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WO2007060532A2 - Nouvelles compositions therapeutiques et le procede de production des principes actifs - Google Patents

Nouvelles compositions therapeutiques et le procede de production des principes actifs Download PDF

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WO2007060532A2
WO2007060532A2 PCT/IB2006/003339 IB2006003339W WO2007060532A2 WO 2007060532 A2 WO2007060532 A2 WO 2007060532A2 IB 2006003339 W IB2006003339 W IB 2006003339W WO 2007060532 A2 WO2007060532 A2 WO 2007060532A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
magnesium
extract
pharmaceutical
parapharmaceutical
hypericum
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/IB2006/003339
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English (en)
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WO2007060532A3 (fr
Inventor
Michel Lanquetin
Caroline Rougaignon
Pascal Viant
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
R ET D PHARMA
Original Assignee
R ET D PHARMA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by R ET D PHARMA filed Critical R ET D PHARMA
Publication of WO2007060532A2 publication Critical patent/WO2007060532A2/fr
Publication of WO2007060532A3 publication Critical patent/WO2007060532A3/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/38—Clusiaceae, Hypericaceae or Guttiferae (Hypericum or Mangosteen family), e.g. common St. Johnswort
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Definitions

  • the invention relates to the field of chemistry and more particularly to the field of pharmacotechnics.
  • the invention relates more specifically to a process for extracting and concentrating active principles in a stable form and enriched with one or more active ingredients, starting from flower heads of St. John's wort (Hypericum perforatum).
  • St. John's wort is indeed a medicinal plant whose properties "tranquillizers and anti-stress" are better and better known because of many recent scientific works, including publications in various European countries as is common in herbal medicine.
  • the raw medicinal drug is formed from the aerial parts of Hypericum perforatum which contain, inter alia, hypericin-like compounds and hyperforin-like compounds (see J. Hertz et al Pharmazeutician Science 139 (46) 3959-3977 (1994)).
  • a St. John's Wort extract preparation having a higher hypericin content is described in DE-1569849 as well as in S. Niesel and H. Schilcher Arch. Pharm. 323 (1990) 755.
  • the problem of the conservation of these active principles was posed by R. Berghöfer and J.Hôlzl in Deutsche maschiner Science 126 (47) (1987) 2569-2573 who found that hyperforin in the extracts of St.
  • John's Wort by conventional solvents such as water and / or alcohol already lead to pharmaceutical compositions which contain less than 1% of hyperforin. During storage, this value obviously decreases and can even be zero depending on the storage conditions, as a result of oxidation phenomena which lead to the decomposition of hyperforin.
  • This method of synthesis requires the extraction of hyperforin from St. John's wort by a supercritical gas to obtain an oil rich in hyperforin.
  • the esterification yields are particularly low.
  • extraction with supercritical fluid is a delicate operation requiring equipment resistant to very high pressures and high temperatures.
  • Stabilized alkaloids have also been described as hydrogenation products of the allyl chain of hyperforins.
  • the resulting hexahydro- and octahydrogen ketone compounds become enolated to give metal enolates or enol esters
  • the present patent application is more particularly intended to provide additional details on the addition of such active ingredients and in particular on the addition of magnesium salts.
  • the process according to the invention aims to improve the processes already described making it possible to obtain more stable and therefore more active St John's Wort extracts.
  • the process according to the invention also aims at obtaining extracts which are richer in hyperforins and depleted of derivatives of oligomeric.
  • the subject of the invention is a process for extracting plants, especially those containing iridoids, quinole derivatives and particularly acylphloroglucinols, flavonoids and naphthodianthrones, such as in Hypericum perforatum, which makes it possible to obtain stable extracts and pharmaceutically acceptable, enriched in hyperforin and depleted if possible in hypericin derivatives.
  • the extraction process according to the invention is characterized mainly by a search for the pH of the extraction media where the active ingredients are the most stable and which makes it possible to obtain, after drying by dehydration under vacuum, at low temperature, on zeolites, a process which also called zeodration, extracts in the form of a crystalline powder.
  • This process makes it possible to increase the levels of hyperforin in the plant extracts and to maintain or even reduce the levels of pseudohypericin and ditypericin.
  • the invention also relates to pharmaceutical or para-pharmaceutical preparations containing these different extracts obtained by the methods of the invention for use in health.
  • the extraction pH may be between 1 and 2 / or 6.4 and 12 as for St. John's wort depending on the quantities of asset to be extracted (between 3 and 5 for the most unfavorable cases).
  • the pH should be between 6.5 and 8.
  • this type of extract is sensitive to temperature rises, oxidation or light, so it will be dehydrated and dried by vacuum dehydration at low temperature on zeolites, also called zeodration process.
  • the object of the invention is to use one or more methods which improve the stability of the phloroglucinic derivatives during the extraction process without altering the other constituents of the extract and to obtain a pharmaceutically acceptable final product, enriched in hyperforins, that is to say containing from 1 to at least 10%, and containing the other constituents such as flavonoids, naphthodianthrones, at the usual levels as for hypericine (from 0.1 to 0.7%).
  • alkalizing or acidifying agents can be used to form a salt (sodium hydroxide, metal hydroxide such as magnesium hydroxide and other alkaline agents, organic bases such as primary or secondary amines, basic amino acids, for example arginine or citrulline bu other organic cyclic bases such as piperidine or morpholine, etc.) and acids (any mineral or organic acid), in the process according to the invention.
  • a salt sodium hydroxide, metal hydroxide such as magnesium hydroxide and other alkaline agents, organic bases such as primary or secondary amines, basic amino acids, for example arginine or citrulline bu other organic cyclic bases such as piperidine or morpholine, etc.
  • acids any mineral or organic acid
  • the amounts of hyperforin extracted are similar to the quantities extracted by this same solvent in a neutral medium but, on the other hand, pseudo-hypericin and hypericin have greatly decreased.
  • the pH of the extracts is slightly more acidic at the end of the extraction compared to the pH of the neutral extraction, the extractions of which tend to acidify: initial pH 7.74 pH of the extracts 4.83 pH of the solvent + H 3 PO4 3, PH of the extracts 3.33 pH solv + Ac.
  • Citric 2.66 pH of the extracts 4.46 For extractions in an alkaline medium, the amounts of extracts are enriched in hyperforin as a function of the amount of alkaline agent used while at the same time the amounts of pseudo-hypericin and hypericin decrease. This enrichment in hyperforin can reach double whereas the amounts of hypericin derivatives can decrease by half.
  • the alkaline extractions were compared in the presence of an extraction control without alkaline action and its influence on the wet and / or dried plant was compared as well as the stability of the extracts obtained.
  • a first extraction study was carried out in the laboratory from the same batch of plants to compare the influence of alkalinization on the extraction medium compared to conventional extractions performed with hydro-alcoholic solvents.
  • the process consists in suspending at room temperature a portion of the dried plant in 10 volumes of a 60% aqueous alcoholic solution of ethyl alcohol for 24 hours. After filtration, the solutions are treated and concentrated in vacuo protected from oxygen from the air as well as light.
  • the dry extracts obtained are in the form of a fine and crystalline powder in the case of extraction in an alkaline medium and of a very hygroscopic gum in the case of extraction in a neutral medium. Comparative analyzes of these two extracts gave the following results in HPLC at the following wavelengths (300 and 590 nm) as shown in FIG. 1 and in Tables II, III and IV:
  • the solvent is acidified with the corresponding acid, for example citric acid, and the solution is evaporated in the presence or absence of a sugar such as maltodextrin to promote the production of a more easily manipulated form during ratomization .
  • a sugar such as maltodextrin
  • the extract thus obtained is dried as in step 5 and kept in sealed bags or drums protected from moisture, heat and light.
  • Different extracts of St. John's wort were obtained from hydroalcoholic solvents with varying proportions of alcohol and neutralized with different bases, mineral or organic, such as mainly sodium hydroxide, calcium or magnesium, triethanolamine, triethylamine, lithium or by acidification as, mainly, with mineral or organic acids such as hydrochloric acid; sulfuric acid; phosphoric acids, citric acid, ascorbic acid, etc ...
  • mineral or organic acids such as hydrochloric acid; sulfuric acid; phosphoric acids, citric acid, ascorbic acid, etc ...
  • the subject of the invention is also plant extracts and in particular extracts of hypericum perforatum obtained by the process of the invention, added for the therapeutic use of one or more magnesium salts at a concentration which may be as high as maximum nutritional intake of daily magnesium supplement.
  • Such intake can go according to pharmaceutical standards up to 420 mg / day in men and up to 360 mg / day in women.
  • the maximum recommended amount is 400 mg / day of magnesium element.
  • Magnesium will be present as magnesium oxide or hydroxide or salt form such as magnesium chloride, magnesium sulfate, magnesium phosphate, magnesium acetate or magnesium pyrrolidone carboxylate, magnesium salts are poorly resorbed digestive but to avoid digestive disorders related to saline overload, the safety limit was set at 840 mg magnesium element per day.
  • compositions according to the invention thus contain from 100 to 500 mg of a St. John's wort extract of 1 to 10% of hyperforforins and from 10 to 400 mg of magnesium element in the form of magnesium or magnesium salt.
  • a preferred formulation is for example that which is in the form of tablets or powder sachets containing 0.200 g of St. John's wort extract and 0g250 to 0g400 of magnesium oxide.
  • Magnesium oxide has the advantage that its low solubility in water has a low flavor and thus the acceptability of such preparations is significantly improved.
  • magnesium phosphate which is also sparingly soluble in water or any other low water-solubility magnesium salt, such as magnesium carbonate or magnesium thiosulfate.
  • the magnesium salts used are preferably selected from the group consisting of acetate, lactate, propionate, benzoate, ascorbate, pidolate, citrate, glucose-phosphate or any other therapeutically magnesium salt. compatible.
  • Magnesium salts provide greater stability to hyperforin at high concentrations and further enhance the activity of the active ingredients on the central nervous system. They are used at a dose up to the maximum recommended dose for daily needs, such as for example 10 to 260 mg of magnesium element, and preferably at a dose of 20 to 180 mg per day in magnesium salt and preferably at a dose of 1 to 12 mg of magnesium element per milligram of hyperforins.
  • Moderate stirring is carried out for 5 to 10 minutes at room temperature in order to have good wettability of the plant.
  • the mixture is left stirring for 24 hours and then the extraction solution is separated from the insoluble material by filtration.
  • the solution thus filtered is concentrated under vacuum at low temperature to remove the alcohol by azeotropy and the residue is dried by zeodration in order not to alter the extract.
  • EXAMPLE 2 1 kg of extract obtained according to the process described in Example 1 is placed in a 10 liter cubic mixer containing 1.73 grams of citric acid and 36.6 grams of ascorbic acid, and this by successive dilutions. Once the extract is introduced, it is stirred under an inert gas in the absence of light until homogeneity of the mixture, ie about 2 hours.
  • This extract thus modified is ready for use in pharmacotechnics for the production of pharmaceutical formulations and in particular tablets.
  • Moderate stirring is carried out for 5 to 10 minutes at room temperature in order to have good wettability of the plant. It is made alkaline with a 50% sodium hydroxide solution (# 100 .mu.m).
  • the solution is neutralized with hydrochloric acid to a pH of less than 6.
  • the extraction solution is separated from the insoluble by filtration.
  • This extract can be used as is or in the presence of acids as described in Example 2
  • the powders are blended and 520 mg tablets are prepared which contain 300 mg of extract plus 11.11 mg of ascorbic acid and 0.52 mg of citric acid.
  • These tablets can then be dandruffed with agents to protect them from light and moisture such as stearic acid in the presence of HPMC.
  • the powders are blended and 100,000 640 mg tablets are made which each contain 300 mg of extract plus 11.11 mg of ascorbic acid, 0.52 mg of citric acid and 120 mg of magnesium citrate. These tablets can then be dandruffed with agents to protect them from light and moisture such as stearic acid in the presence of HPMC.
  • Magnesium citrate can be replaced by the equivalent amount of magnesium of another magnesium salt such as magnesium biphosphate or magnesium pidolate.
  • the powders are mixed and 640 mg tablets are prepared which contain 300 mg of extract plus 11.11 mg of ascorbic acid, 0.52 mg of citric acid and 120 mg of magnesium citrate.
  • These tablets are oblong with a bar of breakability, which allows to have adjustable tablets in dosage, ranging from 6 mg tryperforine for a half-tablet to 12 mg of hyperforforine for a whole tablet.
  • the powders are mixed and 612 mg tablets are prepared which each contain 300 mg of extract plus 11.11 mg of ascorbic acid and 0.52 mg of citric acid and 177 mg of magnesium carbonate. These tablets can then be dandruffed with agents to protect them from light and moisture such as stearic acid in the presence of HPMC.
  • the powders are mixed and 100,000 650 mg tablets are made which each contain 300 mg of extract plus 11.11 mg of ascorbic acid and 206.9 mg of magnesium citrate. These tablets can then be dandruffed with agents to protect them from light and moisture such as stearic acid in the presence of HPMC.
  • the nuclei are dandruffed by a first layer of Sepilim LP with a deposit of about 25 mg per nucleus and then a layer of a suspension prepared in advance of daring L30 D 55, talc and triethyl citrate for a deposit of about 40 to 45 mg. This gives a finished tablet with an average weight after coating close to 580 mg.
  • the nuclei are dandruffed by a first layer of Sepilim LP with a deposit of about 25 mg per core and then a layer of a suspension prepared in advance of Eudragit L30 D 55, talc and triethyl citrate for a deposit from about 40 to 45 mg. This gives a finished tablet with an average weight after coating close to 580 mg. These tablets contain 12 mg of hyperforforine.
  • Orodispersible Tablets Preparation of a formula for therapeutic use with the extract obtained according to Example 1, containing 4% of hyperforin, per 100,000 orodispersible tablets of 4 g per unit form.
  • citric acid and tartaric acid on the one hand and bicarbonate on the other hand makes it possible to have an effervescent mixture whose pH must be close to 5 rather than 7 or close to 8 to 8.5. This makes it possible to have orodispersible tablets allowing a dosage of 16 mg of hyperforforin per tablet.
  • citric acid and tartaric acid makes it possible to have an effervescent mixture whose pH should be close to 5 rather than 7, when there is only citric acid or tartaric acid or close from 8 to 8.5 when sodium bicarbonate is present.
  • These tablets are oblong with a score bar, which allows to have flexible tablets in dosage ranging from 6 mg diiyperforine for a half-tablet to 12 mg of hypertrophin for one tablet.
  • the nuclei are dandruffed with a layer of Seppilm LP with a deposit of approximately 30 mg per tablet. There are thus obtained 100,000 finished tablets of average weight after coating, close to 540 mg.
  • the plant extracts according to the invention may be further added to other active ingredients and in particular active principles exhibiting antispasmodic properties on the gastrointestinal sphere or tranquillizing on the central nervous system.
  • active ingredients and in particular active principles exhibiting antispasmodic properties on the gastrointestinal sphere or tranquillizing on the central nervous system.
  • These additional active ingredients can be contained at doses ranging from 5 to 100 mg per unit dose.
  • the St. John's wort extracts thus obtained are used at doses of 100 to 500 mg per unit dose.
  • the polyunsaturated fatty acids are introduced in the form of an oil or an oil concentrate containing such polyunsaturated fatty acids, such as evening primrose oil, borage oil, camelina oil, linseed oil, lemon oil, blackcurrant seed oil or kiwi seed oil. Their presence expressed in milligrams per unit dose ranges from 10 to 100 mg according to daily nutritional needs.

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Abstract

L'invention se rapporte au domaine des nécessités de la vie et plus précisément au domaine de la phytothérapie. Elle a précisément pour objet des compositions pharmaceutiques ou parapharmaceutique renfermant à titre de principe actif une poudre ou un extrait de plante du genre Hypericum dans un excipient ou un véhicule inerte non toxique. Les compostions selon l'inventeur peuvent renfermer en outre un ou de tels minéraux dérivé du magnésium à une concentration allant de 10 mg au maximum de l'apport de supplément journalier. Les compositions selon l'invention peuvent encore contenir un acide gras polysaturé de la série n-3. Utilisation comme médicament tranquillisant et anti -stress.

Description

Nouvelles compositions thérapeutiques et le procédé de production des principes actifs
L'invention se rapporte au domaine de la chimie et plus particulièrement au domaine de la pharmacotechnie.
Elle a plus, particulièrement pour objet un nouveau procédé d'extraction de, principes actifs au départ de plantes riches en flavonoïdes et en diacylphloroglucinols, dont l'oxydabilité présente un inconvénient majeur pour leur conservation au stockage et pour leur utilisation pharmaceutique.
L'invention concerne plus spécifiquement un procédé d'extraction et de concentration en principes actifs sous une forme stable et enrichie en un ou plusieurs principes actifs, au départ de sommités florales de Millepertuis (Hypericum perforatum) .
Le millepertuis est en effet une plante médicinale dont les propriétés « tranquillisants et anti-stress » sont de mieux en mieux connues en raison de nombreux travaux scientifiques récents, notamment les publications intervenues dans différents pays européens comme il est fréquent en phytothérapie.
Selon la littérature (voir notamment USP 6 280 736), l'effet général anti-dépressif du millepertuis ne peut pas être attribué avec certitude à un ou plusieurs composants déterminés, mais il apparaît clairement que parmi ceux-ci, les hyperforines fournissent un apport prépondérant à la mise en place de cette efficacité (cf. EP-A-0599 307) sans doute supérieure à celle des hypéricines de formule (I) :
Figure imgf000003_0001
II s'agit de molécules très oxydables et facilement labiles.
La drogue médicinale brute est formée des parties aériennes d'Hypericum perforatum qui contiennent entre autres des composés du type hypéricine et des composés du type hyperforine (cf. J. Hôlzl et al Pharmazeutische Zeitung 139 (46) 3959-3977 (1994)). Une préparation d'extrait de Millepertuis ayant une teneur plus élevée en hypéricine est décrite dans le brevet allemand DE- 1569849 ainsi que dans S. Niesel et H. Schilcher Arch. Pharm. 323 (1990) 755. Cependant le problème de la conservation de ces principes actifs a été posé par R. Berghôfer et J.Hôlzl dans Deutsche Apotheker Zeitung 126 (47) (1987) 2569-2573 qui ont constaté que ltryperforine dans les extraits de Millepertuis, était complètement dégradée après une semaine, bien qu'elle devrait être plus stable dans des extraits obtenus à partir de plantes fraîches. Ces auteurs émettent l'hypothèse que les plantes fraîches contiennent un agent stabilisant pour lTiyperforine mais dont l'efficacité serait de courte durée. C'est pourquoi les auteurs concluent qu'aussi bien dans la drogue que dans les extraits conventionnels de Millepertuis, la teneur en Hyperforine diminue d'une manière spectaculaire allant jusqu'à la disparition de la dite substance en l'espace de quelques mois lors du stockage conventionnel (Marsenbacher P. Thèse de Doctorat (1991), Tubingen). Ces auteurs ont préconisé le stockage de la plante sous argon avec addition d'anti- oxydants (octyldodecanol, BHT, BHA) pour améliorer la stabilité des extraits. Les extractions des Millepertuis par des solvants conventionnels comme l'eau et/ou l'alcool, conduisent déjà à des compositions pharmaceutiques qui contiennent moins de 1 % dtiyperforine. Au cours du stockage, cette valeur diminue d'une manière évidente et peut même venir à zéro en fonction des conditions de stockage, par suite de phénomènes d'oxydation qui entraînent la décomposition de lTiyperforine.
Selon le brevet US n° 6.280.736, ce problème pourrait être résolu par l'addition aux extraits de Millepertuis, d'agents antioxydants et/ ou d'agents stabilisants qui fixent l'oxygène, ou bien encore d'agents réducteurs. Le déposant du dit brevet américain recommande également d'effectuer l'extraction sous atmosphère inerte et/ ou à l'abri de la lumière ou encore en procédant à l'extraction à l'aide d'un solvant présentant une teneur réduite en oxygène.
Une autre méthode de préservation de lTryperforine a été décrite par Orth HC, Rentel C. et Schmidt PC. dans J. Pharm.
Pharmacol (1999) 51 193-200 qui recommandent l'élimination des peroxydes à chaque étape de l'extraction. Ces auteurs concluent en indiquant que la conservation à 300C sous atmosphère normale et à -
200C, 4°C et 20°C sous azote ou encore dans l'azote à -196°C n'a pas donné de résultats différents en ce qui concerne la stabilité de lliyperforine et que le procédé de conservation à -700C sous azote fournissait les meilleurs résultats pour un stockage à long terme.
Le même problème se pose pour des préparations topiques d'extrait de Millepertuis, notamment sous forme de gels, comme agent cicatrisant ou anti-viral (cf. US publication 2004/0137 088). Le problème de la stabilité des hyperforines a également été envisagé en synthétisant des hyperforines artificielles telles que celles décrites dans le brevet US 6.656.510 (Indena). II s'agit des hyperforines correspondant à la formule (II),
Figure imgf000005_0001
dans laquelle Ri est un radical acyle ou de l'hydrogène, pour laquelle pour l'hyperforine : R = CH3 l'adhyperforine : R = CH2-CH3
Celles-ci sont décrites comme étant plus stables et plus actives dans les tests d'action anti-dépressive. Cette méthode dtiemisynthèse nécessite l'extraction de l'hyperforine à partir de Millepertuis par un gaz supercritique pour obtenir une huile riche en hyperforine. Cependant les rendements d'estérifïcation sont particulièrement faibles. Par ailleurs, l'extraction par fluide supercritique est une opération délicate nécessitant un appareillage résistant aux très hautes pressions et aux températures élevées.
On a également décrit en tant qu'alcaloïdes stabilisés, des produits d'hydrogénation de la chaîne allylique des hyperforines. Les composés cétoniques hexahydro— et octahydrogénés résultants, s'énolisent pour donner des énolates métalliques ou des esters d'enol
(voir brevet PCT n° 03/091191 et n° 99/64 388).
Malgré un intérêt thérapeutique toujours croissant, les extraits de Millepertuis n'ont pas été utilisés jusqu'ici dans une mesure correspondante en raison de la facile décomposition des principes actifs et de la perte d'activité progressive qui en résulte. Dans la demande française antérieure dont la priorité est revendiquée, 05/ 12908, déposée le 19 décembre 2005 la Société demanderesse a décrit et revendiqué un nouveau procédé d'extraction des principes actifs de plantes à partir de matières premières préalablement hachées. Ces principes actifs du type naphtodianthrones, flavonoïdes, et acylphloroglucinols peuvent être additionnées d'autres principes actifs tels que des sels de magnésium et/ ou des médicaments de la sphère gastro-instestinale ou du système nerveux central. On pourra citer à cet égard les acides gras poly insaturés du type omega-3 ou des produits qui agissent sur la motricité intestinale du type antispasmodique.
La présente demande de brevet a plus particulièrement pour objet de fournir des précisions supplémentaires sur l'addition de tels principes actifs et en particulier sur l'addition de sels de magnésium.
Le procédé selon l'invention vise à améliorer les procédés déjà décrits permettant d'obtenir des extraits de Millepertuis plus stables donc plus actifs. Le procédé selon l'invention vise également à obtenir des extraits plus riches en hyperforines et appauvris en dérivés dTiypericine.
L'invention a pour objet un procédé d'extraction de plantes, plus spécialement celles contenant des iridoides, des dérivés quinoléiques et particulièrement des acylphloroglucinols, des flavonoïdes et des naphtodianthrones, comme notamment dans Hypericum perforatum, qui permet d'obtenir des extraits stables et pharmaceutiquement acceptables, enrichis en hyperforine et appauvris si possible en dérivés dTiypéricine.
Le procédé d'extraction selon l'invention se caractérise principalement par une recherche du pH des milieux d'extraction où les actifs sont les plus stables et qui permet d'obtenir après séchage par déshydratation sous vide, à basse température, sur zéolites, procédé également appelé zéodratation, des extraits sous la forme d'une poudre cristalline. Ce procédé permet d'augmenter les taux dliyperforine dans les extraits de plante et de conserver ou même de diminuer les taux de pseudohypericine et dirypéricine. Ces extraits sont conservés soit sous forme de poudres cristallines lorsque lttyperforine est sous forme salifiée par un sel métallique, soit sous forme amorphe lorsqu'elle est sous forme de base en présence ou non d'un acide organique comme par exemple l'acide citrique, soit encore fixée sur des matériaux inertes tels que des sucres comme une maltodextrine ou un support similaire, pour avoir une poudre pharmacotechniquement manipulable.
Le choix du procédé d'extraction est effectué parmi ceux déjà décrits, en fonction des taux recherchés et nécessaires dTiyperforine et dtiypéricine ainsi qu'en fonction des quantités nécessaires aux fabrications des formulations pharmaceutiques.
L'invention concerne également des préparations pharmaceutiques ou para-pharmaceutiques contenant ces différents extraits obtenus par les procédés de l'invention en vue de l'utilisation pour la santé.
Pour certains produits, le pH d'extraction pourra se situer entre 1 et 2 / ou 6,4 et 12 comme pour le Millepertuis en fonction des quantités d'actif à extraire (entre 3 et 5 pour les cas les plus défavorables). Pour d'autres produits contenant des iridoides (Globulaire, etc.), le pH devra se situer entre 6,5 et 8.
Dans tous les cas, ce type d'extrait est sensible aux élévations de température, à l'oxydation ou à la lumière, il sera donc déshydraté et séché par déshydratation sous vide à basse température sur zéolites, procédé également appelé zéodratation.
On sait que la plante à l'état humide, selon sa provenance, contient selon les différents auteurs, de 2 à 4 % dliyperforine. Ce taux ne cesse de décroître au fur et à mesure des différentes manipulations comme le temps de macération avant extraction, la concentration des extraits, le temps de stockage des extraits, etc.. Il peut devenir très faible.
Dans l'arsenal des différents moyens connus et utilisés contre ces problèmes d'instabilité, on fait appel aux méthodes classiques comme : • la nature des solvants d'extraction utilisables en pharmacie
" l'usage d'anti-oxydants sous forme acide, sels ou esters » l'abri de la lumière
" l'usage d'agents réducteurs
" l'usage d'agents chélateurs
" l'usage de gaz inerte lors des différentes manipulations
" l'emploi de basses températures lors des différentes manipulations.
En raison de la structure chimique des dérivés phlorogluciniques et plus particulièrement en raison de la présence de groupes hydroxy-allyliques et cétoniques de lTiyperforine, il est logique de penser à bloquer celles-ci pour apporter une meilleure stabilité à l'ensemble de la molécule.
Ceci a été très bien décrit par Chatterjee et coll dans le brevet
US 6.444.662 du 3 septembre 2002 qui décrit trois modes de préparation de sels dans des solvants appropriés en fonction des types de metallation utilisés sur le mélange adhyforine et hyperforine, par des alcoolates en milieu anhydre ou en présence diiydroxydes correspondants.
L'objet de l'invention consiste à utiliser un ou des procédés qui améliorent la stabilité des dérivés phlorogluciniques au cours du procédé d'extraction sans altérer les autres constituants de l'extrait et obtenir un produit final pharmaceutiquement -acceptable, enrichi en hyperforines, c'est à dire en contenant de 1 à au moins 10 %, et contenant les autres constituants comme les flavonoïdes, les naphtodianthrones, aux taux habituels comme pour lTiypéricine (de 0,1 à 0,7%).
Différents agents d'alcalinisation ou d'acidification peuvent être utilisés pour former un sel (soude, hydroxyde métallique comme liiydroxyde de magnésium et autres agents alcalins, des bases organiques comme des aminés primaires ou secondaires, des amino acides basiques par exemple l'arginine ou la citrulline bu d'autres bases organiques cycliques comme la piperidine ou la morpholine, etc..) et des acides (tout acide minéral ou organique), dans le procédé selon l'invention.
Une étude qualitative a été réalisée à partir d'un même lot de plante pour évaluer l'influence des différents milieux d'extraction tel qu'un milieu basique (la soude) ou un milieu acide (les acides phosphoriques ou/ et citrique). Les modes opératoires sont identiques dans tous les cas et ont donné les résultats suivants.
Tableau I
Figure imgf000009_0001
HpF = Hyperforine PseudoHp = PseudoHypéricine HpR = Hypéricine
On constate que pour un même solvant Ethanol/Eau 60/40, les extractions diffèrent selon le pH utilisé :
- aux pH acides, les quantités dliyperforine extraites sont similaires aux quantités extraites par ce même solvant en milieu neutre mais par contre la pseudo-hypéricine et lliypéricine ont grandement diminué. Le pH des extraits est légèrement plus acide en fin d'extraction comparé aux pH de l'extraction neutre dont les extractions ont tendance à s'acidifier : pH initial 7,74 pH des extraits 4,83 pH solv + H3PO4 3,11 pH des extraits 3,33 pH solv + Ac. Citrique 2,66 pH des extraits 4,46 Pour les extractions en milieu alcalin, les quantités d'extraits s'enrichissent en hyperforine en fonction de la quantité d'agent alcalin utilisée alors qu'en même temps les quantités de pseudo- hypéricine et dtiypéricine diminuent. Cet enrichissement en hyperforine peut atteindre le double alors que les quantités de dérivés dtiypericme peuvent diminuer de moitié.
Pour mieux évaluer les modes opératoires, on a comparé les extractions alcalines en présence d'un témoin d'extraction sans action alcaline et on a comparé son influence sur la plante humide et/ ou séchée ainsi que la stabilité des extraits obtenus.
Le mode opératoire décrit ci-dessus a donné les résultats suivants :
A TO : 1) on procède à deux extractions différentes sur 23 g de plante humide (extraction alcaline et extraction neutre).
2) on sèche 150 g de plante humide puis on fait 2 extractions sur le produit séché correspondant à 23 g de plante humide.
3) on met en atmosphère humide contrôlée 60 g de plante humide.
À Tl : 1) on effectue 2 extractions sur 23 g de plante humide conservée (alcaline et neutre).
2) on effectue 2 extractions sur 23 g de plante sèche conservée
(alcaline et neutre).
Soit au total 4 extractions à TO
4 extractions à T 1 mois
Le schéma opératoire I suivant, résume les différentes opérations [Figure 9). Cette approche a permis d'évaluer et de choisir un procédé qui peut être le milieu alcalin lorsque l'on veut faire croître le taux dtiyperfbrines dans les extraits et améliorer la stabilité, ou le milieu acide lorsque l'on désire obtenir un extrait standard et stabilisé en diminuant les taux de dérivés dliypéricine.
On sait qu'en milieu acide et hydro-alcoolique, ces dérivés précipitent du fait de leur faible solubilité à ces pH et du fait de la transformation de la pseudo-hypéricine en isopseudo hypéricine.
L'incidence du pH du milieu d'extraction et surtout son effet sur la stabilité de certains composants d'extraits ainsi que la transformation d'autres composés, a permis d'étudier plus profondément les possibilités d'extraction en fonction du pH, de manière à réaliser des procédés industriels.
Description des procédés :
Une première étude d'extraction a été réalisée au laboratoire à partir d'un même lot de plante afin de comparer l'influence de l'alcalinisation sur le milieu d'extraction par rapport aux extractions classiques réalisées avec des solvants hydro-alcooliques.
Description succincte du procédé :
Le procédé consiste à mettre en suspension à température ambiante une partie de la plante séchée dans 10 volumes d'une solution hydro-alcoolique à 60 % en alcool éthylique, pendant 24 heures. Après filtration, les solutions sont traitées et concentrées sous vide à l'abri de l'oxygène de l'air ainsi que de la lumière.
Les rendements pondéraux dans ces conditions sont voisins de 20 à 25
%.
Les extraits secs obtenus sont sous forme d'une poudre fine et cristalline dans le cas de l'extraction en milieu alcalin et de gomme très hygroscopique dans le cas de l'extraction en milieu neutre. Les analyses comparatives de ces deux extraits ont donné les résultats suivants en HPLC aux longueurs d'ondes suivantes (300 et 590 nm) comme montré à la figure 1 et dans les tableaux II, III et IV :
1) des acylphloroglucinols
Tableau II
Figure imgf000012_0001
Les résultats rassemblés à partir de ces deux extraits montrent que les extraits obtenus par la voie alcaline sont deux fois plus concentrés en hyperforine que ceux réalisés en milieu acide.
Par contre les dérivés de ltiypéricine sont présents en quantités comparables. La pseudo-hypéricine rencontrée dans l'extrait CI l à pH neutre a été transformée en hypéricine sous l'effet de l'alcalinité.
L'étude des profils des naphtodianthrones est réalisée à partir de ces deux extraits en utilisant la méthode analytique d'extraction acide dans liiexane. Celle-ci permet de caractériser ces dérivés. Les flavonoïdes peuvent également être caractérisés et identifiés pour une approche plus approfondie du profil chromatographique des extraits. - 2) des naphtodianthrones détermination par HPLC
Tableau III
Figure imgf000013_0002
3)des flavonoïdes
comme montré dans les chromatogrammes selon la figure 3.
La caractérisation d'une forme salifiée de lliyperforine en présence d'autres constituants de l'extrait a été réalisée par un retour en milieu acide de l'extraction pour retrouver la forme lipophile de la molécule avec ses faibles solubilités en milieu aqueux. Le tableau IV montre l'influence du milieu sur la stabilité de lliyperforine (salification) ainsi que son absence d'effet sur les dérivés naphtodianthrones comme lTrypéricine et ses dérivés
Figure imgf000013_0001
Ces résultats sont également figurés à la figure M Exemple de dégradation de l'huperforine non salifiée.
Solution à 10 mg/1 dans un solvant apolaire pendant 3 jours.
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
La dégradation de liiyperfbrine en trois jours est manifeste, donnant naissance à une multiplicité de sous-produits.
L'ensemble de ces résultats montre qu'en milieu alcalin, les extraits en poudre contenant un pourcentage plus élevé en hyperforine sont beaucoup plus stables, solubles et salifiés.
Ces résultats sont obtenus contrairement aux procédés décrits dans le brevet US 6.444.662 qui utilisent des méthodes chromatographiques pour enrichir les extraits en hyperforine, et en adhyperforine, pour ensuite les salifier par des méthodes chimiques différentes afin d'obtenir des produits stabilisés mais pratiquement exempts d'autres composants (flavonoïdes, naphtodianthrones, etc..) de la plante. Le procédé selon l'invention est basé sur une approche plus pharmaceutique puisqu'elle permet à partir de plantes séchées d'obtenir des extraits stables, dont les principaux paramètres en teneur en flavonoïdes, naphtodianthrones et acylphloroglucinols (soit 1 à 10 %) sont respectés et correspondent classiquement à ceux définis par les méthodes reconnues des pharmacopées et adaptées ici au cas de PHypericum perforatum. Principales étapes du procédé selon l'invention (selon figure 10)
Le procédé selon l'invention se caractérise principalement par :
1- l'utilisation d'un solvant d'extraction hydro-alcoolique aux proportions connues, ou d'un solvant entièrement aqueux.
2- la mise en pratique d'un milieu d'extraction permettant d'alcaliniser ou d'acidifier suffisamment, de telle sorte que le pH soit toujours en dehors de la neutralité.
3- l'utilisation d'une méthode de séparation solide/ liquide réalisée à l'abri de la lumière et de l'oxygène de l'air (par ex. sous azote, argon ou gaz inerte de même type).
4- Févaporation du solvant d'extraction en cours de concentration de l'extrait à sec, sous très haut vide et sous gaz inerte à de basses températures .
5- l'utilisation d'un procédé de séchage de l'extrait par zéodratation qui consiste à sécher l'extrait dans une enceinte de séchage sous vide extrême, reliée à un groupe d'adsorption contenant des zéolites comme agent déshydratant. Cette technique permet de pratiquer un séchage aux températures négatives si nécessaire.
6- Par l'obtention lors de la production de sels métalliques, d'une poudre cristallisée très peu hygroscopique et facilement utilisable en pharmacotechnie.
7- En définitive, par l'obtention d'un extrait aux caractéristiques chromatographiques bien définies qui est représenté par le chromatogramme de la figure V.
8- Par uri extrait, qui stocké tel quel ou en mélange, avec des excipients de formulation comme l'acide citrique ou l'acide ascorbique reste stable en utilisant des pourcentages d'excipients n'excédant pas 1 à 8 % et qui de ce fait sont pharmaceutiquement acceptables. Pour l'obtention de formes non salifiées à partir de l'étape
4, le solvant est acidifié par l'acide correspondant, comme par exemple l'acide citrique, et la solution est évaporée en présence ou non d'un sucre comme une maltodextrine pour favoriser la production d'une forme plus facilement manipulable lors de ratomisation.
L'extrait ainsi obtenu est séché comme à l'étape 5 et conservé en sachet ou fûts scellés à l'abri de l'humidité, de la chaleur et de la lumière.
Différents extraits de Millepertuis ont été obtenus à partir de solvants hydro-alcooliques aux proportions variables en alcool et neutralisés par différentes bases, minérales ou organiques, comme principalement liiydroxyde de sodium, de calcium ou de magnésium, la Triéthanolamine, la triethylamine, la lithine ou par acidification comme, principalement, avec des acides minéraux ou organiques comme l'acide chlorhydrique ; l'acide sulfurique ; les acides phosphoriques, l'acide citrique, l'acide ascorbique, etc ... On décrit ici quelques essais qui ont permis d'obtenir des extraits stables en acylphloroglucinols du type hyperforine.
L'invention a également pour objet des extraits de plante et notamment des extraits dΗypericum perforatum obtenus par le procédé de l'invention additionnés en vue de l'usage thérapeutique d'un ou plusieurs sels de magnésium à une concentration qui peut aller jusqu'au maximum de l'apport nutritionnel de supplément journalier en magnésium. Un tel apport peut aller selon les normes pharmaceutiques jusqu'à 420 mg/jour chez l'homme et jusqu'à 360 mg/jour chez la femme. Pour les personnes âgées, la quantité maximale préconisée est de 400 mg/jour de magnésium élément.
Le magnésium sera présent sous forme d'oxyde ou dtiydroxyde de magnésium ou sous forme de sel comme le chlorure de magnésium, le sulfate de magnésium, le phosphate de magnésium, l'acétate de magnésium ou le pyrrolidone carboxylate de magnésium, les sels de magnésium sont peu résorbés par voie digestive mais pour éviter des troubles digestifs liés à une surcharge saline, la limite de sécurité a été fixée à 840 mg de magnésium élément par jour.
Les compositions selon l'invention contiennent ainsi de 100 à 500 mg d'un extrait de millepertuis de 1 à 10 % dliyperforines et de 10 à 400 mg de magnésium élément sous forme de sel de magnésium ou de magnésie. Une formulation préférée est par exemple celle qui se présente sous forme de comprimés ou de sachets de poudres contenant 0,200g d'extrait de millepertuis et de 0g250 à 0g400 d'oxyde de magnésium. L'oxyde de magnésium comporte l'avantage du fait de sa faible solubilité dans l'eau de ne présenter qu'une faible saveur et ainsi l'acceptabilité de telles préparations est nettement améliorée. A défaut d'oxyde de magnésium, on peut utiliser le phosphate de magnésium qui est également peu soluble dans l'eau -ou tout autre sel de magnésium de faible solubilité dans l'eau comme le carbonate de magnésium ou le thio sulfate de magnésium.
Les sels de magnésium utilisés sont de préférence choisis dans le groupe formé de l'acétate, du lactate, du propionate, du benzoate, de l'ascorbate, du pidolate, du citrate, du glucose-phosphate ou de tout autre sel de magnésium thérapeutiquement compatible.
Les sels de magnésium procurent une meilleure stabilité à ltiyperforine aux concentrations élevées et en outre améliorent l'activité des principes actifs sur le système nerveux central. Ils sont utilisés à une dose pouvant aller jusqu'à la dose maximale préconisée pour les besoins journaliers, comme par exemple de 10 à 260 mg de magnésium élément, et de préférence à une dose de 20 à 180 mg par jour en sel de magnésium et de préférence à la dose de 1 à 12 mg de magnésium élément par milligramme dtiyperforines.
Exemple 1
10 kg de plante (Hypericum perforatum) finement hachés sont introduits dans un réacteur en inox de type Colette ou Olsa de 300 litres sous atmosphère d'azote et à l'abri de la lumière.
100 litres d'une solution hydro-alcoolique à 60% en alcool, y sont introduits. 003339
17
On met sous agitation modérée pendant 5 à 10 minutes à température ambiante afin d'avoir une bonne mouillabilité de la plante.
On alcalinise par une solution dirydroxyde de sodium à 50% (#100μmol).
Toujours à température ambiante on laisse sous agitation 24 heures puis on sépare la solution d'extraction de l'insoluble par filtration.
La solution ainsi filtrée est concentrée sous vide à basse température pour éliminer l'alcool par azéotropie et le résidu est séché par zéodratation afin de ne pas altérer l'extrait.
On obtient ainsi entre 2 et 2,5 kg d'extrait sec dont les acylphloroglucinols, qui y sont contenus, sont sous la forme de sels sodiques.
Cet extrait est mis en étude de stabilité aux conditions ICH. Il a donné les résultats suivants figurant au Tableau V et à la figure 6.
Tableau V
Figure imgf000018_0001
Exemple 2 lkg d'extrait obtenu selon le procédé décrit à l'exemple 1 est mis dans un mélangeur cubique de 10 litres contenant 1,73 grammes d'acide citrique et 36,6 grammes d'acide ascorbique et ce par dilutions successives. Une fois l'extrait introduit, on agite sous gaz inerte à l'abri de la lumière jusqu'à homogénéité du mélange, soit environ 2 heures.
Cet extrait ainsi modifié est prêt pour une utilisation en pharmacotechnie en vue de la réalisation de formulations pharmaceutiques et notamment de comprimés.
Profil chromatographique CLHP d'un comprimé à base d'extrait de l'exemple 2, figuré à la figure 7. Exemple 3
10 kg de plante (Hypéricum perforatum ) finement hachée sont introduits dans un réacteur en inox de type Colette ou Olsa de 300 litres sous atmosphère d'azote et à l'abri de la lumière. 100 litres d'une solution hydro-alcoolique à 60% en alcool sont introduits dans le réacteur.
On met sous agitation modérée pendant 5 à 10 minutes à température ambiante afin d'avoir une bonne mouillabilité de la plante. On alcalinise par une solution diiydroxyde de sodium à 50% (#100μmol).
Toujours à température ambiante on laisse sous agitation 24 heures.
On neutralise la solution par de l'acide chlorhydrique jusqu'à pH inférieur à 6.
On sépare la solution d'extraction de l'insoluble, par filtration.
La solution ainsi filtrée est concentrée sous vide à basse température pour éliminer l'alcool par azéotropie et le résidu est séché par zéodratation afin de ne pas altérer l'extrait
On obtient ainsi environ 2 kg d'extrait sec dont les acylphloroglucinols sont sous la forme de base.
Cet extrait est mis en étude de stabilité aux conditions ICH et a donné les résultats mis en évidence à la figure 8 (figures 8a et 8b).
Cet extrait peut être utilisé tel quel ou en présence d'acides comme il est décrit à l'exemple 2
Exemple 4
Préparation d'une formulation à usage thérapeutique avec l'extrait d'Hypéricum p. obtenu comme à l'exemple 2 Extrait d'Hypericum perforatum 31 , i 63 kg
Croscarmellose sodique 5,200 kg
Cellulose microcristalline 14,753 kg
Glycérol dibéhénate 0,676 kg
Silice colloïdale 0,208 kg
Acide ascorbique 1,111 kg
Acide citrique 0,52 kg
On mélange les poudres et on réalise des comprimés de 520 mg qui contiennent 300 mg d'extrait plus 11,11 mg d'acide ascorbique et 0,52 mg d'acide citrique.
Ces comprimés peuvent ensuite être pellicules par des agents qui les mettront à l'abri de la lumière et de l'humidité comme par exemple l'acide stéarique en présence d'HPMC.
Résultats des lots pilotes en stabilité. Les résultats obtenus sont représentés dans le tableau VI ci-après :
Figure imgf000020_0001
Exemple 5
Préparation d'une formulation à usage thérapeutique avec l'extrait d'Hypericum perforatum obtenu comme à l'exemple 2 et un sel de magnésium :
Extrait d'Hypericum perforatum 31 , 163 kg à 2 % dtiyperforine
Citrate de magnésium 12,00 kg Croscarmellose sodique 5,200 kg
Cellulose microcristalline 14,905 kg
Glycérol dibéhénate 0,676 kg
Silice colloïdale 0,219 kg
On mélange les poudres et on réalise 100 000 comprimés de 640 mg qui contiennent chacun 300 mg d'extrait plus 11, 11 mg d'acide ascorbique 0,52 mg d'acide citrique et 120 mg de citrate de magnésium. Ces comprimés peuvent ensuite être pellicules par des agents qui les mettent à l'abri de la lumière et de l'humidité comme l'acide stéarique en présence d'HPMC.
Le citrate de magnésium peut être remplacé par la quantité équivalente en magnésium d'un autre sel de magnésium tel que le biphosphate de magnésium ou un pidolate de magnésium.
Exemple 6
Préparation d'une formulation à usage thérapeutique avec l'extrait d'Hypericum perforatum contenant 4 % dliyperforine
Extrait d'Hypericum perforatum 30,000 kg
Citrate de magnésium 12,00 kg
Croscarmellose sodique 5,200 kg
Cellulose microcristalline 14,905 kg
Glycérol dibéhénate 0,676 kg
Silice colloïdale 0,219 kg
Acide ascorbique 1, 111 kg
Acide citrique 0,052 kg
On mélange les poudres et on réalise des comprimés de 640 mg qui contiennent 300 mg d'extrait plus 11, 11 mg d'acide ascorbique, 0,52 mg d'acide citrique et 120 mg de citrate de magnésium.
Ces comprimés sont oblongs avec une barrette de sécabilité, ce qui permet d'avoir des comprimés modulables en posologie, allant de 6 mg dTryperforine pour un demi-comprimé, à 12 mg dliyperforine pour un comprimé entier.
Ces comprimés peuvent ensuite être pellicules par des agents qui les mettront à l'abri de la lumière et de l'humidité comme l'acide stéarique en présence d'HPMC. Exemple 7
Préparation d'une formule à usage thérapeutique avec l'extrait d'Hypericum perforatum contenant 4 % dtiyperforine
Extrait d'Hypericum perforatum 30,000 Kg à 4 % dtiyperforine
Carbonate de magnésium 17,70 Kg
Croscarmellose sodique 6,10 Kg
Cellulose microcristalline 5,197 Kg
Glycérol dibéhénate 0,80 Kg
Silice colloïdale 0,24 Kg
Acide ascorbique 1,111 Kg
Acide citrique 0,052 Kg pour 100 000 comprimés
On mélange les poudres et on réalise des comprimés de 612 mg qui contiennent chacun 300 mg d'extrait plus 11,11 mg d'acide ascorbique et 0,52 mg d'acide citrique et 177 mg de carbonate de magnésium. Ces comprimés peuvent ensuite être pellicules par des agents qui les mettront à l'abri de la lumière et de l'humidité comme l'acide stéarique en présence d'HPMC.
Exemple 8 Préparation d'une formulation à usage thérapeutique avec l'extrait d'Hypericum perforatum contenant 4 % dliyperforine
Extrait d'Hypericum perforatum 30,000 kg
Citrate de magnésium 20,69 kg Croscarmellose sodique 7,15 kg
Cellulose microcristalline 4,944 kg
Glycérol dibéhénate 0,845 kg
Silice colloïdale 0,26 kg
Acide ascorbique 1,111 kg
On mélange les poudres et on réalise 100.000 comprimés de 650 mg qui contiennent chacun 300 mg d'extrait plus 11,11 mg d'acide ascorbique et 206,9 mg de citrate de magnésium. Ces comprimés peuvent ensuite être pellicules par des agents qui les mettront à l'abri de la lumière et de l'humidité comme l'acide stéarique en présence d'HPMC.
Exemple 9
Comprimés gastro-résistants
Préparation d'une formule à usage thérapeutique avec l'extrait obtenu selon l'exemple 1 pour 100.000 noyaux de 510 mg par forme unitaire.
Extrait d'Hypericum perforatum 30,000 Kg
Croscarmellose sodique 5,200 Kg
Cellulose microcristalline 14,905 Kg
Glycérol dibéhénate 0,676 Kg
Silice colloïdale 0,219 Kg
Les noyaux sont pellicules par une première couche de Sépifilm LP avec un dépôt d'environ 25 mg par noyau puis ensuite d'une couche d'une suspension préparée à l'avance dΕudragit L30 D 55, talc et Triéthyl citrate pour un dépôt d'environ 40 à 45 mg. On obtient ainsi un comprimé fini d'un poids moyen après enrobage voisin de 580 mg.
Exemple 10
Comprimés gastro-résistants >
Préparation obtenue avec l'extrait obtenu selon l'exemple 1 contenant 4 % d'hyperforine, pour 100 000 noyaux de 510 mg par forme unitaire
Extrait d'Hypericum perforatum 30,000 Kg
Croscarmellose sodique 5,200 Kg
Cellulose microcristalline 14,905 Kg Glycérol dibéhénate 0,676 Kg
Silice colloïdale 0,219 Kg pour 100 000 comprimés gastro résistants
Les noyaux sont pellicules par une première couche de Sépifilm LP avec un dépôt d'environ 25 mg par noyau puis ensuite d'une couche d'une suspension préparée à l'avance d'Eudragit L30 D 55, talc et Triéthyl citrate pour un dépôt d'environ 40 à 45 mg. On obtient ainsi un comprimé fini d'un poids moyen après enrobage voisin de 580 mg. Ces comprimés contiennent 12 mg dliyperforine.
Exemple 11
Comprimés orodispersibles Préparation d'une formule à usage thérapeutique avec l'extrait obtenu selon l'exemple 1, contenant 4 % dliyperforine, pour 100 000 comprimés orodispersibles de 4 g par forme unitaire.
Extrait d'Hypericum perforatum 40,000 kg (à 4 % dliyperforine)
Bicarbonate de sodium 174,000 kg
Acide citrique 100,000 kg
Acide tartrique 50,00 kg
Glycine 10,000 kg Povidone 1,000 kg
Amidon de blé 25,000 kg
Silice colloïdale 0,219 kg pour 100 000 comprimés
La quantité d'acide citrique et d'acide tartrique d'une part et de bicarbonate d'autre part, permet d'avoir un mélange effervescent dont le pH doit être voisin de 5 plutôt que 7 ou proche de 8 à 8,5. Ceci permet d'avoir des comprimés orodispersibles permettant une posologie de 16 mg dliyperforine par comprimé.
Exemple 12
Comprimés orodispersibles
Préparation d'une formule à usage thérapeutique avec l'extrait obtenu selon l'exemple 1, mais contenant 2 % dliyperforine, pour 100 000 comprimés de 3,652 g par forme unitaire
Extrait d'Hypericum perforatum 30,000 kg (à 2 % dliyperforine) Bicarbonate de sodium 174,000 kg
Acide citrique 100,000 kg
Acide tartrique 50,00 kg
Glycine 10,000 kg Povidone 1,000 kg
Silice colloïdale 0,219 kg pour 100 000 comprimés
La quantité d'acide citrique et d'acide tartrique permet d'avoir un mélange effervescent dont le pH doit être voisin de 5 plutôt que 7, quand il n'y a que de l'acide citrique ou de l'acide tartrique ou proche de 8 à 8,5 lorsqu'il y a présence de bicarbonate de sodium.
Ceci permet d'avoir des comprimés orodispersibles assurant une posologie de 6 mg dTiyperforine par comprimé.
Exemple 13
Comprimé sécable sans magnésium
Préparation obtenue avec l'extrait obtenu selon l'exemple 1 mais contenant 4 % dtiyperforine, pour 100 000 noyaux de 510 mg par forme unitaire
Extrait d'Hypericum perforatum 30^000 Kg
Croscarmellose sodique 5^200 Kg Cellulose microcristalline ^f 14,905 Kg
Glycérol dibéhénate 0,676 Kg
Silice colloïdale 0,219 Kg
Ces comprimés sont oblongs avec une barrette de sécabilité, ce qui permet d'avoir des comprimés modulables en posologie allant de 6 mg diiyperforine pour un demi-comprimé à 12 mg dtryperforine pour un comprimé entier.
Les noyaux sont pellicules par une couche de Sépifilm LP avec un dépôt d'environ 30 mg par comprimé. On obtient ainsi 100 000 comprimés finis d'un poids moyen après enrobage ,voisin de 540 mg.
Exemple 14
Capsules molles
Extrait d'Hypericum perforatum 250 mg
Polyéthylène glycol 600 35 mg
Huile de bourrache à 30 % d'acides gras non saturés 100 mg
Silice colloïdale 45 mg Cremophor EL 7 mg
Emulsion lipidique du type Intralipid
QS pour une capsule molle de 650 mg
Les extraits végétaux selon l'invention peuvent encore être additionnés d'autres principes actifs et notamment de principes actifs manifestant des propriétés antispasmodiques sur la sphère gastro-intestinale ou tranquillisantes sur le système nerveux central. On pourra citer à cet égard des acides gras polyinsaturés du type Oméga-3 qui agissent sur l'anxiété comme les concentrés d'acide α-linolénique ; Ces principes actifs additionnels peuvent être contenus à des doses variant de 5 à 100 mg par prise unitaire.
Les extraits de Millepertuis ainsi obtenus sont utilisés aux doses de 100 à 500 mg par prise unitaire.
Les acides gras polyinsaturés sont introduits sous forme d'huile ou de concentré d'huile contenant de tels acides gras polyinsaturés comme l'huile d'Onagre, l'huile de Bourrache, l'huile de caméline, l'huile de lin, l'huile de pépins de cassis ou encore l'huile de pépins de kiwi. Leur présence exprimée en milligrammes par prise unitaire s'échelonne de 10 à 100 mg selon les besoins nutritionnels journaliers.

Claims

REVENDICATIONS
1. 1 -Compostions pharmaceutiques ou parapharmaceutiques renfermant à titre de principe actif une poudre ou un extrait de plante du genre Hypericum titrant de 1 à 10% d'hyperforines, dans un excipient ou un véhicule inerte non toxique, physiologiquement acceptable.
5. 2-Compositions pharmaceutiques ou parapharmaceutiques selon la revendication 1 contenant à titre de principe actif de l'extrait sec d'Hypericum perforatum (Millepertuis) renfermant de 1 à 10%d'hyperfbrines.
3 -Compositions pharmaceutiques ou parapharmaceutique selon la revendication 1 ou la revendication 2, contenant de 100 à 500 mg d'extrait sec d'Hypericum perforatum.
10. 4-Compositions pharmaceutiques ou parapharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 3, dans laquelle l'extrait ou la poudre d'Hypericum est additionné d'un ou plusieurs sels minéraux thérapeutiquement actifs.
1. 5-Compositions pharmaceutiques ou parapharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, dans lesquelles les sels minéraux sont un dérivé du magnésium choisi parmi l'oxyde , l'hydroxyde, les sels minéraux de magnésium, les sels organiques de magnésium et les complexes de magnésium.
6-Compositions pharmaceutiques ou parapharmaceutique selon l'une des 20. revendications précédentes dans lesquelles les extraits d'Hypericum perforatum sont additionnés d'un ou plusieurs sels de magnésium à une concentration allant de 10 mg jusqu'au maximum de l'apport de supplément journalier.
7-Compositions pharmaceutiques ou parapharmaceutique selon l'une des revendications précédentes dans lesquelles le magnésium est présent sous forme 25. d'oxyde,d'hydroxyde de magnésium ou sous forme de sels choisi parmi le chlorure, le citrate, le lactate, le carbonate, le glycerophosphate, le propionate, le benzoate, le sulfate, le phosphate, l'acétate, le pyrolidone-carboxylate (ou pidolate), le glucose-1 phosphate, le méthane sulfonate et le thiosulfate de magnésium.
8-Compositions pharmaceutiques ou parapharmaceutique selon l'une des 30. revendications précédentes qui contient de 100 à 500 mg d'extrait de millepertuis contenant de 2 à 4% d'hyperphorines, et de 10 à 60 mg de magnésium élément sous forme de sel de magnésium.
9- Compositions pharmaceutiques ou parapharmaceutique renfermant outre l'extrait de millepertuis, un acide gras poly-insaturé du type oméga 3.
35. 10-Procédé d'obtention d'un extrait sec de plante du genre Hypericum stabilisé et concentré en principes actifs du type acylphloroglucinols caractérisé en ce qu'on procède à une extraction des plantes au moyen d'un solvant hydro-alcoolique dans une zone de PH comprise entre 1 et 2 ou entre 6,4 et 12, puis évapore l'alcool par azeotropie et sèche le résidu sous très haut vide et sous gaz inerte à basse température
40. pouvant aller jusqu'à des valeurs négatives et obtient un extrait sec dont les principes actifs du type acylphloroglucinol sont sous forme de sels métalliques, stables, bien cristallisés, peu hygroscopiques, présentant une teneur en hyperforines comprise entre 1 et 10% et une teneur en hypericines comprises entre 0,1 et 0.7%.
11- Procédé d'obtention d'extrait sec de plante du genre Hypericum selon la 45. revendication 10, caractérisée en ce qu'on soumet une plante du genre Hypericum à une extraction hydroalcoolique, on ajuste le PH dans une zone alcaline par addition d'une base minérale ou organique, on sépare l'alcool par distillation azeotropique, on sèche le résidu par zéodratation pour obtenir un extrait sec de plante du genre Hypercum dans lesquel les principes actifs du type acylphloroglucinol, sont sous 50. forme de sels.
12-Procédé selon les revendications 10 et 11 dans lequel la plante traitée est le Millepertuis ( Hypericum perforatum).
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