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WO2007012276A1 - A medicine for abstaining from addiction to drugs and process thereof - Google Patents

A medicine for abstaining from addiction to drugs and process thereof Download PDF

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WO2007012276A1
WO2007012276A1 PCT/CN2006/001856 CN2006001856W WO2007012276A1 WO 2007012276 A1 WO2007012276 A1 WO 2007012276A1 CN 2006001856 W CN2006001856 W CN 2006001856W WO 2007012276 A1 WO2007012276 A1 WO 2007012276A1
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WO
WIPO (PCT)
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weight
parts
pharmaceutical composition
solution
extract
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/CN2006/001856
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English (en)
French (fr)
Inventor
Zheng Yang
Ming Fan
Jijun Chen
Guozhang Jin
Wuxian Ren
Wei FENG
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institute of Basic Medical Sciences of AMMS
Yabao Pharmaceutical Group Corp
Original Assignee
Shanxi Yabao Pharmaceutical Group Corp
Institute of Basic Medical Sciences of AMMS
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Publication date
Application filed by Shanxi Yabao Pharmaceutical Group Corp, Institute of Basic Medical Sciences of AMMS filed Critical Shanxi Yabao Pharmaceutical Group Corp
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Priority to CA2616328A priority patent/CA2616328C/en
Priority to EP06761583A priority patent/EP1911456B1/en
Priority to HK08110075.9A priority patent/HK1118472B/zh
Priority to JP2008523106A priority patent/JP2009502815A/ja
Priority to US11/989,520 priority patent/US20090123559A1/en
Priority to AU2006274356A priority patent/AU2006274356B2/en
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    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a drug extract, a composition, a preparation method thereof and a quality control method, and particularly to a drug extract, a composition, a preparation method thereof and a quality control method having a detoxification effect.
  • the applicant developed a compound preparation for detoxification of traditional Chinese medicine prepared from the extracts of Chinese ginseng, Astragalus, Yuanhu, Angelica and Ophiopogon. It is based on the characteristics of the chemical constituents of each flavor and the characteristics of the dosage form, and is extracted by classification.
  • the ginseng and angelica are extracted by ethanol reflux extraction method.
  • the water extracting and alcohol precipitation methods are used to extract the active constituents of Radix Astragali and Radix Astragali respectively.
  • Yuanhuzhong does not contain ginsengidine, and the extraction of tetrahydropalmatine is racemic dl- ⁇ , and it is necessary to further split the racemate to obtain L-THP.
  • Yuanhu it is contained in Yuanhu.
  • the content of dl- ⁇ is low, and Yuanhu is used in this prescription for detoxification. It is mainly cultivated by artificial cultivation. The yield is low and the cost is high, which can not meet the needs of large-scale industrial production. Summary of the invention
  • the object of the present invention is to provide a pharmaceutical extract having a detoxification effect; and another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for detoxification; and a third object of the present invention is to provide a preparation method and a quality control method of the composition.
  • the total alkaloid is not reduced, and the total alkaloid is obtained by the following method:
  • the ground should not be powdered into a coarse powder, add 4-10 times the amount of 35-100% ethanol, reflux extraction 1-4 times, each time 1-3 hours, filtered, combined with ethanol extract, recover ethanol and concentrate to 80
  • a thick paste having a relative density of 1.18 - 1.30 was measured at ° C; the thick paste was acidified to a pH of 1-4 with a 3- 18 % HCl solution, filtered, and the filtrate was basified to pH with 8-20% NaOH solution. When the value is 8 - 11, the precipitate is collected, the precipitate is filtered with water, and the precipitate is taken, and dried to obtain a total alkaloid.
  • the preferred preparation method for the inability to total alkaloids is as follows:
  • the amount of the relative density is 1. 18 - 1.
  • the relative density is determined at 80 ° C.
  • the relative density is 1. 18 - 1. a thick paste of 30; the thick paste is acidified to a pH of 2 - 3 with a 5% HCl solution, filtered, and the filtrate is basified to a pH of 9-10 with a 10% NaOH solution, the precipitate is collected, and the precipitate is filtered with water. Take the precipitate and dry it to obtain the total alkaloid.
  • the invention discloses a pharmaceutical composition having detoxification effect, and the raw material composition of the traditional Chinese medicine composition is as follows:
  • composition of the above drug substance is preferably:
  • 8 parts by weight of the ginseng is not allowed to be 40 parts by weight of the yellow glutinous rice, 25 parts by weight, and 10 parts by weight of the glutinous rice, 8 parts by weight.
  • the raw material medicine of the pharmaceutical composition of the invention is scientifically extracted and refined into a conventional auxiliary material, and is prepared into a clinical or pharmaceutically acceptable dosage form according to a conventional process, i (mouth: tablet, capsule, soft gelatin, drip) Pills, pills, granules, honey refining pastes, sustained release preparations, immediate release preparations, controlled release preparations, oral liquid preparations or injection preparations.
  • a conventional process i (mouth: tablet, capsule, soft gelatin, drip) Pills, pills, granules, honey refining pastes, sustained release preparations, immediate release preparations, controlled release preparations, oral liquid preparations or injection preparations.
  • the present invention provides a preparation method of the above pharmaceutical composition preparation:
  • A the ground should not be powdered into a coarse powder, add 4-10 times the amount of 35-100% ethanol, reflux extraction 1-4 times, each time 1-3 hours, filtered, combined with ethanol extract, ethanol recovery and concentration
  • a thick paste having a relative density of 1.18 to 1.30 was measured at 80 ° C; the thick paste was acidified to pH 1-4 with a 3- 18% HCl solution, filtered, and the filtrate was basified to pH 8 with 8-20% NaOH solution. -11 Place, collect the sediment, filter the sediment with water, take the precipitate, and dry it to obtain the total alkaloid, and reserve;
  • C take the above-mentioned ground can not contain total alkaloids, thick paste I and thick paste, combined, add conventional excipients, mix evenly, according to the conventional process to prepare into tablets, capsules, soft gelatinizers, pills, pills, pellets Agent, honey refining paste, sustained release preparation, immediate release preparation, controlled release preparation, oral liquid preparation or injection preparation.
  • a preferred method of preparation of a pharmaceutical composition formulation is: A, the ground can not be added 5 times the amount of ethanol reflux extraction 3 times, each time 1 hour, filtered, combined with ethanol extract, ethanol was recovered and concentrated to a thick paste with a relative density of 1.22 at 80 °; the thick paste with 5% The HC1 solution is acidified to pH 2-3, filtered, and the filtrate is alkalized to 9-10 with 10% NaOH solution, placed, and the precipitate is collected, and the precipitate is washed with water, and the precipitate is taken, dried, and the total alkaloid is not allowed to be used. ;
  • the invention also provides a pharmaceutical composition of the pharmaceutical composition as follows:
  • Ophiopogon japonicus water extract 5-15 parts by weight.
  • composition of the above drug substance is preferably:
  • the content of ginseng saponin in the ethanol extract of i. ginseng is not less than 50g/Kg; the content of angelica in Angelica sinensis extract is not less than 2g/Kg; the content of (-) tetrahydropalmatine in the total alkaloid is not less than 20%.
  • the content of the saponin of the scutellariae is not less than 0. 9g / go
  • the ginseng in the raw material of the above pharmaceutical composition of the present invention can be replaced with an equivalent weight of American ginseng, and the ethanol extract of ginseng can be replaced with the American ginseng extract.
  • the quality control method of the pharmaceutical composition preparation of the present invention includes the following identification and/or content determination.
  • Identification includes one or more of the following methods:
  • A taking the pharmaceutical composition capsules, pills, tablets, granules, honey refining paste, sustained release preparation or immediate release preparation 3.
  • 5 g - 6g finely ground, add 50ml of decyl alcohol, heated under reflux for 30 minutes, take out , let cool, filter, take 20 ml of filtrate and evaporate.
  • Shake well add 2 times with ether, add 15 ml each time, combine with ether extract, spare; 7j layer with ammonia to adjust pH « 10 Shake well, add chloroform twice, add 20 ml each time, discard the chloroform extract, 7j layer with water and add n-butanol for 3 times, each time 20ml, combined with n-butanol extract, add ammonia test solution 3 times, each time lO inl, take n-butanol solution, evaporated to dryness, add 1ml of methanol to the residue to dissolve, as the test solution; take ginsenoside Rbl and ginsenoside Rgl as reference materials, respectively, each with methanol Lml a solution containing 1 mg of the reference substance as a reference solution;
  • the thin layer chromatography test take 5 ⁇ 10 ⁇ 1 of each of the above two solutions, respectively, on the same silica gel G thin plate, to 4: 1: 5 n-butanol-ethyl acetate-water upper solution
  • the upper layer solution and the methanol are prepared into a mixed solution as a developing agent according to a ratio of 10:1, and the developing tank is saturated with ammonia water for 30 minutes, the span is 15 cra or more, taken out, dried, and sprayed with a 10% sulfuric acid ethanol solution at 105°.
  • C is heated to a clear spot, and the test piece is colored, and the spot of the same color is displayed at a position corresponding to the color term of the reference;
  • test solution prepared by the method is each 5 ⁇ 10 ⁇ 1, respectively, on the same silica gel G thin layer plate, with 4: 1: 5 n-butanol-ethyl acetate-water upper layer solution, the upper layer solution and methanol According to the ratio of 10:1, the mixed solution is used as the developing agent, unfolded, and the developing cylinder is saturated with ammonia water for 30 minutes and the span is more than 15cm.
  • the mixture was heated to reflux 1 Hour, filter, take the filtrate, dry the ether, the same method to prepare the reference drug solution; according to the thin layer color grammar test, the two solutions are absorbed 5 ⁇ 10 ⁇ 1 each, respectively, on the same silica gel G thin plate, 9: lr n-hexane-ethyl acetate as a developing agent, unrolled, taken out, air-dried, and placed under a 365 nmr UV lamp. In the chromatogram of the test sample, in the corresponding position with the reference color, the same color spot;
  • the content in the quality control method is determined as follows:
  • the reference solution was prepared by drying under reduced pressure to a constant weight of (-) tetrahydropalatin reference substance 5.5mg, accurately weighed, placed in a 10ml volumetric flask, dissolved in methanol, diluted to the mark, shaken, precision Measure 1 ml of this solution, place it in a 10 ml volumetric flask, dilute to the mark with the mobile phase, and shake it to obtain;
  • test solution accurately weighed the pharmaceutical composition capsule, pellet, tablet, granule, honey refining paste, sustained release preparation or immediate release preparation 0.35-0.45g, finely ground, placed in a bottle, precision Add 50ml of methanol, shake the hook, weigh the weight, put it in the ultrasonic cleaner, sonicate 30 minutes, take it out, make up the weight with sterol, shake it, filter it, discard the first filtrate, and take the filtrate 1ml to 10ml. In the bottle, add the mobile phase to the mark, shake it, filter it with a 0.45 ⁇ microporous membrane, and take the filtrate as the test solution;
  • the measurement method accurately extracts the reference solution and the test solution for each ⁇ ⁇ , and injects the liquid chromatograph, and determines, that is, obtains;
  • composition capsules, pills, tablets, granules, honey-salting creams, sustained-release preparations or immediate-release preparations are not allowed to contain (-) tetrahydropamidine per 0.35g-0.45g, not less than 20mg.
  • the present invention preferably extracts THPBs and L-THP with higher extraction yields from the ground, and reduces the elimination of cyclohydrotetracycline dl-THP from Yuanhu and further splits the racemate to obtain L-THP.
  • the step; Yuanhuzhong contains a low content of racemic dl-THP.
  • tetrahydropalmatine is an effective analgesic component in the traditional Chinese medicine Yuanshu (Corydalis arabigua Cham, et Sch), but the actual content is very small.
  • the alkaloid extraction rate in Fibururea recisa Pierre is as high as 6%. It can be converted to racemic fusarium by reduction.
  • the analgesic active ingredient is L-tancomycin, which can be obtained by further splitting the racemate. Left-handed body, and it does not contain ginseng. It is not allowed to prevent Stephania del a vayi Diels from extracting alkaloids from 3-4%, the main component of which is L-tetrahydropalmatine (-) - Tetrahydropalmatine, the most characteristic pharmacological action of L. sylvestris Stepholidine , and scutellarin (-) corydalmine), etc., the extract of the present invention
  • the process of not allowing total alkaloids is simple, stable, and the process is easy to control.
  • the yield of THPBs is high, which reduces the cost of pharmaceuticals.
  • the present invention does not allow total alkaloids to have a detoxification effect, and can mainly increase the expression of Penk mRNA or the expression of POMC mRNA in the arcuate nucleus.
  • the effective alkaloids with high yield from the Chinese herbal medicines of the genus Dioscorea zingiberensis and the subspecies of the genus Dioscorea are combined with the other raw materials of the invention, such as ginseng, astragalus, angelica and Ophiopogon, to form a compound of detoxification and traditional Chinese medicine.
  • the compositions of the present invention Does not allow synergistic effects with the compositions of the present invention, as well as the compatibility of the total alkaloids with the extract compositions of the present invention, which synergistically reduces the side effects of the alkaloids used alone, and at the same time is more effective.
  • the test also demonstrates that the composition of the present invention is more effective than the composition of the composition containing Yuanhu (guiyuan tablets).
  • the synergistic effect of the pharmaceutical composition of the present invention is mainly manifested in: the ability to block the sensitization of mouse morphine sensitization and expression, inhibit the formation and expression of morphine behavioral sensitization, and prevent the formation of morphine addictive behavior, morphine-induced Sensitization behavior has an inhibitory effect; it can reduce the activity of mice, inhibit the acute high activity of methamphetamine; it can also block the acquisition and expression of methacrylamine sensitization in mice; , Astragalus, Angelica and Ophiopogon, and effective alkaloids in combination with ginseng, Astragalus, Angelica and Ophiopogon japonicus extracts can inhibit the reward effect of methamphetamine, and environmentally induced intravenous self-administered relapse in morphine-addicted rats Behavior has an intervention effect.
  • the pharmaceutical composition preparation of the present invention proves to have analgesic, sedative, prolonged sleep time, and anxiolytic action by pharma
  • the pharmaceutical composition preparation of the present invention has been experimentally proved to be effective for opioids, including heroin, morphine, dulidine, methadone, and other psychoactive substances, including cocaine, amphetamine-type stimulants, alcohol, tobacco, marijuana, sedative and hypnotic drugs, etc.
  • opioids including heroin, morphine, dulidine, methadone, and other psychoactive substances, including cocaine, amphetamine-type stimulants, alcohol, tobacco, marijuana, sedative and hypnotic drugs, etc.
  • the formation of dependence or addiction has the effect of detoxification, alleviating symptoms, suppressing psychological cravings, and reducing relapse rate.
  • the present invention also finds that anti-family does not allow ⁇ e ⁇ /s dela vayi Diels to have outstanding effects in treating detoxification drugs.
  • the 5% HCl solution was acidified to pH 2, the insoluble matter was filtered off, the aqueous acid solution was basified to pH IO with 10% NaOH, and the precipitate was collected, and the precipitate was washed with water, and the precipitate was dried to precipitate the alkaloid.
  • UV spectroscopy identification Instrument: Shimadzu 21 OA UV spectrophotometer. Ethanol as solvent, UV spectrum determination data: UV max MeOH (log ⁇ ) nm: 210 (4. 46), 219 (sh, 4. 23 ), 281 (3. 72). Resolution: 210 nm is the B band of the aromatic ring, 219 nm is the K band of the aromatic ring, and 28 lnm is the characteristic absorption signal.
  • Infrared Absorbed Optical (IR) Identification Instrument: Bio-Red FTS-135 infrared spectrometer. Determination of the pieces: potassium bromide tablets. Resolution: 3612cra _1 : - OH stretches vibration. 2950, 2920cm" 1 : CH stretching vibration. 1626 and 1515, 1461 cm" 1 : Characteristic absorption signal of the aromatic ring. 863, 811cm” 1 : Strong absorption, replacing the fingerprint signal of the aromatic ring.
  • Mass spectrometry (E 1S) identification Instrument: AUTO SPEC3000 mass spectrometer. Conditions: Fast atom bombardment EI-MS (20 eV). Measurement data m/z (relative intensity %): m/z 355 (t, 100), 340 [ (M - Me) + , 10] , 324 [ (M-OMe) + , 18 ⁇ , 190 (25) , 164 (72), 149 (48), 121 (15). 3. Analysis: a. m/z355 is the molecular ion peak of the molecule, corresponding to the molecular formula C 21 H 25 N0 4 ; b.
  • m/z 340 is the fragment ion ion peak of the molecule losing a methyl group, Indicates that a methyl group is present.
  • Cm/z 324 is the fragment ion peak of the molecule losing the methoxy group, indicating the presence of a methoxy group.
  • 13 C NMR spectroscopy ( 13 C NMR): Instrument: Bruker DRX-500 superconducting nuclear magnetic resonance spectroscopy conditions: C 5 D 5 N as solvent, TMS as internal standard, measured at 125 MHz.
  • the 13 C NMR signal of the compound gives 21 carbon atom signals, and the 13 C NMR DEPT spectrum is combined to further identify the properties of each carbon atom, which is consistent with (-) tetrahydropalmatidine.
  • the physical properties, melting point and optical rotation are consistent with (-) tetrahydropalmatine.
  • the structure of the compound is (-) tetrahydropalmatine, English name: (-) -Tetrahydropalmatine, molecular formula: C 21 H 25 N0 4 , Molecular weight: 355.4275.
  • Experimental Example 2 Inability to separate (-) Purity test of tetrahydropalmatine
  • the ground can not separate the compounds: the roots are not allowed to dry, smash, take 300 grams, extract 3 times with ethanol, add 1500mL of ethanol each time, reflux for 1 hour, recover ethanol and concentrate into a thick paste 100ml (relative density 0.905, 80° C) o
  • the thick paste is acidified to pH 2 with 5% HCl solution, the insoluble matter is filtered off, the acid water solution is alkalized to pH 10 with 10% NaOH, placed, the precipitate is collected, and the precipitate is washed with an appropriate amount, and the precipitate is dried.
  • Alkaloids 14.7 g. The total alkaloids were dissolved in 50 ml of ethanol, and allowed to stand at room temperature to precipitate 6.0 g of crystals.
  • Test data 119 heroin dependent hospitalized drug addicts were all in accordance with the DSM-IV opioid-dependent diagnostic criteria. After 7 days of heroin discontinuation, they were randomly divided into 3 groups, respectively. Preparation of 1 method) 60mg or placebo, treatment for one month, follow-up observation for 2 months. Protracted withdrawal symptoms and psychological cravings were assessed at d7, dl4, d 21, d 28, d 35, d 42, d 56, and d 70 after admission. There were no significant differences in the age, education level, occupational status, age at which illicit drugs were started, the type of drugs, and the number of daily doses in each group. The distribution of various factors in each group was relatively balanced.
  • Mor+ does not tolerate total alkaloids 12 0. 1874 ⁇ 0. 0481" 0. 1628 ⁇ 0. 0763" 0. 3027 ⁇ 0. 0703" 0. 1609 ⁇ 0. 0494""
  • Mor+ does not tolerate total alkaloids 30 0. 1946 ⁇ 0. 0827 0. 203 0. 0583" 0. 3158 ⁇ 0. 0629” 0. 2973 ⁇ 0. 0824"
  • the expression of POMC mRNA in the arcuate nucleus of the saline group was significantly lower than that of the normal control group (P ⁇ 0.05), and there was no natural recovery at 30 days after administration, which was significantly lower than that of the control group.
  • the expression of POMC mRNA was no different from that of the normal saline group, and was significantly lower than that of the normal control group.
  • the expression of POMC mRNA was significant when treated with continuous alkaloids (obtained in Example 2) for 30 days. The increase was significantly different from that of the saline group (P ⁇ 0.05); there was no difference from the normal control group.
  • Experimental drug The pharmaceutical composition tablet (obtained in Example 1 of the present invention); Model drug: morphine hydrochloride; produced by Qinghai Pharmaceutical Factory Co., Ltd. Surgical anesthesia: sodium pentobarbital. Conventional Antibiotics: Penicillin G. Animals: SD rats, 280g-350g, male, secondary.
  • the rat self-administered experimental device was developed by the Institute of Drug Dependence of Peking University, including two basic systems of self-administration system and control system, and the industrial computer and self-administration data collection and control system. It is composed of a series of devices such as a self-administered special cage device, a constant-speed infusion pump, an intravenous infusion line system (including an air filter, a backflow prevention valve, a rotating shaft, etc.), a liquid path protection tube, and a vest.
  • a self-administered special cage device such as a self-administered special cage device, a constant-speed infusion pump, an intravenous infusion line system (including an air filter, a backflow prevention valve, a rotating shaft, etc.), a liquid path protection tube, and a vest.
  • the effect of the pharmaceutical composition tablet on the number of self-administration reactions before and after treatment has formed a stable self-administration behavior of the rats, and is respectively received by the pharmaceutical composition tablet raw drug extract, or physiological saline control treatment After one month, it was re-stocked and returned to the environment related to the previous medication, which produced a corresponding stress response.
  • the control group and the GYA group gradually resumed self-administration (morphine) behavior.
  • the control group recovered faster, and the sensitive rats recovered to the pre-dose level on the 3rd day, with an average of 5 days.
  • the response times of the GYA group were slower than the control group, with an average of 8 days. There was no difference between the two groups after 8 days.
  • GYB group we changed the method of administration, the pharmaceutical compositions added to a tablet to crude drug extract 5.25mg. Kg- 1 ig injections continued, once daily, results self-administration behavior is completely inhibited.
  • GYB1 45.20 2 0 3 0 1 0 2 1
  • TDD is relatively stable. Rats will actively seek to touch the nasal switch, seek morphine injection, increase the amount of each injection (2mg 'kg-7INJ), the number of nasal reactions will decrease accordingly, reduce each injection. The amount (0.5mg ⁇ kg - 7INJ) increased the number of nasal reactions, so that the dose of morphine remained unchanged. There was no difference in TDD between the three groups before treatment.
  • the tablet of the pharmaceutical composition has a remarkable effect on TDD in the relapse phase ( ⁇ 0 ⁇ 001). Table 14. Effect of the pharmaceutical composition tablets on TDD before and after administration
  • TDD before treatment
  • TDD after treatment
  • Experimental Example 8 Comparative Study on the Clinical Efficacy of Pharmaceutical Composition Tablets and Earth's Intolerant Alkaloids (Dimensional Drugs) for Protracted Withdrawal Symptoms
  • the subject is a heroin dependent person who has been detoxified by compulsory detoxification treatment by injecting or smoking heroin, and voluntarily taking the tablet of the pharmaceutical composition of the present invention (obtained in Example 1 of the present invention).
  • a total of 26 subjects were enrolled and randomly divided into the "combination of the pharmaceutical composition of the present invention" group (11 cases), the "locally incapable drug” group (9 cases) and the "blank control group” (6 cases). All subjects met the DSM-IV drug-dependent diagnostic criteria and diagnostic criteria for opioid withdrawal response and had ruled out various mental disorders and other serious physical illnesses.
  • Method of administration and dosage The principle of significantly controlling acute and chronic withdrawal symptoms and no obvious side effects.
  • the two groups used different drugs.
  • the compound group was given capsules.
  • the single dose was the same as that in the compound.
  • the blank group was not administered.
  • the three groups were given one dose each time, tid, for 10 days. .
  • the Asthma Symptom Checklist and the Drug Side Effects Scale were scored daily at 7-8 pm, and blood pressure, pulse rate and body weight were measured and recorded.
  • the HAMA Anxiety Rating Scale is assessed once every 5 days.
  • Urinary morphine, blood routine, and urine routine examination were performed before and after the treatment. All subjects were managed according to the management model and regulations of the compulsory detoxification facility. During the treatment observation, the subjects participated in the daily morning exercises, study, cohort training, recreational activities and production labor of the drug rehabilitation center as usual, and did not enjoy any special treatment compared with other drug addicts.
  • Inclusion criteria Stop using other anti-drugs; Acute withdrawal symptoms are basically eliminated, but some degree of withdrawal symptoms remain.
  • Loss criteria those who have a positive urinary morphine test at the end of treatment; those who fail to adhere to the treatment due to abnormal test results or physical illness after starting treatment; those who have left the treatment for non-treatment reasons (such as criminal cases); Persuaded to be invalid.
  • Table 17 Mean scores of the three groups of acute residual withdrawal symptoms on a daily basis ⁇ s ) The inability to monotherapy group
  • the pharmaceutical composition of the present invention compound group blank control group
  • the combination of the drug and the pharmaceutical composition of the present invention can be seen in comparison with the blank control group.
  • the effect of controlling or alleviating the residual withdrawal symptoms during the detoxification period has the following characteristics:
  • the score of the withdrawal symptom of the drug for 4 days is significantly reduced, and the effect of the compound composition of the present invention on the first to fourth days of administration is compared with the blank control group.
  • the control of withdrawal symptoms was stable, showing a decreasing trend day by day. Jump phenomenon.
  • the compound sleep time of the pharmaceutical composition of the present invention was longer than that of the single drug and the blank control group (P ⁇ 0.05), and there was no significant difference between the other days (P>0.05).
  • P ⁇ 0.05 During the medication, the subject was called to watch the impact of sleep time.
  • the adverse reaction score of the compound group of the pharmaceutical composition of the present invention was significantly lower than that of the single drug group on the 2nd and 5th day of treatment, and there was a significant difference (P ⁇ 0.05).
  • the compound of the present invention and the pharmaceutical composition of the present invention have the effect of controlling the acute residual withdrawal symptoms after heroin-dependent detoxification treatment, but the effect of controlling the symptoms is better than the single drug of the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the adverse reactions were also less than that of the single drug group. No obvious side effects were observed, and the effect was safer and more reliable. The subjects received better acceptance of the drug and no dependence.
  • Drugs evaluation criteria, assessment content, assessment methods, and inclusion criteria
  • Drugs Raw materials A, ginseng 500g, Yuanhu 1600g, Astragalus 2500g, Angelica 500g, Ophiopogon japonicus 600g; Capsules 0. 4g / grain 2-3 tablets / time 3 times / day.
  • Raw material B ginseng 500g, ⁇ 1600g, Astragalus 2500g, Angelica 500g, Maidong 600g; plastic ⁇ 0. 4g / granules 2- 3 capsules / times 3 times / day.
  • Raw material C ginseng 500g, yellow vine 1600g, astragalus 2500g, angelica 500g, Ophiopogon japonicus 600g; plastic enamel 0. 4g / granules 2- 3 capsules / time 3 times / day.
  • Raw material D ginseng 300g, ground 1600g, Astragalus 1000g, Angelica 500g, Ophiopogon japonicus 300g; Tablet 0. 35g 2 - 3 tablets / time 3 times / day.
  • Raw material E the total alkaloids that could not be extracted (obtained in Example 2). Tablets 0. 35 g 2-3 capsules / time 3 times / day. Placebo: Equal amount of medical starch packed capsules: 2- 3 capsules / time 3 times / day. t id, medication for 10 days.
  • Evaluation index The “Guidelines for Clinical Research Evaluation of New Drugs for Drug Addiction” issued by the State Food and Drug Administration for clinical evaluation of new drugs for drug addiction.
  • the evaluation indicators include the withdrawal symptom observation scale, the drug side reaction scale (TESS) and the HAMA anxiety rating scale.
  • TESS drug side reaction scale
  • HAMA anxiety rating scale At the same time, the "Heroin Protracted Withdrawal Symptom Rating Scale" developed by the Institute of Drug Dependence was evaluated.
  • Inclusion criteria and shedding criteria Stop using heroin drugs and opioids such as methadone and buprenorphine; acute withdrawal symptoms were basically eliminated, but some degree of protracted withdrawal symptoms remained.
  • the urinary morphine test is positive; after the start of treatment, the test result is abnormal or the physical disease can not adhere to the treatment; if the treatment is not treated because of non-treatment reasons (such as criminal cases); the subject refuses to take the drug, and is persuaded to be invalid.
  • Group A Group B, Group C, Group D, Group E, blank control group
  • NIDA National Institutes of Health Institute of Drug Abuse
  • Figure 1 Effect of total in vivo reduction on POMC mRNA gene expression in morphine-dependent rat brain regions
  • Figure 2 Tablets of the pharmaceutical composition Group A Recording of the indicators of the No. 1 rat experiment
  • Figure 3 Tablet of the pharmaceutical composition Group B Recording of the indicators of the No. 2 rat experiment
  • Figure 8 Intervention diagram of relapse behavior for cocaine addiction
  • the precipitate is filtered with water, and the precipitate is taken and dried for use. Astragalus and Ophiopogon japonicus are boiled for 6 times, each time for 1 hour, and the extracts are combined. After filtration, the filtrate was concentrated to a thick paste having a relative density of 1.18 - 1.22 at 80 ° C, added with ethanol, and the alcohol content was 70 %, placed, filtered, and the filtrate was taken to recover ethanol to 80. At °C, the relative density of 1. 18 - 1. 22 thick paste, spare; take the above extract and thick paste, combined, add the appropriate amount of sodium carboxymethyl starch, mix well, recover the solvent to dry, 80 ° C baked Dry, crushed, granulated, tableted, coated, that is.
  • the roots should not be allowed to dry, pulverized, take 300 grams, and extract 3 times with 85% ethanol, add 1500 mL of ethanol each time, reflux for 1 hour, and obtain a solution of alkaloid tetrahydrogenic berberine THPBs, and then recover ethanol.
  • the concentrating density was 0. 905 thick paste 100 ml. Acidified to pH 2 with 5% HCl solution, the insoluble material was filtered off, the aqueous acid solution was basified to pH IO with 10% NaOH, placed, and the precipitate was collected. The precipitate was washed with water, and the precipitate was dried to give a total alkaloid of 14.7 g.
  • ginseng 1kg, ground not to be 35kg, astragalus 7kg, angelica 8kg, Ophiopogon 2kg, A the ground can not be powdered into coarse powder, add 6 times the amount of 40% ethanol, reflux extraction 4 times, each time 1 hour, filtered, The ethanol extracts were combined, and the ethanol was recovered and concentrated to a thick paste having a relative density of 1.18 - 1.30 at 80 ° C; the thick paste was acidified to pH 1 with a 5% HCl solution, filtered, and the filtrate was used at 10%.
  • the NaOH solution is alkalized to 8 place, the precipitate is collected, the precipitate is filtered with water, and the precipitate is taken, dried, and the total alkaloid is not allowed to be used;
  • Each ginseng 8kg of the ground can not be 40kg of Astragalus 25kg Angelica 10kg Ophiopogon 8kg, according to the usual preparation of injection, each 0.5 ml.
  • ginseng extract 30g to the total alkaloid 60g Astragalus extract 100g Angelica extract 80g Ophiopogon japonicus extract 60g.
  • the extraction was carried out in accordance with the method of Example 1, and a suitable dressing was added, and an oral solution was prepared by a conventional method, and packaged.
  • the ginseng extract 42 g was not allowed to total alkaloid 40 g of astragalus extract 140 g of angelica extract 120 g of Ophiopogon japonicus extract 42 g. Combine, carboxymethyl starch sodium in an appropriate amount, mix well, recover the solvent to dry, 80 ° C drying, smashing, granulating, tableting, coating, that is.
  • Example 12
  • Ginseng alcohol extract 5 - 15kg angelica alcohol extract 20 - 40kg can not contain total alkaloids
  • the ginseng alcohol extract 6kg of angelica alcohol extract 35kg of the ground can not be alkaloids 6kg of scutellariae water extract 55kg of wheat winter water extract 6kg; according to the usual preparation of injection, each 0.5 ml.
  • Ginseng alcohol extract 12kg Angelica alcohol extract 25kg can not tolerate total alkaloids 12kg Astragalus water extract 25kg wheat winter water extract 12kg; according to the conventional process of making plastic bottles, each piece 0, 35 go
  • Ginseng alcohol extract 5kg Angelica alcohol extract 16kg can not contain total alkaloids 2 0kg Astragalus 7J extract 40kg wheat winter water extract 19kg; granules are prepared according to the conventional process, 10g per bag.
  • Ginseng alcohol extract 15kg Angelica alcohol extract 30kg can not contain total alkaloids 15kg Astragalus water extract 30kg wheat winter water extract 10kg.
  • the film is made by a conventional process, each piece is 0.35 g.
  • Identification includes one or more of the following methods:
  • Example 6 take the pharmaceutical composition of Example 6 lyophilized powder injection 4g, finely ground, add 50ml of methanol, heat reflux for 30 minutes, take out, let cool, filter, take the filtrate 20 ml evaporated, add residue to the water 10ml, 5 drops of acid, shake well, add 2 times with ether, 15ml each time, combine with ether extract, spare; add water layer with ammonia to adjust pH « 10, shake well, add chloroform twice, each time 20 ml Discard the chloroform extract, add water and saturated n-butanol for 3 times, each time 20ml, add n-butanol extract, add ammonia test solution 3 times, each time 10 ml, take n-butanol solution, Evaporation, the residue was added with 1 ml of methanol to dissolve, and used as a test solution; ginsenoside Rbl and ginsenoside Rgl were taken as reference materials, and respectively, methanol was prepared into a solution containing 1 mg of
  • the thin layer chromatography test take 5 ⁇ 10 ⁇ ⁇ of each of the above two solutions, respectively, on the same silica gel G thin layer plate, with 4: 1: 5 n-butanol-ethyl acetate-water upper layer solution,
  • the upper layer solution and methanol are prepared into a mixed solution as a developing agent according to a ratio of 10:1, and the developing tank is saturated with ammonia water for 30 minutes, and the span is 15 cm or more, taken out, dried, and sprayed with a 10% sulfuric acid ethanol solution at 105 ° C. Heating to a clear spot, in the test term, in the corresponding position of the reference color, the same color spots;
  • the aliquot of the medicinal material is 0. 5g, adding ether 20 ral, heating reflux 1 Hour, filter, take the filtrate, dry the ether, the same method to prepare the reference drug solution; according to the thin layer chromatography test, take the above two solutions each 5 ⁇ 10 ⁇ 1 , respectively, on the same silica gel G thin plate, to 9: lr n-hexane-ethyl acetate as a developing solvent, unroll, take out, dry, and check under 365nmr UV lamp, the test color "i ⁇ , in the corresponding position with the reference color, the same color spot; D, take the pharmaceutical composition of Example 18 2g, grind finely, add water 100ml, decoct for 30 minutes, to the remaining volume of 20 ml to cool, add methanol to make the alcohol content 50%, shake well, place below 10 °C After 1 hour, filter, take the filtrate, vacuum dry under reduced pressure, add 10 ml of water to the residue, add 2 ml of hydrochloric acid
  • the content in the quality control method is determined as follows:
  • the reference solution was prepared by drying under reduced pressure to a constant weight of (-) tetrahydropamartin reference substance 5. 5 mg, accurately weighed, placed in a 10 ml volumetric flask, dissolved in methanol, diluted to the mark, shaken, Accurately measure 1 ml of this solution, place it in a 10 ml volumetric flask, dilute to the mark with the mobile phase, and shake it to obtain;
  • Example 1 The pharmaceutical composition tablet 0. 35g, finely ground, placed in a conical flask, precision added methanol 50ml, shake well, weigh the weight, placed in the ultrasonic cleaner, ultrasonic After treatment for 30 minutes, take out, make up the weight with methanol, shake well, filter, discard the first filtrate, and accurately take 1ml of the filtrate to the lOral volumetric flask, add the mobile phase to the mark, shake well, with 0. 45 ⁇ The ⁇ microporous membrane is filtered, and the filtrate is taken as a test solution;
  • the method of measuring accurately extracts the reference solution and the test solution for each ⁇ ⁇ ⁇ , and injects the liquid phase chromaticity meter, and determines, that is, obtains;
  • the tablet of the pharmaceutical composition is not allowed to be (-) tetrahydropamidine per 0. 35g, not Get less than 20mg.
  • Identification includes one or more of the following methods: -
  • Example 9 take the granules of the pharmaceutical composition of Example 9 5g, grind finely, add 50ml of methanol, heat reflux for 30 minutes, take out, let cool, filter, take 20ml of filtrate and evaporate, add 10ml of water, 5 drops of hydrochloric acid, shake up Add 2 times with diethyl ether, each time 15ml, combine with ether extract, spare; add water layer with ammonia to adjust pH « 10, shake well, add chloroform for 2 times, use 20 ml each time, discard chloroform extract, add water Saturate n-butanol extraction 3 times, each time 20ml, combined with n-butanol extract, add ammonia test solution 3 times, each time 10 ml, take n-butanol solution, evaporated to dryness, add 1ml of methanol to dissolve, As a test solution; taking ginsenoside Rbl and ginsenoside Rgl as reference materials, respectively, using methanol to prepare a solution containing 1
  • the thin layer chromatography test take 5 ⁇ 10 ⁇ 1 of each of the above two solutions, respectively, on the same silica gel G thin layer plate, with 4: 1: 5 n-butanol-ethyl acetate-water upper layer solution,
  • the upper layer solution and methanol are prepared into a mixed solution as a developing agent according to a ratio of 10:1, and the developing tank is saturated with ammonia water for 30 minutes, and the span is 15 cm or more, taken out, dried, and sprayed with a 10% sulfuric acid ethanol solution at 105 ° C.
  • Example 8 take the pharmaceutical composition of Example 8 gelatin 3. 3 g, finely ground, add water 100ml, decoct for 30 minutes, to the remaining volume of 20 ml to cool, add methanol to make the alcohol content 50%, shake, 10 Leave at °C for 1 hour, filter, take the filtrate, evaporate under reduced pressure, add 10 ml of water to the residue, add 2 ml of hydrochloric acid, shake well, reflux in boiling water for 1 hour, remove, let cool, add 2 times with ether, dosage 25 ml, combined with ether extract, placed for 30 minutes, the solvent was evaporated, the residue was added with methanol 1 ml to dissolve, shake the hook, as the test solution;
  • the content in the quality control method is determined as follows:
  • Example 14 The preparation of the test solution was accurately weighed in Example 14. Capsules 0. 45g, finely ground, placed in a conical flask, precision added with 50ml of methanol, shake well, weighed, placed in the ultrasonic cleaner, After sonication for 30 minutes, remove, make up the weight with methanol, shake well, filter, discard the initial filtrate, accurately measure the filtrate 1 ml into a 10 ml volumetric flask, add the mobile phase to the mark, shake well, use 0.45 ⁇ micropores The membrane is filtered, and the filtrate is taken as a test solution;
  • the measurement method accurately extracts the reference solution and the test solution for each ⁇ , and injects the liquid chromatograph, and determines, that is, obtains;
  • the pharmaceutical composition capsules should not contain less than 20 mg per 0.45 g of (-) tetrahydropamidine.
  • the identification method is as follows:
  • Example 4 take the pharmaceutical composition of Example 4, slowly dry the tablets 4g, add methanol 50ral, heat reflux for 30 minutes, take out, let cool, filter, take 20ml of filtrate and evaporate, add 10ml of water, 5 drops of hydrochloric acid, shake, Add diethyl ether twice, each time 15ml, combine with ether extract, spare; add water layer with ammonia water to adjust pH « 10, shake well, add chloroform to extract 2 times, use 20 ml each time, discard chloroform extract, add water to 7j layer Saturate n-butanol extraction 3 times, each time 20ml, combined with n-butanol extract, add ammonia test solution 3 times, each time 10 ml, take n-butanol solution, evaporated to dryness, add methanol to the residue lffll to dissolve, As a test solution; taking ginsenoside Rbl and ginsenoside Rgl as reference materials, respectively, using methanol to prepare a solution containing 1 mg
  • the above two solutions are each taken 5 ⁇ 10 ⁇ 1, respectively, on the same silica gel G thin layer plate, with 4: 1:5 n-butanol-ethyl acetate-water upper layer solution,
  • the upper layer solution and methanol are mixed in a ratio of 10:1 to prepare a mixed solution as a developing agent, and the developing tank is saturated with ammonia water for 30 minutes, and the span is 15 cm or more, taken out, dried, and sprayed at 10 °/.
  • the ethanolic acid solution is heated at 105 ° C until the spots are clear.
  • the spots of the same color are displayed at the positions corresponding to the color of the reference substance;
  • Example 15 take the granules of Example 15 1. 75g, grind finely, add water 100ml, decoct for 30 minutes, to the remaining volume of 20 ml to cool, add methanol to make the alcohol content 50%, shake well, place below 10 °C 1 Hour, filter, take the filtrate, vacuum dry under reduced pressure, add 10 ml of water to the residue, add 2 ml of hydrochloric acid, shake well, reflux in boiling water for 1 hour, remove, let cool, add 2 times with ether, use 25 ml, combine with ether The extract was allowed to stand for 30 minutes, the solvent was evaporated, and the residue was dissolved in methanol (1 ml), and shaken to obtain a test solution;
  • the content in the quality control method is determined as follows:
  • control solution was taken at 60. C under reduced pressure to constant weight of (-) tetrahydropartam Control substance 5. 5mg, accurately weighed, set lOffll volumetric flask, add methanol to dissolve, and dilute to the mark, shake well, accurately measure 1 ml of this liquid, put it in a 10 ml volumetric flask, dance to the scale with mobile phase , shake the hook, that is;
  • test solution is accurately weighed in Example 17 granules 0. 4g, finely ground, placed in a conical flask, precision added methanol 50ml, shake the hook, weigh the weight, placed in the ultrasonic cleaner, sonicated for 30 minutes, Take out, use sterol to make up the weight, shake well, filter, discard the initial filtrate, and accurately take the filtrate lml into a 10ml volumetric flask, add the mobile phase to the mark, shake well, use 0. 45 ⁇ m microporous filter The membrane is filtered, and the filtrate is taken as a test solution;
  • the pharmaceutical composition granules 0. 4 g of the content should not be allowed to be (-) tetrahydropamidine, not less than 20 mg.
  • the amount of the relative density is 1. 18 - 1.
  • the relative density is determined at 80 ° C.
  • the relative density is 1. 18 - 1. a thick paste of 30; the thick paste is acidified to a pH of 2 - 3 with a 5% HCl solution, filtered, and the filtrate is basified to a pH of 9-10 with a 10% NaOH solution, the precipitate is collected, and the precipitate is filtered with water. The precipitate is taken, dried, and the total alkaloid is not allowed, and the conventional auxiliary material is added to prepare a pill.
  • the ground should not be powdered into a coarse powder 3kg, 6 times the amount of 85% ethanol, refluxed 2 times, 3 hours each time, filtered, combined with ethanol extract, ethanol was recovered and concentrated until the relative density was determined at 80 ° C. 1. 18 - 1. 30 thick paste; the thick paste is acidified to pH 1 with 4% HCl solution, filtered, and the filtrate is reduced to pH 11 with 8-20% NaOH solution, and the precipitate is collected. The precipitate is filtered, and the precipitate is taken, and dried to obtain a total alkaloid; and a conventional auxiliary material is added to prepare a honey refining paste.
  • the ground should not be powdered into a coarse powder 3kg, 9 times the amount of 40% ethanol, and refluxed for 4 times, each After 1 hour, filtered, combined with ethanol extract, ethanol was recovered and concentrated to a thick paste with a relative density of 1.18-1.30 at 80 Torr; the thick paste was acidified to pH 3 with 5% HCl solution, filtered, and the filtrate was used for 8 When the -20% NaOH solution is alkalized to a pH of 9, the precipitate is collected, and the precipitate is filtered with water to obtain a precipitate, which is dried to obtain a total alkaloid; and a conventional excipient is added to prepare an injection.
  • the ground should not be powdered into 3kg of coarse powder, 8 times of 50% ethanol, refluxed for 3 times, each time for 2 hours, filtered, combined with ethanol extract, ethanol was recovered and concentrated until the relative density was determined at 80 ° C. 1.18 - 1.30 thick paste; the thick paste is acidified to a pH of 2.5 with a 12% HCl solution, filtered, and the filtrate is basified to a pH of 9.5 with a 15% NaHH solution, the precipitate is collected, and the precipitate is filtered with water. The precipitate, dried, is not allowed to contain total alkaloids; and conventional excipients are added to make immediate release tablets.

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Description

一种具有戒毒作用的药物及制备方法 技术领域
本发明涉及一种药物提取物、 組合物及其制备方法和质量控制方 法， 特别涉及一种具有戒毒作用的药物提取物、 組合物及其制备方法 和质量控制方法。
背景技术
近年来， 物质滥用在我国已成为严重的社会问题， 吸毒人数逐年 上升， 日前仅公安部门登记在册的海洛因吸毒人数就以超过 100多万， 实际人数还远不止于此。 近年来苯丙胺类兴奋剂毒品滥用人数在我国 青少年中也呈迅速上升趋势。 人一旦染上毒品， 很快即会成瘾， 不仅 损害健康， 耗散金钱， 久而久之， 常造成妻离子散， 家破人亡的恶果。 早期无论采用何种药物脱毒， 复吸率仍高达 95°/。。 长期吸毒者所造成的 精神依赖 （心瘾） 的长期存在， 稽延性戒断症状的迁延不愈均是导致 复吸的重要原因。 目前， 还没有一种特别有效的药物专门用于戒毒后 期的维持治疗。
在专利 CN1537549A和 CN1537550A中， 申报者研制出了由人参、 黄芪、 元胡、 当归、 麦冬 5 味中药的提取物配制而成的戒毒中药复方 制剂。 它是根据各味药化学成分的特性及剂型特点， 采取分类提取， 人参、 当归采用乙醇回流提取法提取； 采用了水提、 醇沉的方法分别 提取黄芪、 麦冬中有效成分； 从元胡采用酸溶液渗滤、 碱化和乙醇重 结晶后得到有效成分-有效生物碱， 将这些提取物组成中药复方制剂， 对治疗兴奋剂戒断症状和治疗阿片类成瘾稽延性戒断症状有较好的疗 效。
但是元胡中不含千金藤啶碱，提取得到四氢帕马丁是消旋 dl- ΊΉΡ， 还需将消旋体进一步拆分才可以获得 L-THP,另一方面元胡中所含有的 消旋 dl- ΤΗΡ含量较低， 而且元胡在本戒毒处方中用量大， 主要靠人工 栽培， 产量低， 成本高， 满足不了工业化大生产的需要。 发明内容
本发明目的在于提供具有戒毒作用的药物提取物； 本发明另一个 的在于提供该戒毒作用药物组合物； 本发明第三个目的在于提供该 组合物的制备方法和质量控制方法。
本发明目的是通过如下技术方案实现：
地不容总生物减， 该总生物碱通过如下方法制得：
将地不容粉成粗粉， 加 4-10倍量 35-100%的乙醇， 回流提取 1-4 次， 每次 1-3小时， 滤过， 合并乙醇提取液， 回收乙醇并浓缩至在 80 °C时测定相对密度为 1. 18 - 1. 30的稠膏； 该稠膏用 3- 18 % HC1溶液酸 化至 pH为 1 - 4 , 过滤， 滤液用 8- 20 % NaOH溶液碱化至 pH值为 8 - 11 时放置， 收集沉淀物， 用水滤洗沉淀物， 取沉淀物， 经干燥， 得地不 容总生物碱。
地不容总生物碱的优选制备方法如下：
地不容粉成粗粉， 加 5倍量乙醇回流提取 2次， 每次 2小时， 滤 过，合并乙醇提取液，回收乙醇并浓缩至在 80°C时测定相对密度为 1. 18 - 1. 30的稠膏； 该稠膏用 5 % HC1溶液酸化至 pH为 2 - 3, 过滤， 滤液 用 10 % NaOH溶液碱化至 pH值为 9- 10时放置， 收集沉淀物， 用水滤洗 沉淀物， 取沉淀物， 经干燥， 得地不容总生物碱。
本发明公开一种具有戒毒作用药物组合物， 该中药组合物的原料 药组成如下：
人 参 1-10重量份 地不容 5-60重量份 黄 芪 3- 40重量份 当 归 2-25重量份 麦 冬 1-10重量份
上述原料药的組成优选为：
人 参 1重量份 地不容 35重量份 黄 芪 7重量份
归 8重量份 麦 冬 2重量份 ；
人 参 8重量份 地不容 12重量份 黄 芪 13重量份
归 5重量份 麦 冬 8重量份 ；
人 参参 55重重量量份份 地不容 26重量份 黄 芪 20重量份 当 归 5重量份 麦 冬 5重量份；
人 参 3重量份 地不容 16重量份 黄 芪 10重量份 当 归 5重量份 麦 冬 3重量份 ；
人 参 8重量份 地不容 40重量份 黄 芪 25重量份 当 归 10重量份 麦 冬 8重量份。
本发明药物組合物原料药， 经过科学的提取和精制加入常规辅料， 按照常规工艺， 制成临床或药学上可接受的剂型， i (口: 片剂、 胶嚢剂、 软胶嚢剂、 滴丸、 丸剂、 颗粒剂、 蜜炼膏剂、 緩释制剂、 速释制剂、 控释制剂、 口服液体制剂或注射制剂。
本发明提供上述药物组合物制剂的制备方法为：
A、 将地不容粉成粗粉， 加 4-10 倍量 35- 100%的乙醇， 回流提取 1-4次， 每次 1-3小时， 滤过， 合并乙醇提取液， 回收乙醇并浓缩至在 80°C时测定相对密度为 1.18- 1.30的稠膏； 该稠膏用 3- 18%HC1溶液 酸化至 pH为 1-4, 过滤， 滤液用 8- 20%NaOH溶液碱化至 pH为 8-11 放置， 收集沉淀物， 用水滤洗沉淀物， 取沉淀物， 经干燥， 得地不容 总生物碱， 备用；
B、 人参、 当归加 4-10倍量 35-95 %乙醇回流提取 1-3次， 每次 1-4 小时； 合并乙醇提取液， 回收乙醇并浓缩至在 80°C时测定相对密 度为 1.18- 1.30的稠膏 I , 备用； 黄芪、 麦冬加 5- 10倍量水煮提 1-4 次， 每次 1-3小时， 合并提取液滤过， 滤液浓缩至在 80°C时测相对密 度为 1.18- 1.30的稠膏， 加入乙醇， 使含醇量为 50-90%, 放置， 滤 过，取滤液，回收乙醇至在 80°C时测相对密度为 1.18 - 1.30的稠膏 Π , 备用；
C、取上述地不容总生物碱、稠膏 I和稠膏 Π， 合并， 加常规辅料， 混合均匀， 按照常规工艺制备成片剂、 胶嚢剂、 软胶嚢剂、 滴丸、 丸 剂、 颗粒剂、 蜜炼膏剂、 緩释制剂、 速释制剂、 控释制剂、 口服液体 制剂或注射制剂。
药物组合物制剂的优选制备方法为： A、 地不容加 5倍量乙醇回流提取 3次， 每次 1小时， 滤过， 合并 乙醇提取液， 回收乙醇并浓缩至在 80Ό时测相对密度为 1.22的稠膏； 该稠膏用 5%HC1溶液酸化至 pH2-3， 过滤， 滤液用 10%NaOH溶液碱 化至 9- 10， 放置， 收集沉淀物， 用水滤洗沉淀物， 取沉淀物， 经干燥， 得地不容总生物碱， 备用；
B、 人参、 当归加 5倍量 60%乙醇回流提取 3次， 每次 2小时； 合并乙醇提取液， 回收乙醇并浓缩至在 80°C时测相对密度为 1.18- 1.22的稠膏 I， 备用； 黄芪、 麦冬加 6倍量水煮提 3次， 每次 2小时， 合并提取液滤过， 滤液浓缩至在 80Ό时测相对密度为 1.22的稠膏， 加 入乙醇， 使含醇量为 80%, 放置， 滤过， 取滤液， 回收乙醇至在 80°C 时测相对密度为 1.22的稠膏 Π, 备用；
C、 取上述地不容总生物碱、 稠膏 I和稠膏 Π， 合并， 加 1-10%羧 甲基淀粉钠， 混合均匀， 回收溶剂至干， 80°C烘干或真空干燥， 粉碎 过筛， 制粒， 压片， 包衣。
本发明还提供一种药物组合物的原料药组成如下：
人参醇提物 5 -15重量份 当归醇提物 20 - 40重量份
地不容总生物碱 5 - 15重量份 黄芪水提物 20 - 60重量份
麦冬水提物 5-15重量份。
上述原料药的组成优选为：
人参醇提物 11重量份 当归醇提物 31重量份
地不容总生物碱 10重量份 黄芪水提物 36.5重量份
麦冬水提物 11重量份；
人参醇提物 5重量份 当归醇提物 16重量份
地不容总生物减 20重量份 黄芪水提物 40重量份
麦冬水提物 19重量份；
人参醇提物 15重量份 当归醇提物 30重量份
地不容总生物碱 15重量份 黄芪水提物 30重量份
麦冬水提物 10重量份。 上 i^ 参醇提物中人参皂苷含量不小于 50g/Kg; 当归醇提物中当 归内脂含量不小于 2g/Kg; 地不容总生物碱中 （-） 四氢帕马丁含量不 小于 20%; 黄芪水提物中黄芪甲苷含量不小于 0. 2g/Kg; 麦冬水提物中 麦冬皂苷含量不小于 0. 9g/ go
本发明上述药物组合物中原料中人参能够用同等重量份的西洋参 替换， 人参醇提物能够用西洋参提取物替换。 本发明上述药物组合物 中地不容优选防己科地不容 ^e ^ /a i/e/a raj^' Diels。
本发明药物组合物制剂的质量控制方法包括如下鉴别和 /或含量 测定。
鉴别包括如下方法中的一种或几种：
A、 取药物组合物胶嚢剂、 丸剂、 片剂、 颗粒剂、 蜜炼膏剂、 緩释 制剂或速释制剂 3. 5 g - 6g， 研细， 加曱醇 50ml， 加热回流 30分钟， 取出， 放冷， 滤过， 取滤液 20 ml蒸干， 残渣加水 10ml、 盐酸 5滴， 摇匀， 加乙醚提取 2次， 每次 15ml , 合并乙醚提取液， 备用； 7j层加 氨水调 pH « 10,摇匀， 加氯仿提取 2次， 每次用量 20 ml， 弃去氯仿提 取液， 7j层加水饱和正丁醇提取 3次， 每次用量 20ml， 合并正丁醇提 取液， 加氨试液洗 3次， 每次用量 lO inl , 取正丁醇液， 蒸干， 残渣加 甲醇 1ml使溶解， 作为供试品溶液； 分别取人参皂苷 Rbl及人参皂苷 Rgl 为对照品， 分别用甲醇配制成每 lml含 lmg对照品的溶液， 作为 对照品溶液；
照薄层色谱法试验， 吸取上述两种溶液各 5 ~ 10 μ 1 , 分别点于同 一珪胶 G薄层板上， 以 4: 1: 5 的正丁醇-醋酸乙酯-水的上层溶液， 该 上层溶液与甲醇按照 10: 1比例配制成混合溶液为展开剂， 展开， 展开 缸用氨水饱和 30分钟， 展距 15cra以上， 取出， 晾干， 喷以 10%硫酸乙 醇溶液， 在 105°C加热至斑点清晰， 供试品色镨中， 在与对照品色语相 应位置上， 显相同颜色的斑点；
B、取黄芪甲苷对照品，用甲醇配制成每 lml含 lmg对照品的溶液， 作为对照品溶液， 照薄层色谱法试验， 吸取对照品溶液及按鉴别 A 方 法制备的供试品溶液各 5 ~ 10 μ 1， 分别点于同一硅胶 G薄层板上， 以 4: 1: 5 的正丁醇-醋酸乙酯-水的上层溶液， 该上层溶液与甲醇按照 10: 1比例配制成混合溶液为展开剂， 展开，展开缸用氨水饱和 30分钟 展距 15cm以上， 取出， 晾干， 喷以 10%硫酸乙醇溶液， 在 105Ό加热 至斑点清晰， 供试品色谱中， 在与对照品色语相应位置上， 显相同颜 色的斑点；
C、 按鉴别 A 中的方法制备乙醚提取液， 挥干溶剂， 残渣加醋酸 乙酯 l ml使溶解， 作为供试品溶液； 另取当归对照药材 0. 5g, 加乙醚 20 ml , 加热回流 1小时， 滤过， 取滤液， 挥干乙醚， 同法制成对照药 材溶液； 照薄层色语法试验， 吸取上迷两种溶液各 5 ~ 10 μ 1 , 分别点 于同一硅胶 G薄层板上， 以 9: lr 正己烷-醋酸乙酯为展开剂， 展开， 取出， 晾干， 置 365nmr 紫外灯下检视， 供试品色谱中， 在与对照品色 借相应位置上， 相同颜色的斑点；
D、 取药物组合物胶嚢剂、 丸剂、 片剂、 颗粒剂、 蜜炼膏剂、 緩释 制剂或速释制剂 1. 75g-3. 5 g， 研细， 加水 100ral， 煎煮 30分钟， 至 剩余体积 20 ml放冷， 加甲醇使含醇量为 50%, 摇匀， 10°C以下放置 1 小时， 滤过， 取滤液， 减压蒸干， 残渣加水 10 ml溶解， 加盐酸 2 ml , 摇匀， 沸水浴回流 1小时， 取出， 放冷， 加乙醚提取 2次， 用量 25 ml， 合并乙醚提取液， 放置 30分钟， 挥干溶剂， 残渣加甲醇 1 ml使溶解， 摇匀， 作为供试品溶液；
另取麦冬对照药材 0. 5 g, 加水 20-30 ml , 煮沸 10分钟， 滤过， 同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法，吸取上述两种溶液各 2 ~ 5 μ 1， 分别点于同一块硅胶 G薄层板上，以 4: 1的氯仿 -丙酮为展开剂，展开， 取出， 晾干， 喷以 10%硫酸乙醇溶液， 在 105°C加热至斑点清晰， 供试 品色谱中， 在与对照品色 "脊相应位置上， 显相同颜色的斑点。
质量控制方法中的含量测定如下：
色旙条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充 剂； 以 1: 1 的 0. 025mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈溶液， 用氨水调 H «7 为流动相； 检测波长为 225nm， 理论塔板数以 （-） 四氢帕马丁峰 计算， 应不低于 3000;
对照品溶液的制备 取在 60Ό减压干燥至恒重的（-)四氢帕马丁 对照品 5.5mg, 精密称定， 置 10ml量瓶中， 加甲醇溶解， 并稀释至刻 度， 摇匀， 精密量取此液 1 ml, 置 10 ml量瓶中， 用流动相稀释至刻 度， 摇勾， 即得；
供试品溶液的制备 精密称定本药物组合物胶嚢剂、 丸剂、 片剂、 颗粒剂、 蜜炼膏剂、 緩释制剂或速释制剂 0.35-0.45g, 研细， 置雉形 瓶内， 精密加甲醇 50ml， 摇勾， 称定重量， 置超声波清洗器内， 超声 处理 30分針， 取出， 用曱醇补足重量， 摇匀， 滤过， 弃去初滤液， 精 密量取续滤液 1ml置 10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，用 0.45 μιη微孔滤膜滤过， 取续滤液作为供试品溶液；
测定法 分别精密吸取对照品溶液及供试品溶液各 ΙΟμ Ι,注入液 相色譜仪， 测定， 即得；
本药物组合物胶嚢剂、 丸剂、 片剂、 颗粒剂、 蜜炼膏剂、 緩释制 剂或速释制剂每 0.35g- 0.45 g中含地不容以 （-) 四氢帕马丁计，不得 少于 20mg。
本发明优选从地不容中提取提取得率较高的 THPBs和 L- THP,减少 了从元胡中提取消旋四氢帕马丁 dl- THP并将消旋体进一步拆分才可以 获得 L-THP的步骤； 元胡中所含有的消旋 dl- THP含量较低， 另一方 面延胡索乙素是中药元胡 (Corydalis arabigua Cham, et Sch) 中的有 效鎮痛成分， 但是实际含量甚微。 黄藤（Fibraurea recisa Pierre)中 的生物碱提取率高达 6%, 经还原反应可以转化为消旋延胡索乙素， 但 是镇痛有效成分是左旋延胡索乙素， 将消旋体进一步拆分才可获得左 旋体， 而且其中不含千金藤啶碱。 地不容为防己科地不容 Stephania del a vayi Diels, 从中提取生物碱 3-4%, 其中主要成分是左旋四氢巴 马汀（-) - Tetrahydropalmatine、 药理作用最有特色的左旋千金藤啶 碱 Stepholidine, 和紫堇达明碱（-） corydalmine)等，本发明提取地 不容总生物碱的工艺筒单、 稳定， 过程容易控制， THPBs的得率高， 降 低了制药成本。 本发明地不容总生物碱具有戒毒作用， 主要能够升高 Penk mRNA的表达或弓状核内 POMC mRNA的表达。
从粉防己和山乌龟亚属中药材中的地不容提取得率较高的有效生 物碱， 与本发明其它原料药人参 、 黄芪、 当归和麦冬配伍制成了戒毒 中药复方， 经试验证明地不容与本发明组合物， 以及地不容总生物碱 与本发明提取物組合物的配伍均产生了协同作用， 这种协同作用减少 了单独使用地不容总生物碱所产生的副作用， 同时疗效更为突出； 试 验还证明本发明组合物与含元胡的组合物制剂 （归元片）相比疗效更 为突出。
本发明药物组合物的协同作用主要表现在： 能够阻断小鼠吗啡行 为敏化的萩得和表达， 抑制吗啡行为敏化的形成和表达， 能够阻止吗 啡成瘾行为的形成， 对吗啡诱导的敏化行为具有抑制作用； 能够降低 小鼠的活动性， 对甲基苯丙胺的急性高活动效应有抑制作用； 还能够 阻断小鼠甲基苯丙胺行为敏化的获得和表达； 证明地不容与人参 、 黄 芪、 当归和麦冬配伍， 以及有效生物碱与人 参 、 黄芪、 当归和麦冬 的提取物配伍能抑制甲基苯丙胺的奖赏效应， 对吗啡成瘾大鼠环境诱 发的静脉自身给药复吸行为有干预作用。 本发明药物组合物制剂经动 物药效学实验证明具有镇痛、 镇静、 延长睡眠时间以及抗焦虑作用的 作用。
本发明药物组合物制剂经实验证明对阿片类物质， 包括海洛因、 吗啡、 杜冷丁、 美沙酮等以及其它精神活性物质， 包括可卡因、 苯丙 胺类兴奋剂、 酒、 烟、 大麻、 镇静安眠药物等）所形成的依赖或瘾癖 具有脱毒、 緩解症状、 抑制心理渴求、 降低复吸率的作用。
本发明同时发现防己科地不容 ^e^^/s dela vayi Diels在治疗 戒毒药物中同样具有突出的疗效。
下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
实验例 1 : 从地不容中分离 （-） 四氢巴马丁及鉴定实验 1、 地不容分离地不容总生物碱和（-） 四氢巴马丁的方法 地不容有效成分生物碱 THPBs的提取， 取地不容块根阴干， 粉碎， 取 300克， 用 85 %乙醇回流提取 3次， 每次加入乙醇 1500mL,回流 1 小时， 得到地不容提取生物碱四氢原小檗碱 THPBs 溶液， 然后回收乙 醇并在 80°C下浓缩成相对密度为 0. 905稠膏状 100ml。 用 5%的 HC1溶 液酸化至 pH 2，滤除不溶物， 酸水液用 10%NaOH碱化至 pHI O,放置， 收 集沉淀， 适量水洗沉淀， 干燥沉淀即得地不容总生物碱 14. 7克。
将得到的地不容总生物碱以 50ml乙醇溶解， 室温放置， 析出结晶 6. 0克。再次用乙醇重结晶得 3. 5克（左旋) -四氢帕马丁，得率为 1. 12%。
紫外光谱鉴定： 仪器：岛津 21 OA型紫外分光光度计。 乙醇做溶剂， UV图谱的测定数据： UV max MeOH (log ε ) nm: 210 (4. 46) , 219 (sh, 4. 23 ) , 281 (3. 72)。 .解析： 210nm为芳环的 B带， 219nm为芳 环的 K带， 28 lnm为特征吸收信号。
红外吸收光语（IR) 鉴定： 仪器： Bio- Red FTS- 135型红外光谱仪。 测定奈件：溴化钾压片。解析： 3612cra_1: - OH伸展振动。 2950， 2920cm"1: CH 伸展振动。 1626和 1515， 1461 cm"1:芳环的特征吸收信号。 863, 811cm"1: 强吸收，取代芳环的指紋信号。
表 1
吸收峰 ( cm-) 振动类型 基团 吸收峰强度
3612 v OH -OH s
2950, 2920 v CH CH2 m
1620, v C=C C=C w
1515 , 1461 v C=C C=C s
863, 811 m
质谱 (E 1S)鉴定： 仪器： AUTO SPEC3000型质奄仪。 条件： 快原子 轰击 EI- MS (20 eV)。 测定数据 m/z (相对强度％) : m/z 355 (t, 100)， 340 [ (M - Me) +, 10] , 324 [ (M— OMe) +， 18〗， 190 (25) , 164 (72) , 149 (48) , 121 ( 15)。 3.解析： a. m/z355为该分子的分子离子峰，对应 分子式 C21H25N04; b. m/z 340为该分子失去一个甲基的碎片离子子峰， 说明有甲基存在。 c.m/z 324为该分子失去甲氧基的碎片离子子峰， 说 明有甲氧基存在。
'Η核磁共振谱 CHNMR): 仪器： 81：111^1011-500型超导核磁共振仪。 条件： CDC13作溶剂， TMS作内标，500MHz频率下测定。 解析： a. 56.82 (1H， d, /= 8.3 Hz), 6.73 (1H, d, / = 8.3 Hz)说明中的芳环邻位 质子存在， 对应 H- 11和 H- 12。 b. δ 6.63 (1Η, s) , 6.57 (1H, s)说明 中的芳环上 1个邻位无质子存在的氢原子， 对应 H-1和 H-4。 c. δ3.83 (3H， s)， 3.80 (6H, s), 3.78 (3H， s)说明分子中有 4个甲氧基基团 存在。
表 2
质子序号 化学位移 多重度 偶合常数（J Hz) 质子数 相应质子
1 6, 63 s 1 -C=CH-
4 6.57 s 1 -C=CH-
5 2.78 m 1 CHax-N-
5 2.58 m 1 CHeq-N-
6 3.09 m 1 -CHeq-N-
6 2.62 m 1 -CHax-N- δ 4.20 d 15.7 1 -CHeq-N-
8 3.49 d 15.7 1 -CHa-N-
11 6.73 d 8.3 1 - C=CH-
12 6.82 d 8.3 1 - C=CH-
13 2.79 dd 15.7, 12.1 1 CHax-N-
13 3.20 dd 15.7, 8.0 CHeq-N-
13a 3.48 br. d 12.8 1 CH-N-
OMe 3.83 s 3 OMe
OMe 3.80 s 6 OMe x 2
OMe 3.78 s 3
13 C核磁共振谱 (13C NMR): 仪器： Bruker DRX-500型超导核磁共 振仪测定条件： C5D5N作溶剂， TMS作内标， 125 MHz频率下测定。
测定数据：见下表。 表 3
碳原子 (-)四氢巴马丁 碳原子 (-)四氢巴马丁
序号 测定值 序号 测定值
1 108.4 d 10 144.8s
la 129.4s 11 110.8d
2 147.2s 12 123.7d
3 147.3s 12a 128.3s
4 111.1 13 36. Ot
4a 126.5s 13a 59.1
5 28.8t O e 55.6q
6 51.3t OMe 55.6q
8 53.7t OMe 55.8q
8a 127.4s OMe 59.9q
9 150. Os
综合解析确定： 该化合物对改良 化铋钾试液呈阳性， 说明其为 生物碱。 质镨 EI-MS测定其分子离子峰为 m/z 355, 与 C21H25N04相符， 说明该化合物的分子组成无误。 UV 说明该化合物分子中有芳环存在。 该化合物 IR中的 3612cm— 1，说明分子中羟基存在， 1626, 1515， 1461cm"1 说明分子中有芳环存在。 5. 该化合物的1 HNMR中分别给出各有关特征 共振信号， 与 （-） 四氢巴马丁相符合。 该化合物的 13C NMR中给出 21 个碳原子信号， 并结合 13C NMR DEPT谱进一步识别各碳原子属性， 与 (-)四氢巴马丁相符合。该化合物的物理性状、熔点、旋光值均与（-） 四氢巴马丁相符合。 综上所述， 该化合的结构为 （-） 四氢巴马丁，英 文名： （-） -Tetrahydropalmatine,分子式： C21H25N04,分子量： 355.4275。 实验例 2: 地不容分离 （-） 四氢巴马丁的纯度检查
硅胶薄板（TLC GF254 )检查
a.取实验例 1所提取的 （-） 四氢巴马丁， 配置 1 ml含 lOOO g 的 （-) 四氢巴马丁甲醇供试液， 定量点 10μ1、 20μ, 30μ§ 于硅胶 G 薄板上，用丙酮-苯（2:8, v/v)展开， 展距 8.0cm, 改良碘化铋钾试 液显色。在 4.8cm处均为单一橙红色斑点（ 7? 值 = 4.8/8.0 = 0.60) , 色谱中未显杂质斑点。
b.配置 1 ml含 lOOO g的 （-） 四氢巴马丁甲醇供试液， 定量点 10μ1,20μ1, 30μ1于硅胶 G薄板上，用甲醇-苯（ 1: 12， ν/ν)展开， 展距 8. Ocm, 改良碘化铋钾试液显色。 在 5. Ocm处均为单一橙红色斑 点 值 =5.0/8.0 = 0.63)， 色谱中未显杂质斑点。
c.配置 1 ml含 lOOO g的 （-） 四氢巴马丁甲醇供试液， 定量点 10μ1，20μ1， 3(^lg于硅胶 G薄板上， 用石油醚-乙醚（1: 3, ν/ν )展 开（展开前用浓氨水饱层析缸和 15分钟）， 展距 8.0cm, 改良碘化铋 钾试液显色。 在 4.2cm处均为单一橙红色斑点 (Jlf值 = 4.2 /8.0 = 0.52)， 色谱中未显杂质斑点。
高效液相检查
样品制备： 精密称取 0.00201克所制备的 （-） 四氢巴马丁， 定容 至 2.0 mL容量瓶中， 浓度为 1.05 mg/mL。 b.色奄条件： 仪器： Waters 2996, (美国），二极管阵电检测器；色语柱： Waters 0DS2 (3.9 xl50 mm, 5 μιη)。 流动相： 乙氰- 7j ( 40: 60 ), 流速： lmL/min; 检测波长： 225 nm, 柱温： 35°C， 进样量： 30 μ 1。
表 4
峰序号 保留时间 峰面积 面积％
1 6.309 10660 0.03
2 9.279 36502681 99.97 结果分析： 结果表明地不容提取所得（-）四氢巴马丁样品的纯度 为 99.97%,符合标准品纯度要求。
实验例 3: 地不容分离各化合物及鉴定实验
地不容分离各化合物： 地不容块根阴干， 粉碎， 取 300 克， 用乙 醇回流提取 3次， 每次加入乙醇 1500mL，回流 1小时， 回收乙醇并浓缩 成稠膏状 100ml (相对密度 0.905， 80°C)o 该稠膏用 5%的 HC1溶液酸化 至 pH 2，滤除不溶物， 酸水液用 10%NaOH碱化至 pH10，放置， 收集沉淀， 适量水洗沉淀， 干燥沉淀即得地不容总生物碱 14.7克。 将地不容总生物碱以 50ml乙醇溶解，室温放置，析出结晶 6.0克。 再次用乙醇重结晶得 3.5克（左旋） -四氢巴马丁（得率为 1.12%)。 母 液合并回收溶剂至干得 8.5克， 以氯仿溶解， 吸附于 16克硅胶上， 室 温挥发至干， 以硅胶柱层析（ 200克）， 以氯仿-甲醇梯度洗脱（100: 0—- 90-10, ν/ν) ,每 100ml为一流份， 第 3- 6流份合并为， （左旋） -四氢巴马丁 （1， L-tetrahydropalmatine, 200mg) ， 第 10-12 流份 合并为紫堇达明碱（2, corydalmine, 25mg)， 第 14-18流份合并为千 金藤啶碱（3， stepholidine, 20rag)。
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结构婆定
(L) -紫堇达明碱（2， corydalmine) 的结构鉴定
淡黄色结晶（甲醇）， mp. 176-179 。C, [a]0 -289 。 （0.4， Et0H)。 EI-MS m/z (%)： 341) ( t) (27， 326 (M-l) +, (55), 324 (22)， 310 (37), 295 (18), 155 (21). 139 (24)， 125 (41), 111 (57)， 99 (34)， 97 (77)， 95 (37), 85 (75), 81 (27)， 71 (83)， 69 (52), 57 (100). JH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.81 (1H, d， / = 8.3 Hz, H-12), 6.77 (1H, d, /= 8.3 Hz, H-ll), 6.73， 6.62 (各 1H， s, H-l, H-4), 4.22 (1H, d， /= 15.4 Hz, Ha-8) , 3.57 (1H, d, /= 14.9 Hz, Hb-8) . 3.89， 3.87, 3.81 (各 3H, s， 0CH3) . 13 C NMR (DEPT) (100MHz, CDC13) δ: 108.5 (d, C-l), 147.5 (s， C-2), 146.5 (s， C-3) , 114.3 (d, C-4) , 126.6 (s， C-4 a) , 29.0 (t, C— 5)， 51.6 (t, C—6)， 53.8 (t， C-8) , 127.2 (s， C-8a) , 143.3 (s， C— 9)， 147.5 (C-l 0) , 111.3 (d, C-ll), 124.8 (d， C-12), 127.9 (s， C-l 2a), 36.2 (t， C-l 3), 59.4 (C-l 3a) , 55.8 (q, OCHs) , 56.1 (q, 0CH3) , 60.6 (q, 0CH3)。 上述数据与紫堇达明 碱（corydalmine)相一致， 化合物 2被鉴定为紫堇达明碱.
(L)-千金藤啶碱（Stepholidine， 3)
淡黄结晶（甲醇）， mp. 1253-128 °C, [a]D-305 ° (0.6， EtOH)。 EI-MS m/z (%): 328 (M+l)+ (9)， 327 (IT) (77), 326 (M-l) + (48)， , 296 ( 12 )， 179 ( 14 ), 178 ( 100 ), 163 ( 18 ), 150 ( 27 ), 149
( 29 ), 135 ( 30 ), 121 ( 11 ), 107 ( 12 ), 91 ( 8 )， 77 (13)。 JH NMR ( 00 MHz, CD30D) δ: 6.79 (1H， d, /= 8.5 Hz, H-12),6.76 (1H, s, H-l)， 6.72 (1H, d, /= 8.5 Hz, H-ll), 6.66 (H， s， H-4), 4.18 (1H， d, /= 15.3 Hz, Ha- 8), 3.51 (1H， d, /= 15.3, Hz, Hb-8) . 3.81， 3.80 (各 3H， s， 2 OMe) . 13 C NMR (DEPT) (100MHz, CD30D) δ:
113.2 (d, C-l), 148.2 (s， C-2), 146.1 (s， C-3) , 116.5. (d, C-4),
126.3 (s， C-4 a) , 29.3 (t， C一 5)， 52.8 (t, C-6)， 54.8 (t, C-8) , 127.3 (s, C-8 a) , 145,10 (s， C-9) , 147.9 (s, C-l 0) , 112.8 (d, C— 11),
125.4 (d, C-l 2), 128.7 (s, C-12a), 36.5 (t, C-l 3), 60.7 (C-l 3a), 56.5 (q， 0CH3) , 60.4 (q, 0CH3)。 上述数据与 （L)-千金藤啶碱
(Stepholidine)相一致， 化合物 3被鉴定为 （L)-千金藤啶碱。
各化合物 HPLC分析： [色谱条件]仪器： Shimadzu LC 2010A HT 日本）； 色谱柱： Xtera (C18, 5 um, 4.6x250 mm)；流动相： CH3CN-0.025 mol/L KH2P04 (50: 50)， 用氨水调 H为 7;流速： 1.0 ml/min;检测波长： 225 nm;温度： 30。C。
表 5: 各化合物 HPLC分析
保留时间 （分） 8. 475 5. 342 4. 446 化合物代号 化合物 1 化合物 2 化合物 3 化合物中文名 (-)四氢巴马丁 紫堇达明减 千金藤啶碱 化合物英文名 (-) -Tetrahydropalmatine (-) corydalmine (―) Stepholidine 相对含量 25.130% 13.366% 17.623% 实验例 4: 地不容总生物碱对阿片类依赖稽延性戒断症状研究
试验资料 119名海洛因依赖住院戒毒者，均符合 DSM-IV阿片类依赖诊断标准， 在中断海洛因 7d后随机分为 3组， 分别每日两次月良用外观一致的地不 容总生物碱 (按实验例 1的方法制备） 60mg或安慰剂， 治疗一月， 随访 观察 2月。 于入院后 d7、 dl4、 d 21、 d 28、 d 35、 d 42、 d 56、 d 70 时评定稽延性戒断症状和心理渴求。 各組在戒毒者年龄、 受教育程度、 职业状况、 开始使用非法药物时年龄、 药物的种类、 每天用药次数等方 面基本无显著性差异， 各种因素在各組的分配是比较均衡的。
地不容总生物碱对总体稽延性戒断症状的作用
总体稽延性戒断症状的分值下降较对照组快， 二组方差齐性检验， 以 α=0.05水准， 总体稽延性戒状的方差齐。 经单因素方差分析（F检 验）显示： 地不容总生物碱组评分低于安慰剂组， 在用药的第 7d、 停 药后的 d5、 dl4存在差异（ P < 0.05 )。
表 6 地不容总生物碱对稽延性戒断症状总分变化的比较 地不容总生物碱組 安慰剂组
时间 （d) t值
(n=57) (n=61) P.
戒断 d7 41.61±21.80 41.72 ±17.44 0.030
用药 d7 31.02 ±15.64* 36.64 ±13.42 2.090
dl4 26.77 ±12.76 29.5ό ±11.81 1.230
d 21 25.75 ±11.34 27.98 ±10.82 1.090
d 28 24.00 ±12.05 25.26 ±10.39 1.576
停药 d 5 17.36±9.43** 23.71 ±12.30 3.130
d 14 13.39 ±9.11* 17.86±11· 22 2.366
d 28 12.10±8.24 14.67 ±6.18 1.924
对躯体戒断症状的作用
经单因素方差分析（F检验）显示： 入組时、 用药的第 7、
21、 28d、 停药的第 5、 14d, 各组间无显著性差异； 在用药的第
14d、 停药的 d 5， 组间比较有显著性差异？< 0.05。 地不容总生物碱对躯体稽延性戒断症状疗效的比较
地不容总生物碱组 安慰剂组
时间 （d) t值 P.
(n=58) (n=61)
戒断《37 11.12 ±7.66 11.23 ±6.33 0.086
用药 d7 7.75 ±5.82 8.73 ±4.88 0.994
dl4 5.48 ±4.25* 7.36 ±4.29 2.400
d 21 5.45±4.55 5.53 ± 3.67 0.105
d 28 4.43 ±4.30 5.16 ± 3.73 0.991
停药 d 5 2.92 ± 3.19* 4.16 ±3.60 1.985
d 14 2.45 ±3.16 2.76 ± 3.10 0.540
d 28 1.67 ±2.65 2.56 ±2.30 1.959
* P< 0.05, 地不容总生物碱与安慰剂组比较
对精神依赖- "渴求" 症状的影响
地不容总生物碱对心理渴求有显著的影响， 单因素方差分析 (F 检验）显示与对照組比较， 用药的第 7、 14、 21有差异 P< 0.05, 用药的 28d、 停药的第 5、 14d, 28d均有显著的差异？< 0.01。
地不容总生物碱对渴求症状疗效的比较
地不容总生物碱組 安慰剂组
时间 （d) t值 P.
(n=58) (n=61)
戒断 d7 12.24 ±6.07 12.48 ±5.42 0.228
用药 d7 9.10 ±5.88* 11.68 ±4.47 2.790
dl4 7.16±4.31* 9.20 ±4.14 2.634
d 21 7.08 ±4.06* 9.34 ±4.01 3.054
d 28 5.64士 3.98** 8.59± 3· 28 4.422
停药 d 5 4.75 ± 3.70** 8.34 ±5.10 4.376
d 14 3.54 ± 3.30** 7.43 ±3.70 6.040
d 28 3.52 ±2.56** 7.00 ± 3.46 6.211
* P< 0.05, 地不容总生物碱与安慰剂组比较
** P< 0.01, 地不容总生物碱与安慰剂组比较
上述试验采用同期双盲、 随机平行、 对照设计， 尽量避免主观因 素的干扰， 以求客观地评价地不容总生物碱的疗效。 从试验结果看出， 稽延性戒断症状持续时间较长， 但随着时间的推移， 仍在逐渐减弱， 速度先快后慢， 在戒断的前三周内症状减弱较快， 随后速度明显放慢; 对总体的稽延性戒断症状， 地不容总生物碱有作用， 从稽延性戒断症 状的各个因素层面来看， 本试验证实地不容总生物碱对海洛因稽延性 戒断症状中的疼痛、 心慌、 焦虑不安、 睡眠障碍等部分单项症状有明 显疗效。
实验例 5 : 地不容总生物碱对吗啡依赖大鼠部分脑结构 Penk mRNA表达 实验
在所检测的各个部位， 依赖组与正常对照组相比 Penk mRNA 的表 达呈显著性降低 (P<0. 05)。 治疗 12 天时， 地不容总生物碱组（由实 施例 2所得）与生理盐水组相比除 CPu内 Penk mRNA的表达无显著性增 高外， 其余各个检测部位 Penk mRNA的表达均有显著性升高（P<0. 05)。 治疗 30天后， 地不容总生物碱组与生理盐水組相比，各检测部位 Penk mRNA的表达均有显著性升高（P<0. 05)。
地不容总生物碱对吗啡依赖大鼠相关脑区 Penk mRNA基因表达的影响（ ϋ ± s， n-120 )
NAc CPu PFC VTA
Normal组 0. 202 ± 0. 0758 0. 2103 ± 0. 0521 0. 3214 ± 0. 0547 0. 2990 ± 0. 0379
Mor+NS12 0. 0974 ± 0. 0087" 0. 1542 ± 0. 0348" 0. 1087 ± 0. 0396" 0. 0594 ± 0. 0091"
Mor+地不容总生物碱 12 0. 1874 ± 0. 0481" 0. 1628 ± 0. 0763" 0. 3027 ± 0. 0703" 0. 1609 ± 0. 0494""
Mor+NS30 0. 1736 ± 0. 0695" 0. 1675 ± 0. 0829" 0. 2076 ± 0. 0708" 0. 0631 ± 0. 0078"
Mor+地不容总生物碱 30 0. 1946 ± 0. 0827 0. 203 0. 0583" 0. 3158 ± 0. 0629" 0. 2973 ± 0. 0824"
* * : P< 0. 01，同正常对照组比较
##: P< 0. 01， 同吗啡 +生理盐水組比较.
实臉例 6 : 地不容总生物碱对吗啡依赖大鼠弓状核内 POMC mRNA表达 实验
吗啡依赖后给予生理盐水组弓状核内 POMC mRNA 的表达与正常对 照组相比有显著性降低 (P<0. 05)， 至给药 30天时仍无自然恢复， 显著 低于对照组。 治疗 12天时， POMC mRNA的表达与生理盐水组无异， 均 显著低于正常对照組， 而用地不容总生物碱（由实施例 2所得） 连续给 药治疗 30天时， POMC mRNA的表达有显著性增高， 与生理盐水組相比 有显著性差异（P< 0. 05)； 与正常对照组无差异。
通过以上实验发现地不容总生物碱干预治疗， 除第 12天伏隔核 区 D2R mRNA基因表达受抑， 腹侧被盖区和尾壳核 Penk mRNA, 弓状核 POMC niRM在第 12天低于对照组， 在第 30天时恢复正常外； 其它腹 侧被盖区 （ VTA )杏仁核（ AMY )、 尾壳核（ CPU )和前额叶皮质（ PFC ) 中 D mRNA基因表达， 腹侧被盖区、 尾壳核 D2R mRNA基因表达和无 论用药 12天或是 30天时均显著高于生理盐水組， 于正常对照组无差 异。
以上实验表明: 地不容总生物碱对成瘾戒断后 TH升高和 DAmMA 降低有显箸的逆转作用， 它避免了 TH免疫阳性反应过强， 减轻对相 关脑区的 mRNA和 D2R mRNA基因表达的抑制， 并且加速了吗啡成 瘾戒断后脑内 E0P、 DA神经系统功能自然恢复的过程， 这为本发明药 物组合物用于防治阿片类物质成瘾提供了重要的依据。
实验例 7: 本药物组合物片剂对大鼠自身给药行为的影响实验
实验用药： 本药物组合物片剂（本发明实施例 1所得）； 模型用药： 盐酸吗啡； 青海制药厂有限公司生产。 手术麻醉药： 戊巴比妥钠。 常规 抗生素： 青霉素 G。 动物： SD大鼠， 280g-350g , 雄性， 二级。
自身给药实验装置： 大鼠自身给药实验装置是由北京大学药物依赖 性研究所研制， 包括了自身给药系统和控制系统两大基本系统， 由工控 机、 自身给药数据采集及控制系统、 自身给药专用笼器具、 恒速输液泵、 静脉输液管路系统（包括空气过滤器、 逆流防止阀、 转轴等）、 液路保 护管、 背心等一系列装置所构成。
给药途径： 模型用药采用盐酸吗啡 iv途径给药： 剂量分为 3组： 1. Orag-kg-1 /INJ (ΜΑΧ=50) , 0. 5mg-kg-l /INJ (MAX=100) , 2. Orag-kg-1 /INJ (MAX=50) ; 康复期用药采用 ig途径， 模拟临床给药途径。 对照组 8只（NS1—NS8 ): 生理盐水 ig、 lral/只、 Bid, GYA组 8只 ( GYA1~GYA8 ): 本药物组合物片剂生药提取液 ig、 5. 25fflg-kg- Bid , GYB 组 8 只 ( GYB1— GYB8 ): 本药物组合物片剂生药提取液 ig、 5. 25rag-kg-l Bid。
自身给药模型的建立与比较实验结果： 自身给药模型成功的标志是 动物形成主动的觅药行为反应 （触动触鼻开关）， 表达其渴望得到药物。 实验动物在最初的训练阶段其反应次数及用药量是很不稳定的， 本次实 验中， 动物每天训练十次左右， 平均经过 5- 7 d (平均 5d)训练， 大鼠 就建立了注射药物的条件反射。 这时， 吗啡的强化效应就可以驱使大鼠 主动的寻找和触动触鼻开关， 以获得药物注射， 当形成稳定的自身给药 行为时， 22只大鼠自身给药反应次数没有显著差异。
表 10、 治疗前自身给药反应次数的平均值比较（n=22) 动物数 对照组 GYJJL CTB組
(n=22) (n=8) (ιι=8) (n=6)
N , 47.25 44.67 45.20
N 47.00 45.50 39.25
N 3 50.80 44.60 49.20
N 4 50.80 25.50 43.50
N 47.60 41.50 49.40
N 48.60 44.25 51.00
N , 45.60 44.25 ―
N 45.20 44.00 一
平均值 47.86 41.78
本药物组合物片剂治疗前、 后对自身给药反应次数的影响 已形成稳定的自身给药行为的大鼠下架， 分別接受本药物组合物片 剂生药提取液治疗， 或生理盐水对照治疗一个月后重新上架， 回到从前 用药相关的环境中， 产生相应的应激反应， 对照组和 GYA組逐渐恢复自 身给药 （吗啡）行为。 对照组恢复较快， 敏感大鼠第 3d 即恢复至给药 前水平， 平均 5d; GYA组反应次数比对照组慢， 平均 8d; 8d以后两组 没有差异。 GYB組我们改变了给药方法， 上架后予本药物組合物片剂生 药提 5.25mg . kg— 1 ig继续注射， 每天一次， 结果自身给药行为完全被 抑制。
表 11、 复吸阶段各组反应次数的比较（X士 s，
复吸 第 n天 对照組（ n=8 ) GYA組（n=8) GYB组（n=6)
d 1 2.38±2.27 1.00±1.42** 0.67±1.03** d 2 8.63±6.68 4.13±3.88** 0.33±0.82** d 3 11.75±13.52 6·25±5·45** 2.50±1.76** d 4 26.13±16.32 8.88±7.43** 2.50±2.07** d 5 39.75±13.52 16.00±6.30** 1.50±1.38** d 6 50.00±2.14 22.00±13.87** 1.17±1.94** d 7 48.86±3.32 35.00±13.28* 2.67±2· 34** d 8 40.75±14.48 43.00±8.67 3.33±4.37** 注： 与对照组比较： * p<0.05 ** p<0.01 I p<0.001
表 12、本药物組合物片剂给药前、后对大鼠自身给药反应次数的影响（n-22) 反应次数 反应次数
(治疗前 5天） （治疗后）
动物号 平均值 d 1 d 2 d 3 d 4 d'5 d 6 d 7 d 8
NS1 47.25 2 25 41 51 51 51 51 51
NS2 47.00 1 10 15 22 51 51 51 51
NS3 50.80 5 4 1 13 22 45 47 34
NS4 50.80 0 5 1 10 42 51 51 51
NS5 47.60 5 7 15 51 51 51 51 50
NS6 48.60 1 10 15 28 51 51 51 44
NS7 45.60 5 4 1 15 22 49 47 34
NS8 45.20 0 5 5 19 28 51 42 51
Figure imgf000022_0001
44.67 0 1 2 5 12 7 21 30
GYA2 45.50 0 1 3 5 7 7 25 35
CYA3 44.60 0 0 1 1 15 17 27 34
GYA4 25.50 2 6 8 24 19 26 19 47
GYA5 41.50 1 5 4 4 11 23 52 45
GYA6 44.25 0 3 17 13 21 25 43 51 oo (+
GYA7 44.25 4 12 11 6 16 20 47 51
GYA8 44.00 1 5 4 13 27 51 46 51
1. 00+ 4.125土 6.25土 8.88+ 16.00+ 22.00+ 43.00士 x±s 41.78
1.42**» 3.88**## 5.45**# 7.43**## 6.30**## 13.87*## 8.67
GYB1 45.20 2 0 3 0 1 0 2 1
GYB2 39.25 2 0 0 1 1 0 0 0
GYB3 49.20 0 0 3 2 2 0 5 11
GYB4 43.50 0 2 1 3 0 1 4 0
GYB5 49.40 0 0 3 6 4 5 0 2
GYM 51.00 0 0 5 3 1 1 5 6
0.67土 0.33土 2.50+ 2.50士 1.50士 1.17士 1.67土 x±s 46.26
1.03**## 0.82**## 1.76**## 2.07**## 1.38**## 1.94**## 2.34**## 注： 与治疗前比较： * p<0.05 ** p<0.01 / p<0.001 与对照组比较： # p<0.05 ## ρ<0· 01 I p<0.001 本药物組合物片剂给药前对 TDD的影响
自身给药模型建成后， TDD相对稳定， 大鼠会主动寻找触动触鼻开 关， 寻求吗啡注射， 升高每次注射量（2mg ' kg— 7INJ) 则触鼻反应次 数相应减少， 降低每次注射量（ 0.5mg · kg— 7INJ ) 则触鼻反应次数相 应增加， 使吗啡用药量保持不变， 治疗前三个组自身给药 TDD 比较无 差异。
表 13、 治疗前自身给药 TDD的平均值比较 ( n=22 ) 动物数 对照组 =8) GYA組（n=8) GYB组（n=6)
N 1 14.96 14.49 12.21
N 2 19.58 12.43 8.18
N 3 13.14 13.16 17.79
N 4 11.91 11.53 14.30
N 5 14.66 8.72 15.20
N 6 11.36 18.18 17.99
N 7 12.51 18.96 ―
N 8 12.32 17.83 ― 平均值 13.71 14.41 14.28
本药物组合物片剂对复吸阶段 TDD的影响
当大鼠回到给药笼中， 环境诱发 TDD， 生理盐水組和归元 A组自身 给药 （吗啡）行为可逐渐恢复。 生理盐水组 TDD恢复较快， 平均 3d即 恢复至给药前水平； 归元 A組 TDD低于同期对照， 平均 8d以后方恢 复至给药前水平。
归元 B组上架后继续给药， TDD始终未恢复， 有趣的是大鼠似乎完 全忘记了先前习得的自身给药行为， 对给药环境和信号无动于衷， 根 本不去寻找触动触鼻开关， 与对照组比较， 本药物组合物片剂对复吸 阶段 TDD有显箸的疗效（ρ<0· 001)。 表 14、 本药物组合物片剂给药前、 后对 TDD的影响
TDD (治疗前 ) TDD (治疗后)
动物号 前 5天 ) d, d 2 d 3 d 4 d s d 6 d , d 8
NS, 14.96 0.74 8.88 15.17 18.87 18.87 18.26 18.26 18.26
NS2 19.58 0.37 3.68 5.52 8.09 16.63 16.63 16.63 16.63
NS3 13.148 1.63 1.30 0.33 4.24 7.17 14.67 15.32 11.08 S. 11.91 0.00 1.66 0.34 3.37 15.46 18.77 18.77 18.77
NS5 14.66 1.86 2.60 5.58 18.97 18.97 18.67 18.67 3.66
NSF 11.36 0.37 3.68 5.52 10.30 18.77 18.77 16.93 14.61
NS, 12.51 1.63 1.30 0.33 4.89 7.17 15.97 15.32 11.08
NS8 12.32 0,00 1.69 1.69 6.40 10.30 18.77 15.46 18.77
X 13.71 0.82" 3.10" 4.31" 9.39' 14.19" 17.56' 16.92' 14.11'
GL, 14.49 0.00 0.36 0.72 1.79 4.30 2.51 7.52 10.56
GY« 12.43 0.00 0.37 1.10 1.84 2.58 2.58 9.20 12.88
GY*3 13.16 0.00 0.00 0.36 0.36 5.33 6.04 9.59 12.07
GYM 11.53 0.69 2.07 2.76 8.28 6.56 8.97 6.56 16.22
GYA5 8.72 0.33 1.66 1.33 1.33 3.65 7.64 16.12 13.95
GYA6 18.18 0.00 1.16 6.55 5.01 8.09 9.63 16.56 18.72
GY„ 18.96 1.61 4.82 4.42 2.41 6.43 8.04 18.90 20.50
17.83 0.40 1.99 1.59 5.16 10.72 20.25 18.26 20.25
X 14.41 0.38"" 1.56"" 2.35"" 3.27"" 5.96"" 8.20"' 12.84" 15.64"
GYD1 12.21 0.76 - 1.01 0.00 0.34 - 0.58 0.29
GYB2 8.18 0.70 - - 0.35 0.35 一 - -
GYBJ 17.79 - - 1.22 0.81 0.81 - 2.03 4.46
GYtH 14.30 - 0.80 0.40 1.19 ― 0.39 1.60 -
GYD5 15.20 - - 1.23 2.46 1.64 2.05 - 0.82
GYM 17.99 - - 1.90 1.14 0.38 0.38 1.90 2.28
X 14.28 0.24"" 0.13'·" 0.96"" 0.99'·" 0.57"" 0.47"" 1.02"" 1.31"" 注： 与治疗前比较： * p<0.05 ** p<0.01 / p<0.001 表 15本药物组合物片剂对复吸阶段 TDD的组间比较（x 土 s) 复吸 对照组 GYB组 第 n天 (n=8) (n=8) (η=6) d, 2.05±3.73 0.38±0.56"' 0.24±0.38"' d 4.26±3.47 1·55±1.54·'· 0.13±0.33"' d 3 5.45±5.98 2.35±2.13"' 0.96±0.67"' d 8.96±5.89 3.27±2.6Γ' 0.99±0.85'" d s 11.41±6.44 5.96±2.6 " 0.59±0.58"' d 6 14.80±6.62 8.20±5·57'" 0.47±0.80'" d， 14.35±6.36 12.84±5.10' 1.02±0.94"·
d s 14.98±5.12 15.64±3.85 1.31±1·76··'
复吸 对照组 GYJiL GYa组 第 n天 (n=8) (η=8) (η=6) d, 2.05±3.73 0.38±0.56"' 0.24±0.38'" d 4.26±3.47 1.55±1.54'" 0.13±0.33"· d 3 5·45±5.98 2.35±2· 13'** 0.96±0.67'" d 8.96±5.89 3.27±2.64"· 0.99±0.85"· d 5 11.41±6.44 5.96±2.6Γ" 0.59±0.58'" d 6 14.80±6.62 8.20±5.57'" 0.47±0.80'" d , 14.35±6.36 12.84±5.10' 1.02±0.94'" d 8 14.98±5.12 15.64±3.85 1.31±1.76·"
注： 与对照组比较： * ρ<0.05 *** ρ<0.001
在环境诱发条件下， 已完全没有躯体戒断症状的益水对照组组大鼠 在重返给药笼（吸毒环境） 当天便恢复了静脉 "自身给药" 行为； 与其 相比较， 康复期曾用本药物组合物片剂治疗一个月的大鼠 "自身给药" 频率及反应次数均降低， 平均 8 日后复吸； 然而， 重返给药笼后仍继续 每天给于一次本药物組合物片剂治疗组的大鼠， 完全抑制了静脉自身给 药行为。 说明本药物组合物制剂对吗啡成瘾大鼠环境诱发的静脉 身给 药复吸行为有干预作用。
实验例 8: 药物组合物片剂与地不容总生物碱（地不容单药 )对稽延性戒 断症状临床疗效比较研究 研究对象 因注射或吸食海洛因等毒品被实施强制戒毒治疗脱毒 后， 并自愿服用本发明药物組合物片剂（本发明实施例 1所得）的海洛因 依赖者。 入组受试者共 26 例， 随机分为 "本发明药物组合物复方" 組 (11例）、 "地不容单药"组（9例）和 "空白对照" 組（6例）。 所有受试者 均符合 DSM-IV 药物依赖诊断标准和阿片类戒断反应诊断标准， 并已排 除各种精神障碍和其它严重躯体疾病。 入组受试者均经过 "6.26" 戒毒 胶嚢（该所自行研究开发的一种含阿片的制剂）， 脱毒治疗 4- 7天（均停 药）， 但仍存在有部分急性残留戒断症状和慢性迁延性戒断症状。 受试 者一般情况及分组情况如下表所示， 三组受试者在年龄、 累计吸毒时间 上不存在统计学差异（P>0.05) , 但日均吸毒量和入组体重上， 由于抽样 误差因素存在统计学差异（P<0.05)。
表 16 受试一般情况表 ( X ± s)
地不容单药組 本发明药物组合物复方組 空白对照组 P值 n = 11 n = 9 n = 6
病 例 数
男 6 女 5 男 6 女 3 男 4 女 2
静脉滥用毒品比 8/11 (72.7%) 6/9 (66.7%) 4/6 (66.7%)
年 龄（岁） 22.55 + 4.75 25.18 ± 6.78 31.33 ± 7.26 均> 0.05 累计吸毒时间 （月） 39.45 士 30.85 32.67土 34.96 57.33土 45.16 均> 0.05 日均吸毒量 ( g ) 0.80土 0.42 0.86土 0.12 0.80士 0.32 均> 0.05 入组体重（ kg ) 50.05 士 6.32 59.44士 7.29 52.50 ± 9.36 均〉 0.05 药物、 评估标准、 评估内容、 评估方法及入组标准
给药方法及剂量： 以显著控制急慢性戒断症状和不出现明显的毒副 反应为原则。 两研究组用药不同， 复方组给予胶嚢粒， 单药組单次给药 量与复方中该药剂量相等， 空白组不给药， 三个组每次给药 1粒， tid, 用药 10天。
评估标准： 采用国家药监局批准使用的《戒断症状观察量表》、 《药 物副反应量表 (TESS)》和《HAMA焦虑评定量表》， 同时参照中国药物依 赖性研究所的 《海洛因稽延性戒断症状评定量表》进行评定。
评估内容： 按研究方案要求， 如实记录： 简要研究病历； 《戒断症 状观察量表》； 《药物副反应量表 (TESS)》； 《HAMA焦虑评定量表》； 《海洛 因稽延性戒断症状评定量表》； 尿吗啡检测（TLC) ; 血、 尿常规检查； 肝肾功能检查。
评估方法： 每日下午 7-8时进行《戒断症状观察量表》和《药物副 反应量表（TESS)》评分， 同时测定和记录血压、 脉率和体重。 每 5 天 进行 1次 《HAMA焦虑评定量表》评定。 入組前和治疗结束后分别进行 尿吗啡、 血常规、 尿常规检查。 所有受试者均按强制戒毒所的管理模式 和规定进行管理。 治疗观察期间受试者照常参加戒毒所日常的早操、 学 习、 队列训练、 娱乐活动和生产劳动， 与其他戒毒者相比， 不享受任何 特殊待遇。
入组标准： 停止使用其它戒毒药； 急性戒断症状基本消除， 但仍残 留一定程度的戒断症状。 脱失标准： 治疗结束时尿吗啡检测呈阳性反应 者； 开始治疗后由于化验结果异常或躯体疾病不能坚持治疗者； 因非治 疗原因（如刑事案件）而脱离治疗者； 受试者拒绝服药， 经劝说无效者。
给药期间三组受试者戒断症状逐日评分比较
表 17 三组受试急性残留戒断症状逐日评分均数表 ± s ) 地不容单药組 本发明药物組合物复方組 空白对照組
n = 11 n = 9 n = 6
d 0 9. 73 ± 2. 57 6. 78 土 2. 22 11. 50 + 4. 04 Ρ1-0>0. 05 余 <0. 05 d 1 7. 36 3. 72 5. 78 土 3. 11 9. 50 士 2. 95 P0-3<0. 05 余〉 0. 05 d 2 6. 82 ± 2. 82 4. 44 土 2. 65 9. 00 士 3. 63 P0-3<0. 05 余〉 0. 05 d 3 6. 36 ± 2. 38 3. 33 ± 1. 73 7. 67 士 3. 78 Ρ1-0>0. 05 余 <0· 05 d 4 5. 73 ± 2. 37 3. 22 士 1. 79 5. 50 土 2. 43 Pl-3>0. 05 余 <0. 05 d 5 5. 18 ± 2. 14 3. 00 土 1. 58 4. 67 + 2. 07 Pl-3>0. 05 余 <0. 05 d 6 4. 82 ± 2. 93 3. 00 土 1. 87 5. 17 ± 2. 48 均>0. 05 d 7 4. 09 2. 70 2. 44 土 2. 30 4. 17 土 2. 14 均 >0. 05 d 8 3. 82 ± 2. 68 3. 33 土 2. 29 4. 33 土 1. 75 均 >0. 05 d 9 4. 09 ± 3. 02 2. 56 士 1. 74 4. 83 土 2. 40 均 >0. 05 d 10 3. 02 ± 2. 39 1. 67 + 1. 80 2. 83 士 1. 94 均〉 0. 05
地不容单药和本发明药物组合物复方与空白对照組比较可见， 用药 后控制或緩解脱毒期残留总体戒断症状的作用具有以下特点： 用药头 4 天戒断症状评分明显降低， 用药第 1-4天本发明药物組合物复方和空白 对照组相比， 作用存在明显差异（P<0. 05) , 而地不容单药与空白对照组 相比无显箸性差异（P>0. 05) ; 戒断症状控制平稳， 呈逐日下降趋势， 无 戒断症状反跳现象。
两组受试停药后戒断症状评分比较
表 18 两组受试停药后戒断症状均数表 ^ 土 s )
地不容单药组 本发明药物组合物复方组
n = 11 n = 9
d 11 3. 73 + 2. 65 1. 89 士 1. 62 >0. 05 d 12 3. 00 ± 2. 86 1. 33 士 1. 50 >0. 05 d 13 1. 82 ± 1. 25 0. 89 土 0. 93 >0. 05 d 14 2. 55 ±12. 70 1. 22 土 1. 39 >0. 05 d 15 1. 91 ±12. 70 0. 67 士 0. 87 >0. 05 d 16 2. 18 士 2. 27 0. 67 士 1. 12 >0. 05 d 17 1. 73 土 1. 68 0. 44 土 0. 88 >0. 05 d 18 0. 63 土 1. 20 0. 11 土 0. 33 >0. 05 d 19 0. 46 ± 1. 04 0. 11 土 0. 33 >0. 05 d 20 0. 27 士 0. 91 0. 00 士 0. 00 >0. 05 停药后两组受试的戒断症状评分均无反跳现象， 均呈逐日递减趋 势， 且两组间不存在显箸性差异（P>0. 05)。
用药后三组受试者日平均睡眠时间比较
除用药笫 9、 10天本发明药物组合物复方睡眠作用时间较地不容单 药和空白对照组长（P<0. 05 )外，其余各天均无明显差异（P>0. 05)。（注： 服药期间， 受试者被叫起值班影响睡眠作用时间的观察。 ) 表 19 三组受试夜平均睡眠时间均数表（ϊ ± s )
地不容单药組 本发明药物組合物复方组 空白对照组
η = 11 η = 9 η = 6
d 0 1. 09 ± 1. 02 2. 56 土 1. 74 1. 17 土 1. 17 P1- 3<0. 05余 >0. 05 d 1 2. 75 土 2. 25 4. 22 土 2. 54 2. 27 土 2. 49 均>0. 05
d 2 3. 36 士 2. 16 4. 11 土 2. 76 1. 92 士 1. 02 均〉 0. 05
d 3 3. 64 士 2. 11 3. 22 土 2. 99 2. 75 士 1. 84 均 >0. 05
d 4 3. 55 士 1. 75 5. 00 土 2. 69 3. 42 ± 0. 92 均〉 0. 05
d 5 4. 18 土 1. 94 4. 56 土 1. 74 3. 58 士 2. 01 均〉 0. 05
d 6 3. 73 ± 1. 95 4. 00 土 2. 24 2. 75 士 0. 88 均 >0. 05
d 7 3. 82 士 2. 27 4. 22 土 2. 49 2. 08 土 1. 28 均〉 0. 05
d 8 4. 27 士 1. 62 4. 78 士 1. 72 3. 17 士 1. 47 均〉 0. 05
d 9 4. 91 士 1. 30 5. 56 土 1. 51 3. 50 士 1. 38 Ρ1-0>0. 05 <0. 05 d 10 4. 82 士 2. 27 5. 44 士 1. 51 3. 45 士 1. 41 Ρ1-0>0. 05 <0. 05 不良反应评分均数比较
本发明药物组合物复方组的不良反应评分在治疗的第 2、 5 天明显 低于地不容单药组， 并存在有显著性差异（P<0. 05 )。
表 20 两组不良反应逐日评分均数表（X 土 s ) 疗 程 地不容单药组 本发明药物组合物复方组
( d ) n = 11 n = 9
d 1 5. 55 土 2. 07 4. 32 土 1. 16 > 0. 05 d 2 5. 09 土 1. 22 3. 65 土 1. 16 < 0. 05 d 3 5. 09 土 2. 30 3. 44 土 1. 34 > 0. 05 d 4 4. 91 土 2. 39 4. 42 + 2. 17 > 0. 05 d 5 5. 55 士 2. 34 3. 44 士 1. 34 < 0. 05 d 6 5. 00 ± 2. 37 4. 10 土 0. 88 > 0. 05 d 7 4. 73 土 2. 65 3. 87 + 1. 00 > 0. 05 d 8 3. 73 ± 1. 85 3. 64 士 1. 16 > 0. 05 d 9 4. 55 土 1. 75 3. 65 土 1. 06 > 0. 05 d 10 4. 00 土 1. 84 2. 88 士 1. 73 > 0. 05 通过以上实验证明， 地不容单药和本发明药物组合物复方都具有控 制海洛因依赖脱毒治疗后的急性残留戒断症状的作用， 但其控制症状的 作用本发明药物组合物复方好于单药； 不良反应也较地不容单药组轻， 未见有明显的毒副反应， 作用更为安全和可靠； 受试者对该药的接受程 度较好， 也无依赖性产生。
实验例 9: 药物组合物原料筛选及临床疗效比较研究
药物、 评估标准、 评估内容、 评估方法及入组标准
药物: 原料 A、 人参 500g， 元胡 1600g, 黄芪 2500g， 当归 500g, 麦冬 600g; 胶嚢 0. 4克 /粒 2-3粒 /次 3次 /日。
原料 B、 人参 500g , 千金藤 1600g, 黄芪 2500g, 当归 500g ， 麦 冬 600g; 胶嚢 0. 4克 /粒 2- 3粒 /次 3次 /日。
原料 C、 人参 500g, 黄藤 1600g， 黄芪 2500 g， 当归 500g, 麦冬 600g; 胶嚢 0. 4克 /粒 2- 3粒 /次 3次 /日。
原料 D、 人参 300g, 地不容 1600g, 黄芪 1000g, 当归 500g， 麦冬 300g; 片剂 0. 35克 2 - 3粒 /次 3次 /日。
原料 E、 地不容提取的生物总碱（实施例 2所得）。 片剂 0. 35克 2-3粒 /次 3次 /日。 安慰剂： 等量医用淀粉装胶嚢： 2- 3粒 /次 3次 /日。 t id, 用药 10天。
评价指标： 采用国家药监局发布关于戒毒新药临床评价用的 《戒 毒新药临床研究评价指导原则》， 评价指标包括戒断症状观察量表、 药 物副反应量表 (TESS)和 HAMA焦虑评定量表， 同时参照中国药物依赖性. 研究所制定的 《海洛因稽延性戒断症状评定量表》进行评定。
评分标准： I. 严重程度： 0 =无症状， 1 =轻度， 经询问有症状 者； 2 =中度， 主动诉述症状， 能忍受， 3 =重度， 有症状不能忍受： II. 与服药关系： 0 -无关， 1 =可能有关， 2 -很可能有关， 3 =肯定 有关。
评价方法： 每日下午 10时进行《戒断症状观察量表》和《药物副 反应量表 (TESS)》评分， 同时测定和记录血压、 脉率和体重。 每 5 天 进行 1次《HAMA焦虑评定量表》评定。 治疗前和治疗结束后分別进行 尿吗啡、 血常规、 尿常规检查。
入組标准及脱落标准： 停止使用海洛因类毒品和美沙酮、 丁丙诺 啡等阿片类戒毒药； 急性戒断症状基本消除， 但仍残留一定程度的稽 延性戒断症状。 治疗结束时尿吗啡检测呈阳性反应者； 开始治疗后由 于化验检查结果异常或躯体疾病不能坚持治疗者； 因非治疗原因（如刑 事案件）而脱离治疗者； 受试者拒绝服药， 经劝说无效者。
各组控制脱毒治疗稽延性戒断症状的作用结果
所有受试者按试验前设计的给药方案和疗程进行治疗， 各组均顺 利完成疗程。
表 21 各组受试者稽延性戒断症状逐日评分均数表
A組 B組 C組 D組 Ε组 空白对照组 疗程
N = 15 N = 15 N = 15 Ν - 20 Ν - 15 Ν = 18
(天）
X ± SD ± SD ϋ ± SD Χ+ SD ^ 士 SD X ± SD
0 14.73 ± 2.57 13.73 ± 2.24 14.73 ± 2.27 15.25 土 2.22 14.73 ± 2.57 14.50 ± 4.04
1 12.87 ± 3.72 12.36 ± 3.32 12.36 + 3.12 11.78 ± 3.11 12.36 ± 3.72 13.50 ± 2.95
2 11.20 + 2.22 11.35 + 2.42 10.02 ± 2.23 9.44 ± 2.65 10.82 ± 2.82 12.00 ± 3.63
3 9.14 ± 2.31 10.21 ± 2.58 10.15 ± 2.58 8.33 + 1.73 8.36 ± 2.38 10.67 ± 3.78
4 8.56 ± 2.27 9.73 ± 2.33 9.73 ± 2.24 6.22 土 1.79 6.73 + 2.37 10.12 + 2.43
5 7.20 ± 2.17 8.35 ± 2.22 7.14 ± 2.82 5.00 土 1.58 5.18 ± 2.14 9.67 ± 2.07
6 6.36 + 2.63 6.27 ± 2.63 5.32 ± 2.13 3.00 土 1.87 4.82 ± 2.93 8.17 ± 2.48
7 6.12 ± 2.40 5.22 ± 2.60 4.13 ± 2.72 2.44 + 2.30 4.09 ± 2.70 6.17 ± 2.14
8 5.80 ± 2.58 4.80 ± 2.28 4.24 + 2.66 3.33 ± 2.29 4.12 ± 2.68 6.33 ± 1.75
9 4.26 ± 3.12 4.26 ± 3.02 4.12 ± 3.07 2.56 ± 1.74 3.09 ± 3.02 5.83 ± 2.40
10 4.16 ± 3.07 3.82 ± 2.39 3.02 ± 2.25 1.67 ± 1.80 2.23 ± 2.39 5.23 土 1.94 给药期间对各组受试者戒断症状逐日评分， 与对照组比较各给药 组控制或緩解脱毒期残留戒断症状， 总分呈逐渐下降趋势， 无反跳现 象。 疗效顺序为 D組、 Ε组、 C组、 Β組、 Α组，其中 D组戒断症状总 分下降较其它组快， A組效果较差。 各组受试者 HAMA焦虑量表总分比较
A組 B组 C組 D组 E組 空白对照組 疗程
N - 15 N = 15 N = 15 N = 20 N = 15 N = 18
(天）
^ ± SD 士 SD X± SD ± SD ± SD X ± SD 治疗前 31.09 ±10.15 30.79 ±11.25 31.37 ±9.28 29.79 ±12.23 30.17 ±9.52 29.29 ±21.25 第 5 曰 17.06 ±5.43 18.16 ±6.48 18.83±7.62 13.06 ±7.49 15.83±11.16 19.26 ±17.49 第 11 曰 9.34 ±4.12 9.17±4.11 8.80± 8.29 5.16 ±4.07 7.80±7.45 11.27±6.18 治疗期间，各组受试者焦虑量表总分呈逐日下降趋势， 停药后无反 跳现象。 处方 D组戒断症状总分下降较其它组更快。
表 23各组受试不良反应 (TESS)逐日评分表 疗 程 A組 B组 C組 D組 E組 空白对照组
(天） N = 15 N = 15 N = 15 N = 20 N = 15 N ■= 18
X士 SD X 士 SD X ± SD X士 SD X ± SD X ± SD
1 6. 32 ± 2. 12 8. , 55 ± 2.78 7. 32 ± 1. 16 5. 57 士 2. 07 6. 32 土 1. 16 3. 32 土 1.16
2 5. 13 ± 1. 45 6. ,12 ± 1.52 6. 65 ± 1. 16 4. 09 士 1. 22 4. 65 ± 1. 16 3. 12 土 1.16
3 4. 67 ± 2. 37 5. ,09 士 2.23 5. 44 ± 1. 34 4. 09 + 2. 30 3. 44 ± 1. 34 2. 42 土 1.34
4 4. 61 士 2. 34 4. 91 ± 2.14 5. 12 ± 2. 17 4. 91 ± 2. 39 4. 42 ± 2. 17 3. 62 ± 2.17
5 4. 25 土 2. 12 5. 55 ± 2.12 3. 44 ± 1. 34 3. 55 ± 2. 34 3. 14 士 1. 34 2. 54 ± 1.34
6 4. 12 ± 2. 37 5. 12 ± 2.52 4. 10 ± 0. 88 3. 00 ± 2. 37 3. 18 土 0. 88 2. 89 ± 0.88
7 4. 35 2. 25 4. 35 土 2.256 3. 87 ± 1. 00 3. 13 + 2. 65 3. 27 + 1. 00 2. 67 土 1.00
8 3. 83 + 1. 23 3. 83 士 1.30 3. 64 ± 1. 16 3. 73 士 1. 85 2. 23 ± 1. 16 2. 24 + 1.16
9 4. 31 ± 1. 35 4. 31 ± 1.35 3. 65 ± 1. 06 2. 55 土 1. 75 3. 15 土 1. 06 2. 25 士 1.06
10 3. 57 士 1. 26 3. 80 土 1.24 2. 32 士 1. 73 2. 00 士 1. 84 2.68 土 1.732 2. 88 土 1.73 处方 D组与 E组的不良反应评分在治疗后明显低于其它组。 综合 评价， 处方 D组（地不容） 的治疗效果优于 E组 (地不容总生物碱）， 也较 B组（黄藤）和 C组（千金藤）更好， 所以最后选择 D組。
实验例 10 地不容总生物碱对可卡因依赖大鼠静脉自身给药复吸行为 的影响
由于中国和亚州地区是以海洛因成瘾为主， 而国际上则是以可卡因 滥用为多见， 发明人在美国国立卫生研究院的药物滥用研究所 ( NIH/NIDA )进行了可卡因静脉自身给药试验， 同时观察了地不容总生 物碱对环境诱发的复吸行为的干预作用。
给药途径： 采用盐酸可卡因 0. 5 mg/kg/ iv途径给药， 固定比率 2 (即每压杆 2次， 获得 1次注射）， 造成静脉自身给药模型后， 随机 分为 5个剂量组， 每天观察 1次， 每次 3 小时， 每次实验前 30分腹腔 注射地不容总生物碱 1、 3、 10、 20、 30 mg/kg，。 结果 3- 30 mg/kg 均 可以剂量依存性的抑制可卡因静脉自身给药， 提示地不容总生物碱对 可卡因成瘾的精神依赖和复吸行为有干预作用， 见图 7 、 图 8。
附图说明：
图 1: 地不容总生物减对吗啡依赖大鼠相关脑区 POMC mRNA基因表 达的影响
图 2:本药物組合物片剂 A組 1号大鼠实验的各项指标的记录示意 图 3:本药物组合物片剂 B组 2号大鼠实验的各项指标的记录示意 图
图 4: 稽延性戒断症状均数曲线图
图 5: 停药后戒断症状均数逐日变化曲线图
图 6: 两组不良反应逐日评分均数曲线图
图 7: 对可卡因成瘾的复吸行为的剂量依存关系变化图
图 8: 对可卡因成瘾的复吸行为干预图
具体实施方式
实施例 1:
取人参 300g 地不容 1600g 黄芪 1000g 当归 500g麦冬 300g， 人参、 当归加 5倍量 60 %乙醇回流提取 2次， 每次 2小时； 合并乙醇 提取液，回收乙醇并浓缩至在 80°C时，相对密度为 1. 18 - 1. 22的稠膏， 备用； 地不容加 5倍量乙醇回流提取 2次， 每次 2小时， 滤过， 合并 乙醇提取液， 回收乙醇并浓缩至在 80°C时， 相对密度为 1. 18 - 1. 22的 稠膏； 该稠膏用 5 % HC1溶液酸化至 pH2 - 3， 过滤， 滤液用 10 % NaOH 溶液碱化至 9 - 10, 放置， 收集沉淀物， 用水滤洗沉淀物， 取沉淀物， 经干燥备用； 黄芪、 麦冬加 6倍量水煮提 3次， 每次 1小时， 合并提 取液滤过， 滤液浓缩至在 80°C时， 相对密度为 1. 18 - 1. 22的稠膏， 加 入乙醇， 使含醇量为 70 % , 放置， 滤过， 取滤液， 回收乙醇至在 80°C 时， 相对密度为 1. 18 - 1. 22的稠膏， 备用； 取上述提取物及稠膏， 合 并， 加羧甲基淀粉钠适量， 混合均匀， 回收溶剂至干， 80°C烘干， 粉 碎过筛， 制粒， 压片， 包衣， 即得。
实施例 2:
取地不容块根阴干， 粉碎， 取 300克， 用 85 %乙醇回流提取 3次， 每 次加入乙醇 1500mL，回流 1小时，得到地不容提取生物碱四氢原小檗碱 THPBs溶液， 然后回收乙醇并在 80°C下浓缩成相对密度为 0. 905稠膏 状 100ml。用 5%的 HC1溶液酸化至 pH 2,滤除不溶物，酸水液用 10%NaOH 碱化至 pHIO,放置， 收集沉淀， 水洗沉淀， 干燥沉淀即得地不容总生物 碱 14. 7克。
将得到的地不容总生物碱以 50ml乙醇溶解， 室温放置， 析出结晶 6. 0克。再次用乙醇重结晶得 3. 5克（左旋)-四氢帕马丁，得率为 1· 12%。
上述地不容总生物碱加常规辅料， 制成片剂， 每片 0. 35g。
实施例 3:
取人参 1kg , 地不容 35kg ，黄 芪 7kg,当 归 8kg, 麦冬 2kg， A、 将地不容粉成粗粉， 加 6倍量 40%的乙醇， 回流提取 4次， 每次 1 小时， 滤过， 合并乙醇提取液， 回收乙醇并浓缩至在 80°C时测定相对 密度为 1. 18 - 1. 30的稠膏； 该稠膏用 5 % HC1溶液酸化至 pH为 1 , 过 滤， 滤液用 10 % NaOH溶液碱化至 8放置， 收集沉淀物， 用水滤洗沉淀 物， 取沉淀物， 经干燥， 得地不容总生物碱， 备用；
B、 人参、 当归加 8倍量 40 %乙醇回流提取 1次， 每次 1小时； 合 并乙醇提取液， 回收乙醇并浓缩至在 80°C时测定相对密度为 1. 18 - 1. 30的稠膏 I， 备用； 黄芪、 麦冬加 5倍量水煮提 1次， 每次 1小时， 合并提取液滤过，滤液浓缩至在 80°C时测相对密度为 1， 18 - 1. 30的稠 膏， 加入乙醇， 使含醇量为 50%, 放置， 滤过， 取滤液， 回收乙醇至 在 80°C时测相对密度为 1.18-1.30的稠膏 Π， 备用；
C、取上述地不容总生物碱、稠膏 I和稠膏 Π， 合并， 加常规辅料， 混合均匀， 按照常规工艺制备成胶嚢剂.
实施例 4:
取人参 8kg 地不容 12kg 黄 芪 13kg 当 归 5kg 麦冬 8kg, k、 将地不容粉成粗粉， 加 10倍量 35%的乙醇， 回流提取 1次， 每次 3小时， 滤过， 合并乙醇提取液， 回收乙醇并浓缩至在 80°C时测 定相对密度为 1.18 - 1.30的稠膏； 该稠膏用 3%HC1溶液酸化至 pH为 4, 过滤， 滤液用 8%Na0H溶液碱化至 11放置， 收集沉淀物， 用水滤 洗沉淀物， 取沉淀物， 经干燥， 得地不容总生物碱， 备用；
B、 人参、 当归加 4倍量 90%乙醇回流提取 3次， 每次 1小时； 合并乙醇提取液， 回收乙醇并浓缩至在 80°C时测定相对密度为 1.18 - 1.30的稠膏 I， 备用； 黄芪、 麦冬加 10倍量水煮提 1次， 3小时， 合并提取液滤过，滤液浓缩至在 80°C时测相对密度为 1.18 - 1.30的稠 膏， 加入乙醇， 使含醇量为 90%， 放置， 滤过， 取滤液， 回收乙醇至 在 80Ό时测相对密度为 1.18- 1.30的稠膏 Π， 备用；
C、取上述地不容总生物碱、稠膏 I和稠膏 Π, 合并， 加常规辅料， 混合均匀， 按照常规工艺制备成緩释片剂。
实施例 5:
取人参 5kg 地不容 26kg 黄 芪 20kg 当 归 5kg 麦冬 5kg ， A、 将地不容粉成粗粉， 加 6倍量 70%的乙醇， 回流提取 3次， 每次 2小时， 滤过， 合并乙醇提取液， 回收乙醇并浓缩至在 80°C时测 定相对密度为 1.18-1.30的稠膏； 该稠膏用 12%HC1溶液酸化至 pH 为 2， 过滤， 滤液用 12%Na0H溶液碱化至 9放置， 收集沉淀物， 用水 滤洗沉淀物， 取沉淀物， 经干燥， 得地不容总生物碱， 备用；
B、 人参、 当归加 8倍量 80%乙醇回流提取 2次， 每次 2小时； 合并乙醇提取液， 回收乙醇并浓缩至在 80°C时测定相对密度为 1· 18― 1. 30的稠膏 I， 备用； 黄芪、 麦冬加 6倍量水煮提 3次， 每次 1小时， 合并提取液滤过，滤液浓缩至在 80°C时测相对密度为 1. 18 - 1. 30的稠 膏， 加入乙醇， 使含醇量为 60 % , 放置， 滤过， 取滤液， 回收乙醇至 在 80°C时测相对密度为 1. 18 - 1. 30的稠膏 Π， 备用；
C、取上述地不容总生物碱、稠膏 I和稠膏 Π , 合并， 加常规辅料， 混合均匀， 按照常规工艺制备成口服液。
实施例 6:
取人参 3kg 地不容 16kg黄 芪 10kg 当 归 5kg 麦冬 3kg , 按常规制成冻干粉针剂， 每支 0. 1 g o
实施例 7:
取人参 8kg 地不容 40kg 黄芪 25kg 当归 10kg 麦冬 8kg, 按常规制成注射剂剂， 每支 0. 5ml。
实施例 8:
取人参 100g 地不容 3500g 黄芪 700g 当归 800g 麦冬 200g。 按照实施例 1 的方法进行提取， 加适宜的敷料， 用常规的方法制成胶 嚢， 包装， 即得。
实施例 9:
取人参 500g 地不容 2600g 黄芪 2000g 当归 500g 麦冬 500g。 按照实施例 1 的方法进行提取， 加适宜的敷料， 用常规的方法制成颗 粒剂， 包装， 即得。
实施例 10:
取人参提取物 30g 地不容总生物碱 60g 黄芪提取物 100g 当归 提取物 80g 麦冬提取物 60g。 按照实施例 1的方法进行提取， 加适宜 的敷料， 用常规的方法制成口服液， 包装， 即得。
实施例 11:
取人参提取物 42g 地不容总生物碱 40g 黄芪提取物 140g 当归 提取物 120g麦冬提取物 42g。 合并， 羧甲基淀粉钠适量， 混合均匀， 回收溶剂至干， 80°C烘干， 粉碎过筛， 制粒， 压片， 包衣， 即得。 实施例 12:
人参醇提物 5 - 15kg当归醇提物 20 - 40kg 地不容总生物碱
5 - 15kg 黄芪水提物 20 - 60kg 麦冬水提物 5 - 15kg; 按常规制成 冻干粉针剂， 每支 0. 1 g。
实施例 13:
人参醇提物 6kg当归醇提物 35kg 地不容总生物碱 6kg 黄芪水 提物 55kg 麦冬水提物 6kg; 按常规制成注射剂剂， 每支 0. 5ml。
实施例 14:
人参醇提物 12kg 当归醇提物 25kg 地不容总生物碱 12kg 黄芪水提物 25kg 麦冬水提物 12kg; 按常规工艺制成胶嚢， 每片 0, 35g o
实施例 15:
人参醇提物 10kg当归醇提物 30kg 地不容总生物碱 10kg 黄芪 7 提物 30kg 麦冬水提物 10kg; 按常规工艺制成颗粒剂， 每袋 10g。
实施例 16:
取人参醇提物 11kg 当归醇提物 31kg 地不容总生物碱 10kg 黄芪水提物 36. 5kg 麦冬水提物 11kg; 按常规工艺制成片剂， 每片 0. 35g o
实施例 17:
人参醇提物 5kg 当归醇提物 16kg 地不容总生物碱 20kg 黄芪 7J提物 40kg 麦冬水提物 19kg; 按常规工艺制成颗粒剂， 每袋 10g。
实施例 18:
人参醇提物 15kg 当归醇提物 30kg 地不容总生物碱 15kg 黄芪 水提物 30kg 麦冬水提物 10kg。 按常规工艺制成胶嚢， 每片 0. 35g。
实施例 19:
鉴别包括如下方法中的一种或几种：
A、 取实施例 6药物組合物冻干粉针剂 4g， 研细， 加甲醇 50ml， 加热回流 30分钟， 取出， 放冷， 滤过， 取滤液 20 ml蒸干， 残渣加水 10ml、 益酸 5滴， 摇匀， 加乙醚提取 2次， 每次 15ml， 合并乙醚提取 液， 备用； 水层加氨水调 pH « 10，摇匀， 加氯仿提取 2 次， 每次用量 20 ml，弃去氯仿提取液，水层加水饱和正丁醇提取 3次，每次用量 20ml， 合并正丁醇提取液， 加氨试液洗 3次， 每次用量 10 ml , 取正丁醇液， 蒸干， 残渣加甲醇 1ml使溶解， 作为供试品溶液； 分别取人参皂苷 Rbl 及人参皂苷 Rgl 为对照品， 分别用甲醇配制成每 lml含 lmg对照品的 溶液， 作为对照品溶液；
照薄层色谱法试验， 吸取上述两种溶液各 5 ~ 10 μ ΐ , 分别点于同 一硅胶 G薄层板上， 以 4: 1: 5 的正丁醇-醋酸乙酯 -水的上层溶液， 该 上层溶液与甲醇按照 10: 1比例配制成混合溶液为展开剂， 展开， 展开 缸用氨水饱和 30分钟， 展距 15cm以上， 取出， 晾干， 喷以 10%硫酸乙 醇溶液， 在 105°C加热至斑点清晰， 供试品色语中， 在与对照品色语相 应位置上， 显相同颜色的斑点；
B、取黄芪甲苷对照品，用甲醇配制成每 lml含 lmg对照品的溶液， 作为对照品溶液， 照薄层色谱法试验， 吸取对照品溶液及按鉴别 A方 法制备的供试品溶液各 5 ~ 10 μ 1， 分別点于同一硅胶 G薄层板上， 以 4: 1: 5 的正丁醇-醋酸乙酯-水的上层溶液， 该上层溶液与甲醇按照 10: 1比例配制成混合溶液为展开剂， 展开，展开缸用氨水饱和 30分钟 展距 15cm以上， 取出， 晾干， 喷以 10%硫酸乙醇溶液， 在 105°C加热 至斑点清晰， 供试品色谱中， 在与对照品色语相应位置上， 显相同颜 色的斑点；
C、 按鉴别 A 中的方法制备乙醚提取液， 挥干溶剂， 残渣加醋酸 乙酯 1 mi使溶解， 作为供试品溶液； 另取当归对照药材 0. 5g, 加乙醚 20 ral， 加热回流 1小时， 滤过， 取滤液， 挥干乙醚， 同法制成对照药 材溶液; 照薄层色谱法试验， 吸取上述两种溶液各 5 ~ 10 μ 1 , 分别点 于同一硅胶 G薄层板上， 以 9: lr 正己烷-醋酸乙酯为展开剂， 展开， 取出， 晾干， 置 365nmr 紫外灯下检枧， 供试品色 "i瞽中， 在与对照品色 醤相应位置上， 相同颜色的斑点； D、 取实施例 18药物组合物片剂 2g， 研细， 加水 100ml , 煎煮 30 分钟， 至剩余体积 20 ml放冷， 加甲醇使含醇量为 50%， 摇匀， 10°C以 下放置 1小时， 滤过， 取滤液， 减压蒸干， 残渣加水 10 ml溶解， 加 盐酸 2 ml , 摇匀， 沸水浴回流 1小时， 取出， 放冷， 加乙醚提取 2次， 用量 25 ml , 合并乙醚提取液， 放置 30分钟， 挥干溶剂， 残渣加甲醇 1 ml使溶解， 摇匀， 作为供试品溶液；
另取麦冬对照药材 0. 5 g， 加水 20-30 ml , 煮沸 10分钟， 滤过， 同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法，吸取上迷两种溶液各 2 ~ 5 μ 1 , 分别点于同一块硅胶 G薄层板上，以 4: 1的氯仿-丙酮为展开剂，展开， 取出， 晾干， 喷以 10°/。硫酸乙醇溶液， 在 105°C加热至斑点清晰， 供试 品色谱中， 在与对照品色谱相应位置上， 显相同颜色的斑点。
质量控制方法中的含量测定如下：
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充 剂； 以 1: 1 的 0. 025mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈溶液， 用氨水调 pH « 7 为流动 检测波长为 225nm， 理论塔板数以 ( - ) 四氢帕马丁 计算， 应不低于 3000;
对照品溶液的制备 取在 60Ό减压干燥至恒重的（-）四氢帕马丁 对照品 5. 5mg， 精密称定， 置 10ml量瓶中， 加甲醇溶解， 并稀释至刻 度， 摇匀， 精密量取此液 1 ml , 置 10 ml量瓶中， 用流动相稀释至刻 度， 摇句， 即得；
供试品溶液的制备 精密称定实施例 1本药物组合物片剂 0. 35g, 研细， 置锥形瓶内， 精密加甲醇 50ml， 摇匀， 称定重量， 置超声波清 洗器内， 超声处理 30分钟， 取出， 用甲醇补足重量， 摇匀， 滤过， 弃 去初滤液，精密量取续滤液 1ml置 lOral量瓶中，加流动相稀幹至刻度， 摇匀， 用 0. 45 μ πι微孔滤膜滤过， 取续滤液作为供试品溶液；
测定法 分别精密吸取对照品溶液及供试品溶液各 ΙΟ μ Ι ,注入液 相色语仪， 测定， 即得；
本药物組合物片剂每 0. 35g 中含地不容以 （-） 四氢帕马丁计，不 得少于 20mg。
实施例 20:
鉴别包括如下方法中的一种或几种： -
A、 取实施例 9药物组合物颗粒剂 5g， 研细， 加甲醇 50ml , 加热 回流 30分钟， 取出， 放冷， 滤过， 取滤液 20 ml蒸干， 残渣加水 10ml、 盐酸 5滴， 摇匀， 加乙醚提取 2次， 每次 15ml， 合并乙醚提取液， 备 用； 水层加氨水调 pH « 10，摇匀， 加氯仿提取 2次， 每次用量 20 ml , 弃去氯仿提取液， 层加水饱和正丁醇提取 3次， 每次用量 20ml , 合 并正丁醇提取液， 加氨试液洗 3次， 每次用量 10 ml , 取正丁醇液， 蒸 干， 残渣加甲醇 1ml 使溶解， 作为供试品溶液； 分别取人参皂苷 Rbl 及人参皂苷 Rgl 为对照品， 分别用甲醇配制成每 lml含 lmg对照品的 溶液， 作为对照品溶液；
照薄层色谱法试验， 吸取上述两种溶液各 5 ~ 10 μ 1 , 分别点于同 一硅胶 G薄层板上， 以 4: 1: 5 的正丁醇-醋酸乙酯-水的上层溶液， 该 上层溶液与甲醇按照 10: 1比例配制成混合溶液为展开剂， 展开， 展开 缸用氨水饱和 30分钟， 展距 15cm以上， 取出， 晾干， 喷以 10%硫酸乙 醇溶液， 在 105°C加热至斑点清晰， 供试品色谱中， 在与对照品色谱相 应位置上， 显相同颜色的斑点；
B、取黄芪甲苷对照品，用甲醇配制成每 lml含 lmg对照品的溶液， 作为对照品溶液， 照薄层色谱法试验， 吸取对照品溶液及按鉴别 A方 法制备的供试品溶液各 5 ~ 10 μ ΐ , 分别点于同一硅胶 G薄层板上， 以 4: 1: 5 的正丁醇-醋酸乙酯-水的上层溶液， 该上层溶液与甲醇按照 10: 1比例配制成混合溶液为展开剂， 展开，展开缸用氨水饱和 30分钟 展距 15cm以上， 取出， 晾干， 喷以 10%硫酸乙醇溶液， 在 105°C加热 至斑点清晰， 供试品色谱中， 在与对照品色语相应位置上， 显相同颜 色的斑点；
C、 按鉴别 A 中的方法制备乙醚提取液， 挥干溶剂， 残渣加醋酸 乙酯 l ml使溶解， 作为供试品溶液； 另取当归对照药材 0. 5g， 加乙醚 20 ffll， 加热回流 1小时， 滤过， 取滤液， 挥干乙醚， 同法制成对照药 材溶液； 照薄层色谱法试验， 吸取上述两种溶液各 5 ~ 10 μ 1 , 分别点 于同一硅胶 G薄层板上， 以 9: lr 正己烷-醋酸乙酯为展开剂， 展开， 取出， 晾干， 置 365nmr 紫外灯下检视， 供试品色錯中， 在与对照品色 语相应位置上， 相同颜色的斑点；
D、 取实施例 8药物组合物胶嚢剂 3. 5 g， 研细， 加水 100ml , 煎 煮 30分钟， 至剩余体积 20 ml放冷， 加甲醇使含醇量为 50%， 摇匀， 10°C以下放置 1 小时， 滤过， 取滤液， 减压蒸干， 残渣加水 10 ml溶 解， 加盐酸 2 ml , 摇匀， 沸水浴回流 1小时， 取出， 放冷， 加乙醚提 取 2次， 用量 25 ml , 合并乙醚提取液， 放置 30分钟， 挥干溶剂， 残 渣加甲醇 1 ml使溶解， 摇勾， 作为供试品溶液；
另取麦冬对照药材 0. 5 g, 加水 20-30 ml , 煮沸 10分钟， 滤过， 同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法，吸取上述两种溶液各 2 ~ 5 μ 1 , 分别点于同一块硅胶 G薄层板上，以 4: 1的氯仿 -丙酮为展开剂，展开， 取出， 晾干， 喷以 10%硫酸乙醇溶液， 在 105°C加热至斑点清晰， 供试 品色语中， 在与对照品色语相应位置上， 显相同颜色的斑点。
实施例 21:
质量控制方法中的含量测定如下：
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充 剂； 以 1: 1 的 0. 025mol/L磷酸二氢钟溶液 -乙腈溶液， 用氨水调 H « 7 为流动相； 检测波长为 225nm, 理论塔板数以 （- ) 四氢帕马丁峰 计算， 应不低于 3000;
对照品溶液的制备 取在 60°C减压千燥至恒重的（-）四氢帕马丁 对照品 5. 5fflg, 精密称定， 置 lOffll量瓶中， 加甲醇溶解， 并稀释至刻 度， 摇匀， 精密量取此液 1 ml， 置 10 ml量瓶中， 用流动相稀释至刻 度， 摇勾， 即得；
供试品溶液的制备 精密称定实施例 14胶囊剂 0. 45g， 研细， 置 锥形瓶内， 精密加甲醇 50ml , 摇匀， 称定重量， 置超声波清洗器内， 超声处理 30分钟， 取出， 用甲醇补足重量， 摇匀， 滤过， 弃去初滤液， 精密量取续滤液 lml置 10ml量瓶中， 加流动相稀释至刻度， 摇匀， 用 0.45 μπι微孔滤膜滤过， 取续滤液作为供试品溶液；
测定法 分别精密吸取对照品溶液及供试品溶液各 ΙΟμΙ,注入液 相色谱仪， 测定， 即得；
本药物組合物胶嚢剂每 0.45g 中含地不容以 （-）四氢帕马丁计， 不得少于 20mg。
实施例 22:
鉴别方法如下：
A、 取实施例 4药物組合物緩幹片剂 4g， 加甲醇 50ral, 加热回流 30分钟， 取出， 放冷， 滤过， 取滤液 20 ml蒸干， 残渣加水 10ml、 盐 酸 5滴， 摇匀， 加乙醚提取 2次， 每次 15ml， 合并乙醚提取液， 备用； 水层加氨水调 pH« 10,摇匀， 加氯仿提取 2次， 每次用量 20 ml, 弃去 氯仿提取液， 7j层加水饱和正丁醇提取 3次， 每次用量 20ml， 合并正 丁醇提取液， 加氨试液洗 3次， 每次用量 10 ml, 取正丁醇液， 蒸干， 残渣加甲醇 lffll使溶解， 作为供试品溶液； 分别取人参皂苷 Rbl及人 参皂苷 Rgl 为对照品，分别用甲醇配制成每 lml含 lmg对照品的溶液， 作为对照品溶液；
照薄层色借法试验， 吸取上述两种溶液各 5~10μ1, 分别点于同 一硅胶 G薄层板上， 以 4: 1:5 的正丁醇-醋酸乙酯-水的上层溶液， 该 上层溶液与甲醇按照 10:1比例配制成混合溶液为展开剂， 展开， 展开 缸用氨水饱和 30分钟， 展距 15cm以上， 取出， 晾干， 喷以 10°/。硫酸乙 醇溶液， 在 105°C加热至斑点清晰， 供试品色谱中， 在与对照品色傳相 应位置上， 显相同颜色的斑点；
B、取黄芪甲苷对照品，用甲醇配制成每 lml含 lmg对照品的溶液， 作为对照品溶液， 照薄层色谱法试验， 吸取对照品溶液及按鉴别 A 方 法制备的供试品溶液各 5~10μ1, 分别点于同一硅胶 G薄层板上， 以 4:1:5 的正丁醇-醋酸乙酯-水的上层溶液， 该上层溶液与甲醇按照 10: 1比例配制成混合溶液为展开剂， 展开，展开缸用氨水饱和 30分钟 展距 15cm以上， 取出， 晾干， 喷以 10%硫酸乙醇溶液， 在 105Ό加热 至斑点清晰， 供试品色谱中， 在与对照品色语相应位置上， 显相同颜 色的斑点；
C、 按鉴别 A 中的方法制备乙醚提取液， 挥干溶剂， 残渣加醋酸 乙酯 l ml使溶解， 作为供试品溶液； 另取当归对照药材 0. 5g, 加乙醚 20 ml , 加热回流 1小时， 滤过， 取滤液， 挥干乙醚， 同法制成对照药 材溶液； 照薄层色谱法试验， 吸取上述两种溶液各 5 ~ 10 μ 1， 分别点 于同一硅胶 G薄层板上， 以 9: lr 正己烷-醋酸乙酯为展开剂， 展开， 取出， 晾干， 置 365nmr 紫外灯下检视， 供试品色谱中， 在与对照品色 语相应位置上， 相同颜色的斑点；
D、 取实施例 15颗粒剂 1. 75g， 研细， 加水 100ml , 煎煮 30分钟， 至剩余体积 20 ml放冷， 加甲醇使含醇量为 50%, 摇匀， 10°C以下放置 1小时， 滤过， 取滤液， 减压蒸干， 残渣加水 10 ml溶解， 加盐酸 2 ml , 摇匀， 沸水浴回流 1小时， 取出， 放冷， 加乙醚提取 2次， 用量 25 ml , 合并乙醚提取液， 放置 30分钟， 挥干溶剂， 残渣加甲醇 1 ml使溶解， 摇匀， 作为供试品溶液；
另取麦冬对照药材 0. 5 g， 加水 20- 30 ml , 煮沸 10分钟， 滤过， 同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法，吸取上述两种溶液各 2 ~ 5 μ 1 , 分别点于同一块硅胶 G薄层板上，以 4: 1的氯仿 -丙酮为展开剂，展开， 取出， 晾干， 喷以 10%硫酸乙醇溶液， 在 105°C加热至斑点清晰， 供试 品色谱中， 在与对照品色语相应位置上， 显相同颜色的斑点。
质量控制方法中的含量测定如下：
色谱条件与系统适用性试验 用十八垸基硅烷键合硅胶为填充 剂； 以 1: 1 的 0. 025mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈溶液， 用氨水调 H « 7 为流动相； 检测波长为 225nm, 理论塔板数以 （-） 四氢帕马丁峰 计算， 应不低于 3000;
对照品溶液的制备 取在 60。C减压干燥至恒重的（- )四氢帕马丁 对照品 5. 5mg， 精密称定， 置 lOffll量瓶中， 加甲醇溶解， 并稀释至刻 度， 摇匀， 精密量取此液 1 ml, 置 10 ml量瓶中， 用流动相稀舞至刻 度， 摇勾， 即得；
供试品溶液的制备 精密称定实施例 17颗粒剂 0. 4g, 研细， 置 锥形瓶内， 精密加甲醇 50ml , 摇勾， 称定重量， 置超声波清洗器内， 超声处理 30分钟， 取出， 用曱醇补足重量， 摇匀， 滤过， 弃去初滤液， 精密量取续滤液 lml置 10ml量瓶中， 加流动相稀释至刻度， 摇匀， 用 0. 45 μ m微孔滤膜滤过， 取续滤液作为供试品溶液；
测定法 分别精密吸取对照品溶液及供试品溶液各 10 μ 1，注入液 相色语仪， 测定， 即得；
本药物组合物颗粒剂 0. 4 g 中含地不容以 （-） 四氢帕马丁计，不 得少于 20mg。
实施例 23:
地不容粉成粗粉， 加 5倍量乙醇回流提取 2次， 每次 2小时， 滤 过，合并乙醇提取液，回收乙醇并浓缩至在 80°C时测定相对密度为 1. 18 - 1. 30的稠膏； 该稠膏用 5 % HC1溶液酸化至 pH为 2 - 3， 过滤， 滤液 用 10 % NaOH溶液碱化至 pH值为 9- 10时放置， 收集沉淀物， 用水滤洗 沉淀物， 取沉淀物， 经干燥， 得地不容总生物碱， 加常规辅料， 制成 丸剂。
实施例 24:
将地不容粉成粗粉 3kg, 加 6倍量 85%的乙醇， 回流提取 2次， 每 次 3小时， 滤过， 合并乙醇提取液， 回收乙醇并浓缩至在 80°C时测定 相对密度为 1. 18 - 1. 30的稠膏；该稠膏用 4 % HC1溶液酸化至 pH为 1 , 过滤，滤液用 8-20 % NaOH溶液减化至 pH值为 11时放置，收集沉淀物， 用水滤洗沉淀物， 取沉淀物， 经干燥， 得地不容总生物碱； 加常规辅 料， 制成蜜炼膏剂。
实施例 25:
将地不容粉成粗粉 3kg， 加 9倍量 40%的乙醇， 回流提取 4次， 每 次 1小时， 滤过， 合并乙醇提取液， 回收乙醇并浓缩至在 80Ό时测定 相对密度为 1.18-1.30的稠膏；该稠膏用 5%HC1溶液酸化至 pH为 3, 过滤， 滤液用 8-20%NaOH溶液碱化至 pH值为 9时放置， 收集沉淀物， 用水滤洗沉淀物， 取沉淀物， 经干燥， 得地不容总生物碱； 加常规辅 料， 制成注射剂。
实施例 26:
将地不容粉成粗粉 3kg, 加 8倍量 50%的乙醇， 回流提取 3次， 每 次 2小时， 滤过， 合并乙醇提取液， 回收乙醇并浓缩至在 80°C时测定 相对密度为 1.18 - 1.30的稠膏； 该稠膏用 12%HC1溶液酸化至 pH为 2.5, 过滤， 滤液用 15%Na0H溶液碱化至 pH值为 9.5时放置， 收集沉 淀物， 用水滤洗沉淀物， 取沉淀物， 经干燥， 得地不容总生物碱； 加 常规辅料， 制成速释片剂。

Claims

权 利 要 求
1、 一种具有戒毒作用的地不容总生物碱， 其特征在于该总生物 碱通过如下方法制得：
将地不容粉成粗粉， 加 4-10倍量 35- 100%的乙醇， 回流提取 1-4 次， 每次 1-3小时， 滤过， 合并乙醇提取液， 回收乙醇并浓缩至在 80 °C时测定相对密度为 1. 18 - 1. 30的稠膏； 该稠膏用 3-18 % HC1溶液酸 化至 pH为 1 - 4 , 过滤， 滤液用 8-20 % NaOH溶液碱化至 pH值为 8 - 11 时放置， 收集沉淀物， 用水滤洗沉淀物， 取沉淀物， 经干燥， 得地不 容总生物碱。
2、 如权利要求 1所述的地不容总生物碱， 其特征在于该总生物碱 通过如下方法制得：
将地不容粉成粗粉， 加 5倍量乙醇回流提取 2次， 每次 2小时， 滤过， 合并乙醇提取液， 回收乙醇并浓缩至在 80 °C时测定相对密度为 1. 18 - 1. 30的稠膏； 该稠膏用 5 % HC1溶液酸化至 pH为 2 - 3, 过滤， 滤液用 10 % NaOH溶液碱化至 pH值为 9- 10时放置， 收集沉淀物， 用水 滤洗沉淀物， 取沉淀物， 经干燥， 得地不容总生物碱。
3、 如权利要求 1或 2所述的地不容总生物碱加常规辅料制成胶嚢 剂、 丸剂、 片剂、 颗粒剂、 蜜炼膏剂、 緩释制剂、 速释制剂、 口服液 体制剂或注射剂。
4、 如权利要求 1或 2所述的地不容总生物碱在制备治疗戒毒药物 中的应用。
5、 如权利要求 4 所述的应用， 其中治疗戒毒药物是指升高 Penk iiiRNA的表达或弓状核内 POMC mRNA的表达。
6、 一种具有戒毒作用的药物组合物， 其特征在于该药物组合物的 原料药组成为：
人 参 1-1 Q重量份 地不容 5- 60重量份 黄 芪 3- 40重量份 当 归 2-25重量份 麦 冬 1-10重量份。
7、 如权利要求 6所述的药物组合物， 其特征在于该药物组合物的 原料药組成为：
人 参 1重量份 地不容 35重量份 黄 芪 7重量份 当 归 8重量份 麦 冬 2重量份。
8、 如权利要求 6所述的药物组合物， 其特征在于该药物组合物的 原料药組成为：
人 参 8重量份 地不容 12重量份 黄 芪 13重量份 当 归 5重量份 麦 冬 8重量份。
9、 如权利要求 6所述的药物组合物， 其特征在于该药物组合物的 原料药組成为：
人 参 5重量份 地不容 26重量份 黄 芪 20重量份 当 归 5重量份 麦 冬 5重量份。
10、 如权利要求 6 所迷的药物组合物， 其特征在于该药物组合物 的原料药組成为：
人 参 3重量份 地不容 16重量份 黄 芪 10重量份 当 归 5重量份 麦 冬 3重量份。
11、 如权利要求 6 所述的药物组合物， 其特征在于该药物组合物 的原料药组成为：
人 参 8重量份 地不容 40重量份 黄 芪 25重量份 当 归 10重量份 麦 冬 8重量份。
12、 如权利要求 6、 7、 8、 9、 10或 11所述的药物组合物， 其特 征在于该药物组合物的原料药組成中的人参用同等重量份的西洋参替 换。
13、 如权利要求 6、 7、 8、 9、 10或 11所述的药物组合物制剂的 制备方法， 其特征在于该方法为：
A、 将地不容粉成粗粉， 加 4-10倍量 35- 100%的乙醇， 回流提取 1-4次， 每次 1-3小时， 滤过， 合并乙醇提取液， 回收乙醇并浓縮至在 80°C时测定相对密度为 1. 18 - 1. 30的稠膏； 该稠膏用 3- 18 % HC1溶液 酸化至 pH为 1-4， 过滤， 滤液用 8-20%NaOH溶液碱化至 pH为 8-11 放置， 收集沉淀物， 用水滤洗沉淀物， 取沉淀物， 经干燥， 得地不容 总生物碱， 备用；
B、 人参、 当归加 4-10倍量 35-95 %乙醇回流提取 1-3次， 每次 1-4 小时； 合并乙醇提取液， 回收乙醇并浓缩至在 80°C时测定相对密 度为 1.18- 1.30的稠膏 I， 备用； 黄芪、 麦冬加 5-10倍量水煮提 1-4 次， 每次 1-3小时， 合并提取液滤过， 滤液浓缩至在 80°C时测相对密 度为 1.18-1.30的稠膏， 加入乙醇， 使含醇量为 50-90%， 放置， 滤 过，取滤液，回收乙醇至在 80°C时测相对密度为 1.18― 1.30的稠膏 Π， 备用；
C、取上述地不容总生物碱、稠膏 I和稠膏 Π， 合并， 加常规辅料， 混合均匀， 按照常规工艺制备成片剂、 胶嚢剂、 软胶嚢剂、 滴丸、 丸 剂、 颗粒剂、 蜜炼膏剂、 緩释制剂、 速释制剂、 控释制剂、 口服液体 制剂或注射制剂。
14、 如权利要求 13所述的药物组合物制剂的制备方法， 其特征在 于该方法为：
A、 地不容加 5倍量乙醇回流提取 3次， 每次 1小时， 滤过， 合并 乙醇提取液， 回收乙醇并浓缩至在 80°C时测相对密度为 1.22的稠膏； 该稠膏用 5%HC1溶液酸化至 pH2- 3, 过滤， 滤液用 10%NaOH溶液碱 化至 pH为 9-10， 放置， 收集沉淀物， 用水滤洗沉淀物， 取沉淀物， 经干燥， 得地不容总生物碱， 备用；
B、 人参、 当归加 5倍量 60%乙醇回流提取 3次， 每次 2小时； 合并乙醇提取液， 回收乙醇并浓缩至在 80°C时测相对密度为 1.18- 1.22的稠膏 I， 备用； 黄芪、 麦冬加 6倍量水煮提 3次， 每次 2小时， 合并提取液滤过， 滤液浓缩至在 80°C时测相对密度为 1.22的稠膏， 加 入乙醇， 使含醇量为 80%, 放置， 滤过， 取滤液， 回收乙醇至在 80°C 时测相对密度为 1.22的稠膏 Π, 备用；
C、 取上述地不容总生物碱、 稠膏 I和稠膏 Π, 合并， 加 1-10%羧 甲基淀粉钠， 混合均匀， 回收溶剂至干， 80 °C烘干或真空干燥， 粉碎 过筛， 制粒， 压片， 包衣。
15、 一种具有戒毒作用的药物组合物， 其特征在于该药物组合物 的原料药组成为：
人参醇提物 5 - 15重量份 当归醇提物 20 - 40重量份 地不容总生物碱 5 - 15重量份 黄芪水提物 20 - 60重量份 麦冬水提物 5 - 15重量份；
上述人参醇提物中人参皂苷含量不小于 50g/Kg; 当归醇提物中当 归内脂含量不小于 2g/Kg; 地不容总生物碱中 （-） 四氢帕马丁含量不 小于 20%; 黄芪水提物中黄芪甲苷含量不小于 0. 2g/Kg; 麦冬水提物中 麦冬皂苷含量不小于 0. 9g/Kg。
16、 如权利要求 15所述的药物組合物， 其特征在于该药物组合物 的原料药組成为：
人参醇提物 11重量份 当归醇提物 31重量份
地不容总生物碱 10重量份 黄芪水提物 36. 5重量份
麦冬水提物 11重量份。
17、 如权利要求 15所述的药物组合物， 其特征在于该药物组合物 的原料药组成为：
人参醇提物 5重量份 当归醇提物 16重量份
地不容总生物碱 20重量份 黄芪水提物 40重量份
麦冬水提物 19重量份。
18、 如权利要求 15所述的药物組合物， 其特征在于该药物组合物 的原料药组成为：
人参醇提物 15重量份 当归醇提物 30重量份
地不容总生物碱 15重量份 黄芪水提物 30重量份
麦冬水提物 10重量份。
19、 如权利要求 6、 7、 8、 9、 10、 11、 15、 16、 17或 18所述的 药物组合物， 其特征在于该药物组合物制成胶嚢剂、 丸剂、 片剂、 颗 粒剂、 蜜炼膏剂、 緩释制剂、 速释制剂、 口服液体制剂或注射剂。
20、 如权利要求 6、 7、 8、 9、 10、 11、 15、 16、 17或 18所述的 药物组合物制剂的盾量控制方法， 其特征在于该方法中的鉴别包括如 下一种或几种：
A、 取药物组合物胶嚢剂、 丸剂、 片剂、 颗粒剂、 蜜炼膏剂、 緩释 制剂或速释制剂 3. 5 g - 6g, 研细， 加甲醇 50ml , 加热回流 30分钟， 取出， 放冷， 滤过， 取滤液 20 mi蒸千， 残渣加水 10ml、 盐酸 5滴， 摇匀， 加乙醚提取 2次， 每次 15ml， 合并乙醚提取液， 备用； 水层加 氨水调 pH « 10，摇匀， 加氯仿提取 2次， 每次用量 20 ml , 弃去氯仿提 取液， 水层加水饱和正丁醇提取 3次， 每次用量 20ml， 合并正丁醇提 取液， 加氨试液洗 3次， 每次用量 10 ml， 取正丁醇液， 蒸干， 残渣加 甲醇 1ml使溶解， 作为供试品溶液； 分别取人参皂苷 Rbl及人参皂苷 Rgl 为对照品， 分别用甲醇配制成每 1ml含 lrag对照品的溶液， 作为 对照品溶液；
照薄层色谱法试验， 吸取上述两种溶液各 5 ~ 10 μ ΐ , 分别点于同 一硅胶 G薄层板上， 以 4: 1: 5 的正丁醇-醋酸乙酯 -水的上层溶液， 该 上层溶液与甲醇按照 10: 1比例配制成混合溶液为展开剂， 展开， 展开 缸用氨水饱和 30分钟， 展距 15cm以上， 取出， 晾干， 喷以 10%硫酸乙 醇溶液， 在 105°C加热至斑点清晰， 供试品色谱中， 在与对照品色 i瞽相 应位置上， 显相同颜色的斑点；
B、取黄芪曱苷对照品，用甲醇配制成每 lml含 lmg对照品的溶液， 作为对照品溶液， 照薄层色谱法试验， 吸取对照品溶液及按鉴别 A方 法制备的供试品溶液各 5 ~ 10 μ ΐ , 分别点于同一硅胶 G薄层板上， 以 4: 1: 5 的正丁醇-醋酸乙酯-水的上层溶液， 该上层溶液与甲醇按照 10: 1比例配制成混合溶液为展开剂， 展开，展开缸用氨水饱和 30分钟 展距 15cm以上， 取出， 晾干， 喷以 10%硫酸乙醇溶液， 在 105°C加热 至斑点清晰， 供试品色谱中， 在与对照品色潘相应位置上， 显相同颜 色的斑点； C、 按鉴別 A 中的方法制备乙醚提取液， 挥干溶剂， 残渣加醋酸 乙酯 l ml使溶解， 作为供试品溶液； 另取当归对照药材 0. 5g, 加乙醚 20 ml , 加热回流 1小时， 滤过， 取滤液， 挥干乙醚， 同法制成对照药 材溶液； 照薄层色谱法试验， 吸取上述两种溶液各 5 ~ 10 μ 1 , 分别点 于同一硅胶 G薄层板上， 以 9: lr 正己烷-醋酸乙酯为展开剂， 展开， 取出， 晾干， 置 365nmr 紫外灯下检视， 供试品色谱中， 在与对照品色 i普相应位置上， 相同颜色的斑点；
D、 取药物组合物胶嚢剂、 丸剂、 片剂、 颗粒剂、 蜜炼膏剂、 緩释 制剂或速释制剂 1. 75g- 3. 5 g, 研细， 加水 100ml , 煎煮 30分钟， 至 剩余体积 20 ml放冷， 加甲醇使含醇量为 50%， 摇匀， 10°C以下放置 1 小时， 滤过， 取滤液， 减压蒸干， 残渣加水 10 ml溶解， 加盐酸 2 ml , 摇匀， 沸水浴回流 1小时， 取出， 放冷， 加乙醚提取 2次， 用量 25 ml， 合并乙醚提取液， 放置 30分钟， 挥干溶剂， 残渣加甲醇 1 ml使溶解， 摇匀， 作为供试品溶液；
另取麦冬对照药材 0. 5 g， 加水 20-30 ml , 煮沸 10分钟， 滤过， 同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法，吸取上述两种溶液各 2 ~ 5 μ 1， 分别点于同一块硅胶 G薄层板上， 以 4: 1的氯仿-丙酮为展开剂，展开， 取出， 晾干， 喷以 10%硫酸乙醇溶液， 在 105°C加热至斑点清晰， 供试 品色讲中， 在与对照品色醤相应位置上， 显相同颜色的斑点。
21、 如权利要求 6、 7、 8、 9、 10、 11、 15、 16、 17或 18所述的 药物组合物制剂的质量控制方法， 其特征在于该方法中的含量测定为： 色镨条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充 剂； 以 1: 1 的 0. 025mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈溶液， 用氨水调 pH « 7 为流动相； 检测波长为 225nm, 理论荅板数以 （-） 四氢帕马丁峰 计算， 应不低于 3000;
对照品溶液的制备 取在 60°C减压干燥至恒重的（- )四氢帕马丁 对照品 5. 5mg， 精密称定， 置 10ml量瓶中， 加甲醇溶解， 并稀 #至刻 度， 摇匀， 精密量取此液 1 ml , 置 10 ml量瓶中， 用流动相稀译至刻 度， 摇勾， 即得；
供试品溶液的制备 精密称定本药物組合物胶嚢剂、 丸剂、 片剂、 颗粒剂、 蜜炼膏剂、 緩幹制剂或速释制剂 0. 35- 0. 45g, 研细， 置锥形 瓶内， 精密加甲醇 50ml , 摇匀， 称定重量， 置超声波清洗器内， 超声 处理 30分钟， 取出， 用甲醇补足重量， 摇匀， 滤过， 弃去初滤液， 精 密量取续滤液 1ml置 10ml量瓶中 ,加流动相稀释至刻度，摇匀，用 0, 45 μ ιη微孔滤膜滤过， 取续滤液作为供试品溶液；
测定法 分别精密吸取对照品溶液及供试品溶液各 10 μ 1，注入液 相色谱仪， 测定， 即得；
本药物組合物胶嚢剂、 丸剂、 片剂、 颗粒剂、 蜜炼膏剂、 緩锋制 剂或速释制剂每 0. 35g-0. 45 g中含地不容以 （- ) 四氢帕马丁计，不得 少于 20mg。
22、 如权利要求 6、 7、 8、 9、 10、 11、 15、 16、 17或 18所述的 药物组合物在制备治疗戒毒药物中的应用。
23、 如权利要求 22所述的应用， 其中具有治疗治疗戒毒药物是指 緩解戒毒症状、 抑制其心理渴求或降低复吸率。
24、 地不容在制备治疗戒毒药物中的应用。
25、如权利要求 24所述的应用， 其中治疗戒毒药物是指升高 Penk fflRNA的表达或弓状核内 POMC mRNA的表达。
26、 如权利要求 12所述的药物组合物制剂， 其特征在于该药物組 合物制剂为胶嚢剂、 丸剂、 片剂、 颗粒剂、 蜜炼膏剂、 緩释制剂、 速 释制剂、 口服液体制剂或注射剂。
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