WO2007001058A1

WO2007001058A1 - ヘルペスウイルス由来疼痛治療剤

Info

Publication number: WO2007001058A1
Application number: PCT/JP2006/313032
Authority: WO
Inventors: Hideoki Ogawa; Kayako Hira; Mamoru Kiniwa
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd; Juntendo Educational Foundation
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd; Juntendo Educational Foundation
Priority date: 2005-06-27
Filing date: 2006-06-23
Publication date: 2007-01-04
Anticipated expiration: 2007-12-27
Also published as: KR20080016735A; EP1908467B1; EP1908467A1; DE602006019435D1; AU2006263120A1; US20090149532A1; AU2006263120B2; CA2613030A1; CN101198320A; JP4865712B2; EP1908467A4; CN101198320B; JPWO2007001058A1; CA2613030C; US7897645B2

Abstract

式(1)で表される(±)-〔2-〔4-(3-エトキシ-2-ヒドロキシプロポキシ)フェニルカルバモイル〕エチル〕ジメチルスルホニウム p-トルエンスルホネートを有効成分とするヘルペスウィルス由来疼痛治療剤。(1)

Description

明細書ヘルぺスゥィルス由来疼痛治療剤技術分野

本発明は、ヘルぺスウィルス由来疼痛治療剤に関する。背景技術

ヘルぺスゥィルスは成人の大多数が潜在的に慢性感染しており、再活性化する可能性をもっているウィルスである。代表的なヘルぺスウィルスとしては知覚神経節に潜伏する単純へルぺスウィルス（Herpes - simplex virus： H S V) と水痘 '帯状疱疹ウィルス（Varicella- Zoster Virus ： V Z V)、血液中のリンパ球に潜伏する Epstein- Barrウィルス（E B V) とサイトメガロウィルス（cytomega lovirus ： CMV) などが挙げられる。その中でも単純へルぺスウィルスや水痘 ·帯状疱疹ウィルスの感染 ·再活性ィ匕によって引き起こされる特徴的な炎症性皮膚症状と疼痛に悩む患者は多く、その疼痛は時に激痛となる。

その中で、水痘 ·帯状疱疹ウィルスは、初回感染では水疱瘡を引き起こし、その後知覚神経節に潜伏し、再活性化すると帯状疱疹となる。帯状疱疹の病理は完全に解明されていないが、疲労、ストレス、風邪、ステロイドのパルス療法、抗がん剤の投与、手術、自己免疫疾患などによって免疫機能が低下すると、知覚神経節に潜伏感染していた水痘 '帯状疱疹ウィルスが再活性ィヒする。その結果、隣接する多くの神経細胞を損傷し、さらに増殖しながら末梢神経を伝わり、支配皮膚分節の表皮細胞に感染し、特徴的な皮膚症状と疼痛を引き起こすと考えられている。皮膚症状の発現前に現れる疼痛は帯状疱疹前駆痛、皮膚症状とほぼ同時期に現れる疼痛は急性帯状疱疹疼痛と呼ばれる。

急性期には紅斑、水疱、膿疱、さらに重症例になれば糜爛や潰瘍を呈し、皮膚症状は支配神経全般に及ぶこともある。急性帯状疱疹疼痛は、皮膚、末梢神経、神経根、神経節、脊髄後角の炎症による疼痛と考えられており、睡眠障害や食欲不振を引き起こす程の激痛を経験する症例も多い。

その後、急性帯状疱疹疼痛の多くは皮疹の治癒とともに消失するが、帯状疱疹を発症して 6ヶ月の時点で 1 0〜： L 5 %の症例では皮疹の治癒後も疼痛が残存し、帯状疱疹後神経痛 (Post Herpetic Neuralgia :以下 P H N)へ移行する。 P H Nは炎症後の神経変性に起因する非可逆的 ·難治性の求心性神経遮断疼痛であり、その移行の危険因子としては 5 0歳以上、前駆痛、さらに急性期の症状の重篤度、すなわち神経損傷度とも深く関係する（非特許文献 1参照）。

水痘 ·帯状疱疹ゥィルス感染後、皮膚症状の発現する前に現れる帯状疱疹前駆痛、帯状疱疹急性期の炎症性疼痛である急性帯状疱疹痛、炎症後の神経性疼痛である帯状疱疹後神経痛（ P H N)、急性帯状疱疹痛から帯状疱疹後神経痛への移行期に発現する帯状疱疹後痛、を合わせて「帯状疱疹関連疼痛」（zoster- associat ed pain)と！/ヽっ。

灼けるような痛みが最も多く、針で刺す、絞られる、締め付けられる、鈍いという不快感に近い痛み、肩こり、腰痛のような筋肉痛に近い痛み、電気が走る、切り裂かれるといった痛みがある。個々の症例ではこれらの多くの痛みが混在し、また痛みの性質も経過とともに変化する。皮膚感覚も触覚、痛覚、温 ·冷感が低下し、軽微な触刺激により疼痛が誘発されるァロディニァ（感覚過敏）があることも多い。

P H Nは治療困難な疾患の一つとされ、短期間に消失させる確立された治療法は未だ存在しない。従って、神経損傷が可逆的である急性期に除痛治療を行い、 P H Nへの移行を阻止することは極めて重要である。

帯状疱疹に罹患した場合の治療法として、まず水痘 ·帯状疱疹ウィルスへの抗ウィルス療法が有効である。この治療により皮膚症状の軽減、羅病期間の短縮に加え、疼痛の軽減も期待できるが、 P H N移行の抑制効果は証明されていない (非特許文献 2参照）。また、急性期の除痛治療としては外用ステロイド剤や非ステロイド性抗炎症剤（NSA I D s) が用いられるが、 PHNへの効果や移行予防効果は期待できない。 PHNに移行してしまった後の治療法としてビタミン剤、非麻薬性鎮痛剤、ピリン系解熱鎮痛剤、非ピリン系解熱鎮痛剤、抗うつ剤、抗痙攣剤、局所麻酔薬（外用、注射）、麻薬性鎮痛剤、 N -methyl -D-aspart ate (NMD A) 受容体拮抗剤、カブサイシン軟膏、はり治療、温熱療法、ィォントフォレーシス、神経根ブロック、超短波療法、赤外線照射療法、レーザー照射療法など様々な報告があるが、副作用の問題や、効果のある症例が限られている、予後が確定していないなどの問題があり、満足できる治療法はない。

本発明の目的は、副作用が少なくて、効果の優れたへルぺスゥィルス由来疼痛治療剤を提供することにある。発明の開示

本発明は、以下の発明に係る。

1. 式（1) で表される（士）一〔2— 〔4一（3—エトキシー 2—ヒドロキシプロボキシ）フエ-ルカルバモイル〕ェチル〕ジメチルスルホニゥム p—トルエンスルホネートを有効成分とするヘルぺスゥィルス由来疼痛治療剤。

(1)

2. ヘルぺスウィルス由来疼痛が、帯状疱疹関連疼痛である上記記載の治療剤,

3. 帯状疱疹関連疼痛が、帯状疱疹後神経痛である上記記載の治療剤。

4. 有効成分としてさらに抗ウィルス剤を含む、上記記載の治療剤。 5. 上記式（1) で表される（土）一〔2— [4- (3—エトキシ一 2—ヒドロキシプロポキシ）フエ二ルカルバモイル〕ェチル〕ジメチルスルホニゥム p 一トルエンスルホネートを有効成分として含む上記記載の治療剤と、抗ウィルス剤を有効成分として含む製剤とからなるヘルぺスウィルス由来疼痛治療用キット製剤 _Q

6. 式 (1) で表される (土) - 〔2— [4- (3—エトキシ一 2—ヒドロキシプロボキシ）フエ二ルカルバモイル〕ェチノレ〕ジメチルスノレホニゥム p—トルエンスルホネートのヘルぺスウィルス由来疼痛治療剤製造のための使用。

7. 式（1) で表される（士）一〔2— 〔4一（3—エトキシー 2—ヒドロキシプロボキシ) フエ二ルカルバモイル〕ェチル〕ジメチノレスノレホニゥム p—トルエンスルホネートの有効量を哺乳動物に投与するへルぺスウィルス由来疼痛の治療方法。

式（1) で示される（士）一〔2— 〔4— (3—エトキシ一 2—ヒドロキシプロポキシ）フエ二ルカルバモイル〕ェチル〕ジメチルスルホニゥム p—トルエンスルホネート（以下、トシル酸スプラタストという）は、優れた I gE抗体産生抑制作用を有し、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎の治療薬として知られている（特公平 3— 70698号公報：特許文献 1) 。また、当該トシル酸スブラタストは、排尿障害治療剤 (WO 00/27383号公報：特許文献 2) 、腎透析に伴う搔痒治療薬（特開平 11一 315019号公報：特許文献 3) 、 C型又は非 B非 C型肝炎ウィルスによる肝機能異常改善剤（特開 20 02-1 14672号公報：特許文献 4 ) 、化学物質過敏症治療薬（特開 200 4— 292407号公報：特許文献 5) としても、有用であることが知られている。しかしながら、トシル酸スプラタストがへルぺスゥィルス由来疼痛治療剤として優れた効果を有することは全く知られていなかった。

【非特許文献 1】 Pain clinic Vol.25， No.2， 2004, P.158- 165

【非特許文献 2】治療 Vol.85， No.7, 2003, P.2097- 2104 【特許文献 1】特公平 3— 70698号公報

【特許文献 2】 WOO 0Z27383号公報

【特許文献 3】特開平 1 1— 31501 9号公報

【特許文献 4】特開 2002— 1 14672号公報

【特許文献 5】特開 2004— 292407号公報

本発明の有効成分であるトシル酸スプラタストは公知化合物であり、例えば特公平 .₃ -70689号公報に記載の方法より製造することができる。

本発明でいう「治療」とは、疾患の予防および治療、ならびに症状の軽減およぴ再発防止のための維持療法を意味する。

本発明でいうトシル酸スプラタストが有効な「ヘルぺスウィルス由来疼痛」とは、ヘルぺスゥィルス科に属する全てのゥィルスに感染することによる疼痛を包含し、より具体的には単純へルぺスウィルス、水痘 ·帯状疱疹ゥィルス（Varice 11a- Zoster Virus ： VZ V) の感染により発生する疼痛を指す。

本発明において、帯状疱疹関連疼痛（zoster- associated pain)とは、水痘 '帯状疱疹ウィルス感染後、皮膚症状の発現する前に現れる帯状疱疹前駆痛、帯状疱疹急性期の炎症性疼痛である急性帯状疱疹痛、炎症後の神経性疼痛である帯状疱疹後神経痛（ P H N)、急性帯状疱疹痛から帯状疱疹後神経痛への移行期に発現する帯状疱疹後痛をいう。

本発明において、哺乳動物とは、マウス、ラット、ゥサギ、ィヌ、ネコ、ゥシ、ヒッジ、ゥマ、ブタ、サル、ヒト等の温血哺乳動物をいう。

本発明にお！/ヽて、トシル酸スブラタストに併用できる薬剤としては抗ゥィルス剤、ビタミン剤、ステロイド剤、非麻薬性鎮痛剤、ピリン系解熱鎮痛剤、非ピリン系鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗うつ剤、抗痙攣剤、麻薬性鎮痛剤、局所麻酔剤、 N -methyl - D -aspartate (NMD A) 受容体拮抗薬、カプサイシン軟膏などが挙げられる。これらの 1つ以上と併用することにより、ヘルぺスゥィルス由来疼痛治療剤の治療効果がさらに向上するばかりでなく、併用できる薬剤単独で使用する場合に比べて投与量を低減できるので、副作用の軽減という面からも好適である。また、神経ブロック、はり治療、温熱療法、イオントフォレ一シス、神経根ブロック、超短波療法、赤外線照射療法、レーザー照射療法などと併用してもよい。

抗ウィルス剤としては、例えばァシクロビル、アジドウリジン、アナスマイシン、ァマンタジン、プロモビニルデオクスシジン、クロロビニルデォキスシジン. シタルビン、ジダノシン、デォキシノジルマイシン、ジデォキシシチジン、ジデォキシイノシン、ジデォキシヌデオシド、デシクロビル、デォキシァシクロビノレ. エドタスジン、ェンビロキシム、パラシクロビノレ、フィァシタビン、フォスカノレネット、フィアルリジン、フルォロチミジン、フルクリジン、ガンシク口ビル、ハイペリシン、インターフェロン、インターロイキン、イセチォネート、ィドクスゥリジン、ネビラピン、ペンタミジン、リバビリン、リマンタジン、スタビノレジン、サノレグラモスチン、スラミン、トリコサンチン、トリフノレオ口チミジン、トリブロモチミジン、トリクロ口チミジン、ビダラビン、ジドビリジン、ザルシタビンおよび 3—アジドー 3—デォキシチミジンまたはそれらの薬学的に許容される塩などが挙げられる。その中でも特に好ましいのはァシクロビル、ガンシク口ビル、バラシク口ビル、ビダラビンまたはそれらの薬学的に許容される塩などが挙げられる。

ビタミン斉【Jとしては、ビタミン A、ビタミン D、ビタミン B類、（B l、 B 2、 B 6、 B 1 2 ) 、ナイァシン、葉酸、パントテン酸、ビタミン C、ビタミン E、ピオチン、ビタミン Kが挙げられ、より具体的にはレチノール、ひカルシドール、カノレシトリォーノレ、タカ/レシトール、カノレシポトリォーノレ、マキサカノレシトーノレ、ファレカルシトール、カルシトリオール、チアミン、コカルボキシラーゼ、フルスルチアミン、プロスルチアミン、ォクトチアミン、チアミンジスルフイド、ビスベンチアミン、ビスイブチアミン、ベンフォチアミン、セトチアミン、リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、ピリドキシン、ピリドキサール、二コチン酸、ニコチン酸アミド、シァノコバラミン、コバマミド、メコバラミン、葉酸、パントテン酸カルシウム、パンテノール、パンテチン、ァスコルビン酸、トコフエノール、ピオチン、フイトナジオン、メナテトレノン、またはそれらの薬学的に許容される塩などが挙げられる。

ステロイド剤としては、例えばプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒド口コルチゾン、フノレタメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンァセトニド、デキサメタゾン、フノレオシノロン、フノレオシノロンァセトニド、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、クロベタゾン、フルドロキシコルチド、フルオシノニド、ハノレシノニド、アムシノニド、ジフノレプレドナート、ジフノレコノレトロン、ジフロラゾン、クロべタゾーノレ、コノレチゾン、ヒドロコノレチゾンナトリウム、フノレドロコノレチゾン、プレドニゾロンナトリウム、ノヽロプレドン、メチノレプレドニゾロンナトリウム、デキサメタゾンナトリウム、パラメタゾン、モメタゾン、デプロドン、アルクロメタゾン、またはそれらの薬学的に許容される塩などが挙げられる _c 非麻薬性鎮痛剤としては、ペンタゾシン、トラマドール、ブトルファノール、ブプレノルフィン、ェプタゾシン、またはそれらの薬学的に許容される塩などが挙げられる。 - ピリン系解熱鎮痛剤としては、スルピリンまたは薬学的に許容される塩などが挙げられる。

非ピリン系角军熱鎮痛剤としては、ァセトァミノフェン、ジメトチアジンまたはそれらの薬学的に許容される塩などが挙げられる。

非ステロイド性抗炎症剤としては、サリチル酸ナトリウム、ァセチルサリチル酸、サリチルアミド、フルフエナム酸、メフエナム酸、トルフエナム酸、ジクロフエナク、スリンダク、フェンプフェン、アンフエナク、インドメタシン、プログルメタシン、ァセメタシン、ナブメトン、エトドラク、モフエゾラク、イブプ口フェン、ケトプロフェン、フノレノレビプロフェン、ォキサプロジン、フエノブフェン、チアプロフェン酸、ナプロキセン、プラノプロフェン、ロキソプロフェン、ァノレミノプロフェン、ザノレトプロフェン、プコローム、ピロキシカム、アンピロキシカム、テノキシカム、ロ^^ノキシカム、ェピリゾー^/、チアラミド、ェモノレファン、またはそれらの薬学的に許容される塩などが挙げられる。

抗うつ剤としては、ノルトリプチリン、ァモキサピン、マプロチリン、イミプラミン、アミトリプチリン、トリミプラチン、クロミプラミン、口フエプラミン. ドスレビン、トラゾトン、フルボキサミン、パロキセチン、ミルナシプラン、ミアンセリン、セチプチリン、スルピリド、またはそれらの薬学的に許容される塩などが挙げられる。

抗痙攣剤としては、フエニトイン、エトトイン、フエノバルビタール、プリミドン、バルプロ酸、カノレバマゼピン、トリメタジオン、エトスクシミド、ァセチルフエネトライド、スルチアム、ジァゼパム、クロナゼパム、クロパザム、ゾニサミド、ァセタゾラミド、またはそれらの薬学的に許容される塩などが挙げられる。

麻薬性鎮痛剤としては、ァヘン、ァヘン ' トコン酸、ァヘンァノレカロイド、ァヘンァノレカロイド 'アト口ピン、ァヘンァノレカロイド 'スコポラミン、モノレヒネ、モノレヒネ ·ァトロピン、ェチノレモノレヒネ、ォキシコドン、ォキシコドン ' アト口ピン、コディン、ジヒドロコディン、ォキシメテバナーノレ、コカイン、ペチジン、フヱンタ -ル、メタンフヱタミン、またはそれらの薬学的に許容される塩などが挙げられる。

局所麻酔斉 ljとしては、口ビバ力イン、リドカイン、プロ力イン、プロピトカイン、プピバカイン、メビバカイン、ジブカイン、ジブカイン ·パラプチルァミノ安息香酸ジェチルアミノエチル、テトラカイン、ォキシブプロ力イン、またはそれらの薬学的に許容される塩などが挙げられる。

NMD A受容体拮抗剤としては、ケタミン、ァマンタジン、デキストロメトルファン、ィフェンプロジル、メマンチン、またはそれらの薬学的に許容される塩などが挙げられる。本発明において薬学的に許容される塩とは、例えば塩酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、プロピオン酸、ジプロピオン酸、吉草酸、酪酸、ピバル酸、酢酸塩、安息香酸塩、メシル酸、トリフルォロ酉乍酸塩、酒石酸塩、コノヽク酸、パルミチン酸、クェン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ニコチン酸塩等の有機酸塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、ァルミ二ゥム塩等の無機塩を挙げることができる。ィ匕合物によっては、水和物を形成する場合もあるが、それらも本発明の範囲に属するものである。

本発明のへルぺスゥィルス由来疼痛治療剤は、種々の形態で哺乳動物に投与することができる。そのような形態としては、例えば、経口剤、注射剤、直腸坐剤、外用剤（軟膏剤、貼付剤、点眼剤など）のいずれでもよく、これら製剤は当業者に周知の慣用方法により製造できる。

経口剤のうち、固形製剤としては、トシル酸スブラタストに賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤などを加えた後、常法により処理して、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、ドライシロップ剤などとすることができる。また、経口液剤としては、トシル酸スブラタストに矯 - 味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤などを用い、常法により処理して、内服液剤、シロップ剤などとすることができる。

注射剤としては、トシル酸スプラタストに p H調整剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により処理して、皮下用注射剤、筋肉内用注射剤、静脈内用注射剤などとすることができる。

直腸投与用坐剤としては、トシル酸スブラタストに賦形剤、さらに必要に応じて界面活性剤などを加えた後、常法により処理して、坐剤とすることができる。外用剤のうち、軟膏剤、例えばペースト、クリーム、ゲルなどは、トシル酸スブラタストを含む基剤に安定ィヒ剤、湿潤剤、保存剤などを必要に応じて配合し、常法により処理して製剤化することができる。上記の基剤としては、例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイトなどが挙げられる。保存剤としては、パラォキシ安息香酸メチル、パラォキシ安息香酸ェチル、パラォキシ安息香酸プロピルなどが挙げられる。

また、外用剤としての貼付剤は、通常の支持体上に、上記の軟膏、クリーム、ゲル、ペーストなどを常法により塗布することにより製造することができる。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布、または軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタンなどのフィルム、あるいは発泡体シートなどが好適である。

併用できる薬剤も、上記のトシル酸スプラタストと同様の投与形態とすることができる。

したがって、トシル酸スプラタストと併用できる薬剤との 2成分以上を用いる場合は、これらを含む単一の投与形態としてもよいし、これらのそれぞれを含む 2つ以上の投与形態としてもよい。そして、 2つ以上の投与形態とする場合には、同一投与ルートの形態（例えば、両者ともに経口剤）としてキット化してもよいし、あるいは異なった投与ルートの形態（例えば、一方を経口剤とし、他方を注射剤）としてキット化してもよい。また、本発明の目的が達せられるかぎり、別々に調製した製剤を、同時にまたは時間差をおいて、同一の投与対象に用いてもよく、各製剤の 1日当たりの投与回数は異なっていてもよい。

上記の各種製剤中に配合されるべきトシル酸スブラタストの量は、これを投与すべき患者の症状により、あるいはその剤型などにより適宜定め得るが、一般に、投与単位当たり、経口剤では約 5〜1 0 0 0 m g、注射剤では約 0 . ：!〜 5 0 0 m g、坐剤および外用剤では約 5〜1 0 0 0 m gとするのが望ましい。

また、トシル酸スブラタストの 1日当たりの投与量も、患者の症状、体重、年齢、性別、その他の条件に応じて変動し得る力約 5〜1 0 0 O m gとするのが望ましい。また、抗ウィルス剤を併用する場合、その投与量は用いる抗ウィルス剤の種類により適宜決定されるが、通常 1日当たり 0. 1〜1000 Omg程度が好ましく、徐々に減量することも可能である。発明を実施するための最良の形態

以下の実施例および試験例により、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。尚、実施例中の疼痛の評価は、患者自身に痛みの程度を 10 Ommの直線上に示してもらう Visual Analogue Scale評価（以下 V A S評価とレヽう）で行った。 V A S評価は最高点を 10点（100m m) とし、疼痛が低減するほど点数が小さくなるものである。（Anesth Analog 1993, 77， 1041 - 1047など参照）

製剤例 1 (錠剤）

トシル酸スプラタスト 5 Omg

トウモロコシデンプン 5 Omg

微結晶セノレロース 5 Omg

ノヽイドロキシプロピルセルロース 1 5mg

乳糖 47 m g

タノレク 2mg

ステアリン酸マグネシウム 2m g

ェチルセルロース 3 Omg

不飽和グリセリド 2m g

二酸化チタン 2m g

上記の配合割合からなる組成物を常法に従って処理して、 1錠当たりトシル酸スプラタストを 50mg含む錠剤を調製した。

製剤例 2 (顆粒剤）

トシル酸スプラタスト 30 Omg 乳糖 54 Omg

トウモロコシデンプン 10 Omg

ノヽィドロキシプ口ピノレセノレロース 5◦ m g

タノレク 1 Om g

上記の配合割合からなる組成物を常法に従って処理して、 1包当たりトシル酸スプラタストを 30 Omg含む顆粒剤を調製した。

製剤例 3 (カプセル剤）

トシノレ酸スプラタスト l O Omg

乳糖 30 m g

トウモロコシデンプン 5 Omg

微結晶セノレ口ース 10 m g

ステアリン酸マグネシウム 3mg

上記の配合割合からなる組成物を常法に従って処理して、 1カプセル当たりトシル酸スプラタストを 10 Omg含むカプセル剤を調製した。

製剤例 4 (注射剤）

トシノレ酸スプラタスト 10 Omg

塩化ナトリウム 3.5mg

注射用蒸留水適量

上記の配合割合からなる組成物を常法に従って処理して、 1アンプル（2m 1 ) 当たりトシル酸スプラタストを 100 m g含む注射剤を調製した。

製剤例 5 (ドライシロップ剤）

トシル酸スプラタスト 5 Omg

精製白糖 949mg

杳料適重

上記の配合割合からなる組成物を常法に従って処理して、 1包当たりトシル酸スプラタストを 5 Omg含むドライシロップ剤を調製した。製剤例 6 (シロップ剤)

トシル酸スプラタスト

パラヒドロキシ安息香酸ェチル 1 m g

適量

着色料

上記の配合割合からなる組成物を常法に従って処理して、 2ml中にトシル酸スプラタストを 50 m g含むシロップ剤を調製した。

製剤例 7 (坐剤）

トシル酸スプラタスト 30 Omg

ウイテツブゾーノレ W— 35 * 40 Omg

(* ：登録商標、ラウリン酸からステアリン酸までの飽和脂肪酸のモノ一、ジーおよびトリーグリセライドの混合物、ダイナマイトノ一ベルネ土製）

上記の配合割合からなる組成物を常法に従って処理して、 1個当たりトシル酸スプラタストを 30 Omg含む坐剤を調製した。

製剤例 8 (錠剤）

トシル酸スプラタスト

ァシクロビル

トゥモロコシデンプン

微結晶セルロース

ノヽィドロキシプ口ピノレセノレ口

乳糖

タルク

ステアリン酸マグネシウム

ェチノレセノレロース不飽和グリセリド. 2m g

二酸化チタン 2mg

上記の配合割合からなる組成物を常法に従って処理して、 1錠当たりトシル酸スプラタストを 100 m g、ァシクロビルを 200 m g含む錠剤を調製した。製剤例 9 (キット）

くトシル酸スプラタストを含む硬力プセル剤 >

トシノレ酸スプラタスト l O Omg

乳糖 50 m g

トウモロコシデンプン 47mg

結晶セノレロース 50mg

タノレク 2m g

ステアリン酸マグネシウム lmg

上記の配合割合からなる組成物を常法に従って処理して、 1カプセル当たりトシル酸スプラタストを l O Omg含む硬力プセル剤を調製した。

<塩酸パラシク口ビルを含む錠剤 >

塩酸パラシク口ビル 556 m g

結晶セノレロース l O Omg

ヒドロキシプロピルセルロース 3 Omg

ステアリン酸マグネシウム 5mg

マクロゴーノレ 5 m g

酸化チタン 4m g

上記の配合割合からなる組成物を常法に従つて処理して、 1錠当たり塩酸バラシクロビルを 556 ni g含む錠剤を調製した。

上記で調製されたトシル酸スブラタストを含む硬カプセル剤 1個と塩酸パラシクロビルを含む錠剤 1個を、単一の包装形態とした。

実施例 1 6 3歳、女性。左下腹部、臀部、大腿部にかけ、有痛性の発疹がみられ、帯状疱疹と診断された。その後、皮疹は治癒し、強い痛みは時間とともに軽減したが、鈍痛が続いていたため、メコバラミン 1 5 0 0 μ g Z日の内服を続けていた。受診から約 3年経過後も帯状疱疹後神経痛は以前と変わらない（ V A S評価 5点）ため、アイピーディー（商品名）（一般名：トシル酸スプラタスト） l O O m g カプセル〔大鵬薬品工業（株）社製〕 1日 3回経口投与を開始した。トシル酸スプラタスト投与から 3日後帯状疱疹後神経痛は消失し、 VA S評価は 0点となつた。

実施例 2

7 0歳、女性。右胸部から腹部にかけて違和感を訴え、 5日後同部位に有痛性の発疹がみられ、帯状疱疹と診断された。抗ウィルス剤の点滴にて皮疹軽快、治癒するが、同部位の鈍痛と違和感が残るためメコパラミン 1 5 0 0 μ _§ /日の内服を続けていた。受診から約 8ヶ月経過後も帯状疱疹後神経痛は以前と変わらない（ V A S評価 7点）ため、実施例 1と同様にアイピーディ一 1 0 0 m gカプセル 1日 3回経口投与を開始した。トシル酸スブラタスト 1ヶ月半投与後、帯状疱疹後神経痛は軽減し、 V A S評価は 2点となつた。

実施例 3

2 6歳、女性。右顔面帯状疱疹と診断され、 5日間抗ウィルス剤の点滴を施行。その後も同部位の疼痛が続くため受診から 1 0日後よりメコバラミン 1 5 0 0 g/日、ロキソプロフヱンナトリウム 1 8 O m g Z日を開始。投与から 2週間後疼痛の VA S評価が 1点と軽快したためロキソプロフェンナトリゥムを中止し、メコバラミンのみ継続した。その後、メコバラミンは継続投与していたが、約 3 ヶ月間 V A S評価は 1〜 3点であつたが違和感、発作性の鈍痛からなる帯状疱疹後神経痛が続くため、メコパラミンの投与継続しながら実施例 1と同様にアイピ一ディー 1 0 O m gカプセル 1日 3回経口投与を開始した。トシル酸スプラタスト投与から 1週間後帯状疱疹後神経痛が消失し、 VA S評価は 0となった。その後も約 1ヶ月間トシル酸スプラタストとメコバラミンの内服を続けたが症状が消失したままであるため、投与終了とした。

実施例 4

7 6歳、女性。左腋から左背部にかけて疼痛が出現、 5日後同領域に紅暈を伴う小水疱が出現した。受診により帯状疱疹と診断され、 1週間抗ウィルス剤を内服したが疼痛（VA S評価 5点）が続くため受診より 2週間後メコバラミン 1 5 0 0 μ g Z日を開始。メコパラミン投与約 1力月半経過後、 V A S評価 0 . 5— 1点であつたが帯状疱疹後神経痛が残るため、フラビアデニンジヌクレオチドナトリゥム、リン酸ピリドキサールの内服を追加し、超短波療法を追加するが療法追加約 3ヶ月経過後も完全には神経痛が消退しなかった。このため、実施例 1と同様にアイピーディー 1 0 O m gカプセル 1日 3回経口投与を開始したところ、投与から 1ヶ月経過後帯状疱疹後神経痛は軽減し、 VA S評価は 0 . 1 - 0 . 2点となった。

実施例 5

6 7歳、女性。左上肢と左肩〜背部の帯状疱疹と診断され、 1週間の抗ウィルス剤の内服投与を行ったが、約 1ヶ月半経過後にも帯状疱疹後神経痛（VA S評価 5点）が続いていた。このため実施例 1と同様にアイピーディー 1 0 O m g力プセル 1日 3回経口投与を開始したところ、 1週間経過後帯状疱疹後神経痛は軽減し、 V A S評価は 1点となつた。その後投与を継続したところさらに軽減し、 ¥ 3評価は0 . 7点となった。

実施例 6

6 8歳、男性。右胸部〜背部にかけての有痛性の発疹が出現、帯状疱疹と診断。 1週間の抗ウィルス剤の点滴を行ったが疼痛が続レ、ていた。ジクロフェナクナトリゥム坐薬を 1日 1〜2回使用し、塩酸モルヒネを 3 O m gZ日投与するも無効であり、神経ブロック療法も無効であった。受診より約 6ヶ月後、この帯状疱疹神経痛 (VA S評価 7点）に対し、実施例 1と同様にアイピーディ一 1 0 0 m g カプセル 1日 3回経口投与を開始したところ、モルヒネの投与で無効であつたにも拘わらず 3週間経過後帯状疱疹後神経痛が軽減し、 V A S評価は 5点となった。産業上の利用可能性

本発明の治療剤は、ヘルぺスウィルス由来疼痛の治療に優れた効果を示し、且つ副作用が少なく非常に有用である。

Claims

請求の範囲

1. 式（1) で表される（士）一〔2— 〔4_ (3—エトキシー 2—ヒドロキシプロポキシ）フエ二ルカルバモイル〕ェチル〕ジメチルスルホ -ゥム p _トルエンスルホネートを有効成分とするヘルぺスウィルス由来疼痛治療剤。

(1)

2. ヘルぺスウィルス由来疼痛が、帯状疱疹関連疼痛である請求の範囲第 1項記載の治療剤。

3. 帯状疱疹関連疼痛が、帯状疱疹後神経痛である請求の範囲第 2項記載の治療剤。

4. 有効成分としてさらに抗ウィルス剤を含む、請求の範囲第 1〜 3項のいずれか 1項記載の治療剤。

5. 上記式（1) で表される（土）一〔2— 〔4一（3—エトキシ一 2 ーヒドロキシプロポキシ）フエ-ルカルバモイル〕ェチル〕ジメチルスルホニゥム p—トルエンスルホネートを有効成分として含む請求の範囲第 1〜 3項のいずれかに記載の治療剤と、抗ウィルス剤を有効成分として含む製剤とからなるへルぺスゥィルス由来疼痛治療用キット製剤。

6. 式（1) で表される（士）一〔2_ 〔4一（3—エトキシー 2—ヒドロキシプロポキシ）フエ二ルカルバモイル〕ェチル〕ジメチルスルホニゥム p一トルエンスルホネートのへルぺスウィルス由来疼痛治療剤製造のための使用 _c

7. 式（1) で表される（土）一〔2_ 〔4一（3—エトキシー 2—ヒドロキシプロポキシ）フエ二ルカルバモイル〕ェチル〕ジメチルスルホニゥム p—トルエンスルホネートの有効量を哺乳動物に投与するへルぺスウィルス由来疼痛の治療方法。