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WO2007097333A1 - 顆粒、錠剤およびそれらの製造方法 - Google Patents

顆粒、錠剤およびそれらの製造方法 Download PDF

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WO2007097333A1
WO2007097333A1 PCT/JP2007/053093 JP2007053093W WO2007097333A1 WO 2007097333 A1 WO2007097333 A1 WO 2007097333A1 JP 2007053093 W JP2007053093 W JP 2007053093W WO 2007097333 A1 WO2007097333 A1 WO 2007097333A1
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calcium silicate
substance
granules
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Nobuaki Hirai
Kazuyuki Ishikawa
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Asahi Breweries Ltd
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Asahi Breweries Ltd
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    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets

Definitions

  • the present invention relates to an oily substance, a liquid extract derived from a natural product, or a granule containing a low melting point substance.
  • Powders, granules, capsules, tablets and the like are known as dosage forms for ingesting functional materials. Of these, tablets are the most used because they are easy to handle and take.
  • gelatin which is an animal material
  • BSA bovine spongiform encephalopathy
  • Oily substances and naturally-occurring liquid substances can be powdered, and low-melting substances can be improved in physical properties without using soft capsules.
  • tablets are mixed powders containing functional ingredients, excipients, binders, disintegrants, etc. (both cell mouth synthetic or natural polymer additives) mixed with water and Z
  • granulate by adding an organic solvent, and then granulate the granulated granules obtained by hopping (container with the granulated granules) into a tableting machine on a rotating plate. It is manufactured by compressing granulated granules in a hole (mortar) formed in a rotating disk with two pairs of upper and lower steel bars (upper and lower irons).
  • the hole is a cylinder made with a constant diameter, so the balance between the weight filled in the hole and the diameter and thickness of the resulting tablet is important.
  • the filling amount is defined by the loose bulk density of the granules, but if this value is too small, a very large diameter die is required to obtain a constant weight tablet, and as a result, the tablet becomes flat and large in diameter. If it is difficult to ingest, it will be easily broken by force. Conversely, if this value is too large, it becomes a tablet with a small diameter, making it difficult to handle.
  • the tablet diameter is 6 to: LOmm, and for this purpose, it is important that the loose bulk density of the granules is 0.3 to 0.8 g / ml.
  • the fluidity of the granules to naturally flow into the mortar is an important property.
  • Additives include excipients, binders, disintegrants, lubricants, etc., depending on their use.
  • sugars such as lactose and maltitol, sugar alcohols, starches such as corn starch and potato starch, and crystalline cellulose are often used.
  • an inorganic substance such as light anhydrous calcium acid, calcium silicate, and calcium phosphate sugar.
  • a porous inorganic substance when used, it is used as a drug carrier, and the drug is dissolved in an organic solvent or heated and dissolved in the absence of the organic solvent. It is known to be mixed, adsorbed and supported by However, the porous inorganic material has a loose bulk density, and there is a problem that if the tablet is made using this, the tablet becomes too large.
  • Patent Document 1 JP-A-8-157362
  • the low-melting-point substance sticks to the surface of the die or punch of the tableting device, resulting in a large variation in the weight of the tablet to be produced, resulting in unevenness on the tablet surface. This makes it difficult to produce tablets stably. This is because the low-melting-point substance melts due to an increase in the surface temperature of the mortar and ridge of the apparatus when tableting is continuously performed.
  • Coenzyme Q10 is a solid substance at room temperature, but its melting point is as low as 48 ° C. Therefore, when trying to manufacture it continuously using the tableting device, the sticking phenomenon occurs violently. It is difficult to produce tablets containing a large amount of substances.
  • porous inorganic substances are light (such as loose bulk density) and cannot be granulated alone, such as calcium silicate powder.
  • the present invention provides a granule for producing a tablet containing an oily substance formulated in a soft capsule, a liquid extract derived from a natural product, or a low-melting substance that causes tableting troubles that are often formulated in a soft capsule.
  • the purpose of the present invention was to obtain a suitable loose bulk density in which the tableting tablet has a suitable size and weight, and the compression phenomenon of the tablet and the sticking phenomenon during tableting are highly suppressed.
  • the present invention uses a porous calcium silicate powder as an excipient, and in the state where an oily substance, a liquid substance derived from a natural product or a low melting point substance is dissolved or dispersed in an organic solvent. It is characterized in that it is adsorbed and supported on porous calcium silicate and granulated by adding starch or saccharide as a heavy substance to be used in combination with braces.
  • a solution in which an oily substance, a liquid substance derived from a natural product or a low melting point substance is dissolved or dispersed in an organic solvent is adsorbed and supported on porous calcium silicate powder, and then starches and Z or saccharides are added. It is characterized in that it is granulated to produce granules with an appropriate loose bulk density, and further compressed into tablets.
  • porous calcium silicate powder is used as an excipient, granules with an appropriate loose bulk density can be obtained. Can be obtained.
  • the surface texture with no variation in weight is also smooth, and there is an effect that a tablet containing the target oily substance, naturally derived liquid substance and low melting point substance can be produced.
  • the effect is that a tablet containing 50 mg or more of the functional substance in an 8 mm diameter 300 mg tablet can be obtained.
  • the oily substance refers to a substance that is liquid at normal temperature (20 ° C.).
  • specific examples of such oily substances are vitamin E, vitamin A, docosahexaenoic acid, eicosapentaenoic acid and the like.
  • a liquid substance derived from a natural product is a substance extracted from a natural product, an oily extract mainly composed of fat-soluble components, and a liquid that cannot be dried because it contains many organic acids such as acetic acid that cannot be crystallized.
  • Specific examples of such liquid substances derived from natural products include saw palmetto extract, products obtained by lactic fermentation of vegetable juice, and black vinegar.
  • the low melting point substance means a substance having a melting point of 120 ° C or lower and a solid at room temperature (20 ° C). A melting point of 100 ° C. or less is preferred from the viewpoint that a sticking phenomenon occurs.
  • Specific examples of such low-melting-point substances are Coenzyme Q10, hypolipoic acid, ribose and the like.
  • the calcium silicate powder supporting such an oily substance, a liquid substance derived from a natural product or a low melting point substance is a porous powder.
  • the average particle size is 18 to 32 / ⁇ ⁇
  • the loose bulk density is 0.007-0.015 g / ml
  • the oil absorption is 300 to 550 ml Zl00 g.
  • the calcium silicate powder having such properties has the following chemical formula:
  • a gyrolite-type calcium silicate powder having a petal-like crystal structure as observed with an electron microscope can be mentioned.
  • the functional substance is adsorbed and supported on the porous calcium silicate powder. It is carried out by mixing the substance with a calcium silicate powder in a solution state in which the substance is dissolved or dispersed in an organic solvent.
  • the functional substance is closely held in the pores of the calcium silicate powder.
  • the tableting is excellent in compressibility without exuding on the granule surface during tableting, and the sticking phenomenon is greatly suppressed.
  • porous calcium silicate is used as an excipient, good compression moldability cannot be obtained by simply mixing it directly with an oily substance or a liquid substance derived from a natural product! In addition, even a direct mixture of a low-melting-point substance and porous calcium silicate has little effect on suppressing the sticking phenomenon.
  • Ethanol is preferred as the organic solvent used to dissolve the functional substance.
  • a small amount of water may be mixed with ethanol.
  • the organic solvent in which the functional substance is dissolved or dispersed and the porous calcium silicate powder may be mixed in any container, but usually used in a mixer or the granulation process described later. It is preferable to carry out with stirring using a stirring granulator or the like.
  • the amount of the organic solvent in which the functional substance is dissolved or dispersed is sufficient to dissolve or disperse the functional substance to be dissolved, but if it is too small, the functional substance is not uniformly adsorbed. If the amount is too large, the porous calcium silicate powder is 50 to 300 parts by weight, more preferably 100 to 200 parts by weight, based on 100 parts by weight of the functional substance. As described above, a functional substance-supported calcium silicate powder on which a functional substance is adsorbed and supported can be obtained.
  • the organic solvent may be removed at this stage in the functional substance-supported calcium silicate powder, it is efficient to remove it in a drying step performed after granulation.
  • the functional substance-supported calcium silicate powder thus obtained is granulated into granules by adding starches, sugars or a mixture of starches and sugars.
  • the loose bulk density of the granules obtained by granulation in this way is 0.20-0.80 g / ml, preferably 0.30-0.60 gZml.
  • starches can be used without limitation, for example, wheat starch, rice starch, corn starch, potato starch, tapio force starch, and the like. Dextrins obtained by alkaline decomposition or a combination thereof are included.
  • a preferable example is dextrin.
  • dextrin maltodextrin, acrodextrin, erythrodextrin, and amylodextrin can be used.
  • maltodextrin is preferable.
  • sugars can be used without limitation, and for example, glucose, maltose, and the like can be used. Furthermore, sugar alcohols obtained by hydrogenating these sugars are included.
  • Examples of this include sugar alcohols.
  • the sugar alcohol any of sorbitol, erythritol, xylitol and maltitol can be used.
  • the blending amount of these starches, saccharides or starches and saccharides is 10-30 parts by weight with respect to 10 parts by weight of the porous calcium silicate powder considering the effect of improving granulation. 15 to 20 parts by weight.
  • Granulation can be either spray granulation or stirring granulation, but stirring granulation is preferable.
  • Agitation granulation is a force that has various forms, one with a rotating arm at the top of the container, one with a rotating blade at the bottom of the container, and another with stirring in a different direction. is there.
  • the product name “Vertical Caldara-Yureta” (manufactured by Paulex Inc.) is preferred!
  • the amount of water and Z or the organic solvent used for granulation is 0.6 to 0.8 times the weight of the calcium hydroxide silicate powder, starch or saccharide mixed powder supporting the functional ingredient. is there.
  • the granule thus obtained is dried to remove the contained water and organic solvent.
  • the drying temperature should be selected as appropriate mainly considering the stability of the functional substance to be blended, etc.
  • the dried granule is sized, added with a polymer additive and a lubricant, and compression-molded into a tablet.
  • a known tableting machine can be used without any limitation.
  • the polymer additive to be used those generally used for making granules and tablets can be used. Specific examples include celluloses such as crystalline cellulose, hydroxypropylcellulose, and hydroxypropylmethylcellulose; synthetic polymers such as polybulurpyrrolidone; and natural polymers such as gum arabic, agar, and pullulan.
  • the tablets produced in this way may be appropriately provided with a coating process for film coating or sugar coating!
  • a granulated product containing a saw palmetto extract, a liquid extract derived from a natural product was produced as follows.
  • agar 5 parts by weight of agar and 1 part by weight of sucrose fatty acid ester were added to obtain granules for tableting, and a round tablet having a diameter of 8 mm, a weight of 300 mg, and a hardness of 9.4 kgf was obtained by a tableting machine.
  • Second embodiment A granulated product containing a saw palmetto extract, a liquid extract derived from a natural product, was produced as follows.
  • agar 5 parts by weight of agar and 1 part by weight of sucrose fatty acid ester were added to obtain granules for tableting, and a round tablet having a diameter of 8 mm, a weight of 300 mg, and a hardness of 12.8 kgf was obtained by a tableting machine.
  • a granulated product containing a saw palmetto extract, a liquid extract derived from a natural product was produced as follows.
  • agar 5 parts by weight of agar and 1 part by weight of sucrose fatty acid ester were added to form granules for tableting, and a round tablet having a diameter of 8 mm, a weight of 300 mg, and a hardness of 9.7 kgf was obtained by a tableting machine.
  • a granulated product containing a saw palmetto extract, a liquid extract derived from a natural product was produced as follows.
  • agar 5 parts by weight of agar and 1 part by weight of sucrose fatty acid ester were added to obtain granules for tableting, and a round tablet having a diameter of 8 mm, a weight of 300 mg, and a hardness of 25. Okgf was obtained by a tableting machine.
  • a granulated product containing a saw palmetto extract, a liquid extract derived from a natural product was produced as follows.
  • agar 5 parts by weight of agar and 1 part by weight of sucrose fatty acid ester were added to obtain granules for tableting, and a round tablet having a diameter of 8 mm, a weight of 300 mg, and a hardness of 3.9 kgf was obtained by a tableting machine.
  • a granulated product containing a saw palmetto extract, a liquid extract derived from a natural product was produced as follows.
  • agar 5 parts by weight of agar and 1 part by weight of sucrose fatty acid ester were added to obtain granules for tableting, and a round tablet having a diameter of 8 mm, a weight of 300 mg, and a hardness of 3. Okgf was obtained by a tableting machine.
  • agar 5 parts by weight of agar and 1 part by weight of sucrose fatty acid ester were added to obtain granules for tableting, and a round tablet having a diameter of 8 mm, a weight of 300 mg, and a hardness of 7.4 kgf was obtained by a tableting machine.
  • a granulated product containing a saw palmetto extract, a liquid extract derived from a natural product was produced as follows.
  • agar 5 parts by weight of agar and 1 part by weight of sucrose fatty acid ester were added to obtain granules for tableting, and a round tablet having a diameter of 8 mm, a weight of 300 mg, and a hardness of 6.8 kgf was obtained by a tableting machine.
  • a granulated product containing a saw palmetto extract, a liquid extract derived from a natural product was produced as follows.
  • agar 5 parts by weight of agar and 1 part by weight of sucrose fatty acid ester were added to obtain granules for tableting, and a round tablet having a diameter of 8 mm, a weight of 300 mg, and a hardness of 11.4 kgf was obtained by a tableting machine.
  • a granulated product containing a saw palmetto extract, a liquid extract derived from a natural product was produced as follows.
  • agar 5 parts by weight of agar and 1 part by weight of sucrose fatty acid ester were added to obtain granules for tableting, and a round tablet having a diameter of 8 mm, a weight of 300 mg, and a hardness of 15.4 kgf was obtained by a tableting machine.
  • a granulated product containing rutin, an oily substance was produced as follows.
  • agar 5 parts by weight of agar and 1 part by weight of sucrose fatty acid ester were added to obtain granules for tableting, and a round tablet having a diameter of 8 mm, a weight of 300 mg, and a hardness of 14.4 kgf was obtained by a tableting machine.

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Abstract

【課題】賦形剤として軽質な多孔性の無機物質を多く使用すると、次工程の打錠化で打錠装置へ供給しようとしても、一定直径の臼の中に目標とする量の粉末を供給することができず、極めて軽い錠剤ができることになってしまう。 【解決手段】油状物質、天然物由来の液状物質あるいは低融点物質を有機溶媒に溶解もしくは分散させた溶液を、多孔性のケイ酸カルシウム粉末に吸着、担持させた後、デンプン類および／もしくは糖類を加え、造粒し、適切なゆるみ嵩密度の顆粒を製造し、さらにこの顆粒を圧縮成形して錠剤とすることを特徴とする。

Description

明 細 書
顆粒、錠剤およびそれらの製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、油状物質、天然物由来の液状エキスまたは低融点物質を含有する顆粒
、錠剤およびそれらの製造方法に関する。
背景技術
[0002] 機能性素材を摂取する場合における剤形としては、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠 剤等のものが知られている。このうち錠剤は、取扱いや服用が容易であり、もっとも使 用されているものである。
機能性素材に多々見受けられる油状物質、天然由来の液状物質さらに低融点物 質は、食用油に溶解もしくは分散後、それをソフトカプセルに充填して製剤化される ことが主流になっている。
[0003] ソフトカプセルを構成する素材としては、動物性の原料であるゼラチンが主に使用 されている。ところが、牛由来のゼラチンは近年では BSA (牛海綿状脳症）の問題の ため、使用することが難しくなつてきており、牛の代わりに豚、魚等のゼラチンが使用 されて 、るものの、それらは牛ゼラチンに代替することは難 、。
[0004] 油状物質および天然由来の液状物質においては、粉末化が可能となると、また、低 融点物質においては、その物性改善が可能となると、ソフトカプセルを活用しなくとも
、錠剤への製剤化が可能となる。
そこで、ケィ酸カルシウムに油性成分を吸着させて錠剤とする技術がある（例えば 特許文献 1参照)。
一般に、錠剤は、機能性素材、賦形剤、結合剤、さらに崩壊剤等 (いずれもセル口 ースゃ合成もしくは天然由来の高分子添加物）の任意成分を配合した混合粉末に水 および Zまたは有機溶媒を加えて造粒し、それにより得られた造粒した顆粒をホッパ 一 (造粒した顆粒が入った容器)カゝらこれを打錠機の回転盤の上に定量的に流し、回 転盤に形成されている穴（臼）に入った造粒した顆粒を上下 2組のスチール棒 (上杵 、下杵)で圧縮することにより製造される。 [0005] 上記製造において、穴（臼）は、一定の直径で作られた円筒であるため、その中に 充填される重量と、得られる錠剤の直径と厚みのバランスが重要である。充填量は、 顆粒のゆるみ嵩密度で規定されるが、この値が小さすぎると、一定重量の錠剤を得る のに、大変大きな直径の臼が必要となり、その結果錠剤が偏平で直径が大きくなつて 摂取することが困難であるば力りでなぐ割れやすいものとなる。また、逆に、この値が 大きすぎると直径の小さな錠剤となって取扱いが困難となる。
[0006] そこで、錠剤の直径は、 6〜： LOmmが一般的に推奨され、そのためには、顆粒のゆ るみ嵩密度は 0. 3〜0. 8g/mlになることが大切である。その他、顆粒には、臼に自 然に流れ込むための流動性が重要な性質となる。
また、油状物質、天然由来の液状物質を多く含む顆粒においては、これらの素材 が常温で液体であることにより顆粒の圧縮性を阻害するため、油状物質、天然由来 の液状物質が顆粒より遊離することを防ぎ、圧縮性に優れる顆粒とすることが重要と なる。
[0007] それに加えて、低融点物質を多く含む顆粒に見られる現象として、打錠中に杵と臼 との機械的摩擦により顆粒の融解が起き、融解物が杵に付着する現象 (ステイツキン グ)などの打錠障害が生じな 、ことなども顆粒に要求される重要な性質である。
このように、造粒した顆粒に、錠剤にするための特性を与えるために、種々の添カロ 物が用いられる。
[0008] 添加剤としては、その用途から賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等がある。
賦形剤としては、乳糖、マルチトール等の糖や糖アルコール、トウモロコシデンプン 、バレイショデンプン等のデンプン類、結晶セルロースが使用されることが多い。また 、他の賦形剤としては、軽質無水ケィ酸、ケィ酸カルシウム、リン酸カルシウム糖の無 機物質を使用することも知られている。この中で、薬品においては、多孔性無機物質 を使用する場合に、これを薬剤の担体として利用し、当該薬剤を有機溶媒に溶解あ るいは有機溶媒の不存在下で加熱して溶解した状態で混合し吸着、担持させて使 用することが知られている。ところが、多孔性の無機物質は、ゆるみ嵩密度が小さぐ これを利用して錠剤を作ると錠剤が大きくなりすぎる問題がある。例えば、ゆるみ嵩密 度が 0. lg/mlであるケィ酸カルシウムの場合、直径 10mmの臼に充填した場合で も lOOmg以下の錠剤を作ることしかできなぐ例えば、 400mgの錠剤を作るために は直径 15mm以上の臼を必要とし、錠剤が大きくなりすぎてしまい、かつ偏平で割れ やすいものとなる。
特許文献 1：特開平 8 - 157362号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 上記した従来技術によると、ケィ酸カルシウムに油性成分を吸着させた粉末を調整 したとき、一般にその粉末を混合したもののゆるみ嵩密度は約 0. 2gZmlにしかなら ない。このようなゆるみ嵩密度の打錠粉末は打錠工程で一定量の臼穴へ粉末を供給 する工程において、ごく少量の吸着粉末しカゝ臼穴へ入れることができず、これを打錠 すると、非常に薄 、錠剤となって実用に供するものとはならな 、と 、う問題がある。
[0010] つまり、油状物質、天然物由来の液状エキスを含む錠剤を製造する場合、これらを 含む顆粒を打錠装置で高圧下圧縮する際に、顆粒より油脂物質等が遊離し、その結 果顆粒の圧縮性を阻害し、実用に供することのできる硬度を持つ錠剤が得られな!/ヽ ことになる。例えば、常温で液状であるノコギリヤシ由来のエキス分を多く含む顆粒を 圧縮すると、顆粒よりノコギリヤシエキスが脱離し、十分な硬さをもつ錠剤を作ることが できない。
[0011] また、低融点物質を含む錠剤を製造する場合、低融点物質が打錠装置の臼、杵の 表面に張り付いて、製造される錠剤の重量の変動が大きくなり、錠剤表面に凹凸が 生じ、錠剤の安定的な製造が困難となる。これは、低融点物質が、打錠を連続的に 行ったときに、装置の臼、杵の表面温度の高まりにより、当該低融点物質が融解する ためである。
例えば、 Coェンザィム Q10は常温では固体状の物質であるものの、融点が 48° C と低いために、これを前記打錠装置により連続的に製造しょうとすると、ステイツキング 現象が激しく発生し、当該物質を多量に含有する錠剤の製造は困難となる。
[0012] これらの圧縮性ゃステイツキング現象は、賦形剤として多孔性の無機物質を使用し てその細孔内に機能性物質を吸着、担持させることである程度改善できると予想され るものの、使用する多孔性無機物質の種類、吸着する物質、吸着する方法によりそ の効果に差異があり、満足できるレベルで高度に低減できる組み合わせが求められ る。
また、これら多孔性の無機物質に中には、ケィ酸カルシウム粉末のように軽質（ゆる み嵩密度が小さ ヽ)で単独では造粒できな ヽものが多!ヽ。
[0013] このような軽質な多孔性の無機物質を多く使用すると、次工程の打錠ィヒで打錠装 置へ供給しょうとしても、一定直径の臼の中に目標とする量の粉末を供給することが できず、極めて軽い錠剤ができることになつてしまうことになる。
そこで本発明は、軟カプセルで製剤化される油状物質、天然物由来の液状エキス あるいは軟カプセルにより製剤化されることの多い打錠障害を起こす低融点物質を 含有する錠剤を製造するに際して、顆粒の圧縮性、打錠時のステイツキング現象を高 度に抑制し、かつ打錠した錠剤が適切な大きさと重量になる適切なゆるみ嵩密度を 得ることを目的とした。
課題を解決するための手段
[0014] そのため、本発明は、賦形剤として多孔性のケィ酸カルシウム粉末を用い、油状物 質、天然物由来の液状物質あるいは低融点物質を有機溶媒に溶解または分散させ た状態で、この多孔性のケィ酸カルシウムに吸着、担持させ、かっこれに併用する重 質な物質としてデンプン類あるいは糖類を加えて造粒することを特徴とする。
すなわち、油状物質、天然物由来の液状物質あるいは低融点物質を有機溶媒に 溶解もしくは分散させた溶液を、多孔性のケィ酸カルシウム粉末に吸着、担持させた 後、デンプン類および Zもしくは糖類を加え、造粒し、適切なゆるみ嵩密度の顆粒を 製造し、さらにこの顆粒を圧縮成形して錠剤とすることを特徴とする。
発明の効果
[0015] このようにした本発明は、圧縮性に悪影響を及ぼす油状物質、天然由来の液状物 質を含む錠剤を、低圧で適切な硬度を示す錠剤を製造することが可能となる。また、 打錠時にステイツキング現象が生じやす！/ヽ低融点物質を含む錠剤を、そのスティツキ ング現象を抑制した状態で製造することが可能となる。
また、賦形剤として多孔性のケィ酸カルシウム粉末を用いても適切なゆるみ嵩密度 の顆粒を得ることができ、さらに、この顆粒を圧縮形成することにより適切な径で重量 の錠剤を得ることができる。
[0016] 重量のばらつきがなぐ表面性状も平滑で、目的とする油状物質、天然由来の液状 物質さらに低融点物質を含有する錠剤を製造することができる効果を有する。
また、多孔性のケィ酸カルシウムを用いているにも関わらず、 8mm径で 300mgの 錠剤の中に当該機能性物質を 50mg以上含有する錠剤とすることができる効果が得 られる。
発明を実施するための最良の形態
[0017] 本発明において、油状物質とは、常温（20° C)で液体の物質をいう。このような油 状物質の具体例を示すと、ビタミン E、ビタミン A、ドコサへキサェン酸、エイコサペン タエン酸等である。
天然物由来の液状物質とは、天然物より抽出した物質であり、脂溶性成分を中心と した油状エキス、結晶化できない酢酸のような有機酸を多く含むために乾燥物を作る ことができない液状物質を総称する。このような天然物由来の液状物質の具体例を 示すと、ノコギリヤシエキス、野菜汁を乳酸発酵した生成物、黒酢等である。
[0018] また、低融点物質とは、融点が 120° C以下であり、常温（20° C)で固体の物質を いう。ステイツキング現象が生じるという点から、融点が 100° C以下のものが好ましい 。このような低融点物質の具体例を示すと、 Coェンザィム Q10、 ひリポ酸、リボース等 である。
このような油状物質、天然物由来の液状物質あるいは低融点物質 (以下、これらを 機能性物質という。）を担持させるケィ酸カルシウム粉末は、多孔性の粉末である。一 般には、平均粒径 18〜32 /ζ πιであり、ゆるみ嵩密度が 0. 007-0. 015g/mlであ り、吸油量が 300〜550mlZl00gであるのが好ましい。このような性状を有するケィ 酸カルシウム粉末は、以下の化学式を有し、
2CaO - 3SiO -mSiO ·ηΗ Ο
2 2 2
(式中、 l <m< 2、 2<n< 3である。）
電子顕微鏡で観察して花弁状結晶構造を有するジャイロライト型ケィ酸カルシウム粉 末が挙げられ、具体的には株式会社トクャマの商品名フローライトがある。
[0019] 当該多孔性のケィ酸カルシウム粉末への機能性物質の吸着、担持は、当該機能性 物質を有機溶媒に溶解または分散させた溶液状態で、ケィ酸カルシウム粉末と混合 することにより行う。
このように有機溶媒に溶解または分散させて吸着、担持させることにより、機能性物 質は、ケィ酸カルシウム粉末の細孔に密に保持される。
[0020] したがって、打錠時において、顆粒剤表面に滲出することがなぐ圧縮性に優れ、ス テイツキング現象は大きく抑制される。
しかし、賦形剤として当該多孔性のケィ酸カルシウムを用いたとしても、油状物質、 天然物由来の液状物質と直接混合しただけでは良好な圧縮成形性は得られな!/ヽ。 また、低融点物質と多孔性のケィ酸カルシウムの直接混合物においても、スティツキ ング現象の抑制効果はほとんど発揮されな 、。
[0021] 機能性物質を溶解させるのに使用する有機溶媒としては、エタノールが好ましい。
また、エタノールと共に少量の水を混合させてもよい。
機能性物質を、溶解または分散させた有機溶媒と、多孔性のケィ酸カルシウム粉末 との混合は、いかなる容器中で実施してもよいが、通常は、混合機や後述する造粒 工程で使用する攪拌造粒機等を使用して攪拌下で実施するのが好ましい。
[0022] 機能性物質を溶解または分散させた有機溶媒の使用量は、溶解する機能性物質 を溶解または分散する量で十分であるが、少なすぎると機能性物質の均一な吸着が 行われず、多すぎると湿潤化するので、多孔性のケィ酸カルシウム粉末は、機能性 物質 100重量部に対し 50〜300重量部、より好ましくは 100〜200重量部である。 以上により、機能性物質が吸着、担持された機能性物質担持ケィ酸カルシウム粉 末が得られる。
[0023] なお、当該機能性物質担持ケィ酸カルシウム粉末にぉ 、て有機溶媒は、この段階 で除去してもよいが、造粒後に行う乾燥工程で除去するのが効率的である。
このようにして得られた機能性物質担持ケィ酸カルシウム粉末は、デンプン類、糖 類またはデンプン類と糖類の混合物を加え、造粒され顆粒となる。
賦形剤として、ケィ酸カルシウム粉末のみを用いても軽質であり、かつ、造粒するこ とは困難であるが、このようにデンプン類、糖類またはデンプン類と糖類の混合物を 加えて造粒することにより、適切なゆるみ嵩密度、粒度分布をもつ顆粒を得ることが できる。
[0024] このように造粒することにより得られる顆粒のゆるみ嵩密度は 0. 20-0. 80g/ml であり、好ましくは、 0. 30〜0. 60gZmlでる。
さらに、この顆粒を圧縮成形することにより、需要者にとって、適切な直径であり、か つ適切な重量の錠剤とすることができる。
使用するデンプン類は、公知なものが制限なく使用することができ、例えば、コムギ デンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、タピオ力デンプン 等であり、さらにこれらのデンプンを酵素分解、酸分解、アルカリ分解またはこれらの 組み合わせにより得られるデキストリン等が含まれる。
[0025] このましくは、デキストリンが挙げられる。デキストリンとしては、マルトデキストリン、ァ クロデキストリン、エリスロデキストリン、アミロデキストリンのいずれも使用できる力 さら にこのましくは、マルトデキストリンである。
使用する糖類は、公知なものが制限なく使用することができ、例えば、グルコース、 マルトース等が使用できる。さらにこれらの糖類を水素添加することにより得られる糖 アルコールが含まれる。
[0026] このましくは、糖アルコールが挙げられる。糖アルコールとしては、ソルビトール、ェ リスリトール、キシリトールおよびマルチトールのいずれも使用することができる。 これらデンプン類、糖類またはデンプン類と糖類の混合物の配合量は、造粒性の 向上効果を勘案すると、多孔性のケィ酸カルシウム粉末 10重量部に対して 10〜30 重量部、このましくは 15〜20重量部である。
[0027] 機能性成分担持ケィ酸カルシウム粉末、デンプン類または糖類の混合物の造粒は
、一定量の水および Zもしくは有機溶媒の存在下で行う。造粒は噴霧造粒、攪拌造 粒のいずれでも可能であるが、このましくは攪拌造粒がよい。攪拌造粒は、様々な形 態を有するものである力 容器の上部の回転アームによるもの、容器の底部にある回 転翼幼によるものと、さらにこれに異方向の攪拌をカ卩えたものがある。特に、商品名バ ーチカルダラ-ユレータ (株式会社パゥレックス製）が好まし!、。
[0028] 造粒に使用する水および Zもしくは有機溶媒の量は、機能性成分担持ケィ酸カル シゥム粉末、デンプン類あるいは糖類の混合粉末の重量に対して 0. 6〜0. 8倍量で ある。
本発明では、このようにして得られた顆粒は、乾燥し、含有する水や有機溶媒を除 去する。乾燥温度は、主に配合する機能性物質の安定性等を考慮して適宜選択す ること力 Sできる力 20〜90° C、このましくは 25〜75° C、よりこのましくは 30〜60° Cである。
[0029] 乾燥した顆粒は整粒を行 ヽ、高分子添加物および滑沢剤を加え、圧縮成形して錠 剤とする。使用する打錠機は公知のものがなんらの制限もなく使用することができる。 使用する高分子添加物としては、一般に顆粒や錠剤を作るために使用するものを 使うことができる。具体的には、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ キシプロピルメチルセルロース等のセルロース類、ポリビュルピロリドン等の合成高分 子、アラビアゴム、寒天、プルラン等の天然高分子が挙げられる。
[0030] これらの高分子添加物は、一つまたは二つ以上組み合わせて使用されるが、その 用途に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤に分けて使うことが望ましい。
このように製造した錠剤には、フィルムコーティングまたは糖衣コーティングを施すコ 一ティング工程を適宜設けてもよ!、。
以下に実施例を説明する。
[0031] 第 1実施例
天然物由来の液状エキスであるノコギリヤシエキスの含有造粒物を以下の如く製造 した。
ノコギリヤシエキス 18重量部をエタノール 21. 6重量部に加えて分散液とした。 ケィ酸カルシウム（上記フローライト R) 27重量部を篩過させ、造粒機 (バーチカルグ ラニュレーター）に投入し、続けてノコギリヤシエキス分散液、水 54重量部を投入して
5分間混合した。
[0032] つぎに、デキストリン 49重量部添加し、 5分間攪拌造粒を行った。造粒後、整粒、乾 燥を行い、得られた顆粒のゆるみ嵩密度は 0. 43gZmlであった。
さらに、寒天 5重量部、ショ糖脂肪酸エステル 1重量部を加え、打錠用顆粒とし、打 錠機により直径 8mm、重量 300mg、硬度 9. 4kgfの円形の錠剤を得た。
[0033] 第 2実施例 天然物由来の液状エキスであるノコギリヤシエキスの含有造粒物を以下の如く製造 した。
ノコギリヤシエキス 18重量部をエタノール 21. 6重量部に加えて分散液とした。 ケィ酸カルシウム（上記フローライト R) 27重量部を篩過させ、造粒機 (バーチカルグ ラニュレーター）に投入し、続けてノコギリヤシエキス分散液、水 54重量部を投入して
5分間混合した。
[0034] つぎに、ソルビトール 49重量部添加し、 5分間攪拌造粒を行った。造粒後、整粒、 乾燥を行い、得られた顆粒のゆるみ嵩密度は 0. 47gZmlであった。
さらに、寒天 5重量部、ショ糖脂肪酸エステル 1重量部を加え、打錠用顆粒とし、打 錠機により直径 8mm、重量 300mg、硬度 12. 8kgfの円形の錠剤を得た。
[0035] 第 3実施例
天然物由来の液状エキスであるノコギリヤシエキスの含有造粒物を以下の如く製造 した。
ノコギリヤシエキス 18重量部をエタノール 21. 6重量部に加えて分散液とした。 ケィ酸カルシウム（上記フローライト R) 27重量部を篩過させ、造粒機 (バーチカルグ ラニュレーター）に投入し、続けてノコギリヤシエキス分散液、水 54重量部を投入して
5分間混合した。
[0036] つぎに、キシリトール 49重量部添加し、 5分間攪拌造粒を行った。造粒後、整粒、 乾燥を行い、得られた顆粒のゆるみ嵩密度は 0. 43gZmlであった。
さらに、寒天 5重量部、ショ糖脂肪酸エステル 1重量部を加え、打錠用顆粒とし、打 錠機により直径 8mm、重量 300mg、硬度 9. 7kgfの円形の錠剤を得た。
[0037] 第 4実施例
天然物由来の液状エキスであるノコギリヤシエキスの含有造粒物を以下の如く製造 した。
ノコギリヤシエキス 18重量部をエタノール 21. 6重量部に加えて分散液とした。 ケィ酸カルシウム（上記フローライト R) 27重量部を篩過させ、造粒機 (バーチカルグ ラニュレーター）に投入し、続けてノコギリヤシエキス分散液、水 54重量部を投入して
5分間混合した。 [0038] つぎに、マルチトール 49重量部添加し、 5分間攪拌造粒を行った。造粒後、整粒、 乾燥を行い、得られた顆粒のゆるみ嵩密度は 0. 46gZmlであった。
さらに、寒天 5重量部、ショ糖脂肪酸エステル 1重量部を加え、打錠用顆粒とし、打 錠機により直径 8mm、重量 300mg、硬度 25. Okgfの円形の錠剤を得た。
[0039] 第 5実施例
天然物由来の液状エキスであるノコギリヤシエキスの含有造粒物を以下の如く製造 した。
ノコギリヤシエキス 18重量部をエタノール 21. 6重量部に加えて分散液とした。 ケィ酸カルシウム（上記フローライト R) 27重量部を篩過させ、造粒機 (バーチカルグ ラニュレーター）に投入し、続けてノコギリヤシエキス分散液、水 94. 5重量部を投入 して 5分間混合した。
[0040] つぎに、エリスリトール 49重量部添加し、 5分間攪拌造粒を行った。造粒後、整粒、 乾燥を行い、得られた顆粒のゆるみ嵩密度は 0. 36gZmlであった。
さらに、寒天 5重量部、ショ糖脂肪酸エステル 1重量部を加え、打錠用顆粒とし、打 錠機により直径 8mm、重量 300mg、硬度 3. 9kgfの円形の錠剤を得た。
[0041] 第 6実施例
天然物由来の液状エキスであるノコギリヤシエキスの含有造粒物を以下の如く製造 した。
ノコギリヤシエキス 18重量部をエタノール 21. 6重量部に加えて分散液とした。 ケィ酸カルシウム（上記フローライト R) 27重量部を篩過させ、造粒機 (バーチカルグ ラニュレーター）に投入し、続けてノコギリヤシエキス分散液、水 94. 5重量部を投入 して 5分間混合した。
[0042] つぎに、マン-トール 49重量部添加し、 5分間攪拌造粒を行った。造粒後、整粒、 乾燥を行い、得られた顆粒のゆるみ嵩密度は 0. 30gZmlであった。
さらに、寒天 5重量部、ショ糖脂肪酸エステル 1重量部を加え、打錠用顆粒とし、打 錠機により直径 8mm、重量 300mg、硬度 3. Okgfの円形の錠剤を得た。
[0043] 第 7実施例
天然物由来の液状エキスであるノコギリヤシエキスの含有造粒物を以下の如く製造 した。
ノコギリヤシエキス 18重量部をエタノール 21. 6重量部に加えて分散液とした。 ケィ酸カルシウム（上記フローライト R) 27重量部を篩過させ、造粒機 (バーチカルグ ラニュレーター）に投入し、続けてノコギリヤシエキス分散液、水 54重量部を投入して
5分間混合した。
[0044] つぎに、エリスリトール 24. 5重量部、キシリトール 24. 5重量部添加し、 5分間攪拌 造粒を行った。造粒後、整粒、乾燥を行い、得られた顆粒のゆるみ嵩密度は 0. 45g Z mlで toつた。
さらに、寒天 5重量部、ショ糖脂肪酸エステル 1重量部を加え、打錠用顆粒とし、打 錠機により直径 8mm、重量 300mg、硬度 7. 4kgfの円形の錠剤を得た。
[0045] 第 8実施例
天然物由来の液状エキスであるノコギリヤシエキスの含有造粒物を以下の如く製造 した。
ノコギリヤシエキス 18重量部をエタノール 21. 6重量部に加えて分散液とした。 ケィ酸カルシウム（上記フローライト R) 27重量部を篩過させ、造粒機 (バーチカルグ ラニュレーター）に投入し、続けてノコギリヤシエキス分散液、水 54重量部を投入して
5分間混合した。
[0046] つぎに、エリスリトール 32. 7重量部、キシリトール 16. 3重量部添加し、 5分間攪拌 造粒を行った。造粒後、整粒、乾燥を行い、得られた顆粒のゆるみ嵩密度は 0. 43g Z mlで toつた。
さらに、寒天 5重量部、ショ糖脂肪酸エステル 1重量部を加え、打錠用顆粒とし、打 錠機により直径 8mm、重量 300mg、硬度 6. 8kgfの円形の錠剤を得た。
[0047] 第 9実施例
天然物由来の液状エキスであるノコギリヤシエキスの含有造粒物を以下の如く製造 した。
ノコギリヤシエキス 9重量部をエタノール 21. 6重量部に加えて分散液とした。 ケィ酸カルシウム（上記フローライト R) 27重量部を篩過させ、造粒機 (バーチカルグ ラニュレーター）に投入し、続けてノコギリヤシエキス分散液、水 67. 5重量部を投入 して 5分間混合した。
[0048] つぎに、エリスリトール 29重量部、キシリトール 29重量部添加し、 5分間攪拌造粒を 行った。造粒後、整粒、乾燥を行い、得られた顆粒のゆるみ嵩密度は 0. 49gZmlで めつに。
さらに、寒天 5重量部、ショ糖脂肪酸エステル 1重量部を加え、打錠用顆粒とし、打 錠機により直径 8mm、重量 300mg、硬度 11. 4kgfの円形の錠剤を得た。
[0049] 第 10実施例
天然物由来の液状エキスであるノコギリヤシエキスの含有造粒物を以下の如く製造 した。
ノコギリヤシエキス 4. 5重量部をエタノール 21. 6重量部に加えて分散液とした。 ケィ酸カルシウム（上記フローライト R) 27重量部を篩過させ、造粒機 (バーチカルグ ラニュレーター）に投入し、続けてノコギリヤシエキス分散液、水 67. 5重量部を投入 して 5分間混合した。
[0050] つぎに、エリスリトール 31. 3重量部、キシリトール 31. 2重量部添加し、 5分間攪拌 造粒を行った。造粒後、整粒、乾燥を行い、得られた顆粒のゆるみ嵩密度は 0. 53g Z mlで toつた。
さらに、寒天 5重量部、ショ糖脂肪酸エステル 1重量部を加え、打錠用顆粒とし、打 錠機により直径 8mm、重量 300mg、硬度 15. 4kgfの円形の錠剤を得た。
[0051] 第 11実施例
油状物質であるルティンの含有造粒物を以下の如く製造した。
ルティン（20%含有オイル） 12重量部をエタノール 21. 6重量部に加えて分散液と した。
ケィ酸カルシウム（上記フローライト R) 30重量部を篩過させ、造粒機 (バーチカルグ ラニュレーター）に投入し、続けてルティン分散液、水 60重量部を投入して 5分間混 口し 7こ o
[0052] つぎに、エリスリトール 26重量部、キシリトール 26重量部添加し、 5分間攪拌造粒を 行った。造粒後、整粒、乾燥を行い、得られた顆粒のゆるみ嵩密度は 0. 45gZmlで めつに。 さらに、寒天 5重量部、ショ糖脂肪酸エステル 1重量部を加え、打錠用顆粒とし、打 錠機により直径 8mm、重量 250mg、硬度 11. 4kgfの円形の錠剤を得た。
[0053] 第 12実施例
油状物質であるルティンの含有造粒物を以下の如く製造した。
ルティン（20%含有オイル） 12重量部をエタノール 21. 6重量部に加えて分散液と した。
ケィ酸カルシウム（上記フローライト R) 30重量部を篩過させ、造粒機 (バーチカルグ ラニュレーター）に投入し、続けてルティン分散液、水 60重量部を投入して 5分間混 口し 7こ o
[0054] つぎに、エリスリトール 26重量部、デキストリン 26重量部添加し、 5分間攪拌造粒を 行った。造粒後、整粒、乾燥を行い、得られた顆粒のゆるみ嵩密度は 0. 51gZmlで めつに。
さらに、寒天 5重量部、ショ糖脂肪酸エステル 1重量部を加え、打錠用顆粒とし、打 錠機により直径 8mm、重量 300mg、硬度 14. 4kgfの円形の錠剤を得た。

Claims

請求の範囲
[I] 油状物質 5〜40重量部、多孔性のケィ酸カルシウム 5〜35重量部、デンプン類 10 〜65重量部より構成されるゆるみ嵩密度 0. 30〜0. 80gZmlの顆粒。
[2] 天然由来の液状物質 5〜40重量部、多孔性のケィ酸カルシウム 5〜35重量部、デン プン類 10〜65重量部より構成されるゆるみ嵩密度 0. 30〜0. 80gZmlの顆粒。
[3] 油状物質 5〜40重量部、多孔性のケィ酸カルシウム 5〜35重量部、糖類 10〜65重 量部より構成されるゆるみ嵩密度 0. 30〜0. 80g/mlの顆粒。
[4] 天然由来の液状物質 5〜40重量部、多孔性のケィ酸カルシウム 5〜35重量部、糖 類 10〜65重量部より構成されるゆるみ嵩密度 0. 30〜0. 80gZmlの顆粒。
[5] 低融点物質 5〜40重量部、多孔性のケィ酸カルシウム 5〜35重量部、糖類 10〜65 重量部より構成されるゆるみ嵩密度 0. 30〜0. 80g/mlの顆粒。
[6] 油状物質 5〜40重量部、多孔性のケィ酸カルシウム 5〜35重量部、糖類 5〜33重量 部、デンプン類 5〜33重量部より構成されるゆるみ嵩密度 0. 30〜0. 80gZmlの顆 粒。
[7] 天然物由来の液状物質 5〜40重量部、多孔性のケィ酸カルシウム 5〜35重量部、 糖類 5〜33重量部、デンプン類 5〜33重量部より構成されるゆるみ嵩密度 0. 30〜0 . 80gZmlの顆粒。
[8] 低融点物質 5〜40重量部、多孔性のケィ酸カルシウム 5〜35重量部、糖類 5〜33重 量部、デンプン類 5〜33重量部より構成されるゆるみ嵩密度 0. 30〜0. 80gZmlの 顆粒。
[9] 請求項 1〜請求項 7もしくは請求項 8において、ゆるみ嵩密度 0. 35〜0. 55gZmlの 顆粒。
[10] 請求項 1〜請求項 7もしくは請求項 8において、多孔性のケィ酸カルシウムが花弁結 晶構造を有するジャイロライト型ケィ酸カルシウムである顆粒。
[II] 請求項 1〜請求項 7もしくは請求項 8において、デンプン類がデキストリンである顆粒
[12] 請求項 3〜請求項 7もしくは請求項 8にお 、て、糖類が糖アルコールである顆粒。
[13] 請求項 1〜請求項 7もしくは請求項 8の顆粒を圧縮成形した錠剤。
[14] 油状物質を有機溶媒に溶解または分散させた溶液と、多孔性のケィ酸カルシウムと を混合して油状物質をケィ酸カルシウム粉末に吸着、担持させ、当該油状物質担持 ケィ酸カルシウムとデンプン類を混合して得られた混合粉末組成物を造粒する請求 項 1の顆粒の製造方法。
[15] 天然物由来の液状物質を有機溶媒に溶解または分散させた溶液と、多孔性のケィ 酸カルシウムとを混合して油状物質をケィ酸カルシウム粉末に吸着、担持させ、当該 油状物質担持ケィ酸カルシウムとデンプン類を混合して得られた混合粉末組成物を 造粒する請求項 2の顆粒の製造方法。
[16] 油状物質を有機溶媒に溶解または分散させた溶液と、多孔性のケィ酸カルシウムと を混合して油状物質をケィ酸カルシウム粉末に吸着、担持させ、当該油状物質担持 ケィ酸カルシウムと糖類を混合して得られた混合粉末組成物を造粒する請求項 3の 顆粒の製造方法。
[17] 天然物由来の液状物質を有機溶媒に溶解または分散させた溶液と、多孔性のケィ 酸カルシウムとを混合して油状物質をケィ酸カルシウム粉末に吸着、担持させ、当該 油状物質担持ケィ酸カルシウムと糖類を混合して得られた混合粉末組成物を造粒す る請求項 4の顆粒の製造方法。
[18] 低融点物質を有機溶媒に溶解または分散させた溶液と、多孔性のケィ酸カルシウム とを混合して油状物質をケィ酸カルシウム粉末に吸着、担持させ、当該油状物質担 持ケィ酸カルシウムと糖類を混合して得られた混合粉末組成物を造粒する請求項 5 の顆粒の製造方法。
[19] 油状物質を有機溶媒に溶解または分散させた溶液と、多孔性のケィ酸カルシウムと を混合して油状物質をケィ酸カルシウム粉末に吸着、担持させ、当該油状物質担持 ケィ酸カルシウムと糖類およびデンプン類を混合して得られた混合粉末組成物を造 粒する請求項 6の顆粒の製造方法。
[20] 天然物由来の液状物質を有機溶媒に溶解または分散させた溶液と、多孔性のケィ 酸カルシウムとを混合して油状物質をケィ酸カルシウム粉末に吸着、担持させ、当該 油状物質担持ケィ酸カルシウムと糖類およびデンプン類を混合して得られた混合粉 末組成物を造粒する請求項 7の顆粒の製造方法。
[21] 低融点物質を有機溶媒に溶解または分散させた溶液と、多孔性のケィ酸カルシウム とを混合して油状物質をケィ酸カルシウム粉末に吸着、担持させ、当該油状物質担 持ケィ酸カルシウムと糖類およびデンプン類を混合して得られた混合粉末組成物を 造粒する請求項 8の顆粒の製造方法。
[22] 請求項 14〜請求項 20もしくは請求項 21の製造方法により作られた顆粒に、高分子 添加物、滑沢剤を加え、その後圧縮成形する錠剤の製造方法。
PCT/JP2007/053093 2006-02-20 2007-02-20 顆粒、錠剤およびそれらの製造方法 Ceased WO2007097333A1 (ja)

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