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WO2007066615A1 - 核内オーファン受容体の新規活性化剤及びその用途 - Google Patents

核内オーファン受容体の新規活性化剤及びその用途 Download PDF

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WO2007066615A1
WO2007066615A1 PCT/JP2006/324171 JP2006324171W WO2007066615A1 WO 2007066615 A1 WO2007066615 A1 WO 2007066615A1 JP 2006324171 W JP2006324171 W JP 2006324171W WO 2007066615 A1 WO2007066615 A1 WO 2007066615A1
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WO
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group
receptor activator
alkyl group
alkyl
ring
Prior art date
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PCT/JP2006/324171
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English (en)
French (fr)
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Toshiyuki Shimizu
Takuro Niwa
Kan Chiba
Masakiyo Hosokawa
Kaoru Kobayashi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chiba University NUC
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Chiba University NUC
Mitsubishi Pharma Corp
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Publication date
Application filed by Chiba University NUC, Mitsubishi Pharma Corp, Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Chiba University NUC
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention further relates to a Gunan X-solvent (hereinafter referred to as PX) useful as a therapeutic drug for a patient and a medicine containing the same.
  • PX Gunan X-solvent
  • 002 PX is a molecule that binds to the target gene sequence when Gand binds and activates the target gene transcription. Although the gand is not clarified, it is classified as an anabolic substance, but an anabolic acid or the like may increase the expression of a target gene such as CP (tocum P45) 34 via PX.
  • CP tocum P45
  • C P34 is constitutively expressed in the small intestine of the liver, and it is known to be induced by the plant such as guan.
  • C P34 has the action of excreting not only xenobiotics but also toxic acid in the body.
  • the administration of the C P3 4 agent to another person reduced the amount of the living body's bin, and the therapeutic effect was obtained.
  • the patient was observed at the time of early cirrhosis. There are reports that it is also effective for medical treatment (
  • target genes such as CP34 can be activated via PX.
  • 0004 Discussed to solve the above problems. As a result, they found that the substance shown in (1) below activates PX, and completed the study. 005 That is, it is as follows.
  • C to C ac C to C ac and gene ⁇ C ac
  • C ⁇ C ki ⁇ C ac Represents a di or a group
  • It represents a group which may have an upper position selected from Aki or C to C Aki, C 4 to C Aki and a gene. Or represents a group Represents an nzen, an on or a lan ring.
  • 000 Akira P-Activator is generally contained in or contained in, or those as an active ingredient.
  • 2 may have an upper position selected from KU to C achi, C to C achi and gen, and ⁇ C aki, C to C aki and gen. It may have an upper position selected from: ⁇ A of C, A of C ⁇ C and an upper position selected from a gene.
  • Examples of the ac of C to C include meth, chi, puppy, puppy, chi, and chi, and examples of the ac of C to C include ibis, ibis, pupoki, pupoki, ibis, ibis, Examples of the gene include a fluorine atom, a chlorine atom, and an atom atom.
  • a compound that represents a Nzen ring or an ON ring Preferred is a compound that represents a Nzen ring or an ON ring, and a NENSEN ring is particularly preferable.
  • the type of salt is not particularly limited as long as it is physiologically acceptable.
  • ( ⁇ ) and its salts may exist in the form of dissolved (or included), these (and included) can also be an active ingredient of the clear PXR agent.
  • An acid is particularly preferable.
  • Treatments using the clear P agent can include all, all and other acute illnesses.
  • Ming PX is also useful as a hepatic and therapeutic drug.
  • Myx PX is also useful as a therapeutic drug for hypertension, arteriosclerosis, illness, obesity, and steatosis (detailed in 2004 004 901 027) Can also be used in combination with other drugs used for prevention and / or treatment of disease. Akira PX can be co-administered with these other drugs at the same time or at different times.
  • a general-purpose object activates PX, for example, as will be described later, such as a P-plus, a PX-lase-like pottery, etc.
  • PX for example, as will be described later, such as a P-plus, a PX-lase-like pottery, etc.
  • humans include humans, but humans are preferred, and humans include tanks having the sequence of SEQ ID NO: 2, and further, SEQ ID NO: 2 for all of the SEQ ID NOS: 2, preferably 95. , Which activates the target gene in response to Gand.
  • 001 ( ⁇ ) products if they are compounded with them, can be used as disintegrating agents, binding agents, lubricants, teing agents, pigments, diluents, bases, agents, etc. .
  • the dosage form of the active agent is not particularly limited, but for oral administration, it may include agents, capsules, powders, fine granules, agents, capsules, etc., and for oral administration, injection, infusion, An agent etc. can be mentioned.
  • the clear agent may be used in combination with other agents.
  • the route of administration of the active agent of Ming is not particularly limited, and it can be administered orally. It can be determined according to age, weight, general health status, sex, diet, duration of administration, administration method, excretion level, combination of drugs, and the degree of medical condition of the patient being treated at that time. . Day patient
  • the cells were seeded on 96 uts at a rate of 4.50 u and cultivated for 24 hours. Then, I transcribed PXR Plus Potass Plus using po c amne 2000 (nvogen). After 24 hours, the compound (DM 2 O 3) of each time was added, and further 24 cycles were performed. After completion of the experiment, the Lae Note was measured using D a Gocease Assay (Pomega).
  • Table 2 shows the results of the plug-in carried out by a fan (adjunc company).
  • the M50 PXR and E50 were 0.63 M (han) and 0.084 M (), respectively. As a result, it was found that the compound activated X more frequently than the fan.
  • HepG2 cells were supplemented with 0.2 or 4 or 4 vanes and cultivated at 37C. After completion, total RNA was isolated from the cells using Tozo (nVogen). The total RNA of u was reverse transcribed using a random mixer pe cp Tansc pon em em (nv ogen) to synthesize c. Shaped c as shown in Figure 5 to form 5 ply (7) 3 ply
  • 002 clear PX agent can be effectively used for the treatment of patients treated by PX, such as illnesses such as eczema, hypertension and the like.

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Description

核内ォーファン受容体の新規活性化剤及びその用途
技術分野
[0001] 本発明は、核内ォーファン受容体の新規活性化剤及びその用途に関する。より詳 しくは、肝疾患や代謝性疾患の治療薬などとして有用なプレダナン X受容体 (以下、 PXRと呼ぶ)活性化剤及びそれを含有する医薬に関する。
背景技術
[0002] PXRはリガンドが結合すると標的遺伝子の転写調節配列に結合して標的遺伝子の 転写を活性化する核内受容体の一つである。その生体内リガンドが明らかにされて いないことからォーファン受容体に分類される力 リファンピシンゃリトコール酸などが PXRを介して CYP (チトクローム P450) 3A4などの標的遺伝子の発現を増加させる ことが知られて 、る (非特許文献 1)。
CYP3A4は肝臓や小腸で恒常的に発現しており、コレステロールの代謝産物であ るリトコール酸ゃ抗結核薬のリファンピシンなどで誘導されることが知られている。また
、 CYP3A4は様々な生体異物のみならず、生体内の胆汁酸、リトコール酸やデォキ シコール酸を酸ィ匕し、排泄させる作用を有する。 CYP3A4の誘導剤であるリファンピ シンを胆汁うっ滞性の肝疾患患者に投与することによって生体内の余分なビヒルビン 量が減少し、治療効果が得られているという報告や、リファンピシンが初期の胆汁性 肝硬変の際に認められる深刻なそう痒治療にも効果があるという報告などがある（非 特許文献 2)。これらのことから、 PXRを介して CYP3A4などの標的遺伝子を活性ィ匕 することができればこれらの疾患の治療剤として有用であると考えられる。
一方、フタラジン誘導体にっ 、て種々の薬理作用が報告されて 、るが（特許文献 1 〜4)、フタラジン誘導体が PXRを活性ィ匕することや、 CYP3A4を誘導することは知ら れていなかった。
特許文献 1：特開平 60— 243074号公報
特許文献 2：特開平 6— 135938号公報（EP0534443B1)
特許文献 3：特開平 8 - 34734号公報 (EP0682947B1) 特許文献 4:特開平 10— 109936号公報
非特許文献 1 : Gastroenterology. 2005 Aug;129(2):735- 40.
非特許文献 2 Gastroenterology. 2005 Aug;129(2):476- 85.
発明の開示
[0003] 本発明は肝疾患や代謝性疾患の治療薬などとして有用な PXR活性化剤を提供す ることを課題とする。
[0004] 本発明者は上記課題を解決すベぐ鋭意検討を行った。その結果、下記一般式 (I
)で示される化合物が PXRを活性ィ匕することを見出し、本発明を完成するに至った。
[0005] すなわち、本発明は以下のとおりである。
(1)下記一般式 (I)で表される化合物もしくはその医薬的に許容される塩、又はそれ らの溶媒和物を含むプレダナン X受容体活性化剤。
[化 1]
Figure imgf000005_0001
上記式中で、 R1はシクロへキシル基； C 〜Cのアルキル基、 C 〜Cのアルコキシ
1 4 1 4
基およびノヽロゲン原子力も選ばれる 1以上の置換基を有して 、てもよ 、フエ-ル基； C 〜Cのアルキル基、 C 〜C のアルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1
1 4 1 4
以上の置換基を有していてもよいチェ-ル基； c 〜c のアルキル基、 c 〜cのァ
1 4 1 4 ルコキシ基およびノヽロゲン原子力 選ばれる 1以上の置換基を有していてもよいフリ ル基；チアゾリル基；フエノキシ基； C 〜Cのフヱ-ルアルキル基；フエ-ルチオ基；モ
7 9
ルフォリノ基；ピペリジル基；ピロリジ -ル基；ピリジル基；又はイミダゾリル基を表し、
R2は CHR3 R4 (R3は水素原子または C 〜Cのアルキル基を表し、 R4は C 〜C
1 4 1 のアルキル基；シクロへキシル基；チェ-ル基；または C 〜C のアルキル基、 C 〜
4 1 4 1
C のアルコキシ基およびノヽロゲン原子力 選ばれる 1以上の置換基を有していてもよ
4
いフエ二ル基を表す。）；又はシクロへキシル基を表し、 環 Aはベンゼン環、チォフェン環またはフラン環を表す。
(2) 1-(1-シクロへキシルェチルァミノ) -4-フエ-ルフタラジン若しくはその医薬的に許 容される塩、又はそれらの溶媒和物を含む（1)のプレダナン X受容体活性化剤。
(3) (R) -l-(l-シクロへキシルェチルァミノ) -4-フエ-ルフタラジンフマル酸塩を含む (1)のプレダナン X受容体活性化剤。
(4) (1)〜（3)の 、ずれかのプレダナン X受容体活性化剤を含む CYP3A4誘導剤。
(5) (1)〜（3)の 、ずれかのプレダナン X受容体活性化剤を含む肝疾患治療薬。
(6)肝疾患が胆汁うっ滞性肝疾患、黄疸又は肝不全である、（5)の肝疾患治療薬。
(7) (1)〜（3)の 、ずれかのプレダナン X受容体活性化剤を含む肝線維化抑制薬。
(8) (1)〜（3)の 、ずれかのプレダナン X受容体活性化剤を含む急性腎疾患治療薬
(9) (1)〜（3)の ヽずれかのプレダナン X受容体活性化剤を含む代謝性疾患治療薬 本発明はまた、上記一般式 (I)で表される化合物もしくはその医薬的に許容される 塩、又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、プレダナン X受容体を活性 化する方法を提供する。
本発明はまた、上記一般式 (I)で表される化合物もしくはその医薬的に許容される 塩、又はそれらの溶媒和物の、プレダナン X受容体活性化剤の製造のための使用を 提供する。
図面の簡単な説明
[0006] [図 1]リファンピシン（RIF)または化合物 1を細胞に添カ卩したときの CYP3A4の mRNA量 を示す図。
[図 2]リファンピシン (RIF)または化合物 1による濃度依存的なレポーター遺伝子の活 性化を示す図。
発明を実施するための最良の形態
[0007] 本発明の PXR活性化剤は、一般式 (I)の化合物もしくはその医薬的に許容される 塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む。
[化 2]
Figure imgf000007_0001
ここで、 R1はシクロへキシル基； C 〜Cのアルキル基、 C 〜Cのアルコキシ基およ
1 4 1 4
びハロゲン原子から選ばれる 1以上の置換基を有して 、てもよ 、フエ-ル基； c 〜c
1 4 のアルキル基、 C 〜C のアルコキシ基およびハロゲン原子力 選ばれる 1以上の置
1 4
換基を有していてもよいチェ-ル基； c 〜cのアルキル基、 c 〜c のアルコキシ基
1 4 1 4
およびノヽロゲン原子力 選ばれる 1以上の置換基を有して 、てもよ 、フリル基；チアゾ リル基；フエノキシ基； C 〜Cのフエ-ルアルキル基；フエ-ルチオ基；モルフオリノ基；
7 9
ピペリジル基；ピロリジ -ル基；ピリジル基；又はイミダゾリル基を表し、
R2は CHR3 R4 (R3は水素原子又は C 〜C のアルキル基を表し、 R4は C 〜C
1 4 1 4 のアルキル基；シクロへキシル基；チェ-ル基；または c 〜cのアルキル基、
1 4 c 〜
1 c のアルコキシ基およびノヽロゲン原子力 選ばれる 1以上の置換基を有していてもよ
4
いフエ-ル基を表す。 )；又はシクロへキシル基を表し、
環 Aはベンゼン環、チォフェン環又はフラン環を表す。
上記一般式中の C 〜Cのアルキル基としてはメチル基、ェチル基、 n プロピル
1 4
基、 i プロピル基、 n—ブチル基、 t—ブチル基等が挙げられ、 C 〜C のアルコキシ
1 4
基としてはメトキシ基、エトキシ基、 n プロポキシ基、 i プロポキシ基、 n ブトキシ 基、 t ブトキシ基等が挙げられ、ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素 原子等が挙げられる。
R1としてはフエ-ル基、 2—チェ-ル基または 2—フリル基が好ましぐ特にフエニル 基が好ましい。 R2としては— CHR3 ' R4 (R3 は C 〜C のアルキル基を表し、 R4
1 4
' はシクロへキシル基を表す。 )が好ましぐ特に
[化 3] 一 C H (C H3 )
Figure imgf000008_0001
が好ましい。環 Aとしてはベンゼン環またはチォフェン環を表すィ匕合物が好ましぐ特 にベンゼン環が好ましい。
[0009] 上記一般式 (I)で表される化合物は公知の化合物であり、その製造方法は特に制 限されないが、例えば、特開平 6— 135938号公報、特開平 8— 34734号公報、特 開平 10— 109936号公報などに記載された方法に従って製造することができる。
[0010] 一般式 (I)のアミノビリダジン誘導体の医薬的に許容しうる塩としては、酸付加塩又 は塩基付加塩を用いることができる力 生理的に許容されるものであれば塩の種類 は特に限定されることはな 、。
一般式 (I)の化合物およびその塩は溶媒和物 (水和物も含む)の形で存在すること もあるので、これらの溶媒和物（水和物も含む)も本発明の PXR活性化剤の有効成分 として用いることができる。特に好ましい塩としてはフマル酸が挙げられる。
さらに上記一般式 (I)のアミノビリダジン誘導体に不斉炭素が存在する場合は、 (R) 体、（S)体、（RS)体のいずれをもとることができ、これらはすべて本発明の PXR活性 ィ匕剤の有効成分として用いることができる。
[0011] PXR活性化剤の有効成分として用いることのできる一般式 (I)の化合物の好ま 、 例として、具体的には、下記式で表される化合物： 1-(1-シクロへキシルェチルァミノ） -4-フエニルフタラジンが挙げられる。この化合物を後述の実施例では化合物 1と呼 ぶ。更に好ましくは、化合物 1の R体であり、最も好ましい例としては、（R)-l_(l-シクロ へキシルェチルァミノ) -4-フエ-ルフタラジンフマル酸塩が挙げられる。
[化 4]
Figure imgf000008_0002
その他に実施例で例示したような化合物も、 PXR活性化剤の有効成分として用いる ことができる。
[0012] 一般式 (I)の化合物もしくはその医薬として許容される塩又はそれらの溶媒和物を 、そのまま、あるいは薬学的及び製剤学的に許容される担体と組み合わせることによ り、 CYP3A4誘導剤、さらには、 CYP3A4の誘導及び Z又はその他の PXR標的遺 伝子の誘導を介して治療しうる疾患の治療剤として使用することができる。
本発明の PXR活性化剤を用いて治療しうる疾患としては、うっ滞性肝疾患や黄疽、 肝線維化や肝不全などの肝疾患、急性腎疾患などを挙げることができる。
PXRの活性化とこれらの疾患の治療効果との関係については、例えば、以下のよう な文献に記載されている。
うっ滞性肝疾患 特表 2003- 535912号公報 Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 ;9 8(6):3369-74.
黄疽 Hepatology. 2005; 41(3):497- 505.
肝線維ィ匕 Gastroenterolygy 2006;131:194-209
急性腎疾患 Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(6):2198- 203 本明細書において、「肝線維化抑制」とは、肝臓の線維化を抑制若しくは防止する ことをいう。 PXRを活性ィ匕すると肝臓の線維化を抑制するため、本発明の PXR活性 ィ匕剤は肝不全の予防薬又は Zおよび治療薬としても有用である。
さらに、 PXRを活性ィ匕するとコレステロールの分解が促進するため、本発明の PXR 活性化剤は、高血圧、動脈硬化、高脂血症、肥満、高コレステロール血症などの代 謝性疾患の治療薬としても有用である (米国特許出願公開 2004/0019027号明細書） 本発明の PXR活性化剤は、肝疾患の予防及び Z又は治療のために用いられる他 の医薬と併用することもできる。本発明の PXR活性化剤はこれらの他の医薬と同時に 、または時間を変えて併用投与することが可能である。
[0013] なお、一般式 (I)の化合物が PXRを活性ィ匕することは、例えば、後述の実施例に示 すように、 PXR発現プラスミド、及び PXR結合配列とルシフェラーゼなどのレポータ 一遺伝子をつな 、だレポータープラスミドを用いたレポーターアツセィなどによって確 認することができる。 PXRとしては、ヒトゃマウスなどの PXRが挙げられる力 ヒト PXR が好ましぐヒト PXRとしては、配列番号 2のアミノ酸配列を有するタンパク質、さらに は、配列番号 2のアミノ酸配列と全体で 90%以上、好ましくは 95%以上の同一性を 有し、リガンドに応答して標的遺伝子を活性化するタンパク質が挙げられる。
[0014] 一般式 (I)の化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物とともに配合される「薬学 的及び製剤学的に許容される担体」としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コ 一ティング剤、色素、希釈剤、基剤、及び等張化剤などを用いることができる。
本発明の PXR活性化剤の剤型は特に制限されないが、経口投与の場合、錠剤、 カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、シロップ剤などを挙げることができ、非経 口投与の場合、注射剤、点滴剤、及び坐剤などを挙げることができる。なお、本発明 の PXR活性化剤を他剤と併用することもできる。
[0015] 本発明の PXR活性化剤の投与経路は特に制限されず、経口的又は非経口的に投 与することができる。投与量は年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間 、投与方法、排泄速度、薬物の組み合わせ、患者のそのときに治療を行っている病 状の程度などに応じて適宜設定することができる。一日の投与量は患者の体重や状 態、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、例えば、非経口的には、皮下、 静脈内、筋肉内、又は直腸内に約 0.01〜50mg/人/日、好ましくは、 0.01〜20mg/人/ 日投与され、経口的には、約 0.01〜150mg/人/日、好ましくは、 0.01〜100mg/人/日 投与されることが望ましい。
実施例
[0016] 以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。ただし、本発明は以下の実施 例に限定されるものではない。なお、下記で試験化合物として用いた化合物は、特 開平 6— 135938号公報に記載の方法に準じて製造されたものである。化合物 1は、 特開平 6— 135938号公報の化合物 No.431の化合物である。以下の実施例 1では、 R体である化合物 1のフマル酸塩を使用した。
[0017] [実施例 1]
PXR活性化試験
ヒト肝癌由来細胞である HepG2細胞において、 PXR発現プラスミド、及び CYP3A4 の発現調節領域にルシフェラーゼをつないだレポータープラスミドをトランスフエタトし
、化合物の PXR活性ィ匕能を調べた。
PXR発現プラスミドは、 pTARGET Vector(Promega)にヒト PXR遺伝子（配列番号 1) を挿入したものを用いた。レポータープラスミドは、 pGL3- Basic Vecror (Promega)に、 CYP3A4遺伝子の上流の XRE (xenobiotic responsive enhancer module :配列番号 3 および 4)、 dNR3 (distal nuclear receptor binding element3：配列番号 5)及び近位調 節領域 (proximal pregnane X receptor response element：酉己列番号 6)を挿入したも のを用いた（Drug Metabolism and Disposition vol. 32, No. 4, p468- 472, 2004参照） 。内部標準として phRL- TK Vector (Promega)を用いた。
Minimum Essential Medium (GIBCO) 500mLに FBS (ゥシ胎児血清） 10%、ピルビン 酸ナトリウム 1%、 GlutaMAX (GIBCO) 1%をカ卩えた培地を用いて HepG2細胞を培養 した。 96ゥエルプレートに細胞を 4.5 X 104Zゥエルの濃度でまき、 24時間培養した。次 いで、 Lipofectamine 2000 (Invitrogen)を用いて、 PXR発現プラスミド、レポータープラ スミド、及び内部標準プラスミドをトランスフエクシヨンした。 24時間後、各濃度の試験 化合物（DMSO溶液）を添カ卩し、さらに、 24時間インキュベートした。インキュベート終 了後、 Dua卜 Glo Luciferase Assay System (Promega)を用いてルシフェラーゼ活性を 測定した。
リファンピシン (シグマアルドリッチジャパン株式会社)及びィ匕合物 1につ 、てレポ一 タージーンアツセィを行った結果を表 1及び図 2に示した。リファンピシン、化合物 1と もに濃度依存的に PXRを活性ィ匕し、 EC50はそれぞれ、 0.634 M (リファンピシン）、 0. 084 M (ィ匕合物 1)であった。その結果、化合物 1はリファンピシンよりも低濃度で PX Rを活性ィ匕することがわ力つた。
[表 1]
Figure imgf000011_0001
化合物 EC50 M)
Rifampicin 0.634
化合物 1 0.084 その他の化合物についても、レポータージーンアツセィにより PXR活性ィ匕能を調べ た。その結果、下記に示すィ匕合物も PXRを活性ィ匕することがゎカゝつた。
[化 5]
Figure imgf000012_0001
[0020] [実施例 2]
RT-PCRによる CYP3A4の発現量の解析
次に、化合物 1及びリファンピシンが培養細胞において CYP3A4の mRNA量を増 カロさせるカゝ否カゝにつ!/、て調べた。
HepG2細胞に 0.25 M、 1 M、もしくは 4 μ Μの化合物 1または 10 μ Μのリファン ピシンを添加し、 37°Cで 4日間培養した。培養終了後、トリゾール (Invitrogen社)を用 いて細胞からトータル RNAを単離した。 1 μ gのトータル RNAを、ランダムへキサマー 及び SuperScriptll Transcription System (Invitrogen社）を用いて逆転写し cDN Aを合 成した。得られた cDNAを铸型にして、 5'—プライマー（配列番号 7)、 3'—プライマ 一（配列番号 8)及び蛍光プローブ (配列番号 9)を用いてリアルタイム定量 PCRを行 つた。反応及び検出は PRISM7900 Sequence Detection System (Applied Biosystems) を用い、反応は 50°C、 2分、 95°C、 10分の後に、 95°C、 15秒、 60°C、 1分を 40サイ クルの条件で行った。 CYP3A4の発現レベルは β -ァクチンの発現量で標準化した。 結果を図 2に示す。化合物 1がリファンピシンと同等以上に CYP3A4の mRNA量を 増加させる作用があることがわ力つた。
産業上の利用可能性
[0021] 本発明の PXR活性化剤は、胆汁うっ滞性肝疾患ゃ黄疽などの肝疾患、高コレステ ロール血症などの代謝性疾患など、 PXRを活性ィ匕することによって治療しうる疾患の 治療に有効に使用することができる。

Claims

請求の範囲 下記一般式 (I)で表される化合物もしくはその医薬的に許容される塩、又はそれらの 溶媒和物を含むプレダナン X受容体活性化剤。
[化 1]
Figure imgf000014_0001
上記式中で、 R1はシクロへキシル基； C 〜Cのアルキル基、 C 〜Cのアルコキシ
1 4 1 4
基およびノヽロゲン原子力も選ばれる 1以上の置換基を有して 、てもよ 、フエ-ル基； C 〜Cのアルキル基、 C 〜C のアルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1
1 4 1 4
以上の置換基を有していてもよいチェ-ル基； c 〜c のアルキル基、 c 〜cのァ
1 4 1 4 ルコキシ基およびノヽロゲン原子力 選ばれる 1以上の置換基を有していてもよいフリ ル基；チアゾリル基；フエノキシ基； C 〜Cのフヱ-ルアルキル基；フエ-ルチオ基；モ
7 9
ルフォリノ基；ピペリジル基；ピロリジ -ル基；ピリジル基；又はイミダゾリル基を表し、
R2は CHR3 R4 (R3は水素原子または C 〜Cのアルキル基を表し、 R4は C 〜C
1 4 1 のアルキル基；シクロへキシル基；チェ-ル基；または C 〜C のアルキル基、 C 〜
4 1 4 1
C のアルコキシ基およびノヽロゲン原子力 選ばれる 1以上の置換基を有していてもよ
4
いフエ-ル基を表す。 )；又はシクロへキシル基を表し、
環 Aはベンゼン環、チォフェン環またはフラン環を表す。
1-(1_シクロへキシルェチルァミノ) -4-フエニルフタラジン若しくはその医薬的に許容 される塩、又はそれらの溶媒和物を含む請求項 1に記載のプレダナン X受容体活性 化剤 Q
(R) -1-(1-シクロへキシルェチルァミノ) -4-フエ-ルフタラジンフマル酸塩を含む請 求項 1に記載のプレダナン X受容体活性化剤。
請求項 1から 3のいずれか〖こ記載のプレダナン X受容体活性化剤を含む CYP3A4 誘導剤。
[5] 請求項 1から 3のいずれかに記載のプレダナン X受容体活性化剤を含む肝疾患治療 薬。
[6] 肝疾患が胆汁うっ滞性肝疾患、黄疸又は肝不全である、請求項 5に記載の肝疾患治 療薬。
[7] 請求項 1から 3のいずれかに記載のプレダナン X受容体活性化剤を含む肝線維化抑 制薬。
[8] 請求項 1から 3の 、ずれか〖こ記載のプレダナン X受容体活性化剤を含む急性腎疾患 治療薬。
[9] 請求項 1から 3の ヽずれかに記載のプレダナン X受容体活性化剤を含む代謝性疾患 治療薬。
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