a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra a vacio. La purificación se lleva a cabo por cromatografia flash a media presión sobre gel de silice eluyendo con CH2Cl2 :MeOH/NH3 (100:0-100:2), en una columna prelavada con CH2Cl2/ TEA (100:1). Se obtienen 283 mg de compuesto deseado. Rto. 63%, aceite transparente. RMN 1H (CDCl3) δ: 7,32-7,08 (m, 9H); 4,84 (sa, IH); 4,66 (m, 0,7H); 4,58 (s, 0,6H); 4,51 (s, 1,4H); 4,29 (m, 2H); 3,65 (m, 0,3H); 3,02 (da, 2H); 2,74 (m, 2H); 2,58 (m, 2H); 2,24 (c, 1,4H, J = 7,3 Hz); 2,20-1,70 (m, 4H); 1,65 (m, 2H); 1,47 (s, 9H); 1,24 (t, 0,9H, J = 7,3 Hz);l,ll (t, 2, IH, J = 7,3 Hz). EM (ES+) m/z = 480 (100%) [M+H] + .
FJ N- [3- (Aminometil) bencil) -N- (1- (2-fenetil) piperidin-4- il] propionamida
Una disolución de 283 mg de 3- [(N-(I- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) metil] bencil carbamato de tere-butilo en TFA/CH2C12 (50/50) se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se elimina bajo presión reducida. Se añade éter dietilico al crudo de reacción y se vuelve a evaporar el disolvente. Se obtienen 354 mg de compuesto deseado en forma de sal del ácido trifluoro acético. Rto . 100%, aceite amarillo. RMN 1H
(CDCl3) δ: 7,68—7,40 (m, 9H); 4,85 (s, 0,8H) 4,81 (s, 1,2H); 4,49 (m, 0,6H); 4,32 (s, 1,2H); 4,27 (s, 0,8H); 3,84 (da, 2H, J = 12,0 Hz); 3,50 (m, 2H); 3,47—3,28 (m, 4H); 2,86 (c, 0,8H, J = 7,3 Hz) ; 2,52 (c, 1,2H, J = 7,3 Hz) ; 2,32 ( c, 2H, J = 12,5 Hz) ; 2,12 (da, 2H, J = 12,9 Hz) ; 1,40 (t, 1,2H, J = 7,3 Hz) ; 1,28 (t, 1,8H, J = 7,3 Hz) . EM (ES+) 380 (100%) [M+H] + . Anal. (C24H33N3O- 2TFA- 4H2O) % teórico (% experimental) C: 52,56 (52,09) ; H: 6,13 (6,40) ; N: 6,99 (6,51) .
G) 5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- [3- ( (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) metil) bencil] -4-metil- lH-pirazol-3-carboxamida
A una disolución de 57 mg de ácido 5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -4-metil-lH-pirazol-3-carboxilico en 6 mL de tolueno se añaden 2mL de cloruro de tionilo. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 3 horas. El disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se disuelve en tolueno y se vuelve a eliminar el disolvente al vacio. El sólido obtenido se disuelve en CH2Cl2 seco (5 mL) y se añade gota a gota sobre una disolución de 26 μL de TEA y N- (3- (aminometil) bencil) -N- (1- (2-fenetil) piperidin-4-il) propionamida en 2 inL de CH2CI2 seco a 0°C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La purificación se lleva a cabo por cromatografia flash sobre gel de silice con CH2Cl2: MeOH (NH3) (0-2%) como eluyente. Se obtienen 65 mg de compuesto deseado. Rto . 60%, sólido amarillento Pf. = 83-85 °C. RMN 1H (CDCl3) δ:
7,40—7,06 (m, 16H); 4,60 (m, 4H); 4,51 (m, IH); 3,67 (m, IH); 3,00 (m, 2H); 2,74 (m, 2H); 2,55 (m, 2H); 2,48 (c,
0,5H, J = 7,3 Hz); 2,40 (s, 3H); 2,23 (c, 1,5H, J = 7,3
Hz); 2,11 (m, 2H); 1,79 (m, 2H); 1,65 (m, 2H); 1,20 (t, IH,
J = 7,3 Hz); 1,07 (t, 2H, J = 7,3 Hz). EM (ES+) 742 (100%)
[M+H] + . Anal . (C4IH42Cl3N5O2 • 1/2H2O) % teórico (% experimental ) C : 65 , 47 ( 65 , 18 ) : H : 5 , 76 ( 5 , 66 ) ; N : 9 , 31
( 9 , 35 ) .
Ejemplo 2.- Preparación y obtención de 5- (4-clorofenil) -1- (2,4-diclorofenil) -N- (3- (N- (1- (2-fenetil)piperidin-4- il)propionamido)propil) -4-metil-lJϊ-pirazol-3-carboxamida
A) N- (3-Aminopropil) -N- (1- (2-fenetil) piperidin-4- il) propionamida
Se prepara el compuesto deseado según el modo de realización descrito en las etapas A-F del Ejemplo 1 a partir de 1, 3-diaminopropano .
B) 5- (4-Clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (3- {N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) propil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida
Se prepara el compuesto deseado según el modo de realización descrito en la etapa G del Ejemplo 1, a partir de 60 mg de ácido 5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -4- metil-lH-pirazol-3-carboxilico y 30 mg de N- (3- aminopropil) -N- (1- (2-fenetil) piperidin-4-il) propionamida .
Se obtienen 45 mg de compuesto deseado. Rto. 44%, aceite amarillo. RMN 1H (CDCl3) δ: 7,43 — 7,04 (m, 12H); 4,46 (m, IH) ; 3,43 (m, 2H) ; 3,37 (t, 2H, J = 7,1 Hz) ; 3,28 (m, 2H) ; 3,1 (m, 2H) ; 2,77 (m, 2H) ; 2,59 (m, 2H) ; 2,35 (s, 3H) ; 2,32 (m, 2H) ; 2,05 (m, 2H) ; 1,84 (m, 2H) ; 1,69 (m, 2H) ; 1,10 (t, 3H, J = 7,3) . EM (ES+) 680 (100%) [M+H] + . Anal. (C36H40Cl3N5O2-IH2O) % teórico (% experimental) C: 61,85 (62,21) ; H: 6,06 (6,17) ; N: 10,02 (10,06) .
Ejemplo 3.- Preparación y obtención de 5- (4-clorofenil) -1- (2,4-diclorofenil) -N- (4- (N- (1- (2-f enetil) piperidin-4- il)propionamido)butil) -4-metil-lJϊ-pirazol-3-carboxamida
A) N- (4-Aminobutil) -N- (1- (2-fenetil) piperidin-4- il) propionamida
Se prepara el compuesto deseado según el modo de realización descrito en las etapas A-F del Ejemplo 1 a partir de 1, 4-diaminobutano.
B) 5- (4-Clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (4- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) butil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida . Se prepara el compuesto deseado según el modo de realización descrito en la etapa G del Ejemplo 1, a partir de 60 mg de ácido 5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -4- metil-lH-pirazol-3-carboxilico y N- (4-aminobutil) -N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamida . Se obtienen 103 mg de compuesto deseado. Rto . 99%, sólido amarillento Pf. = 80-
82°C. RMN 1H (CDCl3) δ: 7,42—7,05 (m, 12H); 4,51 (m, IH);
3,43 (m, 2H); 3,23 (m, 2H); 2,89 (m, 2H); 2,78 (m, 2H);
2,61 (m, 2H); 2,37 (s, 3H); 2,32 (m, 2H); 2,10 (m, 2H);
1,92 (m, 2H) ; 1,64 (m, 2H) ; 1,12 (t, 3H, J = 7,3 Hz) . EM (ES+) 696 (100%) [M+H] + . Anal. (C37H42Cl3N5O2 • 3/2H2O) % teórico (% experimental) C: 61,54 (61,38) ; H: 6,28 (6,14) ;
N: 9,70 (9,43) .
Ejemplo 4.- Preparación y obtención de 5- (4-clorofenil) -1-
(2,4-diclorofenil) -N- (6- (N- (1- (2-fenetil)piperidin-4- il)propionamido) hexil) -4-metil-lJϊ-pirazol-3-carboxamida. A) N- (6-Aminohexil) -N- (1- (2-fenetil) piperidin-4- il) propionamida
Se prepara el compuesto deseado según el modo de realización descrito en las etapas A-F del Ejemplo 1 a partir de 1, 6-diaminohexano
B) 5- (4-Clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (6- {N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) hexil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida
Se prepara el compuesto deseado según el modo de realización descrito en la etapa G del Ejemplo 1, a partir de 60 mg de ácido 5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -4- metil-lH-pirazol-3-carboxilico y N- (6-aminohexil) -N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamida . Se obtienen 86 mg de compuesto deseado. Rto. 54%, sólido blanco Pf. = 69-71 °C. RMN 1H (CDCl3) δ: 7,43—6,92 (m, 12H, ) ; 4,46 (m, 0,6H); 3,55 (m, 0,4H); 3,41 (m, 2H); 3,20—3,04 (m, 4H); 2,79 (m, 2H); 2,59 (m, 2H); 2,37 (s, 3H, ) ; 2,32 (m, 2H, ) ; 2,06 (ta, 2H, J = 11,7 Hz); 1,86 (de, 2H, J = 3,4 Hz, J= 12,2 Hz); 1,68 (ma, 2H); 1,60, 1,54, 1,39 y 1,31 (m, 8H); 1,14 (m, 3H). EM (ES+) 724 (100%) [M+H] + . Anal. (C39H46Cl3N5O2) % teórico (% experimental) C: 64,77 (64,40); H: 6,41 (6,08); N: 9,98 (9,49) .
Ejemplo 5.- Preparación y obtención de 5- (4-clorofenil) -1- (2,4-diclorofenil) -N- (7- (N- (1- (2-fenetil)piperidin-4- il) propionamido) heptil) -4-metil- lJϊ-pirazol-3-carboxamida.
A) N- (7-Aminoheptil) -N- (1- (2-fenetil) piperidin-4- il) propionamida
Se prepara el compuesto deseado según el modo de realización descrito en las etapas A-F del Ejemplo 1 a partir de 1, 7-diaminoheptano .
B) 5- (4-Clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (1-(N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) heptil) -4-metil- IH- pirazol-3-carboxamida Se prepara el compuesto deseado según el modo de realización descrito en la etapa G del Ejemplo 1, a partir de 60 mg de ácido 5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -4- metil-lH-pirazol-3-carboxilico y N- (7-aminoheptil) -N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamida . Se obtienen 48 mg de compuesto deseado. Rto . 55%, aceite anaranjado. RMN 1H
(CDCl3) δ: 7,41—6,91 (m, 12H); 4,45 (m, 0,7H); 3,53 (m, 0,3H); 3,39 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 3,17 (t, 2H, J = 8,0 Hz); 3,10 (m, 2H); 2,79 (m, 2H); 2,60 (m, 2H); 2,36 (s, 3H); 2,30 (m, 2H) ; 2,05 (ta, 2H, J = 11,7 Hz) ; 1,84 (c, 2H, J = 11,3 Hz) ; 1,67 (da, 2H, J = 10,7 Hz) ; 1,58, 1,51, 1,35 y 1,26 (m, 10H) ; 1,30 (m, 3H) . EM (ES+) 738 (100%) [M+H] + . Anal. (C40H48Cl3N5O2 -1/2H2O) % teórico (% experimental) C: 64,38 (64,26) ; H: 6,62 (6,62) ; N: 9,39 (9,30) .
Ejemplo 6.- Preparación y obtención de 5- (4-clorofenil) -1- (2,4-diclorofenil) -N- (8-(N- (1- (2-fenetil)piperidin-4- il)propionamido) octil) -4-metil- lJϊ-pirazol-3-carboxamida A) N- (8-Aminooctil) -N- (1- (2-fenetil) piperidin-4- il) propionamida
Se prepara el compuesto deseado según el modo de realización descrito en las etapas A-F del Ejemplo 1 a partir de 1, 8-diaminooctano. B) 5- (4-Clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (8-(N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) octil) -4-metil- IH- pirazol-3-carboxamida .
Se prepara el compuesto deseado según el modo de realización descrito en la etapa G del Ejemplo 1, a partir de 60 mg de ácido 5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -4- metil-lH-pirazol-3-carboxilico y 40 mg de N- (8-aminooctil) - N- (1- (2-fenetil) piperidin-4-il) propionamida . Se obtienen 65 mg de compuesto deseado. Rto. 87%, sólido anaranjado. Pf. = 59-60 °C. RMN 1H (CDCl3) δ: 7,40—6,93 (m, 12H); 4,45 (m, 0,8H); 3,45 (m, 0,2H); 3,38 (m, 2H); 3,12 (m, 2H); 3,04 (m, 2H); 2,79 (m, 2H); 2,61 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,31 (m, 2H); 2,02 (m, 2H); 1,87 (m, 2H); 1,68 (m, 2H); 1,56—1,28 (m, 12H); 1,13 (m, 3H). EM (ES+) 750 (100%) [M+H] + . Anal. (C4IH50Cl3N5O2-H2O) % teórico (% experimental) C: 64,02 (64,12); H: 6,81 (6,81); N: 9,10 (9,20).
Ejemplo 7.- Preparación y obtención de 5- (4-clorofenil) -1- (2,4-diclorofenil) -N- (9- (N- (1- (2-fenetil)piperidin-4- il)propionamido) nonil) -4-metil- lJϊ-pirazol-3-carboxamida A) N- (9-Aminononil) -N- (1- (2-fenetil) piperidin-4- il) propionamida
Se prepara el compuesto deseado según el modo de realización descrito en las etapas A-F del Ejemplo 1 a partir de 1, 9-diaminononano. B) 5- (4-Clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (9- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) nonil) -4-metil- IH- pirazol-3-carboxamida .
Se prepara el compuesto deseado según el modo de realización descrito en la etapa G del Ejemplo 1, a partir de 60 mg de ácido 5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -4- metil-lH-pirazol-3-carboxilico y 30 mg de N- (9-aminononil) -
N- (1- (2-fenetil) piperidin-4-il) propionamida . Se obtienen 45 mg de compuesto deseado. Rto. 85%, aceite amarillo. RMN 1H
(CDCl3) δ: 7,73—6,92 (m, 12H); 4,45 (m, 0,7H); 3,53 (m,
0,3H); 3,39 ; 3,10 (m, 2H); 3,07 (m, 2H); 2,80 (m, 2H); 2,57 (m, 2H) ; 2,35 (s, 3H) ; 2,30 (m, 2H) ; 2,08 (m, 2H) ; 1,84 (c, 2H, J = 12,2 Hz) ; 1,67 (m, 2H) ; 1,58, 1,49 y 1,26 (m, 14H) ; 1,13 (m, 3H) . EM (ES+) 764 (100%) [M+H] + . Anal. (C42H52Cl3N5O2-5/4CH2Cl2) % teórico (% experimental) C: 59,61 (59,24) ; H: 6,30 (6,26) ; N: 8,04 (8,11) .
Ejemplo 8.- Preparación y obtención de 5- (4-clorofenil) -1- (2,4-diclorofenil) -N- (12- (N- (1- (2-fenetil)piperidin-4- il)propionamido) dodecil) -4-metil- lJϊ-pirazol-3-carboxamida. A) N- (12-Aminododecil) -N- (1- (2-fenetil) piperidin-4- il) propionamida
Se prepara el compuesto deseado según el modo de realización descrito en las etapas A-F del Ejemplo 1 a partir de 1, 12-diaminododecano .
B) 5- (4-Clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (12- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) dodecil) -4-metil- IH- pirazol-3-carboxamida
Se prepara el compuesto deseado según el modo de realización descrito en la etapa G del Ejemplo 1, a partir de 60 mg de ácido 5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -4- metil-lH-pirazol-3-carboxilico y 30 mg de N- (12- aminododecil) -N- (1- (2-fenetil) piperidin-4-il) propionamida .
Se obtienen 143 mg de compuesto deseado. Rto. 99%, aceite anaranjado. RMN 1H (CDCl3) δ: 7,40—6,91 (m, 12H); 4,41 (m,
IH); 3,36 (c, 2H, J = 7,5 Hz); 3,14—2,96 (m, 4H); 2,78 (m,
2H); 2,58 (m, 2H); 2,30 (m, 3H); 2,23 (m, 2H); 1,97 (m, 2H);
1,80 (m, 2H); 1,62 (m, 2H); 1,55—1,19 (m, 20H); 1,08 (m,
3H). EM (ES+) 808 (100%) [M+H] + . Anal. (C45H58Cl3N5O2-IH2O) % teórico (% experimental) C: 65,49 (65,61); H: 7,33 (7,20); N: 8,49 (8,64) .
Ejemplo 9.- Preparación y obtención de 5- (4-clorofenil) -1- (2,4-diclorofenil) -N- (3- (N- (1- (2-fenetil) piperidin-4- il) propionamido) fenil) -4-metil-lJϊ-pirazol-3-carboxamida
A) N- [1- (2-Fenetil) -4-piperidil] -N- (3-nitrofenil) amina
A una disolución de 2,44 g de 2-nitroanilina en metanol seco (30 mL) , se añaden 3,0 g de 1- (2-fenetil) -4-piperidona y 1,40 g de NaBH3CN sobre tamiz molecular de 3 A. Se ajusta el pH a 6-7 con ácido acético concentrado a lo largo de la reacción. La disolución se mantiene a temperatura ambiente 72 horas. La mezcla de reacción se filtra sobre celita y se concentra el filtrado. La purificación se lleva a cabo por cromatografia flash sobre gel de silice con hexano:AcOEt (1:1-0:1) como eluyentes, obteniéndose 980 mg de compuesto deseado. Rto.= 21%, sólido amarillo Pf.= 115-119°C. RMN 1H
(CDCl3) δ: 7,41 (t, IH, J = 2 Hz); 7,34-7,38 (m, IH); 7,30-7,33 (m, IH); 7,20-7,29 (m, 3H); 7,13-7,18 (m, IH); 7,02 (ddd, IH, J = 8 Hz, J = 2 Hz, J= I Hz); 3,40 (m, IH); 2,96 (da, 2H, J = 11,5 Hz), 2,77 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,22 (ta, 2H, J = 11,8 Hz); 2,01 (m, 2H); 1,52 (de, 2H, J= 3,4 Hz, J = 11,2 Hz). EM (ES+) m/z = 326 (100%) [M+H] + . B) N- [1- (2-Feniletil) -4-piperidil] -N- (3- nitrofenil) propanamida .
Una disolución de 800 mg de N- [1- (2-fenetil) -A- piperidil] -N- (3-nitrofenil) amina (2,45 mmol) de anhidrido propiónico (80 mL) se calienta a reflujo durante 24 horas. El anhidrido propiónico se evapora con presión reducida. El crudo de reacción se purifica por cromatografia a media presión sobre gel de silice eluyendo con CH2Cl2 :MeOH
(100:1-100:2-100:4) para obtener 170 mg de compuesto deseado.
Rto. 18%, sólido amarillo. Pf. = 142-143°C. RMN 1H (CDCl3) δ: 8,27 (ddd, IH, J= 8 Hz, J = 2 Hz, J= 1 Hz); 7,98 (t, IH, Jm = 2Hz); 7,63 (t, IH, J = 8 Hz); 7,46 (ddd, IH, J = 8 Hz, J = 2 Hz, J= I Hz); 7,28-7,23 (m, 2H); 7,20-7,13 (m, 3H); 4,72 (m, IH); 3,00 (da, 2H, J = 11,5 Hz); 2,69 (m, 2H); 2,54 (m, 2H); 2,18 (ta, 2H, J = 11,8 Hz); 1,93-1,80 (m, 4H); 1,38 (c, 2H, J = 11,2 Hz); 1,05 (t, 3H, J = 7,6 Hz). EM (ES+) m/z = 382 (100%) [M+H]+.
CJ N- (3-Aminofenil) -N- [1- (2-feniletil) -A- piperidil] propanamida .
Se hidrogenó 170 mg de N- [1- (2-feniletil) -A- piperidil] -N- (3-nitrofenil) propanamida disuelto en MeOH absoluto (5 mL) bajo 35-40 psi de presión en presencia de 10 mg de C-Pd (10%) durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtra y se elimina el disolvente bajo presión reducida. La purificación se lleva a cabo por cromatografia a media presión sobre gel de silice con CH2Cl2 :MeOH (NH3) (100:0-100:2-100:5-100:10), se obtienen 40 mg de compuesto deseado. Rto . 32%, aceite amarillo. RMN 1H (CDCl3) δ: 7,38—6,44 (m, 9H); 4,68 (m, IH); 3,06 (da, 2H, J = 10,7 Hz); 2,79 (m, 2H); 2,61 (m, 2H); 2,21 (m, 2H); 2,07 (c, 2H, J = 7,4 Hz); 1,85 (m, 2H); 1,55 (ta, 2H, J = 11,3 Hz); 1,09 (t, 3H, J = 7,4 Hz). EM (ES+) m/z = 352 (100%) [M+H]+.
D) 5- (4-Clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (12- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) dócil) -4-metil- IH- pirazol-3-carboxamida
Se prepara el compuesto deseado según el modo de realización descrito en la etapa G del Ejemplo 1, a partir de 60 mg de ácido 5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -4- metil-lH-pirazol-3-carboxilico y 35 mg de N- (3-aminofenil) - N- [1- (2-feniletil) -4-piperidil] propanamida . Se obtienen 31 mg de compuesto deseado. Rto. 48%, solido amarillo. Pf. =105-108°C. RMN 1H (CDCl3) δ: 7,53—6,73 (m, 16H); 4,58 (m, IH); 2,91 (da, 2H, J = 10,5 Hz); 2,61 (m, 2H); 2,43 (m, 2H); 2,33 (s, 3H); 2,07 (ta, 2H, J = 11,5 Hz); 1,91 (m, 2H); 1,75 (ta, 2H, J = 14Hz); 1,39 (m, 2H); 0,94 (t, 3H, J = 7,5 Hz). EM (ES+) m/z = 716 (100%) [M+H] + . Anal. (C39H38Cl3N5O2-SH2O) % teórico (% experimental) C: 60,90 (60,46); H: 5,77 (5,93); N: 9,10 (9,11).
Ejemplo 10.- Preparación y obtención de 5- (4-clorofenil) -1- (2,4-diclorofenil) -N- (4- ( (4- (N- (l-fenetilpiperidin-4- il)propionamido) ciclohexil)metil) ciclohexil) -4-metil-IH- pirazol-3-carboxamida
A) N- (4- (-Aminociclohexil)metil) ciclohexil) -N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamida .
Se prepara el compuesto deseado según el modo de realización descrito en las etapas A-F del Ejemplo 1 a partir de 4, 4 ' -metilenebis (ciclohexilamina) .
B) 5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (4- ( (4- (N- (1- fenetilpiperidin-4- il) propionamido) ciclohexil) metil) ciclohexil) -4-metil- IH- pirazol-3-carboxamida .
Se prepara el compuesto deseado según el modo de realización descrito en la etapa G del Ejemplo 1, a partir de 49 mg de ácido 5- (4-clorofenil) -4-metil-lH-pirazol-3- carboxilico y 70 mg de N-(4-(((-
Aminociclohexil) metil) ciclohexil) -N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamida. Se obtienen 50 mg del compuesto deseado. Rto . 52%, sólido blanco. RMN 1H (CDCl3) δ: 7,36-6,69 (m, 12H); 4,12 (m, IH); 3,84 (m, IH); 3,47 (m,
IH); 3,05 (m, 2H); 2,57 (m, 2H); 2,53 (m, 2H); 2,31 (s,
3H); 2,27 (m, 2H); 2,02 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 1,79-1,31
(m, 24H); 1,19 (m, 3H). EM (ES+) 816 (100%) [M+H]+.
Anal. (C46H56Cl3N5O2) % teórico (% experimental) C: 64,36 (64,25); H: 6,27 (6,15); N: 9,88 (9,80).
Ejemplo 11.- Preparación y obtención de 5- (4-clorofenil) -1- (2,4-diclorofenil) -N- (5- (N- (1- (2-fenetil)piperidin-4- il)propionamido)pentil) -4-metil-lJϊ-pirazol-3-carboxamida A) N- (5-Aminopentil) -N- (1- (2-fenetil) piperidin-4- il) propionamida
Se prepara el compuesto deseado según el modo de realización descrito en las etapas A-F del Ejemplo 1 a partir de 1, 5-diaminopentano . B) 5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (5- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) pentil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida
Se prepara el compuesto deseado según el modo de realización descrito en la etapa G del Ejemplo 1, a partir de 49 mg de ácido 5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -4- metil-lH-pirazol-3-carboxilico y 81 mg de N- (5- aminopentil) -N- (1- (2-fenetil) piperidin-4-il) propionamida .
Se obtienen 61 mg de compuesto deseado. Rto. 73%, sólido blanco. RMN 1H (CDCl3) δ: 7,40-6,92 (m, 12H); 5,80 (m, 0,4H); 4,55 (m, 0,3H); 3,83 (m, 0,6H); 3,70 (m, 0,7H); 3,44 (m, 2H) ; 3,10 (m, 2H) ; 2,74 (m, 2H) ; 2,56 (m, 2H) ; 2,35 (s,
3H) ; 2,30 (m, 2H) ; 2,07 (m, 2H) ; 1,80 (m, 2H) ; 1,65-1,30
(m, 8H) , 1,12 (m, 3H) . EM (ES+) 710 (100%) [M+H] + .
ADaL (C46H56Cl3N5O2) % teórico (% experimental) C: 64,36 (64,25) ; H: 6,25 (6,15) ; N: 9,88 (9,80) .
Ejemplo 12.- Ensayos de actividad cannabinoide de los compuestos de la invención
En la presente invención se valoró la actividad cannabinoide de los compuestos de fórmula general (A) llevando a cabo ensayos de desplazamiento de radioligandos In vitro en membranas cerebrales (fracción P2) de córtex humano .
En primer lugar se evaluó el desplazamiento del radioligando [3H] -CP55940, un agonista del receptor CBi, por los nuevos derivados descritos en la presente invención. Se determinaron los valores de las constantes de inhibición (K1) obtenidos del análisis conjunto de diferentes experimentos de competición para cada compuesto. Los nuevos derivados mostraron una afinidad significativa por el receptor CBi. Los derivados de fórmula A en donde X representa un grupo propilo (Ejemplo 2), butilo (Ejemplo 3 de la presente invención), hexilo (Ejemplo 4), heptilo
(Ejemplo 5) , octilo (Ejemplo 6) y metildiciclohexilo (Ejemplo 10) exhibian una mayor afinidad con valores de K1 de 1925+705, 569+201, 2289+1857, 701+567, 3991+1366 y 2059+605 nM respectivamente. En estos ensayos de competición de radioligandos, el compuesto de referencia SR141716 mostró una afinidad por los receptores cannabinoides CBi con un valor de K1 de 3,73+2,5 nM.
Los receptores cannabinoides forman parte de la familia de las receptores acoplados a proteinas G. Asi pues, se puede estudiar la eficacia agonista, antagonista o agonista inversa de los nuevos derivados de la presente invención por ensayos de fijación de guanosina-5' -0- (3- [35S] tio) trifosfato) ([35S] GTPYS) en membranas cerebrales
(fracción P2) de córtex humano. Los ensayos se realizaron siguiendo la metodologia previamente descrita por González y col. (Gonzalez-Maeso y col., Eur J Pharmacol . , 2000, 390, 25-36) , en alicuotas de membranas diluidas hasta una concentración de 0,1 mg de proteina/ml, en un tampón de ensayo conteniendo 0,5 nM [35S] GTPYS y el correspondiente nuevo compuesto (10~1:L-10~3 M) . La incubación comenzó mediante la adición de la suspensión de membranas (40 μg) en un volumen final de 550 μl . Los tubos de ensayo se incubaron durante 120 minutos a 30°C con agitación. Tras ello, se detuvo la reacción por dilución rápida con 3 mi de tampón a 4°C. La separación entre el radioligando unido a la fracción de membranas y el libre se realizó por filtración. La radioactividad presente en los filtros se cuantificó mediante un contador de centelleo liquido. La fijación no especifica se determinó en presencia de GTPγS a una concentración de 10 μM.
Los compuestos 5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (6- (N- (1- (2-fenetil) piperidin-4-il) propionamido) hexil) -4- metil-lH-pirazol-3-carboxamida (Ejemplo 4) y 5- (4- clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (6- [N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) heptil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida (Ejemplo 5) presentaron un efecto agonista inverso muy pronunciado en los ensayos de fijación de [35S] GTPYS en membranas cerebrales (fracción P2) de córtex humano (Figura 2) . El compuesto del Ejemplo 4 mostró una EC50 de 5,11+0,35 μM y el compuesto del Ejemplo 5 una EC50 de 0,26+0,03 μM. Se evaluaron la potencia y eficacia de los nuevos compuestos comparando con el agonista inverso de referencia SR141716. En los ensayos de fijación de
[35S] GTPγS, el compuesto de referencia SR141716 presentó una EC50 de 9,9+0,24 μM.
Ejemplo 13.- Ensayos de actividad opioide de los compuestos de la invención Además, en la presente invención se valoró la actividad opioide de los compuestos de fórmula general (A) llevando a cabo ensayos de desplazamiento del radioligando [3H] -DAMGO, un agonista del receptor mu-opioide, In vitro en membranas cerebrales (fracción P2) de córtex humano. Se determinaron los valores de las constantes de inhibición (K1) obtenidos del análisis conjunto de diferentes experimentos de competición para cada compuesto de la invención. Los nuevos compuestos mostraron una afinidad de moderada a buena por el receptor mu-opioide. Los derivados de fórmula A en donde
X representa un grupo propilo (Ejemplo 2), butilo (Ejemplo
3), pentilo (Ejemplo 11), hexilo (Ejemplo 4), heptilo
(Ejemplo 5), octilo (Ejemplo 6), nonilo (Ejemplo 7), dodecilo (Ejemplo 8) , ciclohexilo (Ejemplo 10) exhibian una afinidad con valores de K1 de 3809+392, 1287+428, 166+97 y 295+59, 6543+947, 1243+789, 108+57, 6897+1580 y 661+371 nM, respectivamente. En estos ensayos de competición de radioligandos, el compuesto opioide de referencia Fentanilo mostró una afinidad por los receptores mu-opioides con un valor de K1 de 2,9±1,5 nM. Asi pues, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para el tratamiento del dolor y en particular para el tratamiento del dolor crónico. Además, el hecho de que los compuestos de la presente invención se unan tanto a receptores opioides como cannabinoides amplia sus aplicaciones terapéuticas al tratamiento de la drogodependencia a opiáceos .
Ejemplo 14.- Actividad cannabinoide de los compuestos de la invención en ratones Se llevó a cabo un conjunto de cuatro ensayos in vivo en ratones para analizar la actividad cannabinoide: temperatura rectal, catalepsia, analgesia aguda en placa caliente y actividad espontánea. Tras la administración via intraperitoneal a una dosis hasta 10 mg/kg del compuesto del Ejemplo 5 (5 - (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (7- (N- (1- (2-fenetil) piperidin-4-il) propionamido) heptil) -4- metil- lH-pirazol-3-carboxamida) , no se observan diferencias significativas con respecto al control, lo que descarta una posible actividad agonista cannabinoide intrinseca in vivo. Sin embargo, el compuesto del Ejemplo 5 (5 mg/kg) revierte los efectos producidos por el agonista cannabinoide WIN55212-2 (1.5 mg/kg) (Figura 3) por lo que se puede afirmar que los compuestos objeto de esta patente son antagonistas cannabinoide CBl in vivo. La valoración in vivo de la actividad opioide de los compuestos de la invención se llevó a cabo utilizando el test de la placa caliente a una temperatura de 55°C en ratones. El compuesto del Ejemplo 4 (10 mg/kg) y del Ejemplo 5 (10 mg/kg) antagonizan el efecto antinociceptivo de la morfina (Figura 4) . A partir de estos resultados se puede concluir que los compuestos objeto de la presente patente son antagonistas opioides .
Por lo tanto, los resultados obtenidos hasta ahora permiten afirmar que los compuestos del Ejemplo 4 y del Ejemplo 5, tienen una acción dual cannabinoide y opioide cuya eficacia in vivo es consecuencia de la sinergia que se desarrolla al coincidir en la misma molécula actividad opioide y cannabinoide. In vivo se comportan como antagonistas cannabinoides y antagonistas opioides.
Ejemplo 15.- Estudios sobre la ingesta en ratas de los compuestos de la invención
Por otro lado, es conocido el efecto anoréxico (supresor de la ingesta) de los antagonistas cannabinoides mediados por los receptores CBl . Se evaluó el efecto anorexigeno de los compuestos objeto de la invención mediante ensayos de medidas de ingesta en ratas macho. Se inyectó intraperitonealmente y a distintas dosis (0,10 mg/kg; 1 mg/kg y 10 mg/kg) , cada uno de los compuestos del Ejemplo 4 y del Ejemplo 5 a ratas macho previamente privadas de comida durante 24 horas. Se contabilizó la ingesta de comida durante las primeras 4 horas, observándose que los compuestos del Ejemplo 4 y del Ejemplo 5 producen una disminución de la ingesta de comida (Figura 5) . Por tanto, los compuestos objeto de la presente invención reducen significativamente la ingesta de comida en ratas .

Claims

REIVINDICACIONES
1.- Compuesto derivado de pirazol caracterizado por la fórmula general A:
Figure imgf000039_0001
FórmulaA
en la que:
- X representa un grupo alquilo, diciclohexilo, arilo o xileno, o un isómero, derivado o solvato del mismo.
2.- Compuesto según la reivindicación 1 caracterizado porque pertenece al siguiente grupo:
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (3- {N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) propil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida,
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (4- {N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) butil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida, - 5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (6- {N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) hexil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida, 5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (7- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) heptil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida,
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (8- {N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) octil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida,
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (9- {N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) nonil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida, - 5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (12- {N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) dodecil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida,
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (3- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) fenil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida,
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (3- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) metil bencil) -4-metil- lH-pirazol-3-carboxamida,
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (4- ( (4- (N- (1- fenetilpiperidin-4-il) propionamido) ciclohexil) metil) ciclohexil) -4-metil-lH-pirazol-3-carboxamida, y
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (5- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) pentil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida .
3.- Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (A) según la reivindicación 1, junto con, opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables .
4.- Composición según la reivindicación 3 caracterizada porque el compuesto de fórmula (A) se selecciona entre
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (3- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) propil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida, 5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (4- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) butil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida,
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (6- {N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) hexil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida,
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (7- {N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) heptil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida, - 5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (8- {N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) octil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida,
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (9- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) nonil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida,
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (12- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) dodecil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida,
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (3- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) fenil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida,
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (3- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) metil bencil) -4-metil- lH-pirazol-3-carboxamida, - 5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (4- ( (4- (N- (1- fenetilpiperidin-4-il) propionamido) ciclohexil) metil) ciclohexil) -4-metil-lH-pirazol-3-carboxamida, y
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (5- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) pentil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida; y sus mezclas.
5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 3 y 4 caracterizada porque comprende, además, uno o más agentes terapéuticos .
6. Empleo de un compuesto de fórmula (A) en un método para la prevención y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades en los que estén implicados receptores cannabinoides y para la prevención y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades en los que estén implicados receptores opioides .
7. - Empleo de un compuesto de fórmula (A) según la reivindicación 6 caracterizado porque el trastorno o la enfermedad se relaciona con el receptor cannabinoide CBi.
8.- Empleo de un compuesto de fórmula (A) según la reivindicación 7 caracterizado porque el trastorno o enfermedad pertenece al siguiente grupo: la supresión del apetito, la reducción de la disquinesia provocada por L- dopa en enfermos de Parkinson, el tratamiento de la esquizofrenia aguda, el tratamiento de las disfunciones cognitivas y de memoria asociadas a la enfermedad de
Alzheimer, el tratamiento de la obesidad, el tratamiento de la adicción al tabaco, el tratamientos de dependencia
(cannabis, opiáceos o alcohol) , para tratar la isquemia cerebral y el traumatismo craneoencefálico .
9.- Empleo de un compuesto de fórmula (A) según la reivindicación 6 caracterizado porque el trastorno o la enfermedad se relaciona con el receptor opioide subtipo mu.
10.- Empleo de un compuesto de fórmula (A) según la reivindicación 9 caracterizado porque el transtorno o enfermedad pertenece al siguiente grupo: drogodependencia de opiáceos .
11.- Empleo de un compuesto de fórmula (A) según las reivindicaciones 6 a la 10 caracterizado porque dicho compuesto de fórmula (A) se selecciona entre:
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (3- {N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) propil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida, 5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (4- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) butil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida,
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (6- {N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) hexil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida,
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (7- {N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) heptil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida, - 5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (8- {N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) octil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida,
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (9- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) nonil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida,
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (12- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) dodecil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida,
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (3- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) fenil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida,
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (3- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) metil bencil) -4-metil- lH-pirazol-3-carboxamida, - 5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (4- ( (4- (N- (1- fenetilpiperidin-4-il) propionamido) ciclohexil) metil) ciclohexil) -4-metil-lH-pirazol-3-carboxamida, y
5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -N- (5- (N- (1- (2- fenetil) piperidin-4-il) propionamido) pentil) -4-metil-lH- pirazol-3-carboxamida; y sus mezclas.
12.- Procedimiento para la elaboración del compuesto según las reivindicaciones 1 y 2 caracterizado por las siguientes etapas : a) síntesis del ácido 5- (4-clorofenil) -1- (2, 4- diclorofenil) -4-metil-lH-pirazol-3-carboxílico, b) tratamiento del ácido carboxílico de a) con cloruro de tionilo para dar lugar al cloruro del acido 5- (4- clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -4-metil-lH-pirazol-3- carboxílico, c) preparación de las N- (1- (2-fenetil) piperidin-4- il) propionamidas mediante la aminación reductora de la 1- (2-fenetil) -4-piperidona con una de las diaminas de partida monoprotegida seguido por una N-acilación para introducir el grupo propionilo y finalmente por una deprotección del grupo amina protegido, y d) reacción del cloruro del acido 5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -4-metil-lH-pirazol-3-carboxílico con una N- (1- (2-fenetil) piperidin-4-il) propionamida .
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