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WO2007051758A1 - VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON α-BISABOLOL AUS FARNESOL ODER NEROLIDOL - Google Patents

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON α-BISABOLOL AUS FARNESOL ODER NEROLIDOL Download PDF

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Publication number
WO2007051758A1
WO2007051758A1 PCT/EP2006/067817 EP2006067817W WO2007051758A1 WO 2007051758 A1 WO2007051758 A1 WO 2007051758A1 EP 2006067817 W EP2006067817 W EP 2006067817W WO 2007051758 A1 WO2007051758 A1 WO 2007051758A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
acid
farnesol
nerolidol
mixtures
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2006/067817
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Klemens Massonne
Klaus-Peter Pfaff
Jürgen Schubert
Günther GOTTWALD
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of WO2007051758A1 publication Critical patent/WO2007051758A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/56—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by isomerisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Definitions

  • the present invention relates to a process for the production of ⁇ -bisabolol from farnesol or nerolidol or mixtures of farnesol and nerolidol.
  • ⁇ -Bisabolol represents one of the most important components of camphor oil, which is valuable from both the cosmetic and the pharmaceutical point of view.
  • alpha-bisabolol is usually a diastereomeric racemate of equal proportions (+/-) - ⁇ -bisabolol and (+/-) - epi- ⁇ -bisabolol. All four enantiomers were found in nature.
  • meandered lines each independently represent an S or R configuration on the associated C atom.
  • Gutsche et al. in Tetrahedron 24, 8591 (1968) described the acid-catalyzed cyclization of farnesol and nerolidol. Starting from farnesol or nerolidol were Initially obtained by reacting with formic acid, the corresponding formates, which were then saponified in a second step to the alcohols.
  • JP 60120828 relates to the use of a nonpolar solvent having a dielectric constant of up to 3.0, especially hexane, in the context of the abovementioned reaction for improving the workup process and the yield.
  • WO 2004/03301 discloses a process for the preparation of ⁇ -bisabolol by the reaction of nerolidol with a mixture of a ketone, a sulfonic acid and perchloric acid.
  • the process is restricted to the starting material nerolidol and provides for the use of perchloric acid which is not safe from a safety point of view and which is a strong oxidizing agent, in particular in organic media.
  • the object of the present invention was to provide a process for the single-stage production of ⁇ -bisabolol starting from the inexpensive and industrially readily accessible farnesol or nerolidol or mixtures thereof.
  • the process should be economically advantageous and procedurally simple manner feasible.
  • it should be possible to dispense with the use of perchloric acid for the abovementioned reasons when carrying out the process.
  • the object has been achieved in a surprising manner by providing a process for the preparation of ⁇ -bisabolol comprising the reaction of farnesol or nerolidol or mixtures of farnesol and nerolidol in the presence of a ketone, a sulfonic acid and another strong acid except perchloric acid.
  • the present invention relates to processes for the preparation of ⁇ -bisabolol comprising as an essential step the reaction of farnesol, nerolidol in the presence of a mixture of a ketone, a sulfonic acid and another strong acid.
  • the reaction according to the invention of farnesol is carried out in a mixture of a ketone, a sulfonic acid and another strong acid.
  • the starting material for carrying out the process according to the invention is farnesol of the formula (IV)
  • bisabolol of the formula (III) is obtained in the form of racemic mixtures of ⁇ -bisabolol of the formula (IIIa)
  • the process of the invention is characterized in that one carries out the reaction of farnesol, nerolidol or mixtures thereof in the presence of a ketone, a sulfonic acid and another strong acid, wherein the other strong acid is not perchloric acid.
  • ketones in the process according to the invention are those of the formula (I)
  • radicals R 1 and R 2 may be identical or different and represent a straight-chain or branched C 1 to C 4 alkyl radical, for example methyl, ethyl, propyl, n-butyl, isopropyl, sec-butyl or tert-butyl or together for a cyclic alkylene radical having 3 to 5 carbon atoms.
  • Particularly preferred ketones according to the invention are: acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone and cyclohexanone.
  • Preferred sulfonic acids according to the invention are those of the formula (II)
  • radical R 3 may be straight-chain or branched C 1 - to C 12 -alkyl, C 6 - to Cio-aryl, C 1 - to C 12 -alkylaryl or C 7 - to C 12 -arylalkyl, where the radicals mentioned each have a or more, typically from 1 to about 6, may have the same or different substituents selected from the group of the substituents fluoro, chloro, -OR 4 and -C (O) OR 5 , where R 4 and R 5 are independently Can mean hydrogen or C 1 to C 4 -AlkVl.
  • R 3 C 1 - to C 12 -alkyl as mentioned above for C 1 - to C 4 -alkyl and furthermore n-pentyl, n-hexyl, cyclohexyl, octyl, decyl, dodecyl, trifluoromethyl , 1,1,1-trifluoroethyl, fluoromethyl and difluoromethyl; C ⁇ to Cio-aryl, such as phenyl or naphthyl; C 1 - to C 12 -alkylaryl, for example para-tolyl, ortho-tolyl, para-tert-butylphenyl; Cz to C12 arylalkyl such as benzyl, phenylethyl.
  • Cio-aryl such as phenyl or naphthyl
  • C 1 - to C 12 -alkylaryl for example para-tolyl, ortho-tolyl, para-tert-butylphenyl
  • Particularly preferred sulfonic acids of the formula (II) which may be mentioned as part of the process according to the invention are: methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphtholsulphonic acid.
  • the molar ratio of ketone to the farnesol, nerolidol or mixtures thereof to be reacted may be varied widely but is preferably in the range of about 0.1 to 1 to about 30 to 1 molar ratios in the range of about 1 to 1 to about 15 to 1, more preferably from about 5 to 1 to about 10 to 1 have proven particularly useful.
  • the molar ratio of sulfonic acid to be reacted farnesol, nerolidol or the mixtures thereof can be varied within a wide range. However, molar ratios in the range of about 0.001 to 1 to about 10 to 1 are preferred, with particularly good results having molar ratios in the range of about 0.01 to 1 to about 0.5 to 1 were achieved.
  • the reaction according to the invention of farnesol, nerolidol or the mixtures thereof into bisabolol is carried out in addition to the stated ketone and the said sulphonic acid in the presence of at least one further strong acid except perchloric acid, i. either in the presence of a strong acid or a mixture of different strong acids, with the proviso that the strong acid is not perchloric acid.
  • strong acid is preferably to be understood as meaning an acid which has a pKa of up to about 2, preferably from about 3 to about 2 and particularly preferably from about 3 to about 0.
  • Such acids form after deprotonation anions with low basicity and low coordination ability.
  • Particularly preferred strong acids according to the invention are: sulfuric acid, tetrafluoroboric acid, trifluoromethanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, nitric acid, phosphoric acid, pyrophosphoric acid and hexafluorophosphoric acid, in particular sulfuric acid, tetrafluoroboric acid, trifluoromethanesulfonic acid trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, phosphoric acid, pyrophosphoric acid and hexafluorophosphoric acid, most preferably tetrafluoroboric acid (HBF 4 ), hexafluorophosphoric acid and sulfuric acid, and particularly preferably tetrafluoroboric acid and sulfuric acid.
  • the further strong acid to be used according to the invention is preferably used in amounts of from about 0.1 to about 100 mol%, more preferably from about 2 to about 40 mol%, and most preferably in an amount from about 10 to about 30 mol% on the amount of farnesol to be reacted, nerolidol or the mixture thereof.
  • the reaction according to the invention can be carried out in the presence of water, the amount of water present being tolerable within wide limits. In some cases, the presence of water has even proved advantageous, with the molar ratio between water and farnesol, nerolidol or the mixture thereof being from about 0.001 to about 1 to about 10 to 1, preferably about 0.01 to 1 to about 1 to 1 should be.
  • the inventive reaction is conveniently carried out at temperatures of about -10 0 C to about 50 ° C, preferably at about 10 ° C to about 30 ° C.
  • the procedure is, for example, to initially introduce a mixture of the starting substance to be reacted, ie nerolidol and / or farnesol with the selected ketone, and to add the sulphonic acid and the further strong acid, if appropriate in the form of a mixture.
  • the reaction according to the invention is substantially complete after reaction times of about 2 hours to about 3 days, often after about 24 hours, depending on the chosen reaction conditions.
  • the workup of the product mixtures obtained according to the invention can be carried out by methods known to those skilled in the art.
  • the reaction mixture is first neutralized and then worked up by extraction.
  • further purification processes for example distillations, can be carried out.
  • the process according to the invention advantageously results in a step directly from farnesol or nerolidol or the mixtures of farnesol and nerolidol used to the desired bisabolol of the formula (IM), and thus represents a substantial improvement compared to the known multi-stage process perform in a technically simple manner with unproblematic R forcesstempe- ratures or prints.
  • the method according to the invention is also distinguished by the fact that it leads to a particularly pure bisabolol. It is possible by the inventive method to keep the content of unreacted farnesol in the product mixture below 2 wt .-%, which is a considerable advantage in terms of the further purification or recovery of the bisabolol obtained according to the invention.
  • the inventive method leads starting from farnesol and / or nerolidol in one stage to a product mixture containing ⁇ -bisabolol in a particularly high proportion and besides only small amounts of unreacted farnesol. It thus represents a significant improvement to the known two-step process for the preparation of ⁇ -bisabolol starting from farnesol or nerolidol.
  • the distillative separation of the remaining amount of farnesol therefore takes a long time, which ultimately leads to the fact that bisabolol when using the process according to the invention can be produced in good space / time yields, in high purity and with a sensory advantageous quality.
  • reaction mixture was mixed with 300 ml of water, brought to pH 7 with sodium bicarbonate and extracted with 300 ml of ether. After distillative removal of the ether, the amounts of a product mixture indicated in Table 2 were obtained, which was analyzed by gas chromatography and (in addition to unidentified by-products) had the constituents indicated in Table 2 (proportions in GC area%).

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von a-Bisabolol umfassend die Umsetzung von Farnesol oder Nerolidol oder Gemischen von Farnesol und Nerolidol in Gegenwart eines Ketons, einer Sulfonsäure und einer weiteren starken Säure ausgenommen Perchlorsäure.

Description

Verfahren zur Herstellung von α-Bisabolol aus Farnesol oder Nerolidol
Beschreibung
Technisches Gebiet der Erfindung:
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von α-Bisabolol ausgehend von Farnesol oder Nerolidol oder von Gemischen von Farnesol und Nerolidol.
α-Bisabolol stellt einen der wichtigsten Bestandteile des aus kosmetischer wie pharmazeutischer sieht wertvollen Kamillenöls dar.
Während der systematische Anbau von Arzneipflanzen aufgrund einer gestiegenen Nachfrage nach „nachwachsenden Rohstoffen" sowie an natürlichen Wirkstoffen wei- terhin an Bedeutung gewinnt, führten die beschränkten natürlichen Ressourcen gleichzeitig zu der Suche und Entwicklung von Verfahren zur Gewinnung synthetischer Produkte.
Synthetisches "alpha-Bisabolol" stellt üblicherweise ein diastereomeres Racemat aus gleichen Anteilen (+/-)-α-Bisabolol und (+/-)-epi-α-Bisabolol dar. Alle vier Enantiomeren wurden in der Natur gefunden.
Aufgrund seiner beschriebenen Wirkungen besteht ein ständiger Bedarf an (+)-, (-)- und (+/-)-alpha-Bisabolol, und/oder (+)-epi- , (-)-epi- und (+/-)-epi-α-Bisabolol, d.h. an Verbindungen der Formel (IM)
Figure imgf000002_0001
in der geschlängelte Linien jeweils unabhängig voneinander für eine S- oder R- Konfiguration am zugehörigen C-Atom stehen. So wurden in der Vergangenheit eine Vielzahl von Verfahren und Prozessen zur Herstellung von Bisabolol ausgehend von Nerolidol beschrieben.
Stand der Technik:
Gutsche et al. beschrieben in Tetrahedron 24, 8591 (1968) die säurekatalysierte Cycli- sierung von Farnesol und Nerolidol. Ausgehend von Farnesol oder Nerolidol wurden zunächst durch Umsatz mit Ameisensäure die entsprechenden Formiate erhalten, die dann in einem zweiten Schritt zu den Alkoholen verseift wurden.
Die JP 60120828 betrifft die Verwendung eines unpolaren Lösemittels mit einer Die- lektrizitätskonstante von bis zu 3,0, speziell Hexan, im Rahmen der vorstehend genannten Umsetzung zur Verbesserung des Aufarbeitungsverfahrens sowie der Ausbeute.
Die WO 2004/03301 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von α-Bisabolol durch die Umsetzung von Nerolidol mit einem Gemisch aus einem Keton, einer Sulfonsäure und Perchlorsäure. Das Verfahren ist auf den Einsatzstoff Nerolidol beschränkt und sieht die Verwendung von aus sicherheitstechnischer Sicht nicht unbedenklicher Perchlorsäure, die ein starkes Oxidationsmittel, insbesondere in organischen Medien darstellt, vor.
Aufgabe der Erfindung:
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung eines Verfahrens zur einstu- figen Herstellung von α-Bisabolol ausgehend von dem wohlfeilen und in technischem Maßstab gut zugänglichen Farnesol oder Nerolidol oder Gemischen derselben. Das Verfahren soll dabei wirtschaftlich vorteilhaft und auf verfahrenstechnisch einfache Weise durchführbar sein. Insbesondere soll bei der Durchführung des Verfahrens auf den Einsatz von Perchlorsäure aus den vorstehend genannten Gründen verzichtet wer- den können.
Beschreibung der Erfindung sowie der bevorzugten Ausführungsformen:
Die Aufgabe wurde in überraschender Weise gelöst durch die Bereitstellung eines Ver- fahrens zur Herstellung von α-Bisabolol umfassend die Umsetzung von Farnesol oder Nerolidol oder Gemischen von Farnesol und Nerolidol in Gegenwart eines Ketons, einer Sulfonsäure und einer weiteren starken Säure ausgenommen Perchlorsäure.
Die vorliegende Erfindung betrifft speziell Verfahren zur Herstellung von α-Bisabolol, die als wesentlichen Schritt die Umsetzung von Farnesol, Nerolidol in Gegenwart eines Gemisches aus einem Keton, einer Sulfonsäure und einer weiteren starken Säure umfassen. Bevorzugt führt man die erfindungsgemäße Umsetzung von Farnesol in einem Gemisch aus einem Keton, einer Sulfonsäure und einer weiteren starken Säure durch.
Als Ausgangsstoff zur Durchführung des Erfindungsgemäßen Verfahrens dient Farnesol der Formel (IV)
Figure imgf000004_0001
das entweder in reiner Form oder Form von Gemischen des dargestellten all-E- Isomeren der Formel (IV) mit den entsprechenden 2- bzw. 6-Z-lsomeren und/oder mit 3,7,1 1-Trimethyldodeca-2,4,6,10-tetraen-1-ol der Formel (V)
Figure imgf000004_0002
oder dessen Doppelbindungsisomeren eingesetzt werden kann, oder Nerolidol der Formel (VI)
Figure imgf000004_0003
das ebenfalls in reiner Form oder in Form von Gemischen von Doppelbindungsisomeren sowie entweder in racemischer oder optisch aktiver Form eingesetzt werden kann. Die genannten Verbindungen können auch in Form von Gemischen untereinander als Ausgangsstoffe im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzt werden.
Erfindungsgemäß bevorzugt setzt man Farnesol oder Nerolidol mit einem Gehalt von etwa 50 bis etwa 100 Gew.-%, bevorzugt etwa 70 bis etwa 100 Gew.-% ein.
Man erhält im Rahmen der erfindungsgemäßen Umsetzung Bisabolol der Formel (IM) in Form racemischer Gemische von α-Bisabolol der Formel (lila)
Figure imgf000004_0004
und epi-α-Bisabolol der Formel (MIb)
Figure imgf000005_0001
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich dadurch aus, dass man die Umsetzung von Farnesol, Nerolidol oder Gemischen derselben in Gegenwart eines Ketons, einer Sulfonsäure und einer weiteren starken Säure durchführt, wobei die weitere starke Säure nicht Perchlorsäure ist.
Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens bevorzugte Ketone sind solche der Formel (I)
O
R. R2 (l )
wobei die Reste R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und für einen gerad- kettigenoder verzeigten d- bis C4-Alkylrest wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl, iso-Propyl, sec-Butyl oder tert-Butyl stehen oder auch gemeinsam für einen cyclische Alkylenrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen stehen. Als erfindungsgemäß besonders bevorzugte Ketone seien genannt: Aceton, Methylethylketon, Diethylketon undCyclohexanon .
Als erfindungsgemäß bevorzugte Sulfonsäuren seien solche der Formel (II)
R3SO3H (II)
genannt, wobei der Rest R3 für geradkettiges oder verzweigtes d- bis Ci2-Alkyl, Cβ-bis Cio-Aryl, C1- bis Ci2-Alkylaryl oder für C7- bis Ci2-Arylalkyl stehen kann, wobei die genannten Reste jeweils einen oder mehrere, in der Regel 1 bis etwa 6, gleiche oder Verschiedene Substituenten aufweisen können, die ausgewählt sind aus der Gruppe der Substituenten Fluor, Chlor, -OR4 und -C(O)OR5, wobei R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder d- bis C4-AIkVl bedeuten können.
Beispielhaft seien für R3 die folgenden bevorzugten Reste angegeben: d- bis Ci2-Alkyl wie vorstehend für d- bis C4-AIkVl genannt und darüber hinaus n-Pentyl, n-Hexyl, Cyc- lohexyl, Octyl, Decyl, Dodecy, Trifluormethyl, 1 ,1 ,1 -Trifluoethyl, Fluormethyl und Diflu- ormethyl; Cβ-bis Cio-Aryl wie Phenyl oder Naphthyl; Cz- bis Ci2-Alkylaryl wie beispiels- weise para-Tolyl, ortho-Tolyl, para-tert.Butylphenyl; Cz- bis Ci2-Arylalkyl wie Benzyl, Phenylethyl. Als im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens besonders bevorzugte Sulfonsäu- ren der Formel (II) seien genannt: Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphtholsulphonsäure.
Das molare Verhältnis von Keton zum umzusetzendem Farnesol, Nerolidol oder den Gemischen derselben kann in weiten Bereichen variiert werden, liegt jedoch vorzugsweise im Bereich von etwa 0,1 zu 1 bis etwa 30 zu 1. Molare Verhältnisse im Bereich von etwa 1 zu 1 bis etwa 15 zu 1 , besonders bevorzugt von etwa 5 zu 1 bis etwa 10 zu 1 haben sich besonders bewährt.
Auch das molare Verhältnis von Sulfonsäure zum umzusetzenden Farnesol, Nerolidol oder den Gemischen derselben kann in einem weiten Bereich variiert werden. Bevorzugt sind jedoch molare Verhältnisse im Bereich von etwa 0,001 zu 1 bis etwa 10 zu 1 , wobei besonders gute Resultate mit molaren Verhältnissen im Bereich von etwa 0,01 zu 1 bis etwa 0,5 zu 1 erzielt wurden.
Die erfindungsgemäße Umsetzung von Farnesol, Nerolidol oder den Gemischen derselben zu Bisabolol wird neben dem genannten Keton und der genannten Sulfonsäure in Gegenwart mindestens einer weiteren starken Säure ausgenommen Perchlorsäure, d.h. entweder in Gegenwart einer starken Säure oder eines Gemisches verschiedener starker Säuren durchgeführt, mit der Maßgabe, dass man als starke Säure nicht Perchlorsäure einsetzt. Unter dem Begriff starke Säure ist dabei im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugt eine Säure zu verstehen, die einen pKs-Wert von bis zu etwa 2, bevorzugt von etwa -3 bis etwa 2 und besonders bevorzugt von etwa -3 bis etwa 0 aufweist. Derartige Säuren bilden nach Deprotonierung Anionen mit geringer Basizität und geringer Koordinationsfähigkeit.
Als erfindungsgemäß besonders bevorzugte starke Säuren seien genannt: Schwefelsäure, Tetrafluoroborsäure, Trifluormethansulfonsäure Trichloressigsäure, Trifluores- sigsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Pyrophosphorsäure und Hexafluo- rophosphorsäure, insbesondere Schwefelsäure, Tetrafluoroborsäure, Trifluormethansulfonsäure Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Phosphorsäure, Pyrophosphorsäure und Hexafluorophosphorsäure, ganz besonders bevorzugt Tetrafluoroborsäure (HBF4), Hexafluorophosphorsäure und Schwefelsäure und insbesondere bevorzugt Tetrafluoroborsäure und Schwefelsäure.
Die erfindungsgemäß einzusetzende weitere starke Säure wird vorzugsweise in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 100 mol-%, besonders bevorzugt von etwa 2 bis etwa 40 mol-% und insbesondere bevorzugt in einer Menge von etwa 10 bis etwa 30 mol-%, bezogen auf die umzusetzende Menge an Farnesol, Nerolidol oder dem Gemisch derselben, eingesetzt. Die erfindungsgemäße Umsetzung kann in Anwesenheit von Wasser durchgeführt werden, wobei die Menge an vorhandenem Wasser innerhalb weiter Grenzen tolerabel ist. In manchen Fällen hat sich die Anwesenheit von Wasser sogar als vorteilhaft erwiesen, wobei das molare Verhältnis zwischen Wasser und Farnesol, Nerolidol oder dem Gemisch derselben etwa 0,001 zu 1 bis etwa 10 zu 1 , bevorzugt etwa 0,01 zu 1 bis etwa 1 zu 1 betragen sollte.
Die erfindungsgemäße Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei Temperaturen von etwa -100C bis etwa 50°C, bevorzugt bei etwa 10°C bis etwa 30°C durchgeführt. Vor- teilhaft geht man dabei beispielsweise so vor, dass man ein Gemisch der umzusetzenden Ausgangssubstanz, d.h. Nerolidol und/oder Farnesol mit dem gewählten Keton vorlegt und die Sulfonsäure und die weitere starke Säure, gegebenenfalls in Form eines Gemisches zusetzt.
Üblicherweise ist die erfindungsgemäße Umsetzung nach Reaktionszeiten von etwa 2 h bis etwa 3 Tagen, oft nach etwa 24 h in Abhängigkeit von den gewählten Reaktionsbedingungen weitgehend abgeschlossen. Die Aufarbeitung der erfindungsgemäß erhaltenen Produktgemische kann nach dem Fachmann bekannten Methoden vorgenommen werden. Üblicherweise wird das Reaktionsgemisch zunächst neutralisiert und anschließend extraktiv aufgearbeitet. Zur weiteren Aufreinigung bzw. Trennung der im Rohprodukt enthaltenen Komponenten können weitere Reinigungsverfahren, beispielsweise Destillationen vorgenommen werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren führt vorteilhafterweise in einem Schritt direkt vom Farnesol oder Nerolidol oder den eingesetzten Gemischen von Farnesol und Nerolidol zum gewünschten Bisabolol der Formel (IM), und stellt so eine wesentliche Verbesserung im Vergleich zu den bekannten mehrstufigen Verfahren dar. Darüber hinaus lässt es ich auf verfahrenstechnisch einfache Weise bei unproblematischen Raktionstempe- raturen bzw. -drucken durchführen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich auch dadurch aus, dass es zu einem besonders reinen Bisabolol führt. Dabei gelingt es durch das erfindungsgemäße Verfahren den Gehalt an nicht umgesetztem Farnesol im Produktgemisch unter 2 Gew.-% zu halten, was einen erheblichen Vorteil im Hinblick auf die weitere Aufreinigung bzw. Verwertung des erfindungsgemäß erhaltenen Bisabolols darstellt.
Insbesondere bei der destillativen Abtrennung von Farnesolen kommt es in Abhängigkeit von den gewählten Destillationsbedingungen oft zu einer erheblichen thermischen Belastung des im Produktgemisch enthaltenen Bisabolols, was unerwünschte Neben- bzw. Zersetzungsreaktionenen mit sich bringen kann. Das erfindungsgemäße Verfahren führt ausgehend von Farnesol und/oder Nerolidol in einer Stufe zu einem Produktgemisch, das α-Bisabolol in einem besonders hohen Anteil enthält und daneben nur geringe Mengen an nicht umgesetztem Farnesol. Es stellt damit eine deutliche Verbesserung zu den bekannten zweistufigen Verfahren zur Herstellung von α-Bisabolol ausgehend von Farnesol oder Nerolidol dar. Die destillative Abtrennung der restlichen Menge Farnesol nimmt daher keine lange Zeit in Anspruch, was letztlich dazu führt, dass sich Bisabolol bei Einsatz des erfindungsgemäßen Verfahrens in guten Raum/Zeit-Ausbeuten, in hoher Reinheit und mit einer sensorisch vorteilhaften Qualität herstellen lässt.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens, ohne es in irgend einer Weise zu beschränken:
Beispiele 1 bis 9:
GC-Trennbedingungen:
Säule: 30 m DB_WAX; Innendurchmesser 0,25 mm; Filmdicke: 0,25 um Trägergas: Helium, 1 ml/min Temperatur Einspritzblock 200 °C Temperaturprogramm: 160 bis 190 °C mit 2 °C/min; 190 bis 240 °C mit 5 °C/min; dann 10 min bei 240 °C isotherm
Allgemeine Reaktionsvorschrift:
In einer Standardapparatur bestehend aus einem 2 I-Dreihalskolben mit Rückflusskühler, Tropftrichter und Thermometer wurden wie in Tabelle 1 angegeben 132 g Farnesol oder Nerolidol mit 348 g Aceton vorgelegt und auf die in Tabelle 1 angegebene Temperatur (Zulauftemperatur) gekühlt. Innerhalb von 10 min wurden dann bei der gleichen Temperatur ein Gemisch der ebenfalls in Tabelle 1 angegebenen Säuren zugegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch unter den in der Tabelle angebenen Bedingungen nachgerührt.
Tabelle 1 :
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Zur Aufarbeitung wurde das jeweils erhaltene Reaktionsgemisch mit 300 ml Wasser versetzt, mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 7 gebracht und mit 300 ml Ether extrahiert. Nach destillativer Abtrennung des Ethers erhielt man die in Tabelle 2 angegebenen Mengen eines Produktgemisches, das gaschromatographisch analysiert wurde und (neben nicht identifizierten Nebenprodukten) die in Tabelle 2 angegebenen Bestandteile aufwies (Anteile in GC-Flächen-%).
Tabelle 2:
Figure imgf000009_0002

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von α-Bisabolol umfassend die Umsetzung von Far- nesol oder Nerolidol oder Gemischen von Farnesol und Nerolidol in Gegenwart eines Ketons, einer Sulfonsäure und einer weiteren starken Säure ausgenommen Perchlorsäure.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass man ein Keton der Formel (I)
O
Ri A R* (l)
einsetzt, wobei die Reste
R1, R2 gleich oder verschieden sind und einen geradkettigen oder verzeigten d- bis C4-Alkylrest bedeuten oder auch gemeinsam für einen cyclischen Alkylenrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen stehen .
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Sulfonsäure der Formel (II)
R3SO3H (II)
einsetzt, wobei der Rest
R3 geradkettiges oder verzweigtes d- bis Ci2-Alkyl, Cβ-bis Cio-Aryl, C1- bis Ci2-Alkylaryl oder C7- bis Ci2-Arylalkyl bedeutet, wobei die genannten Reste jeweils einen oder mehrere gleiche oder Verschiedene Substituenten aufweisen können, die ausgewählt sind aus der Gruppe der Substituenten Fluor, Chlor, -OR4 und -C(O)OR5, wobei R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder d- bis C4-AIkVl bedeuten können.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine starke Säure einsetzt, die eine pKs-Wert von bis zu 2 aufweist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als weitere starke Säure eine solche einsetzt, die ausgewählt ist aus der Gruppe der starken Säuren Schwefelsäure, Tetrafluoroborsäure, Trifluor- methansulfonsäure Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Pyrophosphorsäure und Hexafluorophosphorsäure.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die weitere starke Säure in einer Menge von 0,1 bis 100 mol-%, bezogen auf die Menge an umzusetzendem Farnesol oder Nerolidol oder Gemischen derselben, einsetzt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Farnesol der Formel (IV)
Figure imgf000011_0001
in Form von Gemischen des all-E-lsomeren der Formel (IV) mit den entsprechenden 2- bzw. 6-Z-lsomeren und/oder mit 3,7,1 1-Trimethyldodeca-2,4,6,10- tetraen-1-ol der Formel (V)
Figure imgf000011_0002
oder dessen Doppelbindungsisomeren einsetzt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man das molare Verhälnis von eingesetztem Keton zu umzusetzendem Farnesol oder Nerilolidol oder Gemischen derselben im Bereich von 0,1 zu 1 bis 30 zu 1 wählt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man das molare Verhälnis von eingesetzter Sulfonsäure zum umzusetzenden Farnesol oder Nerilolidol oder Gemischen derselben im Bereich von 0,001 zu 1 bis 10 zu 1 wählt.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
C.D. GUTSCHE ET AL: "Acid-catalyzed cyclization of Farnesol and Nerolidol", TETRAHEDRON, vol. 24, 1968, pages 859 - 876, XP002418881 *
RUZICKA L ET AL: "HOEHERE TERPENVERBINDUNGEN XXIV RINGBILDUNGEN BEI SESQUITERPENEN. TOTALSYNTHESE DES BISABOLENS UND EINES HEXAHYDRO-CADALINS", HELVETICA CHIMICA ACTA, VERLAG HELVETICA CHIMICA ACTA, BASEL, CH, vol. 8, 1925, pages 259 - 274, XP009026973, ISSN: 0018-019X *
SURKOVA ET AL: "CYCLIZATION OF SOME LINEAR TERPENOLS INITIATED BY ACTIVATED DMSO", IZVESTIA AKADEMII NAUK SSSR. SERIA HIMICESKAA, MOSCOW, RU, no. 4, 1991, pages 862 - 865, XP009077953, ISSN: 0002-3353 *
UNEYAMA K ET AL: "AN ELECTROCHEMICAL METHOD SPECIFICALLY DIRECTED TO THE PREPARATION OF DL-BISABOLOL FROM DL-NEROLIDOL", CHEMISTRY LETTERS, CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN. TOKYO, JP, 1984, pages 529 - 530, XP009027259, ISSN: 0366-7022 *

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