WO2007049812A1

WO2007049812A1 - ３－ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体およびその製造方法

Info

Publication number: WO2007049812A1
Application number: PCT/JP2006/322033
Authority: WO
Inventors: Naoki Yajima; Yasuhiro Hiroki; Hiroshi Yoshino; Tatsuya Koizumi
Original assignee: Teijin Pharma Ltd
Current assignee: Teijin Pharma Ltd
Priority date: 2005-10-27
Filing date: 2006-10-27
Publication date: 2007-05-03
Anticipated expiration: 2008-04-27
Also published as: CA2627325A1; EP1947096A1; TW200734320A; BRPI0617924A2; US20090264663A1; AU2006306983A1; JPWO2007049812A1; RU2008121223A; CN101300247A; KR20080058430A

Abstract

キマーゼ阻害剤の製造中間体として有用な３−ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体、およびその製造方法を提供する。　下記式で表される３−ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体、およびその製造方法。

Description

3 — ヒドロキシメチルベンゾ [ b ] チォフェン誘導休およびその製造方法

技術分野

本発明は、医薬品として有用な化合物の製造中間体として重要な 3 — ヒドロキシメチルベンゾ明 [ b ] チォフェン誘導体の製造方法に関する。さらに詳しぐほ、生体においてキマーゼ阻害活性を有し、田

炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患、又は骨，軟骨代謝疾患の予防 · 治療剤として用いうる化合物の合成に有用な製造中間体の製造方法に関する。

背景技術

式（ I I )

[式中、 R ¹は炭素数 1〜 6のアルキル基、炭素数 1〜 6のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、シァノ基、炭素数 1〜 6のアルコキシ基、炭素数 1〜 6のアルキルチオ基、炭素数 1〜 6のァシルォキシ基、炭素数 1〜 6のァシルァミノ基、または炭素数 1〜 6のハロゲン化アルコキシ基を表す。また、 R²、 R³、および R⁴は、同時にまたはそれぞれ独立に、水素原子、炭素数 1〜 6のアルキル基、炭素数：！〜 6のハロゲン化アルキル基、ノ、口ゲン原子、シァノ基

、炭素数 1 〜 6のアルコキシ基、炭素数 1〜 6のァルキルチオ基、炭素数 1 〜 6のァシルォキシ基、炭素数 1〜 6のァシルァミノ基、または灰素数 1〜 6のハロゲン化アルコキシ基を表す。 ]

上記式 ( I I ) で示される 3 — ヒドロキシメルベンゾ [ b ] チォフェン誘導体は、薬理学的に活性な化合物の製造における中間体として極めて重要でめる。

例えば、 _h PL. A ( I I ) で示される化合物のヒ F口キシル基を臭素原子に置換した化合物は、国、際公開第 0 1 5 3 2 9 1号ノンフレツ卜に示されて ,いるべンズィミダゾール誘導体の合成中間体になりるちのであり、薬理学的に活性な化合物の製における中間体として極めて重要である。なお、該ンズイミダゾ —ル誘導体は、生体においてキマーゼ阻害活性を有し、炎症疾、アレルギー疾患

、呼吸器疾患、循環器疾患、又は骨 · 軟骨代謝疾串の予防 · 治療剤として応用可能な化合物として有望と考えられる。

現在までに、上記式（ I I ) に示される化合物のような、 3位にヒドロキシメチル基を有し、かつ他の置換基を位置選択的に配するベンゾチォフェン誘導体の製造は極めて困難であり、工業化に j@するものはなかった。例えば、ベンゾ [ b ] ヂオフェンにヴィルスマィヤー反応等により、 3 _ホルミル一ベンゾ [ b ] チオフ Xンを合成し（ J . O r g . C h e m . ， 7 2， 1 4 2 2 ，（ 1 9 5 7 ) )

、これを還元する方法や、ベンゾ [ b ] チォフエンにフリ一デル · クラフッ反応を行い、原料となる 3 — 卜リク □□ァセチル一ベンゾ

[ b ] チォフェン誘導体を合成し（ J . C h e m. S o c . ， P e r k ί n T r a n s . 2 , 1 2 5 0 , ( 1 9 7 3 ) ) 、これを加水分解した後に還元する方法などがある。しかしいずれの方法でも、最初から有している置換基の種類や位置によって、 2， 3位の両方に、ちしくはべンゾ [ b ] チォフェン環上の 2位から 7位のいずれかの位置に置換反応が進行してしまう。そして、その選択性は用いる基質と反応条件に依存する傾向が強く高くない。さらに、これらの混合物から百的化合物のみを単離するとも非常に困難である。

また、上己式 I I ) に示される化合物のような、 3位にヒド□ キシメチル基を有し、かつ他の置換基を位置選択的に配す 'るベンゾチォフェン誘導体を得るための製造方法として、国際公開第 0 2 /

0 6 6 4 5 7号パンフレットお、よび国際公開第 0 2 0 9 0 3. 4 5 号パンフレツ卜に製造例が示されている。しかしながら、国際公開第 0 2 Z 0 6 6 4 5 7号パンフレツ卜で開示されている製造法より高収率な、.また、国際公開第 0 2 , 0 9 0 3 4 5号パンフレッ卜で開示されている製造法より短い工程の製造方法も期待されるなお

、大量合成においては、高収率で短い工程であることは利占の ―つである。明の開示

本発明の目的は、国際公開第 0 1 Z 5 3 2 9 1 号パンフレットに記載のキマ一ゼ阻害剤である化合物の製造中間体として有用な 3 — ヒドロキシメチルー 4 ―メチルベンゾ [ b ] チォフェンを位置選択的、高収率、かつ短ェ程で製造するのに適した方法を提供することでめる。

本発明者らは上記目的を達成するため鋭意研究した結果、従来法に比較して、短工程、高収率であり、かつ位置選択的な 3 —ヒドロキシメチルべンゾ [ b ] ナ才フェン誘導体の製造方法を見出した。すなわち、本発明は

( 1 ) 式（ I )

[式中、 . R ¹ は炭素数 1 6のアルキル基、灰素数 1 6のハロゲン化アルキル基、ノ、ロゲン原子、シァノ基、灰素数 1 6のアルコキシ基、炭素数 1 6のアルキ、ルチォ基、灰系数 1 6のァシルォキシ基、炭素数 1 6のァシルァミノ基、または炭素数；！〜 6のハロゲン化アルコキシ基を表す。また、 R ² R 3 および R ⁴ は、同時に、またはそれぞれ独立に、水素原子、灰素数 1 6のアルキル基、炭素数 1 6のハロゲン化アルキル基、八口ゲン原子、シァノ基、炭素数 1 6のアルコキシ基、炭素数 1 6のアルキルチオ基、炭素数 1 6のァシルォキシ基、炭素数 1 D のァシルァミノ基、または炭素数 1 6のハロゲン化アルコキシ基を表す。また、

R ⁵ は水素原子、または炭素数 1 6のァルキル基を表す。 ] で示される化合物を還元することにより、式（ I I )

[式中、 R ¹ , R ² R ³ 、および R ⁴ は、式（ I ) に同じ。 ] で示される 3 —ヒドロキシメチルベンゾ [ b ] チォフェン誘導体を製造する方法；

( 2 ) 還元剤として水素化金属錯化合物を用いる（ 1 ) に記載の製造方法； '

( 3 ) 水素化金属錯化合物が水素化ビス（ 2 —メトキシェ卜キシ）アルミニウムナトリウムである、（ 2 ) に記載の製造方法；

( 4 ) 式（ I I I )

[式中、 R ¹ 、 R ² 、 R ³ 、および R ⁴ は、前記式（ I ) における定義に同じ。 ]

で示される化合物を加水分解することにより、式（ I ) で示されるベンゾ. [ b ] チォフェン誘導体を製造する、（ 1 ) 〜（ 3 ) のいずれかに記載の製造方法；

( 5 ) 加水分解が塩基性加水分解である、（ 4 ) に記載の製造方法

( 6 ) 塩基性加水分解が水酸化ナトリウムを用いることを特徴とする（ 5 ) に記載の製造方法；

( 7 ) 式（ I V)

[式中、 R ¹ 、 R ² 、 R ³ 、および R ⁴ は、前記式（ I ) における定義に同じ。， ]

で示される化合物のクロ口基をシァノ基に置換して、式（ I I I ) で示されるベンゾ [ b ] チォフェン誘導体を製造する、（ 4 ) 〜（ 6 ) のいずれかに記載の製造方法；

( 8 ) シアン化カリウム、シアン化ナトリウム、シアン化銅、またはシアン化亜鉛を用いて、式（ I V) で示される化合物の'クロ口基をシァノ基に置換する（ 7 ) に記載の製造方法；

( 9 ) ニッケル触媒を用いるし 8.) に記 ®の製造方法；

( 1 0 ) 式（ I V,) で示される化合物のクロ口基をカルボキシル基に変換して式（ I ) で示されるベンゾ [ b ] チォフェン誘導体を製造する、（ 1 ) 〜（ 3 ) のいずれかに記載の製造方法；

( 1 1 ) 一酸化炭素を用いることを特徴とする（ 1 0 ) に記載の製造方法； '

( 1 2 ) パラジウム触媒を用いることを特徴とする（ 1 1 ) に記載の製造方法； '

( 1 3 ) 式（ V) .

[式中、 R ¹ 、 R ² 、 R ³ 、および R ⁴ は前記式（ I ) における定義に同じ。 R ⁶ は水素原子または金属類を表す。 ]

で示される化合物を脱炭酸することにより、式（ I V) で示されるベンゾ [ b ] チォフェン誘導体を製造する、（ 7 ) 〜（ 1 2 ) のいずれかに記載の製造方法；

( 1 4 ) 式（V I )

[式中、 R ¹ 、 R ² 、 R ³ 、および R ⁴ は、前記式（ I ) における定義に同じ。 ] 、 ' - ' で示される化合物'を塩化チォニルと反応させて環化させることにより、式（V) で示されるベンゾ [ b ] チォフェン誘導体を製造する、（ 1 3 ) 'に記載の製造方法；

( 1 5 ) 式（ V ) の R ⁶ がアルカリ金属である（ 1 3 ) または（ 1 4 ) に記載の製造方法；

( 1 6 ) 式（V) の R ⁶ がナトリウム原子である（ 1 5 ) に記載の製造方法；

( 1 7 ) ( i ) 及び（ i i ) の製法を含む、式（X X) で示されるベンズイミダゾール誘導体を製造する方法：

( i ) 請求項 1 〜請求項 1 6のいずれかに記載の式（ I I ) で示される化合物の製造方法；

( i i ) 式（ I I ) で示される化合物から式（X X) で示されるベンズイミダゾール誘導体を製造する方法。

[式（X X ) 中、 R ₂ 3 および R ₂ 4 は、同時にもしくはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、ト uハ□メチル基、シァノ基、水酸基、炭素数 1 〜 4のアルキル基、ちしぐは炭素数 1 〜 4のアルコキシ基、または R ₂ 3 および R 2 4 は一緒になつて— 〇— C水一、

— O— C H ₂ C水一、もしくは一 C Η 2 C Η ₂ C Η ₂ 一（この場合、その炭素原子は 1 つもしくは複数の炭素数 1 〜 4のアルキル基で置換されていてもよい。）を表す。

Aは、置換もしくは無置換の炭素数 1 〜 7 の直鎖、環状、もしくは分岐状のアルキレン基.またはアルケ一レン基を表し、途中に _ Ο— 、 — S―、 — S 0.₂ - 、 - N R _{2 5} ― (ここで ^ 2 ₅ は水素原子または直鎖もしくは分岐状の炭素数 1 〜 6 のァルキル基を表す。）を一つもしくは複数個含んでいてもよい。これらの基がもちうる置換基は、ハロゲン原子、水酸基、二卜口基、シァノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1 〜 6 のアルキル基、直鎖状ちしくは分岐の炭素数 1 〜 6 のアルコキシ基（隣接する 2個がァセ夕ール結合を形成している場合を含む。） '、直鎖もし < は分岐状の炭素数 1 〜 6のァ

山

ルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の灰 ¾数 1 〜 6 のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1' 〜 6 のァシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1 〜 6のァシルァミ /基、卜 'J八ロメチル基、トリハロメ卜キシ基、フエニル基、ォキソ基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基である。これらの置換基は、アルキレン基またはァルケ一レン基の任意の場所で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換していてもよい。ただし、式（X X ) 中、 Mが単結合で Mに結合する Aの炭素に水酸基とフェニル基が同時に置換する場合は除く。

Eは、一 C〇〇 R _{2 5} 、 - S O 3 R 5 、一 C Ο Ν Η R 2 5 、 ― O , N H R _{2 5} 、テ卜ラゾールー 5 —ィル 5 —ォキソ _ 1 , 2 , 4一ォキサジァゾ一ルー 3 —ィル基、または 5—ォキソ _ 1 ， 2

, 4 —チアジアゾ一ルー 3 —ィル基（ここで、 R ₂ 5 は上記と同様のものを表す。）を表す。

Μは、単結合または— S ( O ) m_を表し、 mは 0〜 2 の整数である。 .

Gかつ J は、前記式（ I I ) を表す。但し、 Gは前記式（ I I ) のベンゾチォフェンの 3位のメチレンを表し、前記式（ I I )' のヒド口キシル基は、ベンズイミダゾール環上の窒素原子に置き換わる。 Xは、 — C H =または窒素原子き表す。 ]

( 1 8 ) 式（ I )

[式中、. R ¹ 、 R ² 、 R ³ 、 R ⁴ 、および R ⁵ は前記定義に同じ。

]

で表される化合物；

( 1 9 ) R ² 、 R ³ 、および R ⁴ が水素原子である（ 1 8 ) に記載の化合物；

( 2 0 ) R ¹ がメチル基である（ 1 8 ) または（ 1 9 ) に記載の化合物；

( 2 1 ) R ⁵ がェチル基または水素原子である（ 1 8 ) 〜（ 2 0 ) のいずれかに記載の化合物；

である。

本発明の製造方法の生成物は塩を形成しうるが、生成物として塩が得られた場合、あるいは塩に導いた場合も本発明の範囲に含まれる

本発明によれば、キマ一ゼ阻害剤である化合物の製造中間体として有用な 3 — ヒド □キシメチルペンゾ [ b ] チォフエン誘導体を、短工程で、かつ位置選択的に製造することができるので、そのェ業的価値は大きい。発明を実施するための最良の形態

本発明の上記式 ( I ) で示される化合物の製造方法を、次式 , ( V

I I ) にまとめるただし、以下の反応条件は用いる基質の性質により当業者が適宜択することができるものがあり、以下の条件に限定されなレ

("I)

[式中、 R ¹は炭素数 1 〜 6のアルキル基、炭素数 1 〜 6のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、シァノ基、炭素数 1 〜 6のアルコキシ基、炭素数 1 〜 6のアルキルチオ基、炭素数 1 〜 6 のァシルォキシ基、炭素数 1 〜 6のァシルァミノ基、または炭素数 1 〜 6のハロゲン化アルコキシ基を表す。また、 R ²、 R ³、および R ま、同時に、またはそれぞれ独立に、水素原子、炭素数 1 6 のアルキル基、炭素数 1 6のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、シァノ基、炭素数 1 6 のアルコキシ基、炭素数 1 6のアルキルチオ基、炭素数 1 6 のァシルォキシ基、炭素数 1 6のァシルァミノ基、または炭素 1 6 のハロゲン化アルコキシ基を表す。また、 R ⁵は水素原子、または炭素数 1 6 のアルキル基を表す。 R ⁶は水素原子、または金属類を表す。 ]

本発明の製造法において、上記した R ¹は炭素数 1 4のアルキル基であるとが好まじく、特しこ . R ¹がメチル基であることが妤ましい。また R ² R ³、およびは、いずれも水素原子であるものが好ましいまた、 R ⁵は水素原子またはェチル基であることが好ましいまた ' R ⁶は水素原子またはナトリウム原子であることが好ましい

本発明における「炭素数 1 6 のアルキル基」とは、炭素数 1

6の直鎖又は分枝状のァルキル基を思味する。例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、 n ―ブチル n -ぺンチル、 η _へキシル、 n 一へプチル、 n -ォクチル、ィソプ口ピル、イソブチル s e c

―プチル、 t e r t —ブチル、ィソぺンチル、ネオペンチル、 t e r t —ペンチル、イソへキシル、 2 ―メチルペンチル、 1 一ェチルブチル基などが挙げられる

本発明における「八口ゲン原子 J とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ョゥ素原子などを意味しその好適な具体例としてはフヅ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。

本発明における「炭素数 1 6の八ロゲン化アルキル」とは、八

Pゲン原子と前記の「炭素数：！〜 6 のアルキル基」とからなる基を思味する。例えばフッ化メチル化メチル、臭化メチル、 1 一フッ化工チル、 2 —フッ化ェチル 3 一フッ化 η —プロピル等が挙げられる

Γ

本発明における「炭素数 1 6のアルコキシ基とは、前記素数 1 6 のアルキル基」とォキシ基とからなるを意味する。例としては、メトキシ基、ェ卜キシ基、イソプロボシ某、 t e r t 一ブトキシ基などが挙げられる。

本発明における「炭素数 1 6 のアルキルチオ基」とは、 HU eci 「灰素数 1 6 のアルキル基」とチォ基とからなる基を意味する。例としては、メチルチオ基、ェチルチオ基などが挙げられる。

本発明における「炭素数 1 6 のァシルォキシ基」は、炭素数 1 6 のァシ Jレと才キシとの組合せの基を意味する。「灰素数 1

6 のァシル基」は、言リ記「炭素数 1 6 のアルキル基」と力ルポ二ル基との組合せを意味し、例えば、ァセチル、プロピォニル、プチリル、ィソプチリル、バレリル、イソバレリル、及びピバ口ィルなどがある。 ' 「灰素数 1 6のァシルォキシ基」は、例えば、ァセ卜キシ、プ口ピオ二ルォキシ、ブチリルォキシ、イソブチリルォキシ

、 ) レリルォキシ、イソバレリルォキシ、及びピバ口ィルォキシなどがある

本発明における「灰素数 1 6のァシルアミノ基」とは灰素数

1 6 のァシルとァミノ基との組み合せの基—を意味する。例えば、ァセチルアミノ、プロピ才ニルァミノ、ブチリルァミノ、ィソプチリルァノ、バレリルァミノ、ィソノ 'レリルァミノ、及びピハ、ロイルァノなどがある

本発明における 1 灰素数 1 6 のハロゲン化アルコキシ基 J とは

、八 Pゲン原子と前記の「炭素数 1 6のアルコキシ基」とからなる基を味する。例えば、フッ化メ卜キシ基、 2 —塩化工卜キシ基 1 ―臭化ィソプロポキシ基 2 —ヨウ化 t e r t —ブトキシ基などがげられる。 (第 1 工程）

本工程は塩化チォニルを用いたベンゾ [ b ] チォフェン環の構築反応であって、化合物（V I ) から化合物（V) を合成する反応である。本工程の反応においては、 J . O r g . C h e m. , 4 1， 3 3 9 9 ( 1 9 7 6 ) に記載の方法が参考になる。本発明において使用するカルボン酸の場合、最適の条件は塩化チォニル 5当量、ピリジン 0. 1 当量である。反応温度は通常 1 3 0〜 1 7 0 °C、好ましくは 1 5 0〜 1 6 0 °Cである。反応は 1 5 0 °Cで行った場合、通常 3〜 6時間で完結する。また、、生成物は力ルポキシル基を有するため塩を形成しうる。塩の例としては、アルカリ金属塩、またはァルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩があげられる。溶媒は、反応時間短縮される点で無溶媒が好ましいが、クロ口ベンゼン、トルェン、 N, N—ジメチルホルムアミドを用いてもよい。

この工程では、化合物（VI) の R ¹が水素原子でない官能基で置換されているので、環化反応が位置選択的に行われることになる。 (第 2工程）

本工程は、前記工程で得られた環化体のカルボキシル基の脱炭酸工程であって、化合物（ V ) から化合物（ I V) を合成する反応である。銅は通常 0. 1〜 1 . 0当量用いられる。反応溶媒はキノリン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N _ジメチルァセ卜アミド、またはジメチルァニリンなどが用いられる。好ましい溶媒はキノリンである。ただし、環化休のカルボン酸塩を出発物質にする場合は、 N, N—ジメチルホルムアミドが好ましい。反応温度は通常 1 3 0〜 1 8 0 °C、好ましくは 1 5 0〜： 1 6 0 °Cである。反応は 1 5 0 °Cで行った場合、通常 3〜 6時間で完結する。

(第 3工程）

本工程は、芳香環上のクロ口基をカルボン酸エステル基に変換するカルボニル化反応であって、化合物（ I V ) から化合物（ I ) を合成する反応である。本発明において使用する触媒は、酢酸パラジゥム、ジブロモビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（ Π ) 、ジクロロビス（トリフエニルホスフィン）ノ\°ラジウム（II) 、ジクロ口 [ 1 , 1 ' — ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン] パラジウム（II) 、またはテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（ 0 ) などが挙げられる。配位子は、ジフエニルホスフィノエタン、ジフエニルホスフイノプロノ\°ン、ジフエ二ルホスフイノブタン、トリフエ二ルポスフィ；、またはトリ — t —ブチルホフインなどが用いられる。塩基はトリエチルァミン、酢酸ナトリウム

、ナトリウムエトキシド、炭酸銀、または 1 , 8 —ジァザビシクロ [ 5. 4. .0 ] ゥンデ力 _ 7 —ェンなどが用いられる。また、添加物としてはヨウ化ナトリウム、塩化ナトリウム、または臭化ナトリゥムなどが用いられる。反応溶媒はエタノール、またはメタノール等のアルコール系溶媒が用いられる。一酸化炭素圧は 0. 1 〜 1 . 0 M P aである。特に好ましい条件は、触媒が酢酸パラジウム、配位子がジフエ二ルホスフイノプロパン、塩基が 1 , 8 —ジァザビシクロ [ 5. 4. 0 ] ゥンデカー 7 —ェン、添加物がヨウ化ナトリウム、反応溶媒がエタノール、一酸化炭素圧が 0. 6 M P aである。反応温度は 5 0 °C〜 1 5 0 °Cで、特に 1 2 0 °C〜 1 4 0 °Cが好ましい。さらに好ましくは 1 3 0 °C付近である。

(第 4工程）

本工程は、芳香環上のクロ口基をシァノ基に置換する反応であつて、化合物（ I V ) から化合物（ I I I ) を合成する反応である。本発明において使用する触媒は、臭化ニッケル、塩化ニッケル、またはジブロモビス（卜リフエニルホスフィン）ニッケル（ I I ) などが用いられる。配位子はトリフエニルホスフィン、ジフエニルホスフイノェタン、ジフエニルホスフイノプロパン、ジフエニルホスフィノブタン、またはトリー t —プチルホスフィンなどが用いられる。触媒は通常 0 . 0 3 〜 0 . 5 0 当量使われるが、好ましくは 0 . 0 5 当量以上である。また、反応溶媒は、エタノール、メタノ一ル、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N _ジメチルァセ卜アミド、ジメチルスルホキシド、へキサメチルリン酸卜リアミド、 1 , 1 , 3 , 3 —テトラメチル'尿素、スルホランなどが用いられる力特にテトラヒドロフラン、ェ夕ノ —ルが好ましい。シァノ '化剤とレては、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム、シアン化銅、またはシアン化亜鉛などが用いられるが、特にシアン化カリウムが好ましい。反応温度は 5 0 °C〜 1 5 0 °Cで、特に 0 °C〜 1 0 0 °Cが好ましい。さらに好ましくは 9 0 °C 付近である。

(第 5工程） '

本工程は、シァノ基の加水分解工程であって、化合物（ I I I ) から化合物（ I ) を合成する反応である。本工程は、塩基性加水分解が好ましい。塩基性加水分解においては、水酸化ナトリウム、. 水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等が使用され、水酸化ナトリウムが好ましい。アルカリの量は、 3 . 0 〜 1 0 当量が好ましく、特に好ましくは 3 . 0 〜 5 . 0 当量である。また、反応温度は通常 8 0 〜 2 0 0 °C、好ましくは 1 6 0 °C以上 2 0 0 °C以下である。反応は 1 9 0 °Cで行った場合、通常 2 〜 3時間で完結する。反応溶媒はメタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒が用いられるが、高温で反応を行うためにはェチレングリコ一ルが好ましい。

(第 6 工程）

本工程は、カルボン酸、またはカルボン酸エステルの還元工程であって、化合物（ I ) から化合物（ I I ) を合成す反応である。還元剤としては、水素化金属錯化合物が好ましく、えば、水素化ビス（ 2 —メ卜キシエトキシ）アルミニウム卜リム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナ卜リウム、ボン卜ラヒドロフラン複合体などが挙げられるなかでも、水化ビス ( 2 - メトキシェトキシ）アルミニゥムナ卜リゥムが好まい溶媒としては、テ卜ラヒドロフラン、卜ルェン等が挙げられが反応効率を良くするためにメタノールやエタノールなどのァコルを添加してもよい。また、水素化ホウ素ナ卜リウムを用い塩化力ルシゥム等の添加剤を用いるとよい反応温度としは 0。Cから 1 0 0 °cであって、好ましくは 0 °Cから 3 0 °Cでる

以上、式. ( V I I ) の 2つのルー hの工程数は 4 たはである。また、下記の実施例において、通算収率は第 3 ェを通た ½口は 4 9 . 7 %、第 4工程と第 5工程を通った場合は 4 o %となつた。第 3ェ程を通った場合は、ェ程数が少なく高収率である。一方、第 4工程と第 5工程'を ffiつた場合は、比較的安価なニッケル触媒の使用によつて、工業的コス卜が抑えられる。

以上に述べた方法により製造される（ I I ) のベンゾチォフエン誘導体を用いることにより、例えば国際公開第 0 1 / 5 3 2 9 1 号パンフレツ卜記載の方法に従い、医薬上有用なベンズイミダゾ一ル誘導体（例えば、式（X X ) ) を合成することができる。

[式中、 R _{2 3}および R _{2 l|}は、同時にもしくはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シァノ基、水酸基、炭素数

1 〜 4のアルキル基、炭素数 1〜 4のアルコキシ基、または R₂₃および R_{2 l|}はー緒になって— O— C H₂ —〇一、 — 0 _ C H₂ C H₂— O—、もしくは— C H₂ C H₂ C H₂ — （この場合、その炭素原子は

1 つもしくは複数の炭素数 1〜 4のァルキル基で置換されていてもよい。）を表す。

Aは、置換もしくは無置換の炭素数 1〜 7の直鎖、環状、もしくは分岐状のアルキレン基またはアルケニレン基を表し、途中に一 O— 、一 S―、 — S 0₂—、 — N R₂₅、— (ここで、 R ₂₅は水素原子まこは直鎖もしくは分状の炭素数 1〜 6のアルキル基を表す。）を一つもしくは複数個含んでいてもよい。これらの基がもちうる置換基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シァノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキル基、直鎖状もしくば分岐状の炭素数 1〜 6のアルコキシ基（隣接する 2個がァセ夕一ル結合を形成している場合を含む。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1 〜 6のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキルスルホ二ル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のァシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のァシルァミノ基、トリハロメチル基、卜リハロメトキシ基、フエニル基、ォキソ基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフエノキシ基である。これらの置換基は、アルキレン基またはアルケニレン基の任意の場所で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換していてもよい。ただし、式中、 Mが単結合で Mに結合する Aの炭素に水酸基とフエニル基が同時に置換する場合は除く。

Eは、一 C〇 O R₂₅、 - S 0₃ R 2 5 > — C O N H R₂₅、 - S O ₂ N H R₂₅、テトラゾールー 5 —ィル基、 5 —ォキソ— 1 ， 2， 4 —ォキサジァゾ一ルー 3 —ィル基、または 5 —ォキソ— 1 , 2， 4 一チアジァゾ一ルー 3 —ィル基（ここで、は上記と同様のちのを表す。）を表す。

Mは、単結合または一 S (〇） m ―を表し、 mは 0〜 2の整数である。

Gかつ J は、前記式（ I I ) を表す。但し、 Gは Hij sti式 ( I I ) のベンゾチォフェンの 3位のメチレンを表し、 FJi) 己式 ( I I ) のヒド口キシル基はべンズィミダゾ一ル環上の窒素原子に置き換わ ό。 Xは、一 C H =または窒素原子を表す。 ]

ベンズイミダゾ一ル誘導体 ( X X ) において、 Eが C 〇〇 k ₂ 、 Mが Sの場合は、以下に示す合成法 ( A ) または合成法 ( B ) により製造することができる。

合成法（A) ： .

[式中、 Zはハロゲン、スルホニルォキシ、またはアンモニゥム塩を示し、 R₂₃、 R₂ R₂₅、 A、 G、 J 、および Xは前記定義に同じである。 ]

すなわち、 2 —二トロア二リン誘導体（ a l ) のニトロ基を還元しオルトフエ二レンジァミン（ a 2 ) を得る。これに C S ₂を反応させ、化合物（ a 3 ) とした後、これにハライドエステル誘導体（ a 4 ) を反応させて（ a 5 ) を得、さらにこれに式（ I I ) の水酸基をハロゲン化させることにより得られるハラィド誘導体（ a 6 ) を反応させて化合物（ a 7 ) を得ることができる。また、必要に応じてこれを加水分解することにより、 R ₂₅が水素原子であるべンズイミダゾ一ル誘導体（ a 8 ) を得ることができる。

ニトロ基の還元は、通常の接触還元反応の条件に従い、例えば P d - C等の触媒存在下、酸性'、中性、アルカリ性条件下、室温〜 1 0 0 °Cの温度で水素ガスと反応させることにより行うことができる。また、酸性条件下で亜鉛やスズを用いて処理する方法、中性またはアルカリ性条件下で亜鉛末をいる方法により行うこともでるオルトフエ二レンジァミン誘導体（ a 2 ) と C S ₂との反応は、例えばザ ' ジャーナル ' ォブ · オーニック ' ケミストリー（ J . O r g . C h e m. ) 1 9 5 4年 1 9巻 6 3 1 — 6 3 7頁（ピリジン溶液）またはザ · ジャーナル ' ォブ ·'メデイシナル · ケミストリ一（ J . M e d . C h e m. ) 1 9 9 3年 3 6巻 1 1 7 5 — 1 1 8 7頁（エタノール溶液）記載の方法により行.うことができる。

チォベンズイミダゾール類（ a 3 )— とハライドエステル（ a 4 ) との反応は、通常の S—アルキル化反応の条件に従い、例えば N a H、 E t ₃ N、 N a〇 H、 K₂ C〇₃等の塩基の存在下に 0 °C〜 2 0 0 °Cの温度で攪拌することにより行うことができる。

3 — ヒドロキシメチルーベンゾチォフェン誘導体（ I I ) を（ a 6 ) へ変換するハロゲン化試薬としては、ハロゲン化水素、ハロゲン化リン、スルホン酸クロりド、ハロゲン化チォニル等が挙げられる力、好ましくは、ハロゲン化リン、ハロゲン化チォニル、特に好ましくは三臭化リンを挙げることができる。また、溶媒としては、シクロへキサン、へキサン等の炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素が挙げられるが、好ましくは、シクロへキサン、トルエンを挙げることができる。反応は室温から還流温度で、数十分から数時間でよい。

チォベンズイミダゾ一ル類（ a 5 ) とハライド誘導体またはアンモニゥム塩（ a 6 ) との反応は、通常の N—アルキル化もしくは N 一ァシル化反応の条件に従い、例えば N a H E t ₃ N N a O H K₂ C 0₃ C s ₂ C〇₃等の塩基の存在下に 0 ：〜 2 0 0 °Cの温度で攪拌することにより行うことができる。

カルボキシル保護基 R₂₅の脱離反応としては、水酸化リチウム等のアルカリまたは塩酸、 ' 卜リフオ口酢酸等の酸を用いて加水分解する方法を用いることが好ましい。

合成法（ B ) ：

すなわち、 2 —二トロア二リン誘導体（ a l ) のアミノ基を適当な保護基 Lにより保護して（ b 1 ) を得る。これに式（ I I ) の水酸基をハロゲン化させことにより得られるハライド誘導体（ a 6 ) を反応させて（ b 2 ) を得、 Lを脱保護することにより（ b 3 ) を得る。（ b 3 ) のニトロ基を還元し、オルトフエ二レンジアミン誘導体（ b 4 ) を得る。これに C S ₂もしくは K S C ( = S ) O E t を反応させ、化合物（ b 5 ) とした後、これにハライドエステル誘導体（ a 4 ) を反応させて、ベンズイミダゾール誘導体（ a 7 ) を得ることができる。また、必要に応じてこれを加水分解反応することにより、 R ₂₅が水素原子であるべンズイミダゾール誘導体を得ることができる。

2 —二トロア二リン誘導体（ a l ) に対し無保護のままハラィド誘導体（ _a 6 ) を反応させることにより化合物（ b 3 ) を直接得ることも可能である。保護基 Lとしては、卜リフルォロアセチル基、ァセチル基、 t —ブトキシカルボニル基、ベンジル基等が挙げられる。また、オル卜フエ二レンジァミン誘導体（ b 4 ) と C S ₂との反応は、合成法（ A ) と同様に行うことができ、 K S C (= S ) O E t との反応は、例えばォー 'ニック . シンセシス（O S ) 1 9 6 3年 4巻 5 6 9 - 5 7 0頁記載の方法により行うことができる。その他の反応は合成法（ A ) と同様に行うことができる。

ベンズィ.ミダゾール誘導体（ X X ) . において、 Eがテトラゾ一ル一 5 —ィル、 Mが Sである場合は、以下に示す合成法（ E ) により製造することができる。 '

合成法（E ) ：

[式中、 R₂₃、 R₂い A、 G、 J 、および Xは前記定義に同じである。 ]

シァノ体（ _e 1 ) を種々のアジ化合物と反応させてテトラゾール体（ e 2 ) に変換する。アジ化合物としてはトリメチルスズアジド等のトリアルキルスズアジド化合物、アジ化水素酸またはそのアンモニゥム塩などが挙げられる。有機スズアジド化合物を用いるときは化合物（ e l ) に対して 1 〜 4倍モル量程度用いるのがよい。またアジ化水素酸またはそのアンモニゥム塩を用いるときは、アジ化ナトリウムと塩化アンモニゥムまたはトリェチルァミン等の' 3級ァミンを化合物（ e 1 ) に対して 1〜 5倍モル量程度用いるのがよい。各反応は 0 °C〜 2 0 0 °Cの温度で、トルエン、ベンゼン、 N, N— ジメチルホルムアミド等の溶媒を用いることにより行われる。

ベンズイミダゾ一ル誘導体（X X) において、 Mが S Oまたは S 〇₂の場合は、以下に示す合成法（ F ) により製造することができる。

合成法（ F) ：

(a7) (ひ）（G)

[式中、 R'₂₃、 R _2Ί , R₂₅、 Α、 G、. J 、および Xは前記定義に同じ。 ]

すなわち、ベンズイミダゾール化合物 .（ a 7 ) を過酸化化合物と適当な溶媒中で反応させることによりスルホキシド誘導体（ f 1 ) および Zまたはスルホン誘導体（ f 2 ) が得られる。用いられる過酸化化合物としては、例えば過安息香酸、 m—クロ口過安息香酸、過酢酸、過酸化水素等が挙げられ、用いられる溶媒としては、例えばクロ口ホルム、ジクロロメタン等が挙げら―れる。化合物（ a 7 ) と過酸化化合物との使用割合としては、特に限定がなく、広い範囲で適宜選択すればよいが、一般的に 1 . 2倍モル〜 5倍モル量程度用いることが好ましい。各反応は通常 0〜 5 0 °C程度、好ましくは 0 °C〜室温で行われ、一般的に 4〜 2 0時間程度で終了する。

ベンズイミダゾ一ル誘導体（X X) において、 Mが単結合の場合は、以下に示す合成法（G) により製造することができる。

合成法（G) ：

[式中、 X、 A、 G、 J 、および R₂₅は前記定義に同じ。 ] すなわち、ジァミン化合物（ b 4 ) に公知の酸クロリド誘導体（ g 1 ) を反応させ、ベンズイミダゾ一ル誘導体（ g 2 ) を得ることができる。また（ g 2 ) の _ C〇〇 R ₂₅を必耍に応じて加水分解することで、 R ₂₅が水素原子であるべンズイミダゾ一ル誘導体（ g 3 ) を得ることができる。 '

なお、環化反応はザ · ジャーナル，ォブ · メディシナル · ケミス卜リー（ J . M e d . C h e m. ) 1 9 9 3年 3 6卷 1 1 7 5 — 1 1 8.7頁に記載されている。ま施例 '

以下に、本発明の実施例を記載するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

[実施例 1 ] ,

3 —クロロー 4—メチルベンゾ [ b ] チォフェン— 2 —カルボン酸の合成

2 —メチルヒドロ桂皮酸（ 2 0. 0 0 g , 1 2 2 mm o l ) 、ピリジン（ 1 . 0 m L , 1 2. 2 m m o 1 ) 、及び塩化チォ一ル（ 1

1 . 0 m L , 1 5 2 m m o 1 ) を 1 5 0 。Cにて加熱攪拌した中に、

1 5 0 °Cでさらに塩化チォニル（ 3 2. 0 m L， 3 9 6 m m o 1 ) を 2. 5時間かけてゆっくり滴下した後、 3時間攪拌した 3時間後、室温に戻して水（ 1 2 0 m L ) 、 3 5 %塩酸（ 1 2 mし ) 、テ卜ラヒド□フラン（ 2 0 0 m L ) をカロえ、 6 0 °Cで 3 0分攪拌した

。 3 0分後、テトラヒドロフランを減圧留去し、析出するホロ晶をろ取した後、結晶をエタノール（ 1 0 0 m L ) 、及び水（ 3 0 0 m L

) に溶解させ、 9 0 °Cで 1時間撐拌後、室温に戻し、一晚攪拌レた

。さらに析出した結晶をろ取し、卜ルェン ( 5 0 0 m L ) 、へキサン（ 5 0 0 m L ) の混合液で再結晶を行 Ό ことにより、 3 ク □□

— 4一メチルベンゾ [ b ] チォフェン一 2 一力ルボン酸 ( 1 7. 8

5 g , 7 8. 7 mm o 1 ) を得た（収率 6 5 % ) 。

¹ H - N M R ( 4 0 0 MH z , C D C ) δ ( ρ p m ) 7 . 6 4

( 1 H, d ) ， 7. 3 4 ( 1 H, t ) , 7 . 1 6 ( 1 H d ) ， 3

. 8 0 ( 1 H， b r ) ， '2 / 9 2 ( 3 H s )

[実施例 2 ]

3 —クロロー 4一メチルベンゾ [ b ] チォ'フェン一 2 —力ルボン酸ナトリウム塩の合成

2 —メチルヒドロ桂皮酸（ 3 6. 0 0 g , 2 1 9 mm o l ) 、ピリジン（ 1 . 9 m L , 2 3. 5 m m o 1 ) 、及び塩化チォニル（ 2 4. 0 m L , 3 3 3 mm o l ) を 1 5 0。Cにて加熱攪拌した中に、 1 5 0 °Cでさらに塩化チォ一ル（ 5 5. 0 m L , 7 6 3 mm o 1

) を 2. 5時間かけてゆつ < り滴下した後、 3時間攪拌した。 3時間後、室温に戻して水（ 2 2 0 mし ) 、テ卜 ^ヒドロフラン（ 3 6

0 m L ) を加え、室温で 4 .0分攪拌した。 4 0分後、テ卜ラヒドロフランを減圧留去し、酢酸ェチル（ 3 6 0 mLで抽出後、 1 8 0 mL で抽出）で抽出後、水（ 1 8 0 mLで 3回）で洗浄し、水（ 7 0 m L

) に溶かした水酸化ナトリゥム ( 1 7. 5 g , 4 3 8 mm ο 1 ) を加え、析出した結晶をろ取、乾燥することで 3 _クロ口 _ 4—メチルべンゾ [ b ] チォフェン ― '2 了カルボン酸ナトリウム塩（ 4 7.

5 0 g ) を粗休として得たのものはこれ以上精製することなく次の反応に用いた。

[実施例 3

3 _クロ口一 4 —メチルベノゾ [ b ] チォフェンめ合成

3 _ク □ P ― 4 ーメチルべノゾ [ b ] チォフェンー 2一力ルボン酸（ 1 7. 8 5 g , 7 8 . 7 m m o 1 ) 、銅 ( 2. 5 0 g , 3 9.

3 m m o 1 ) 、及びキノリン ( 1 7 9. 0 m L ， 1 . 5 1 m o 1 ) を 1 5 0 °Cで 3時間攪拌した反応終了後、室温に戻してへキサン

( 3 5 0 m L ) を加えた後、銅をろ過で除き、ろ液を 6 M塩酸（ 3

5 0 m L ) 、 1 M塩酸（ 1 7 5 m L ) 、飽和食塩水（ 1 7 5 m L ) の順で洗浄した。その後、硫酸グネシゥムにて乾燥を行い、溶媒を留去して 3 ―ク □□一 4一メチルベンゾ [ b ] チォフェン ( 1 2 8 6 g , 7 0. 4 mm o l ) を得た（収率： 8 9. 4 % )

¹ H - N R ( 4 0 0 MH z， C D C 1 ₃ ) δ ( p p m) 7. 6 4

( 1 H , d ) ， 7. 2 5 ( 1 H , s ) , 7. 2 3 ( 1 H t ) , 7

. 1 2 ( 1 H， d ) , 2. 8 7 ( 3 H， s )

[実施例 4 ]

3 —クロ口一 4一メチルベンゾ [ b〕チォフェンの合成

3 _クロロー 4—メチルベンゾ [ b ] チォフェン— 2 —カルボン酸ナトリウム塩（粗体として 4 7. 5 g ) 、銅（ 3. 6 δ g , 5 7 . , 4 mm o 1 ) 、及び N, N_ジメチルァ'セトアミド（ 4 7 5 mL ) を 1 6 0 °Cで 2時間攪拌した。反応終了後、室温に戻してへキサン ( 9 5 0 m L ) を加えた後、銅をろ過で除き、ろ液を 1 M塩酸，（ 9 5 0 ]1 しの後に 4 8 0 11^で洗浄），飽和食塩水（ 4 8 0 mL ) の順で洗浄した。その後、シリカゲル（ 1 7'0 g ) を加えて室温で 3 0分攪拌した。シリカゲルをろ去し、ろ液を減圧留去することにより、 3 —クロロー 4一メチルベンゾ [ b ] チォフェン（ 1 4. 0 2 g ， 7 6. 8 m m o l ) を得た（ 2段階収率： 3 5. 0 %) 。

[実施例 5 ]

4 _メチルベンゾ [ b ] チォフェン— 3 —力ルボン酸ェチルの合成 Et

耐圧ガラス容器に、 3 -ク P □ - 4 —メチルベンゾ [ b ] チオフ

Xン（ 5 • 0 g , 2 7. 4 m m o 1 ) 、酢酸ラジゥム（ 3 0 7 m g ， 1. 3 7 m m o 1 ) '、ョゥ化ナ卜リウム ( 4 . 9 2 g , 3 2.

8 m m o 1 ) 、 1， 3 —ビス (ジフェニルホスフイノ）プロパン（ D 「 9 4 m g , 1 . 4 4 m m o 1 ) 、乾燥エタノ一ル（ 1 5 0 m L )

、及び 1 ， .8 一ジァザビシク D [ 5 , 4 , 0 ] ゥンデ力— 7 —ェン

( 4. 8 5 g , 3 2 . 8 m m o 1 ) を入れ、一酸化炭 ( 0. 6 M

P a ) 下、 1 3 0。Cで 3時間攪拌した。反応終了後、ろ過にてパラジゥム残渣を除き、ろ液を減圧濃縮した。濃縮残渣に水 ( 5 0 m L

) 及び卜ルェン，（ 5 0 m- L ) を加えて攪拌レ、セライ卜ろ過後に分液操作を行つた。卜ルェン層を 5 %塩酸（ 5 0 m L ) 、飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液 ( 5 0 mし）、飽和食塩水（ 5 0 m L ) で順次洗浄後、硫酸ナトリゥムで乾燥を行い、ろ液-を減圧留去した。残渣を酢酸ェチル（ 2 5 m L ) に溶解し、シリカゲル（ 2 • 0 g ) を加えて 3 0分攪拌した。シリカゲルをろ去し、ろ液を減圧留去することにより、 4—メチルベンゾ [ b ] チォフェン一 3 —力ルボン酸ェチル（ 5 3 6 g , 2 4. 3 m m o 1 ) を得た（収率 • 8 9 %) 。

¹ H - N M R ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) δ ( p p m) : 8. 0 1

( 1 Η , s ) , 7. 7 1 ( 1 Η， d ) , 7. 3 0 ( 1 Η, t ) ， 7

. 2 1 ( 1 Η, d ) , 4. 4 0 ( 2 Η , q ) , 2. 6 7 ( 3 Η， s ) , 1 . 4 2 ( 3 Η , t ) [実施例 6 ]

3 —シァノ一 4 _メチルベンゾ [ b ] チォフェンの合成

臭化ニッケル（ 2 5 1'. 1 m g , 1 . 1 5 mm o l ) 、トリフエニルホスフィン（ 1 . 2 1 g , 4. 5 9 m m o 1 ) 、亜鉛（ 2 3 0 m g， 3. 4 5 m m o 1 ) 、及びエタノール（ 1 2 m L ) を 8 8 °C で 1 . 5時間攪拌した。 .1 . 5時間後、シアン化カリウム（ 1 . 2 8 g , 1 9 . 6 9 mm o 1 ) 、エタノール（ 3 0 mL ) に溶かした 3 _クロ口— 4—メチルベンゾ [ b ] チォフェン（ 3. 0 g , 1 6 . 4 2 mm o 1 ) を順次加え、さらに 3時間攪拌した。反応終了後、ろ過で亜鉛を除き、エタノールを留去した後、酢酸ェチル（ 3 0 m L ) を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ 1 5 m Lで 2回）、水（ 1 5 m L) 、飽和食塩水（ 1 5 m L) .で洗浄した。その後、硫酸マグネシウムにて乾燥を行い、溶媒を留去-して 3 —シァノー 4一メチルベンゾ [ b ] チォフェン（ 3. 3 9 g ) を粗体として得た。このものはこれ以上精製することなく次の反応に用いた。

1 H - N R ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) d ( p p m ) : 8. 1 2 ( 1 H， s ) , 7 . 7 2 ( 1 H， d ) , 7 . 3 3 ( 1 H, t ) , 7. 2 2 ( 1 H， d ) ， 2. 8 8 ( 3 H, s )

[実施例 7 ]

4一メチルベンゾ [ b ] チォフェン一 3 —力ルボン酸の合成 H

3 —シァノ一 4—メチルベンゾ [ b ] チォフェン（粗体として 2 . 3 g ) 、水酸化ナトリウム（ 1. 3 4 g , 3 3. 5 m m o 1 ) 、及びエチレングリコール（ 2 0 m L ) を 1 6 0 °Cで 1 6時間攪拌した。反応終了後、水（ 4 0 m L )- を加え、酢酸ェチル（ 1 0 m Lで 2回）で洗浄した後、水層に氷冷下 6 M塩酸（ 5. 8 m L , 3 4. 8 m m o 1 ) を加え、しばらく攪拌すると結晶が析出した。この結晶をろ取、水（ 5 mLで 2回）洗浄、乾燥し、 4—メチルベンゾ [ b ] チォフェン一 3 —カルボン酸（ 1 . 6 6 g， 8. 6 3 mm o l ) を得た（ 2段階収率： 7 7. 7 %) 。' .

¹ H - N M R ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) δ ( p p m) : 8. 1 2 ( 1 Η , s ) , 7. 7 1 ( 1 Η, d ) , 7. 2 9 ( 1 Η , t ) , 7. 2 2 ( 1 Η , d ) , 3. 7 4 ( 1 Η， b r ) ， 2. 7 1 ( 3 Η 実施例 8

3 —ヒドロキシメチルー 4—メチルベンゾ「 b ] チォフェンの合成

4 一メチルペンゾ [ b ] チオフ Xンー 3 —カルボン酸（ 2 '5 0 .

0 m g ， 1 . 3 0 m m o 1 ) ¾テ卜ラヒド□フラン（ 3 . 0 m L ) に溶解させ、氷冷下、ボランーテ卜ラヒド□フラン複合体 ( 3 . 9 m L 3. 9 mm o 1 ) を 3 0分かけてゆつくり滴下し、さらに室温で 9時間攪拌した。反応終了後、 2 M塩酸 ( 2. 5 m L ) をゆつ

< Ό加えてクェンチし、続けて酢酸ェチル（ 4 0 m L ) を加、水

( 1 5 m L ) 、飽和食塩水（ 1 5 m L ) の順で洗浄後、石酸マグネシゥムにて乾燥し、溶媒を留去して 3 - ヒド口キシメチル ― 4 一メチルベンゾ [ b ] チォフェン（ 2 3 2. 3 m g , 1 . 3 0 m m 1

) を得た（収率： 1 0 0 %) 。

H - N M R ( 4 0 0 M H z , C D C 1 J ) δ ( ρ ρ m ) : 7 . 7 0

( 1 H， d— ) ， 7. 4 2 ( 1 Η , s ) , 7 . 2 4 ( 1 Η： , t ) , 7

1 4 ( 1 H , d ) ， 5. 0 3 ( 2 Η , s ) , 2 • 8 1 ( 3 Η, s

) ' ,

[実施例 9 ]

3 — ヒド口キ —メチル _— 4 _メチルベンゾ [ b ] チォフェンの合成

4 一メチルベンゾ [ b ] チォフェン— 3 _カルボン酸ェチル（ 3 7 . O m g , 0. 1 6 8 m m o 1 ) をテ卜ラヒドロフラン（ 0. 5 m L ) に溶解させ、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（ 7. 6 m g、 0. 2 0 m m o 1 ) を加え、 4 5分攪拌した。反応終了後、 2 M塩酸（ 0. l m L ) をゆっくり加えてクェンチし、続けて酢酸ェチル（ 1 0 mL ) を加え、水（ 5 m L ) 、飽和食塩水（ 5 mL ) で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去して 3 —ヒドロキシメチルー 4 一メチルベンゾ [ b ] チォエン（ 2 8. 7 m g ， 0. 1 6 1 mm o l ) を得た（収率： 9 6 % ) 。産業上の利用可能性

本発明の製造方法によって得られる 3 — ヒドロキシメチル— 4 — メチルベンゾ [ b ] チォフェンは、医薬品例えばキマーゼ阻害剤の製造中間体として用いられる。

Claims

請求の範囲

1. 式（ I

[式中、 R ¹ は炭素数 1〜 6のアルキル基、炭素数 1 〜 6のハ bゲン化アルキル基、ハロゲン原子、シァノ基、炭素数 1〜 6のアルコキシ基、炭素数 1〜 6のアルキルチオ基、炭素数 1〜 6のァシルォキシ基、炭素数 1〜 6のァシルァミノ基、または炭素数 1〜 6のハロゲン化アルコキシ基を表す。また、 R ² 、 R ³ 、および R ⁴ は、同時に、またはそれぞれ独立に、水素原子、炭素数 1 〜 6のアルキル基、炭素数 1〜 6のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、シァノ基、炭素数 1〜 6のアルコキシ基、炭素数 1〜 6のアルキルチオ基、炭素数 1〜 6のァシルォキシ基、炭素数 1〜 6のァシルァミノ基、または炭素数 1〜 6のハロゲン化アルコキシ基を表す。また、 R ⁵ は水素原子、または炭素数 1〜 6のアルキル基を表す。 ] で示される化合物を還元することにより、式（ I I )

( I I ) [式中、 R ¹ 、 R ² 、 R ³ 、および R ⁴ は、式（ I ) に同じ。 ] で示される 3 — ヒドロキシメチルベンゾ [ b ] チォフェン誘導体を製造する方法。 '

2. 還元剤として水素化金属錯化合物を用いる請求項 1 に記載の

' 製造方法。

3. 水素化金属錯化合物が水素化ビス（ 2 —メトキシェ卜キシ）アルミニウムナトリウムである、請求項 2に記載の製造方法。

4. 式（ I I I )

[式中、 R ¹ 、 R ² ,、 R ³ 、および R ⁴ は、前記式（ I ) における定義に同じ。 ]

で示される化合物を加水分解することにより、式（ I ) で示されるベンゾ [ b ] チォフェン誘導体を製造する、請求項 1〜 3のいずれかに記載の製造方法。

5. 加水分解が塩基性加水分解である、請求項 4に記載の製造方法。

6. 塩基性加水分解が水酸化ナトリウムを用いることを特徴とする請求項 5に記載の製造方法。

7. 式（ I V)

[式中、 R ¹ 、 R ² 、 R ³ 、および R ⁴ は、前記式（ I ) における定義に同じ。 ] - で示される化合物のクロ口基をシァノ基に置換して、式（ I I I ) で示されるべンゾ [ b ] チォフェン誘導体を製造する、請求項 4

6のいずれかに記載の製造方法。

8 シアン化カリウム、シアン化ナトリウム、シアン化銅、またはシァン化亜鉛を用いて、式（ I V) で示される化合物のク □ □基をシァノ基に置換する請求項 7 に記載の製造方法。

9 ニッケル触媒を用いる請求項 8に記載の製造方法。

1 0 . 式（ I V) で示される化合物のクロ口基をカルポキシル基に変換して式（ I ) で示されるベンゾ [ b ] チオフヱン誘導体を製造する、請求項 1〜 3のいずれかに記載の製造方法。

1 1 . 一酸化炭素を用いることを特徴とする請求項 1 0に記載の製造方法。

1 2. パラジウム触媒を用いることを特徴とする請求項 1 1 に記載の製造方法。

1 3. 式（ V)

[式中、 R ¹ 、 R ² 、 R ³ 、および R ⁴ は前記式（ I ) における定義に同じ。 R ⁶ は水素原子または'金属類を表す。 ]

で示される化合物を脱炭酸することにより、式（ I V) で示されるベンゾ [ b ] チォフェン誘導体を製造する、請求項？〜 1 2のいずれかに記載の製造方法。

1 4. 式（V I )

で示される化合物を塩化チォニルと反応させて環化させることにより、式（V) で示されるベンゾ [ b ] チォフェン誘導体を製造する、請求項 1 3に記載の製造方法。

1 5. 式（ V ) の R ⁶ がアルカリ金属である請求項 1 3または 1 4に記載の製造方法。

1 6. 式（V) の R ⁶ がナトリウム原子である請求項 1 5に記載の製造方法。

1 7. ( i ) 及び（ i i ) の製法を含む、式（X X) で示されるベンズイミダゾール誘導体を製造する方法：

( i ) 請求項 1〜請求項 1 6のいずれかに記載の式（ I I ) で示される化合物の製造方法；

[式（X X.) 中、 R ₂ 3 および R _{2 4} は、同時にもしくはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、卜リハロメチル基、シァノ基、水酸基、炭素数 1〜 4のアルキル基、もしくは炭素数 1 〜 4のアルコキシ基、または R ₂ 3 および R ₂ 4 は一緒になつて _〇— C水—、 - O - C H ₂ C水—、もしくは— C H ₂ C H ₂ C H ₂ — （この場合、その炭素原子は 1 つもしくは複数の炭素数 1 〜 4のアルキル基で置換されていてもよい。）を表す。

Aは、置換もしくは無置換の炭素数 1〜 7の-直鎖、環状、もしくは分岐状のアルキレン基またはアルケニレン基を表し、途中に一〇一、 — S―、 - S O ₂ ―、 - N R _{2 5} - (ここで、 R _{2 5} は水素原子または直鎖もしくは分岐状の炭素数 1 〜 6のアルキル基を表す。）を一つもしくは複数個含んでいてもよい。これらの基がもちうる置換基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シァノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数 1 〜 6のアルコキシ基（隣接する 2個がァセタール結合を形成している場合を含む。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のァルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のァシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1 〜 6のァシルアミノ ¾、トリハロメチル基、トリハロメ卜キシ基、フエニル基、ォキソ基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフエノキシ基である。これらの置換基は、アルキレン基またはアルケニレン基の任意の場所で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換していてもよい。ただし、' 式（X X) 中、が単結合で Mに結合する Aの炭素に水酸基とフエ ^ル基が同時に置換する場合ば除く。、 , Eは、一 C O〇 R _{2 5} 、 _ S〇 ₃ R _{2 5} 、一 C O N H R _{2 5} 、 - S 〇 ₂ N H R _{2 5} 、テ卜ラゾールー 5 —ィル基、 5 —ォキソ— 1 , 2 ， 4—ォキサジァゾール _ 3 —ィル基、または 5 —ォキソ一 1 , 2 ， 4—チアジアゾール— 3 —ィル基（ここで、 R _{2 5} は上記と同様のものを表す。）を表す。 '

Mは、単結合または一 S (〇） m—を表し、 mは 0〜 2の整数である。 ― '

Gかつ J は、刖 ci式（ I I ) を表す。但し、 Gは前記式（ I ベンゾチ才フェンの 3位のメチレンを表し、 FJ ed式 ( I I ) 口キシル基は、ベンズイミダゾ一ル環上の窒素原子に置き換

Xは、一 C H =または窒素原子を表す ]

1 8. 式（ I )

[式中、 R ¹ 、 R ² 、 R ³ 、 R ⁴ および R ⁵ は前記定義に同じ。 ] で表される化合物。

1 9 . R ² 、 R ³ 、および R ⁴ が水素原子である請求項 1 8 に記載の化合物。

2 0 . R ¹ がメチル基である請求項 1 8 または 1 9 に記載の化合物。

2 1 . R ⁵ がェチル基または水素原子である請求項 1 8 〜 2 0 のいずれかに記載の化合物。