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WO2007009655A1 - 1,4-BENZOTHIAZEPIN-l, 1-DIOXIDDERIVAT, VERFAHREN ZU DESSEN HERSTELLUNG, DIESE VERBINDUNG ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL UND DESSEN VERWENDUNG ALS HYPOLIPIDÄMIKUM - Google Patents

1,4-BENZOTHIAZEPIN-l, 1-DIOXIDDERIVAT, VERFAHREN ZU DESSEN HERSTELLUNG, DIESE VERBINDUNG ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL UND DESSEN VERWENDUNG ALS HYPOLIPIDÄMIKUM Download PDF

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WO2007009655A1
WO2007009655A1 PCT/EP2006/006848 EP2006006848W WO2007009655A1 WO 2007009655 A1 WO2007009655 A1 WO 2007009655A1 EP 2006006848 W EP2006006848 W EP 2006006848W WO 2007009655 A1 WO2007009655 A1 WO 2007009655A1
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WO
WIPO (PCT)
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agonists
inhibitors
medicament
compound
compounds
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/EP2006/006848
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Wendelin Frick
Heiner Glombik
Hubert Heuer
Hans-Ludwig Schaefer
Stefan Theis
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to CA002614524A priority Critical patent/CA2614524A1/en
Priority to EP06776211A priority patent/EP1912960A1/de
Priority to JP2008520794A priority patent/JP2009501177A/ja
Priority to AU2006272042A priority patent/AU2006272042A1/en
Priority to MX2008000426A priority patent/MX2008000426A/es
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland GmbH filed Critical Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority to NZ565292A priority patent/NZ565292A/en
Priority to BRPI0613462-9A priority patent/BRPI0613462A2/pt
Publication of WO2007009655A1 publication Critical patent/WO2007009655A1/de
Priority to IL188608A priority patent/IL188608A0/en
Priority to US11/970,281 priority patent/US7615536B2/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to NO20080789A priority patent/NO20080789L/no
Ceased legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
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    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the invention relates to a substituted 1, 4-benzothiazepine-1, 1 -Dioxidderivat and its physiologically acceptable salts.
  • the invention therefore relates to the compound of the formula A.
  • Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compound according to the invention are salts of inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrogen bromide, phosphoric, metaphosphoric, nitric and sulfuric acid and organic acids, such as acetic acid, benzenesulfonic, benzoic, citric, ethanesulfonic, Fumaric, gluconic, glycolic, isethionic, lactic, lactobionic, maleic, malic, methanesulfonic, succinic, p-toluenesulfonic and tartaric acids.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrogen bromide, phosphoric, metaphosphoric, nitric and sulfuric acid and organic acids, such as acetic acid, benzenesulfonic, benzoic, citric, ethanesulfonic, Fumaric, gluconic, glycolic, isethionic, lactic, lactobionic, maleic, malic, me
  • Salts with a non-pharmaceutically acceptable anion are also within the scope of the invention as useful intermediates for the preparation or purification of pharmaceutically acceptable salts and / or for use in non-therapeutic, for example, in vitro applications.
  • the compound of the invention may also be in various polymorphic forms, e.g. as amorphous and crystalline polymorphic form. All polymorphic forms of the compound of the invention are within the scope of the invention and are a further aspect of the invention.
  • the compound of formula A can also be administered in combination with other active ingredients.
  • the amount of a compound of Formula A required to produce the to achieve the desired biological effect depends on a number of factors, for example the specific compound chosen, the intended use, the mode of administration and the clinical condition of the patient. In general, the daily dose will be in the range of 0.01 mg to 100 mg (typically 0.05 mg and 50 mg) per day per kilogram of body weight, eg 0.1-10 mg / kg / day.
  • Orally administrable dosage unit formulations such as tablets or capsules, may contain, for example, from 1.0 to 1000 mg, more typically from 10 to 600 mg.
  • the compounds according to formula A can themselves be used as compound, but they are preferably present with a tolerable carrier in the form of a pharmaceutical composition.
  • the carrier must of course be compatible in the sense that it is compatible with the other ingredients of the composition and is not harmful to the patient.
  • the carrier may be a solid or a liquid, or both, and is preferably formulated with the compound as a single dose, for example, as a tablet, which may contain from 0.05% to 95% by weight of the active ingredient.
  • Other pharmaceutically active substances may also be present, including further compounds according to formula A.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention can be prepared by one of the known pharmaceutical methods, which consist essentially in that the ingredients are mixed with pharmacologically acceptable carriers and / or excipients ,
  • compositions according to the invention are those which are suitable for oral and peroral (eg sublingual) administration, although the most suitable mode of administration in each individual case depends on the type and severity of the condition to be treated and on the nature of the particular compound of formula A used. Also coated formulations and coated slow release formulations are within the scope of the invention. Preference is given to acid and enteric formulations. Suitable enteric coatings include cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat and anionic polymers of methacrylic acid and methyl methacrylate.
  • Suitable pharmaceutical compounds for oral administration may be in separate units, such as capsules, cachets,
  • Lozenges or tablets each containing a certain amount of the compound of formula A; as a powder or granules; as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion.
  • these compositions may be prepared by any suitable pharmaceutical method comprising a step of contacting the active ingredient and the carrier (which may consist of one or more additional ingredients).
  • the compositions are prepared by uniformly and homogeneously mixing the active ingredient with a liquid and / or finely divided solid carrier, after which the product is molded, if necessary.
  • a tablet can be made by compressing or molding a powder or granules of the compound, optionally with one or more additional ingredients.
  • Compressed tablets can be prepared by tableting the compound in free-flowing form, such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent and / or surfactant / dispersant in a suitable machine.
  • Molded tablets can be prepared by shaping the powdered compound moistened with an inert liquid diluent in a suitable machine.
  • compositions suitable for peroral (sublingual) administration include lozenges containing a compound of formula A with a flavor, usually sucrose and gum arabic or tragacanth, and lozenges containing the compound in an inert base such as gelatin and glycerol or sucrose and gum arabic.
  • suitable metal salts such as calcium, aluminum, iron, copper, zinc, magnesium, manganese, or zinc salts.
  • calcium and zinc salts such as calcium phosphate, calcium lactate, calcium carbonate, calcium gluconate, calcium acetate, zinc phosphate, zinc lactate, zinc carbonate, zinc gluconate or zinc acetate.
  • the addition of these salts to the pharmaceutical composition may mitigate or prevent the onset of diarrhea in the patient.
  • Antidiabetics include insulin and insulin derivatives, such as Lantus ® (see www.lantus.com) or HMR 1964 fast-acting insulins (see US 6,221, 633), GLP-1 derivatives such as those described in WO 98/08871 of Novo Nordisk A / S, in WO 01/04156 of Zealand or in WO 00/34331 of Beaufour-Ipsen, as well as orally active hypoglycemic agents.
  • insulin and insulin derivatives such as Lantus ® (see www.lantus.com) or HMR 1964 fast-acting insulins (see US 6,221, 633), GLP-1 derivatives such as those described in WO 98/08871 of Novo Nordisk A / S, in WO 01/04156 of Zealand or in WO 00/34331 of Beaufour-Ipsen, as well as orally active hypoglycemic agents.
  • the orally active hypoglycemic agents preferably include sulphonylureas, biguanidines, meglitinides, oxadiazolidinediones,
  • Thiazolidinediones such as those disclosed in WO 97/26265 and WO 99/03861 by Novo Nordisk A / S, insulin sensitizers, Inhibitors of liver enzymes involved in the stimulation of gluconeogenesis and / or Glycogenolysis, modulators of glucose uptake, glucose transport and glucose reabsorption, lipid metabolism altering compounds such as antihyperlipidemic agents and antilipidemic agents, compounds that reduce food intake, PPAR and PXR agonists, and drugs targeting the beta cell ATP-dependent potassium channel Act.
  • the compounds of formula A are administered in combination with an HMGCoA reductase inhibitor such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.
  • an HMGCoA reductase inhibitor such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a cholesterol resorption inhibitor, e.g. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, or with a compound as described in PCT / EP 2004/00269,
  • the compounds of formula A in combination with a PPAR gamma agonist e.g. rosiglitazone,
  • the compounds of formula A in combination with PPAR alpha agonist e.g. GW 9578, GW 7647.
  • the compounds of formula A are used in combination with a mixed PPAR alpha / gamma agonist, e.g. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, or as described in PCT / US 00/11833, PCT / US 00/11490, WO 03/020269.
  • a mixed PPAR alpha / gamma agonist e.g. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, or as described in PCT / US 00/11833, PCT / US 00/11490, WO 03/020269.
  • the compounds of the formula A in combination with a fibrate such as fenofibrate, clofibrate, bezafibrate.
  • the compounds of formula A are used in combination with an MTP inhibitor, e.g. Implitapide, BMS-201038, R-103757.
  • an MTP inhibitor e.g. Implitapide, BMS-201038, R-103757.
  • the compounds of formula A are used in combination with a CETP inhibitor, e.g. JTT-705.
  • the compounds of formula A are used in combination with a polymeric bile acid adsorber, e.g. Cholestyramine, colesevelam.
  • a polymeric bile acid adsorber e.g. Cholestyramine, colesevelam.
  • the compounds of formula A are administered in combination with an LDL receptor inducer (see US 6,342,512).
  • the compounds of formula A are used in combination with an ACAT inhibitor, e.g. Avasimibe, administered.
  • an ACAT inhibitor e.g. Avasimibe
  • the compounds of formula A in combination with an antioxidant e.g. OPC-14117 administered.
  • the compounds of formula A are used in combination with a lipoprotein lipase inhibitor, e.g. NO-1886, administered.
  • a lipoprotein lipase inhibitor e.g. NO-1886
  • the compounds of formula A are used in combination with an ATP citrate lyase inhibitor, e.g. SB-204990 administered.
  • an ATP citrate lyase inhibitor e.g. SB-204990 administered.
  • the compounds of formula A are administered in combination with a squalene synthetase inhibitor such as BMS-188494. In one embodiment of the invention, the compounds of formula A are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as CI-1027 or nicotinic acid.
  • a squalene synthetase inhibitor such as BMS-188494.
  • the compounds of formula A are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as CI-1027 or nicotinic acid.
  • the compounds of formula A are used in combination with a lipase inhibitor, e.g. Orlistat, administered.
  • a lipase inhibitor e.g. Orlistat
  • the compounds of the formula A are administered in combination with insulin.
  • the compounds of formula A are used in combination with a sulphonylurea such as Tolbutamide, glibenclamide, glipizide or glimepiride.
  • a sulphonylurea such as Tolbutamide, glibenclamide, glipizide or glimepiride.
  • the compounds of formula A are used in combination with a biguanide, e.g. Metformin, administered.
  • a biguanide e.g. Metformin
  • the compounds of formula A are used in combination with a meglitinide, e.g. Repaglinide, administered.
  • the compounds of formula A are used in combination with a thiazolidinedione, e.g. Troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or those described in WO 97/41097 by Dr. med. Reddy's Research Foundation disclosed compounds, particularly 5 - [[4 - [(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-quinazolinylmethoxy) phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione.
  • the compounds of formula A are used in combination with a ⁇ -glucosidase inhibitor, e.g. Miglitol or acarbose, administered.
  • a ⁇ -glucosidase inhibitor e.g. Miglitol or acarbose
  • the compounds of formula I in combination with adenosine A1 agonists, such as.
  • adenosine A1 agonists such as.
  • the compounds of formula A are administered in combination with an agent that acts on the ATP-dependent potassium channel of beta cells, such as tolbutamide, glibenclamide, glipizide, glimepiride or repaglinide.
  • the compounds of formula A are used in combination with more than one of the aforementioned compounds, e.g. in combination with a sulphonylurea and metformin, a sulphonylurea and acarbose, repaglinide and metformin, insulin and a sulphonylurea, insulin and metformin, insulin and troglitazone, insulin and lovastatin, etc.
  • the compounds of the formula A are used in combination with CART modulators (see “Cocaine-amphetamine-regulated transcript-influenced transient influenza energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M .: Hormones and Metabolism Research (2001), 33 (9), 554-558), NPY antagonists eg naphthalene-1-sulfonic acid ⁇ 4 - [(4-amino-quinazolin-2-ylamino) -methyl] -cyclohexylmethyl ⁇ -amide hydrochloride ( CGP 71683A), cannabinoid receptor 1 antagonists (see eg EP 0656354, WO 00/15609 or WO 02/076949), MC4 agonists (eg 1-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid [2- (3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a, 4,
  • Lipase / amylase inhibitors eg WO 00/40569
  • PPAR modulators eg WO 00/78312
  • 11 ⁇ -HSD1 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
  • ACC inhibitors of acetyl-CoA carboxylase
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase IV
  • RXR modulators or TR - /? - agonists.
  • the further active ingredient is leptin; see, e.g. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2 (10), 1615-1622.
  • the other active ingredient is dexamphetamine or amphetamine.
  • the other active ingredient is fenfluramine or dexfenfluamine.
  • the other active ingredient is sibutramine.
  • the other active ingredient is orlistat.
  • the other active ingredient is mazindol or phentermine.
  • the compounds of Formula A in combination with bulking agents, preferably insoluble bulking agents see, for example, carob / Caromax ® (Zunft HJ; et al, Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct). 18 (5), 230-6.)
  • Caromax is a carob-containing product of the company Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark availability, 65926 Frankfurt / Main)) administered.
  • Combination with Caromax ® is possible in one preparation or by separate administration of compounds of formula A and Caromax ®.
  • Caromax ® can also be administered in the form of food, such as in baked goods or muesli bars.
  • Compound A was prepared as follows:
  • the enantiomerically pure compound 1a is obtained from the racemic anilide 1 (EP 1 169 313 compound 8a / b) by a chiral chromatography with Chrialpak AS-H76 with the eluent n-heptane / methanol / ethanol 10/1/1 plus 0.1% DEA.
  • Chrialpak AS-H76 with the eluent n-heptane / methanol / ethanol 10/1/1 plus 0.1% DEA.
  • THF / EE / n-heptane compound 1a can be highly purified (ee of 99.9%).
  • the eutomer has a positive rotation and the absolute stereochemistry was determined with a single crystal X-ray structure.
  • the cDNA (complementary deoxyribonucleic acid) of human IBAT was determined by standard molecular biological methods, such as e.g. in Molecular Cloning: A Laboratory Manual by Joseph Sambrook and David Russell, cloned and incorporated into the pcDNAI vector from Invitrogen. Subsequent sequencing of the insert revealed complete identity with bases 599-1645 of P.A. Dawson described and stored in the GenBank sequence database base sequence for the human IBAT (GenBank Accession number: U10417). Bases 599 to 1645 correspond to the complete coding region of the human IBAT.
  • the expression vector for human IBAT was introduced by stable transfection into CHO (Chinese hamster ovary) cells.
  • CHO Choinese hamster ovary
  • 400 ⁇ g / ml geneticin was added to the cell culture medium (Ham's F12 medium supplemented with 10% fetal calf serum, 100 units / ml penicillin, 100 units / ml streptomycin).
  • the functionality of the individual cell clones resulting from the selection was tested by their uptake activity for radiolabelled taurocholic acid ([ 3 H] -TCA).
  • CHO-hlBAT The one cell clone with the highest uptake activity for [ 3 H] -TCA, hereinafter referred to as CHO-hlBAT, was used for the selected further tests and further cultured in the presence of 400 ⁇ g / ml Geneticin.
  • CHO-hlBAT cells were seeded at a concentration of 40,000 cells per well in poly-D-lysine-coated 96-well plates in cell culture medium and cultured for 24 h. The cells were then washed once with sodium-free transport assay buffer (14 oMM choline chloride, 2 mM potassium chloride, 1 mM magnesium chloride, 1 mM
  • test wells were also incubated in different concentrations in the presence of the compound to be investigated for 30 min at room temperature in sodium-containing transport assay buffer.
  • the test substances were diluted starting from a 10 mM stock solution in dimethyl sulphoxide corresponding to transport assay buffer (40 .mu.l / well).
  • the test was then started by adding 10 ⁇ l / well of a mixture of radiolabelled taurocholic acid ([ 3 H] -TCA) and unlabeled taurocholic acid. The final concentration of taurocholic acid in the test was 10 ⁇ M. After an incubation period of 60 min at room temperature, the reaction was stopped by addition of 100 ⁇ l / well of sodium-free transport assay buffer (4 ° C) and each well three times with sodium-free
  • IC50 value inhibitory concentration 50
  • IC50 human IBAT
  • the compound A according to the invention exhibits a 560% higher effect than this comparative example from EP 1 169 313.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verbindung der Formel (A), sowie deren physiologisch verträgliche Salze. Die Verbindung eignet sich z.B. als Hypolipidämikum.

Description

Beschreibung
1,4-BENZOTHIAZEPIN-l, 1-DIOXIDDERIVAT, VERFAHREN ZU DESSEN HERSTELLUNG, DIESE VERBINDUNG ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL UND DESSEN VERWENDUNG ALS HYPOLIPIDÄMIKUM
Die Erfindung betrifft ein substituiertes 1 ,4-Benzothiazepin-1 ,1 -Dioxidderivat und dessen physiologisch verträgliche Salze.
Es sind bereits 1 ,4-Benzothiazepin-1 , 1 -Dioxidderivate sowie deren Verwendung zur Behandlung von Hyperlipidämie sowie Arteriosklerose und Hypercholesterinämie beschrieben worden ( EP 1 169 313).
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, eine Verbindung zur Verfügung zu stellen, die im Gegensatz zu den in EP 1 169 313 beschriebenen Verbindungen eine deutlich verbesserte Wirkung zeigt.
Die Erfindung betrifft daher die Verbindung der Formel A
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A
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindung sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphos- phor-, Salpeter- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p- Toluolsulfon- und Weinsäure.
Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion, wie zum Beispiel Trifluoracetat, gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Form. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindung gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel A" auf die Verbindung der Formel A wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze und Solvate.
Die Verbindung der Formel A kann auch in Kombination mit weiteren Wirkstoffen verabreicht werden.
Die Menge einer Verbindung gemäß Formel A, die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,01 mg bis 100 mg (typischerweise von 0,05 mg und 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z.B. 0,1-10 mg/kg/Tag.
Oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1 ,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Zur Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel A selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muss natürlich verträglich sein, in dem Sinne, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel A. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, dass die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale und perorale (z.B. sublinguale) Verabreichung geeignet sind, wenn gleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel A abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Poylvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln,
Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel A enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder als eine öl- in-Wasser- oder Wasser-in-öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfasst, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpresst oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepresste Tabletten können durch tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteter Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel A mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen. Eine weitere Ausführungsform der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthält geeignete Metallsalze, wie zum Beispiel Calcium-, Aluminium-, Eisen-, Kupfer-, Zink-, Magnesium-, Mangan-, oder Zinksalze. Bevorzugt sind Calcium- und Zinksalze, wie zum Beispiel Calciumphosphat, Calciumlactat, Calciumcarbonat, Calciumgluconat, Calciumacetat, Zinkphosphat, Zinklactat, Zinkcarbonat, Zinkgluconat oder Zinkacetat. Der Zusatz dieser Salze zur pharmazeutischen Zusammensetzung kann das Auftreten von Diarrhoe beim Patienten mildern oder verhindern.
Als weitere Wirkstoffe für die Kombinationspräparate sind geeignet:
Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2005, Kapitel 12 genannt sind. Sie können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel A insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen. Die meisten der nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe sind in USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001 , offenbart.
Antidiabetika umfassen Insulin und Insulinderivate, wie z.B. Lantus® (siehe www.lantus.com) oder HMR 1964, schnell wirkende Insuline (siehe US 6,221 ,633), GLP-1 -Derivate wie z.B. diejenigen die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A/S, in WO 01/04156 von Zealand oder in WO 00/34331 von Beaufour-Ipsen offenbart wurden, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe.
Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylfharnstoffe, Biguanidine, Meglitinide, Oxadiazolidindione,
Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren, Hemmstoffe der Glykogenphosphorylase, Glukagon-Antagonisten, GLP-1-Agonisten, Kaliumkanalöffner, wie z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, Insulin-Sensitizer, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme, des Glukosetransports und der Glukoserückresorption, den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe, Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern, PPAR- und PXR-Agonisten und Wirkstoffe, die auf den ATP- abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel A in Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z.B. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, oder mit einer Verbindung, wie in PCT/EP 2004/00269,
PCT/EP 2003/05815, PCT/EP 2003/05814, PCT/EP 2003/05816, EP 0114531 oder US 6,498,156 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel A in Kombination mit einem PPAR gamma Agonist, wie z.B. Rosiglitazon,
Pioglitazon, JTT-501 , Gl 262570, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel A in Kombination mit PPAR alpha Agonist, wie z.B. GW 9578, GW 7647, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel A in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z.B. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, oder wie in PCT/US 00/11833, PCT/US 00/11490, WO 03/020269 beschrieben verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel A in Kombination mit einem Fibrat, wie z.B. Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel A in Kombination mit einem MTP-I nhibitor, wie z.B. Implitapide , BMS-201038, R-103757, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel A in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie z.B. JTT-705 , verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel A in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z.B. Cholestyramin, Colesevelam, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel A in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinducer (siehe US 6,342,512) verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel A in Kombination mit einem ACAT-I nhibitor, wie z.B. Avasimibe, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel A in Kombination mit einem Antioxidans, wie z.B. OPC-14117, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel A in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Inhibitor, wie z.B. NO-1886, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel A in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor, wie z.B. SB-204990, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel A in Kombination mit einem Squalen Synthetase Inhibitor, wie z.B. BMS-188494, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel A in Kombination mit einem Lipoprotein(a) antagonist, wie z.B. CI-1027 oder Nicotinsäure, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel A in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z.B. Orlistat, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel A in Kombination mit Insulin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel A in Kombination mit einem Sulphonylhamstoff, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Glimepirid verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel A in Kombination mit einem Biguanid, wie z.B. Metformin, verabreicht.
Bei wieder einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel A in Kombination mit einem Meglitinid, wie z.B. Repaglinid, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel A in Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z.B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2- chinazolinylmethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel A in Kombination mit einem σ-Glukosidase-lnhibitor, wie z.B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Adenosin A1 Agonisten, wie z. B. solchen, die in EP 0912520 oder PCT/EP06749 beschrieben sind, verabreicht. Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel A in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Glimepirid oder Repaglinid.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel A in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination mit einem Sulphonylhamstoff und Metformin, einem Sulphonylharnstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulphonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel A in Kombination mit CART-Modulatoren (siehe "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolie Research (2001 ), 33(9), 554-558), NPY-Antagonisten z.B. Naphthalin-1 -sulfonsäure-{4-[(4-amino-quinazolin-2-ylamino)- methyl]-cyclohexylmethyl}-amid Hydrochlorid (CGP 71683A)), Cannabinoid Rezeptor 1 Antagonisten (siehe z.B. EP 0656354, WO 00/15609 oder WO 02/076949), MC4- Agonisten (z.B. 1-Amino-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure [2-(3a-benzyl-2- methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(4-chloro-phenyl)- 2-oxo-ethyl]-amid; (WO 01/91752)) , Orexin-Antagonisten (z.B. 1-(2-Methyl- benzoxazol-6-yl)-3-[1 ,5]naphthyridin-4-yl-harnstoff Hydrochlorid (SB-334867-A)), H3- Agonisten (3-Cyclohexyl-1 -(4,4-dimethyl-i ,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)- propan-1-on Oxalsäuresalz (WO 00/63208)); TNF-Agonisten, CRF-Antagonisten (z.B. [2-Methyl-9-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-9H-1 ,3,9-triaza-fluoren-4-yl]-dipropyl-amin (WO 00/66585)), CRF BP-Antagonisten (z.B. Urocortin), Urocortin-Agonisten, /53-Agonisten (z.B. 1-(4-Chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl)-2-[2-(2,3-dimethyl-1 H-indol-6- yloxy)-ethylamino]-ethanol Hydrochlorid (WO 01/83451 )), MSH (Melanocyt- stimulierendes Hormon)-Agonisten, MCH (melanin-konzentrierendes Hormon) Rezeptor Antagonisten (siehe z.B. WO 03/15769), CCK-A Agonisten (z.B. {2-[4-(4- Chloro-2,5-dimethoxy-phenyl)-5-(2-cyclohexyl-ethyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-5,7- dimethyl-indol-1-yl}-essigsäure Trifluoressigsäuresalz (WO 99/15525) oder SR-146131 (WO 0244150) oder SSR-125180), Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Dexfenfluramine), gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen (z.B. WO 00/71549), 5HT-Agonisten z.B. 1-(3-Ethyl-benzofuran-7-yl)-piperazin Oxalsäuresalz (WO 01/09111), Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormon (z.B. humanes Wachstumshormon), Wachstumshormon freisetzende Verbindungen (β-Benzyloxy-i^-diisopropylamino-ethylcarbamoyO-S^-dihydro-I H-isochinolin-Z- carbonsäuretertiärbutylester (WO 01/85695)), TRH-Agonisten (siehe z.B. EP 0462 884) entkoppelnde Protein 2- oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten (siehe z.B. Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001 ), 26(9), 873-881 ), DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin),
Lipase/Amylase-Inhibitoren (z.B. WO 00/40569), PPAR-Modulatoren (z.B. WO 00/78312), Hemmstoffen der 11 ß-HSD1 (11-beta-Hydroxysteroiddehydrogenase Typ1 ) (siehe z.B. WO 01/90094 oder T.Barf et al., J. Med. Chem. (2002), 45, 3813- 3815), Hemmstoffen der Acetyl-CoA Carboxylase (ACC; siehe z.B. WO 99/46262), Hemmstoffen der Dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV; siehe z.B. EP 1259246), )RXR- Modulatoren oder TR-/?-Agonisten verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin; siehe z.B. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez- Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001 ), 2(10), 1615-1622.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphetamin oder Amphetamin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenflu ramin.
Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Orlistat.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Mazindol oder Phentermin. Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel A in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen (siehe z.B. Carob/ Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.) Caromax ist ein Carob enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties &Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt / Main)) verabreicht. Die Kombination mit Caromax® kann in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel A und Caromax®. Caromax® kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z.B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden.
Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.
Figure imgf000013_0001
JTT-501 Beispiel A
Figure imgf000014_0001
Die Verbindung A wurde wie folgt hergestellt:
Figure imgf000014_0002
Synthese von Verbindung 1a:
Die enatiomerenreine Verbindung 1a wird aus dem racemischen Anilid 1 (EP 1 169 313 Verbindung 8a/b) durch eine chirale Chromatographie mit Chrialpak AS-H76 mit dem Eluent n-Heptan/Methanol/Ethanol 10/1 /1 plus 0.1 % DEA erhalten. Durch Kristallisation aus THF/EE/n-Heptan kann die Verbindung 1a hochgereinigt werden (ee von 99.9%). Das Eutomer hat einen positiven Drehwert und die absolute Stereochemie wurde mit einer Einkristallröntgenstruktur bestimmt.
Synthese von Verbindung 3:
6g Anilid 1a und 7.5 g Isocyanat 2 (Synlett 2003, 1 , 47-50) werden in 150 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur gelöst. Nach einer Stunde bei
Raumtemperatur wird eingeengt und der Rückstand mit Flashchromatographie gereinigt. Ausbeute 10.5 g (95%) 3 als farbloser Feststoff. DC (n- Heptan/ Ethylacetat 1 :2). Rf = 0.3. C40H56N4Oi2S (816.98). MS (M+H)+ = 817.33.
Synthese von Verbindung A:
9.7 g 3 werden in 120 ml Methanol und 40 ml Triethylamin gelöst und 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand in 60 ml Ethylacetat heiß gelöst. Nach dem Abkühlen auf
Raumtemperatur gibt man 50 ml Ethylacetat/n-Heptan (4:1 ) zu. Die Suspension wird 30 Minuten gerührt, der Niederschlag wird abgesaugt und mit 30 ml Ethylacetat/n-Heptan (4:1 ) gewaschen. Ausbeute 7.01g (91 %) A als amorpher Feststoff und 450 mg Mutterlauge (enthält 40-50 % A). DC (Methylenchlorid/ Methanol/ konz. Ammoniak 30/10/3). Rf = 0.5. C32H48N4O8S (648.83). MS (M +
H)+ = 649.26. Die biologische Prüfung der erfindungsmäßen Verbindung A erfolgte durch den in vitro IBAT Hemmtest. Diese Prüfung untersucht die Wirkung der erfindungsmäßen Verbindung auf die Transportaktivität des rekombinant exprimierten humanen natrium- abhängigen ilealen Gallensäuretransporters (IBAT = ileal Na+/bile acid cotransporter, ASBT = apical sodium-dependent bile acid transporter, SLC10A2 = solute carrier family 10, member 2).
Vorarbeiten und Durchführung des in vitro IBAT Hemmtestes:
1. Klonierung eines Expressionsvektors für den humanen IBAT
Die cDNA (complementary deoxyribonucleic acid) des humanen IBAT wurde über molekularbiologische Standardmethoden, wie z.B. in Molecular Cloning: A Laboratory Manual von Joseph Sambrook und David Russell beschrieben, kloniert und in den pcDNAI Vektor der Fa. Invitrogen eingebracht. Die anschließende Sequenzierung des Inserts ergab vollständige Identität mit den Basen 599 bis 1645 der von P.A. Dawson beschriebenen und in der GenBank Sequenzdatenbank hinterlegten Basensequenz für den humanen IBAT (GenBank Accesion Nummer: U10417). Die Basen 599 bis 1645 entsprechen der kompletten kodierenden Region des humanen IBAT.
2. Herstellung einer rekombinanten Zelllinie mit konstitutiver Expression des humanen IBAT
Der Expressionsvektor für den humanen IBAT wurde mittels stabiler Transfektion in CHO (Chinese hamster ovary) Zellen eingeführt. Zur Selektion von Einzelzellklonen wurde dem Zellkulturmedium (Ham's F12 Medium supplementiert mit 10% fötalem Kälberserum, 100 Einheiten/ml Penicillin, 100 Einheiten/ml Streptomycin) 400μg/ml Geneticin zugesetzt. Die Funktionalität der aus der Selektion resultierenden Einzelzellklone wurde über deren Aufnahmeaktivität für radioaktiv markierte Taurocholsäure ([3H]-TCA) getestet. Derjenige Zeilklon mit der höchsten Aufnahmeaktivität für [3H]-TCA, nachfolgend CHO-hlBAT bezeichnet, wurde für die weiteren Tests ausgewählt und weiterhin in Anwesenheit von 400μg/ml Geneticin kultiviert.
3. Messung der hemmenden Wirkung der erfindungsmäßigen Verbindung auf die IBAT-abhängige Aufnahme von Taurocholsäure in Zellen
CHO-hlBAT Zellen wurden in einer Konzentration von 40 000 Zellen pro Well in Poly-D-Lysin-beschichtete 96-WeII Platten in Zellkulturmedium ausgesät und für 24 h kultiviert. Dann wurden die Zellen einmal mit natrium-freiem Transport-Assay- Puffer (14OmM Cholinchlorid, 2mM Kaliumchlorid, 1 mM Magnesiumchlorid, 1 mM
Kalziumchlorid, 1OmM HEPES/Tris, pH7,5) gewaschen und anschließend entweder mit natrium-freiem Transport-Assay-Puffer als Negativkontrolle oder mit natrium-haltigem Transport Assay Puffer (14OmM Natriumchlorid, 2mM Kaliumchlorid, 1 mM Magnesiumchlorid, 1 mM Kalziumchlorid, 1OmM HEPES/Tris, pH7,5) als Positivkontrolle für 30 min bei Raumtemperatur inkubiert. Gleichzeitig wurden auch die Testwells in Anwesenheit der zu untersuchenden Verbindung in unterschiedlicher Konzentration für 30 min bei Raumtemperatur in natrium- haltigem Transport-Assay-Puffer inkubiert. Die Testsubstanzen wurden ausgehend von einer 1OmM Stammlösung in Dimethylsulfoxid entsprechend in Transport- Assay-Puffer verdünnt (40μl/Well). Der Test wurde anschließend durch Zugabe von 10μl/Well einer Mischung aus radioaktiv markierter Taurocholsäure ([3H]-TCA) und unmarkierter Taurocholsäure gestartet. Die Endkonzentration der Taurocholsäure im Test lag bei 10μM. Nach einer Inkubationszeit von 60 min bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch Zugabe von 100μl/Well natrium-freiem Transport-Assay-Puffer (4°C) gestoppt und jedes Well dreimal mit natrium-freiem
Transport-Assay-Puffer gewaschen. Zuletzt wurde jedem Well 100μl Szintillationsflüssigkeit zugegeben und die in die Zellen aufgenommene Radioaktivität in einem MicroBeta Scintillation Microplate Reader der Fa. Wallac bestimmt. Die halbmaximale Hemmwirkung der Testverbindung (IC50 Wert, inhibitory concentration 50) wurde folgendermaßen bestimmt: 1. Feststellung des Wertes für 0% Inhibition. Dies ist der Messwert bei Abwesenheit von Substanz, gemessen in natrium-haltigem Transport-Assay- Puffer.
2. Feststellung des Wertes für 100% Inhibition. Dies ist der Messwert bei Abwesenheit von Substanz, gemessen in natrium-freiem Transport-Assay- Puffer.
3. Errechnung der prozentualen Hemmwerte derjenigen Messungen, die in Anwesenheit unterschiedlicher Konzentrationen der zu untersuchenden Verbindung durchgeführt wurden. Daraus konnte dann diejenige Konzentration der Verbindung ermittelt werden, welche die Aufnahme der Taurocholsäure um 50% reduziert (IC50 Wert).
Für Beispiel A ergab sich IC50(human IBAT): 0.057μM
Zum Vergleich wurde die strukturell ähnlichste Verbindung aus EP 1 169 313 ebenfalls gemessen. Dabei ergab sich für die Verbindung 11a (aus Beispiel 5) der Formel
Figure imgf000018_0001
11a
IC50(human IBAT): 0.319μM
Die erfindungengemäße Verbindung A zeigt gegenüber diesem Vergleichsbeispiel aus EP 1 169 313 eine um 560% höhere Wirkung.

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindung der Formel A,
Figure imgf000019_0001
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Arzneimittel enthaltend die Verbindung gemäß Anspruch 1.
3. Arzneimittel enthaltend die Verbindung gemäß Anspruch 1 und mindestens einen weiteren Wirkstoff.
4. Arzneimittel, gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es als weiteren Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen, die den Lipidstoffwechsel normalisieren, enthält.
5. Arzneimittel, gemäß Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß es als weiteren Wirkstoff eine oder mehrere Antidiabetika, hypoglykämischen Wirkstoffe, Antiadiposita, Anorektika, HMGCoA-Reduktase Inhibitoren, Cholesterinresorptionsinhibitoren, PPAR gamma Agonisten, PPAR alpha Agonisten, PPAR alpha/gamma Agonisten, Fibrate, MTP-Inhibitoren, CETP-
Inhibitoren, polymere Gallensäureadsorber, LDL-Rezeptorinducer, ACAT- Inhibitoren, Antioxidantien, Lipoprotein-Lipase Inhibitoren, ATP-Citrat-Lyase Inhibitoren, Squalen synthetase inhibitoren, Lipoprotein(a) antagonisten, Lipase Inhibitoren, Insuline, Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinide, Thiazolidindione, αr-Glukosidase-lnhibitoren, auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkende Wirkstoffe, CART-Agonisten, NPY- Agonisten, Cannabinoid Rezeptor 1 Antagonisten, MCH Rezeptor
Antagonisten, MC4-Agonisten, Orexin-Agonisten, H3-Agonisten, TNF- Agonisten, CRF-Agonisten, CRF BP-Antagonisten, GLP-1 -Derivate, Urocortin- Agonisten, /?3-Agonisten, MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-A Agonisten, Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren, gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen, 5HT-Agonisten, Bombesin-Agonisten,
Galanin-Antagonisten, Wachstumshormone, Wachstumshormon freisetzende Verbindungen, TRH-Agonisten, entkoppelnde Protein 2- oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten, DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase- Inhibitoren, 11 ß-HSD1 -Hemmstoffe, ACC-Hemmstoffe, DPP-IV-Hemmstoffe, PPAR-Modulatoren, RXR-Modulatoren oder TR-ß-Agonisten oder
Amphetamine enthält.
6. Arzneimittel, gemäß einem der Ansprüche 2, 3, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß es als weiteren Hilfsstoff eine oder mehrere Metallsalze enthält.
7. Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Anwendung als Medikament zur Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen.
8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend die Verbindung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
9. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung von Hyperlipidämie.
10. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Senkung des Serumcholesterinspiegels.
11. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung arteriosklerotischer Erscheinungen.
12. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Insulin Resistenz.
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EP06776211A EP1912960A1 (de) 2005-07-15 2006-07-13 1,4-BENZOTHIAZEPIN-l, 1-DIOXIDDERIVAT, VERFAHREN ZU DESSEN HERSTELLUNG, DIESE VERBINDUNG ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL UND DESSEN VERWENDUNG ALS HYPOLIPIDÄMIKUM
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AU2006272042A AU2006272042A1 (en) 2005-07-15 2006-07-13 1,4-benzothiazepine 1,1-dioxide derivative, process for its preparation, medicaments comprising this compound, and use thereof as a hypolipidaemic
MX2008000426A MX2008000426A (es) 2005-07-15 2006-07-13 Derivados de 1,1-dioxido de 1,4-benzotiazepina, procedimiento para su preparacion, medicamentos que comprende este compuesto y su uso como un hipolipidemico.
CA002614524A CA2614524A1 (en) 2005-07-15 2006-07-13 1,4-benzothiazepine 1,1-dioxide derivative, process for its preparation, medicaments comprising this compound, and use thereof as a hypolipidaemic
BRPI0613462-9A BRPI0613462A2 (pt) 2005-07-15 2006-07-13 derivado de 1,4 benzotiazepina-1,1-dióxido, processo para a sua preparação, medicamentos compreendendo este composto, e uso do mesmo como um hipolipidêmico
IL188608A IL188608A0 (en) 2005-07-15 2008-01-06 1,4-benzothiazepine 1,1-dioxide derivative, process for its preparation, medicaments comprising this compound, and use thereof as a hypolipidaemic
US11/970,281 US7615536B2 (en) 2005-07-15 2008-01-07 1,4-benzothiazepine 1,1-dioxide derivative, process for its preparation, medicaments comprising this compound, and use thereof as a hypolipidaemic
NO20080789A NO20080789L (no) 2005-07-15 2008-02-13 1,4-benzotiazepin 1,1-dioksidderivater, fremgangsmate for fremstilling derav, medikamenter inneholdende denne forbindelsen og anvendelse derav som et hypolipid

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US11/970,281 Continuation US7615536B2 (en) 2005-07-15 2008-01-07 1,4-benzothiazepine 1,1-dioxide derivative, process for its preparation, medicaments comprising this compound, and use thereof as a hypolipidaemic

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RU (1) RU2008105756A (de)
TW (1) TW200745069A (de)
UY (1) UY29675A1 (de)
WO (1) WO2007009655A1 (de)

Cited By (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008017381A1 (de) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
WO2008058631A1 (de) * 2006-11-14 2008-05-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue 1,4-benzothiepin-1,1-dioxidderivate mit verbesserten eigenschaften, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2009021740A2 (de) 2007-08-15 2009-02-19 Sanofis-Aventis Substituierte tetrahydronaphthaline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE102007063671A1 (de) 2007-11-13 2009-06-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
US7923468B2 (en) 2006-11-14 2011-04-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh 1,4-benzothiepin-1,1-dioxide derivatives which are substituted with cyclohexyl groups, method for producing the same, drugs containing said compounds and use thereof
US7956085B2 (en) 2006-11-14 2011-06-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh 1,4-benzothiepine 1,1-dioxide derivatives substituted by benzyl radicals, method for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and the use thereof
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8101583B2 (en) 2006-11-14 2012-01-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh 1,4-benzothiepin-1,1-dioxide derivatives which are substituted with fluorine, method for producing the same, drugs containing said compounds and use thereof
WO2012064267A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Albireo Ab A pharmaceutical combination comprising an ibat inhibitor and a bile acid binder
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2567959A1 (de) 2011-09-12 2013-03-13 Sanofi 6-(4-Hydroxy-phenyl)-3-styryl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-Carbonsäureamid-Derivate als Kinaseinhibitoren
US9409875B2 (en) 2013-04-26 2016-08-09 Elobix Ab Crystal modifications of elobixibat
US9688720B2 (en) 2010-11-04 2017-06-27 Albireo Ab IBAT inhibitors for the treatment of liver diseases
WO2017138877A1 (en) 2016-02-09 2017-08-17 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
WO2017138878A1 (en) 2016-02-09 2017-08-17 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10183920B2 (en) 2014-10-24 2019-01-22 Elobix Ab Crystal modifications of elobixibat
WO2019032027A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab CHOLESTYRAMINE TABLETS, ORAL FORMULATIONS OF CHOLESTYRAMINE AND THEIR USE
WO2019032026A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab CHOLESTYRAMINE GRANULES, ORAL FORMULATIONS OF CHOLESTYRAMINE AND THEIR USE
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
WO2019234077A1 (en) 2018-06-05 2019-12-12 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US10512657B2 (en) 2011-10-28 2019-12-24 Lumena Pharmaceutials Llc Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases
US10709755B2 (en) 2014-06-25 2020-07-14 Elobix Ab Solid formulation and method for preventing or reducing coloration thereof
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
WO2020161217A1 (en) 2019-02-06 2020-08-13 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2020161216A1 (en) 2019-02-06 2020-08-13 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US10941127B2 (en) 2019-02-06 2021-03-09 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US10975045B2 (en) 2019-02-06 2021-04-13 Aibireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US10975046B2 (en) 2018-06-20 2021-04-13 Albireo Ab Crystal modifications of odevixibat
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2021110885A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2021110884A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2021110886A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2021110883A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2021110887A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US11111224B2 (en) 2019-12-04 2021-09-07 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11180465B2 (en) 2019-12-04 2021-11-23 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11225466B2 (en) 2019-12-04 2022-01-18 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2022029101A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11267794B2 (en) 2019-12-04 2022-03-08 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2022117778A1 (en) 2020-12-04 2022-06-09 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11377429B2 (en) 2020-08-03 2022-07-05 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2022253997A1 (en) 2021-06-03 2022-12-08 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
US11583539B2 (en) 2020-11-12 2023-02-21 Albireo Ab Treating progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC) with IBAT inhibitors
WO2023203248A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Albireo Ab Subcutaneous administration of an asbt inhibitor
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
WO2023237728A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Albireo Ab Treating hepatitis
WO2024008766A1 (en) 2022-07-05 2024-01-11 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2024121434A1 (en) 2022-12-09 2024-06-13 Albireo Ab Asbt inhibitors in the treatment of renal diseases
US12145959B2 (en) 2011-10-28 2024-11-19 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of hypercholemia and cholestatic liver disease
WO2025146508A1 (en) 2024-01-05 2025-07-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2025146507A1 (en) 2024-01-05 2025-07-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101272784A (zh) 2005-09-29 2008-09-24 塞诺菲-安万特股份有限公司 苯基-和吡啶基-1,2,4-噁二唑酮衍生物、它们的制备方法和它们作为药物的用途
DE102007005045B4 (de) 2007-01-26 2008-12-18 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683703B1 (de) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120050A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0153913A1 (de) * 1984-02-07 1985-09-04 Boliden Aktiebolag Verfahren zur Herstellung von metallischem Blei durch direktes Schmelzen
EP0864582A2 (de) * 1997-03-14 1998-09-16 Hoechst Aktiengesellschaft Hypolipidemische 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxide
EP1169313A2 (de) * 1999-04-09 2002-01-09 Aventis Pharma Deutschland GmbH Mit zuckerresten substituierte 1,4-benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6221897B1 (en) * 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0153913A1 (de) * 1984-02-07 1985-09-04 Boliden Aktiebolag Verfahren zur Herstellung von metallischem Blei durch direktes Schmelzen
EP0864582A2 (de) * 1997-03-14 1998-09-16 Hoechst Aktiengesellschaft Hypolipidemische 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxide
EP1169313A2 (de) * 1999-04-09 2002-01-09 Aventis Pharma Deutschland GmbH Mit zuckerresten substituierte 1,4-benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung

Cited By (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008017381A1 (de) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
WO2008058631A1 (de) * 2006-11-14 2008-05-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue 1,4-benzothiepin-1,1-dioxidderivate mit verbesserten eigenschaften, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US7923468B2 (en) 2006-11-14 2011-04-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh 1,4-benzothiepin-1,1-dioxide derivatives which are substituted with cyclohexyl groups, method for producing the same, drugs containing said compounds and use thereof
US7956085B2 (en) 2006-11-14 2011-06-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh 1,4-benzothiepine 1,1-dioxide derivatives substituted by benzyl radicals, method for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and the use thereof
US8101583B2 (en) 2006-11-14 2012-01-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh 1,4-benzothiepin-1,1-dioxide derivatives which are substituted with fluorine, method for producing the same, drugs containing said compounds and use thereof
US8106023B2 (en) 2006-11-14 2012-01-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh 1,4-benzothiepin-1, 1-dioxide derivatives with improved properties method for producing the same, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2009021740A2 (de) 2007-08-15 2009-02-19 Sanofis-Aventis Substituierte tetrahydronaphthaline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE102007063671A1 (de) 2007-11-13 2009-06-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US12187812B2 (en) 2010-11-04 2025-01-07 Albireo Ab IBAT inhibitors for the treatment of liver diseases
US10000528B2 (en) 2010-11-04 2018-06-19 Albireo Ab IBAT inhibitors for the treatment of liver diseases
US10487111B2 (en) 2010-11-04 2019-11-26 Albireo Ab IBAT inhibitors for the treatment of liver diseases
US10981952B2 (en) 2010-11-04 2021-04-20 Albireo Ab IBAT inhibitors for the treatment of liver diseases
US11261212B2 (en) 2010-11-04 2022-03-01 Albireo Ab IBAT inhibitors for the treatment of liver diseases
US10221212B2 (en) 2010-11-04 2019-03-05 Albireo Ab IBAT inhibitors for the treatment of liver diseases
US11732006B2 (en) 2010-11-04 2023-08-22 Albireo Ab IBAT inhibitors for the treatment of liver diseases
US10093697B2 (en) 2010-11-04 2018-10-09 Albireo Ab IBAT inhibitors for the treatment of liver diseases
US9688720B2 (en) 2010-11-04 2017-06-27 Albireo Ab IBAT inhibitors for the treatment of liver diseases
US9694018B1 (en) 2010-11-04 2017-07-04 Albireo Ab IBAT inhibitors for the treatment of liver disease
US10011633B2 (en) 2010-11-04 2018-07-03 Albireo Ab IBAT inhibitors for the treatment of liver diseases
WO2012064267A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Albireo Ab A pharmaceutical combination comprising an ibat inhibitor and a bile acid binder
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2567959A1 (de) 2011-09-12 2013-03-13 Sanofi 6-(4-Hydroxy-phenyl)-3-styryl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-Carbonsäureamid-Derivate als Kinaseinhibitoren
US12145959B2 (en) 2011-10-28 2024-11-19 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of hypercholemia and cholestatic liver disease
US11229661B2 (en) 2011-10-28 2022-01-25 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases
US11376251B2 (en) 2011-10-28 2022-07-05 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases
US10512657B2 (en) 2011-10-28 2019-12-24 Lumena Pharmaceutials Llc Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases
US12350267B2 (en) 2011-10-28 2025-07-08 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases
US9409875B2 (en) 2013-04-26 2016-08-09 Elobix Ab Crystal modifications of elobixibat
US9701649B2 (en) 2013-04-26 2017-07-11 Elobix Ab Crystal modifications of elobixibat
US9745276B2 (en) 2013-04-26 2017-08-29 Elobix Ab Crystal modifications of elobixibat
US11844822B2 (en) 2014-06-25 2023-12-19 Elobix Ab Solid formulation and method for preventing or reducing coloration thereof
US10709755B2 (en) 2014-06-25 2020-07-14 Elobix Ab Solid formulation and method for preventing or reducing coloration thereof
US10183920B2 (en) 2014-10-24 2019-01-22 Elobix Ab Crystal modifications of elobixibat
US10519120B2 (en) 2014-10-24 2019-12-31 Elobix Ab Crystal modifications of elobixibat
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10864228B2 (en) 2016-02-09 2020-12-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10610543B2 (en) 2016-02-09 2020-04-07 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
US10758563B2 (en) 2016-02-09 2020-09-01 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
WO2017138878A1 (en) 2016-02-09 2017-08-17 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10799527B2 (en) 2016-02-09 2020-10-13 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
WO2017138877A1 (en) 2016-02-09 2017-08-17 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10493096B2 (en) 2016-02-09 2019-12-03 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10881685B2 (en) 2017-08-09 2021-01-05 Albireo Ab Cholestyramine granules, oral cholestyramine formulations and use thereof
WO2019032027A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab CHOLESTYRAMINE TABLETS, ORAL FORMULATIONS OF CHOLESTYRAMINE AND THEIR USE
WO2019032026A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab CHOLESTYRAMINE GRANULES, ORAL FORMULATIONS OF CHOLESTYRAMINE AND THEIR USE
WO2019234077A1 (en) 2018-06-05 2019-12-12 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11306064B2 (en) 2018-06-05 2022-04-19 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US10975046B2 (en) 2018-06-20 2021-04-13 Albireo Ab Crystal modifications of odevixibat
US11802115B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
US12091394B2 (en) 2018-06-20 2024-09-17 Albireo Ab Crystal modifications of odevixibat
US11365182B2 (en) 2018-06-20 2022-06-21 Albireo Ab Crystal modifications of odevixibat
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10941127B2 (en) 2019-02-06 2021-03-09 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2020161217A1 (en) 2019-02-06 2020-08-13 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US10975045B2 (en) 2019-02-06 2021-04-13 Aibireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2020161216A1 (en) 2019-02-06 2020-08-13 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US12187690B2 (en) 2019-02-06 2025-01-07 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US11773071B2 (en) 2019-02-06 2023-10-03 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US11603359B2 (en) 2019-02-06 2023-03-14 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US11708340B2 (en) 2019-12-04 2023-07-25 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US12202809B2 (en) 2019-12-04 2025-01-21 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2021110887A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US12024495B2 (en) 2019-12-04 2024-07-02 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US11267794B2 (en) 2019-12-04 2022-03-08 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11111224B2 (en) 2019-12-04 2021-09-07 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US12060338B2 (en) 2019-12-04 2024-08-13 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2021110883A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11180465B2 (en) 2019-12-04 2021-11-23 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11891368B2 (en) 2019-12-04 2024-02-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2021110886A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2021110884A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11225466B2 (en) 2019-12-04 2022-01-18 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2021110885A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US11377429B2 (en) 2020-08-03 2022-07-05 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2022029101A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US12447156B2 (en) 2020-11-12 2025-10-21 Albireo Ab Treating progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC) with IBAT inhibitors
US11583539B2 (en) 2020-11-12 2023-02-21 Albireo Ab Treating progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC) with IBAT inhibitors
US11572350B1 (en) 2020-12-04 2023-02-07 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US12134606B2 (en) 2020-12-04 2024-11-05 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2022117778A1 (en) 2020-12-04 2022-06-09 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2022253997A1 (en) 2021-06-03 2022-12-08 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US12365658B2 (en) 2021-06-03 2025-07-22 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2023203248A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Albireo Ab Subcutaneous administration of an asbt inhibitor
WO2023237728A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Albireo Ab Treating hepatitis
WO2024008766A1 (en) 2022-07-05 2024-01-11 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2024121434A1 (en) 2022-12-09 2024-06-13 Albireo Ab Asbt inhibitors in the treatment of renal diseases
WO2025146508A1 (en) 2024-01-05 2025-07-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2025146507A1 (en) 2024-01-05 2025-07-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators

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