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WO2007010383A1 - 新規なヘテロシクリデンアセトアミド誘導体 - Google Patents

新規なヘテロシクリデンアセトアミド誘導体 Download PDF

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Publication number
WO2007010383A1
WO2007010383A1 PCT/IB2006/002016 IB2006002016W WO2007010383A1 WO 2007010383 A1 WO2007010383 A1 WO 2007010383A1 IB 2006002016 W IB2006002016 W IB 2006002016W WO 2007010383 A1 WO2007010383 A1 WO 2007010383A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
formula
optionally substituted
alkyl
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/IB2006/002016
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hideharu Uchida
Naoto Kosuga
Tsutomu Satoh
Daido Hotta
Tomoyuki Kamino
Yoshitaka Maeda
Ken-Ichi Amano
Yasushige Akada
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to JP2007525444A priority patent/JP4754566B2/ja
Priority to ES06779892.6T priority patent/ES2531621T3/es
Priority to CA2616079A priority patent/CA2616079C/en
Priority to US11/988,659 priority patent/US7910751B2/en
Priority to AU2006271297A priority patent/AU2006271297C1/en
Priority to NZ565080A priority patent/NZ565080A/en
Priority to EP06779892.6A priority patent/EP1908753B1/en
Priority to BRPI0613771-7A priority patent/BRPI0613771B1/pt
Priority to KR1020087004378A priority patent/KR101136183B1/ko
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    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a compound using, particularly, heterogeneous Recep t or Poten tia 1 Type I receptor (hereinafter referred to as “TRP V 1 receptor”), particularly heterogeneous.
  • TRP V 1 receptor heterogeneous Recep t or Poten tia 1 Type I receptor
  • the present invention relates to acetamide derivative having a cyclidene skeleton (this, TRP V 1 receptor containing 13 ⁇ 4 ⁇ form as an active ingredient, or WRP, or prevention or treatment of a disease involving a TRP V 1 receptor including pain).
  • the receptor for kabusaicin (8—methylolene N—ha, nilylay 6—nonanamide), the main pungent component of j ⁇ ?, was released in 1997.
  • the TRP VI receptor is a receptor that recognizes and recognizes kabusaicin, and is expressed abundantly in the afferent 'stimulant fibers including 3 ⁇ 41 ⁇ 2 perception nieulon and C-line «involved in pain sensation. It was closed.
  • the TRP family 1 is similar in structure, has 6 times SIM domain, and N * 3 ⁇ 4 ⁇ J and C5 ⁇ sides are inside the cell.
  • the TRPV1 receptor causes cations such as calcium ions and sodium ions to flow into cells in response to cabsaicin stimulation, ⁇ a (PH 6.0 or lower), or heat (43 ° C or higher). Therefore, it was determined from the action of the expression sound and capsaicin that the TRP VI receptor greatly contributes to nerve excitation. Furthermore, the contribution of TRPV1 receptor to the living body has been clarified from a lot of published information. In particular, mice lacking TRP V 1 receptor (TRPV1 knockout mice) do not have sex-related males.
  • TRPV 1 receptor agonists including force psaicin cream Is under development as ⁇ (Sape JR, Kl apper J, Ma th ew NT, Rapopo rt A, Philli ps SB, Bernstein JE, Arch i ve sof Neurology, 59 ⁇ : 990-994 Page, 2002).
  • TRP V 1 receptor is involved in diabetes' »pain
  • TRPV1 modulators drugs that stimulate the TR ⁇ V 1 receptor to induce degeneration are expected to be useful for various diseases.
  • T RP VI reception ⁇ that does not induce excitement due to such stimuli has attracted attention because it induces pain due to new stimuli.
  • compounds that have TRPV1 receptor activity are expected to have a wide range of usefulness in treating drugs, urine tabletops, and respiratory diseases.
  • Pain is an unpleasant sensory and emotional experience that occurs based on substantial or potential injury to the tissue, and also includes a sensory 'emotional experience” that is described using such expressions. ing. Pain is broadly classified into three categories: 1. Nociceptive pain, 2. Neuropathy! ⁇ Pain, 3. Psychological 'classified as colic.
  • Nociceptive fistula is a physiological stimulus caused by mechanical stimulation, um It is a kind of pain, and it is a “quickly stinging.” This kind of pain serves as a biosensor based on an unpleasant sensory experience to protect yourself from danger.
  • a typical example is a disease such as osteoarthritis of the knee.
  • Non-steroid anti-inflammation NSAIDs
  • COX 2 inhibition cycloxygenase 2 weave inhibitor
  • Surgical cramps are 3 ⁇ 4 ⁇ inflammation associated with fiber damage, and the elements of raw pain derived from leaked wounds are also tasted.
  • a craft crane is a big body ( ⁇ ⁇ )! Divided into sputum, somatic pain is further divided into 5 pains and deep pains. If you leave a strong technique ⁇ 3 ⁇ 4 out of these, you will feel pain even against non-infringing '1', such as touching and pressing # ⁇ work (Alodinia). When such pain occurs, there are many refractory cases that cannot be controlled by the administration of drugs such as nerve block fatigue, NS AIDs, and ⁇ antiepileptic drugs and opioid agonists. For example, if N SA ID s, NSA ID s, gastrointestinal!
  • Neuropathy 'I' colic is pain caused by primary damage to some part of the nerve key system from the periphery to the center or caused by dysfunction. Science Series 4, Pain Clinical Chapter 1, Dan Ken ⁇ , 1 9 9 8, Medical Reviewer: h).
  • Neuropathy f Nerve injury that causes bowel I is typically a trauma or injury to the peripheral hemorrhoids, plexus plexus, or perineural Ifc fibers, but central It can also be caused by injury to a pathway (such as the ascending body pathway at the view, brainstem, thalamus or cortex level).
  • a pathway such as the ascending body pathway at the view, brainstem, thalamus or cortex level.
  • W bone degeneration 3 ⁇ 4, metabolic disorder 3 ⁇ 4, cancer, infection, inflammation, surgical 3 ⁇ 4 t, trauma, radiation therapy, cure by ⁇ ;
  • alodynia is known as an abnormal skin reaction that causes neuropathy.
  • Alodynia is a state of feeling pain with stimuli that do not feel pain in normal humans.
  • alodynia pain is caused by acupuncture, that is, the qualitative sensitivity of the sensory response, and the fact that the threshold itself is lowered are considered to be characteristic characteristics of alodini.
  • Arodinia has been confirmed in 87% of patients in the post-Herpes post-shrine, a representative of neuropathy.
  • the intensity of postherpetic neuralgia is said to be proportional to the degree of Alodinia.
  • Alodinia has been attracting attention as a post-herpetic pain relief.
  • Herpes is a disease caused by the lingualization of herpesvirus, which is caused by 70% of herpes patients. This pain goes away with the healing of the sputum, but 10% of patients suffer from so-called postherpetic neuralgia, with pain remaining for many years after healing.
  • the onset mechanism originates from the herpesvirus re-Masato clause, and it is said that the nerve injury that occurred at this time promoted synapse reorganization and caused alodynia, which is a neuropathy 'f' pain. It has been broken.
  • high- ⁇ The more developed health Beth later through pain and immediately 7 0% or more is the case on 6 03 ⁇ 4.
  • Anticonvulsants, non-steroidal acupuncture, steroids, etc. have been used for healing, but there is no complete treatment (Reference: Pain ⁇ 3 ⁇ 4Foundation.Diagnosis Kazuo Hanaoka, Asakura Shoten, 2004).
  • Diabetes' f colic is hyperglycemic rapidly; 3 ⁇ 4 It is roughly divided into a sudden pain that occurs when IE occurs, and simple pain that develops due to factors such as demyelination and trans-renalvation. Among the pains, ⁇ f ⁇ pain is i iSW transnode inflammation due to blood flow reduction due to diabetes, and the subsequent regeneration of ⁇ «3 ⁇ 4 ⁇ causes neurogenic spontaneous firing and excitability. 13 ⁇ 4 ⁇ Pain The treatment is non-steroloid '3 ⁇ 43 ⁇ 43 ⁇ 43 ⁇ 4 ⁇ , antidepressants, kabusaicin cream, etc.
  • Heterocyclic compounds with amide thread start include, for example, Koku ⁇ Kai No. 03Z049702 pamphlet (special offer 1), International publication 04Z056774 pamphlet (special l order 2), International publication No. 047069792 pamphlet (special «3), National ⁇ Kai 04/100865 pamphlet (Patent Document 4), International Publication No. 04Z110986 pamphlet (Special 5), International Publication No. 05/016922 Pamphlet (Special Publication 6), International publication No. 05 ⁇ 030766 Panflate (special fR «7), International Publication No.
  • a compound with a heterocyclidene skeleton is disclosed as »3 ⁇ 4 # ⁇ , Koku ⁇ 6692 6692 pamphlet (patent ⁇ 15)), WO95 ⁇ 06035 pamphlet (patent document 16), WO98 / 39325 pamphlet (special offer 17), International Publication No. 03Z042181 pamphlet (special R «18), JP 2001-21387 0 ⁇ ⁇ (special F3 ⁇ 419), national publication No. 06/064075 pamphlet (special l3 ⁇ 420) Journa 1 of Heterocyclic Chemistry, Vol. 22, No.
  • a compound having a structure in which a group or a cycloalkyl group is supplied is disclosed, but there is no disclosure of a compound having a substituted aryl group or a heteroaryl group on the N atom.
  • ⁇ 3 ⁇ 43 ⁇ 4 ⁇ 6 ⁇ ; L 8 has arginine vasopressin ⁇ 3 ⁇ 4 ⁇ or oxytocin ⁇ ⁇ ⁇ as a 4-, 4-difluoro-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1 -1 benzodiazepine skeleton.
  • a compound having a specific structure in which an arylcarbonyl group fed by an aryl is bonded to the first atom of the skeleton is disclosed.
  • Special mention ⁇ «1 9 includes a 2- (1, 2-benzoisothiazol- 3 (2 ⁇ ) -ylidene 1,1-dioxide) acetamide derivative as a new electrostatic agent for electrostatic photographic toners.
  • specific compounds having a substituted phenyl group on the ⁇ atom of the acetoamide are disclosed.
  • Patent 20 includes a compound with a specific structure having a sec 1-ptyl group at the 3-position as an amide derivative of 2,3-dihydro-1 1-year-old oxo-1 H-isoquinoline 1-4-ylidene as a calpain barrier. It is disclosed.
  • Non-Patent Document 1 discloses 2- (1,2-dihydro-2-oxo-1 3 H-indole-3-ylidene) -N, N-dimethyl monoacetamide in a report on the synthesis of oxyindole derivatives. However, the substituted aryl group or heteroaryl group is not bonded to the N atom.
  • Non-special storms «2 includes N-me thy 1 -D- aspartate (NMD A) Ensemble, (1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 2-oxo-5, H-1, 1, 4, A compound having a specific structure in which a phenyl group is bonded to the N atom of the acetoamide is disclosed as a acetoamide incentive.
  • NMD A N-me thy 1 -D- aspartate
  • Non-specific f3 ⁇ 43 includes non-peptidic arginine vasopressin 3 ⁇ 43 ⁇ 4 ⁇ as (2, 3, 4, 5, 5-tetrahydro-1 H-1 benzodiazepine-5-ylidene) as a derivative of acetoamide 2-pyridyl on the N atom of acetoamide.
  • a compound having a specific structure which is supplied with a methyl group and has no substituent on the benzodiazepine skeleton is disclosed.
  • Patents 15 to 20 and non-patents The compounds having a heterocyclidene skeleton disclosed in 3 ⁇ 4 1 to 3 do not disclose or suggest the antagonistic action of the TR P V 1 receptor.
  • oral administration is ⁇ J-capable, sexually and mechanically effective for TRP VI receptor 3 ⁇ 4Mj, or for prevention of diseases involving TR PVI receptor, especially for prevention of pain or Osamu »J is required.
  • problems such as those mentioned above, more specifically, side effects of amitriptyline such as rheumatoid arthritis, paralysis, sedation, difficulty in urination, carbamazepine, side effects of phenytoin, i, cardiotoxicity, etc.
  • Gabapentin side effects such as somnolence and dizziness
  • Mexiletin side effects such as vertigo and gastrointestinal symptoms
  • Non-steroidal anti-inflammatory side effects such as gastrointestinal fistula, or COX 2 inhibitory side effects ⁇ All, etc.
  • mammals including humans that have at least one or more of 3 ⁇ 43, such as having no hERG current inhibitory activity, good metastasis, orally administered ability, or pharmacokinetics The prevention or treatment of pain, which can be administered orally, in particular, is clinically convenient.
  • the present invention relates to a compound having a TRPV 1 receptor activity, in particular, a heterocyclideneacetamide derivative represented by the formula (I), or an acceptable salt or solvate thereof, or a leakage conductor thereof.
  • TRP V 1 receptor 3 ⁇ 4WJ contained as an active ingredient, or prevention or treatment of pain, particularly prevention or treatment of neuropathic pain, prevention or treatment of inflammatory pain.
  • the present inventors have repeatedly worked to obtain a compound having a TR PV 1 accepting action with excellent safety and mechanical properties. Accepted by acetamide ⁇ or their 3 ⁇ 4J with a heterocyclidene skeleton It has been found that salts or their solvates have excellent TRP V 1 receptor action: TT.
  • This compound group contains the compound as a component because it has no hERG channel inhibitory activity, is not ⁇ -capable, has excellent metabolism, and has excellent oral absorption.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (I) represented by the following embodiment, or a salt acceptable for a paste, or a solution thereof, wherein f [ Acceptance # 3 ⁇ 4 ⁇ ⁇ , or the prevention or treatment of pain Heterocyclidenecetamide derivatives represented by the formula ( ⁇ ') or their salts, and their effective ⁇ ! S3 ⁇ 4 «/, and books or their salts Of use.
  • formula (I) represented by the following embodiment, or a salt acceptable for a paste, or a solution thereof, wherein f [ Acceptance # 3 ⁇ 4 ⁇ ⁇ , or the prevention or treatment of pain Heterocyclidenecetamide derivatives represented by the formula ( ⁇ ') or their salts, and their effective ⁇ ! S3 ⁇ 4 «/, and books or their salts Of use.
  • the ⁇ * of the compound represented by the formula (I) of the present invention is not particularly limited, but the ⁇ amount is preferably 1000 or less. More preferably, ⁇ H «700 or less.
  • Such an arm is routinely used as another major limiting factor in addition to a skeleton with a pharmacological structure in a recent drug design when characterizing a compound structure.
  • ⁇ Is preferably ⁇ H3 ⁇ 4700 or less.
  • a first aspect of the present invention is the following formula (I)
  • m, n and p each independently represent an integer of 0 to 2, q represents 0 or 1 ⁇ , R ′ represents a hydrogen atom, a rogen atom, an optionally substituted carbon atom,
  • Elementary group, optionally substituted complex ⁇ , optionally substituted C, ⁇ 6 alkoxy group, optionally substituted C, ⁇ 6 alkoxy carbo JUS, optionally substituted C, ⁇ 6 Alkyl ⁇ IU3 ⁇ 4 may be mono- or di-substituted amino group, may be protected hydroxyl group, may be protected carboxyl group, may be substituted C, ⁇ 6 Alkyno S mono- or Di-optionally substituted Lubamoi JUS, C, ⁇ 6 Alkanoi U3 ⁇ 4, C, ⁇ 6 Alkyl group, C, Alkylsulfi
  • R 3 is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, a substituted or non-substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group.
  • - S (0) r- (r represents the location) of 0 to 2
  • X 2 is a methylene group, an oxygen Child
  • -NR 3 - R 3 is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted Ashiru group), or - S ( O) r-(where r is a position of 0 to 2)
  • Q is an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted heteroaryl alkyl group, an optionally substituted aryl group or a substituted It represents an aralkyl group that may be present, the cycle part represents a 5- to 6-membered aryl ring or heteroaryl ring, the broken line represents the condensation of two rings, and ⁇ represents an E-form or a Z-form. ), Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or at least one of them, as an active ingredient.
  • R 1 is a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted good heterocyclic group, an optionally substituted C t ⁇ 6 alkoxy group, optionally substituted C, ⁇ 6 alkoxycarbonyl group, optionally substituted C, ⁇ 6 mono- mono- or di at al kill groups - which may be substituted an amino group, a protected Hydroxy group, which may be protected, Lupoxyl group, which may be protected, C, ⁇ 6 which may be substituted, Lubamoyl group which may be mono- or di-substituted with alkyl group, C, ⁇ 6 Alkanoyl group, C, ⁇ 6 Alkylthio group, c, ⁇ 6 alkylsulfinyl group, an alkylsulfonyl group, S is which may have C, ⁇ 6 mono- or di-optionally substituted good Les sulfamoyl group with an alkyl group,
  • halogen atoms include fluorine atoms, atoms, ⁇ atoms, and iodine nuclear power.
  • Afgetsu may include a group, fl ⁇ type hydrocarbon group, and aryl group, and preferably, a fat is a group. It is.
  • Examples of w ⁇ m in the “optionally substituted hydride group” include a linear or branched hydrocarbon group such as an alkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group.
  • alkyl group for example, an alkyl group of ⁇ to 10 (more preferably c t to 6 ), for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl , Neopentyl, tert-pentyl J-re, 1-methylmethyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1,1-dimethyl Butyl, 1,2-dimethyl butylyl, 2,2-dimethylyl butyl yl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethyl butyl, 3,3-dimethyl butyl, 1-ethizole butizole, 2-ethyl butyl, 1,1,2,2-trimethylpropyl, 1,
  • alkenyl group is an alkenyl group of C 2 ⁇ 6, such as vinyl, Ariru, iso propenyl, 2-Mechiruariru, butenyl, pentenyl, hexenyl, and the like to.
  • alkynyl group an alkynyl group of C 2 ⁇ 6, for example Echeru, 1 one prop alkenyl, 2-propynyl, heptynyl, pentynyl, hexynyl and the like to.
  • flavoring hydrocarbon group examples include a 5 or 6 type hydrocarbon group (eg, a throat or a boat), such as a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, or a cycloalkaneenyl group.
  • cycloalkyl group examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, the cycloalkyl heptyl, Shikurookuchiru, a cycloalkyl group of C 3 ⁇ 9 such cyclononyl.
  • cycloalkenyl groups include 1-cyclopropene 1-l, 1-cyclobutene 1-l, 1-cyclopentene 1-l, 2-cyclopentene 1-l, 3 - Cyclopentene one 1-I le include Shikuroaruke two Le group c 3 ⁇ 6 of hexene like one 1 Iru to 1-cyclopropyl.
  • aryl groups include phenyl, naphthyl, biphenylyl, 2-anthryl, phenanthryl, acenaphthyl, 5,6,7,8-tetrahydronaphthalenyl, etc., or partially hydrogen such as indanyl, tetrahydronaphthyl, etc.
  • condensed condensed aryl examples include 6 to 14 reel groups.
  • heterocyclic group of the “optionally substituted het heterocyclic group” in R 1 examples include an aromatic male ring group and a non-aromatic pseudo-silicon ring group having a mouthpiece or a mouthpiece. These rings contain at least one heteroatom selected from N, 0 and S in addition to carbon atoms (1 to 4), preferably 5 to 1 to 4 members, preferably 5 to 12 Examples thereof include a ring having a member ring.
  • “Holy ring group” may be of the ceremonial or W «type, but the voicing type of“ Yokan ”is preferably 5-6.
  • the condensed aromatic heterocyclic group is preferably one having 8 to 12 ring members, and includes one or more (preferably 1 to 2) 5- to 6-membered aromatic rings. )
  • Aromatic ring for example, benzene ring
  • Tetrahydroquinolinyl Tetrahydroisoquinolinyl, Tetrahydrobenzoki iHf Pinilile, Tetrahydrobenzozepinyl, Tetrahydronaphthopyridinyl, Tetrahydroquinoxalinisole, Chromanil, Dihydrobenzoxazinyl, 3, 4 -Dihydro-2 H— 1,4 monobenzothiazinyl, dihydrobenzothiazolyl, 3,4-dihydro mono 2 H—1,4-benzoxazinyl, isochromyl, indolinyl, pteridinyl, 2,3-dihydrobenzo [b ] [1,4] dioxinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-monomethylquinolinyl, 1,3-dihydro-l-oxoisobenzofuranyl, 6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyclohept [b] Partially hydrogenated aromatic hetero
  • non-aromatic silicon ring groups include 3- to 8-membered halo or non-! Mouth non-aromatic pseudo-silicon ring groups, such as azetidinyl, oxyrael, oxene, and che Diyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, piperidyl, tetrahydroviraniles, piperazinyl, morpholinyl, oxazolinyl, thiazolinyl, thiomorpholinyl, quinuclidinyl and the like.
  • ⁇ 1-6 alkoxy groups such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, a butoxy group, I Sobutokishi group, sec- butoxy Group, tert-butoxy group, pentyloxy group, isobutyloxy group, 3-pentyloxy group, tert-pentyl-oxy group, ne-pentyl-oxy group, 2-methylbutoxy group, 1,2-dimethylpropoxy group, 1- Ethylpropoxy group, Hexyloxy group, Cyclopropyloxy group, Cyclobutyloxy group, Cyclopentyloxy group, Cyclohexyloxy group, Cyclopropylmethyloxy group, 1-Cyclopropylethyloxy group, 2-Cyclopropylethyloxy group Group, cyclobutylmethyloxy group 2-cyclobutylethyloxy group, and cyclopentylmethyloxy
  • alkoxy group examples include, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxy group.
  • an amino group which may be mono- or di-substituted with a C ⁇ alkyl group refers to an amino group.
  • One or two hydrogen atoms means an unpleasant himself "( ⁇ 1-6 alkyl group” amino group which may be substituted with.
  • protecting groups for “optionally protected hydroxyl group” include methyl group tert-butyl group, benzyl group, trityl group, methoxymethyl group and other alkyl-based protective groups, trimethylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl group, etc.
  • Examples include silyl-type protective groups, formyl groups, acetyl groups, benzyl-type acyl-type protective groups, methoxycarbonyl groups, and benzyloxycarbonyl groups.
  • Protection of “optionally protected carboxyl group” includes methyl group 'ethyl group' tert-butyl group ⁇ benzyl group ⁇ diphenylmethyl group ⁇ trityl alkyl ester protective group, trimethylsilyl group 'tert-butyldimethylsilyl 3 ⁇ 4 ⁇ silyl ester protecting group and the like.
  • rubamoyl group methyl carbamoyl group, ethyl carbamoyl group, propyl carbamoyl group, isopropyl carbamoyl group, cyclopropyl propyl carbamoyl group, butyl carbamoyl group, isobutyl carbamoyl group, pentyl carbamoyl group Group, isopentyl carbamoyl group, hexyl carlevamoyl group, isohexyl carbamoyl group, dimethyl carbamoyl group J, ethyl carbamoyl group, dipropyl carbamoyl group, di-isopropyl carbamoyl group, dibutyl carbamoyl group, Dipentylcarbamoyl group, Ethylmethylcarbamoyl group, Methylpropyl group, Rubamoyl group, Ethylpropol group, Rubamoyl group, Ethy
  • C, ⁇ 6 Arukanoiru group examples include a formyl group, Asechiru group, propionitrile two group, Puchiriru group, Isopuchiriru group, valeryl group, isovaleryl group, Pibaroiru group, key Sanoiru 3 ⁇ 4 ⁇ the like to.
  • ( ⁇ alkylthio group” examples include, for example, methylthio group, ethylthio group, propylthio group, isopropylthio group, butylthio group, isoptylthio group, sec-butylthio group, tert-butylthio group, pentylthio group, isopentylthio group, tert monopentylthio group, neopentylthio group, 2-methylptylthio group, 1,2-dimethylpropylthio group, 1-ethylpropylthio group, hexylthio group, cyclopropylthio group, cyclopentylthio group, Cyclopentylthio group, cyclohexyl group, cyclopropylmethylthio group, 1-cyclopropylethylthio group, 2-cyclopropylethylthio group, cyclobutylmethylthio group, 2-cycl
  • Examples of “( ⁇ to 6 alkylsulfinyl group” include, for example, methylsulfinyl group, ethylsulfinyl group, propylsulfinyl group, isopropylsulfinyl group, butylsulfinyl group, isobutylsulfinyl group, sec-butylsulfinyl group, tert- Butyl sulfinyl group, pentyl sulfinyl group, isopentyl sulfinyl group, tert —pentyl sulfier group, neopentyl sulfier group, 2-methyl butyl sulfinyl group, 1,2-dimethylpropyl sulfinyl group, 1-ethyl Propylsulfinyl group, Hexylsulfinyl group, Cyclopropylsulfinyl group, Cyclo
  • Examples of “( ⁇ to 6 alkylsulfonyl groups” include, for example, methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group, propylsulfonyl group, isopropylsulfonyl group, butylsulfonyl group, isoptylsulfonyl group, sec-butylsulfonyl group, tert-butylsulfonyl group.
  • R 1 “optionally substituted hydrocarbon group”, “optionally substituted fluorinated cyclic group”,
  • Alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, and cycloalkenyl are represented by “alkyl group”, “alkenyl group”, “alkynyl group”, “aryl” exemplified as “hydrocarbon group” in group ",” is a cycloalkyl group "or" Shikuroa alkenyl group j, preferably 1-6 alkyl groups, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 to 6 Al Kiniru group, c 6 ⁇ 14 Ariru group, c 3 ⁇ 7 cycloalkyl group or Cv chloroalkenyl group.
  • RI is ( ⁇ ⁇ 6 alkoxy, ( ⁇ ⁇ 6 alkoxycarbonyl, carboxyl, alkyl, mono- or di-substituted rubamoyl, halogen, ( ⁇ 1-6 alkyl, halogenated ( ⁇ 1-6 alkyl, C, also is properly mono 1-6 alkyl which may be di-substituted amino, C 2 - 6 alkenyl noisy Rua amino, nitro, hydroxy, full Eniru, phenoxy, benzyl And represents a group selected from pyridyl, oxo, cyan and amidino).
  • the heterocyclic group is a “aromatic ring group” or “non-aromatic silicon ring group j” exemplified as “heterocyclic group” of, more preferably a nitrogen atom or an oxygen atom in a carbon atom (I) “5-6 membered professional aromatic ring group”, (ii) “8-12 membered, which contains 1 to 4 heteroatoms selected from sulfur atoms “Fused aromatic ring group”, (iii) “3- to 8-membered isolated or non-aromatic pseudo-aromatic ring group”.
  • Optional substituents RII to these includes fluorine, marrow, flame, halogen atom such as iodine, including three ( ⁇ 1-6 alkyl group, C, to 1-6 Arukanoiru represents a group or Benzoiru group) without 1 You may go out.
  • RIII is, C, ⁇ 6 alkyl le, ⁇ 6 Arukanoiru, C 2 - 6 Arukenoiru, Benzoiru, benzyl, Fuweniru, C t-6 Pyridyl optionally substituted with a group selected from alkyl, halogen, and trifluoromethyl, and C selected from 1 to 5 halogen atoms, and represents a group selected from 6 to 6 alkoxycarbonyl.
  • Ruo Russia Toku ⁇ which may be pyridyl with a group selected from methyl from 1 to 5
  • Ci ⁇ 6 alkyl imidoyl group for example Ci ⁇ 6 alkyl imidoyl group, formimidoyl group if Ku amidino group, ⁇ ⁇ 6 alkoxy group, Benjiruokishi group, Cf ⁇ alk noisy Ruo alkoxy group, phenoxy group, ⁇ ⁇ 6
  • Examples thereof include a pyridyloxy group and an oxo group which may be substituted with a group selected from alkyl 'halogen' trifluoromethyl.
  • halogen atom such as fluorine, ⁇ , ⁇ or iodine, a cyano group or a nitro group
  • Optionally substituted carboxyl group means a strong lpoxyl group, ( ⁇ to 6 alkoxycarbonyl group, C 7 to 12 aryloxycarbonyl group or C 6 to 10 aryl group.
  • C include 1-4 ⁇ Le Koki deer Lupo sulfonyl fireman's standard.
  • ⁇ Li Ichiru groups in these (f) further may be substituted with a substituent R IV.
  • RIV is a substituent RII '( RII 'is an alkyl group
  • ⁇ ⁇ 6 represents an alkanoyl group or benzoyl group:! ⁇ Substituted with up to 2 amino groups, halogen atoms, hydroxy groups, nitro groups, cyano groups, 1-5 halogen atoms It represents an Ci- 6 alkyl group which may be substituted, or an alkoxy group which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms.
  • Optionally substituted rubamoyl group, thiocarbamoyl group, sulephronyl, sulfiel, sulfid, and sacyl groups J are, for example, one CONR g R g ', one SO y -R g, a group shown by a CO- R g, wherein, R g is, 7K atom also properly.
  • substituents RV (RV is ⁇ ⁇ 6 alkyl, C 3 - 6 cycloalkyl, C 6 ⁇ 10 Ariru represent C 7 ⁇ 1 () Ararukiru or heterocyclic group, those Xie ⁇ ring oxygen atom to a carbon atom, hetero atom 1-4 pieces into selected from oxygen, sulfur or nitrogen atom (I) 5- to 6-member tactical aromatic female ring group,
  • a non-aromatic silicon ring group which is a non-oral or non-aromatic silicon ring group, and each of these alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl or heterocyclic group is further substituted by (f)
  • the substituent RIV 1-5 may be substituted)
  • R g ' represents a hydrogen atom Or c, a ⁇ 6 alkyl, c 3 to 6 consequent opening alkyl or c 7 ⁇ w Ararukiru selected Ru group from group, y is 0, 1, or 2.
  • R 1 is preferably a halogen atom, and an optionally substituted carbon atom is an elementary group, and may be substituted.
  • examples include heterocyclic groups or optionally substituted alkoxy groups.
  • examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” or “optionally substituted heterocyclic group” include:
  • each double parent group of R is a substituent RII (where RII represents a group selected from halogen atoms such as fluorine, crane, difficulty, iodine, C, 6 alkyl, C, 6 alkanoyl or benzoyl). May be replaced,
  • Rill is ( ⁇ 1-6 alkyl, C [1-6 Arukanoiru, C 2 - 6 Al Kenoiru, Benzoiru, benzyl, phenyl, C, ⁇ 6 alkyl 'halogen' Torifuruoro
  • Rill is ( ⁇ 1-6 alkyl, C [1-6 Arukanoiru, C 2 - 6 Al Kenoiru, Benzoiru, benzyl, phenyl, C, ⁇ 6 alkyl 'halogen' Torifuruoro
  • a pyridyl which may be substituted with a group selected from methyl, a C which is optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms, and a group selected from 6 and alkoxycarbonyl. group, or a C ⁇ alkyl, c 7 ⁇ 10 Ararukiru or c 6 ⁇ l0 selected from Ariru is single ⁇ shaped amino group which 8 3 may membered optionally substituted with a group,
  • (d-1) an imidoyl group, an amidino group, a hydroxy group, a thiol group or an oxo group, and each of these substituents is further substituted with a group selected from the substituent R III in (c-1) above. May be,
  • (e-1) a halogen atom such as fluorine, ⁇ ,, or iodine, a cyano group or a nitro group,
  • the aryl group of RIV ′ (RIV is substituted with 1 to 5 halogen atoms optionally substituted with 1 to 2 groups selected from Rill of the above (c-1). Which may be substituted with C, ⁇ 6 alkyl or alkoxy, a halogen atom, a group selected from hydroxy, nitro, and cyano),
  • Rg is a hydrogen atom or a substituent RV (RV is C, 6 alkyl, C 3 6 cycloalkyl, C 6 ⁇ 1 ()
  • Ariru represents a C 7 ⁇ 1D Ararukiru or multiply ⁇ , those words Iyamoto ring group oxygen atom to the carbon atom, also laid from ⁇ atom sulfur atom; is ⁇ !
  • “particularly preferred groups” include Ci to 6 alkyl, C 2 to 6 alkenyl, C 2 to 6 alkynyl, halogen atoms, halogenated C ⁇ alkyl, Shiano, Amino, hydroxy, force Rubamoiru, ( ⁇ 1-6 alkoxy, c 2 to 6 Arukeniruokishi, c 2 to 6 Arukiniruokishi, c, ⁇ 6 alkylthio, c, 1-6 alkylsulfamoyl Finiru , c, alkylsulfonyl, mono / di 1-6 Arukiruamino, 1-6 alkoxy carbonyl, c 2 to 6 Arukanoiru, c 2 ⁇ 6 alk Noi Rua amino, hydroxy - c, ⁇ 6 alkyl le, ⁇ alkoxy - ⁇ - alkyl, force Lupoxy— c, ⁇
  • the aromatic ring in the substituent is further halogen atom, trifluoromethyl, cyano , hydroxy, Amino, nitro, carboxyl, force Luba moil, Ci ⁇ 6 alkyl, ( ⁇ 1-6 alkoxy, mono- Z di- C, 1-6 Arukiruamino, di - C, ⁇ 6 ⁇ Rukirukarubamoi Le, C, ⁇ 6 alkoxy force Lupo sulfonyl, N- alkyl force Rubamoiru, N, be 1-5 optionally substituted with a group selected from N- di 1-6 alkylcarbamoyl and C 2 - 6 alkenyl noisy Rua Mino Good.
  • R! is a halogen atom, and (1) C ⁇ 1-6 alkyl group, (2) C 2 - 6 alkenyl group, (7) C 6 - 14 Ariru group, (9 ) ⁇ ⁇ 6 alkoxy groups, where (1), (2), (7) and (9) groups are further defined as [1—1] (a— :!) to (g— 1)
  • Arbitrary 1 to 5 substituents may be optionally substituted with a substituent of a class selected from them (especially, a group listed therein as “a particularly preferred group”).
  • R 1 is a halogen atom (fluorine atom, ⁇ ⁇ ⁇ atom, fluorine atom, iodine atom, etc.), and optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms
  • C, 6 is a Al kill groups (especially alkyl groups) or ( ⁇ 1-6 alkoxy group (especially Ci ⁇ 4 alkoxy group).
  • R 1 is a halogen atom (especially a fluorine atom or a chlorine atom is preferable), and an alkyl group which may be substituted by 1 to 5 with a halogen atom, or More specifically, for example, a fluorine atom,: ⁇ atom, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, trifluoromethyl, methoxy, Examples include ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, trifluoromethoxy, tetrafluoroethoxy and the like.
  • a fluorine atom especially a fluorine atom or a chlorine atom is preferable
  • an alkyl group which may be substituted by 1 to 5 with a halogen atom, or More specifically, for example, a fluorine atom,: ⁇ atom, methyl, e
  • R 1 is a fluorine atom, a crane atom, isoptyl, tert-butyl, trifluoromethyl, tetrafluoroethoxy, and particularly preferably, R 1 is trifluoro. Romethyl.
  • n is 0 to 2, preferably n is 1 or 2, more preferably n is 1.
  • substitution position of R 1 all positions of the fused position of the 5- to 6-membered aryl ring or heteroaryl ring represented by Cyc 1 e: ⁇ are allowed, but more preferably,
  • Cyc 1 e is a 6-membered ring
  • at least one of R 1 is clockwise from the condensation position near the carbon of cyclidene in the following partial structure diagram (where A 4 is either CH or N, respectively) It is preferable that it is bonded to the fourth position (A 2 ).
  • This position is, for example,
  • R 1 is a condensation close to the carbon of cyclidene in the following partial structure diagram or B 3 is CH, N, 0, or S, respectively. it is preferably bonded to the third position counted clockwise (B 2) from the position.
  • This position is, for example,
  • At least one of R 1 include fluorine atom, crane atom, Isopuchiru, tert- heptyl, triflumizole Ruo Russia methyl, Tetorafuruo It is preferably any of roethoxy. More preferably, Ri bonded to at least A 2 or B 2 is any one of a fluorine atom, a cocoon atom, isoptyl, tert-butyl, trifluoromethyl, and tetrafluoroethoxy, and especially Wif or Rifuru is a romethyl.
  • R 2 is a halogen atom, an optionally substituted amino group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted aromatic Pseudo silicon ring group or oxo group.
  • halogen atom examples include fluorine atom, atom, atom and iodine atom.
  • RIII is, C, ⁇ 6 alkyl, C, ⁇ 6 Arukanoiru, C 2 ⁇ 6 Arukenoiru, Benzoiru, substituted with 1-5 halogen atoms and each may be a ⁇ ⁇ represents a group selected from 6 alkoxy Cal Poni Le) 1 or or two optionally substituted amino group, C, ⁇ 6 alkyl, C 7 - 10 Ararukiru or C 6 ⁇ ,.
  • a 3- to 8-membered monocyclic amino group which may be substituted with a group selected from aryl.
  • the aromatic rings in these substituents are further halogen atoms, trifluoromethyl, cyano, hydroxy, amino, nitro, carboxyl, rubamoyl, C alkyl, ( ⁇ ⁇ 6 alkoxy, mono / di ⁇ ⁇ 6 Arukiruamino, di - ( ⁇ 1-6 alkyl force Rubamoiru, 1-6 alkoxy force Ruponiru, N- C ⁇ 6 alkyl force Rubamoiru, N, from N- di ⁇ ⁇ 6 alkylcarbamoyl per cent and C 2 - 6 alkenyl noisy Rua Mino It may be substituted with 1 to 3 groups selected.
  • the “optionally substituted hydrocarbon group” means the same meaning as described in R 1 of the Kamami mode [1-1].
  • an alkyl group for example, C , - ,,, (more preferred properly is ⁇ ⁇ alkyl group), alkenyl group (e.g., alkenyl group having C 2 - 6), cycloalkyl group (e.g., a cycloalkyl group of C 3 - 9), a cycloalkenyl group (e.g., cycloalkenyl group C 3 ⁇ 6), such Ariru group.
  • the “reversible aromatic ring group” in the “optionally substituted aromatic male ring group” has the same meaning as described in R 1 above.
  • R 2 is preferably a fluorine atom, a heel atom, or a substituent RIII. pieces optionally substituted amino group, 1-6 alkyl groups, a phenyl group. More preferably, 1-6 alkyl group (especially, a Ci ⁇ 4 alkyl group, methyl, Echiru, propyl, isopropyl, Petit Le, Isopuchiru, sec- heptyl, tert It is. More preferred is methyl.
  • R 2 is 1-6 alkyl group (especially, a ⁇ 1-4 alkyl group, methyl, Echiru, propyl, isopropyl, Petit Le, Isopuchiru , Sec-butyl, tert-petit ⁇ ⁇ ):
  • p is preferably 1 or 2
  • more preferably p is 2.
  • Two R 2 such as gemi na l or V icina 1 become “ ⁇ to form an alkylene group of C 2 _ 6 , and together with the carbon atom to which R 2 is bonded, a cyclo ring group is formed.
  • a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, and a cyclohexane ⁇ can be formed.
  • the carbon atom in the chroman ring forms a cyclo ring, for example, 2, 2-cyclobutyl chroman ring
  • R 3 is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted 4 ⁇ ⁇ group or an optionally substituted acyl group.
  • R 3 is an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • the “optionally substituted carbon atom” exemplified in the above [1-1] is exemplified.
  • R 3 is an “optionally substituted acyl group”, it represents one C ⁇ Rg of (g) in the above [1-1] (Rg represents the same meaning as described above) .
  • X is an oxygen atom or —NR 3 ′ one (R 3 ′ is a substituent defined in R 3 A hydrocarbon group that may be substituted, a heterocyclic group that may be substituted, or an acyl group that may be substituted). More preferably, X is an oxygen atom.
  • R 3 ′ is preferably “an optionally substituted hydrocarbon group _! Or“ an optionally substituted heterocyclic group.
  • Rg' is a substituted group RV (RV represents a ( ⁇ 1-6 alkyl, C 3 - 6 a cycloalkyl, C 6 ⁇ 10 Ariru, C 7 ⁇ l0 Ararukiru or heterocyclic group, (I) a 5- to 6-membered monocyclic aromatic stationary oxygen containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom in a carbon atom] ⁇ A cyclic group, (ii) an 8- to 12-membered aromatic aromatic ring group, or (iii) a 3- to 8-membered hetero- or hetero-atom 3 ⁇ 4 ⁇ silicon ring group. Each of these alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl or humility The group may be further substituted with 1 to 5 substituents RIV of ⁇ (f)).
  • X x is —NR 3 , —:
  • R 3 ′ is an “optionally substituted hydrocarbon group” or “optionally substituted For example, ⁇ Rhenium ring group ''
  • Rg , '' is a substituted group RV, (RV, represents a ( ⁇ 1-6 alkyl, Crv Using Synchro alkyl, C 6 ⁇ 1 () Ariru or heterocyclic group, those (I) a 5- to 6-membered ⁇ ring group, containing 1 to 2 heteroatoms stored from an oxygen, sulfur or nitrogen atom on the £ W carbon atom; (ii) 8 ⁇ 12-membered ⁇ -type aromatic group, (iii) 3-8-membered boat or non-aromatic non-aromatic male ring group, and each of these alkyl groups, cycloalkyl, aryl Alternatively, the double group may be further substituted with 1 to 5 substituents R IV of ⁇ 3 ⁇ 4E (f)).
  • R 3 ′ is “an optionally substituted hydrocarbon group” or “an optionally substituted hydrocarbon group”.
  • Substituents (a-1) to (g— 1) Force One may be substituted with a selected class of substituents (especially those listed as “particularly preferred groups”), ( ⁇ ′) ( ⁇ ⁇ 6 alkyl group, are (4 '') Cr Nkuroarukiru group, (7, ') C 6 - 14 Ariru group or (8') an oxygen atom to a carbon atom, Yuzuru sulfur atom or a nitrogen atom Heteroatom: L containing (i) 5-6 membered «-type aromatic ring group, (ii) 8-12 membered « -type aromatic silicon ring group, (iii) 3-8 membered ⁇ A heterocyclic group that is either a mouth or a non-aromatic key silicon ring group.
  • the dragon group represents charcoal (I) 5- to 6-membered aromatic ring, (ii) 8- to 12-membered aromatic compound, containing one heteroatom composed of an oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom.
  • ⁇ ⁇ ring group (iii) 3-8 membered ⁇ or non-aromatic non-aromatic male ring group, and any of these alkyl groups, cycloalkyl, aryl or heterocyclic groups In addition, it may be substituted with 1 to 3 substituents R IV of ⁇ (f)).
  • R 3 ′ is “an optionally substituted hydrocarbon group” or “an optionally substituted ⁇
  • halogen atom May be substituted with a halogen atom, ('') methyl, ethyl, (4 '' ') hexyl, (7', ') phenyl, naphthyl (eg, naphtholene 1 , Naphthalene-2-yl, etc.), or (8, '') pyridyl (for example, pyridine-2-yl, pyridine-1-yl, pyridine-4-yl, etc.), More specifically, methyl, trifluoromethylolyl, ethyl, cyclohexyl, 2-black mouth phenyl, 3-black mouth phenyl, 4 black mouth vinyl, naphthalene 1-ille, naphthalenes 1-Ille, 3-chloro-pyridin-2-yl, etc.
  • Rg,,,, (Rg,,,,, is the weaving group RV ',, (RV,,, is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, ptyl, iseptyl, s ec-ptyl, tert- Butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methyl butyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1 1, 1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylenebutyl, 2-ethylenebutyl, 1 , 1, 2-trimethylpropyl, 1, 2, 2-trimethylpropyl,
  • X 2 is a methylene group, an oxygen atom, -NR 4 - (R 4 is a hydrogen atom or ⁇ , 1-6 ⁇ alkyl group (especially a C L ⁇ 4 alkyl group, methyl, Echiru, Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butylyl l ⁇ )), or one S (O) r— (1 "is an integer from 0 to 2).
  • X 2 is preferably a methylene group or a single NH— group. More preferably, X 2 is a methylene group.
  • Q is an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted heteroaryl group.
  • a rualkyl group aromatic ring-alkyl group
  • an aralkyl group which may be substituted or an aralkyl group (arylene to 6 alkyl group) which may be substituted.
  • the Q part is described in the method for producing the compound of the present invention of the key.
  • Q-NH 2 formula (IX) of ⁇ , for example, a well-known ammine
  • reed i5 min eg, formula of the thigh (VIII)
  • heterocyclic group of “optionally substituted heterocyclic group” in R 1 of the aforementioned [1 1 1] are 5- to 4-membered rings containing at least one hetero atom (0! Or 1 to 4), preferably from carbon atoms N, ⁇ , and S ⁇ , preferably 5 ⁇ 1 Can improve the ring power of two-membered rings.
  • heteroaryl group in Q may be of the tactical or spectral type, but the monocyclic heterocyclic group is preferably a group of 5 to 6; for example, pyrrolyl, furyl, chenil , Imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothi Azolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4triazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4 oxaziazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, flazail, 1 , 2, 3—thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimigel, pyrazinyl, 1, 2, 3-triazinyl, 1, 2, 4-triazinyl, 1 2,5-triazinyl, 1,3,5-tri
  • the ⁇ ⁇ ⁇ type heteroaryl group preferably has 8 to 12 ring members, and this includes one or more (preferably 1 to 2) aromatic rings (for example, ben) of the above 5 to 6 membered aromatic rings.
  • the partially hydrogenated summary heteroreel binding is preferably one having the above-mentioned number of ring members of 8 to: L 2, and one or more 5- to 6-membered aromatic rings or It means a monovalent group formed by removing any hydrogen atom from a ring hydrogenated ring formed by condensation with 1 to 2 aromatic rings (for example, benzene), and contains sufficient water. Either an elementary atom or an hydrogenated hydrogen atom can be drowned!
  • a tetrahydroquinolinyl group includes a 5, 6, 7, 8-tetrahydroquinolyl group or a 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolyl group.
  • a 5, 6, 7, 8-tetrahydroquinolyl group a 5, 6, 7, 8-tetrahydroquinoline-7-yl group or Examples include 5, 6, 7, 8-tetrahydroquinoline 3-yl group, and 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolyl group, for example, 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline Examples include 7-yl group or 1, 2, 3, 4-tetrahydrin quinoline-3-yl group. Also,
  • heteroaryl group is - examples of C t ⁇ 6 alkyl group and the like when combined with Ci ⁇ 6 alkyl group bonded to the NH of CONH- is illustrated in the alkyl group Iyaonore [1-1].
  • aryl groups in “optionally substituted aryl” include phenyl, naphthyl, biphenylyl, 2_anthryl, phenanthryl, acenaphthyl, 5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalene, or Also partially condensed hydrogenated aryls such as indanyl and tetrahydronaphthyl. Examples include 6 to 14 aryl groups.
  • a partially hydrogenated aryl group means a monovalent group formed by removing any hydrogen atom from a partially hydrogenated ring. ⁇ ⁇ Which of the hydrogen atoms in the hydrogenated part! You can drown.
  • a tetrahydronaphthyl group may be a 5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalene (1 1 1 yl, 1 2 yl, 1 3 yl, 1 -4 yl) or 1, 1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalene (11-yl, 1-2-yl, -3-yl, 41-yl) groups are included. More specifically, for example, 7-oxo-1,6,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-yl group, 7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-yl, 7-hydroxy-1, Examples include 2, 3, 4-tetrahydronaphthalene 1-yl group.
  • aryl group of “aralkyl group which may be substituted (aryl — 6 alkyl group)” C examples of 1-6 alkyl, wherein "Ariru group", - If Itokyu to ⁇ 6 alkyl group attached to NH of CONH- can be mentioned C, unpleasant Examples of 1-6 alkyl group 3 [ Illustrated in the alkyl group of 1—1].
  • optionally substituted heteroaryl group “optionally substituted heteroarylalkyl group (Yo-Huo ⁇ parent — ( ⁇ to 6 alkyl group)”, “optionally substituted aryl group” "or” optionally substituted Ararukiru group ( ⁇ Li Ichiru - C, ⁇ 6 alkyl group) as the "substituent" of "the aforementioned [1-1] (a) ⁇ ( g) Ka ⁇ Ge And a group other than (e) may further have a substituent, which may be optionally substituted by 1 to 5 groups.
  • Q is preferably an “optionally substituted heteroaryl group”, for example,
  • heteroaryl groups include 1H-indolyl, 1,1-dioxobenzo [b] phenyl, cinnolinyl, imidazo [1,2-a] pyridinyl, 2-dihydro-2-oxoquinolyl, 1, 2-Dihydro 1-methyl-2-oxo-quinolyl, 1,2-dihydro-3 H—3-oxo-indazolyl, 2,3-dihydro-1H-indenyl, 2,3-dihydro 3-hydroxy-1 H-indenyl, 2 , 3-Dihydro-1,2-oxobenzoxazolyl, 2,3-Dihydro-1,3-oxo 1H-indenyl, 2,3-Dihydro-1-oxo 1H-indenyl, 3-dihydro-1-methyl-1H-indolyl, 2 , 3—Dihydr Draw 2—Oxo 1H—Indolyl, 2, 3—Dihydr Draw 2—Ox
  • Q is preferably as "optionally substituted Heteroari one also be Ruarukiru group (Yoshikoboshikane ring one ( ⁇ 1-6 alkyl group)", for example, the "Heteroariru group", - bound to NH of CONH- C ⁇ To 4 when bonded to an alkyl group;
  • Q is preferably an “optionally substituted aryl group”, for example, phenyl, naphthyl, biphenylyl, 2-anthryl, phenanthryl, acenaphthyl, 5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalene.
  • Q is preferably an “optionally substituted aralkyl group (aryl—C, ⁇ 6 alkyl group)”, for example, Kakimi “aryl group” is bonded to NH of — C ONH— C t ⁇ Can be linked to a 4- alkyl group;
  • Each of these groups in Q is preferably unsubstituted or optionally in a class of substituents selected from (a-1) to (g_l) as shown in [1 1 1 1 a]
  • substituents selected from (a-1) to (g_l) as shown in [1 1 1 1 a]
  • One to three may be replaced.
  • the group represented by the (a-l) ⁇ (g- 1) as the "preferred groups, especially", C, ⁇ 6 alkyl, C 2 ⁇ 6 alkenyl, C 2 ⁇ G alkynyl, halogen atom, Roh ⁇ halogenated C [1-6 alkyl, Shiano, Amino, hydroxy, force Rubamoiru, C, ⁇ 6 T alkoxy, C 2 ⁇ 6 Arukeniruokishi, C 2 ⁇ 6 Arukiniruokishi, C, 1-6 alkylthio, C, 1-6 alkylsulfinyl, C, ⁇ 6 alkylsulf
  • optionally substituted heteroaryl group examples include 2,3-dihydrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-yl group, isoquinoline-5-yl group, 5, 6,7,8-tetrahydroquinoline 1-7-yl group, quinoline 1-7-yl group, quinoxaline 1-6-yl group, 1, 2, 3, 4-tetrahydro-1-methylequinoline 7-yl group 2-methyl-1,3-benzothiazol 5-yl group, 2-morpholinopyridine 3-yl group, 4-methyl-
  • optionally substituted heteroaryl alkyl group aromatic ring C 1-6 alkyl group
  • aromatic ring C 1-6 alkyl group include: 1 (Pyridine 1-2-yl) ethyl group, phenyl (Pyridine 1
  • optionally substituted aryl group examples include 4-1-tert-butylphenyl group, 4-1- (trifluoromethyl) phenyl group, 3-methoxyphenyl group, 7-hydroxynaphthalene-1-yl group.
  • optionally substituted aralkyl groups include 2-morpholinophenylmethyl group, 4-one (1, 2, 3-thiadiazol-one 4-yl) Phenylylmethyl group, 4- (1H—pyrazolo 1-yl) Phenylmethyl group, 2- (7-Hydroxy-5,6,7,8-Tetrahydronaphthalene-1-1-Illeyl) Engineering til group, 2- (7- Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene 11-yl) propyl group, 2- (2-chlorophenyl) ethyl group and the like.
  • Q is a bicyclic group, or a group between a halo-cyclic group and NH (a group having a ⁇ to 6 alkylene group (for example, a bicyclic group).
  • a heteroalkyl group of aromatic nature aromatic silicon ring- ⁇ 6 alkyl group
  • an aromatic aralkyl group aryl Cf ⁇ alkyl group
  • the bicyclic heteroaryl group which may be substituted as described in [8] is preferably a sequestered heteroaryl group (application number 8 to; L 2 is preferred, which includes 5 to 6 Member aromatic ring is condensed with one aromatic ring (eg benzene ring, pyridine ring, thiophene ring, furan ⁇ ) A monovalent group formed by removing any hydrogen atom from the ring formed in this way), or a partially hydrogenated thigh type heteroaryl group, etc. These monovalent groups include Either the hydrogen atom of ⁇ ⁇ or the hydrogen atom of the «oxygenated moiety 'may be either.
  • aryl groups in" substituted bicyclic aryl groups " , naphthyl, 5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalenyl and the like, walk is Indaniru, partially C 10 ⁇ 12 Ariru group such as condensation ⁇ Li Ichiru which is hydrogenated, such as tetrahydronaphthyl and the like.
  • a partially hydrogenated aryl group means a monovalent group formed by removing any hydrogen atom from a partially hydrogenated ring, and has a hydrogen atom of «0 ⁇ .
  • Either of the hydrogen atoms in the marked part may be 13 ⁇ 4 ⁇ , for example, tetrahydro In the case of a butyl group, 5, 6, 7, 8—tetrahydronaphthalene (11-yl, 1-2-yl, —3-yl, 41-yl) groups or 1, 2, 3, 4-Tetrahydronaphthalene (1 -yl, -2 -yl, -3 -yl, -4 -yl) groups, etc.
  • the bicyclic group has the following formula (A)
  • Ar oma tic represents a hetero ring or benzene ring of fragrance
  • R i ng represents a hydrocarbon ring of JI type or a 3 ⁇ 4 ⁇ heterocycle which may be silylated.
  • Ar oma tic ⁇ and Ring ⁇ 15 min are condensed, and y indicates a 0 to 6 »), and (CH 2 ) y yarn feed position is
  • a r oma tic ⁇ It can be ⁇ or Ring ⁇ ⁇ minutes.
  • the bicyclic group as Q has the following formula ( ⁇ )
  • y is preferably from 0 to 4, and more preferably y is 0, 1, 2, or 3.
  • the eye 1 e moiety is a ring described as “aryl group” in R 1 of Or carbon atoms containing at least one heteroatom (preferably 1 to 4) from N, 0, or S, described as an "aromatic pseudo-silicon ring group" 5 to:
  • An example is a ring having an L 4-membered ring, preferably a 5- to 12-membered ring.
  • the eye 1 e portion is a ring of the vocational formula, and includes a ring having 5 to 6 members.
  • the ring of the group exemplified as the vocational formula in 1 is exemplified by the ring.
  • Specific examples include a benzene ring, a pyridine ring, a pyrimidine ring, a pyridazine ring, a pyrrole ring, a thiophene ring, a furan ring, an imidazole ring, a thiazol ring, and an isothiazol ring.
  • the condensation type Battlewand type aromatic thigh ring arranged at least one of the hetero atoms located to A have A 2 not to have contact to the following formula A 3 or B have B 2 to B 3, are preferred, more Preferred is an arrangement in which at least one heteroatom is located at A or Bi.
  • eye 1 e part can be bonded with 0 to 2 R 1 as described above. That is, n represents an integer of 0 to 2, preferably n is 1 or 2 »:, and more preferably n is 1.
  • (corresponding to the 8-position of the 3, 4-dihydrobenzo [b] isoxepin ring belonging to the skeleton of 1 1.
  • At the substitution position of R 1 at least one R 1 is a fluorine atom It is preferably any one of Atom, Isoptyl, Ter-Ptyl, Trifluoromethyl, Tetrafluoroethoxy, More preferably, R 1 bonded to at least A 2 or B 2 is a fluorine atom, a crane atom, an isoptil , Tert-butyl, trifluoromethyl, or tetrafluoroethoxy, particularly preferably trifluoromethyl.
  • a preferable compound in the compound of the formula (I), can be set by any combination of the above [1-1] to [1-10]. Examples of compounds having specific combinations are exemplified in [1-11].
  • R 1 is a halogen atom and (1) (:, an alkyl group, (2) C 2 ⁇ 6 alkenyl group, (7) Ji 6-14 Ariru group, (9) an alkoxy group, wherein (1) , (2), (7) and (9) ⁇ 3 ⁇ 4 are further defined as ⁇ 3 ⁇ 4 ⁇ [1-1] (a-1) to (g— 1) 1 to 3 optionally substituted with a group listed as “a particularly preferred group” in
  • R 1 Roh ⁇ androgenic atom (fluorine atom, crane atom, flame atom, such as iodine MotoHara child), and may be one to three optionally halogenated ( ⁇ 1-6 alkyl group (especially alkyl group) or C 1-4, a 1-6 alkoxy group (especially C ⁇ 1-4 alkoxy group), more preferably, R 1 is a halogen atom (especially, fluorine atom, is ⁇ child preferred), and halogen is 1-3 optionally substituted good C ⁇ 1-4 alkyl or C ⁇ 1-4 alkoxy group atoms, more specifically, for example, a fluorine atom, ⁇ Ko, methyl, Echiru, propyl, isopropyl, Butyl, isoptyl, s ec-butyl, tert-butyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, s ec-butoxy, tert-butoxy, ter
  • R ' «, fluorine atom, ⁇ atom, isoptyl, tert-butyl, trifluoromethyl, tetrafluoroethoxy, and particularly preferably, R 1 is trifluoromethyl,
  • n is from 0 to 2, but preferably n is 1 or 2 & :, more preferably n is 1,
  • R 2 is a halogen atom, an optionally substituted amino group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted aromatic rot group or oxo group,
  • R 2 is a fluorine atom, a chlorine atom, an amino group which may be substituted several times with a substituent R III, C, ⁇ 6 alkiso US, Hue, more preferably C, ⁇ 6 alkino ( C, ⁇ 4 alkiso 3 ⁇ 4, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, ptyl, isoptyl, sec-butyl, tert-petit), more preferably methyl, y, p is an integer of 0 to 2, but more preferably, p is 0 or 2, provided that in the chemical formula ⁇ !
  • R 2 is the same, ⁇ 6 especially, C, a 1-4 alkyno, methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, isobutyl, sec- heptyl, if a tert- Buchirire etc.) is preferably p is 1 or 2, p is more preferably 2, also, p is 2, also C 2 geminal or V icina I two R 2 are taken H3 ⁇ 4 - form a 6 alkylene group, R 2 is attached A cyclo job may be formed on the carbon atom and H3 ⁇ 4.
  • a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, and the like can be formed.
  • An example of the formation of a cyclo ring by a carbon atom in the chroman ring is a 2,2-cycloptylchroman ring;
  • R 2 is a fluorine atom
  • p is preferably 1 or 2, more preferably p is 2, and R 2 is substituted with one substituent RIII.
  • RIII is preferably 1 or 2, more preferably p is 1,
  • n 0 to 2
  • m is preferably 1 or 2
  • R 3 ′ is an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group defined in R 3. More preferably X force element,
  • substituent may be substituted with a substituent of a class selected from the substituents (a-1) to (g-1) (especially there as a list of "particularly preferred groups"), (1 ') to 6 An alkyl group,
  • the oxygen ring group is U containing 5 or 6 heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen in addition to carbon atoms.
  • optionally substituted hydrocarbon group or “optionally substituted good rezuru ring group” include, for example,
  • substituents of the class selected from the substituents (a— 1) to (g— 1) may be substituted (7 ′ ′) ( :! 6 to 14 Ariru group, or, (8,,) carbon atom ⁇ to the oxygen atom, of the place, including one heteroatom selected from oxygen, sulfur atom or nitrogen atom (i) 5 ⁇ 6-membered monocyclic Aromatic aromatic silicon ring group, (ii) 8-12, ⁇ -form aromatic ring group, (iii) 3- to 8-membered amber or non! A cyclic group,
  • Rg,,,, is a substituted group RV,, a (RV 'is C' ⁇ 6 alkyl, C 3 ⁇ 6 cycloalkyl, ⁇ 6-10 Ariru or heterocyclic group,
  • RV a 5- to 6-membered aromatic aromatic ring group
  • ii in which the carbon atom contains one heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom.
  • a 3- to 8-membered heterocyclic or inert non-aromatic male ring group, each of these alkyl, cycloalkyl , Aryl or heterocyclic groups are
  • R 3 ' is an "optionally substituted hydrocarbon group" or "optionally substituted heterocyclic group", for example,
  • Rg,,,, is the substituent RV,,, (RV,, is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-ptyl, tert-butyl) Til, pentyl, isopentyl, ne-pentyl, tert-pentyl, 1-methylethylbutynole, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl , 1, 1-dimethylbutizole, 1, 2— Dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutylyl, 1,1,2-trimethylpropyl
  • -CO-R g ' ,,,,, more specifically, acetyl, pentanoyl, 2-ethylbutanoyl, cyclohexanecarbonyl,, 4-pyranol, benzoyl, nicotinol, cyclopentanecarbonyl, pentanoyl Les, cyclobutane carbonyl, 3,3-dimethylbutanol, 3-methylbutanol, 4-methylpentanol, 3-methylpentanol, 2-methylpentanoyl, 2,2--dimethylpentanol, 4, 4-difuryloroxy chlorohexane force sulfonyl, 3-fluorocyclopentane carbonyl, 1-methylcyclopropane carbonyl, 1-methylcyclobutanecarbonyl, 4, 4, 4-trifluorofluoroneol, 3, 3 , 3—Trifluoropropanoyl, 5, 5, 5—Trifluoronepeneol
  • X 2 is a methylene group or one NH— group, more preferably X 2 is a methylene group,
  • Q is optionally substituted Heteroariru group, optionally substituted Heteroariru alkyl group (aromatic key ring 1-6 alkyl group), an optionally substituted Ariru group or substitution which may be Ararukiru group (Aaryl—C, ⁇ 6 alkyl groups)
  • Q is N
  • Optionally substituted heteroaryl ⁇ reel alkyl group (Yoshikoboshi ⁇ ring - ⁇ ⁇ 6 alkyl group)" as, for example, the "Heteroari Ichiru group", - CONH- ⁇ 4 alkyl bound to the ⁇ of A group bonded to a group;
  • aryl group examples include phenyl, naphthyl, biphenylyl, 2-anthryl, phenanthryl, acenaphthyl, 5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalenyl, etc., or indanyl, tetrahydronaphthyl, etc.
  • Ararukiru group Ariru - (:, alkyl group)
  • Ararukiru group Ariru - (:, alkyl group)
  • ⁇ is "Ariru group” - bound to C ⁇ 1-4 alkyl group attached to NH of CONH- group Is;
  • Each of these groups in Q is preferably unsubstituted or optionally selected from the (a-1) to (g-1) forces shown in [1 1 1-a] ⁇ 1 to 3 May have been replaced;
  • the aromatic ring in the substituent is further a halogen atom, trifluoromethyl, cyano, hydroxy, amino, nitro, carboxyl, rubamoyl, C alkyl, C, 6 alkoxy, mono / di C, 6 alkylamino. , Di-C, ⁇ 6 alkylcarbamoyl, C, ⁇ 6 alkoxy strength rupoyl, N—C ⁇ alkylcarbamoyl, N, N-di-C, ⁇ 6 alkyl strength rubermoyl And it may be substituted with C 2 ⁇ 6 Arukenoiru Amino,
  • Q is thiazolyl, pyrazolyl, pyridyl, 1 H-indazolyl, benzothiazolyl (1-2-yl), (1 H-) benzimidazolyl (1-2-yl), quinolyl, isoquinolyl, quinoxalinyl, [1, 2, 4] triazolo [4, 3—a] pyridyl, chromenyl (2 H-chromenyl), 1 H—pyrazo mouth [3,4, b] pyridyl, [1, 2, 4] ⁇ riazolo [1,5-a] pyrimidinyl, tetrahydroquinolinyl, 2,3-dihydrobenzo [b] [1,4] dioxinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1-methylquinolinyl, 1,3-dihydro-11 Oxoisobenzofuranyl, 6,7,8,9-tetrahydrone-5 H-cycloheptyl [b]
  • Q is an “optionally woven heteroaryl group”, specifically, a 2,3-dihydrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-yl group, isoquinoline _ 5 —Yl group, 5, 6, 7, 8-tetrahydroquinoline 7-yl group, quinoline mono 7-yl group, quinoxaline mono 6-yl group, 1, 2, 3, 4-tetrahydro mono 1-methylquinoline mono 7-yl group, 2-methyl-1,3-benzothioazol 5-yl group, 2-morpholinobilidine —3-yl group, 4-methyl-2-years old 2H-chromene 7-yl group 6-phenoxy pyridine 1-yl group, 1,3-dihydro 1-oxoisobenzofuran 6-yl group, 1-methyl 1H-pyrazo mouth [3, 4-b] pyridine 1- Group, 1H-indazol-3-yl group, 1-ethyl-1H-benzo [d] imidazolo 2-yl group,
  • the “optionally substituted aryl group” include 4-tert-butyrylphenyl group, 4-1- (trifluoromethyl) phenyl group, 3-methoxyphenyl group, 7-hydroxysinaphthalene-1 1-Illele group, 1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 1-xonaphtholene 7-yl group, 4- (4-morpholinylcarbonyl) phenyl group,-(4-morpholinylsulfonyl) phenyl group, 4 — ((5-Trifluoromethyl) pyridine-2-yloxy) phenyl group, 3— (Quinoxaline-2-yl) phenyl group, 3 — ((Pyridine-4-yl) methyl) phenyl group, 2- (hydroxyethyl) phenyl group, 7-oxo-1,5,7,8-tetrahydronaphthalene-1-yl group, 7-hydroxy-1,5,6,7,8-t
  • Ararukiru group Araru - C, ⁇ 6 alkyl group
  • 2-morpholinoethyl phenylene Rumechiru group 4- (1, 2, 3-thiadiazolo one 4- I le ) Phenylmethyl group, 4- (111-pyrazolo-1-yl) phenylmethyl group, 2— (7-hydroxy-1,5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-11-yl) etizole group, 2—
  • Q is a bicyclic group represented by the following formula (B):
  • the (a- l) In the group represented by - (g- 1), as "particularly good preferable groups", ( ⁇ 1-6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, halogen atom , halogenated C, ⁇ 6 alkyl, Shiano, Amino, hydroxy, force Rubamoiru, C, ⁇ 6 an alkoxy, C 2 - 6 Arukeniruokishi, C 2 - 6 Arukiniruokishi, ( ⁇ 1-6 Arukiruchio, ( ⁇ ⁇ 6 alkyl Rusurufiniru, ( ⁇ 1-6 alkylsulfonyl, mono / di C, 1-6 Arukiruamino, C, ⁇ 6 alkoxy force Lupo alkenyl, C 2 - 6 Arukanoiru, C 2 - 6 alkanoyloxy Noi Rua amino, hydroxy primary alkyl , C, ⁇ alkoxy - C, ⁇ 6
  • r is preferably an integer of 0 or 1, and r is preferably 0,
  • e y e 1 e is a tactical ring, including 5-6 ring members, specifically, benzene ring, pyridine ring, thiophene,
  • R 1 described above can be combined with 0-2, that is, n represents 0: -2, preferably n is an integer of 1 or 2, more preferably n is 1.
  • the wavy line to which “CO—NH—Q” is bonded in the formula (I) of the present invention represents the bond of E form (anti form, trans form) or Z form (syn form, cis form). That is, the compound represented by the formula (I) means that an E-isomer or a Z-isomer is present.
  • the compound of formula (I) is preferably an E isomer.
  • the spring in each formula in this specification represents the same meaning.
  • a more preferred compound is a compound of the formula (I-A).
  • the wavy line where "CO-NH-Q" is bonded is preferably an E-body bond.
  • m ' is a difficulty of 1 or 2, but when m' is 1, & is an expression (I—B—1) and m, is 2: t is an expression (I—B — 2) It can be expressed as S.
  • a more preferred compound of the formula (IB) includes a compound of the formula (I-C).
  • m ′ represents an integer of 1 or 2
  • RR 2 , X, n, p, and Q are defined as any one of [1-1] to [1-11] in the above embodiment.
  • it is the same as the definition of [1-11] in the above embodiment.
  • the wavy line fed by "CO-NH-Q" is an E-body bond.
  • m ' is a power of 1 or 2, but when m' is 1, the formula (I— C— 1) is used, and m ′ is 2: 2) It can be expressed as S.
  • m ′ represents an integer of 1 or 2
  • RR 2 , n, p, Q, and wavy line are defined in any of [1—1;] to [1—11] It is the same as the above definition, and preferably the same as the definition of [1-11] in the selfish aspect.
  • the old line of “CO-NH-Q” is the rod! ⁇ Is preferred.
  • m ' is a difficulty of 1 or 2, but if m, is 1, then m, is 2 as in the formula (I 1 D-1): ⁇ Can be expressed as the formula (I 1 D-2).
  • a more preferable compound example of the formula (I 1 C) includes a compound of the formula (IE).
  • m represents an integer of 1 or 2
  • RRR 3 , n, p, Q, and the definition of the wavy line are 3 disliked [1 1 1] ⁇ ! : 1-11], and preferably the same as [1-11] in the above embodiment.
  • the wavy line fed by “CO—NH-Q” is an E-body bond.
  • m is 1 or 2 »[, but if m 'is 1, then the formula (I _E-1) is 1) It can be expressed as t.
  • R 1A has the same definition as a hydrogen atom or lii R 1, and the definitions of RR 2 , X, m, p, and Q are not preferred. — Same as any definition of [11], and preferably the same as the definition of [1-11] in (3). Further, it is preferable that the wavy line in which “CO—N HQ” is bonded is an E-body bond.
  • m ′ is 1 or 2 ⁇ , but when m ′ is 1, the formula (I—F—1) and when m ′ is 2, the formula (I—F—2 ) Can be expressed as
  • TRPV1 receptor # 3 ⁇ 4 ⁇ ⁇ ⁇ is an embodiment of “TRPV1 receptor-like nodal agent”.
  • TRPV1 receptor column means an agent containing a compound that modulates the function of TRP VI receptor, and more specifically, an agent containing a compound that suppresses activation of TRPV1 receptor. In this case, it binds to the TRPV1 receptor to become an endogenous ligand and suppresses TRPV1 receptor generalization (TRPV1 receptor # 3 ⁇ 4 ⁇ J) and TRP VI receptor.
  • TRPV1 receptor # 3 ⁇ 4 ⁇ J TRPV1 receptor generalization
  • TRPV1 receptor agonist (TRPV1 receptor agonist). So, what is a 1 ⁇ ⁇ 1 leg? ⁇ 1 Receipt # 3 ⁇ 4 Generic name for OTJ and TRPV 1 receptor agonists.
  • TRP V 1 receptor # 1 periodontal agent of the present invention preferably 1 Acceptance ⁇
  • the TRPVli ⁇ J of the present invention is expected to show accurate prevention or treatment for the following various diseases, specifically, sudden maturity pain, neuropathy pain, herpes #M, trigeminal «, J «, mrnm pain, lower leg, causalgia, diabetic neuralgia, pain due to edema, burns, sprains, fractures, pain, shoulder periarthritis, osteoarthritis, arthritis, rheumatic Arthritic pain, ik, Cancer f Pain, Painfulness, Acupuncture, Toothache, God, Crane, Muscle Pain, Hyperalgesia, Narrow 'or Menstrual Acupun
  • a second aspect of the present invention is a compound represented by the following formula ( ⁇ ), a salt thereof or a solvate thereof.
  • R 1 represents a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, An optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted C ( ⁇ 6 alkoxy group, an optionally substituted C, ⁇ 6 alkoxy carbonyl group, an optionally substituted ⁇ 6 alkyl group or di - may be substituted amino group, hydroxyl group which may be protected, optionally protected force Rupokishiru group, mono optionally substituted 1-6 alkyl group - or di - substituted which may force Rubamoiru group, C ⁇ Arukanoiru groups, c, ⁇ 6 Arukiruchio groups, c, ⁇ 6 alkyl sulfide group, 1-6 alkylsulfonyl group, an optionally substituted ( ⁇ mono 1-6 alkyl group -, or Di-substituted Represents a group arbitrarily selected from
  • the carbon atom to which R 2 is bonded and “t may form a cyclo ring group
  • X is an oxygen atom, 1 NR 3 — (R 3 is a 7K elementary atom, Represents a good hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group), or one S (O) r- (1: is 0 to 2)
  • X 2 is a methylene group, an oxygen atom, -NR 3 - (R 3 is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, with an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted Ashiru group Or 1 S ( ⁇ ) r- (r is 0 to 2)
  • Q ' is an optionally
  • the wavy line represents E or Z body.
  • R 2 oxo group Yes, and m is 0 or 2: ⁇ ;
  • R ', R ⁇ X have X 2, m, n, p , q eye 1 e part, grace definition Fountain [1-1] to Iyaonore aspects [ 1—11] is the same as the definition of f, and Q and are the same except that only the unsubstituted aryl group is excluded from Q. [1-11] to [1-11] Is the same as the definition of Q.
  • R 'R 2 , X or X 2 , m, n, p, q, eye 1 e part, definition of wavy line and Q have accepted the definition of feminine aspect [1-11] .
  • the thread start line of “CO—NH—Q,” is an E-body bond.
  • a second embodiment of the present invention is a compound represented by the following formula ( ⁇ — A), or a salt or solvate thereof.
  • the definition of RR 2 , X X X 2 , m, n, p, q wavy lines is [1—1: ⁇ [1—11]
  • RR 2 , X or X 2 , m, n, p, d, eye 1 e part, definition of fountain, and Q ′ have accepted the definition of the 3rd aspect [1-11].
  • the 3 ⁇ 4 line where "CO-NH-Q," is bonded is preferably an E-bond.
  • q is the power of 0 or 1, but when q is 0, the equation ( ⁇ 1 A-1), when Q is 1, the equation ( ⁇ — A— 2 ).
  • n l to 2 and at least one of R 1 is in the A 2 position. Is replaced with.
  • the formula (I'1A) can be expressed as the following formula.
  • the 2-2nd aspect of the present invention is a compound represented by the formula (I, • B), a salt thereof or a solvate thereof.
  • R ′, R 2 , X and X 2 , m, n, p, and the definition of the wavy line are any of [1-1] to [1-11] in the above embodiment.
  • Q and are the same as [1— 1] to [1— 11] of the above-mentioned weaving except that only Q and ⁇ except for the derivatized aryl group. It is the same as the definition of Q.
  • RRX t , X 2 , m, n, p, the definition of the wavy line, and Q are compliant with the definition of dislike [1-11].
  • the “CO—NH—Q,” bond is an E-form bond.
  • a 2 , A 3 , and A 4 represent —CH ⁇ .
  • m ' is g3 ⁇ 4 of 1 or 2, but if m, is 1, then as ( ⁇ 1 B-1), if m' is 2, then ( ⁇ — B-2 3 ⁇ 4 ⁇ .
  • a second to third aspect of the present invention is a compound represented by Formula 3 ( ⁇ — C), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 1 , RX X 2 , m, n, p, and the definition of the wavy line are any one of [1-1] to [1-11] in the above embodiment.
  • Q ' is the same as the definition excluding only the unsubstituted aryl group from Q, and the others are the same as those in [1-1] to [1-11]. This is the same as the definition of Q.
  • the definitions of RR 2 , X and X 2 , m, n, p, the wavy line and Q follow the definition of the above embodiment [1-11].
  • the wavy line where "CO-NH-Q '" is bonded is an E-body bond. More preferably, each of A 13 ⁇ 4 A 2 A 3 A 4 represents 1 CH ⁇ .
  • ⁇ has the formula ( ⁇ —C— 1), and m 'is 2 with i feed, the formula ( ⁇ — C — Called 2).
  • a second to fourth aspect of the present invention is a compound represented by a self-formula ( ⁇ 1 D), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • the definition of the wavy line is the same as the definition of the misalignment of [1-1] [1-11]
  • Q ' is the same as the definition of Q in any one of [1-1] [: 1-11] in the previous embodiment except that only an unsubstituted aryl group is excluded from Q.
  • RR 2 X X 2 , mnp, the definition of the wavy line, and Q ′ have accepted the definition of [3-11] [1-11].
  • the line to which “CO—NH-Q ′” is bonded is an E-form bond.
  • each of AA 2 A 3 A 4 represents 1 CH ⁇ .
  • t has the formula ( ⁇ — D— 1) and when m 'is 2, the formula ( ⁇ - D-2).
  • n 1 2 in any one of the formulas ( ⁇ — D), ( ⁇ — D— 1) and ( ⁇ 1 D—2), and at least one of R 1 is substituted at the A 2 position. It is what you are doing. [0108]
  • a second to fifth embodiment of the present invention is a compound represented by Formula 3 ( ⁇ — E), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 2 , X 2 , m, n, p, d, eye 1 e part, definition of wavy line, and Q ' have accepted the definition of S-like state [1-11].
  • the wavy line where "CO-NH-Q '" is bonded is an E-form bond.
  • A, A 2 , A 3 and A 4 represent —CH ⁇ .
  • m is the power of 1 or 2, but when m 'is 1, the equation ( ⁇ — E— 1) and when m' is 2, the equation ( ⁇ -E-2 3 ⁇ 4 ⁇ .
  • ⁇ 1 to 2 and at least one of R 1 is in the 2nd position It is a replacement.
  • a second to sixth embodiment of the present invention is a compound represented by the following formula (1′-F), or a salt or solvate thereof.
  • R 1A has the same definition as hydrogen atom or hate 3R 1
  • m ′ represents the bell of 1 or 2
  • R ⁇ , R 2 , X ⁇ m, p, and 3 ⁇ 4 line is any one of [1-1] to [1-11]
  • Q ' is the same as the definition except for the Q group et al. It is the same as the definition of Q in any of [1-11].
  • the definitions of RR 2 , X, m, p, wavy lines, and Q follow the definition of ⁇ mode [1-11].
  • the wavy line where "CO-NH-Q '" is bonded is E-form Itoyoshi.
  • m ' is an integer of 1 or 2, but for ⁇ supply with m' of 1, the equation ( ⁇ — F— 1) and for m 'of 2, the equation (I' -F- Called 2).
  • Sli of No. 2-7 of the present invention is a compound described as a preferred compound in the selfish embodiment [1-11], a salt thereof or a solvate thereof.
  • y is preferably from 0 to 4, and more preferably from 0 to 3.
  • Specific examples of the formula (B) include the following 2,3-dihydrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-yl group, isoquinoline-5-yl group, quinoline 1-7- Group, quinoxaline mono 6-yl group, 1, 2, 3, 4-tetrahydro 1-methyl quinoline mono 7-yl group, 2-methyl-1, 3-benzobenzothiazol 5-yl group, 4-methyl-2 1-year-old xiso 2 H-chromene ⁇ il group, 1, 3-dihydr draw 1-oxoisobenzofuran 6-yl group, 2-hydroxymethyl-1,3-benzobenzothiazol 5-yl group, 3— Hydroxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydr Oral quinoline-5-yl group, 3-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5 yl group, 1-methyl-3
  • Norin-1-8-Ille group 2-Hydroxyethyl-1,2-3,4-tetrahydroisoquinoline 8-Iryl group, 3,4-dihydro-2H-Isoquinoline 1-one 7-J J-group 2-hydroxyethyl 2,3-dihydro-isoindole 1-one 1-6-ylile group, 3-hydroxy-1,2,3-dihydro- (1H) 4-benzopyran 5-yl group, 6- Hydroxy 1,2,3-dihydro (1H) 4-Benzopyran-4-yl group, 6-hydroxy-1, 2, 3, 4, 4-tetrahydroquinoline 4-one irele group, 2-oxo-1,2,3,4 4-tetrahydroquinoline 1-8-yl group, 3-hydroxyquinoline 1-yl group, 2-acetylyl 1,
  • each of the specific groups in Q described in the negative 3 embodiment [2-8] is not further substituted or (a-1) to (g-l ), And optionally further substituted by 1 to 3 substituents, or optionally substituted with substituents in specific examples.
  • the (a- 1) In the group represented by - (g-l), as "particularly good preferable groups" 1-6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, halogen atom, halogen of 1-6 alkyl, Shiano, Amino, hydroxy, force Rubamoiru, C, ⁇ 6 an alkoxy, C 2 - 6 Arukeniruokishi, C 2 - 6 Arukiniruokishi, C, ⁇ 6 alkylthio, C ⁇ 1-6 alkyl Rusurufi two Le, ⁇ 6 alkylsulfonyl, mono / di C, 1-6 Arukiruamino, C' ⁇ 6 alkoxide aryloxy
  • a third aspect of the present invention includes a compound represented by Formula 3 ( ⁇ ), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof as an active ingredient. ⁇ ⁇ ⁇ ! [That's a medical spoiler.
  • the embodiment 3-1 of the present invention contains, as an active ingredient, at least one of a compound represented by the formula 3 ( ⁇ 1 ⁇ ), or a salt thereof or a solvate thereof that is added to 3 ⁇ 4 ⁇ It is a thing that is pronounced of what to do.
  • the third and second aspects of the present invention include, as an active ingredient, at least one of the compound represented by the formula ( ⁇ — B), or an acceptable salt or solvate thereof.
  • ⁇ sho, or a solvate thereof is used as an active ingredient. It is a pharmaceutical product that includes T
  • the third to fourth aspects of the present invention include, as an effective agent, at least one of a compound represented by Formula 3 (1′-D), an acceptable salt thereof, or a solvate thereof. Let this be, «#J.
  • the third to fifth aspects of the present invention include at least one of a compound represented by Formula 3 ( ⁇ -E) and a salt or a solvate thereof described in the paste as ⁇ . It is a pharmaceutical product that says to do W.
  • At least one of a compound represented by the Kamami formula (1 ′ 1 F), or a salt that is $ ⁇ scientifically acceptable, or a solvate thereof is used as an active ingredient. It is a pharmaceutical product that is intended to be contained as
  • the third to seventh aspects of the present invention include at least one of the compounds described as preferred compounds in the unfavorable third aspect [1-11], or at least one of the salts that are pharmaceutically acceptable or their solvates. It is also a fiber product that contains one as an active ingredient.
  • the fourth aspect of the present invention includes at least one of a compound represented by the selfish formula (I ′), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • a compound represented by the selfish formula (I ′) a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the 4-1th aspect of the present invention effectively contains at least one of the compound represented by the selfish formula (1'-A), or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof. It is to prevent or cure pain.
  • the 4-2th aspect of the present invention effectively contains at least one of a compound represented by the Kamami formula ( ⁇ — B), and an acceptable salt or solvate thereof. It is an agent for the prevention or treatment of pain.
  • the fourth to third embodiments of the present invention include at least one of a compound represented by the formula 3 ( ⁇ -C), and a salt or solvate acceptable for a paste as ⁇ . This is the prevention or cure of pain.
  • the fourth to fourth aspects of the present invention include at least one of a compound represented by Formula 3 ( ⁇ — D) and a salt or solvate acceptable for «SS ⁇ 3 ⁇ 4 as ⁇ . It is the prevention or cure of pain.
  • the fourth to fifth aspects of the present invention include at least one of a compound represented by the formula 3 ( ⁇ ′-E) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof. It is the prevention or treatment of pain.
  • At least one of the compound represented by the above formula ( ⁇ — F), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is used as an active ingredient.
  • Prevention or cure of pain characterized by including it;
  • At least one of the compounds described as the preferred compounds in the sickle embodiment [1-11], or 3 ⁇ 4S ⁇ pharmaceutically acceptable salts thereof, or their simulated mimetic compounds is effective.
  • the prevention or treatment of pain which is contained as:
  • a fifth aspect of the present invention includes at least one of the compound represented by the formula ( ⁇ ), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient. It is a prophylactic or therapeutic agent for neuropathic pain.
  • At least one of the compounds represented by Formula 3 (1'-A), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is effective. It is the prevention or cure of neuropathy pain that includes TO.
  • At least one of the compound represented by ⁇ 3 formula ( ⁇ ′-B), or a salt or a solvate thereof that is collectively acceptable is used as an active ingredient.
  • the fifth to third embodiments of the present invention contain as an active ingredient at least one of a compound represented by Formula 3 ( ⁇ -C), a salt acceptable for ttSI ⁇ glue, or a solvate thereof. It is the prevention or cure of neuropathic pain, which counts as a number.
  • the fifth to fourth aspects of the present invention include, as a component, at least one of a compound represented by Formula 3 (1′—D), a salt acceptable to W ⁇ glue, or a solvate thereof.
  • IJ is the prevention or treatment of neuropathic pain.
  • At least one of a compound represented by the formula ( ⁇ - ⁇ ), or an acceptable salt thereof, or a solvate thereof is contained as a component. It is characterized by the prevention or treatment of neuropathic pain.
  • the fifth to sixth embodiments of the present invention effectively contain at least one of the compound represented by the above formula ( ⁇ -F), a salt acceptable for glue, or a solvate thereof. It is characterized by the prevention or treatment of neuropathy.
  • At least one of the compounds described as preferred compounds in the negative aspect [1-11], or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is at least 1 It is a cause of 'I prevention or cure of pain', which is supposed to be included as a mechanical component.
  • a sixth embodiment of the present invention includes at least one of a compound represented by Formula 3 ( ⁇ ), or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as effective] ⁇ It is characterized by the prevention or treatment of inflammatory pain;
  • the sixth-first aspect of the present invention includes, as ⁇ , at least one of a compound represented by Formula 3 ( ⁇ — A), a salt acceptable for glue, or a solvate thereof; It is characterized by inflammation 'prevention or cure of pain;
  • the 6-2th aspect of the present invention is a compound comprising at least one of a compound represented by the selfish formula (1′-B), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an example component.
  • Inflammation f prevention or treatment of inflammation.
  • the ⁇ -3 aspect of the present invention is a compound represented by rnrn ⁇ ( ⁇ '— C), or at least one of a salt or a solvate acceptable in 3 ⁇ 4S ⁇ 3 ⁇ 4; 3 ⁇ 4 ⁇ It is the prevention or cure of inflammation 'f pain, including as 3 ⁇ 4.
  • ⁇ , or a solvate thereof is effective ⁇
  • Prevention or treatment of inflammatory pain including.
  • a sixth to fifth aspect of the present invention includes at least one of a compound represented by Formula 3 (1′—E) and a salt or a solvate acceptable in «S3 ⁇ 43 ⁇ 43 ⁇ 4).
  • a compound represented by Formula 3 (1′—E) and a salt or a solvate acceptable in «S3 ⁇ 43 ⁇ 43 ⁇ 4).
  • the sixth to sixth aspects of the present invention include, as an active ingredient, at least one of a compound represented by Formula 3 (1, -F), or an acceptable salt or solvate thereof. And prevention or treatment of inflammatory pain.
  • the sixth to seventh aspects of the present invention include, as an active ingredient, at least one of the compounds described as preferred compounds in sickle 3 aspects [1-11], or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. It is a preventive or therapeutic agent for inflammatory pain characterized by containing.
  • TRP V 1 reception # 3 ⁇ 4 ⁇ activity for example, Bell example (2): measurement of Ca using FDSS-6000
  • a compound having an A2 value of 1 M or less preferably 100 nM or less, more preferably 30 nM or less.
  • a seventh embodiment of the present invention is a compound represented by the following formula (VIII-) or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • m ′ represents 1 or 2 ⁇
  • R 1A has the same definition as a hydrogen atom or Kamami
  • R 1B may be substituted with a halogen atom or a rogen atom for 1 to 5 C, ⁇ 4 ⁇ alkyl group or a C, represents 1-4 alkoxy group
  • R 2A and R 2B is, independently, represent a hydrogen atom or a ( ⁇ 1-4 alkyl group, R 2A and R 2B are each And may form a ring together with the carbon atom to which is bonded
  • R 4 represents a hydrogen atom or a Cp ⁇ alkyl group.
  • R 1A is preferably a 7 atom, a halogen atom, or an alkyl group optionally substituted with 1 to 5 by a rogen atom or ( ⁇ to 4 alkoxy group. More specifically, R 1A is more specifically , For example, fluorine atom, ⁇ atom, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, ⁇ -fluoromethyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, s ec- Butoxy, tert-butoxy, trifluoromethoxy, tetrafluoroethoxy and the like are more preferable.
  • R 1A is preferably a fluorine atom, a ⁇ atom, isoptyl, tert-butyl, trifluoromethyl, terafluoroethoxy. It is.
  • R 1B is, for example, a fluorine atom, ⁇ atom, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, propoxy, Isopropoxy, butoxy, s ec-butoxy, tert-butoxy, trifluoromethoxy, tetrafluoroethoxy and the like, more preferably, R 1B is a fluorine atom, a ⁇ atom, isoptyl, tert-butyl, Triflate Ruo b methyl, tetrafurfuryl O b ethoxy, particularly preferably, R lB is triflic old Romechire.
  • R 2A and R 2B are each independently a hydrogen atom or methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butylyl and the like, and preferably methylyl or ethyl.
  • R 2A and R 2B may form a ring together with the soot atom supplied by each, and examples thereof include a cyclobutyl ring.
  • R 4 is, 7j ⁇ atom or ( ⁇ 1-6 alkyl group (especially, C, a 1-4 alkyl group, methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, Isopuchiru, sec- heptyl, tert- Bed chill etc.) Power Can be mentioned.
  • the compound of the present invention has an asymmetric carbon & Inventive compounds include various isomers, such as acetogens, isomers, isomers, etc. Isolation and purification of powerful analogs is a priority crystallization. It can be achieved by those skilled in the art using conventional techniques through optical resolution or asymmetric synthesis using ram chromatography.
  • the compounds of formula ( ⁇ ), formula ( ⁇ -one A), formula ( ⁇ -one B), formula ( ⁇ -one C), formula ( ⁇ -D), formula (I, one E), formula ( ⁇ -F) are In some cases, it forms acid salt. Also, depending on the group ⁇ , a salt with a base may be formed.
  • Such a salt is not particularly limited as long as it is a salt that is generally acceptable, and specifically, m, such as hydrofluoric acid, hydroiodic acid, «, ⁇ , phosphoric acid, and the like; 3 ⁇ 4, ⁇ ⁇ , propionic acid, butyric acid, yoshinori, enanthic acid, force puric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, lactic acid, sorbic acid, mandelic acid and other monocarboxylic acids, benzoic acid, salicylic!
  • m such as hydrofluoric acid, hydroiodic acid, «, ⁇ , phosphoric acid, and the like
  • alkali metals such as sodium, potassium, magnesium and calcium or metals
  • alkaline earth metals
  • salts can be obtained by a conventional method, for example, by mixing an equivalent amount of the compound of the present invention and a desired acid or solution and distilling off the solvent for filtering out the desired salt.
  • the compound of the present invention or a salt thereof can form a solution with a solvent such as 7 ethanol or glycerol.
  • the salt of the compound of the present invention includes a mono salt and ⁇ .
  • the compound of the invention can form both an acid salt and a salt of salt depending on the side chain substituent.
  • the present invention provides the compounds of formula (I), formula (I-one A), formula (I-one B), formula (I-one C), formula (
  • the reaction conditions in the production method are as follows unless otherwise specified.
  • the reaction time is from -78 to the time when the solvent is refluxed, and the time is the time for the reaction to complete one line.
  • solvents inert to the reaction include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, xylene and benzene, alcohols such as methanol and ethanol, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, water and the like.
  • Halogen solvents such as 2-dichloroethane, ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane, or a mixed solvent thereof, which are selected by the reaction conditions.
  • Bases include potassium carbonate, sodium carbonate, bell cesium, sodium hydroxide, 7j ⁇ potassium oxide, sodium hydride, sodium hydride groups, etc., or triethylamine, jetylamine, pyridine, ⁇ , ⁇ -dialkylguanyl 2016
  • the compound of the present invention represented by formula (I) and a salt thereof can be easily produced from a commercially available compound or a commercially available compound according to the production method shown below. be able to.
  • the present invention is not limited to the manufacturing method described below.
  • R 4 is a hydrogen atom or a C, ⁇ 6 alkyl group (the Riwake a C ⁇ 1-4 alkyl group, methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, Isopuchiru, s EC- heptyl, tert- butyl, etc.),
  • R 5 represents an alkyl group
  • R 6 represents an arylsulfonyl group, an acyl group, a strong rubamoyl group (for example, tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group) or p-toluenesulfonyl group.
  • Y and ⁇ represent a leaving substituent such as halogen.
  • ⁇ indicates a metal such as Li, Na, K, etc.
  • the compound represented by the formula (I) is obtained by a condensation reaction of a carboxylic acid represented by the formula (vim and an amine (Q ⁇ ⁇ 2 ) represented by the formula ⁇ ).
  • an inert solvent such as methanol, ethanol, acetone, N, N-dimethylformamide, dioxane, tetrahydrofuran, ⁇ , or a mixed solvent under potassium, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • the solvent is returned from room temperature
  • the compound of the formula (IV) can be produced by carrying out the reaction after flowing.
  • alkyl group for example, methyl, ethyl group
  • halogen solvents such as dichloromethane and chloroform
  • ether solvents such as jetyl ether and tetrahydrofuran, toluene
  • the compound of the formula (Va) can be produced by reacting aromatics such as benzene in a solvent that does not participate in the reaction, such as an elementary solvent, at a temperature where the solvent is refluxed from 0 ° C.
  • a compound of formula (V—b) (where P ′ represents 1 or 2) can be converted as follows:
  • R 2 halogen atom, for example, a fluorine atom (F)
  • 3 ⁇ 4 known methods for example, Tetrahedrons Letters, 25 (51) 5953-5956, after conversion to trimethylsilyl enol ether, according to the method described in 1984, for example, Organic Letters, 1 (10), 159 1 1 Page 1594, in accordance with the method described in 1998, xenon difluoride (XeF 2 ), fluorine (F 2 ), 1-fluoro-4-methyl-1, 4-diazabicyclo [2, 2, 2] Octane trifluoromethanesulfonate, N-fluoro-O-benzenesulfonimide, N-fluorobenzenesulfonimide, nitrofluorosulfate, 1-fluoropyridine trifluoride Lomethane Of sul
  • the compound of formula (Vb) can be produced by reacting at a temperature at which the solvent is refluxed from -78.
  • R 2 amino group
  • the method of ⁇ for example, tetrahedron
  • palladium one-carbon Pd-C
  • Raney nickelous Raney- NO, under the platinum oxide (P T_ ⁇ 2)
  • methanol, ethanol, ⁇ J record one record-based solvents such as 2-propanol Octagonal solvents such as dichloromethane and chlorofosrem, ether solvents such as jetyl ether and tetrahydrofuran, polar solvents such as cetyl and acetate, hydrofluoric solvents such as toluene and benzene, acid solvents such as wisteria, etc.
  • 2-propanol Octagonal solvents such as dichloromethane and chlorofosrem
  • ether solvents such as jetyl ether and tetrahydrofuran
  • polar solvents such as cetyl and acetate
  • hydrofluoric solvents such as toluene and benzene
  • acid solvents such as wisteria, etc.
  • the above-mentioned trimethylsilylenol ether was used, and it was described in a construction method such as (Experimentalization Course 4th Edition 26, Organic Synthesis V, Oxidation, 225-298, 1992, Maruzen) According to the method, 7j, allylecol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, halogen solvents such as dichloromethane, blackform, toluene, benzene, etc.
  • a solvent inert to the reaction such as a solvent such as tetrahydrofuran, a hydrofluoric solvent such as benzene, toluene, xylene, etc., or a mixed solvent thereof.
  • a compound of the formula (IX) for example, a known amine
  • «a known method for example, when the compound of the formula (VIII-a) is a carboxylic acid, 4th Edition 2 2 Aged IV Acid 'Amino Acid' Peptide, 1 9 1-30 9 pages, 1 992 years, Maruzen) 1, 3-Dicyclohexyl calpo Diimide (DCC), 1 — ethyl 3 _ (3, dimethylaminopropyl) Carposiimide salt (WS C ⁇ HC
  • a compound of the formula (V-a) or a compound of the formula (VI-a), which is an intermediate in the above reaction (p. 3 in formula (VI), p 0). be able to.
  • X 0, N—R 3 or S.
  • the compound of formula (A-IV) can be produced by the same method as in (Reaction Formula) ⁇ Step 1>.
  • a compound of formula (A-IV) for example, sodium methoxide according to the method described in Organic Reactions (1), page 274, 1942, etc. , Sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc., and no reaction to methanol, ethanol, dimethyl sulfoxide, benzene, toluene, xylene, etc.
  • the reaction is carried out from 0 to 0, and then the solvent such as dimethyl sulfoxide, benzene, toluene, xylene, etc. and water, water, or acid such as flame, difficulty, etc.
  • the compound of formula (Va) can be produced by carrying out the separation from room temperature in a mixed solvent of 14 * solution.
  • the compound of the formula (B-III) can be produced by the same method as in Step 1>. ,it can.
  • silylating agents such as tert-butyl, dimethyldimethylsilyl chloride (TBSC 1), tert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (TBSOTf), and Sodium hydride, piperazine, morpholine, triedylamine, lithium diisopropylamide, lithium Bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, poyusum bis (trimethylsilyl) amide, etc., halogen-based solvents such as methylene chloride, black mouth form, ether solvents such as dioxane and tetrahydrofuran, benzene Using a solvent that is lingual in a reaction such as
  • a compound of the formula (C-III) and a compound of the formula (C-II) can be used to produce a compound of the formula (C-III) by the same method as in C3 ⁇ 43 ⁇ 43 ⁇ 4 ⁇ Step 1>.
  • a compound of formula (D-III) and a compound of formula (D-II) can be used to produce a compound of formula (D-III) by the same method as in (Step 1).
  • the compound of formula (D—V) can be produced in the same manner as in Step 1>.
  • the compound of formula (D-VIII) can be produced by the same method as in (Reaction Formula) ⁇ Step 1>.
  • a compound of the formula (D-III) can be produced by using the compound of the formula (D-IX) and by the same method as in Step 4> (Anti-J3 ⁇ 43 ⁇ 4;).
  • R 3 ′ is defined by R 3
  • the compound of the formula (V—a-2), which is a group, can also be produced by the following production method E.
  • a compound of formula (V—a-1), and a compound of formula (EV) (eg, desired alkyl halide, acyl halide, aryl halide, heteroaryl halide, etc .;
  • R 3 ′ is defined in R 3 Or an optionally substituted hydrocarbon group, a substituted tetracyclic ring group or an optionally substituted acyl group) of the formula (V—a-2)
  • the compound of formula (VIII—a) is the compound of formula (V) (including the compounds of formula (V — a) and formula (V-b) in the negative reaction formula).
  • the following method F can also be used.
  • a solvent inert to the reaction such as a solvent, or a mixed solvent thereof, the reaction can be carried out by returning the solvent from 78 ° C to produce the compound of the formula (X).
  • the compound of formula (XI) can be produced by reacting in the same manner as in (Reaction Formula) ⁇ Step 5>.
  • the compound of formula (VIII-a) can be produced by reacting in the same manner as in Production Method F Step 2>.
  • a compound of the formula (V-a-l) a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, a P-toluenesulfonyl group can be protected by a method such as Gleene et al. 'In' Organic Groups in Organism Synthesis, (G-I) Can be produced.
  • the compound of formula (G-II) can be produced according to the method of production method F 1 step 1>. Step 3>
  • the compound of formula (G-III) can be produced according to the production method F, step 3>.
  • the compound of formula (G-IV) can be prepared according to the method of Step 6>.
  • the compound of formula (G 1 V) can be produced by the same method as in Production Method F Step 5>.
  • the introduced protecting group can be converted to the method of literature ⁇ 0, for example by the method of Greene et al. Protective Dal-Lives 'In' Organic Synthesis (Pro t ec t ive Group in Organic Synthes is), (US), 3rd edition, 1999, etc., and can be removed to produce a compound of formula (I) 1-e-1.
  • reaction can be carried out in the same manner as in production method E step 3> to produce the compound of formula (I) 1 e-2.
  • a compound of formula (G-VI) can be produced by reacting the compound of formula (G-III) in the same manner as in Production Method G ⁇ Step 5>.
  • a compound of formula (I) — e 1 1 can be produced by using the compound of formula (G—VI) and carrying out the reaction in the same manner as in Production Method G Step 4>.
  • the compound of formula ( ⁇ — ⁇ ) can be produced by the same method as in (An) ⁇ ) Step 1> .
  • the compound of formula ( ⁇ -III) can be produced by the same method as in (Production Method C) Step 2>.
  • ( ⁇ - ⁇ ) can be produced according to the following method.
  • the compound of formula (H—IV) can be produced in the same manner as in (Reverse) ⁇ ) Step 1> .
  • the compound of III) can be selected.
  • the intermediate (H-IV) can be produced according to the following method.
  • the compound of the formula (H-VI) can be produced by the same method as in Step 1>.
  • the compound of the formula (H-IV) can be produced by the same method as in (Production Method B) ⁇ Step 3>. it can.

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Abstract

下記式（Ｉ'）　 （式中、ｍ、ｎ、ｐは０～２、ｑは０～１、Ｒ１はハロゲン、炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、スルファモイル基、ＣＮ基、ＮＯ２基等、Ｒ2 は、ハロゲン、アミノ、炭化水素基、芳香族複素環基、オキソ基、Ｘ１ は、Ｏ、－ＮＲ3－、－Ｓ（Ｏ）ｒ－、Ｘ２ は、メチレン基、Ｏ、－ＮＲ3－、－Ｓ（Ｏ）ｒ－、Ｑ'はヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、置換アリール基、アラルキル基、ｃｙｃｌｅ部は、アリール環、へテロアリール環、波線はＥ体、Ｚ体を表す。）で表される化合物、その塩、それらの溶媒和物。及びこれらの化合物を有効成分とする医薬組成物、並びにTRPV１（Transient Receptor Potential Type I）受容体拮抗剤。

Description

【書類名 3 明細書
【発明の名称】新規なヘテロシクリデンァセトアミド誘導体
【謹分野】
【0001】
本発明は、 薩、 とりわけ Tr an s i en t Recep t or Po t en t i a 1 Type I 受容体 （以下、 「TRP V 1受容体」 と記する） 乍用を るィ匕 合物、 とりわけ、 ヘテロシクリデン骨格を有するァセトアミド誘 (本、 1¾ ^体を有効成 分として含有する TRP V 1受容 ¾Wj、 あるいは疼痛を含む TRP V 1受容体が関与 している疾患の予防または治' ^に関する。
【背景誦
【0002】
発痛のメカニズムに関する職の中で、 j ^?の主な辛味成分であるカブサイシン （8 —メチリレー N—ハ、二リ レー 6—ノナンアミド） の受容体 （TRPV1受容 ί本） が、 1997 年にクロ一ニングされた （Ca t e r i na MJ， Schumache r MA, Tom i n a g a M Ros en TA, Lev ine JD， Ju l i us D. ： Na tur e, 389巻： 816 - 824頁、 1997年） 。 TRP VI受容体は カブサイシンを認、識する受容体であり、 痛覚に関与する一 ¾½ 覚ニユーロンや C線 «を含む求心'随覚線維に多く発現しており、 この後、 多くの TRPファミリーがクロ 一二ングされた。
【0003】
TRPファミリ一は構造として類似しており、 6回 SIM通ドメインを持ち、 N*¾【Jと C5 ^側が細胞内に Ϊ½Τる。 TRPV1受容体は、 カブサイシン刺激、 また《a (PH 6. 0以下） 、 あるいは熱 （43°C以上） に反応してカルシウムイオン、 ナトリウムィォ ンなどのカチオンを細胞内に流入させる。 したがって発現音啦、 およぴカプサイシンの作 用から、 TRP VI受容体の神経興奮への大きな寄与カ總定された。 更に TRPV1受容 体の生体への寄与は多くの既報の情報から明らかにされてきており、 特に TRP V 1受容 体を欠失したマウス （TRPV1ノックアウトマウス） は、 擺因 による 性 雄が認められないこと、 Comp l e t e Fr eund' s Adj uvan t (CF A) 惹織症隨痛モデルで浮腫が抑制されていること （Sz abo A, He 1 ye s Z, Sando r K, B i t e A, P in t e r E， Neme t h J, B an v o 1 gy i A， Bo l c ske i K, E l eke s K, S z o 1 c s a ny i J. ： J ourna l o f Pharmaco l ogy And Expe r iment a l The r apeu t i c 314卷： 111— 119頁、 2005年） 、 あるいは既報の TRP VI受容体 Ml薬による脱^ f乍作用が幅因 'I' 痛 モデ 炎症 '【嫉痛モデルで »¾果を示すことなどから T R P V 1受容体の疼痛への関 与が示唆されている （R a s h i d MH， I noue M， Kondo S， K awash ima T， B a k o s h i S, Ue d a H : Journa l o f Pharmaco l ogy And Expe r iment a l Th e r a p e u t i c s、 304巻： 940 - 948頁、 2003年） 。
【0004】
カブサイシンの塗布は Hi性の激しレ疼痛を惹起するが、 その後、 藤乍を誘導して鎮 痛効果を及ぼし、 この特性に基づいて力プサイシンクリームを始めとして多くの T R P V 1受容体作動薬が^^として開発中である （Sape r J R, Kl appe r J , Ma t h ew NT, Rapopo r t A, Ph i l l i ps SB, Be r n s t e i n J E, Arch i ve s o f Neuro l ogy, 59卷： 990 -994頁、 2002年） 。
【0005]
最近、 ストレブトゾトシンを投与して觀された糖尿病 'f© ^モデルラットの後丽 « 節細胞はカブサイシン刺激による脱分極が雄している、 すなわち TRP V 1受容体の感 受性が雄していることが報告されており、 糖尿病 '»痛に対する TRP V 1受容体の関 与が示唆されている （Hong S, Wi l ey JW: The J ourna l of
B i o l og i c a l Chemi s t ry, 280巻： 618— 627頁、 2005 年） 。 また、 TRPV1受容体作動薬であるカブサイシンの脱 i f乍作用が膀胱機能改善に 德との報告があり、 排尿への寄与も示唆されている （武田 ΐΕέι、 w ,日 理学 、 121巻、 325— 330頁、 2003年） 。 更に、 カブサイシン刺激による気管 支の TO^この作用に対する TRP V 1受容 ^の阻^!果などの報告もあり、 呼吸 器への関与も示唆されるなど、 TRP V 1受容体が様々な に関与していることが明ら かにされてきている。 これらの情報から TRP VI受容体の機能を調節する、 いわゆる Τ RPV1受容■節剤の有用性が期待されている。
【0006】
TRPV1調節剤のうち T R Ρ V 1受容体を刺激して脱 ίϋ乍を誘導する 薬及 ¾¾ 薬はともに様々な疾患に対する有用性が期待されているが、 このうち ί働薬は Hi性の激 しい刺激による発痛を惹起することなどから、 このような刺激による興奮を誘発しない T RP VI受容 ^が注目されている。 現在、 TRPV1受容 作用を^ Tる化合 物は、 鎮 薬、 尿 台纏、 呼吸器疾患治謹劐畐広い有用性が期待されている。
「痛みは、 組織の実質的あるいは潜在的な傷害に基づいて起こる不快な感覚的 .情動的 体験、 また、 このような表現を使って述べられる感覚 '情動体験も含まれる」 と、 定義さ れている。 痛みは、 大きく 3つに分類されて 1. 侵害受容性 痛、 2. 神経因'！^痛、 3 . 心因 '隨痛に分類される。
侵害受容 f嫉痛とは、 機械刺激、 um ,化^)刺激によって引き起こされる生理的 な痛みであり、 "^的にいう急'醜のことである。 このような痛みは危険から身を守るた めの不快な感覚体験に基づいた生体センサーとしての役割を果たしている。 しかしながら
、 リウマチなどの痛みは確かに急醜痛と思われていたが、 発 5¾ らの期間が長くなり、 炎症が慢性化することにより、 慢' ¾ 痛となる。
糸赚員衞臭や炎症時には熱刺激や機械刺激に対する痛覚過 性じる。 熱刺激や機嫌 IJ 激に対する痛覚過敏の説明として疼痛觀物質、 疼痛議刺激に対する受容体の離が報 告されており、 炎; £ 所に出現する炎症性メディェ一ターや p H低下による痛み受容体の 感作、 炎親所の 上昇によるブラジキニンやヒスタミンに対する反応性の増大、 更に 神経成長因子 （NGF) による感作などが挙げられる （参照 痛み 礎 ·診断.
^^- 朝倉書店 2004年） 。 具体的な疾患としては、 生関節リウマチ
、 変形倒泰関節症などの疾患が代表的な例として挙げられる。 慢性リウマチ性関節炎や変 形倒泰関節症によって引き起こされる疼痛を含む炎症嫉痛に対して、 長い間、 非ステロ イド性消炎 (N S A I D s ) が使用されてきたが、 消化器轄、 腎轄による副作 用があり使用が制限されていた。 更に近年、 N S A I D sの副作用を軽減させるために開 発されたシクロォキシゲナーゼ 2織的阻害剤 （COX 2阻翻） は 全が きる副作 用が懸念されて、 ¾ ^的問題に発展している。 従って、 経口投与でより高い前性を示し 、 副作用の少ない炎症 '隨痛治 «が求められている。
術鶴痛は、 ¾Φ的には繊損傷に伴う炎症 f嫉痛であり、 それに漏員傷に由来する 生の疼痛の要素もカロ味される。 術鶴は、 大きく体 '醜と内)！讓に分けられ、 体性 痛は更に激|5痛と深部痛に分けられる。 これらのうち強レゝ術 ^¾を放置しておくと #β 作が生じて触る、 圧すなど非侵害 '1魏徽に対しても痛みを感じる （ァロディニァ） 。 この ような痛みが、発生した^には、 神経ブロック疲法や、 NS A I D sや ίϊΐΤんかん薬ゃォ ピオイド作動薬などの薬物投与によりコントロールできない難治な症例も多く、 また、 使 用される各薬物は、 例えば、 N SA I D sであれば消化器!^ ·腎^ *による副作用；抗 癲纏において、 カルバマゼピン、 フエニトインであれば、 ふらつき、 発疹、 消化器症状 、 瑋性等、 ガバペンチンであれば、 傾眠やめまい等の副作用；ォピオイド作動薬であれ ば、 便秘などのそれぞれ副作用を伴うため、 より高レ有効性を示して副作用の少なレ 液 疼痛治 が求められている。
【0 0 0 7】
神経因' I'嫉痛は、 末梢から中枢への神経鍵系のどこかの部分の一次的損傷によって惹 起されるか、 機能異常によって弓 Iき起こされる痛みである （図編 ii麵斗学シリーズ 4 、 痛みの臨床 第 1章、 檀健^^、 1 9 9 8年、 メジカリレビューネ： h) 。
神経因 f嫉痛を弓 Iき起こす原因となる神経の傷害は、 代表的には、 末梢擺、 撫叢ま たは神経周囲 Ifc繊への外傷または傷害等であるが、 中枢性の体 覚経路 （観、 脳幹 、 視床または皮質レベルでの上行体 覚経路など） への傷害によっても起こる。 例えば 、 w , 骨変性 ¾、 代謝異常 ¾、 癌、 感染、 炎症、 外科的 ¾t後、 外傷、 放 射線治療、 による治；^いずれによっても発生し得る。 しかし、 その病態生理学、 あるいは、 特に発症の 子的メカニズムが完全に明らかにされているわけではない。 神経因 f嫉痛を體づける皮膚の反応異常として、 例えばァロディニァが知られている 。 ァロディ二ァとは正常なヒトでは痛みと感じない刺激で痛みを感じる忧態である。 ァロ ディニァでは辦嗷により痛みが引き起こされる、 すなわち、 感覚反応の質的な繊がぁ る点、 及び、 その閾値自体が低下している点がァロディニァの 的な特性と考えられて いる。 神経因†嫉痛の代表であるへルぺス後神謹では、 8 7 %の患者にァロディニァが 確認されている。 そして、 ヘルぺス後神経痛の痛みの強さは、 ァロディニァの度合に比例 しているとされている。 患者の自由を著しく縛る症状としてァロディニァがへルぺス後神 経痛の治'^ i として注目されている。
【0 0 0 8】
ヘルぺスは、一 ]¾染したへルぺスウィルスカ,で翔舌性化して発^る疾害でヘル ぺス患者の 7 0 %が い疼痛を感じる。 この疼痛は赫の治癒と共に消失するが、 1 0 % の患者は治癒後も痛みが長年にわたって残存していわゆるヘルぺス後神経痛に悩まさ れている。 発症機序は、 ヘルぺスウィルスの再増藤 節から起きており、 この際に発 生した神経傷害がシナプスの再編成を促して神経因' f嫉痛であるァロディニァを起こして いると言われている。 臨床現場では高^ :ほどヘルべス後 経痛を発症しやすぐ 7 0 % 以上は 6 0¾上の症例である。 治纏として滅攣薬、 非ステロイド 錢、 ステ ロイドなどが使用されているが完全な治療法はない （参照文献：痛み ~¾礎.診断'治 花岡一雄國 朝倉書店 2 0 0 4年） 。
糖尿病 'f嫉痛には高血糖を急速に； ¾IEしたときに発 "る急 f嫉痛と、 脱髄、 経再生 などの要因で発症する簡嫉痛に大きく分かれる。 この糖尿病' 1'嫉痛のうち、 慢 f嫉痛は 糖尿病による血流の低下により i iSW経節の炎症が生じ、 引き続さ生じる ί«¾隹の再生 により、 神経の自然発火や易興奮性が起きる神経因' 1¾ ^痛である。 治療法としては非ステ ロイド' ¾¾¾¾^、 抗うつ剤、 カブサイシンクリームなどが^ fflされているが単一難で 全ての糖尿病 痛を治癒できる完全な糖尿病' (' 痛治,はない （参照 »： I ^のあ ゆみ 第 2 1 1巻'第 5号 2 0 0 4年、 特集「痛みシグナルの制御機構と最新治療ェビ デンス」 ） 。
【0 0 0 9】
神経因 f嫉痛において、 慢性的な疼痛症状を訴え、 疼痛そのものが日常生活に支障をき たしているような患者に対して纖療法を行うことは、 難、 生活 （生命） の質 （Qu a 1 i t y o f L i f e) を改善することにつながる。 しかし、 神経因 '膝痛にはモルヒ ネを代表とする中枢性^ β、 非ステロイド性消炎^ βゃステロイドは^ ¾であるとさ れており、 実際の薬物療法では、 アミトリプチリンなどの抗うつ薬の処方や、 ガバペンチ ン、 プレガパリン、 カルパマゼピン、 フエニトインなどの «β、 メキシレチンなどの
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処方されている。 ところが、 これらの薬物には、 副作用として、 アミ トリプチリンにはロ渴、 ^m, ·、 便秘、 排尿困難などが、 カルバマゼピン、 フエニト インにはふらつき、 発疹、 消化器症状、 瑋性などが、 ガバペンチンには傾眠やめまいが 、 メキシレチンにはめまいや消化器症状などが知られている。 特励な撫因†嫉痛治療 薬ではないこれらの薬物は、 慰と副作用の職隹が悪ぐ 治療の満足度は低い。従って、 経口投与でより高い有効性を示し、 副作用の少なレ擺因†嫉痛治 »Jが求められている
【0010】
近年、 TRP VI受容 作用を有する化合物の赚カ種められている。 アミド糸始 を有する複素環化合物として、 例えば、 国^^開第 03Z049702号パンフレット （ 特言牧献1) 、 国際公開第 04Z056774号パンフレット （特 l次献 2) 、 国際公開 第 047069792号パンフレット （特午; «3) 、 国 ^開第 04/ 100865号 パンフレット （特許文献 4) 、 国際公開第 04Z110986号パンフレット （特 5) 、 国際公開第 05/016922号パンフレット （特 ΐ牧献 6) 、 国際公開第 05 Ζ 030766号パンフレツト （特 fR«7) 、 国際公開第 05/040121号パンフレ ット （特言^ «8) 、 国 開第 05Z046683号パンフレット （特 ΐί«9) 、 国 m o 5/070885号パンフレツト （特 p«i 0) 、 国^^開第 05/o 95
329号パンフレット （特 、 国際公開第 06/006741号パンフレット (特言 12) 、 国^^開第 06Z038871号パンフレット （特言 ^«13)、 国 ^開第 06/058338号 ( ϊ^¾1 ) などが知られている。 しかしながら、 こ れらの特 にはへテロシクリデンァセトアミド誘^の開示はない。
【0011】
ヘテロシクリデン骨格を る化合物を開示した »¾#ίとして、 国^^開第 94Ζ2 6692号パンフレット （特 ΐ午 默15) 、 国際公開第 95Ζ06035号パンフレット (特許文献 16) 、 国際公開第 98/39325号パンフレツト （特言牧献 17) 、 国際 公開第 03Z042181号パンフレット （特 R«18)、 特開 2001—21387 0· ^報 （特 F¾19) 、 国 開第 06/064075号パンフレット （特 l¾2 0) 、 ジャーナル ·ォブ'ヘテロサイクリック 'ケミストリ一 （Journa 1 of He terocyc l i c Ch em i s t r y) , 第 22巻、 第 6号、 1511— 18 頁、 1985年 （非特許 «1) 、 テトラへドロン'レターズ (Te t r ahed r on Le t t e r s) , 第 42巻， 第 18号、 3227— 3230頁、 2001年 （非特許 文献 2) 、 ケミカル'ファーマシューティカル'プリチン （Chemi c a 1 Pha r ma c eu t i c a 1 Bu 1 1 e t i n) , 第 47巻， 3号， 329— 339頁、 19 99年 （非特 ϊΐ«3)が挙げられる。 特 1 5には、 翻 として、 2 H—1—ベンゾピラン一 4—イリデン骨格ある いは 1， 2 , 3， 4—テトラヒドロー 4一キノリデン骨格を有し、 ァセトアミド構造の N 原子に水素原子、 アルキル基、 あるいはシクロアルキル基が糸給した構造を る化合物 が開示されているが、 N原子に置換ァリール基あるいはヘテロァリ一ル藤が したィ匕 合物の開示はない。 また、 特 ΐΐ¾¾α 6〜； L 8には、 アルギニンバソプレシン ί¾ ^もし くはォキシトシン拮 ίί ^として、 4， 4ージフルオロー 2， 3， 4, 5—テ卜ラヒドロー 1 Η- 1一べンゾジァゼピン骨格を有し、 該骨格の 1位の Ν原子にァリールの糸給したァ リ一ルカルポ二ル基が結合した特定の構造の化合物が開示されている。
特言 ΐ« 1 9には、 静電写真トナー用の新規電 嗍剤として、 2— ( 1， 2—べンゾ イソチアゾ一ル— 3 ( 2 Η) —イリデン 1， 1ージォキシド） ァセトアミド誘導体とし てァセトアミドの Ν原子に置換フエニル基を^ Τる特定の化合物が開示されている。 特許 2 0には、 カルパイン阻舗として、 2， 3—ジヒドロ— 1一才キソ— 1 H— ィソキノリン一 4ーィリデンのアミド誘導体として、 3位に s e c一プチル基を る特 定の構造の化合物が開示されている。
【0 0 1 2】
非特許遞 1には、 ォキシインドール誘導体の合成に関する報告において、 2— （1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ一 3 H—インドールー 3—イリデン） -N, N—ジメチル一ァ セトアミドが開示されているが、 N原子に置換ァリ一ル基あるいはヘテロァリール聽は 結合していない。
非特雷午: «2には、 N-me t h y 1 -D- a s p a r t a t e (NMD A) アン夕ゴ 二ストとして、 （1， 2， 3 , 4ーテトラヒドロ一 2—ォキソ一 5 H— 1 , 4, 一べンゾ ジァゼピン一 5—ィリデン） ァセトアミド誘難としてァセトアミドの N原子にフエニル 基が結合した特定の構造の化合物が開示されている。
非特 f¾3には、 非ペプチド性アルギニンバソプレシン¾¾ ^として、 （2, 3, 4 , 5—テトラヒドロ一 1 H— 1一べンゾジァゼピン— 5—ィリデン） ァセトアミド誘 ί本 としてァセトアミドの N原子に 2—ピリジルメチル基が糸給し、 当該べンゾジァゼピン骨 格には置換基を有さない特定の構造の化合物が開示されている。
特許建 1 5〜 2 0及び非特許： ¾ 1〜 3に開示のへテロシクリデン骨格を る化合 物には、 TR P V 1受容体の拮抗作用については開示も示唆もない。
【0 0 1 3】
瞎品開発においては、 目的とする薬理活性のみでなぐ 吸収、 分布、 代謝、 排藝の 各種の面で厳しいクライテリアを満たすことが要求される。 例えば、 薬物相互作用、 脱感 受 1生ないし耐性、 経口投与時の消化管吸収、 小腸内への樹 ¾¾、 吸 と初回 iSM 果、 βバリアー、 蛋白結合、 薬物代謝酵素の誘導、 排灘路や体内クリアランス、 麵 方法 （麵部位、 方法、 目的） 等において種々の検 が要求され これらを満たすも のはなかなか見出されない。
TR P V 1受容 ί¾ ^についてもこれらの纖品開発上の総合 は常にあり、 い まだ上市されるに つていない。 より具体的には、 TRPV1受容 ¾ΐ作用を^ ΓΤる 化合物についても、 例えば、 代酸定性が低く経口投与が困難であること、 ¾ ^を起こ す危険性がある h E RG (human ether-a-go-go related gene) チャネルの阻害活性を示す こと、 あるいは薬物動態が良好ではないなど、 有用性ゃ 性の纏があり、 これらの問 題を解決し、 且つ活性の高い化合物が求められているのである。
カロえて、 した現 ^経因 痛を含めた疼痛の治療に されている ί ^の薬物よ り、 前出のような副作用の少ない化合物が求められているのである。
【発明の開示】
【発明が解決しょうとする纖】
【0 0 1 4】
かかる状況下において、 経口投与が^ J能であり、 性カ犒く、 械性に優れた TRP V I受容体 ¾Mj、 あるいは TR P V I受容体が関与する疾患の予防または洽 、 とり わけ疼痛の予防または治 »Jが求められている。 特に、 前述のような における問 題点、 より具体的に言えば、 アミトリプチリンの副作用であるロ渴、 臨、 鎮静、 m 排尿困難など、 カルバマゼピン、 フエニトインの副作用である発疹、 i , 心毒性 など、 ガバペンチンの副作用である傾眠やめまいなど、 メキシレチンの副作用であるめま いや消化器症状など、 非ステロイド性消炎 の副作用である消化器隨など、 あるい は COX 2阻翻の副作用である ^ 全などにおいて、 あるいは hERG電流の抑制作用 がない、 代難定性が良ぐ 経口投与力何能である、 あるいは薬物動態が 子であるなど 、 少なくとも 1つ以上を ¾3艮したヒトを含む哺乳動物に対して経口投与可能な 、 とり わけ臨床上使い勝手の良い疼痛の予防または治«が ¾されている。
[課題を解決するための手段】
【0 0 1 5】
本発明は、 TRPV 1受容 作用を有する化合物、 とりわけ式 ( I ) で表されるへ テロシクリデンァセトアミド誘 ^またはそれらの ^ ¾に許容される塩またはそれら の溶媒和物、 漏導体を有効成分として含有する TRP V 1受容 ¾WJ、 あるいは疼痛 の予防または治' ij、 とりわけ神経因性疼痛の予防または洽 U、 炎症性疼痛の予防また は治療剤よりなるものである。
【発明の効果】
【0 0 1 6】
本発明者らは、 上記翻を解決すべく、 安全性カ缟ぐ 械性に優れた TR PV 1受容 作用を る化合物を得るベぐ 意石麟を重ねてきた結果、 式 （I ) で表される ヘテロシクリデン骨格を るァセトアミド^^またはそれらの ¾Jに許容される 塩またはそれらの溶媒和物が、 優れた TRP V 1受容 作用を： TTることを見出した 。 この化合物群は、 hERGチャネル阻害作用がなく^ ^性が いこと、 且つ代 1 ^性 が¾く、 優れた経口吸収性をもつことから該化合物を 成分として含 # "る
は、 経口投与可能な疼痛の予防または治' 、 とりわ^ »因¾«の予防または治'麟 J 、 炎症性疼痛の予防または治療剤として期待される。
【発明を実; 6STるための最良の形態】
【0017】
本発明は、 以下の態様に示される式 （I) で表される化合物また « ^糊に許容され るその塩、 またはそれらの溶擬ロ物を有効成分とすることを f [とする、 TRPV1受容 #¾ί^、 あるいは疼痛の予防または治'麟 式 （Ι' ) で表されるヘテロシクリデンァ セトアミド誘導体またはその塩、 それらを有効^とする! S¾« /、 並びに 本ま たはその塩の,用途である。
以下本発明の各態様について説明する。 なお、 本発明化合物に関する説明において、 例 えば「 〜 とは、 特に断らない限り、 鎖状の基については「構成炭素数 1ないし 6の 直鎖または分枝鎖」 を意味する。 また、 環状の基についてはその 「環の構成炭素員 ¾J を 意味する。
本発明の式 （I) で表される化合物の^ *は特には跪されないが、 ^^量 1000 以下であることが好ましい。 より好ましくは、 ^H«700以下である。 かかる の Ρ腕は、 近年のドラッグデザインにおいて、 化合物の構造を特^ Τる際、 薬理 ¾1な體 のある 骨格に加え、 他の大きな限定要因として日常的に用いられる。 とりわけ薬物の 経口吸収性を考慮する:！^は、 ^H¾700以下が好ましい。
【0018】
[本発明の態様]
[1] 本発明の態搽 1
本発明の第 1の態様は、 下記式 (I)
【化 1】
Figure imgf000011_0001
(式中、 m、 n、 pは、 各々独立に 0〜2の整数を表し、 qは、 0または 1の謹を表し 、 R' は、 ノ、ロゲン原子、 置換されていても良い炭ィ 素基、 置換されていても良い複素 纖、 置換されていても良い C,〜6アルコキシ基、 置換されていても良い C，〜6アルコキシ カルボ二 JUS、 置換されていても良い C,〜6アルキ^ IU¾でモノ—もしくはジー置換されて いても良いアミノ基、 保護されていても良い水酸基、 保護されていても良いカルボキシル 基、 置換されていても良い C,〜6アルキノ Sでモノ-もしくはジ—置換されていても良い 力ルバモイ JUS、 C,〜6アルカノイ U¾、 C,~6アルキルチ才基、 C, アルキルスルフィ
-j , c, アルキルスルホ二»μ¾、置換されていても良い c,〜6アルキ sでモノ-も しくはジ一置換されていても良いスルファモイ !^、 シァノ基またはニトロ基から任意に 選ばれる基を表し、 は、 ハロゲン原子、 置換されていても良いアミノ基、 置換されて いても良い炭ィ 素基、 置換されていても良い芳香 素環基または才キソ基から任意に 選ばれる基すか、 g e m i n a lもしくは v i c i n a lな 2つの R 2がー^!になって C 2ー6のアルキレン基を形成し、 R 2が結合して t \る炭素原子と にシク口職を形成し ていてもよく、 Xiは、 酸素原子、 -NR3- (R3は、 水素原子、 置換されていても良い 炭化水素基、 置換されていても良レ複素環基もしくは置換されていても良いァシル基であ る） 、 または— S (0) r— ( rは 0〜2の置） を表し、 X2は、 メチレン基、 酸素原 子、 -NR3- (R3は、 水素原子、 置換されていても良い炭化水素基、 置換されていても 良い複素環基もしくは置換されていても良いァシル基である） 、 または— S (O) r - ( rは 0〜2の置） を表し、 Qは、 置換されていても良いヘテロァリール基、 置換されて いても良いヘテロァリールアルキル基、 置換されても良いァリール基または置換されてい ても良いァラルキル基を表し、 c y c l e部は、 5〜 6員のァリール環もしくはヘテロァ リール環を表し、 破線は 2つの環の縮合を示し、 ¾镍は E体または Z体を表す。 ) で表さ れる化合物、 または 学的に許容されるその塩またはそれらの溶擬ロ物の少なくともひ とつを有効成分として含有することを體とする、 TR P V 1受容 である。
【0 0 1 9】
以下に、 上記態様 [ 1 ] の隨賊物に用いられる上記式 ( I ) 中の について具体 的に説明する。 以下の説明において、 「 〜6」 は炭素原 1〜 6であることを示し、 例えば、 アルキル基は炭素原 1ないし 6のアルキル基であることを示す。
[ 1— 1 ] 式 （I ) の化合物において、 R1は、 ハロゲン原子、 置換されていても良い 炭化水素基、 置換されていても良レ複素環基、 置換されていても良い Ct〜6アルコキシ基 、 置換されていても良い C,〜6アルコキシカルボ二ル基、 置換されていても良い C,〜6アル キル基でモノ一もしくはジ—置換されていても良いアミノ基、 保護されていても良い水酸 基、 保護されていても良い力ルポキシル基、 置換されていても良い C,〜6アルキル基でモ ノーもしくはジ—置換されていても良い力ルバモイル基、 C,〜6アルカノィル基、 C,〜6ァ ルキルチオ基、 c,〜6アルキルスルフィニル基、 アルキルスルホニル基、 S されて いても良い C ,〜6アルキル基でモノーもしくはジー置換されていても良レスルファモイル 基、 シァノ基またはニトロ基であり、 好ましくは、 置換されていても良レ碳ィは素基であ る。
「ハロゲン原子」 の例としては、 フッ素原子、 原子、 ^^原子、 ヨウ素原子力攀げ られる。
【0 0 2 0】
「置換されていても良い炭化水素基」 の 「炭ィは素基」 としては、 脂月廳ィは素基、 fl隨式炭化水素基およびァリール基が挙げられ、 好ましくは、 脂 は素基である。
「置換されていても良い脂 化水素基」 において、 w^m の例とし ては、 直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素基、 例えば、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニ ル¾ ^が挙げられる。
「アルキル基」 としては、 例えば、 ^〜10 (より好ましくは ct〜6) のアルキル基、 例 えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 s e c—ブチル 、 t e r tーブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 t e r t一ペンチ Jレ、 1 一メチルプチル、 2—メチルプチル、 1 , 2—ジメチルプロピル、 へキシル、 イソへキシ ル、 1ーメチルペンチル、 2—メチルペンチル、 3—メチルペンチル、 1， 1—ジメチル プチル、 1 , 2—ジメチリレブチリレ、 2 , 2—ジメチリレブチリレ、 1 , 3—ジメチルブチル、 2 , 3—ジメチルプチル、 3， 3—ジメチルプチル、 1—ェチゾレブチゾレ、 2—ェチレブチ ル、 1 , 1 , 2—トリメチルプロピル、 1， 2 , 2—トリメチルプロピル、 1—ェチルー 1一メチルプロピル、 1一ェチル一2—メチルプロピル、 n—へキシル、 1ーメチルーへ プチル、 n—ノニル等が挙げられる。
「アルケニル基」 の例としては、 C2〜6のアルケニル基、 例えばビニル、 ァリル、 イソ プロぺニル、 2—メチルァリル、 ブテニル、 ペンテニル、 へキセニル等が挙げられる。
「アルキニル基」 の例としては、 C2〜6のアルキニル基、 例えばェチェル、 1一プロピ ニル、 2—プロピニル、 プチニル、 ペンチニル、 へキシニル等が挙げられる。
【0 0 2 1】
「旨暖式炭化水素基」 の例としては、 經口もしくは不艇口の )5驟式炭化水素基を含み、 例えば、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 あるいはシクロアルカンジェニル基が 挙げられる。
「シクロアルキル基」 の例としては、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル 、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル、 シクロノニル等の C3〜9のシクロ アルキル基が挙げられる。
「シクロアルケニル基」 の例としては、 1ーシクロプロペン一 1一ィル、 1—シクロブ テン一 1—ィル、 1ーシクロペンテン一 1一ィル、 2—シ々口ペンテン一 1一ィル、 3 - シクロペンテン一 1—ィル、 1—シクロへキセン一 1ーィル等の c3〜6のシクロアルケ二 ル基が挙げられる。
「シクロアルカンジェニル基」 の例としては、 2 , 4——ンクロペンタジェン一 1—ィル 、 2 , 5—シク口へキサジェン一 1ーィル等の C4〜6のシクロアルカンジェニル基が挙げ られる。
「ァリール基」 の例としては、 フエニル、 ナフチル、 ビフエ二リル、 2—アンスリル、 フエナンスリル、 ァセナフチル、 5， 6， 7 , 8—テトラヒドロナフタレニル等、 或いは ィンダニル、 テトラヒドロナフチル等の部分的に水素化された縮合ァリ一ル等の。6〜14ァ リール基が挙げられる。
【0 0 2 2】
R1における 「置換されていてもよレ複素環基」 の複素環基の例としては、 芳香雄素 環基、 纏口もしくは不颜口の非芳香擬复素環基が挙げられる。 これらの環は、 炭素原子以 外に N、 0、 Sから選択される少なくとも 1つのへテロ原子 子ましくは 1〜4個） を含 む 5〜 1 4員環、 好ましくは 5〜 1 2員環を有する環が挙げられる。
「芳誦复素環基」 としては、 職式もしく W«式のものがあるが、 職式芳漏复 織基としては、 顧数 5〜6のものが好ましぐ 例えば、 ピロリル、 フリル、 チェニル 、 イミダゾリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ピラ ゾリル、 1 , 2 , 3—トリァゾリル、 1， 2 , 4—トリァゾリル、 1， 2, 3—才キサジ ァゾリル、 1 , 2， 4—ォキサジァゾリル、 1 , 3 , 4一ォキサジァゾリル、 フラザニル 、 1， 2 , 3—チアジアゾリル、 1， 2 , 4ーチアジアゾリル、 1 , 3， 4—チアジアゾ リル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ピラジ二ル、 1 , 2 , 3 一トリアジニル、 1 , 2 , 4一トリアジニル、 1 , 2 , 5 -トリアジニル、 1 , 3 , 5 - トリアジニル、 チアジアジニル等が挙げられる。
また、 縮環式芳香族複素環基としては、 環員数 8〜： 1 2のものが好ましく、 これには上 記の 5〜6員の芳香環が 1ないし複数個 （好ましくは 1〜2個） の芳香環 （例えばべンゼ ン環等） と縮合して形成された環から任意の水素原子を除いてできる 1価の基などが含ま れる。
【0 0 2 3】
具体的には、 インドリル、 イソインドリル、 1 H—インダゾリル、 ベンゾフラニル （一 2—ィル） 、 イソベンゾフラ二ル、 ベンゾチェ二ル（一2—ィル） 、 イソべンゾチェニル 、 ベンズインダゾリル、 ベンゾォキサゾリル （一 2—ィル） 、 1， 2—ベンゾイソォキサ ゾリル、 ベンゾチアゾリル （—2—ィル） 、 1 , 2—べンゾイソチアゾリル、 2 H—ベン ゾピラニル （一 3—ィル） 、 （1 H—） ベンズイミダゾリル （一 2—ィル） 、 1 H—ベン ゾトリアゾリノレ、 4H- 1 , 4—ベンゾォキサジニル、 4H— 1， 4一べンゾチアジニル 、 キノリル、 イソキノリル、 シンノリニル、 キナゾリニル、 キノキザリニル、 フタラジニ ル、 ナフチリジニル、 プリニル、 プテリジニル、 力ルバゾリル、 カルポリニル、 ァクリジ ニル、 フエノキサジニレ、 フエノチアジ二ル、 フエナジ：^レ、 ファノキサチ二ル、 チアン スレニル、 フエナンスリジ二ル、 フエナンスロリニ Jレ、 インドリジニル、 (4, 5， 6， 7—) テトラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジル （一2—ィル） 、 （4, 5, 6, 7 一） テトラヒドロチェノ [3， 2-c] ピリジル、 （1， 2， 3， 4一） テトラヒドロイ ソキノリル （一6—ィル） 、 チアゾロ [5， 4-c] ピリジル （一 2—ィル） 、 ピロ口 [ 1， 2-b] ピリダジニル、 ピラゾ [1， 5 -a] ピリジル、 イミダゾ [1， 2-a] ピ リジル、 イミダゾ [1， 5— a] ピリジル、 イミダゾ [1， 2— b] ピリダジニル、 イミ ダゾ [1， 5-a] ピリミジニル、 [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] ピリジル、 1, 2, 4一トリァゾロ [4, 3-b] ピリダジニル、 クロメニル （2H—クロメ二ル） 、 1H—ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジル、 [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— a]ピリミ ジニル等が挙げられる （括弧内の記載は好ましい態様を示している） 。
また、 テトラヒドロキノリニル、 テトラヒドロイソキノリニル、 テトラヒドロべンゾキ iHfピニリレ、 テトラヒドロべンゾァゼピニル、 テトラヒドロナフトピリジニル、 テトラヒ ドロキノキサリニソレ、 クロマ二ル、 ジヒドロベンゾォキサジニル、 3， 4ージヒドロー 2 H— 1， 4一べンゾチアジ二ル、 ジヒドロべンゾチアゾリル、 3, 4ージヒドロ一 2 H— 1， 4—ベンゾキサジニル、 イソクロマ二ル、 インドリニル、 プテリジニル、 2, 3—ジ ヒドロべンゾ [b] [1， 4]ジォキシニル、 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロー 1一メチル キノリニル、 1, 3—ジヒドロ一 1—ォキソイソベンゾフラ二ル、 6, 7， 8， 9ーテト ラヒドロー 5H—シクロヘプ夕 [b]ピリジルなどの部分的に水素化された謹式芳灘 複素環基等も挙げられる。
【0024】
「非芳香歸复素環基」 の例としては、 3〜8員の赫ロもしくは不!^口非芳香擬复素環基 が含まれ、 例えば、 ァゼチジニル、 ォキシラエル、 ォキセ夕二ル、 チェ夕二ル、 ピロリジ ニル、 テトラヒドロフリル、 チオラニル、 ピラゾリニル、 ピラゾリジニル、 ピペリジル、 テトラヒドロビラ二レ、 ピペラジニル、 モルホリニル、 ォキサゾリニル、 チアゾリニル、 チオモルホリニル、 キヌクリジニル等が挙げられる。
「置換されていても良い ^〜6アルコキシ基」 において、 （^〜6アルコキシ基の例として は、 例えばメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 ィ ソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t一ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 イソべ ンチルォキシ基、 3—ペンチルォキシ基、 t e r t—ペンチル才キシ基、 ネ才ペンチル才 キシ基、 2—メチルブトキシ基、 1, 2—ジメチルプロポキシ基、 1—ェチルプロポキシ 基、 へキシルォキシ基、 シクロプロピルォキシ基、 シクロブチルォキシ基、 シクロペンチ ルォキシ基、 シクロへキシルォキシ基、 シクロプロピルメチルォキシ基、 1ーシクロプロ ピルェチルォキシ基、 2—シクロプロピルェチルォキシ基、 シクロブチルメチルォキシ基 、 2—シクロブチルェチルォキシ基、 シクロペンチルメチルォキシ纖が挙げられる。 【0 0 2 5】
「置換されていても良い C,〜6アルコキシカルポニル基」 において、 アルコキシ力 ルポニル基の例としては、 例えばメトシキカルボ二ル基、 エトキシカルポニル基、 プロボ キシカルボ二ル基、 イソプロポキシカルボ二ル基、 ブトキシカルポニル基、 イソブトキシ カルポニル基、 s e c—ブトキシカルボ二ル基、 t e r t一ブトキシカルボ二ル基、 ペン チル才キシカルポニル基、 イソペンチルォキシカルポニル基、 ネ才ペンチル才キシカルポ ニル基， t e r t—ペンチルォキシカルボニル基、 へキシルォキシカルポニル基、 シクロ プロピルォキシカルボ二ル基、 シクロブチルォキシカルポニル基、 シクロペンチルォキシ カルポニル基、 シクロへキシルォキシカルポニル基、 シクロプロピルメチルォキシ力ルポ ニル基、 1—シクロプロピルェチルォキシカルボニル基、 2—シクロプロピルェチルォキ シカルポニル基、 シク口ブチリレメチリレオキシカリレポ二レ基、 2—シクロブチリレエチレオキ シカルポニル基、 シク口ペンチルメチルォキシカルポニル藤が挙げられる。
【0 0 2 6】
「置換されていても良い アルキル基でモノーもしくはジ—置換されていても良い アミノ基」 において、 C ^アルキル基でモノーもしくはジ一置換されていても良いアミ ノ基とは、 ァミノ基の一つ又は二つの水素原子が嫌己 「(^〜6アルキル基」 で置換されて いても良いアミノ基を意味する。 具体的には、 アミノ基、 メチルァミノ基、 エヂルァミノ 基、 プロピルアミノ基、 イソプロピルアミノ基、 プチルァミノ基、 イソプチルァミノ基、 ペンチルァミノ基、 イソペンチルァミノ基、 へキシルアミノ基、 イソへキシルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ジ一イソプロピルアミノ基 、 ジブチルァミノ基、 ジペンチルァミノ基、 ェチルメチルァミノ基、 メチルプロピルアミ ノ基、 工チルプロブルアミノ基、 プチルメチルァミノ基、 プチルェチルァミノ基、 ブチル プロピルアミノ基等が挙げられる。
【0 0 2 7】
「保護されていても良い水酸基」 の保護基としては、 メチル基' t e r t—ブチル基 · ベンジル基 ·トリチル基 ·メトキシメチル基等のアルキル系保隱、 トリメチルシリル基 • t e r t -プチルジメチルシリル基等のシリル系保藝、 ホルミル基 ·ァセチル基 ·ベ ンゾィル纏のァシル系保護基、 メトキシカルボニル基 .ベンジルォキシカルボ二ル藤 の力ルポネート系保護基が挙げられる。
「保護されていても良いカルボキシル基」 の保纖としては、 メチル基 'ェチル基' t e r t—プチル基 ·ベンジル基 ·ジフエニルメチル基 · トリチル藤のアルキルエステル 系保護基、 トリメチルシリル基' t e r t—プチルジメチルシリル ¾^のシリルエステル 系保護基等が挙げられる。
【0 0 2 8】 「置換されていても良い C,〜6アルキル基でモノ—もしくはジ—置換されていても良い 力ルバモイル基」 において、 c,〜6アルキル基でモノーもしくはジ—置換されていても良 い力ルバモイル基とは、 力ルバモイル基の窒素原子上の一つ又【仁つの水素原子が嫌 3「 〜6アルキル基」 で置換されていてもよい力ルバモイル基を意味する。 具体的には、 例 えば力ルバモイル基、 メチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル基、 プロピルカルバモ ィル基、 ィソプロピル力ルバモイル基、 シク口プロピルカルバモイル基、 プチルカルバモ ィル基、 イソプチルカルバモイル基、 ペンチルカルバモイル基、 イソペンチルカルバモイ ル基、 へキシルカレバモイル基、 イソへキシルカルバモイル基、 ジメチルカ Jレバモイ Jレ基 、 ジェチルカルバモイル基、 ジプロピル力ルバモイル基、 ジ—イソプロピルカルパモイル 基、 ジブチルカルバモイル基、 ジペンチルカルバモイル基、 ェチルメチルカルバモイル基 、 メチルプロピル力ルバモイル基、 ェチルプロプル力ルバモイル基、 プチルメチルカルバ モイリレ基、 プチルェチルカルバモイル基、 ブチルプロピル力ルバモイル 力寧げられる
「C,〜6アルカノィル基」 の例としては、 例えばホルミル基、 ァセチル基、 プロピオ二 ル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリル基、 イソバレリル基、 ピバロィル基、 へキ サノィル¾^が挙げられる。
【0 0 2 9】
「(^ アルキルチオ基」 の例としては、 例えばメチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピ ルチオ基、 イソプロピルチオ基、 プチルチオ基、 イソプチルチオ基、 s e c—プチルチオ 基、 t e r t—プチルチオ基、 ペンチルチオ基、 イソペンチルチオ基、 t e r t一ペンチ ルチオ基、 ネオペンチルチオ基、 2—メチルプチルチオ基、 1 , 2—ジメチルプロピルチ ォ基、 1—ェチルプロピルチォ基、 へキシルチオ基、 シクロプロピルチオ基、 シクロプチ ルチ才基、 シクロペンチルチオ基、 シクロへキシルチ才基、 シクロプロピルメチルチオ基 、 1ーシクロプロピルェチルチオ基、 2—シクロプロピルェチルチオ基、 シクロブチルメ チルチオ基、 2—シクロプチルェチルチオ基、 シクロペンチルメチルチオ 力寧げられ る。
「(^〜6アルキルスルフィニル基」 の例としては、 例えばメチルスルフィニル基、 ェチ ルスルフィニル基、 プロピルスルフィニル基、 イソプロピルスルフィニル基、 プチルスル フィニル基、 イソプチルスルフィニル基、 s e c—プチルスルフィニル基、 t e r t—ブ チルスルフィニル基、 ペンチルスルフィニル基、 イソペンチルスルフィニル基、 t e r t —ペンチルスルフィエル基、 ネオペンチルスルフィエル基、 2—メチルプチルスルフィ二 ル基、 1 , 2—ジメチルプロピルスルフィニル基、 1—ェチルプロピルスルフィニル基、 へキシルスルフィニル基、 シクロプロピルスルフィニル基、 シクロプチルスルフィニル基 、 シクロペンチルスルフィニル基、 シクロへキシルスルフィエル基、 シクロプロピルメチ ルスルフィニル基、 1—シクロプロピルェチルスルフィニル基、 2—シクロプロピルェチ ルスルフィニル基、 シク口プチルメチルスルフィニル基、 2—シクロプチルェチルスルフ ィニル基、 シク口ペンチルメチルスルフィ二ル¾ ^が挙げられる。
【0 0 3 0】
「(^〜6アルキルスルホニル基」 の例としては、 例えばメチルスルホニル基、 ェチルス ルホニル基、 プロピルスルホニル基、 イソプロピルスルホニル基、 プチルスルホニル基、 イソプチルスルホニル基、 s e c—プチルスルホニル基、 t e r t—プチルスルホニル基 、 ペンチルスルホニル基、 イソペンチルスルホニル基、 t e r t—ペンチルスルホニル基 、 ネオペンチルスルホニル基、 2 -メチルプチルスルホニル基、 1 , 2—ジメチルプロピ ルスルホニル基、 1一ェチルプロピルスルホニル基、 へキシルスルホニル基、 シクロプロ ピルスルホニル基、 シクロプチルスルホニル基、 シクロペンチルスルホニル基、 シクロへ キシルスルホニル基、 シクロプロピルメチルスルホニル基、 1—シクロプロピノレエチルス ルホニル基、 2—シクロプロピルェチルスルホニル基、 シク口プチルメチルスルホニル基 、 2—シクロブチルェチルスルホニル基、 シク口ペンチルメチルスルホニル¾ カ げら れる。
【0 0 3 1】
「置換されていても良い C,〜6アルキル基でモノ—もしくはジ—置換されていても良い スルファモイノレ基」 において、 〜6アルキル基でモノ—もしくはジ—置換されていても 良いスルファモイル基とは、 スルファモイル基の窒素原子上の一つ又〖仁つの水素原子が 認「(： 6アルキル基」 で置換されていてもよいスルファモイル基を意味する。 具体的 には、 例えばスルファモイル基、 メチルスルファモイル基、 ェチルスルファモイル基、 プ ロピルスルファモイル基、 イソプロピルスルファモイル基、 シクロプロピルスルファモイ ル基、 プチルスルファモイル基、 イソプチルスルファモイル基、 ペンチルスルファモイル 基、 イソペンチルスルファモイル基、 へキシルスルファモイル基、 イソへキシルスルファ モイル基、 ジメチルスルファモイル基、 ジェチルスルファモイル基、 ジプロピルスルファ モイル基、 ジーイソプロピルスルファモイル基、 ジブチルスルファモイル基、 ジペンチル スルファモイル基、 ェチルメチルスルファモイル基、 メチルプロピルスルファモイル基、 ェチルプロプルスルファモイル基、 プチルメチルスルファモイル基、 ブチルェチルスルフ ァモイル基、 ブチルプロピルスルファモイル^が挙げられる。
【0 0 3 2】
R1の、 「置換されていても良い炭化水素基」 、 「置換されていても良レ液素環基」 、
「置換されていても良い Cr^アルコキシ基」 、 「置換されていても良い 〜6アルコキシ カルボ二ル基」 、 「置換されていても良い c,〜6アルキル基でモノ一もしくはジ一置換さ れていても良いアミノ基」 、 「置換されていても良い 〜6アルキル基でモノ—もしくは ジー置換されていても良い力ルバモイル基」 、 または「置換されていても良い c,〜6アル キル基でモノーもしくはジ一置換されていても良いスルファモイル基」 の 「置換基」 とし ては、
(a) アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 ァリール、 シクロアルキル、 シクロアルケ二 ル、 (b) 複素環基、 （c ) ァミノ、 （d) イミドイル、 アミジノ、 ヒドロキシ、 チォー ル、 ォキソ、 （e) フッ素、 髓、 幾、 ヨウ繞のハロゲン原子、 シァノ、 ニトロ、 （ f ) カルポキシル、 (g) 力ルバモイル、 チォカルバモイル、 スルホ二ル、 スルフィニル 、 スルフィ
Figure imgf000019_0001
上記 ( a) 〜 （g) のうち、 （e) を除く基 はさらに置換基を有していてもよい。 これらの置換基で 1から 5個任意に置換されうる。 か力、る置換基としての （a) 〜 （g) を以下に具体的に説明する。
【0 0 3 3】
(a) アルキル、 ァルケニル、 アルキニル、 ァリール、 シクロアルキル、 シクロアルケ 二ルの储は、 の の 「炭化水素基」 として例示された 「アルキル基」 、 「アルケ ニル基」 、 「アルキニル基」 、 「ァリール基」 、 「シクロアルキル基」 または「シクロア ルケニル基 j であるが、 好ましくは、 〜6アルキル基、 C2〜6アルケニル基、 C2〜6アル キニル基、 c6〜14ァリール基、 c3〜7シクロアルキル基または C vンクロアルケニル基で ある。
これらが： Sに任意の置換基 R I (R Iは、 （^〜6のアルコキシ、 （^〜6アルコキシカルボ ニル、 カルポキシル、 アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよい力ルバモイ ル、 ハロゲン、 （^〜6アルキル、 ハロゲン化 (^〜6アルキル、 C,〜6アルキルでモノもしく はジ置換されていてもよいァミノ、 C2〜6アルケノィルァミノ、 ニトロ、 ヒドロキシ、 フ ェニル、 フエノキシ、 ベンジル、 ピリジル、 ォキソ、 シァノまたはアミジノから選ばれる 基を表す） を含んでいてもよい。
【0 0 3 4】
(b) 複素環基は、 の の 「複素環基」 として例示された 「芳 复素環基」 、 「非芳香歸复素環基 j であり、 より好ましくは炭素原子 に窒素原子、 酸素原子もしく は硫黄原子から選択されるへテロ原子 1〜4個を含むところの、 （ i ) 「 5〜 6員の職 式芳翻复素環基」 、 (ii) 「8〜1 2員の縮合式芳翻复素環基」 、 (iii) 「3〜8 員の離口もしくは不 口非芳香擬复素環基」 である。
これらが に任意の置換基 RII (RIIは、 フッ素、 髓、 難、 ヨウ素等のハロゲン原 子、 （^〜6アルキル基、 C,〜6アルカノィル基もしくはベンゾィル基を表す） を 1ないし 3 個含んでいてもよい。
( c ) 「置換されていてもよいアミノ基」 とは、 置換基 RIII (RIIIは、 C,〜6アルキ ル、 〜6アルカノィル、 C2〜6アルケノィル、 ベンゾィル、 ベンジル、 フヱニル、 Ct〜6 アルキル ·ハロゲン · トリフルォロメチルから選ばれる基で置換されていても良いピリジ ル、 1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよい C,〜6アルコキシカルポニルから選 ばれる基を表す） で 1または 2個置換されていてもよいアミノ基や、 C,〜6アルキル、 C7 〜 0ァラルキルもしくは C6〜1()ァリールから選ばれる基で置換されていてもよい 3〜 8員 の単式環状アミノ基が挙げられる。
【0 0 3 5】
(d) 「置換されていてもよいイミドイル基、 同アミジノ基、 同ヒドロキシ基もしくは 同チオール基」 における置換基としては、 上記 (c ) の RIII (RIIIは、 C〖〜6アルキル
、 C,〜6アルカノィル、 C2〜6アルケノィル、 ベンゾィル、 ベンジル、 フエニル、 C,~67 ルキル ·ハロゲン · トリフルォロメチルから選ばれる基で督換されていても良いピリジル 、 1〜 5個のハロゲン原子で置換されていてもよい <^〜6アルコキシカルポニルから選ば れる基を表す） が挙げられる。
従って （d) としては、 例えば Ci〜6アルキルイミドイル基、 ホルムイミドイル基もし くはアミジノ基、 ^〜6のアルコキシ基、 ベンジルォキシ基、 Cf^アルカノィルォキシ基 、 フエノキシ基、 ^〜6アルキル'ハロゲン ' トリフルォロメチルから選ばれる基で置換 されていても良いピリジルォキシ基ならびにォキソ基等が例示される。
【0 0 3 6】
(e) フッ素、 髓、 魏、 ヨウ素等のハロゲン原子、 シァノ基もしくはニトロ基であ り、
( f ) 「置換されていてもよいカルボキシル基」 とは、 力ルポキシル基、 （^〜6アルコ キシカルボニル基、 C7〜12ァリールォキシカルポ二ル基もしくは C6〜10ァリ一ルー C,〜4ァ ルコキシカルポニル纏が挙げられる。 これら （f ) 中のァリ一ル基は、 更に、 置換基 R IVで置換されていてもよい。 ここで RIVは、 置換基 RII' (RII' は、 アルキル基
、 （^〜6アルカノィル基もしくはベンゾィル基を表す） で:!〜 2個まで置換されていても よいアミノ基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 1〜 5個のハロゲン 原子で置換されていてもよい Ci〜6アルキル基、 もしくは 1〜 5個のハロゲン原子で置換 されていても良いアルコキシ基を表す。
【0 0 3 7】
(g) 「置換されていてもよい力ルバモイル基、 同チォカルバモイル基、 同スリレホニル 、 同スルフィエル、 同スルフイドおよび同ァシル基 J とは、 例えば一 CONR g R g ' 、 - C S NR g R g ' 、 一 S Oy—R g、 一 CO— R gで示される基であり、 ここで、 R g は、 7K素原子もしく.は置換基 RV (RVは、 ^〜6アルキル、 C3〜6シクロアルキル、 C6 〜10ァリール、 C7〜1()ァラルキルもしくは複素環基を表し、 当謝复素環基は炭素原子 に酸素原子、 硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるへテロ原子 1〜 4個を含むところ の （ i ) 5〜 6員の戦式芳香雌素環基、 00 8〜 1 2員の纖式芳翻复素環基、
(iii) 3〜8員の！^口もしくは不!^口非芳香礙复素環基の何れかの複素環基であり、 こ れらの各々のアルキル、 シクロアルキル、 ァリール、 ァラルキルもしくは複素環基は、 更 に ( f ) の置換基 RIV 1〜5置換されていてもよい） を表し、 R g ' は、 水素原子 もしくは c,〜6アルキル、 c3〜6シク口アルキル基もしくは c7〜wァラルキル基から選ばれ る基であり、 yは 0、 1、 もしくは 2である。
【0 0 3 8】
[ 1一 1一 a]
態様 [ 1 ] の 賊物に用いられる上記式 ( I ) の化合物において、 R1は、 好まし くは、 ハロゲン原子、 及び置換されていてもよい炭 ίは素基、 置換されていてもよい複素 環基もしくは置換されていても良い アルコキシ纏が挙げられる。 「置換されてい てもよい炭化水素基」 もしくは「置換されていてもよい複素環基」 として、 例えば、
( 1) 〜,。アルキル基、 (2) C2〜6アルケニル基、 または ( 3) C2〜6アルキニル基 、 （4) C rンクロアルキル基、 (5) C3〜6のシクロアルケニル基、 (6) C4〜6シク ロアルカンジェニル基、 (7) C6〜14ァリール基、 (8) 炭素原子 に酸素原子、 硫黄 原子もしくは窒素原子から選択されるへテロ原子 1〜4個を含むところの （i ) 5〜6員 の戦式芳翻复素環基、 00 8〜 1 2員の謹式芳翻复素環基、 （iii) 3〜8員の 颜ロもしくは不經ロ非芳 素環基の何れかの複麵基、 或いは（9) 置換されていて も良い Ct〜6アルコキシ基であり、 上記 （1 ) 〜 （9) のそれぞれの基は、 置換されてい ないかまたは以下に示される （a—l) 〜 （g— 1) から選択されるクラスの置換基で任 意に 1〜 5個置換されていてもよい。
ここで各クラスは、
【0 0 3 9】
( a—l) ： C!〜6アルキル基、 C2〜6アルケニル基、 C2〜6アルキニル基、 C6〜wァリ —ル基、 C3〜7シク口アルキル基または C3〜6シクロアルケニル基であり、 これらの各々の 置換基は更に、 置換基 R I (R Iは、 C【〜6のアルコキシ、 〇,〜6アルコキシカルボニル、 カルボキシル、 （^〜6アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよい力ルバモイル、 ハ ロゲン、 ^〜6アルキル、 ハロゲン化 アルキル、 C【〜6アルキルでモノもしくはジ置 換されていてもよいァミノ、 C2〜6アルケノィルァミノ、 ニトロ、 ヒドロキシ、 ピリジル 、 ォキソ、 シァノまたはアミジノから選ばれる基を表す） で置換されていてもよく、
(b— 1 ) ：炭素原子 に酸素原子、 硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるへテ 口原子 1〜4個を含むところの （i ) 5〜6員の職式芳 复素環基、 (ii) 8〜1 2 員の «式芳 复素環基、 (iii) 3〜8員の!^口もしくは不!^口非芳香鍵复素環基の 何れかの複素環基であり、 これらの各々の複親基は更に、 置換基 RII (RIIは、 フッ 素、 鶴、 難、 ヨウ素等のハロゲン原子、 C,~6アルキル、 C,〜6アルカノィルもしくは ベンゾィルから選ばれる基を表す） で置換されていてもよく、
【0 0 4 0】
(c— 1 ) ：置換基 Rill (RIIIは、 （^〜6アルキル、 C【〜6アルカノィル、 C2〜6アル ケノィル、 ベンゾィル、 ベンジル、 フエニル、 C,〜6アルキル'ハロゲン' トリフルォロ メチルから選ばれる基で置換されていても良いピリジル、 1〜 5個のハロゲン原子で置換 されていてもよい C,〜6アルコキシカルポニルから選ばれる基を表す） で置換されていて もよぃァミノ基、 または、 C ^アルキル、 c7〜10ァラルキルもしくは c6〜l0ァリールから 選ば、れる基で置換されていてもよい 3〜 8員の単^状アミノ基であり、
(d— 1) ：イミドイル基、 アミジノ基、 ヒドロキシ基、 チオール基もしくはォキソ基 であり、 これらの各々の置換基は更に、 上記 （c一 1) の置換基 R IIIから選ばれる基で 置換されていてもよい、
(e— 1) ：フッ素、 驢、 , ヨウ素等のハロゲン原子、 シァノ基もしくはニトロ 基であり、
【0041】
(f-1) ：力ルポキシル基、 C,〜6アルコキシカルポニル基、 C7〜12ァリールォキシ カルポニル基もしくは C6〜10ァリ一ルー C,〜4アルコキシカルポニル基であり； （ ί一 1 ) 中のァリール基は、 更に置換基 RIV' (RIV は、 上記 (c-1) の Rillから選ばれ る基で 1〜 2個まで置換されていてもよいァミノ、 1〜 5個のハロゲン原子で置換されて いてもよい C,〜6アルキルもしくは アルコキシ、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ、 ニトロ 、 シァノから選ばれる基を表す） で置換されていてもよい、
(g-1) ：基一 CONRgRg' 、 一 CSNRgRg' 、 一 CO— Rgもしくは一 S Oy—Rgであり、 Rgは、 水素原子もしくは置換基 RV (RVは、 C,〜6アルキル、 C3〜 6シクロアルキル、 C6〜1()ァリール、 C7~1Dァラルキルもしくは複纖基を表し、 当言嫌素 環基は炭素原子 に酸素原子、 硫黄原子もしく〖 素原子から;！ ^されるヘテロ原子 1 〜4個を含むところの （i) 5〜 6員の単環式芳香鮮复素環基、 (ii) 8〜12員の« 式芳香漏复素環基、 (iii) 3〜8員の經卩もしくは不^口非芳 ^复素環基の何れかの 複素環基であり、 これらの各々のアルキル、 シクロアルキル、 ァリール、 ァラルキルもし くは複素環基は、 更に (f) の置換基 RIVで 1~ 5置換されていてもよい） を表し、 Rg' は、 水素原子もしくは 〜6アルキル、 Cpvンクロアルキル基もしくは C7〜1()ァラ ルキル基から選ばれる基であり、 yは 0、 1もしくは 2である。
【0042】
ここで、 上記の （a— 1) 〜 （g—l) で示される基において、 「特に好ましい基」 と しては、 Ci〜6アルキル、 C2〜6アルケニル、 C2〜6アルキニル、 ハロゲン原子、 ハロゲン 化 C ^アルキル、 シァノ、 ァミノ、 ヒドロキシ、 力ルバモイル、 （^〜6アルコキシ、 c2 〜6ァルケニルォキシ、 c2〜6アルキニルォキシ、 c,〜6アルキルチオ、 c,〜6アルキルスル フィニル、 c, アルキルスルホニル、 モノ/ジ 〜6アルキルァミノ、 〜6アルコキシ カルボニル、 c2〜6アルカノィル、 c2〜6アルカノィルァミノ、 ヒドロキシ— c,〜6アルキ ル、 〜 ルコキシ—^〜 ルキル、 力ルポキシ— c,〜6アルキル、 c,〜6アルコシキ力 ルポニル— (^〜6アルキル、 力ルバモイル— アルキル、 Ν—〇【~6アルキルカルバモ ィル—（^〜6アルキル、 N, N—ジ ^〜6アルキル力ルバモイルー (^〜6アルキル、 フエ二 ル、 フエノキシ、 フエ二ルチオ、 フエニルスルフィ二ル、 フエニルスルホニル、 ベンジル 、 ベンゾィル、 モルホリノ、 ォキソ、 モルホリニルカルポニル、 モルホリニルスルホニル 、 5—トリフルォロメチルピリジン一 2—イロキシ、 キノキサリン一 2—ィル、 （ピリジ ン一 4一ィル） メチル、 1， 2， 3—チアジアゾロー 4—ィル、 1H—ピラゾ口一 1ーィ ル、 4—クロ口フエ二ル等の置換基が挙げられるが、 置換基中の芳香環は更にハロゲン原 子、 トリフルォロメチル、 シァノ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ニトロ、 カルボキシル、 力ルバ モイル、 Ci〜6アルキル、 (^〜6アルコキシ、 モノ Zジ C,〜6アルキルァミノ、 ジ— C,〜6ァ ルキルカルバモイル、 C,〜6アルコキシ力ルポ二ル、 N— アルキル力ルバモイル、 N ， N—ジ 〜6アルキルカルバモイルおよび C2〜6アルケノィルァミノから選ばれる基で 1 〜 5個置換されていてもよい。
【0043】
[l-1-b] 好ましくは、 R!は、 ハロゲン原子、 及び (1) C〖〜6アルキル基、 ( 2) C2〜6アルケニル基、 (7) C6〜14ァリール基、 (9) ^〜6アルコキシ基であり、 こ こで （1) 、 （2) 、 （7) および（9) の各基は、 更に上述の [1— 1] (a—:!） 〜 (g-1) カゝら選択されるクラスの置換基 （とりわけそこに 「特に好ましい基」 として列 記された基） で任意に 1〜5個置換されていてもよい。
[l-1-c] より好ましくは、 R1は、 ハロゲン原子 （フッ素原子、 馳原子、 臭 素原子、 ヨウ素原子等） 、 及びハロゲン原子で 1〜 5個置換されていても良い C,〜6アル キル基 （とりわけ のアルキル基） もしくは (^〜6アルコキシ基 （とりわけ Ci〜4アル コキシ基） である。
[l-1-d] 更に好ましくは、 R1は、 ハロゲン原子 （とりわけ、 フッ素原子、 塩 素原子が好ましい） 、 及び、 ハロゲン原子で 1〜 5置換されていてもよい のアルキ ル基または 〜アルコキシ基であり、 より具体的には、 例えば、 フッ素原子、 ： ^原子 、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 s ec—プチル、 t e r t—ブチル、 トリフルォロメチル、 メ卜キシ、 ェ卜キシ、 プロポキシ、 イソプロポキ シ、 ブトキシ、 s ec—ブトキシ、 t e r t—ブトキシ、 トリフルォロメトキシ、 テトラ フルォロェトキシ等が挙げられる。
[l-1-e] 特に好ましくは、 R1は、 フッ素原子、 鶴原子、 イソプチル、 t e r t—プチル、 トリフルォロメチル、 テトラフルォロエトキシであり、 特別に好ましくは 、 R1はトリフルォロメチルである。
[0044】
[1-2] 態様 [1] の瞎繊物に用いられる式 （I) で表される化合物において 、 nは 0〜2の であるが、 好ましくは nが 1または 2であり、 より好ましくは nが 1 である。 R1の置換位置は、 Cyc 1 eで示される 5〜6員のァリ一ル環もしくはヘテロァリー ル環の縮合位置: ^の全ての位置が許されるが、 より好ましくは、
[1-2-1]
Cyc 1 eが 6員環のとき、 R1の少なくとも 1つが、 下記部分構造図 （Α ょいし A4 は各々 CHもしくは Nのいずれかである） におけるシクリデンの炭素に近い縮合位置から 時計回りに数えて 4番目の位置 (A2) に結合していることが好ましい。
【化 1 a]
Figure imgf000024_0001
この位置は、 例えば、
[1-2-1 a]
m=l且つ Q = 0の骨格に属するクロマン環、 ピリドクロマン環、 2, 3—ジヒドロ キノリン環等、 もしくは m= 0且つ q = 1に属するィソクロマン難の 7位に該当する。 或いはまた、
[1一 2 - lb]
111=2且っ(1=0の骨格に属する3, 4—ジヒドロべンゾ [b]ォキセピン環、 1， 2, 3, 4—テトラヒドロべンゾ [b]ァゼピン環、 もしくは、 111=1且っ(1=1の骨格に属す る 3， 4ージヒドロべンゾ [b] イソォキセピン環等の 8位に該当する。
C1-2-2]
また、 Cyc 1 eが 5員環のとき、 R1の少なくとも 1つが、 下記部分構造図 な いし B3は各々 CH, N, 0, Sのいずれかである） におけるシクリデンの炭素に近い縮 合位置から時計回りに数えて 3番目の位置 (B2) に結合していることが好ましい。
【化 lb】
Figure imgf000025_0001
この位置は、 例えば、
[1 -2-2 a]
111=1且っ(1=0の骨格に属する2， 3—ジヒドロー 4H—ピラノ [2， 3 b] ピロ ール環、 或いは、 2, 3—ジヒドロ—チエノ [2， 3— b] ピラン環の 6位に該当する。 また、 111=1且っ(1=0の骨格に属する5， 6—ジヒドローフロ [2， 3— b] ピラン環 の 2位に該当する。
ここで、 [1— 2] から [1一 2— 2b] までの全ての態様において、 少なくともひとつ の R1は、 フッ素原子、 鶴原子、 イソプチル、 t e r t—プチル、 トリフルォロメチル、 テトラフルォロエトキシのいずれかであることが好ましい。 より好ましくは、 少なくとも A2もしくは B2に結合する Riがフッ素原子、 髓原子、 イソプチル、 t e r t—プチル、 トリフルォロメチル、 テトラフルォロエトキシのいずれかであり、 とりわ Wifましくはト リフル才ロメチルである。
[1-3] 態様 [ 1 ] の,糸！^物に用いられる式 （ I ) で表される化合物において 、 R2は、 ハロゲン原子、 置換されていても良いアミノ基、 、 置換されていても良い炭化 水素基、 置換されていても良い芳香擬复素環基またはォキソ基である。
「ハロゲン原子」 の例としては、 フッ素原子、 原子、 原子、 ヨウ素原子が挙げ られる。
「置換されていてもよいアミノ基」 とは、 置換基 RIII (RIIIは、 C,〜6アルキル、 C, 〜6アルカノィル、 C2〜6アルケノィル、 ベンゾィル、 1〜 5個のハロゲン原子で置換され ていてもよい ^〜6アルコキシカルポニルから選ばれる基を表す） で 1または 2個置換さ れていてもよいアミノ基や、 C,〜6アルキル、 C7〜10ァラルキルもしくは C6〜,。ァリール から選ばれる基で置換されていてもよい 3〜 8員の単式環状アミノ基が挙げられる。
これらの置換基中の芳香環は、 更にハロゲン原子、 トリフルォロメチル、 シァノ、 ヒド 口キシ、 ァミノ、 ニトロ、 カルポキシル、 力ルバモイル、 C アルキル、 (^〜6アルコキ シ、 モノ/ジ ^〜6アルキルァミノ、 ジ—（^〜6アルキル力ルバモイル、 〜6アルコキシ 力ルポニル、 N— C,〜6アルキル力ルバモイル、 N, N—ジ <^〜6アルキルカルバモイルぉ よび C2〜6アルケノィルァミノから選ばれる基で 1〜 3個置換されていてもよい。 「置換されていても良い炭化水素基」 とは、 鎌己態様 [1-1] の R1中に説明される ものと同じ意味を表し、 「炭化水素基」 として、 アルキル基 （例えば、 C,-,,, (より好ま しくは 〜^ のアルキル基） 、 アルケニル基 （例えば、 C2〜6のアルケニル基） 、 シクロ アルキル基 （例えば、 C3〜9のシクロアルキル基） 、 シクロアルケニル基 （例えば、 C3〜6 のシクロアルケニル基） 、 ァリール基などが挙げられる。
「置換されていても良い芳香雄素環基」 の 「芳翻复素環基」 とは、 前記 R1中に説 明されるものと同じ意味を表す。
これらの置換基としては、 前述の R1中の （a—l) 〜 （g—l) に示される基におい て、 「特に好ましい基」 として例示される基と同じである。
[1— 3— a] 態様 [1] の医薬糸賊物に用いられる式 （I) で表される化合物にお いて、 R2は、 好ましくは、 フッ素原子、 髓原子、 置換基 RIIIで 1個置換されていても 良いアミノ基、 〜6アルキル基、 フエニル基である。 より好ましくは、 〜6アルキル基 (とりわけ、 Ci〜4アルキル基であり、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチ ル、 イソプチル、 s e c—プチル、 t e r t
Figure imgf000026_0001
である。 メチルであることがさ らに好ましい。
【0045】
[1— 4] 態様 [1] の隨糸滅物に用いられる式 （I) で表される化合物において、 pは 0〜 2の赚であるが、 pが 0もしくは 2であることが好ましい。
[1— 4 _a] 但し、 式 （I) で表される化合物において、 R2が、 〜6アルキル基 (とりわけ、 ^〜4アルキル基であり、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチ ル、 イソプチル、 s e c—プチル、 t e r t—プチ Λ^) である： tf^には、 pは 1または 2であることが好ましく、 pが 2であることがより好ましい。 また gemi na lもしく は V i c i n a 1な 2つの R2が"^になって C2_6のアルキレン基を形成し、 R2が結合 している炭素原子と一緒にシクロ環基を形成していてもよい。 例えば、 シクロプロパン環、 シクロブタン環、 シクロペンタン環、 シクロへキサン^^を形成しうる。 このようにクロ マン環中の炭素原子がシクロ環を形]»る場合として、 例えば、 2， 2—シクロブチルク ロマン環が挙げられる
[l-4-b] 但し、 式 （I) で表される化合物において、 R2が、 フッ素原子であ る^には、 pは 1または 2であることが好ましく、 pが 2であることがより好ましい。
[l-4-c] また、 式 （I) で表される化合物において、 R2が、 置換基 RIIIで 1 個置換されていても良いアミノ基またはォキソ基である場合には、 pは 1または 2である ことが好ましく、 pが 1であることがより好ましい。
[1-5] 態様 [1] の, Jt¾に用いられる式 （I) で表される化合物において 、 mは 0ないし 2であるが、 mは 1または 2であることが好ましく、 どちらの場合でも、 該当する炭素原子に R2が置換しても良い。 【0046】
ci-6] mm e の!^糸賊物に用いられる式 （I) で表される化合物において
、 は、 酸素原子または— NR3— (R3は、 水素原子、 置換されていても良い炭化水素 基、 置換されていても良レ 4复纖基もしくは置換されてレても良いァシル基である） 、 ま たは一 S (O) r— (1~は0〜2の») である。
R3が、 置換されていても良い炭化水素基もしくは置換されていても良い複素環基であ る場合には、 上述の [1— 1] で例示された 「置換されていても良い炭ィは素基」 、 「置 換されていても良い複素環基」 として挙げられており、 これらの基は、 （a) 〜 (g) に 挙げられた 「置換基」 1ないし 3個で置換されていても良い。
R3が、 「置換されていてもよいァシル基」 である場合には、 上述の [1— 1] の （g ) の一 C〇一Rg (Rgは、 前述と同じ意味を表す） を示す。
[1一 6— a] 態様 [1] の！ ¾§^物に用いられる式 （I) で表される化合物にお いて、 好ましくは、 X は、 酸素原子または— NR3' 一 (R3' は、 R3中に定義された置 換されていても良い炭化水素基、 置換されていても良い複素環基もしくは置換されていて も良いァシル基である） である。 より好ましくは、 X は、 酸素原子である。
【0047】
[1-6-b] が— NR3' —である齢には、 R3' は、 好ましくは、 「置換され ていても良い炭化水素基 _! あるいは 「置換されていても良い複素環基」 として、
例えば、
(1) 。アルキル基、 (2) C2〜6アルケニル基、 または （3) C2〜6アルキニル基、 (4) C3〜9シクロアルキル基、 (5) C3〜6のシクロアルケニル基、 (6) 04〜6シクロ アルカンジェニル基、 (7) C6〜14ァリ—ル基、 (8) 炭素原子 に酸素原子、 硫黄原 子もしくは窒素原子から選択されるへテロ原子 1〜4個を含むところの （i) 5〜6員の 職式芳翻复素環基、 (ii) 8〜 12員の漏式芳香鎌素環基、 (iii) 3〜8員の 口もしくは不勝ロ非芳香雄親基の何れかの複素環基が挙げられ、 上記 （1) 〜 （8 ) のそれぞれの基は、 置換されていないかまたは前述の [1— 1— a] 以下に示される （ a— 1) 〜 （g— 1) 力^選択されるクラスの置換基で任意に 1〜5個置換されていても よく、
「置換されていてもよいァシル基」 として、 例えば、
— CO— Rg' ， （Rg' ， は、 置換基 RV (RVは、 （^〜6アルキル、 C3〜6シクロアル キル、 C6〜10ァリール、 C7〜l0ァラルキルもしくは複素環基を表し、 当赚素環基は炭素 原子]^に酸素原子、 硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるへテロ原子 1〜 4個を含 むところの （i) 5〜 6員の単環式芳香据复素環基、 (ii) 8〜12員の«式芳香觸复 素環基、 (iii) 3〜 8員の歸卩もしくは不 卩非芳 ¾ ^复素環基の何れかの複素環基で あり、 これらの各々のアルキル、 シクロアルキル、 ァリール、 ァラルキルもしくは複謙 基は、 更に ± (f) の置換基 R IVで 1〜 5置換されていてもよい） である） 力寧げられ る。
【0048】
[l-6-c] より好ましくは、 Xxが— NR3， —である:^には、 R3' は、 「置換されていても良い炭化水素基」 あるいは「置換されていても良レ 复素環基」 とし て、 例えば、
置換基 (a-1) 〜 （g— 1) から選択されるクラスの置換基 （とりわけそこに 「特に 好ましい基」 として列挙した基） で 1個置換されていても良い、 （1' ) 〜6アルキル 基、 (2' ) C2~6アルケニル基、 (4') C3〜6シクロアルキル基、 （7， ) <36〜14ァリ ール基、 または （8' ) 炭素原子 に酸素原子、 硫黄原子もしくは窒素原子から選択さ れるヘテロ原子：！〜 2個を含むところの （i) 5〜 6員の^式芳 ^复素環基、 (ii) 8〜12員の «式芳香擬复素環基、 (iii) 3〜8員の ロもしくは不 [1非芳香編复 素環基の何れかの複素環基が挙げられ
「置換されていてもよいァシル基」 として、 例えば、
-CO-Rg' ' ， （Rg， ' ' は、 置換基 RV， （RV， は、 （^〜6アルキル、 Crvン クロアルキル、 C6〜1()ァリール、 もしくは複素環基を表し、 当謝复素環基は炭素原子 £W に酸素原子、 硫黄原子もしくは窒素原子から蔵されるへテロ原子 1〜 2個を含むところ の （ i ) 5〜 6員の ^ ^素環基、 (ii) 8〜 12員の β式芳 基、 (iii) 3〜 8員の艇ロもしくは不趣ロ非芳香雄素環基の何れかの複素環基が挙げられ 、 これらの各々のアルキル、 シクロアルキル、 ァリールもしくは複颜基は、 更に ±¾E ( f) の置換基 R IVで 1〜5置換されていてもよい） である） が挙げられる。
【0049】
[l-6-d] 更に好ましくは、 が— NR3' —である齢には、 R3' は、 「置換されていても良い炭化水素基」 あるいは「置換されていても良レ 4复 ^^基」 とし て、 例えば、
置換基 (a-1) 〜 （g— 1) 力 選択されるクラスの置換基（とりわけそこに 「特に 好ましい基」 として列挙した基） で 1個置換されていても良い、 （Γ ' ) (^〜6アルキ ル基、 (4' ' ) Cr ンクロアルキル基、 （7， ' ） C6〜14ァリール基、 または （8' ， ) 炭素原子 に酸素原子、 硫黄原子もしくは窒素原子から讓されるヘテロ原子: L個 を含むところの （i) 5〜6員の«式芳 ^复素環基、 (ii) 8〜12員の«式芳香 复素環基、 (iii) 3-8員の！^口もしくは不辦ロ非芳香鍵复素環基の何れかの複素環基 が挙げられ、
「置換されていてもよいァシル基」 として、 例えば、
-CO-Rg' ' ， ， （Rg， ， ， ' は、 置換基 RV， ， （RV， ， は、 C,〜6アルキレ 、 C3〜6シクロアルキル、 （ ,。ァリ一ル、 もしくは複麵基を表し、 当龍纏基は炭 素原子 に酸素原子、 硫黄原子もしくは窒素原子から されるヘテロ原子 1個を含む ところの （i) 5〜6員の«式芳 «素環基、 (ii) 8~12員の«式芳¾^复素 環基、 (iii) 3〜8員の脑もしくは不脑非芳香雄素環基の何れかの複素環基が挙 げられ これらの各々のアルキル、 シクロアルキル、 ァリールもしくは複素環基は、 更に ± (f) の置換基 R IVで 1〜 3置換されていてもよい） である） が挙げられる。
【0050】
[l-6-e] 特に好ましくは、 Xが— NR3' —である には、 R3' は、 「置換されていても良い炭化水素基」 あるいは 「置換されていても良レ複 ^基」 とし て、 例えば、
ハロゲン原子で置換されていても良い、 （ ' ' ) メチル、 ェチル、 （4' ' ' ) シク 口へキシル、 (7' ， ' ) フエ二レ、 ナフチル （例えば、 ナフ夕レン一 1一ィル、 ナフタ レン一 2—ィル等） 、 または （8， ' ' ） ピリジル （例えば、 ピリジン一 2—ィル、 ピリ ジン一 3—ィル、 ピリジン一 4—ィル等） が挙げられ、 より具体的には、 メチル、 トリフ リレォロメチリレ、 ェチル、 シクロへキシル、 2—クロ口フエ二ル、 3—クロ口フエ二ル、 4 一クロ口フエ二ノレ、 ナフタレン一 1—イレ、 ナフ夕レン一 2—イレ、 3—クロローピリジ ンー 2—ィル等が挙げられ
「置換されていてもよいァシル基」 として、 例えば、
一 CO— Rg， ， ， ， ， （Rg， ， ， ， ， は、 織基 RV' ， ， （RV， ， ， は、 メチル 、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イシプチル、 s ec—プチル、 t e r t— プチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 t e r t一ペンチル、 1—メチリレブチ ル、 2 -メチルブチル、 1， 2—ジメチルプロピル、 へキシル、 イソへキシル、 1ーメチ ルペンチル、 2—メチルペンチル、 3 -メチルペンチル、 1, 1一ジメチルブチル、 1, 2—ジメチルブチル、 2, 2—ジメチルブチル、 1， 3—ジメチルブチル、 2, 3 -ジメ チルブチル、 3, 3—ジメチルブチル、 1—ェチレブチレ、 2—ェチレブチレ、 1, 1, 2—トリメチルプロピル、 1, 2, 2—トリメチルプロピル、 1—ェチルプロピル、 1— ェチルー 1一メチルプロピル、 1ーェチルー 2—メチルプロピル、 n—へキシル、 シクロ プロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 フエニル、 ナフチル、 テト ラヒドロピラン一 4一イリレ、 ピリジリレ （例えば'、 ピリジン一 2—イリレ、 ピリジン一 3—ィ ル、 ピリジン一 4ーィル等） 、 2, 2—ジメチルプロピル、 2—メチルプロピル、 3—メ チルブチル、 2—メチリレブチリレ、 1一メチルプチル、 1， 1ージメチルブチル、 4, 4- ジフルォロシクロへキシル、 3—フルォロシクロペンチル、 1ーメチルシクロプロピル、 1—メチリレシクロプチレ、 3, 3, 3—卜リフルォロプロピ^、 2, 2, 2—卜リフルォ ロェチル、 4, 4, 4一トリフルォロブチル、 フエニルメチル、 1, 1ージフルォロプロ ピル、 1—フルォロ— 1—メチルェチル等が挙げられ、 これらの各々のアルキル、 シクロ アルキル、 ァリールもしくは複素環基は、 更に- bz£ (f) の置換基 RIV 置換されていて もよい） である） が挙げられ、
- CO-R g ' ' ' ， ， として、 より具体的には、 ァセチル、 ペンタノィル、 2—ェチ ルブタノィル、 シクロへキサン力ルポニル、 、 4一ピラノィル、 ベンゾィル、 ニコチノィ ル、 シクロペンタン力ルポニル、 ペンタノイリレ、 シクロブタンカルボ二ル、 3 , 3—ジメ チルブタノィル、 3—メチルブ夕ノィル、 4ーメチルペン夕ノィ レ、 3—メチリレペンタノ ィル、 2—メチルペンタノィル、 2 , 2—ジメチルペンタノィル、 4, 4—ジフルォロシ クロへキサンカルボニル、 3—シクロペンタン力ルポ二ル、 1ーメチルシクロプロパン力 ルポニル、 1ーメチルシクロブタン力ルポ二ル、 4, 4, 4一トリフルォロブタノィル、 3， 3 , 3—トリフルォロプロパノィル、 5 , 5, 5—トリフルォロペンタノィル、 1一 フエニルァセチル、 2 , 2—ジフルォロブタノィル、 2—フルオロー 2—メチルプロパノ ィル等のノヽロゲン化されていてもよいァシル基等が挙げられる。
【0 0 5 1】
[ 1 - 7 ] X2は、 メチレン基、 酸素原子、 -NR4- (R4は、 水素原子または〇,〜6ァ ルキル基 （とりわけ、 CL〜4アルキル基であり、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピ ル、 プチル、 イソプチル、 s e c—プチル、 t e r tーブチリ l^) である） 、 または一 S (O) r— ( 1"は0〜2の整数） である。
[ 1— 7— a] 態様 [ 1 ] の に用いられる式 （I ) で表される化合物におい て、 好ましくは、 X2は、 メチレン基または一 NH—基である。 より好ましくは、 X2は 、 メチレン基である。
[ 1 - 8 ] 態様 [ 1 ] の纖糸 t/に用いられる式 （I ) で表される化合物において、 Qは、 置換されていても良いヘテロァリ一ル基、 置換されていても良いヘテロァリ一ルァ ルキル基 （芳觀复素環— アルキル基） 、 置換されても良いァリール基または置換 されていても良いァラルキル基 （ァリール— 〜6アルキル基） である。 鍵の本発明化 合物の製 法で説明するが、 この Q部分は、 Q-NH2 (ί の式 （IX) 、 例えば公知 のァミン） とアシ i5分 （例えば、 腿の式 （VIII) の化合物） とを反応させ、 嫌己式 (
I ) で表される化合物の分子内の部分構造となる。
「置換されていても良いヘテロァリール基」 の芳觀复麵の例としては、 前述の [ 1 一 1 ] の R1における 「置換されていてもよい複素環基」 の複素環基として例示されてお り、 これらの環は、 炭素原子 こ N、 〇、 Sから ¾ ^される少なくとも 1つのへテロ原 子 0!子ましくは 1〜4個） を含む 5〜1 4員環、 好ましくは 5〜1 2員環を^ fる環力寧 げられる。
Qにおける 「ヘテロァリール基」 としては、 戦式もしくは観式のものがあるが、 単 環式へテロァリ一ル基としては、 觀数 5〜6のものが好ましぐ 例えば、 ピロリル、 フ リル、 チェニル、 イミダゾリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチ ァゾリル、 ピラゾリル、 1, 2, 3—トリァゾリル、 1， 2, 4一トリァゾリル、 1, 2 , 3—ォキサジァゾリル、 1, 2， 4一ォキサジァゾリル、 1, 3, 4—ォキサジァゾリ ル、 フラザ二ル、 1, 2, 3—チアジアゾリル、 1， 2, 4ーチアジアゾリル、 1， 3, 4ーチアジアゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジェル、 ピラジ二 ル、 1, 2， 3 -トリアジニル、 1, 2, 4 -トリアジニル、 1， 2, 5 -トリアジニル 、 1， 3， 5—トリアジニル、 チアジアジニル等が挙げられる。
【0052】
また、 «式ヘテロァリール基としては、 環員数 8〜12のものが好ましく、 これには 上記の 5〜 6員の芳香環が 1ないし複数個 （好ましくは 1~2個） の芳香環 （例えばベン ゼン環等） と縮合して形成された環から任意の水素原子を除いてできる 1価の基などが含 まれる。
具体的には、 インドリル、 イソインドリル、 1H—インダゾリル、 ベンゾフラニル （一 2—ィル） 、 イソベンゾフラ二ル、 ベンゾチェ二ル （一 2—ィル） 、 イソべンゾチェニル 、 ベンズインダゾリル、 ベンゾォキサゾリル （一 2—ィル） 、 1， 2—べンゾイソォキサ ゾリル、 ベンゾチアゾリル （一 2—ィル） 、 1, 2—べンゾイソチアゾリル、 2H—ベン ゾピラニル （一3—ィル） 、 (1H-) ベンズイミダゾリル (一 2 -ィル) 、 1H—ベン ゾトリアゾリル、 4H-1, 4一ベンゾォキサジニル、 4H-1, 4—ベンゾチアジニル 、 キノリル、 イソキノリル、 シンノリニル、 キナゾリニル、 キノキザリニル、 フタラジニ ル、 ナフチリジニル、 プリニル、 プテリジニル、 力ルバゾリル、 カルポリニル、 ァクリジ ニル、 フエノキサジニル、 フエノチアジニル、 フエナジニル、 ファノギサチ二ル、 チアン スレニル、 フエナンスリジ二ル、 フエナンスロリエル、 インドリジニル、 （4， 5, 6, 7—） テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジル （一 2—ィル） 、 （4， 5， 6, 7 一） テ卜ラヒドロチエノ [3, 2— c] ピリジル、 （1, 2, 3, 4—） テ卜ラヒドロイ ソキノリル （一 6—ィル） 、 チアゾロ [5, 4— c] ピリジル （一 2—ィル） 、 ピロ口 [ 1, 2-b] ピリダジニル、 ピラゾ [1, 5-a] ピリジル、 イミダゾ [1， 2— a] ピ リジル、 イミダゾ [ 1 , 5-a] ピリジル、 イミダゾ [ 1， 2-b] ピリダジニル、 ィミ ダゾ [1， 5-a] ピリミジニル、 [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] ピリジル、 1， 2， 4—トリァゾロ [4, 3 - b] ピリダジニル、 クロメニル （2H—クロメ二ル） 、 1H—ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジル、 [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— a]ピリミ ジニル等が挙げられる （括弧内の記載は好ましい態様を示している） 。
[0053】
また、 テトラヒドロキノリニル、 テトラヒドロイソキノリニル、 テトラヒドロべンゾキ サゼピ二ル、 テトラヒドロべンゾァゼピニル、 テトラヒドロナフ卜ピリジニル、 テトラヒ ドロキノキサリニレ、 クロマ二ル、 ジヒドロべンゾォキサジニル、 3, 4—ジヒドロー 2 H—1, 4—べンゾチアジ二ル、 ジヒドロべンゾチアゾリル、 3， 4ージヒドロ一 2 H— 1， 4一べンゾキサジ二レ、 イソクロマ二ル、 インドリニル、 プテリジニル、 2， 3—ジ ヒドロべンゾ [b] [1， 4]ジォキシニル、 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロー 1—メチル キノリニル、 1， 3—ジヒドロー 1一ォキソイソベンゾフラ二ル、 6， 7, 8, 9ーテト ラヒドロ— 5H—シクロヘプ夕 [b]ピリジルなどの部分的に水素化された «式へテロ ァリ一ル藤も挙げられる。 ここで部分的に水素化された纏式へテロァリール縛とは 、 上記の基環員数 8〜： L 2のものが好ましく、 これに 5〜 6員の芳香環が 1ないし複数個 子ましくは 1〜2個） の芳香環 （例えばベンゼン ） と縮合して形成された環カ鄉分 的水素化された環から任意の水素原子を除いてできる 1価の基を意味し、 芳 分の水 素原子あるい 素化された部分の水素原子のどちらが!^ゝれても良い。 例えば、 テトラ ヒドロキノリニル基であれば、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリル基あるいは 1, 2 ， 3, 4—テトラヒドロキノリル基などが含まれる。 これらの基には、 任意の水素原子を 除く位置により、 例えば、 5, 6， 7, 8—テトラヒドロキノリル基であれば、 5， 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン一7—ィル基あるいは 5, 6, 7， 8—テトラヒドロキノ リン一 3—ィル基などが例示され、 1, 2， 3， 4—テトラヒドロキノリル基であれば、 例えば、 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン一 7—ィル基あるいは 1, 2, 3， 4— テトラヒド口キノリンー 3—ィル基などが例示される。 また、
「置換されていても良いヘテロァリールアルキル基 （芳翻复素環— アルキル基 ) 」 の芳翻复素環—C^eアルキル基の例としては、 嫌己 「ヘテロァリ一ル基」 が、 - CONH—の NHと結合した Ci〜6アルキル基に結合した場合が挙げられ Ct〜6アルキル 基の例としては嫌己 [1-1] のアルキル基に例示されている。
【0054】
「置換されていても良いァリール基」 のァリール基の例としては、 フエニル、 ナフチル 、 ビフエ二リル、 2 _アンスリル、 フエナンスリル、 ァセナフチル、 5， 6， 7, 8—テ トラヒドロナフタレニ 、 或レ まインダニル、 テトラヒドロナフチル等の部分的に水素 化された縮合ァリール等の。6〜14ァリ一ル基が挙げられる。 ここで部分的に水素化された ァリ一ル基とは、 部分的水素化された環から任意の水素原子を除いてできる 1価の基を意 味し、 芳觀部分の水素原子あるい〖お素化された部分の水素原子のどちらが！^ゝれても 良い。 例えば、 テトラヒドロナフチル基であれば、 5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフ夕 レン （一 1一ィル、 一 2—ィル、 一3—ィル、 —4一ィル） 基あるいは 1, 2， 3, 4- テトラヒドロナフ夕レン （一 1一ィル、 一 2—ィル、 ー3—ィル、 一 4一ィル） 基などが 含まれる。 より詳細には、 例えば、 7—ォキソ一5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレ ン一 1ーィル基、 7—ヒドロキシー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1ーィル 、 7—ヒドロキシー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 1—ィル基などが挙げら れる。
「置換されていても良いァラルキル基 （ァリール— 〜6アルキル基） 」 のァリール一 C,~6アルキルの例としては、 前記「ァリール基」 が、 — CONH—の NHと結合した 〜6アルキル基に糸給した場合が挙げられ C,〜6アルキル基の例としては嫌 3 [1— 1] のアルキル基に例示されている。
Qにおいて、 「置換されていても良いヘテロァリール基」 、 「置換されていても良いへ テロアリールアルキル基 （芳翻复親— (^〜6アルキル基） 」 、 「置換されても良いァ リール基」 または 「置換されていても良いァラルキル基 （ァリ一ル— C,〜6アルキル基） 」 の 「置換基」 としては、 前述 [1-1] の （a)〜（g) カ攀げられ （e) を除く基 はさらに置換基を有していてもよい。 これらの置換基で 1から 5個任意に置換されうる。
【0055】
[l-8-a] 式 （I) で表される化合物において、 Qは、 好ましくは、 「置換されていても良いヘテロァリ一ル基」 として、 例えば、
ピロリル、 フリル、 チェニル、 ォキサゾリル、 イミダゾリル、 ォキサゾリル、 イソォキサ ゾリル、 チアゾリリレ、 イソチアゾリル、 ピラゾリル、 1, 2， 3—トリァゾリル、 1， 2 , 4一トリァゾリル、 1, 2, 3—ォキサジァゾリル、 1, 2, 4一ォキサジァゾリル、 1， 3, 4一ォキサジァゾリル、 フラザ二ル、 1, 2, 3—チアジアゾリル、 1， 2, 4 ーチアジアゾリル、 1， 3， 4ーチアジアゾリリレ、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニ ル、 ピリミジニル、 ピラジ二レ、 1, 2, 3—トリアジ二 Jレ、 1, 2, 4一トリアジニル 、 1， 2, 5—トリアジニル、 1, 3， 5—トリアジニル、 チアジアジニル； インドリル、 イソインドリル、 1H—インダゾリル、 ベンゾフラエル（一2—ィル） 、 ィ ソベンゾフラニル、 ベンゾチェ二ル（一 2—ィル） 、 イソべンゾチェニル、 ベンズイング ゾリル、 ベンゾォキサゾリル （—2—ィル） 、 1, 2—べンゾイソォキサゾリル、 ベンゾ チアゾリル （一 2—ィル） 、 1, 2—ベンゾイソチアゾリル、 2H—べンゾピラニル （一 3—ィル） 、 （1H—） ベンズイミダゾリル （一2—ィル） 、 1H—ベンゾトリアゾリル 、 4H-1, 4—ベンゾォキサジニル、 4H- 1, 4一べンゾチアジ二ル、 キノリル、 ィ ソキノリル、 シンノリニル、 キナゾリニル、 キノキザリニル、 フタラジニル、 ナフチリジ ニル、 プリニル、 プテリジニル、 力ルバゾリル、 カルポリニル、 ァクリジニル、 フエノキ サジニル、 フエノチアジ二ル、 フエナジニル、 ファノキサチニル、 チアンスレニル、 フエ ナンスリジニル、 フエナンスロリエル、 インドリジニル、 （4， 5， 6, 7—) テトラヒ ドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジル （一 2—ィル） 、 （4, 5, 6， 7—） テトラヒド 口チェノ [3, 2— c] ピリジル、 (1, 2， 3， 4一） テ卜ラヒドロイソキノリ レ （一 6—ィル） 、 チアゾロ [5, 4-c] ピリジル （一2—ィル） 、 ピロ口 [1， 2-b] ピ リダジニル、 ピラゾ [1, 5-a] ピリジル、 イミダゾ [1， 2-a] ピリジル、 イミダ ゾ [1, 5— a] ピリジル、 イミダゾ [1, 2-b] ピリダジニル、 イミダゾ [1, 5— a] ピリミジニル、 1, 2, 4一トリァゾロ [4, 3— a] ピリジル、 1, 2, 4一トリ ァゾロ [4， 3-b] ピリダジニル、 クロメニフレ（2H—クロメニル） 、 1H—ピラゾ口 [3， 4— b]ピリジル、 1, 2, 4一トリァゾロ [1， 5— a]ピリミジニル等 （括弧内の 記載は好ましい態様を示している） 、 また、 テトラヒドロキノリニル、 テトラヒドロイソ キノリニル、 テトラヒドロべンゾキ iHピニル、 テトラヒドロべンゾァゼピニル、 テトラ ヒドロナフトピリジニル、 テトラヒドロキノキサリニル、 クロマ二リレ、 ジヒドロべンゾォ キサジ二ル、 3， 4ージヒドロー 2 H— 1， 4一べンゾチアジ二ル、 ジヒドロべンゾチア ゾリル、 3, 4—ジヒドロー 2H— 1， 4一べンゾキサジニル、 イソクロマ二ル、 インド リニル、 プテリジニル、 2, 3—ジヒドロべンゾ [b] [1， 4]ジォキシニル、 1， 2, 3, 4—テトラヒドロー 1—メチリレキノリニリレ、 1， 3—ジヒドロー 1一ォキソイソベン ゾフラ二ル、 6, 7, 8, 9ーテトラヒドロー 5H—シクロヘプ夕 [b]ピリジルなどの 部分的に水素化された纖式ヘテロァリ一ル纏も挙げられる。 更に、 「置換されていて も良いヘテロァリール基」 として、 1H—インドリル、 1， 1ージォキソベンゾ [b]チェ ニル、 シンノリニル、 イミダゾ [1， 2— a]ピリジニル、 2—ジヒドロー 2—ォキソーキ ノリル、 1, 2—ジヒドロー 1—メチルー 2—ォキソ一キノリル、 1, 2—ジヒドロー 3 H— 3—ォキソ一インダゾリル、 2, 3—ジヒドロー 1H—インデニル、 2, 3—ジヒド ロー 3—ヒドロキシー 1 H—ィンデニル、 2, 3—ジヒドロ一 2—ォキソ一べンゾォキサ ゾリル、 2， 3—ジヒドロ一 3—ォキソ一 1H—インデニル、 2, 3—ジヒドロー 1ーォ キソー 1H—インデニル、 3—ジヒドロー 1ーメチルー 1H—インドリル、 2, 3—ジヒ ドロー 2—ォキソ一 1H—インドリル、 2, 3—ジヒドロー 1ーメチルー 2—ォキソ一 1 H—インドリル、 2, 3—ジヒドロー 1, 3, 3—トリメチレ一 2—ォキソ一1H—イン ドリル、 2, 3—ジヒドロー 3—メチル一2—ォキソ一ベンゾチアゾリル、 2, 3—ジヒ ドロー 2—ォキソ一 4一 (卜リフル才ロメチル) 一 1H—インドリル、 3, 4ージヒドロ 一 4—メチルー 3—ォキソ一 2 H— 1， 4—ベンゾキサジニル、 3， 4ージヒドロー 3— ォキソ一 2 H—べンゾキサジニル、 3, 4—ジヒドロー 3—ォキソ一 2H— 1， 4一ベン ゾチアジ二ル、 3， 4ージヒドロー 4ーメチルー 3—ォキソ一2 H— 1, 4一べンゾチア ジニル、 3, 4—ジヒドロー 2—メチルー 3—ォキソ一2 H— 1， 4一べンゾォキサジ二 ル、 3, 4ージヒドロー 2， 2—ジメチルー 3—ォキソ一 2 H— 1， 4一べンゾォキサジ ニル、 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロー 2—ォキソ一キノリニル、 1, 2, 3, 4—テト ラヒドロ一 1—メチルー 2—ォキソ一キノリニル、 1， 2, 3, 4—テトラヒドロー 1— メチルーキノリニル、 1， 2, 3, 4—テトラヒドロー 1ーメチリレー 2—才キソ一キノリ ニル、 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロ一 3—ヒドロキシー 1—メチル一キノリニル、 1一 メチルー 3， 4—ジヒドロ一 1H—キノリン一 2—オン一 7—ィル、 1ーメチレー 2—キ ノロンー 7—ィル、 4ーメチレー 2—キノロン一 7—イリレ、 1ーメチリレ一 2—キノロン一 5—ィル、 3， 4ージヒドロー 2H— 1, 4—ェタノキノリン一 7—ィル、 3， 3—ジメ チルインドリニル、 1一メチル一3, 3—ジメチルインドリニル、 3， 3—ジメチルー 1 一 (2—ヒドロキシェチル） インドリニル、 3, 3—ジメチルー 1一 （2— (N, N—ジ メチルァミノ） ェチル） インドリニル、 3， 3—ジメチリレー 1一 (2- (4一モルホリノ ) ェチル） インドリン一 6—ィル、 1， 1ージォキソー 2, 3—ジヒドロー 4H—べンゾ
[1， ] チアジニル、 1， 1ージォキソー 4ーメチルー 2, 3—ジヒドロ一 4H—ベン ゾ [1, 4] チアジニル、 1， 1—ジォキソ _4一 （2—ヒドロキシェチル） 一 2， 3— ジヒドロ一 4H—べンゾ [1， 4] チアジニル、 1， 1—ジォキソー 4一 (2- (N, N —ジメチルァミノ） ェチル） -2, 3—ジヒドロ一 4H—べンゾ [1, 4] チアジニル、 1， 1ージォキソー 4— (2— （4—モルホリノ） ェチル） 一2， 3—ジヒドロ一 4H— ベンゾ [1， 4] チアジニル、 1一ァセチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリニル 、 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリニル、 1一 （2—ヒドロキシェチル） 一1, 2， 3, 4ーテトラヒドロキノリニル、 1一 （2— (N, N—ジメチルァミノ） ェチル） -1 , 2, 3, 4—テトラヒドロキノリニル、 1一 （2— （4一モリレホリノ） 工チル） 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリニル、 4， 4ージメチル一 1， 2, 3, 4—テトラヒド 口キノリニル、 1ーメチレー 4, 4ージメチリレー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロキノリニ ル、 1一 （2—ヒドロキシェチル） 一 4, 4一ジメチルー 1， 2， 3， 4—テトラヒドロ キノリニル、 1— (2— （N， N—ジメチルァミノ） ェチル） 一 4， 4ージメチリレー 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリニル、 1一 (2— （4一モルホリノ） ェチル） -4, 4 一ジメチルー 1, 2, 3, 4ーテ卜ラヒドロキノリニル、 , 3—ジヒドロー 4H—ベン ゾ [1， 4] ォキサジニル、 4ーメチルー 2， 3—ジヒドロー 4H—ベンゾ [1, 4]ォ キサジニル、 4- (2—ヒドロキシェチル） 一 2， 3—ジヒドロー 4 H—べンゾ [1， 4 ] ォキサジニル、 4一 (2- (N, N—ジメチルァミノ） ェチル） 一 2, 3—ジヒドロー 4H—べンゾ [1， 4] ォキサジニル、 4一 （2— （4—モルホリノ） ェチル） 一 2， 3 ージヒドロー 4H—ベンゾ [1, 4] ォキサジニル、 4, 4ージメチル一 1， 2, 3， 4 ーテトラヒドロイソキノリニル、 2, 4， 4一トリメチル一1， 2， 3, 4—テトラヒド 口イソキノリニル、 2- (2—ヒドロキシェチル） -4, 4一ジメチルー 1， 2， 3， 4 ーテトラヒドロイソキノリニル、 2- (2— (N, N—ジメチルァミノ) エヂル） -4, 4一ジメチルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリニル、 2— （2— （4一モルホ リノ） ェチル） -4, 4一ジメチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリニル、 6 ーヒドロキシキノリン一 4—ィル、 6—ヒドロキシイソキノリン一 4一ィル、 7—ヒドロ キシイソキノリン一 1—ィル、 6—ヒドロキシキナゾリン一 4一ィル、 1， 2， 3, 4- テトラヒドロ一 3—ヒドロキシ一キノリニル、 1， 2， 3, 4—テトラヒドロ 1—メチリレ 一 3—ヒドロキシ一キノリニル、 1， 2, 3， 4—テトラヒドロー 1一 （2—ヒドロキシ ェチル） 一 3—ヒドロキシ一キノリニル、 1, 2， 3, 4—テトラヒドロ一 1— (2— ( N, N—ジメチフレアミノ） ェチル） 一 3—ヒドロキシ一キノリニル、 1， 2, 3, 4—テ トラヒドロ 1— (2— （4一モルホリノ） ェチル） 一キノリニル、 3—ヒドロキシー 3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノンー 5—ィル、 1一メチルイソキノリニル、 3—メ チルイソキノリニル、 1， 3—ジメチルイソキノリニル、 2—メチルキノリニル、 インド 一ルー 4—ィル、 1—メチルインド一ルー 4一ィル、 1一 （2—ヒドロキシェチル） イン ドール— 4一ィル、 1一 （2— (N, N—ジメチルァミノ） ェチル） インド一ルー 4—ィ ル、 1- (2- (4一モリレホリノ） ェチル） インドールー 4—ィル、 インドールー 6—ィ ル、 1一メチルインド一ルー 6—ィル、 1一 （2—ヒドロキシェチル） インドールー 6— ィル、 1— (2— (N, N—ジメチルァミノ） ェチル） インド一ルー 6—ィル、 1— (2 ― (4—モルホリノ） ェチル） インド一ルー 6—ィル、 インドリン一 6—ィル、 1ーメチ レーインドリン一 6—イ レ、 1一 （2—ヒドロキシェチレ） インドリン一 6—イリレ、 1一
(2— （N, N—ジメチルァミノ） ェチル） インドリン一 6—ィル、 1一 （2— （4—モ リレホリノ） ェチル） インドリン一 6—ィル、 5—卜リフレ才ロメチリレーピリジニレ、 1, 3， 4, 5—テトラヒドロベンゾ [b] ァゼピン一 2—オン一 8—ィル、 1ーメチルー 1 , 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [b] ァゼピン一 2—オン一 8—ィル、 2 H -べンゾ
[1, ] ォキサジン一 3 (4H) —オン— 6—ィル、 2—メチルー (2H) 1, 4—ベ ンゾ才キサジン一 3 (4H) 一オン一 6—ィル、 3, 3一ジフリレオロー 1—メチノレー 2一 ォキソインドリン一 5—ィル、 2- (N, N—ジメチルァミノ） 一 3—フルォロピリジン —5—ィル、 3—ァセチルビリジン一 5—ィル、 2- (シクロへキサンカルボ二ル） ピリ ジン一4—ィル、 5—ォキソ一5, 6， 7, 8—テトラヒドロキノリン一 3—ィル、 2, 2 '—ビピリジン一 3—ィ レ、 2、 2 '—ビビリジン一 4一ィル、 2—ヒドロキシメチレ - 1, 3—べンゾチアゾ一ルー 5—ィル、 1， 3一ベンゾジォキソ一ルー 5一ィル、 2, 2—ジフルオロー 1， 3—べンゾジォキソール一 5—ィル、 3， 4—ジヒドロ一 2H— 1 , 5—ベンゾ [b] ジォキセピン一 7—ィル、 2—クロ口ピリジン一 4一ィルが挙げられ
【0056】
Qは、 好ましくは 「置換されていても良いヘテロァリ一ルァルキル基 （芳翻鐘環一 (^〜6アルキル基） 」 として、 例えば、 前記 「ヘテロァリール基」 が、 — CONH—の N Hと結合した C〖〜4アルキル基に結合した場合が挙げられ；
Qは、 好ましくは、 「置換されていても良いァリ一ル基」 として、 例えば、 フエニル、 ナフチル、 ビフエ二リル、 2—アンスリル、 フエナンスリル、 ァセナフチル、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレニル等、 或いはインダニル、 テトラヒドロナフチル等の部分的 に水素化された縮合ァリール等の C6〜14ァリール基が挙げられ、 更に、 3—フルォロ— 4 一メタンスルフォニルァミノベンジル、 5—ヒドロキシ一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロ ナフチル、 5- t e r t—プチル一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—ィンデニル、 5—ヒドロキ シーナフチレ、 7—ヒドロキシ—ナフチル、 2, 4—ジブ口モー 7—ヒドロキシ—ナフチ ル、 2, 4—ジクロ口一 7—ヒドロキシ一ナフチリレ、 4—クロロー 3— （トリフ^)レオロメ チル） フエニル、 7—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル、 6—ヒドロキシナフ夕レン一 1 —ィル、 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒドロ一 7—ナフト一ルー 2—イソレ、 インダン一 2—ォ 一ルー 5—ィル、 5， 6 , 7 , 8—テトラヒドロー 7—ナフトール一 1一ィル、 5， 6 , 7 , 8—テトラヒドロナフタレン一 6 , 7—ジォ一ルー 1一ィル、 5 , 6 , 7 , 8—テト ラヒドロナフタレン一 8—才一レー 2—イリレ、 3—ァセチルフエニル、 3—ァセチレ一 4 一メチルフエニル、 3— (4一モルホリニルカルポニル) フエニル、 3— n _プチ二ルフ ェニル、 3—シクロへキシニルフエニル、 3— （ピコリニル） フエニル、 8—メトキシ一 5 , 6 , 7， 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル、 8— (N, N—ジメチレアミノ） —5 , 6 , 7 , 8—テトラヒドロナフタレン一 2—イ レ、 3—メトキシ一 5—トリフルォ ロメチルフエニル、 4一クロロー 3—トリフルォロメチルフエニル、 4—メタンスリレホニ ルフエニル、 3—卜リフルォロメチルフエニル、 3—メタンスルホニルフエニル、 4—卜 リフルォロメトキシフエ二ル、 4一イソプロピルフエニル、 2— (ヒドロキシェチル） フ ェニル、 3— (N, N—ジメチルァミノ) フエニル、 4— (N, N—ジェチルァミノ） フ ェニルが挙げられ；
Qは、 好ましくは、 「置換されていても良いァラルキル基 （ァリール— C,〜6アルキル 基） 」 として、 例えば、 鎌己 「ァリール基」 が、 — C ONH—の NHと結合した Ct〜4ァ ルキル基に結合した が挙げられ；
【0 0 5 7】
Qにおけるこれらの各々の基は、 好ましくは、 置換されていないかまたは [ 1一 1一 a ] に示される （a— 1 ) 〜 （g _ l ) から選択されるクラスの置換基で任意に 1〜3個置 換されていてもよい。 ここで、 この （a—l )〜 （g— 1 ) で示される基において、 「特 に好ましい基」 として、 C,〜6アルキル、 C2〜6アルケニル、 C2〜Gアルキニル、 ハロゲン 原子、 ノ \ロゲン化 C【〜6アルキル、 シァノ、 ァミノ、 ヒドロキシ、 力ルバモイル、 C,~6T ルコキシ、 C2〜6アルケニルォキシ、 C2〜6アルキニルォキシ、 C,〜6アルキルチオ、 C,~6 アルキルスルフィニル、 C,〜6アルキルスルホ二ル、 モノ/ジ C,〜6アルキルァミノ、 C, 〜6アルコキシ力ルポニル、 C2〜6アルカノィル、 C2〜6アルカノィルァミノ、 ヒドロキシ — Ci〜6アルキル、 〜 ルコキシ—^〜 ルキル、 力ルポキシ— Ct〜6アルキル、 C, 〜6アルコシキカルポニル— C ,〜6アルキル、 力ルバモイル— C,〜。アルキル、 N— C【〜6ァ ルキルカルバモイル— C,〜6アルキル、 N， N—ジ C,〜6アルキル力ルバモイル— ァ ルキル、 フエニル、 フエノキシ、 フエ二ルチオ、 フエニレスレフィニリレ、 フエニルスルホ ニル、 ベンジル、 ベンゾィル、 モルホリノ、 ォキソ、 モルホリニルカルポニル、 モルホリ ニルスルホニル、 5—トリフルォロメチルピリジン一 2—イロキシ、 キノキサリン一 2— ィル、 （ピリジン一 4一ィル） メチル、 1 , 2， 3 -チアジアゾロー 4—ィル、 1 H—ピ ラゾ口一 1—ィル、 4—クロ口フエニル等の置換基カ举げられるが、 置換基中の芳香環は 更にハロゲン原子、 トリフルォロメチル、 シァノ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ニトロ、 力ルポ キシル、 力ルバモイル、 C,〜6アルキル、 C,〜6アルコキシ、 モノ/ジ C,〜6アルキルアミ ノ、 ジ— (^〜6アルキル力ルバモイル、 （^〜6アルコキシカルボ二ル、 N— C〖〜6アルキル 力ルバモイル、 N, N—ジ C(〜6アルキル力ルバモイルおよび C2〜6アルケノィルァミノで 1〜 3個置換されていても良い。
【0058】
[1一 8— b] より好ましくは、 Qは、
チアゾリル、 ピラゾリル、 ピリジル、 1H—インダゾリル、 ベンゾチアゾリル （一 2—ィ ル) 、 (1H-) ベンズイミダゾリル (一 2 -ィル) 、 キノリル、 イソキノリル、 キノキ ザリニル、 [1， 2, 4] トリァゾロ [4, 3-aJ ピリジル、 クロメニル （2H—クロ メニル） 、 1H—ピラゾ口 [3， 4一 b]ピリジル、 [1, 2, 4] トリァゾロ [1， 5—a ]ピリミジニル、 テトラヒドロキノリニル、 2， 3—ジヒドロべンゾ [b] [1， 4]ジォ キシニル、 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロー 1ーメチルキノリニル、 1， 3—ジヒドロ一 1一ォキソイソベンゾフラニル、 6, 7, 8， 9ーテトラヒドロー 5H—シクロヘプ夕 [ b]ピリジルなどが挙げられ 更に、 1H—インドールー 4—ィル、 1H—インド一ルー 6—ィル、 1H—インダゾ一ルー 4一ィル、 1H—インダゾールー 5—ィル、 5—べンゾ チアゾリル、 1， 1ージォキソベンゾ [b]チェン一 6—ィル、 4—ヒドロキシ一 2—キノ リニル、 3—キノリニレ、 2—メチレキノリン一 6—イレ、 3—メチリレイソキノリン一 5 一ィル、 1ーメチルイソキノリン一 5一ィル、 2一メチルベンゾチアゾ一ルー 5一ィル、 3—メチルーシンノリ二ルー 5—ィル、 イミダゾ [1, 2— a]ピリジン一 7—ィル、 1,
2—ジヒドロー 2—ォキソ一 5—キノリニル、 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ一 7—キノ リニル、 1, 2—ジヒドロ一 1ーメチリレー 2—ォキソ一 7 _キノリニレ、 1, 2—ジヒド ロー 3 H— 3—ォキソ一インダゾールー 6—ィル、 2, 3—ジヒドロー 1H—インデン— 5—ィル、 2, 3—ジヒドロ— 3—ヒドロキシー 1H—インデンー 5—ィル、 2, 3—ジ ヒドロー 2—ォキソ一 5—べンゾォキサゾリル、 2, 3—ジヒドロ一 2—ォキソ一 6—ベ ンゾォキサゾリル、 2, 3—ジヒドロー 3—ォキソ一 1H—インデンー 5—ィル、 2, 3 —ジヒドロー 1一ォキソ一1H—インデンー 4一ィル、 2, 3—ジヒドロ一 1ーメチル一 1H—インドール一 6—ィル、 2, 3—ジヒドロ一 2—ォキソ一 1H—インドールー 6— ィル、 2, 3—ジヒドロー 1ーメチルー 2—ォキソ一1H—インドールー 6—ィル、 2,
3—ジヒドロー 1, 3， 3—トリメチルー 2—才キソー 1H—インドール一6—ィル、 2 , 3—ジヒドロー 3—メチルー 2—ォキソ一 5 _ベンゾチァゾリル、 2, 3—ジヒドロー 2—ォキソ一 4— (トリフルォロメチル） 一 1H—インドール一 6—ィル、 3， 4ージヒ ドロー 4ーメチルー 3—ォキソ一2H— 1， 4一ベンゾキサジン一 6—ィル、 3, 4—ジ ヒドロー 3—ォキソ一 2 H—ベンゾキサジン一 6—ィル、 3， 4ージヒドロ一 3—ォキソ -2H-1, 4一べンゾチアジン一 6—ィル、 3， 4ージヒドロ一 4—メチリレ一 3—ォキ ソー 2H— 1, 4—ベンゾチアジン一 6—ィル、 3, 4—ジヒドロー 2—メチノレ一 3—ォ キソー 2H— 1, 4一べンゾォキサジン一 6—ィル、 3， 4ージヒドロー 2， 2—ジメチ ルー 3—ォキソ一 2H—1, 4—べンゾォキサジン一 6—ィル、 1, 2， 3, 4ーテトラ ヒドロ一 2—ォキソ一 7—キノリニル、 1, 2， 3， 4—テ卜ラヒドロ一 1一メチル一2 —ォキソ一 7—キノリニル、 1, 2, 3, 4—テ卜ラヒドロー 1ーメチリレー 7—キノリニ ル、 1, 2, 3， 4—テトラヒドロー 1一メチル一2—ォキソ一 7—キノリニル、 1， 2 ， 3， 4ーテトラヒドロー 3—ヒドロキシー 1一メチル一キノリン一 5—ィ レ； 1ーメチ ル一3， 4ージヒドロー 1H—キノリン一 2—オン一 7—ィル、 1ーメチルー 2—キノ口 ン一 7—イリレ、 4ーメチリレー 2—キノロン一 7—イリレ、 1—メチルー 2—キノロン一 5— ィル、 3, 4—ジヒドロー 2H— 1, 4ーェタノキノリン一 7—ィル、 3, 3—ジメチレ インドリン一 6—ィル、 1—メチル一 3， 3—ジメチリレインドリンー 6—イリレ、 3, 3— ジメチルー 1一 （2—ヒドロキシェチレ） インドリン一 6—ィル、 3， 3—ジメチリレ一 1 一 （2— (N, N—ジメチルァミノ） ェチル） インドリン一 6—ィル、 3, 3—ジメチル 一 1一 （2— （4—モルホリノ） ェチル） インドリン一 6—イ レ、 1， 1—ジォキソ一 2 ， 3—ジヒドロー 4H—べンゾ [1, 4] チアジン一 6—ィル、 1, :1ージォキソ一 4一 メチルー 2， 3—ジヒドロー 4H—ベンゾ [1， 4] チアジン一 6—ィル、 1， 1ージォ キソー 4一 （2—ヒドロキシェチル） 一 2, 3—ジヒドロー 4H—べンゾ [1, 4] チア ジン一 6—ィル、 1, 1—ジォキソー 4一 （2— （N, N—ジメチルァミノ） ェチル） 一 2, 3—ジヒドロー 4H—ベンゾ [1， 4] チアジン一 6—ィル、 1， 1ージォキソー4 一 （2— (4—モルホリノ） ェチル） 一 2， 3—ジヒドロー 4H—べンゾ [1， 4] チア ジン一 6—ィル、 1一ァセチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 7—ィル、 1 , 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 7—ィル、 1- (2—ヒドロキシェチル） 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 7—ィル、 1一 （2— （N, N—ジメチレアミノ） ェチル） -1, 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 7—ィル、 1一 （2— （4一モルホ リノ） エヂル） -1, 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン一 7—ィル、 4， 4—ジメチリレ — 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 7—ィル、 1ーメチルー 4， 4ージメチリレー 1, 2， 3， 4ーテ卜ラヒドロキノリンー7—ィノレ、 1— (2—ヒドロキシェチリレ） -4 , 4一ジメチルー 1, 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン一 7—ィル、 1一 （2— (N, N—ジメチルァミノ） ェチル） -4, 4一ジメチルー 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロキノ リン一 7—イ レ、 1— (2— （4一モリレホリノ） ェチル） 一 4, 4一ジメチルー 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 7—ィル、 2, 3—ジヒドロ一 4H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 6—ィル、 4ーメチルー 2， 3—ジヒドロー 4H—べンゾ [1， 4] ォキサ ジン一 6—ィル、 4- (2—ヒドロキシェチル） 一 2， 3—ジヒドロー 4H—べンゾ [1 ， 4] ォキサジン一 6—ィル、 - (2- (N, N—ジメチレアミノ） ェチル） ー2， 3 —ジヒドロ一 4H—べンゾ [1, 4] 才キサジン一 6—ィル、 4- (2- (4—モルホリ ノ） ェチル） ー2， 3—ジヒドロー 4H—ベンゾ [1, 4〕 ォキサジンー6—ィル、 4, 4—ジメチレー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 7—ィル、 2—メチ^/一 4 , 4一ジメチルー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリンー7—ィル、 2- (2—ヒ ドロキシェチル） 一4， 4ージメチル一 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 7 一ィル、 2— (2- (Ν, Ν—ジメチレアミノ） ェチル） 一4， 4ージメチ^/一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 7—ィル、 2- (2- (4一モルホリノ） ェチル） 一 4, 4—ジメチルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 7—ィ Jk 6—ヒド 口キシキノリン一 4—ィル、 6—ヒドロキシイソキノリン一 4一ィル、 7—ヒドロキシィ ソキノリン一 1—ィル、 6—ヒドロキシキナゾリン一 4一ィル、 1， 2, 3, 4ーテトラ ヒドロキノリン一 3—オール一 5—ィル、 1ーメチルー 1, 2, 3, 4ーテ卜ラヒドロキ ノリンー 3—ォ一ルー 5—ィル、 1一 （2—ヒドロキシェチル） 一1， 2, 3, 4—テト ラヒドロキノリン一 3—才一ルー 5—ィル、 1一 （2— (N, N—ジメチルァミノ） ェチ ル）一1， 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 3—才一ルー 5—ィル、 1一 (2- (4 —モルホリノ） ェチル） -1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン一 3—ォーレー 5—ィ ル、 3—ヒドロキシ一 3， 4ージヒドロー 2 (1H) 一キノリノンー 5—ィル、 1ーメチ ルイソキノリン一 5—ィル、 3—メチルイソキノリン一 5—ィル、 1， 3—ジメチルイソ キノリン一 5—ィル、 2—メチルキノリン一 7—ィル、 インド一ルー 4一ィル、 1ーメチ ルインド一ルー 4一ィル、 1一 （2—ヒドロキシェチル） インド一ルー 4一ィル、 1一 (
2— (N, N—ジメチルァミノ) ェチル） インドール一 4一ィル、 1— (2— (4一モル ホリノ） ェチル） インド一ルー 4—ィル、 インド一ルー 6—ィル、 1一メチルインドール 一 6—ィル、 1— (2—ヒドロキシェチル） インド一ルー 6—ィル、 1一 (2— (N, N 一ジメチフレアミノ） ェチル） インド一ルー 6—ィル、 1ー （2— （4一モレホリノ） 工チ ル) インド一ルー 6 _ィル、 インドリン一 6—ィル、 1一メチル一インドリン一 6—ィル 、 1- (2—ヒドロキシェチル） インドリン— 6—ィル、 1— (2— (N, N—ジメチル ァミノ） ェチル） インドリン一 6—ィ レ、 1一 （2— （4—モレホリノ） ェチル） インド リン一 6—ィリレ、 5—トリフルォロメチルーピリジン一 2—ィル、 1， 3， 4， 5—テト ラヒドロべンゾ [b] ァゼピン一 2—オン一 8—ィル、 1—メチル一 1, 3, 4, 5—テ 卜ラヒドロべンゾ [b] ァゼピン一 2—オン一 8—ィル、 2H—べンゾ [1， 4] ォキサ ジン一 3 (4H) —オン一 6—ィル、 2—メチレー (2H) 1, 4—ベンゾォキサジン一 3 (4H) —オン一 6—イリレ、 3, 3—ジフルオロー 1ーメチルー 2—ォキソインドリン —5—ィ レ、 2— (N, N—ジメチレアミノ） 一 3—フレオ口ピリジン一 5—イ レ 3—ァ セチルピリジン一 5—ィル、 2— (シクロへキサン力ルポ二ル） ピリジン一 4—ィル、 5 —ォキソ一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン一 3—ィル、 2, 2 '—ビビリジン一
3—ィル、 2、 2 ピピリジン一 4—ィル、 2—ヒドロキシメチル一 1, 3—ベンゾチ ァゾ一ルー 5—ィル、 1, 3—ベンゾジォキソ一ル— 5—ィル、 2, 2—ジフルオロー 1 , 3—ベンゾジォキソ一ルー 5—ィル、 3， 4ージヒドロー 2H— 1， 5—べンゾ [b] ジォキセピン一 7—ィル、 2—々ロロピリジン一 4—イ レ、 インダン一 5—ィル、 3—フ ルオロー 4—メタンスルフォニルァミノベンジル、 5—ヒドロキシ一 1， 2, 3, 4—テ トラヒドロナフタレン一 1ーィル、 5— t e r t—プチルー 2, 3—ジヒドロ一 1H—ィ ンデン一 1ーィゾレ、 5—ヒドロキシ一 2—ナフ夕レニル、 7—ヒドロキシー 1一ナフチル 、 2， 4—ジブ口モー 7—ヒドロキシ一 1一ナフチル、 2, 4—ジクロロー 7—ヒドロキ シー 1一ナフチレ、 4一クロロー 3— (トリフリレオロメチリレ） フエ二リレ； 7—ヒドロキシ ナフ夕レン一 2—ィル、 6—ヒドロキシナフ夕レン一 1一ィル、 5, 6, 7, 8—テトラ ヒドロ一 7—ナフト一ルー 2—ィル、 インダン一 2—ヒドロキシ一 5—ィル、 5， 6， 7 , 8—テトラヒドロー 7—ナフ! ル一 1—ィル、 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタ レンー6， 7—ジォ一レー 1一イ レ、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 8—才 一ルー 2—ィル、 3—ァセチリレフェニル、 3—ァセチルー 4一メチルフエニル、 3 - (4 —モルホリニルカルポニル） フエニル、 3— n—プチ二ルフエ二ル、 3—シクロへキシニ ルフエニル、 3— （ピコリニル） フエニル、 8—メトキシ _5， 6， 7, 8—テトラヒド ロナフタレン一 2—イ レ、 8— (N, N—ジメチリレアミノ） 一 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—イリレ、 3—メトキシー 5—トリフルォロメチルフエニル、 4一クロ ロー 3—卜リフリレ才ロメチレフエ二レ、 4一メタンス Jレホニ Jレフェニリレ、 3—卜リフレ才 ロメチルフエニル、 3—メタンスルホニルフエニル、 4一トリフルォロメトキシフエ二ゾレ 、 4一イソプロピルフエニル、 2— (ヒドロキシェチル） フエニル、 3— (N, N—ジメ チルァミノ) フエニル、 4- (N, N—ジェチルァミノ) フエニル； 2 - (2—クロロフ ェニル） ェチルが挙げられる。
【0059】
[l-8-c] 更に好ましい Qを、 より具体的に挙げると、
「置換されていても良いヘテロァリール基」 として、 具体的に、 2, 3—ジヒドロべンゾ [b] [1, 4]ジォキシン一 6—ィル基、 イソキノリン一 5—ィル基、 5， 6， 7， 8 ーテトラヒドロキノリン一 7—ィル基、 キノリン一 7—ィル基、 キノキサリン一 6—ィル 基、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロー 1ーメチレキノリンー 7—イ レ基、 2—メチルー 1, 3—ベンゾチアゾロー 5—ィル基、 2—モルホリノピリジン一 3—ィル基、 4ーメチルー
2—ォキソ一 2H—クロメンー 7—イリレ基、 6—フエノキシピリジン一 2—ィル基、 1,
3—ジヒドロー 1—ォキソイソべンゾフラン一 6—ィル基、 1ーメチルー 1 H—ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 3—ィル基、 1H—インダゾ一ルー 3—ィル基、 1—ェチルー 1 H—ベンゾ [d]イミダゾ口— 2—ィル基、 [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— a]ピリミ ジン一7—イ レ基、 6, 7, 8， 9ーテトラヒドロ一 5H——ンクロヘプ夕 [b]ピリジン —8—ィル基、 1— t e r t—プチルー 3—メチル一 1H—ピラゾロー 5—ィル基、 4- フエ二ルチアゾロ一 2—ィル基、 2—ヒドロキシメチル一 1， 3—ベンゾチアゾ一ルー 5 ーィル基、 3—ヒドロキシー 2—ォキソ一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン一 5— ィル基、 3—ヒドロキシ一 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン一 5—ィ Jレ基、 1ーメ チル一 3—ヒドロキシ一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン一 5—ィル基、 1- (2 ーヒドロキシェチリレ） 一1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 7—ィル基、 1— (2 一 （4一モルホリノ） ェチル） 一 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン一 7—ィ Jレ基、 1一 （2— (N, N—ジメチルァミノ） ェチル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリ ンー 7—イ レ基、 3, 4—ジヒドロ一 1H—キノリン一 2—オン一 7—ィル基、 2—キノ ロン一 7—ィル基、 5—トリフルォロメチル一ピリジン一 2—ィル基、 3, 4ージヒドロ -2H-1, 5—ベンゾ [b] ジォキセピン— 7—ィル基、 2, 2—ジフルオロー 1， 3 一ベンゾジォキソールー 5—ィル基、 1一メチルインドール一 5—ィル基、 1一 (2—ヒ ドロキシェチル） インドールー 6—ィル基、 1一 （1—ォキソペンチル） 一1， 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン一 7—ィル基、 1一 ( (1一ォキソ一 2—ァセトキシ） ェチ ル） - 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン一 7—ィル基、 1一トリフルォロアセチル 一 1， 2, 3, 4—テ卜ラヒドロキノリンー 7ーィル基、 3—ヒドロキシメチルインドー ルー 4ーィル基、 1一 （2—ヒドロキシェチル） インドールー 5—ィル基、 3—ヒドロキ シメチル一 2, 3—ジヒドロー 1， 4一べンゾジォキシン一 6—ィル基、 2, 3—ジヒド ローイソインドールー 1一オン一 6—ィル基、 1， 2， 3, 4—テトラヒドロキノリン一 7 -ィル基、 (1— (2—ヒドロキシ— 1一才キソ） 工チル） 一 1， 2, 3, 4—テ卜ラ ヒドロキノリン一 7—イ レ基、 l a, 2, 7, 7a—テトラヒドロナフト [2， 3— b] 才キシレン一 3—ィル基、 2—キノロン一 8—ィル基、 1—メチルインドールー 6—ィル 基、 1ーメチレー 2—ォキソ一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 7—ィ レ基、 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 8—ィル基、 2—ヒドロキシェチルー 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 8—イリレ基、 3, 4—ジヒドロー 2 H—イソキノリ ンー 1一オン一 7—ィル基、 2—ヒドロキシェチルー 2， 3—ジヒドローイソインドール 一 1一オン一 6—イ レ基、 3—ヒドロキシー 2, 3—ジヒドロー （1H) 4—ベンゾピラ ン一 5—ィル基、 6—ヒドロキシー 2, 3—ジヒドロ一 （1H) 4—ベンゾピラン一 4一 ィル基、 6—ヒドロキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 4ーィル基、 2—才 キソー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 8—ィル基、 3—ヒドロキシキノリン一 5—イ レ基、 6—ヒドロキシキノリン一 4—ィル基、 2—ァセチルー 1, 2, 3, 4—テ トラヒドロイソキノリン一 8—ィル基、 4- (2—ヒド qキシァセチル） -3, 4ージヒ ドロ— 2H—べンゾ [b] [1, 4] ォキサジン一 6—ィル基、 4— (2—ヒドロキシプ 口ピノィル） 一3， 4ージヒドロー 2H—べンゾ [b] [1, 4] ォキサジン一 6—ィル 基、 4一 （2—ヒドロキシ工チル） -3, 4—ジヒドロ— 2H—べンゾ [b] [1, 4] ォキサジン一6—ィル基、 2—メチルチエノ [2, 3 - c] ピリジン— 3—ィル基、 5- (2—ヒドロキシメチルフエニル） 一 3—ピリジリレ基、 2—ヒドロキシメチル一 1， 3— ベンゾチアゾロ一 5—ィル基、 3—クロロー 5—ヒドロキシメチルー 2—ピリジル基、 6 —ヒドロキシクロマン一 4ーィル基、 1H—インダゾールー 4—ィル基、 1H—インダゾ 一ルー 7—ィル基、 3—アミノー 1H—ピロ口 [2, 3— c] ピリジン一 3—ィル纏が 挙げられ；
【0060】
「置換されていても良いヘテロァリールアルキル基（芳 ra素環一 C〖〜6アルキル 基） 」 として、 具体的に、 1一 （ピリジン一 2—ィル） ェチル基、 フエニル （ピリジン一
2—ィル） メチル基、 （2， 3—ジヒドロべンゾ [b] [1, 4]ジォキシン—6—ィル） メチル基、 1一 (2, 3—ジヒドロべンゾ [b] [1， 4]ジォキシン一 6—ィル） ェチル 基、 (2, 3—ジヒドロべンゾ [b] [1， 4]ジォキシン一 3—ィル） メチル基、 (2,
3—ジヒドロべンゾフラン一 6—ィル） メチル基、 （2— (4—クロ口フエニル） 一 4一 メチルチアゾールー 5 -ィル) メチル基、 （1， 2, 4一トリアゾロ [4, 3 - a]ピリジ ンー 3—ィル） メチル基等が挙げられ；
「置換されていても良いァリール基」 として、 具体的には、 4一 t e r t—ブチルフエ ニル基、 4一 （トリフルォロメチル） フエニル基、 3—メトキシフエニレ基、 7—ヒドロ キシナフタレン一 1ーィル基、 1， 2, 3, 4—テトラヒドロー 1—ォキソナフタレン一 7 -ィル基、 4一 (4一モルホリニルカルポニル） フエニル基、 4- (4一モルホリエル スルフォニル） フエニル基、 4- ( (5—トリフルォロメチル） ピリジン— 2—イロキ シ) フエニル基、 3— (キノキサリン一 2—ィル) フエニル基、 3- ( (ピリジン一 4一 ィル) メチル) フエニル基、 2- (ヒドロキシェチル) フエ二ル基、 7—ォキソ一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1ーィル基、 7—ヒドロキシ一 5， 6, 7, 8—テト ラヒドロナフタレン一 1ーィル基、 5， 6, 7, 8—テトラヒドロー t r ans— 6， 7 ージヒドロキシナフタレン一 1ーィル基、 5， 6, 7, 8—テトラヒドロー c i s— 6, 7—ジヒドロキシナフ夕レン一 1ーィル基、 6—ヒドロキシナフタレン一 1ーィル基、 7 —ヒドロキシナフタレン一 2—ィル基、 7—メトキシナフ夕レン一 1—ィル基、 3—メト キシー 5—トリフルォロメチルフエニル基、 4一クロロー 3—トリフル才ロメチルフエ二 ル基、 5—ヒドロキシナフ夕レン一 1ーィル基、 インダン一 1一オン一 6—イリレ基、 イン ダン一 2—ァセトキシー 4—ィル基、 インダン一 2—ォ一ルー 4—ィル基、 7—ジメチル アミノーナフタレン一 1一ィゾレ基、 8—ヒドロキシメチルー 5， 6, 7, 8—テトラヒド ロナフタレン一 2—イ レ基、 7—ヒドロキシー 7—メチルー 5， 6, 7, 8—テトラヒド ロナフタレン一 1一ィレ基、 7—ヒドロキシ一 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロナフタレン — 1—イリレ基、 (Z) —7—ヒドロキシィミノ一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレ ン一 1—ィル基、 (E) —7—ヒドロキシィミノー 5, 6, 7, 8—テ卜ラヒドロナフタ レン一 1—ィル基、 1ーヒドロキシ一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 8—ィ ル基、 インダン一 1—オール一 6—ィル基、 3—ヒドロキシ一 2—カルポキシメチルフエ ニル基、 3—ヒドロキシ一 2—力ルバモイルメチルフエニル基、 ， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフ夕レン一 1—イリレ基、 3— ( (3—ヒドロキシメチル） 一 2—ピリジ Jレ） フエ二 ル基、 2— （3—ヒドロキシー2—ピリジル） フエニル基、 2—ヒドロキシ一 1, 1 '一 ビフエ二ルー 2， ーィル基、 2— (3—ヒドロキシピロリジン一 1—ィル) フエニル基、 3- (2—ヒドロキシメチルピロリジン一 1一ィル） フエニル基、 等が挙げられ；
「置換されていても良いァラルキル基 （ァリール— (^〜6アルキル基） 」 として、 具体 的に、 2—モルホリノフエニルメチル基、 4一 （1, 2, 3—チアジアゾロ一 4一ィル） フエニリレメチル基、 4- (1H—ピラゾロー 1一ィル） フエニルメチル基、 2- (7—ヒ ドロキシー 5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 1—イリレ） 工チル基、 2- (7- ヒドロキシー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1一ィル） プロピル基、 2- (2—クロ口フエ二ル） ェチル基等が挙げられる。
【0061】
[l-8-d] 前記 [1一 8— c] で挙げられた、 置換されていても良いヘテロァリ一 ル基、 置換されていても良いヘテロァリールアルキル基、 置換されたァリール基または置 換されていても良いァラルキル基中で、 より好ましい Qは、 二環性の基、 もしく〖仁環性 の基と NHの間に (^〜6のアルキレン基を介する基 （例えば、 二環性のへテロァリ一ルァ ルキル基 （芳香纖素環— 〜6アルキル基） 、 あるい【仁環性のァラルキル基 （ァリ一 ルー Cf^アルキル基） ) である。 例えば、 嫌 3の [1— 8] に記載された置換されてい ても良い二環性のへテロアリール基としては、 縫式へテロァリール基 （願数 8〜； L 2 のものが好ましく、 これには嫌己の 5〜 6員の芳香環が 1個の芳香環（例えばベンゼン環、 ピリジン環、 チォフェン環、 フラン^) と縮合して形成された環から任意の水素原子を 除いてできる 1価の基などが含まれる） 、 あるいは部分的に水素化された腿式へテロァ リール基等も挙げられる。 これらの 1価の基は、 芳 ^盼の水素原子あるい «ΤΚ素化さ れた部分の水素原子のどちらが 、れても良い。 「置換された二環性のァリ一ル基」 のァ リール基の例としては、 ナフチル、 5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレニル等、 或い はィンダニル、 テトラヒドロナフチル等の部分的に水素化された縮合ァリ一ル等の C10〜12 ァリール基が挙げられる。 ここで部分的に水素化されたァリール基とは、 部分的水素化さ れた環から任意の水素原子を除いてできる 1価の基を意味し、 芳 «0盼の水素原子ある い 素化された部分の水素原子のどちらが 1¾ ^れても良い。 例えば、 テトラヒドロナフ チル基であれば、 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン （一 1一ィル、 一2—ィル、 —3—ィル、 一4一ィル） 基あるいは 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン （一1— ィル、 —2—ィル、 —3—ィル、 —4—ィル） 基などが含まれる。 より詳細には、 例えば、 7—ォキソ一5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1—ィル基、 7—ヒドロキシ一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 1—ィル、 7—ヒドロキシ一 1， 2, 3, 4 ーテトラヒドロナフ夕レン一 1ーィル基などが挙げられる。 これら Qとしてのヘテロァリ ール基またはァリール基は、 — CONH-の ΝΗと結合した (^〜6アルキル基に結合して いてもよく、 アルキル基の例としては前記 [1— 1] のアルキル基に例示されてい る。
【0062】
上記の Qとして、 二環性の基は、 下記式 (A)
[化 2】
Figure imgf000045_0001
(式中、 Ar oma t i cは芳難の雜のヘテロァリ一ル環もしくはベンゼン環を表し、 R i ngは JI驟式の炭化水素環もしく ¾τΚ素化されていてもよレ^^のヘテロ環を表し、 Ar oma t i c咅分と R i n g咅 15分が縮合しており、 yは 0〜6の »を示す。 ) で表 され、 (CH2) yの糸給位置は A r oma t i c咅盼でも R i n g咅 β分でもよい。 式
(Α) は、 式 （I) 中の Qと置き換えることができる。 具体例は、 態様 [1一 8— c] に 記載されている。
より好ましくは、 Qとしての二環性の基は、 下記式 (Β)
【化 3】
Figure imgf000045_0002
(式中、 R i ng及び yは M と同じ意味を表す） で表される。 yは 0〜4であることが 好ましく、 yが 0、 1、 2、 3のいずれかであることがよりこのましい。
式 （B) の具体例として、
2， 3—ジヒドロべンゾ [b] [1， 4]ジォキシン一 6—イレ基、 イソキノリン一 5 ーィル基、 キノリン一 7—イレ基、 キノキサリン一 6—ィル基、 1, 2, 3， 4—テトラ ヒドロ一 1ーメチルキノリン一 7—ィル基、 2—メチルー 1， 3—ベンゾチアゾロー 5— ィル基、 4ーメチルー 2—ォキソ一 2H—クロメン一 7—ィル基、 1， 3—ジヒドロ一 1 一ォキソイソべンゾフラン一 6—ィル基、 2—ヒドロキシメチルー 1, 3一べンゾチアゾ 一ルー 5—ィル基、 3—ヒドロキシ一 2—ォキソ一 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロキノリ ン一 5—イリレ基、 3—ヒドロキシー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 5—ィ レ基 、 1ーメチルー 3—ヒドロキシー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 5—イ レ基、 1一 （2—ヒドロキシェチル） 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 7—ィル基、
1— (2- (4—モリレホリノ） ェチル） 一 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン一 7— ィル基、 1一 (2- (N, N—ジメチルァミノ） ェチル） 一1, 2, 3， 4ーテ卜ラヒド 口キノリン一 7—ィル基、 3, 4—ジヒドロー 1H—キノリン一 2—オン一 7—ィル基、
2—キノロン一 7—ィル基、 3， 4ージヒドロ一 2H—1, 5—べンゾ [b] ジォキセピ ンー 7—イソレ基、 2, 2—ジフルオロー 1, 3—ベンゾジォキソ一ル一 5—ィル基、 1一 メチルインドールー 5—ィル基、 1一 （2—ヒドロ午シェチル） インド一ルー 6—ィル基 、 1— (1—ォキソペンチル） 一1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリンー7—イリレ基、
1一 ( (1—ォキソ一 2—ァセトキシ） ェチル） 一 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリ ン一 7—イリレ基、 1一トリフルォロアセチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一
7—ィル基、 3—ヒドロキシメチルインド一ルー 4ーィル基、 1一 （2—ヒドロキシエヂ ル) インド一ルー 5—ィル基、 3—ヒドロキシメチルー 2, 3—ジヒドロー 1， 4一ベン ゾジ才キシン一 6—ィル基、 2, 3—ジヒドローイソインド一ルー 1—オン一 6—ィル基 、 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 7—ィル基、 （1一 （2—ヒドロキシ一 1一 ォキソ） ェチル） 一1， 2, 3, 4ーテ卜ラヒドロキノリン一 7—ィル基、 l a, 2, 7
, 7 a—テトラヒドロナフト [2, 3— b] ォキシレン一 3—ィル基、 2—キノロンー8 —ィル基、 1一メチルインドールー 6—ィル基、 1—メチル一2—ォキソ一 1, 2， 3， 4—テトラヒドロキノリン一 7—ィル基、 1， 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一
8—イ レ基、 2—ヒドロキシェチル一 1, 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 8— ィル基、 3， 4ージヒドロー 2H—イソキノリン一 1一オン一 7—ィル基、 2—ヒドロキ シェチルー 2, 3—ジヒドローイソインドールー 1一オン一 6—ィル基、 3—ヒドロキシ -2, 3—ジヒドロー （1H) 4—べンゾピラン一 5—ィル基、 6—ヒドロキシ一 2， 3 ージヒドロ一 （1H) 4—べンゾピラン一 4—ィル基、 6—ヒドロキシー 1， 2， 3, 4 —テトラヒドロキノリン一 4—ィフレ基、 2 -ォキソ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノ リン一 8—ィル基、 3—ヒドロキシキノリン一 5—ィル基、 2—ァセチルー 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 8—ィル基、 4- (2—ヒドロキシァセチル） 一 3， 4 —ジヒドロー 2H—べンゾ [b] [1， 4] ォキサジン一 6—ィル基、 4- (2—ヒドロ キシプロパノィル） 一3， 4ージヒドロー 2H—ベンゾ [b] [1, 4] ォキサジンー6 ーィル基、 4一 （2—ヒドロキシェチル） 一 3, 4—ジヒドロ一 2H—べンゾ [b] [1 , 4] ォキサジン一 6—ィル基、 2—ヒドロキシメチルー 1， 3—べンゾチアゾロ一 5— ィル基、 1H—インダゾ一ルー 4ーィル基、 1H—インダゾールー 7—ィル基；
(2, 3—ジヒドロべンゾ [b] [1, 4]ジォキシンー6—ィル） メチル基、 1一 (2, 3—ジヒドロべンゾ [b] [1， 4]ジォキシン— 6—ィル） ェチル基、 (2, 3—ジヒド 口べンゾ [b] [1, 4]ジォキシン一 3—ィル) メチル基、 (2, 3—ジヒドロべンゾフ ラン一 6 -ィル) メチル基、 (2- (4一クロ口フエ二ル) 一 4ーメチルチアゾ一ルー 5 —ィル） メチル基、 （1， 2, 4—トリァゾロ [4， 3— a]ピリジン一 3—ィル） メチル 基； 7—ヒドロキシナフ夕レン一 1—イリレ基、 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロ一 1—ォキ ソナフタレン _ 7—ィル基、 7—ォキソ一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 1 —ィル基、 7—ヒドロキシー 5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1ーィル基、 5, 6， 7， 8—テトラヒドロー t r an s— 6, 7—ジヒドロキシナフタレン一 1—ィル基、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー c i s— 6, 7—ジヒドロキシナフ夕レン一 1ーィル基、 6—ヒドロキシナフタレン一 1ーィル基、 7—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル基、 7- メトキシナフタレン一 1ーィル基、 5—ヒドロキシナフタレン一 1ーィル基、 インダン一 1—オン一 6—ィル基、 インダン一 2—ァセトキシー 4—ィル基、 インダン一 2—オール 一 4ーィル基、 7—ジメチルァミノ一ナフタレン一 1ーィル基、 8—ヒドロキシメチル一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィレ基、 7—ヒドロキシー 7—メチレー 5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 1ーィル基、 (Z) —7—ヒドロキシィミノ 一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1一イレ基、 (E) 一 7—ヒドロキシイミ ノー 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1ーィル基、 1—ヒドロキシ一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフタレン一 8—ィル基、 インダン一 1一オール一 6—ィル基、 5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1—ィル基、 2- (7—ヒドロキシー 5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1一ィル） ェチル基、 2- (7—ヒドロキシー 5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1一ィル） プロピル基、 2— （2—クロ口フエニル） ェチ ル藤が挙げられ、 より好ましくは、 2—ヒドロキシメチル一 1， 3—ベンゾチアゾール ー5—イリレ基、 7—ヒドロキシー 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 1—イレ基、 3—ヒドロキシ一 2—ォキソ一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 5—ィル基、 3 ーヒドロキシ一1, 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリンー5—ィル基等が挙げられる。
【0063】
[l-8-e]
鎌 3態様 [1— 8— c]、 [l-8-d] に記載の Qにおける具体例の各々の基は、 そ ¾上置換されていないか、 または [1一 l— a] に示される （a— 1) 〜 （g— l) か ら選択されるクラスの置換基で、 さらにで任意に 1〜 3個置換されるか、 或いは具体例中 の置換基と任意に されていても良い。 ここで、 この （a— 1) 〜 （g—l) で示され る基において、 「特に好ましい基」 として、 （^〜6アルキル、 C2〜6アルケニル、 C2〜6ァ ルキニル、 ハロゲン原子、 ハロゲン化 アルキル、 シァノ、 ァミノ、 ヒドロキシ、 力 ルバモイル、 アルコキシ、 c2〜6アルケニルォキシ、' c2〜6アルキニルォキシ、 c,~6 アルキルチオ、 C,〜6アルキルスルフィニル、 (^〜6アルキルスルホ二ル、 モノノジ c,〜6 アルキルァミノ、 c,〜6アルコキシ力ルポ二ル、 c2〜6アルカノィル、 c2〜6アルカノィル ァミノ、 ヒドロキシ—（^〜6アルキル、 （： ルコキシー^〜 ルキル、 力ルポキシ— 〜6アルキル、 〜6アルコシキ力ルポ二リレ— アルキル、 力ルバモイル— c〖〜6アル キル、 N - C〖〜6アルキル力ルバモイル— C,〜6アルキル、 N, N—ジ ^〜6アルキルカル バモイルー (：, アルキル、 フエニル、 フエノキシ、 フエ二ルチオ、 フエニルスルフィ二 ル、 フエニルスルホニル、 ベンジル、 ベンゾィル、 モルホリノ、 ォキソ、 モルホリニルカ ルポニル、 モルホリニルスルホニル、 5—トリフルォロメチルピリジン一 2—ィ口キシ、 キノキサリン一 2—ィル、 （ピリジン一 4一ィル） メチレ、 1， 2 , 3—チアジアゾロー 4一ィル、 1 H—ピラゾロー 1一ィル、 4ークロロフェニル等の置換基力律げられるが、 置換基中の芳香環は更にハロゲン原子、 トリフルォロメチル、 シァノ、 ヒドロキシ、 アミ ノ、 ニトロ、 カルポキシル、 力ルバモイル、 〜6アルキル、 C,〜6アルコキシ、 モノ/ジ , アルキルァミノ、 ジ— CL〜6アルキル力ルバモイル、 C【〜6アルコキシ力ルポ二ル、 N - C,〜6アルキル力ルバモイル、 N, N—ジ (^〜6アルキル力ルバモイルおよび C2〜6ァ ルケノィルァミノで 1〜 3個置換されていても良い。
[ 1 - 9] 態様 [ 1 ] の薩糸！^に用いられる式 （I ) で表される化合物において、 rは 0または 1の である。 rが 0であることが好ましい。
[ 1— 1 0 ] 態様 [ 1 ] の!^糸誠物に用いられる式 （I ) で表される化合物におい て、 e y e 1 e部分は、 の R1で 「ァリール基」 として説明された環、 または「芳香 擬复素環基」 として説明された、 炭素原子 に N、 0、 Sから ¾^される少なくとも 1 つのへテロ原子 （^ましくは 1〜4個），を含む 5〜： L 4員環、 好ましくは 5〜1 2員環を 有する環が例示される。
[ 1— 1 0— a] より好ましくは、 e y e 1 e部分が、 職式の環で、 員環数 5〜6の 環が挙げられ、 ベンゼン環のほか鍵の態様 [ 1 - 1 ] の R 1における、 職式芳翻复 素環基として例示されている基の が該当する環である。 具体的には、 ベンゼン環、 ピ リジン環、 ピリミジン環、 ピリダジン環、 ピロール環、 チォフェン環、 フラン環、 イミダ ゾール環、 チアゾ一ル環、 イソチアゾ一ル環等が挙げられる。
ここで、 戦式芳香腿素環の縮合形式は、 少なくとも 1つのへテロ原子が下記式にお いて Aい A2ないし A3、 もしくは Bい B 2ないし B3に位置する配置が好ましく、 より 好ましくは少なくとも 1つのへテロ原子が A，もしくは B iに位置する配置である。
【化 3 a】
Figure imgf000049_0001
[1— 10— b] eye 1 e部分には、 前述の R1が 0〜 2結合することができる。 すなわち、 nは =0〜2の整数を表すが、 好ましくは nは 1または 2の »：であり、 より 好ましくは nは 1である。
[1一 10 - c]
nが 1である時、 R1の置換位置は、 例えば、 m=l且つ Q = 0の骨格に属するクロマ ン環、 ピリドクロマン環、 2, 3—ジヒドロキノリン難、 もしくは m=0且つ且つ q = 1に属するイソクロマン環等の 7位に該当する。 或いはまた、 m=2且つ Q=0の骨格に 属する 3， 4ージヒドロべンゾ [b]ォキセピン環、 1， 2, 3, 4—テトラヒドロべンゾ [b]ァゼピン環、 もしくは、 111=1且っ(1=1の骨格に属する3， 4—ジヒドロベンゾ [ b]イソォキセピン環等の 8位に該当する。 ここで、 R1の置換位置において、 少なくと もひとつの R1は、 フッ素原子、 原子、 イソプチル、 ter t—プチル、 トリフルォ ロメチル、 テトラフルォロエトキシのいずれかであることが好ましい。 より好ましくは、 少なくとも A2もしくは B2に結合する R1がフッ素原子、 鶴原子、 イソプチル、 ter t一プチル、 トリフルォロメチル、 テトラフルォロエトキシのいずれかであり、 とりわけ 好ましくはトリフルォロメチルである。
【0064】
式 （I) の化合物において、 好ましい化合物は、 上記 [1— 1]〜 [1— 10] の任意 の組み合わせによって設定しうる。 具体的な組み合わせを持った化合物の例としては、 [1-11] に例示される。
[1-11] 式（I) において、
【化 4】
Figure imgf000050_0001
R1が、 ハロゲン原子、 及び (1) (：, アルキル基、 (2) C2~6アルケニル基、 (7 ) じ6〜14ァリール基、 (9) アルコキシ基であり、 ここで （1) 、 （2) 、 (7) および（9) の^ ¾は、 更に ±¾ϋの [1-1] (a-1) 〜 （g— 1) 力ら藤されるク ラスの置換基 （とりわけそこに 「特に好ましレ基」 として列記された基） で任意に 1〜3 個置換されていてもよく、
より好ましくは、 R1は、 ノ\ロゲン原子 （フッ素原子、 鶴原子、 難原子、 ヨウ素原 子等） 、 及びハロゲン原子で 1〜3個置換されていても良い (^〜6アルキル基 （とりわけ 〜4のアルキル基） または C,~6アルコキシ基 （とりわけ C〖〜4アルコキシ基） であり、 更に好ましくは、 R1は、 ハロゲン原子（とりわけ、 フッ素原子、 驢原子が好ましい ) 、 及び、 ハロゲン原子で 1〜3置換されていてもよい C〖〜4のアルキル基または C〖〜4 アルコキシ基であり、 より具体的には、 例えば、 フッ素原子、 髓原子、 メチル、 ェチル 、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 s ec—プチル、 t e r t—プチル、 トリフルォロメチル、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 s ec—ブトキシ、 t e r t—ブトキシ、 トリフルォロメトキシ、 テトラフルォロエトキシ であり、
特に好ましくは、 R'«, フッ素原子、 脑原子、 イソプチル、 t e r t—プチル、 ト リフルォロメチル、 テトラフルォロエトキシであり、 特別に好ましくは、 R1はトリフル ォロメチルであり、
nは 0〜2の であるが、 好ましくは nは 1または 2の&:であり、 より好ましくは、 nは 1であり、
R2が、 ハロゲン原子、 置換されていても良いアミノ基、 置換されていても良い炭化水 素基、 置換されていても良い芳香腐复素環基またはォキソ基であり、
好ましくは、 R2は、 フッ素原子、 塩素原子、 置麟 R IIIで Ί個置換されていても良い アミノ基、 C,~6アルキゾ US、 フエ であり、 より好ましくは、 C,~6アルキノ （と リわけ、 C,〜4アルキソ ¾であり、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 s e c—プチル、 t e r t—プチ ） であり、 更に好ましくはメチルであ y、 pは 0〜2の整数であるが、 より好ましくは、 pが 0もしくは 2であり、 但し、 式（I ) で表される化^!において、 R2が、 じ,〜6ァルキゾ1« (とりわけ、 C, 〜4アルキノ であり、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル 、 s e c—プチル、 t e r t—ブチリレ等） である場合には、 pは 1または 2であることが 好ましく、 pが 2であることがより好ましく、 また、 pが 2であり、 また g e m i n a l もしくは V i c i n a Iな 2つの R 2が H¾になって C 2—6のアルキレン基を形成し、 R 2 が結合している炭素原子と H¾にシクロ職を形成していてもよい。例えば、 シクロプロ パン環、 シクロブタン環、 シクロペンタン環、 シクロへキサン環等を形成しうる。 このよ うにクロマン環中の炭素原子がシクロ環を形成する騎として、 例えば、 2， 2—シクロ プチルクロマン環が挙げられ；
また、 R2が、 フッ素原子である場合には、 pは 1または 2であることが好ましく、 p が 2であることがより好ましく、 また、 R2が、 置換基 RIIIで 1個置換されていても良い アミノ基またはォキソ基である場合には、 pは 1または 2であることが好ましく、 pが 1 であることがより好ましく、
mは 0ないし 2であり、 mは 1または 2であることが好ましく、
【0 0 6 5】
素原子または— NR3' ― (R3' は、 R3中に定義された置換されていても良い 炭化水素基、 置換されていても良い複素環基もしくは置換されていても良いァシル基であ る） であり、 より好ましくは X力職素原子であり、
がー NR3' —である場合に、 より好ましくは、 R3' は、
「置換されていても良い炭化水素基」 あるいは「 されていても良レ複素環基」 とし て、 例えば、
置換基（a— 1 ) 〜 （g— 1 ) から選択されるクラスの置換基 （とりわけそこに 「特に 好ましい基」 として列纏） で 1個置換されていても良い、 （1 ' ) 〜6アルキル基、
( 2， ) C2〜6アルケニル基、 (4' ) C3〜6シクロアルキル基、 ( 7， ) C6〜14ァリール 基、 または（8， ） 炭素原子 に酸素原子、 硫黄原子もしくは窒素原子から藤される ヘテロ原子 1〜2個を含むところの （i ) 5〜6員の単環式芳香擬复素環基、 00 8〜 1 2員の «式芳香辦复素環基、 (iii) 3〜8員の!^口もしくは不艇口非芳香擬复素環 基の何れかの複素環基であり、
「置換されていてもよいァシル基」 として、 例えば、
- CO-R g ' ' ' (R g， ， ' は、 置換基 RV' (RV は、 （^〜6アルキル、 C3〜6 シクロアルキル、 C6〜1()ァリール、 もしくは複素環基を表し、 当薩素環基は炭素原子以 外に酸素原子、 硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるへテロ原子 1〜 2個を含むとこ ろの U ) 5〜 6員の戦式芳香鍵复素環基、 (i i) 8〜1 2員の 香辦复素環基、
(iii) 3〜8員の辦口もしくは不！^口非芳香鎌素環基の何れかの複素環基であり、 こ れらの各々のアルキル、 ァリ一ルもしくは複素環基は、 更に ±ίϋ (f) の置換基 RIVで 1〜 5置換されていてもよい） である） であり、
【0066】
がー NR3， 一である に、 更に好ましくは、 R3' は、
「置換されていても良い炭化水素基」 あるいは「置換されていても良レ鶴環基」 とし て、 例えば、
置換基 （a— 1)〜（g— 1) から選択されるクラスの置換基（とりわけそこに 「特に 好ましい基」 として列纏） で 1個置換されていても良い、 (7' ' ) (：6〜14ァリール基、 または （8， ， ） 炭素原子!^に酸素原子、 硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるへ テロ原子 1個を含むところの （i) 5 ~ 6員の単環式芳香据复素環基、 (ii) 8~12 の; β式芳 ^素環基、 （i i i) 3〜 8員の辦卩もしくは不! ^口非芳香鍵复素環基の何れ かの複素環基であり、
「置換されていてもよいァシル基」 として、 例えば、
-CO-Rg' ， ' ， （Rg， ， ， ， は、 置換基 RV， ， (RV ' は、 C'〜6アルキル、 C3〜6シクロアルキル、 〇6〜10ァリール、 もしくは複素環基を表し、 当雄素環基は炭素 原子 に酸素原子、 硫黄原子もしくは窒素原子から薩されるヘテロ原子 1個を含むと ころの （i) 5〜 6員の 式芳香觸复素環基、 (ii) 8〜12員の ^复素環 基、 (iii) 3〜8員の鱅ロもしくは不應ロ非芳香雄素環基の何れかの複素環基であり、 これらの各々のアルキル、 シクロアルキル、 ァリールもしくは複素環基は、 更に上述
(f) の置換基 RIVで；！〜 3置換されていてもよい） である） であり、
【0067】
がー NR3' -である: ^に、 特に好ましくは、 R3' は、 「置換されていても良い炭 化水素基」 あるいは 「置換されていても良い複素環基」 として、 例えば、
ハロゲン原子で 1個置換されていても良い、 (7' ' ' ) フエニル、 ナフチル （例えば、 ナフ夕レン一 1—ィル、 ナフタレン一 2—ィル等） 、 または （8' ' ' ) ピリジル （例え ば、 ピリジン一 2—ィル、 ピリジン一 3—ィル、 ピリジン一 4—ィル等） であり、 より具 体的には、 メチル、 トリフルォロメチル、 ェチル、 シクロへキシル、 2—クロ口フエ二リレ、 3—クロ口フエ二レ、 4一クロ口フエ二ル、 ナフ夕レン一 1—イリレ、 ナフ夕レン一 2—ィ ル、 3—クロ口一ピリジン一 2—ィル等が挙げられ、
「置換されていてもよいァシル基」 として、 例えば、
-CO-Rg' ， ， ， ， （Rg, ， ， ， ， は、 置換基 RV， ， ， (RV ， ， は、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 s ec—プチル、 t e r t—ブ チル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネ才ペンチル、 t e r t—ペンチル、 1—メチリレブチノレ、 2—メチルプチル、 1, 2—ジメチルプロピル、 へキシル、 イソへキシル、 1ーメチルぺ ンチル、 2—メチルペンチル、 3—メチルペンチル、 1， 1ージメチレブチゾレ、 1， 2— ジメチルブチル、 2 , 2—ジメチルブチル、 1， 3—ジメチルブチル、 2 , 3—ジメチレ プチル、 3， 3—ジメチルブチル、 1一ェチルプチル、 2—ェチレブチリレ、 1 , 1， 2— トリメチルプロピル、 1， 2 , 2—トリメチルプロピル、 1ーェチルー 1—メチルプロピ ル、 1—ェチルー 2—メチルプロピル、 n一へキシル、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 フエニル、 ナフチル、 ピリジル （例えば、 ピリジン一 2—ィル、 ピリジン一 3—ィル、 ピリジン一 4—ィル等） 、 2， 2—ジメチルプロピル、 2—メチルプロピル、 3 -メチルプチル、 2 -メチルプチル、 1ーメチルブチル、 1 , 1 一ジメチルブチル、 4， 4ージフルォロシクロへキシル、 3—フルォロシクロペンチル、 1ーメチルシクロプロピル、 1ーメチルシクロブチル、 3 , 3， 3—トリフルオロフ。ロピ ル、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル、 4, 4, 4ー卜リフルォロブチル、 フエニルメチ ル、 1， 1ージフルォロプロピル、 1—フルォロ— 1—メチルェチル等カ举げられ、 これ らの各々のアルキル、 シクロアルキル、 ァリールもしくは複素環基は、 更に ±δϋ ( f ) の 置換基 R IVで置換されていてもよい） である） であり、
- CO-R g ' ， ， ， ， として、 より具体的には、 ァセチル、 ペンタノィル、 2—ェチ ルブタノィル、 シクロへキサンカルボニル、 、 4—ピラノィル、 ベンゾィル、 ニコチノィ ル、 シクロペンタンカルボ二ル、 ペンタノイ レ、 シクロブタンカルボ二ル、 3 , 3—ジメ チルブタノィル、 3—メチルブ夕ノィル、 4ーメチルペンタノィル、 3—メチルペンタノ ィル、 2—メチルペンタノィル、 2, 2——ジメチルペンタノィル、 4， 4一ジフリレオロシ クロへキサン力ルポニル、 3—フルォロシクロペンタンカルボ二ル、 1ーメチレシクロプ 口パン力ルポ二ル、 1ーメチルシクロブタンカルボニル、 4， 4, 4—トリフルォロブ夕 ノィル、 3 , 3， 3—トリフルォロプロパノィル、 5 , 5, 5—トリフルォロペン夕ノィ ル、 1一フエ二ルァセチル、 2 , 2—ジフルォロブタノィル、 2—フルオロー 2—メチ Jレ プロパノィル等のハロゲン化されていてもよいァシル基であり、
X2が、 メチレン基または一 NH—基であり、 より好ましくは、 X2は、 メチレン基で あり、
【0 0 6 8】
Qが、 置換されていても良いヘテロァリール基、 置換されていても良いヘテロァリール アルキル基 （芳香鍵素環一 〜6アルキル基） 、 置換されても良いァリール基または置 換されていても良いァラルキル基 （ァリール— C,〜6アルキル基） であり、
好ましくは、 Qは、
「置換されていても良いヘテロァリール基」 として、 例えば、
ピロリル、 フリル、 チェニル、 ォキサゾリル、 イミダゾリル、 ォキサゾリル、 イソォキサ ゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ピラゾリル、 1， 2， 3—トリァゾリル、 1 , 2 , 4—トリァゾリル、 1 , 2 , 3—ォキサジァゾリル、 1 , 2， 4—ォキサジァゾリル、 1 , 3， 4—ォキサジァゾリル、 フラザ二ル、 1 , 2 , 3—チアジァゾリル、 1， 2 , 4 ーチアジアゾリル、 1， 3， 4ーチアジアゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニ ル、 ピリミジェリレ、 ピラジ二リレ、 1, 2， 3—卜リアジニル、 1, 2, 4—トリアジ二レ 、 1, 2， 5—トリアジニル、 1, 3， 5—トリアジ二リレ、 チアジアジ二ル；
インドリル、 ィソィンドリル、 1 H—ィンダゾリル、 ベンゾフラニル（一 2一イソレ） 、 イソベンゾフラ二ル、 ベンゾチェニル （一2—ィル） 、 イソべンゾチェニル、 ベンズイン ダゾリル、 ベンゾォキサゾリル （一 2—ィル） 、 1, 2—べンゾイソォキサゾリル、 ベン ゾチアゾリル （一2—ィル） 、 1， 2—べンゾイソチアゾリル、 2 H—ベンゾピラニル ( 一 3—ィル） 、 (1H-) ベンズイミダゾリル （一 2—ィル） 、 1H—べンゾトリアゾリ ル、 4H—1, 4—ベンゾ才キサジニル、 4H-1, 4一べンゾチアジ二ル、 キノリル、 イソキノリル、 シンノリニル、 キナゾリニル、 キノキザリニル、 フタラジニル、 ナフチリ ジニル、 プリニル、 プテリジニル、 カルバゾリル、 カルポリニル、 ァクリジニル、 フエノ キサジ二ル、 フエノチアジニル、 フエナジニル、 ファノキサチニル、 チアンスレニル、 フ ェナンスリジニル、 フエナンスロリニル、 インドリジニル、 (4, 5, 6, 7—） テトラ ヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジル （一 2—ィル） 、 （4, 5, 6, 7—） テトラヒ ドロチェノ [3, 2— c] ピリジル、 (1, 2, 3， 4一） テトラヒドロイソキノリリレ （ 一 6—ィル） 、 チアゾロ [5， 4一 c] ピリジル （一 2—ィル） 、 ピロ口 [1， 2— b] ピリダジニル、 ピラゾ [1, 5— a] ピリジル、 イミダゾ [1, 2-a] ピリジル、 イミ ダゾ [1, 5— a] ピリジル、 イミダゾ [1， 2— b] ピリダジニル、 イミダゾ [1, 5 -a] ピリミジェル、 [1, 2， 4] トリァゾロ [4, 3— a] ピリジル、 [1， 2， 4 ] トリァゾロ [4, 3— b] ピリダジニル （括弧内の記載は好ましい態様を示している）
【0069】
また、 テトラヒドロキノリニリレ、 テトラヒドロイソキノリニリレ、 テトラヒドロベンゾキサ 口キノキサリニル、 クロマ二ル、 ジヒドロべンゾォキサジニル、 3, 4—ジヒドロー 2 H 一 1, 4一べンゾチアジニル、 ジヒドロべンゾチアゾリル、 3, 4—ジヒドロー 2H— 1 , 4一べンゾキサジニル、 イソクロマニル、 インドリニル、 プテリジニル、 などの部分的 に水素化された鐘式へテロァリール基等であり、 更に、 1H—インドリル、 1， 1ージ ォキソベンゾ [b]チェニル、 シンノリニル、 イミダゾ [1， 2— a]ピリジニル、 2—ジヒ ドロ一 2—ォキソ一キノリル、 1， 2—ジヒドロー 1ーメチ Jレー 2—ォキソーキノリリレ、 1, 2—ジヒドロ一 3 H— 3—ォキソ—インダゾリル、 2, 3—ジヒドロ— 1H—インデ ニル、 2, 3—ジヒドロー 3—ヒドロキシー 1H—インデニル、 2, 3—ジヒドロー 2— ォキソ一べンゾォキサゾリル、 2, 3—ジヒドロ一 3—ォキソ一 1H—インデニル、 2, 3—ジヒドロー 1一ォキソ一 1 H—ィンデニル、 3—ジヒドロー 1ーメチルー 1 H—ィン ドリ レ、 2, 3—ジヒドロー 2—ォキソ一 1H—インドリル、 2, 3—ジヒドロー 1ーメ チル一 2—ォキソ一 1H—インドリル、 2， 3—ジヒドロー 1， 3, 3—トリメチレー 2 一ォキソ一1H—インドリル、 2, 3—ジヒドロ一 3—メチル一2—ォキソ一べンゾチア ゾリル、 2, 3—ジヒドロー 2—ォキソ一4一 （トリフルォロメチル） 一 1H—インドリ ル、 3， 4—ジヒドロ一 4ーメチルー 3—ォキソ一 2 H—1, 4—べンゾキサジニル、 3 , 4ージヒドロー 3—ォキソ一 2H—ベンゾキサジニル、 3, 4—ジヒドロ一 3—ォキソ -2H-1, 4—ベンゾチアジニル、 3, 4—ジヒドロー 4—メチルー 3—ォキソ一 2H — 1， 4—ベンゾチアジニル、 3, 4—ジヒドロー 2—メチルー 3—ォキソ一 2 H— 1, 4一べンゾォキサジニル、 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジメチル一 3—ォキソ一 2 H—1 ， 4—ベンゾォキサジニル、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ一 2—ォキソ一キノリニレ、 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロー 1—メチルー 2—ォキソ一キノリニル、 1， 2, 3, 4 ーテトラヒドロー 1一メチル一キノリニル、 1， 2, 3， 4—テトラヒドロー 1—メチリレ 一 2—ォキソ一キノリニル、 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロー 3—ヒドロキシー 1ーメチ ルーキノリニル、 1ーメチリレー 3， 4ージヒドロー 1H—キノリン一 2—オン一 7—ィル 、 1ーメチルー 2—キノロン一 7—ィル、 4ーメチレー 2一キノロン一 7—イリレ、 1ーメ チルー 2一キノロン一 5—ィル、 3， 4ージヒドロー 2 H— 1, 4一ェ夕ノキノリン一 7 —ィル、 3, 3—ジメチルインドリニル、 1ーメチリレ一 3， 3—ジメチルインドリニル、 3, 3—ジメチレー 1一 （2—ヒドロキシェチル） インドリニル、 3, 3—ジメチリレー 1 一 （2— (N, N—ジメチルァミノ） ェチル） インドリニル、 3， 3—ジメチル一 1— (
2— (4—モルホリノ） ェチル） インドリン一 6—イリレ、 1， 1ージォキソー 2, 3—ジ ヒドロ— 4H—べンゾ [1, 4] チアジニル、 1， 1ージォキソ一 4ーメチルー 2， 3— ジヒドロー 4H—べンゾ [1， 4] チアジニル、 1, 1—ジォキソ _4ー （2—ヒドロキ シェチル） 一2， 3—ジヒドロー 4H—ベンゾ [1, 4] チアジニル、 1, 1ージォキソ 一 4一 (2- (N, N—ジメチルァミノ） ェチル） -2, 3—ジヒドロー 4H—べンゾ [ 1， 4] チアジニル、 1， 1—ジォキソー 4一 (2- (4一モルホリノ) ェチル） 一 2,
3—ジヒドロー 4H—ベンゾ [1, 4] チアジニル、 1ーァセチル— 1, 2, 3, 4ーテ 卜ラヒドロキノリニル、 1, 2, 3, 4ーテ卜ラヒドロキノリニル、 1一 （2—ヒドロキ シェチ Jレ） 一1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリニル、 1一 （2— （N， N—ジメチル ァミノ） ェチル） 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリニル、 1- (2- (4一モルホ リノ） ェチル） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロキノリニル、 4, 4—ジメチルー 1， 2 ， 3， 4—テトラヒドロキノリニル、 1一メチル一4, 4ージメチル一 1, 2， 3, 4— テトラヒドロキノリニル、 1— (2—ヒドロキシェチル） -4, 4ージメチル一1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリニル、 1- (2- (N, N—ジメチルァミノ） ェチル） 一4 , 4一ジメチルー 1, 2， 3， 4—テトラヒドロキノリニル、 1— (2- (4一モルホリ ノ） ェチル） 一4, 4—ジメチレー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリニル、
【0070】 2, 3—ジヒドロ一 4H—べンゾ [1， 4] ォキサジニル、 4一メチル一2, 3—ジヒド ロー 4H—べンソ' [1， 4] ォキサジニル、 4- (2—ヒドロキシェチリレ） 一 2， 3—ジ ヒドロ一 4H—ベンゾ [1, 4] ォキサジニル、 4一 （2— (N, N—ジメチルァミノ） ェチル） 一 2， 3—ジヒドロー 4H—ベンゾ [1, 4] ォキサジニル、 4- (2— (4— モルホリノ) ェチル） -2, 3—ジヒドロ一 4H—べンゾ [1, 4] ォキサジニル、 4, 4—ジメチルー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノリニル、 2, 4, 4一トリメチレ — 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリニル、 2- (2—ヒドロキシェチル） 一4， 4ージメチレー 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノリニル、 2— (2- (N, N—ジ メチルァミノ) ェチル) 一 4, 4一ジメチルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリ ニル、 2 - (2- (4一モリレホリノ) ェチル) 一 4， 4ージメチル一 1， 2, 3, 4ーテ トラヒドロイソキノリニリレ、 6—ヒドロキシキノリン一 4ーィリレ、 6—ヒドロキシイソキ ノリン一 4一ィル、 7—ヒドロキシィソキノリンー 1一ィル、 6—ヒドロキシキナゾリン 一 4一イリレ、 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロー 3—ヒドロキシ一キノリエル、 1， 2, 3 ， 4—テトラヒドロ 1—メチルー 3—ヒドロキシ一キノリニル、 1, 2, 3， 4ーテトラ ヒドロ一 1一 （2—ヒドロキシェチル） 一 3—ヒドロキシーキノリニル、 1, 2， 3, 4 ーテトラヒドロー 1— (2— （N, N—ジメチルァミノ） ェチル） 一 3—ヒドロキシーキ ノリニル、 1， 2, 3， 4—テ卜ラヒドロ 1— (2— （4一モルホリノ） ェチル） 一キノ リニル、 3—ヒドロキシ一 3， 4—ジヒドロー 2 (1H) —キノリノン一 5—ィル、 1一 メチルイソキノリニル、 3—メチルイソキノリニレ、 1， 3—ジメチレイソキノリニレ、 2—メチルキノリニル、 インド一ルー 4—ィル、 1一メチルインド一ルー 4一ィル、 1一 (2—ヒドロキシェチル) インド一ルー 4一ィル、 1- (2— （N， N—ジメチルァミノ ) ェチル） インド一ル一4一ィル、 1一 （2— (4—モルホリノ） ェチル） インドールー 4一イ レ、 インドール一 6—ィル、 1一メチルインドールー 6—ィル、 1- (2—ヒドロ キシェチリレ） インドールー 6—ィル、 1一 （2— (N, N—ジメチリレアミノ） ェチル） ィ ンドール一 6—ィル、 1— (2— （4一モレホリノ） ェチル） インドールー 6—ィル、 ィ ンドリン一 6—ィル、 1ーメチノレ一インドリン一 6—イリレ、 1一 （2—ヒドロキシェチリレ ) インドリン一 6—ィル、 1一 (2- (N， N—ジメチルァミノ） ェチル） インドリン一 6—ィル、 1一 (2- (4一モルホリノ） ェチル） インドリン一 6—ィル、 5 -卜リフル ォロメチルーピリジニル、 1, 3， 4, 5—テトラヒドロべンゾ [b] ァゼピン一 2—ォ ンー 8—ィル、 1—メチルー 1， 3， 4, 5—テトラヒドロべンゾ [b] ァゼピン一 2— オンー8—ィル、 2H—ベンゾ [1， 4] ォキサジンー3 (4H) —オン一6—ィル、 2 —メチリレー (2H) 1, 4一べンゾォキサジン一 3 (4H) 一オン一 6—ィル、 3， 3— ジフルオロー 1ーメチルー 2—ォキソインドリン一 5—ィル、 2— (N， N—ジメチルァ ミノ） 一 3—フルォロピリジン一 5—ィル、 3—ァセチルピリジン一 5—ィル、 2— (シ クロへキサン力ルポ二ル） ピリジン一 4—ィル、 5—ォキソ一5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロキノリン一 3—ィル、 2, 2 '—ビピリジン一 3—ィル、 2、 2 '—ビピリジン一 4 一イリレ、 2—ヒドロキシメチル一 1, 3—べンゾチアゾール一5—ィル、 1， 3—ベンゾ ジォキソールー 5—ィル、 2, 2—ジフルオロー 1, 3—べンゾジォキソール一 5—ィル 、 3, 4ージヒドロ一 2H—1, 5—ベンゾ [b] ジォキセピン一 7—ィル、 2—クロ口 ピリジン一 4—ィルであり、
【0071】
「置換されていても良いヘテロァリールアルキル基 （芳翻复素環— ^〜6アルキル基 ) 」 として、 例えば、 前記 「ヘテロァリ一ル基」 が、 — CONH—の ΝΗと結合した 〜4アルキル基に結合した基であり ；
「置換されていても良いァリ一ル基」 として、 例えば、 フエニル、 ナフチル、 ビフエ二 リル、 2—アンスリル、 フエナンスリル、 ァセナフチル、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ ナフタレニル等、 或いはィンダニル、 テトラヒドロナフチル等の部分的に水素化された縮 合ァリール等の〇6〜14ァリ一ル基であり、 更に、 3—フルオロー 4—メタンスルフォニル ァミノベンジル、 5—ヒドロキシー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフチル、 5— t e r t—ブチルー 2, 3—ジヒドロー 1H—インデニル、 5—ヒドロキシ一ナフチル、 7—ヒ ドロキシーナフチゾレ、 2, 4—ジブ口モー 7—ヒドロキシーナフチリレ、 2, 4—ジクロ口 一 7—ヒドロキシ一ナフチル、 4一クロロー 3— （トリフゾレオロメチゾレ） フエ二レ、 7- ヒドロキシナフ夕レン一 2一ィル、 6—ヒドロキシナフタレン一 1一ィル、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 7—ナフ! ^一ルー 2—ィル、 インダン一 2—ォ一ルー 5—ィル、 5， 6， 7， 8—テトラヒドロー 7—ナフト一ルー 1一ィル、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ ナフ夕レンー6， 7—ジォーレ _1—イリレ、 5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 8—ォーレー 2—ィ レ、 3—ァセチレフエ二レ、 3—ァセチ Jレー 4—メチリレフェニレ、 3 一 （4—モルホリニルカルポニル） フエニル、 3— n—ブチニノレフエ二レ、 3—シクロへ キシニルフエニル、 3— (ピコリニル） フエニル、 8—メトキシ一 5, 6, 7, 8—テト ラヒドロナフ夕レン一 2—ィル、 8— (N, N—ジメチルァミノ） 一5, 6, 7, 8—テ トラヒドロナフ夕レン一 2—ィル、 3—メトキシ一 5—トリフレオロメチルフエ二レ、 4 一クロロー 3—卜リフ^！レオロメチ Jレフェニル、 4ーメ夕ンスルホニルフェニル、 3—卜リ フルォロメチルフエニル、 3—メタンスルホニルフエニル、 4一トリフルォロメトキシフ ェニル、 4—イソプロピルフエニル、 2— (ヒドロキシェチル) フエエル、 3— （N, N ージメチルァミノ） フエニル、 4— (N, N—ジェチルァミノ） フエニルであり、
「置換されていても良いァラルキル基 （ァリール— (：, アルキル基） 」 として、 例え ば、 觸己 「ァリール基」 が、 — CONH—の NHと結合した C〖〜4アルキル基に結合した 基であり；
Qにおけるこれらの各々の基は、 好ましくは、 置換されていないかまたは [1一 1— a ] に示される （a— 1) 〜 （g— 1) 力 ^選択されるクラスの置換基で任意に 1〜3個置 換されていてもよく；
【0 0 7 2】
特に好ましい置換基としては、 C,〜6アルキル、 C2〜6アルケニル、 C2〜6アルキニル、 ハロゲン原子、 ハロゲン化 (^〜6アルキル、 シァノ、 ァミノ、 ヒドロキシ、 力ルバモイル、 (^〜6アルコキシ、 C2〜6アルケニルォキシ、 C2〜sアルキニルォキシ、 アルキルチ ォ、 C,〜6アルキルスルフィニル、 C,〜6アルキルスルホ二ル、 モノノジ C,〜6アルキルァ ミノ、 アルコキシカルボ二ル、 C2〜6アルカノィル、 C2〜6アルカノィルァミノ、 ヒ ドロキシ— (^〜6アルキル、 ^ァルコキシ— 〜 ルキル、 力ルポキシー 〜6アル キル、 C ,〜6アルコシキカルポニル— C ,〜6アルキル、 力ルバモイル一 〜6アルキル、 N 一 C ,~6アルキル力ルバモイル一 C ,〜6アルキル、 N, N—ジ C【〜6アルキルカルバモィル 一 C,〜6アルキル、 フエニル、 フエノキシ、 フエ二ルチオ、 フエニルスルフィ二ル、 フエ ニルスルホニル、 ベンジル、 ベンゾィル、 モルホリノ、 ォキソ、 モルホリニルカルポニル、 モルホリニルスルホニル、 5—トリフルォロメチルピリジン一 2—ィ口キシ、 キノキサリ ンー 2—ィル、 (ピリジン一 4一ィル) メチル、 1 , 2， 3—チアジアゾロー 4一ィル、 1 H—ピラゾロー 1一ィル、 4一クロ口フエ二ル等の置換基カ举げられるが、 置換基中の 芳香環は更にハロゲン原子、 トリフルォロメチル、 シァノ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ニトロ、 カルポキシル、 力ルバモイル、 C アルキル、 C,〜6アルコキシ、 モノ /ジ C,〜6アルキ ルァミノ、 ジ— C ,〜6アルキルカルバモイル、 C,〜6アルコキシ力ルポ二ル、 N— C ^ァ ルキルカルバモイル、 N, N—ジ C,〜6アルキル力ルバモイルおよび C2〜6アルケノィル ァミノで置換されていてもよく、
【0 0 7 3】
より好ましくは、 Qは、 チアゾリル、 ピラゾリル、 ピリジル、 1 H—インダゾリル、 ベ ンゾチアゾリル （一 2—ィル） 、 （ 1 H—） ベンズイミダゾリル（一 2—ィル） 、 キノリ ル、 イソキノリル、 キノキザリニル、 [ 1， 2， 4] トリァゾロ [4， 3— a] ピリジル、 クロメニル （2 H—クロメ二ル） 、 1 H—ピラゾ口 [3， 4一 b]ピリジル、 [ 1， 2， 4] 卜リアゾロ [ 1， 5— a]ピリミジニル、 テトラヒドロキノリニル、 2 , 3—ジヒドロ ベンゾ [b] [ 1 , 4]ジォキシニル、 1， 2 , 3 , 4ーテトラヒドロ一 1ーメチルキノリ ニル、 1 , 3—ジヒドロー 1一ォキソイソベンゾフラニル、 6， 7 , 8， 9—テトラヒド 口— 5 H—シクロヘプ夕 [b]ピリジルなどが挙げられ、 更に、 1 H—インドール—4— ィル、 1 H—インド一ル— 6—ィル、 1 H—インダゾール— 4—ィル、 1 H—インダゾ一 ルー 5—ィル、 5—べンゾチアゾリル、 1 , 1—ジォキソベンゾ [b]チェン一 6—ィル、 4ーヒドロキシー 2—キノリニル、 3—キノリニル、 2—メチルキノリン一 6—ィル、 3 —メチルイソキノリン一 5 _ィル、 1一メチルイソキノリン一 5—ィル、 2—メチルベン ゾチアゾ一ルー 5—ィル、 3—メチルーシンノリ二ルー 5—ィル、 イミダゾ [ 1， 2— a] ピリジン一 7—イリレ、 1 , 2—ジヒドロー 2—ォキソ一 5—キノリニル、 1 , 2—ジヒド ロー 2—ォキソ一 7—キノリニル、 1, 2—ジヒドロ一 1ーメチルー 2—ォキソー 7—キ ノリニル、 1， 2—ジヒドロー 3 H— 3—ォキソ一インダゾ一ルー 6—ィル、 2， 3—ジ ヒドロー 1H—インデン一 5—ィル、 2， 3—ジヒドロ一 3—ヒドロキシ一 1H—インデ ンー 5—ィル、 2, 3—ジヒドロー 2—才キソー 5—べンゾォキサゾリル、 2， 3—ジヒ ドロ _ 2—ォキソ一 6—べンゾォキサゾリル、 2, 3—ジヒドロー 3—ォキソ一 1H—ィ ンデン一 5—ィル、 2, 3—ジヒドロ— 1一ォキソ一 1H—インデンー 4一ィル、 2, 3 ージヒドロ一 1ーメチルー 1H—インドール一 6—ィル、 2, 3—ジヒドロー 2—ォキソ 一 1H—インドール一 6—ィル、 2， 3—ジヒドロー 1ーメチルー 2—ォキソ一 1H—ィ ンドール一 6—ィル、 2， 3—ジヒドロー 1， 3， 3—卜リメチルー 2—ォキソ一 1 H— インド一ルー 6—ィル、 2, 3—ジヒドロー 3—メチルー 2—ォキソ一 5—べンゾチアゾ リル、 2, 3—ジヒドロー 2—ォキソ一4— (トリフルォロメチル） 一 1H -インドール —6—ィル、 3， 4—ジヒドロー 4ーメチルー 3—ォキソ一2H— 1， 4一べンゾキサジ ンー 6—ィル、 3， 4ージヒドロ一 3—ォキソ一 2 H—ベンゾキサジン一 6—ィル、 3， 4ージヒドロー 3—ォキソ一2 H— 1， 4一べンゾチアジン一 6—イ レ、 3, 4—ジヒド ロー 4一メチル一3—ォキソ一 2 H— 1， 4—ベンゾチアジン一 6—ィル、 3, 4ージヒ ドロ一 2—メチルー 3—ォキソ一2H— 1, 4一べンゾ才キサジン一 6—ィル、 3, 4— ジヒドロー 2, 2一ジメチル一 3—ォキソ一 2 H— 1 , 4一べンゾォキサジン一 6—イレ、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロー 2—ォキソ一 7—キノリニル、 1, 2, 3, 4—テトラ ヒドロ一 1—メチルー 2—ォキソ一7—キノリニル、 1, 2, 3， 4—テトラヒドロー 1 —メチルー 7—キノリニル、 1， 2, 3, 4ーテ卜ラヒドロー 1—メチノレ一 2—ォキソ一 7—キノリニリレ、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロー 3—ヒドロキシ一 1—メチルーキノリ ンー 5—ィル; 1—メチルー 3， 4ージヒドロー 1 H—キノリン一 2—オン一 7—ィル、 1ーメチレー 2一キノロン一 7—ィル、 4—メチリレー 2—キノロン一 7—イリレ、 1ーメチ ル一2—キノロン一 5—ィル、 3， 4ージヒドロー 2H— 1， 4一ェ夕ノキノリン一 7— ィル、 3, 3—ジメチルインドリン一 6—ィル、 1一メチル一3, 3—ジメチルインドリ ン一 6—ィル、 3, 3—ジメチルー 1一 （2—ヒドロキシェチゾレ） インドリン一 6—イ レ、 3， 3—ジメチリレー 1一 （2— （N, N—ジメチ Jレアミノ） ェチ Jレ） インドリン一 6—ィ ル、 3, 3—ジメチルー 1一 (2- (4一モルホリノ） ェチル) インドリン一 6—ィル、 1, 1ージォキソー 2， 3—ジヒドロー 4H—べンゾ [1， 4] チアジン一 6—ィル、 1, 1ージォキソ一 4一メチル一2, 3—ジヒドロ一 4H—ベンゾ [1, 4] チアジン一 6— ィル、 1, 1—ジォキソ一 4一 （2—ヒドロキシェチル） 一 2, 3—ジヒドロー 4H—べ ンゾ [1, 4] チアジン一 6_ィル、 1， 1ージォキソー 4一 (2- (N, N—ジメチル ァミノ） ェチル） 一2， 3—ジヒドロー 4H—べンゾ [1, 4] チアジン一6—ィル、 1, 1ージォキソ一 4一 （2— （4一モルホリノ） ェチル） 一 2， 3—ジヒドロ一 4H—ベン ゾ [1, 4] チアジン一 6—ィル、 1ーァセチル一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリ ンー 7—ィル、 1, 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン一 7—ィ レ、 1一 （2—ヒドロキ シェチリレ） -1, 2， 3, 4ーテトラヒドロキノリン一 7—ィ レ、 1— (2- (N， N— ジメチルァミノ） ェチル） 一 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン一 7—ィ レ、 1- (2- (4—モルホリノ） ェチル） 一1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 7—ィル、 4, 4—ジメチル一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 7—ィル、 1一メチル一4, 4一ジメチルー 1, 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン一 7—ィル、 1— (2—ヒドロキ シェチル） 一4， 4一ジメチルー 1, 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン一 7—ィル、 1 一 (2- (N, N—ジメチルァミノ） ェチル） 一 4, 4ージメチル一 1, 2, 3, 4—テ トラヒドロキノリン一 7—イ レ、 1— (2- (4一モリレホリノ） ェチル） -4, 4一ジメ チル一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリンー7—ィル、 2, 3—ジヒドロー 4H—べ ンゾ [1， 4] ォキサジン一 6—ィル、 4ーメチルー 2， 3—ジヒドロー 4H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 6—ィル、 4一 （2—ヒドロキシェチル） 一 2, 3—ジヒドロー 4 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 6—ィル、 4- (2— (N, N—ジメチルァミノ） ェチル） -2, 3—ジヒドロー 4H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 6—ィル、 4- (2 一 （4一モルホリノ） ェチル） 一2， 3—ジヒドロ一 4H—べンゾ [1， 4] ォキサジン 一 6—ィル、 4, 4—ジメチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 7—ィル、 2—メチレー 4, 4ージメチリレー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 7—イリレ、 2— (2—ヒドロキシェチル) 一 4, 4一ジメチルー 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロイソ キノリン一 7—ィル、 2- (2— (N, N—ジメチルァミノ） ェチル） 一 4， 4一ジメチ ル一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 7—ィル、 2— (2- (4一モルホリ ノ） ェチル） 一 4, 4—ジメチレー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 7—ィ ル、 6—ヒドロキシキノリンー 4一ィル、 6—ヒドロキシィソキノリンー 4一ィル、 7- ヒドロキシイソキノリン一 1一ィル、 6—ヒドロキシキナゾリン _ 4一ィル、 1, 2， 3， 4—テトラヒドロキノリン一 3—オール一 5—ィル、 1—メチルー 1， 2, 3, 4—テト ラヒドロキノリン一 3—ォ一ルー 5—ィル、 1一 （2—ヒドロキシェチル） 一1, 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 3—才一ルー 5—ィル、 1一 (2— (N, N—ジメチルアミ ノ） ェチル） 一1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン一 3—オール一 5—ィル、 1一 (2— (4—モルホリノ） ェチル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一3—ォ一 ルー 5—ィル、 3—ヒドロキシー 3， 4—ジヒドロー 2 (1H) ーキノリノン一 5—ィル、 1—メチルイソキノリン一 5—ィル、 3—メチルイソキノリン一 5—ィル、 1, 3—ジメ チルイソキノリン一 5—ィル、 2—メチルキノリン一 7—ィル、 インドール一 4一ィル、 1一メチルインド一ル一4—ィル、 1— (2—ヒドロキシェチル） インド一ルー 4—ィル、 1一 (2- (N, N—ジメチリレアミノ） 工チル) インドールー 4一ィル、 1— (2— (4 —モルホリノ） ェチル） インドール一 4—ィル、 インド一ルー 6—ィル、 1一メチルイン ドール一 6—ィル、 1一 （2—ヒドロキシェチル） インドールー 6—ィル、 1一 （2— (N， N—ジメチルァミノ） ェチル） インド一ルー 6—ィル、 1— (2— （4—モルホリ ノ） エヂル） インド一ルー 6—ィル、 インドリン一 6—ィル、 1ーメチルーインドリン一 6—ィル、 1一 （2—ヒドロキシェチル） インドリン一 6—ィル、 1— (2— (N, N— ジメチルァミノ） ェチル） インドリンー6—ィル、 1一 （2— （4—モレホリノ） ェチ ル) インドリン— 6—ィル、 5—トリフルォロメチルーピリジン一 2—ィル、 1， 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [b] ァゼピン一 2—オン一 8—ィル、 1—メチル一 1， 3, 4, 5—テトラヒドロベンゾ [b] ァゼピン一 2—オン一 8—ィル、 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 3 (4H) —オン一 6—イリレ、 2—メチリレー (2H) 1， 4一べンゾォキサ ジン一 3 (4H) —オン一 6—ィル、 3, 3—ジフルオロー 1ーメチルー 2—才キソイン ドリン一 5—ィル、 2— （N, N—ジメチルァミノ） 一 3—フルォロピリジン一 5—ィル 3—ァセチルピリジン一 5—ィル、 2— （シクロへキサンカルボニル） ピリジン一 4ーィ ル、 5—ォキソ一5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン一 3—ィル、 2， 2 '—ビピリ ジン一 3—ィル、 2、 2 '―ビピリジン一 4一イリレ、 2—ヒドロキシメチル一 1， 3—べ ンゾチアゾールー 5—ィル、 1， 3—ベンゾジォキソ一ルー 5—ィル、 2, 2—ジフフレオ 口一 1， 3—ベンゾジォキソールー 5—^ fル、 3， 4ージヒドロ— 2H— 1, 5—ベンゾ
[b] ジォキセピン一 7—ィル、 2—クロ口ピリジン一 4—ィル、 インダン一 5—ィル、 3—フルオロー 4一メタンスルフォニルァミノベンジル、 5—ヒドロキシ一 1， 2, 3， 4ーテ卜ラヒドロナフタレン一 1—イジレ、 5— t e r t—プチルー 2, 3—ジヒドロ一 1 H—インデン一 1一ィル、 5—ヒドロキシー 2—ナフタレニル、 7—ヒドロキシー 1ーナ フヂル、 2, 4一ジブ口モー 7—ヒドロキシー 1一ナフチル、 2, 4ージクロロー 7—ヒ ドロキシ一 1一ナフチレ、 4一クロ口一 3— （トリフレオロメチレ） フエ二レ； 7—ヒド ロキシナフタレン一 2—ィル、 6—ヒドロキシナフタレン一 1一イリレ、 5, 6, 7, 8— テトラヒドロー 7—ナフトール一 2—ィル、 インダン一 2—ヒドロキシー 5—ィル、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 7—ナフトール一 1一ィル、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ ナフ夕レン一 6, 7—ジオール一 1一ィル、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 8—ォ一ルー 2—ィル、 3—ァセチルフエニル、 3—ァセチルー 4一メチルフエニル、 3 一 （4—モルホリニルカルポニル） フエニル、 3— n—プチ二ルフエ二ル、 3—シクロへ キシニルフエニル、 3— （ピコリニル） フエニル、 8—メトキシー 5, 6, 7, 8—テト ラヒドロナフ夕レン一 2—ィル、 8— (N, N—ジメチルァミノ） 一 5, 6, 7, 8—テ トラヒドロナフ夕レン一 2—イリレ、 3—メトキシー 5—トリフルォロメチルフエ二リレ、 4 一クロロー 3—卜リフル才ロメチルフエニル、 4—メタンスルホニルフエニル、 3—トリ フルォロメチルフエニル、 3—メタンスルホニルフエニル、 4—トリフルォロメトキシフ ェニル、 4一イソプロピルフエニル、 2— (ヒドロキシェチル） フエニル、 3- (N, N ージメチリレアミノ） フエニル、 4- (N, N—ジェチリレアミノ） フエ二レ； 2— (2—ク ロロフエニル） ェチルが挙げられ、 【0074】
更に好ましくは、 Qは、 「織されていても良いヘテロァリール基」 として、 具体的に、 2, 3—ジヒドロべンゾ [b] [1, 4]ジォキシン一 6—ィル基、 イソキノリン _ 5— ィル基、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン一 7—ィル基、 キノリン一 7—ィル基、 キノキサリン一 6—ィル基、 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロ一 1ーメチルキノリン一 7— ィル基、 2—メチルー 1, 3—べンゾチアゾロ一 5—ィル基、 2—モルフオリノビリジン —3—ィル基、 4ーメチルー 2—才キソー 2H—クロメン一 7—ィル基、 6—フエノキシ ピリジン一 2—ィル基、 1， 3—ジヒドロ一 1—ォキソイソべンゾフラン一 6—ィル基、 1一メチル一1H—ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 3—ィル基、 1H—インダゾールー 3—ィル基、 1ーェチルー 1H—ベンゾ [d]イミダゾロー 2—ィル基、 [1, 2, 4] ト リアゾロ [1, 5— a]ピリミジン一 7—ィル基、 6, 7, 8, 9—テトラヒドロ一 5H— シク口ヘプ夕 [b]ピリジン一 8—イリレ基、 1 - t e r t—プチリレー 3ーメチレー 1 H— ピラゾロー 5—ィル基、 4一フエ二ルチアゾロー 2—ィル基、 2—ヒドロキシメチルー 1 , 3—べンゾチアゾール一 5—ィル基、 3—ヒドロキシー 2—ォキソ一 1, 2, 3, 4—テ トラヒドロキノリン一 5—ィル基、 3—ヒドロキシ一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロキノ リン一 5—イリレ基、 1ーメチルー 3—ヒドロキシ一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロキノリ ン一 5—ィル基、 1一 （2—ヒドロキシェチル） 一1， 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリ ン一 7—ィル基、 1一 (2- (4ーモレホリノ） ェチル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒド 口キノリン一 7—イリレ基、 1一 (2- (N, N—ジメチルァミノ) ェチル) — 1, 2， 3， 4—テトラヒドロキノリン一 7 --ィル基、 3， 4—ジヒドロー 1H—キノリン一 2—オン —7—ィル基、 2—キノロン一 7—イ レ基、 5—トリフルォロメチル一ピリジン一 2—ィ ル基、 3, 4—ジヒドロ一 2H— 1， 5—べンゾ [b] ジォキセピンー7—ィル基、 2, 2—ジフルオロー 1, 3—べンゾジォキソール一 5—ィル基、 1一メチルインドールー 5 —ィル基、 1— (2—ヒドロキシェチル） インドール- 6—ィル基、 1— (1—ォキソぺ ンチル） 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 7—ィル基、 1一 ( (1一ォキソ一 2—ァセトキシ） ェチル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 7—イ レ基、 1— トリフレオロアセチ^/一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 7—ィル基、 3—ヒド ロキシメチルインド一ルー 4ーィル基、 1— (2—ヒドロキシェチル） インド一ルー 5— ィル基、 3—ヒドロキシメチルー 2， 3—ジヒドロ一 1, 4—ベンゾジォキシン一 6—ィ ル基、 2, 3—ジヒドローイソインドール一 1一オン一 6—ィル基、 1, 2, 3, 4ーテ トラヒドロキノリン一 7—ィル基、 （1— (2—ヒドロキシ一 1—ォキソ） ェチル） ー1， 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン一 7—イ レ基、 1 a, 2, 7， 7 a—テトラヒドロナ フト [2， 3-b] ォキシレン一 3—ィル基、 2—キノロン一 8—ィル基、 1ーメチルイ ンド一ルー 6—ィル基、 1—メチルー 2—ォキソ一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロキノリ ンー 7—ィル基、 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 8—ィル基、 2—ヒドロ キシェチル一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 8—ィル基、 3, 4—ジヒド 口一 2H—イソキノリン一 1一オン一 7—ィル基、 2—ヒドロキシェチレ一2， 3—ジヒ ドローイソインドールー 1一オン一 6—ィル基、 3—ヒドロキシー 2， 3—ジヒドロー (1H) 4一べンゾピラン一 5—ィル基、 6—ヒドロキシー 2， 3—ジヒドロー （1H) 4一べンゾピラン一 4ーィル基、 6—ヒドロキシー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリ ン一 4—ィル基、 2—ォキソ一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 8—ィル基、 3 ーヒドロキシキノリン一 5—ィル基、 6—ヒドロキシキノリン一 4ーィル基、 2—ァセチ ルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 8—ィル基、 4.一 （2—ヒドロキシァ セチル） 一 3， 4—ジヒドロ一 2 H—べンゾ [b] [1, 4] ォキサジン一 6—ィル基、 4- ( 2—ヒドロキシプロピノィル) 一 3, 4—ジヒドロ一 2H—べンゾ [b] [1, 4] ォキサジン一 6—ィル基、 4— (2—ヒドロキシェチリレ） 一 3， 4—ジヒドロー 2H 一べンゾ [b] [1, 4] ォキサジン一 6—ィル基、 2 -メチ エノ [2, 3 - c] ピ リジン一 3—ィル基、 5— (2—ヒドロキシメチルフエニル) 一 3 -ピリジル基、 2 -ヒ ドロキシメチルー 1， 3—べンゾチアゾロー 5—ィル基、 3—クロ口一 5—ヒドロキシメ チルー 2—ピリジル基、 6—ヒドロキシクロマン一 4ーィル基、 1H—インダゾ一ルー 4 —ィル基、 1H—インダゾ一ルー 7—ィル基、 3—ァミノ一 1H—ピロ口 [2, 3— c] ピリジン一 3—ィル ¾ ^が挙げられ；
【0075】
「置換されていても良いヘテロァリ一ルアルキル基- (芳香腿素環— (^〜6アルキル基） 」 として、 具体的に、 1一 （ピリジン一4—ィル） ェチル基、 1一 （ピリジン一 2—ィル ) ェチル基、 フヱニル （ピリジン一 2—ィル） メチル基、 (2, 3—ジヒドロべンゾ [b ] [1， 4]ジォキシン一 6—ィル） メチレ基、 1一 (2, 3—ジヒドロべンソ' [b] [1 , 4]ジォキシン— 6—ィル） ェチル基、 （2， 3—ジヒドロべンゾ [b] [1, 4]ジォ キシン一 3—ィル） メチル基、 (2, 3ージヒドロべンゾフラン一 6—ィル) メチル基、
(2 - (4—クロ口フエ二レ） 一 4ーメチルチアゾールー 5—ィル） メチル基、 [1, 2 , 4] トリァゾロ [4, 3— a]ピリジン一 3—ィル） メチル基等が挙げられ；
「置換されていても良いァリール基」 として、 具体的には、 4 - t e r t—ブチリレフェニ ル基、 4一 （トリフルォロメチル） フエニル基、 3—メトキシフエニル基、 7—ヒドロキ シナフタレン一 1一イリレ基、 1， 2, 3, 4—テトラヒドロ一 1一ォキソナフ夕レン一 7 —ィル基、 4- (4—モルホリニルカルポニル） フ ニル基、 - (4—モルホリニルス ルホニル） フエニル基、 4— ( (5—トリフルォロメチル） ピリジン— 2—イロキシ） フ ェニル基、 3— (キノキサリン— 2—ィル） フエニル基、 3— ( (ピリジン— 4—ィル） メチル） フエニル基、 2 - (ヒドロキシェチル） フエニル基、 7 -ォキソ一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1ーィル基、 7—ヒドロキシ一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 1一イ レ基、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 t r ans— 6， 7—ジ ヒドロキシナフタレン一 1—ィル基、 5， 6， 7, 8—テトラヒドロー c i s— 6, 7- ジヒドロキシナフ夕レン一 1—ィル基、 6—ヒドロキシナフタレン一 1—ィゾレ基、 7—ヒ ドロキシナフ夕レン一 2—イ レ基、 7—メトキシナフタレン一 1—ィル基、 3—メトキシ 一 5—卜リフル才ロメチルフエニル基、 4一クロ口一 3—トリフル才ロメチルフエ二ル基 、 5—ヒドロキシナフタレン一 1—ィル基、 インダン一1—オン一 6—ィル基、 インダン 一 2—ァセトキシー 4ーィル基、 インダン一 2—ォ一ルー 4—ィル基、 7—ジメチルアミ ノ一ナフタレン一 1一イ レ基、 8—ヒドロキシメチルー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナ フタレン一 2—ィル基、 7—ヒドロキシ一 7—メチル一5， 6, 7, 8—テトラヒドロナ フタレン一 1—ィ レ基、 7—ヒドロキシー 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 1 —イリレ基、 (Z) —7—ヒドロキシイミノー 5, 6, 7, 8—テ卜ラヒドロナフタレン一 1—ィル基、 (E) 一 7—ヒドロキシィミノ一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン 一 1—イリレ基、 1—ヒドロキシー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 8—ィル基 ィンダン一 1一オール一 6—ィル基、 3—ヒドロキシ一 2一力ルポキシメチルフエニル基、 3—ヒドロキシ一 2—力ルバモイルメチルフエニル基、 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナ フタレン一 1—ィル基、 3— ( (3—ヒドロキシメチル） 一2—ピリジル） フエニル基、 2— （3—ヒドロキシー 2—ピリジル） フェニ^/基、 2—ヒドロキシー1， 1 'ービフエ ニル一 2， ーィル基、 2— (3—ヒドロキシピロリジン一 1一ィル） フエニレ基、 3—
(2—ヒドロキシメチルピロリジン一 1一ィル） フエニル基、 等が挙げられ；
「置換されていても良いァラルキル基 （ァリール— C,〜6アルキル基） 」 として、 具体 的に、 2—モルフォリノフエ二ルメチル基、 4- (1， 2, 3—チアジアゾロ一 4—ィ ル） フエニルメチル基、 4- (111ーピラゾロ一1ーィル） フエニルメチル基、 2— （7 ーヒドロキシ一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1一ィル） ェチゾレ基、 2—
(7—ヒドロキシ一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1一イリレ） プロピル基、 2— （2—クロ口フエニル） ェチル基、 等が挙げられ；
【0076】
更に好ましい Qとは、 二環性の基として、 下記式 (B)
【化 5】
Figure imgf000064_0001
(式中、 Ringおよび yは前記と同じ意味を表す） でも表され、 yは 0〜4であること が好ましく、 yが 0、 1、 2、 3のいずれかであることがより好ましく、 式 （B) の具体 例として、
2, 3—ジヒドロべンゾ [b] [1, 4]ジォキシン一 6—ィル基、 イソキノリン一 5 一イ^/基、 キノリン一 7—ィル基、 キノキサリン一 6—ィル基、 1, 2, 3， 4—テトラ ヒドロー 1ーメチルキノリン一 7—ィル基、 2—メチルー 1， 3—べンゾチアゾロー 5— ィル基、 4ーメチリレー 2—ォキソ一 2H—クロメンー 7—イリレ基、 1, 3—ジヒドロー 1 —ォキソイソべンゾフラン一 6—ィル基、 2—ヒドロキシメチルー 1， 3一べンゾチアゾ 一ルー 5—ィル基、 3—ヒドロキシ一 2—ォキソ一1, 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリ ンー5—ィル基、 3—ヒドロキシ一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 5—イリレ基 、 1一メチル一3—ヒドロキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 5—ィル基、 1一 （2—ヒドロキシェチル） 一1, 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 7—ィル基、 1一 (2- (4—モルホリノ） ェチル） 一 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロキノリン一 7— ィル基、 1一 （2— （N， N—ジメチルァミノ） ェチル） 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒド 口キノリン一 7—ィル基、 3, 4ージヒドロー 1H—キノリン一 2—オン一 7—ィル基、 2—キノロン一 7—ィル基、 3， 4ージヒドロー 2H— 1， 5—ベンゾ [b] ジォキセピ ン一 7—ィル基、 2， 2—ジフルォ口一 1， 3—ベンゾジォキソ一ルー 5—ィル基、 1一メチルインドールー 5—ィル基、 1一 (2—ヒドロキシェチル) ィンドール一 6ーィ ル基、 1一 (1一ォキソペンチル) — 1， 2, 3， 4ーテ卜ラヒドロキノリンー 7—イリレ 基、 1一 （ （1一ォキソ一2—ァセトキシ） ェチル） 一1, 2， 3， 4ーテトラヒドロキ ノリンー 7—ィル基、 1一トリフルォロアセチルー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリ ンー 7—ィル基、 3—ヒドロキシメチルインド一ルー 4ーィル基、 1— (2—ヒドロキシ ェチル） インド一ル一5—ィル基、 3—ヒドロキシメチルー 2, 3—ジヒドロー 1, 4一 ベンゾジォキシン一 6—ィル基、 2, 3—ジヒドローイソインドール一 1—オン一 6—ィ ル基、 1, 2, 3， 4ーテ卜ラヒドロキノリン一 7—イリレ基、 （1一 （2—ヒドロキシー 1ーォキソ） ェチル） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン一 7—ィル基、 1 a, 2, 7, 7 a—テトラヒドロナフ卜 [2, 3— b] ォキシレン一 3—ィゾレ基、 2—キノロン一 8—ィル基、 1ーメチリレインドール一 6ーィル基、 1—メチルー 2—ォキソ一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン—7ーィル基、 1, 2, 3, 4—テ卜ラヒドロイソキノリン一 8—ィル基、 2—ヒドロキシェチルー 1， 2, 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 8— ィル基、 3, 4—ジヒドロー 2 H—イソキノリン一 1—オン一 7—ィル基、 2—ヒドロキ シェチルー 2, 3—ジヒドロ一イソインド一ルー 1一オン一 6—ィル基、 3—ヒドロキシ 一 2， 3—ジヒドロ一 （1H) 4—ベンゾピラン一 5—ィル基、 6—ヒドロキシー 2， 3 —ジヒドロ一 （1H) 4—ベンゾピラン一 4ーィル基、 6—ヒドロキシ一 1, 2, 3, 4 ーテ卜ラヒドロキノリン一 4ーィル基、 2—ォキソ一1, 2, 3, 4—テ卜ラヒドロキノ リン一 8—ィル基、 3—ヒドロキシキノリン一 5—ィル基、 2—ァセチルー 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 8—イリレ基、 4- (2—ヒドロキシァセチル） 一 3, 4 —ジヒドロー 2H—べンゾ [b] [1， 4] ォキサジン一 6—ィル基、 4一 （2—ヒドロ キシプロピノィル） 一3, 4—ジヒドロ一 2H—べンゾ [b] [1, 4] ォキサジン一 6 ーィル基、 4一 （2—ヒドロキシェチル） 一 3， 4ージヒドロー 2H—べンゾ [b] [1， 4] ォキサジン一 6—ィル基、 2—ヒドロキシメチル一 1， 3—べンゾチアゾロー 5—ィ ル基、 7—ヒドロキシナフ夕レン一 1ーィル基、 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロー 1ーォ キソナフ夕レン一 7—ィル基、 7—ォキソ一5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1ーィル基、 1 H—ィンダゾ一ルー 4ーィル基、 1 H—ィンダゾ一ルー 7—ィル基； (2, 3—ジヒドロべンゾ [b] [1, 4]ジォキシン _6—ィル） メチル基、 1一 (2,
3—ジヒドロべンゾ [b] [1， 4]ジォキシン一 6—イリレ） ェチル基、 （2， 3—ジヒド 口べンゾ [b] [1, 4]ジォキシン一 3—ィル） メチル基、 (2, 3—ジヒドロべンゾフ ラン—6—ィル) メチル基、 （2— （4一クロ口フエ二レ） 一 4ーメチルチアゾールー 5 一ィル) メチル基、 （1， 2, 4一トリァゾロ [4， 3— a]ピリジン一3—ィル） メチル 基； 7—ヒドロキシー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 1ーィル基、 5, 6， 7, 8—テトラヒドロー t r an s— 6, 7—ジヒドロキシナフタレン一 1ーィル基、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー c i s— 6, 7—ジヒドロキシナフ夕レン一 1ーィル基、 6 ーヒ.ドロキシナフ夕レン一 1ーィル基、 7—ヒドロキシナフ夕レン一 2—ィル基、 7—メ トキシナフタレン一 1ーィル基、 5—ヒドロキシナフ夕レン一 1ーィル基、 ィンダン一 1 一オン一 6—ィル基、 インダン一 2—ァセトキシー 4ーィル基、 インダン一 2—オール一
4—イ ! /基、 7—ジメチルァミノ一ナフ夕レン一 1一イリレ基、 8—ヒドロキシメチリレー 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル基、 7—ヒドロキシ一 7—メチル一5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 1一イリレ基、 (Z) 一 7—ヒドロキシィミノ一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 1一イリレ基、 (E) 一 7—ヒドロキシイミノー 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 1ーィル基、 1—ヒドロキシ一 1, 2， 3， 4一 テトラヒドロナフ夕レン一 8—ィル基、 インダン一 1一オール一 6—ィル基、 5, 6, 7, 8—テ卜ラヒドロナフタレン一 1—イノレ基、 2— (7—ヒドロキシ一 5, 6, 7， 8—テ トラヒドロナフ夕レン一 1一ィル） ェチル基、 2— （7—ヒドロキシー 5， 6， 7, 8— テトラヒドロナフタレン一 1一ィル） プロピル基、 2- (2—クロ口フエ二ル） ェチル基 等が挙げられ、 より好ましくは、 2—ヒドロキシメチルー 1， 3—ベンゾチアゾールー 5 ーィル基、 7—ヒドロキシー 5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1一イ レ基、 3 ーヒドロキシ一 2—才キソー1， 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン一5—ィル基、 3— ヒドロキシー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 5—ィル が挙げられ；
[0077】 本態様 [ 1 - 1 1 ] に記載の Qにおける具体的な各々の基は、 それ以上置換されていな いか、 または [ 1— 1— a] に示される （a—l) 〜 （g— 1) から選択されるクラスの 置換基で、 さらにで任意に丄〜 3個置換されるか、 或いは具体例中の置換基と任意に されいても良い。 ここで、 この （a— l ) 〜 （g— 1 ) で示される基において、 「特に好 ましい基」 として、 （^〜6アルキル、 C2〜6アルケニル、 C2〜6アルキニル、 ハロゲン原子、 ハロゲン化 C,〜6アルキル、 シァノ、 ァミノ、 ヒドロキシ、 力ルバモイル、 C,〜6アルコキ シ、 C2〜6アルケニルォキシ、 C2〜6アルキニルォキシ、 （^〜6アルキルチォ、 （^〜6アルキ ルスルフィニル、 （^〜6アルキルスルホニル、 モノ/ジ C,~6アルキルァミノ、 C,〜6アル コキシ力ルポ二ル、 C2~6アルカノィル、 C2〜6アルカノィルァミノ、 ヒドロキシ一 アルキル、 C,^アルコキシ— C,〜6アルキル、 力ルポキシ— C,〜6アルキル、 C〖〜6アルコ シキカルポニル一 (^〜6アルキル、 力ルバモイルー アルキル、 N—C,^アルキル力 ルバモイル一 〜6アルキル、 N, N—ジ アルキル力ルバモイル一 アルキル、 フエニル、 フエノキシ、 フエ二ルチオ、 フエニルスルフィ二ル、 フエニルスルホニル、 ベ ンジル、 ベンゾィル、 モルホリノ、 才キソ、 モルホリニルカルポニル、 モルホリニルスル ホニル、 5—トリフルォロメチルピリジン一 2—ィ口キシ、 キノキサリン— 2—ィル、 ( ピリジン一 4一ィル） メチル、 1， 2, 3—チアジアゾロー 4一ィル、 1 H—ピラゾロー 1—ィル、 4—クロ
Figure imgf000067_0001
置換基中の芳香環は更にハロ ゲン原子、 トリフルォロメチル、 シァノ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ニトロ、 カルポキシル、 力ルバモイル、 〜6アルキル、 アルコキシ、 モノ Zジ C,〜6アルキルァミノ、 ジ— アルキル力ルバモイル、 C,〜6アルコキシカルボニル、 Ν—^〜6アルキルカルバモ ィル、 Ν, Ν—ジ 〜6アルキル力ルバモイノレおよび C2〜6アルケノィルァミノで 1〜3個 置換されていても良く；
rが 0または 1の整数であり、 rが 0であることが好ましく、
e y e 1 e部分が、 戦式の環で、 員環数 5〜 6の環が挙げられ 具体的には、 ベンゼ ン環、 ピリジン環、 チォフェン が挙げられ、
c y c l e部分には、 前述の R 1が 0〜2結合することができ、 すなわち、 nが 0〜2 の^:を表し、 好ましくは nは 1または 2の整数であり、 より好ましくは nは 1であり、 nが 1である時、 R1の置換位置は、 例えば、 m= l且つ d = 0の骨格に属するクロマ ン環、 ピリドクロマン環、 2 , 3—ジヒドロキノリン 、 もしくは m= 0且つ Q = 1に 属するイソクロマン環等の 7位に該当し、 或いはまた、 m= 2且つ q= 0の骨格に属する 3， 4ージヒドロべンゾ [b]ォキセピン環、 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロベンゾ [b]ァ ゼピン環、 もしくは、 m= l且つ Q = 1の骨格に属する 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ィ ソォキセピン環等の 8位に該当し、 ここで、 R 1の置換位置において、 少なくともひとつ の R1は、 フッ素原子、 鶴原子、 イソプチル、 t e r t—プチル、 トリフルォロメチル 、 テトラフルォロエトキシのいずれかであることが好ましぐ より好ましくは、 少なくと も A2もしくは B2に結合する R1がフッ素原子、 驢原子、 イソプチル、 t e r t—プチ ル、 トリフルォロメチル、 テトラフルォロエトキシのいずれかであり、 とりわ^ I子ましく はトリフルォロメチルである。
【0078】
本発明の式 (I) 中の" CO— NH—Q"が結合している波線は、 E体（アンチ体、 トラ ンス体） または Z体 （シン体、 シス体） の結合を表す。 すなわち、 式 （I) で表されるィ匕 合物には、 E体または Z体の異性体が ることを意味する。 式 （I) の化合物として は、 E体の異性体であることが好ましい。 以下、 本明細書中の各式中の 泉は同様の意味 を表す。
また、 好ましい化合物として、 以下のものが例示される。
(E)— 2— （クロマン- 4一イリデン） 一 N— (2, 3—ジヒドロべンゾ [b] [1， 4]ジォキシン一 6—ィル) ァセ卜アミド (実施例 1) ；
(E) - 2 - (クロマン- 4一イリデン) -N- (イソキノリン一 5—ィル) ァセトァ ミド （実施例 2) ；
(E)-2- (7— t e r t—ブチル一クロマン一 4一イリデン） 一 N— (5, 6, 7 , 8—テトラヒドロキノリンー7—イ^/) 一ァセトアミド （実施例 3) ；
(E) 一 2— (7— t e r t—プチルークロマン一 4—イリデン） 一 N— （イソキノリ ンー 5—イレ） ァセ卜アミド （実施例 4) ；
(E) 一 2— （7— t e r t—プチレークロマン一 4—イリデン） 一 N— （キノリン一 7—ィル） ァセトアミド （実施例 5) ；
【0079】
(E) 一 2— (7— （トリフルォロメチル)クロマン一 4一イリデン)一N— （5, 6， 7, 8—テトラヒドロ一キノリン一 7—ィル） 一ァセトアミド （実施例 6) ；
(E) 一 2— (7— (トリフルォロメチル)クロマン一 4一イリデン)一N— (イソキノ リン一 5—ィル） 一ァセトアミド （実施例 7) ；
(E) 一 2—（7— (トリフルォロメチル)クロマン一 4一イリデン)一 N— (キノリン —7 -ィル） 一ァセトアミド （実施例 8) ；
(E)— 2—（8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5 ( 2H)—イリデン)一 N— (2, 3—ジヒドロべンゾ [b] [1, 4]ジォキシン一 6—ィ ル） ァセトアミド （実施例 9) ；
(E)— 2— (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5( 2 H)—イリデン)一 N - (5, 6， 7, 8—テトラヒドロ一キノリン一 7—ィル） ァセ 卜アミド （実施例 10) ；
【0080]
(E)—2— (8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5( TIB2006/002016
2H)—イリデン)一 N— （イソキノリンー5—ィル） ァセトアミド （実施例 11) ； (E)— 2—（8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5(
2H)—イリデン)一 N— (キノキサリン—6-ィル） ァセトアミド （実施例 12) ； (E)— 2— (8—トリフルォロメチル— 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5 (
2H)—イリデン)— N— (キノリン一 7—ィル） ァセトアミド （実施例 13) ；
(E)— N— (4— t e r t—プチルフエニル） 一 2— (8—卜リフリレオロメチリレ一 3,
4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン— 5(2 H)—イリデン)ァセトアミド （実施例 14
) ；
(E)— 2—（8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピンー5( 2 H) -イリデン)一 N— (4— (トリフルォロメチル） フエニル) ァセトアミド (実施 例 15) ；
【0081】
(E)— 2—（8—トリフルォロメチルー 3， 4ージヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5 ( 2H)—イリデン)一 N— (3—メトキシフエ二ル） ァセトアミド （実施例 16) ；
(E)— 2—（8—トリフルォロメチル— 3, 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン— 5( 2H)—イリデン)一 N— (1, 2, 3, 4—テトラヒドロ一 1ーメチルキノリン一 7— ィル） ァセトアミド （実施例 17) ；
(E)— 2— (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピンー5( 2H)—イリデン)― N— (7—ヒドロキシナフタレン— 1—ィル） ァセトアミド （実施 例 18) ；
(E)— 2—（8—トリフルォロメチル— 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン— 5( 2H)—イリデン)一 N— (2—メチル一1， 3—ベンゾチアゾロ一 5—ィル） ァセトァ ミド （実施例 19) ；
(E)— 2—（8—トリフルォロメチル一 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H)—イリデン)一 N— (2—モルフオリノピリジン一 3—ィル） ァセトアミド （実施 例 20) ；
【0082】
(E)— 2— (8—トリフルォロメチル— 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン— 5( 2 H)—イリデン)一 N- (4一メチル一2—ォキソ一2 H—クロメン一 7—ィル） ァセ 卜アミド （実施例 21) ；
(E)— 2— (8—トリフルォロメチル— 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 ( 2H)—イリデン)一 N- (6—フエノキシピリジン—3—ィル） ァセトアミド （実施例 22) ；
(E)— 2— (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピンー5( 2H)—イリデン)一 N— (1, 2， 3, 4—テトラヒドロ一 1一ォキソナフタレン一 7 一ィル） ァセ卜アミド （実施例 23) ；
(E)— 2 _ (8—トリフルォロメチル— 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン— 5 ( 2H)—イリデン)一 N— （1， 3—ジヒドロ一 1一ォキソイソべンゾフラン一 6—ィル ) ァセトアミド （実施例 24) ；
(E)— 2 _(8—トリフルォロメチルー 3， 4ージヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5 ( 2 H)—イリデン)― N— (4— (4—モルホリニルカルポニル） フエニル） ァセトアミ ド （実施例 25) ；
【0083】
(E)— 2— (8—トリフルォロメチル一 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5( 2 H)—イリデン)一 N— (4- (4一モルホリニルスルホニル) フエニル） ァセトアミ ド （実施例 26) ；
(E) - N— (4- (5 -トリフルォロメチル) ピリジン一 2 _イロキシ) フエニル) 一 2—（8—トリフルォロメチル— 3, 4—ジヒドロべンゾ [b]ォキセピン一 5 (2H)— イリデン)ァセトアミド （実施例 27) ；
(E)— 2—（8—トリフルォロメチリレー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5( 2H)—イリデン)一 N— （3— （キノキサリン— 2—ィル） フエニル） ァセトアミド （ 実施例 28) ；
(E)— 2 _(8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 ( 2 H)—イリデン)一 N— （4一 （ （ピリジン一 4ーィル） メチル） フエニル） ァセトァ ミド （実施例 29) ；
【0084】
(E)— 2—（8—卜リフルォロメチルー 3 , 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 ( 2H)—イリデン)一 N— (1— （ピリジンー2—イレ） ェチル） ァセトアミド （実施例 30) ；
(E)— 2— (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5( 2H)—イリデン)一 N— (フエニル (ピリジン一 2—イリレ) メチル) ァセトアミド （実 施例 31) ；
(E)— 2— (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 ( 2H)—イリデン)一 N— ( (2, 3—ジヒドロべンゾ [b] [1, 4]ジ才キシン一 6— ィル） メチル） ァセトアミド （実施例 32) ；
(E)— 2—（8—トリフルォロメチルー 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5( 2H)—イリデン)— N— (1— (2， 3—ジヒドロべンゾ [b] [1, 4]ジォキシン— 6 -ィル） ェチル） ァセトアミド （実施例 33) ；
(E)— 2—（8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5( 2H)—イリデン)— N— ( (2, 3—ジヒドロべンゾ [b] [1， 4]ジォキシン一 2— 02016
ィル） メチル） ァセトアミド （実施例 34) ；
【0085】
(E)— 2— (8—トリフルォロメチルー 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 ( 2 H)—イリデン)一 N— ( (2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 5—ィル） メチル） ァセ 卜アミド （難例 35) ；
(E)— 2 _ (8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5( 2H)—イリデン） — N— (2—モルホリノフエニル） メチル—ァセトアミド （実施例 3 6) ；
(E)— 2—（8—トリフルォロメチル— 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2 H)—イリデン） -N- (4- (1, 2, 3—チアジアゾロー 4—ィル） フエ二ルメチ ル） ァセトアミド （実施例 37) ；
(E)— N— （4一 （111ーピラゾロ一1ーィル） フエニルメチル） 一 2— (8—トリフ ルォロメチル— 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H)—イリデン)ァセト アミド （実施例 38) ；
(E)-N- ( (2- (4一クロ口フエ二ル） 一 4ーメチルチアゾールー 5—ィ レ） メチ ル） 一2— (8—トリフルォロメチル一 3， 4一ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5(2 H)—イリデン)ァセトアミド （実施例 39) ；
【0086】
(2E)-N- ( [1， 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a]ピリジン— 3—ィル） メチル） —2— (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5(2H) 一イリデン)ァセトアミド （実施例 40) ；
(E)— 2— (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピンー5( 2H)—イリデン)一 N— (1—メチル一1H—ピラゾ口 [3， 4— b]ピリジン一 3—ィ ル） ァセトアミド （実施例 41) ；
(E)— 2— (8—トリフルォロメチル— 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5( 2 H)—イリデン)一 N— （1H—インダゾ一ルー 3—ィル） ァセトアミド （実施例 42 ) ；
(E)-N- ( 1一ェチル—1H—ベンゾ [d]イミダゾロー 2—ィル） 一 2—（8—トリ フルォロメチル— 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン— 5 (2H)—イリデン)ァセ トアミド （実施例 43) ；
(2E)-N- ([1， 2， 4]卜リアゾ、口 [1, 5— a]ピリミジン一 7—イリレ） 一2—（8 —トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H)—イリデ ン)ァセトアミド （実施例 44) ；
【0087】 (E)— 2— (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H)—イリデン)— N— （6， 7, 8， 9ーテトラヒドロー 5H—シクロヘプ夕 [b] ピリジン— 8 -ィル) ァセトアミド (実施例 45) ；
(E) — N— （1一 t e r t—プチルー 3—メチルー 1H—ピラゾロー 5—ィル） -2 一（8—トリフルォロメチル— 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン— 5(2H)—ィ リデン)ァセトアミド （実施例 46) ；
(E)— 2— (8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピンー5 (2H)—イリデン)— N— (4—フエ二ルチアゾロ— 2—ィル） ァセトアミド （実施例 4 7) ；
(E) - 2 - (1一ァセチルー 7—トリフルォロメチルー 2， 3—ジヒドロキノリン一 4 (1H) 一イリデン） -N- (キノリン一 7—イレ） ァセトアミド （実施例 48) ； (E)-2- (7—トリフルォロメチル一 2, 3—ジヒドロキノリン一 4 (1H) 一イリ デン） -N- (5， 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン一 7—ィル） ァセトアミド （難 例 49) ；
【0088】
(E)-2- (7—卜りフルォロメチルー 2， 3—ジヒドロー 1一ペンタノィルキノリン 一 4 (1H) 一イリデン） 一 N— （キノリン一 7—ィル） ァセトアミド （実施例 50) ；
(E)— 2— (1— (2—ェチリレブタノィル) —7—トリフルォロメチルー 2, 3—ジヒ ドロキノリン一 4 (1H) 一イリデン) 一 N— (キノリン一 7—ィル） ァセトアミド (実 施例 51) ；
(E) - 2 - (7—トリフルォロメチルー 2， 3—ジヒドロー 1—シクロへキサン力ルポ 二ルキノリンー4 (1H) 一イリデン） 一 N— (キノリン一7—ィル） ァセトアミド （実 施例 52) ；
(E)-2- (7—トリフルォロメチルー 2, 3—ジヒドロー 1— (4一ピラノィル） キ ノリン一 4 (1H) —イリデン） 一 N— （キノリン一 7—ィル） ァセトアミド 例 5 3) ；
【0089】
(E) - 2— (7—トリフルォロメチル一 2， 3—ジヒドロ一 1一べンゾィルキノリン一 4 (1H) —イリデン） -N- (キノリン— 7—ィル） ァセトアミド （実施例 54) ；
(E)-2- (7—トリフルォロメチルー 2， 3—ジヒドロー 1—ニコチノィルキノリン —4 (1H) 一イリデン） — N— (キノリン一 7—ィル） ァセトアミド （実施例 55) ；
(E)-2- (1— (4—クロ口フエ二レ)一7—卜リフノレオロメチル一 2， 3—ジヒドロ -4 (1H) 一イリデン） 一 N— （5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン一 7—ィル） ァセトアミド （実施例 56) ；
(E) - 2 - (1— (4—クロ口フエ二ル)一 7—トリフルォロメチル一 2, 3—ジヒドロ TIB2006/002016
-4 (1H) —イリデン） 一 N_ (キノリン一 7—イレ） ァセトアミド （難例 57) ；
(E)-2- (7—トリフルォロメチルー 2， 3—ジヒドロ一 1一 （ピリジン一 3—ィ ル） キノリン— 4 (1H) —イリデン） -N- (キノリン— 7—ィル） ァセトアミド （実 施例 58) ；
(E) —2— (8—トリフルォロメチルー 3, 4ージヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— （2—ヒドロキシメチルー 1, 3—べンゾチアゾロー 5 一ィル） ァセトアミド (実施例 59) ；
(E) 一 2— (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— ( (2—ヒドロキシェチル） フエ二ルー 1一ィル） ァセ 卜アミド （実施例 60) ；
【0090】
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） -N- (7—ォキソ一5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン 一 1一ィル） ァセトアミド （実施例 61) ；
(E) — 2— （8—トリフルォロメチルー 3, 4——ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5— (2H) 一イリデン） 一 N— (7—ヒドロキシ一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロナ フタレン一 1一イリレ） ァセトアミド （実施例 62) ；
(E) 一 2— （8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5— (2H) —イリデン） 一 N— （7—ヒドロキシー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナ フタレン一 1ーィ レ） ァセトアミド （実施例 63、 mo re po l ar) ；
(E) —2— (8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5- (2H) —イリデン） 一 N— （7—ヒドロキシ一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナ フタレン一 1—ィル） ァセ卜アミド （¾S例 64、 l e s s po l ar) ；
(E) 一 2— (8—トリフルォロメチルー 3, 4ージヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5- (2H) —イリデン） — N— （t r ans— 6， 7—ジヒドロキシー 5, 6， 7， 8—テ卜ラヒド口ナフ夕レン一 1一ィル) ァセトアミド (実施例 65) ；
(E) 一 2— （8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5— (2H) 一イリデン） 一 N— （c i s— 6， 7—ジヒドロキシ—5, 6， 7, 8— テトラヒドロナフタレン一 1一ィル) ァセトアミド (実施例 66) ；
(E) —2— （8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— （3—ヒドロキシー 2—ォキソ—1, 2, 3， 4—テト ラヒドロキノリン一 5—ィル） ァセトアミド （実施例 67) ；
【0091】 (E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） - N— (3—ヒドロキシー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロキノ リン _ 5—ィ レ） ァセトアミド （実施例 68) ；
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3, 4ージヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5— (2H) —イリデン） 一 N— (1—メチル _3—ヒドロキシ一 1， 2， 3, 4—テト ラヒドロキノリン一 5—イリレ） ァセトアミド （実施例 69) ；
(E) -2- (7—トリフルォロメチリレークロマン一 4一イリデン) — N— (7 -ヒド ロキシ一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1—ィゾレ） ァセトアミド （実施例 7 0) ；
(E) -2- (1ーシクロペンタンカルボ二ルー 7—トリフルォロメチル一 2， 3—ジ ヒドロキノリン一 4 (1H) 一イリデン） 一 N— （キノリン一 7—ィル） ァセトアミド (実施例 73) ；
(E) 一 2— (1—ペン夕ノィル一7—トリフルォロメチル一 2， 3—ジヒドロキノリ ン一 4 (1H) —イリデン） 一 N— (7—ヒドロキシナフタレン一 1一イ レ） ァセトァ ミド （実施例 74) ；
(E) —2— (1—シクロブタン力ルポニル一 7—トリフルォロメチル一 2， 3—ジヒ ドロキノリン一 4 (1H) 一イリデン） - N— （キノリン一 7—イ レ） ァセトアミド (実施例 75) ；
(E) 一 2— (1— （3, 3—ジメチルブタノィル） 一7—トリフルォロメチルー 2, 3—ジヒドロキノリン一 4 (1H) 一イリデン） ― N— (キノリン一7—ィル) ァセト アミド （実施例 76) ；
【0092】
(E) —2— （1一 （3—メチルブ夕ノィル） 一7—トリフルォロメチル一 2， 3—ジ ヒドロキノリン一 4 (1H) —イリデン） 一 N- (キノリン一 7—ィル） ァセトアミド (実施例 77) ；
(E) -2- (1一 (4ーメチルペンタノィル) 一 7—卜リフルォロメチル一 2, 3— ジヒドロキノリン一 4 (1H) 一イリデン） 一 N— (キノリン一 7_ィル） ァセトアミ ド （実施例 78) ；
(E) —2— (1- (3—メチルペンタノィル） —7—トリフルォロメチルー 2， 3— ジヒドロキノリン一 4 (1H) —イリデン） 一 N- (キノリン一 7—ィル） ァセトアミ ド （実施例 79) ；
(E) 一 2— （1一 （2—メチルペンタノィル） 一7—トリフリレオロメチル一 2, 3— ジヒドロキノリン一 4 (1H) 一イリデン） 一 N— (キノリン一' 7—ィル） ァセトアミ ド （実施例 80) ； TIB2006/002016
(E) —2— (1— (2, 2—ジメチルペンタノィル） 一 7—トリフルォロメチル一 2， 3—ジヒドロキノリン一 4 (1H) 一イリデン） 一 N— （キノリン一 7—ィル） ァセト アミド （実施例 81) ；
(E) —2— ( 1ーシクロペン夕ンカルポ二ルー 7—トリフルォロメチルー 2 , 3—ジ ヒドロキノリン一 4 (1H) 一イリデン） 一 N— (7—ヒドロキシー 5, 6, 7, 8— テトラヒドロナフ夕レン _1一ィル） ァセトアミド （実施例 82) ；
(E) -2- ( 1—ペン夕ノィルー 7—トリフルォロメチルー 2， 3—ジヒドロキノリ ン一 4 (1H) 一イリデン） 一 N— （7—ヒドロキシー 5, 6， 7, 8—テトラヒドロ ナフタレン一 1一ィル） ァセトアミド （実施例 83) ；
【0093】
(E) 一 2— （1——ンクロブタン力ルポニル一 7—トリフルォロメチル一 2, 3—ジヒ ドロキノリン一 4 (1H) —イリデン） - N- (7—ヒドロキシ一5, 6, 7, 8—テ トラヒドロナフタレン一 1一イリレ） ァセトアミド （実施例 84) ；
(E) 一 2— （1— (4， 4ージフルォロシクロへキサン力ルポニル） _7—トリフリレ ォロメチレー 2， 3—ジヒドロキノリン _4 (1H) 一イリデン） 一 N— (7—ヒドロ キシ一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 1一ィル） ァセトアミド （実施例 8 5) ；
(E) 一 2— (1— (4—メチルペンタノィル) —7—トリフルォロメチル一 2, 3— ジヒドロキノリン一 4 (1H) —イリデン） 一 N— (7—ヒドロキシー 5， 6， 7, 8 —テトラヒドロナフ夕レン一 1一ィル） ァセトアミド （実施例 86) ；
(E) —2— (1- (3—メチルブタノィル) 一 7—トリフルォロメチルー 2， 3—ジ ヒドロキノリン一 4 (1H) 一イリデン） 一 N— （7—ヒドロキシー 5， 6, 7, 8— テ卜ラヒドロナフタレン一 1一ィル) ァセトアミド （実施例 87) ；
(E) 一 2— (1— (3—フル才ロシクロペンタン力ルポ二ル) —7—卜リフルォロメ チルー 2， 3—ジヒドロキノリン一 4 (1H) —イリデン） 一 N— （7—ヒドロキシー
5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン _1一ィル） ァセトアミド （実施例 88) ； (E) 一 2— (1— (1ーメチルシクロプロパンカルボニル) —7—トリフルォロメチ ルー 2, 3—ジヒドロキノリン一 4 (1H) —イリデン） 一 N— (7—ヒドロキシ一 5，
6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 1一イリレ） ァセトアミド （実施例 89) ；
(E) -2- (1— (1—メチルシクロブタン力ルポニル） 一7—トリフルォロメチル —2, 3—ジヒドロキノリンー4 (1H) —イリデン） 一 N— （7—ヒドロキシー 5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1—ィル） ァセトアミド (実施例 90) ；
【0094】 (E) —2— (1- (4, 4, 4—トリフルォロブタノィル） —7—卜リフルォロメチ ルー 2， 3—ジヒドロキノリン一 4 (1H) —イリデン） 一 N— （7—ヒドロキシ一 5， 6， 7， 8—テトラヒドロナフタレン一 1一ィル） ァセトアミド （実施例 91) ；
(E) 一 2— (1- (3， 3, 3—卜リフ Jレオロブロハ。ノィ レ） 一7—卜リフリレオロメ チルー 2, 3—ジヒドロキノリン一 4 (1H) 一イリデン） 一 N— (7—ヒドロキシ一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 1一ィル） ァセトアミド （実施例 92) ；
(E) —2— (1一 (5， 5, 5—卜リフレオ口ペンタノィル) 一 7—トリフレオロメ チルー 2, 3—ジヒドロキノリン一 4 (1H) 一イリデン） 一 N— (7—ヒドロキシ一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1一ィル） ァセ卜アミド （実施例 93) ；
(E) 一 2— （1一フエニルァセチルー 7—トリフルォロメチルー 2， 3—ジヒドロキ ノリンー 4 (1H) 一イリデン） 一 N— （7—ヒドロキシ一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 1一イ レ) ァセトアミド (実施例 94) ；
(E) 一 2— (1一 (2， 2—ジフルォロブタノィル） 一 7—トリフルォロメチルー 2， 3—ジヒドロキノリンー4 (1H) 一イリデン） 一 N— （7—ヒドロキシー 5, 6， 7， 8—テ卜ラヒドロナフタレン一 1一イ レ） ァセ卜アミド溪施例 95)；
(E) -2- (1一 （2—フル才ロー 2—メチルプロパノィル） 一 7—卜' Jフルォロメ チルー 2, 3—ジヒドロキノリン一 4 (1H) —イリデン） 一 N— （7—ヒドロキシー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 1—イ レ） ァセトアミド （実施例 96) ；
(E) —2— （7—トリフルォロメチルー 2， 3—ジヒドロー 1—シクロへキシルキノリ ンー 4 (1H) 一イリデン） 一 N— （キノリン一 7—ィル） ァセトアミド （実施例 9 7) ；
(E) -2- (7—卜リフリレオロメチレー 2， 3—ジヒドロー 1一 （4-メチルベンゼン スルホ二ル） キノリン一 4 (1H) 一イリデン） -N- (キノリン一 7—イ レ） ァセトァ ミド （実施例 98) ； -
(E) 一 2— (7—トリフルォロメチルー 2， 3—ジヒドロー 1ーシクロプロパン力ルポ 二ルキノリンー4 (1H) —イリデン） 一 N— （キノリン一 7—ィル） ァセトアミド （実 施例 99) ；
(E) 一 2— （7—トリフルォロメチルー 2, 3—ジヒドロ一 1一 （3—メトキシプロパ ノィル） キノリン— 4 (1H) —イリデン） — N— (キノリン— 7—ィル） ァセトアミド (実施例 100) ；
(E) —2— (7—トリフルォロメチルー 2, 3—ジヒドロー 1— (3— (カルボメトキ シ） プロパノィル） キノリン一 4 (1H) 一イリデン） 一 N— (キノリン一 7—ィル） ァ セトアミド （難例 101) ； (E) 一 2— （7—トリフルォロメチル一 2, 3—ジヒドロ一 1— (シクロペンチルァセ チル） キノリン一 4 (1H) —イリデン） — N— （キノリン一 7—ィル） ァセトアミド (実施例 102) ；
(E) 一 2— （7—トリフルォロメチル一 2， 3—ジヒドロー 1—シクロプロパンカルボ 二ルキノリン一 4 (1H) 一イリデン） -N- (7—ヒドロキシー 5， 6， 7, 8—テト ラヒドロナフ夕レン一 1—イリレ） ァセトアミド （実施例 105) ；
(E) -2- (7—トリフルォロメチル— 2， 3—ジヒドロキノリン一 4 (1H) 一イリ デン） -N- (7—ヒドロキシ一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 1—ィル） ァセトアミド （実施例 106) ；
(E) —2— (7—トリフルォロメチルー 2， 3ージヒドロ一 1一ペンタノィルキノリン -4 (1H) 一イリデン） 一 N— (3, 4—ジヒドロ— 3—ヒドロキシ （1H) キノリン 一 2—オン一 5—ィル） ァセトアミド （実施例 107) ；
(E) 一 2— （7—トリフルォロメチルー 2， 3—ジヒドロー 1—ペンタノィルキノリン —4 (1H) —イリデン） 一 N— (3—ヒドロキシ一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロキノ リン— 5—ィ レ） ァセトアミド （実施例 108) ；
(E) —2— （7—トリフルォロメチル一 2, 3—ジヒドロ一 1一 （ （2， 2—ジメチル シクロプロパン） カルボ二ル） キノリン一 4 (1H) —イリデン） -N- (7—ヒドロキ シー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1ーィ レ） ァセトアミド (麵例 10 9) ；
(E) -2- (7—トリフルォロメチル一 2, 3—ジヒドロ一 1一 ( (4- (トリフルォ ロメチル） シクロへキサン） 力ルポニル） キノリン一 4 (1H) 一イリデン） 一 N— (7 ーヒドロキシ一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン _1一イ レ） ァセトアミド （実 施例 110) ；
(E) —2— （7—トリフゾレオロメチレー 2， 3—ジヒドロ一 1— (2—フランカレポ二 ル） キノリン一 4 (1H) 一イリデン） -N- (7—ヒドロキシー 5， 6, 7, 8—テト ラヒドロナフタレン一 1—ィル） ァセトアミド （実施例 111) ；
(E) —2— （1— (1—ヒドロキシシクロプロパンカルボニル） 一7—トリフルォロメ チルー 2, 3—ジヒドロキノリン一 4 (1H) 一イリデン） 一 N— （7—ヒドロキシー 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レンー1—イリレ） ァセトアミド （実施例 112) ；
(E) -2- (1- (3， 3—ジフルォロアゼチジン一 1—力ルポニル） 一7—トリフル ォロメチルー 2, 3—ジヒドロキノリン一 4 (1H) 一イリデン） 一 N— （7—ヒドロキ シー5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1—ィル） ァセトアミド （実施例 11 3) ； 2006/002016
(E) 一 2— （1一ホルミル一 7—トリフルォロメチル一 2, 3—ジヒドロキノリン一 4
(1H) 一イリデン） 一 N— (7—ヒドロキシー5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレ ンー 1一ィル） ァセトアミド （実施例 114) ；
(E) -2- (1一 （1—フルォロシクロペンタン力ルポニル） 一 7—トリフルォロメチ ルー 2， 3—ジヒドロキノリン一 4 (1H) 一イリデン） -N- (7—ヒドロキシ— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1一ィル) ァセトアミド （実施例 115) ；
(E) 一 2— (1一 (3， 3—ジフルォロブタノィル) —7—トリフルォロメチルー 2, 3—ジヒドロキノリン一 4 (1H) 一イリデン） -N- (7—ヒドロキシー 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 1—ィル） ァセトアミド (実施例 116) ；
(E) —2— (1一 (3, 3—ジフルォロペンタノィル) 一 7—トリフルォロメチルー 2， 3—ジヒドロキノリン— 4. (1H) —イリデン） 一N— (7—ヒドロキシー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1—ィル） ァセトアミド （実施例 117) ；
(E) 一 2— (1— (3, 3 -ジフルォロシク口ブ夕ンカルボニル) 一 7—トリフルォロ メチルー 2， 3—ジヒドロキノリン一 4 (1H) —イリデン） 一 N— （7—ヒドロキシ一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 1一ィル） ァセトアミド 例 118) ；
(E) -N- (7—ォキソー 5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1—ィル） 一2 - (7—トリフルォロメチルークロマン一 4—イリデン） ァセトアミド （実施例 11 9) ；
(E) 一 N— （7—ヒドロキシナフタレン一1—ィル） 一 2— （7—卜リフルォロメチル —クロマン一 4一イリデン） ァセトアミド （実施例 120) ；
(E) -N- (3—ヒドロキシー 2—ォキソ一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 5_ィル） 一2— （7—トリフレオロメチレークロマン一 4—イリデン） ァセトアミド
(実施例 121) ；
(E) 一 N— (3—ヒドロキシ一 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 5—ィル） 一 2— （7—トリフルォロメチルークロマン一 4—イリデン） ァセトアミド （実施例 12 2) ；
(E) — N— (3—ヒドロキシ一クロマン一5—ィル） 一 2— （7—トリフルォロメチレ —クロマン一 4一イリデン） ァセトアミド （実施例 125) ；
(E) 一 N— （6—ヒドロキシナフタレン一 1—ィル） 一 2— （8—卜リフルォロメチレ -3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン— 5 (2H) —イリデン） ァセトアミド （実 施例 126) ；
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） -N- (キノリン一 7—ィル） ァセトアミド メタンスレホン酸塩 (実施例 127) 6002016
(E) —2— (8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン— 5 (2H) 一イリデン） — N— （7—ヒドロキシナフ夕レン— 2—ィル） ァセトアミド （実 施例 128) ；
(E) 一 2— （8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン) 一 N— （7—メトキシナフタレン一 1一イリレ） ァセトアミド (実施 例 129) ；
(E) 一 2— (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5 (2H) 一イリデン） -N- (1— (2—メトキシェチル） ー1， 2, 3, 4ーテトラヒ ドロキノリン _ 7—ィル） ァセトアミド （実施例 130) ；
(E) -2- ( 8—トリフルォロメチル _ 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (3， 4ージヒドロー 1H—キノリン一 2—オン一 7—ィ ル） ァセトアミド （実施例 133) ；
(E) 一 2— （8—卜リフルォロメチル _ 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一N— （2—キノロン一 7—ィル） ァセトアミド （実施例 13
4) ；
(E) —2— (8—トリフルォロメチル— 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン— 5 (2H) —イリデン) —N— （3—メトキシー 5— （トリフルォロメチル） フエニル） ァ セトアミド （実施例 135) ；
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） -N- (4一クロロー 3— （卜リフリレオロメチレ） フエ二レ） ァセ トアミド （実施例 136) ；
(E) —2— （8—トリフルォロメチルー 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン) -N- (インドール— 6—ィル） ァセトアミド （実施例 137) ； (E) 一 2— （8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (インドールー 5—ィル） ァセトアミド （実施例 138) ； (E) 一 2— （8—トリフルォロメチルー 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） -N- (3, 4—ジヒドロ一 2H—べンゾ [b] ジォキセピン一 7 一ィル） ァセトアミド （実施例 142) ；
(E) 一 2— （8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） -N- (2, 2—ジフルオロー 1， 3—べンゾジォキソール一 5— ィル) ァセトアミド （実施例 143) ；
(E) 一 2— （8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） -N- (1, 3—ベンゾジォキソール— 5—ィル） ァセトアミド (実施例 144) ； (E) —2— (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン) 一 N— (1一メチルインド一ルー 5—ィル)ァセトアミド (実施例
149) ；
(E) 一 2— (8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） -N- (5—ヒドロキシナフタレン一 1一ィル)ァセトアミド （実 細 150) ；
(E) —2— (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— （1— (2—ヒドロキシェチル） インドールー 6_ィル)ァ セトアミド （実施例 151) ；
(E) —2— (8—トリフルォロメチルー 3， 4ージヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— （1一メチルインドール一 6—ィル)ァセトアミド （実施例
152) ;
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— （インダン— 1一オン _ 6—ィル） ァセトアミド （実施例 157) ；
(E) -2- (8—トリフルォロメチル _ 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5 (2H) —イリデン） ― N— (インダン— 1—オール一 4—ィル） ァセトアミド （実施 例 160) ；
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— （インダン一 1—ァセトキシー 4—ィル） ァセトアミド (実施例 161) ；
(E) —2— （8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N- (インダン一 2—オール— 4—ィル） ァセトアミド （実施 例 163) ；
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (1- (2—ヒドロキシェチル） インド一ルー 5 _ィル） ァセトアミド （実施例 164) ；
(E) 一 2— （8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） - N- (3—ヒドロキシメチルー 2， 3—ジヒドロー 1, 4一べ ンゾジォキシン一 6—ィル） ァセトアミド （実施例 165) ；
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (2， 3—ジヒドロ一イソインドール一 1一オン一 6—ィ ル） ァセトアミド （実施例 166) ； (E) —2— (8—トリフルォロメチルー 3， 4ージヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5 (2H) —イリデン） ― N— (1， 2， 3, 4ーテトラヒドロキノリン一7—ィル） ァ セトアミド （実施例 167) ；
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3, 4ージヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (1 a, 2, 7， 7 a—テトラヒドロナフト [b] ォキシ レン一 3 _ィル) ァセ卜アミド (実施例 169) ；
(E) 一 2— (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— （1ーヒドロキシー 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロナフタ レン一 8—ィル) ァセトアミド (実施例 174) ；
(E) —2— （8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン) 一 N— (ィンダン一 1一オール一 6一ィル) ァセトアミド (実施 例 175) ；
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3, 4ージヒドロべンゾ [b] 才キセピン _ 5 (2H) —イリデン） 一 N— (2—ヒドロキシェチルー 2， 3—ジヒドロ一イソインド
—ルー 1—オン一 6—ィル） ァセトアミド （実施例 176) ；
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (1—メチルー 2—ォキソ一1， 2， 3， 4—テ卜ラヒド 口キノリン一 7—ィル） ァセトアミド （実施例 178) ；
(E) —2— (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (8—ヒドロキシメチルー 5， 6, 7, 8—テトラヒドロ ナフタレン一 2—ィル） ァセトアミド （実施例 179) ；
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン _5 (2H) —イリデン) ― N— (3—ヒドロキシークロマン一 5—ィル) ァセトアミド (実施例 183) ；
(E) -2- (1一 (2, 2—ジフルォロブタノィル） 一7—卜リフルォロメチルー 2, 3—ジヒドロキノリン一 4 (1H) —イリデン） -N- (3—ヒドロキシー 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロキノリン一 5—ィル) ァセトアミド (実施例 184) ；
(E) —2— (1一 (2, 2—ジフルォロブタノィル） 一7—トリフルォロメチルー 2, 3—ジヒドロキノリン一 4 (1H) —イリデン） 一 N— （3—ヒドロキシ _ 2—ォキソ一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 5—ィル） ァセトアミド （実施例 185) ；
(E) 一 2— (8—トリフルォロメチル一 1一ペン夕ノィルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロー 5H—ベンゾ [b] ァゼピン— 5—イリデン） -N- (7—ヒドロキシー 5， 6， 7， 8—テトラヒドロナフタレン一 1—ィル） ァセ卜アミド （実施例 190) ； (E) -2- (8—トリフルォロメチル一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロ一 5H—ベンゾ [b] ァゼピン一 5—イリデン） -N- (キノリンー7—イ レ） ァセトアミド （実施例 1 91) ；
(E) -2- (1—ペン夕ノィル一8—トリフルォロメチル一 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロー 5 H—ベンゾ [b] ァゼピン一 5 _イリデン） -N- (キノリン一 7—ィル） ァセ 卜アミド （実施例 192) ；
(E) -2- ( 1—シク口ペン夕ンカリレポ二ルー 8—トリフルォロメチル一 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロ一 5H—べンゾ [b] ァゼピン一 5—イリデン） -N- (キノリン一 7 一ィル） ァセトアミド （実施例 193) ；
(E) -2- (1- (4一メチルベンゼンスルホ二ル) —8—トリフレオロメチリレー 1， 2, 3， 4—テトラヒドロー 5H—ベンゾ [b] ァゼピン一 5—イリデン） 一 N— （キノ リン一 7—ィル) 'ァセトアミド （実施例 194) ；
(E) -2- (1—ァセチル _ 8—トリフルォロメチル一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロ 一 5 H—ベンゾ [b] ァゼピン— 5—イリデン） -N- (キノリン一 7—ィル） ァセトァ ミド （実施例 195) ；
(E) -2- (1—メチノレ一 8—卜リフレ才ロメチリレ一 1, 2, 3， 4—テ卜ラヒドロー 5 H—べンゾ [b] ァゼピン一 5—イリデン） 一 N— (キノリン一 7—ィ レ） ァセトアミ ド （実施例 196) ；
(E) -2- (1—シクロペンチルメチルー 8—トリフルォロメチル一 1, 2, 3， 4一 テトラヒドロー 5H—べンゾ [b] ァゼピン一 5—イリデン） 一 N— (キノリン—7—ィ ル) ァセトアミド (実施例 197) ；
(E) -2- (1ーメチルー 8—卜リフルォロメチルー 1， 2, 3， 4—テ卜ラヒドロー 5 H—べンゾ [b] ァゼピン _ 5—イリデン） -N- (7—ヒドロキシナフ夕レン一 1— ィル） ァセトアミド （実施例 198) ；
(E) -2- ( 1—メチルー 8—卜リフル才ロメチルー 1， 2， 3， 4—テ卜ラヒドロー 5H—ベンゾ [b] ァゼピン一 5—イリデン） -N- (7—ヒドロキシー 5， 6， 7, 8 —テトラヒドロナフ夕レン一 1一イ レ） ァセトアミド （実施例 199) ；
【0095】
(E) —2— (1- (3—クロロー 5—ヒドロキシメチル一ピリジン一 2—ィル） 一 7— トリフルォロメチルー 2, 3—ジヒドロキノリン一 4 (1H) —イリデン） 一 N— (7— ヒドロキシー 5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 1一イリレ） ァセトアミド （実施 例 200) ；
(E) -2- (7—トリフルォロメチル—クロマン— 4—イリデン） -N- (5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 1一イ レ） ァセトアミド （実施例 202) ； (E) 一 2— （7—トリフリレ才ロメチリレークロマン一 4一イリデン） 一 N— （2—メチレ チエノ [2， 3— c] ピリジン一 3—ィル） ァセトアミド （実施例 204) ；
(E) — 2— (7—イソプロピル一クロマン一 4—イリデン） -N- (7—ヒドロキシー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1一イリレ) ァセトアミド （実施例 206) ；
(E) 一 2— （7—イソプロピル一クロマン一 4—イリデン） 一 N— （3—ヒドロキシー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 5—ィル） ァセトアミド （実施例 207) ；
(E) 一 2— （7—クロロークロマン一4—イリデン） -N- (7—ヒドロキシ一5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1一ィル） ァセトアミド （実施例 208) ；
(E) 一 2— （7—クロロークロマンー4一イリデン） 一 N— (3—ヒドロキシー 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロキノリン一 5—ィル） ァセトアミド （実施例 209) ；
(E) —2— (7—トリフルォロメトキシ—クロマン— 4一イリデン） 一 N— (7—ヒド 口キシー 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1ーィ レ） ァセトアミド （実施例 2 10) ;
(E) 一 2— （7—トリフルォロメトキシークロマン一 4一イリデン） 一 N— (3—ヒド 口キシー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 5—イ レ） ァセトアミド 例 21 1) ；
(E) —2— （7— (1, 1， 2, 2—テトラフルォロエトキシ） 一クロマン一 4一イリ デン） 一 N— （7—ヒドロキシー 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1一ィル） ァセトアミド (実施例 212) ； -
(E) —2— (7- (1, 1, 2， 2—テトラフルォロエトキシ） —クロマン— 4一イリ デン） 一 N— （3—ヒドロキシ— 1, 2， 3, 4—テトラヒドロキノリン一 5—ィル） ァ セトアミド （実施例 213) ；
(E) -2- (6—フレオロー 7—トリフレ才ロメチリレークロマン一 4一イリデン） 一 N ― (7—ヒドロキシー 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 1ーィ レ） ァセトアミ ド （実施例 214) ；
(E) —2— ( 6一フ Jレ才ロ一 7—卜リフリレ才ロメチリレークロマン一 4一イリデン) 一 N 一 （3—ヒドロキシー 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロキノリン一 5—イリレ） ァセトアミド (実施例 215) ；
(E) 一 2— （7—トリフルォロメチルークロマンー4一イリデン） -N- (2—ヒドロ キシメチル— 1， 3—べンゾチアゾロ— 5—ィル） ァセトアミド （実施例 216) ； (E) —2— (8—トリフルォロメチル一 3, 4ージヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (3—ヒドロキシー1， 2， 3, 4—テトラヒドロキノリ ンー 5—イ レ） ァセトアミド （実施例 218、 219) ； (E) —2— （8—トリフルォロメチル一 3， 4一ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— （7—ヒドロキシー7—メチルー 5, 6, 7, 8—テトラ ヒドロナフタレン一 1一ィル） ァセトアミド （実施例 220) ；
(E) 一 2— （8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一N— （2—メチルチエノ [2， 3— c] ピリジン一 3—イリレ） ァ セ卜アミド （実施例 221) ；
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一N— （3—クロ口一 5—ヒドロキシメチルー 2—ピリジル） ァセ トアミド （実施例 224) ；
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3, 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— （2— （7—ヒドロキシー 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナ フタレン一 1一ィル） ェチル） ァセトアミド (実施例 226) ；
(E) 一 2— （8—卜リフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべ \/ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） -N- (2— (7—ヒドロキシー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナ フタレン一 1一ィル） プロピル） ァセトアミド （実施例 227) ；
(E) 一 2— (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (3— （2—ヒドロキシメチルピロリジン一 1一ィル） フエ ニル） ァセトアミド （実施例 229) ；
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (4- (2—ヒドロキシァセチル） —3, 4—ジヒドロー 2
H—べンゾ [b] [1, 4]ォキサジン一 6—ィル） ァセトアミド （実施例 231) ； (E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3， 4——ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— （4一 （2—ヒドロキシェチル） 一3, 4—ジヒドロー 2H
—ベンゾ [b] [1， 4]ォキサジン一 6_ィル） ァセトアミド （実施例 233) ； (E) —2— (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (4- (2—ヒドロキシェチル） -2H-1, 4一べンゾォ キサジンー3 (4H) —オン一 6—ィル） ァセトアミド （実施例 234) ；
(E) —2— （8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [c] イソォキセピン 一 5 (1H) 一イリデン） 一 N— （7—ヒドロキシー 5， 6， 7, 8—テトラヒドロナ フタレン一 1—ィル） ァセ卜アミド （実施例 235) ；
(E) 一 2— (8—トリフリレオロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [c] イソォキセピン
—5 (1H) 一イリデン） 一 N— (3—ヒドロキシー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキ ノリン一 5—ィル) ァセトアミド （実施例 236) ； (E) 一 2— （7—トリフノレ才ロメチリレーイソクロマン一 4一イリデン） 一 N— （7—ヒ ドロキシ一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 1一イ レ） ァセトアミド （麵例 237) ；
(E) -2- (7—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロー 2H—ピラノ [2， 3— b] ピリジン一 4一イリデン） 一 N— （7—ヒドロキシ一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ ナフタレン一 1一イリレ) ァセ卜アミド (実施例 238) ；
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 2， 3， 4, 5—テトラヒドロォキセピノ [2， 3-b] ピリジン一 5—イリデン） 一 N— （7—ヒドロキシー 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 1一ィル） ァセ卜アミド （実施例 239) ；
(Z) -2- (6—トリフルォロメチルー 3, 3—ジメチルー 4一ォキサ一 3, 4—ジヒ ドロー （2H) 一イソキノリン一 1一イリデン) 一 N— （7—ヒドロキシー 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 1—イ レ） ァセトアミド （実施例 240) ；
(E) -2- (7—トリフルォロメチルー 2, 2—ジメチルクロマン一 4—イリデン） 一 N- (7—ヒドロキシ一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1一^ Γル） ァセトァ ミド （実施例 241 - A) ；
(E) 一 2— （7—トリフルォロメチルー 2， 2—ジメチレクロマン一 4一イリデン） 一 N— (7—ヒドロキシー 5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1ーィ レ） ァセトァ ミド （実施例 242、 243) ；
(E) -2- (7—トリフルォロメチル一 2， 2—ジメチルクロマン一 4—イリデン） 一 N- (3—ヒドロキシー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 5—ィル） ァセトアミ ド （実施例 244) ；
(E) 一 2— （7—トリフルォロメチル一 2, 2—ジメチルクロマン一 4一イリデン） 一 N— （3—ヒドロキシ一1, 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 5—ィ レ） ァセトアミ ド （実施例 245、 246) ；
(Z) — 2— （8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— （キノリン— 7—ィル） ァセトアミド （実施例 247) ； (E) -2- (7—フルオロー 8—トリフルォロメチル— 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン— 5— (2H) —イリデン） - N- (7—ヒドロキシー5， 6, 7, 8—テ トラヒドロナフタレン一 1一ィル） ァセトアミド （実施例 248) ；
(E) -2- (7—トリフルォロメチル— 2, 2―シクロブチルクロマン一 4ーィリデ ン） -N- (7—ヒドロキシー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1—ィル） ァ セトアミド （実施例 251) ；
(E) 一 N— (3—ヒドロキシー 1, 2， 3， 4—テトラヒドロキノリン一5—ィル） 一
2- (7—トリフレオロメチリレー 2， 2—シクロプチ」レクロマン一 4—イリデン） ァセト アミド （難例 252) ； (E) —2— （8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N- (1H—インダゾールー 4—ィル） ァセトアミド （実施例 253) ;
(E) —2— （8—トリフルォロメチルー 3, 4——ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン) ― N- ( 1 H—ィンダゾ一ルー 7一ィル) ァセトアミド （実施例 254) ；
或いはこれらの 学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物が挙げられる。 【0096】
[1-12] 態様 [1] の式 (I) の化合物において、 より好ましい化合物例として式 (I - A) の化合物が挙げられる。
【化 6】
Figure imgf000086_0001
式 （I—A) において、 Aい A2、 A3、 A4は、 各々独立に一 N=または— CH=を表 し、 R R X 、 X2、 m、 n、 p、 q、 Qの定義は前記態様の [1— 1] 〜 [1— 1 1] のいずれかの定義と同じであり、 好ましくは、 觸 3態様の [1— 11] の定義と同じ である。 また、 "CO— NH—Q"の結合している波線は E体の結合であることが好まし い。
ここで、 qは 0または 1の難であるが、 qが 0の:！^には、 式 （I— A— 1) として、 Qが 1の場合には、 式 （I一 A— 2) として表すこと力 ?きる。
【0097】
[1-13] 態様 [1] の式 （I) の化合物において、 式 （I— A) のより好ましい化 合物例として式 (I-B) の化合物が挙げられる。
【化 7】
Figure imgf000087_0001
式 （I—B) において、 Aは、 一 N=または一 CH=を表し、 m' は 1または 2の^: を表し、 R R2、 Xi、 X2、 n、 p、 Qの定義は嫌 S態様の [1一 1] 〜 [： L一 11] のいずれかの定義と同じであり、 好ましくは、 嫌己 の [1— 11] の定義と同じであ る。 また、 "CO-NH-Q" の結合している ¾線は Ε体の結合であることが好ましい。 ここで、 m' は 1または 2の難であるが、 m' が 1の &には、 式 （I— B— 1) とし て、 m， が 2の： t には、 式 （I—B— 2) として表すこと力 Sできる。
【0098】
[1-14] 態様 [1] の式 (I) の化合物において、 式 （I—B) のより好ましい化 合物例として式 (I-C) の化合物が挙げられる。
【化 8】
(
Figure imgf000087_0002
式 （I— C) において、 m' は 1または 2の整数を表し、 R R2、 Xい n、 p、 Qの定 義は前記態様の [1— 1] 〜 [1— 11] のいずれかの定義と同じであり、 好ましくは、 前記態様の [1— 11] の定義と同じである。 また、 "CO-NH-Q"の糸給している 波線は E体の結合であることが好ましい。 ここで、 m' は 1または 2の謹であるが、 m ' が 1の場合には、 式 （I— C— 1) として、 m' が 2の：^には、 式 （I一 C— 2) と して表すこと力 Sできる。
【0099】
[1-15] 態様 [1] の式 （I) の化合物において、 式 （I-C) のより好ましい化 合物例として式 (I-D) の化合物が挙げられる。 【化 9】
Figure imgf000088_0001
式 （I—D) において、 m' は 1または 2の整数を表し、 R R2、 n、 p、 Q、 波線 の定義は歸3態様の [1— 1；] 〜 [1— 11] のいずれかの定義と同じであり、 好ましく は、 歸己態様の [1— 11] の定義と同じである。 また、 "CO-NH-Q"の齢して いる 線は Ε体の！^であることが好ましい。 ここで、 m' は 1または 2の難であるが、 m， が 1の には、 式（I一 D— 1) として、 m， が 2の:！^には、 式 （I一 D— 2) として表すことができる。
【0100】
[1-16] 態様 [1] の式 （I) の化合物において、 式 （I一 C) のより好ましい 化合物例として式（I— E) の化合物が挙げられる。
【化 10】
Figure imgf000088_0002
(I一 E)
式 （I一 E) において、 m， は 1または 2の整数を表し、 R R R3、 n、 p、 Q、 波線の定義は嫌 3態様の [1一 1] 〜 ！：1ー11] のいずれかの定義と同じであり、 好ま しくは、 前記態様の [1— 11] の定義と同じである。 また、 "CO-NH-Q" の糸給 している波線は E体の結合であることが好ましい。 ここで、 m， は 1または 2の » [であ るが、 m' が 1の場合には、 式 （I _E— 1) として、 m' が 2の i給には、 式 （I—E 一 2) として表すこと力 tできる。
【0101】 [1-17] 態様 [1] の式 (I) の化合物において、 式 （I— C) のより好ましい 化合物例として式 (I-F) の化合物が挙げられる。
【化 11】
Figure imgf000089_0001
式 （I一 F) において、 R1Aは、 水素原子または lii R1と同じ定義であり、 R R2 、 Xい m、 p、 Qの定義は嫌 3態様の [1— 1：!〜 [1— 11] のいずれかの定義と同 じであり、 好ましくは、 觸3態様の [1— 11] の定義と同じである。 また、 "CO— N H-Q"の結合している波線は E体の結合であることが好ましい。
ここで、 m' は 1または 2の鍾であるが、 m' が 1の齢には、 式 （I— F— 1) とし て、 m' が 2の には、 式 （I— F— 2) として表すことができる。
【0102】
本明細書中、 とりわけ本発明の第 1の態様において、 「TRPV1受容 #¾ί^Ιΐ とは、 「TRPV1受容様節剤」 の一態様である。 「TRPV1受容欄赫 とは、 TRP VI受容体の機能を調節する化合物を含有する剤を意味し、 より具体的には、 TRPV1 受容体の活性化を抑制する化合物を含む剤である。 該化合物には、 TRPV1受容体と結 合して、 内在性のリガンドに ることにより TRPV1受容概性化を抑制する化合 物 （TRPV1受容 #¾^J) 、 及び TRP VI受容体を赚的に活性化し、 当該受容体 が る神経を脱感 fTTることにより、 その後の該受容体の活性化を抑制する化合物
(TRPV1受容体作動剤） がある。 従って、 丁1^¥1調脚とは丁尺？¥1受容#¾ OTJおよび TRPV 1受容体作動剤の総称である。 本発明の TRP V 1受容 #1周節剤とし て好ましくは、 丁 ？ 1受容 ^^でぁる。 本発明の TRPVli^Jは、 以下の各 種の疾患に対して確な予防、 あるいは治 果を示すことが期待され 具体的には、 急 m^慢' 痛、 神経因'^痛、 ヘルぺス後 #M、 三叉 «、 J«、 mrnm 痛、 下腿、 カウザルギ一、 糖尿病性神経痛、 浮腫、 火傷、 捻 、 骨折などによる痛み、 痛、 肩関節周囲炎、 変形性関節症、 関節炎、 リウマチ性関節炎痛、 ik , 癌 f嫉痛、 翻痛、 麵、 歯痛、 神,鶴、 筋肉痛、 痛覚過敏、 狭 ' や月経による赫、 神経轄、 神纖傷、 w '\ m m (C O PD) 、 喘息、 , 喘鳴、 咳、 鼻炎、 目などの粘膜の炎症、 神謝生皮膚疾害、 草 »などの炎症性趙疾 ¾、 浮 腫、 アレルギー 患、 胃十二指腸潰瘍、 潰瘍 昜炎、 過敏 fe^昜、 クローン病、 尿嫁、 切迫隠嫁、 過活動 ¾旁胱、 膀«、 腎炎、 膝炎、 ブドウ «、 内臓 i»、 t, 卒中、 失調症、 肥満、 ¾αία症、 そう痒症の治療などが挙げられる。 特に ると神経因 f继痛、 炎症«痛、 尿 に対して有望な治 効果が期待できる。
【0 1 0 3】
[2] 本発明の第 2の態様は、 下記式（Γ ) で表される化合物、 またはその塩またはそ れらの溶媒和物である。
【化 1 2】
Figure imgf000090_0001
(式中、 m、 n、 pは、 各々 ¾5に 0〜2の鍾を表し、 qは、 0または 1の難を表し、 R1は、 ハロゲン原子、 置換されていても良い炭化水素基、 置換されていても良い複素環 基、 置換されていても良い C(〜6アルコキシ基、 置換されていても良い C,〜6アルコキシ カルポニル基、 置換されていても良い 〜6アルキル基でモノ一もしくはジ—置換されて いても良いアミノ基、 保護されていても良い水酸基、 保護されていても良い力ルポキシル 基、 置換されていても良い 〜6アルキル基でモノ—もしくはジ—置換されていても良い 力ルバモイル基、 C ^アルカノィル基、 c,〜6アルキルチォ基、 c,〜6アルキルスルフィ ニル基、 〜6アルキルスルホニル基、 置換されていても良い (^〜6アルキル基でモノ— もしくはジ一置換されていても良いスルファモイル基、 シァノ基またはニトロ基から任意 に選ばれる基を表し、 R2は、 ノ、ロゲン原子、 置換されていても良いアミノ基、 置換され ていても良い炭化水素基、 置換されていても良い芳翻复素環基またはォキソ基から任意 に選ばれる基を表すか、 g em i n a 1もしくは V i c i n a 1な 2つの R2が ^ tにな つて C 2—6のアルキレン基を形成し、 R 2が結合している炭素原子と" tにシクロ環基を 形成していてもよく、 X は、 酸素原子、 一 NR3— (R3は、 7K素原子、 置換されていて も良い炭化水素基、 置換されていても良い複素環基もしくは置換されてレても良いァシル 基である） 、 または一S (O) r- (1：は0〜2の ) を表し、 X2は、 メチレン基、 酸素原子、 -NR3- (R3は、 水素原子、 置換されていても良い炭化水素基、 置換されて いても良い複素環基もしくは置換されていても良いァシル基である） 、 または一 S (〇） r- (rは 0〜2の靈） を表し、 Q' は、 置換されていても良いヘテロァリール基、 置 換されていても良いヘテロァリ—ルアルキル基、 置換されたァリ一ル基または置換されて いても良いァラルキル基を表し、 cyc l e部は、 5〜 6員のァリ一ル環もしくはヘテロ ァリ一ル環を表し、 破線は 2つの環の縮合を示し、 波線は E体または Z体を表わす。 但し、 m=2、 X =-NR3-, X2=メチレン基であり、 R2がフッ素原子、 且つ pが 2である ±易合； Xi=—S (O) r— (rは 0〜2の鐘） 且つ r = 2及び X2=— NR3—である P = 2、 R 2=ォキソ基及び s e c—ブチル基であり、 且つ qが 1である ； R 2=ォキソ基であり、 且つ mが 0または 2である：！^; m=2、 X^-NR3-, X2=メ チレン基であり、 且つ n=0である場合；を各々除く。 )
ここで、 式中、 Rl、 R2、 Xい X2、 m、 n、 p、 q、 eye 1 e部分、 線の定義は 鎌己態様 [1] と同一の意味を表しており、 Q' は、 置換されてレ^も良いヘテロァリ— ル基、 置換されていても良いヘテロァリ一ルァルキル基、 纖されたァリ一ル基または置 換されていても良いァラルキル基を表す（但し、 m=2、 Xx=-NR3- X2=メチレン 基であり、 R2がフッ素原子、 且つ pが 2である — S (〇） r— (rは 0〜2 の皿） 且つ r = 2及び X2=— NR3—である場合； p = 2、 R2=ォキソ基及び s e c 一ブチル基であり、 且つ Qが 1である場合； R2=ォキソ基であり、 且つ mが 0または 2 である:^; m=2、 XX = -NR3-, X2=メチレン基であり、 且つ n = 0である齢； を各々除く） 。 なお、 のおよび X2の定義中には R3の定義を含む
より具体的には、 式 （Γ ) において、 R'、 R\ Xい X2、 m、 n、 p、 q eye 1 e部分、 猶泉の定義は嫌己態様の [1-1] 〜 [1— 11] のレ fれかの定義と同じで あり、 Q， は Qから無置換ァリ一ル基のみを除く他は、 同じく嫌 3態様の [1一 1] 〜 [ 1-11] のいずれかの Qの定義と同じである。 好ましくは、 R' R2、 Xい X2、 m、 n、 p、 q、 eye 1 e部分、 波線の定義ならびに Q， が婦己態様 [1— 11] の定義を 受けついだものである。 また、 "CO— NH— Q， "の糸始している?あ線は E体の結合で あることが好ましい。 ）
【0104】
より詳細には、 以下の態様が好ましい。
C2-13
本発明の第 2—1の態様は、 下記式 (Γ — A) で表される化合物、 またはその塩また はそれらの溶媒和物である。
【化 13】
Figure imgf000092_0001
(式中、 Aい A2、 A3、 A4は、 各々独立に一 N=または— CH=を表し、 R R X い X2、 m、 n、 p、 Q、 Q， 、 ¾泉の定義は ΙΙ3態様 [2] と同一の意味を表す （但 し、 m=2、 Xx=-NR3- X2=メチレン基でであり、 R2がフッ素原子、 且つ Pが 2 である場合； X1=—S (0) r一 （rは 0〜2の難） 且つ r = 2及び X2=— NR3— である場合； P = 2、 R 2 =ォキソ基及び sec-プチル基であり、 且つ qが 1である場 合； R2=ォキソ基であり、 且つ mが 0または 2である場合； m=2、 X —NR3—、 X2=メチレン基でであり、 且つ n = 0である場合；を各々除く） ） 。
より具体的には、 式 （Γ —A) において、 R R2、 Xい X2、 m、 n、 p、 q 波 線の定義は鎌 3態様の [1— 1：！ 〜 [1— 11] のいずれかの定義と同じであり、 Q' は Qから無置換ァリール基のみを除く他は、 同じく編 3態様の [1-1] ~ [1-11] の レずれかの Qの定義と同じである。 好ましくは、 R R2、 Xい X2、 m、 n、 p、 d、 eye 1 e部分、 波泉の定義ならびに Q' が嫌 3態様 [1— 11] の定義を受けついだも のである。 また、 "CO— NH— Q， " の結合している ¾線は E体の結合であることが好 ましい。 ） ここで、 qは 0または 1の徽であるが、 qが 0の場合には、 式 （Γ 一 A—1) と して、 Qが 1の場合には、 式（Γ — A— 2) と呼称する。
より好ましくは、 式 （Γ — A) , 式 （Γ 一 A—1) および式 （Γ 一 A— 2) の いずれかにおいて、 n=l〜2であり、 R1の少なくとも一つが A 2位に置換しているも のである。 かかる ±給、 例えば式 (I ' 一 A) は下記式としてあらわされうる。
【化 14】
Figure imgf000093_0001
【0105】
[2-2]
本発明の第 2-2の態様は、 前記式 ( I， •B) で表される化合物、 またはその塩また はそれらの溶媒和物である。
【化 15】
Figure imgf000093_0002
(Γ 一 B)
(式中、 Aい A2、 A3、 A4は、 各々独立に— N=または— CH=を表し、 m' は 1ま たは 2の^ [を表し、 Rl、 R2、 Xい X2、 n、 p、 Q' の定義は前記態様 [2] と同一 の意味を表す （但し、 m， =2、 X — NR3—、 X2=メチレン基であり、 R2がフッ素 原子、 且つ pが 2である場合； R2=ォキソ基であり、 且つ m， =2である場合； m， = 2、 X^-NR3-, X2=メチレン基であり、 且つ n=0である ±給；を各々除く） ) 。 より具体的には、 式 （ — B) において、 R'、 R2、 Xい X2、 m、 n、 p、 波線の 定義は前記態様の [1— 1] 〜 [1— 11] のいずれかの定義と同じであり、 Q， は Qか ら^ ¾換ァリ一ル基のみを除く他は、 同じく前記?織の [1— 1] 〜 [1— 11] のいず れかの Qの定義と同じである。 好ましくは、 R R Xt, X2、 m、 n、 p、 波線の定義ならびに Q， が嫌態様 [ 1-11] の定義を受けついだものである。 また、 "CO— NH— Q， "の結合している 镍は E体の結合であることが好ましい。
より好ましくは、 が— N=または— C =を表し、 A2、 A3、 A4はいずれも— CH =を表すものである。
ここで、 m' は 1または 2の g¾であるが、 m， が 1の場合には、 式 （Γ 一 B—1 ) として、 m' が 2の場合には、 式 （Γ — B— 2) と呼 ¾τΤる。
更に好ましくは、 式 （Γ — Β) , 式 （Γ — Β— 1) および式 （Γ -Β-2) のい ずれかにおいて、 η=1〜2であり、 R1の少なくとも一つが Α2位に置換しているもの である。
【0106】
[2-3]
本発明の第 2— 3の態様は、 編 3式 （Γ — C) で表される化合物、 またはその塩また はそれらの溶媒和物である。
【化 16】
Figure imgf000094_0001
(Γ 一 C)
(式中、 Α Α2、 Α3、 Α4は、 各々独立に一 Ν=または— CH=を表し、 m' は 1ま たは 2の を表し、 R R2、 Xい n、 p、 Q' は鎌 3と同一の意味を表す （但し、 m ' =2、 X1==— NR3であり、 R2がフッ素原子、 且つ pが 2である場合； m' =2、 X, =一 NR3であり、 且つ n=0である場合；を各々除く） ） 。
より具体的には、 式 （Γ —C) において、 Rl、 R Xい X2、 m、 n、 p、 波線の 定義は前記態様の [1— 1] 〜 [1— 11] のいずれかの定義と同じであり、 Q' は Qか ら無置換ァリ一ル基のみを除いた定義と同一であり、 その他は同じく Ml己態様の [1— 1 ] 〜 [1— 11] のいずれかの Qの定義と同じである。 好ましくは、 R R2、 Xい X2 、 m、 n、 p、 波線の定義ならびに Q， が前記態様 [1— 11] の定義を受けついだもの である。 また、 "CO— NH— Q' "の結合している波線は E体の結合であることが好ま しい。 より好ましくは、 A1¾ A2 A3 A4はいずれも一 CH=を表すものである。
ここで、 m' は 1または 2の難であるが、 m' が 1の:^には、 式 （Γ —C— 1) として、 m' が 2の i給には、 式 （Γ — C— 2) と呼称する。
更に好ましくは、 式 （Γ — C) ， 式 （Γ 一 C一 1) および式 ( 一 C一 2) の いずれかにおいて n= 1~2であり、 R1の少なくとも一つが A 2位に置換しているもの である。
【0107】
C2-4]
本発明の第 2— 4の態様は、 編己式 （Γ 一 D) で表される化合物、 またはその塩また はそれらの溶媒和物である。
【化 17】
Figure imgf000095_0001
(Γ 一 D)
(式中、 A2 A3 A4は、 各々独立に— N または— CH=を表し、 m， は 1ま たま 2の を表し、 R R2 n p Q' は tiffSと同一の意味を表す） 。
より具体的には、 式 （Γ 一 D) において、 Rl R Xp X2 m n p、 波線の 定義は嫌己態様の [1— 1] [1— 11] のレずれかの定義と同じであり、 Q' は Qか ら無置換ァリ一ル基のみを除く他は、 同じく前 態様の [1— 1] [： 1— 11] のいず れかの Qの定義と同じである。 好ましくは、 R R2 Xい X2、 m n p、 波線の定 義ならびに Q' が嫌 3態様 [1-11] の定義を受けついだものである。 また、 "CO - NH-Q' "の結合している 線は E体の結合であることが好ましい。 )
より好ましくは、 A A2 A3 A4はいずれも一 CH=を表すものである。
ここで、 m' は 1または 2の徹であるが、 m' が 1の: t には、 式 （Γ — D— 1) と して、 m' が 2の場合には、 式 （Γ -D-2) と呼称する。
更に好ましくは、 式 （Γ — D) ， 式 （Γ — D— 1) および式 （Γ 一 D—2) の いずれかにおいて n = 1 2であり、 R1の少なくとも一つが A2位に置換しているもの である。 [0108】
C2-5]
本発明の第 2— 5の態様は、 觸 3式（Γ — E)で表される化合物、 またはその塩また はそれらの溶媒和物である。
【化 18】
Figure imgf000096_0001
(式中、 Aい A2、 A3、 A4は、 各々独立に— N=または— CH=を表し、 m' は 1ま たは 2の皿を表し、 Rl、 R2、 R3、 n、 p、 Q' は嫌 3態様 [1] と同一の定義を表す
(但し、 m' =2、 R2がフッ素原子、 且つ pが 2である i給； m， =2であり、 且つ n =0である場合；を各々除く） ） 。
より具体的には、 式 （Γ,一 E) において、 R R2、 Xい X2、 m、 n、 p、 eye 1 e部分、 波線の定義は鎌己態様の [1一 1]〜 [： 1— 11] のいずれかの定義と同じで あり、 Q' は Qから^ M換ァリ一ル基のみを除いた定義と同一であり、 その他は同じく前 記態様の [1-1] 〜 [1— 11] のいずれかの Qの定義と同じである。 好ましくは、 R
R2、 X2、 m、 n、 p、 d、 eye 1 e部分、 波線の定義ならびに Q'が嫌 S態 様 [1— 11] の定義を受けついだものである。 また、 "CO-NH-Q' "の結合して いる波線は E体の結合であることが好ましい。
より好ましくは、 A、 A2、 A3、 A4はいずれも— CH=を表すものである。
ここで、 m， は 1または 2の賺であるが、 m' が 1の場合には、 式 （Γ — E— 1 ) として、 m' が 2の場合には、 式（Γ -E-2) と呼 ¾τΤる。
更に好ましくは、 式 （Γ 一 Ε) , 式 （Γ -E-1) および式 （Γ — Ε— 2) の いずれかにおいて η= 1〜2であり、 R1の少なくとも一つが Α2位に置換しているもの である。
【0109】
[2-6] 本発明の第 2— 6の態様は、 下記式 (1' — F)で表される化合物、 またはその塩また はそれらの溶媒和物である。
【化 19]
Figure imgf000097_0001
(式中、 R1Aは、 水素原子または嫌 3R1と同じ定義であり、 m' は 1または 2の鐘を 表し、 R R2、 p、 Q' は鎌 3と同一の意味を表す （但し、 m， =2、 X^-NR3- であり、 R2がフッ素原子、 且つ pが 2である場合を除く） ) 。
【0110】
より具体的には、 式 （Γ — F) において、 R〖、 R2、 Xい m、 p、 ¾線の定義は嫌 3 態様の [1— 1] 〜 [1一 11] のいずれかの定義と同じであり、 Q' は Qカゝら^ ¾換 y リール基のみを除いた定義と同一であり、 その他は同じく嫌己態様の [1一 1：！ 〜 [1ー 11] のいずれかの Qの定義と同じである。
好ましくは、 R R2、 Xい m、 p、 波線の定義ならびに Q， が觸態様 [1-11] の定義を受けついだものである。 また、 "CO-NH-Q' "の結合している波線は E体 の糸吉合であることが、好ましい。
ここで、 m' は 1または 2の整数であるが、 m'が 1の ±給には、 式 （Γ — F— 1 ) として、 m' が 2の には、 式 （I' -F-2) と呼称する。
【0110】
[2-7]
本発明の第 2— 7の S liは、 嫌己態様 [1— 11]に好ましい化合物として記載の化合物、 またはその塩またはそれらの溶媒和物である。
[2-8]
本発明の第 2の態様、 及び第 2—1〜第 2— 6の態様に記載の各式中の Q， は、 より好 ましくは、 以下の二環性の基として、 下記式 (B)
【化 19 a】
Figure imgf000098_0001
(式中、 R i ngおよび yは嫌 3と同じ意味を表す） で表される。 yは 0〜4であること が好ましく、 yが 0〜3であることがより好ましい。 式 （B) の具体例としては、 以下の、 2， 3—ジヒドロべンゾ [b] [1， 4]ジォキシン一 6—ィル基、 イソキノ リン一 5—ィル基、 キノリン一 7—ィル基、 キノキサリン一 6—ィル基、 1, 2, 3， 4 ーテトラヒドロー 1—メチルキノリン一 7—ィル基、 2—メチルー 1, 3—べンゾチアゾ ロー 5—ィル基、 4ーメチルー 2一才キソー 2 H—クロメンー Ίーィル基、 1, 3—ジヒ ドロー 1—ォキソイソべンゾフラン一 6—ィル基、 2—ヒドロキシメチルー 1， 3—ベン ゾチアゾ一ルー 5—ィル基、 3—ヒドロキシー 2—ォキソ一 1， 2， 3， 4ーテトラヒド 口キノリン一 5—ィル基、 3—ヒドロキシー1， 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 5 一イ レ基、 1—メチルー 3—ヒドロキシ一 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 5— ィル基、 1一 （2—ヒドロキシェチル） 一1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 7— ィル基、 1一 （2— （4一モルホリノ） ェチル） 一 1， 2, 3， 4ーテ卜ラヒドロキノリ ンー 7—ィル基、 1一 (2- (N, N—ジメチルァミノ) ェチル） 一 1, 2, 3， 4—テ トラヒドロキノリン一 7—ィル基、 3， 4—ジヒドロー 1H—キノリン一 2—オン一 7— ィル基、 2—キノロン一 7—ィル基、 3， 4—ジヒドロ一 2H— 1， 5—べンゾ [b] ジ ォキセピン一 7—ィル基、 2, 2—ジフルオロー 1， 3—ベンゾジォキソールー 5ーィル 基、 1—メチルインドーレ一 5—ィル基、 1- (2—ヒドロキシェチル) インド一ルー 6 —イリレ基、 1一 （1一ォキソペンチル） 一1, 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン一 7— ィル基、 1— ( (1一ォキソ _ 2—ァセトキシ） ェチル） -1, 2, 3， 4—テトラヒド 口キノリン一 7—ィル基、 1一トリフルォロアセチル一1， 2, 3， 4ーテトラヒドロキ ノリンー 7—ィル基、 3—ヒドロキシメチルインドールー 4一イ レ基、 1- (2—ヒドロ キシェチル） インドールー 5—イリレ基、 3—ヒドロキシメチルー 2, 3—ジヒドロー 1， 4一べンゾジォキシン一 6—ィル基、 2, 3—ジヒドローイソインドールー 1—オン一 6 一イリレ基、 1， 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン一 7—ィル基、 （1— (2—ヒドロキ シー 1一才キソ） ェチル） -1, 2， 3, 4ーテトラヒドロキノリン一 7—イ レ基、 1 a , 2， 7， 7 a—テトラヒドロナフト [2， 3— b] ォキシレン一 3—ィル基、 2—キノ ロン一 8—ィル基、 1一メチルインドール一 6—ィル基、 1—メチルー 2—ォキソ一1, 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 7—ィ レ基、 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキ 6002016
ノリン一 8—イリレ基、 2—ヒドロキシェチル一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリ ン一 8—イリレ基、 3, 4ージヒドロー 2H—イソキノリン一 1—オン一 7—ィ Jレ基、 2- ヒドロキシェチルー 2, 3—ジヒドローイソインドール一 1一オン一 6—イリレ基、 3—ヒ ドロキシ一2, 3—ジヒドロ— （1H) 4—ベンゾピラン一 5—ィル基、 6—ヒドロキシ 一 2， 3—ジヒドロー （1H) 4—べンゾピラン一 4—ィル基、 6—ヒドロキシー 1， 2 , 3， 4—テトラヒドロキノリン一 4一イリレ基、 2—ォキソ一1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロキノリン一 8—ィル基、 3—ヒドロキシキノリン一 5—ィル基、 2—ァセチルー 1,
2, 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 8—ィ レ基、 4- (2—ヒドロキシァセチル） -3, 4—ジヒドロー 2H—ベンゾ [b] [1, 4] ォキサジン一 6—ィル基、 4一 (2 ーヒドロキシプロピノィル） 一 3， 4—ジヒドロー 2H—べンゾ [b] [1, 4] ォキサ ジン一 6—ィル基、 4- (2—ヒドロキシェチル） 一 3, 4—ジヒドロ一 2 H—べンゾ [ b] [1， 4] 才キサジン一 6—ィル基、 2—ヒドロキシメチルー 1， 3—べンゾチアゾ ロー 5—ィル基、 1 H—ィンダゾ一ルー 4—ィル基、 1 H—ィンダゾ一ルー 7一ィル基；
(2, 3—ジヒドロべンゾ [b] [1， 4]ジォキシン一 6—ィル) メチル基、 1- (2, 3——ジヒドロべンゾ [b] [1, 4]ジォキシン一 6—ィル） ェチル基、 (2, 3—ジヒド 口べンゾ [b] [1, 4]ジォキシン一 3—ィル） メチル基、 (2, 3—ジヒドロべンゾフ ラン一 6—イ レ） メチル基、 （2— （4一クロ口フエ二リレ） 一 4ーメチルチアゾ一ルー 5 一ィル） メチル基、 （1, 2, 4—トリァゾロ [4， 3— a]ピリジン一 3—ィル） メチル 基； 7—ヒドロキシナフタレン一 1—ィル基、 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロー 1ーォキ ソナフタレン一 7—ィ レ基、 7—ォキソ一 5, 6， 7， 8—テトラヒドロナフ夕レン一 1 ーィ Jレ基、 7—ヒドロキシー 5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1—ィル基、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー t r an s— 6, 7—ジヒドロキシナフタレン一 1一イリレ基、 5, 6， 7, 8—テトラヒドロ一 c i s— 6， 7—ジヒドロキシナフタレン一 1ーィル基、 6—ヒドロキシナフ夕レン一 1—ィル基、 7—ヒドロキシナフタレン一 2—イ レ基、 7— メトキシナフタレン一 1ーィル基、 5—ヒドロキシナフタレン一 1ーィル基、 インダン一 1—オン _ 6—ィル基、 ィンダン— 2—ァセトキシー 4ーィル基、 インダン一 2—オール 一 4ーィル基、 7ージメチルアミノ一ナフ夕レン一 1—ィル基、 8—ヒドロキシメチルー
5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2ーィル基、 7—ヒドロキシー 7—メチルー 5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1ーィル基、 (Z) —7—ヒドロキシィミノ -5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1—ィル基、 (E) 一 7—ヒドロキシイミ ノー 5， 6, 7， 8—テトラヒドロナフ夕レン一 1—ィル基、 1ーヒドロキシ一1, 2,
3, 4ーテトラヒドロナフタレン一 8—ィル基、 インダン一 1一才一ルー 6—ィル基、 5，
6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1—ィ レ基、 2— (7—ヒドロキシ一 5, 6， 7， 8—テトラヒドロナフタレン一 1—イリレ） ェチル基、 2— （7—ヒドロキシー 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1—ィル） プロピル基、 2— （2—クロ口フエ二ル） ェチ ル纏からなる群より選ぶこと力 ?き、 より好ましくは、 2—ヒドロキシメチル一 1， 3 —ベンゾチアゾール一 5—ィル基、 7—ヒドロキシ一 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒドロナフ タレン一 1ーィル基、 3—ヒドロキシ一 2—ォキソ一1， 2 , 3， 4ーテトラヒドロキノ リン一 5—イ レ基、 3—ヒドロキシー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 5—ィル ¾^が挙げられる。
[ 2 - 9 ]
嫌 3態様 [ 2 - 8 ] に記載の Qにおける具体的な各々の基は、 それ以上置換されていな いか、 または [ 1— 1一 a] に示される （a— 1 ) 〜（g—l) から選択されるクラスの 置換基で、 さらにで任意に 1〜 3個置換されるか、 或いは具体例中の置換基と任意に纖 されいてもよい。 ここで、 この （a— 1 ) 〜（g—l) で示される基において、 「特に好 ましい基」 として、 〜6アルキル、 C2〜6アルケニル、 C2〜6アルキニル、 ハロゲン原子、 ハロゲン化 〜6アルキル、 シァノ、 ァミノ、 ヒドロキシ、 力ルバモイル、 C,〜6アルコキ シ、 C2~6アルケニルォキシ、 C2〜6アルキニルォキシ、 C,〜6アルキルチオ、 C〖〜6アルキ ルスルフィ二ル、 〜6アルキルスルホ二ル、 モノ/ジ C,〜6アルキルァミノ、 C'〜6アル コキシカルボニル、 C2〜6アルカノィル、 C2〜6アルカノィルァミノ、 ヒドロキシ— Ci〜6 アルキル、 〜 ルコキシ—^〜 ルキル、 カルボキシ— (^〜6アルキル、 （^〜6アルコ シキカルポ二ルー ^〜6アルキル、 力ルバモイル— (^〜6アルキル、 N— 〜6アルキル力 ルバモイルー C【〜6アルキル、 N, N—ジ C ,〜6アルキルカルノモイル一 C 6アルキル、 フエニル、 フエノキシ、 フエ二ルチオ、 フエニルスルフィエル、 フエニルスルホニル、 ベ ンジル、 ベンゾィル、 モルホリノ、 ォキソ、 モルホリニルカルポニル、 モルホリニルスル ホニル、 5—トリフルォロメチルピリジン— 2—ィ口キシ、 キノキサリン— 2—ィル、 ( ピリジン一 4—ィル） メチル、 1， 2 , 3—チアジアゾロー 4一ィル、 1 H—ピラゾロー 1—ィル、 4—クロ口フエ:^ の置換基が挙げられるが、 置換基中の芳香環は更にハロ ゲン原子、 トリフルォロメチル、 シァノ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ニトロ、 カルポキシル、 力ルバモイル、 C,〜6アルキル、 C,〜6アルコキシ、 モノ Zジ C 6アルキルァミノ、 ジー アルキル力ルバモイル、 C,〜6アルコキシ力ルポ二ル、 N - C,〜6アルキルカルバモ ィル、 N， N—ジ Ct〜6アルキル力ルバモイルおよび C2〜6アルケノィルァミノで 1〜3個 置換されていても良い。
【0 1 1 1】
[3] 本発明の第 3の態様は、 嫌 3式 ( Γ ) で表される化合物、 または纖学的に許 容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含^ ることを辦! [とする、 医 薬糸滅物である。
より詳細には、 以下の 様力 子ましい。
[3 - 1 ] 本発明の第 3—1の態様は、 3式 （Γ 一 Α)で表される化合物、 また ¾ ^ に ΐ午容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを有効成分として含有するこ とを Μとする、 ^物である。
C3-2]
本発明の第 3— 2の態様は、 前記式 (Γ — B)で表される化合物、 また に 許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを有効成分として含 るこ とを とする、 医薬 « Tである。
[3-3]
本発明の第 3— 3の態様は、 嫌己式 （Γ — C) で表される化合物、 また ¾| ^翔に 許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを有効成分として含^ Tるこ とを とする、 医薬 «物である。
C3-4]
本発明の第 3—4の態様は、 嫌 3式 (1' 一 D)で表される化合物、 また に 許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを有効^として含^ るこ とを,とする、 ,«#Jである。
[3-5]
本発明の第 3— 5の態様は、 嫌 3式 （Γ -E)で表される化合物、 また ^糊に 言午容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを^ として含 Wするこ とを,とする、 医薬«物である。
C3-6]
本発明の第 3— 6の態様は、 鎌己式 (1' 一 F)で表される化合物、 または $^学的に 許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを有効成分として含有するこ とを とする、 医薬«物である。
[3-7]
本発明の第 3— 7の態様は、 嫌 3態様 [1— 11]に好ましい化合物として記載の化合物、 また «S¾¾学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つの少なくと も 1つを有効成分として含有することを赚とする、 隨繊物である。
[0112】
[4] 本発明の第 4の態様は、 嫌己式 (I ' ) で表される化合物、 または赚学的に許容 されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを有効成分として含^ ることを 特徴とする、 疼痛の予防または治 である。
より詳細には、 以下の態様が好ましい。
[4-1] 本発明の第 4—1の態様は、 嫌己式 (1' — A)で表される化合物、 または 学的に 許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを有効 として含^るこ とを,とする、 疼痛の予防または治' である。
[4-2]
本発明の第 4— 2の態様は、 鎌己式 （Γ — B) で表される化合物、 また に 許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを有効 として含^ fるこ とを とする、 疼痛の予防または治療剤である。
[4-3]
本発明の第 4— 3の態様は、 謙 3式 （Γ -C)で表される化合物、 また《^糊に 許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを^ として含 るこ とを とする、 疼痛の予防または治' である。
[4-4]
本発明の第 4— 4の態様は、 嫌 3式 （Γ — D) で表される化合物、 また «SS^¾に 許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを^ として含 るこ とを ^とする、 疼痛の予防または治 である。
[4-5]
本発明の第 4— 5の態様は、 嫌 3式 (Ι' -E) で表される化合物、 または纏学的に 許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを として含 ¾ るこ とを とする、 疼痛の予防または治 である。
[4-6]
本発明の第 4— 6の態様は、 前記式 （Γ — F)で表される化合物、 また〖¾ ^学的に 許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを有効成分として含^ Τるこ とを特徴とする、 疼痛の予防または治； である。
[4-7]
本発明の第 4 - 7の態様は、 鎌態様 [ 1— 11]に好ましい化合物として記載の化合物、 また ¾S ^学的に許容されるその塩またはそれらの溶擬ロ物の少なくとも 1つを有効 として含有 ることを とする、 疼痛の予防または治' «である。
【0113】
[5] 本発明の第 5の態様は、 前記式 （Γ )で表される化合物、 または難学的に許容 されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを有効成分として含 Tることを 特徴とする、 神経因性疼痛の予防または治療剤である。
より詳細には、 以下の 様が好ましい。
[5-1] 本発明の第 5—1の態様は、 婦 3式 (1' — A)で表されるィ匕合物、 または 学的に 許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを有効 として含^ るこ とを TOとする、 神経因† 痛の予防または治' である。
C5-2]
本発明の第 5— 2の態様は、 觸 3式 (Ι' -B)で表される化合物、 または纏学的に 許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを有効成分として含 るこ とを とする、 神経因 '^痛の予防または治 '»jである。
[5-3]
本発明の第 5— 3の態様は、 嫌 3式（Γ -C)で表される化合物、 また ttSI^糊に 許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを有効成分として含^るこ とを 数とする、 神経因性疼痛の予防または治' ^である。
C5-4]
本発明の第 5— 4の態様は、 觸 3式 (1' — D)で表される化合物、 また W ^糊に 許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを 成分として含有するこ とを ^とする、 神経因性疼痛の予防または治 iJである。
[5-5]
本発明の第 5— 5の態様は、 ΙΐίΙΒ式 （Γ -Ε)で表される化合物、 または に 許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを カ成分として含 ¾ るこ とを特徴とする、 神経因性疼痛の予防または治 である。
[5-6]
本発明の第 5— 6の態様は、 前記式 (Γ -F)で表される化合物、 また 糊に 許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを有効 として含 るこ とを特徴とする、 神経因 痛の予防または治療剤である。
[5-7]
本発明の第 5-7の態様は、 嫌 3態様 [ 1— 11]に好ましい化合物として記載の化合物、 または 学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つの少なくと も 1っを械成分として含有することを霞とする、 擺因' I继痛の予防または治' で ある。
【0114】
[6] 本発明の第 6の態様は、 嫌 3式 （Γ ) で表される化合物、 または 学的に許容 されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを有効]^として含 ることを 特徴とする、 炎症性 痛の予防または治; Μである。
より詳細には、 以下の II様が、好ましい。
[6-1] TIB2006/002016
本発明の第 6—1の態様は、 爾 3式 （Γ — A)で表される化合物、 また ^糊に 許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを^ として含； るこ とを特徴とする、 炎症' 痛の予防または治； Μである。
[6-2]
本発明の第 6— 2の態様は、 嫌己式 (1' — B)で表される化合物、 または纖学的に 許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを¾¾成分として含 ¾ るこ とを とする、 炎症 f嫉痛の予防または治' «である。
[6-3]
本発明の第 β— 3の態様は、 rnrn^ (Ι' — C)で表される化合物、 また ¾S^^¾に 許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを; ¾^¾として含 ^るこ とを とする、 炎症' f嫉痛の予防または治 である。
[6-4]
本発明の第 6— 4の態様は、 嫌己式 (I' -D)で表される化合物、 また ¾| ^ に 許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを有効^として含 るこ とを とする、 炎症性疼痛の予防または治' である。
[6-5]
本発明の第 6— 5の態様は、 嫌 3式 (1' — E)で表される化合物、 また «S¾¾¾)に 許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを として含^ Tるこ とを特徴とする、 炎症性疼痛の予防または治; Mである。
[6-6]
本発明の第 6— 6の態様は、 觸 3式 （1， -F)で表される化合物、 また に 許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを有効成分として含 るこ とを とする、 炎症性疼痛の予防または治 である。
[6-7]
本発明の第 6— 7の態様は、 鎌 3態様 [1— 11]に好ましい化合物として記載の化合物、 または 学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを有効成分 として含有することを特徴とする、 炎症性疼痛の予防または治療剤である。
【0115】
第 2ないし第 6の態様、 並びにそれらの好ましい態様において、 鎌己式 （1' ) 、 式 （ Γ — A) 、 式 （Γ - B) 、 式 （Γ — C) 、 式 （Γ — D) 、 式 （1， — E) 、 式 （ I' -F) で表される化合物において、 好ましい置換基またはそれらの組み合わせは、 第 1の態様に記載されている。
上記本発明の [1]〜[6]のそれぞれに記載の各態様において、 TRP V 1受容 #¾ϊ活 性 （例えば、 継する鐘例 (2) ： FDSS-6000を用いた C a の測定） であ 2006/002016
れば、 A2値で、 1 M以下、 好ましくは 100 nM以下、 より好ましくは 30 nM以下 であるィ匕合物を用いることが好ましい。
[7] 本発明の第 7の態様は、 下記式 (VIII- ) で表される化合物またはその塩、 また はそれらの溶媒和物である。
【化 20】
Figure imgf000105_0001
(式中、 m' は 1または 2の纖を表し、 R1Aは、 水素原子または鎌己と同じ定義であ り、 R1Bは、 ハロゲン原子また ロゲン原子で 1〜 5置換されていてもよい C,〜4のァ ルキル基もしくは C,〜4アルコキシ基を表し、 R2Aおよび R2Bは、 各々独立に、 水素原子 または (^〜4のアルキル基を表し、 R2Aおよび R2Bは、 各々が結合している炭素原子とと もに環を形成していても良く、 R4は、 水素原子または Cp^アルキル基を表す。 )
R 1Aは、 7素原子、 ハロゲン原子また 、ロゲン原子で 1〜 5置換されていてもよい のアルキル基もしくは (^〜4アルコキシ基であることが好ましい。 R1Aは、 より具 体的には、 例えば、 フッ素原子、 髓原子、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 s ec—プチル、 t e r t—プチル、 卜リフルォロメチル、 メ卜キ シ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 s ec—ブトキシ、 t e r t— ブトキシ、 トリフルォロメトキシ、 テトラフルォロエトキシ等が挙げられ より好ましく は、 R1Aは、 フッ素原子、 赫原子、 イソプチル、 t e r t—プチル、 卜リフルォロメチ ル、 テ卜ラフルォロエトキシである。
R1Bは、 より具体的には、 例えば、 フッ素原子、 ； ^原子、 メチル、 ェチル、 プロピ ル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 s ec—プチル、 t e r t—プチル、 トリフル ォロメチル、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 s ec—ブ トキシ、 t e r t—ブトキシ、 トリフルォロメトキシ、 テトラフルォロエトキシ等カ攀げ られ、 より好ましくは、 R1Bは、 フッ素原子、 驢原子、 イソプチル、 t e r t—プチル、 トリフルォロメチル、 テトラフルォロエトキシであり、 特に好ましくは、 RlBはトリフル 才ロメチレである。
R2Aおよび R2Bは、 各々独立に、 水素原子またはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピ ル、 プチル、 イソプチル、 s e c—プチル、 t e r tーブチリレ等が、挙げられ、 メチリレまた はェチルであることが好ましい。 R2Aおよび R2Bは、 各々が糸給している驟原子ととも に環を形成していても良く、 シクロブチル環が挙げられる。
R4は、 7j<素原子または (^〜6アルキル基 （とりわけ、 C,〜4アルキル基であり、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 s e c—プチル、 t e r t—ブ チル等） 力挙げられる。
以上の全ての態様において、 「化合物」 の を用いるとき、 「その纖^ Jに許容さ れる^ J についても言及するものとする。 また、 本発明化合物は不斉炭素を る &が あり、 本発明化合物には、 謝可異性体、 異性体、 異性体などの各種の立体異性体 の混合物や単離されたものが含まれる。 力 る立ィ模性体の灘、 精製は、 優先晶出ゃ力 ラムクロマトグラフィーを用いた光学分割あるいは不斉合成を通じて当業者が通常の技術 により為し得ることができる。
【0 1 1 6】
本発明の式 （I ) 、 式 （I— A) 、 式 （I一 B) 、 式 （I— C) 、 式 ( I -D) 、 式 （ I -E) 、 式 （I一 F) 、 式 （Γ ) 、 式 （Γ 一 A) 、 式 （Γ 一 B) 、 式 （Γ 一 C ) 、 式 （Γ —D) 、 式 （I， 一 E) 、 式 （Γ — F) の化合物は、 酸働口塩を形 る 場合が、ある。 また、 基の■によっては塩基との塩を形成する場合もある。 かかる塩 としては、 纏学的に許容しうる塩であれば特に p腕されないが、 具体的には、 m 臭 化水素酸、 よう化水素酸、 «、 薩、 りん酸等の鍾類；キ¾、 酉髓、 プロピオン酸、 酪酸、 吉纖、 ェナント酸、 力プリン酸、 ミリスチン酸、 パルミチン酸、 ステアリン酸、 乳酸、 ソルビン酸、 マンデル酸等の脂雌モノカルボン酸、 安息碰、 サリチリ！^の芳 香族モノカルボン酸、 しゅう酸、 マロン酸、 こはく酸、 フマ 1 、 マレイン酸、 りんご 、 酒 等の脂脑ジカルボン酸、 くえん酸等の脂 S維トリカルボン酸などの有機力ルポ ン酸類；メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 2—ヒドロキシエタンスルホン の脂 J¾スルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等の芳香^ルホン酸な どの有機スルホン酸類；ァスパラギン酸、 グルタミン麟の酸性アミノ酸類等との酸 ロ 塩、 及びナトリウム、 カリウム、 マグネシウム、 カルシウム等のアルカリ金属もしくはァ ルカリ土類金属等の金属との塩、 メチルァミン、 ェチルァミン、 エタノールァミン、 ピリ ジン、 リシン、 アルギニン、 オル二チン等の有 ¾^との塩や、 アンモニゥム塩等カ襻げ られる。
これらの塩は常法， 例えば、 当量の本発明化合物と所望の酸あるい を含む溶液 を混合し、 所望の塩をろ取するカゝ溶媒を留去して集めることにより得ることが きる。 ま た、 本発明化合物またはその塩は、 7 エタノール、 グリセロールなどの溶媒と溶擬ロ物 を形成しうる。
【0 1 1 7】
また、 本発明化合物の塩には、 モノ塩および Ίが含まれる。 或い 発明化合物は側 鎖の置換基によっては、 酸 ¾ロ塩と驢の塩の両方を同時に形成しうる。
更に本発明は、 本発明の式 （I ) 、 式 （I一 A) 、 式 （I一 B) 、 式（I一 C) 、 式 （
1 - D) 、 式 （I— E) 、 式 （I一 F) 、 式 （Γ ) 、 式 （Γ — A) 、 式 （Γ 一 B)
、 式 （Γ 一 C) 、 式 （Γ 一 D) 、 式 （Γ 一 E) 、 式 （Γ -F) で表される化合物 の 7J ^口物、 纖学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形のもの等も含まれる。 尚、 当然 ながら本発明は、 継実施例に記載された化合物に ^されるものではなぐ 本発明の式 ( I ) 、 式 （I— A) 、 式 （I一 B) 、 式 （I一 C) 、 式 （I— D) 、 式 （I一 E) 、 式 ( I一 F) 、 式 （Γ ) 、 式 （Γ 一 A) 、 式 （Γ 一 B) 、 式 （Γ — C) 、 式 （Γ 一 D) 、 式（Γ — E) 、 式 （Γ —F) で示される化合物また に許容される 塩の全てを包含するものである。
【0 1 1 8】
[本発明化合物の製顧去]
本発明に用いられる式 （I ) 、 式 （I一 A) 、 式（I—B) 、 式 （I—C) 、 式（I— D) 、 式 （I一 E) 、 式 （I— F) 、 式 （1， ） 、 式 （Γ — A) 、 式 （Ι ' -B) 、 式 ( Γ 一 C) 、 式 （Γ — D) 、 式 （1， — E) 、 式 （Γ — F) 、 式 （1 ' ' ) 、 式 ( Γ ' ' ) 、 式 （Γ ' ' ' ) 、 式 （II) 、 式 （IV) 、 式 （V) 、 式 （V - a) 、 式 (V- a - 1 ) 、 式 （V— a— 2) 、 式 （V— b) 、 式 （VI) 、 式 （VI_ a) 、 式 (VIII) あるいは式 (IX) で表される化合物ならびに観する （反 ） もしくは製 法 A〜 Jに記載の各式で表される関連化合物の式は、 以下に示される S¾i法により得るこ と力 Sできる。 以下、 各反応工程について説明する。
製造法中の反応条件については、 特に断らない限り、 以下の如きとする。 反応 ®¾ま、 —7 8でから溶媒が還流する の範囲であり、 時間は、 反応が十^ 1行する時間で ある。 また、 反応に不活性な溶媒とは、 例えばトルエン、 キシレン、 ベンゼン等の芳截 炭化水素系溶媒、 メタノ一ルおよびエタノール等のアルコール、 Ν, Ν—ジメチルホルム アミド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリル、 水等の極性溶媒、 トリェチルァミン、 ピリジンなどの塩基性溶媒、 酢酸等の有機酸溶媒、 クロ口ホレム、 ジクロロメタン、 1 ,
2—ジクロロェ夕ン等のハロゲン系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォ キサン、 ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、 もしくはこれらの混合溶媒であり、 反応 条件により MS 択される。 塩基とは、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 鐘セシウム、 水酸化ナトリウム、 7j<酸化カリウム、 水素化ナトリウム、 難水素ナトリウム等の 基、 あるいはトリェチルァミン、 ジェチルァミン、 ピリジン、 Ν, Ν—ジァルキルァニリ 2016
ン、 リチウムジイソプロピルアミド、 リチウムビス （トリメチルシリル） アミド等の有機 であり、 酸とは、 «、 等の無機酸、 酉體、 トリフルォロ酉髓、 メタンスルホン 酸、 P—トルエンスルホン酸等の有碰である。 ただし、 先に記載したものに必ずしも限 定されるものではない。
【0119】
本発明化合物である式 （I) で表される化合物およびその塩は、 市販化合物または市販 化合物から ] Ι½^Πの方 により容易に製造することが 能であり、 以下に示す製 法に従い製造することができる。
また、 本発明〖拟下に説明する製 法に、 何ら限定されるものではない。
以下、 製造法を詳細に説明する。
以下の説明中の式 （I) 、 式 （Γ ' ) 、 式 （Γ ' ' ) 、 式 （Γ ' ' ' ) 、 式 （II ) 、 式 （IV) 、 式 （V) 、 式 （V— a) 、 式 （V— a— 1) 、 式 （V— a— 2) 、 式 （V — b) 、 式 (VI) 、 式 （VI— a) 、 式 （VIII) あるいは式 (IX) で表される化合物、 及び ί«する （反 ii式） もしくは製造方法 A〜 Jに記載の各式で表される関連化合物の式中の R R2、 R3、 Q、 Xい Χχ' 、 Χ2、 m、 m' 、 η、 ρは、 特に断らない限り、 式 ( I) に記載された先の定義と同一である。 R4は、 水素原子または C,〜6アルキル基 （と りわけ、 C〖〜4アルキル基であり、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 s ec—プチル、 t e r t—ブチル等） 、 R 5はアルキル基、 R6はァリ一 ルスルホニル基、 ァシル基、 力ルバモイル基（例えば、 t e r t一ブトキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基） 、 p—トルエンスルホニル藤の保纖を示す。 Y、 Ζは ハロゲン等の脱離性置換基を示す。 Μは L i、 Na、 K等の金属を示す。
【0120】
式 （I) で表される化合物は、 式（vimで表されるカルボン酸と式 αχ)で表される ァミン （Q - ΝΗ2) の縮合反応で得られる。
【化 21】
Figure imgf000108_0001
(反応式）
く q=0、 X2=CH2( &; =〇、 N— R3もしくは S> 02016 ί
【化 22】
Figure imgf000109_0001
【0121】
(反 ） く工程 1>
Figure imgf000109_0002
例えばジャーナル ·ォブ ·メディシナル 'ケミストリー （J ourna l o f Med i c i na 1 Chemi s t r y) 、 31 (1) 、 230— 243頁、 1988年に記
載された方法に準じて、 水素化ナトリウム、 水酸化リチウム、 フ贿匕ナトリウム、 7爐化
カリウム、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等の 下、 メタノール、 エタノール、 アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジォキサン、 テトラヒドロフラ ン、 τ等の反応に不活性な溶媒、 もしくはこれらの混合溶媒を用いて、 室温から溶媒が還
流する ¾で反応を行い、 式 （IV) の化合物を製造することができる。
また、 式 （III— b) の化合物を用い、 « の方法、 例えば、 国 開第 01/0
3638.1号パンフレツト、 360— 361頁に記載の方法に準じて、 水素化ナトリゥム、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 難リチウム、 難ナトリウム、 炭酸カリウム等の^ ¾下、 メタノール、 エタノール、 アセトン、 N, N—ジメチルホ
ルムアミド、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 τΚ等の反応に：^舌性な溶媒、 もしくはこ れらの混合溶媒を用いて、 室温から溶媒が還»る で反応を行い、 式（IV) の化合物
を製造することがでさる。 R4=アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル纏） の ± 、 上記 R4=Hの と同様 に反応を行うことで得られるエステルを、 »么 の方法、 例えば（実験化 座 第 4 版 22 有機合成 IV 酸 'アミノ酸'ペプチド、 1—43頁、 1992年、 丸善） な どに記載された方法に準じて、 水酸化リチウム、 7顺匕ナトリウム、 7顺匕カリウム、 炭 酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等の驢雜下、 水およびメタノール、 エタ ノール、 2—プロパノー Jレ、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジォキサン、 テトラヒドロ フラン等の反応に^?舌性な溶媒、 もしくはこれらの混合溶媒を用いて、 0°Cから溶媒が還 流する渡で反応を行い、 式 （IV) の化合物を製造することができる。
【0122】
(反 ） く工程 2>
式 （IV) の化合物を用い、 ； M公知の方法、 例えばジャーナル'ォブ ·メデイシナルケミス卜リ一 （ J o u r n a 1 o f Med i c i na l Chemi s t ry) 、 3 1 (1) 、 230— 243頁、 1988年に記載された方法に準じて、 ポリリン酸 (PP A) 、 ポリリン酸ェチルエステル（PPE) 、 化二リン （P205) 、 イートンズ纖
(メタンスルホン酸と五酸化二リンの混合物） 等の環ィ 水難中、 あるいはそれらの存 在下、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等のエーテル系溶媒、 トルエン、 ベンゼン等の芳香 ィは素系溶媒等の反応 に関与しない溶媒中、 0°Cから溶媒が還流する ί¾¾で反応させることにより、 式 （V- a) の化合物を製造することができる。 また、 三塩化アルミニウム、 四塩化スズ等のルイ ス酸存在下、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒等の反応に関与しない溶 媒中、 0°Cから溶媒が還流する で^させることにより、 式 （V—a) の化合物を同 様に i¾gすることが、できる。
【0123】
(反 ） く工程 3>
式（V— b) の化合物 （式中、 P' は 1または 2を表す） は、 以下のように »するこ とができる。 式 （V—a) の化合物を用い、 R2=ハロゲン原子、 例えばフッ素原子 (F) の場合、 ¾ 公知の方法、 例えばテトラへドロン ·レターズ（Te t rahedr on Le t t e r s) 、 25 (51) 、 5953— 5956頁、 1984年に記載され た方法に準じて、 トリメチルシリルエノ一ルェ一テルに変換した後、 の方法、 例 えばオルガニック ·レターズ（Organ i c Le t t e r s) 、 1 (10) 、 159 1一 1594頁、 1998年に記載された方法に準じて、 フッ素化剤にキセノンジフルォ ライド （XeF2) 、 フッ素 （F2) 、 1—フルオロー 4ーメチルー 1、 4ージァザビシ クロ [2、 2、 2] オクタントリフルォロメタンスルホン酸塩、 N—フルオロー〇一ベン ゼンスルホンイミド、 N—フルォロベンゼンスルホンイミド、 ノ fポフルオラスァシドト リフルォロメチルエーテル、 1—フルォロピリジントリフルォロメタンスルホン瞧等の フッ素化試薬の ί¾下、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のノ、ロゲン系溶媒、 ジェチリレエ —テル、 テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、 トルエン、 ベンゼン等の芳¾¾^は 素系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、 -78でから溶媒が還流する温度で反応させるこ とにより、 式 （V— b) の化合物を製造することができる。 また、 R2=ァミノ基の場合、 先のトリメチルシリルエノ一ルェ一テルを用い、 ^の方法、 例えばテトラへドロン
(Te t r ahedron) 、 51 (41) 、 11075— 11086頁、 1995年に 記載された方法に準じて、 ジアンモニゥムセリウムへキサニ卜レート被下、 ジクロロメ タン、 クロロホルム等のハロゲン系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等のェ —テル系溶媒、 ァセトニトリル等の極性溶媒、 トルエン、 ベンゼン等の芳¾ ^は素系 溶媒等の反応に関与しない溶媒中、 アジ化ナトリゥムを反応させアジド化合物へ誘導を行 い、 続いて文献公知の方法、 例えば （実験化学講座 第 4版 26、 有機合成 VIII、 不 斉合成 · S¾ ·糖'標識化合物、 251— 266頁、 1992年、 丸善） などに記載され た方法に準じて、 パラジウム一炭素 (Pd-C) 、 ラネ一ニッケル （Raney— NO 、 酸化白金（P t〇2) などの 下、 メタノール、 エタノール、 2—プロパノール等 のァ Jレコ一レ系溶媒、 ジクロロメタン、 クロロホゾレム等の八ロゲン系溶媒、 ジェチレエ一 テル、 テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、 酉體ェチル、 ァセトニト の極性溶 媒、 トルエン、 ベンゼン等の芳« ^化水素系溶媒、 藤等の酸溶媒等の反応に関与しな い溶媒中、 室温から溶媒が還^ ~る で水素ガスを添力 ITTることにより、 式 （V—b) の化合物を製造することが きる。 さらに、 R2=ォキソ基の場合、 先のトリメチルシリ ルェノールエーテルを用い、 建 の方法、 例えば （実験化 講座 第 4版 26、 有機合成 V、 酸化反応、 225 - 298頁、 1992年、 丸善） 等に記載された方法に準 じて、 7j、 メタノール、 エタノール、 2—プロパノ一ル等のァリレコール系溶媒、 ジクロロ メタン、 クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、 トルエン、 ベンゼン等の芳 ^ィは素系溶 媒等の反応に関与しない溶媒中、 3—クロ口過安息霞、 過酸化水素水などを反応させェ ポキシ化合物へ誘導し、 続いて ¾½^0の方法、 例えばグリーン （Greene) らのプ ロテクティブ ·グループス 'イン'オルガニック ·シンセシス (Pro t ec t i ve Groups i n Organ i c Syn the s i s) 、 （米国） 、 第 3版、 19 99年等の成書に記載の方法によりトリメチルシリル基を P鉄することにより、 式 （V— b) の化合物を製造することができる。
【0124】
(反 ） <工程 4>
式 （V— a) の化合物または式 （V—b) の化合物を用い、 文献公知の方法、 例えば ( 験化学講座 第 4版 19、 有機合成 I、 炭化水素 ·ハロゲン化合物、 53-298 頁、 1992年、 丸善） 等に記載された方法に準じて、 エトキシカルポニルメチルトリフ ェニルホスホニゥムクロリド、 エトキシカルボニルメチルトリフエニルホスホニゥムブロ ミド、 トリフエニルホスホラ二リデンェチルアセテート、 ビスー2， 2 , 2—トリフルォ 口エトキシホスフィニルアセテート、 ジォルトトリルホスホノエチルアセテート、 ジメチ Jレホスホノエチレアセテー卜、 ジェチルホスホノエチルァセテート、 1一トリメチルシリ Jレエチリレアセテ一ト等のウイッティヒ ΐ纖、 ホーナー .エモンズ、纖ならびに水素化ナト リウム、 プチルリチウム、 ピぺラジン、 モルホリン、 トリェチルァミン、 リチウムジイソ プロピルアミド、 リチウムビス （トリメチルシリル） アミド、 ソジゥムビス （トリメチル シリル） アミド、 ポ夕シゥムビス （トリメチルシリル） アミド、 ホスファゼンベース一 Ρ 4— t e r t—ブチリ の驢^ ft下、 メタノール、 エタノール、 N, N—ジメチルホル ムアミド、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン等の溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等 の芳¾ ^化水素系溶媒等の反応に不活性な溶媒、 もしくはこれらの混合溶媒を用いて、 — 7 8T:から溶媒が還流する で反応を行い、 式 （VI) の化合物を纖すること力 き る。
【0 1 2 5】
(反応式） く工程 5 >
式 （VI) の化合物、 式 （VII) の化合物を用い、 （反応式） く工程 1 > (R4=アルキル 基（例えば、 メチル、 工チル基等） の場合） と同様の方法で反応を行い、 式 （VIII— a) の化合物を製造することができる。
(反 く工程 6〉
式 （VIII— a) の化合物、 式 （IX) の化合物 （例えば、 公知のァミン） を用い、 «公 知の方法、 例えば式 (VIII- a) の化合物がカルボン酸の場合、 （実験化学講座 第 4版 2 2 有齢成 IV 酸 'アミノ酸'ペプチド、 1 9 1— 3 0 9頁、 1 9 9 2年、 丸善） 等に記載された方法に準じて、 1 , 3—ジシクロへキシルカルポジイミド （D C C) 、 1 —ェチルー 3 _ (3， ージメチルァミノプロピル） カルポジイミド靈塩 (WS C · HC
1 ) 、 ベンゾトリァゾ一ルー 1一イロキシトリス （ジメチルァミノ） ホスホニゥムへキサ フルォロホスフェイト （BOPlii潔） 、 ビス （2—ォキソ一 3—ォキサゾリジニル） ホス フィニッククロリド （B OP— C 1 ) 、 2—クロロー 1 , 3—ジメチルイミダゾリニゥム へキサフルォロホスフェイト （C I P) 、 4— (4, 6—ジメトキシー 1 , 3， 5—トリ ァジン一 2—ィル） 一 4一メチルモルホリニゥムクロリド等の縮合剤の 下、 ジクロロ メタン、 ク口口ホルム等のハロゲン系溶媒、 ジェチルェ一テル、 テ卜ラヒドロフラン等の ェ一テル系溶媒、 トルエン、 ベンゼン等の芳 «^ite素系溶媒、 N， N—ジメチルホル ムアミド等の極性溶媒、 メタノール、 エタノール、 2—プロパノール等のアルコール系溶 媒等の反応に関与しなレ溶媒中、 トリエチルァミン、 ピリジン等の驢の被下または非 下、 0 から溶媒が還流する で反応させることにより、 式 （Γ ' ) の化合物を 製造することが きる。 また、 式 （VIII— a) の化合物を酸八ライドに変換した &、
(実験化^座 第 4版 2 2 有 成 I V酸 'アミノ酸'ペプチド、 1 4 4 - 1 4 6 6 002016
頁、 1 9 9 2年、 丸善） 等に記載された方法に準じて、 トリェチルァミン、 ピリジン等の 塩某の雄下、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラドロフラン等のエーテル系溶媒、 トルエン、 ベンゼン等の芳# ^化水素系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等の反応に関与しなレ溶媒中、 0°Cから溶媒 が還 る で反応させることにより、 式 （1 ' ' ) の化合物を同様に SSiすることが できる。
【0 1 2 6】
上記反 中の中間体である式 (V- a) の化合物または式 (VI- a) の化合物 （爾 3 式 （VI) 中、 p = 0である ） 下の製造法 A〜Dによっても することができる。 式中、 X =0、 N— R3もしくは Sである。
(製造法 A)
【化 2 3】
Figure imgf000113_0001
(A-IV) (V-a)
【0 1 2 7】
<工程 1 >
式 （A— I ) の化合物、 および式 (A-II) の化合物を用い、 の方法、 例えば (実験化学講座 第 4版 2 2 有機合成 I V 酸 'アミノ酸'ペプチド、 1ー8 2頁、 1 9 9 2年、 丸善） 等に記載された方法に準じて、 灘、 赚、 塩化チォニル、 塩化ァセ チル等の酸性言鎌被下、 メタノール、 エタノール、 2—プロパノ一ル等の溶媒を用いて、 0でから溶媒が還流する？ で反応を行い、 式 （A— III) の化合物を製造することがで ぎる。
く工程 2〉
式 （A— III) の化合物、 および式 （III— a) の化合物を用い、 （反応式） く工程 1 > と同様の方法により、 式 （A— IV) の化合物を製造すること力 きる。
く工程 3 > 2006/002016
式 （A— IV) の化合物を用い、 の方法、 例えば、 オルガニック ·リアクション ズ（Organ i c Reac t i ons；) 、 1、 274頁、 1942年等に記載された 方法に準じて、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム一 t e r t—ブ トキシド、 水素化ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の驢性難被下、 メタノール、 エタノール、 ジメチルスルホキシド、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の反 応に関与しない溶媒を用いて、 0 から溶媒が還^ Tる £! で反応を行い、 その後、 ジメ チルスルホキシド、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の反応に関与しない溶媒と水、 ある いは驢、 難等の酸 14*溶液の混合溶媒下、 室温から溶卿還 る離で を行う ことで、 式 （V— a) の化合物を製造することができる。
【0128】
(製造法 B)
【化 24】
Figure imgf000114_0001
(B-V) (V-a)
【0129】
く工程 1>
式 （B—I) の化合物、 および式 （B— II) の化合物を用い、 （反 ） く工程 1〉と 同様の方法により、 式 (B-III) のィ匕合物を製造することが、できる。
く工程 2〉
式 （B— III) の化合物、 および式 （B— IV) の化合物を用い、 ¾ 公知の方法、 例え ばテトラへドロン'レ夕一ズ （Te t rahedron Le t t e r s) , 25 (5 1) 、 5953— 5956頁、 1984年等に記載さ た方法に準じて、 t e r t—ブ、チ ルジメチルシリルクロリド （T B S C 1 ) 、 t e r t一ブチルジメチルシリルトリフルォ ロメタンスルホネート （TBSOTf) などのシリル化剤、 ならびに水素化ナトリウム、 ピぺラジン、 モルホリン、 トリエヂルァミン、 リチウムジイソプロピルアミド、 リチウム ビス （トリメチルシリル） アミド、 ソジゥムビス （トリメチルシリル） アミド、 ポ夕シゥ ムビス (卜リメチレシリル) アミド等の «被下、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等のハ ロゲン系溶媒、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルェ ン、 キシレン等の芳¾ ^化水素系溶媒などの反応に 舌性な溶媒、 もしくはこれらの混 合溶媒を用いて、 一 78°Cから溶媒が還流する で跡を行い、 式（B— V) の化合物 を製造することができる。
【0130】
く工程 3>
式 （B—V) の化合物を用い、 の方法、 例えばテトラへドロン （Te t r ah edron) 、 60 (13) 、 3017— 3035頁、 2004年等に記載された方法に クロへキシルホスフィン一 1, 3—ビス一 2， 4, 6—卜リメチルフエ二ルー 4， 5—ジ ヒドロイミダゾ一ルー 2—ィリデンベンジリデンルテニウムジク口リド、 ノレテニゥムー 1， 3—ビス一 2， 4， 6—卜リメチルフエ二ルー 2—イミダゾリジニルイリデンジクロロー 2 - 1ーメチルェトキシフエ二ルメチレン等のルテニウム^^ ΪΪ下、 ジクロロメタン、 ク口口ホルム等のハロゲン系溶媒、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トリレエン、 キシレン等の芳香 ¾ ^化水素系溶媒等の反応に不活性な溶媒、 もし くはこれらの混合溶媒を用いて、 室温から溶媒が還^ Tる で反応を行い、 式 （V— a) の化合物を製造することができる。
【0131】
(製造法 C)
【化 25】
Figure imgf000115_0001
(Vl-a)
く工程 1〉 6002016
式 （C— I) の化合物、 および式 (C-II) の化合物を用い、 C¾¾¾) <工程 1>と 同様の方法により、 式 （C— III) の化合物を製造することができる。
く工程 2>
式 （C— III) の化合物を用い、 ¾ ^nの方法、 例えばテトラへドロン'レ夕一ズ （ Te t rahedron Le t t e r s) 、 28 (44) 、 5291— 5294頁、 1 987年等に記載された方法に準じて、 ジ酢酸パラジウム、 テトラキストリフエニルホス 在下、 ァセトニトリル、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ベンゼン、 トルエン、 ジメチ ルスルホキシド、 N， N—ジメチルホルムアミド等の に 性な溶媒、 もしくはこれ らの混合溶媒を用いて、 室温から溶媒が還» "る髓で反応を行い、 式 （VI— a) の化合 物 （嫌3式 (VI) 中、 p = 0である場合） を製造することができる。
【0132】
(製造法 D)
【化 26】
Figure imgf000116_0001
く工程 1〉
式 （D—I) の化合物、 および式 （D— II) の化合物を用い、 （反誠） く工程 1〉と 同様の方法により、 式 （D— III) の化合物を製造することができる。
く工程 2〉 T/IB2006/002016
式 （D— III) の化合物を用い、 文献公知の方法、 例えばシンレット （Syn 1 e t t ) 、 No. 6、 848— 850頁、 2001年等に記載された方法に準じて、 ジ讓パラ ジゥム、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム、 トリスジベンジリデンアセトン ジパラジウム等のパラジウム賺、 および炭醒などの驢 &下、 ァセトニトリル、 ジ ォキサン、 テトラヒドロフラン、 ベンゼン、 卜ルェン、 ジメチルスルホキシド、 N, N— ジメチルホルムアミド等の反応に不活性な溶媒、 もしくはこれらの混合溶媒を用いて、 室 温から溶媒が還流する で反応を行い、 式 （VI— a) の化合物 （觸 3式 (VI) 中、 p = 0である場合） を製造することができる。
また中間体である （D— III) を以下の方法に従い、 製造することができる。
く工程 3>
式 （D—I) の化合物、 および式 (D-IV) の化合物を用い、 （反誠） く工程 1>と 同様の方法により、 式 （D— V) の化合物を製造することができる。
く工程 4>
式（D— V) の化合物、 および式 (D-VI) の化合物を用い、 （纖法 B) <工程 3> と同様の方法により、 式 （D— in)の化合物を製造すること力 ?きる。
く工程 5〉
式（D - I) の化合物、 および式 (D-VII) の化合物を用い、 （反応式） く工程 1〉 と同様の方法により、 式 （D—VIII) の化合物を製造することができる。
く工程 6>
式 （D—VIII) の化合物を用い、 ¾公知の方法、 例えば （ 験化学講座 第 4版 26 有機合成 VIII 不斉合成 '誕'糖'標識化合物、 159 - 266頁、 1992 年、 丸善)'等に記載された方法に準じて、 7素化ジィソプロピルアルミニウム (DIBA H) 、 水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、 ソジゥムビス一 2—メトキシェトキシ ァ Jレミ二ゥムヒドリド、 ラネ一ニッケル （Raney— Ni) — の ¾剤と、 ジェ チルェ一テル、 1, 2—ジメトキシェタン、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ベンゼン、 トルエン等の反応に不活性な溶媒、 もしくはこれらの混合溶媒を用いて、 一 78°Cから溶 媒が還^"る で反応を行い、 式 （D— IX) の化合物を製造することができる。
く工程 7>
式 （D— IX) の化合物を用い、 （反 J¾¾；) く工程 4>と同様の方法により、 式 （D— III) の化合物を製造することができる。
【0133】
嫌 3式 （V— a) の化合物において、 m， =1であり、 X =NHである式 （V— a — 1) の化合物または X =N-R3' (R3' は、 R3で定義された、 置換されていて もよい炭化水素基、 置換されていてもょレ複素環基もしくは置換されていてもよいァシル 基である） である式（V—a— 2) の化合物は、 以下の製造法 Eによっても製造すること がでさる。
(製造法 E)
【化 27】
Figure imgf000118_0001
<工程 1>
式 （E— I) の化合物、 および式 (E-I I) の化合物を用い、 ；¾|^0の方法、 例え ば （実験化学講座 第 4版 20 有機合成 II アルコ一ル 'ァミン、 280— 372 頁、 1992年、 丸善） 等に記載された方法に準じて、 ァセトニトリル、 ジォキサン、 テ トラヒドロフラン、 ベンゼン、 トルエン、 ジメチルスレホキシド、 Ν， Ν—ジメチルホル ム 7ミド、 7Κ等の反応に 舌性な溶媒、 もしくはこれらの混合溶媒を用いて、 室温から溶 媒が還流する で反応を行い、 式 （Ε— III) の化合物を製造することができる。
【0134】
く工程 2〉
式 （Ε— III) の化合物を用い、 （反応式） く工程 2〉と同様の方法により、 式（V— a-1) の化合物 （嫌己式 (V-a) の化合物中、 X N— R3； R3=H ;m， =1で 表される化合物） を製造することができる。
く工程 3>
式 （V— a— 1) の化合物、 および式 (E-V) の化合物 （例えば、 所望のアルキルハ ライド、 ァシルハライド、 ァリ一ルハライド、 ヘテロァリールハライド等； R3' は、 R 3中に定義された、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもょレ 4复素環基も しくは置換されていてもよいァシル基である） を用い、 式 （V—a— 2) の化合物 （嫌己 式 （V—a) の化合物中、 X=N— R3' ； R3' は、 R3中に定義された、 置換されてい てもよい炭ィ匕水素基、 置換されていてもよい複素環基もしくは纖されていてもよいァシ ル基； m' =1で表される化合物） を製造すること力 きる。 例えば、 R3' =アルキル の場合、 文献公知の方法、 例えば（実験化学講座 第 4版 20 有機合成 I I アルコ 一ル ·ァミン、 2 8 0— 3 7 2頁、 1 9 9 2年、 丸善） 等に記載された方法に準じて、 ァ セ卜ニトリル、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ベンゼン、 トルエン、 ジメチレスルホ キシド、 N, N—ジメチルホルムアミド等の反応に 性な溶媒、 もしくはこれらの混合 溶媒を用いて、 室温から溶媒が還流する で ^を行い、 式 （V— a— 2) の化合物を 製造することができる。 R3 ' -ァシルの （反応式） く工程 6〉と同様の方法により、 式 （V— a—2) の化合物を製造することができる。 また、 R3' =ァリールもしくは複 素環の齢、 の方法、 （実験化学講座 第 4版 2 0 有機合成 I I アルコ一 ル ·ァミン、 1 8 7— 2 4 3頁、 1 9 9 2年、 丸善） 等に記載された方法に準じて、 ァセ トニトリル、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ベンゼン、 トルエン、 ジメチルスルホキ シド、 N, N—ジメチルホルムアミド等の反応に^?舌性な溶媒、 もしくはこれらの混合溶 媒を用いて、 室温から溶媒が還流する? U! で反応を行い、 式 （V— a - 2) の化合物を製 造することができる。
【0 1 3 5】
嫌 3反応式中、 式 （VIII— a) の化合物は、 式 （V) の化合物 （嫌 3反応式中の式 (V — a) 及び式 (V- b) の化合物を含む） 力、ら以下の纖法 Fによっても飄することが できる。
(製造法 F)
【化 2 8】
Figure imgf000119_0001
[0 1 3 6 ]
く工程 1〉
式 （V) の化合物を用い、 公知の方法、 例えば、 （実験化^ ϋ座 第 4版 2 0、 有機合成 II、 アルコール、 8 2— 9 4頁、 1 9 9 2年、 丸善） 等に記載された方法に準 じて、 ¾、雜下、 ブロモ酢酸ェチル、 プロモ酉體一 t e r t—ブチルなどの α—ハロ酢 酸エステルから調製した R e f o r ma t s k yftS^ (式 (XII) の化合物） との反応、 あるいはトリメチルシリル酢酸ェチル等のシリル薩エステルとホスファゼンベース一 P 4 - t e r t一ブチルなどの塩基 下の反応を、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン等の エーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳 素系溶媒等の反応に不 活性な溶媒、 もしくはこれらの混合溶媒を用いて、 一 7 8°Cから溶媒が還^ ^る で反 応を行い、 式 （X) の化合物を製造すること力 きる。
く工程 2〉
式 （X) の化合物を用い、 の方法、 例えば、 （実験化 座 第 4版 1 9、 有機合成 I、 炭化水素、 1 9 4— 2 3 6頁、 1 9 9 2年、 丸善） 等に記載された方法に準 じて、 献水素カリウム、 濃鍾等の無機酸、 P—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン 酸、 トリフルォロ酉體等の有機酸、 塩化チォニル、 ォキ、 ^化リン等の脱水剤 下、 ジ ォキサン、 テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の 芳香腿匕水素系溶媒等の反応に不活性な溶媒、 もしくはこれらの混合溶媒を用いて、 一 7 8 °Cから溶媒が還流する で反応を行い、 式 （VI) の化合物を纖することができる。 く工程 3>
式 （VI) の化合物、 式 （VII) の化合物を用い、 （反誠） く工程 5〉 （R5=アルキル 基 （例えば、 メチル、 工チル基など） の場合） と同様の方法で反応を行い、 式 （V I I I ) の化合物を製造することができる。 また、 R5= t e r t一ブチル基の場合、 髓、 トリフルォロ酢酸等の酸を用いて反応を行い、 式 （VIII— a) の化合物を製造することが できる。
く工程 4>
式 （X) の化合物、 式（V I I ) の化合物を用い、 （反応式） <工程 5 >と同様の方 法で反応を行い、 式 （XI) の化合物を製造することができる。
く工程 5〉
式 （XI) の化合物を用い、 製造法 Fく工程 2〉と同様の方法で反応を行い、 式 （VIII— a) の化合物を製造することができる。
【0 1 3 7】
tiffS反 中、 式 （Γ ' ) の化合物において、 X:' =N-R3； R3=H ; m' = 1 で表される式 （I ) 一 e— 1の化合物、 及び X =N— R3' ； R3 ' =R3中に定義さ れた、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基もしくは纖さ IB2006/002016
れていてもよいァシル基； m， =1で表される式（I) —e— 2の化合物は、 以下の製造 法 Gによっても製造することができる。
(謂去 G)
【化 29】
Figure imgf000121_0001
(G-VI) (l)-e-1 (l)-e-2
【0138】
く工程 1>
式 （V—a— l) の化合物を用い、 t e r t—ブトキシカルポニル基、 ベンジルォキシ カルポニル基、 P—トルエンスルホニル聽の保靈を、 の方法、 例えばダリー ン （Gr eene) らのプロテクティブ ·ダル一ブス 'イン'オルガニック ·シンセシス (Pro t ec t ive Groups in Organ i c Syn the s i s) , (米劻 、 第 3版、 1999年等の成書に記載の方法により導入し、 式 （G— I) の化合 物を製造することができる。
く工程 2>
式 （G-I) の化合物を用い、 製造法 Fく工程 1>の方法に従い、 式 （G—II) の化合 物を製造することが、できる。 く工程 3〉
式 （G—II) の化合物と式 （VII) の化合物を用い、 製造法 Fく工程 3 >の方法に従い、 式 （G— III) の化合物を製造することができる。
く工程 4〉
式 （G—III) の化合物、 式 （IX) の化合物を用い、 （反 ） く工程 6>の方法に従 レ 式 （G—IV) の化合物を製造することができる。
く工程 5〉
式 （G— IV) の化 物を用い、 製造法 Fく工程 5 >と同様の方法で を行い、 式（G 一 V) のィ匕合物を製造することができる。
く工程 6〉
式 （G— V) の化合物を用い、 導入された保護基を、 文献 ^0の方法、 例えばグリー ン （Gr eene) らのプロテクティブ ·ダル一ブス 'イン'オルガニック ·シンセシス (Pro t ec t ive Grou s in Organ i c Syn thes i s) , (米国） 、 第 3版、 1999年等の成書に記載の方法により除去し、 式 （I) 一 e— 1の 化合物を製造すること力 きる。
く工程 7〉
式 （I) — e—lの化合物を用い、 製造法 Eく工程 3>と同様の方法で反応を行い、 式 （I) 一 e— 2の化合物を製造することができる。
く工程 8>
式 （G— III) の化合物を用い、 製造法 G<工程 5 >と同様に反応を行い、 式 （G - VI) の化合物を製造することができる。
く工程 9>
式 （G—VI) の化合物を用い、 製造法 Gく工程 4>と同様に反応を行い、 式 （I) — e 一 1の化合物を製造することができる。
【0139】
く前記式 (I) において、 X ^C N— R3もしくは Sの: t給 （X と表記） 、 X2=C Η2、 ρ = 0の場合〉
(製造法 H)
【化 30】
Figure imgf000123_0001
く工程 1〉
式 （Η—ί ) の化合物、 および式 （C一 II) の化合物を用い、 （反)^) く工程 1〉と 同様の方法により、 式 （Η—ΊΙ) の化合物を製造することができる。
く工程 2>
式 （Η - Π) の化合物を用い、 （製造法 C) く工程 2〉と同様の方法により、 式 （Η— III) の化合物を製造することができる。
【0 1 4 0】
また、 以下の方法に従い、 (Η-ΙΙΙ) を製造することができる。
【化 3 1】
Figure imgf000123_0002
く工程 3>
式 （H—I) の化合物、 および式 (D-II) の化合物を用い、 （反)^) く工程 1>と 同様の方法により、 式 （H— IV) の化合物を製造することができる。
く工程 4>
式 （H— IV) の化合物を用い、 （製造法 D) く工程 2〉と同様の方法により、 式 （H—
III) の化合物を觀することができる。
さらに、 中間体である （H— IV) は、 以下の方法に従い製造することができる。
く工程 5>
式 （H— I) の化合物、 および式 (H-V) の化合物を用い、 （反 ） く工程 1>と 同様の方法により、 式 （H— VI) の化合物を製造することができる。
く工程 6>
式 （H— VI) の化合物、 および式 (H-VII) の化合物を用い、 （製造法 B) <ェ程 3 〉と同様の方法により、 式 （H— IV) の化合物を製造することができる。
く工程 7>
式 （H— I) の化合物、 および式 (H-VIII) の化合物を用い、 （反 く工程 1〉 と同様の方法により、 式 （H— IX) の化合物を製造することができる。
く工程 8〉
式 （H— IX) の化合物を用い、 （製造法 D) く工程 6 >と同様の方法により、 式 （H - X) の ί匕合物を製造することが、でさる。
く工程 9>
式 （Η— X) の化合物を用い、 （反 ） く工程 4〉と同様の方法により、 式 （Η—
IV) の化合物を製造することができる。
【0141】
(製造法 I )
く鎌 3式 (I) において、 Xx=0 N— R3もしくは Sの：^ (Χ,' と表記） で、 Χ2= CH2、 q = 0、 m=l、 R2=a 1 ky K p = 2の場合 >
【化 32】 6002016
Figure imgf000125_0001
く工程 1>
式 （ I一 I ) の化合物を用い、 ： ¾t½^oの方法、 例えばジャーナル ·ォブ ·メディシナ
Jレ 'ケミス卜リー （J ou r na 1 o f Med i c i na l Ch em i s t r y) > 46 (13) 、 2683— 2696頁、 2003年に記載された方法に準じて、 メチルリ チウム （Me L i) の存在下、 ジェチルエーテル、 1, 2—ジメトキシェタン、 ジォキサ ン、 テトラヒドロフラン等の反応に不活性な溶媒、 もしくはこれらの混合溶媒を用いて、 一 78°Cから溶媒が還流する で反応させることにより、 式 （I— Π) の化合物を製造 することができる。
く工程 2>
式 （I一 II) の化合物および式 （I一 III) の化合物を用い、 规 の方法、 例えば ジャーナル'ォブ.ヘテロサイクリック 'ケミストリ一 （Jour na 1 o f He t e r o cy c 1 i c Chemi s t ry) , 32、 1393— 1395頁、 1995年 に記載された方法に準じて、 ピロリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピル工チルァミン、 ピリジン等の驢 下、 メタノール、 エタノー ル、 2—プロパノール等のアルコール系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、 もしくはこれ らの混合溶媒を用いて、 0 から溶媒が還^ Tる？ itで反応させることにより、 式 （I— IV) の化合物を S ^することができる。式中 R2' 、 R2' ， はメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル等のアルキル基であり、 R2'、 R2' ' は同一もしくは、 各々独立したも のでも良い。 また、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等 の環を形成していても良く、 当該環中には、 S、 0、 N等のへテロ原子を含んでいても良 い。
【0142】
く工程 3〉
式 （I— IV) の化合物を用い、 ： « の方法、 例えば （実験化学講座 第 4版 2 5、 有機合成 VII、 有機金属贿による合成、 59— 72頁、 1992年、 丸善） 等に記 載された方法に準じて、 ビニルマグネシウムク口リド、 もしくはビニルマグネシウムプロ ミドの 下、 ジェチルエーテル、 1， 2—ジメトキシ工タン、 ジォキサン、 テトラヒド ロフラン等の反応に不活性な溶媒、 もしくはこれらの混合溶媒を用いて、 -78 °Cから溶 媒が還流する で反応させることにより、 式 （I一 V) の化合物を織することが き る。
く工程 4>
式 （I一 V) の化合物を用い、 文献公知の方法、 例えばテトラへドロン'レ夕一ズ (Te t r ahedron Le t t e r s) , 30 (9) 、 1033 - 1036頁、 1 989年に記載された方法に準じて、 ピリジニゥムジクロメート （PDC) 、 ピリジニゥ ムクロロクロメート （PCC) 、 酸化クロム （Cr03) 等の酸化剤の^下、 ジクロロ メタン、 1, 2—ジクロロェタン、 ベンゼン等の^ &に; ^舌性な溶媒、 もしくはこれらの 混合溶媒を用いて、 0でから溶媒が還流する で反応させることにより、 式（I—VI) の化合物を製造することができる。
く工程 5>
式（I— VI) の化合物を用い、 の方法、 例えば （実験化学講座 第 4版 2 3、 有機合成 V、 酸化反応、 472— 513頁、 1992年、 丸善） 等に記載された方法 に準じて、 次亜^酸ナトリウム、 次亜塩素酸カルシウム等の酸化剤の 下、 ジクロロ メタン、 1, 2—ジクロロェタン、 ァセトニトリル、 水等の反応に ¾性な溶媒、 もしく はこれらの混合溶媒を用いて、 0°Cから溶媒が還流する で反応させることにより、 式
( I -VII) の化合物を製造することができる。
く工程 6>
式 （I— VII) の化合物と式 (IX) の化合物を用い、 （反 ） く工程 6〉と同様の方 法により、 式 （Γ ' ， ） の化合物を製造することができる。
また、 中間体である式 (I-VII) は以下の方法に従い合 することも可能である。 く工程 7> 6002016
式 （I— IV) の化合物を用い、 （製造法 F) く工程 1〉に準じる方法により、 式（I—
IX) の化合物を製造することができる。
く工程 8>
式 （I— IX) の化合物を用い、 （製造法 F) く工程 4>と同様の方法により、 式 （I一
X) の化合物を製造することができる。
く工程 9〉
式 （I— X) の化合物を用い、 （製造法 F) く工程 2>と同様の方法により、 式 （I— VII) の化合物を製造することができる。
【0143】
(觀去 J)
く l己式 (I) において、 X ^C N— R3もしくは Sの ±給 と表記） 、 X2=N H、 m=l、 R2=a 1 ky K p = 2の場合〉
【化 33】
Figure imgf000127_0001
く工程 1>
式 （J— I) の化合物を用い、 （反 ） く工程 6 >に準じる方法により、 式 （J— II) の化合物を製造することができる。 く工程 2〉
式 （J— Π) の化合物および式 (J-III) の化合物を用い、 の方法、 例えば グリーン （Gr eene) らのプロテクティブ ·ダ I /"ブス 'イン'オルガニック ·シン セシス (P r o t e c t i V e Groups in Organ i c Synthe s i s) 、 （米国） 、 第 3版、 1999年等の成書に記載の方法により導入し、 式 （ J— I V) の化合物を製造することができる。 式中 R2， 、 R2' ， はメチル、 工チル、 プロピ ル、 イソプロピル等のアルキル基であり、 R2' 、 R2' ' は同一もしくは、 各々敝し たものでも良い。 また、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシ ル等の環を形成していても良く、 当該環中には、 S、 0、 N等のへテロ原子を含んでいて も良い。
く工程 3>
式 （ J— IV) の化合物を用い、 文献公知の方法、 例えばプリテン ·デス ·ソサェテ ス ·キミクエス ·ベルギー （Bu 1 1 e t i n de s Soc i e t e s Ch imi que s Be i ge s) 、 87、 229頁、 1978年に記載された方法に準じて、 口 —ソン言碟 （2, 4一ビス (4—メトキシフエニル） 一1, 3， 2, 4ージチアジホスフ ェ夕ン一 2， 4—ジスレフイド） 下、 トルエン、 ベンゼン、 キシレン、 1， 2—ジ メトキシェタン、 ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 へキサメチ ルホスホリックトリアミド等の反応に 性な溶媒、 もしくはこれらの混合溶媒を用いて、 ot:から溶媒が還流する^ Jで反応させることにより、 式 （J—V) の化合物を難する ことができる。
【0144】
く工程 4>
式 （J一 V) の化合物および式 (J-VI) の化合物を用い、 ^の方法、 例えばシ ンレツ卜 （Syn 1 e t t；) 、 No. 11、 1117— 1118頁、 1996年などに記 載された方法に準じて、 トリエチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 N， N—ジメチルァミノピリジン等の塩基 下、 ァセトニトリル、 ジォキサン、 テトラヒド 口フラン、 ベンゼン、 トルエン、 ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェタン、 クロ口ホル ム等の反応に不活性な溶媒、 もしくはこれらの混合溶媒を用いて、 室温から溶媒が懲rr る で反応を行い、 式 （J-VII) の化合物を製造することができる。
く工程 5>
式 （ J一 VII) の化合物を用い、 文献公知の方法、 例えばシンレツト （Sy n 1 e t t ) 、 No. 11、 1117— 1118頁、 1996年などに記載された方法に準じて、 ト リフエニレホスフィン、 トリブチルホスフィン等のホスフィン系言^、 トリメチルホスフ アイト、 トリェチルホスファイト、 トリプロピルホスファイト、 トリブチルホスファイト 等のホスファイト系纖、 トリエチルァミン、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン、 N 6 002016
， N—ジメチルァミノピリジン等の驢被下、 室温から溶鎖 s還^ る で反応を行 い、 式 （r ' ' ' ) の化合物を製造することができる。
く工程 6>
式 — V) の化合物および式 a -ID の化合物を用い、 （i¾t法 J ) く工程 4〉と 同様の方法により、 式 （J一 X) の化合物を製造することができる。
く工程 7 >
式（J一 X) の化合物を用い、 （製造法 J ) く工程 5 >と同様の方法により、 式 （J— XI) の化合物を製造することができる。
く工程 8〉
式（J—XI) の化合物を用い、 （反応式） <工程 5〉と同様の方法により、 式 （J—X I I ) の化合物を製造することができる。
く工程 9>
式（J—XII) の化合物と式 (IX) の化合物を用い、 （反 <工程 6〉と同様の方 法により、 式 （J—VIII) の化合物を製造することができる。
本発明に用いられる式 （I ) で表される化合物、 またはその塩またはそれらの溶礙ロ物 は、 前記 （反航） 及 ^法 A~ Jに記載の方法、 またはそれに準ずる方法で纖す ることができることは、 tilfHの通りである。
【0 1 4 5】
式 （I ) で表される化合物は、 式 （VIII) で表されるカルボン酸と式 （IX) で表される ァミン （Q- NH2) の縮合反応で得られる。
【化 3 4】
Figure imgf000129_0001
式（VIII) の一 に含まれる種々のカルボン酸誘導体は、 觸 3の方法で合成可能であ る他、 市販化合物または市販化合物から文献公知の方法等、 あるいはこの分野の当業者が 通常用いる方法を応用することにより容易に製造すること力何能である。 以下に式 (VIII ) のカルボン酸誘導体及びその原; 匕合物の一例を示し、 説明する。
下記式において、 Meはメチリレ基、 E tはェチル基、 P hはフエ二ル基を示す。
【0 1 4 6】
【化 3 5]
Figure imgf000130_0001
T0Z00/900Zai/X3d C8C0T0/.00Z OAV 【0147】
式 （1) のカルボン酸は、 5—ェチルー 3 (2H) 一ベンゾフラ二リデン酢酸 （レジ ストリー番号 （RN) =879935-06-5) として、 商用データベース、 STN internationalの CHEMC ATSファイルに収載されている。
式 （2) のカルボン酸は、 a— (2—ォキソ一 3 (2H) 一べンゾフラニリデン） 一 ベンゼン酢酸 （レジストリー番号 (RN) =374919-95-6) として、 商用デ、一 夕ベース、 STN internationalの CHEMC AT Sファイルに収載されている。
式 （3) のカルボン酸は、 2— （3—クロロー 5—エトキシ— 2, 5—ジヒドロ— 1 H— 2, 4—べンゾジァゼピン— 1一イリデン） 一プロパン酸 （レジストリ一番号 (R N) =300695-65-2) として、 商用デ一夕ベース、 STN internationalの C HEMC AT Sフアイルに収載されている。
式 （4) のカルボン酸は、 3， 4ージヒドロー 1—ベンゾチェピン一△ 5 (2H) - α—酢酸 （レジストリー番号 (RN) =14861— 92— 8) として、 商用デ一夕べ一 ス、 STN internationalの CHEMC AT Sファイルに収載されている。
式 （5) のカルボン酸は、 (1, 2—ジヒドロー 3 H ンド一ル-一 3—イリデン） ハイド口キシ薩 （レジストリ一番号 (RN) =5818-74-6) として、 商用デ一 夕ベース、 STN interaaUonalの CHEMCATSファイレに収載されている。
式 （6) のカルボン酸は、 1, 3—べンゾジォキサン—△ 4， α—酉體 （レジストリ —番号 （RN) =4442-50-6) として、 商用デ、一夕ベース、 STN
internationalの CHEMC ATSファイルに収載されている。
式 (7) のカルボン酸は、 [5— （1, 1ージメチルェチル) 一 2—メチルー 2—フ ェニルベンゾ [b] チェン— 3 (2H) —イリデン] 酉體 （レジストリ—番号 (RN) = 869593-14-6) として、 お «薬としてのジヒドロベンゾチォフェンを開示し た国際公開第 06/108355号パンフレツトの第 26頁、 117の化合物として記載 さ; ている。
【0148】
式 （8) のカルボン酸は、 [ (3S) -2, 3—ジヒドロー 3—メチルー 1一ォキソ —4 (1H) 一イソキノリニリデン] 酢酸 （レジストリー番号 (RN) =496802- 73-4) として、 ヘテロ環がハイブリッドした新規ペプチドに関する （アドバンス ド ·シンセシス &カタリシス （Advanc ed Syn ths i s & Ca t a l y s i s) , 344 (8) 、 855— 867頁、 2002年） に原料として記載されている。 式 （9) のカルボン酸は、 4 (E) -4- (カルボキシメチレン） — 7—クロロー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロー 2—キノリンカルボン酸 2一ェチルエステル （レジス卜リ —番号 (RN) =294626-49-6) として、 グリシンアンタゴニストに関する文 献 （カナディアン ·ジャーナル 'ォブ 'ケミストリー （Canad i an J ourna 1 o f Chemi s t r y) 、 78 (6) 、 809— 815頁、 2000年） に原料 として記載されている。
式 （ 10 ) のカルボン酸は、 （ 1 , 1ージォキシド一 1， 2—ベンゾィソチアゾ一ル 一 3 (2H) —イリデン） 酢酸 （レジストリ一番号 (RN) =34981-46-9) と して、 静電写真トナー用の新規電荷制御剤を開示した US 5849450号公報に記載さ れている。
式 （11) のカルボン酸は、 (2, 3—ジヒドロー 1, 1ージォキシド— 4H—1— ベンゾチォピラン— 4ーィリデン） 酢酸 （レジストリー番号 (RN) =134997-7 2-1) として、 レニンィンヒビ夕一としての特開平 3-41090号公報の S ^例 D 5
(c) に記載されている。
【0149】
式 （12) のカルボン酸は、 6—ヒドロキシー Δ3 (2H) 、 α—ベンゾフラン酢酸 (レジストリー番号 (RN) =855221-04-4) として、 ベンゾピラン誘導体に 関する (ジャーナソレ ·ォブ ·サイェンティフィック 'ィンダストリアル ·リサーチ ( J o un a r 1 o f Sc i ent i f i c & Indus t r i a l Re s e arch) 、 12B、 346— 9頁、 1953年） に記載されている。
例 （13) の力ルポン酸酵体 （エステル） は、 （2—フエニル一 4H— 3, 1—ベ ンゾォキサジン一4—イリデン） 酢酸 メチルエステル（レジストリ一番号 （RN) =6 8510-67-2) として、 ベンゾォキサジン誘導体、 キサゾリンー 2—オン ^(本、 およびキノリン一 4—オンの合成に関する (ジャーナル ·ォブ ·オーガニック ·ケミ ストリー (J ourna l o f Organ i c Chemi s t ry 69 (7) 、 2469— 2477頁、 2004年） に記載されている。
例 （14) のカルボン酸は、 （6—プロモー 2， 3—ジメチル— 4 (3H) —キナゾ リニリデン） 一酉乍酸 （レジストリー番号 （RN) =221198-87-4) として、 新 規スピロキナゾリン誘導体の合成に関する文献 （プリチン ·ォブ ·ザ ·ポリッシュ ·ァカ デミ一'ォブ'サイエンス， ケミストリ一 （Bu 1 1 e t i n o f the Po 1 i s h Ac ad emy o f Sc i enc e, Chemi s t ry) , 46 (4) 353— 359、 1998年） に原料として記載されている。
例 （15) の化合物は、 2, 3—ジヒドロー 2， 2—ジメチルー 4H—ピラノ [2, 3— c] ピリジン一 4—オン （レジストリ一番号 (RN) =122262-34-4) として、 ピリドニルァザクロメン誘導体に関する特開平 1一 102080号公報に記載されている。
【0150】
上記の各製造法により合成した 匕合物に 基として水酸基、 アミノ基、 カリレポキシ ル¾ ^の反応性基がある場合には、 各製造工程においてこれらの基を MI保護し、 適当な 段階で当該保護基を P鉄することで製造できる。 こうした保隱の導入 ·鉄の方法は、 IB2006/002016
保護される基あるいは保護基のタイプにより纖行われるが、 例えばグリーン （Gr ee n e) らのプロテクティブ ·グループス 'イン'オルガニック ·シンセシス （P r o t e c t i v e Groups in Organ i c Syn the s i s) 、 (米国) 、 第 3版、 1999年等の藤に記載の方法により行うことができる。
【0151】
画実験側
以下に実験例を挙げて、 本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれらによって何ら限 定されるものではない。
[ヒト TR P V 1形質転換 CHO細胞株におけるカブサイシン誘発性 C a流入の測定]
(1) ヒト TRPV1形質 CH〇細 »の樹立
ヒトバニロイド受容体 1 (hTRPVl) cDNAをヒト脳からクロ一ニングした。 ク ローニングした hTRPVl cDNAを pCAGGSベクタ一に組み入れ、 これを CH 〇一 K1細胞株に遺 ίδ^導入して、 形質 を行った。 限界職により得られたクローン をカブサイシンで刺激し、 C a?藤増加を指標として高応答のクローンを蔵した。 藤 されたクローンを実験に使用した。
【0152】
(2) F D S S— 6000を用いた C a^Aの測定
ヒト T R P V 1形質転換 C HO細胞を 96ゥェルプレート （鍵、 透明底 / G r e i ne r¾J¾) に 1ゥェルあたり 4万細胞の密度で播種した。 1晚、 37°C、 5%C〇2条 件下で培養した後、 2. 5 mmo 1/L プロベネシドを添加した FL I PR Ca 1 c i um 3 as s ay k i t (Mo l ecu l a r Dev i ce s iiM) の 1 o a d i ng s o 1 u t i o nを各ゥエルに培地と同量添加し、 細胞を 37 :で 60分間、 培 養した。 カブサイシン （1 nmo lZL ― 1 n o 1/L) 刺激後 3分間、 FDS S— 6000 (λ e X： 480 nm, λ em: 540 nm, 、2 ^ホトニクス）を用いて 細胞内 C a舊の変化を測定した。 本発明の化合物処置 よび嫩樓のそれぞれで細胞 内。 «増加率の 値を算出し、 カブサイシンの 応曲線を作成した。 m 置時のカブサイシンの？ tit反応曲線を に 2倍移動させる本発明の化合物の (A 2 値） を算出し、 この値を指標として試験化合物の阻害効果を比較した。
また、 本発明の化合物が作動薬である場合、 カブサイシン刺激前に本発明の化合物を処 置した際に C a流入が認められる。 なお、 A2値が 100 nM未満の本発明の化合物を A として、 た、 A2値が 10 OnM以上の化合物を Bとして表 1に示した。 本発明の化合 物は、 上記の方法により A 2値を測 ¾fると、 1 M以下の弓嫉を示す。 2016
【0153】
(3) CF A觀ラット炎症 '隨痛モデルに対する化合物の効果
CFAI^ラット炎症 痛モデルは ~¾的な方法、 例えば Pomon i s JD等の 法で作成する （The Journa l o f Pharmaco l ogy and E xpe r imen t a 1 The r apeu t i c s, 306巻： 387 _ 393) 。 具 体的には、 ラット に 100 ^ Lの C F Aを投与して炎症を惹起する。
本発明の化合物を CF A投与 1日後、 あるいは 1週間後にラットに経口投与することに より疼痛閾値の低下が抑制されて、
Figure imgf000134_0001
る。
(4) 神経因'隨痛モデルラットに対する化合物の効果
本発明の化合物を Chungモデルラット、 S e 1 t z e rモデルラット、 STZ觀 糖尿病嫉痛モデルラッ卜のいずれかに経口投与することにより、 疼痛閾値の低下が抑制 されて、 すなわち神経因性疼痛治；^としての有効性が証明される。
(5) 安全隠験
本発明の化合物を 100mg/k gの用量でラットに 2週間経口投与しても死亡例は認 められないことから本発明の安全性が示される。
[0154】
以上の結果より、 本発明の化合物は、 TRP VI受容体に職作用を^ Tることが示さ れた。 また、 i n V i voの炎症 痛モデル、 神経因 f蠄痛モデルでの雄効果を示 し、 安全性試験において何ら異常が認められず、 本発明の低い毒性が示される。
更に、 本発明の化合物は、 hERGチャネル阻害作用を示さない。 また、 代 1¾¾定性が 高ぐ 薬物動態も良好である。
従って、 本発明の化合物は、 TRPV1受容 として、 疼痛の予防または治 »J、 とりわけ炎症 f嫉痛もしくは神経因嫉痛の予防または治 «として期待される。
【0155】
本発明化合物は、 これら各種の 患に対して有望な予防、 あるいは治麵果を示すことが 期待される。 具体的には、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経因性疼痛、 ヘルぺス後神経痛、 三叉 神経痛、 e、 m m,下擁、 カウザルギ一、糖尿病性擺痛、 浮腫、 火傷、 捻 、 骨折などによる痛み、 ^mmm^肩関節周囲炎、 変形性関節症、 関節炎、 リウマ チ性関節炎痛、 炎症館痛、 癌髓痛、 願痛、 頭痛、 歯痛、 擁痛、 筋肉痛、 痛覚過敏、 狭心症や月経による疼痛、 神経轄、 神緩員傷、 神 ,«性、 慢性閉塞' 1¾3幢患 (COP
D) 、 喘息、 気道過敏、 喘鳴、 咳、 鼻炎、 目などの粘膜の炎症、 搬 it越鎌、 t ^ »などの炎症性皮膚疾¾、 浮腫、 アレルギー疾害、、 胃十二指腸潰瘍、 潰瘍 '&λΐ鼻炎、 過 敏^腸、 クロ一ン病、 尿^、 m , 過活動 ¾ι旁胱、 im , 腎炎、 勝炎、 ブ ドウ «、 内臓轄、
Figure imgf000135_0001
卒中、 失調症、 肥満、 励症、 そう痒症の治療のために棚 できる。 特に限定すると神経因性疼痛、 炎症性疼痛、 尿^に対して有望な治 «I果が期 待できる。
【0 1 5 6】
本発明化合物は、 他の薬物と併用することも可能である。
例えば、 «薬としては、 モルヒネを代表とするォピオイド «I薬、 またはガバペンチ ンの他、 プレガバリン、 デュロキセチン、 或いはアミトリプチリンなどの抗うつ薬；カル バマゼピン、 フエ二トインなどの 癞 «；メキシレチンなどの ¾¾i纖等の袍 因性 疼痛に転用し、 処方されているものゃジクロフエナク、 インドメタシン、 イブプロフェン、 ナプロキセンを代表とする NS A I D s、 セレブレックスを代表とする COX— 2阻害薬 などの ί¾¾ ^が挙げられる。 好ましくは、.モルヒネ、 ガバペンチンまたはプレガバリン、 ジクロフエナク、 セレブレックスである。
他の薬物と併用して用いるだけではなぐ 他の治療法と合わせて治療を行うことも可能 である。 具体的に〖謝治療、 レーザ一治療、 神経ブロックなどが挙げられる。
疼痛 の TR P V Iが関与する疾患には、 それぞれの領域で使用されている薬物との 併用カ坷能である。 例えば慢性リゥマチ性関節炎などでは Η¾½に删されている N S A I D s、 DMARD sゃ抗 TNF a抗体、 可溶'性 TNF ο;受容体、 ステロイド、 抑制 剤などとの併用カ坷能である。 また、 COPDやアレルギー疾¾では i3 2受容体作用薬や ステロイドなどの一般的な治纏との併用力河能である。 また更に過活動倒旁胱ゃ尿嫁 では、 抗コリン薬との併用カ坷能である。
上記疾患に対して既 と併用することにより、 既 の 量を下げること力何能で あり、 既錢の副作用を軽減すること力河能となる。 もちろん、 当讓物を用いた併用方 法は、 上記趟に Ρ腕されるものではなぐ 且つ併用される薬物は上記に例示した化合物 に限定されない。
【0 1 5 7】
本発明化合物と併用される薬物とを組み合わせて棚する齢は、 別々の湖であつて も、 合剤であっても良い。 また、 別々の娜においては、 両者を同時に g園することも、 時間をずらして投与することも可能である。
本発明の,は、 医薬組成物の形態で投与される。
本発明の錢糸滅物は、 本発明の式 （I ) 、 式 （I一 A) 、 式 （I一 B) 、 式 （I一 C) 、 式 （I— D) 、 式 （I— E) 、 式 （I— F) 、 式 （Γ ) 、 式 （Γ — A) 、 式 ( Γ -B) 、 式 （1 ' 一 C) 、 式 （1， — D) 、 式 （1 ' — E) 、 式 （I ' -F) 、 式 ( 1， ' ） 、 式 （Γ ' ' ) 、 または式 （Γ ， ' ， ） で表される化合物の少なくとも一 つ以上を含んでいればよぐ 錢上許容される勵ロ剤と組み合わせてつくられる。 より詳 細には、 賦形剤 （例；孚 、 白糖、 マンニット、 結晶セルロース、 ケィ酸、 トウモロコシ デンプン、 バレイショデンプン） 、 結合剤 （例；セルロース類（ヒドロキシプロピルセル 口一ス （HP C) 、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース （HPMC) ) 、 結晶セル口一 ス、 糖類（鎌、 マンニット、 白糖、 ソルビトール、 エリスリトール、 キシリトール、 ) 、 デンプン類（トウモロコシデンプン、 バレイショデンプン） 、 ィヒデンプン、 デキスト リン、 ポリビニルピロリドン （P VP) 、 マクロゴール、 ポリビニルアルコール （P V A) ) 、 滑沢剤 （例；ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク、 力 ルポキシメチルセルロース） 、 崩 »J (例；デンプン類 （トウモロコシデンプン、 バレイ ショデンプン) 、 カルボキシメチルスターチナトリウム、 カルメロース、 カルメロース力 ルシゥム、 クロスカルメロースナトリウム、 クロスポピドン).、 被 (例；セルロース 類 （ヒドロキシプロピルセル口一ス （HP C) 、 ヒドロキシプロピルメチルセル口一ス
(HPMC) 、 アミノアルキルメタクリレートコポリマ一 E、 メタクリ コポリマー L D) 、 可麵 （例；クェン酸トリエチル、 マクロゴ一ル） 、 隠綱 （例；酸化チタン） 、 着倒、 香嚇 J、 防腐剤 （例；塩化ベンザルコニゥム、 パラォキ、 息麵エステル） 、 ^fi化剤 （例；グリセリン、 塩化ナトリウム、 塩化カルシウム、 マンニトール、 ブドウ 糖） 、 pH調删 （例； K酸化ナトリウム、 7Κ酸化カリウム、 炭酸ナトリウム、 驢、 硫 酸、 リン廳爰衝液などの緩衝衝 、 安定化剤 （例；糖、 糖アルコール、 キサンタンガム） 、 分散剤、 酸化防止剤 （例；ァスコルピン酸、 プチルヒドロキシァ二ソール （ΒΗΑ) 、 没 食？ ¾プロピル、 d 1—a—トコフエロール） 、 緩翻、 保 «1 (例；パラベン、 ベンジ ルアルコール、 塩化ベンザルコニゥム） 、 芳翻 （例；バニリン、 1ーメン 1 ル、 ロー ズ油） 、 溶膽助剤 （例；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリソルベート 8 0、 ポリ エチレングリコール、 リン脂質コレステロール、 トリエタノールァミン） 、 吸収
(例；グリコール酸ナトリウム、 ェデト酸ナトリウム、 力プリン酸ナトリウム、 ァシルカ ルニチン類、 リモネン） 、 ゲル化剤、 懸濁化剤、 または乳化剤、 に用いられる適当 な添加剤または溶媒の類を、 本発明の化合物と 祖み合わせて種々の剤形とすることが 出来る。
【0 1 5 8】
種々の剤形とは、 mi 力プセリ mi 散剤、 I エアゾー J 、 M, 軟 膏剤、 貼付剤、 注射剤、 トロ一^、 mi 懸濁剤、 エキス剤、 エリキシ リ I ^等があげられる。 また、 経口、 皮下投与、 筋肉内投与、 鼻腔内投与、 経皮投与、 静脈 内投与、 動脈内投与、 神経周囲投与、 «m殳与、 腔内投与、 脳室内投与、 mm 投与、 吸入等により患者に投与し得る。
【0 1 5 9】 本発明化合物の投与量は、 通常成人 1日当たり 0. 005mg〜3. 0g、 好ましくは 0. 05mg~2. 5g、 より好ましくは 0. lmg〜： L. 5 gであるが、 症状あるいは 投与 ffiに応じて ¾ϋ増減できる。
を 1回あるいは 2— 6回に分割して経口または非経口投与することや、 点滴静注等、 連続投与することも可能である。
【0160】
[製剤例]
以下に、 本発明の医薬滅物の例を挙げる。
【表 1】
Figure imgf000137_0001
実施例 3の化合物 100 g
議 137g
結晶セルロース 30g
ヒドロキシプロピルセルロース 15g
カルポキシメチルス夕一チナ卜リゥム 15g
ステアリン酸マグネシウム 3g
上記成分を抨量した後， 均一に混合する。 二の混合物を打錄して重』 5 Omgの とする。
【表 2】
製剤例 2 フィルムコ一ティング
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 9 g
マクロゴール 6000 1 g
酸化チタン 2g
上記成分を抨量した後， ヒドロキシプロピルメチ Jltルロース、 マクロゴール 6000 を水に溶角军、 酸化チタンを分散させる。 この液を、 ■例 1の ,300gにフィルムコ —ティングし、 フィルムコート錠を得る。
【0161】
【表 3】
製剤例 3 力プセ
実施例 7の化合物 50g
孚 lit 435g
ステアリン酸マグネシウム 15 g
上記成分を秤量した後、 均一に混合する。 混合物をカブセリ！ /Μλ器にて適当なハード力 プセルに重量 30 Omgずつ充填し、 力プセ I ^とする。
【表 4】 IB2006/002016
調例 4 一力プセリ
実施例 9の化合物 100 g
赚 63g
卜ゥモロコシデンプン 25 g
ヒドロキシプロピルセルロース 10g
タルク 2g
上記成分を秤量した後、 実施例 9の化合物、 ¾m トウモロコシデンプンを均一に混合 し、 ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を加え、 湿式徵立法により顆粒を製造する。 この顆粒にタルクを均一に混合し， 適当なハードカプセルに重量 20 Omgずつ充填し， プセ とする。
【0162】
【表 5】
鋼例 5 散剤
実施例 25の化合物 200 g
鎌 790 g
ステアリン酸マグネシウム 10 g
上記成分をそれぞ 量した後、 均一に混合し、 20%散剤とする。
【表 6】
勵綱 6 顆 m \
実施例 48の化合物 100g
賺 200 g
結晶セルロース 100 g
部分 a化デンプン 50g
ヒドロキシプロピルセルロース 50 g
上記成分を秤量した後、 実施例 48の化合物、 爭 、 結晶セルロース， 部分ひ化デン プンを加えて均一に混合し、 ヒドロキシプロピルセル口一ス （HPC) の水溶液を加え、 湿式微立法により顆! ΪΧは細粒を製造する。 この顆; Ι¾Χは細粒を草纖し、 顆 ¾¾U又は細粒 剤とする。
【0163】
【表 7】
製剤例 7 クリーム剤
実施例 51の化合物 0. 5g
酢酸 d 1— α—トコフエ口一ル 0. lg
グリチルレチン酸ステアリル 0. 05g 2006/002016
ステアリン酸 3g
高級アルコール 1 g
スクヮラン 10g
ミリスチン酸ォクチルドデシル 3 g
卜リメチリレグリシン 7 g
m\ 腿
けん化剤 ϋΜ
上記成分を抨量した後、 実施例 51の化合物を混和して溶解する。 精 を顧ロえて 50gにして、 クリーム製剤とする。
[表 8】
mm 8 &\
実施例 57の化合物 100g
ポリエチレングリコール 1500 180g
ポリエチレングリコ一ル 4000 720g
実施例 57の化合物を学 L にて十分研磨して微細な粉末とした後、 溶融法によって 1 g ずつの^^とする。
【実施例】
【0164】
次に、 本発明をさらに詳細に説明するために難例をあげるが、 本発明はこれに腕さ れるものではない。
核 共鳴スペクトル （NMR) の測定には、 ジェオル JNM— LA300 (JEOL JNM-LA300) FT-NMR (日本電子 （株） 製） またはジェオリレ J NM— EX 270 (JEOL JNM - EX 270) FT-NMR (日本電子 （株） ) を用いた。 LC Mas sは Wa t e r s Frac t i onLynx MSシステム （Wa t e r s製） を用い、 カラムには Wa t e r s製、 SunF i r eカラム （4. 6mmX5 cm 、 5 m) を、 移動相にはァセトニトリル、 0. 05%酉！ ^zK溶液を用いて、 （Α法） ァ セトニトリル： 0. 05%酢酸水溶液 =1 ： 9 (0分） 〜1 ： 1 (6分） 〜9： 1 (9分 ) 〜9： 1 (9. 5分） のグラジェントまたは （Β法） ァセトニトリル： 0. 05%難 水溶液 =1 ： 9 (0分） 〜9： 1 (5分） 〜9： 1 (9. 5分） のグラジェン卜または （ C法） ァセ卜二卜リル： 0. 05%酢酸水溶液 =1 ： 9 (0分） 〜9： 1 (5分） 〜9： 1 (7分） のグラジェント条件を用いて分析した。 （測定法 Α法、 B法は実施例番号右肩 に記載、 C法は無記載）
【0165】
(実施例 1) (E) 一 2— (クロマンー4一イリデン） -N- (2, 3—ジヒドロべンゾ [b] [1, 4] ジ才キシン一 6—ィル) ァセトアミドの合成
く工程 1〉 (E) 一クロマン— 4一イリデン難ェチルの合成
60%τΚ素ィ匕ナトリウム (1. 2g) のテトラヒドロフラン （40mL)懸濁液にトリ ェチリレホスホノアセテート （5. 9mL) のテトラヒドロフラン （10mL)溶液を内温 20 以下で加えた後、 室温で 1時間辦した。 氷冷下にて 4一クロマノン （2. Og) のテトラヒドロフラン （lOmL) 溶液を加えた後、 室温で終夜勝した。 ET溶媒を 留去して得られた残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； n—へキサン： 酢酸ェチル =10： 1)で精製し、 標記化合物 (1. 24g) を無色結晶として得た。 <工程 2 >クロマン一 4一イリデン の合成
く工程 1>で得られた化合物 (1. 2g) のテトラヒドロフラン （20mL)溶液に水
(6mL)、 水酸化リチウム （0. 35g) をカロえ、 6時間加塑流した。 溶媒を ME下 留纖、 反雄を 1規定驢で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を鱅口:^ Kで洗 浄した後、 無水 βナトリウムで皐纖した。 ffi下溶媒を留去して得られた残渣に酉艘ェ チルを加えて固化し、 標記化合物 (0. 55g) を白色固体として得た。
く工程 3> (E) -2- (クロマン一 4一イリデン） -N- (2, 3—ジヒドロべンゾ [ b] [1， 4] ジォキシン一 6—ィル） ァセトアミドの合成
く工程 2>で得られた化合物 (5 Omg) のジクロロメタン （2mL)溶液に、 氷冷下 、 1， 4一べンゾジォキサン一 6—ァミン (4 Omg) 、 1ーェチルー 3一 (3—ジメチ ルァミノプロピル） カルポジイミド驗塩 (53mg) を加え、 室温で終夜辦した。 水 をカロえ、 酢酸ェチルで抽出した後、 有機層を水、 10%クェン^7]溶液、 歸ロ炭酸水素ナ トリウム水溶液、 颜ロ偷で順 先浄した後、 無水續ナトリウムで難した。 ET 溶媒を留去して得られた残澄に酢酸ェチルを加えて固化し、 ジェチルェ一テルにて洗浄後 、 標記化合物 (47mg) を茶白色結晶として得た。
【0166】
(実施例 2)
(E) 一 2— （クロマン一 4—イリデン） -N- (イソキノリン一 5—ィル） ァセトアミ ドの合成
実施例 1ぐ工程 3〉と同様の方法で、 実施例 1<工程 2>で得られた化合物 （5 Omg ) 力^標記化合物 (21mg) を纖白色結晶として得た。
【0167】
(実施例 3)
(E) —2— （7— t e r t—プチルークロマン一 4—イリデン） —N— （5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン一 7—ィル） ァセトアミドの合成
く工程 1〉 (E) —2— (7- t e r t—プチルークロマン一 4—イリデン） 麵ェチル IB2006/002016
の合成
実施例 1ぐ工程 1>と同様の方法で、 7— t e r t—プチルークロマン一 4一オン （1 - 5g) から標記化合物 (0. 56g) を無色オイルとして得た。
く工程 2> (E) 一 2— (7- t e r t—ブチル一クロマン一 4—イリデン） 薩の合成 実施例 1く工程 2>と同様の方法で、 纖例 3く工程 1>で得られた化合物 (0. 56 g) から標記化合物 (0. 22g) を無色結晶として得た。
く工程 3> (E) —2— (7— t e r t—ブチル一クロマン一 4—イリデン） 一 N— (5 , 6， 7, 8—テトラヒドロキノリン一 7—ィル） ァセトアミドの合成
実施例 1<工程 3>と同様の方法で、 実験例 3 <工程 2 >で得られた化合物 (50mg ) から標記化合物 (35mg) を^ ¾色結晶として得た。
[0168】
以下の実施例 4および実施例 5の化合物を、 実施例 1と同様の方法もしくは、 これに準 ずる方法で合成した。
(実施例 4)
(E) 一 2— (7- t e r t一ブチル一クロマン一 4一イリデン) — N— (イソキノリン 一 5 ィル） ァセトアミド
(難例 5)
(E) 一 2— （7— t e r t—プチルークロマン一 4一イリデン） 一 N— （キノリン一 7 一ィル) ァセトアミド
【0169】
(難例 6)
(E) —2— （7—トリフルォロメチル—クロマン— 4—イリデン） -N- (5, 6, 7， 8—テトラヒドロキノリン一 7—ィル） ァセトアミドの合成
<ェ程 1一 A法〉 3— （3—トリフノレオロメチルフエノキシ） プロピオン酸の合成
3—ヒドロキシベンゾトリフルオリド （25g) の 2規 ¾z酸化ナトリウム水薩 (1 2 OmL) に 3—クロ口プロピオン酸 (25g) を滴下した。 5規定水酸化ナトリウム水 溶液にて; pH=l 0以上を保ちながら、 1時間加熱還流を行った。 室温まで冷却後、 反応 溶液をジェチルェ一テルにて洗浄した。 1規定髓を用いて酸性とし、 賺ェチルで抽出 した。 有機層を水、 經ロ: で順次洗浄した後、 無水鍾ナトリウムで謹した。 脏 下溶媒を留去して得られた残渣に η—へキサンを加えて結晶ィ匕させ、 標記化合物 (6. 1 g) を無色結晶として得た。
く工程 1一 B >3— (3—トリフルォロメチルフエノキシ） プロピオン酸の合成
3—ヒドロキシベンゾトリフルオリド （2. Og) の N, N—ジメチルホルムアミド (20. OmL) 溶液に、 τΚ素化ナトリウム （550mg) をカロえ、 室?显で 1時間辦し た。 ]3—プロピオラクトン （1. OmL) を加え、 室温で 2. 5時間勝した。 水を加え、 6
2規定驗を用いて pH=2とし、 酉體ェチルで抽出した。 有機層を水、 鱅口:^ Kで順 洗浄した後、 無 7j硫酸ナトリウムで乾噪した。 E下溶媒を留去して得られた残澄に n —へキサンを加えて結晶ィ匕させ、 標記化合物 （2. 2g) を無色結晶として得た。
く工程 2〉 7一トリフルォロメチルクロマン一 4一オンの合成
実施例 6 <工程 1>で得られた化合物 （4. 7g) をポリリン酸 (lOOg) に溶解し 、 外温 100-120 で 1時間辦した。 反赚液をラ 主ぎ、 薩ェチルで抽出し た。 有機層を颜ロ働 Kで洗浄した後、 無水献ナトリウムで雄した。 直下溶媒を留 去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； n—へキサン：酢 酸ェチル =10： 1) で精製し、 標記化合物 (4. 2g) を無色結晶として得た。
【0170】
<ェ程 3〉 (E) 一 2— (7—トリフレオロメチレークロマン一 4—イリデン） 酉體ェチ ルの合成
例 1く工程 1>と同様の方法で、 実施例 6く工程 2 >で得られた化合物 (4. 2g ) 力 標記化合物 (1. 36g) を無色結晶として得た。
く工程 4> (E) -2- (7—トリフルォロメチルークロマン一 4—イリデン） 瞧の合 成
実施例 1く工程 2〉と同様の方法で、 実施例 6 <工程 3〉で得られた化合物 (1. 0g ) から標記化合物 (0. 35g) を無色結晶として得た。
く工程 5> (E) 一 2— (7—トリフルォロメチルークロマン一 4ーィリデン) — N— ( 5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン一 7—ィル） ァセトアミドの合成
実施例 1く工程 3 >と同様の方法で、 実施例 6 <工程 4>で得られた化合物 (100m g)から標記化合物 (108mg) を無色結晶として得た。
【0171】
以下の難例 7およ 施例 8の化合物を、 実施例 6く工程 5〉と同様の方法もしくは、 これに準ずる方法で合成した。
(実施例 7)
(E) -2- (7—トリフルォロメチル—クロマン— 4—イリデン） 一 N— (イソキノリ ンー 5—ィル) ァセ卜アミド
(実施例 8)
(E) —2— （7—トリフリレオロメチレークロマン一 4一イリデン） -N- (キノリン一 7 -ィル） ァセトアミド
【0172】
(実施例 9) (E) —2— （8—トリフルォロメチル一 3， 4ージヒドロべンゾ [b]ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (2, 3—ジヒドロべンゾ [b] [1, 4] ジォキシン 一 6—イリレ） ァセトアミドの合成
く工程 1〉4一トリフレオロメチリレー 2—ヒドロキシー安息香酸メチルの合成
氷冷下、 メタノ一レ （20 OmL) に塩化チ才ニル （1 ImL) を滴下した。 ϊ¾Τ後、 4—トリフルォロメチルー 2—ヒドロキシ一安息難 （1 Og) を加え、 8時間加讓流 した。 室温まで冷却後、 減圧下反応溶液を留去した後、 ジェチルェ一テルにて抽出した。 有機層を水、 ロ «7で順雄浄した後、 無水難ナトリウムで鎌した。 赃下溶媒 を留去して得られた残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶出液； n—へキサン ：酢酸ェチル =20： 1)で精製し、 標記化合物 (9. 4g) を無色液体として得た。 く工程 2>2 - (3- (メトキシカルボニル) プロパンォキシ） 一4—トリフルォロメチ ル一安息香酸メチルの合成
実施例 9 <工程 1>で得られた化合物 (9. 4 ) のアセトン （30 OmL)溶液に、 炭酸カリウム （7. 7 g) 、 ヨウ化カリウム （0. 7g) 、 4—ブロモブタン酸メチル （ 9. 25g) をカ卩え、 12時間加蒙疆流した。 室温まで冷却後、 下反]»液を留去し た後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を！^口食^ Kで洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで 腿した。 赃下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 溶出液； n—へキサン：酢酸ェチル =20： 1)で精製し、 標記化合物 （13. 1 g) を 無^ ¾体として得た。
【0173】
く工程 3〉8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロ一 2H—ベンゾ [b]ォキセピン ― 5一オンの合成
実施例 9 <工程 2>で得られた化合物 (2. Og) のジメチルスルホキシド （15mL )溶液を、 60 %7素化ナトリウム (26 Omg) のジメチルスルホキシド （15mL) 溶液に、 氷冷下 1時間かけて滴下した。 同温で 2時間勝し、 水を加えた後、 酉體ェチル で抽出した。 有機層を辦ロ餓 7]で洗浄した後、 無水赚ナトリウムで概した。 JET 溶媒を留去して得られた残渣を再度ジメチルスルホキシド （5mL) 、 水 （ImL) に溶 解し、 150 にて 10時間加讓流した。 室温まで冷却後、 酉體ェチルで抽出した。 有 機層を!^ で洗浄をした後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 下溶媒を留去し て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； η—へキサン：酉體ェ チル =90 : 10)で精製し、 標記化合物 (0. 4g) を無色オイルとして得た。
く工程 4〉 (E) ― (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロ一2H—ベンゾ [b] ォキセピン— 5—イリデン） 職工チルおよび (Z) 一 (8—トリフルォロメチル— 3， 4ージヒドロー 2 H—ベンゾ [b] ォキセピン一 5—ィリデン） 薩ェチルの合成 6002016
難例 1く工程 1>と同様の方法で、 実施例 9く工程 3〉で得られた化合物 (2. 8 g) から (E) 一 (8—トリフルォロメチル— 3， 4—ジヒドロ— 2H—ベンゾ [b] ォ キセピン一 5—イリデン） 酢酸ェチル（170mg) を無色結晶として、 (Z) ― (8— トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロ一 2H—ベンゾ [b] ォキセピン一 5—イリデ ン） 酢酸工チル （3. 2g) を'麟色オイルとして得た。
く工程 5> (E) ― (8—トリフルォロメチルー 3， 4ージヒドロ— 2H—ベンゾ [b] ォキセピン一 5—イリデン） 酢酸の合成
実施例 1く工程 2>と同様の方法で、 実施例 9く工程 4>で得られた (E) 体の化合物
(16 Omg) から標記化合物 (12 Omg) を «白色結晶として得た。
く工程 6> (E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキ セピン— 5 (2H) 一イリデン） 一 N- (2, 3—ジヒドロべンゾ [b] [1， 4] ジ 才キシン一 6—ィル) ァセトアミドの合成
実施例 1<工程 3>と同様の方法で、 実施例 9く工程 5 >で得られた化合物 (100m g) から標記化合物 （l O lmg) を'麟白色結晶として得た。
【0174】
(実施例 9一別法 A)
<工程 1〉2—ョード一 5—卜リフレオロメチリレフエノールの合成
水素化ナトリウム （7. 1 g) のトルエン （300. OmL) の懸濁液に、 氷冷下、 3 —トリフルォロメチルフエノール （16. 6g) のトルエン （200. OmL) 溶液を滴 下した。 同温で 30分間讀菱、 ヨウ素 （26. Og) を加えた。 室温で 12時間漏菱、 3規定糧を加え pH= 2とした。 酢酸ェチルで抽出し、 7K ロ^ *で順 先浄した 後、 無水鍾ナトリウムで纖した。 觀下溶媒を留去して、 標記粗化合物 (30. 8 g) を ¾ ^色オイルとして得た。
く工程 2>3— (5—メトキシカルボニル一 4一ペンテン) ォキシ一4—ョードートリフ ル才ロメチルべンゼンの合成
実施例 9一別法 A<工程 1>で得られた化合物 （100. Omg) の N—ジメチリレ ホルムアミド （10. OmL) 溶液に、 炭酸カリウム （52. 8mg) 、 6—ブロモ一2 —へキセノイツクァシド メチルエステル（57. 5mg)、 18—クラウンエーテル ( 媒 «>を加え、 室温で 12時間勝した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 mu^ . 水で順 先浄した後、 無水 »ナトリウムで車 した。 EE 溶媒を留去して、 標記粗化 合物 (66. Omg) を無色オイルとして得た。
く工程 3> (E) ― (8—トリフルォロメチル— 3， 4ージヒドロ— 2H—ベンゾ [b] ォキセピン一 5—イリデン） 酢酸メチルの合成
実施例 9一別法 Aく工程 2>で得られた化合物 （65. Omg) のテトラヒドロフラン (1. OmL) 碰 ίこ、 續パラジウム （3. 7mg) 、 トリフエニルホスフィン （8. 6mg) 、 炭醒 (45. Omg) を加え、 窒賴 、 8時間加隱流をした。 反 液をセライトろ過した後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 颜ロ偷で順 先浄し た後、 無水碰ナトリウムで機した。 BE下溶媒を留去して、 標記化合物 (47. Om g) を無色結晶として得た。
く工程 4> (E) ― (8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロー 2H—ベンゾ [b] ォキセピン— 5—イリデン） 酢酸の合成
実施例 1<工程 2>と同様の方法で、 実施例 9一別法 A<工程 3 >で得られた化合物 (47. Omg) 力 標記化合物 (7. Omg) を無色結晶として得た。
【0175】
(実施例 9一別法 B)
く工程 1>3— (3—シァノプロパン） ォキシ一 4ーョ一ドートリフルォロメチルベンゼ ンの合成
実施例 9一別法 A<工程 2〉と同様の方法で、 ¾H例 9一別法 A<工程 1>で得られた 化合物 （60. Og) と 4—プロモブチロニトリル （31. 5g) から、 標記、粗化合物
(72. 4g) を 色結晶として得た。
く工程 2>3— (5—エトキシカルポ二ルー 4一ペンテン） ォキシ一 4ーョ一ドートリフ ルォロメチルベンゼンの合成
実施例 9一別法 Bく工程 1>で得られた化合物 (100. 0g) のトルエン （600. OmL) 溶液に、 一 78 にて水素化ジイソブチルアルミニウム （トルエン溶液、 341 mL) を滴下し、 同温で 30分、 室温で 1時間攪拌した。 0. 5規定硫酸 (1. 4L) を 加え、 へキサンで抽出し、 水、 鱅ロ で順 先浄した後、 無水離ナトリウムで享燥 した。 赃下溶媒を留去して、 中間体 （アルデヒド） を '麟權体として得た。 得られた アルデヒドのテトラヒドロフラン （1. 0L)溶液に、 ジェチレホスホノ酉懒ェチレ（2 5. 8g)を加え、 氷冷下、 水酸ィ匕カリウム （7. 9g) のテトラヒドロフラン （200. OmL) 懸濁液を加え、 室温にて 8時間攪捽した。 水を加え、 へキサンで抽出し、 水、 飽 和: fe^Kで順 先浄した後、 無水硫酸ナトリウムで腿した。 下溶媒を留去して、 標 記化合物 （111. 6g) を献色オイルとして得た。
【0176】
(実施例 9—別法 C)
く工程 1>3— (4—ペンテン) ォキシ一 4一ョード—トリフルォロメチルベンゼンの合 成
実施例 9一別法 Aく工程 2〉と同様の方法で、 実施例 9一別法 Aく工程 1 >で得られた ィ匕合物 (5. Og) 、 5—プロモ— 1一ペンテン （2. 5mL) とから、 標記化合物 (3. lg) を無色オイルとして得た。 く工程 2>3— (5—メトキシカルポ二ルー 4一ペンテン） ォキシ一 4—ョードートリフ ル才ロメチルベンゼンの合成
実施例 9—別法 C<ir程: L>で得られた化合物 (1. 5g) とメチリレアクリレート （7. 6mL) の塩ィ匕メチレン （10. OmL) 溶液に、 トリシクロへキシルホスフィン一 1, 3—ビス一 2, 4, 6—卜リメチレフェニノレ一 4, 5—ジヒドロイミダゾ一リレー 2—イリ デンベンジリデンルテニウムジクロリド （0· 18g) を加え、 12時間攧半した。 減圧 下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ— （溶出液； n—へ キサン：酢酸ェチル = 100 : 0〜 80 : 20) で精製し、 標記化合物 (1. 15 g) を 無色結晶として得た。
【0177】
以下の実施例 10から実施例 47までのィ匕合物を、 例 9と同様の方法もしくは、 こ れに準ずる方法で合成した。
(実施例 10)
(E) 一 2— （8—トリフルォロメチル一3, 4ージヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— （5, 6， 7, 8—テトラヒドロキノリン一7—ィル） ァ セトアミド
(実施例 11)
(E) —2— (8—トリフルォロメチル一 3， 4ージヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— （イソキノリン一 5—ィル） ァセトアミド
(実施例 12)
(E) 一 2— （8—トリフルォロメチル一 3， 4——ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン _ 5 (2H) 一イリデン） ― N- (キノキサリン一 6—ィル） ァセトアミド
(実施例 13)
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3， 4ージヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N- (キノリン— 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 14)
(E) -N- (4一 t e r t—プチルフェニル） 一2— （8—卜リフルォロメチルー 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） ァセトアミド
(実施例 15)
(E) —2— (8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） ― N- (4—トリフルォロメチルフヱニル） ァセトアミド
【0178】
(実施例 16)
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン _ 5 (2H) —イリデン） ― N— (3—メトキシフエ二ル） ァセトアミド (実施例 17)
(E) —2— （8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (1, 2, 3, 4—テトラヒドロー 1—メチレキノリン一 7 ィル) ァセトアミド
(実施例 18)
(E) —2— （8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N- (7—ヒドロキシナフタレン一 1一ィル） ァセトアミド (実施例 19)
(E) —2— （8—トリフルォロメチル— 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (2—メチルー 1, 3—べンゾチアゾロー 5—ィル） ァセ 卜アミド
(実施例 20)
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） - N- (2—モルホリノピリジン一 3—ィル） ァセトアミド (実施例 21)
(E) —2— （8—トリフルォロメチル一 3， 4ージヒドロべンソ' [b] ォキセピンー5 (2H) —イリデン) 一 N— (4—メチルー 2_ォキソ一 2H—クロメンー 7—ィル） ァセ卜アミド
【0179】
(実施例 22)
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— （6—フエノキシピリジン一3—ィル） ァセトアミド (実施例 23)
(E) —2— (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (1, 2, 3， 4ーテトラヒドロー 1一ォキソナフ夕レン —7—ィル） ァセ卜アミド
(実施例 24)
(E) 一 2— （8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N (1, 3—ジヒドロー 1一ォキソイソべンゾフラン一 6— ィル） ァセトアミド
(実施例 25)
(E) 一 2— （8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (4— (4—モルホリニルカリレポ二ル） フエ二リレ） ァセト アミド
(実施例 26) (E) —2— (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (4— (4—モルホリニルスルホニル） フヱニル） ァセト アミド
(実施例 27)
(E) -N- (4— (5—トリフルォロメチル） ピリジン一 2—イロキシ） フエニル） - 2— (8—トリフルォロメチルー 3， 4ージヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5 (2H) 一イリデン） ァセトアミド
【0180】
(難例 28)
(E) —2— （8—トリフルォロメチル一 3， 4ージヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— （3— （キノキサリン一 2—イ^/) フエ二リレ） ァセトアミ H
(実施例 29)
(E) —2— （8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン) - N— (4一 ( (ピリジン一 4一ィル) メチル) フエニル) ァセ 卜アミド
(実施例 30)
(E) —2— (8—トリフルォロメチル一 3, 4——ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N- (1- (ピリジン一 2—ィル） ェチル） ァセトアミド (難例 31)
(E) —2— （8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— （フエニル （ピリジン一 2—ィル） メチル） ァセトアミド (実施例 32)
(E) —2— （8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） - N- ( (2, 3—ジヒドロべンゾ [b] [1, 4] ジォキシン —6—イレ） メチル） ァセ卜アミド
(実施例 33)
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） - N— （1一 (2, 3—ジヒドロべンゾ [b] [1, 4] ジォキ シン— 6—イ レ） ェチル） ァセトアミド
【0181】
(難例 34)
(E) 一 2— (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） - N- ( (2， 3—ジヒドロべンゾ [b] [1, 4] ジォキシン 一 2—ィル） メチル） ァセトアミド 6002016
(実施例 35)
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N-. ( (2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 5—ィル） メチル） ァセ卜アミド
(実施例 36)
(E) 一 2— （8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） — N— (2—モルホリノフエニル） メチル—ァセトアミド (実施例 37)
(E) 一 2— （8—トリフルォロメチル一 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） -N- (4- (1， 2, 3—チアジアゾロー 4一ィル） フエニル メチル) ァセトアミド
(実施例 38)
(E) 一 N— (4- (1H—ピラゾロー 1一ィル） フエニルメチル） 一 2— （8—卜リフ ルォロメチル— 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） ァセ 卜アミド
(実施例 39)
(E) — N— （ （2— (4一クロ口フエ二リレ) 一 4ーメチルチアゾールー 5—ィル) メチ ル) -2- (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] 才キセピン _ 5 (2H) 一イリデン） ァセトアミド
【0182】
(実施例 40)
(E) — N— ( [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3 -a] ピリジン一 3—ィレ） メチル） -2- (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2 H) 一イリデン） ァセトアミド
(実施例 41)
(E) 一 2— (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (1—メチルー 1H—ピラゾ口 [3， 4-b] ピリジン一 3 -ィル） ァセトアミド
(実施例 42)
(E) —2— (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピンー5 (2H) 一イリデン） 一 N— (1H—インダゾ一ルー 3—ィル） ァセトアミド
(実施例 43)
(E) — N— (1—ェチルー 1H—ベンゾ [d] イミダゾ口— 2—ィル） —2— (8—ト リフルォロメチルー 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） ァセトアミド 2016
(実施例 44)
(E) —N— ( [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン— 7—ィル） 一 2— (8—トリフルォロメチルー 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピンー5 (2H) —ィ リデン） ァセトアミド
(実施例 45)
(E) —2— （8—トリフルォロメチルー 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピンー5 (2H) —イリデン） — N— (6, 7, 8， 9ーテトラヒドロ— 5H—シクロヘプ夕 [b] ピリジン一 8—イレ） ァセトアミド
(実施例 46)
(E) _ N— (1— t e r t—プチルー 3—メチルー 1H—ピラゾロー 5—ィル） 一 2 一 （8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一 イリデン) ァセトアミド
(実施例 47)
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン) 一 N— (4一フエ二ルチアゾロー 2—ィル) ァセトアミド
【0183】
(実施例 48)
(E) 一 2— (1—ァセチルー 7—トリフルォロメチル一 2, 3—ジヒドロキノリン一 4 (1H) —イリデン） 一 N— （キノリン一 7—イリレ） ァセトアミドの合成
く工程 1>3— （3— （トリフルォロメチル） フエニルァミノ） プロピオン酸の合成
3—ァミノべンゾトリフルオリド （75g) に水 （150mL) およびァクリ J« (4 8g) を加えた。 100 で 1時間加熱撤半を行った。 室温まで冷却後、 1規定フ 匕ナ トリウム水溶液を用いて pH=l 0とし、 ジェチルエーテルで洗浄した後、 1規定:^を 用い pH=3とし、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を赫ロ偷 Kで洗浄した後、 無 水赚ナトリゥムで纖した。 赃下溶媒を留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムク 口マトグラフィ一 （溶出液； n—へキサン：酢酸ェチル =2： 1) で精製し、 標記化合物 (82g) を白色固体として得た。
く工程 2>7—トリフルォロメチル一 2, 3—ジヒドロキノリン一 4 (1H) 一オンの合 成
実施例 6く工程 2>と同様の方法で、 実施例 48<工程 1>で得られた化合物 (70g ) から標記化合物 (29g) を黄色結晶として得た。
く工程 3>1—ァセチルー 7—トリフルォロメチルー 2， 3—ジヒドロキノリン一 4 (1 H) 一才ンの合成
魏例 48く工程 2>で得られた化合物 (1. Og) の塩化メチレン （20mL) 溶液 に氷冷下ピリジン （0. 6mL) および、 塩化ァセチル （0. 4mL) を加えた。 室温に て 1時間携拌を行った。 反応溶液に水を加え、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を 1規定 緩、 zK、 1規定水酸化ナトリウム水溶液、 颜ロ で順次洗浄した後、 無水麵ナト リウムで章纖した。 S下溶媒を留去して得られた残澄に、 n—へキサンを加え固化させ 標記化合物 (1. 2g) を黄色固体として得た。
【0184】
く工程 4> 1—ァセチルー 7—トリフルォロメチルー 2， 3—ジヒドロキノリン一 4— (トリメチルシリルォキシ） —4—酢酸工チルの合成
実施例 48く工程 3〉で得られた化合物 (1. lg) およびトリメチルシリル薩ェチ ル (1. 6mL) のテトラヒドロフラン (25mL) 溶液に一 78 °Cにてホスファゼンべ ース一P4— t e r t—ブチル へキサン溶液 (0. 4mL) を加えた。 室温にて 3時間 »を行った。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を辦口:^ Kで洗浄 した後、 無水硫酸ナトリウムで腿した。 ffi下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマ卜グラフィ一 （溶出液； n—へキサン：難ェチル =2： 1) で精製し、 標記化合物 (530mg) を黄色固体として得た。
く工程 5 > 1一ァセチルー 7—トリフルォロメチルー 2, 3—ジヒドロキノリン一 4ーヒ ドロキシー 4一酢酸の合成
難例 48く工程 4>で得られた化合物 (0. 7g) のエタノール （7mL) 溶液に 1 規定水酸化ナトリウム水溶液 (2mL) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 エタノールを減 圧下留 反 液を 1規定疆で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を颜口: fe^K で?先净した後、 無水 «ナトリウムで乾噪した。 iHE下溶媒を留去して得られた残澄に n —へキサンを加えて固化し、 標記化合物 (0. 5g) を白色固体として得た。
く工程 6> (E) -2- (1—ァセチル一 7—トリフルォロメチル一 2， 3—ジヒドロキ ノリン一 4 (1H) —イリデン） 酢酸の合成
実施例 48く工程 5〉で得られた化合物 (0. 5g) のトルエン （40mL) 溶液に濃 硫酸 （1滴） を加え、 60°Cで 30分間加熱撤半した。 放冷後、 水を加え酉 1 エヂルで抽 出した。 有機層を 口^ *で洗浄した後、 無水靈ナトリウムで腿した。 Ms を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； n—へキサン ：酢酸ェチル = 100 : 0〜 70 : 30) で$製し、 標記化合物 (7 Omg) を白色固体 として得た。
く工程 7> (E) -2- (1—ァセチル一 7—トリフルォロメチル一 2， 3—ジヒドロキ ノリンー 4 (1H) —イリデン） -N- (キノリン一 7—イリレ） ァセ卜アミドの合成 実施例 1く工程 3 >と同様の方法で、 実施例 48く工程 6>で得られた化合物 (50m g) と 7—ァミノキノリンから標記化合物 (29mg) を ί«白色結晶として得た。
[0185】 以下の難例 49から実施例 58までの化合物を、 アルキルハライド、 ァシル八ライド、 ァリ一ルハライド、 ヘテロァリ一ル八ライド等を用い、 実施例 48と同様の方法もしくは、 これに準ずる方法で合成した。
(実施例 49)
(E) —2— (7—トリフルォロメチル一 2, 3—ジヒドロキノリン一 4 (1H) 一イリ デン） -N- (5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン一 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 50)
(E) 一 2— (7—トリフルォロメチルー 2, 3—ジヒドロ一 1—ペンタノィルキノリン —4 (1H) 一イリデン） -N- (キノリンー7—ィル） ァセトアミド
(実施例 51)
(E) —2— (1— (2—ェチルブタノィル） 一 7—トリフルォロメチルー 2， 3—ジヒ ドロキノリン一 4 (1H) —イリデン) 一 N— (キノリン一 7—ィル) ァセ卜アミド (実施例 52)
(E) —2— （7—トリフルォロメチルー 2， 3—ジヒドロー 1—シクロへキサン力ルポ 二ルキノリン一 4 (1H) 一イリデン） 一 N— (キノリン一 7—ィル） ァセトアミド (実施例 53)
(E) 一 2— (7—トリフルォロメチル一 2， 3—ジヒドロー 1一 (4一ピラノィル） キ ノリンー 4 (1H) —イリデン） -N- (キノリン一 7—イリレ） ァセトアミド
(実施例 54)
(E) 一 2— (7—トリフルォロメチルー 2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾィルキノリン一 4 (1H) —イリデン） 一 N— (キノリン一 7—ィル） ァセトアミド
【0186】
(実施例 55)
(E) -2- (7—トリフルォロメチル一 2, 3—ジヒドロ一 1一ニコチノィルキノリン —4 (1H) 一イリデン） — N— (キノリン— 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 56)
(E) -2- (1一 （4一クロ口フエ二リレ） 一7—卜リフルォロメチルー 2， 3_ジヒド 口 _4 (1H) 一イリデン） -N- (5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン一 7—ィ ル) ァセ卜アミド
(実施例 57)
(E) 一 2— (1- (4一クロ口フエ二ゾレ） 一 7—卜リフレオロメチレー 2, 3—ジヒド ロー 4 (1H) 一イリデン） -N- (キノリン— 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 58)
(E) 一 2— （7—トリフルォロメチルー 2, 3—ジヒドロ一 1一 （ピリジン一 3—ィル ) キノリン一 4 (1H) —イリデン） -N- (キノリン一 7—イ^!レ） ァセトアミド 【0187】
(難例 59)
(E) —2— （8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5
(2H) 一イリデン） 一 N— （2—ヒドロキシメチルー 1， 3—べンゾチアゾロ一 5— ィル） ァセトアミドの合成
実施例 9 <工程 5 >で得られた化合物 (50mg) と 2—ヒドロキシメチル一 5—アミ ノー 1， 3—ベンゾチアゾ一ルから、 実施例 9に準ずる方法で標記化合物 (27mg) を 色固体として得た。
(実施例 60)
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5 (2H) —イリデン） ― N— ( (2—ヒドロキシェチル） フエ二ルー 1一イ レ） ァセト アミドの合成
実施例 9 <工程 5 >で得られた化合物 (70mg) と 2— （2—ァミノフエ二リレ） ェチ ルアルコールから、 実施例 9に準ずる方法で標記化合物 (48mg) を白色固体として得 た。
(難例 61)
(E) 一 2— (8—トリフルォロメチル一 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） -N- (7—ォキソ一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 1—イリレ） ァセトアミドの合成
国 開第 05/40100号パンフレツトに記載の方法に従い合成した 8—ァミノ一 3, 4—ジヒドロ一 1H—ナフ夕レン一 2—オン （50. 6 mg) と実施例 9く工程 5〉 で得られた化合物 (11 Omg) から、 実施例 9に準ずる方法で反応を行い、 標記化合物 (102. lmg) を淡褐色固体として得た。
【0188】
(実施例 62)
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 - (2H) —イリデン） 一 N— (7—ヒドロキシ一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフ 夕レン一 1一ィル） ァセトアミドの合成
例 61より得られた化合物 (5 Omg) のメタノール溶液に、 氷冷下、 7素化ホウ 素ナトリウム （2. 5mg) を加え 1時間撹拌した。 水を加えた後、 酉體ェチルで抽出し た。 有機層を!^口食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留 去して得られた残渣を n—へキサンで固化させ、 標記化合物 (43. 6mg) を灰色固体 として得た。
(実施例 63、 64) (E) —2— (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン— 5 - (2H) 一イリデン） - N- (7—ヒドロキシー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフ 夕レン一 1一ィル） ァセトアミドの光学分割
難例 62で得られた化合物 (140mg) を分取クロマトグラフィー （カラム
(株） ダイセル化学工業製 CHIRALPAK AD— H、 溶媒 E t〇H: Et2N H=l 00： 0. 1) を用いて ^^分割を行うことで標記化合物の各ェナンチォマーを、 第 HS (62mg、 白色固体、 99. 9%ee、 リテンションタイム 8. 9分：難例 63) 、 および第二分画 （51mg、 白色固体、 99. 4%ee、 リテンションタイム 1 4. 5分：実施例 64) として得た。
【0189】
(実施例 65)
(E) 一 2— (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 一 (2H) —イリデン） 一 N— （t r ans— 6, 7—ジヒドロキシー 5, 6, 7, 8 ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一イリレ） ァセトアミドの合成
く工程 l>l a, 2, 7, 7a—テトラヒドロナフト [2, 3— b] 才キシレン一 3—ァ ミンの合成
ジャーナル'ォブ 'メデイシナル'ケミストリー （J ou r na 1 o f Med i c ina l Chemi s t ry) , (1989) 、 32 (6) 、 1217— 1230頁に 記載の方法に従い合成した N— (1 a, 2, 7， 7 a—テトラヒドロナフ卜 [2, 3— b] ォキシレン一 3—ィル） トリフルォロアセトアミドをメタノール中で炭酸カリウムと 反応させ標記化合物を得た。
く工程 2> (E) —2— (8—トリフルォロメチル— 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキ セピン一 5— (2H) —イリデン） 一 N— (l a, 2, 7, 7 a—テトラヒドロナフ卜 [2, 3-b] ォキシレン一 3—ィル） ァセトアミドの合成
実施例 9く工程 5 >で得られた化合物と謹例 65く工程 1〉で得られた化合物とから、 実施例 9に準ずる方法で標記化合物を得た。
く工程 3> (E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキ セピン一 5— (2H) 一イリデン） 一 N— (t r ans-6, 7—ジヒドロキシー 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1—イ レ） ァセトアミドの合成
実施例 65<ェ程 2>で得られた化合物 (5 Omg) のテトラヒドロフラン （3. 0m L) 溶液に、 水 （3. OmL) 、 (1滴） を加え、 室温で 8時間辦した。 經口重 曹水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 麵ロ食^ Kで洗浄した後、 無水硫 酸ナトリゥムで纖した。 下溶媒を留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （溶出液； n—へキサン：赚ェチル =70： 30〜30 : 70) で精製し、 さらにジェチルエーテルを加えて固化し、 標記化合物 (44mg) を無色結晶として得た。 【0190】
(実施例 66)
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 - (2H) —イリデン） — N— (c i s-6, 7—ジヒドロキシ _5， 6, 7, 8—テ トラヒドロナフタレン一 1—ィル） ァセトアミドの合成
実施例 1<工程 3>と同様の方法で、 実施例 9<工程 5〉で得られた化合物 (50m g) と 1—アミノー c i s— 6， 7—ジヒドロキシ一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフ 夕レンから標記化合物 (54mg) を得た。
(実施例 67)
(E) —2— (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5
(2H) —イリデン） 一 N— (3—ヒドロキシ一 2—ォキソ一1, 2, 3， 4ーテトラ ヒドロキノリン一 5—ィル） ァセトアミドの合成
国^開第 05/044802号パンフレツトに記載の方法に従い合成した 5—ァミノ 一 3—ヒドロキシー 3、 4ージヒドロキノリン一 2 (1H) 一オン （25. 2mg) と実 施例 9く工程 5 >で得られた化合物 (5 Omg) から、 実施例 1く工程 3〉と同様の方法 で反応を行い、 標記化合物 (25. 8mg) を白色固体として得た。
【0191】
(実施例 68)
(E) 一 2— （8—トリフルォロメチル一 3， 4——ジヒドロべンゾ [b] ォキセピンー5 (2H) 一イリデン） 一 N— (3—ヒドロキシー 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロキノリ ン— 5—ィル） ァセトアミドの合成
国 開第 05/044802号パンフレツ卜に記載の方法に従い合成した 5—ァミノ
-1, 2， 3, 4—テトラヒドロキノリン一 3—オール（9. 05mg) と難例 9<ェ 程 5>で得られた化合物 (1 Omg) から、 実施例 1く工程 3 >と同様の方法で、 標記化 合物 （13. 9mg) を 色固体として得た。
(実施例 69)
(E) —2— （8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 一 (2H) 一イリデン） -N- (1—メチル一3—ヒドロキシー 1, 2, 3, 4—テトラ ヒドロキノリン一 5—ィル） ァセトアミドの合成
実施例 68で得られた化合物 (3 Omg) のジクロロェタン （lmL) 溶液に、 氷冷下、 36 %ホルムアルデヒド水溶液 (32 D 、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリゥム
(22. 8mg) を加え、 氷冷下で 1時間、 室温で 30分搠半した。 辦口重曹水を加えた 後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を趣ロ體水で洗浄した後、 無水謹ナトリウムで乾 燥した。 赃下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 出液； n—へキサン：酢酸工チル =3： 2〜1： 1) で精製し、 標記化合物 (13. 7m g) を ¾ ^色固体として得た。
【0192】
(実施例 70)
(E) —2— (7—トリフルォロメチルークロマン一 4一イリデン） — N— (7—ヒドロ キシー 5, 6, 7， 8—テトラヒドロナフ夕レン一 1一ィル） ァセトアミドの合成 (魏例 70— A法）
く工程 1〉 (E) —2— (7—トリフルォロメチル一クロマン一4—イリデン） -N- ( 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 7—ォキソナフタレン一 1—イリレ） ァセトアミドの合成 国^開第 05/040100号パンフレツトに記載の方法に従い合成した 8—ァミノ -3, 4—ジヒドロー 1H—ナフタレン一 2—オン （59. 2mg) と 例 6<工程 4 〉で得られた化合物 (l O Omg) から、 実施例 9に準ずる方法で跡を行い、 標記化合 物 （52. Omg) を灰色固体として得た。
く工程 2> (E) -2- ( 7—トリフルォロメチルークロマン一 4ーィリデン) -N- ( 7—ヒドロキシ一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1—イレ） ァセトアミドの 合成
実施例 70—八法<工程 1>で得られた化合物 (4 Omg) から、 難例 62と同様の 方法で反応を行い、 標記化合物 (30. 3mg) を灰色固体として得た。
【0193】
(実施例 70— B法）
く工程 1 > 7—トリフルォロメチルクロマン一 4—オンの合成
メタンスルホン酸 （18. Og) に五酸化二リン （2. Og) を少しずつ加え、 室温で 2. 5時間攪拌した。 外温 70〜80 で、 実施例 6く工程 1>で得られた化合物 (2. Og) を 10分かけて加えた。 同温で 30分攪赚、 放冷し、 T (l OOmL) に注い だ。 酢酸ェチル （10 OmL、 2 OmL) で抽出し、 合わせた有機層を水 （15mL) 、 半颟ロ重曹水 (15mL) 、 水 （1 OmL) 、 a^? (1 OmL) で洗浄した。 有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （溶出液； n—へキサン：酢酸ェチル =95： 5) で精製し、 標記化合物 (1. 7 g) を黄色固体として得た。
く工程 2 > 7—トリフルォロメチルークロマン一 4ーヒドロキシー 4ー薩ェチルの合成 M (30 Omg) をテトラヒドロフラン （4mL) に懸濁し、 外温 70°Cで、 実施例 70<工程 1>で得られた化合物 （50 Omg) 、 プロモ瞧ェチル （59 Omg) のト ルェン （8mL) 溶液を滴下した。 30分間加麵流し、 M (30 Omg) 、 ブロモ酢 酸ェチル （59 Omg) を加えた。 30分間加麵流し、 放冷後、 反 液に 1規定 «を 加えた。 分液した後、 7層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を合わせ、 した。 有機層を無水碰ナトリウムで謹後、 赃菌し、 標記化合物 (700mg) を 茶色オイルとして得た。
く工程 3 > 7—トリフルォロメチリレークロマン一 4ーヒドロキシ一 4一酢酸の合成
実施例 48 <工程 5 >と同様の方法で、 実施例 70く工程 2>で得られた化合物 (70 Omg) から、 標記化合物 (590mg) を濃橙色アモルファスとして得た。
く工程 4> (E) —2— （7—トリフルォロメチルークロマン— 4—イリデン） 碰の合 成
実施例 70ぐ工程 3〉で得られた化合物 (12 Omg) を卜ルェン （lmL) に;懸'濁し、 濃 β (1滴） を加え、 室温で 30分間攪拌した。 7Κを加え、 酉體ェチルで抽出後、 有機 層を合わせ、 趣口食^で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 し た。 ジェチルエーテル Ζη—へキサンで固化後、 ろ取し、 標記化合物 (22mg) を'麟 末として得た。
【0194】
く工程 5〉 (E) —2— （7—トリフルォロメチルークロマン一 4一イリデン） 一 N— ( 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 7—ォキソナフタレン一 1—イリレ) ァセトアミドの合成 国際公開第 05/040100号パンフレツ卜に記載の方法に従い合成した 8—ァミノ -3, 4—ジヒドロー 1H—ナフ夕レン一 2—オン （59. 2mg) と実施例 70— B法 く工程 4>で得られた化合物 (10 Omg) から、 実施例 9に準ずる方法で反応を行い、 標記化合物 （52. Omg) を灰色固体として得た。
く工程 6> (E) -2- (7—トリフルォロメチルークロマン一4—イリデン) -N- ( 7—ヒドロキシ一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 1—イリ!/) ァセトアミドの 合成
難例 70— B法く工程 5 >で得られた化合物 (4 Omg) から、 雄例 62と同様の 方法で反応を行い、 標記化合物 (30. 3mg) を灰色固体として得た。
【0195】
(実施例 71、 72)
(E) -2- (7—トリフルォロメチル一クロマン一 4—イリデン） 一 N— (7—ヒドロ キシー 5， 6, 7， 8—テトラヒドロナフタレン一 1一イソレ） ァセトアミドの光学分割 実施例 70で得られた化合物 （16 Omg) を分取クロマトグラフィー （カラム
(株） ダイセル化学工讓 CH I RALPAK AD— H、 溶媒溶媒 E t 0H： E t 2NH=100 : 0. 1) を用いて光学分割を行うことで標記化合物の各ェナンチォマ一 を、 第一分画 （69mg、 白色固体、 99. 9%ee、 リテンションタイム 9. 9分：実 施例 71) 、 および第二分画 （71mg、 白色固体、 99, 3%ee、 リテンションタイ ム 17. 3分：実施例 72) として得た。
【0196】 (実施例 73)
(E) —2— (1——ンクロペンタン力ルポ二ルー 7—トリフルォロメチルー 2， 3—ジヒ ドロキノリンー4 (1H) 一イリデン） 一 N— (キノリン一 7—イリレ） ァセトアミドの 合成
く工程 1 > 1— (t e r t—ブトキシカルポ二ル） 一 7—トリフルォロメチル一 2, 3— ジヒドロキノリン一 4— (1H) 一オンの合成
実施例 48<工程 2〉で得られた化合物 (7. 00g) のァセトニトリル （253m L) 溶液に、 二炭酸一ジー t e r t—プチリレ （9. 23 g) 、 N， N—ジメチレアミノピ リジン （0. 20g) を加え、 外温 40°Cで 1. 5時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； n—へキサン：薩ェチ ル） で精製し、 標記化合物 (8. 73g) を白色固体として得た。
く工程 2〉 1一 (t e r t—ブトキシカルポニル） 一 7—トリフレオロメチリレ一 2， 3— ジヒド口キノリン一 4一トリメチルシリルォキシ一 4一酢酸ェチルの合成
実施例 48 <工程 4>と同様の方法で、 実施例 73 <工程 1>で得られた化合物 (8. 37g) から標記化合物 （10. 00g) を' «色液体として得た。
<工程 3>1— (t e r t—ブトキシカルポニル） 一7—トリフルォロメチリレ一 2, 3— ジヒドロキノリン一 4ーヒドロキシ一 4—酢酸の合成
実施例 48<工程 5>と同様の方法で、 ¾S例 73く工程 2>で得られた化合物 （10. 00g) から標記化合物 (7. 95g) を黄色アモルファスとして得た。
く工程 4> (E) -2- (7—トリフレオロメチル一 2， 3—ジヒドロキノリン一 4 (1 H) —イリデン） -N- (キノリン— 7—ィル） ァセトアミドの合成
実施例 1<工程 3 >と同様の方法で、 実施例 73く工程 3 >で得られた化合物 (2. 0 0g) を用い縮合体 (1. 6g) を得た。 さらに、 実施例 48く工程 4>と同様の方法で 反応を行い、 標記化合物 (647mg) を黄 ^^末として得た。
<工程 5> (E) -2- (1—シクロペンタンカルポニル一7—トリフルォロメチルー 2， 3—ジヒドロキノリン一 4 (1H) —イリデン） -N- (キノリン一 7—ィル） ァセトァ ミドの合成
実施例 73く工程 4〉で得られた化合物 (2 Omg) をピリジン （1. 2mL) に溶か し、 N， N—ジメチルァミノピリジンを隱勤口えた。 外温 8 加熱下、 塩化シクロべ ン夕ンカルポニル （28 L) を加え、 同温で 1時間攪拌した。 反 液に、 水 （lmL) 、 經口重曹水 (IraL) を加え、 酢酸ェチル （20mL) で抽出した。 有機層を趣口^ K で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで ¾ ^し、 赃下溶媒を留去した。 残渣をカラムクロマト グラフィー （溶出液； n—へキサン：酢酸ェチル） で精製し、 標記化合物 (16. 6m g) を 末として得た。
【0197】 以下の実施例 74から実施例 96までの化合物を、 例 73と同様の方法もしくは、 これに準ずる方法で合成した。
(実施例 74)
(E) —2— (1—ペンタノィルー 7—トリフルォロメチルー 2， 3—ジヒドロキノリン —4 (1H) —イリデン) - N— （7—ヒドロキシナフ夕レン一 1—ィル） ァセトアミ H
(実施例 75)
(E) 一 2— （1ーシクロブタン力ルポニル一 7 _トリフルォロメチルー 2, 3—ジヒド 口キノリン _4 (1H) —イリデン） ― N- (キノリン— 7—ィル） ァセトアミド (実施例 76)
(E) -2- (1— (3, 3—ジメチレブタノィル） —7—トリフルォロメチルー 2, 3 —ジヒドロキノリン一 4 (1H) —イリデン） 一 N— (キノリン一 7—ィル） ァセトァ Sド
(実施例 77)
(E) -2- (1— (3—メチリレブタノイリレ) —7—トリフルォロメチレー 2, 3—ジヒ ドロキノリン一 4 (1H) 一イリデン） - N— (キノリン一 7—ィル） ァセトアミド (実施例 78)
(E) -2- (1- (4ーメチルペンタノィル） 一7—トリフルォロメチル一 2, 3—ジ ヒドロキノリン一 4 (1H) —イリデン) 一 N— (キノリン一 7—ィル) ァセトアミド 【0198】
(実施例 79)
(E) -2- (1- (3—メチルペンタノィル) —7—トリフルォロメチルー 2， 3—ジ ヒドロキノリン一 4 (1H) 一イリデン) 一 N— （キノリン一 7—ィル） ァセトアミド (実施例 80)
(E) -2- (1一 (2—メチルペンタノィル) —7—トリフルォロメチル一 2, 3—ジ ヒドロキノリン _ 4 (1H) 一イリデン） _ N— (キノリン一7—ィル） ァセトアミド (実施例 81)
(E) -2- (1— (2, 2—ジメチルペンタノィル) —7—トリフルォロメチル— 2， 3—ジヒドロキノリン一 4 (1H) 一イリデン） 一 N— (キノリン一 7—ィル） ァセト アミド
(実施例 82)
(E) -2- (1——ンクロペンタン力ルポ二ル一 7—トリフルォロメチル一 2， 3—ジヒ ドロキノリンー4 (1H) 一イリデン） - N- (7—ヒドロキシ一 5， 6， 7, 8—テ トラヒドロナフタレン一 1一ィル） ァセトアミド
(実施例 83) (E) —2— (1—ペン夕ノィルー 7—トリフルォロメチル一 2, 3—ジヒドロキノリン —4 (1H) —イリデン） 一 N— (7—ヒドロキシー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナ フタレン一 1一ィル） ァセトアミド
(実施例 84)
(E) -2- (1—シクロブタン力ルポニル一 7—トリフルォロメチル一 2， 3—ジヒド 口キノリン一 4 (1H) 一イリデン) 一 N— （7—ヒドロキシ一5, 6, 7, 8—テト ラヒドロナフタレン一 1一イリレ） ァセトアミド
【0199】
(実施例 85)
(E) 一 2— (1— (4, 4—ジフルォロシクロへキサン力ルポ二ル） 一 7—トリフリレオ ロメチル一 2, 3—ジヒドロキノリン一 4 (1H) 一イリデン） - N- (7—ヒドロキ シー 5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 1_ィル） ァセ卜アミド
(実施例 86)
(E) 一 2— (1一 (4ーメチルペンタノィル) 一 7—卜リフルォロメチルー 2， 3—ジ ヒドロキノリン一 4 (1H) —イリデン） 一 N— (7—ヒドロキシ一 5， 6, 7, 8_ テトラヒドロナフ夕レン一 1一ィル） ァセトアミド
(実施例 87)
(E) -2- (1— (3—メチルブタノィル） 一7—卜リフルォロメチル一 2, 3—ジヒ ドロキノリン一 4 (1H) —イリデン） 一 N— （7—ヒドロキシー 5， 6, 7, 8—テ 卜ラヒドロナフ夕レン一 1ーィ レ） ァセ卜アミド
(実施例 88)
(E) 一 2— (1- (3—フルォロシクロペンタン力ルポニル） 一 7—トリフレオロメチ ルー 2， 3—ジヒドロキノリン一 4 (1H) —イリデン） - N— (7—ヒドロキシ一 5， 6， 7, 8ーテトラヒドロナフ夕レン一 1一ィル) ァセトアミド
(実施例 89)
(E) —2— (1一 ( 1—メチルシク口プロパン力ルポ二ル) —7—トリフルォロメチル —2， 3—ジヒドロキノリン一 4 (1H) —イリデン） 一 N— (7—ヒドロキシー5，
6, 7， 8—テトラヒドロナフタレン一 1—イリレ) ァセトアミド
(実施例 90)
(E) —2— （1— (1—メチルシクロブタン力ルポ二ル） 一7—トリフルォロメテル一 2, 3—ジヒドロキノリン一 4 (1H) —イリデン） 一 N— （7—ヒドロキシー 5， 6,
7, 8—テトラヒドロナフタレン _1一イリレ） ァセトアミド
【0200】
(難例 91) (E) -2- (1一 (4， 4， 4一トリフルォロブタノィル) 一 7—トリフルォロメチル -2, 3—ジヒドロキノリン一 4 (1H) 一イリデン） 一 N— (7—ヒドロキシ— 5， 6, 7， 8—テトラヒドロナフタレン一 1一ィル） ァセトアミド
(実施例 92)
(E) — 2— (1- (3, 3， 3—トリフルォロプロハフィル) ー7—卜リフリレ才ロメチ ルー 2， 3—ジヒドロキノリン一 4 (1H) —イリデン） 一 N— (7—ヒドロキシー 5: 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1—ィル） ァセトアミド
(実施例 93)
(E) 一 2— (1- (5, 5, 5—トリフルォロペンタノィル) 一 7 _卜リフリレ才ロメチ ルー 2， 3—ジヒドロキノリン一 4 (1H) —イリデン) ― N— (7—ヒドロキシ一5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1一ィル） ァセトアミド
(実施例 94)
(E) —2— (1—フエ二ルァセチル一 7—トリフルォロメチル一 2， 3—ジヒドロキノ リン一 4 (1H) —イリデン） 一 N- (7—ヒドロキシー 5, 6, 7, 8—テトラヒド ロナフタレン一 1—イレ） ァセトアミド
(難例 95)
(E) -2- (1— (2, 2—ジフルォロブタノィル） —7—トリフルォロメチル— 2， 3—ジヒドロキノリン一 4 (1H) —イリデン） - N— (7—ヒドロキシー 5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1—ィ Jレ） ァセトアミド
(実施例 96)
(E) —2— (1— (2—フルォロ一 2—メチルプロパノィル） 一7—トリフルォロメチ ル一2， 3—ジヒドロキノリン一 4 (1H) 一イリデン） 一 N— （7—ヒドロキシ一 5, 6, 7， 8—テトラヒドロナフ夕レン一1—イリレ） ァセトアミド
【0201】
また、 以下に示 ^施例 97から 189のィ匕合物も、 前記の実施例 1〜 96と同様の 方法もしくはこれに準ずる方法で合成した。
(実施例 97)
(E) — 2— (7—トリフルォロメチル一 2, 3—ジヒドロ一 1ーシクロへキシルキノリ ン— 4 (1H) —イリデン） — N— (キノリン— 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 98)
(E) -2- (7—トリフルォロメチル一 2, 3—ジヒドロ一 1— (4-メチルベンゼン スルホ二ル） キノリン— 4 (1H) 一イリデン） -N- (キノリン— 7—ィル） ァセトァ ミド
(実施例 99) (E) 一 2— （7—トリフルォロメチルー 2, 3—ジヒドロー 1—シクロプロパン力ルポ 二ルキノリン一 4 (1H) 一イリデン） -N- (キノリン一 7—ィル） ァセトアミド (実施例 100)
(E) —2— (7—トリフルォロメチルー 2， 3—ジヒドロー 1一 （3—メトキシプロパ ノィル） キノリン一 4 (1H) 一イリデン） 一 N— （キノリン一 7—ィル） ァセトアミド (実施例 101)
(E) 一 2— （7—トリフルォロメチル一2, 3—ジヒドロ一 1一 （3— （カルボメトキ シ） プロ八フィル） キノリン— 4 (1H) —イリデン） — N— (キノリン— 7—ィル） ァ セトアミド
【0202】
(実施例 102)
(E) -2- (7—トリフルォロメチルー 2, 3—ジヒドロー 1一 （シクロペンチルァセ チル) キノリン一 4 (1H) —イリデン) -N- (キノリン一 7—ィ レ） ァセトアミド (実施例 103)
(E) — 2— （7—トリフルォロメチルー 2， 3—ジヒドロー 1一 （4— (N， N—ジメ チルァミノ） ブタノィル) キノリン一 4 (1H) 一イリデン) -N- (キノリン一 7—ィ ル） ァセトアミド
(難例 104)
(E) 一 2— （7—トリフルォロメチル一 2, 3—ジヒドロ一 1— (3—ピロリジンカル ポニル） キノリン一 4 (1H) —イリデン） 一 N— (キノリン一 7—ィル） ァセトアミド (実施例 105)
(E) 一 2— （7—トリフルォロメチル一 2， 3—ジヒドロー 1—シクロプロパン力ルポ 二ルキノリン一 4 (1H) —イリデン） 一 N— (7—ヒドロキシ一 5， 6， 7, 8—テト ラヒドロナフタレン一 1—イリレ) ァセトアミド
(実施例 106)
(E) 一 2— （7—トリフルォロメチレー 2, 3—ジヒドロキノリンー4 (1H) 一イリ デン） 一 N— (7—ヒドロキシ一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン—1—ィル） ァセ卜アミド
(実施例 107)
(E) -2- (7—トリフルォロメチルー 2， 3―ジヒドロー 1—ペンタノイリレキノリン —4 (1H) 一イリデン） -N- (3， 4ージヒドロ一 3—ヒドロキシ （1H) キノリン 一 2—オン一 5—ィル） ァセトアミド
【0203】
(実施例 108) (E) -2- (7—トリフルォロメチルー 2, 3—ジヒドロ一 1一ペンタノィルキノリン -4 (1H) 一イリデン） 一 N— （3—ヒドロキシ一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロキノ リン一 5 -ィル) ァセトアミド
(実施例 109)
(E) —2— (7—卜リフルォロメチル一 2， 3—ジヒドロ一 1— ( (2， 2—ジメチレ シクロプロパン） 力ルポ二ル） キノリン— 4 (1H) —イリデン） -N- (7—ヒドロキ シ一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1—ィル) ァセトアミド
(実施例 110)
(E) —2— (7—トリフルォロメチル一 2, 3—ジヒドロ一1— ( (4- (トリフルォ ロメチル） シクロへキサン） カルボ二ル） キノリン一 4 (1H) —イリデン) -N- (7 ーヒドロキシー 5， 6, 7, 8—テ卜ラヒドロナフ夕レン一 1—イリレ) ァセトアミド
(実施例 111)
(E) -2- (7—トリフルォロメチルー 2， 3—ジヒドロ _1一 (2—フランカルポ二 ル) キノリン一 4 (1H) —イリデン) 一 N— (7—ヒドロキシ _ 5， 6, 7, 8—テト ラヒドロナフタレン一 1一イ レ） ァセトアミド
(実施例 112)
(E) —2— (1- ( 1—ヒドロキシシクロプロパン力ルポニル) —7—トリフルォロメ チル— 2， 3—ジヒドロキノリン一 4 (1H) —イリデン) -N- (7—ヒドロキシ一5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1一ィル） ァセトアミド
(実施例 113)
(E) -2- (1— (3， 3—ジフルォロアゼチジン一 1一力ルポニル） 一7—トリフル ォロメチル一 2， 3—ジヒドロキノリン一 4 (1H) —イリデン） -N- (7—ヒドロキ シ一 5, 6， 7， 8—テトラヒドロナフタレン一 1—ィル) ァセトアミド
【0204】
(実施例 114)
(E) -2- ( 1—ホルミル一 7—トリフルォロメチルー 2, 3——ジヒドロキノリン一 4 (1H) 一イリデン） -N- (7—ヒドロキシ一5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレ ンー 1—イリレ） ァセトアミド
(実施例 115)
(E) -2- (1一 （1一フルォロシクロペンタン力ルポ二ル） 一7—トリフルォロメチ ルー 2, 3—ジヒドロキノリン一 4 (1H) —イリデン） -N- (7—ヒドロキシー 5, 6, 7, 8—テ卜ラヒドロナフタレン一 1一ィル) ァセトアミド
(実施例 116) (E) -2- (1— (3, 3—ジフルォロブタノィル) —7—トリフルォロメチルー 2, 3—ジヒドロキノリン一 4 (1H) —イリデン) — N— (7—ヒドロキシ一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 1一ィル） ァセトアミド
(実施例 117)
(E) -2- (1- (3， 3一ジフリレオ口ペンタノィル) —7—トリフルォロメチル一2, 3—ジヒドロキノリンー4 (1H) 一イリデン） 一 N— (7—ヒドロキシ一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1一ィル) ァセトアミド
(実施例 118)
(E) -2- (1- (3， 3—ジフルォロシクロブタン力ルポ二ル) —7—トリフルォロ メチル一2, 3—ジヒドロキノリン一 4 (1H) —イリデン） 一 N— (7—ヒドロキシ一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレンー1一イリレ） ァセトアミド
(実施例 119)
(E) -N- (7—ォキソ一 5, 6, 7， 8—テトラヒドロナフタレン一 1—イリレ） 一 2 一 （7—トリフフレオロメチレ一クロマン一 4一イリデン） ァセトアミド
【0205】
(実施例 120)
(E) — N— （7—ヒドロキシナフタレン一 1一ィル） —2— (7—トリフルォロメチル 一クロマン一 4—イリデン） ァセトアミド
(実施例 121)
(E) 一 N— （3—ヒドロキシ一2—ォキソ一 1, 2， 3， 4—テトラヒドロキノリン一 5—ィル) -2- (7—卜リフレオロメチリレークロマンー4一イリデン） ァセ卜アミド 難例 122)
(E) -N- (3—ヒドロキシ一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロキノリン一 5—ィル） - 2- (7—トリフルォロメチル一クロマン一 4ーィリデン) ァセトアミド
(実施例 123)
(E) — N— ( (Z) —7—ヒドロキシィミノ一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレ ンー 1一ィル) 一 2— (7—トリフルォロメチル一クロマン一 4—イリデン) ァセトアミ
(実施例 124)
(E) -N- ( (E) —7—ヒドロキシィミノ一5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレ ンー 1一ィル) -2- (7—トリフルォロメチルークロマン一 4ーィリデン) ァセトアミ ド
(実施例 125)
(E) -N- (3—ヒドロキシークロマン一 5—イリレ） 一 2— (7—トリフルォロメチル 一クロマン一 4—イリデン） ァセトアミド 【0206】
(実施例 126)
(E) 一 N— (6—ヒドロキシナフ夕レン一 1一ィル） 一2— （8—トリフルォロメチル —3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） ァセトアミド (実施例 127)
(E) 一 2— (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン) 一 N— （キノリン一 7—ィル） ァセトアミド メタンスルホン酸塩 (実施例 128)
(E) 一 2— (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] 才キセピン _ 5 (2H) 一イリデン） -N- (7—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル） ァセトアミド (実施例 129)
(E) 一 2— (8—トリフルォロメチル一 3， 4ージヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5 (2H) —イリデン） — N— (7—メトキシナフタレン— 1一ィル） ァセトアミド (実施例 130)
(E) —2— （8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5 (2H) 一イリデン） -N- (1一 （2—メトキシェチル） -1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロキノリン一 7—イリレ） ァセ卜アミド
【0207】
(実施例 131)
(E) -2- (8—トリフフレオロメチル一 3, 4——ジヒドロべンゾ [b] ォキセピンー5 (2H) 一イリデン） 一 N— （1— (2- (4一モルホリノ） ェチル） -1, 2, 3, 4 ーテトラヒドロキノリン一 7—イリレ） ァセトアミド
(実施例 132)
(E) 一 2— (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— （1— (2- (N, N—ジメチルァミノ） ェチル） 一1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一7—ィル） ァセトアミド
(実施例 133)
(E) 一 2— （8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一N— (3, 4ージヒドロー 1H—キノリン一 2—オン一 7—ィ ル) ァセ卜アミド
(実施例 134)
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] 才キセピン _ 5 (2H) 一イリデン） 一 N— （2—キノロンー7—ィル） ァセトアミド
(実施例 135) (E) —2— （8—トリフルォロメチル一 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピンー5 (2H) —イリデン） 一 N— (3—メトキシ— 5— (トリフルォロメチル） フエニル） ァ セトアミド
(実施例 136)
(E) 一 2— (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (4—クロ口一 3— （トリフルォロメチル） フエニル） ァセ 卜アミド
【0208】
• (実施例 137)
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5 (2H) —イリデン） -N- (インドールー 6—ィル） ァセトアミド
(実施例 138)
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3, 4ージヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5 (2H) —イリデン） -N- (インドール— 5—ィル） ァセトアミド
(実施例 139)
(E) —2— （8—トリフルォロメチル一 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピンー5 (2H) 一イリデン） 一N— (4—メタンスルホニルフエニル） ァセトアミド
(実施例 140)
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] 才キセピン _ 5 (2H) —イリデン） 一 N— （3—メタンスルホニルフエニル） ァセトアミド
(実施例 141)
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン _5 (2H) 一イリデン) 一 N— （5— (トリフルォロメチル) ピリジン一 2—イレ） ァセト アミド
(実施例 142)
(E) —2— (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (3, 4ージヒドロー 2H—ベンゾ [b] ジォキセピン _ 7 一ィル) ァセトアミド
【0209】
(実施例 143)
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） -N- (2, 2—ジフルオロー 1, 3—ベンゾジォキソ一ルー 5— ィル） ァセトアミド
(実施例 144) (E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3， 4ージヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (1, 3—ベンゾジォキソ一ルー 5—ィル） ァセトアミド (難例 145)
(E) —2— (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— （2—ォキソインドリン一 6—ィレ） ァセトアミド (実施例 146)
(E) —2— (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） -N- (2H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン— 3 (4H) —オン—
6 -ィル) ァセ卜アミド
(実施例 147)
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3， 4ージヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (2—（2—クロ口フエニル） ェチル)ァセトアミド
(実施例 148)
(E) -2- (8—トリフルォロメチル— 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） — N— (4H-1, 3—ベンゾジォキシン一 6—ィル） ァセトアミ ドヽ
【0210】
(実施例 149)
(E) —2— （8—トリフルォロメチル—3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） — N— (1—メチルインドール— 5—ィル)ァセトアミド
(実施例 150)
(E) — 2— （8—トリフルォロメチル— 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン) 一 N— (5—ヒドロキシナフタレン一 1一ィル)ァセトアミド (実施例 151)
(E) 一 2— （8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (1- (2—ヒドロキシェチル） インド一ルー 6—ィル)ァ セトアミド
(実施例 152)
(E) — 2— (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） — N— (1—メチルインドール— 6—ィル)ァセトアミド
(実施例 153)
(E) —2— (8—トリフルォロメチル— 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン— 5 (2H) —イリデン） 一 N— (1- (1一ォキソペンチル） -1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロキノリンー 7—ィル)ァセトアミド
(実施例 154) (E) —2— (8—卜リフル才ロメチルー 3, 4ージヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5 (2H) —イリデン） -N- (1— ( (1一ォキソ—2—ァセトキシ） ェチル） —1， 2,
3, 4—テトラヒドロキノリン一 7—ィゾレ） ァセトアミド
【0211】
(実施例 155)
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (1—トリフルォロアセチル一1， 2， 3， 4ーテトラヒド 口キノリン一 7—ィル)ァセトアミド
(実施例 156)
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3, 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— （3— （ヒドロキシメチル） インドール一 4一ィル)ァセト アミド
(実施例 157)
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— （インダン一 1一オン一 6 _ィル） ァセトアミド
(実施例 158)
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） ― N— (インダン— 1—オン一 4—ィル） ァセトアミド
(実施例 159)
(E) —2— (8—トリフルォロメチル一 3, 4ージヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— （3， 4—ジヒドロー 1H—キノリン一 2—オン _6—ィ ル） ァセ卜アミド
(実施例 160)
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N- (インダン一 1一オール一 4一ィル） ァセ卜アミド
【0212】
(実施例 161)
(E) -2- (8—トリフルォロメチル— 3， 4ージヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (ィンダン一 1—ァセ卜キシー 4一ィル) ァセトアミド (実施例 162)
(E) -2- (8—トリフルォロメチル—3, 4—ジヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5 (2H) —イリデン） ― N— （インダン— 2—ァセトキシー 4—ィル） ァセトアミド (実施例 163)
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン) 一 N— (ィンダン一 2—オール一 4一ィル) ァセトアミド (実施例 164)
(E) —2— (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (1— （2—ヒドロキシェチル） インドールー 5—ィル） ァセトアミド
(実施例 165)
(E) —2— （8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (3—ヒドロキシメチルー 2， 3—ジヒドロ一 1, 4—ベ ンゾジォキシン一 6—ィル） ァセトアミド
(実施例 166)
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4ージヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (2, 3—ジヒドロ一イソインドール一 1一オン一 6—ィ ル) ァセ卜アミド
【0213】
(実施例 167)
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N- (1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン一 7—ィル） ァ セ卜アミド
(実施例 168)
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3, 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (1— （2—ヒドロキシァセチル） —1， 2, 3, 4—テ 卜ラヒドロキノリン _ 7—ィル） ァセ卜アミド
纖例 169)
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (1 a, 2, 7， 7 a—テトラヒドロナフト [b] ォキシ レン一 3—ィル） ァセトアミド
(実施例 170)
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） - N- (7—ジメチルァミノ一 5， 6, 7, 8—テロラヒドロナ フタレン一 1一ィル） ァセトアミド
(実施例 171)
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (2—キノロン一 8—ィル) ァセトアミド
(実施例 172) (E) -2- (8—トリフルォロメチル— 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] .ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） - N- (2—才キソ— 1， 2， 3， 4—テトラヒドロキノリン一 8 -ィル) ァセトアミド
【0214】
(実施例 173)
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (3—ヒドロキシキノリン一 5—ィル） ァセトアミド (実施例 174)
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4ージヒドロべンゾ [b] 才キセピン _ 5 (2H) 一イリデン） 一 N— （1ーヒドロキシー 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロナフタ レン一 8 _ィル) ァセ卜アミド
(実施例 175)
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3, 4ージヒドロべンゾ [b] 才キセピン _ 5 (2H) —イリデン） - N- (インダン一 1—オール一 6—ィル） ァセトアミド (難例 176)
(E) -2- (8—卜リフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— （2—ヒドロキシェチルー 2， 3—ジヒドロ一イソインド 一ルー 1—オン一 6—ィル） ァセトアミド
(実施例 177)
(E) -2- (8—卜リフリレ才ロメチジレー 3, 4—ジヒドロべンソ' [b] ォキセピン _ 5 (2H) 一イリデン） 一 N- (3， 4—ジヒドロ— （2H) —イソキノリン一 1一オン 一 7 ィル） ァセトアミド
(実施例 178)
(E) — 2— （8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） - N— （1ーメチルー 2—ォキソー 1， 2, 3, 4—テ卜ラヒド 口キノリン一 7—ィル） ァセトアミド
【0215】
(実施例 179)
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） - N- (8—ヒドロキシメチルー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ ナフ夕レン一 2—ィル） ァセトアミド
(実施例 180)
(E) —2— (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— （6—ヒドロキシキノリン一 4一ィル） ァセトアミド (実施例 181) (E) —2— （8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (7—ヒドロキシー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフタ レン一 1一ィル） ァセトアミド
(実施例 182)
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3, 4ージヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5 (2H) —イリデン） — N— （7— (4, 6—ジメトキシ— [1, 3, 5]トリアジンー
2—ィルォキシ) ) 一 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロナフタレン一 1—ィル) ァセトアミ H
(実施例 183)
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N- (3—ヒドロキシークロマン一 5—ィル） ァセトアミド (実施例 184)
(E) -2- (1- (2, 2—ジフルォロブタノィル） —7—トリフルォロメチル一 2,
3—ジヒドロキノリンー4 (1H) —イリデン） —N— (3—ヒドロキシ— 1, 2， 3, 4—テトラヒド口キノリン一 5—ィル) ァセ卜アミド
【0216】
(実施例 185)
(E) —2— （1一 （2， 2—ジフルォロブタノィル） ー7—トリフレオロメチリレー 2，
3—ジヒドロキノリン _ 4 (1H) —イリデン） -N- (3—ヒドロキシ _ 2—ォキソ一 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン一 5—ィル） ァセトアミド
(実施例 186)
(E) -2- (7—トリフルォロメチルークロマン一 4—イリデン） -N- (2—ァセチ ルー 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 8_ィル） ァセトアミド
(実施例 187)
(E) —2— （7—トリフルォロメチル一クロマン一 4一イリデン） -N- (1， 2, 3，
4—テトラヒドロイソキノリン一 8—ィル） ァセトアミド
(実施例 188)
(E) -2- (7—トリフル才ロメチルークロマン一 4一イリデン） 一 N— （3—ヒドロ キシー 2一カルボキシメチルフエ二ルー 1—ィル) ァセ卜アミド
(実施例 189)
(E) — 2— (7—トリフルォロメチルークロマン一 4—イリデン） 一 N— （3—ヒドロ キシ— 2—力ルバモイルメチルフエニル— 1一ィル） ァセトアミド
【0217】
(実施例 190) (E) —2— （8—トリフルォロメチル一 1—ペンタノィル一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロ— 5H—ベンゾ [b] ァゼピン— 5—イリデン） -N- (7—ヒドロキシー 5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1—ィ レ） ァセトアミド
く工程 1>2—二トロ— 4—トリフルォロメチ 息香酸メチルの合成
2—二トロー 4—トリフルォロメチリ!^肩、香酸 （25. 0 g) のメタノール（150m L) 溶液に塩化チォニル （19mL) を加え、 27時間加顯流した。 赃下溶媒を留去 して得られた残渣に水を加えジェチルエーテルで抽出し、 有機層を水、 继ロ倫 Kで順次 ？先浄した後、 無水 «ナトリウムで «した。 ffi下溶媒を留去することで標記化合物
(24. 6g) を無色オイルとして得た。
く工程 2>2—アミノ— 4—トリフルォロメチル安息香酸メチルの合成
実施例 190く工程 1>で得られた化合物 (24. 6 g) のメタノ一 Jレ （49 OmL) 溶液に、 10%Pd— C (2. 5g) を加え、 水素雰囲気下室温で 20時間辦した。 セ ライ卜ろ過後、 ffi下溶媒を留去することで標記化合物 (21. 3g) を灰白色結晶とし て得た。
く工程 3>4—メチルー N— (2—メトキシカルポニル一 5—トリフルォロメチルフエ二 ル) ベンゼンスルホニルアミドの合成
実施例 190く工程 2 >で得られた化合物 （13. Og) のピリジン （4 OmL) 溶液 にトシル酸クロリド （12. 4g) を加え、 室温で 2時間謹菱、 水を加え酢酸ェチル で抽出し、 有機層を水、 1規定雄、 艇口: で順 先浄した後、 無水雄ナトリウム で紐した。 赃下溶媒を留去して得られた残渣に n—へキサンを加え固化させ、 標記化 合物 （18. 9g) を ¾ ^色結晶として得た。
く工程 4>4—メチル一 N, N' ― (3—メトキシカルボニルプロピル） - (2—メトキ シカリレポ二ルー 5—トリフルォロメチルフエニル） ベンゼンスルホニルアミドの合成 水素ィ匕ナトリウム （15. 6g) の N， N—ジメチルホルムアミド （1. 2L) 懸濁液 に、 実施伊 !1190<ェ程 3>で得られた化合物 (132g) を氷冷下カ卩え、 室温で 30分、 40でで 10分間 if^した後、 メチル一4—プロモブチレ一ト （75g) を加え、 90 で 2B寺間辦した。 水を加えジェチルェ一テルで抽出し、 有機層を水、 辦ロ: fetfcKで順次 ί先浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 下溶媒を留去して得られた残渣に η— へキサンを加え固化させ、 標記化合物 (99. Og) を無色結晶として得た。
く工程 5>1— (トルエン一4—スルホ二ル） _8—トリフルォロメチル一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロべンゾ [b] ァゼピン一 5—オンの合成
t e r t一ブトキシカリウム （42. 0 g) のトルエン （1. 0 L) 懸濁液に、 実施例 190<工程 4>で得られた化合物 （89. Og) のトルエン （50 OmL) 溶液を 3時 間かけて滴下後 10分間辦した。 氷冷下、 1規定體で中和後、 薩ェチルで抽出し、 有機層を水、 辦ロ^ Jで順次洗浄した後、 無水 ナトリウム した。 E下溶媒 を留去し残澄を得た。 得られた残澄にジメチルスルホキシド （1. 0L) 、 水 （35m L) を加え、 アルゴン雰囲気下、 150°Cで 90分間 »した。 經ロ^ * (2. 5L) を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 颜ロ: で順次洗浄した後、 無水雄ナト リゥムで纖した。 赃下溶媒を留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラ フィ一 （溶出液； n—へキサン：酢酸ェチル = 100 : 0〜75 : 25) で精製し、 標記 化合物 (50. 0g) を茶白色結晶として得た。
【0218】
く工程 6>8—トリフルォロメチル一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロべンゾ [b] ァゼピ ンー 5一オンの合成
実施例 190<工程 5 >で得られたィ匕合物 (5. 9 g) にボリリン酸 (60 g) をカロえ、 80 で 30分間辦した。 反応溶液を水 (2. 5L) に注ぎ、 ジェチルエーテルで抽出 し、 有機層を水、 籬ロ炭酸水素ナトリウム水溶液、 颜ロ^ Kで順次洗浄した後、 無水硫 酸ナ卜リゥムで聿燥した。 E下溶媒を留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （溶出液； n—へキサン：酢酸ェチル =100：。〜 50 ： 50) で精製し、 標記化合物 (3. 0g) を緑白色結晶として得た。
<工程 7>1—ペンタノィル一 8—トリフルォロメチル一1, 2, 3， 4—テトラヒドロ ベンゾ [b] ァゼピン一 5—オンの合成
^例 190<工程 6 >で得られた化合物 (20 Omg) とバレロイリレクロリド （0. 12mL) 力、ら実施例 48く工程 3>と同様の方法にて、 標言 3化合物 (28 Omg) を淡 黄色オイルとして得た。
く工程 8> (E) -2- (1—ペンタノィル一 8—トリフルォロメチル一 1， 2, 3, 4 —テトラヒドロ一 5H—ベンゾ [b] ァゼピン一 5—イリデン） 酢酸ェチルの合成
例 190く工程 7 >で得られた化合物 (28 Omg) とェチルジフエニルホスホノ アセテート （57 Omg) 力ら実施例 9く工程 4>と同様の方法にて、 標記化合物 (47 mg) を無色オイルとして得た。
く工程 9> (E) -2- ( 1—ペンタノィルー 8—トリフルォロメチル一 1 , 2, 3, 4 ーテトラヒドロ _ 5 H—べンゾ [b] ァゼピン一 5—イリデン） 酢酸の合成
実施例 190く工程 8>で得られたィ匕合物 (134mg) と水酸ィ匕リチウム (22m g) から実施例 9く工程 5〉と同様の方法にて、 標記化合物 (74mg) を無色結晶とし て得た。
く工程 10> (E) —2— (1—ペンタノィル一 8—トリフルォロメチル—1， 2， 3, 4ーテトラヒドロ一 5H—ベンゾ [b] ァゼピン一5—イリデン） 一 N— （7—才キソ一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1—ィレ） ァセトアミドの合成
実施例 190く工程 9〉で得られたィ匕合物 （37. 3mg) と 7—ォキソ _5， 6, 7, 8—テトラヒドロ- 1—ナフチルァミン （17. 5mg) 力 難例 1く工程 3 >に準ず る方法で標記化合物 (20. Omg) を無 fi吉晶として得た。
く工程 11> (E) —2— (1—ペンタノィル一 8—トリフルォロメチル— 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロ一 5H—ベンゾ [b]ァゼピン一 5—イリデン） -N- (7—ヒドロキ シ一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 1一イリレ） ァセトアミドの合成
実施例 62と同様の方法にて、 実施例 190く工程 10>で得られたィ匕合物 (20. 0 mg) と水素化ホウ素ナトリウム （1. Omg) 力ら標記化合物 (8. Omg) を無色ァ モルファスとして得た。
【0219】
(実施例 191)
(E) -2- (8—トリフルォロメチリレー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロー 5 H—べンゾ Cb]ァゼピン一 5—イリデン） -N- (キノリン一 7—ィル） ァセトアミド く工程 1> (E) —2— (8—トリフルォロメチル一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロ一 5
H—ベンゾ [b]ァゼピン一 5—イリデン） 酢酸ェチルの合成
実施例 190<工程 6〉で得られた化合物 （4. Og) とェチルジフエニルホスホノア セテート （5. 9g) 力 ^実施例 9く工程 4>と同様の方法にて、 標記化合物 (1. 0 g) を無色結晶として得た。
く工程 2> (E) -2- (8—トリフルォロメチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ一 5 H—ベンゾ [b]ァゼピン一 5 _イリデン） 酢酸の合成
魏例 191く工程 1〉で得られた化合物 (1. Og) と水酸化リチウム （210m g) 力 実施例 9く工程 5 >と同様の方法にて、 標記化合物 (82 Omg) を無色結晶と して得た。
く工程 3> (E) -2- (8—トリフルォロメチル一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロ一 5 H—ベンゾ [b]ァゼピン一 5—イリデン） 一 N— (キノリン一 7—ィル） ァセトアミド の合成
実施例 1く工程 3〉に準ずる方法で、 実施例 191く工程 2>で得られた化合物 (22 Omg) と 7—ァミノキノリン （13 Omg) から標記化合物 (20 Omg) を黄白色結 晶として得た。
【0220】
(実施例 192)
(E) -2- (1—ペンタノィルー 8—トリフルォロメチル一 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロ一 5H—べンゾ [b]ァゼピン一 5—イリデン） -N- (キノリン一 7—ィル） ァセ 卜アミド
実施例 48く工程 3>と同様の方法にて、 実施例 191く工程 3 >で得られた化合物 (20. Omg) とバレロイルクロリド （7. 2 L) 力 標記化合物 (3. 8mg) を 色結晶として得た。 (実施例 193)
(E) -2- (1—シクロペン夕ンカルポ二ル一 8—トリフルォロメチルー 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロー 5H—ベンゾ [b] ァゼピン一 5—イリデン） -N- (キノリン一 7 —ィル） ァセ卜アミド
実施例 48く工程 3 >と同様の方法にて、 実施例 191く工程 3 >で得られた化合物
(20. Omg) とシクロペンタンカルボニルクロリド （7. 3 zL) から標記ィ匕合物
(12. 3mg) を麟色結晶として得た。
(実施例 194)
(E) -2- (1— (4—メチルベンゼンスルホ二ル） 一 8—トリフルォロメチルー 1， 2, 3， 4—テトラヒドロー 5H—ベンゾ [b] ァゼピン一5—イリデン） 一 N— (キノ リンー 7 -ィル) ァセ卜アミド
実施例 48 <工程 3〉と同様の方法にて、 実施例 191<工程 3 >で得られた化合物
(20. Omg) とトシル酸クロリド （11. 5mg) から標記化合物 (7. 6mg) を 無色結晶として得た。
(実施例 195)
(E) -2- (1ーァセチル一 8—卜リフルォロメチル一 1， 2, 3, 4—テ卜ラヒドロ 一 5 H—べンゾ [b] ァゼピン一 5—イリデン） 一 N— (キノリン一 7—ィル） ァセトァ Sド
実施例 48く工程 3 >と同様の方法にて、 実施例 191く工程 3 >で得られた化合物 (20. Omg) とァセチルクロリド （18 し） 力ら標記化合物 (8. 5mg) を無色 結晶として得た。
【0221】
(実施例 196)
(E) — 2— （1ーメチルー 8—卜リフルォロメチルー 1， 2, 3， 4—テ卜ラヒドロ一 5 H—べンゾ [b] ァゼピン一 5—イリデン） 一 N— （キノリン一 7—ィル） ァセトアミ
37%ホルマリン水溶液 (8. lmg) に水 （0. 4mL) を加えた水溶液に、 ?1» (123. Omg) を氷冷下にて加えた。 同温で、 実施例 191く工程 3 >で得られた化 合物 (20. Omg) と水素化ホウ素ナトリウム （9. 6mg) のテトラヒドロフラン (1. OmL) 溶液を滴下した後、 艇ロ炭酸水素ナトリウム水溶 ¾ 中和し、 酉體ェチル で抽出し、 有機層を水、 赫ロ炭酸水素ナトリウム水溶液、 辦ロ fe^Kで順 先浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 下溶媒を留去して得られた残渣を n—へキサンを加 え固化させ標記化合物 （13. 3mg) を黄色結晶として得た。
(実施例 197) (E) -2- (1—シクロペンチルメチ Jレー 8—トリフルォロメチリレー 1， 2， 3, 4— テトラヒドロ— 5H—ベンゾ [b] ァゼピン一 5—イリデン） -N- (キノリン— 7—ィ ル) ァセトアミド
実施例 196と同様の方法にて、 難例 191く工程 3>で得られた化合物（30. 0 mg)とシクロペンタンカルバルデヒド （14. 8mg) から、 標記化合物 （25. Om g) を黄白色結晶として得た。
【0222】
(実施例 198)
(E) 一 2— （1—メチル一8—トリフルォロメチル一 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロー 5H—ベンゾ [b] ァゼピン一 5—イリデン） 一 N— (7—ヒドロキシナフタレン _1一 ィル） ァセトアミド
く工程 1> (E) -2- (1ーメチレー 8—トリフレオロメチレ一1， 2, 3, 4—テト ラヒドロ一 5 H—ベンゾ [b] ァゼピン一 5 _イリデン） 酢酸の合成
実施例 196と同様の方法にて、 （E) -2- ( 8—トリフレオロメチレ一 1， 2, 3 , 4ーテトラヒドロ一 5 H—ベンゾ [b] ァゼピン一 5—イリデン） WM (40 Omg) と 37%ホルマリン水溶液 (88. 5mg) から、 標記化合物 (360. Omg) を黄色結 晶として得た。
く工程 2> (E) 一 2— （1—メチルー 8—トリフルォロメチルー 1, 2, 3， 4—テト ラヒドロ一 5 H—ベンゾ [b] ァゼピン一 5—イリデン） -N- (7—ヒドロキシナフ夕 レン— 1一ィル) ァセトアミドの合成
実施例 1く工程 3 >に準じた方法で、 実施例 198く工程 1>で得られた化合物 (10 Omg) と、 7—ヒドロキシー 1—ナフチルァミン （95. Omg) 力ら標記化合物 (5 7. Omg) を黄白色結晶として得た。
(実施例 199)
(E) 一 2— （1—メチル一8—トリフルォロメチル一 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロ一 5H—ベンゾ [b] ァゼピン一 5—イリデン） 一 N— （7—ヒドロキシー 5， 6, 7, 8 ーテトラヒドロナフ夕レン一 1_ィル) ァセトアミド
実施例 1く工程 3 >に準じた方法で、 実施例 198く工程 1〉で得られた化合物 （10 Omg) と、 8—ァミノ一 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロ一 2—ナフ] ^一ル （56. Om g) から標記化合物 (40. Omg) を黄白色結晶として得た。
【0223】
(実施例 200)
(E) —2— （1— (3—クロロー 5—ヒドロキシメチレーピリジン一 2—ィル） 一 7— トリフルォロメチル一 2, 3—ジヒドロキノリン一 4 (1H) —イリデン） 一 N— (7- ヒドロキシ一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 1一イ^/) ァセトアミド く工程 1>2， 3—ジクロロー 5— ( ( (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 2—ィル） ォキ シ） メチル） ピリジンの合成
2, 3—ジクロロー 5—ヒドロキシメチルピリジン （1. 5g) のクロ口ホルム溶液に 3, 4—ジヒドロ一 2H—ピラン （1. lmL) 、 塩化スズ z^ f口物 (0. 38 g) をカロ え、 室温で 63時間辦した。 反応溶液をろ過後、 赃下溶媒を留去して得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； n—へキサン：酉體ェチル= 100 : 0 〜90： 10) で精製し、 標記化合物 (1. 7g) を無色オイルとして得た。
く工程 2〉 (E) -2- (7—トリフルォロメチル— 2, 3—ジヒドロキノリン一 4 (1 H) —ィリデン） 一 N— (7- t e r t—プチルジメチルシリルォキシ一 5， 6, 7,8— テトラヒドロナフ夕レン _1一イ レ） ァセトアミドの合成
実施例 106の化合物 (85 Omg) の N—ジメチルホルムアミド （17. Om L) 溶液に、 t e r t—プチルジメチルシリルクロライド （800. Omg) 、 イミダゾ —ル （360. Omg) 、 N, N—ジメチルァミノピリジン （25. 8mg) を加え、 室 温で 1時間勝をした。 τΚを加え、 酉體ェチルで抽出し、 τ、 辦ロ で順次洗浄した 後、 無水硫酸ナトリウムで誦した。 赃下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶出液； η—へキサン：酢酸ェチル =100： 0〜90： 1 0) で $胄製し、 標記化合物 (700. Omg) を黄色アモルファスとして得た。
く工程 3> (E) -2- (1- (3—クロロー 5—ヒドロキシメチル一ピリジン一 2—ィ ル） 一7—トリフルォロメチル一 2, 3—ジヒドロキノリン _ 4 (1H) 一イリデン） 一 N— (7— t e r t—プチルジメチルシリルォキシ一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフ 夕レン一 1一ィル） ァセトアミドの合成
実施例 200く工程 2 >で得られた化合物 （100. Omg) のトルエン （2. Om L) 溶液に、 実施例 247<工程 1>で得られた化合物 （55. 8mg) 、 隱パラジゥ ム （8. 7mg) 、 炭酸セシウム （130. Omg) 、 ノィナップ（B INAP) (36. 2mg) を加え、 2時間加 流をした。 反応溶液をセライトろ過後、 下溶媒を留去 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； n—へキサン：薩 ェチレ=100 ： 0〜50： 50) で 製し、 標記化合物 (69. Omg) を ¾¾¾色ァモ ルファスとして得た。
<ェ程 4〉 (E) 一 2— （1一 （3—クロロー 5—ヒドロキシメチルーピリジン一 2—ィ ル） 一7—トリフルォロメチル一 2， 3—ジヒドロキノリン _4 (1H) —イリデン） 一 N— (7—ヒドロキシー 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1一イ レ） ァセトァ ミドの合成
実施例 200く工程 3 >で得られた化合物 （60. Omg) の酢酸ェチル （3. Om L) 溶液に、 4規定塩化水素—酢酸ェチル溶液 (1. OmL) を加え、 室温で辦した。 メタノール （0. 5mL) を加え、 辦ロ炭酸水素ナトリウム水溶 ¾ 中和し、 酉撤ェチル で抽出し、 水、 鱅ロ她 7jcd頼次洗浄した後、 無 雄ナトリウムで鎌した。 K 溶 媒を留去して得られた残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； n—へキサ ン：酉乍酸ェチレ = 100 : 0〜0 : 100) で賨製し、 標記匕合物 (33. Omg) を淡 黄色結晶として得た。
【0224】
以下の実施例 201力、ら麵例 216までの化合物を、 難例 1と同様の方法もしくは、 これに準ずる方法で合成した。
(実施例 201)
(E) 一 2— (7—卜リフレオロメチリレークロマン一 4—イリデン） -N- (2—ヒドロ キシェチルー 1， 2, 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 8—イレ） ァセトアミド (実施例 202)
(E) -2- (7—トリフルォロメチル一クロマン一 4—イリデン） -N- (5, 6, 7， 8—テトラヒドロナフタレン一 1—ィル） ァセトアミド
(実施例 203)
(E) 一 2— (7—トリフルォロメチル一クロマン一 4—イリデン） -N- (3— （3— ヒドロキシメチル） 一ピリジン一 2—ィル) フエニル） ァセトアミド
(実施例 204)
(E) -2- (7—トリフルォロメチル—クロマン一 4一イリデン) -N- (2—メチル チエノ [2， 3— c] ピリジン一 3—ィル） ァセトアミド
(実施例 205)
(E) 一 2— (7—トリフルォロメチル一クロマン— 4—イリデン) -N- (5- (2- ヒドロキシメチルフエ二レ） 一ピリジン一 3—ィル） ァセトアミド
(実施例 206)
(E) 一 2— （7—イソプロピレークロマン一 4—イリデン） 一 N— (7—ヒドロキシー 5， 6, 7, 8—テ卜ラヒドロナフタレン一 1—イリレ) ァセトアミド
(実施例 207)
(E) -2- (7—イソプロピル一クロマン一 4一イリデン） 一 N— (3—ヒドロキシ一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 5—ィル） ァセトアミド
(実施例 208)
(E) -2- (7—クロロークロマン一 4一イリデン） -N- (7—ヒドロキシー 5， 6， 7， 8—テトラヒドロナフタレン一 1一ィル） ァセトアミド
【0225】
(実施例 209) (E) —2— （7—クロロークロマン一 4一イリデン） -N- (3—ヒドロキシー 1, 2 3, 4—テトラヒドロキノリン一 5—ィ レ） ァセトアミド
(実施例 210)
(E) -2- (7—トリフルォロメトキシークロマン一 4—イリデン） -N- (7—ヒド 口キシ一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1—ィル） ァセトアミド 纖例 211)
(E) —2— （7—トリフルォロメトキシークロマン— 4一イリデン） -N- (3—ヒド 口キシー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 5—イリレ） ァセトアミド
(実施例 212)
(E) -2- (7- (1, 1, 2, 2—テトラフルォロエトキシ) 一クロマン一 4一イリ デン） -N- (7—ヒドロキシ一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1一ィル） ァセトアミド
(実施例 213)
(E) 一 2— (7- (1, 1, 2, 2—テトラフルォロエトキシ） 一クロマン一 4一イリ デン） 一 N— (3—ヒドロキシー 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロキノリン一 5—ィル） ァ セ卜アミド
(実施例 214)
(E) 一 2— （6—フルオロー 7—トリフルォロメチル一クロマンー4一イリデン） 一 N 一 （7—ヒドロキシー 5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフ夕レンー1—イリレ） ァセトアミ ド
(実施例 215)
(E) — 2— （6—フルオロー 7—トリフルォロメチル一クロマン一 4一イリデン） 一 N - (3—ヒドロキシー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 5—ィル） ァセトアミド (実施例 216)
(E) — 2— （7—トリフルォロメチルークロマン一 4一イリデン） 一 N— (2—ヒドロ キシメチルー 1， 3—ベンゾチアゾロー 5—ィル） ァセトアミド
【0226】
(実施例 217)
(E) —2— (7—トリフルォロメチルー 3, 3—ジフルォロクロマン一 4一イリデン） 一 N— （7—ヒドロキシー 5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1一ィル） ァセト アミド
く工程 1>7—トリフルォロメチルー 3， 3—ジフルォロクロマン一 4一オンの合成 ポ夕シゥムビス （トリメチルシリル） アミド （69. OmL、 0. 5Mトルエン溶衝 に一78 にて: ^匕マンガン （9. 9g) を加え、 同温で 15分間灘した。 麵例 6く 工程 2>で得られた化合物 (2. 49g) のテトラヒドロフラン （120mL) 溶液を滴 下し、 さらに同温で 30分間辦した。 N—フルォロベンゼンスルホンイミド （14. 5 g) を加え、 0"Cまで 4時間かけて昇温させた後、 1規定塩酸で中和した。 ジェチルエー テレで抽出し、 有機層を水、 き口^水で順^?先浄した後、 無冰 βナトリウムで ¾ ^し た。 赃下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出 液； η—へキサン：酢酸ェチル =100： 0〜90： 10) で精製し、 標記化合物 (1. og) を' 色オイルとして得た。
く工程 2> (E) -2- (7—トリフルォロメチルー 3, 3—ジフルォロクロマン一 4一 イリデン） 酢酸ェチルの合成
実施例 1<工程 1〉と同様の方法で、 実施例 217<工程 1>で得られた化合物 (1. Og) とトリェチルホスホノアセテート （1. 7mL) から、 標記化合物 (348mg) を ί«色才ィルとして得た。
く工程 3> (Ε) 一 2— （7—トリフルォロメチルー 3, 3—ジフルォロクロマン一 4 _ イリデン） 酢酸の合成
実施例 1<工程 2>と同様の方法で、 実施例 217ぐ工程 2>で得られた化合物 (33 Omg) から、 標記化合物 (174mg) を、麟色結晶として得た。
く工程 4> (E) -2- (7—トリフルォロメチル一 3, 3—ジフルォロクロマン一 4一 イリデン） 一 N— (7—ヒドロキシー 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン— 1ーィ ル) ァセトアミドの合成
実施例 1く工程 3 >と同様の方法で、 実施例 217く工程 3 >で得られた化合物 (30. Omg) と、 8—アミノー 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロー 2—ナフ 1 ^一ル （41. 6 m g) から標記化合物 (67. 7mg) を無色結晶として得た。
【0227】
(実施例 218、 219)
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (3—ヒドロキシー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリ ン— 5—ィル) ァセトアミドの鮮分割
実施例 68で得られた化合物 （200. Omg) を分取クロマトグラフィー （カラム (株） ダイセル化学工業製 CHIRALPAK AD— H、 溶媒 E t OH) を用いて
^分割を行うことで標記化合物の各ェナンチォマ一を、 第一分画 （88mg、 tm- 体、 99. 9%e e、 リテンションタイム 8. 1分、 実施例 218) 、 および第二分画 (94mg、 淡黄色固体、 99. 2%ee、 リテンションタイム 15. 0分：実施例 21 9) として得た。
【0228】
以下の実施例 220から実施例 234までの化合物を、 実施例 9と同様の方法もしくは、 これに準ずる方法で合成した。 (実施例 220)
(E) —2— (8—卜リフル才ロメチル一 3, 4—ジ、ヒドロべンソ' [b] 才キセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (7—ヒドロキシー 7—メチルー 5， 6, 7, 8—テトラ ヒドロナフタレン一 1—イリレ） ァセトアミド
(実施例 221)
(E) —2— （8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン) — N— （2—メチルチエノ [2, 3-c] ピリジン一 3—ィル) ァ セ卜アミド
(難例 222)
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン) -N- (6—ヒドロキシクロマン一 4一ィル) ァセトアミド (実施例 223)
(E) 一 2— (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (2- (3—ヒドロキシーピリジン一 2—ィル） フエニル） ァセ卜アミド
(実施例 224)
(E) 一 2— （8—卜リフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン _5 (2H) 一イリデン) — N— （3—クロ口一 5—ヒドロキシメチル一 2—ピリジル） ァセ 卜アミド
(実施例 225)
(E) -2- (8—トリフルォロメチル— 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン— 5 (2H) —イリデン） 一 N— （2—ヒドロキシ一 1， Γ —ビフエ二リレー 2， 一ィル） ァ セトアミド
(実施例 226)
(E) -2- (8—トリフルォロメチル— 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン— 5 (2H) 一イリデン） -N- (2- (7—ヒドロキシー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナ フタレン一 1一ィル） ェチル） ァセ卜アミド
(実施例 227)
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3, 4ージヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (2— （7—ヒドロキシー 5， 6, 7， 8—テトラヒドロナ フタレン一 1一ィル) プロピル) ァセトアミド
【0229】
(離例 228) (E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5 (2H) 一イリデン） — N— (2- (3—ヒドロキシピロリジン— 1一ィル） フエニル） ァセ卜アミド
(実施例 229)
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3, 4ージヒドロべンゾ [b] 才キセピン _ 5 (2H) —イリデン） 一 N— (3- (2—ヒドロキシメチルピロリジン— 1—ィル） フエ ニル） ァセトアミド
(実施例 230)
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン) -N- (6—ヒドロキシ一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロキノリン 一 4—ィル） ァセトアミド
(実施例 231)
(E) 一 2— （8—トリフルォロメチル一 3, 4——ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン _ 5 (2H) —イリデン） -N- (4- (2—ヒドロキシァセチル） 一3， 4ージヒドロ一 2 H—べンゾ [b] [1， 4]ォキサジン一 6—ィル） ァセトアミド
(実施例 232)
(E) —2— (8—トリフルォロメチル一 3, 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） -N- (4— (2—ヒドロキシプロパノィル） -3, 4—ジヒドロ —2H—べンゾ [b] [1, 4]ォキサジン一 6—ィル) ァセトアミド
(実施例 233)
(E) 一 2— (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— （4— (2—ヒドロキシエヂレ） 一3， 4ージヒドロー 2 H —ベンゾ [b] [1， 4]ォキサジン— 6—ィル） ァセトアミド
(実施例 234)
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (4- (2—ヒドロキシェチレ） -2H-1, 4一べンゾォ キサジン一 3 (4H) 一オン一 6—イ レ） ァセ卜アミド
【0230】
(実施例 235)
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3, 4ージヒドロべンゾ [c] イソ才キセピン —5 (1H) 一イリデン） - N- (7—ヒドロキシー5， 6, 7, 8—テトラヒドロナ フタレン一 1一イ レ） ァセ卜アミドの合成
く工程 1> 4—トリフルォロメチル一 t e r t—プチルフエ二ルカルバメートの合成
4—トリフルォロメチルァ二リン （l OmL) のテトラヒドロフラン （50mL) 溶液 にジ一 t e r t—プチルジカルバメート （3 OmL) を加えた後、 10時間加醒流した。 E下溶媒を留去して得られた残渣を、 水で固化させた後へキサンで洗浄することで、 標 記化合物 （18. 7g) を無色結晶として得た。
く工程 2>4—トリフルォロメチルー 2— (t e r t—ブトキシカルボエルァミノ） 安息 香酸の合成
実施例 235く工程 1〉で得られたィ匕合物 （18. 5g) のテトラヒドロフラン （19 OmL) 溶液に、 一 78 にてテトラメチルエチレンジァミン (32mL) 、 n—ブチル リチウム （131mL) を加た。 _ 30°Cに昇温し同温で 5時間攧半した後、 再度一 7 8°Cとし、 ドライアイス （32 g) を力 Bえた。 室温まで昇温し 12時間擁牟した。 1規定 種で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を颜口: fe! ^で洗浄した後、 無水鍾ナト リゥムで碰した。 '脏下溶媒を留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトダラ フィ一 （溶出液； n—へキサン：メタノール = 100 : 0〜90 : 10) で精製し、 標記 化合物 （18. 7g) を白色固体として得た。
く工程 3 >4—トリフルォロメチルアンスラニル酸の合成
実施例 235 <工程 2 >で得られた化合物 (26. Og) のエタノール （23 OmL) 溶液に、 1規定驢 （6 OmL) を加え、 3時間加隱流した。 1規定 7簡匕ナトリウム 水溶¾7？中和し、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を辦ロ^JO?洗浄した後、 無水薩ナト リウムで腿した。 下溶媒を留去し、 標記化合物 （13. 2g) を黄色結晶として得 た。
く工程 4> 2—ョ一ド— 5—トリフルォロメチル安息香酸の合成
M 235く工程 3>で得られた化合物 (13. 0 g) の濃難 (15mL) 、 水 (8 OmL) の懸濁液に水 （12mL) に溶解した； « 酸ナトリウム （5. 25 g) を氷冷下滴下した。 同温で 30分間讀 水 （3 OmL) 、 fmm (5mL) に溶解し たヨウ化カリウム （21g) 7K溶液に加え、 1 Ο θ で 2時間撹拌した。 酢酸エヂルで抽 出し、 有機層を辦ロ亜薩ナトリウム水溶液、 ロ ^Tで順^?先浄した後、 無水硫酸ナ トリウムで慰喿した。 ΙΞΕ下溶媒を留去し、 標記化合物 （19. lg) を黄色結晶として ί守た。
【0231】
く工程 5>2—ョード一 5— (トリフルォロメチル） フエニルメタノールの合成
実施例 235く工程 4>で得られた化合物 （17. 2g) のテトラヒドロフラン （50 mL) 溶液にポラン一テトラヒドロフラン溶液 (12 OmL) を氷冷下加えた後、 室温で 3時間翻半した。 水（20 OmL) をカロえ、 ET溶媒を留去して得られた残猹を酉徵ェ チルで抽出し、 有機層を經口:^ 7Kで洗浄した後、 無水麵ナトリウム 燥した。 ΜΙ 下溶媒を留去し、 標記化合物 （16. Og) を黄色結晶として得た。
く工程 6 > 2—プロモメチルー 1—ョードー 4一トリフルォロメチルベンゼンの合成 難例 235く工程 5 >で得られた化合物 （16. Og) のジェチルエーテル（130 mL) 溶液に三 匕リン （5mL) を氷冷下加えた後、 室温で 12時間辦した。 水 （2 OOmL) を加え、 ジェチルエーテルで抽出し、 有機層を鱅ロ趣 7_Κ素ナトリウム水溶液、 辦ロ食 で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 標 記化合物 （16. Og) を黄色結晶として得た。
く工程 7>2— (3—ブテンォキシ） メチルー 1一ョ一ド一 4—卜リフルォロメチルベン ゼンの合成
3—ブテン一 1一オール （5. 2mL) のテトラヒドロフラン （20 OmL)溶液に水 素化ナトリウム （2. 3g) を氷冷下加えた後、 同温で 30分間,した。実施例 235 く工程 6 >で得られた化合物 (14. 8g) とテトラー n—プチルアンモニゥムアイオダ イド （1. 5g) を加え、 室温で 12時間辦した。 水を加え、 醜ェチルで抽出し、 有 機層を飽和食^ Kで洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで ¾ ^した。 減圧下溶媒を留去して 得られた残澄をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一 （溶出液； n一へキサン：薩ェチ ル = 100： 0〜95： 5)で精製し、 標記化合物 （13. 9 g) を黄色オイルとして得 た。
<工程 8>2— （4一 （1， 1—ジメチル工チルォキシカルポニル） 一 3—ブテンォキ シ） メチル一 1—ョ一ド一 4—トリフルォロメチルベンゼンの合成
実施例 9—別法 C<工程 2>と同様の方法で、 実施例 235<工程 7>で得られた化合 物 （12. 8g) と ter t_ブチルァクリレート （53mL) から、 標記化合物 （11. 9g) を黄色オイルとして得た。
く工程 9> (E) 一 （8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロ— 1H—ベンゾ [c] イソォキセピン一 5—ィリデン） 酢酸 t e r t—プチルエステルの合成
実施例 235く工程 8>で得られた化合物 （11. 8g) のテトラヒドロフラン （13 OmL)溶液に、 酉撤ハ。ラジウム （1. 74g) 、 トリフエニルホスフィン （4. 1 g) 、 炭酸銀 (7. lg) を加え、 6 Ot:で 4時間加^^した。 反腿液をセライトろ過後、 下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； n —へキサン：酢酸ェチル =100： 0〜95： 5) で精製し、 標記化合物 (7. 6 g) を 黄色才ィリレとして得た。
く工程 10> (E) - (8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロー 1H—べンゾ
[c]イソォキセピン一 5—イリデン） 酢酸の合成
実施例 235く工程 9〉で得られた化合物 (7. 5g) を 3« (10 OmL) に溶角?し、 2時間搠半した。 反応溶液に水 (3 OOmL) を加え、 ？； ¾物をろ過後、 拿 ¾iするこ とで標記化合物 (5. 5g) を無色結晶として得た。
く工程 11> (E) —2— (8—トリフルォロメチル— 3, 4—ジヒドロべンゾ [c]ィ ソォキセピン— 5 (1H) 一イリデン） ― N- (7—ヒドロキシー 5， 6, 7， 8—テ トラヒドロナフ夕レン一 1一ィル） ァセトアミドの合成 実施例 1く工程 3 >に準じた方法で、 難例 235<工程 10>で得られたィ匕合物 (3. 0 ) と、 8—アミノー 1, 2、 3, 4ーテトラヒドロー 2—ナフトール（1. 8g) か ら標記化合物 (3. Og) を淡桃色結晶として得た。
【0232】
(実施例 236)
(E) —2— (8—トリフルォロメチルー 3， 4ージヒドロべンゾ [c] イソォキセピン -5 (1H) 一イリデン） 一 N— （3—ヒドロキシー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキ ノリンー 5—ィル） ァセトアミド
実施例 1<工程 3 >に準じた方法で、 実施例 235<工程 10〉で得られた化合物 (1 0 Omg) と、 5—ァミノ一 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン一 3—オール （60 mg) から標記化合物 （41mg) を無色結晶として得た。
【0233】
(実施例 237)
(E) 一 2— (7—トリフルォロメチルーィソクロマン一 4—ィリデン) 一 N— (7—ヒ ドロキシ一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1—イリ!/) ァセトアミド
<工程 1>2— （3—プロペンォキシ） メチレ一 1—ョ一ドー 4一トリフレオロメチレべ ンゼンの合成
実施例 235く工程 6>で得られた化合物 (50 Omg) のテトラヒドロフラン （20. OmL) 溶液に水素化ナトリウム （10 Omg) を加えた後、 室温で 30分間^ Φした。 ァリルブロマイド （0. 2mL) 、 テトラ— n_プチルアンモニゥムアイオダイド （62 mg) を加え 40 °Cで 2時間辦した。 水を加え、 隱ェチルで抽出し、 有機層を颜 Π食 ： で洗净した後、 無水硫酸ナトリウムで した。 BE下溶媒を留去して得られた残澄 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； n—へキサン：赚ェチル =100： 0〜95： 5) で精製し、 標記化合物 (43 Omg) を無色オイルとして得た。
<工程 2>2— (4—メトキシカルポニル一 3—プロペンォキシ） メチル一1—ョ一ド一 4—トリフル才ロメチルベンゼンの合成
実施例 9—別法 C<工程 2>と同様の方法で、 実施例 237く工程 1>で得られた化合 物 （35 Omg) とメチルァクリレート （1. 9mL) より、 標記化合物 (28 Omg) を無色才ィルとして得た。
く工程 3>2— （4ーヒドロキシカルボニル一 3—プロペンォキシ） メチル一1—ョード 一 4—トリフルォロメチルベンゼンの合成
実施例 1く工程 2>と同様の方法で、 実施例 237く工程 2>で得られた化合物 (28 Omg) 力、ら標記化合物 (253mg) を無色結晶として得た。
く工程 4> (E) ― (7—トリフルォロメチル—イソクロマン— 4—イリデン） 酉體の合 成 実施例 235 <工程 9 >と同様の方法で、 実施例 237 <工程 3 >で得られた化合物 (240mg) から標記粗化合物 (27 Omg) を緑色固体として得た。
く工程 5> (E) —2— (7—トリフルォロメチル—イソクロマン— 4一イリデン） -N ― (7—ヒドロキシー 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1一イリレ） ァセトアミ ドの合成
実施例 1く工程 3 >と同様の方法で、 実施例 237く工程 4〉で得られた粗化合物 (1 2 Omg) と、 8—ァミノ一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロー 2—ナフトール （77. 6 mg) から標記化合物 (35mg) を無色結晶として得た。
【0234】
(実施例 238)
(E) -2- (7—トリフルォロメチルー 3， 4ージヒドロ一 2H—ピラノ [2, 3— b] ピリジン一4—イリデン） -N- (7—ヒドロキシ一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ ナフタレン一 1—ィ Jレ） ァセトアミド
く工程 1〉 2—クロロー 3—ョードー 6—トリフルォロメチルピリジンの合成
2, 2, 6, 6—テトラメチルピロリジン （0. 93mL) のテトラヒドロフラン （1 OmL) 溶液に n—プチルリチウム （3. 8mL) へキサン溶液を一 78 で加えた。 同 温で 30分間 あ 2—クロ口一 6—トリフルォロメチレピリジン （1. Og) のテト ラヒドロフラン （5mL) 溶液を滴下し、 さらに一 78 で 30分間撤半した。 ヨウ素 (1. 54g) のテトラヒドロフラン （5mL) 溶液を加え、 室温まで昇温した。 亜 β ナトリウム水溶液を加え、 ジェチルェ一テルで抽出し、 有機層を亜硫酸ナトリウム水溶液、 辦ロ炭酸水素ナトリウム水溶液、
Figure imgf000186_0001
無水 »ナトリウム 乞 燥した。 '脏下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 出液； η—へキサン：酉乍酸ェチレ= 100： 0〜95： 5) で精製し、 標記化合物 (75 Omg) を'麟色オイルとして得た。
く工程 2〉2— (3—ブテンォキシ） 一 3—ョ一ドー 6—トリフレオロメチレピリジンの 合成
実施例 235く工程 7〉と同様の方法もしくは、 これに準ずる方法で、 実施例 238く 工程 1〉で得られた化合物 (30 Omg) と 3 -ブテン一 1—オール (0. 13mL) か ら標記化合物 (22 Omg) を '麟色オイルとして得た。
く工程 3>2— (4— （1， 1—ジメチルェチルォキシカルボニル） 一 3—ブテンォキ シ） _ 3—ョード一 6—トリフルォロメチルピリジンの合成
実施例 9—別法 Cく工程 2 >と同様の方法で、 難例 238く工程 2 >で得られた化合 物 （220mg) と t e r t—ブチルァクリレート （1. 9mL) から標記化合物 (39 Omg) を'纖色オイルとして得た。
く工程 4>5— (3—ョード一6—トリフルォロメチレピリジン一 2—イレ） 一ォキシー 2—ペンテノイクァシドの合成
実施例 235く工程 10>と同様の方法もしくは、 これに準ずる方法で、 実施例 238 <工程 3>で得られた化合物 (28 Omg) から標記ィ匕合物 (11 Omg) を無色結晶と して得た。
く工程 5> (E) —2— (7—トリフルォロメテル一 3， 4—ジヒドロ一 2H—ピラノ [2, 3-b] ピリジン一 4—イリデン） 酢酸の合成
実施例 235く工程 9〉と同様の方法もしくは、 これに準ずる方法で、 難例 238く 工程 4>で得られた化合物 (11 Omg) から標記化合物 (7mg) を無色結晶として得 た。
く工程 6〉 ( (E) 一 2— （7—トリフ Jレオロメチリレー 3， 4—ジヒドロ一 2H—ピラノ [2, 3-b] ピリジン—4—イリデン） — N— (7—ヒドロキシー 5, 6, 7, 8—テ トラヒドロナフタレン一 1一ィル） ァセトアミドの合成
実施例 1く工程 3>と同様の方法もしくは、 これに準ずる方法で、 実施例 238く工程 5>で得られた化合物 (7mg) と 8—アミノー 1， 2， 3， 4—テトラヒドロ一 2—ナ フトール（7mg) 力 標記化合物 (6mg) を無 吉晶として得た。
【0235】
(実施例 239)
(E) 一 2— （8—卜リフルォロメチルー 2, 3, 4， 5—テ卜ラヒドロォキセピノ [2,
3- b] ピリジン一 5—イリデン） -N- (7—ヒドロキシー 5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロナフ夕レン一 1—ィル） ァセトアミドの合成
く工程 1>2— （4一ペンテンォキシ） _ 3—ョードー 6—トリフリレオロメチレピリジン の合成
実施例 235く工程 7>と同様の方法もしくは、 これに準ずる方法で、 実施例 238く 工程 1>で得られた化合物 (1. 2g) と 4—ペンテン一 1—オール（0. 5g) 力、ら標 記化合物 (70 Omg) を麟色オイルとして得た。
く工程 2>2— （ （1， 1—ジメチルェチルォキシカルポ二ル） 一3—ブテンォキシ） 一 3—ョードー 6—トリフルォロメチルピリジンの合成
実施例 9—別法 Cく工程 2>と同様の方法で、 実施例 239く工程 1〉で得られた化合 物 （70 Omg) とメチルァクリレート （3. 5mL) から標記化合物 (68 Omg) を 無色オイルとして得た。
く工程 3〉 (E) -2- (8—卜リフル才ロメチリレ一2, 3， 4, 5—テ卜ラヒドロ才キ セピノ [2, 3-b] ピリジン一 5—イリデン） 酢酸メチルの合成
実施例 235く工程 9〉と同様の方法もしくは、 これに準ずる方法で、 実施例 239く 工程 2>で得られた化合物 (10 Omg) から標記ィ匕合物 (37mg) を«色結晶とし て得た。 く工程 4> (E) -2- (8—トリフルォロメチル一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロォキ セピノ [2， 3— b] ピリジン一 5—イリデン） 酢酸の合成
実施例 1<工程 2〉と同様の方法で、 実施例 239く工程 3 >で得られた化合物 （35. Omg) から標記化合物 (30. Omg) を' 色結晶として得た。
く工程 5〉 (Ε) -2- (8—トリフルォロメチル一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロォキ セピノ [2, 3-b] ピリジン一5—イリデン） 一 N— (7—ヒドロキシ一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 1—イリレ） ァセトアミドの合成
実施例 1<工程 3〉と同様の方法で、 実施例 239 <工程 4>で得られた化合物 （30. Omg) と、 8_アミノー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロ一 2—ナフトールから標記ィ匕合 物 （23. Omg) を淡褐色結晶として得た。
【0236】
(実施例 240)
(Z) -2- (6—トリフルォロメチル _ 3， 3—ジメチルー 4—ォキサ一3， 4—ジヒ ドロ一 （2H) —イソキノリン一 1一イリデン） 一 N— （7—ヒドロキシー 5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1—ィル) ァセトアミド
く工程 1 > 2—ヒド口キシ一 4 _トリフルォロメチルーベンズアミドの合成
4一トリフリレオロメチレサリチレ酸 (5. 0 g) のトルエン （50. OmL) 溶液に塩 化チォニル （2. 7mL) 、 N, N—ジメチルホルムアミド （0. lmL) を加え、 30 分間加纖流をした。 反応溶液を方夂冷後、 氷冷下、 アンモニア水 (50. OmL) に滴下 し、 同温で 10分間勝した。 濃鍾で pH=3にした後、 酉谶工チルで抽出し、 水、 飽 和^ Kで順 先浄した後、 無水 ナトリウムで,した。 «下溶媒を留去して得ら れた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液； n一へキサン：酉搬ェチル = 100 : 0〜50 : 50) で精製し、 標記化合物 (1. 84g) を肌色結晶として得た。 く工程 2>2, 2—ジメチル _7—トリフルォロメチルー 2, 3—ジヒドロ一 4H— 1, 3一べンゾォキサジン一 4一オンの合成
実施例 240く工程 1〉で得られた化合物 （ 1. 78 g) のクロ口ホルム （20. 0 m L) 溶液に、 2, 2—ジメトキシプロパン （4. 3mL) 、 濃鍾 (0. 4mL) を加え、 8時間加熱還流した。 反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、 酉體ェチルで 抽出し、 水、 趣口: fe^zKで順 先浄した後、 無水麵ナトリウムで飄した。 下溶媒 を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； n—へキサ ン：酢酸ェチル = 100 : 0〜50 : 50) でt製し、 標記化合物 (1. 12g) を頻 色結晶として得た。
く工程 3>2, 2—ジメチル一 7—トリフルォロメチル一 2, 3—ジヒドロ一 4H—1, 3—ベンゾォキサジン一 4—チオンの合成
実施例 240く工程 2>で得られた化合物 (1. 15g) のトルエン （58. OmL) 溶液に、 ローソン言纖 (1. 17g) を加え、 1時間加麵流した。 反赚液を放冷後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； n—へキサン：薩ェチル =90： 10 〜88： 12) で精製し、 標記化合物 (1. 42g) を黄色結晶として得た。
く工程 4> 2—ブロモー N— (7—ヒドロキシ一 5， 6， 7， 8—テトラヒドロナフチ ル） ァセ卜アミドの合成
実施例 1<工程 3>と同様の方法で、 8—ァミノ一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロ一 2 —ナフトール （50 Omg) と、 ブロモ酢酸 (47 Omg) から標記化合物 （590m g) を淡紫色結晶として得た。
[0237】
<工程 5>2— (2, 2—ジメチル一7—トリフルォロメチル一 2 H— 1, 3—ベンゾォ キサジンー4ーィルチオ） -N- (7—ヒドロキシー 5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフ チル） ァセトアミドの合成
実施例 240<ェ程 3>で得られたィ匕合物 (15 Omg) と実施例 240<工程 4〉で 得られた化合物 （24 Omg) の 1, 4—ジォキサン （10. OmL) の溶液を室温で 1 5時間薩麦、 3時間加醒流した。 脏下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶出液； n—へキサン：酢酸ェチル =67： 33〜0： 10 0) で精製し、 標記化合物 (37. Omg) を紫色アモルファスとして得た。
く工程 6> (Z) -2- (6—トリフルォロメチルー 3， 3ージメチル一 4—ォキサー 3， 4—ジヒドロー （2H) —イソキノリン一 1一イリデン） 一 N— （7—ヒドロキシー 5, 6, 7, 8ーテトラヒドロナフタレン一 1—ィル) ァセトアミドの合成
実施例 240く工程 5>で得られた化合物 (34. Omg) に N, N—ジイソプロピゾレ ェチルァミン （2. OmL) 、 トリフエニルホスフィン （96. Omg) を加え、 20時 間加纖流した。 下溶媒を留去して得られた残渣を分取クロマトグラフィー （展開溶 媒； n—へキサン：酢酸ェチル =50： 50) で精製し、 標記化合物 (1. lmg) を無 色アモルファスとして得た。
く工程 7>2， 2—ジメチル一 7—トリフルォロメチル一 4 - (エトキシカルポニルメチ- ルチオ) -2H-1, 3—ベンゾォキサジンの合成
実施例 240く工程 3>で得られた化合物 （500. Omg) とブロモ酢酸ェチル（0. 64mL) のトルエン （10. OmL) の溶液を室温で 24時間撹拌した。 減圧下溶媒を 留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； n—へキサン： 酢酸ェチレ= 100： 0〜90： 10) で精製し、 標記化合物 (540. Omg) を黄色 オイルとして得た。
く工程 8> (Z) —2— (6—トリフルォロメチルー 3, 3—ジメチルー 4—ォキサ一3， 4—ジヒドロ— （2H) —イソキノリン— 1—イリデン） 酢酸ェチルの合成
実施例 240く工程 7 >で得られた化合物 （360. Omg) に N, N—ジイソプロピ ルェチルァミン （3. 6mL) 、 トリフエニルホスフィン （1. 36g) を加え、 3時間 加羅流した。 赃下溶媒を留去して得られた残澄を分取クロマトグラフィー （展開溶 媒； n—へキサン：酉髓ェチリレ =88 : 12) で丰胄製し、 標記ィ匕合物 (190. Omg) を肌色固体として得た。
【0238】
(実施例 241— A)
(E) 一 2— （7—トリフルォロメチルー 2， 2—ジメチルクロマン一 4—イリデン） 一 N— (7—ヒドロキシー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1ーィレ） ァセトァ Sド
く工程 1 > 2—ヒドロキシー 4一トリフルォロメチルーァセトフエノンの合成
4—トリフレオロメチレサリチル酸 （6. 0 g) のテトラヒドロフラン （60. Om L) 溶液にメチルリチウム （1. 0Mジェチルエーテル溶液、 98. OmL) を氷冷下加 え、 室温で 2時間辦した。 反応溶液を氷冷下、 トリメチルシリルクロリド （37. Om L) 、 1規定雄 (10 OmL) を加えた。 酢酸ェチルで抽出し、 τΚ、 趣口:^で順次 洗浄した後、 無水 βナトリウムで乾燥した。 ffi下溶媒を留去して得られた残澄をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； n—へキサン：薩ェチル =100： 0〜9 5： 5) で 製し、 標記化合物 (5. 86g) を淡黄色オイルとして得た。
く工程 2 > 7—トリフレオロメチルー 2， 2一ジメチルクロマン一 4一オンの合成 実施例 241—Aく工程 1〉で得られた化合物 (5. 7 lg) のメタノール （140. OmL) 溶液に、 アセトン （3. 3mL) 、 ピロリジン （3. 7mL) を加え、 室温で 1 2時間鮮した。 下溶媒を留去して得られた残渣に、 10%クェン酸水溶液 (50. OmL) 、 水 （50. OmL) を加え、 酉體ェチルで抽出し、 水、 颜ロ: ¾で順次洗浄 した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ffi下溶媒を留去することで、 標記粗化合物 (6. 27g) を橙色オイルとして得た。
く工程 3 >4—ヒド口キシー 4一ビニル一 7—トリフルォロメチル一 2， 2一ジメチ Jレク ロマンの合成
実施例 241— A<工程 2>で得られた粗化合物 (6. 14g) のテトラヒドロフラン (120. OmL) 溶液にビニルマグネシウムクロリド （38. OmL) を氷冷下加え、 室温で 5時間辦した。 反応溶液に水を加え、 酸ェチルで抽出し、 τΚ、 鱅ロ働 Κで順 先浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 E下溶媒を留去して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； n—へキサン：瞧ェチル =100： 0〜 90 : 10) で精製し、 標記化合物 (2. 35g) を黄色オイルとして得た。
く工程 4〉 (E) —2— (7—トリフルォロメチル— 2, 2—ジメチルクロマン一 4ーィ リデン） アルデヒドの合成 実施例 241— Aく工程 3〉で得られた化合物 (1. 89g) およびモレキュラーシ一 ブス 4A (10. 0 g) のジクロロメタン （35. OmL) 溶液にピリジニゥムジクロメ ート （5. 22g) を氷冷下加え、 室温で 2時間辦した。 ジェチルェ一テルを加えた後、 セライトろ過をした。 BE下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （溶出液； n—へキサン：酢酸ェチル二 100 : 0〜90 : 10) で精製し、 標 記化合物 (440mg) を黄色オイルとして得た。
く工程 5> (E) —2— (7—トリフルォロメチル一 2, 2—ジメチルクロマン一 4—ィ リデン） 酢酸の合成
実施例 241—Aく工程 4>で得られた化合物 （40 Omg) の t e r t—ブ夕ノール (8. OmL) 溶液にリン酸水素ナトリウム （18 Omg) 、 2—メチリレ一 2—ブテン (0. 63mL) 、 水 （2. OmL) を加え、 氷冷下、 ； 酸ナトリウム （400m g) 加え、 同温で 2時間灘した。 1規定髓で中和後、 薩ェチルで抽出し、 τΚ、 ΰ 雄水で順 先浄した後、 無水碰ナトリウムで雄した。 脏下溶媒を留去して標記粗 化合物 (477mg) を無色結晶として得た。
く工程 6> (E) —2— (7—トリフルォロメチルー 2， 2—ジメチルクロマン一 4—ィ リデン） 一 N— （7—ヒドロキシー 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1ーィ ル） ァセトアミドの合成
実施例 1 <工程 3 >と同様の方法で、 実施例 241— A<工程 5 >で得られた化合物 (100. Omg) と、 8—アミノー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロ一 2—ナフト一レ (57. Omg) から標記化合物 (42. Omg) を無色結晶として得た。
【0239】
(実施例 241—B法）
く工程 1 > 7—トリフルォロメチル一 2， 2—ジメチルクロマン一 4—ヒド口キシ一 4一 薩ェチルの合成
¾例 70く工程 2 >と同様の方法で、 実施例 241—Aく工程 2>で得られた化合物 (200. Omg) から標記化合物 (180. Omg) を黄色オイルとして得た。
く工程 2 > 7—トリフルォロメチルー 2， 2—ジメチルクロマン一 4ーヒドロキシー 4一 酢酸の合成
実施例 48く工程 5>と同様の方法で、 実施例 241—B法く工程 1>で得られた化合 物 （180. Omg) から、 標記化合物 (154. 5mg) を'麟色結晶として得た。 く工程 3> (E) -2- (7—トリフルォロメチル— 2， 2—ジメチルクロマン— 4—ィ リデン） 酢酸の合成
実施例 70<工程 4>と同様の方法で、 実施例 241一 B <工程 2>で得られた化合 物 （140. Omg) から、 標記化合物 (115. Omg) を ¾¾¾色結晶として得た。
【0240】 (実施例 242、 243)
(E) -2- (7—トリフルォロメチルー 2， 2—ジメチルクロマン一 4—イリデン） 一 N— (7—ヒドロキシー 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1ーィレ） ァセトァ ミドの 分割
実施例 241で得られた化合物 (32. Omg) を分取クロマトグラフィー （カラム (株） ダイセル化学工業製 CHIRALPA AD—H、 溶媒 n—へキサン： Et 0H=75 ： 25) を用いて) ^分割を行うことで標記化合物の各ェナンチォマーを、 第 "^画 （12. 3mg、 白色固体、 >99%e e、 リテンションタイム 10. 9分：実施 例 242) 、 および第二分画 （15. 4mg、 白色固体、 >99%ee、 リテンションタ ィム 16. 1分：実施例 243) として得た。
(実施例 244)
(E) 一 2— (7—トリフルォロメチルー 2, 2—ジメチルクロマン一 4ーィリデン) 一 N— (3—ヒドロキシ一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 5—ィル） ァセトアミ H
実施例 1く工程 3>と同様の方法で、 実施例 241く工程 5>で得られた化合物 （10 0. Omg) と、 5—アミノー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロキノ ύン一 3—ォーレ （5 7. 0 m g ) から標記化合物 (47. 9mg) を黄色ァモルファスとして得た。
[0241】
(実施例 245、 246)
(E) -2- (7—トリフルォロメチルー 2, 2—ジメチルクロマン一 4—イリデン） 一 N— (3—ヒドロキシー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロキノリン一 5—ィル） ァセトアミ ドの光学分割
実施例 244で得られた化合物 （37. Omg) を分取クロマトグラフィー （カラム (株） ダイセル化学工業製 CHIRALPAK AD— H、 溶媒 n—へキサン： Et OH=75 : 25) を用いて^分割を行うことで標記化合物の各ェナンチォマーを、 第 -^m (15. 3mg、 黄色固体、 >99%ee、 リテンションタイム 13. 5分：実施 例 245) 、 および第二分画（15. 7mg、 黄色固体、 >99%ee、 リテンション夕 ィム 19. 4分：実施例 246) として得た。
(実施例 247)
(Z) 一 2— (8—トリフルォロメチル一 3, 4ージヒドロべンゾ [b] 才キセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (キノリン一 7—イ レ） ァセトアミド
く工程 1> (Z) 一 （8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロー 2H—べンゾ [b] ォキセピン一 5—イリデン） 酢酸の合成
実施例 1く工程 2>と同様の方法で、 実施例 9く工程 4>で得られた (Z) 体の化合物 (100. Omg) から標記化合物 （83. 5mg) を肌色結晶として得た。 く工程 2> (Z) -2- (8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキ セピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (キノリンー7—イレ） ァセトアミドの合成 実施例 1く工程 3>と同様の方法で、 ^JS例 247く工程 1〉で得られた化合物 （11 4mg) から標記化合物 （30. Omg) を無色結晶として得た。
(実施例 248)
(E) —2— (7—フルォロ— 8—トリフルォロメチル— 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン— 5— (2H) —イリデン） — N— (7—ヒドロキシー 5, 6， 7, 8—テ トラヒドロナフタレン一 1—イ レ） ァセトアミドの合成
実施例 1く工程 3 >と同様の方法で、 実施例 9に準じて、 得られた (E) 一 (7—フル オロー 8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロー 2H—ベンゾ [b] ォキセピンー5 一イリデン） 酉乍酸 （100· Omg) と、 8—アミノー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロー 2—ナフトール （56. 2mg) から標記化合物 （96. 8mg) を無色結晶として得た。
【0242】
以下の実施例 249およ確施例 250の化合物を、 難例 70に準ずる方法で、 実施 例 251およ確施例 252の化合物を、 実施例 241一 Aに準ずる方法で、 実施例 25 3力、ら実施例 255の化合物を、 実施例 1に準ずる方法で合成した。
(実施例 249)
(E) —2— (6—トリフルォロメチルークロマン一 4一イリデン) -N- (7—ヒドロ キシー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 1一ィル） ァセトアミド
(難例 250)
(E) 一 N— （3—ヒドロキシ一 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 5—ィル） 一 2— （6—トリフレオロメチゾレークロマン一 4一イリデン） ァセトアミド
(実施例 251)
(E) 一 2— （7—トリフルォロメチルー 2， 2—シクロプチルクロマン一 4一イリデ ン） 一 N— (7—ヒドロキシー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1一ィル） ァ セ卜アミド
(実施例 252)
(E) -N- (3—ヒドロキシー1， 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリンー5—ィル） - 2- (7—トリフルォロメチルー 2, 2—シクロブチルクロマン一 4一イリデン） ァセト アミド
(実施例 253)
(E) —2— (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） ― N— （1H—インダゾ一ルー 4一ィル） ァセトアミド
(実施例 254) (E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (1H—インダゾール一 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 255)
(E) —2— （8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） - N- (1H—ピロ口 [2， 3— c] ピリジンー3—イレ） ァセ 卜アミド
上記の実施例 1から実施例 255で合成した化合物の構造を表 2に示す。 また、 これら 実施例の LC Ma s sデータを表 3に示す。 代表化合物の NMRデ一タを表 4 (300 MHz:無印、 270MHz: *印） に示す。 中間体化合物の構造を表 5に、 これらの NM Rデータを表 6 (300MHz：無印、 270MHz： *印） に示す。
【0243】
【表 9】 表 1
Figure imgf000195_0001
【0244】 【表 10】 2 (その 1)
Figure imgf000196_0001
実施例 1
Figure imgf000196_0002
実施例 9
Figure imgf000196_0003
実施例 13 [0245]
【表 11】
2 (その 2)
例18 実施例 19 実施例 20
Figure imgf000197_0001
実施例 29 【0 2 4 6】
【表 1 2】
2 (その 3)
Figure imgf000198_0001
実施例 33 実施例 34 実施例 35 実施例 36
Figure imgf000198_0002
実施例 37 実施例 38 実施例 39 実施例 40
Figure imgf000198_0003
実施例 41 実施例 42 実施例 43 実施例 44
Figure imgf000198_0004
実施例 45 実施例 46 実施例 47 実施例 48 【0247】
【表 13】
2 (その 4)
Figure imgf000199_0001
例57 実施例 58 実施例 59 実施例 60
Figure imgf000199_0002
例 61 実施例 62 実施例 63 実施例 64 【0248】
【表 14】
2 (その 5)
Figure imgf000200_0001
例 65 実施例 66 実施例 67 実施例 68
Figure imgf000200_0002
例 69 実施例 70 実施例 71 実施例 72
Figure imgf000200_0003
例77 実施例 78 実施例 79 実施例 80 【0249】
【表 15】
2 (その 6)
Figure imgf000201_0001
実施例 94 実施例 95 実施例 96 【0 2 5 0】
【表 1 6】
表 2 (その 7)
Figure imgf000202_0001
例 97 実施例 98 実施例 99 実施例 100
Figure imgf000202_0002
実施例 101 実施例 102 実施例 103 実施例 104
Figure imgf000202_0003
実施例 105 実施例 106 実施例 107 実施例 108
Figure imgf000202_0004
実施例 109 実施例 110 実施例 111 実施例 112 【0 2 5 1】
【表 1 7]
表 2 (その 8)
Figure imgf000203_0001
例 117 実施例 118 実施例 119 実施例 120
Figure imgf000203_0002
実施例 125 実施例 126 実施例 127 実施例 128 [0 2 5 2]
【表 1 8】
表 2 (その 9)
Figure imgf000204_0001
実施例 133 実施例 134 実施例 135 実施例 136
Figure imgf000204_0002
実施例 137 実施例 138 実施例 139 実施例 140
Figure imgf000204_0003
実施例 141 実施例 142 実施例 143 実施例 144 [0 2 5 3】
【表 1 9】
表 2 (その 1 0)
実施例 145 実施例 146 実施例 147
Figure imgf000205_0001
実施例 149 実施例 150 実施例 151 実施例 152
Figure imgf000205_0002
実施例 153 実施例 154 実施例 155 実施例 156
Figure imgf000205_0003
実施例 157 実施例 158 実施例 159 実施例 160 【0254】
【表 20】
2 (その 11)
Figure imgf000206_0001
例 173 実施例 174 実施例 175 実施例 176 【0 2 5 5】 【表 2 1】 表 2 (その 1 2)
Figure imgf000207_0001
【0 2 5 6】
【表 2 2】
表 2 (その 1 3 )
Figure imgf000208_0001
例 197 実施例 198 実施例 199 実施例 200
Figure imgf000208_0002
実施例 201 実施例 202 実施例 203 実施例 204
Figure imgf000208_0003
例 205 実施例 206 実施例 207 実施例 208 【0 2 5 7】
【表 2 3】
2 (その 1 4)
Figure imgf000209_0001
例209 実施例 210 実施例 21 1 実施例 212
Figure imgf000209_0002
例 213 実施例 214 実施例 215 実施例 216
Figure imgf000209_0003
例217 実施例 218 実施例 219 実施例 220
Figure imgf000209_0004
実施例 221 実施例 222 実施例 223 実施例 224 【0 2 5 8】
【表 2 4】
表 2 (その 1 5)
Figure imgf000210_0001
例 237 実施例 238 実施例 239 実施例 240 【0259】
【表 25】
2 (その 16)
Figure imgf000211_0001
例 245 実施例 246 実施例 247 実施例 248
Figure imgf000211_0002
例 253 実施例 254 実施例 255 【0260】
[表 26】 表 3 (その 1)
Figure imgf000212_0001
【0 2 6 1】 【表 2 7】 表 3 (その 2)
Figure imgf000213_0001
[0262】 【表 28】 表 3 (その 3)
Figure imgf000214_0001
【】 920
【 i6
¾s寸
Figure imgf000215_0001
Figure imgf000216_0001
9l0Z00/900iai/13d εβεοιο函 ζ OAV
Figure imgf000217_0001
(SQ)-3r) 拏
Figure imgf000217_0002
9T0Z00/900Zai/X3d ε8εοιο婦 z OAV 5θΒ1 (1 H, m), 3.4 3.13 ^H, m), 291 -272 gH, m), (1 H， m)
125 (DMSO Q 9.42(1H,s),759 dH,d,J=8Hz) ,735(1H,d,J=8H ,724(1H,s),7.18 (lH,d,J=8Hz)，
7.1O-7.03 (1H,m) ,6S7(1H,s),6.61 (1 H, d, J = 8H¾, 5.12 (1 H, d, J =4H¾, 428 gH,t J =6^,4.10336^-1, m),3.8 & 3.73(1H,m),359gH,t,J=6l-b5,29^81(1HIm),261i!.45(1HIm)
[0266】
【表 32】
Figure imgf000218_0001
Figure imgf000219_0001
LIZ
Figure imgf000220_0002
Figure imgf000220_0001
Figure imgf000220_0003
9l0I00/900iai/13d £8e0T0/.00∑; OAV
Figure imgf000221_0001
6IS
Figure imgf000222_0001
9T0Z00/900iai/X3d C8C0T0/.00Z OAV 【0 2 7 1】
[S3 7]
表 5 (その 1 )
Figure imgf000223_0001
例 6-3 実施例 6- 4 実施例 9- 2 実施例 9 - 4a
Figure imgf000223_0002
実施例 9-4b 実施例 9B-2 実施例 9- 5 実施例 48 - 3
Figure imgf000223_0003
実施例 70A-3 実施例 73-4 実施例 190- 5 施例 191-ゥ 【0 2 7 2】
【表 3 8】
表 5 (その 2)
Figure imgf000224_0001
実施例 235- 10 実施例 237- 2 実施例 237-9 実施例 238- 3
Figure imgf000224_0002
実施例 238- 5 実施例 239-2 実施例 239-4 実施例 240 - 3
Figure imgf000224_0003
実施例 240- 6 実施例 241- 2 実施例 241- 5 実施例 248-1 【】 0 S Λ
【6
Figure imgf000225_0001
Figure imgf000226_0001

Claims

Figure imgf000227_0001
(式中、 m、 n、 pは、 各々 Ιΰϊに 0〜2の徹を表し、 Qは、 0または 1の徹を表し、 R1は、 ハロゲン原子、 置換されていても良い炭化水素基、 置換されていても良い複素環 基、 置換されていても良い (^〜6アルコキシ基、 置換されていても良い ^〜6アルコキシ カルボ二ル基、 置換されていても良い C,〜6アルキル基でモノ一もしくはジ一置換されて いても良いアミノ基、 保護されていても良い水酸基、 保護されていても良い力ルポキシル 基、 置換されていても良い アルキル基でモノーもしくはジ—置換されていても良い 力ルバモイル基、 C,〜6アルカノィル基、 （^〜6アルキルチォ基、 C,〜6アルキルスルフィ ニル基、 C,〜6アルキルスルホニル基、 置換されていても良い C〖〜6アルキル基でモノー もしくはジー置換されていても良いスルファモイル基、 シァノ基またはニトロ基から任意 に選ばれる基を表し、 R2は、 ハロゲン原子、 置換されていても良いアミノ基、 置換され ていても良い炭化水素基、 置換されていても良い芳翻复素環基またはォキソ基から任意 に選ばれる基を表すか、 g em i n a lもしくは v i c i n a lな 2つの R 2がー緒にな つて C 2— 6のアルキレン基を形成し、 R 2が結合している炭素原子と H¾にシクロ環基を 形成していてもよく、 は、 酸素原子、 -NR3- (R3は、 τΚ素原子、 置換されていて も良い炭化水素基、 置換されていても良い複素環基もしくは置換されていても良いァシル 基である） 、 または— S (0) r - は0〜2の纖） を表し、 X2は、 メチレン基、 酸素原子、 — NR3— （R3は、 水素原子、 置換されていても良い炭化水素基、 置換されて いても良い複素環基もしくは置換されていても良いァシル基である） 、 または— S (O) r - ( rは 0〜2の難） を表し、 Q' は、 置換されていても良いヘテロァリール基、 置 換されていても良いヘテロァリ一ルアルキル基、 置換されたァリ一ル基または置換されて いても良いァラルキル基を表し、 c y c l e部は、 5〜 6員のァリール環もしくはへテロ ァリール環を表し、 破線は 2つの環の縮合を示し、 波嫁は E体または Z体を表す。 伹し、 m=2、 X^-NR3-, X2=メチレン基であり、 R2がフッ素原子、 且つ pが 2である
Figure imgf000228_0001
2及びX2=—NR3—でぁる 場合； P = 2、 R2=ォキソ基および s e c—ブチル基であり、 且つ qが 1である場合； R2=ォキソ基であり、 且つ mが 0または 2である ;m=2、 XX=-NR3-, X2= メチレン基であり、 且つ n=0である場合；を各々除く） で表される化合物、 またはその 塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項 2】
請求項 1に記載の式 （1' ) で表される化合物、 また に許容されるその塩ま たはそれらの溶媒和物の少なくともひとつを有効成分として含; ることを とする、 薩繊物。
【請求項 3】
請求項 1に記載の式 （1' ) で表される化合物、 また に許容されるその塩ま たはそれらの溶媒和物の少なくともひとつを有効成分として含有することを とする、 TRPV1 (Tr ans i en t Rec ep tor Po ten t i a l Type I) 受容
【請求項 4】
下記式 (VIII- b)
Figure imgf000228_0002
(式中、 m' は 1または 2の纖を表し、 R1Aは、 水素原子であり、 R1Bは、 トリフルォ ロメチル基を表し、 R2Aおよび R2Bは、 各々独立に、 水素原子または C,〜4のアルキル基 を表し、 R2Aおよび R2Bは、 各々が結合している炭素原子とともに環を形成していても良 く、 R4は、 7K素原子または アルキル基を表す。 ) で表される化合物またはその塩、 またはそれらの溶媒和物である。
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