[go: up one dir, main page]

WO2007040166A1 - 新規な縮合ピロール誘導体 - Google Patents

新規な縮合ピロール誘導体 Download PDF

Info

Publication number
WO2007040166A1
WO2007040166A1 PCT/JP2006/319426 JP2006319426W WO2007040166A1 WO 2007040166 A1 WO2007040166 A1 WO 2007040166A1 JP 2006319426 W JP2006319426 W JP 2006319426W WO 2007040166 A1 WO2007040166 A1 WO 2007040166A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
substituted
unsubstituted
compound
saturated
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2006/319426
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Toshihiko Sone
Rieko Sawaki
Tomoko Nakajima
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd filed Critical Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Priority to AU2006298164A priority Critical patent/AU2006298164A1/en
Priority to US12/088,658 priority patent/US20100190768A1/en
Priority to JP2007538740A priority patent/JPWO2007040166A1/ja
Priority to EP06810832A priority patent/EP1930320A1/en
Priority to CA002623154A priority patent/CA2623154A1/en
Publication of WO2007040166A1 publication Critical patent/WO2007040166A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel condensed pyrrole derivative useful as a medicine. More specifically, the present invention relates to a novel condensed pyrrole derivative useful as a glucocorticoid receptor function modulator (modulator), that is, an anti-inflammatory agent or an anti-diabetic agent.
  • modulator glucocorticoid receptor function modulator
  • Steroidal anti-inflammatory drugs are drugs used for inflammatory diseases with strong anti-inflammatory and immunosuppressive effects and autoimmune diseases based on excessive immune responses. These are known to bind to a dalcocorticoid receptor (hereinafter abbreviated as GR), which is known as a nuclear receptor, and exert an anti-inflammatory action and an immunoregulatory action.
  • GR dalcocorticoid receptor
  • GR is a force that normally remains in the cytoplasm Once the steroid, a GR ligand, binds, GR moves from the cytoplasm into the nucleus and regulates gene transcription. At that time, GR acts on inflammatory transcription factors such as API and NF- ⁇ B or enzymes involved in the inflammatory reaction and suppresses their activity, thereby exerting an anti-inflammatory effect. Meanwhile, GR is glucose metabolism - The mechanism of action to exert metabolic effects of bone metabolism such as, GR forms a homodimer, grayed Honoré here Honoré Chico Id response Rooster in the vicinity of the target gene himself ⁇ 1 J It is thought to regulate transcription by directly binding to a gene sequence called Glucocorticoid responsive element (GRE).
  • GRE Glucocorticoid responsive element
  • GR Antagost is expected to be a therapeutic drug for diabetes.
  • Patent Document 1 International Publication No. 2004Z058733 Pamphlet
  • Patent Document 2 US Patent Application Publication No. 2004Z0235810
  • Patent Document 3 International Publication No. 2004Z067529 Pamphlet
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a therapeutic or prophylactic agent for all pathological conditions involving GR, specifically, diseases such as inflammation. Specifically, it is intended to provide non-steroidal anti-inflammatory drugs with reduced side effects compared to steroidal anti-inflammatory drugs, which are compounds that exhibit partialagonism to GR.
  • R 1 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted Or an unsubstituted cycloalkenyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, a substituted or unsubstituted heteroaralkyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy Group, substituted or unsubstituted alkanoyl group, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl group, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl group, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy group,
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a carboxyl group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, substituted or unsubstituted A substituted aralkyl group, a substituted or unsubstituted heteroaralkyl group, a substituted or unsubstituted alkanol group, a substituted or unsubstituted cycloalkylcarbon group, a substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl group, substituted or It represents an unsubstituted saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic group, or a rubamoyl group that may be substituted with a substituted or unsubstituted alkyl group.
  • W 4 W 5 —
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently the same or different and have the formula:
  • E is a single bond or the following formulas 1) to 14):
  • R 16 and R 17 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or a force representing an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, or formula 8), In 12) and 13), R 16 and R 17 may be bonded to each other to represent an alkylene group having 2 to 4 carbon atoms, m represents 0, 1 or 2.
  • A is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a hydroxyl group, a force carboxyl group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted group.
  • A represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkyl- Group, substituted or unsubstituted cycloalkyl group, substituted or unsubstituted cycloalkenyl group, substituted or unsubstituted aryl group, substituted or unsubstituted heteroaryl group, substituted or unsubstituted aralkyl group, substituted or unsubstituted A substituted heteroaralkyl group or a substituted or unsubstituted saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic group.
  • R 8 represents a group represented by the formula: OR U , —SR U , or —N (R U ) R 12 (wherein R U and R 12 each independently represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 5 carbon atoms).
  • R 9 represents an alkyl group substituted with one or more halogen atoms, or a cycloalkyl group substituted with one or more halogen atoms.
  • R 1Q represents a group represented by the formula: — [C (R 13 ) R 14 ] n—R 15 (wherein R 13 and R ′′ each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group or a halogen atom)
  • R 13 and R ′′ each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group or a halogen atom
  • the force that represents an atom, R 13 and R "together represent an oxo group, or R 13 and R” may combine to form a cycloalkane with the carbon atom to which they are attached. 1 or 2 CH in cycloalkane
  • the force may be the same or different depending on the group selected.
  • ) on represents an integer of 0 to 10
  • n is an integer of 2 to 10
  • C (R 13 ) R 14 may be the same or different.
  • R 15 represents a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkenyl Group, substituted or unsubstituted aryl group, substituted or unsubstituted heteroaryl group, substituted or unsubstituted alkoxy group, substituted or unsubstituted alkylthio group, substituted or unsubstituted alkylsulfier group, substituted or Is an unsubstituted alkylsulfonyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyloxy group, a substituted or unsubstituted cycloalkylthio group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl
  • R 1Q is a methyl group, a trifluoromethyl group, a hydroxymethyl group, a acetoxymethyl group, an ethoxycarboromethyl group, a methoxycarboro group, an ethoxycarboro group, an N-bub Tylcarbamoyl group, N— (4-methylbenzenesulfomethyl) force rubamoyl group, piperidinocarbol group, 1-aryl 1H-imidazole-2-yl group, 1-methyl-1 H—1, 2, 4 Triazole-5 R 1 is not a hydrogen atom or a methyl group when it is a group or a 1,3 benzoxazol-2-yl group. ]
  • R 1 represents a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group; Substituted or unsubstituted cycloalkyl group, substituted or unsubstituted cycloalkenyl group, substituted or unsubstituted aryl group, substituted or unsubstituted heteroaryl group, substituted or unsubstituted aralkyl group, substituted or unsubstituted A heteroaralkyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted alkanoyl group, a substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl group, a substituted or unsubstituted alkylsulfonyl group, a substituted or unsubstituted A cyclo
  • Xylcarbol group substituted or unsubstituted arylaryl group, substituted or unsubstituted heteroaryloxy group, substituted or unsubstituted heteroaryl group, phenyl group, substituted or unsubstituted heteroaryl group Oxycarbonyl group, substituted or unsubstituted heteroaryl sulfonyl group, substituted or unsubstituted aralkyloxy group, substituted or unsubstituted aralkylcarbonyl group, substituted or unsubstituted aralkyloxycarbonyl group, A substituted or unsubstituted aralkylsulfonyl group, a substituted or unsubstituted heteroaralkyloxy group, Substituted or unsubstituted heteroaralkylcarbonyl group, substituted or unsubstituted heteroaralkyloxycarbonyl group, substituted or unsubstituted heteroaralkylsul
  • R 1 is a substituted or unsubstituted aralkyl group, a substituted or unsubstituted heteroaralkyl group, a substituted or unsubstituted arylyl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group Any one of [1] to [4], which represents an alkyl group substituted with a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, or an alkyl group substituted with a substituted or unsubstituted saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic ring Or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • R 8 represents a group represented by the formula: —OR 11 (wherein R 11 has the same meaning as [1]), the compound according to any one of [1] to [6] or Their prodrugs, or pharmaceutically acceptable salts thereof;
  • R 8 has the formula: -N (R U) group (wherein, R 11 and R 12 have the same meanings as in [1]) represented by R 12 represents a [1] to [6] Or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • R 9 force A compound according to [11], which represents a trifluoromethyl group, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • R 15 represents a hydrogen atom
  • n represents 1 or 2
  • R 15 represents the formula: The compound represented by any one of [1] to [12], which represents a group represented by N (R 18 ) R 19 (wherein R 18 and R 19 have the same meanings as [1]), or a pro A drug, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • R 18 and R 19 are bonded together with the nitrogen atom to which they are attached, represent a heterocyclic ring with saturated or unsaturated and is substituted monocyclic or bicyclic nitrogen-containing, according to [13] Or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • a darcocorticoid receptor functional modulator comprising the compound according to any one of [1] to [14] or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a therapeutic or prophylactic agent for inflammatory diseases or diabetes comprising the compound according to any one of [1] to [14] or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient;
  • a compound having a novel condensed pyrrole skeleton, a prodrug thereof, or a darcocorticoid function regulator (modulator), that is, a therapeutic or prophylactic agent for inflammatory diseases or diabetes It has become possible to provide pharmaceutically acceptable salts.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as substitution is possible, and is preferably 1 to 5 and preferably 1 to 5.
  • examples of the “halogen atom” include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • Alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and specifically includes a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group.
  • preferred is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • alkenyl group is a straight chain or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and specifically includes a bur group, a 1-propenyl group, a allyl group (2-propenyl group). Nyl group), iso-probe group (1-methyl beryl group), 1-buture group, 2-buture group, 3-buture group, 1-methyl-1 probe group, 1-methyl-2-probe group, A 2-methylaryl group, a 1-ethylvinyl group, a 1 pentenyl group, or a monohexenyl group can be exemplified. Among them, preferred is an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • Alkyl group means a linear or branched alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, and specifically includes an ethur group, 1 propyl group, 2-propyl group. And a 1-butyl group, a 1-methyl-2-propyl group, a 2-butyl group, a 3-butyl group, a 1 pentyl group, and a 1-hexynyl group. Among them, preferred is an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • “Cycloalkyl group” means a 3- to L0-membered saturated monocyclic to tricyclic aliphatic hydrocarbon ring group, specifically, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexane A xyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a bicyclo [3,2,1] octyl group, a bicyclo [2,2,2] octyl group, an adamantyl group, and the like can be given. Of these, a 4- to 6-membered saturated cycloalkyl group is preferable.
  • “Cycloalkenyl group” means a 4- to 10-membered monocyclic to tricyclic aliphatic hydrocarbon group containing 1 or 2 double bonds in the ring, specifically, a cyclobutenyl group , Cyclopentyl group, cyclohexenyl group, cycloheptyl group, or cyclootathenyl group, and the bonding position is not particularly limited. Of these, a 4- to 6-membered cycloalkene is preferred. -Group.
  • the “aryl group” represents an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and specific examples thereof include a phenol group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group.
  • heteroaryl group is a monocyclic 5-membered, containing 0 to 4 nitrogen atoms, 0 to 2 oxygen atoms and 0 to 2 sulfur nuclear atoms, and 1 to 4 heteroatoms selected. It represents a 6-membered heteroaryl group or a bicyclic 9- or 10-membered heteroaryl group, and the bonding position is not particularly limited as long as it is chemically stable.
  • a ryl group, an indolyl group, a benzoxazolyl group, a benzisoxazolyl group, a benzothiazolyl group, a benzimidazolyl group, a quinolyl group, an isoquinolyl group, a quinazolinyl group, an imidazopyridyl group, a prill group, etc. Can be mentioned.
  • the “aralkyl group” represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which is substituted with a force aryl group, also called an aryl alkyl group.
  • a force aryl group also called an aryl alkyl group.
  • the aryl group and the alkyl group are the same as those described above.
  • Specific examples of the aralkyl group include a benzyl group (phenylmethyl group), a phenethyl group (2-phenylethyl group), a 3-phenylpropyl group, a 2-phenyl-2-methylethyl group, and a 1-phenyl group. Examples thereof include a ruetyl group, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl and the like.
  • heteroarylkyl group represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which is substituted with a force heteroaryl group, which is also called a heteroaryl alkyl group.
  • a force heteroaryl group which is also called a heteroaryl alkyl group.
  • heteroaryl group and the alkyl group include those described above, and the bonding position between the heteroaryl group and the alkyl group is not particularly limited as long as it is chemically stable.
  • heteroaralkyl group examples include 2 pyridylmethyl group, 3 pyridylmethyl group, 4 pyridylmethyl group, 2 furylmethyl (furfuryl group), 3 furylmethyl group, 2 cherylmethyl group, 3 cherylmethyl group, 2 pyridylethyl Group, 3-pyridylethyl group, 4-pyridylethyl group and the like.
  • Alkoxy group represents a linear or branched alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, and specifically includes a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group.
  • Group, isobutoxy group, sec butoxy group, tert butoxy group, pentyloxy group, isobutyloxy group, neopentyloxy group, tert pentyloxy group, 1-methylbutoxy group, hexyloxy group, heptyloxy group, octyloxy group, nonyloxy group, or A decyloxy group etc. can be mentioned.
  • preferred is an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • alkanoyl group refers to a linear or branched alkanoyl group having 2 to 10 carbon atoms, also called an acyl group, and specifically includes an acetyl group, a propiol group, a butyryl group, and an isobutyryl group.
  • alkanoyl in the “alkanoyloxy group” has the same meaning as the “alkanoyl group”.
  • Alkoxycarbon group refers to a linear or branched alkoxy carbon group having 2 to 2 carbon atoms: specifically, a methoxycarbol group, ethoxy Carbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbon group, isobutoxycarbol group, sec butoxycarbol group, tert butoxycarboro group, pentyloxycarboro group, iso Pentyloxycarbonyl group, neopentyloxycarbol group, tert pentyloxycarbon group, 1-methylbutoxycarbol group, hexyloxycarbon group, heptyloxycarbol group, octylo Examples thereof include a xycarbonyl group, a nonoxycarbonyl group, and a decyloxycarbo ol group. Of these, alkoxycarbonyl groups having 2 to 7 carbon atoms are preferred.
  • alkylthio group represents a linear or branched alkylthio group having 1 to 10 carbon atoms, and specifically includes a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, an isopropylthio group, a butylthio group.
  • carbon number is preferable Mention may be made of 1 to 6 alkylthio groups.
  • Alkylsulfeyl group means a linear or branched alkylsulfuryl group having 1 to: L0, specifically, methylsulfyl group, ethylsulfier group, propyl.
  • Alkylsulfonyl group means a linear or branched alkyl sulfo group having 1 to L0, specifically, methyl sulfo group, ethyl sulfo group, propyl sulfo group.
  • Alkylene represents a linear or branched alkylene having 1 to L0 carbon atoms, specifically, methylene, ethylene, trimethylene, 1-methylmethylene, 1-methylenoethylene, tetra Examples include methylene, otatamethylene, decamethylene and the like. Among them, preferred is alkylene having 1 to 6 carbon atoms.
  • saturated aliphatic heterocyclic group means 0 to 4 nitrogen atoms, 0 to 2 oxygen atoms, and 0 to 2 sulfur nuclear atoms. 4 to: represents an L0 membered monocyclic or bicyclic saturated aliphatic heterocyclic group, and the bonding position is not particularly limited as long as it is chemically stable.
  • azetidinyl group pyrrolidinyl group, piperidyl group, piperidino group, piperazyl group, azepanyl group, azocanyl group, tetrahydrofuryl group, tetrahydyl group, Drachal group, tetrahydrobiral group, morpholinyl group, morpholino group, thiomorpholine
  • “Unsaturated aliphatic heterocyclic group” means 1 to 4 heteroatoms selected from 0 to 4 nitrogen atoms, 0 to 2 oxygen atoms and 0 to 2 sulfur atoms. Including a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic unsaturated aliphatic heterocyclic group having no aromatic attribute containing 1 or 2 double bonds, especially if the bonding position is chemically stable It is not limited. Specific examples include 2 pyrrolinyl group, 3 pyrrolinyl group, 2 imidazolyl group, 3 imidazolyl group, 2- virazolyl group, 3- virazolinyl group, and octahydroquinolinyl group. wear.
  • “Saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic group” means that an oxygen atom is present on any carbon atom of the above “saturated aliphatic heterocyclic group” or “unsaturated aliphatic heterocyclic group”. Represents a bonded group.
  • “Saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic carbonyl group” means a carbonyl group at any carbon atom of the above “saturated aliphatic heterocyclic group” or “unsaturated aliphatic heterocyclic group”. Represents a bonded group.
  • “Saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic sulfonyl group” means a sulfonyl (SO 2) at any carbon atom of the aforementioned “saturated aliphatic heterocyclic group” or “unsaturated aliphatic heterocyclic group”.
  • “Saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic sulfinyl group” means sulfinyl (SO) on any carbon atom of the above “saturated aliphatic heterocyclic group” or “unsaturated aliphatic heterocyclic group”. Represents a bonded group.
  • saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic group refers to any carbon atom of the aforementioned “saturated aliphatic heterocyclic group” or “unsaturated aliphatic heterocyclic group” (S ) Represents a bonded group.
  • “Saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic oxycarbonyl group” means an oxygen other than the above-mentioned “saturated aliphatic heterocyclic oxy group” or “unsaturated aliphatic heterocyclic oxy group”. A group in which a carbonyl group is bonded to the atom.
  • Aroyl group refers to a carbol group having an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, which is also called an allyl carbol group, specifically, a benzoyl group, a 1 naphthoyl group, Or 2-naphthoyl group etc. can be mentioned.
  • Cycloalkyloxy “Cycloalkylcarbo”, “Cycloalkyloxy”, “Cycloalkylthio”, “Cycloalkylsulfel”, and “Cycloalkylsulfol”
  • Cycloalkenyl group '' ⁇ Cycloalkenyl carbonate group '', ⁇ Cycloalkoxycarboxyl group '', ⁇ Cycloalkenylthio group '', ⁇ Cycloalkenylsulfuryl group '', and ⁇ Cycloalkenylsulfol group ''
  • the cycloalkenyl moiety in is as defined above.
  • aryl moiety in the “aryloxy group”, “aryloxycarbol group”, “arylthiol group”, “arylsulfier group”, and “arylsulfol group” is as defined above.
  • Heteroaryloxy "heteroarylcarbol”, “heteroaryloxyl”, “heteroarylthio”, “heteroarylsulfier”, and " The heteroaryl moiety in the “heteroarylsulfonyl group” is the same as described above.
  • aralkyl moiety in the “aralkyloxy group”, “aralkylcarbonyl group”, “aralkyloxycarbonyl group”, “aralkylthio group”, “aralkylsulfuryl group” and “aralkylsulfol group” It is synonymous with.
  • the heteroaralkyl moiety in the “heteroaralkylsulfol group” is as defined above.
  • alkyl group "alkyl group”, “alkyl group”, “alkyl group”, “alkoxy group”, “alkanoyl group”, “alkoxycarbol group”, “alkylthio group”, “alkylsulfier group ",or
  • the substituent is selected from the following groups (i) to (V), and substituted with the same or different substituent power ⁇ ⁇ 6, You can:
  • These groups include a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted force rubamoyl group, a substituted or unsubstituted sulfamoyl group, a substituted or unsubstituted thiocarbamoyl group. It may be substituted with a substituent selected from ];
  • a substituted or unsubstituted cycloalkyl group substituted or unsubstituted cycloalkyloxy group, a substituted or unsubstituted cycloalkylcarbonyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyloxycarbonyl group, a substituted or unsubstituted Substituted cycloalkylthio group, substituted or unsubstituted cycloalkylsulfol group, substituted or unsubstituted cycloalkylsulfur group, substituted or unsubstituted cycloalkenyl group, substituted or unsubstituted saturated or unsaturated fat Aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic sulfonyl group, substituted or unsubsti
  • a halogen atom a hydroxyl group, a carboxyl group, a cyano group, a nitro group, an oxo group, a thixo group, a formyl group, a sulfo group (one SOOH), a phosphono group (one PO (OH));
  • an alkyl group an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkanol group, an alkanoyloxy group, an alkoxycarbonyl group, an alkylthio group, an alkylsulfuryl group, an alkylsulfonyl group
  • Alkyl group, alkoxy group, alkanol group, alkoxycarbonyl group, substituted, which may be substituted with a ball group, may be substituted with an alkyl group, a carboxyl group or an alkoxy group. Or substituted with an unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted force rubamoyl group, or a substituted or unsubstituted sulfamoyl group.
  • the force is also selected with the same or different 1 to 5 substituents selected. It may be. ];
  • a cycloalkyl group a cycloalkenyl group, a cycloalkoxy group, a cycloalkyl carbonyl group, a cycloalkoxycarbol group, a cycloalkylthio group, a cycloalkylsulfonyl group, a cycloalkylsulfuryl group, saturated or unsaturated Saturated aliphatic heterocyclic group, saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic group, saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic force sulfonyl group, saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic sulfonyl group, saturated Or an unsaturated aliphatic heterocyclic group, a saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic group, a saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic group, a saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic group
  • Halogen atom hydroxyl group, carboxyl group, formyl group, cyano group, nitro group, sulfo group (—SOOH), phosphono group (one PO (OH)), substituted or unsubstituted amino group, substituted or otherwise Is an unsubstituted force rubamoyl group, a substituted or unsubstituted sulfamoyl group, a substituted or unsubstituted thiocarbamoyl group;
  • Groups of this group include halogen atom, hydroxyl group, carboxyl group, formyl group, cyano group, sulfo group (—SO OH), phosphono group (one PO (OH)), carboxyl group or alkoxy group.
  • Alkyl group, alkoxy group, alkanol group, alkoxycarbonyl group, substituted, which may be substituted with a ball group, may be substituted with an alkyl group, a carboxyl group or an alkoxy group.
  • an unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted force Luba Substituted with a moyl group, or a substituted or unsubstituted sulfamoyl group, or may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents that are also selected. ].
  • (X) halogen atom, hydroxyl group, carboxyl group, cyano group, nitro group, formyl group, sulfo group (one SO OH), phosphono group (one PO (OH));
  • halogen atom hydroxyl group, carboxyl group, formyl group, oxo group, cyano group, sulfo group (one SOOH), phosphono group (one PO (OH));
  • a halogen atom a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxy group, a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted force rubamoyl group, a substituted or unsubstituted sulfamoyl group, a substituted or unsubstituted thiocarbamoyl group;
  • This group may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a formyl group, a cyano group, a sulfo group (one SO OH), a phosphono group (one PO (OH)), or a carboxyl group.
  • Alkyl group optionally substituted with an alkyl group, a carboxyl group, an alkoxy group optionally substituted with a carboxyl group, an alkanoyl group, an alkoxycarbonyl group, a substituted with a strong carboxyl group! ! /, Substituted with an alkylsulfol group, a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted force rubamoyl group, or a substituted or unsubstituted sulfamoyl group.
  • Alkyl group optionally substituted with an alkyl group, carboxyl group, alkoxy group, alkanoyl group, alkoxycarbonyl group, substituted or unsubstituted amino group, substituted or unsubstituted rubamoyl group, or substituted or unsubstituted May be substituted with a substituted sulfamoyl group
  • the force may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected.
  • Halogen atom hydroxyl group, carboxyl group, formyl group, oxo group, thixo group, sulfo group (one SO OH), phosphono group (one PO (OH));
  • V may be an amino group, may be substituted with the same or different 1 or 2 alkyl groups,
  • This group includes a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxy group, an alkoxycarbon group, an amino group which may be substituted with the same or different 1 or 2 alkyl groups, the same or different 1 or Optionally substituted with two alkyl groups and optionally substituted with a carbamoyl group);
  • This group includes halogen atom, hydroxyl group, carboxyl group, alkyl group, alkoxy group
  • Amino groups optionally substituted with the same or different 1 or 2 alkyl groups, substituted with the same or different 1 or 2 alkyl groups !, may! /, Force rubamoyl groups, the same Or substituted with one or two different alkyl groups !, may! /, May be substituted with a sulfamoyl group);
  • the force may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected. ];
  • aryl group aryloxy group, arylthio group, aryl group, aryl group, arylcarbonyl group, arylsulfur group, heteroaryl group, heteroaryloxy group, heteroarylthio group Group, heteroaryl sulfonyl group, heteroaryl carboxylic group, heteroaryl oxycarbonyl group, heteroaryl sulfinyl group
  • Halogen atom hydroxyl group, carboxyl group, cyano group, nitro group, formyl group, sulfo group (one SOOH), phosphono group (one PO (OH));
  • This group includes a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxy group, an alkoxycarbon group, an amino group which may be substituted with the same or different 1 or 2 alkyl groups, the same or different 1 or Optionally substituted with two alkyl groups and optionally substituted with a carbamoyl group);
  • This group includes a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a strong rubamoyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkylsulfol group, an amino group which may be substituted with the same or different one or two alkyl groups.
  • a rubamoyl group optionally substituted with 1 or 2 alkyl groups, the same or different, substituted with 1 or 2 alkyl groups identical or different! /, May! /, Sulfamoyl groups It ’s replaced!
  • the force may also be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected. ].
  • aryl group “heteroaryl group”, “aralkyl group”, “heteroaralkyl group”, “aryloxy group”, “aroyl group”, “aryloxycarbol group”, “aryloxy group”, “ Arylarylsulfur group, arylaryl group, heteroaryloxy group, heteroarylcarbonyl group, heteroarylcarboxyl group, heteroarylthio group , “Heteroaryl sulfyl group”, “heteroaryl sulfonyl group”, “aralkyloxy group”, “aralkyl carbonyl group”, “aralkyloxy carboxylic group”, “aralkyl sulfonyl group” Group ",” heteroaralkyloxy group ",” heteroaralkylcarbonyl group ",” heteroaralkylcarbonyl group ", or” heteroaralkylsulfonyl group " Two bonded adjacent substituents of the following formulas (T1) ⁇ (T18):
  • R T does not exist, or one or more exist, and each independently represents the following (1) to (3):
  • a halogen atom a hydroxyl group, an oxo group, a carboxy group, substituted with one or two substituents which are the same or different, a rubamoyl group, a saturated aliphatic heterocyclic carboxylic group;
  • This group of groups may be substituted with a halogen atom, a carboxyl group or an alkoxy group);
  • Rx represents a hydrogen atom or an alkyl group.
  • examples of the “saturated aliphatic heterocycle” in the “saturated aliphatic heterocyclic oxycarbonyl group” include, for example, one or two oxygen atoms, nitrogen atoms, and Z or sulfur atoms. Or a 6-membered saturated aliphatic heterocycle.
  • Saturated aliphatic heterocyclic carbon groups include, for example, tetrahydrofuranyloxycarbonyl group, tetrahydrobiraloxycarbonyl group, dihydrofuranoxycarboxyl group, tetrahydrobioxyloxycarboxyl group, tetrahydrodioxothiol group.
  • Biraloxycarbonyl group pyrrolidyl-oxycarbonyl group, piperidyloxycarbonyl group, piperazyloxycarbonyl group, imidazolidinyloxycarbonyl group, oxazolidinyloxycarbonyl group, or thiazolidyloxycarboxy group -Group.
  • Examples of the substituents in the substituted amino group, the substituted ruberamoyl group, the substituted thiocarbamoyl group, and the substituted sulfamoyl group include the following (1) to (3):
  • Alkyl group alkyl carbo group, alkoxy carbo group, alkyl sulphone group, alkenyl group
  • Halogen atom hydroxyl group, carboxyl group, oxo group, alkoxy group, alkoxy group carbonyl group, alkylthio group, alkylsulfier group, alkylsulfol group, sulfo group (one SO OH), phosphono group (one PO (OH)), one or two identical or different
  • a cycloalkyl group (b) a cycloalkyl group, a cycloalkyloxy group, a cycloalkylthio group, a cycloalkylsulfonyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkoxy group, a saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic group, a saturated or unsaturated fat
  • This group includes halogen atom, hydroxyl group, carboxyl group, cyano group, carboxyl group May be substituted with an alkyl group or a carboxyl group !, an alkoxy group, or the same or different, may be substituted with one or two alkyl groups, may be an amino group, the same or different Substituted with 1 or 2 alkyl groups !, may! /, Force rubamoyl groups, substituted with 1 or 2 alkyl groups, the same or different !, may! /, With sulfamoyl groups May be substituted)
  • Groups of this group may be substituted with halogen atoms, hydroxyl groups, carboxyl groups, alkoxy groups, alkoxy carbo ol groups, alkyl sulfonyl groups, aryl groups, the same or different 1 or 2 alkyl groups. Well, it may be substituted with an amino group, or the same or different 1 or 2 alkyl groups, or may be substituted with a strong rubamoyl group. It may be substituted with a group. ];
  • Two carbon atoms may be bonded to each other and substituted with a carboxy group, a hydroxyl group, an alkyl group, an alkoxy group, or an alkoxycarbo group together with the adjacent nitrogen atom.
  • An alkylene having 2 to 6 elementary atoms is formed, and any —CH— in the alkylene is
  • R 2Q is the following (a) or (b):
  • This group of groups may be substituted with a hydroxyl group, an alkoxy group, a carboxyl group, the same or different 1 or 2 alkyl groups, may be substituted with an amino group, and the same or different 1 or 2 alkyl groups. , Or even! /, Substituted with a force rubamoyl group !, or even! /,))];
  • “Saturated or unsaturated monocyclic, bicyclic or tricyclic nitrogen-containing heterocycle formed by the combination of R 18 and R 19 with the nitrogen atom to which they are bonded” includes substituted or unsubstituted, 4- to 14-membered saturated or unsaturated nitrogen-containing nitrogen containing 1 to 4 heteroatoms selected from 0 to 2 oxygen atoms, 0 to 2 sulfur atoms and 1 to 4 nitrogen atoms Represents a heterocycle.
  • “Unsaturated nitrogen-containing heterocycle” refers to a non-aromatic unsaturated nitrogen-containing heterocycle having 1 or 2 double bonds in the ring.
  • Alkyl group alkenyl group, alkyl group, alkoxy group, alkanol group, alkanoyloxy group, alkoxycarbonyl group, alkylthio group, alkylsulfuryl group, alkylsulfol group, the same or different 1 Or substituted with two alkyl groups
  • V may be an amino group, may be substituted with the same or different 1 or 2 alkyl groups,
  • This group includes halogen atoms, hydroxyl groups, carboxyl groups,
  • An alkoxy group, an alkoxy carbo group, an alkylthio group, an alkyl sulfiel group, an alkyl sulfo group, an alkyl group, the same or different 1 or 2 which may be substituted with the same or different 1 or 2 alkyl groups May be substituted with one alkyl group, may be substituted with one or two alkyl groups, and may be substituted with one or two alkyl groups, or may be substituted with a group selected from sulfamoyl groups.
  • Alkyl group, alkoxy group, alkanol group, alkoxycarbonyl group, substituted, which may be substituted with a ball group, may be substituted with an alkyl group, a carboxyl group or an alkoxy group. Or substituted with an unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted rubamoyl group, or a substituted or unsubstituted sulfamoyl group).
  • substituent When the substituent is bonded to a nitrogen atom, examples of the substituent include the substituent described in (5) or (6) below.
  • This group of groups may be substituted with a hydroxyl group, an alkoxy group, a carboxyl group, the same or different 1 or 2 alkyl groups, may be substituted with an amino group, and the same or different 1 or 2 alkyl groups.
  • the force rubamoyl group may also be substituted with selected substituents);
  • R 1 in formula (1) is preferably a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, a substituted or unsubstituted heteroaralkyl group, a substituted or unsubstituted group.
  • a substituted or unsubstituted benzyl group, an alkyl group of carbon chain 1 substituted with a substituted or unsubstituted cycloalkyl group that is, a methyl group substituted with a substituted or unsubstituted cycloalkyl group is particularly preferable.
  • the substituted aryl group, substituted heteroaryl group, substituted aralkyl group, substituted heteroaralkyl group, substituted cycloalkyl group, substituted cycloalkyl group, alkyl group substituted with a substituted cycloalkyl group, and substituted cycloalkyl group are also included.
  • Preferred examples of the substituent for the alkyl group substituted with a -l group include a halogen atom, an alkyl group, and an alkoxy group.
  • the “alkyl group” for R 2 in the formula (1) is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Specific examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec butyl group, and a tert butyl group.
  • the “cycloalkyl group” for R 2 is preferably a 3- to 6-membered cycloalkyl group. Specific examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • the “aralkyl group” in R 2 is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms substituted with a phenol group. Specific examples include a benzyl group (a phenylmethyl group), a phenethyl group (a 2-phenylethyl group), and a 3-phenylpropynole group.
  • heteroarylkyl group for R 2 include a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms substituted with a heteroaryl group, and the bonding position between the heteroaryl group and the alkyl group is chemical. It is not particularly limited as long as it is stable. Specifically, 2 pyridylmethyl group, 3 pyridylmethyl group, 4 pyridylmethyl group, 2 furylmethyl (furfuryl group), 3 furylmethyl group, 2 cherylmethyl group, 3 cherylmethyl group, 2 pyridylethyl group, A 3 pyridylethyl group or a 4 pyridylethyl group can be exemplified.
  • alkanoyl group examples include a linear or branched alkanoyl group having 2 to 4 carbon atoms. Specific examples include a acetyl group, a propiol group, a butyryl group, and an isobutyryl group.
  • alkoxycarbo group examples include straight-chain or branched alkoxycarbo groups having 2 to 4 carbon atoms. Specific examples include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, and an isopropoxycarbonyl group.
  • R 2 examples include the same or different alkyl groups having 1 to 2 carbon atoms of 1 to 3 (methyl group, ethyl group, propyl group, or isopropyl group). And carbamoyl group may be mentioned.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted aryl.
  • R 2 is particularly preferably a hydrogen atom.
  • E represents the following formulas 1) to 14):
  • R 16 and R 17 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or in formulas 8), 12) and 13
  • R 16 And R 17 may combine to represent an alkylene group having 2 to 4 carbon atoms.
  • m represents 0, 1, or 2.
  • the “alkyl group having 1 to 3 carbon atoms” in R 16 and R 17 is a linear or branched carbon atom having 1 to 3 carbon atoms. Represents an alkyl group, and specific examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group.
  • a group represented by H— is particularly preferred.
  • R 5 and R 7 are each independently the same or different, and a halogen atom is particularly preferred.
  • R 8 is preferably a group represented by the formula: OR 11 , and particularly preferably a hydroxyl group.
  • alkyl group having 1 to 5 carbon atoms in R 11 and R 12 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, specifically, methyl group, ethyl A group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, or a pentyl group can be mentioned.
  • substituent of the alkyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, and an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms.
  • the "alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with one or more halogen atoms" in R 9 is a linear or branched group substituted with 1 to 7 identical or different halogen atoms.
  • a C1-C6 alkyl group (specifically, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec butyl group, tert butyl group, pentyl group, isopentyl group, A neopentyl group, a tert pentyl group, a 1 methylbutyl group, or a hexyl group).
  • Preferred examples of the halogen atom include a fluorine atom or a chlorine atom.
  • cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms substituted with one or more halogen atoms 3 to 6-membered saturated cyclohexane substituted with 1 to 5 identical or different halogen atoms is used.
  • An alkyl group specifically, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclobenzoyl group, or a cyclohexyl group can be given).
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • R 9 is preferably a carbon atom substituted with 1 to 5 identical or different halogen atoms.
  • An alkyl group having 1 to 3 molecules is exemplified, and a trifluoromethyl group is particularly preferred.
  • alkyl group examples include a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. Specific examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group.
  • Cycloalkanes formed by combining R 13 and R ′′ together with the carbon atom to which they are attached include 3- to 7-membered cycloalkanes, and specifically include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, and cycloalkane. Hexane or cycloheptane is preferable, and cyclobutane, cyclopentane or cyclohexane is preferable.
  • R 10 in Formula (1) 1 [C (R 13 ) R ′′] n—
  • n in R 15 an integer of 0 to 6 is preferable, and an integer of 1 to 2 is particularly preferable.
  • R 10 [C (R 13 ) R "] n—R 15 is preferably represented by the formula: CH—R 1
  • R 15 is mentioned, among which the formula: —CH—R 15 is particularly preferable.
  • R 15 is preferably a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, a substituted or unsubstituted saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic group.
  • a substituted or unsubstituted heteroaryl group or a group represented by the formula: N (R 18 ) R 19 is particularly preferable.
  • R 18 and R 19, bonded R 18 and R 19 are, they are replaced by a nitrogen atom co binding, Ru monocyclic saturated or unsaturated, or two hetero rings to the nitrogen-containing
  • N (R 18 ) R 19 It is particularly preferred when it represents an azolopyridyl group, a tetrahydrovirazolopyridyl group, a substituted piperazil group, or a tetrahydroimidazolazolinyl group.
  • Tetrahydrothieno [3,2-c] pyridyl group is more preferred as the tetrahydrothienopyridyl group.
  • Tetrahydro [1,3] thiazolo [5,4-c] pyridyl group is more preferred as the tetrahydrothiazolopyridyl group.
  • As the tetrahydropyrazo mouth pyridyl group 4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazo mouth [4,3-c] pyridyl group is preferred.
  • the substituent on the piperidino group and piperazyl group is preferably a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted aryloyl group, substituted or Unsubstituted arylothio group, substituted or unsubstituted arylsulfinyl group, substituted or unsubstituted arylolsulfol group, substituted or unsubstituted heteroaryl group, substituted or unsubstituted heteroaralkyl group, substituted or unsubstituted A heteroaryloxy group, a substituted or unsubstituted heteroaryl carbonate group, a substituted or unsubstituted heteroarylthio group, a substituted or unsubstituted heteroarylsulfinyl group, a substitute
  • the compound of the present invention represented by the formula (1) is appropriately synthesized from known compounds by the methods shown in the following production methods 1 to 11, methods similar to the following production methods, or synthesis methods well known to those skilled in the art. Can be manufactured together.
  • the wrinkles included in the partial structural formulas mean the bonding sites with the common skeleton.
  • the following abbreviations may be used for simplification of description.
  • Boc tert-butoxycarbol group Cbz: Benzyloxycarbonyl group
  • TBS tert-butyldimethylsilyl group
  • the compound represented by the formula (18) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • X represents a leaving group (for example, an iodine atom, a bromine atom, a chlorine atom, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfuroxy or p-toluenesulfuroxy).
  • Compound (14) is a known compound or indole (11) obtained by a known synthesis method, acid anhydride (1-2) or acid halide (1-3), and Lewis acid in an inert solvent. Alternatively, it can be produced by reacting in the presence or absence of either base! Lewis acids include aluminum chloride, titanium tetrachloride, tin tetrachloride, zinc chloride, Metal halides such as cadmium trifluoromethanesulfonate, and metal triflates can be used.
  • Examples of the base include organic bases (1-hydroxybenztriazole, N-methylmorpholine, triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] unde- 7-Yen, 1, 5-Diazabicyclo [4. 3. 0] Nona-5-Yen, 1, 4-Diazabicyclo [5.
  • the amount of base used is usually selected in the range of 1 to 5 equivalents relative to indole (11).
  • the amount of the acid anhydride (12), acid salt, or rogenide (13) used is usually selected from the range of 1 to 5 equivalents relative to the indole (11).
  • inert solvent examples include ether solvents (tetrahydrofuran, jetyl ether, 1,2 dimethoxyethane, 1,4 dioxane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, black mouth form, 1,2-dichloroethane). , Benzene, etc.), -toro compounds (nitromethane, nitroethane, nitrobenzene, etc.), or mixed solvents thereof.
  • a reaction force in the range of about ⁇ 78 ° C. to about 150 ° C. can also be selected.
  • Compound (1-6) is produced by reacting compound (1-4) obtained in Step 1 and compound (1-5) with a base in an inert solvent.
  • the amount of compound (1-5) used is usually selected in the range of 1 equivalent to excess amount relative to compound (1-4).
  • the inert solvent include ether solvents (tetrahydrofuran, jetyl ether, 1,2-dimethoxetane, 1,4 dioxane, etc.), aprotic polar solvents (N, N-dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, etc.), ketones (acetone, etc.), or a mixed solvent thereof.
  • Examples of the base include alkali carbonates (potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.), alkali hydrides (sodium hydride, potassium hydride, etc.) And sodium alkoxide (sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, etc.) Preferable examples include potassium carbonate and potassium tert-butoxide.
  • the amount of the base used is usually selected from the range of 1 to 5 equivalents relative to compound (14).
  • As the reaction temperature a force in the range of about 0 ° C to about 150 ° C is selected.
  • the reaction is usually carried out under reflux.
  • Compound (1-7) reacts with the compound (1-6) obtained in Step 2 in the presence of a base in a solvent with trimethylsulfo-muzide or trimethylsulfoxo-mumuzide, etc.
  • a base in a solvent with trimethylsulfo-muzide or trimethylsulfoxo-mumuzide, etc.
  • the amount of trimethylsulfo-muzide or trimethylsulfoxo-muzide to be used is usually selected from the range of 1 to 5 equivalents relative to compound (1-7).
  • Examples of the base include an alkali carbonate (potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.), an alkali hydride (sodium hydride, potassium hydride, etc.), or a hydroxide alkali (hydroxy acid potassium). And potassium carbonate and the like are preferable.
  • an alkali carbonate potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.
  • an alkali hydride sodium hydride, potassium hydride, etc.
  • a hydroxide alkali hydroxy acid potassium
  • inert solvents examples include aprotic solvents (N, N dimethylformamide or dimethyl sulfoxide), ether solvents (such as jetyl ether, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane), and halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloride, etc.). Methyl form, 1,2 dichloroethane, black benzene, etc.), ketones (acetone, etc.), hydrocarbons (toluene, benzene, etc.), or mixed solvents thereof, mixed solvents of these with water, etc. Examples include dimethyl sulfoxide, a mixed solvent of dichloromethane and water, and the like. A reaction temperature ranging from about -78 ° C to about 50 ° C can also be selected.
  • Compound (18) is produced by reacting Compound (17) and Compound (110) in the presence or absence of Lewis acid or base! / In an inert solvent. This comes out.
  • the reaction in Step 4 is a carbon heteroatom (oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom) bond formation reaction, that is, the compound (1-10) is an amine, an alcohol, a thiol, a phenol, a thiophenol, or
  • bases include
  • organic bases such as 1-hydroxybenztriazole, N-methylmorpholine, triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] unde-7- 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [5.4.0] unde-7-ene, pyridine, dimethylaminopyridine, or picoline Etc.), alkali carbonates (potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate or sodium hydrogen carbonate, etc.), alkali hydrides (sodium hydride or potassium hydride, etc.) (Eg, potassium
  • the amount of the base used is usually selected from the range of 1 to 3 equivalents relative to compound (1-10).
  • the inert solvent include N, N-dimethylformamide, ether solvents (such as jetyl ether, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane), alcohol solvents (ethanol, methanol, 2-propanol, hexafluoro-2-prono). V-l, etc.), or mixed solvents thereof, and the like, and preferably 2-propanol and the like.
  • the reaction temperature can be selected from the range of about 78 ° C to about 180 ° C.
  • the compound (110) is usually reacted with a base in an inert solvent and then subjected to a condensation reaction with the compound (17).
  • the base is preferably an alkali metal, an organic copper reagent, etc., according to the method described in the literature (for example, Comprehensive Organic transformation, RC Larroque, VCH publisher Inc., 1989, Experimental Chemistry Course (edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen). Can be prepared.
  • Compound (1-9) can be obtained in an inert solvent, typically Wittig reaction, Tebbe reaction or Petrson olefiny reciprocation J j, etc., literature (column f is Comprehensive Organic transformation, RC Rallock, VCH publisher Inc., (See, for example, 1989).
  • a Wittig reaction is used.
  • the base a strong base is preferable.
  • alkali hydride such as sodium hydride or potassium hydride
  • alkali alkoxide sodium mutoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide.
  • alkali metals n-butyllithium, methyllithium, isopropylmagnesium promide, etc.
  • potassium tert-butoxide n-butyllithium and the like.
  • Use of base The amount is usually selected from the range of 1 equivalent to 3 equivalents with respect to phospho-halide such as methyltriphenylphospho-um bromide.
  • the inert solvent include ether solvents (such as jetyl ether, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane), non-protonic solvents (N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide), or these. And the like.
  • the reaction temperature is selected from the range of about 78 ° C to about 100 ° C.
  • Compound (17) can be obtained by referring to compound (19) in a solvent (for example, J. Am. Chem. Soc, 112, 2801 (1990), J. Am. Chem. Soc, 119, 6189 (1997), J Am. Chem. Soc, 122, 3220 (a solvent) (for example, J. Am. Chem. Soc, 112, 2801 (1990), J. Am. Chem. Soc, 119, 6189 (1997), J Am. Chem. Soc, 122, 3220 (
  • the compound (2-4) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • H al is a halogen atom (for example, iodine atom, bromine atom)
  • M 1 represents a heavier element (preferably an alkali metal, an alkaline earth metal, a typical metal, a silicon atom, etc.)
  • Compound (2-1) can be produced by reacting compound (2-7), which can be produced in the same manner as in Production Method 1 Step 1, with a halogenating reagent (for example, Heterocycles, 55, 569 (2001). ), And Heterocycles, 42, 83 (1996)).
  • a halogenating reagent for example, Heterocycles, 55, 569 (2001).
  • the halogenating reagent include halogen molecules (chlorine, bromine, iodine, etc.), thiorno, rides (thionyl chloride, thiobromide, thioiodide, etc.), N-halogenated imides (N-chlorosuccinyl, etc.). And N-promosuccinimide).
  • a range power of 0.8 to 10 equivalents is usually selected for compound (2-7).
  • Acid Can be performed in the presence or absence of either of the bases.
  • the acid include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid, phosphoric acid, acetic acid, formic acid, methanesulfonic acid, and trifluoroacetic acid.
  • the amount of acid used is usually selected in the range of 1 to a large excess relative to compound (2-7).
  • Examples of the base include organic bases (1-hydroxybenztriazole, N-methylmorpholine, triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] unde- 7-ene, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [5.4.0] unde force-7-en, pyridin, dimethyla And minopyridine or picoline).
  • the amount of base used is usually selected in the range of 1 to 5 equivalents relative to compound (1-4).
  • the solvent examples include ether solvents (tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, black benzene, etc.), organic acids (formic acid, acetic acid, etc.). Etc.), or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature can be selected in the range of about 78 ° C to about 180 ° C.
  • Compound (2-4) should be produced by reacting the compound (2-3) obtained in Step 3 with RM 1 in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • a base See, for example, Tetrahedron. 56, 7613 (2000) and Chemistry Letters. 34, 88 (2005).
  • the amount of R 9 -M 1 used is usually selected from the range of 1 to 10 equivalents relative to compound (2-3).
  • the base include fluorides (potassium fluoride, sodium fluoride, cesium fluoride, tetraptyl ammonium fluoride, etc.), alkali acetates (lithium acetate, sodium acetate, potassium acetate, etc.) and the like. Includes lithium acetate and the like.
  • the amount of base used is usually selected in the range of 0.1 to 3 equivalents relative to compound (2-3).
  • inert solvents include aprotic solvents (N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.), ether solvents (jetyl ether, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, etc.) , Halogenated hydrocarbons (dichloromethane, black mouth form, 1,2-dichloroethane, black mouth benzene, etc.), hydrocarbons (toluene, benzene, etc.), or a mixed solvent thereof. Examples include dimethyl sulfoxide and tetrahydrofuran. A reaction temperature ranging from about -78 ° C to about 150 ° C can also be selected.
  • Production method 1 The compound (2-8) obtained in Step 1 is used as a raw material in the same manner as in Step 1 described in Production Method 2.
  • the compound (18), the compound (3-8) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • R 9 and R 15 are as defined above.
  • X represents a leaving group (for example, an iodine atom, a bromine atom, a chlorine atom, methanesulfuroxy, trifluoromethanesulfonyloxy, p-toluenesulfuroxy, etc.).
  • Prot 1 and Prot 2 Represents a protective group for a hydroxyl group (represents Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.) or R 11 )
  • Compound (3-1) is produced by using compound (1-9) obtained in step 1 of production method 1 as a raw material and reacting with osmium tetroxide, etc. in the presence of an oxidizing agent in a solvent.
  • an oxidizing agent See, for example, J. Org. Chem. 56, 4585 (1991), Tetrahedron: Asymmetry. 14, 503 (2003), etc.).
  • Compound (3-2) can be produced by reacting (3-1) in the presence of a base in an inert solvent. It can be produced by a method described in literature (Protective Groups in Organic Synthesis 0ra Edition (John Wiley & Sons, Inc.), Tetrahedron: Asymmetry. 14, 503 (2003), etc.).
  • Compound (3-2) was prepared by methods similar to those described in the literature (Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.), Tetrahedron: Asymmetry. 14, 503 (2003), etc.). Force can also produce compound (3-3).
  • the protecting group used in this case can be appropriately selected from a protecting group that can be deprotected by a method different from the protecting group used in Step 2 of Production Method 3.
  • the condensation reaction of 1) is carried out by the same method as in Step 4 described in Production Method 1. can get The compound (18) is obtained by deprotecting the protecting group of the hydroxyl group of the compound by the method described in the literature (Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)) be able to.
  • the compound (3-4) force compound (by a method similar to that described in the literature (for example, see Tetrahedron: Asymmetry. 14, 503 (2003), Tetrahedron Lett., 40, 787 9 (1999), etc.) 3-6) can be manufactured.
  • the compound (3-8) can be produced from the compound (3-7) by the same method as described in the literature (Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)). it can.
  • the compound represented by the formula (43) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • Hal represents a halogen atom (for example, iodine atom, bromine atom, chlorine atom).
  • M 1 represents a hetero element (preferably an alkali metal, an alkaline earth metal, a typical metal, a silicon atom, etc.).
  • Compound (11) is used as a starting material and the same method as step 1 described in production method 1 is performed.
  • Compound (4-3) should be produced by reacting the compound (4-2) obtained in step 2 with RIM 1 in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • RIM 1 for example, Comprehensive Organic transformation, RC Laroc, VCH publisher Inc., 1989, Tetrahedron. 56, 7613 (2000), and Chemistry Letters. 34, 88 (2005).
  • the amount of R 9 M 1 used is usually selected from the range of 1 to: L0 equivalents relative to the compound (4 2).
  • the base include fluorides (potassium fluoride, sodium fluoride, cesium fluoride, tetraptyl ammonium fluoride, etc.), alkali acetates (lithium acetate, sodium acetate, potassium acetate, etc.) and the like.
  • the amount of base used is usually selected in the range of 0.1 to 3 equivalents relative to compound (1-10).
  • the inert solvent include aprotic solvents (N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.), ether solvents (jetyl ether, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane). , Black form, 1,2-dichloroethane, black benzene, etc.), hydrocarbons (toluene, benzene, etc.), or a mixed solvent thereof.
  • Preferred examples include dimethyl sulfoxide and tetrahydrofuran.
  • a reaction temperature ranging from about -78 ° C to about 100 ° C can also be selected.
  • Production method 1 The compound (110) obtained in Step 7 is used as a raw material and the same method as in Step 1 described in Production Method 1 is carried out.
  • the compounds represented by the formulas (5-1), (5-2), and (5-3) or salts thereof are produced, for example, by the method shown below.
  • M 1 is a metal element (preferably an alkali metal, an alkali X represents a leaving group (for example, iodine atom, bromine atom, chlorine atom, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfuroxy, p-toluenesulfo-loxy, etc.) Is expressed.
  • Compound (5-1) can be produced by reacting Compound (1-6) obtained in Production Method 1 with Compound (5-4) in a solvent (for example, Experimental Chemistry Course (Japan) (See ⁇ ⁇ ⁇ , Maruzen), Tetrahedron Lett., 40, 9333 (1999)).
  • a solvent for example, Experimental Chemistry Course (Japan) (See ⁇ ⁇ ⁇ , Maruzen), Tetrahedron Lett., 40, 9333 (1999)).
  • the amount of compound (5-4) to be used is generally selected from the range of 1 to 10 equivalents relative to compound (1-6).
  • Solvents include aprotic solvents (N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.), ethereal solvents (jetyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloride, etc.).
  • Compound (5-2) can be produced by condensing compound (5-1) and compound (5-5) using a Heck reaction in the presence of a catalyst in a solvent (for example, Palladium Reagents and catalysts Jiro Tsuji, John Wiley & Sons Ltd, 2004, J. Am. Chem. Soc. 123, 6989 (2001)).
  • R 15 in the compound (5-5) is preferably an aryl group or a heteroaryl group.
  • the compound represented by the formula (6-1) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • Compound (6-1) can be produced by subjecting compound (1-6) obtained in Production Method 1 and compound (6-2) to an aldol reaction in a solvent (for example, Modern aldol reaction s, (See Rainer Mahrwald, John Wiley & Sons line, 2004, Tetrahedron. 58, 8269 (2002)).
  • a solvent for example, Modern aldol reaction s, (See Rainer Mahrwald, John Wiley & Sons line, 2004, Tetrahedron. 58, 8269 (2002)).
  • the compound (3-6) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below. (1 -10)
  • Prot 2 is, protection of water acid 3 ⁇ 4 (see Protective Groups in Organic synthesis 0ra Edition ( John Wiley & S ons, Inc.)), or represents the R u. ]
  • Compound (7-1) reacts indole (I compound (1 1)) with keto ester (I compound (7-5)) in an inert solvent in the presence or absence of an acid.
  • acids include metal halides such as aluminum chloride, titanium tetrachloride, tin tetrachloride, zinc chloride, scandium trifluoromethanesulfonate, and organic acids such as metal triflate, trifluoromethanesulfonic acid, and sulfuric acid.
  • the amount of the acid used is usually selected in the range of 0.1 to 3 equivalents relative to compound (11).
  • the amount of compound (7-5) used is usually selected in the range of 1 to 5 equivalents relative to compound (1-1).
  • inert solvent examples include ether solvents (tetrahydrofuran, jetyl ether, 1,2 dimethoxyethane, 1,4 dioxane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, form, 1,2-dichloroethane). , Black benzene, etc.), nitro compounds (nitromethane, Nitroethane, nitrobenzene, etc.) or a mixed solvent thereof.
  • a reaction temperature ranging from about -78 ° C to about 150 ° C can also be selected.
  • Compound (7-2) Power Compound (7-3) can be produced by a method similar to that described in the literature (Protective uroups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & 3 ⁇ 4ons, Inc.)). it can.
  • Compound (7-3) Power Compound (3-6) can be produced by a method similar to that described in the literature (Protective uroups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & 3 ⁇ 4ons, Inc.)). it can.
  • the compound (3-6) can be led to the compound of the present invention represented by the formula (1) by deprotecting the hydroxyl-protecting group.
  • the compound (8-1), the compound (8-2), the compound (8-3) or a salt thereof are produced, for example, by the method shown below.
  • the compound (8-2) can be produced from the compound (8-1) by a method similar to the method described in the literature (Protective uroups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & 3 ⁇ 4ons, Inc.)). it can.
  • the compound (94), the compound (95), the compound (96) or a salt thereof are produced, for example, by the method shown below.
  • the compound (91) can be produced from the compound (17) obtained by the production method 1 by the same method.
  • the compound (91) is converted from the compound (91) into the compound (91) by a method similar to the method described in the literature (for example, see Tetrahedron. 51, 11515 (1995), Synthesis. 15, 2254 (2002), etc.). Can be manufactured.
  • Compound (9-3) is produced from Compound (92) by the same method as described in the literature (Comprehensive Organic transformation, RC Larro, VCH experts Inc., 1989 etc.) can do.
  • Compound (94) can be produced from compound (93) by a method similar to that described in the literature (Protective uroups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & 3 ⁇ 4ons, Inc.)).
  • Compound (94) is converted to Compound (9) by a method similar to the method described in the literature (see J Comprehensive Organic transformation, R. Shi. Frog, V. ri published Inc., 1989). — 5) can be manufactured.
  • Compound (96) can be produced from compound (92) by a method similar to the method described in the literature (Protective uroups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & 3 ⁇ 4ons, Inc.)).
  • the compound (10-2), the compound (10-4) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • Compound (10-1) obtained in production method 5 by a method similar to the method described in the literature (Comprehensive Organic transformation, RC frock, see VCH experts Inc., 1989 etc.) 1) Compound (10-1) can also be produced with force. Preferably, a method using ozone decomposition is used.
  • Compound (10-1) can be produced by a method similar to that described in the literature (for example, see J. Org. Chem. 61, 3849 (1996)). it can.
  • Process 4 Compound (10 3) Power Compound (10-4) is produced by a method similar to the method described in the literature (for example, Comprehensive Organic transformation, RC Laroc, VCH experts Inc., 1989). can do.
  • the compound represented by the compound (113) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • X represents a leaving group (for example, an iodine atom, a bromine atom, a chlorine atom, methanesulfoloxy, trifluoromethanesulfoloxy or p-toluenesulfoloxy).
  • the compound (11-2) is produced from the compound (11-1) by a method similar to the method described in the literature (for example, see Comprehensive Organic transformation, RC frock wear, VCH pubns her Inc., 1989). can do.
  • Literature (example: Comprehensive Organic transformation, RC frock wear, VCH pubns compound (11-3) can be produced from compound (11-2) by a method similar to the method described in her Inc., 1989).
  • the compound represented by the compound (12-2) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • Y represents an oxygen or sulfur atom.
  • X represents a leaving group (for example, an iodine atom, a bromine atom, a chlorine atom, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, or ⁇ -toluenesulfonyloxy).
  • Compound (12-1) by the method described in the literature (Protective uroups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & 3 ⁇ 4ons, Inc.); Comprehensive Organic transformation, RC Flock, VCH publisher Inc., 19 89)
  • a strong compound (12-2) can be produced.
  • compound (12-1) can be reacted with a halogenated alkyl compound or the like in the presence of a base.
  • the raw materials, reagents and the like used in the above can be produced by using a known method unless otherwise specified.
  • the starting compound of each reaction has a group active in the reaction such as a hydroxyl group, an amino group or a carboxyl group
  • these groups other than the site to be reacted are added as necessary.
  • the target compound can be obtained by protecting with an appropriate protecting group in advance and removing the protecting group after each reaction or several reactions.
  • protecting groups for protecting hydroxyl groups, amino groups, carboxyl groups, etc. ordinary protecting groups used in the field of organic synthetic chemistry can be used. Introduction and removal of such protecting groups can be carried out according to ordinary methods. Can (eg Protectiv e Groups in Organic Synthesis, TW Greene, PGM Wuts, 3rd edition, method described in John Wiley & Sons, Inc. (1999)).
  • examples of the hydroxyl-protecting group include a tert-butyldimethylsilyl group, a methoxymethyl group, and a tetrahydrovinyl group.
  • examples of the protecting group for an amino group include a tert-butyloxycarbonyl group and a benzyloxycarbonyl. Groups and the like.
  • Such a protecting group for a hydroxyl group can be removed by reacting in a solvent such as hydrous methanol, hydrous ethanol, hydrous tetrahydrofuran or the like in the presence of an acid such as a base, sulfuric acid or acetic acid.
  • the reaction can be carried out in a solvent such as tetrahydrofuran in the presence of tetrabutylammonium fluoride.
  • a tert-butyloxycarboxyl group removal of the protecting group of the amino group is carried out in the presence of an acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid, and a solvent such as hydrous tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroformate, hydrous methanol, etc.
  • the reaction can be performed in the presence of an acid such as hydrobromic acid in a solvent such as acetic acid.
  • protection form for protecting the carboxyl group examples include tert-butyl ester, orthoester, acid amide and the like.
  • tert-butyl ester such removal of the protecting group is carried out by reaction in a water-containing solvent in the presence of hydrochloric acid, for example.
  • the compounds represented by formula (1) include those having an optically active center, and therefore they can be obtained as racemates or in optically active form when optically active starting materials are used. Can do. If necessary, the obtained racemate can be physically or chemically resolved into their optical antipodes by known methods. It can also be synthesized using a known asymmetric reaction. Preferably, racemic strength also forms diastereomers by reaction with an optically active resolving agent. Different forms of diastereomers, for example, It can be divided by a known method such as fractional crystallization.
  • the compound represented by the formula (1) includes those having a tautomer.
  • Examples of tautomerism include formula (13-1) and formula (13-2).
  • the compound of the present invention and its prodrug can be converted into a salt by mixing with a pharmaceutically acceptable acid or alkali in a solvent such as water, methanol, ethanol, and acetone.
  • a pharmaceutically acceptable acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfate, phosphoric acid and nitric acid, or acetic acid, propionic acid, oxalic acid, succinic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid and citrate.
  • Organic acids such as maleic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and ascorbic acid.
  • the pharmaceutically acceptable alkali addition salt include ammonium salt, lithium salt, sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt and the like.
  • the present invention also includes solvates such as a hydrate of the compound represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an ethanol solvate.
  • examples of the prodrug that is, a compound that is metabolized by an enzyme in a living body to be converted into an active ingredient include compounds obtained by esterifying a carboxyl group.
  • Specific examples of the ester include methyl ester, ethyl ester, benzyl ester, pivaloyloxymethyl ester, cilexetil, medoxomil, pivoxil, proxetyl, morphethyl (for example, see J. Med. Chem. 47, 2393 (2004), etc.) ) And the like.
  • These compounds can be produced according to conventional methods (see, for example, J. Med. Chem. 35, 4727 (1992), WO 01/40180, etc.).
  • Prodrugs are usually used as oral preparations. That is, when the compound of the present invention has a carboxy group or a hydroxyl group, compounds obtained by converting these groups into esters are also included in the scope of the present invention.
  • the compound of the present invention when the compound of the present invention is metabolized by an enzyme in a living body to be converted into a metabolite having a lower physiological activity, the compound can be used as an antidrug.
  • Ante drugs are usually used as topical agents.
  • novel condensed pyrrole derivative of the present invention functions as a darcocorticoid function regulator (GR modulator) and can be used as a therapeutic or prophylactic agent for all pathological conditions involving GR.
  • GR modulator darcocorticoid function regulator
  • the “darcocorticoid function regulator” in the present invention represents a substance that activates or suppresses the function of the darcocorticoid receptor (GR), and includes, for example, GR agonists (including partial agonists), GR antagonists (partial agonists) Antagoast).
  • GR modulator inhibits the binding of GR to known steroid (including natural and synthetic steroids) compounds such as dexamethasone in vitro, and exhibits activity such as dexamethasone. Inhibitory action It is a substance that exhibits a Z enhancing action.
  • the darcocorticoid function regulator may be applied to the treatment of various diseases in which existing steroidal anti-inflammatory drugs are clinically used.
  • 1) Diseases that are improved by physiological hormonal effects such as hormonal deficiency with abnormally low blood cortisol levels due to pituitary gland failure, adrenal insufficiency, adrenal enzyme deficiency via dexamethasone inhibitory hypertension, etc.
  • darcocorticoid function regulators are expected to be applied to the treatment of the following diseases, which are expected to suppress the action of darcocorticoids.
  • Cushing's syndrome, etc. in which the blood cortisol level is high or the GR is in an excessively active state; 2) The immunocompromised state associated with HIV infection, etc .; 3) Depression; 4) Changes associated with excessive stress state; 5) Useful as a treatment or prevention agent for diabetes and the like.
  • darcocorticoid function-regulating agent of the present invention can be used as a therapeutic agent and prophylactic agent for inflammatory diseases as a GR partial antigen.
  • the compound of the present invention is an immunosuppressant, anti-inflammatory agent, anti-rheumatic agent, antithrombotic agent, antihistamine, antiallergic agent, 132 stimulant, ST combination, diabetes therapeutic agent, for the purpose of enhancing its effect.
  • Drugs for treating diabetic complications, antihyperlipidemic agents, antihypertensives, antiobesity agents, etc. (Hereinafter abbreviated as a concomitant drug).
  • cyclophosphamide methotrexate, cyclosporin A, etc.
  • anti-inflammatory agents indomethacin, bucillamine, etc.
  • antirheumatic agents leflunomide, sulfasalazine, lima force rib, etc.
  • antihistamines As antihistamines, olopatadine hydrochloride, fexofenadine hydrochloride, etc., as antiallergic agents, such as tralastol, / 3 2 as stimulants, salbutamol sulfate, proterol hydrochloride, etc., as ST combinations Cotrimoxazole, etc., as an anti-diabetic agent such as insulin resistance improver (piodaritazone or its hydrochloride), diabetic complication agent, antihyperlipidemic agent, antihypertensive agent, anti-obesity agent Anti-obesity drugs (such as phentermine) and splenic lipase inhibitors (such as orlistat).
  • insulin resistance improver priodaritazone or its hydrochloride
  • diabetic complication agent antihyperlipidemic agent
  • antihypertensive agent anti-obesity agent
  • Anti-obesity drugs such as phentermin
  • preferred concomitant drugs include methotrexate, indomethacin, fuexofenadine hydrochloride, etc.
  • antidiabetic agents preferably include insulin resistance improvers, etc. It is done.
  • the amount of these drugs used can be reduced within a safe range considering the side effects of the drug.
  • the compounds of the present invention when used in therapy, are used as pharmaceutical compositions as oral or parenteral (e.g., intravenous, subcutaneous, intramuscular, topical, rectal, transdermal, or nasal) Pulmonary).
  • dosage forms for oral administration include dosage forms such as tablets, capsules, pills, granules, powders, liquids, suspensions, etc.
  • dosage forms for parenteral administration include For example, preparations in the form of an aqueous injection, an oily injection, an ointment, a talum, a lotion, an aerosol, a suppository, a patch and the like can be mentioned. These preparations can be prepared using a conventionally known technique, and can contain a nontoxic and inert carrier or excipient usually used in the pharmaceutical field.
  • the dose varies depending on the individual compound and the patient's disease, age, weight, sex, symptom, route of administration, etc., but usually for adults (50 kg body weight), the condensed pyrrole derivative of the present invention,
  • the prodrug or pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at 0.1 to 1000 mg / day, preferably 1 to 300 mg / day, once a day or in 2 to 3 divided doses. It can also be administered once every few days to several weeks.
  • the compound of the present invention is used for the purpose of enhancing its effect, such as an immunosuppressant, an anti-inflammatory agent, an anti-rheumatic agent, an antithrombotic agent, an antihistamine, an antiallergic agent, 132 a stimulant, ST combination, diabetic treatment. It can be used in combination with drugs (concomitant drugs) such as therapeutic agents, therapeutic agents for diabetic complications, antihyperlipidemic agents, antihypertensive agents, and antiobesity agents.
  • drugs concomitant drugs
  • the administration timing of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like.
  • the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to: LOO parts by weight per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • Trifluoroacetic anhydride (6.55 ml) was added to a solution of 6-nitroindole (5.0 g) in tetrahydrofuran (25 ml) and stirred at 25 ° C. for 30 hours. Water was added to the reaction solution and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and filtered. The residue obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (6.07 g).
  • Example 21 The compound of Example 19 (109 mg) was produced in the same manner as the compound of Example 4 using the raw material. (Yield lOOmg) MS (ESI +) 519,2.21 (M ++ 1, detection time) [0125]
  • Example 21
  • Example 21 The compound of Example 21 was used as a starting material and was produced in the same manner as the compound of Example 18. (Yield 400 mg) MS (ESI +) 393, 2.17 (M + + l, detection time)
  • Example 21 The compound of Example 21 was used as a starting material and was produced in the same manner as the compound of Example 19. MS (ESI +) 547, 2.39 (M + + l, detection time)
  • Example 25 Ethyl 2- ⁇ l-benzyl-7-[(methylphenol) amino] -1H-indole-3-yl ⁇ -3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanoate
  • Example 21 The compound of Example 21 was used as a starting material and was produced in the same manner as the compound of Example 19. MS (ESI +) 471, 2.25 (M ++ 1, detection time)
  • Methanesulfuryl chloride (49 mg) was added to a dichloromethane solution (3 ml) of the compound of Example 23 (137 mg), and the mixture was stirred at 25 ° C. for 30 minutes. Subsequently, a methanol solution (10 ml) of potassium carbonate (207 mg) was cooled to 0 ° C., and then a dichloromethane solution was added dropwise. The mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. Water was added to the reaction solution and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a residue (130 mg).
  • Example 31 The compound of Example 31 was used as a starting material and was produced in the same manner as the compound of Example 33. (Yield 500 mg) MS (ESI +) 360, 2.08 (M + + l, detection time)
  • Example 81 (486 mg) was used as a starting material and was prepared in the same manner as the compound of Example 4. (Yield 439mg) MS (ESI +) 492, 1.99 (M ++ 1, detection time)
  • Example 85 2- (1-Benzyl-6--tro-1H-indole-3-yl) -1,1,1-trifluoro-3- (4-pyrrolidine-1-ylpiperidine-1-yl) propane-2- All (2- (1- benzy ⁇ 6-nitro- 1H- indo ⁇ 3- y 1) — 1, 1, 1— tmluoro— 3— (4— Dvrrolimn— 1— ylpiperidin— 1— yDpropan— 2— ol)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

明 細 書
新規な縮合ピロール誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、医薬として有用な新規な縮合ピロール誘導体に関する。より詳しくは、グ ルココルチコイド受容体機能調節剤 (モジユレ一ター）、すなわち抗炎症薬、又は抗 糖尿病薬として有用な新規な縮合ピロール誘導体に関する。
背景技術
[0002] ステロイド性抗炎症薬は、抗炎症作用や免疫抑制作用が強ぐ炎症性疾患や過剰 な免疫反応に基づく自己免疫性疾患に用いられる薬剤である。これらは核内受容体 として知られるダルココルチコイド受容体（Glucocorticoid receptor,以下 GRと略する 。）に結合して、抗炎症作用や免疫調節作用を発揮することが知られている。古くは 難治性炎症性疾患の一つであるリウマチに対して著効を示したステロイドであつたが 、その強い主薬効の一方で、糖代謝異常'副腎機能低下'骨代謝異常'易感染性な どの強い副作用を示すことも明ら力となっている。そこで近年では、ステロイドと同等 の抗炎症作用は保持したままで副作用が低減された新 ヽ抗炎症治療薬として、新 規の GR結合化合物（GRリガンド）が望まれて 、る。
[0003] ステロイド性抗炎症剤が示す抗炎症作用、並びに、糖代謝や骨代謝等の代謝性作 用については、近年の研究の進展により、次のような分子メカニズム力 明らかになり つつある。
GRは通常細胞質内に留まっている力 GRリガンドであるステロイドが一度結合する と、 GRは細胞質内から核内移行し、遺伝子の転写調節を行う。その際、 APIや NF- κ B等の炎症性転写因子あるいは炎症性反応に関与する酵素に対して、 GRが作用し、 それらの活性抑制を行うことにより、抗炎症作用が発揮される。一方、 GRが糖代謝- 骨代謝等の代謝性作用を発揮する作用機構としては、 GRがホモ 2量体を形成し、標 的遺伝子の近傍にあるグノレココノレチコイド応答酉己歹1 J (Glucocorticoid responsive elem ent; GRE)と呼ばれる遺伝子配列に直接結合して転写調節を行うものと考えられてい る。 [0004] 上記のような知見に基づき、抗炎症作用を保持したまま、代謝性作用を低減した化 合物探索の試みが報告されている。特にステロイド性抗炎症剤における副作用の低 減に着目した場合、従来使用されてきたステロイド性抗炎症剤は、 GREを介した転写 調節に対して強 、ァゴ二スト作用を示し、このァゴニスト作用が代謝性作用の本体と 考えられている。従って、従来のステロイド性抗炎症剤より弱いァゴ-スト作用を発揮 する化合物、すなわち、 GRのパーシャルァゴニストを探索することにより、副作用を軽 減した化合物が見出せると考えられており、いくつかの非ステロイド性抗炎症化合物 も報告されている (特許文献 1を参照)。
[0005] 一方、クッシング症候群等、血中コルチゾール濃度が高い、あるいは GRが過剰に 活性ィ匕されうる状態においては、 GRの過剰な活性ィ匕を抑制することが有用である。ま た、免疫能低下やうつ病、糖代謝が亢進している状態においては、 GRを介したダル ココルチコイドの作用を抑制する化合物が、それらの異常な状態を正常化すると考え られ、 GRアンタゴニストが報告されている（特許文献 2を参照)。特に糖尿病において は糖新生の亢進が生じており、肝臓によるグルコースの過剰な産生が見られる。アミ ノ酸をグルコース前駆体へ変換する様々なトランスアミナーゼ、グルコース 6ホスフ ァターゼおよびホスホェノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（PEPCK)等の発現を GRが上昇させることにより高血糖症が生じることが知られており、 GRアンタゴ-ストは 糖尿病治療薬になり得ることが期待されて 、る。
[0006] 特許文献 1：国際公開第 2004Z058733号パンフレット
特許文献 2 :米国特許出願公開第 2004Z0235810号
特許文献 3：国際公開第 2004Z067529号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明の解決しょうとする課題は、 GRが関与する病態全般、具体的には、炎症等 の疾患に対する治療薬又は予防薬を提供することにある。詳しくは、 GRに対してパ 一シャルァゴニスト性を示すィ匕合物を、ステロイド性抗炎症薬に比べて副作用が軽減 された非ステロイド性抗炎症薬として提供することにある。
課題を解決するための手段 [0008] 本発明者らは、鋭意検討した結果、以下に示す縮合ピロール骨格を有する化合物 、それらのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩力 GRモジュレーターとし て機能することを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、
〔1〕 式 (1) :
[0009]
Figure imgf000005_0001
[式中、 R1は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のァ ルケ-ル基、置換もしくは無置換のアルキ-ル基、置換もしくは無置換のシクロアル キル基、置換もしくは無置換のシクロアルケ-ル基、置換もしくは無置換のァリール基 、置換もしくは無置換のへテロアリール基、置換もしくは無置換のァラルキル基、置換 もしくは無置換のへテロアラルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もし くは無置換のアルカノィル基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボ-ル基、置換 もしくは無置換のアルキルスルホ-ル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルォキ シ基、置換もしくは無置換のシクロアルキルカルボ-ル基、置換もしくは無置換のシク 口アルキルォキシカルボ-ル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルスルホ -ル基 、置換もしくは無置換のァリールォキシ基、置換もしくは無置換のァロイル基、置換も しくは無置換のァリールォキシカルボ-ル基、置換もしくは無置換のァリールスルホ -ル基、置換もしくは無置換のへテロアリールォキシ基、置換もしくは無置換のへテ ロアリールカルボ-ル基、置換もしくは無置換のへテロアリールォキシカルボ-ル基、 置換もしくは無置換のへテロアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のァラルキ ルォキシ基、置換もしくは無置換のァラルキルカルボ-ル基、置換もしくは無置換の ァラルキルォキシカルボ-ル基、置換もしくは無置換のァラルキルスルホ-ル基、置 換もしくは無置換のへテロアラルキルォキシ基、置換もしくは無置換のへテロアラル キルカルボ-ル基、置換もしくは無置換のへテロアラルキルォキシカルボ-ル基、置 換もしくは無置換のへテロアラルキルスルホ-ル基、置換もしくは無置換の飽和もしく は不飽和の脂肪族へテロ環基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族 ヘテロ環カルボニル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族へテロ環 スルホ-ル基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基、又は置換もしくは無置換のス ルファモイル基を表す。
R2は、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、置換もしくは無置換のアルキル 基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のァリール基、置換 もしくは無置換のへテロアリール基、置換もしくは無置換のァラルキル基、置換もしく は無置換のへテロアラルキル基、置換もしくは無置換のアルカノィル基、置換もしくは 無置換のシクロアルキルカルボ-ル基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボ-ル 基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族へテロ環基、又は置換もしく は無置換のアルキル基で置換されてもよい力ルバモイル基を表す。
W4=W5— W6=W7—は、以下の式（a)〜（h)：
(a) CR4 = CR5-CR6 = CR7
(b) N = CR5— CR6 = CR7—
(c) CR4 =N - CR6 = CR7 -
(d) -CR' L=CR5-N = CR7-
(e) CR4 = CR5 - CR6 = N -
(f) N = CR5 - N = CR7 -；
(g) -CR4 = N-CR6=N- ;
( ) — CR' = N-N = CR7-
〔式中、 R4、 R5、 R6及び R7は、各々独立して、同一又は異なって、式:
、式中、 Eは、単結合、又は以下の式 1)〜14)：
1) C (RLB) R17—
2) -0- ,
3) -S ( = 0) m-
4) - S ( = 0) NR
2
5) c (=o)—， 6) c(=o)o—，
7) C( = 0)NR16 -，
8) -C( = NR16)NR17-,
9) NR16 -，
10) — N(R16)C( = 0) -，
11) -N(R16)S( = 0) 一，
2
12) -N(R16)C( = 0)N(R17)-,
13) N(R16)S( = 0) N(R17)—
2
14) -P( = 0) (OR16)
(式中、 R16及び R17は、各々独立して、水素原子、炭素原子数が 1〜3のアルキル基 、又は炭素原子数が 1〜3のアルコキシ基を表す力、又は式 8)、 12)及び 13)におい ては、 R16と R17は結合して、炭素原子数 2〜4のアルキレン基を表してもよぐ mは、 0 、 1又は 2を表す。）から選択される基を表し、
Eが単結合である時、 Aは、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、水酸基、力 ルボキシル基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のァルケ-ル 基、置換もしくは無置換のアルキ-ル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のァリール基、置換も しくは無置換のへテロアリール基、置換もしくは無置換のァラルキル基、置換もしくは 無置換のへテロアラルキル基、又は置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪 族へテロ環基を表し、
Eが前記式 1)〜14)から選択される基を表す時、 Aは、水素原子、置換もしくは無置 換のアルキル基、置換もしくは無置換のァルケ-ル基、置換もしくは無置換のアルキ -ル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケ -ル基、置換もしくは無置換のァリール基、置換もしくは無置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換のァラルキル基、置換もしくは無置換のへテロアラルキル基、又 は置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族へテロ環基を表す。〕 から選択される基を表す。
R8は、式： ORU、— SRU、又は— N(RU)R12で表される基を表す (式中、 RU及び R12は、各々独立して、水素原子、又は置換もしくは無置換の炭素原子数が 1〜5の アルキル基を表す)。
R9は、 1つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基、又は 1つ以上のハロゲン 原子で置換されたシクロアルキル基を表す。
R1Qは、式：― [C (R13)R14]n— R15で表される基を表す (式中、 R13及び R"は、各々 独立して、水素原子、アルキル基又はハロゲン原子を表す力、 R13と R"が一緒になつ てォキソ基を表すか、又は R13と R"が結合して、それらが結合する炭素原子と共に、 シクロアルカンを形成してもよぐ当該シクロアルカンにおける 1もしくは 2個の CH
2 一基は、 NH 、 一S 、 一S ( = 0) —、 -S ( = 0) 一、 C ( = 0)—及び O—
2
力も選ばれる基によって、同一又は異なって、置き換えられていてもよい。 ) o nは、 0〜10の整数を表し、 nが 2〜10の整数である時、 C (R13)R14は同一または異 なってよい。
R15は、水酸基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のァルケ- ル基、置換もしくは無置換のアルキ-ル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基 、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のァリール基、置換 もしくは無置換のへテロアリール基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もしく は無置換のアルキルチオ基、置換もしくは無置換のアルキルスルフィエル基、置換も しくは無置換のアルキルスルホ-ル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルォキシ 基、置換もしくは無置換のシクロアルキルチオ基、置換もしくは無置換のシクロアルキ ルスルフィエル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルスルホ-ル基、置換もしくは 無置換のァリールォキシ基、置換もしくは無置換のァリールチオ基、置換もしくは無 置換のァリールスルフィエル基、置換もしくは無置換のァリールスルホ-ル基、置換も しくは無置換のへテロアリールォキシ基、置換もしくは無置換のへテロアリールチオ 基、置換もしくは無置換のへテロアリールスルフィニル基、置換もしくは無置換のへテ ロアリールスルホニル基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基、置換もしくは無置換 のスルファモイル基、置換もしくは無置換のチォカルバモイル基、置換もしくは無置 換の飽和もしくは不飽和の脂肪族へテロ環基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不 飽和の脂肪族へテロ環ォキシ基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪 族へテロ環チォ基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族へテロ環スル フィエル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族へテロ環スルホ-ル 基、又は式: N (R18)R19で表される基 (式中、 R18及び R19は、独立して、水素原子、置 換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のァルケ-ル基、置換もしくは 無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置 換のシクロアルケ-ル基、置換もしくは無置換のァリール基、置換もしくは無置換の ヘテロァリール基、置換もしくは無置換のァラルキル基、置換もしくは無置換のへテロ ァラルキル基、置換もしくは無置換のアルカノィル基、置換もしくは無置換のアルコキ シカルボニル基、置換もしくは無置換のアルキルスルホ-ル基、置換もしくは無置換 のシクロアルキルカルボ-ル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルォキシカルボ -ル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルスルホ-ル基、置換もしくは無置換の ァロイル基、置換もしくは無置換のァリールォキシカルボニル基、置換もしくは無置換 のァリールスルホ-ル基、置換もしくは無置換のへテロアリールカルボ-ル基、置換 もしくは無置換のへテロアリールォキシカルボ-ル基、置換もしくは無置換のへテロ ァリールスルホ-ル基、置換もしくは無置換のァラルキルカルボ-ル基、置換もしくは 無置換のァラルキルォキシカルボ-ル基、置換もしくは無置換のァラルキルスルホ- ル基、置換もしくは無置換のへテロアラルキルカルボ-ル基、置換もしくは無置換の ヘテロァラルキルォキシカルボ-ル基、置換もしくは無置換のへテロアラルキルスル ホニル基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイ ル基、置換もしくは無置換のチォカルバモイル基、置換もしくは無置換の飽和もしく は不飽和の脂肪族へテロ環基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族 ヘテロ環カルボニル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族へテロ環 スルホ二ル基を表す力、又は R18と R19は結合して、それらが結合する窒素原子と共に 、置換もしくは無置換の、飽和もしくは不飽和の、 0〜2個の酸素原子、 0〜2個の硫 黄原子及び 1〜4個の窒素原子から選択される 1〜4個のへテロ原子を含む単環、二 環もしくは三環の含窒素へテロ環を形成してもよ ヽ。 )を表す。
但し、 R1Qがメチル基、トリフルォロメチル基、ヒドロキシメチル基、ァセトキシメチル基 、エトキシカルボ-ルメチル基、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、 N—ブ チルカルバモイル基、 N— (4-メチルベンゼンスルホ -ルメチル）力ルバモイル基、ピ ペリジノカルボ-ル基、 1ーァリル 1H—イミダゾールー 2—ィル基、 1ーメチルー 1 H—1, 2, 4 トリァゾールー 5 ィル基又は 1, 3 ベンズォキサゾールー 2—ィル 基である場合には、 R1は水素原子又はメチル基ではない。 ]
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩； 〔2〕 R1が、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換 もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のァリール基、置換もしく は無置換のへテロアリール基、置換もしくは無置換のァラルキル基、置換もしくは無 置換のへテロアラルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もしくは無置 換のアルカノィル基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボ-ル基、置換もしくは無 置換のアルキルスルホ-ル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルォキシ基、置換 もしくは無置換のシクロアルキルカルボ-ル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル ォキシカルボ-ル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルスルホ-ル基、置換もしく は無置換のァリールォキシ基、置換もしくは無置換のァロイル基、置換もしくは無置 換のァリールォキシカルボ-ル基、置換もしくは無置換のァリールスルホ-ル基、置 換もしくは無置換のへテロアリールォキシ基、置換もしくは無置換のへテロアリール力 ルポ二ル基、置換もしくは無置換のへテロアリールォキシカルボ-ル基、置換もしくは 無置換のへテロアリールスルホ-ル基、置換もしくは無置換のァラルキルォキシ基、 置換もしくは無置換のァラルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のァラルキルォ キシカルボ-ル基、置換もしくは無置換のァラルキルスルホ-ル基、置換もしくは無 置換のへテロアラルキルォキシ基、置換もしくは無置換のへテロアラルキルカルボ- ル基、置換もしくは無置換のへテロアラルキルォキシカルボニル基、置換もしくは無 置換のへテロアラルキルスルホ-ル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の 脂肪族へテロ環基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族へテロ環力 ルポ二ル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族へテロ環スルホニル 基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基、又は置換もしくは無置換のスルファモイ ル基を表す、〔1〕に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許 容される塩；
〔3〕 一 W*=W5— W6=W7—力 式 (a)： -CR4=CR5-CR6=CR7- (式中、 R4、 R 5、 R6及び R7は〔1〕と同義である）を表す、〔1〕又は〔2〕に記載の化合物もしくはその プロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩；
〔4〕 — W*=W5— W6=W7—力 式 (d)： -CR4 = CR5-N = CR7- (式中、 R4、 R5 及び R7は〔1〕と同義である）を表す、〔1〕又は〔2〕に記載の化合物もしくはそのプロド ラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩；
〔5〕 R1が、置換もしくは無置換のァラルキル基、置換もしくは無置換のへテロアラル キル基、置換もしくは無置換のァリール基、置換もしくは無置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基で 置換されたアルキル基、又は置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族へ テロ環で置換されたアルキル基を表す、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の化合物もしく はそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩；
〔6〕 R2が、水素原子又は置換もしくは無置換の炭素数 1〜6のアルキル基を表す、〔 1〕〜〔5〕の 、ずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上 許容される塩；
[7] R8が、式： -OR11で表される基を表す (式中、 R11は〔1〕と同義である）、〔1〕〜〔 6〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容さ れる塩；
〔8〕 R11が、水素原子を表す、〔7〕に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそ れらの薬学上許容される塩；
〔9〕 R8が、式： -N (RU)R12で表される基 (式中、 R11及び R12は〔1〕と同義である）を 表す、〔1〕〜〔6〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの 薬学上許容される塩；
〔10〕 R11及び R12が、水素原子を表す、〔9〕に記載の化合物もしくはそのプロドラッ グ、又はそれらの薬学上許容される塩；
〔11〕 R9が、 1〜7個のフッ素原子又は塩素原子で置換された炭素原子数が 1〜6 のアルキル基を表す、〔1〕〜〔10〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッ グ、又はそれらの薬学上許容される塩；
〔12〕 R9力 トリフルォロメチル基を表す、〔11〕に記載の化合物もしくはそのプロドラ ッグ、又はそれらの薬学上許容される塩；
〔13〕 R1()の式： - [C (R13)R14]n— R15において、 R13及び R"が水素原子を表し、 nが 1又は 2を表し、 R15が式: N (R18)R19で表される基 (式中、 R18及び R19は〔1〕と同義で ある）を表す、〔1〕〜〔12〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又は それらの薬学上許容される塩；
〔14〕 R18及び R19が結合して、それらが結合する窒素原子と共に、置換されている飽 和もしくは不飽和で単環もしくは二環の含窒素へテロ環を表す、〔13〕に記載の化合 物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩；
〔15〕 〔1〕〜〔14〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれら の薬学上許容される塩を有効成分として含有する、ダルココルチコイド受容体機能調 節剤。
〔16〕 〔1〕〜〔14〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれら の薬学上許容される塩を有効成分として含有する、炎症性疾患もしくは糖尿病の治 療薬又は予防薬；
に関する。
発明の効果
[0010] 本発明により、ダルココルチコイド機能調節剤（モジュレーター）、すなわち炎症性 疾患もしくは糖尿病等の治療薬又は予防薬として有用な、新規な縮合ピロール骨格 を有する化合物、それらのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩を提供す ることが可能になった。
発明を実施するための最良の形態
[0011] 以下に、本発明をさらに具体的に説明する。
本発明における各々の基の説明は、特に指示した場合を除き、その基が他の基の 一部分である場合にも該当する。
尚、本明細書における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなぐ 1又は 複数、好ましくは 1〜5個である。 本明細書において、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又 はヨウ素原子を挙げることができる。
「アルキル基」とは、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数 1〜10のアルキル基を表 し、具体的には、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ チル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペン チル基、 tert ペンチル基、 1 メチルブチル基、へキシル基、ヘプチル基、ォクチ ル基、ノニル基、又はデシル基等を挙げることができる。中でも好ましくは、炭素原子 数 1〜6のアルキル基を挙げることができる。
「ァルケ-ル基」とは、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数 2〜6のアルケニル基を 表し、具体的には、ビュル基、 1 プロぺニル基、ァリル基（2—プロぺニル基）、イソ プロべ-ル基（1ーメチルビ-ル基）、 1ーブテュル基、 2 ブテュル基、 3-ブテュル 基、 1ーメチルー 1 プロべ-ル基、 1ーメチルー 2—プロべ-ル基、 2—メチルァリル 基、 1ーェチルビニル基、 1 ペンテニル基、又は 1一へキセニル基等を挙げることが できる。中でも好ましくは、炭素原子数 2〜4のァルケ-ル基を挙げることができる。 「アルキ-ル基」とは、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数 2〜6のアルキ-ル基を表 し、具体的には、ェチュル基、 1 プロピ-ル基、 2—プロピ-ル基、 1ーブチュル基 、 1ーメチルー 2 プロピ-ル基、 2—プチ-ル基、 3—プチ-ル基、 1 ペンチ-ル 基、又は 1—へキシニル基等を挙げることができる。中でも好ましくは、炭素原子数 2 〜4のアルキ-ル基を挙げることができる。
「シクロアルキル基」とは、 3〜： L0員の飽和の単環性〜三環性の脂肪族炭化水素環 基を表し、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ へキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基、ビシクロ [3,2,1]ォクチル基、ビシ クロ [2,2,2]ォクチル基、又はァダマンチル基等を挙げることができる。中でも好ましく は、 4〜6員の飽和のシクロアルキル基を挙げることができる。
「シクロアルケ-ル基」とは、環内に 1又は 2個の二重結合を含む 4〜 10員の単環性 〜三環性の脂肪族炭化水素基を表し、具体的には、シクロブテニル基、シクロペンテ -ル基、シクロへキセニル基、シクロヘプテュル基、又はシクロオタテニル基を挙げる ことができ、結合位置は特に限定されない。中でも好ましくは、 4〜6員のシクロアルケ -ル基を挙げることができる。
「ァリール基」とは、炭素原子数 6〜10のァリール基を表し、具体的には、フエ-ル 基、 1—ナフチル基、又は 2—ナフチル基等を挙げることができる。
「ヘテロァリール基」とは、 0〜4個の窒素原子、 0〜2個の酸素原子及び 0〜2個の 硫黄原子力 選択される 1〜4個のへテロ原子を含む、単環の 5員もしくは 6員のへテ ロアリール基又は二環の 9員もしくは 10員のへテロアリール基を表し、結合位置は化 学的に安定であれば特に限定されない。具体的には、フリル基、チェニル基、ピロリ ル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル 基、フラザ-ル基、トリァゾリル基、ピリジル基、ピリミジ -ル基、ピラジュル基、テトラゾ リル基、インドリル基、ベンズォキサゾリル基、ベンズイソォキサゾリル基、ベンゾチア ゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、イミダゾ ピリジ-ル基、又はプリ-ル基等を挙げることができる。
[0013] 「ァラルキル基」とは、ァリールアルキル基とも呼ばれる力 ァリール基で置換された 炭素原子数 1〜6の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基を表す。該ァリール基及び 該アルキル基としては前記と同じものが挙げられる。ァラルキル基として、具体的には 、ベンジル基（フエ-ルメチル基）、フエネチル基（2-フエ-ルェチル基）、 3 フエ- ルプロピル基、 2-フエ-ル -2-メチルェチル基、 1-フエ-ルェチル基、 1 ナフチルメ チル、 2—ナフチルメチル等を挙げることができる。
「ヘテロァラルキル基」とは、ヘテロァリールアルキル基とも呼ばれる力 ヘテロァリ ール基で置換された炭素原子数 1〜6の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基を表す 。該ヘテロァリール基及び該アルキル基としては前記と同じものが挙げられ、ヘテロ ァリール基とアルキル基との結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。 ヘテロァラルキル基として具体的には、 2 ピリジルメチル基、 3 ピリジルメチル基、 4 ピリジルメチル基、 2 フリルメチル（フルフリル基）、 3 フリルメチル基、 2 チェ -ルメチル基、 3 チェ-ルメチル基、 2 ピリジルェチル基、 3 ピリジルェチル基、 又は 4—ピリジルェチル基等を挙げることができる。
[0014] 「アルコキシ基」とは、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数 1〜10のアルコキシ基を 表し、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ 基、イソブトキシ基、 sec ブトキシ基、 tert ブトキシ基、ペンチルォキシ基、イソべ ンチルォキシ基、ネオペンチルォキシ基、 tert ペンチルォキシ基、 1ーメチルブトキ シ基、へキシルォキシ基、ヘプチルォキシ基、ォクチルォキシ基、ノニルォキシ基、 又はデシルォキシ基等を挙げることができる。中でも好ましくは、炭素原子数 1〜6の アルコキシ基を挙げることができる。
「アルカノィル基」とは、ァシル基とも呼ばれる力 直鎖状もしくは分枝状の炭素原子 数 2〜 10のアルカノィル基を表し、具体的には、ァセチル基、プロピオ-ル基、ブチリ ル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ビバロイル基、へキサノィル基、 ヘプタノィル基、オタタノィル基、ノナノィル基、又はデカノィル基等を挙げることがで きる。中でも好ましくは、炭素原子数 2〜6のアルカノィル基を挙げることができる。
「アルカノィルォキシ基」における「アルカノィル」は前記「アルカノィル基」と同義で ある。
[0015] 「アルコキシカルボ-ル基」とは、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数 2〜： L 1のアル コキシカルボ-ル基を表し、具体的には、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボニル 基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボ-ル基、ブトキシカルボ-ル基、 イソブトキシカルボ-ル基、 sec ブトキシカルボ-ル基、 tert ブトキシカルボ-ル 基、ペンチルォキシカルボ-ル基、イソペンチルォキシカルボ-ル基、ネオペンチル ォキシカルボ-ル基、 tert ペンチルォキシカルボ-ル基、 1 メチルブトキシカル ボ-ル基、へキシルォキシカルボ-ル基、ヘプチルォキシカルボ-ル基、ォクチルォ キシカルボ-ル基、ノ-ルォキシカルボ-ル基、又はデシルォキシカルボ-ル基等を 挙げることができる。中でも好ましくは、炭素原子数 2〜7のアルコキシカルボ-ル基 を挙げることができる。
[0016] 「アルキルチオ基」とは、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数 1〜10のアルキルチ ォ基を表し、具体的には、メチルチオ基、ェチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピ ルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、 sec ブチルチオ基、 tert ブチルチ ォ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、 tert ペンチル チォ基、 1ーメチルブチルチオ基、へキシルチオ基、へプチルチオ基、ォクチルチオ 基、ノニルチオ基、又はデシルチオ基を挙げることができる。中でも好ましくは炭素数 1〜6のアルキルチオ基を挙げることができる。
「アルキルスルフィエル基」とは、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数 1〜： L0のアル キルスルフィエル基を表し、具体的には、メチルスルフィ-ル基、ェチルスルフィエル 基、プロピルスルフィエル基、イソプロピルスルフィエル基、ブチルスルフィ-ル基、ィ ソブチルスルフィエル基、 sec—ブチルスルフィエル基、 tert—ブチルスルフィエル基 、ペンチルスルフィ-ル基、イソペンチルスルフィ-ル基、ネオペンチルスルフィエル 基、 tert—ペンチルスルフィエル基、 1ーメチルブチルスルフィエル基、へキシルスル フィエル基、へプチルスルフィ-ル基、ォクチルスルフィ-ル基、ノ-ルスルフィ-ル 基、又はデシルスルフィ二ル基を挙げることができる。中でも好ましくは炭素数 1〜6 のアルキルスルフィエル基を挙げることができる。
「アルキルスルホニル基」とは、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数 1〜： L0のアル キルスルホ -ル基を表し、具体的には、メチルスルホ -ル基、ェチルスルホ -ル基、 プロピルスルホ-ル基、イソプロピルスルホ-ル基、ブチルスルホ -ル基、イソブチル スルホ-ル基、 sec—ブチルスルホ -ル基、 tert—ブチルスルホ -ル基、ペンチルス ルホ-ル基、イソペンチルスルホ -ル基、ネオペンチルスルホ -ル基、 tert—ペンチ ルスルホニル基、 1ーメチルブチルスルホ -ル基、へキシルスルホ -ル基、ヘプチル スルホ-ル基、ォクチルスルホ -ル基、ノニルスルホ -ル基、又はデシルスルホ -ル 基を挙げることができる。中でも好ましくは炭素数 1〜6のアルキルスルホ-ル基を挙 げることができる。
[0017] 「アルキレン」とは、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数 1〜： L0のアルキレンを表し 、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、 1-メチルメチレン、 1ーメチノレエチレ ン、テトラメチレン、オタタメチレン、デカメチレン等を挙げることができる。中でも好ま しくは、炭素原子数 1〜6のアルキレンを挙げることができる。
[0018] 「飽和の脂肪族へテロ環基」とは、 0〜4個の窒素原子、 0〜2個の酸素原子及び 0 〜2個の硫黄原子力 選択される 1〜4個のへテロ原子を含む、 4〜： L0員の単環もし くは二環の飽和脂肪族へテロ環基を表し、結合位置は化学的に安定であれば特に 限定されない。具体的には、ァゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペリ ジノ基、ピペラジ-ル基、ァゼパニル基、ァゾカニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒ ドロチェ-ル基、テトラヒドロビラ-ル基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリ
-ル基、 1ーォキソチオモルホリニル基、 1, 1ージォキソチオモルホリニル基、チォモ ルホリノ基、 1ーォキソチオモルホリノ基、 1, 1ージォキソチオモルホリノ基、 1, 3 ジ ォキソラニル基、 1, 4 ジォキサ-ル基、デカヒドロキノリノ基、デカヒドロキノキサリノ 、 1, 4ージァザビシクロ [4.4.0]デカノ基、又はデカヒドロイソキノリノを挙げることができ る。
「不飽和の脂肪族へテロ環基」とは、 0〜4個の窒素原子、 0〜2個の酸素原子及び 0〜2個の硫黄原子から選択される 1〜4個のへテロ原子を含み、 1つもしくは 2つの 二重結合を含む芳香属性の無い 5〜 10員の単環もしくは二環の不飽和脂肪族へテ 口環基を表し、結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。具体的には、 2 ピロリニル基、 3 ピロリニル基、 2 イミダゾリ-ル基、 3 イミダゾリ-ル基、 2— ビラゾリ-ル基、 3—ビラゾリニル基、又はォクタヒドロキノリニル基等を挙げることがで きる。
「飽和又は不飽和の脂肪族へテロ環ォキシ基」とは、前記の「飽和の脂肪族へテロ 環基」又は「不飽和の脂肪族へテロ環基」の任意の炭素原子に酸素原子が結合した 基を表わす。
「飽和又は不飽和の脂肪族へテロ環カルボニル基」とは、前記の「飽和の脂肪族へ テロ環基」又は「不飽和の脂肪族へテロ環基」の任意の炭素原子にカルボニル基が 結合した基を表わす。
「飽和又は不飽和の脂肪族へテロ環スルホニル基」とは、前記の「飽和の脂肪族へ テロ環基」又は「不飽和の脂肪族へテロ環基」の任意の炭素原子にスルホニル (SO
2
)が結合した基を表わす。
「飽和又は不飽和の脂肪族へテロ環スルフィニル基」とは、前記の「飽和の脂肪族 ヘテロ環基」又は「不飽和の脂肪族へテロ環基」の任意の炭素原子にスルフィニル（ SO)が結合した基を表わす。
「飽和又は不飽和の脂肪族へテロ環チォ基」とは、前記の「飽和の脂肪族へテロ環 基」又は「不飽和の脂肪族へテロ環基」の任意の炭素原子にチォ (S)が結合した基 を表わす。 「飽和又は不飽和の脂肪族へテロ環ォキシカルボニル基」とは、前記の「飽和の脂 肪族ヘテロ環ォキシ基」又は「不飽和の脂肪族へテロ環ォキシ基」の環外の酸素原 子上にカルボニル基が結合した基を表わす。
[0019] 「ァロイル基」とは、ァリールカルボ-ル基とも呼ばれる力 炭素原子数 6〜10のァリ 一ル基を有するカルボ-ル基を表し、具体的には、ベンゾィル基、 1 ナフトイル基、 又は 2—ナフトイル基等を挙げることができる。
「シクロアルキルォキシ基」、「シクロアルキルカルボ-ル基」、「シクロアルキルォキ シカルボ-ル基」、「シクロアルキルチオ基」、「シクロアルキルスルフィエル基」、及び 「シクロアルキルスルホ-ル基」におけるシクロアルキル部分は前記と同義である。
「シクロアルケ-ルォキシ基」、「シクロアルケ-ルカルポ-ル基」、「シクロアルケ- ルォキシカルボ-ル基」、「シクロアルケ-ルチオ基」、「シクロアルケ-ルスルフィ- ル基」、及び「シクロアルケ-ルスルホ-ル基」におけるシクロアルケ-ル部分は前記 と同義である。
「ァリールォキシ基」、「ァリールォキシカルボ-ル基」、「ァリールチオ基」、「ァリー ルスルフィエル基」、及び「ァリールスルホ-ル基」におけるァリール部分は前記と同 義である。
「ヘテロァリールォキシ基」、「ヘテロァリールカルボ-ル基」、「ヘテロァリールォキ シカルボ-ル基」、「ヘテロァリールチオ基」、「ヘテロァリールスルフィエル基」、及び 「ヘテロァリールスルホ-ル基」におけるヘテロァリール部分は前記と同様である。
「ァラルキルォキシ基」、「ァラルキルカルボ-ル基」、「ァラルキルォキシカルボ-ル 基」、「ァラルキルチオ基」、「ァラルキルスルフィエル基」、及び「ァラルキルスルホ- ル基」におけるァラルキル部分は前記と同義である。
「ヘテロァラルキルォキシ基」、「ヘテロァラルキルカルボ-ル基」、「ヘテロァラルキ ルォキシカルボ-ル基」、「ヘテロァラルキルチオ基」、「ヘテロァラルキルスルフィ- ル基」、及び「ヘテロァラルキルスルホ-ル基」におけるヘテロァラルキル部分は前記 と同義である。
[0020] 「アルキル基」、「ァルケ-ル基」、「アルキ-ル基」、「アルコキシ基」、「アルカノィル 基」、「アルコキシカルボ-ル基」、「アルキルチオ基」、「アルキルスルフィエル基」、又 は「アルキルスルホ-ル基」が置換されて 、る場合の置換基としては、以下の（i)〜（V )の群から選択され、同一もしくは異なる置換基力^〜 6個置換して 、てもよ ヽ：
(i)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シァノ基、ホルミル基、ォキソ基、スルホ 基（一 SO OH)、ホスホノ基（一 PO(OH) )；
2 2
(ii)置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基、置換もしく は無置換のスルファモイル基、置換もしくは無置換のチォカルバモイル基；
(iii)アルコキシ基、アルカノィル基、アルカノィルォキシ基、アルコキシカルボ-ル基 、アルキルチオ基、アルキルスルフィエル基、アルキルスルホ-ル基；
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基及び置換もしくは無置換の アミノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイ ル基、置換もしくは無置換のチォカルバモイル基カゝら選択される置換基で置換され ていてもよい。〕；
(iv)置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルォ キシ基、置換もしくは無置換のシクロアルキルカルボニル基、置換もしくは無置換の シクロアルキルォキシカルボ-ル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルチオ基、 置換もしくは無置換のシクロアルキルスルホ-ル基、置換もしくは無置換のシクロアル キルスルフィエル基、置換もしくは無置換のシクロアルケ-ル基、置換もしくは無置換 の飽和又は不飽和の脂肪族へテロ環基、置換もしくは無置換の飽和又は不飽和の 脂肪族へテロ環ォキシ基、置換もしくは無置換の飽和又は不飽和の脂肪族へテロ環 スルホニル基、置換もしくは無置換の飽和又は不飽和の脂肪族へテロ環カルボニル 基、置換もしくは無置換の飽和又は不飽和の脂肪族へテロ環チォ基、置換もしくは 無置換の飽和又は不飽和の脂肪族へテロ環スルフィニル基、置換もしくは無置換の 飽和又は不飽和の脂肪族へテロ環ォキシカルボニル基；
(V)置換もしくは無置換のァリール基、置換もしくは無置換のへテロアリール基、置換 もしくは無置換のァロイル基、置換もしくは無置換のへテロアリールカルボニル基、置 換もしくは無置換のァリールォキシ基、置換もしくは無置換のへテロアリールォキシ基 、置換もしくは無置換のァリールォキシカルボ-ル基、置換もしくは無置換のへテロ ァリールォキシカルボ-ル基、置換もしくは無置換のァリールチオ基、置換もしくは無 置換のへテロアリールチオ基、置換もしくは無置換のァリールスルホ-ル基、置換も しくは無置換のへテロアリールスルホ-ル基、置換もしくは無置換のァリールスルフィ -ル基、置換もしくは無置換のへテロアリールスルフィエル基、置換もしくは無置換の ァラルキルォキシ基、置換もしくは無置換のァラルキルカルボニル基、置換もしくは 無置換のァラルキルォキシカルボニル基、置換もしくは無置換のァラルキルチオ基、 置換もしくは無置換のァラルキルスルフィエル基、置換もしくは無置換のァラルキルス ルホニル基、置換もしくは無置換のへテロアラルキルォキシ基、置換もしくは無置換 のへテロァラルキルカルボ-ル基、置換もしくは無置換のへテロアラルキルォキシ力 ルポ二ル基、置換もしくは無置換のへテロアラルキルチオ基、置換もしくは無置換の ヘテロァラルキルスルフィエル基、置換もしくは無置換のへテロアラルキルスルホ-ル 基。
「シクロアルキル基」、「シクロアルケ-ル基」、「シクロアルキルォキシ基」、「シクロア ルキルカルボ-ル基」、 「シクロアルキルォキシカルボ-ル基」、 「シクロアルキルチオ 基」、「シクロアルキルスルフィエル基」、「シクロアルキルスルホ-ル基」、「飽和もしく は不飽和の脂肪族へテロ環基」、「飽和もしくは不飽和の脂肪族へテロ環ォキシ基」、 「飽和もしくは不飽和の脂肪族へテロ環カルボニル基」、「飽和もしくは不飽和の脂肪 族へテロ環ォキシカルボ-ル基」、「飽和もしくは不飽和の脂肪族へテロ環スルホ- ル基」、「飽和もしくは不飽和の脂肪族へテロ環スルフィニル基」、又は「飽和もしくは 不飽和の脂肪族へテロ環チォ基」が置換されて 、る場合の置換基としては、以下の（ vi)〜 (ix)の群から選択され、同一もしくは異なる置換基が 1〜5個置換していてもよ い：
(vi)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シァノ基、ニトロ基、ォキソ基、チォキソ 基、ホルミル基、スルホ基（一 SO OH)、ホスホノ基（一 PO(OH) )；
2 2
(Vii)置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基、置換もし くは無置換のスルファモイル基、置換もしくは無置換のチォカルバモイル基、置換も しくは無置換のァリール基、置換もしくは無置換のへテロアリール基、置換もしくは無 置換のァリールォキシ基、置換もしくは無置換のへテロアリールォキシ基、置換もしく は無置換のァロイル基、置換もしくは無置換のへテロアリールカルボニル基、置換も しくは無置換のァリールォキシカルボ-ル基、置換もしくは無置換のへテロアリール ォキシカルボ-ル基、置換もしくは無置換のァリールチオ基、置換もしくは無置換の ヘテロァリールチオ基、置換もしくは無置換のァリールスルホ-ル基、置換もしくは無 置換のへテロアリールスルホ-ル基、置換もしくは無置換のァリールスルフィエル基、 置換もしくは無置換のへテロアリールスルフィエル基、置換もしくは無置換のァラルキ ル基、置換もしくは無置換のァラルキルォキシ基、置換もしくは無置換のァラルキル カルボニル基、置換もしくは無置換のァラルキルォキシカルボニル基、置換もしくは 無置換のァラルキルチオ基、ァラルキルスルフィエル基、置換もしくは無置換のァラ ルキルスルホ -ル基、置換もしくは無置換のへテロアラルキル基、置換もしくは無置 換のヘテロァラルキルォキシ基、置換もしくは無置換のへテロアラルキルカルボ-ル 基、置換もしくは無置換のへテロアラルキルォキシカルボニル基、置換もしくは無置 換のヘテロァラルキルチオ基、置換もしくは無置換のへテロアラルキルスルフィエル 基、置換もしくは無置換のへテロアラルキルスルホ -ル基；
(viii)アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、アルコキシ基、アルカノィル基、ァ ルカノィルォキシ基、アルコキシカルボ-ル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィ- ル基、アルキルスルホニル基
〔これらの基は、以下の (1)〜(3)：
(1)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ホルミル基、スルホ基（— SO OH)、ホス
2 ホノ基（一 PO(OH) )、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモ
2
ィル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基、置換もしくは無置換のチォカルバ モイノレ基；
(2)アルコキシ基、アルカノィル基、アルコキシカルボ-ル基、アルカノィルォキシ基、 アルキルチオ基、アルキルスルフィエル基、アルキルスルホ -ル基
(この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、置換もしく は無置換のアミノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基、又は置換もしくは無置 換のスルファモイル基で置換されてもよい）；
(3)シクロアルキル基、シクロアルキルォキシ基、シクロアルキルスルホ-ル基、シクロ アルキルカルボ-ル基、シクロアルキルォキシカルボ-ル基、シクロアルキルチオ基 、シクロアルキルスルフィエル基、シクロアルケ-ル基、シクロアルケ-ルォキシ基、シ クロアルケ-ルスルホ-ル基、シクロアルケ-ルチオ基、シクロアルケ-ルカルポ-ル 基、シクロアルケ-ルォキシカルボ-ル基、シクロアルケ-ルスルフィ-ル基、飽和又 は不飽和の脂肪族へテロ環基、飽和又は不飽和の脂肪族へテロ環ォキシ基、飽和 又は不飽和の脂肪族へテロ環スルホニル基、飽和又は不飽和の脂肪族へテロ環チ ォ基、飽和又は不飽和の脂肪族へテロ環カルボニル基、飽和又は不飽和の脂肪族 ヘテロ環ォキシカルボ-ル基、飽和又は不飽和の脂肪族へテロ環スルフィエル基、 ァリール基、ァリールォキシ基、ァリールチオ基、ァリールスルホ-ル基、ァロイル基、 ァリールォキシカルボ-ル基、ァリールスルフィ-ル基、ヘテロァリール基、ヘテロァリ ールォキシ基、ヘテロァリールチオ基、ヘテロァリールスルホ-ル基、ヘテロァリール カルボ-ル基、ヘテロァリールォキシカルボ-ル基、ヘテロァリールスルフィ -ル基 (この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ホルミル基、シァノ基、スル ホ基（— SO OH)、ホスホノ基（一 PO(OH) )、カルボキシル基もしくはアルコキシカル
2 2
ボ-ル基で置換されて 、てもよ 、アルキル基、カルボキシル基もしくはアルコキシ力 ルポ-ル基で置換されていてもよいァルケ-ル基、アルコキシ基、アルカノィル基、ァ ルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換の力ルバ モイル基、又は置換もしくは無置換のスルファモイル基で置換されて 、てもよ 、） 力も選ばれる同一もしくは異なる 1〜5の置換基で置換されていてもよい。〕；
(ix)シクロアルキル基、シクロアルケ-ル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルカル ボ-ル基、シクロアルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルチオ基、シクロアルキルス ルホニル基、シクロアルキルスルフィエル基、飽和又は不飽和の脂肪族へテロ環基、 飽和又は不飽和の脂肪族へテロ環ォキシ基、飽和又は不飽和の脂肪族へテロ環力 ルボニル基、飽和又は不飽和の脂肪族へテロ環スルホニル基、飽和又は不飽和の 脂肪族へテロ環チォ基、飽和又は不飽和の脂肪族へテロ環ォキシカルボニル基、飽 和又は不飽和の脂肪族へテロ環スルフィエル基
〔これらの基は、以下の (1)〜(3)：
(1)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ホルミル基、シァノ基、ニトロ基、スルホ 基（— SO OH)、ホスホノ基（一 PO(OH) )、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしく は無置換の力ルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基、置換もしくは 無置換のチォカルバモイル基；
(2)アルキル基、アルコキシ基、アルカノィル基、アルコキシカルボ-ル基、アルカノィ ルォキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィエル基、アルキルスルホ -ル基 (この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、置換もしく は無置換のアミノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基、置換もしくは無置換の スルファモイル基で置換されていてもよい）；
(3)シクロアルキル基、シクロアルキルォキシ基、シクロアルキルスルホ-ル基、シクロ アルキルカルボ-ル基、シクロアルキルォキシカルボ-ル基、シクロアルキルチオ基 、シクロアルキルスルフィエル基、シクロアルケ-ル基、飽和又は不飽和の脂肪族へ テロ環基、飽和又は不飽和の脂肪族へテロ環ォキシ基、飽和又は不飽和の脂肪族 ヘテロ環スルホニル基、飽和又は不飽和の脂肪族へテロ環チォ基、飽和又は不飽 和の脂肪族へテロ環カルボニル基、飽和又は不飽和の脂肪族へテロ環ォキシカル ボニル基、飽和又は不飽和の脂肪族へテロ環スルフィエル基、ァリール基、ァリール ォキシ基、ァリールチオ基、ァリールスルホ-ル基、ァロイル基、ァリールォキシカル ボ-ル基、ァリールスルフィ-ル基、ヘテロァリール基、ヘテロァリールォキシ基、へ テロアリールチオ基、ヘテロァリールスルホ-ル基、ヘテロァリールカルボ-ル基、へ テロアリールォキシカルボ-ル基、ヘテロァリールスルフィ-ル基、ァラルキル基、ァ ラルキルォキシ基、ァラルキルカルボニル基、ァラルキルォキシカルボニル基、ァラ ルキルチオ基、ァラルキルスルフィエル基、ァラルキルスルホ-ル基、ヘテロァラルキ ル基、ヘテロァラルキルォキシ基、ヘテロァラルキルカルボ-ル基、ヘテロァラルキル ォキシカルボ-ル基、ヘテロァラルキルチオ基、ヘテロァラルキルスルフィエル基、へ テロアラルキルスルホ -ル基
(この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ホルミル基、シァノ基、スル ホ基（— SO OH)、ホスホノ基（一 PO(OH) )、カルボキシル基もしくはアルコキシカル
2 2
ボ-ル基で置換されて 、てもよ 、アルキル基、カルボキシル基もしくはアルコキシ力 ルポ-ル基で置換されていてもよいァルケ-ル基、アルコキシ基、アルカノィル基、ァ ルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換の力ルバ モイル基、又は置換もしくは無置換のスルファモイル基で置換されて 、てもよ 、） 力も選ばれる同一もしくは異なる 1〜5の置換基で置換されて 、てもよ 、。〕。
「ァリール基」、「ァリールォキシ基」、「ァロイル基」、「ァリールォキシカルボ-ル基」 、「ァリールチオ基」、「ァリールスルフィ-ル基」、「ァリールスルホ-ル基」、「ヘテロァ リール基」、「ヘテロァリールォキシ基」、「ヘテロァリールカルボ-ル基」、「ヘテロァリ ールォキシカルボ-ル基」、「ヘテロァリールチオ基」、「ヘテロァリールスルフィエル 基」、「ヘテロァリールスルホ-ル基」、「ァラルキル基」、「ァラルキルォキシ基」、「ァラ ルキルカルボニル基」、「ァラルキルォキシカルボニル基」、「ァラルキルチオ基」、「ァ ラルキルスルフィエル基」、「ァラルキルスルホ-ル基」、「ヘテロァラルキル基」、「へ テロアラルキルォキシ基」、「ヘテロァラルキルカルボ-ル基」、「ヘテロァラルキルォ キシカルボ-ル基」、「ヘテロァラルキルチオ基」、「ヘテロァラルキルスルフィエル基」 又は「ヘテロァラルキルスルホニル基」が置換されて ヽる場合の置換基としては、以 下の (X)〜 (xiv)の群から選択され、同一もしくは異なる置換基が 1〜5個置換してい てもよい：
(X)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シァノ基、ニトロ基、ホルミル基、スルホ 基（一 SO OH)、ホスホノ基（一 PO(OH) )；
2 2
(xi)置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基、置換もし くは無置換のスルファモイル基、置換もしくは無置換のチォカルバモイル基；
(xii)アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、アルコキシ基、アルカノィル基、アル カノィルォキシ基、アルコキシカルボ-ル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィエル 基、アルキルスルホニル基
〔これらの基は、以下の (1)〜(4)：
(1)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ホルミル基、ォキソ基、シァノ基、スルホ 基（一 SO OH)、ホスホノ基（一 PO(OH) )；
2 2
(2)置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基、置換もしく は無置換のスルファモイル基、置換もしくは無置換のチォカルバモイル基；
(3)アルコキシ基、アルコキシカルボ-ル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィエル 基、アルキルスルホニル基 [この群の基は、以下の (a)もしくは (b)：
(a)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、置換もしくは無置換のアミ ノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基 、置換もしくは無置換のチォカルバモイル基；
(b)シクロアルキル基、シクロアルキルォキシ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルキ ルスルフィ-ル基、シクロアルキルスルホ-ル基、シクロアルケ-ル基、シクロアルケ ニルォキシ基、飽和又は不飽和の脂肪族へテロ環基、飽和又は不飽和の脂肪族へ テロ環ォキシ基、飽和又は不飽和の脂肪族へテロ環チォ基、飽和又は不飽和の脂 肪族ヘテロ環スルフィエル基、飽和又は不飽和の脂肪族へテロ環スルホニル基、ァリ ール基、ァリールォキシ基、ァリールチオ基、ァリールスルホ-ル基、ァリールスルフ ィ-ル基、ヘテロァリール基、ヘテロァリールォキシ基、ヘテロァリールチオ基、へテ ロアリールスルホ-ル基、ヘテロァリールスルフィ -ル基
(この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ホルミル基、シァノ基、スル ホ基（一 SO OH)、ホスホノ基（一 PO(OH) )、カルボキシル基で置換されていてもよい
2 2
アルキル基、カルボキシル基で置換されていてもよいァルケ-ル基、カルボキシル基 で置換されていてもよいアルコキシ基、アルカノィル基、アルコキシカルボ-ル基、力 ルボキシル基で置換されて!、てもよ!/、アルキルスルホ-ル基、置換もしくは無置換の アミノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基、又は置換もしくは無置換のスルファ モイル基で置換されて 、てもよ 、）
力も選択される置換基で置換されていてもよい]；
(4)シクロアルキル基、シクロアルキルォキシ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルキ ルスルフィ-ル基、シクロアルキルスルホ-ル基、シクロアルケ-ル基、シクロアルケ ニルォキシ基、飽和又は不飽和の脂肪族へテロ環基、飽和又は不飽和の脂肪族へ テロ環ォキシ基、飽和又は不飽和の脂肪族へテロ環チォ基、飽和又は不飽和の脂 肪族ヘテロ環スルフィエル基、飽和又は不飽和の脂肪族へテロ環スルホニル基、ァリ ール基、ァリールォキシ基、ァリールチオ基、ァリールスルホ-ル基、ァリールスルフ ィ-ル基、ヘテロァリール基、ヘテロァリールォキシ基、ヘテロァリールチオ基、へテ ロアリールスルホ-ル基、ヘテロァリールスルフィ -ル基 (この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ホルミル基、シァノ基、スル ホ基（一 SO OH)、ホスホノ基（一 PO(OH) )、カルボキシル基で置換されていてもよい
2 2
アルキル基、カルボキシル基で置換されていてもよいァルケ-ル基、アルコキシ基、 アルカノィル基、アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしく は無置換の力ルバモイル基、又は置換もしくは無置換のスルファモイル基で置換され ていてもよい）
力も選ばれる同一もしくは異なる 1〜5の置換基で置換されていてもよい。〕； (xiii)シクロアルキル基、シクロアルケ-ル基、シクロアルキルォキシ基、シクロアルキ ルカルボ-ル基、シクロアルキルチオ基、シクロアルキルスルフィエル基、シクロアル キルスルホ-ル基、シクロアルケ-ル基、シクロアルケ-ルォキシ基、飽和又は不飽 和の脂肪族へテロ環基、飽和又は不飽和の脂肪族へテロ環ォキシ基、飽和又は不 飽和の脂肪族へテロ環カルボニル基、飽和又は不飽和の脂肪族へテロ環チォ基、 飽和又は不飽和の脂肪族へテロ環スルフィニル基、飽和又は不飽和の脂肪族へテ 口環スルホニル基
〔この群の基は、以下の (1)〜(3)：
(1)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ホルミル基、ォキソ基、チォキソ基、スル ホ基（一 SO OH)、ホスホノ基（一 PO(OH) )；
2 2
(2)アルコキシ基、アルコキシカルボ-ル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィエル 基、アルキルスルホ-ル基、同一もしくは異なる 1又は 2個のアルキル基で置換されて
V、てもよ 、ァミノ基、同一もしくは異なる 1又は 2個のアルキル基で置換されて 、てもよ
V、力ルバモイル基、同一もしくは異なる 1又は 2個のアルキル基で置換されて!、てもよ ぃスルファモイル基
(この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、アルコキシ カルボ-ル基、同一もしくは異なる 1又は 2個のアルキル基で置換されていてもよいァ ミノ基、同一もしくは異なる 1又は 2個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモ ィル基で置換されていてもよい）；
(3)シクロアルキル基、シクロアルキルォキシ基、シクロアルケ-ル基、シクロアルケ- ルォキシ基、飽和又は不飽和の脂肪族へテロ環基、飽和又は不飽和の脂肪族へテ 口環ォキシ基、ァリール基、ァリールォキシ基、ァリールチオ基、ァリールスルホ-ル 基、ヘテロァリール基、ヘテロァリールォキシ基、ヘテロァリールチオ基、ヘテロァリ ーノレスノレホニノレ基
(この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシ基
、同一もしくは異なる 1又は 2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一も しくは異なる 1又は 2個のアルキル基で置換されて!、てもよ!/、力ルバモイル基、同一も しくは異なる 1又は 2個のアルキル基で置換されて!、てもよ!/、スルファモイル基で置換 されていてちよい）；
力も選ばれる同一もしくは異なる 1〜5の置換基で置換されていてもよい。〕；
(xiv)ァリール基、ァリールォキシ基、ァリールチオ基、ァリールスルホ-ル基、ァロイ ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァリールスルフィエル基、ヘテロァリール基、へ テロアリールォキシ基、ヘテロァリールチオ基、ヘテロァリールスルホ-ル基、ヘテロ ァリールカルボ-ル基、ヘテロァリールォキシカルボ-ル基、ヘテロァリールスルフィ ニル基
〔これらの基は、以下の (1)〜(3)：
(1)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シァノ基、ニトロ基、ホルミル基、スルホ 基（一 SO OH)、ホスホノ基（一 PO(OH) )；
2 2
(2)アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホ-ル基、アルキルス ルフィ-ル基、アルコキシカルボ-ル基、同一もしくは異なる 1又は 2個のアルキル基 で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる 1又は 2個のアルキル基で置換 されていてもよい力ルバモイル基、同一もしくは異なる 1又は 2個のアルキル基で置換 されて 、てもスルファモイル基
(この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、アルコキシ カルボ-ル基、同一もしくは異なる 1又は 2個のアルキル基で置換されていてもよいァ ミノ基、同一もしくは異なる 1又は 2個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモ ィル基で置換されていてもよい）；
(3)シクロアルキル基、シクロアルケ-ル基、シクロアルケ-ルォキシ基、飽和又は不 飽和の脂肪族へテロ環基、飽和又は不飽和の脂肪族へテロ環ォキシ基、ァリール基 、ァリールォキシ基、ァリールチオ基、ァリールスルホ-ル基、ヘテロァリール基、へ テロアリールォキシ基、ヘテロァリールチオ基、ヘテロァリールスルホ -ル基
(この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、力ルバモイル基、アルキル 基、アルコキシ基、アルキルスルホ-ル基、同一もしくは異なる 1又は 2個のアルキル 基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる 1又は 2個のアルキル基で置 換されていてもよい力ルバモイル基、同一もしくは異なる 1又は 2個のアルキル基で置 換されて!/、てもよ!/、スルファモイル基で置換されて!、てもよ!/、）
力も選ばれる同一もしくは異なる 1〜5の置換基で置換されて 、てもよ 、。〕。
または、「ァリール基」、「ヘテロァリール基」、「ァラルキル基」、「ヘテロァラルキル基 」、「ァリールォキシ基」、「ァロイル基」、「ァリールォキシカルボ-ル基」、「ァリールチ ォ基」、「ァリールスルフィエル基」、「ァリールスルホ-ル基」、「ヘテロァリールォキシ 基」、「ヘテロァリールカルボ-ル基」、「ヘテロァリールォキシカルボ-ル基」、「へテ ロアリールチオ基」、「ヘテロァリールスルフィ-ル基」、「ヘテロァリールスルホ -ル基 」、「ァラルキルォキシ基」、「ァラルキルカルボ-ル基」、「ァラルキルォキシカルボ- ル基」、「ァラルキルスルホ-ル基」、「ヘテロァラルキルォキシ基」、「ヘテロァラルキ ルカルボ-ル基」、「ヘテロァラルキルォキシカルボ-ル基」、又は「ヘテロァラルキル スルホニル基」の 2個の隣接する置換基が結合して、以下の式 (T1)〜(T18)：
R T RT、广〇
〇
Figure imgf000029_0001
(T1) (T2) (T4)
Figure imgf000029_0002
(T9) (T10)
〇
Figure imgf000029_0003
〔式中、 RTは、存在しないか、 1つまたは複数存在し、各々独立して、以下の (1)〜(3)：
(1)ハロゲン原子、水酸基、ォキソ基、カルボキシ基、同一もしくは異なる 1又は 2個の 置換基で置換されて 、てもよ 、力ルバモイル基、飽和の脂肪族へテロ環ォキシカル ボ-ル基；
(2)アルキル基、アルコキシカルボ-ル基、アルコキシ基
(この群の基は、ハロゲン原子、カルボキシル基又はアルコキシ基で置換されていて ちょい）；
(3) 2つの RTがー緒になってメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンもしくはブ テ-レンを表し、環を構成する 1つまたは 2つの炭素原子と結合し新たな環を形成す る場合；
のいずれかを表し、 Rxは水素原子またはアルキル基を表す。〕 で表わされる二価基を表して 、てもよ 、。
ここで、前記「飽和の脂肪族へテロ環ォキシカルボニル基」における「飽和の脂肪族 ヘテロ環」としては、例えば、酸素原子、窒素原子および Zまたは硫黄原子を 1また は 2個有する、 5又は 6員の飽和の脂肪族へテロ環が挙げられる。飽和の脂肪族へテ 口環ォキシカルボ-ル基として、例えばテトラヒドロフラニルォキシカルボニル基、テト ラヒドロビラ-ルォキシカルボ-ル基、ジヒドロフラ -ルォキシカルボ-ル基、テトラヒド ロチォビラ-ルォキシカルボ-ル基、テトラヒドロジォキソチォビラ-ルォキシカルボ- ル基、ピロリジ -ルォキシカルボ-ル基、ピペリジルォキシカルボ-ル基、ピペラジル ォキシカルボニル基、イミダゾリジニルォキシカルボニル基、ォキサゾリジニルォキシ カルボ-ル基、又はチアゾリジ-ルォキシカルボ-ル基が挙げられる。
置換アミノ基、置換力ルバモイル基、置換チォカルバモイル基、及び置換スルファ モイル基における置換基としては、以下の (1)〜(3)：
(1)アルキル基、アルキルカルボ-ル基、アルコキシカルボ-ル基、アルキルスルホ- ル基、アルケニル基
[この群の基は、以下の (a)もしくは (b)：
(a) ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ォキソ基、アルコキシ基、アルコキシ力 ルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィエル基、アルキルスルホ-ル基、ス ルホ基（一 SO OH)、ホスホノ基（一 PO(OH) )、同一もしくは異なる 1又は 2個のアル
2 2
キル基で置換されて 、てもよ 、ァミノ基、及び同一もしくは異なる 1又は 2個のアルキ ル基で置換されて!、てもよ！/、力ルバモイル基；
(b)シクロアルキル基、シクロアルキルォキシ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルキ ルスルホニル基、シクロアルケ-ル基、シクロアルケ-ルォキシ基、飽和又は不飽和 の脂肪族へテロ環基、飽和又は不飽和の脂肪族へテロ環ォキシ基、飽和又は不飽 和の脂肪族へテロ環チォ基、飽和又は不飽和の脂肪族へテロ環スルホニル基、ァリ ール基、ァリールォキシ基、ァリールチオ基、ァリールスルホ-ル基、ァラルキル基、 ヘテロァリール基、ヘテロァリールォキシ基、ヘテロァリールチオ基、ヘテロァリール スルホ-ル基、ヘテロァラルキル基
(この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シァノ基、カルボキシル基 で置換されてもょ 、アルキル基、カルボキシル基で置換されてもよ!、アルコキシ基、 同一もしくは異なる 1又は 2個のアルキル基で置換されて 、てもよ 、ァミノ基、同一も しくは異なる 1又は 2個のアルキル基で置換されて!、てもよ!/、力ルバモイル基、同一も しくは異なる 1又は 2個のアルキル基で置換されて!、てもよ!/、スルファモイル基で置換 されていてもよい）
から選択される基で置換されて 、てもよ 、]；
(2)ァリール基、ヘテロァリール基、ァラルキル基、ヘテロァラルキル基、シクロアルキ ル基、ァロイル基、ヘテロァリールカルボ-ル基、ァラルキルカルボ-ル基、ヘテロァ ラルキルカルボ-ル基、シクロアルキルカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基
、ヘテロァリールォキシカルボ-ル基、ァラルキルォキシカルボ-ル基、ヘテロァラル キルォキシカルボ-ル基、シクロアルキルォキシカルボ-ル基、ァリールスルホ-ル 基、ヘテロァリールスルホ-ル基、ァラルキルスルホ-ル基、ヘテロァラルキルスルホ ニル基、シクロアルキルスルホニル基、飽和又は不飽和の脂肪族へテロ環基、飽和 又は不飽和の脂肪族へテロ環カルボニル基、飽和又は不飽和の脂肪族へテロ環ォ キシカルボニル基、飽和又は不飽和の脂肪族へテロ環スルホニル基
〔この群の基は、以下の (a)又は (b) :
(a)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シァノ基、ニトロ基；
(b)アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボ-ル基、アルキルスルホ-ル基、同 一もしくは異なる 1又は 2個の置換基で置換されて 、てもよ 、ァミノ基、同一もしくは異 なる 1又は 2個のアルキル基で置換されていてもよい力ルバモイル基及び同一もしく は異なる 1又は 2個のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基
(この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、アルコキシ カルボ-ル基、アルキルスルホ-ル基、ァリール基、同一もしくは異なる 1又は 2個の アルキル基で置換されて 、てもよ 、ァミノ基、又は同一もしくは異なる 1又は 2個のァ ルキル基で置換されて 、てもよ 、力ルバモイル基で置換されて 、てもよ 、） 力も選ばれる同一もしくは異なる 1〜5の置換基で置換されていてもよい。〕；
(3) 2個の置換基が結合して、隣接する窒素原子とともに、カルボキシ基、水酸基、ァ ルキル基、アルコキシ基もしくはアルコキシカルボ-ル基で置換されて 、てもよ 、炭 素原子数 2〜6個のアルキレンを形成し、当該アルキレンにおける任意の— CH—は
2
、— O—、— NR2°—、— SO—、 -SO―、—S—及び— CO—力ら選ばれる二価基
2
によって置き換えられて 、てもよ!/ヽ
〔ここで、 R2Qは、以下の (a)又は (b) :
(a)水素原子、
(b)アルキル基、アルコキシカルボ-ル基、アルキルカルボ-ル基又はアルキルスル ホ-ル基
(この群の基は、水酸基、アルコキシ基、カルボキシル基、同一もしくは異なる 1又は 2 個のアルキル基で置換されて 、てもよ 、ァミノ基、及び同一もしくは異なる 1又は 2個 のアルキル基で置換されて!、てもよ!/、力ルバモイル基で置換されて!、てもよ!/、） を表す〕；
が挙げられ、同一もしくは異なる 1又は 2の置換基で置換されて 、てもよ 、。
「R18と R19が結合して、それらが結合する窒素原子と共に形成する、飽和もしくは不 飽和の単環、二環もしくは三環の含窒素へテロ環」としては、置換もしくは無置換の、 0〜2個の酸素原子、 0〜2個の硫黄原子及び 1〜4個の窒素原子から選択される 1 〜4個のへテロ原子を含む、 4〜 14員の飽和もしくは不飽和の含窒素へテロ環を表 す。「不飽和の含窒素へテロ環」は、環内に 1もしくは 2個の二重結合を有する非芳香 族性の不飽和含窒素へテロ環を表す。具体的には、ァゼチジン、ピロリジン、ピペリ ジン、ピぺラジン、ァゼパン、モルホリン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チオモルホ リン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロチ エノピリジン、テトラヒドロチアゾロピリジン、テトラヒドロビラゾロピリジン、テトラヒドロイミ ダゾピラジン、テトラヒドロトリアゾロピラジン、テトラヒドロビラゾロピラジン、ジヒドロピロ 口ピリミジン、ジヒドロピロ口ピリダジン、ジヒドロピロ口ピリジン、テトラヒドロピロ口ピリジン 、テトラヒドロフ口ピリジン、テトラヒドロイミダゾピリジン、テトラヒドロォキサゾロピリジン、 テトラヒドロイソチアゾロピリジン、テトラヒドロイソォキサゾロピリジン、テトラヒドロイミダ ゾピリミジン、テトラヒドロトリアゾロピリミジン、テトラヒドロビラゾロピリミジン、テトラヒドロ ナフチリジン、テトラヒドロピリドピリミジン、テトラヒドロピリドピラジン、テトラヒドロピリドピ リダジン、テトラヒドロイミダゾヂァゼピン、テトラヒドロトリアゾロジァゼピン、テトラヒドロ ピラゾ口ジァゼピン、テトラヒドロトリアゾロジァゼピン、テトラヒドロチェノアゼピン、へキ サヒドロピロロアゼピン、テトラヒドロフロアゼピン、テトラヒドロチアゾロアゼピン、へキサ ヒドロイミダゾァゼピン、テトラヒドロォキサゾロアゼピン、テトラヒドロイソチアゾロアゼピ ン、へキサヒドロピラゾロアゼピン、テトラヒドロイソォキサゾロアゼピン、へキサヒドロトリ ァゾロアゼピン、ジヒドロイミダゾイミダゾール、ジヒドロイミダゾトリァゾール、ジヒドロイミ ダゾピラゾール、ジヒドロイミダゾトリァゾール、ジヒドロチェノピロール、テトラヒドロピロ ロピロール、ジヒドロフロピロール、ジヒドロピロ口チアゾール、テトラヒドロピロロイミダゾ ール、ジヒドロピロロォキサゾール、ジヒドロピロ口イソチアゾール、テトラヒドロピロロピ ラゾール、ジヒドロピロロイソォキサゾール、テトラヒドロピロロトリアゾール、イソインドリ ン、ァザビシクロへキサン、ァザビシクロオクタン、ァザビシクロヘプタン、ァザビシクロ ノナン、またはテトラヒドロカルボリン等を挙げることができる。更に、かかる含窒素へ テロ環基は、ァリール基もしくはへテロァリール基が縮合した飽和もしくは不飽和の脂 肪族ヘテロ環基と一緒にスピロ環を形成してもよぐ具体的には、式 (S1)〜（S7)：
Figure imgf000033_0001
(S5) (S6) H
(S7) 等を挙げることができる。
「R18および R19が結合して、それらが結合する窒素原子と共に形成する、飽和もしく は不飽和の単環、二環もしくは三環の含窒素へテロ環」が置換されて 、る場合の置 換基としては、上述の「飽和もしくは不飽和の脂肪族へテロ環基」が置換されて!、る 場合の置換基と同じものが挙げられ、同一もしくは異なる置換基力^〜 5個置換して いてもよい。置換基の結合位置は特に限定は無ぐ化学的に安定であれば炭素原子 上又は窒素原子と結合している。：
当該置換基が炭素原子に結合している場合、好ましくは以下の (1)〜(4)のいずれか に記載の置換基が挙げられる：
(1)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シァノ基、ニトロ基；
(2)アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、アルコキシ基、アルカノィル基、アル カノィルォキシ基、アルコキシカルボ-ル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィエル 基、アルキルスルホ-ル基、同一もしくは異なる 1又は 2個のアルキル基で置換されて
V、てもよ 、ァミノ基、同一もしくは異なる 1又は 2個のアルキル基で置換されて 、てもよ
V、力ルバモイル基、同一もしくは異なる 1又は 2個のアルキル基で置換されて!、てもよ ぃスルファモイル基
(この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、
アルコキシ基、アルコキシカルボ-ル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィエル基、 アルキルスルホ-ル基、同一もしくは異なる 1又は 2個のアルキル基で置換されてい てもよ 、ァミノ基、同一もしくは異なる 1又は 2個のアルキル基で置換されて 、てもよ ヽ 力ルバモイル基、及び同一もしくは異なる 1又は 2個のアルキル基で置換されていて もよ 、スルファモイル基より選択される基で置換されて 、てもよ 、）；
(3)置換もしくは無置換のァリール基、置換もしくは無置換のァラルキル基、置換もしく は無置換のァリールォキシ基、置換もしくは無置換のァロイル基、置換もしくは無置 換のァリールチオ基、置換もしくは無置換のァリールスルフィニル基、置換もしくは無 置換のァリールスルホ-ル基、置換もしくは無置換のへテロアリール基、置換もしくは 無置換のへテロアラルキル基、置換もしくは無置換のへテロアリールォキシ基、置換 もしくは無置換のへテロアリールカルボ-ル基、置換もしくは無置換のへテロアリール チォ基、置換もしくは無置換のへテロアリールスルフィニル基、置換もしくは無置換の ヘテロァリールスルホ -ル基；
(4)シクロアルキルォキシ基、シクロアルキルォキシカルボ-ル基、シクロアルキルチ ォ基、シクロアルキルスルフィエル基、シクロアルキルスルホ-ル基、飽和もしくは不 飽和の脂肪族へテロ環基、飽和もしくは不飽和の脂肪族へテロ環ォキシ基、飽和も しくは不飽和の脂肪族へテロ環ォキシカルボニル基、飽和もしくは不飽和の脂肪族 ヘテロ環チォ基、飽和もしくは不飽和の脂肪族へテロ環スルフィエル基、飽和もしく は不飽和の脂肪族へテロ環スルホニル基 (この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ホルミル基、シァノ基、スル ホ基（— SO OH)、ホスホノ基（一 PO(OH) )、カルボキシル基もしくはアルコキシカル
2 2
ボ-ル基で置換されて 、てもよ 、アルキル基、カルボキシル基もしくはアルコキシ力 ルポ-ル基で置換されていてもよいァルケ-ル基、アルコキシ基、アルカノィル基、ァ ルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換の力ルバ モイル基、又は置換もしくは無置換のスルファモイル基で置換されて 、てもよ 、）。 当該置換基が窒素原子に結合している場合、当該置換基としては、以下の (5)又は (6)に記載の置換基が挙げられる。
(5)アルキル基、アルコキシカルボ-ル基、アルキルカルボ-ル基又はアルキルスル ホ-ル基及び同一もしくは異なる 1又は 2のアルキル基で置換されていてもよいカル バモイル基
(この群の基は、水酸基、アルコキシ基、カルボキシル基、同一もしくは異なる 1又は 2 個のアルキル基で置換されて 、てもよ 、ァミノ基、及び同一もしくは異なる 1又は 2個 のアルキル基で置換されて 、てもよ 、力ルバモイル基カも選択される置換基で置換 されていてちよい）；
(6)前記 (3)及び (4)に記載の任意の基。
式（1)の R1として好ましくは、置換もしくは無置換のァリール基、置換もしくは無置換 のへテロァリール基、置換もしくは無置換のァラルキル基、置換もしくは無置換のへ テロアラルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシ クロアルケ-ル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基で置換されたアルキル基 、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基で置換されたアルキル基が挙げられ、中 でも置換もしくは無置換のベンジル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基で置 換された炭素鎖 1のアルキル基、すなわち置換もしくは無置換のシクロアルキル基で 置換されたメチル基が特に好ましい。また、当該置換ァリール基、置換へテロアリー ル基、置換ァラルキル基、置換へテロアラルキル基、置換シクロアルキル基、置換シ クロアルケ-ル基、置換シクロアルキル基で置換されたアルキル基、及び置換シクロ ァルケ-ル基で置換されたアルキル基の置換基として好ましくは、ハロゲン原子、ァ ルキル基、又はアルコキシ基が挙げられる。 式（1)の R2における「アルキル基」として好ましくは、直鎖状もしくは分枝状の炭素 原子数 1〜4のアルキル基が挙げられる。具体的には、メチル基、ェチル基、プロピ ル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec ブチル基、又は tert ブチル 基を挙げることができる。
R2における「シクロアルキル基」として好ましくは、 3〜6員のシクロアルキル基が挙 げられる。具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又は シクロへキシル基を挙げることができる。
R2における「ァラルキル基」として好ましくは、フエ-ル基で置換された炭素原子数 1 〜3の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基が挙げられる。具体的には、ベンジル基（ フエ-ルメチル基）、フエネチル基（2 フエ-ルェチル基）、又は 3 フエ-ルプロピ ノレ基を挙げることができる。
R2における「ヘテロァラルキル基」として好ましくは、ヘテロァリール基で置換された 炭素原子数 1〜3の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基が挙げられ、ヘテロァリール 基とアルキル基との結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。具体的 には、 2 ピリジルメチル基、 3 ピリジルメチル基、 4 ピリジルメチル基、 2 フリル メチル（フルフリル基）、 3 フリルメチル基、 2 チェ-ルメチル基、 3 チェ-ルメチ ル基、 2 ピリジルェチル基、 3 ピリジルェチル基、又は 4 ピリジルェチル基等を 挙げることができる。
R2における「アルカノィル基」としては、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数 2〜4の アルカノィル基が挙げられる。具体的には、ァセチル基、プロピオ-ル基、ブチリル基 、又はイソブチリル基を挙げることができる。
R2における「アルコキシカルボ-ル基」としては、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子 数 2〜4のアルコキシカルボ-ル基が挙げられる。具体的には、メトキシカルボ-ル基 、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、又はイソプロポキシカルボニル基 を挙げることができる。
R2における「アルキル基で置換されてもょ 、力ルバモイル基」としては、同一もしくは 異なる 1又は 2個の炭素原子数が 1〜3のアルキル基 (メチル基、ェチル基、プロピル 基、又はイソプロピル基)で置換されてもょ ヽカルバモイル基が挙げられる。 R2として好ましくは、水素原子、置換もしくは無置換の炭素数 1〜4のアルキル基、 置換もしくは無置換の炭素原子数が 2〜4のアルコキシカルボ-ル基又は置換もしく は無置換のァリール基が挙げられる。 R2として特に好ましくは水素原子が挙げられる 式（1)において、 W4=W5— W6=W7 として好ましくは、式（a)：— CR4 = CR5— CR6=CR7- (式中、 R4、 R5、 R6及び R7は、各々独立して、同一又は異なって、式： E— Aを表す)で表される基、及び式 (d)： -CR4 = CR5-N = CR7- (式中、 R4、 R5 及び R7は、各々独立して、同一又は異なって、式： E— Aを表す)で表される基が 挙げられる。
式：—E— Aにおいて、 Eが、以下の式 1)〜14)：
1) — CO^ R1し，
2) -0-,
3) S( = 0)m—，
4) S( = 0) 2 NR16-,
5) c(=o) -，
6) c(=o)o—，
7) C( = 0)NR16 -，
8) -C( = NR16)NR17-,
9) -NR16-,
10) — N(R16)C( = 0) -，
11) -N(R16)S( = 0) 一，
2
12) N(R16)C( = 0)N(R17)
13) N(R16)S( = 0) N(R17)
2
14) P( = 0) (OR16)
(式中、 R16及び R17は、各々独立して、水素原子、又は炭素原子数が 1〜3のアルキ ル基を表すか、又は式 8)、 12)及び 13)においては、 R16と R17は結合して、炭素原子 数 2〜4のアルキレン基を表してもよい。 mは、 0、 1、又は 2を表す。 )
で表される基である場合、式 1)〜14)で表される 2価基の右側に Aが結合している。 本明細書において、 2価基がいずれの向きに結合するかによって異なる化合物とな る場合は、特別に指示のない限り、構造式に表される通りの向きに結合していること を意味する。
式 1)、 4)、及び 7)〜14)中、 R16及び R17における「炭素原子数が 1〜3のアルキル基」 は、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数 1〜3のアルキル基を表し、具体的には、メ チル基、ェチル基、プロピル基、又はイソプロピル基を挙げることができる。
式 8)、 12)及び 13)において、 R16と R17が結合して炭素原子数 2〜4のアルキレン基 を表す場合、式 8)、 12)及び式 13)の 2価基として、具体的には、式 (R1)〜(R9)：
[0030] -N -N
N、 N
Figure imgf000038_0001
(R1 ) (R2) (R3)
〇 〇
、N人 N'
Figure imgf000038_0002
(R4) (R5) (R6) ひ Ω
一 N N-
Figure imgf000038_0003
(R7) (R8) (R9)
を挙げることができる。
[0031] — W4=W5— W6=W7—における式（a)：— CR4=CR5— CR6=CR7—で表される 基として好ましくは、式：一 CH = CH— C (— E— A) = CH—で表される基が挙げら れ、中でも式：— CH = CH— C (NO ) =CH―、又は式：— CH = CH— C (CN) =C
H—で表される基が特に好ましい。また、ー ニ^^ー^^ニ^^ーにぉける式 ）：一 CR4=CR5— N = CR7—で表される基として好ましくは、式：— CH = CR5— N = CR7 一で表される基が挙げられる。すなわち、式（1)の化合物の好ましい態様として、式（ 2)、式（3)又は式 (4) :
Figure imgf000039_0001
(2) (3) (4) で表される化合物を挙げることができる。式 (4)において、 R5及び R7としては、各々独 立して同一又は異なってハロゲン原子が特に好ましい。
[0033] 式（1)において、 R8として好ましくは、式： OR11で表される基が挙げられ、中でも 水酸基が特に好ましい。
R11及び R12における「炭素数原子が 1〜5のアルキル基」とは、直鎖状もしくは分枝 状の炭素原子数 1〜5のアルキル基を表し、具体的には、メチル基、ェチル基、プロ ピル基、イソプロピル基、ブチル基、又はペンチル基を挙げることができる。当該アル キル基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、又は炭素原子数が 1〜3のアルコ キシ基が挙げられる。
[0034] R9における「1つ以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数が 1〜6のアルキル 基」としては、 1〜7の同一もしくは異なるハロゲン原子で置換された直鎖状もしくは分 枝状の炭素原子数 1〜6のアルキル基 (具体的には、メチル基、ェチル基、プロピル 基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基、ぺ ンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 tert ペンチル基、 1 メチルブチル 基、又はへキシル基等を挙げることができる）が挙げられる。前記ハロゲン原子として 、好ましくはフッ素原又は塩素原子を挙げることができる。
R9における「1つ以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数が 3〜6のシクロア ルキル基」としては、 1〜5の同一もしくは異なるハロゲン原子で置換された 3〜6員の 飽和のシクロアルキル基（具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロべ ンチル基、又はシクロへキシル基を挙げることができる。 )が挙げられる。前記ハロゲ ン原子として好ましくは、フッ素原子又は塩素原子を挙げることができる。
R9として好ましくは、 1〜5の同一もしくは異なるハロゲン原子で置換された炭素原 子数が 1〜3のアルキル基が挙げられ、特に好ましくはトリフルォロメチル基が挙げら れる。
R13及び R"における「アルキル基」としては、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数 1 〜3のアルキル基が挙げられる。具体的には、メチル基、ェチル基、プロピル基、又 はイソプロピル基が挙げられる。
R13及び R"が結合してそれらが結合する炭素原子と共に形成するシクロアルカンと しては、 3〜7員のシクロアルカンが挙げられ、具体的にはシクロプロパン、シクロブタ ン、シクロペンタン、シクロへキサン又はシクロヘプタンが挙げられる。好ましくは、シク ロブタン、シクロペンタン又はシクロへキサンが挙げられる。
式（1)中の R10における式： 一 [C (R13)R"]n— R15中の nとして好ましくは、 0〜6の 整数が挙げられ、 1〜2の整数が特に好ましい。
式（1)中の R10における式： [C (R13)R"]n— R15として好ましくは、式： CH— R1
2
5、式：一（CH ) — R15、式：—（CH ) — R15、式：— CH C ( = 0)— R15、又は式：— C
2 2 2 3 2
(=〇）— R15が挙げられ、中でも式：— CH—R15が特に好ましい。
2
R15として好ましくは、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のァ リール基、置換もしくは無置換のへテロアリール基、置換もしくは無置換の飽和もしく は不飽和の脂肪族へテロ環基、置換もしくは無置換のアルキルチオ基、置換もしくは 無置換のアルキルスルホ-ル基、置換もしくは無置換のァリールチオ基、置換もしく は無置換のへテロアリールチオ基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪 族へテロ環チォ基、置換もしくは無置換のァリールスルホ-ル基、置換もしくは無置 換のヘテロァリールスルホ-ル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪 族へテロ環スルホ-ル基、又は式: N (R18)R19で表される基が挙げられる。中でも、置 換もしくは無置換のへテロアリール基、又は式: N (R18) R19で表される基が特に好まし い。
R18及び R19として好ましくは、 R18と R19が結合して、それらが結合する窒素原子と共 に置換されて 、る飽和もしくは不飽和の単環、又は二環の含窒素へテロ環を形成す る場合が挙げられ、中でも式: N (R18)R19が置換されているピペリジノ基、テトラヒドロ キノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロチェノビリジル基、テトラヒドロチ ァゾロピリジル基、テトラヒドロビラゾロピリジル基、置換されているピペラジ-ル基、又 はテトラヒドロイミダゾビラジニル基を表す場合が特に好まし 、。当該テトラヒドロチエノ ピリジル基としてはテトラヒドロチェノ [3,2-c]ピリジル基がより好ましぐテトラヒドロチア ゾロピリジル基としてはテトラヒドロ [1,3]チアゾロ [5,4-c]ピリジル基がより好ましぐテト ラヒドロピラゾ口ピリジル基としては 4,5,6,7-テトラヒドロ- 2H-ピラゾ口 [4,3-c]ピリジル基 力 り好ま 、。前記ピペリジノ基及びピペラジ-ル基上の置換基として好ましくは、 置換もしくは無置換のァリール基、置換もしくは無置換のァラルキル基、置換もしくは 無置換のァリールォキシ基、置換もしくは無置換のァロイル基、置換もしくは無置換 のァリールチオ基、置換もしくは無置換のァリールスルフィニル基、置換もしくは無置 換のァリールスルホ-ル基、置換もしくは無置換のへテロアリール基、置換もしくは無 置換のへテロアラルキル基、置換もしくは無置換のへテロアリールォキシ基、置換も しくは無置換のへテロアリールカルボ-ル基、置換もしくは無置換のへテロアリール チォ基、置換もしくは無置換のへテロアリールスルフィニル基、置換もしくは無置換の ヘテロァリールスルホ-ル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルォキシ基、置換も しくは無置換のシクロアルキルォキシカルボ-ル基、置換もしくは無置換のシクロア ルキルチオ基、置換もしくは無置換のシクロアルキルスルフィエル基、置換もしくは無 置換のシクロアルキルスルホ-ル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂 肪族ヘテロ環基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族へテロ環ォキシ 基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族へテロ環ォキシカルボ-ル基 、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族へテロ環チォ基、置換もしくは 無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族へテロ環スルフィニル基、置換もしくは無置換 の飽和もしくは不飽和の脂肪族へテロ環スルホニル基が挙げられる。
式（1)で表される本発明の化合物は、公知化合物から、以下に示す製造法 1〜11 に示す方法、下記の製造法に類似の方法、又は当業者に周知の合成方法を適宜組 み合わせて製造することができる。なお、実施例の構造式を示す表において、部分 構造式に含まれる參は共通骨格との結合箇所を意味する。また、本明細書において 、記載の簡略化のために次の略号を使用する場合がある。
Boc :tert-ブトキシカルボ-ル基 Cbz：ベンジルォキシカルボニル基
TMS :トリメチルシリル基
TBS :tert-ブチルジメチルシリル基
SEM： 2— [ (トリメチルシリル)エトキシ]メチル基
Ac :ァセチル基
Me :メチル基
Et:ェチル基
Pr:プロピル基
i—Pr:イソプロピル基
Bu:ブチル基
i Bu:イソブチル基
t-Bu: tert ブチノレ基
Ph:フエニル基
Bn :ベンジノレ基
Ms：メタンスルホニル基
TFA:トリフルォロ酢酸
Alloc：ァリルォキシカルボ-ル基
〔製造法 1〕
式（1)で表される化合物のうち、式（1 8)で表される化合物またはその塩は、例え ば下記に示される方法によって製造される。
Figure imgf000043_0001
(1 -9)
[式中、
Figure imgf000043_0002
R2、— W4=W5— W6=W7—、 R9及び R15は、前記と同義である。 Xは、脱 離基 (例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルォキシ、トリフルォ ロメタンスルホ-ルォキシまたは p—トルエンスルホ-ルォキシ等）を表す。 ] 1)工程 1
化合物（1 4)は、公知または公知の合成法により得られるインドール（1 1)を、 酸無水物（1— 2)または酸ハロゲンィ匕物（1— 3)と、不活性溶媒中、ルイス酸もしくは 塩基!/ヽずれか一方の存在下または非存在下、反応させることにより製造することがで きる。ルイス酸としては、塩ィ匕アルミニウム、四塩化チタン、四塩化スズ、塩化亜鉛、ス カンジゥムトリフルォロメタンスルフォネート等の金属ハロゲン化物、金属トリフラートを 用いることができる。塩基としては、例えば、有機塩基（1—ヒドロキシベンズトリァゾー ル、 N-メチルモルホリン、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、トリブチルァ ミン、 1, 8-ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力- 7-ェン， 1, 5-ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノナ- 5-ェン、 1, 4-ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力- 7-ェン、ピリジン、ジメチルアミ ノビリジン、ピコリン等）、アルカリ金属（n—ブチルリチウム、メチルリチウム、イソプロピ ルマグネシウムプロミド等）、無機塩基 (ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリ ゥム tert-ブトキシド、水素化ナトリウム等）が挙げられる。塩基の使用量としては、イン ドール（1 1)に対し通常 1〜5当量の範囲力 選択される。酸無水物（1 2)、酸ノ、 ロゲン化物（1 3)の使用量としては、インドール（1 1)に対し通常 1〜5当量の範 囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒 (テトラヒドロフラン 、ジェチルエーテル、 1, 2 ジメトキシェタン、 1, 4 ジォキサン等）、ハロゲン化炭 化水素類（ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロエタン、クロ口ベンゼン等）、 - トロ化合物（ニトロメタン、ニトロェタン、ニトロベンゼン等）、またはこれらの混合溶媒等 が挙げられる。反応温度としては、約— 78°C〜約 150°Cの範囲力も選択することが できる。
2)工程 2
化合物（1— 6)は、工程 1で得られたィ匕合物（1—4)と化合物（1— 5)を、不活性溶 媒中、塩基と反応させることにより製造される。化合物（1— 5)の使用量としては、化 合物（1—4)に対して、通常 1当量〜過剰量の範囲力 選択される。不活性溶媒とし ては、例えば、エーテル系溶媒 (テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 1, 2—ジメト キシェタン、 1, 4 ジォキサン等）、非プロトン性極性溶媒（N, N—ジメチルホルムァ ミド、 N, N ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル等）、ケトン類 (アセトン等)、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
塩基としては、例えば炭酸アルカリ (炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム または炭酸水素ナトリウム等)、水素化アルカリ（水素化ナトリウム、水素化カリウム等） または水酸ィ匕アルカリ (水酸ィ匕カリウムまたは水酸ィ匕ナトリウム等)、ァノレカリアノレコキシ ド（ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert-ブトキシド、カリウム tert-ブトキシド等）が挙げら れ、好適には、炭酸カリウム、カリウム tert-ブトキシド等が挙げられる。塩基の使用量 としては、化合物（1 4)に対して通常 1〜5当量の範囲から選択される。反応温度と しては、約 0°C〜約 150°Cの範囲力 選択される力 通常還流下にて反応を行う。
[0040] 3)工程 3
化合物（1— 7)は、溶媒中、塩基の存在下、工程 2で得られたィ匕合物（1— 6)とトリメ チルスルホ -ゥム ョージドもしくはトリメチルスルフォキソ -ゥム ョージド等と反応さ せることにより製造することができる（例えば、 Bull. Chem. Soc. Jpn., 68, 3591 (1995) 、及び J. Am. Chem. Soc. 86, 1899 (1964)等を参照）。トリメチルスルホ -ゥム ョー ジドもしくはトリメチルスルフォキソ -ゥム ョージドの使用量としては、化合物（1— 7) に対して通常 1〜5当量の範囲から選択される。塩基としては、例えば炭酸アルカリ（ 炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素ナトリウム等)、水素化 アルカリ（水素化ナトリウムまたは水素化カリウム等)または水酸ィ匕アルカリ (水酸ィ匕カリ ゥムまたは水酸ィ匕ナトリウム等)等が挙げられ、好適には、炭酸カリウム等が挙げられ る。塩基の使用量としては、化合物（1— 6)に対して通常 1〜3当量の範囲力も選択さ れる。不活性溶媒としては、非プロトン性溶媒 (N, N ジメチルホルムアミドまたはジ メチルスルホキシド等)、エーテル系溶媒 (ジェチルエーテル、テトラヒドロフランまたは 1,4-ジォキサン等)、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2 ジク ロロエタン、クロ口ベンゼン等）、ケトン (アセトン等)、炭化水素類（トルエン、ベンゼン 等)、またはこれらの混合溶媒、これらと水との混合溶媒等が挙げられ、好適には、ジ メチルスルホキシド、ジクロロメタンと水との混合溶媒等が挙げられる。反応温度として は、約— 78°C〜約 50°Cの範囲力も選択することができる。
[0041] 4)工程 4
化合物（ 1 8)は、不活性溶媒中、化合物（ 1 7)と化合物（ 1 10)をルイス酸も しくは塩基!/、ずれか一方の存在下または非存在下に反応させることにより製造するこ とがでさる。
工程 4の反応が炭素 ヘテロ原子 (酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子)結合形 成反応の場合、すなわち化合物（1— 10)がァミン類、アルコール類、チオール類、フ ェノール類、チォフエノール類、またはァ-リン類である場合には、塩基としては、例 えば、有機塩基（1—ヒドロキシベンズトリァゾール、 N-メチルモルホリン、トリェチルァ ミン、ジイソプロピルェチルァミン、トリブチルァミン、 1, 8-ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥ ンデ力- 7-ェン， 1, 5-ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナ- 5-ェン、 1, 4-ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力- 7-ェン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、もしくはピコリン等）、無機塩 基として炭酸アルカリ (炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸水 素ナトリウム等)、水素化アルカリ（水素化ナトリウムまたは水素化カリウム等)または水 酸ィ匕アルカリ (水酸ィ匕カリウムまたは水酸ィ匕ナトリウム等)等が挙げられ、好適には、トリ ェチルァミン、炭酸カリウム等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（1— 10 )に対して通常 1〜3当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、 N, N—ジメ チルホルムアミド、エーテル系溶媒 (ジェチルエーテル、テトラヒドロフランまたは 1,4- ジォキサン等)、アルコール系溶媒 (エタノール、メタノール、 2—プロパノール、へキサ フルォロ 2—プロノ V—ル等)、またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好適には、 2 プロパノール等が挙げられる。反応温度としては、約 78°C〜約 180°Cの範囲か ら選択することがでさる。
工程 4の反応が炭素 炭素結合形成反応の場合には、通常は化合物（1 10)を 不活性溶媒中で塩基と反応させた後に、化合物（1 7)との縮合反応を行う。塩基と しては、アルカリ金属、有機銅試薬等が望ましく文献 (例えば Comprehensive Organic transformation, R. C.ラロック著， VCH publisher Inc., 1989、実験化学講座（日本化 学会編、丸善等参照)記載の方法により調製することができる。
5)工程 5
化合物（1— 9)は、不活性溶媒中、代表的には Wittig反応、 Tebbe反応もしくは Pete rsonォレフィンィ匕反 J j等、文献 (f列 は Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著， VCH publisher Inc., 1989等参照）記載の方法により製造することができ る。好ましくは Wittig反応が挙げられ、塩基としては、強塩基が好ましぐ例えば、水 素化アルカリ（水素化ナトリウムまたは水素化カリウム等）、アルカリアルコキシド (ナトリ ゥムェトキシド、ナトリウム tert-ブトキシド、カリウム tert-ブトキシド等）、アルカリ金属（n ブチルリチウム、メチルリチウム、イソプロピルマグネシウムプロミド等）が挙げられ、 好適には、カリウム tert-ブトキシド、 n—ブチルリチウム等が挙げられる。塩基の使用 量としては、メチルトリフエ-ルホスホ -ゥム ブロミド等のホスホ-ゥムハライドに対し て、通常 1当量〜 3等量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、エー テル系溶媒 (ジェチルエーテル、テトラヒドロフランまたは 1,4-ジォキサン等)、非プロト ン性溶媒 (N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド)、またはこれら の混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約 78°C〜約 100°Cの範囲から選 択される。
[0043] 6)工程 6
化合物（1 7)は、溶媒中、化合物（1 9)を文献 (例えば J. Am. Chem. Soc, 112, 2801 (1990)、 J. Am. Chem. Soc, 119, 6189 (1997)、 J. Am. Chem. Soc, 122, 3220 (
2000)、 J. Am. Chem. Soc, 123, 2933 (2001)等参照）に従い、エポキシ化することで 製造することができる。
7)工程 7
製造法 1記載の工程 2と同様の方法によって行われる。
8)工程 8
製造法 1記載の工程 1と同様の方法によって行われる。
[0044] 製造法 2
式（1)で表される化合物のうち、化合物（2— 4)またはその塩は、例えば下記に示さ れる方法によって製造される。
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
[式中、
Figure imgf000048_0003
R2、— W4=W5— W6=W7—、 R9、 R13、 R"、 R15は、前記と同義である。 H alは、ハロゲン原子 (例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子)を表す。 M1は、へテ 口元素 (好ましくは、アルカリ金属、アルカリ土類金属、典型金属、珪素原子等)を表 す。]
1)工程 1
化合物（2—1)は、製造法 1工程 1と同様の方法で製造できる化合物（2— 7)に対し てハロゲン化試薬を反応させ製造することができる（例えば、 Heterocycles, 55, 569 ( 2001)、及び Heterocycles, 42, 83 (1996)等参照）。ハロゲン化試薬としては、例えば、 ハロゲン分子 (塩素、臭素、ヨウ素等）、チォ-ルノ、ライド類 (チォニルクロリド、チォ- ルブロミド、チォ-ルアイオダイド等）、 N—ハロゲン化イミド類（N—クロロスクシ-ルイ ミド、 N—プロモスクシ-ルイミド等）を挙げることができる。ハロゲンィ匕試薬の使用量と しては、化合物（2— 7)に対して通常 0. 8〜10当量の範囲力も選択される。酸もしく は塩基のどちらか一方の存在下、または非存在下で反応を行うことができる。酸とし ては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸、酢酸、蟻酸、メタンスルホン酸、トリ フルォロ酢酸を挙げることができる。酸の使用量としては、化合物（2— 7)に対し通常 1〜大過剰の範囲力 選択される。塩基としては、例えば、有機塩基（1—ヒドロキシ ベンズトリァゾール、 N-メチルモルホリン、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルアミ ン、トリブチルァミン、 1 , 8-ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力- 7-ェン， 1 , 5-ジァザビ シクロ [4. 3. 0]ノナ- 5-ェン、 1 , 4-ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力- 7-ェン、ピリジ ン、ジメチルァミノピリジン、もしくはピコリン等）が挙げられる。塩基の使用量としては 、化合物（1—4)に対し通常 1〜5当量の範囲力 選択される。溶媒としては、例えば 、エーテル系溶媒 (テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン等）、ハロゲンィ匕炭化水素類 (ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロエタン、クロ口ベンゼン等）、有機酸（蟻 酸、酢酸等）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約 78 °C〜約 180°Cの範囲力 選択することができる。
2)工程 2
製造法 1記載の工程 4と同様の方法によって行われる。
3)工程 3
製造法 1記載の工程 2と同様の方法によって行われる。
4)工程 4
化合物（2— 4)は、不活性溶媒中、塩基の存在下、または非存在下に、工程 3で得 られたィ匕合物（2— 3)と R M1と反応させることにより製造することができる（例えば、 Tetrahedron. 56, 7613 (2000)、及び Chemistry Letters. 34, 88(2005)等参照）。 R9 - M1の使用量としては、化合物（2— 3)に対して通常 1〜10当量の範囲から選択され る。塩基としては、例えばフッ化物 (フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化セシウム、 テトラプチルアンモ -ゥム フロリド等)、酢酸アルカリ（酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、 酢酸カリウム等)等が挙げられ、好適には、酢酸リチウム等が挙げられる。塩基の使用 量としては、化合物（2— 3)に対して通常 0. 1〜3当量の範囲力 選択される。不活 性溶媒としては、非プロトン性溶媒 (N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ ド等)、エーテル系溶媒 (ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン等） 、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロエタン、クロ口 ベンゼン等)、炭化水素類 (トルエン、ベンゼン等)、またはこれらの混合溶媒等が挙 げられ、好適には、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン挙げられる。反応温度とし ては、約— 78°C〜約 150°Cの範囲力も選択することができる。
5)工程 5
製造法 1工程 1で得られた化合物（2— 8)を原料に用い、製造法 2記載の工程 1と 同様の方法によって行われる。
6)工程 6
製造法 2記載の工程 2と同様の方法によって行われる。
7)工程 7
製造法 2記載の工程 4と同様の方法によって行われる。
製造法 3
式（ 1)で表される化合物の中、化合物（ 1 8)、化合物（3— 8)でまたはその塩は、 例えば下記に示される方法によって製造される。
Figure imgf000051_0001
[式中、
Figure imgf000051_0002
, R9、 R15は、前記と同義である。 Xは、脱離 基 (例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホュルォキシ、トリフルォロ メタンスルホニルォキシ、 p—トルエンスルホ-ルォキシ等）を表す。 Prot1及び Prot2は 、水酸基の保護基 (Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)又は R11をあらわす]
1)工程 1
化合物（3— 1)は、製造法 1工程 1で得られたィ匕合物（1— 9)を原料に用い、溶媒 中、酸化剤の存在下、四酸ィ匕オスミウム等と反応させることにより製造することができ る（例えば、 J. Org. Chem. 56, 4585 (1991)、 Tetrahedron: Asymmetry. 14, 503 (2003 )等参照)。
2)工程 2
化合物（3— 2)は、不活性溶媒中、塩基の存在下、（3— 1)を反応させることにより 製造すること力 Sできる。文献 (Protective Groups in Organic synthesis 0ra Edition (Jo hn Wiley & Sons, Inc.)、 Tetrahedron: Asymmetry. 14, 503 (2003)等）記載の方法に より製造することができる。
3)工程 3
文献 (Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc. )、 Tetrahedron: Asymmetry. 14, 503 (2003)等）に記載されている方法等と同様な 方法によって、化合物（3— 2)力も化合物（3— 3)を製造することができる。この際用 Vヽる保護基は、製造法 3工程 2で用いた保護基とは異なる方法で脱保護可能な保護 基を適宜選択することができる。
4)工程 4
文献 (Protective Groups in Organic synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc. )に記載されている方法等によって一級水酸基の保護基 (Prot1)のみを選択的に脱保 護することで、化合物（3— 3)から化合物（3— 4)を製造することができる。
5)工程 5
文献 (f列 X·ばし omprehensive Organic transformation, R. C.フロック著, Vし H publis her Inc., 1989等参照）に記載されている方法等によって、化合物（3— 4)から化合物 (3- 5)を製造することができる。
6)工程 6
1)の縮合反応は、製造法 1記載の工程 4と同様の方法によって行われる。得られる ィ匕合物の水酸基の保護基を文献（Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Editi on (John Wiley & Sons, Inc.)に記載されている方法等によって脱保護することにより、 化合物（1 8)を得ることができる。
7)工程 7
文献 (f列 X·ばし omprehensive Organic transformation, R. C.フロック著, Vし H publis her Inc., 1989、 Tetrahedron Lett., 40, 7879 (1999)等参照）に記載されている方法等 と同様な方法によって、化合物（3— 9)力 化合物（1— 7)を製造することができる。
8)工程 8
文献（例えば Tetrahedron: Asymmetry. 14, 503 (2003)、 Tetrahedron Lett., 40, 787 9 (1999)等参照）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（3— 4)力 化合物（3— 6)を製造することができる。
9)工程 9
文献 (f列 X·ばし omprehensive Organic transformation, R. C.フロック著, Vし H publis her Inc., 1989等参照）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（3— 6)から化合物（3— 7)を製造することができる。
10)工程 10
文献 (Protective Groups in Organic synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc. )に記載されて 、る方法等と同様な方法によって、化合物（3— 7)から化合物（3— 8) を製造することができる。
11)工程 11
製造法 3記載の工程 5と同様の方法によって行われる。
12)工程 12
文献（例えば Tetrahedron. 52, 12761 (1996), Synthesis. 11, 1584 (1998), Synthesis . 1, 45 (2003), Comprehensive Organic transformation, R. C.フロック着, VCH puoiis her Inc., 1989等参照）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（1 9)から化合物（3— 5)、（3— 9)を製造することができる。
13)工程 13
製造法 1記載の工程 4と同様の方法によって行われる。 製造法 4
式（1)で表される化合物のうち、式 (4 3)で表される化合物またはその塩は、例え ば下記に示される方法によって製造される。
Figure imgf000054_0001
(4-3)
[式中、
Figure imgf000054_0002
R2、— W4=W5— W6=W7—、 R9、 R1Q、 R15は、前記と同義である。 Halは 、ハロゲン原子 (例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子)を表す。 M1は、ヘテロ元 素 (好ましくは、アルカリ金属、アルカリ土類金属、典型金属、珪素原子等)を表す。 ]
1)工程 1
化合物（1 1)を原料に用い、製造法 1記載の工程 1と同様の方法によって行われ る。
2)工程 2
製造法 1記載の工程 2と同様の方法によって行われる。
3)工程 3
化合物 (4— 3)は、不活性溶媒中、塩基の存在下、または非存在下に、工程 2で得 られたィ匕合物 (4— 2)と RIM1と反応させることにより製造することができる（例えば、 Comprehensive Organic transformation, R. C.ラロック著, VCH publisher Inc., 1989 、 Tetrahedron. 56, 7613 (2000)、及び Chemistry Letters. 34, 88(2005)等参照）。 R9 M1の使用量としては、化合物 (4 2)に対して通常 1〜： L0当量の範囲から選択さ れる。塩基としては、例えばフッ化物 (フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化セシウム 、テトラプチルアンモ -ゥム フロリド等)、酢酸アルカリ（酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、 酢酸カリウム等)等が挙げられ、好適には、酢酸リチウム等が挙げられる。塩基の使用 量としては、化合物（1— 10)に対して通常 0. 1〜3当量の範囲力 選択される。不活 性溶媒としては、非プロトン性溶媒 (N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ ド等)、エーテル系溶媒 (ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン等） 、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロエタン、クロ口 ベンゼン等)、炭化水素類 (トルエン、ベンゼン等)、またはこれらの混合溶媒等が挙 げられ、好適には、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン挙げられる。反応温度とし ては、約— 78°C〜約 100°Cの範囲力も選択することができる。
4)工程 4
製造法 1工程 7で得られた化合物（1 10)を原料に用い、製造法 1記載の工程 1と 同様の方法によって行われる。
製造法 5
式（1)で表される化合物のうち、式（5— 1)、（5— 2)および（5— 3)で表される化合 物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
Figure imgf000056_0001
[式中、
Figure imgf000056_0002
R2、— W4=W5— W6=W7—、 R9、 R13、 R"、 R15は、前記と同義である。 M1 は、金属元素 (好ましくは、アルカリ金属、アルカリ土類金属、典型金属、等)を表す。 Xは、脱離基 (例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルォキシ、ト リフルォロメタンスルホ-ルォキシまたは p—トルエンスルホ-ルォキシ等をあらわす。
]
1)工程 1
化合物（5— 1)は、溶媒中、製造法 1で得られた化合物（1—6)と化合物（5—4)と を反応させることにより製造することができる (例えば、実験化学講座（日本ィ匕学会編 、丸善）、 Tetrahedron Lett., 40, 9333 (1999)等参照）。化合物（5— 4)の使用量とし ては、化合物（1— 6)に対して通常 1〜10当量の範囲から選択される。溶媒としては 、非プロトン性溶媒 (N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等)、エーテ ル系溶媒 (ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサン等)、ハロゲン化炭 化水素類（ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロエタン、クロ口ベンゼン等）、炭 化水素類 (トルエン、ベンゼン等)、またはこれらの混合溶媒、これらと水との混合溶 媒等が挙げられ、好適には、エーテル系溶媒である。反応温度としては、約— 78°C 〜約 150°Cの範囲力 選択することができる。 2)工程 2
化合物（5— 2)は、溶媒中、化合物（5— 1)と化合物（5— 5)を触媒存在下、ヘック 反応を用いて縮合させることにより製造することができる（例えば、 Palladium Reagents and catalysts, Jiro Tsuji著, John Wiley & Sons Ltd, 2004、 J. Am. Chem. Soc. 123, 6989 (2001)等参照）。尚、化合物（5— 5)における R15としては、ァリール基、ヘテロ ァリール基が望ましい。
3)工程 3
文献 (f列 X·ば'し omprehensive Organic transformation, R. C.フロック , VCH publish er Inc., 1989等参照）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（5— 2 )から化合物（5— 3)を製造することができる。
[0053] 製造法 6
式（1)で表される化合物のうち、式 (6— 1)で表される化合物またはその塩は、例え ば下記に示される方法によって製造される。
Figure imgf000057_0001
( 1 -6) (6-1 )
[式中、 R1 R2、 -W4=W5-W6=W7- , R9、 R13、 R"、 R15は、前記と同義である。 ] 1)工程 1
化合物 (6— 1)は、溶媒中、製造法 1で得られた化合物（1—6)と化合物 (6— 2)を アルドール反応させることにより製造することができる（例えば、 Modern aldol reaction s, Rainer Mahrwald著， John Wiley & Sons line, 2004、 Tetrahedron. 58, 8269 (2002) 等参照)。
[0055] 製造法 7
式（1)で表される化合物の中、化合物（3— 6)またはその塩は、例えば下記に示さ れる方法によって製造される。 (1 -10)
Figure imgf000058_0001
[式中、
Figure imgf000058_0002
R2、— W4=W5— W6=W7—、 R9、 R21は、前記と同義である。 Prot2は、水 酸 ¾の保護 (Protective Groups in Organic synthesis 0ra Edition (John Wiley & S ons, Inc.)を参照），もしくは Ruをあらわす。 ]
1)工程 1
化合物（7— 1)は、インドール (ィ匕合物（1 1))を、ケトエステル (ィ匕合物（7— 5))と、 不活性溶媒中、酸の存在下または非存在下、反応させることにより製造することがで きる。酸としては、塩ィ匕アルミニウム、四塩化チタン、四塩化スズ、塩化亜鉛、スカンジ ゥムトリフルォロメタンスルフォネート等の金属ハロゲン化物、金属トリフラート、トリフル ォロメタンスルホン酸、硫酸などの有機酸を用いることができる。酸の使用量としては 、化合物（1 1)に対し通常 0. 1〜3当量の範囲力 選択される。化合物（7— 5)の 使用量としては、化合物（1— 1)に対し通常 1〜5当量の範囲力 選択される。不活 性溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒 (テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 1 , 2 ジメトキシェタン、 1, 4 ジォキサン等）、ハロゲンィ匕炭化水素類 (ジクロロメタン 、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロエタン、クロ口ベンゼン等）、ニトロ化合物（ニトロメタン、 ニトロェタン、ニトロベンゼン等）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度 としては、約— 78°C〜約 150°Cの範囲力も選択することができる。
2)工程 2
製造法 1記載の工程 2と同様の方法によって行われる。
3)工程 3
文献 (Protective uroups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & ¾ons, Inc. ))に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（7— 2)力 化合物（7— 3 )を製造することができる。
4)工程 4
文献 (Protective uroups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & ¾ons, Inc. ))に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（7— 3)力 化合物（3— 6 )を製造することができる。化合物（3— 6)は水酸基の保護基を脱保護することにより 、式（1)で表わされる本発明の化合物へ導くことができる。
[0057] 製造法 8
式（ 1)で表される化合物のうち、化合物（8— 1)、化合物（8— 2)、及び化合物（8— 3)またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
Figure imgf000059_0001
(8-3)
[式中、 R1 R2、 -W4=W5-W6=W7- , R9、 RU、 R12、 R13、 R14、 R15は、前記と同義 である。 ]
1)工程 1
文献（例えば Svnth Commun. 24, 2419 (1999)、 Tetrahedron Lett., 28, 6513 (1987) 等参照）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（2— 4)から化合物 (8- 1)を製造することができる。
2)工程 2
文献 (Protective uroups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & ¾ons, Inc. )に記載されて 、る方法等と同様な方法によって、化合物（8— 1)から化合物（8— 2) を製造することができる。
3)工程 3
文献 (Protective uroups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & ¾ons, Inc. ) ; Comprehensive Organic transformation, R. C.フロック著, VCH publisher Inc., 19 89) に記載されている方法等によって、化合物（8— 2)力 化合物（8— 3)を製造す ることがでさる。
製造法 9
式（1)で表される化合物のうち、化合物（9 4)、化合物（9 5)、及びィ匕合物（9 6)またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0002
(9-5)
[式中 W5— W6=W7—、 R9、 RU、 R12、 R15は、前記と同義である。 Pr oti¾、
Figure imgf000061_0003
(Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (Jonn Wiley & Sons, Inc.)) ,もしくは RUをあらわす。 ]
1)工程 1
文献（例えば J. Org. Chem. 43, 4271 (1978)、 Tetrahedron: Asymmetry. 8, 903 (19 97)、 J. Heterocycl. Chem. 28, 473 (1991)等参照）に記載されている方法等と同様な 方法によって、製造法 1で得られた化合物（1 7)から化合物（9 1)を製造すること ができる。
2)工程 2
文献（例えば Tetrahedron. 51, 11515 (1995)、 Synthesis. 15, 2254 (2002)等参照）に 記載されて 、る方法等と同様な方法によって、化合物（9 1)から化合物（9 2)を 製造することができる。
3)工程 3
文献 (f列えば Comprehensive Organic transformation, R. C.ラロック著, VCH publis her Inc., 1989等参照）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（9 2)から化合物（9— 3)を製造することができる。
4)工程 4
文献 (Protective uroups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & ¾ons, Inc. )に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（9 3)から化合物（9 4) を製造することができる。
5)工程 5
文献 (ί列 J Comprehensive Organic transformation, R. し.フロッグ着, Vし ri publis her Inc., 1989等参照）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（9 4)から化合物（9— 5)を製造することができる。
6)工程 6
文献 (Protective uroups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & ¾ons, Inc. )に記載されて 、る方法等と同様な方法によって、化合物（9 2)から化合物（9 6) を製造することができる。
製造法 10
式（ 1 )で表される化合物の中うち、化合物（ 10— 2)、化合物（ 10— 4)またはその塩 は、例えば下記に示される方法によって製造される。
Figure imgf000063_0001
(10-3) (10-4)
[式中、 R1 R2、 -W4=W5-W6=W7- , R9、 R13、 R"、 R18、 R19は、前記と同義である 。]
1)工程 1
文献 (f列えば Comprehensive Organic transformation, R. C.フロック著, VCH publis her Inc., 1989等参照）に記載されている方法等と同様な方法によって、製造法 5で 得られたィ匕合物（5— 1)力も化合物（10— 1)を製造することができる。好ましくは、ォ ゾン分解を用いる方法が挙げられる。
2)工程 2
文献 (例えば J. Org. Chem. 61, 3849 (1996)等参照）に記載されている方法等と同 様な方法によって、化合物（10— 1)力 化合物（10— 2)を製造することができる。
3)工程 3
文献（例えば J. Am. Chem. Soc. 119, 12386 (1997)、 Tetrahedron Lett., 40, 7879 ( 1999) 等参照等参照）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（10 - 1)力 化合物（10— 3)を製造することができる。
4)工程 4 文献 (f列えば Comprehensive Organic transformation, R. C.ラロック著, VCH publis her Inc., 1989等参照）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（10 3)力 化合物（10—4)を製造することができる。
[0063] 製造法 11
式（ 1)で表される化合物のうち、化合物（ 11 3)で表される化合物またはその塩は 、例えば下記に示される方法によって製造される。
Figure imgf000064_0001
[式中、 R1 R2、— W4=W5— W°=W7—、 R9、 R13、 R14、 R15は、前記と同義である。 X は、脱離基 (例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホ -ルォキシ、トリ フルォロメタンスルホ-ルォキシまたは p トルエンスルホ-ルォキシ等）を表す。 ]
1)工程 1
文献 (例 は Comprehensive Organic transformation, R. C.フロック着, VCH pubns her Inc., 1989等参照）に記載されている方法等と同様な方法によって、製造法 10で 得られたィ匕合物（10— 1)力 化合物（11 - 1)を製造することができる。
2)工程 2
文献 (例 は Comprehensive Organic transformation, R. C.フロック着, VCH pubns her Inc., 1989等参照）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（11 - 1)から化合物（11— 2)を製造することができる。
3)工程 3
文献 (例 は Comprehensive Organic transformation, R. C.フロック着, VCH pubns her Inc., 1989等参照）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（11 - 2)から化合物（11— 3)を製造することができる。
製造法 12
式（ 1)で表される化合物のうち、化合物（ 12— 2)で表される化合物またはその塩は 、例えば下記に示される方法によって製造される。
Figure imgf000065_0001
( 12- 1 ) ( 12-2)
[式中、
Figure imgf000065_0002
—、 R9、 R1Q、 R11は、前記と同義である。 Yは酸 素、硫黄原子を表す。 Xは、脱離基 (例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタ ンスルホニルォキシ、トリフルォロメタンスルホニルォキシまたは ρ—トルエンスルホニ ルォキシ等)を表す。]
1)工程 1
文献 (Protective uroups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & ¾ons, Inc. ) ; Comprehensive Organic transformation, R. C.フロック著, VCH publisher Inc., 19 89) に記載されている方法等によって、化合物（12— 1)力 化合物（12— 2)を製造 することができる。例えば、塩基の存在下に化合物（12—1)をハロゲン化アルキル化 合物等と反応させることができる。
以上において使用した原料や試薬などは、特に断らない限り、市販の化合物であ る力、または公知の化合物力も公知の方法を用いて製造することができる。
以上の各製造工程において、各反応の原料化合物が水酸基、アミノ基またはカル ボキシル基のような、反応に活性な基を有する場合には、必要に応じて反応させたい 部位以外のこれらの基を予め適当な保護基で保護しておき、それぞれの反応を実施 した後またはいくつかの反応を実施した後に保護基を除去することにより、目的とす る化合物を得ることができる。水酸基、アミノ基、カルボキシル基などを保護する保護 基としては、有機合成化学の分野で使われる通常の保護基を用いればよぐこのよう な保護基の導入及び除去は通常の方法に従って行うことができる（例えば、 Protectiv e Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P. G. M. Wuts共著、第 3版、 John Wi ley & Sons, Inc. (1999)に記載の方法）。
例えば、水酸基の保護基としては、 tert-プチルジメチルシリル基、メトキシメチル基 、テトラヒドロビラ-ル基などが挙げられ、ァミノ基の保護基としては tert—プチルォキ シカルボニル基、ベンジルォキシカルボ-ル基などが挙げられる。このような水酸基 の保護基は、塩基、硫酸、酢酸などの酸の存在下、含水メタノール、含水エタノール 、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることにより除去することができる。ま た、 tert-ブチルジメチルシリル基の場合は、例えばフッ化テトラブチルアンモ-ゥムの 存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中で行うこともできる。ァミノ基の保護基の除去 は、 tert—ブチルォキシカルボ-ル基の場合は、例えば、塩酸、トリフルォロ酢酸など の酸の存在下、含水テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロ口ホルム、含水メタノールな どの溶媒中で反応させることにより行なわれ、ベンジルォキシカルボ-ル基の場合は 、例えば、臭化水素酸などの酸存在下、酢酸などの溶媒中で反応させることにより行 うことができる。
カルボキシル基を保護する場合の保護の形態としては、例えば tert—ブチルエステ ル、オルトエステル、酸アミドなどが挙げられる。このような保護基の除去は、 tert—ブ チルエステルの場合は、例えば塩酸の存在下、含水溶媒中で反応させることにより 行われ、オルトエステルの場合は、例えば、含水メタノール、含水テトラヒドロフラン、 含水 1, 2—ジメトキシェタンなどの溶媒中、酸で処理し、引き続いて水酸ィ匕ナトリウム などのアルカリで処理することにより行われ、酸アミドの場合は、例えば、塩酸、硫酸 などの酸の存在下、水、含水メタノール、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応 させること〖こより行うことができる。
式（1)で表される化合物は、光学活性中心を有するものも含まれ、したがって、これ らはラセミ体として、または、光学活性の出発材料が用いられた場合には光学活性型 で得ることができる。必要であれば、得られたラセミ体を、物理的にまたは化学的にそ れらの光学対掌体に公知の方法によって分割することができる。また公知の不斉反 応を用い合成することもできる。好ましくは、光学活性分割剤を用いる反応によってラ セミ体力もジァステレオマーを形成する。異なるかたちのジァステレオマーは、例えば 分別結晶などの公知の方法によって分割することができる。
また、式（1)で表される化合物は、互変異性体を有するものも含まれる。互変異性 の例としては、式（13— 1)や式（13— 2)などが挙げられる。
Figure imgf000067_0001
[0070] 本発明の化合物及びそのプロドラッグは、例えば水、メタノール、エタノール、ァセト ン等の溶媒中で、薬学上許容される酸又はアルカリと混合することで、塩にすること ができる。薬学上許容される酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸塩、リン酸、 硝酸等の無機酸、あるいは酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、 酒石酸、クェン酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸、 ァスコルビン酸等の有機酸が挙げられる。薬学上許容されるアルカリ付加塩としては 、アンモ-ゥム塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム 塩等が挙げられる。
また、本発明には、一般式（1)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩 の水和物、エタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。
[0071] 本発明において、プロドラッグ、すなわち生体内で酵素により代謝されて有効成分 に変換される化合物としては、カルボキシル基をエステルイ匕したィ匕合物等が挙げられ る。具体的なエステルとしては、メチルエステル、ェチルエステル、ベンジルエステル 、ピバロィルォキシメチルエステル、シレキセチル、メドキソミル、ピボキシル、プロキセ チル、モフエチル （例えば、 J. Med. Chem. 47, 2393 (2004)等参照）等が挙げられ る。これらの化合物は、常法に従って製造することができる（例えば、 J. Med. Chem. 3 5, 4727 (1992)、 WO 01/40180等参照）。尚、プロドラッグは通常経口剤として用いら れる。すなわち、本発明の化合物がカルボキシ基もしくは水酸基を有する場合、これ らの基をエステルに変換したィ匕合物もまた、本発明の範疇に含まれる。
また、本発明の化合物が生体内酵素により代謝されて、より生理活性の低い代謝体 に変換される場合、当該化合物はアンテドラッグとして用いることができる。尚、アンテ ドラッグは通常局所投与剤として用いられる。
[0072] 本発明の新規な縮合ピロール誘導体、そのプロドラッグ又はその薬学上許容される 塩は、ダルココルチコイド機能調節剤（GRモジュレーター）として機能し、 GRが関与す る病態全般に対する治療薬及び予防薬として使用できる。
本発明における「ダルココルチコイド機能調節剤」とは、ダルココルチコイド受容体（ GR)の機能を活性ィ匕または抑制する物質を表わし、例えば GRァゴニスト (パーシャル ァゴ-ストを含む）、 GRアンタゴニスト（パーシャルアンタゴ-ストを含む）などが挙げら れる。具体的には、「GRモジュレーター」は、イン'ビトロ（in vitro)で、 GRとデキサメサ ゾン等の公知ステロイド (天然及び合成ステロイドを含む)化合物の結合を阻害し、か っデキサメサゾン等の活性の抑制作用 Z亢進作用を示す物質である。
ダルココルチコイド機能調節剤は、既存のステロイド性抗炎症薬が臨床利用されて いる以下の様々な疾患治療への応用が考えられる。 1)下垂体不全 ·副腎不全などに より血中コルチゾールが異常低値を示すホルモン欠損症、 ACTH高値を介する副腎 酵素欠損症 ·デキサメタゾン抑制性高血圧症等、生理的なホルモン作用により改善さ れる疾患； 2)関節リウマチ ·若年性関節リウマチ ·全身性エリスマト一デス ·全身性強 皮症 ·多発性筋炎 ·皮膚筋炎 ·混合性結合組織病 ·血管炎症候群 ·ベーチ ット病 · 成人スチル病 ·シ ーダレン症候群等の膠原病関連疾患； 3)特発性血小板減少性 紫斑病，自己免疫性溶血性貧血，再生不良性貧血，赤芽球癆，血液貪食症候群，ホ ジキン病 ·非ホジキンリンパ腫'多発性骨髄腫，急性リンパ性白血病 ·慢性リンパ性白 血病 ·発作性夜間ヘモグロビン尿症 ·血栓性血小板減少性紫斑病 ·レチノイド症候群
•シタラビン症候群等の血液疾患； 4)微小変化型ネフローゼ症候群 ·膜性腎症 ·巣状 糸球体硬化症 · IgA腎症 ·膜性増殖性糸球体腎炎 ·急速進行性腎炎症候群 ·多発性 骨髄腫に伴う腎病変'クロォグロブリン血症における腎障害'急性間質性腎炎'薬剤 性腎障害等の腎疾患; 5)感染症 (カリ-肺炎、マイコプラズマ肺炎） ·慢性閉塞性肺 疾患，間質性肺疾患 (特発性間質性肺炎、急性間質性肺炎、成人呼吸促迫症候群
、非特異性間質性肺炎，閉塞性細気管支炎器質化肺炎） ·気管支喘息，肺好酸球増 多症候群 (アレルギー性気管支肺ァスペルギルス症 ·アレルギー性肉芽腫性血管炎
•慢性好酸球性肺炎 ·急性好酸球性肺炎） ·過敏性肺炎 ·サルコイドーシス · Goodpast ure症候群 ·薬剤性肺炎 ·放射性肺炎 ·膠原病肺等の呼吸器疾患； 6)多発性硬化症 · 急性散在性脳脊髄炎 ·重症筋無力症，慢性炎症性脱髄性多発神経炎 · Lambert-Eat on筋無力症候群 · HTLV-1関連脊髄症 ·結核性髄膜炎 ·中枢神経ループス ·血管炎 に伴うニューロパチ一'シヱーグレン症候群に伴う神経症状 'Tolosa-Hunt症候群 ·神 経サルコイドーシス ·神経ベーチェット病 ·特発性末梢性顔面神経麻痺 ·頭部外傷や 脳腫瘍に伴う脳浮腫 ·脊髄損傷等の脳神経疾患; 7)甲状腺タリーゼ'バセドウ病眼症 •亜急性甲状腺炎 '薬剤による甲状腺機能亢進症 ·粘液水腫性昏睡等の甲状腺疾 患； 8)クローン病 ·潰瘍性大腸炎 ·腸管原発悪性リンパ腫 ·腸管べ一チェット病等の 消化器疾患； 9)急性肝炎，劇症肝炎 ·自己免疫性肝炎等の肝疾患。； 10)アレルギ 一性結膜炎 ·花粉症 ·春季カタル ·角膜移植後拒絶反応 ·虹彩炎 ·虹彩毛様体炎 · Vo gt-小柳-原田病 ·視神経炎等の眼科疾患； 11)自己免疫性水疱症 (天疱瘡、類天疱 瘡、線状 IgA水疱症、後天性表皮水疱症） ·膠原病に伴う皮膚疾患 ·好中球性皮膚症 (スウイート病 '壊疽性膿皮症） ·ウェーバークリスチャン病 'ステイーブスジョンソン症候 群 ·中毒性表皮壊死症 ·皮膚血管炎 ·湿疹皮膚炎群 ·薬疹 ·蓴麻疹 ·多型浸出性紅 斑 ·結節性紅斑 ·強皮症 ·円盤状エリテマトーデス ·深在性エリテマトーデス ·皮膚悪 性リンパ腫 ·皮膚サルコイドーシス ·円形脱毛症 ·苺状血管腫 ·痒疹群 ·掌躕膿疱症 · 乾癬 ·虫刺され ·中毒疹*ジベルばら色粃糠疹 ·扁平紅色苔癬 ·紅皮症 ·肥厚性瘢痕 · ケロイド，肉芽腫症 ·アミロイド苔癬 ·円形脱毛症等の皮膚疾患； 12)変形性関節症- 痛風 ·偽痛風 ·腱ある!、は腱周囲の炎症'絞扼性神経障害 ·椎間板ヘルニア等の整 形外科関連疾患等の疾患の治療剤又は予防剤として有用である。
また、ダルココルチコイド機能調節剤は、ダルココルチコイドの作用を抑制すること が期待される、以下の疾患治療への応用が考えられる。すなわち、 1)クッシング症候 群等、血中コルチゾール濃度が高い、あるいは GRが過剰に活性ィ匕されている状態に ある疾患； 2) HIV感染等に伴う、免疫能低下状態； 3)うつ病; 4)過剰なストレス状態 に付随する変化； 5)糖尿病等の治療又は予防剤として有用である。
また、本発明のダルココルチコイド機能調節剤は、 GRパーシャルァゴ-ストとして、 炎症性疾患に対する治療薬及び予防薬として使用できる。
また本発明化合物は、その効果の増強を目的として、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗リ ゥマチ剤、抗血栓剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー薬、 13 2刺激薬、 ST合剤、糖尿病 治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤などの薬剤 (以 下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。
なお、免疫抑制剤としては、シクロホスフアミド、メソトレキセート、シクロスポリン A等、 抗炎症剤としては、インドメタシン、ブシラミン等、抗リウマチ剤としては、レフルノミド、 スルフアサラジン、リマ力リブ等、抗血栓剤としてはヮルフアリン等、抗ヒスタミン剤とし ては、塩酸ォロパタジン、塩酸フエキソフエナジン等、抗アレルギー薬としてはトラ-ラ スト等、 /3 2刺激薬としては硫酸サルブタモール、塩酸プロ力テロール等、 ST合剤とし てはコトリモキサゾール等、糖尿病治療剤としてはインスリン抵抗性改善剤（ピオダリ タゾンまたはその塩酸塩等)等、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、 抗肥満剤としては中枢性抗肥満薬 (フェンテルミン等)ゃ脾リパーゼ阻害薬 (オルリス タツト等）が挙げられる。
抗炎症作用 '免疫調節作用を期待する上においては、併用薬剤として好ましくはメ ソトレキセート、インドメタシン、塩酸フエキソフエナジン等が挙げられ、糖尿病治療剤 としては、好ましくはインスリン抵抗性改善剤等が挙げられる。
本発明化合物が、併用薬剤と組み合わされて使用される場合には、これらの薬剤 の使用量は、薬剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。
本発明化合物は、治療に使用する場合に、医薬組成物として、経口的または非経 口的 (例えば、静脈内、皮下、筋肉内、局所的、経直腸的、経皮的、又は経鼻的、経 肺的）に投与することができる。経口投与のための投与形態としては、例えば、錠剤、 カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤などの剤形が挙げられ、非経口投 与のための投与形態としては、例えば、注射用水性剤、注射用油性剤、軟膏剤、タリ ーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などの形態の製剤が挙げられる。 これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、製剤分野において通常使用さ れる無毒性かつ不活性な担体もしくは賦形剤を含有することができる。
用量は、個々の化合物により、また患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経 路等により変化するが、通常は成人 (体重 50 kg)に対して、本発明の縮合ピロール誘 導体、そのプロドラッグ、又はその薬学上許容される塩を、 0.1〜1000 mg/日、好まし くは 1〜300 mg/日を 1日 1回または 2ないし 3回に分けて投与する。また、数日〜数週 に 1回投与することもできる。 [0075] 本発明化合物は、その効果の増強を目的として、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗リウマ チ剤、抗血栓剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー薬、 13 2刺激薬、 ST合剤、糖尿病治 療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤などの薬剤 (併用 薬剤)と組み合わせて用いることができる。本発明化合物及び併用薬剤の投与時期 は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて 投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投 与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、 本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、 組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、 本発明化合物 1重量部に対し、併用薬剤を 0. 01〜： LOO重量部用いればよい。
実施例
[0076] 以下に本発明を、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明 はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例および実施例において 示された化合物名は、必ずしも IUPAC命名法に従うものではない。
[0077] 参考例 1
2,2,2-トリフルォロ- 1- (6- -トロ- 1H-インドール- 3-ィル)エタノン（2,2,2- trifluoro- 1- (6 — mtro— 1 H-indol-J-yl)ethanone)
Figure imgf000071_0001
6-ニトロインドール (5.0g)のテトラヒドロフラン (25 ml)溶液にトリフルォロ酢酸無水物 (6 .55ml)をカ卩えて 25°Cで 30時間撹拌した。反応溶液に水をカ卩えて酢酸ェチルで抽出し 、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃 縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題 の化合物 (6.07g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.54 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.3
3
2-8.26 (m, 2H). MS (ESI+) 259, 2.11 (M++l,検出時間）
[0079] 参考例 2 1-(1-ベンジル- 6--トロ- IH-インドール- 3-ィル) -2,2,2-トリフルォロエタノン
( 1— ( 1 -benzyl-6-nitro- 1 H— indoト 3— yl)— 2 , 2 , 2-trifluoroethanone)
Figure imgf000072_0001
参考例 1で得られた 2,2,2-トリフルォロ -1-(6-ニトロ- 1H-インドリ- 3-ィル)エタノン (5.1 6g)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (50ml)溶液に炭酸カリウム (8.30g)、ベンジルブロミド (5. 13g)をカ卩えて 80°Cで 4時間撹拌した。反応溶液に水をカ卩えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮 後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題の化 合物 (6.57g)を得た。
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.53 (d, J= 8.8 Hz, IH), 8.33 (d, J= 1.8 Hz, IH), 8.2
3
6 (dd, J= 8.8, 1.5 Hz, IH), 8.20—8.15 (m, IH), 7.45-7.36 (m, 3H), 7.25-7.19 (m, 2H ), 5.50 (s, 2H). MS (ESI+) 349, 2.50 (M++l,検出時間）
[0081] 参考例 3
1-ベンジル- 6-ニトロ- 3-[2- (トリフルォロメチル)ォキシラン- 2-ィル] -1H-インドール（1 — benzyト 6— nitro— 3— [2— (trifluoromethyl)oxiran— 2— yl]— 1 H— indole)
Figure imgf000072_0002
ジメチルスルホキシド (20ml)、テトラヒドロフラン (30ml)の混合溶液に、水素化ナトリウ ム (55% 367mg)をカ卩えて 25°Cにて 30分撹拌した。反応溶液を- 10°Cに冷却し、トリメチ ルスルホ -ゥム ョージド (1.71g)を加えて- 10°Cにて 30分撹拌した。更に同温にて参 考例 2で得られた 1-(1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドリ- 3-ィル) -2, 2,2-トリフルォロェ タノン (2.43g)を加え、 25°Cに昇温しながら 5時間撹拌した。その後、反応溶液に水を 加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥 し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製することにより表題の化合物 (1.88g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.30 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.08 (dd, J= 8.9, 1.9 Hz, 1
3
H), 7.82 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.19-7.13 (m, 2H), 5. 41 (s, 2H), 3.50 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 3.16—3.10 (m, 1H).
MS (ESI+) 363, 2.54 (M++l,検出時間）
[0083] 実施例 1
2- (1-ベンジル- 6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 3-ピぺリジン- 1 -ィルプロパン- 2-オール 2- (1- benzy卜 6- nitro- 1H- indo卜 3- yl)- 1 , 1 , 1- trifluoro- 3- pi pen dm—丄 ylpropan— 2— ol
Figure imgf000073_0001
参考例 3で得られた 1-ベンジル -6-二トロ- 3-[2- (トリフルォロメチル)ォキシラン- 2-ィ ル] -1H-インドール (72mg)のイソプロピルアルコール (3ml)溶液に、ピぺリジン (26mg)を 加えて 90°Cで 10時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層 を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物 (5 6mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.25 (d, J= 2.0Hz, 1H), 8.0 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1H),
3
7.90 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.33—7.31 (m, 3H), 7.09 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 6.06 (bs, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.18 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.07 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 2.49 -2.46 (m, 4H), 1.57-1.40 (m, 6H).
MS (ESI+) 448, 1.95 (M++1,検出時間）
参考例 4
1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール（1- benzy卜 6- nitro- 1H- indole)
Figure imgf000074_0001
6--トロインドール (l.Olg)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (25ml)溶液に炭酸カリウム (2.5 8g)、ベンジルブロミド (1.17g)をカ卩えて 70°Cで 8時間撹拌した。反応溶液に水を加えて 酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過 した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 することにより表題の化合物 (l.Olg)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.29 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 8.8, 1.9 Hz, 1
3
H), 7.68 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.39-7.27 (m, 3H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.65 (dd, J= 3.1, 0.9 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H).
MS (ESI+) 253, 2.35 (M++l,検出時間）
実施例 2
ェチル 2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3, 3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロ キシプロパノエート（ethyl 2-(l-benzyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-3,3,3-trifluoro-2-hy aroxypropanoate)
Figure imgf000074_0002
参考例 4で調製した 1-ベンジル- 6-ニトロ- 1H-インドール (l.Olg)のジクロロメタン (7. 5ml)溶液にェチル 3,3,3-トリフルォロピルべート (905mg)、トリフルォロメタンスルホ- ック アシッド (70ul)をカ卩えて 25°Cで 8時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸ェチ ルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ 液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すること により表題の化合物 (410mg)を得た。
MS (ESI+) 423, 2.45 (M++l,検出時間） [0089] 実施例 3
ェチル 2- (1-ベンジル- 6--トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3, 3,3-トリフルォロ- 2- (メトキ シメトキシ)プロパノエート（ethyl 2-(l-benzyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-3,3,3-trifluoro — 2— (methoxymethoxyノ propanoate )
Figure imgf000075_0001
実施例 2で得られたェチル 2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3 -トリフルォロ- 2-ヒドロキシプロパノエート (422mg)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (5ml)溶 液に水素化ナトリウム (55%、 52mg)を加えて 25°Cで 10分撹拌した。更に反応溶液にク ロロメチルメチルエーテル (121mg)を加えた後に、 80°Cで 3時間撹拌した。反応溶液に 水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで 乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製することにより表題の化合物 (444mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.27 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.04 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.81 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.74 (s, IH), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.15-7.13 (m, 2H), 5. 42 (s, 2H), 4.90 (d, J= 6.5 Hz, IH), 4.82 (d, J= 6.5 Hz, IH), 4.37 (q, J= 7.2 Hz, 2H) , 3.48 (s, 3H), 1.30 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI+) 467, 2.60 (M++l,検出時間）
[0091] 実施例 4
2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2- (メトキシメトキ
(l-benzyl-6-nitro- 1 H— mdoト《3— yl)— 3 , ό , 3— tnfluoro— 2— (
Figure imgf000076_0001
実施例 3で得られたェチル 2- (1-ベンジル- 6--トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3 -トリフルォロ- 2- (メトキシメトキシ)プロパノエート (444mg)のテトラヒドロフラン (10ml)、メ タノール (10ml)の混合溶液に 1N水素化ナトリウム水溶液 (5ml)をカ卩えて 25°Cで 10時間 撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗 浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残渣として表題の化合 物 (444mg)を得た。 MS (ESI+) 439, 2.31 (M++1,検出時間）
[0093] 実施例 5
ェチル [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6--トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォ口- 2- (メトキシメトキシ)プロパノィル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3-メトキシフエニル]ァセ テート
(ethyl [4-({1-[2-( 1— benzyト 6— nitro— 1 H— indoト 3— yl)— 3 , 3 , 3— trifluoro— 2— (methoxymeth oxy)propanoyl]pipenain-4-yl}oxy)-3-methoxyphenyl]acetate)
Figure imgf000076_0002
実施例 4で得られた 2-(l-ベンジル- 6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3, 3-トリフル ォロ- 2- (メトキシメトキシ)プロパノイツクアシッド (444mg)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (2 5ml)溶液に TBTU{0- (ベンゾトリアゾール -1-ィル) -1,1, 3,3-テトラメチルゥ uユウムテ トラフルォロボレート }(385mg)、トリェチルァミン (303mg)、ェチル [3-メトキシ- 4- (ピペリ ジン- 4-ィルォキシ)フエ-ル]アセテートノヽイド口クロリド（396mg)をカ卩えて 25°Cで 3時 間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で 洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物 (460mg)を得た。 1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.30 (bdd, J= 2.5, 2.1 Hz, 1H), 8.06—8.00 (m, 1H), 7
3
.86 (dd, J= 9.1, 9.0 Hz, 1H), 7.61+7.53 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 3H), 7.13-7.08 (m, 2 H), 6.79-6.76 (m, 1H), 7.73-6.66 (m, 2H), 5.41+5.40 (s, 2H), 5.05+5.04 (s, 2H), 4. 27-4.01 (m, 3H), 4.12 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.79+3.68 (s, 2H), 3.62—3.35 (m, 2H), 3.5 7+3.56 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 1.98—1.32 (m, 2H), 1.25 (t, J= 7.0 Hz, 3H). MS (ESI+) 714, 2.65 (M++l,検出時間）
[0095] 実施例 6
[4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3, 3,3-トリフルォロ- 2- (メト キシメトキシ)プロパノィル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3-メトキシフエニル]ァセティック アシッド （[4- ({1- [2- (1- benzy卜 6- nitro- 1H- indoト 3- yl)- 3,3,3- trifluoro- 2- (methoxy methoxy)propanoyl]piperidin-4-yl}oxy -^-methoxyphenyl]acetic acid)
Figure imgf000077_0001
実施例 5で得られたェチル [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル )-3,3,3-トリフルォロ- 2- (メトキシメトキシ)プロパノィル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3-メ トキシフエ-ル]アセテート (460mg)のテトラヒドロフラン (10ml)、メタノール (10ml)の混合 溶液に 1N水素化ナトリウム水溶液 (5ml)を加えて 25°Cで 3時間撹拌した。反応溶液に 水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで 乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残渣として表題の化合物 (300mg)を得た。 M S (ESI+) 686, 2.46 (M++l,検出時間）
[0097] 実施例 7
[4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6--トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3, 3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロ キシプロパノィル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3-メトキシフエニル]ァセティックアシッド ( [4— ({丄一 [2— (1— benzyト 0— nitro— 1 H— mdoト 3— yl)— 3 , 3 , 3— trifluoro— 2— hydroxypropanoyl]p iperidin- 4- yi}oxy)- 3- methoxyphenyl]acetic acid)
Figure imgf000078_0001
実施例 6で得られた [4-({l-[2-(l-ベンジル- 6-ニトロ- IH-インドール- 3-ィル) -3,3,3 -トリフルォロ- 2- (メトキシメトキシ)プロパノィル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3-メトキシ フエニル]酢酸 (240mg)のジクロロメタン (2ml)溶液に、トリフルォロ酢酸 (2ml)をカ卩えて 25 °Cで 10分撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食 塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物 (llOmg)を 得た。
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.29 (d, J= 1.7 Hz, IH), 8.01 (bd, J= 7.7 Hz, IH), 7.
3
59 (bs, IH), 7.53 (d, J= 8.9 Hz, IH), 7.31-7.28 (m, 3H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.77 (b s, IH), 6.74-6.69 (m, 2H), 5.43 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 4.26—4.19 (m, IH), 3.87—3.69 ( m, 2H), 3.77 (bs, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.49—3.30 (m, 2H), 1.87—1.60 (m, 2H). MS (ES 1+) 642, 2.33 (M++l,検出時間）
実施例 8
2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロペンタン- 4-ェン -2-オール (2-(1 -benzyl-6-nitro- 1 H-indol-3-yl)- 1 , 1 , 1- trifluoropent- 4- en- 2-。1) fH- ΐ'ΐ'ΐ- ( - ε - /—、 ベ - Ηΐ- cH-- 9 - べ:^- ΐ)- 8ί^¾ϊ第
Figure imgf000079_0001
ΐ— (I ε— I。PU!— Ηΐ—。· !υ— 9— teusq— — ） /— — べェ— ^べ ( / -ェ
- - S- ΰ / (H- ΐ ' ΐ ' ΐ- ( - ε - /—、 ベ - HI- cH - 9- べ:^- ΐ)- (3
6圏第 翻 ffl Ί++η)ονζ Ί6ε (+IS3) sn
•(HI
<s) ZUZ '(Ηΐ 'ΖΗ 8·9 'ε' ΐ =Γ 'ΡΡ) WZ '(Ηΐ '^Η 8·9 'ε' ΐ =Γ 'ΡΡ) 60·ε '(Ηΐ 'ΖΗ VI 'S"Z =Γ 'ΡΡ) S '(Ηΐ 'ΖΗ VI Ίτΐ =ί 'ΡΡ) ZS'S ΗΖ 's) O S '(HI 'ω) 6S"Z-SZ"S '(
HZ 'ΖΗ 9·8 =f 'Ρ) ΐΓΖ '(HS 'ω) ^L-OVL '(Ηΐ 6^" '(Ηΐ '^Η 0·6 =Γ 'Ρ) 96· '(Η ΐ 'ΖΗ Ο'Ζ '0·6 =Γ 'ΡΡ) WT8 '(Ηΐ '^Η Ο'Ζ =ί 'Ρ) Ζ2"8 9 (OQD 'ζ 00，） Η顺— ΗΤ
Figure imgf000079_0002
。：
Figure imgf000079_0003
。 ·η#½翻 つ。 o
(^s ^o)z ^ ΨΜ^Ο0 ^Μ ^。 ·η#ι¾翻 つ。 osェ ^
^M i^ D ^ ^^i^ i^dZOA^ ^ 、(Sui0SS)— ^ マ ；^ベ
Figure imgf000079_0004
9ひ 6I£/900Zdf/ェ:) d LL 99Ϊ0滅 00Z OAV
〕εοΐο
星寸
Figure imgf000080_0001
一)(重PP690SΐfΗ憂H = I - - .. 0, 2.0 Hz, IH), 7.96 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.48 (s, IH), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.10 (dd, J= 7.7, 1.7 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.25 (s, IH), 3.43 (dd, J= 17.3, 1.4 Hz, IH), 3.27 (dd, J= 17.3, 1.4 Hz, IH).
MS (ESI+) 393, 2.37 (M++l,検出時間）
実施例 11
2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 4-モルホリン- 4 -ィルブタン- 2-オール (2-(1 -benzyl-6-nitro- 1 H-indol-3-yl)- 1 , 1 , 1- trifluoro- 4- morp holin-4-ylbutan-2-ol)
Figure imgf000081_0001
実施例 10で得られた 3-(1-ベンジル- 6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル) -4,4,4-トリフ ルォ口- 3-ヒドロキシブタナール (39mg)、モルホリン (9.6mg)、酢酸 (6.3 ul)のテトラヒドロ フラン (10ml)溶液を 25°Cで 30分間撹拌した。反応溶液にナトリウムトリァセトキシボロヒ ドリド (34mg)を加え、 25°Cにて 10時間撹拌した。反応溶液に炭酸カリウム水溶液をカロ えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 精製することにより表題の化合物 (20mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.30 (d, 2.0 Hz, IH), 8.02 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, IH),
3
7.86 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.58 (s, IH), 7.39-7.29 (m, 3H), 7,12 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 2H), 5.44 (d, J= 15.8 Hz, IH), 5.37 (d, J= 15.8 Hz, IH), 3.68 (bs, 4H), 2.76-2.55 ( m, 2H), 2.55-2.40 (m, 2H), 2.34-2.20 (m, 2H), 1.72-1.44 (m, 2H). MS (ESI+) 464, 1.93 (M++1,検出時間）
実施例 12
3- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -4,4,4-トリフルォロ- 3-ヒドロキシブ タノイツクアシッド（3— (1— benzyト 6— nitro— IH— indoト 3— yl)— 4,4,4— trifluoro— 3— hydroxyb utanoic acid)
Figure imgf000082_0001
実施例 10で得られた 3-(l-ベンジル- 6--トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -4,4,4-トリフ ルォ口- 3-ヒドロキシブタナール (392mg)、亜塩素酸ナトリウム (137mg)、りん酸二水素 ナトリウム二水和物 (281mg)、 2-メチル -2-ブテン (1.0ml)のァセトニトリル (20ml)、水 (10 ml)混合溶液を 25°Cで 10時間撹拌した。反応溶液にチォ硫酸ナトリウム (500mg)をカロ え、 25°Cにて 1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、 1N塩酸を加え、酢酸ェチル で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液 を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することに より表題の化合物 (232mg)を得た。
MS (ESI+) 409,2.24 (M++l,検出時間）
[0109] 実施例 13
2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 4-モルホリン 4- ィル -4-ォキソブタン- 2-オール
(2-( 1 -benzyl-6-nitro- 1 H-inaol-3-yl)- 1 , 1，丄- trifluoro- 4- morpholin- 4- yト 4- oxobuta
Figure imgf000082_0002
実施例 12で得られた 3-(1-ベンジル- 6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル) -4,4,4-トリフ ルォ口- 3-ヒドロキシブタノイツクアシッド (49mg)、モルホリン (llmg)、 4-ジメチルァミノ ピリジン (15mg)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (1.5ml)溶液に 0°Cでチォユルクロリド (8.8ul )を加えた。 25°Cにて 6時間撹拌した。反応溶液にチォ硫酸ナトリウム (500mg)を加え、 ϋ/:/ O 9ί02τ1£ 9si/-00iAV s
〕 ΐο
〕ョ 0
Figure imgf000083_0001
一 s(重 05sH憂H I - ()()((()o寸s εεΐ 009s 9695ε寸 sssΐ 0寸 sH3ΗHSΗΗSssI - - - - - - - -.....
()ρΐΗ - •
+さΐ S寸寸 s+ -.
()〔 (〕一p一Ψμ一l!μ上¾lH:UIΙ!ηJQS90 Λ9ΙΙ0.0o AZIO-I-— lIIl .
Figure imgf000084_0001
メチルトリフエ-ルホスホ-ゥムブロミド (5.78g)のテトラヒドロフラン (50ml)溶液を- 78°C に冷却後、ブチルリチウムのへキサン溶液 (2.71M 5.98ml)を加えた。 25°Cにて 1時間 撹拌後、参考例 2の化合物 (2.8g)を加え、 25°Cで 3時間撹拌した。反応溶液に飽和食 塩水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウム で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製することにより表題の化合物 (1.89g)を得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.30 (d, J= 1.9 Hz, IH), 8.10 (dd, J= 8.9, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.84 (d, J= 8.9 Hz, IH), 7.57 (bs, IH), 7.38—7.31 (m, 3H), 7.17-7.15 (m, 2H), 6 .07 (d, J= 4.0 Hz, IH), 5.95 (d, J= 4.0 Hz, IH), 5.42 (s, 2H). MS (ESI+) 347, 2.59 ( M++1,検出時間）
実施例 16
2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インンドール- 3-ィル) - 3,3,3-トリフルォロプロパン- 1,2- ジオール
(2— ( 1 -benzyl-6-nitro- 1 H— indoト 3— yl)— 3 , 3 , 3— trifluoropropane— 1 ,2-diol)
Figure imgf000084_0002
実施例 15で得られた 1-ベンジル- 6-ニトロ- 3-[1- (トリフルォロメチル)ビュル] -1H-ィ ンドール (346mg)、 AD- mix a (1.4g)の tert-ブタノール (5ml)、水 (5ml)混合溶液を、 25°C にて 20時間撹拌した。反応溶液にチォ硫酸ナトリウムを加え、 25°Cにて 1時間撹拌し た。ついで反応溶液に飽和食塩水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食 塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物 (383mg)を 得た。 MS (ESI+) 381, 1.96 (M++l,検出時間）
[0117] 実施例 17
ェチル 2- (1-ベンジル- 5--トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3, 3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロ キシプロパノエート （ethyl 2-(l-benzyl-5-nitro-lH-indol-3-yl)-3,3,3-trifluoro-2-h ydroxypropanoate)
Figure imgf000085_0001
1-ベンジル -5-ニトロ-インドールを原料として、実施例 2の化合物と同様に製造した。 1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.98 (d, J= 2.1 Hz, IH), 8.10 (dd, J= 9.1, 2.4 Hz, 1
3
H), 7.61 (s, IH), 7.41-7.30 (m, 4H), 7.13-7.11 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.52 (s, IH), 4.52-4.47 (m, IH), 4.43—4.38 (m, IH), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H). MS (ESI+) 423, 2.3 9 (M++1,検出時間）
[0119] 実施例 18
ェチル 2- (5-ァミノ- 1-ベンジル- IH-インドール- 3-ィル) -3,3, 3-トリフルォロ- 2-ヒドロ キシプロパノエート （ethyl 2- (5- amino- 1- benzy卜 IH- indo卜 3- yl)- 3,3,3- trifluoro- 2- hydroxypropanoate)
Figure imgf000085_0002
実施例 17の化合物 (1.63g)、鉄 (1.72g)、塩ィ匕アンモ-ゥム (205mg)にテトラヒドロフラ ン (15ml)、エタノール (10ml)、水 (5ml)の混合溶液をカ卩えて 70°Cで 6時間撹拌した。反 応溶液を酢酸ェチルにてセライトろ過した。ろ液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することにより表題の化合物 (1.47g)を得た。
MS (ESI+) 393, 1.84 (M++l,検出時間）
[0121] 実施例 19 ェチル 2- (1-ベンジル- 5- {[(4-メチルフエ-ル)スルホ -ル]アミノ}-11"[-インドール- 3- ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシプロパノエート
(ethyl 2- (1- benzyト 5- {[(4- methylphenyl)sulfonyl]amino}- 1H- indoト 3- yl)- 3,3,3- triflu oro— 2— hvdroxvpropanoateノ
Figure imgf000086_0001
実施例 18の化合物 (1.47g)のピリジン溶液 (20ml)にパラトルエンスルホユルクロリド (85 8mg)を加えて 70°Cで 8時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣に 1N 塩酸を加 えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 精製することにより表題の化合物 (1.20g)を得た。
H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.58 (d, J= 8.19 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7.38 (s, 1H),
3
7.32-7.30 (m, 3H), 7.19 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 4.34-4.30 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.30 (t, J= 7.13 Hz, 3H) MS (E SI+) 547, 2.34 (M++l,検出時間）
実施例 20
2- (1-ベンジル- 5- {[(4-メチルフエ-ル)スルホ -ル]アミノ}-11"[-インドール- 3-ィル) -3,
(2- ( 1 -benzyl-5-{[(4-methylphenyl)sulfonyl] amino}- 1 H- indoト 3- yl)- 3 , 3 , 3- trifluoro- 2 -hydroxypropanoic acid)
Figure imgf000086_0002
実施例 19の化合物 (109mg)を原料として、実施例 4の化合物と同様に製造した。（収 量 lOOmg) MS (ESI+) 519,2.21 (M++1,検出時間） [0125] 実施例 21
ェチル 2- (1-ベンジル- 7--トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3, 3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロ キシプロパノエート （ethyl 2-(l-benzyl-7-nitro-lH-indol-3-yl)-3,3,3-trifluoro-2-h ydroxypropanoate )
Figure imgf000087_0001
1-ベンジル -7-ニトロ- IH-インドールを原料として、実施例 2の化合物と同様に製造 した。（収量 2.35g)
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.27 (d, J= 8.1Hz, IH), 7.70(d, J= 7.9 Hz, IH), 7.57
3
(s, IH), 7.26-7.15 (m, 4H), 6.90—6.87 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.51 (s, IH), 4.48-4.3 5 (m, 2H), 1.32 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI+) 423, 2.38 (M++l,検出時間）
[0127] 実施例 22
ェチル 2- (7-ァミノ- 1-ベンジル- IH-インドール- 3-ィル) -3,3, 3-トリフルォロ- 2-ヒドロ キシプロパノエート （ethyl 2- (7- amino- 1- benzy卜 IH- indo卜 3- yl)- 3,3,3- trifluoro- 2- hydroxypropanoate)
Figure imgf000087_0002
実施例 21の化合物を原料として、実施例 18の化合物と同様に製造した。（収量 400 mg) MS (ESI+) 393, 2.17 (M++l,検出時間）
[0129] 実施例 23
-ベンジル- 7-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロプロパン- 1,2-ジ -ノレ (2— (1 Denzyi— 7— mtro— 1 H— mdol— «3— yl)— 3 , 3 , 3— trifluoropropane— 1 , 2— diol)
Figure imgf000088_0001
実施例 21の化合物 (1.91g)のテトラヒドロフラン (50ml)溶液に、 - 78°Cで 0.95Mの DIBAL (ジイソブチルアルミニウムヒドリド)へキサン溶液 (10.5ml)をカ卩えた。 - 78°Cから 25°Cで 5時間撹拌した。さらに 25°Cで 0.95Mの DIBAL (ジイソブチルアルミニウムヒドリド）へキ サン溶液 (21ml)をカ卩え、同温にて 1時間撹拌した。反応溶液に酢酸ェチル、水、 1N水 酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え、セライトろ過を行った。ろ液を酢酸ェチルで抽出し、有 機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後 、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題の化合 物 (274mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.24 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.69 (d, J= 7.9 Hz, IH), 7.4
3
0 (s, IH), 7.23-7.21 (m, 3H), 7.16 (dd, J= 8.0, 8.0 Hz, IH), 6.87—6.85 (m, 2H), 5.4 5 (s, 2H), 4.33 (d, J= 11.9 Hz, IH), 4.08 (d, J= 11.9 Hz, IH), 3.99 (s, IH), 2.40 (bs, IH). MS (ESI+) 381, 2.21 (M++1,検出時間）
[0131] 実施例 24
ェチル 2- (1-ベンジル- 7- {[(4-メチルフエ-ル)スルホ -ル]アミノ}-11"[-インドール- 3- ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシプロパノエート
(ethyl 2- (1- benzyト 7- {[(4- methylphenyl)sulfonyl]amino}- IH- indoト 3- yl)- 3,3,3- triflu oro-2-hvdroxvpropanoate )
Figure imgf000088_0002
実施例 21の化合物を原料として、実施例 19の化合物と同様に製造した。 MS (ESI+ ) 547, 2.39 (M++l,検出時間）
[0133] 実施例 25 ェチル 2-{l-ベンジル -7- [(メチルフエ-ル)ァミノ] -1H-インドール- 3-ィル }-3,3,3-トリ フルォロ- 2-ヒドロキシプロパノエート
(ethyl 2- {1- benzyト 7- [(methylsulfonyl)amino]- 1H- indoト 3- yl}- 3,3,3- trifluoro- 2- hyd roxypropanoate)
Figure imgf000089_0001
実施例 21の化合物を原料として、実施例 19の化合物と同様に製造した。 MS (ESI+ ) 471, 2.25 (M++1,検出時間)
実施例 26
2- (1-ベンジル- 7-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 3-フエノキシプ 口パン- 2-オール (2-(1 -benzyl-7-nitro- 1 H-indol-3-yl)- 1 , 1 , l-trifluoro-3-phenoxy propan-2-ol)
Figure imgf000089_0002
実施例 23の化合物 (137mg)のジクロロメタン溶液 (3ml)に、メタンスルホユルクロリド (49 mg)を加えて 25°Cで 30分撹拌した。続、て炭酸カリウム (207mg)のメタノール溶液 (10m 1)を 0°Cに冷却後、ジクロロメタン溶液を滴下した。同温にて 3時間撹拌した。反応溶液 に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウム で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残渣 (130mg)を得た。残渣 (130mg)、フエノ ール (97mg)、炭酸カリウム (138mg)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (5ml)を 80°Cにて 6時間 撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗 浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物 (12mg)を得た。 MS ( ESI+) 457, 2.61 (M++l,検出時間） [0137] 実施例 27
ベンジル 1-ベンジル- 3- [1- (エトキシカルボ-ル)- 2,2,2-トリフルォロ- 1-ヒドロキシェ チノレ]- 1H-インドーノレ- 5-力ノレボキシレート (benzyl 1- benzy卜 3- [1- (ethoxycarbonyl) —2 , 2 , 2— trifluoro— 1— hydroxyethvl]— 1 H— indole— 5— carboxylate j
Figure imgf000090_0001
ベンジル 1-ベンジル -1H-インドール- 5-カルボキシレートを原料として、実施例 2の 化合物と同様に製造した。 MS (ESI+) 512, 2.55 (M++l ,検出時間）
実施例 28
1-ベンジル- 3- [1- (エトキシカルボ-ル)- 2,2,2-トリフルォロ- 1-ヒドロキシェチル] -1H- インドール- 5-カルボン酸
( 1— benzy卜 3— [1—、ethoxycarbonyl)— 2 , 2 , 2— trifluoro— 1 -hydroxyethyl]- 1 H— indole— 5— car boxylic acid)
Figure imgf000090_0002
実施例 27の化合物 (130mg)、 5%Pd- C(130mg)のテトラヒドロフラン溶液 (10ml)を、水素 存在下、 25°Cにて 8時間撹拌した。反応溶液を酢酸ェチルにてセライトろ過した。、ろ 液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウ ムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製することにより表題の化合物 (80mg)を得た。 MS (ESI+) 422, 2.15 ( M++1 ,検出時間）
[0141] 実施例 29
ェチル 2-(1-ベンジル -1H-インドール- 3-ィル) -3,3, 3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシプロ ノヽノエ ~~ト 、ethyl 2— (1— benzy卜 1H— indo卜《3— yl)— 3, «3,3— trifluoro— 2— hyaroxypropanoat
Figure imgf000091_0001
N-ベンジル-インドールを原料として、実施例 2の化合物と同様に製造した。（収量 64 Omg)
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 7.93 (d, J= 8.0 Hz, IH), 7.40 (s, IH), 7.31-7.05 (m,
3
8H), 5.31 (s, 2H), 4.49—4.39 (m, IH), 4.40 (s, IH), 4.39—4.30 (m, IH), 1.31 (t, J= 7. 1 Hz, 3H).
[0143] 参考例 9
ェチル 3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ- 2- (IH-インドール- 3-ィル)プロパノエート （ ethyl «3,3,3— tmluoro— 2— hydroxy— 2— (lH—indol— «3— yDpropanoate j
Figure imgf000091_0002
インドールを原料として、実施例 2の化合物と同様に製造した。（収量 470mg)
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.29 (bs, IH), 7.90 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.45 (d, J= 2.
3
7 Hz, IH), 7.36 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.22 (dd, J= 8.2, 7.1 Hz, IH), 7.16 (dd, J= 8.1, 7.1 Hz, IH), 4.48-4.42 (m, IH), 4.42 (s, IH), 4.39—4.31 (m, IH), 1.34 (t, J= 7.1 Hz , 3H).
[0145] 実施例 31
ェチル 2- [1- (3- tert-ブトキシ- 3-ォキソプロピル)- IH-インドール- 3-ィル] -3, 3,3-トリ フルォロ- 2-ヒドロキシプロパノエート （ethyl 2- [1- (3- tert- butoxy- 3- oxopropyl)- 1H — indol— «3— yl]— 3,«3,3— trifluoro— 2— hydroxypropanoateノ
Figure imgf000092_0001
tert-ブチル 3-(1Η-インドール- 1-ィル)プロパノエートを原料として、実施例 2の化合 物と同様に製造した。（収量 572mg) MS (ESI+) 416, 2.37 (M++l,検出時間）
[0147] 実施例 32
ェチル 2-[l-(2-tert-ブトキシ- 2-ォキソェチル )-1Η-インドール- 3-ィル] -3,3,3-トリフ ルォ口- 2-ヒドロキシプロパノエート （ethyl 2- [1- (2- tert- butoxy- 2- oxoethyl)- 1H- ind ol-3-yl]-3 , 3 , 3— trifluoro— 2— hvdroxypropanoate)
Figure imgf000092_0002
tert-ブチル 1H-インドール- 1-ィルアセテートを原料として、実施例 2の化合物と同 様に製造した。（収量 602mg) MS (ESI+) 402, 2.33 (M++l,検出時間）
[0149] 実施例 33
{3- [1- (エトキシカルボ-ル)- 2,2,2-トリフルォロ- 1-ヒドロキシェチル] -1H-インドール- 1 -ィル }ァセテイツクァシッド （{3- [ 1 -(ethoxycarbonyl)-2 , 2 , 2- trifluoro- 1 -hydroxyeth yl] - 1 H-indol- 1 -yl}acetic acid)
Figure imgf000092_0003
実施例 32の化合物 (602mg)に、 4N塩酸の 1 ,4-ジォキサン (20ml)溶液をカ卩えて 25°Cで 20時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、表題の化合物 (508mg)を得た。
MS (ESI+) 346, 2.02 (M++l,検出時間）
[0151] 実施例 34
3- {3- [1- (エトキシカルボ-ル)- 2,2,2-トリフルォロ- 1-ヒドロキシェチル] -1H-インドー ル -1-ィル }プロパノイツクアシッド
{3— [1—ethoxycarbonyl)— 2 , 2 , 2— trifluoro——hydroxyethyl]— 1 H— indol— 1 -yl}propanoi c acid)
Figure imgf000093_0001
実施例 31の化合物を原料として、実施例 33の化合物と同様に製造した。（収量 500 mg) MS (ESI+) 360, 2.08 (M++l,検出時間）
[0153] 実施例 35
1-(1-ベンジル- 1H-インドール- 3-ィル) -2,2,2-トリフルォロ- 1-フエ-ルエタノール （ ( 1 -benzyl- 1 H— mdoト 3— vl)— 2 , , 2— triiluoro— 1 -phenylethanol)
Figure imgf000093_0002
1-(1-ベンジル -IH-インドール- 3-ィル) -2,2,2-トリフルォロエタノン (91mg)のジェチル エーテル溶液 (5ml)に、 0°Cにて 0.94Mフエ-ルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラ ン溶液 (1.0ml)を滴下した。反応溶液を同温にて 1時間、 25°Cにて 4時間撹拌した。反 応溶液に塩ィ匕アンモ-ゥム酢酸水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物 (13mg )を得た。 MS (ESI+) 382, 2.57 (M++l,検出時間）
[0155] 参考例 10
ェチル 3-[1- (エトキシカルボ-ル) -2,2,2-トリフルォロ- 1-ヒドロキシェチル] -5-メトキ シ- 1H-インドール- 2-カルボキシレート （ethyl 3- [1- (ethoxycarbonyl)- 2,2,2- trifluor o— 1— hvdroxvethyl]— 5— methoxv— 1H— indole— 2— carboxylate)
Figure imgf000094_0001
Ή-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.80 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.36-7.18 (m, 5H), 3.92—3.
3
87 (m, IH), 3.69 (s, IH), 3.44-3.37 (m, IH), 3.35 (s, 3H), 1.10 (t, J= 7.2 Hz, 3H). MS (ESI+) 378, 2.35 (M++l,検出時間）
[0161] 参考例 12
ェチル 3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ- 2- (7- {[(4-メチルフエ-ル)スルホ -ル]アミノ} -1H-インドール- 3-ィル)プロパノエート （ethyl 3,3,3- trifluoro- 2- hydroxy- 2- (7- {[(4- methylphenyl)sulfonyl]amino}— IH— indoト 3— yl)propanoate)
Figure imgf000095_0001
N-1H-インドール- 7-ィル -4-メチルベンゼンスルホンアミド (286mg)を原料として、実 施例 2の化合物と同様に製造した。（収量 280mg)
H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 9.44 (bs, IH), 7.80 (d, J= 7.8 Hz, IH), 7.55 (d, J= 2.
3
6 Hz, IH), 7.51 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.88 (dd, J= 7.8, 7.8 H z, IH), 6.50 (bs, IH), 6.37 (d, J= 7.8 Hz, IH), 4.50-4.36 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.3 6 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
[0163] 参考例 13
ェチル 3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ- 2- {7- [(メチルスルホ -ル)ァミノ]- IH-インドー ル -3-ィル }プロパノエート
(ethyl 3,3,3— trifluoro— 2— hydroxy— 2— {7— [(methylsulfonyl)amino]—lH— indol— 3— yl}propa noate)
Figure imgf000095_0002
。1
N-1H-インドール- 7-ィルメタンスルホンアミド (210mg)を原料に用い、実施例 2の化合
Figure imgf000096_0001
p ui-H ΐ -o j m- -lAq eui- T)-2-A o αοημ -2 ' g ' g ix^s) 4—ェ, Λ。厶 ( /
y-Z-^— ^y-\\\-^A--l-^^-\)-Z-^ ^-Z- J ^ (A-ZiZiZ ^エ
^Ip}% [Ζ9Ϊ0]
'(Ηε 'ZH ε- =f ' ) svi '{ηζ '^) -oz^ '(HI zz^-^ '(HI 6ε· '(HI '
W -W '(HI 'ZH 0·8 'ΐ·8 =f 'ΡΡ) fVL '(Ηΐ '^Η 0·8 '2"8 =f 'ΡΡ) SS^ '(Ηΐ '^Η
"8 =f 'Ρ) SS"Z '(Ηΐ 's) 6S"Z '(Ηΐ '^Η ΐ·8 =f 'Ρ) 88· 9 (\DQD 'z 00，） 顺- HT
)
Figure imgf000096_0002
4—
Figure imgf000096_0003
^エ
i w , [39ΐο]
•(Ηε
'ZH Ζ'∑=ί ' ) 9Z'l '(HS 's) TOT '(HI ^f-Wf '(HS 's) Ζ · '(Ηΐ 'ω)
'(Ηΐ 's) ΐ6·9 '(Ηΐ 'ZH 8"Z =f 'Ρ) 00"Z '(Ηΐ '^Η 6ΓΖ '6Ζ"Ζ =f 'ΡΡ) ΐΓΖ '(Ηΐ '^Η Ζ •Ζ =ί 'Ρ) SS"Z '(Ηΐ 'ZH 8"Ζ =Γ 'Ρ) WL '(Ηΐ 'sq) 9 (\DQD 'ΖΗ 00^) Η Ν-Η
9ひ 6I£/900Zdf/ェ:) d ャ6 99Ϊ0滅 00Z OAV /:/1£さ OS 96
〕69ΐο
Figure imgf000097_0001
〔〕ΐ§
〕 例 2の化合物と同様に製造した。（収量 232mg)
H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 7.81 (d, J= 7.7 Hz, IH), 7.19 (s, IH), 6.98 (dd, J= 7.
3
7, 7.7 Hz, IH), 6.81 (d, J= .7 Hz, IH), 6.75 (bs, IH), 4.72 (bs, IH), 4.47-4.42 (m, IH), 4.32-4.28 (m, IH), 4.00 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.31 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
[0173] 実施例 45
ェチル 2-{l-ベンジル -6- [(メチルスルホ -ル)ァミノ] -IH-インドール- 3-ィル }-3, 3,3- トリフルォロ- 2-ヒドロキシプロパノエート （ethyl 2- {1- benzy卜 6- [(methylsulfonyl)amin o]— 1 H— mdoト 3— yl}— 3 , 3 , 3— trifluoro— 2— hydroxypropanoateノ
Figure imgf000098_0001
ェチル 2- (6-ァミノ- 1-ベンジル- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3, 3-トリフルォロ- 2-ヒドロ キシプロパノエートを原料として、実施例 19の化合物と同様に製造した。（収量 21mg )
H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 7.89 (d, J= 8.6 Hz, IH), 7.41 (s, IH), 7.32-7.26 (m,
3
4H), 7.12 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J= 8.6 Hz, IH), 6.75 (bs, IH), 5.26 (s, 2H), 4 .49-4.32 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.30 (t, J= 6.5 Hz, 3H).
MS (ESI+) 471, 2.25 (M++l,検出時間）
[0175] 実施例 46
ェチル 2- (1-ベンジル- 6- {[(4-メチルフエ-ル)スルホ -ル]アミノ}-11"[-インドール- 3- ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシプロパノエート
methyl 2- (1- benzyト 0- {[(4- methylphenyl)sulfonyl]ammo}- IH- mdoi- «3- yl)- 3,3,3- tnflu oro- 2- hydroxypropanoate)
[0176] HO. F3
Figure imgf000098_0002
61f:>d 99Ϊ010- O00ΖAV.. s I
〕
Figure imgf000099_0001
-f-9£'f Z ' Z'L =f L£-f Z <s) SS'S '(HI 's) S8'9 '(HS 'ω) 96·9— 00 '(Ηΐ
'ΖΗ ΐ·6 =f 'Ρ) 6ΓΖ '(HS ω) ΐζ· -ΐε· '(Ηΐ 's) 20"8 9 ODOD 'ζ 00，） Η顺- HT
Figure imgf000100_0001
[ 0]
BoA oq9)- ]-g-|Azu9q-i:
Figure imgf000100_0002
— 、^;^ ― 2— —、 べ — Ηΐ— 、^：4 — S— [ /
^エ 、^ c^ - ΐ- ΰ / fH- S S -( / ^ / 、^ ェ)- ΐ]- ε- べ:^- ΐ ^エ
Figure imgf000100_0003
"(HS 'ZH VL =f SS"T '(HS '^H Ζ·9 =f 'P) SS'I
'(HS 'ZH Ζ·9 =f 'Ρ) ·ΐ '(Ηΐ 'ω) '(Ηΐ 's) 0 · '(Ηΐ 'ω) ΖΥ -%Υ '(Ηΐ ' ε9· 69· '(Ηΐ 'ΖΗ ε- '6"Ζ =Γ 'ΡΡ) ^Γ '(Ηΐ '^Η S- '0·8 =Γ 'ΡΡ) ΖΖ'Ι '(Ηΐ 'ΖΗ
0·8 =Γ 'Ρ) 8S"Z '(Ηΐ 's) 8^" '(Ηΐ '^Η 6"Ζ =Γ 'Ρ) 06· 9 (OQD 'ζ 00，） Η顺— Ητ
。 ·η¾¾^翁^;呦^ ^θ^ί^¾ϊ第 ^ ^WMi^- ^ -^^ ^ -
Figure imgf000100_0004
, /
Figure imgf000100_0005
^エ
Q w , [ΐ8ΐο]
•(Ηε 'ΖΗ VL
Figure imgf000100_0006
'(ΗΪ
<s) WL '{ΗΖ 'ω) 00·8- 90·8 '(Ηΐ '^Η 8·ΐ =Γ 'Ρ) ΐε·8 9 (OQD 'ζ 00，） Η顺— Ητ
9ひ 6I£/900Zdf/ェ:) d 86 99Ϊ0滅 00Ζ OAV i/:/ O 9i02Tl£ 9si/-00iAV 66
Figure imgf000101_0001
参考例 20
ェチル 3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ -2-[2- (ヒドロキシメチル) -1-メチル -1H-インド ール- 3-ィル]プロパノエート （ethyl 3 , 3 ,3- trifluoro- 2- hydroxy- 2- [2- (hydroxymethyl )—1 -methyl- 1 H— mdoト 3— vl]propanoate)
Figure imgf000102_0001
(1-メチル -IH-インドール- 2-ィル)メタノール (1.48mg)を原料として、実施例 2の化合 物と同様に製造した。（収量 790mg)
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 7.84 (d, J= 8.3 Hz, IH), 7.35 (d, J= 8.3 Hz, IH), 7.2
3
7 (dd, J= 8.3, 8.3 Hz, IH), 7.16 (dd, J= 8.3, 8.3 Hz, IH), 5.02 (d, J=, 13.3Hz, IH), 4.94 (d, J= 13.3 Hz, IH), 4.60 (s, IH), 4.46-4.35 (m, 2H), 3.82 (sw, 3H), 1.35 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
[0191] 実施例 54
3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ- 2- [2- (ヒドロキシメチル) -1-メチル -IH-インドール- 3- rifluoro— 2— hydroxy— 2— [2— (nydroxvmetnyl)— 1— m
Figure imgf000102_0002
参考例 20の化合物 (lOOmg)のエタノール溶液 (5ml)に、 25°Cにて水素化ナトリウム (55 %、 52mg)を加えて同温で 3時間撹拌した。反応溶液に 1N塩酸を加えて酢酸ェチル で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液 を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することに より表題の化合物 (23mg)を得た。
[0193] 参考例 21
ェチル 3-[1- (エトキシカルボ-ル) -2,2,2-トリフルォロ- 1-ヒドロキシェチル] -1-メチル -IH-インドール- 2-カルボキシレート （ethyl 3- [l-(ethoxycarbonyl)- 2,2,2- trifluoro- 1 -hydroxy ethyl]-丄 -methyl- 1 H- indole- 2- car ooxylate)
Figure imgf000103_0001
ェチル 1-メチル -IH-インドール- 2-カルボキシレート (1.75g)を原料とし、実施例 2の 化合物と同様に製造した。（収量 2.59g) MS (ESI+) 374, 2.33 (M++1,検出時間） [0195] 参考例 22
ェチル 3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ- 2-(1-メチル -6-{[(4-メチルフエ-ル)スルホ- ル]アミノ}- 1H-インドール- 3-ィル)プロパノエート
methyl «3,3,3- trifluoro- 2- hydroxy- 2- (丄- methyト 6- {[(4- methylphenyl)sulfonyl]ammo}_ 1 H- indol- «3- yl)propanoate)
Figure imgf000103_0002
4-メチル -N-(l-メチル -IH-インドール- 6-ィル)ベンゼンスルホンアミドを原料として、 実施例 2の化合物と同様に製造した。（収量 120mg)
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 7.67-7.63 (m, 3Η), 7.29 (s, IH), 7.24 (s, IH), 7.17 (
3
d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.01-6.91 (m, IH), 6.67 (d, J= 8.5 Hz, IH), 4.47-4.28 (m, 2H), 4 .36 (s, IH), 3.70 (s, IH), 2.35 (s, IH), 1.31 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
[0197] 参考例 23
ェチル 3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ -2-{l-メチル -6- [(メチルスルホ -ル)ァミノ] -1 H-インドール- 3-ィル }プロパノエート （ethyl 3,3,3- trifluoro- 2- hydroxy- 2- {1- methyl — 6— [(methylsulfonyl)ammo]— IH— mdoト 3— yl}propanoateノ
Figure imgf000103_0003
N-(l-メチル -IH-インドール- 6-ィル)メタンスルホンアミドを原料として、実施例 2の化 合物と同様に製造した。（収量 85mg) MS (ESI+) 395, 1.99 (M++1,検出時間） 参考例 24
ェチル 2-[6- (ベンジロキシ) -1-メチル -1H-インドール- 3-ィル] -3,3, 3-トリフルオロ- 2 -ヒドロキシプロパノエート （ethyl 2-[6-(benzyloxy)-l-methyl-lH-indol-3-yl]-3,3,3 -tritluoro-2-hydroxypropanoate)
Figure imgf000104_0001
6- (ベンジロキシ) -1-メチル-インドール (1.25g)を原料として、実施例 2の化合物と同様 に製造した。 (収量 1.13g) MS (ESI+) 408, 2.47 (M++l,検出時間）
参考例 25
ェチル 3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ -2-(6-ヒドロキシ -1-メチル -1H-インドール- 3- ィル)プロパノエート （ethyl 3,3,3— trifluoro— 2— hydroxy— 2— (6— hydroxy— 1—methyト 1H— indol-3-yl)propanoate)
Figure imgf000104_0002
参考例 24の化合物 (200mg)の化合物を原料として、実施例 28の化合物と同様に製 造した。（収量 85mg)
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 7.63 (d, J= 8.7 HZ, IH), 7.13 (s, IH), 6.67 (d, J= 2.
3
2 HZ, IH), 6.63 (dd, J= 8.7, 2.2 Hz, IH), 4.76 (bs, IH), 4.40— 4.34(m, IH), 4.31—4. 25 (m, IH), 3.62 (s, 3H), 1.27 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI+) 300, 1.92 (M++l,検出時間）
参考例 26
ェチル 3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ- 2- (2- {[(4-メトキシベンジル)ァミノ]メチル }-1- メチル -1H-インドール- 3-ィル)プロパノエート （ethyl 3,3,3- trifluoro- 2- hydroxy- 2- ( 2-{[(4-methoxybenzyl)amino]methyl}-l-methyl-lH-indol-3-yl)propanoate)
Figure imgf000105_0001
1- (4-メトキシフエ-ル)- N-[(l-メチル -1H-インドール- 2-ィル)メチル]メタンァミン (673 mg)を原料として、実施例 2の化合物と同様に製造した。（収量 874mg)
MS (ESI+) 451, 2.34 (M++l,検出時間）
[0205] 実施例 61
2- (1-ベンジル- 6--トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシプ ロパノイツクアシッド （2- (1- benzy卜 6- nitro- 1H- indo卜 3- yl)- 3,3,3- trifluoro- 2- hydro xypropanoic acid)
Figure imgf000105_0002
実施例 2(422mg)の化合物を原料として、実施例 4の化合物と同様に製造した。（収量 280mg) MS (ESI+) 395, 1.78 (M++l,検出時間）
[0207] 実施例 62
ベンジル 1-ベンジル- 3- [1- (エトキシカルボ-ル)- 2,2,2-トリフルォロ- 1-ヒドロキシェ チノレ]- 1H-インドーノレ- 6-力ノレボキシレート （benzyl 1- benzy卜 3- [1- (ethoxycarbonyl) —2 , 2 , 2— trifluoro— 1 -nydroxvethyl]- 1 H— indole— 6— carboxylate)
Figure imgf000105_0003
ベンジル 1-ベンジル -1H-インドール- 6-カルポキシレート (775mg)を原料として、実 施例 2の化合物と同様に製造した。（収量 820mg) MS (ESI+) 512, 3.03 (M++1,検出 時間） //:/ O 936ϊε900ί1£ 99Ϊ0さ/ -οοίAV寸0 _■
〔〕6§
¾〔 (丫〕ェ^HΗΡr^^ΐΛ τΐSTS Λ ΐεΐΗ丄^ ΗΗヽ；,ヽヽ uヽヽ,, ΙιιII- ι
Figure imgf000106_0001
+ (さ^ Βΐ π2S9寸 s+ - -.
¾δ纖 /:1£/さ卜 OS
Figure imgf000107_0001
囊卜 9
()S〔^Y。。丄Iqi9ヽ λ二^¾ 1入:/ U//；uS.AZIHlIl-
Figure imgf000108_0001
実施例 1の化合物と同様に製造した。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.26 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.02 (dd, J= 7.0, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.89 (dd, J= 7.0 Hz, IH), 7.89 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.60 (s, IH), 7.58-7.54 (m, 1 H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 3H), 7.11-7.09 (m, 2H), 5.69 (bs, IH), 5.39 ( s, 2H), 3.26-3.16 (m, IH), 3,24 (d, J= 13.6 Hz, IH), 3.18 (d, J= 13.6 Hz, IH), 3.02 -2.99 (m, IH), 2.68—2.61 (m, 2H), 2.33—2.28 (m, IH), 1.89—1.70 (m, 4H). MS (ESI +) 524, 1.71 (M++l,検出時間）
[0219] 実施例 68
3- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -4,4,4-トリフルォロ- 3-ヒドロキシ- 1- (2-メチルフエ-ル)ブタン- 1-オン
(3 - ( 1 -benzyl-6-nitro- 1 H - indo 3- yl) - 4, 4,4- trifluoro - 3 - hydroxy- 1 - (2 - methylpheny Dbutan— one
Figure imgf000108_0002
実施例 14の化合物と同様に製造した。（収量 455mg)
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.24 (s, IH), 8.00 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J= 8.0
3
Hz, IH), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.21 (d, J= 8.0 Hz, IH), 7.08-7.00 (m, 2H), 6.07 (s, IH), 5.37 (d, J= 15.8 Hz, IH), 5.31 (d, J= 15.8 Hz, IH), 3.93 (d, J= 16.8 Hz, IH), 3.66 (d, J= 16.8 Hz, IH), 2.24 (s, 3H). MS (ESI+) 483, 2.54 (M++l ,検出時間）
[0221] 実施例 69
3- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -4,4,4-トリフルォロ- 3-ヒドロキシ- 1- (2-メトキシフエ-ル)ブタン- 1-オン （3- (1- benzy卜 6- nitro- IH- indo卜 3- yl)- 4,4,4- trill uoro— «3— hvdroxv— 1— (2— methoxyphenvl)butan— 1 -one)
Figure imgf000109_0001
実施例 14の化合物と同様に製造した。 MS (ESI+) 499, 2.95 (M++1,検出時間） [0223] 実施例 70
2- (1-ベンジル- 6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 4-ピぺリジン- 1 —ィルブタン— 2—オール (2-( 1 -benzyl-6-nitro- 1 H-indol-3-yl)- 1 , 1 , 1— trifluoro— 4— pip en dm- 1 -ylbutan-2-ol)
Figure imgf000109_0002
実施例 11の化合物と同様に製造した。（収量 15mg)
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.29 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.01 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.85 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.61 (s, IH), 7.39-7.27 (m, 3H), 7.13 (dd, J= 7.8, 2.0 Hz, 2H), 5.44 (d, J= 15.8 Hz, IH), 5.37 (d, J= 15.8 Hz, IH), 2.68—2.52 (m, 2H), 2.5 2-2.32 (m, 3H), 2.32-2.05 (m, 3H), 1.65-1.46 (m, 5H), 1.46-1.32 (m, IH). MS (ES 1+) 462,1.95 (M++l,検出時間）
[0225] 実施例 71
{1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ プロピル]ピぺリジン- 4-ィル }(4-フルオロフェ -ル)メタノン
({1— [2— ( 1— benzy卜 6— nitro— 1 H— indo卜 3— yl)— 3 , 3 , 3— trifluoro— 2— hydroxypropyl]piperidin -4-yl}(4-fluorophenyl)methanone) //:/ O 936ϊε900ί1£ 99Ϊ0さ/ -OSAV 80 _■
〔星9
一 (重ΐΗ Η憂H I
(( J(( Ζ 6ε寸 65Ϊε οεζεΐ 09ε SΗ3ΗζζΗΗΙ- - - - - *.,,
)(ρε 3Η - -
(丫 ¾}ェ^πェHρί γY，, Λ TsεεεI9ΐΐ丄 AH丄^ιC；ヽヽヽUヽ,ーlιιιII- ιι
()〔。。^ヽ 1 λλ/ U/；H ι
〔 ( )Uさp一PH¾一一P一q2 g ΐ 12H;4S sudldd jd JsnつつUISUQ§a AoAxoAo. Λ O AzIlllΙ II IIIlII -
Figure imgf000110_0001
一重 ΐ憂H I
)()(pp 9S S寸ΐ 6S Hf ZΗZH = - - - -...
) s) s)( spp 9εΐss 6∞ οΐε οεεε Hf sHfζΗζ = =sZι - - - - -.... + •sさ((( Jafΐss9S s寸∞9ΐ∞ΐΐs sSHζΗH+ι I - - - -....
(丫 ¾}ェ^πェHρί γY，, Λ TsεεεI9ΐΐ丄 AH丄^ιC；ヽヽヽUヽ,ーlιιιII- ιι
Figure imgf000111_0001
(()一nug 1寸j:ud JdUIJdIdsdjnj oBoiZB9iIoolll Il I l—
Figure imgf000112_0001
実施例 1の化合物と同様に製造した。
H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.28 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.04 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, IH
3
), 7.94 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.58 (s, IH), 7.34-7.23 (m, 5H), 7.12-7.10 (m, 2H), 6.88 -6.86 (m, 3H), 5.40 (s, 2H), 3.31 (d, J= 13.7 Hz, IH), 3.19 (d, J= 13.7 Hz, IH), 3.1
3- 3.09 (m, 4H), 2.74-2.70 (m, 4H).
MS (ESI+) 525, 2.40 (M++l,検出時間）
[0235] 実施例 76
4-ベンジル- 1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォ口- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-オール
(4-benzyl- 1 - [2- (1 - benzyト 6- nitro- 1 H- indoト 3- yl)- 3 , 3 , 3- trifluoro- 2- hydroxypropyl ]piperidin- 4- ol)
Figure imgf000112_0002
実施例 1の化合物と同様に製造した。 MS (ESI+) 554, 2.04 (M++l,検出時間）
[0237] 実施例 77
2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 3- [4- (4-フルォ ロフエノキシ)ピぺリジン- 1-ィル]プロパン- 2-オール
(2- (1- benzyト 0- mtro- IH- mdoト 3- yl)- 1 , 1 , 1- trifluoro- 3- [4- (4- fluorophenoxyノ piperia in- 1 -yl]propan-2-ol)
[0238]
Figure imgf000112_0003
(Ηΐ 'ω) Wl-LVl '(Ηΐ 'ω) 9VZ-LVZ '(Ηΐ 'ω) 6 Ή3 '(Ηΐ 'ω) WZ-L^Z '(Ηΐ '
ΖΗ 9·ει =f 'ρ) οι·ε '(ΗΪ 'ΖΗ 9·ει =ί 'ρ) εετ '{ηζ 'ΖΗ S'9 =f 'ρ) svz '{ηζ <S) 6s's
'(Η2 'ΖΗ 8"Ζ =Γ 'Ρ) 60"Z '(HS 'ω) OS"Z-SS"Z '(Ηΐ ZS'Z '(Ηΐ '^Η 0·6 =Γ 'Ρ) 06"Ζ '( Ηΐ 'ΖΗ Ο'Ζ '0·6 =Γ 'ΡΡ) 20"8 '(Ηΐ '^Η 0 =f 'Ρ) 9Z'S 9 (OQD 'ΖΗ 00 ) Η Ν-Η
。 コ爾^；呦 ^^ >τί^¾ϊ第
[ 0]
Figure imgf000113_0001
I S- I。PU!- Ηΐ- ο· !υ— 9— teusq— — — — 2—べ ΰ ： [ —卜べ ( ^
Figure imgf000113_0002
'ΐ++ 8·ΐ 'f9f (+IS3) sn '(HI 'sq) οε·ΐ '{ηζ '^) os'i- ss'i '{ηζ g -χ-
8·ΐ '(Ηΐ 'ω) ΖΖ-Ζ-^Ζ '(Ηΐ 'ω) VZSVZ '(Ηΐ 'ω) 9Ή9 '(Ηΐ 'ω) 08 18 '(
HI 'ΖΗ 9·ει =f 'ρ) π·ε '(ΗΪ 'ΖΗ 9·ει =ί 'ρ) ζζτ '(ΗΪ 'ω) u's- ε '{ηζ <S) 6s-e
ΗΖ 'ΖΗ Ζ·Ζ =Γ 'Ρ) 60"Z '(HS 'ω) 82"Z-SS"Z '(Ηΐ 's) 83"Ζ '(Ηΐ '^Η 0·6 =Γ 'Ρ) 06"Ζ '( Ηΐ 'ΖΗ Ο'Ζ '0·6 =Γ 'ΡΡ) ZO'S '(Ηΐ '^Η 0 =f 'Ρ) 9Z'S 9 (OQD 'ΖΗ 00 ) Η Ν-Η
。 コ爾^；呦 ^^ >τί^¾ϊ第
Figure imgf000113_0003
o-^-ui u8did[|AdojdA oj Ai[-2-ojon ϋμ— ε'ε'ε— α ε— i。pu!— HI OA!U 9— pteusq— — 2]— /— - べ [ 厶
Figure imgf000113_0004
(M ^ Ί++η) ζτζ 'see (+isa) sn 。 _nii¾^翁^^呦^ τί^¾ϊ
9ひ 6I£/900Zdf/ェ:) d 99Ϊ0滅 00Z OAV , 1.58-1.16 (m, 5H). MS (ESI+) 478, 1.85 (M++1,検出時間）
[0243] 実施例 80
2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 3- (4-メチルビ ペリジン- 1-ィル)プロパン- 2-オール （2- (1- benzy卜 6- nitro- IH- indo卜 3- yl)- 1,1,1- 1 rifluoro- 3- (4- metnyipiperidm- 1 - yl)propan- 2- ol)
Figure imgf000114_0001
実施例 1の化合物と同様に製造した。
H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.25 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.02 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, IH
3
), 7.90 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7., 58 (s, IH), 7.35-7.30 (m, 3H), 7.09 (d, J= 7.7 Hz, IH) , 5.39 (s, 2H), 3.20 (d, J= 13.5 Hz, IH), 3.09 (d, J= 13.5 Hz, IH), 2.89—2.86 (m, IH ), 2.52-2.46 (m, 2H), 2.16—2.13 (m, IH), 1.65—1.62 (m, IH), 1.46—1.10 (m, 5H), 0.8 9 (d, J= 17.7 Hz, 3H). MS (ESI+) 462, 1.96 (M++1,検出時間）
[0245] 実施例 81
ェチル 1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3,3, 3-トリフルォロ- 2-ヒ ドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-カルボキシレート （ethyl l-[2-(l-benzy卜 6-nitro-lH — indol— «3— yl)— 3,«3,3— trifluoro— 2— hyaroxypropyl]pipendine— 4— carboxylateノ
Figure imgf000114_0002
実施例 1の化合物と同様に製造した。
H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.26 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.03 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, IH
3
), 7.88 (d, J=9.0 Hz, IH), 7.57 (s, IH), 7.34-7.32 (m, 3H), 7.09 (d, J= 7.9 Hz, IH), 5.40 (s, 2H), 4.12 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.21 (d, J= 13.6 Hz, IH), 3.11 (d, J=13.6 Hz, IH), 2.91-2.88 (m, IH), 2.59—2.50 (m, 2H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1.92—1.89 (m, IH), 1.79-1.65 (m, 3H), 1.24 (t, J= 7.1 Hz, 3H). [0247] 実施例 82
1- [2- (1-ベンジル- 6--トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ プロピル]ピぺリジン- 4-カルボキシリックアシッド （1- [2- (1- benzy卜 6- nitro- 1H- indol — 3— vl)— 3 , 3 , 3— trifluoro— 2— hydroxypropyl]piperidine— 4— carboxylic acid)
Figure imgf000115_0001
実施例 81(486mg)を原料とし、実施例 4の化合物と同様に製造した。（収量 439mg) MS (ESI+) 492, 1.99 (M++1,検出時間）
[0249] 実施例 83
ェチル 2-[1-ベンジル- 6- (メチルスルホ -ル) -1H-インドール- 3-ィル] -3,3, 3-トリフル ォロ- 2-ヒドロキシプロパノエート （ethyl 2- [1- benzy卜 6- (methylsulfonyl)- 1H- indo卜 3 — yl]— 3 , ό , 3— trifluoro— 2— hydroxypropanoate j
Figure imgf000115_0002
実施例 2の化合物と同様に製造した。 MS (ESI+) 456, 2.69 (M++l,検出時間）
[0251] 実施例 84
2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 3- (4-フエ-ル ピぺリジン- 1-ィル)プロパン- 2-オール （2- (1- benzy卜 6- nitro- 1H- indo卜 3- yl)- 1 , 1 , 1 -trifluoro- 3- (4- phenylpiperidin- 1 -yDpropan- 2- ol)
Figure imgf000115_0003
実施例 1の化合物と同様に製造した。 MS (ESI+) 524, 2.16 (M++1,検出時間)
[0253] 実施例 85 2- (1-ベンジル- 6--トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 3- (4-ピロリジン -1-ィルピペリジン- 1-ィル)プロパン- 2-オール （2- (1- benzy卜 6- nitro- 1H- indo卜 3- y 1)— 1 , 1 , 1— tmluoro— 3— (4— Dvrrolimn— 1— ylpiperidin— 1— yDpropan— 2— ol)
Figure imgf000116_0001
実施例 1の化合物と同様に製造した。 MS (ESI+) 517, 1.90 (M++l,検出時間）
[0255] 実施例 86
1-{1- [2- (1-ベンジル- 6--トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキ シプロピル]- 4-フエ-ルビペリジン- 4-ィル }エタノン （1- {1- [2- (1- benzy卜 6- nitro- 1H -indol- 3- yl)- 3, 3, «3- trifluoro- 2- hydroxypropyl]- 4- phenylpiperidin- 4- yl}ethanone)
Figure imgf000116_0002
実施例 1の化合物と同様に製造した。 MS (ESI+) 566, 2.23 (M++1,検出時間）
[0257] 実施例 87
{1-[2-(1-べンジル-1!"[-ィンドール-3-ィル)-3,3,3-トリフルォロ-2-ヒドロキシプロピル] ピぺリジン- 4-ィル } (フエ-ル)メタノン （{1- [2- (1- benzy卜 1H- indo卜 3- yl)- 3,3,3- trifluo ro-2-hydroxypropyl]piperiain-4-yl}(phenyl)methanone)
Figure imgf000116_0003
実施例 1の化合物と同様に製造した。 MS (ESI+) 507, 2.39 (M++l,検出時間） 実施例 88
ェチル 2-(1-ベンジル- 6-シァノ -1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロ (ethyl 2— ( 1— benzyト 6— cyano— 1 H— indoト 3 - yl)— 3 , 3 , 3— trifluoro— 2·
Figure imgf000117_0001
実施例 2の化合物と同様に製造した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.04 (d, J= 8.5 Hz, IH), 7.62 (s, IH), 7.59 (s, IH),
3
7.39-7.33 (m, 4H), 7.11 (dd, J= 7.7, 1.4 Hz, IH), 5.34 (s， 2H), 4.49—4.36 (m, 2H), 4.44(s, IH), 1.33 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
[0261] 実施例 89
l-[2-(l-ベンジル- 6-ニトロ- IH-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ プロピル]ピぺリジン- 4-オン （1- [2- (1-benzy卜 6- nitro- IH- indo卜 3- yl)- 3,3,3- trifluo ro-2-hyaroxypropyl]piperidin-4-one
Figure imgf000117_0002
実施例 1の化合物と同様に製造した。 MS (ESI+) 462, 2.27 (M++l,検出時間）
[0263] 実施例 90
4- [2-(1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ プロピル]ピぺラジン- 2-オン （4- [2-(l-benzy卜 6- nitro- lH-indo卜 3- yl)- 3,3,3- trifluo ro- 2- hyaroxypropyl]piperazin- 2- one)
Figure imgf000117_0003
実施例 1の化合物と同様に製造した。 MS (ESI+) 463, 2.17 (M++1,検出時間） 実施例 91
2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 3- (4-メチルピ ペラジン- 1-ィル)プロパン- 2-オール （2- (1- benzy卜 6- nitro- IH- indo卜 3- yl)- 1 , 1 , 1- 1 rifluoro— 3— (4— methylpiperazm— 1— yl)propan— 2— ol)
Figure imgf000118_0001
実施例 1の化合物と同様に製造した。
H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.27 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.03 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, IH
3
), 7.93 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.55 (s, IH), 7.34-7.32 (m, 3H), 7.09 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 5.72 (bs, IH), 5.39 (s, 2H), 3.24 (d, J= 13.7 Hz, IH), 3.11 (d, J= 13.7 Hz, IH), 2.5 8 (bs, 4H), 2.42 (bs, 4H), 2.25 (s, 3H).
MS (ESI+) 463, 1.96 (M++1,検出時間）
[0267] 実施例 92
2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 3- [4- (メチルス ルホ -ル)ピぺラジン- 1-ィル]プロパン- 2-オール （2- (1- benzy卜 6- nitro- IH- indo卜 3 -yl)-l, 1 , 1- trifluoro- 3- [4- (metnylsulfonyl)piperazin- 1- yl]propan- 2- ol)
Figure imgf000118_0002
実施例 1の化合物と同様に製造した。 MS (ESI+) 527, 2.38 (M++l,検出時間）
[0269] 実施例 93
2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 3- [4- (モルホリ ン -4-ィルカルボニル)ピぺリジン- 1-ィル]プロパン- 2-オール （2-(l-benzy卜 6-nitro- 1H- indol- «3- yl)-丄, 1 , 1- trifluoro- 3- [4-、morpnolin- 4- ylcarbonyl)piperidn- 1- yl]propan - 2- ol)
Figure imgf000119_0001
実施例 82の化合物 (58mg)、トリェチルァミン (48mg)、モルホリン (14mg)、 1-ヒドロキシ ベンゾトリアゾール (22mg)、 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル) -カルポジイミド塩 酸塩 (32mg)のジクロロメタン溶液 (5ml)を 25°Cで終夜撹拌した。反応溶液に水を加え て酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ 過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製することにより表題の化合物 (43mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.26 (d, J= 1.8 Hz, IH), 8.02 (dd, J= 9.0, 1.8 Hz, 1
3
H), 7.87 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.60 (s, IH), 7.41-7.29 (m, 3H), 7.10 (d, J= 7.5 Hz, 2H ), 5.39 (s, 2H), 3.65 (bs, 4H), 3.61 (bs, 2H), 3.45 (bs, 2H), 3.21 (d, J= 13.6 Hz, IH) , 3.14 (d, J= 13.6 Hz, IH), 3.03-2.92 (m, IH), 2.66—2.48 (m, 2H), 2.48—2.35 (m, IH ), 2.27-2.12 (m, IH), 1.98—1.75 (m, 2H), 1.75—1.64 (m, IH), 1.56—1.45 (m, IH). M S (ESI+) 561, 1.93 (M++1,検出時間）
[0271] 実施例 94
1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ プロピル]- Ν,Ν-ジメチルビペリジン- 4-カルボキサミド （1- [2- (1- benzy卜 6- nitro- 1H- indol— «3— 1)—3,«3,3— trifluoro— 2— hydroxypropyl]— Ν,Ν— dimethylpiperidine— 4— carboxamid e)
Figure imgf000119_0002
実施例 93の化合物と同様に製造した。（収量 36mg)
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.26 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.02 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1
Figure imgf000120_0001
(9 iinB oqjBO-^-9ui u8did|Au8i[d-t\[-QAdojdA oj Ai[-2-ojonuu-g'g'g-QA-g-{o ui_HT-ojm-9-iAzu9q-i)-2]-i) 、 ^ ^: ^ / — べ -ェ — N— [ ΰ 1
Figure imgf000120_0002
96圏第 [SZ20] 翻 ffl 'l++n)0VZ 'T8S (+IS3)
•(Ηΐ IS'I— ε9·ΐ '(Η 'ω) 8
9·ΐ- 86·ΐ '{HZ 'ω) Οΐ - OS'S '(Ηΐ 'ω) 8ζ'Ζ-6¥Ζ '(Ηΐ 'ω) 08 — 06·ε '(Ηΐ '^Η 9ΤΪ = f 'ρ) οτ '(ΗΪ 'ΖΗ 9·ει
Figure imgf000120_0003
'(
HZ 'ΖΗ Z'L =f 'P) ZYL '(H9 62" -^" '(HI 's) 8S"Z '(HI '^H 0·6 =f 'Ρ) Ϊ8"Ζ '(H ΐ 'ΖΗ 6·ΐ '0·6 =f 'ΡΡ) 66"Ζ '(Ηΐ '^Η 6·ΐ =Γ 'Ρ) 8 9 (OQD 'ζ 00，） Η顺— Ητ
(Srass Xli)。 コ爾^；呦^ c½^¾i第
Figure imgf000120_0004
(9 iUIB 0qjB0-^-9Ui U8dld{AU8l[d-t\[-{A
ΐ[ θΐιΐ-Μ-[ ΰοα(1λ οα λΐ[-2-οαοημ -2 ' g ' g-QA-g-p ui-H ΐ—OJ;!U一 g一 teusq一 一 - ΐ )
Figure imgf000120_0005
翻 ffl 'ΐ++ )½·ΐ '6TS (+IS3) SVi '(Ηΐ
'ω) 9 ·ΐ- 9S'I '{ 'ω) S9'I- 6·ΐ '(Ηΐ 'ω) ΐ — '(HS 'ω) Ή9 '(HS 's) ΐ
6 '(Ηε 's) ιο·ε '(HI 'ΖΗ 9·ει =ί 'ρ) ΐ·ε '(ΗΪ 'ΖΗ 9·ει =ί 'ρ) ·ε '(HS o s '(
HZ 'ΖΗ 6"Z =f 'Ρ) 0ΓΖ '(HS 'ω) 62"Z-9S"Z '(Ηΐ Ϊ9"Ζ '(Ηΐ '^Η 0·6 =Γ 'Ρ) Ζ8"Ζ '(Η
9ひ 6I£/900Zdf/ェ:) d 8 99Ϊ0滅 00Z OAV ΐ
H
〔卜 6
(丫 ¾ェ^πェHρί γY，， Λ TsεεεI9ΐΐ丄 AH丄^ιC；ヽヽヽUヽ,〜lιιιII- ιι
〔 (μ一一PHs一一寸2 ggzH;usdldd jd Jd JJnJつUI οοΒ39. Aoo〇A〇AXOAOO A-ι IllIIllllI - - 〕0
Figure imgf000121_0001
一重 ΐ憂H I
)(()()(ppS∞ 60ε 626εΐ∞ΐ 068 HHfΗΗgΗHf ZZH = =ZsZι - - - - - - - - -...
(( Jεΐ 6Sΐ寸ΗSΗ ss - - ... )(( J(( 0寸06F0S εΟsoS寸ΐΐS ΐΐ∞ΐΐ ΐ6HΓH SΓHΓΗ s--- - - - - ...
— 9— teusq— — lAnq— s ^ ^Λ^-\- (^^[Λ^ ^^ηί{ {-Ζ
- ΰ / fH- ε'ε'ε -( / - ε - /—、ベ - HI- CH-- 9- べ:^- ΐ)- ¾- 1 ^ ^ : -
ΟΟΐ圏第 [S820] 翻 ffl 'ΐ++^)88·ΐ 'I6f (+IS3) SVi -(HZ 'ω) 09 - SZ •Z (HZ L'Z-WZ '{HZ 80 — '{HZ 'ω) WZ-^Z '(HI Z^Z-Z^Z '(H ΐ 'ΖΗ 9·ει
Figure imgf000122_0001
<s) 6s-e '(HS i 's- s's '(
HI 'ZH 8"Z =f 'Ρ) 0ΓΙ '(HS 82"Z-ZS"Z '(HI 's) 8S"Z '(HI '^H 0·6 =f 'P) 88· '(H
ΐ 'ΖΗ 6·ΐ '0·6 =f 'ΡΡ) S0'8 '(Ηΐ '^Η 6·ΐ =Γ 'Ρ) 92"8 9 ODOD 'ζ 00，) Η顺- Ητ
(suiis t)。 コ爾^；呦^ ^ωε6ί^¾ϊ第
Figure imgf000122_0002
(9 iuiB oqjBO-^-9ui u8didQAdoj(M oj Ai[-2-ojonuu-g ' g
'S— (I S— I。PU!— HI— OA!u— 9— teusq— ΐ)— 、 ^ ^: ^ / — べ [
Figure imgf000122_0003
66ί^¾ϊ第 [Ϊ820] ΐ++ 6·ΐ 'SOS (+IS3) SVi -(HZ 'ω) ZS'I- 8Γΐ '{HZ 'ω) 8Γΐ- 98'ΐ '(Ηΐ 'ω) Ζ6·ΐ- 60 •Ζ '(Ηΐ 'ω) 2Γ2-92·2 '{ΗΖ 'ω) S - S9 '(Ηΐ '^Η 8· =Γ 'Ρ) 08 '(Ηΐ 'ω) S6 —
•ε '(ΗΪ 'ΖΗ 9·ει =[ 'ρ) srs '(ΗΪ 'ΖΗ 9·ει =ί 'ρ) ·ε '{ηζ <s) 6S-e '(HI 'sq) zv '(
H2 'ZH 0·9 =f 'P) 60"Z '(HS SZ'L-L£'L '(HI 's) 8S"Z '(HI '^H 0·6 =f 'P) Z8"Z '(H ΐ 'ΖΗ 8·ΐ '0·6 =f 'ΡΡ) ZO'S '(Ηΐ '^Η 8·ΐ =Γ 'Ρ) 92'8 9 (OQD 'ζ 00，) Η顺- HT
(Sra^w^)。 _η¾¾コ爾^;?呦^ O)S6^¾i第
Figure imgf000122_0004
9ひ 6I£/900Zdf/ェ:) d 031- 99Ϊ0滅 00Z OAV //:/ O 926ϊε900ί1£ 99Ϊ0さ/ -OSAV3 _.■7
〕0
Figure imgf000123_0001
)(重p608ΐf SΗ憂H = I - - ..
0
+ (^()()( Bqqΐ 6T6 ss πεΐ osΐHΗsΗ+ss - - - - - ...
囊 s Sヨ
(丫 xsiェH^ γ Y, ΐ ΐεI9ΐ Sヽ丄 λH丄ppCヽヽUヽーιιII- ιI, - α+。
Figure imgf000124_0001
実施例 1の化合物と同様に製造した。（収量 855mg)
H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.26 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.02 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, IH
3
), 7.94 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.52 (s, IH), 7.35—7.31 (m, 3H), 7.13 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.63 (d, J= 13.3 Hz, IH), 3.18 (d, J= 13.1 Hz, IH). MS (ESI+) 380, 1.87 (M++l,検出時間）
[0289] 実施例 103
tert-ブチル {1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3, 3,3-トリフルォロ -2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }カーバメート
(tert- butyl {1 - [2- (1 - benzyト 6- nitro- 1 H- indoト《3- yl)- 3 , ό , 3- trifluoro- 2- hydroxyprop yl]piperidin-4-yl}carbamate)
Figure imgf000124_0002
実施例 1の化合物と同様に製造した。 MS (ESI+) 563, 2.17 (M++l,検出時間）
[0291] 実施例 104
3- (4-アミノビペリジン- 1-ィル) -2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -1,1, 1-トリフルォロプロパン- 2-オールジヒドロクロリド （3- (4- aminopiperidin- 1- yl)- 2- (1- benzyト 6- nitro- 1 H- indoト 3- yl)- 1,1,1 - trifluoropropan- 2- ol dihydrochlonde)
Figure imgf000124_0003
実施例 103(928mg)を原料とし、実施例 101と同様に製造した。（収量 778mg) MS (E SI+) 463, 1.86 (M++l,検出時間）
Figure imgf000125_0001
[Z620] 翻 ffl Ί++η)βζ-ζ '6SS (+IS
3) SVi -(Hf 'ω) — 89 '(Ηΐ 'ΖΗ Τΐ =Γ 'Ρ) FS '(Ηΐ '^Η Τΐ =Γ 'Ρ) '(Η
'sq) οζτ '(Η2 's) o s '(ΗΪ 'ω) oo"z-eo"z '(Η2 'ω) 60"z-irz '(ΗΪ 'ω) es- -es" '(
HS 'ω) ΐε·Ζ— '(Ηΐ 'ΖΗ O'S =f 'Ρ) '(Ηΐ 's) 9S"Z '(Ηΐ '^Η 0·6 =Γ 'Ρ) Ϊ6"Ζ '(Η ΐ 'ΖΗ 6·ΐ '0·6 =Γ 'ΡΡ) εθ·8 '(Ηΐ '^Η 6·ΐ =Γ 'Ρ) 62"8 9 ODOD 'ζ 00，） Η顺- Ητ
Figure imgf000125_0002
pui-HT-ojm-9-iAzu9q-x)-2) /— — べ 1 [ / - ΐ-ベ ( ^ / /
エ^— S)— ]— S— / (Η— ΐ ' ΐ ' ΐ—( / — ε— /—、ベ — Ηΐ— cH — 9— / ベ:^— ΐ)— S
901圏第 [S620]
•(Ηΐ 'ΖΗ 0"Ζΐ =f 'Ρ) Τ '(Ηΐ 'ΖΗ 0"Ζΐ =Γ 'Ρ) Μ)· '(Η2 ZS'S '(Ηΐ 'ω) 68·6— S6 •9 '(HS 'ω) 90"Z-SrZ '(Η 'ω) OZ-L-OVL '(HI ZVL '(HI 'ZH 0·6 =f 'Ρ) S6"Z '(H ΐ 'ΖΗ 6·ΐ '0·6 =f 'ΡΡ) 66"Ζ '(Ηΐ '^Η 6·ΐ =Γ 'Ρ) 92"8 9 ( OQD 'ζ 00，） Η顺— Ητ
Figure imgf000125_0003
0]
(8U0- 1 -u¾nqA oj Ai[-g-ojonuu-^'^'^-QAu8i[dojonu-g-ojo{i[0-2)-―
QA-g-p ui-HT-ojm-9-iAzu9q-i)-g)
Figure imgf000125_0004
( / -ェ ΰ / - S- cm^- S)- ΐ- ( / - ε - /—、ベ - Ηΐ- cH-- 9- べ:^- ΐ)- ε
SOI圏第 [S620]
9ひ 6I£/900Zdf/ェ:) d 831- 99Ϊ0滅 00Z OAV ペラジン- 1-ィル] - 1 , 1 , 1-トリフルォロプロパン- 2-オール
(2- ( 1 -benzyl-D-nitro- 1 H- mdoト 3- yl)- 3- [4-、cyclopropylcarbonyl)piperazm- 1 - yl]- 1 1 , 1— trifluoropropan— 2— ol)
Figure imgf000126_0001
実施例 101(52mg)を原料とし、実施例 114と同様に製造した。（収量 48mg)
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.29 (d, J= 1.9 Hz, IH), 8.04 (dd, J= 9.0, 1.9 Hz, 1
3
H), 7.90 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.57 (s, IH), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.12-7.09 (m, 2H), 5. 40 (s, 2H), 3.77-3.49 (m, 4H), 3.28 (d, J= 13.7 Hz, IH), 3.15 (d, J= 13.7 Hz, IH), 2 .70-2.45 (m, 4H), 1.68—1.62 (m, IH), 0.98—0.93 (m, 2H), 0.78-0.73 (m, 2H). MS ( ESI+) 517, 2.28 (M++l,検出時間）
[0299] 実施例 108
2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 3- [4- (2-フロイ ル)ピぺラジン- 1-ィル]プロパン- 2-オール
(2-( 1 -benzyl-6-nitro- 1 H-inaol-3-yl)- 1 , 1，丄— trifluoro— 3— [4— (2— furoyl)piperazin—丄— yl ]propan-2-ol)
Figure imgf000126_0002
実施例 101(52mg)を原料とし、実施例 114と同様に製造した。（収量 38mg)
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.29 (d, J= 1.9 Hz, IH), 8.04 (dd, J= 9.0, 1.9 Hz, 1
3
H), 7.91 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.57 (s, IH), 7.45 (s, IH), 7.35-7.32 (m, 3H), 7.12-7.0 9 (m, 2H), 7.00 (d, J= 3.3 Hz, IH), 6.48—6.46 (m, IH), 5.41 (s, 2H), 3.77 (bs, 4H), 3.29 (d, J= 13.7 Hz, IH), 3.17 (d, J=13.7 Hz, IH), 2.62-2.59 (m, 4H). MS (ESI+) 5 43, 2.23 (M++l,検出時間） /:/1£さ/ -OS 931· 囊〔§ 6ヨΐο
〕io
Figure imgf000127_0001
〔〕0
一重 ΐ憂H I
)(pS Ϊ6 HΖH - -.
)()()()(pqεΐ οεε寸S OFΐ οε9ΐ 0560H ΓΙHHSΗΗΗZsss1 - - - - < - - - -... '(Ηΐ 'ΖΗ S" '8"Ζ =Γ 'ΡΡ) 39"Ζ '(ΗΖ 'ΖΗ S"Z =f 'Ρ) 71· L '(Ηΐ '^Η 0·6 =Γ 'Ρ) Ζ8"Ζ '(Η ΐ 'ΖΗ 6·ΐ '0·6 =Γ 'ΡΡ) 20"8 '(Ηΐ '^Η 6·ΐ =Γ 'Ρ) 92"8 9 ODOD 'ζ 00，) Η顺- HT
Figure imgf000128_0001
izBj9didQAuoj{ns|Au8i[d)-^]-g-ojonuu-；' ' ^ _QA_g_|o ui-H I -o jm-g-|Azu8q- \)-Z)
/— - べ 1 [ / - ΐ-ベ ( /
ェ ) ]— S— / (H— ΐ ' ΐ ' ΐ—( / — ε— /—、 ベ — Ηΐ— cH-— 9— / ベ:^— ΐ)— S
zii w , oso]
Figure imgf000128_0002
ίθ·ζ
'90S (+IS3) SVi '(H 'ω) Ζ 'Ζ-9 τ '(HS 'ΖΗ 9'f =f 'Ρ) SL'Z '(Ηΐ 'ΖΗ 8·ει =f 'ρ) ε ΐ·ε '(ΗΪ 'ΖΗ 8·ει =f 'ρ) 92"ε '{ <sq) ιε·ε '(HI 'ΖΗ 9· =ί 'ρ) ε · '(ΗΪ 6s-e '(
Ηΐ 'ΖΗ 9"Ζ =Γ 'Ρ) ΟΓΖ '(HS 'ω) ΐε·Ζ— SS' '(Ηΐ 's) 93"Ζ '(Ηΐ '^Η 0·6 =Γ 'Ρ) 06· '(Η ΐ 'ΖΗ 8·ΐ '0·6 =Γ 'ΡΡ) 20"8 '(Ηΐ '^Η 8·ΐ =Γ 'Ρ) Ζ2"8 9 (OQD 'ζ 00，) Η顺- ΗΤ
Figure imgf000128_0003
ΐ[ θΐιΐ-Μ-[ ΰοα(1λ οα λΐ[-2-οαοημ -2 ' g ' g-QA-g-p ui-H ΐ OJ;!U一 g一 teusq一 一 -，）
Figure imgf000128_0004
IXIp}^ [eoso] (^翻
9ひ 6I£/900Zdf/ェ:) d 931- 99Ϊ0滅 00Z OAV /:/1£さ/ -OS (( J() s)PPS60ε 2εΐ寸∞HΗ:ζΗHzf卜 s卜 =sZ1Ι * - - - - -...
§
§§ εn
一重 ΐ憂H I
)(()()(ppS 60ε 0ε2εΐ 9ΐ 06 ε6 HHfΗζζΗgΗHfH = =ZsZ- - - - - - - - - -··..
Figure imgf000129_0001
)PP - ()()()()(ppqΐ∞ΓεΐsΐΗHΗHHΗHZZss * - - - - - - - - - - + (さ^(( Bΐs SεΪ0Ϊΐ ε∞ΐsΗΓΗ+Ι - - ... (丫(丫ェW。 γY γ,εIΐ sΐ M丄 AH丄λCヽヽUヽヽ；ヽー lιII ιlιι
(一+§d 0 [0312]
Figure imgf000130_0001
実施例 101(52mg)、トリェチルァミン (41mg)のテトラヒドロフラン溶液 (3ml)にァセチルク ロリド (8.6mg)をカ卩えて 25°Cで終夜撹拌した。反応溶液に水をカ卩えて酢酸ェチルで抽 出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減 圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表 題の化合物 (23mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.28 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.04 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.90 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.56 (s, IH), 7.39-7.29 (m, 3H), 7.10 (dd, J= 7.5, 1.9 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H), 5.37 (s, IH), 3.57 (bs, 2H), 3.50-3.34 (m, 2H), 3.28 (d, J= 1 3.8 Hz, IH), 3.14 (d, J= 13.8 Hz, IH), 2.64-2.45 (m, 4H). MS (ESI+) 491, 2.20 (M+ +1,検出時間）
[0313] 実施例 115
3- (4-ベンゾィルピペラジン- 1-ィル) -2- (1-ベンジル- 6-ニトロ- IH-インドール- 3-ィル )-1,1 , 1-トリフルォロプロパン- 2-オール （3- (4- benzoylpiperazin- 1- yl)- 2- (1- benzy卜 り- nitro- IH- indoト 3- yl)- 1 , 1 , 1- trifluoropropan- 2- ol)
Figure imgf000130_0002
実施例 101(52mg)を原料とし、実施例 114と同様に製造した。（収量 30mg)
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.28 (d, J= 1.6 Hz, IH), 8.03 (dd, J= 9.0, 1.6 Hz, 1
3
H), 7.90 (d, J= 9.0Hz, IH), 7.54 (s, IH), 7.40-7.30 (m, 8H), 7.10-7.08 (m, 2H), 5.3 8 (s, 2H), 3.90-3.30 (m, 4H), 3.27 (d, J= 13.7 Hz, IH), 3.16 (d, J= 13.7 Hz, IH), 2. 73-2.37 (m, 4H). MS (ESI+) 553, 2.39 (M++l,検出時間）
[0315] 実施例 116
2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 3- [4- (4-メチル 8ΐΐ圏第 [6ΐεο]
'i++n)LVZ 'oze (+isa) sn '(H e
·ΐ— 96·ΐ '{HZ WZ-Z^Z '{HZ 'ω) Z — 06 '(Ηΐ '^Η 9·εΐ =f 'Ρ) SI'S '(Ηΐ '^Η
9·ει
Figure imgf000131_0001
<s) 8s-e '(Η S8'9- S6'9 '(
HZ 'ΖΗ S'Z =f 'P) 80"Z '(HS LZ'L-^L '(HI 's) 8S"Z '(HI '^H 0·6 =f 'P) 06"Z '(H ΐ 'ΖΗ 8·ΐ '0·6 =f 'ΡΡ) ZO'S '(Ηΐ '^Η 8·ΐ =Γ 'Ρ) 92"8 9 (OQD 'ζ 00，) Η顺- HT
。 コ爾^；呦 ^^ >τί^¾ϊ第
Figure imgf000131_0002
Iopm-HT-ojm-9-iAzu9q-i)-2) — — S—べ cl ： [ — Τ—ベ ( 、^,ェ 、
Figure imgf000131_0003
T++ )0S"2 'f (+IS3) -(H2 'ω) 0Ζ·ΐ- S8'I '{HZ S8'I- S6'I '(HS 's) 92"2 '(H
Z —IS '(Η2 'ω) Ή8 '(Ηΐ 'ΖΗ 9ΤΪ =f 'Ρ) ΐ·ε '(Ηΐ '^Η 9ΤΪ =Γ 'Ρ) f
ζτ '(ΗΪ
Figure imgf000131_0004
<s) ss's '(HS 'ΖΗ VS =ί 'ρ) sz'9 '(HS 'ΖΗ VS =ί 'ρ) so
•Ζ ΗΖ 'ω) Ζ0"Ζ-0ΓΖ '(HS 'ω) 82" -2S" '(Ηΐ ZS'Z '(Ηΐ '^Η ΐ·6 =Γ 'Ρ) 06"Ζ '(Η ΐ 'ΖΗ 0 ΐ·6 =Γ 'ΡΡ) 20"8 '(Ηΐ '^Η 0 =f 'Ρ) 92"8 9 (OQD 'ζ 00，) Η顺- Ητ
。 コ爾^；呦 ^^ >τί^¾ϊ第
Figure imgf000131_0005
-Iopm-HT-ojm-9-iAzu9q-i)-2) — — S—べ cl ： [ — T—ベ ( 、^,ェ
9ひ 6I£/900Zdf/ェ:) d 631 99Ϊ0滅 00Z OAV 翻 ffl Ί++η)Ζζ'Ζ 'fL (+IS3) n '(H sn- S6'I '(Ηΐ 'ω) ΐ VZ-0 'Z '(Ηΐ 'ω) OS'S— 09 '{HZ 'ω) U'Z-Z^Z '(Ηΐ '^Η 9·εΐ =Γ 'Ρ) SI'S '(Ηΐ '^Η 9·εΐ =Γ 'Ρ) eST '(HI ^ -W '{HZ <s) 6S"S '(HS 'ω) 88·9- ΐ6·9 '(Η2 'ω) 80 - ΟΓΖ '(Ηΐ 'ω) 2VL-6VL Hf 'ω) L ' L-Vi' L '(Ηΐ ZS'Z '(Ηΐ '^Η 0·6 =Γ 'Ρ) 26"Ζ '( Ηΐ 'ΖΗ Ο'Ζ '0·6 =Γ 'Ρ) ZO'S '(Ηΐ '^Η 0 =f 'Ρ) 9Z'S 9 (OQD 'ζ 00，) Η顺- Ητ
。 コ爾^；呦 ^^ >τί^¾ϊ第
Figure imgf000132_0001
Qo-g-UBdo ado αοημ -； ' ';_QA_;_ui u8did(A ou8i[dojo{i[0-2)-^]-g-QA-g
-Io m-HT-ojm-9-iAzu9q-i)-2) — — 2—べ 厶^ ΐ'ΐ'ΐ- [ - ΐ-ベ
fi ( ^,ェ clc^— ― ] ε—( / — S— /—、 ベ — Ηΐ— cH — 9— / ベ:^— ΐ)— S
( ^^f 'i++n)fZ'z Of (+IS3) sn
•(H 'ω) Sri— Ζ6·ΐ '(Η2 'ω) — '(Η2 'ω) εΖΉ8 '(Ηΐ 'ΖΗ 9·ει =Γ 'Ρ) ΐτ '(Ηΐ 'ΖΗ 9·ει =f 'ρ) ζτ '( Ηΐ 'ω) 'ト 8ε· HZ 's) 8S"S '(Ηΐ '^Η 8"Ζ =Γ 'Ρ) 38"9 '(Ηΐ '^Η 8"Ζ '8"Ζ =Γ 'ΡΡ) S6 •9 '(Η2 'ω) 50"Ζ-0ΓΖ '(HS 'ω) ' - SS'Z '(Ηΐ 's) 8S"Z '(Ηΐ '^Η 0·6 =f 'Ρ) 06"Ζ '(Η ΐ 'ΖΗ Ο'Ζ '0·6 =Γ 'ΡΡ) ZO'S '(Ηΐ '^Η 0 =f 'Ρ) 9Z'S 9 (OQD 'ζ 00，) Η顺- ΗΤ
。 コ爾^；呦 ^^ >τί^¾ϊ第
Figure imgf000132_0002
Qo-g-TOdojdQA- 1 -ui u8didA ou8i[d-^)-g-ojonuu- ΐ ' ΐ ' ΐ- (μ- ε- I。PU!- Ηΐ- ο· !υ- 9- pteusq— ΐ)— 2) — べ ΰ ： ( / —卜べ
Figure imgf000132_0003
9ひ 6I£/900Zdf/ェ:) d οεΐ· 99Ϊ0滅 00Ζ OAV [0323] 実施例 120
2- (1-ベンジル- 6--トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3- (1,1-ジォキシドチオモルホリン- 4-ィル) - 1 , 1 , 1-トリフルォロプロパン- 2-オール
(2— (1— benzyl— 6— nitro— IH— inaol— 3— yD— 3— (1 ,丄一 dioxidothiomorpholin— 4— yD— 1 ,丄 , 1— trifl uoropropan-2-ol)
Figure imgf000133_0001
実施例 1の化合物と同様に製造した。
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.30 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.04 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.90 (dd, J= 9.0 Hz, IH), 7.53 (s, IH), 7.35-7.33 (m, 3H), 7.12 (d, J= 7.6 Hz, 2 H), 5.40 (s, 2H), 4.65 (bs, IH), 3.38 (d, J= 14.1 Hz, IH), 3.32 (d, J= 14.1 Hz, IH), 3.15-3.13 (m, 4H), 3.00—2.98 (m, 4H). MS (ESI+) 498, 2.28 (M++l,検出時間） [0325] 実施例 121
2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 3- (1 'H-スピロ [1 ,4-ベンゾジォキシン- 2,4'-ピぺリジン]- 1しィル)プロパン- 2-オール
(2-( 1 -benzyl-6-nitro- 1 H-inaol-3-yl)- 1 , 1 '丄— trifluoro— 3— (1 H— spiro[l ,4— benzoaioxin e-2,4 - piperidin]- 1 - yl)propan- 2- ol)
Figure imgf000133_0002
実施例 1の化合物と同様に製造した。
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8,26 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.02 (d, J= 9.0, 2.0 Hz, IH)
3
, 7.91 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.57 (s, IH), 7.32-7.30 (m, 3H), 7.08 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 6.84-6.83 (m, 4H), 5.39 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.29 (d, J= 13.6 Hz, IH), 3.20 (d, J= 13.6 Hz, IH), 2.95-2.92 (m, IH), 2.76-2.72 (m, IH), 2.63—2.59 (m, IH), 2.42-2.40 //:/ O 96ϊε900ί1£ 99Ϊ0さ/ -0οίAV
囊 §〕0
s」ό ε？ ,
一重 ΐ憂H I
((()()(p9寸 Ϊ560ε οεΐεΐΐ 06HΗζζΗgΗHfH =sZΙ- - - - - - - - - .,,..
( ZΐΗ - )(p sΐ 6Η - -·
Figure imgf000134_0001
¾δί〔星 ε26
〕<) (丫。ェ^ェΗΡ γγ,, ΐ¾ΐ Λεεΐ9ΐ SΗ丄 λΗ丄Κ^ΰ!,ヽヽ"ヽ:,ーΙι -ιιιι- ι )U,)(pぶ¾φμ丄9I1J ΐρ寸寸JIm92HH/SJdUuS XOZI0Osο30O.AZI0lιι I ιιIIlIll "
(n一一p2"i寸45dJdJnuLsdldS 0I000. Λ9IlIlι-- I .. 〔〕οεεο Cコ //:/ O 96ϊε900ί1£ 9S0さ/ -OSAV εε_·
uo
Figure imgf000135_0001
/,¾〔,〔J (。^5£ γ^ヽ长ΐ¾2^S入λ λHK： CCヽヽ Uヽ.,ι-ΙιII-I 丫〕ぶμ寸£ί s¾ηοιι Z 's) 6S"S '(HI 'sq) ZL' '(HZ 'ω) 06·9 '(Ηΐ 'ω) 00"Z-SO"Z (Ηΐ '^Η Ζ·Ζ =f 'Ρ) 60"Ζ '( Ηΐ 'ΖΗ ΐ·8 =Γ 'Ρ) S2" '(HS 'ω) ΐε·Ζ— εε· '(HI 6S'Z '(HI 'ZH 0·6 =f 'Ρ) 68· '(Η ΐ 'ΖΗ 6·ΐ '0·6 =Γ 'ΡΡ) εθ·8 '(Ηΐ '^Η 6·ΐ =Γ 'Ρ) 92"8 9 ODOD 'ζ 00，） Η顺- HT
。 コ爾^；呦 ^^ >τί^¾ϊ第
Figure imgf000136_0001
(9 iUIB 0qjB0-(Hg)^-[9Ui U8dld-(^'2-8UIZB 0ZU8q-^' ;]0JldS{Al[ 9- ^: ^ / - (HS) ; ^fi -' S -ベ;^ ^ 、ベ:^- ΐ]ΰ ^エ- N- [ cl l
Figure imgf000136_0002
9sifi ¾?第
•(H 'ω) 09·ΐ— 08·ΐ '(Ηΐ ω) βζ'Ζ-ΖΥΖ '(Ηΐ 'ω) SS^ — 8S '(Ηΐ 'ω) 3 ·2- ·2 '(Ηΐ 'ω) 68 — S6 '(HS 's) SI'S '(Ηΐ '^Η 9ΤΪ =f 'Ρ) ΙΖ '(Ηΐ 'ΖΗ 9·εΐ =Γ 'Ρ) SZ'£ '(Ηΐ 'ΖΗ Ζ ΐ =Γ 'Ρ) SST '(Ηΐ 'ZH Z\ =ί 'Ρ) S9T '(Η2 ' s) 6S"S '(Η2 'ΖΗ ΐ·8 'ΐ·8 =Γ 'ΡΡ) 06·9 '(Ηΐ 'ω) 86"9-S0"Z '(Η2 '^Η 8"Ζ =Γ 'Ρ) 60"Ζ '(
Ηε οε" -εε" '(HI 'ZH rs =f 'ρ) ·ζ '(ΗΙ 6s'z '(HI 'ΖΗ Ο·6 =f 'ρ) ε6" '(Η ΐ 'ΖΗ Ο'Ζ '0·6 =Γ 'ΡΡ) εθ·8 '(Ηΐ 'ΖΗ Ο'Ζ =ί 'Ρ) 9Z'S 9 (\DQD 'ζ 00，） Η顺- ΗΤ
。 コ爾^；呦 ^^ >τί^¾ϊ第
Figure imgf000136_0003
(1°
Figure imgf000136_0004
9ひ 6I£/900Zdf/ェ:) d 99Ϊ0滅 00Z OAV H), 3.77 (d, J= 13.5 Hz, IH), 3.61 (d, J= 13.5 Hz, IH), 3.33—3.19 (m, 4H), 2.93-2.8 9 (m, IH), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.45-2.42 (m, IH), 1.73-1.58 (m, 4), 1.13 (t, J= 7.2 Hz, 3H). MS (ESI+) 638, 2.17 (M++l,検出時間）
[0337] 実施例 127
2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 3- (1 'H-スピロ [1 ,4-ジォキシノ [2,3-b]ピリジン- 3,4'-ピぺリジン]- 1しィル)プロパン- 2-オール （2-(l-b enzyl-6-nitro- 1 H-indol-3-yl)- 1 , 1 , 1— trifluoro— 3— (1 H— spiroLl ,4— dioxino[2,3— b」pyrid ine-3,4 - piperidn]- Γ - yl)propan- 2- ol)
Figure imgf000137_0001
実施例 1の化合物と同様に製造した。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.26 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.02 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.94 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.83 (dd, J= 5.0, 1.5 Hz, IH), 7.55 (s, 2H), 7.32-7.30 ( m, 3H), 7.16 (dd, J= 6.3, 1.5 Hz, IH), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.86—6.85 (m, 2H), 5.39 ( s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3,29 (d, J= 14.2 Hz, IH), 3.18 (d, J= 4.2 Hz, IH), 3.09—3.04 ( m, IH), 2.77-2.74 (m, 2H), 2.44-2.41 (m, IH), 1.88—1.87 (m, IH), 1.74-1.70 (m, 2 H), 1.62-1.60 (m, IH). MS (ESI+) 569, 2.10 (M++l,検出時間）
[0339] 実施例 128
2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3- (3,4-ジヒドロ- l'H-スピロ [1,4-ベ ンゾキサジン- 2,4'-ピぺリジン]- 1しィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロプロパン- 2-オール （2- ( 丄— benzyト 6— nitro— IH— indoト 3— yl)— «3— (3,4— dihydro— 1 H— spiro [丄 ,4— benzoxazine— 2,4 - piperidin]— Γ— yl)— 1 , 1 , 1— trifluoropropan— 2— ol) \ΗΖ 'ΖΗ 6·9 =f ' ) ΖΖ·ΐ '{ 'ω) IS" ΐ-Ζ8"ΐ '(Ηΐ 'ω) εε — 9S '(HI 89 — ( '(HS zvz-^vz '(HI S6 - 96· Z '(HI 'ZH STT =f 'Ρ) 8ΐ·ε '(Ηΐ '^Η STT =f 'Ρ) SZ'£ HZ 's) 8S"S HZ 'ω) ΖΖ·9— •9 20"Z-60"Z '(HS OS"Z-TS"Z '(HI 's) ZS'Z '(HI '^H 0·6 =f 'Ρ) Z6'L '(H ΐ 'ZH O'Z '0·6 =f 'ΡΡ) εθ·8 '(Ηΐ '^Η 0 =f 'Ρ) Z'S 9 (\DQD 'ζ 00，） Η顺 Ητ
Figure imgf000138_0001
Qo-g-TOdojdojonyu-; ' ' "[— ( ί— "[—[up trad !d— ' '2— susuiojxpjoj!ds— HJ— ο·ΐρ ΐ[!ρ― ' g)— ( i— i。pu!— HI— OA!U 9— teusq— "[)—
Figure imgf000138_0002
— Η'ΐ— ci、 ¾、— ε)— S—( / — S— /—、 ベ — HI— cH — 9— / ベ:^— ΐ)— S
'l++Vi)fVZ '693 (+IS3) SVi -(Ηΐ ω) 6 ·ΐ- SS'I '{HZ 'ω) S9'I- ΟΓΐ '(Ηΐ 'ω) S8 •ΐ- 98·ΐ '(Ηΐ 'ω) LZ-Z-OVZ '(Ηΐ 'ω) 19 — 99 '(Ηΐ 'ω) ε ^-δ ^ '(Ηΐ 'ω) 26"2-Ζ6
•ζ '{ΗΖ 'ΖΗ ε·ΐ =f 'ρ) 80·ε '(ΗΪ 'ΖΗ 9·ει =ί 'ρ) 6ΐ·ε '(ΗΪ 'ΖΗ 9·ει =ί 'ρ) βζτ '(ΗΪ
'sq) ε HZ 's) 8S"S '(Ηΐ 'ΖΗ Ζ·Ζ =Γ 'Ρ) 8S'9 '(Ηΐ 'ω) S9"9-Z9"9 '(Η2 'ω) SZ"9-8Z •9 '(Η2 'ω) Z0"Z-60"Z '(HS 'ω) 0S" -2S" '(Ηΐ ZS'Z '(Ηΐ '^Η 0·6 =Γ 'Ρ) '(Η ΐ 'ΖΗ Ο'Ζ '0·6 =Γ 'ΡΡ) ZO'S '(Ηΐ '^Η 0 =f 'Ρ) 9Z'S 9 (IDQD 'zHVi 00，) 顺- ΗΤ
Figure imgf000138_0003
9ひ 6I£/900Zdf/ェ:) d 981- 99Ϊ0滅 00Z OAV MS (ESI+) 566, 2.24 (M++l,検出時間）
[0343] 実施例 130
2- (1-ベンジル- 6--トロ- IH-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 3- (1 'H-スピロ [1 ,4-ジォキシノ [2,3-b]ピリジン- 2,4'-ピぺラジン]- 1しィル)プロパン- 2-オール （2-(l-b enzyl-6-nitro- 1 H-indol-3-yl)- 1 , 1 , 1— trifluoro— 3— (1 H— spiroLl ,4— dioxino[2,3— b」pyrid ine-2,4 - piperidn]- Γ - yl)propan- 2- ol)
Figure imgf000139_0001
実施例 1の化合物と同様に製造した。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.27 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.02 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.92 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.81 (dd, J= 5.0, 1.5 Hz, IH), 7.58 (s, IH), 7.32-7.31 ( m, 3H), 7.15 (dd, J= 6.3, 1.5 Hz, IH), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.88—6.85 (m, IH), 5.39 ( s, 2), 4.07 (s, 2H), 3.30 (d, J= 13.6 Hz, IH), 3.21 (d, J= 13.6 Hz, IH), 2.92-2.89 (m , IH), 2.79-2.75 (m, IH), 2.60—2.56 (m, IH), 2.44-2.41 (m, IH), 1.82—1.60 (m, 4H) . MS (ESI+) 569, 2.14 (M++1,検出時間)
[0345] 実施例 131
2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 3- [(2-メトキシ） ァミノ]プロパン- 2-オール
(2-( 1 -benzyl-6-nitro- 1 H-inaol-3-yl)- 1 , 1，丄- trifluoro- 3- [(2- methoxyethyl)ammo]pr opan-2-ol)
Figure imgf000139_0002
実施例 1の化合物と同様に製造した。
H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8,26 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.03 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, IH /:/1£さ/ -OS
Figure imgf000140_0001
〔〕oss
一重 ΐ憂H I
)(pS ε6 HζH - -.
)PP Z - H), 5.38 (s, 2H), 4.08-4.00 (m, 2H), 3.60 (d, J= 12.9 Hz, IH), 3.22 (d, J= 12.9 Hz, IH), 3.18-3.08 (m, IH), 3.08-2.97 (m, IH). MS (ESI+) 500, 2.05 (M++l,検出時間 )
[0351] 実施例 134
2-(l-ベンジル- 6-ニトロ- IH-インドール- 3-ィル) -3-[(l,3-ジォキソラン- 2-ィルメチル )ァミノ]- 1,1,1-トリフルォロプロパン- 2-オール （2- (1- benzy卜 6- nitro- IH- indo卜 3- yl )- 3- [(1 ,ύ- dioxolan- 2- ylmethyl)amino]- 1 , 1 ,丄- trifluoropropan- 2- ol)
[0352]
Figure imgf000141_0001
実施例 1の化合物と同様に製造した。
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.26 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.02 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.94 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.53 (s, IH), 7.39-7.28 (m, 3H), 7.12 (dd, J= 8.0, 1.8 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.93 (t, J= 3.6 Hz, IH), 4.00—3.82 (m, 4H), 3.62 (d, J=13.2 Hz, IH), 3.23 (d, J= 13.2 Hz, IH), 2.92—2.86 (m, 2H). MS (ESI+) 466, 1.95 (M++1, 検出時間）
[0353] 実施例 135
2-(l-ベンジル- 6-ニトロ- IH-インドール- 3-ィル) -3-[(l,3-ジォキソラン- 2-ィルメチル )ァミノ]- 1 , 1 , 1-トリフルォロプロパン- 2-オール
(2— (1— benzyl— 6— nitro— IH— inaol— 3— yD— 3— [(丄 ,3— dioxolan— 2— ylmethyDamino]— 1 , 1，丄一 tr ifluoropropan-2-ol)
Figure imgf000141_0002
実施例 1の化合物と同様に製造した。
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.25 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.02 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.91 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.60 (s, IH), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.11 (dd, J= 8.0, 2.0 ZH ε·ει =f 'ρ) 08·ε '(HI 'ΖΗ ε·ει =f 'ρ) 8·ε ΗΖ <s) 9s-e '(HI 'ΖΗ Ζ·Ζ =f 'ρ) π·ζ
'{ΗΖ 'ΖΗ z's =ί 'ρ)
Figure imgf000142_0001
'ρ) 08- '(
HI 'ΖΗ θτ '0·6 =f 'ΡΡ) 96"Ζ '(Ηΐ '^Η 0 =f 'Ρ) fZ'S 9 (OQD 'ΖΗ 00^) Η Ν-Η
。 コ爾^；呦 ^^ >τί^¾ϊ第
Figure imgf000142_0002
Qo-g-UBdo ado αοημ -； '
'ΐ- (I ε- I。PU!- Ηΐ- 0· !υ- 9- teusq- ΐ)- (ou!ure teusq)— /— - べ l
fH— ΐ ' ΐ ' ΐ—( / — ε— /—、 ベ — Ηΐ— cH-— 9— /;^ベ:^— ΐ)— S—( ^ ; ^ベ:^)— ε ε6"ΐ 'ss (+IS3) sn
Figure imgf000142_0003
ΐ '(Ηΐ 'ΖΗ Ζ'9 'Ο'ΖΙ =ί 'W) fL'Z '(Ηΐ '^Η Ζ'9 'Ο'ΖΙ =ί 'W) S8 '(Ηΐ '^Η 6 ΐ =Γ 'Ρ
) 60·ε '(Ηε 's) LZ'Z ΗΖ 'ΖΗ ο·9 =f ε ·ε '(ΗΙ 'ΖΗ βτι =ί 'ρ) sex '(HS 6s-e
'(HI 'ZH 6" =f 'ρ) srz '(Ηε 'ω) εε· -3ε" '(HI ss'z '(HI 'ZH Ο·6 =f 'p) WL '(
HI 'ZH O'Z '0·6 =f 'ΡΡ) εθ·8 '(Ηΐ '^Η O'Z =f 'Ρ) 9Z'S 9 (OQD <ZH 00^) H N-H
。 コ爾^；呦 ^^ >τί^¾ϊ第
Figure imgf000142_0004
[9SS0]
Qo-^-TOdojdpuiuiBQAdojdA oij^iii-p^j-g-ojo τψμ- ΐ ' ΐ ' ΐ- (μ- ε- I。PU!- Ηΐ- OA!u— 9- teusq— — 2) /— - べ ΰ 1 [ ^ ( ΰ
— ε)]— ε— ci / fH— ΐ ' ΐ ' ΐ—( / — ε— /—、ベ — HI cH-— 9— べ:^— ΐ)— s
Figure imgf000142_0005
(^翻 ffl 'ΐ++ 6·ΐ 'Z f (+IS3) sn '(Ηε <s) 9Ζ'ζ '{ηζ -z-^vz '(HI 'ZH Ο· Ϊ =f 'ρ) 6ΐ·ε '(HS ε· ε '(HI 'ZH o'fi =f 'ρ) 8ε·ε ΗΖ 'ω) sex-oex HZ 's) 6S'S '(HI 'sq) Z6's '(HI 'ZH
9ひ 6I£/900Zdf/ェ:) d OH 99Ϊ0滅 00Z OAV sn '(Ηε <s) 8 ·ΐ '(Ηε
Figure imgf000143_0001
'(HI 'ΖΗ οτι =ί 'ρ) wz '(HI 'ΖΗ οτι =ί 'ρ) zrs
ΗΖ 's) 9S"S ΗΖ 'ΖΗ 8"Ζ =Γ 'Ρ) ΟΓΖ '(Η6 'ω) \Ζ' L-W L '(Ηΐ '^Η 0·6 =Γ 'Ρ) SS'Z '( Ηΐ 'ΖΗ Ο'Ζ '0·6 =Γ 'ΡΡ) 68"Ζ '(Ηΐ '^Η 0 =f 'Ρ) IZ'S 9 (\DQD 'ΖΗ ΟΟ ) Η Ν-Η
。 コ爾^；呦 ^^ >τί^¾ϊ第
Figure imgf000143_0002
Qo-g-UBdo jd[ouiuiB({Ai {Au8i[d-； -| - )]-g-o αοη -； ' '
- (I S- I。PU!- Ηΐ- ο !υ— 9— teusq— — /— - べ ΰ [ ^ ( ^エ / -ェ - I- ^ - ΐ)]- S- / (Η- ΐ ' ΐ ' ΐ -( / - ε - /—、 ベ - Ηΐ- cH - 9 - / ベ:^- ΐ)- S
Figure imgf000143_0003
翻 ffl 'i++n)LQ-z 'fSf (+
IS3) SVi -{HZ/Z <ZH 9·9 =f 'P) 9S"T '(H2/S '^H 99 =f 'Ρ) ΐ ·ΐ '(Η2/ΐ '^Η ΟΤΐ =f ' Ρ) Ζ6"2 '{ΗΖ/\ 'ΖΗ θτΐ =ί 'Ρ) SST '(Η2/ΐ '^Η ΟΤΐ =Γ 'Ρ) SST '(Η2/ΐ '^Η 9·9 =Γ ' b) ΐ Τ '(Η2/ΐ 'ΖΗ 9·9 =Γ S8T '(Ηΐ SS'S '(Ηΐ 's) ZS'S '{ΗΖ/\ '^) 80"Z-6S"Z
'(Ηΐ 'ω) 8，· - OS'Z '(Ηΐ 'ΖΗ 0 '0·6 =Γ 'ΡΡ) 98"Ζ '(Η2/ΐ '^Η 0 '0·6 =Γ 'ΡΡ) 96"Ζ ' (Η2/ΐ 'ΖΗ 0 =f 'Ρ) 02"8 '(Η2/ΐ '^Η Ο'Ζ =ί 'Ρ) 32"8 9 (\DQD ^HVi OOf) Η Ν-Η
。 コ爾^；呦 ^^ >τί^¾ϊ第
Figure imgf000143_0004
Qo-2-UBdojd[ouiuiB({Ai {Au8i[d-;)]-g-ojon
Βμ- ΐ ' ΐ ' ΐ- (μ- ε- I。PU!- Ηΐ-。 !"— 9- teusq— )— /— - べ ΰ [ ^ ( ^エ
ェ — ΐ)]— S— / (Η— ΐ ' ΐ ' ΐ—( / — ε— /—、 ベ — Ηΐ— cH-— 9— / ベ:^— ΐ)— S
8εΐ ¾ϊ第 [6SS0]
+n) zo'z OLf (+IS3) sn '(HI '^H 6 I =f 'p) ere '(HI 'ZH 6 I =f 'p) oex '(HI '
9ひ 6I£/900Zdf/ェ:) d 99Ϊ0滅 00Z OAV ) 8·ε '(Ηΐ 's) 8S"S '(Ηΐ 'ΖΗ OX =Γ 'Ρ) 2V9 '(Ηΐ '^Η 6·ΐ 'Ο'ε =Γ 'ΡΡ) 9 '(Η2 '^Η
Ο'Ζ '6"Ζ =Γ 'ΡΡ) 2Γ 'ω) 0S"Z-6S"Z '(Ηΐ OS'Z '(HI 'ΖΗ 0·6 =Γ 'Ρ) S8"Z '(Η ΐ 'ΖΗ Ο'Ζ '0·6 =Γ 'ΡΡ) 00·8 '(Ηΐ '^Η 0 =f 'Ρ) Z'S 9 (OQD 'ζ 00，) Η顺- Ητ
。 コ爾^；呦 ^^ >τί^¾ϊ第
Figure imgf000144_0001
Qo-^-UBdojd[ouiuiBQAi[ 8iii{Ajrii-2)]-g-oj
' I ' ΐ- (μ- ε- I。PU!- Ηΐ- ο· !υ— 9- teusq— — /— - べ ΰ 1 [ ^ ( ^ fi — S)]— S— / (Η— ΐ ' ΐ ' ΐ—( / — ε— /—、 ベ — Ηΐ— cH — 9— / ベ:^— ΐ)— S
I i W [S9S0] 翻 ffl Ί++η) 36" ΐ 'f9f (+IS3) SVi '(Ηΐ ·ΐ- 09·ΐ ' (HS 'ω) ΐ8·ΐ— ΐθ '{ΗΖ 'ω) 9 — '(Ηΐ '^Η ΟΤΐ '9·8ΐ =Γ 'ΡΡ) 8ΐ·ε '(Ηΐ '^Η 0·ε ΐ '9·8ΐ =[ 'ΡΡ) eST '{ΗΖ 'ω) '(Ηΐ 'ω) 06·ε- SO' '{HZ <s) 6S"S '(Η2 '^Η 6
•ΐ '0·8 =Γ 'ΡΡ) ZVL '(HS 'ω) 62"Z-6S"Z '(Ηΐ SS'Z '(Ηΐ '^Η VZ '0·6 =Γ 'ΡΡ) ' (Ηΐ 'ΖΗ VZ '0·6 =Γ 'Ρ) 20"8 '(Ηΐ '^Η ΥΖ =ί 'Ρ) 92"8 9 (OQD 'ζ 00，) Η顺- Ητ
。 コ爾^；呦 ^^ >τί^¾ϊ第
Figure imgf000144_0002
[ 9εο]
Qo-2-UBdojd[ouiuiB({A
H9iii|A-2-UBjniOj Ai[Bj 9 )]-g-ojonuu-x' χ 'ト ( i— jopuト HI- 0A!u- 9 q- ΐ)- /— - べ 1 [ ^ ( ^ / - ベ έ
Figure imgf000144_0003
' ΐ—( / — S— /—、ベ — Ηΐ— cH — 9— / ベ:^— ΐ)— S
0 ΐ圏第 [S9S0] 翻 ffl 'ΐ++ )0Γ2 'S6f (+IS3)
9ひ 6I£/900Zdf/ェ:) d 99Ϊ0滅 00Z OAV
議
〕S9S
Figure imgf000145_0001
〔u0§
一重 ΐ憂H I
)(()()(ppp πε∞∞εΐ 6ΐ 066fΗζζΗSZΗHf SH = =sZ- - - - - - - - -·..
)())( J( J(ρεεε εδεΐ S969ΐ 6995s 3ΗΗZΗHHSSZ-1 - - - - - - - -..,,.
s 6·ΐ '9"Ζ =f 'ΡΡ) ΐΓΖ '(HS 'ω) 62"Z-8S"Z '(Ηΐ 8S'Z '(Ηΐ '^Η 0·6 =Γ 'Ρ) WI '(Η ΐ 'ΖΗ 6·ΐ '0·6 =Γ 'ΡΡ) WT8 '(Ηΐ '^Η 6·ΐ =Γ 'Ρ) 82"8 9 ODOD 'ζ 00，） Η顺- HT
。 コ爾^；呦 ^^ >τί^¾ϊ第
Figure imgf000146_0001
Io ui-HT-ojm-9-iAzu9q-x)-2) — — 2—べ [ —卜ベ 、 ( -ェ 、
Figure imgf000146_0002
W [圏第 [εζεο] 翻 ffl Ί++η)Ζ£-ζ 'see (+ is3) sn -(uf 'ω) 09 - 8 '{ 'ω) so's- 8ΐ'ε '(HI 'ΖΗ 9·ει =f 'ρ) 8ΐ·ε '(ΗΪ 'ΖΗ
9·ει =[ 'ρ) οε·ε '(Ηε 8∑τ '{ηζ <s) W '(HI 'sq) S9's '(HI 8ε·9- ε ·9 '(HI
'ZH Z'S =f 'P) £V9 '(HI '^H Z'S =f 'P) LV9 HZ 'ZH VZ 'L'L =f 'PP) ZVL '(HI '^H
Z'S 'Z'S =f 'ΡΡ) 9ΓΖ '(HS 62"Z-8S"Z '(HI 's) 8S'Z '(HI '^H 0·6 =f 'P) S6"Z '(H ΐ 'ΖΗ Q-Z '0·6 =f 'ΡΡ) WT8 '(Ηΐ '^Η 0 =f 'Ρ) 62"8 9 (OQD 'ζ 00，） 顺— Ητ
Figure imgf000146_0003
^-S-lopui-HT-ojm-9-iAzu9q-x)-2) — — 2—べ [ —卜ベ 、 ( -ェ
^ — ε)— ]— ε— / (H— ΐ ' ΐ ' ΐ—( / — ε— /—、 ベ — HI— CH-— 9— / ベ:^— ΐ)— s
圏第 [τζεο] 翻 ffl Ί++ )οε·2 'see
9ひ 6I£/900Zdf/ェ:) d 99Ϊ0滅 00Z OAV )()()( J()(p 9εΐ οεεε 9εsΐ S9 S9sHfΗζHΗSHHH = ZsssZ - - - - - - - - - -.....
W( J()(p s 62¾τεΐ 9εΐ∞ΓεΐHΗHfΗ =Z- - - - - - *,.
I
Figure imgf000147_0001
- - - -.
S丄ヽ ι
uds§
一 s(重 s∞ΐΗ憂H I -.
(()()(pΐsΐ∞ΐ 06 sΐ06ΗΗgΗHfzΗHf = =sZZI - - - - - - - - - *.... 8-7.30 (m, 3H), 7.11 (dd, J= 7.8, 1.7 Hz, 2H), 6.64 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, IH), 6.59 ( d, J= 7.8 Hz, IH), 5.67 (bs, IH), 5.40 (s, 2H), 3.61-3.38 (m, 4H), 3.31 (d, J= 13.7 Hz, IH), 3.17 (d, J= 13.7 Hz, IH), 2.78-2.57 (m, IH). MS (ESI+) 526, 2.12 (M++l, 検出時間）
[0379] 実施例 148
2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 3- (4-ピリジン- 2 -ィルピぺラジン- 1-ィル)プロパン- 2-オール （2- (1- benzy卜 6- nitro- IH- indo卜 3- yl) -1,1 , 1— trifluoro— 3— (4— pyrimidin— 2— yipiperazin—l— yDpropan— 2— ol)
Figure imgf000148_0001
実施例 1の化合物と同様に製造した。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.30—8.28 (m, 3H), 8.04 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, IH), 7
3
.91 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.59 (s, IH), 7.40-7.29 (m, 3H), 7.11 (dd, J= 8.0, 1.8 Hz, 2 H), 6.51 (dd, J= 4.7, 4.7 Hz, IH), 5.67 (bs, IH), 5.41 (s, 2H), 3.90—3.65 (m, 4H), 3. 30 (d, J= 13.7 Hz, IH), 3.17 (d, J= 13.7 Hz, IH)
MS (ESI+) 527, 2.08 (M++l,検出時間）
[0381] 実施例 149
2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 3- [4- (4-フルォ 口フエニル)ピぺラジン- 1-ィル]プロパン- 2-オール
(2-( 1 -benzyl-6-nitro- 1 H-inaol-3-yl)- 1 , 1，丄- trifluoro- 3- [4- (4- fluorophenyl)piperazi n- 1 -yl]propan-2-ol)
[0382]
Figure imgf000148_0002
一重 ΐ憂H I
)(()()(PPp ττ πε∞6εΐ∞ΐ 06 ε6fΗζζΗgΗHfH = =sZ- - - - - - - - -·..
)()()( J( J( pq ΐεεs OFΐs 89989s 06905sHSΗSHΓHHHssZΙ1 - - - - - - - -....
(寸H * .
)(p (丄ρ丄q^ετΐ922上Η入rヽヽヽ ¾υSー οο AZIl ιι|ll||—
藝
一重 ΐ Η憂H I
)( J()(ρρ Γ2ΐε∞εε 8寸ΐ 0696f ζζΗζζΗΗfΗ = =Ζ- - - - - - -.·..
Figure imgf000149_0001
Ζ
+さ()(ρΐ 6ε2 Sΐ SΗΗ+ - - -..
(丫UJェ^ΗェHρί γY，, Λ TsεεεI9ΐ S丄 AH丄^ιC；ヽヽヽUヽ,ーlιιιII- ιI J〔 (pl一PHs一一i寸2 ggT ΐH; uLsdld JnssIdd Jd JJnJUzlos AoAXOAOO A-lIIllll I - 〕■
Figure imgf000150_0001
一(重ΐΗ憂H I - (()(ρΐεΐ ε∞ε∞6εΐεΐΓΗΗ ζ3Η ιι - - - - *...
(( J( J(2ΐ2ΐ 66?πεΐ πεεΐ寸 εεεεε 6寸 ε卜 3ΓΗΗΗζΗιι - - - -.......
+ (さ^( J Bΐ SΐΗ+ - .
()s〔。。^ Yヽ！ λ^λ:&ヽ "ヽ；ヽH ι
Figure imgf000151_0001
実施例 67の化合物 (llOmg)のテトラヒドロフラン溶液 (5ml)に、 0°Cにて水素化ナトリウ ム (55% 9.6mg)をカ卩えた。続いて沃ィ匕メチル (13.7 ul)をカ卩え、 70°Cにて 10時間撹拌し た。反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物 (25mg)を得た。 MS (ESI+) 566, 2.74 (M++l,検出時間）
[0391] 実施例 154
2- (1-ベンジル- 6--トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 3- [(2-メトキシ ベンジル)ァミノ]プロパン- 2-オール （2- (1- benzy卜 6- nitro- 1H- indo卜 3- yl)- 1 , 1 , 1- tri fluoro— 3— [(2— methoxybenzyl)amino]propan— 2— ol)
Figure imgf000151_0002
実施例 1の化合物と同様に製造した。 MS (ESI+) 500, 2.05 (M++1,検出時間）
[0393] 実施例 155
2- (1-ベンジル- 6--トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 3- [(3-メトキシ ベンジル)ァミノ]プロパン- 2-オール （2- (1- benzy卜 6- nitro- 1H- indo卜 3- yl)- 1 , 1 , 1- tri fluoro- 3- [(3- methoxybenzyl)amino]propan- 2- ol)
Figure imgf000151_0003
実施例 1の化合物と同様に製造した。 ΐ 'ΖΗ Ο'Ζ '0·6 =Γ 'ΡΡ) ΐ0·8 '(Ηΐ '^Η Ο'Ζ =ί 'Ρ) Z'S 9 ( \DQD 'ζ 00，) Η顺- Ητ
。 コ爾^；呦 ^^ >τί^¾ϊ第
Figure imgf000152_0001
Qo-2-UBdojd[ouiuiB({Ai[ 8{Au8i[d-2)]-g-ojon
B - ΐ ' ΐ ' ΐ- (μ- ε- I。PU!- Ηΐ-。 !"— 9- teusq— )— /— - べ ΰ 1 [ ^ ( ^エ
ェ — S)]— S— / (Η— ΐ ' ΐ ' ΐ—( / — ε— /—、ベ — Ηΐ— cH-— 9— / ベ:^— ΐ)— S
Figure imgf000152_0002
翻 ffl 'i++n)wz 'ooe (+isa) sn '(HI '^H 6 I =f 'p
) τ '(HI 'ZH 6'ζι =f 'ρ) 8 ·ε '(HI 'ZH ιτι =f 'ρ) ε τ '(HI 'ZH ιτι =f 'ρ) 08·ε
'(HS 's) Ι8·ε '{HZ <s) S-e '(HS 'ZH 9·8 =f 'Ρ) 98·9 '{HZ <ZH 'Ζ·Ζ =f 'ΡΡ) ΪΓΖ '( HZ 'ZH 9·8 =f 'Ρ) 9ΓΖ '(HS 'ω) 62"Z-8S"Z '(HI 's) 6^" '(HI '^H 0·6 =f 'Ρ) 8ΓΖ '(H
ΐ 'ZH 6·ΐ '0·6 =f 'ΡΡ) Z6"Z '(Ηΐ '^Η 6·ΐ =f 'Ρ) fZ'S 9 (\DQD 'ζ 00，) Η顺- Ητ
。 コ爾^；呦 ^^ >τί^¾ϊ第
Figure imgf000152_0003
Qo-2-UBdojd[ouiuiBQAzu8qA oi[ 9iii-^)]-g-o αοημ -! ' χ '卜 ( ί— ε— ^opu!— Ηΐ-。>4!u— 9- teusq— — /— - べ ΰ l [ ^ ( /;^ ベ:^^ — S— / (Η— ΐ ' ΐ ' ΐ—( / — S— /—、ベ — Ηΐ— cH — 9— べ:^— ΐ)— S
[S6S0] 翻 ffl 'i++n)wz 'ooe (+isa) sn '(HI 6 I =f 'p)
ere '(HI 'ZH βτι =f 'p) oex '(HI 'ZH STT =f 'p) s x '(HS 6 x '(HI 'ZH S'SI
=f 'Ρ) 8·ε HZ 's) ZS"S '(Ηΐ 'ω) SZ'9— 08·9 HZ 'ω) 08·9- 8·9 '(Η2 '^Η τ'τ '8"Ζ = f 'ΡΡ) ΐΓΖ '(Ηΐ 's) 92" '(HS 'ω) 0S"Z-8S"Z '(Ηΐ 's) 6VL '(Ηΐ '^Η 0·6 =Γ 'Ρ) 08"Ζ ' (Ηΐ 'ΖΗ Ο'Ζ '0·6 =Γ 'Ρ) 86"Ζ '(Ηΐ '^Η 0 =f 'Ρ) Z'S 9 (\DQD 'ζ 00，） Η顺- Ητ
9ひ 6I£/900Zdf/ェ:) d 091- 99Ϊ0滅 00Z OAV //:/ O 96ϊε900ί1£ 99Ϊ0さ/ -0οίAV9 _.■ ((()()(ρ寸 85 ΐ9ΐ6εΐ寸ΐ 0606sHH ΖΗΗΗfΗ =sΖ1 - - - - - - - - ...
( zΐΗ - ,
λ ι
Figure imgf000153_0001
一(重8sH憂H I - .
)()PP 6ΐ寸 0SZΗ - -.
)() s)((PP寸 ε9εs I πε 66εΐ s3HSHfζΗζΗ s =sZsιι - - - - - - -...
)s)(p s εεε寸H - - * ..
(丫 ¾}ェ^ΗェHρί γY，, Λ TsεεεIΐΐ丄 AH丄^ιC；ヽヽヽUヽ,ーlιιιII ιι / ()〔。。^干ヽ Τΐ I λΗ:csd/ U /；/；1 0Hι - 1 H- indoト 3- yl)- 3 , 3 , 3- trifluoro- 2- hydroxypropyl]- 1 H- pyrroト 3- yl}(4- chlorophenyl) methanone)
Figure imgf000154_0001
(4-クロ口フエ-ル) (IH-ピロール- 3-ィル)メタノン (46mg)のテトラヒドロフラン (2ml)溶液 に、カリウム- 1-ブトキシド (26.5mg)を加えて 25°Cで 1時間撹拌した。反応溶液に参考 例 3で得られた 1-ベンジル- 6-ニトロ- 3-[2- (トリフルォロメチル)ォキシラン- 2-ィル] -1 H-インドール (72mg)を加えて 25°Cで 3時間撹拌した。ついで、 60°Cで 8時間撹拌した 。反応溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 することにより表題の化合物 (52mg)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.26 (d, J= 1.9 Hz, IH), 8.01 (dd, J= 9.0, 1.9 Hz, 1
3
H), 7.77 (d, J= 9.0 Hz. IH), 7.49 (s, IH), 7.37-7.21 (m, 5H), 7.11 (s, IH), 7.02-6.9 4 (m, 2H), 6.42 (dd, J= 2.6, 1.6 Hz, IH), 6.34 (dd, J= 2.6, 2.3 Hz, IH), 5.36 (s, IH) , 4.64 (d, J= 14.4 Hz, IH), 4.60 (d, J= 14.4 Hz, IH), 4.03 (bs, IH). MS (ESI+) 568, 2.53 (M++l,検出時間）
実施例 161
{1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ プロピル] -1H-ピロール- 2-ィル }(4-メチルフエ-ル)メタノン
({ 1 - [2- (1 - benzyト 6- nitro- 1 H- indoト 3- yl)- 3 , 3 , 3- trifluoro- 2- hydroxypropyl]- 1 H-pyr rol-2-yl}(4-methylphenyl)methanone)
Figure imgf000154_0002
実施例 160の化合物と同様に製造した。（収量 45mg)
Figure imgf000155_0001
[0刺
Figure imgf000155_0002
― 9— /—、 ベ — Ηΐ— べ:^— ΐ— {
£9lf M [60^0] 'i++ )60"2 'oss (+IS3) sn \Hf
'ω) ΖΓΐ- 86·ΐ '(Η2 'ω) 6S — '{HZ 'ω) — 06 '(Ηΐ '^Η 9·εΐ =f 'Ρ) SFS '(Η ΐ 'ΖΗ 9·ει =f 'ρ) ζτ '(Ηε ε8·ε '(HI 'sq) z~f '{ηζ <s) ss's '(HS 08·9- ΐ6·9
'(Ηΐ 'ω) ΐ6·9— 86·9 '{ΗΖ 'ω) ΐΟ^Ζ-ΟΓΖ '(HS 'ω) 8S — T '(Ηΐ '^Η ·8 =Γ 'Ρ) SS^
'(Ηΐ 's) gZ'L '(Ηΐ 's) 83"Ζ '(Ηΐ '^Η ·8 =Γ 'Ρ) 06· 9 (\DQD 'ζ 00，） Η顺 Ητ
Figure imgf000155_0003
(8p moqjBO-9-9|o ui-H I θ{|λι era
Figure imgf000155_0004
)
/ fH-^ -9 - /—、 ベ - HI- ( ^エ { ^ [ / - 1-ベ
S9Ifi ¾?第 [ O^O] 翻 ffl Ί++η)
Figure imgf000155_0005
V fl =f 'P) fL'f '(HI 'ZH Vfl =f 'P) '(HZ <s) 8S"S '(HI '^H 9 '0·， =f 'PP) S6"S
'(Ηΐ ω) S0'9— 0Γ9 '(Ηΐ 'ZH 9·ΐ =f 'ΡΡ) fL'9 '(HZ 'ω) 86·9— 80 '(H 'ω) T2-
-ZS"Z '(Η2 'ΖΗ ΐ·6 =Γ 'Ρ) Ζ9"Ζ '(Η2 '^Η ΐ·6 =Γ 'Ρ) SZ'Z '(Ηΐ '^Η 0·6 =Γ 'Ρ) S8"Z '(Η ΐ 'ΖΗ 0 '0·6 =Γ 'ΡΡ) 30"8 '(Ηΐ '^Η 0 =f 'Ρ) Ζ2"8 9 ( IDQD 'ζ 00，) Η顺- ΗΤ
9ひ 6I£/900Zdf/ェ:) d 891- 99Ϊ0滅 00Z OAV Ή-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 7.93-7.85 (m, 4H), 7.63-7.42 (m, 6H), 7.35 (dd, J=
3
9.0, 2.0 Hz, IH), 7.29 (s, IH), 7.07 (dd, J= 7.5, 2.1 Hz, 2H), 5.69 (bs, IH), 5.34 (s, IH), 3.25 (d, J= 12.6 Hz, IH), 3.24—3.13 (m, IH), 3.15 (d, J= 12.6 Hz, IH), 3.05—2 .95 (m, IH), 2.70-2.57 (m, 2H), 2.38—2.25 (m, IH), 1.92—1.63 (m, 4H).
[0411] 実施例 164
1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ プロピル]ピロリジン- 3-オール （1- [2- (1- benzy卜 6- nitro- IH- indo卜 3- yl)- 3,3,3- trill uoro-2-hydroxypropyl]pyrrolidin-3-ol)
Figure imgf000156_0001
実施例 1の化合物と同様に製造した。 MS (ESI+) 450, 2.29 (M++l,検出時間）
[0413] 実施例 165
1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ プロピル]ピぺリジン- 3-オール
丄- [2- (1 - benzyトり- nitro- 1 H- indoト 3- yl)- 3 , 3 , «3- trifluoro- 2- hydroxypropyl]piperiain -3-ol)
Figure imgf000156_0002
実施例 1の化合物と同様に製造した。
MS (ESI+) 464, 1.98 (M++1,検出時間）
[0415] 実施例 166
2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 3- (1 ,3-チアゾリ ジン- 3-ィル)プロパン- 2-オール （2- (1- benzy卜 6- nitro- IH- indo卜 3- yl)- 1 , 1 , 1- triflu oro— «3— (1,3— thiazolidin— 3— yl)propan— 2— ol)
Figure imgf000157_0001
実施例 1の化合物と同様に製造した。 MS (ESI+) 452, 2.49 (M++l,検出時間）
[0417] 実施例 167
tert-ブチル（2- {[2- (1-ベンジル- 6--トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ -2-ヒドロキシプロピル]アミノ}ェチル)カーバメート （tert- butyl (2- {[2- (1- benzy卜 6- ni tro- 1 H- inaoト 3- yl)- 3 , 3 , «3- trifluoro- 2- hydroxypropyl] amino}etnyl)carbamate
Figure imgf000157_0002
実施例 1の化合物と同様に製造した。 MS (ESI+) 523, 2.10 (M++l,検出時間）
[0419] 実施例 168
tert-ブチル（3- {[2- (1-ベンジル- 6--トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ -2-ヒドロキシプロピル]アミノ}プロピル)カーバメート （tert- butyl (3- {[2- (1- benzy卜 6- nitro- 1 H- indoト《3- yl)- 3 , ό , 3- trifluoro- 2- hyaroxypropyl] amino}propyl)carbamate)
Figure imgf000157_0003
実施例 1の化合物と同様に製造した。 MS (ESI+) 537, 2.08 (M++l,検出時間）
[0421] 実施例 169
ェチル 4- {[2- (1-ベンジル- 6--トロ- 1 H-インドール- 3-ィル) -3 ,3 , 3-トリフルォロ- 2-ヒ ドロキシプロピル]アミノ}ブタノエート （ethyl 4-{[2-(l-benzyl-6-nitro-lH-indol-3-yl) —3 , 3 , 3— trifluoro— 2— hydroxypropyl]amino}butanoate)
[0422]
Figure imgf000157_0004
実施例 1の化合物と同様に製造した。 MS (ESI+) 494, 1.99 (M++1,検出時間） 実施例 170
ェチル 1- [2- (1-ベンジル- 6--トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3, 3-トリフルォロ- 2-ヒ ドロキシプロピル]ピぺリジン- 2-カルボキシレート （ethyl l-[2-(l-benzyl-6-nitro-lH — indol— «3— yl)— 3,«3,3— trifluoro— 2— hyaroxypropyl]pipendine— 2— carboxylateノ
Figure imgf000158_0001
実施例 1の化合物と同様に製造した。 MS (ESI+) 520, 2.71 (M++1,検出時間）
[0425] 実施例 171
ェチル N- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1 H-インドール- 3-ィル) -3 ,3 , 3-トリフルォロ- 2-ヒ ドロキシプロピル]- β -ァラ-ネート （ethyl N-[2-(l-benzyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)- 3,3,3— trifluoro— 2— hydroxypropyl]— β—alaninateノ
Figure imgf000158_0002
実施例 1の化合物と同様に製造した。 MS (ESI+) 480, 1.99 (M++1,検出時間）
[0427] 実施例 172
ェチル N- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1 H-インドール- 3-ィル) -3 ,3 , 3-トリフルォロ- 2-ヒ ドロキシプロピル]グリシネート （ethyl N-[2-(l-benzyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-3,3,3 -trifluoro-2-hydroxypropyl]glycinate)
Figure imgf000158_0003
実施例 1の化合物と同様に製造した。 MS (ESI+) 466, 2.13 (M++1,検出時間）
[0429] 実施例 173
ェチル 5- {[2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3, 3-トリフルォロ- 2-ヒ ドロキシプロピル]アミノ}ペンタノエート （Ethyl 5-{[2-(l-benzyl-6-nitro-lH-indol-3- yl)— «3,3,3— trifluoro— 2— hydroxyproDvl]amino}pentanoate)
Figure imgf000159_0001
実施例 1の化合物と同様に製造した。 MS (ESI+) 508, 2.01 (M++1,検出時間）
[0431] 実施例 174
1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ プロピル]ピぺリジン- 2-カルボキシリックアシッド
( 1 - [2- (1 - Denzyi- 6- nitro- 1 H- indol- «3- yl)- 3 , 3 , 3- trifluoro- 2- hydroxypropyl]pipendin e— 2— carboxylic acid)
Figure imgf000159_0002
実施例 170の化合物を原料とし、実施例 4と同様に製造した。 MS (ESI+) 492, 2.13 ( M++1,検出時間）
[0433] 実施例 175
1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ プロピル]ピぺリジン- 2-カルボキシリックアシッド （1- [2- (1- benzy卜 6- nitro- 1H- indol — 3— yl)— 3 , 3 , 3— trifluoro— 2— hydroxypropyl]piperidine— 2— carboxylic acid)
Figure imgf000159_0003
実施例 167の化合物を原料とし、実施例 101と同様に製造した。
MS (ESI+) 423, 2.25 (M++l,検出時間）
[0435] 実施例 176
3- [(3-ァミノプロピル)ァミノ]- 2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -1,1,1- トリフルォロプロパン— 2—オールジヒドロクロリド （3— [(3— aminopropyl)amino]— 2— (1— be nzyトり— nitro— 1 H— indoト 3— yl)— 1 ,1,1—trifluoropropan— 2— ol dihydrochloride)
Figure imgf000160_0001
実施例 168の化合物を原料とし、実施例 101と同様に製造した。
MS (ESI+) 437, 2.13 (M++l,検出時間）
実施例 177
メチル 4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6--トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3, 3-トリフルォロ- 2 -ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ)ベンゾエート （Methyl 4- ({1- [2- (1- be nzyトり- nitro- 1 H- indoト 3- yl)- 3 , 3 , «3- trifluoro- 2- hydroxypropyl]piperidn- 4- yl}oxy)be nzoate)
Figure imgf000160_0002
実施例 1の化合物と同様に製造した。 MS (ESI+) 598, 2.25 (M++1,検出時間） 実施例 178
4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6--トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロ キシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ)ベンゾイツクアシッド （4-({l-[2-(l-benzy卜 6 -nitro- 1 H- indoト 3- yl)- «3 , 3 , 3- trifluoro- 2- hydroxypropyl]pipendin- 4- yl}oxy)benzoic acid)
Figure imgf000160_0003
実施例 177の化合物より、実施例 4と同様に合成した。
JH-NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.40 (bs, IH), 8.14—7.91 (m, 4H), 7.87 (d, J= 7.4 H z, 2H), 7.38-7.13 (m, 4H), 7.13-6.90 (m, 2H), 5.70 (d, J= 16.0 Hz, IH), 5.63 (d, J= 16.0 Hz, IH), 4.88-2.88 (m, 9H), 2.30—1.60 (m, 2H). MS (ESI+) 584, 2.08 (M++l, 検出時間）
[0441] 実施例 179
ェチル [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォ口- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ)フエ-ル]アセテート （Ethyl [4- ({1-[ 2- ( 1 - benzyト 6- nitro- 1 H- inaoト 3- yl)- 3 , 3 , «3- trifluoro- 2- hydroxypropyl]piperidn- 4- y i}oxy)pnenyl]acetate)
Figure imgf000161_0001
実施例 1の化合物と同様に製造した。 MS (ESI+) 626, 2.27 (M++l,検出時間）
[0443] 実施例 180
[4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6--トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3, 3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロ キシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ)フエ-ル]ァセティックアシッド （[4-({1-[2-(1 - benzyト 6- nitro- 1 H- indoト 3- yl)- «3 , 3 , 3- trifluoro- 2- hydroxypropyl]pipendin- 4- yl}oxy )phenyl] acetic acid)
Figure imgf000161_0002
実施例 179の化合物より、実施例 4と同様に合成した。
'H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.35 (bs, IH), 8.69 (bs, IH), 8.16 (bs, IH), 8.09 (b s, IH), 7.50-7.16 (m, 6H), 7.08—6.85 (m, 2H), 5.80 (d, J= 15.9 Hz, IH), 5.73 (d, J= 15.9 Hz, IH), 4.80-4.15 (m, 2H), 4.15—3.85 (m, IH), 3.70-3.35 (m, 6H), 3.35—3.03 (m, 2H), 2.38-1.70 (m, 4H). MS (ESI+) 598, 2.07 (M++l,検出時間）
[0445] 実施例 181 ェチル 3- [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6--トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォ 口- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ)フエニル]プロパノエート （Ethyl 3 — [4— (U [2— (1— Denzyi— 6— nitro— 1 H— indol— «3— yl)— 3 , 3 , 3— trifluoro— 2— hydroxypropyl]pipe ridin— 4— yl}oxyノ phenvl]propanoate)
Figure imgf000162_0001
実施例 1の化合物と同様に製造した。 MS (ESI+) 640, 2.30 (M++l,検出時間）
[0447] 実施例 182
3- [4- ({1- [2- (1-ベンジル卜 6--トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒ ドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ)フエ-ル]プロパン酸 （3- [4- ({1- [2- (1- B enzyト 6- nitro- 1 H- indoト 3- yl)- 3 , 3 , 3- trifluoro- 2- nydroxypropyl]pipendin- 4- yl}oxy)p henyl]propanoic acid)
Figure imgf000162_0002
実施例 181の化合物より、実施例 4と同様に合成した。
JH-NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.15 (bs, IH), 8.59 (bs, IH), 8.08 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 7.98 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.40-7.18 (m, 3H), 7.13 (d, J= 7.9 Hz, IH), 6.85 (bs, 3 H), 5.70 (d, J= 16.0 Hz, IH), 5.64 (d, J= 16.0 Hz, IH), 4.70-1.48 (m, 11H), 2.74 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.51 (t, J= 7.4 Hz, 2H).
MS (ESI+) 612, 2.11 (M++l,検出時間）
[0449] 実施例 183
2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 3- [4- (メチルス ルホ -ル)ピぺリジン- 1-ィル]プロパン- 2-オール （2- (1- Benzy卜 6- nitro- IH- indo卜 3 -yl)-l, 1 , 1— trifluoro— 3— [4— (metnylsulfonyl)pipendn— 1— yl]propan— 2— ol)
Figure imgf000163_0001
(
Ί++η) (+IS3) SVi '(HI 'ω) S9'I- 08·ΐ '(HI 'ω) 08·ΐ- ε6·ΐ '(HI 'ω) 66·ΐ- 60 '(Ηΐ 'ω) LVZ-ΖΖ '(Ηΐ 'ω) Ο^Ζ-Ζ^Ζ '(Ηΐ 'ω) 89Ή8 '(Ηΐ 'ω) - S6
'(HI so's - ΐ·ε '(ΗΪ 'ΖΗ ζ·ει =ί 'ρ) 8ΐ·ε '(ΗΪ 'ΖΗ ζ·ει =ί 'ρ) 62-ε
Figure imgf000163_0002
<s) 6s-e
'(Η2 'ω) q 'L-ZVL '(HS 'ω) 0S"Z-ZS"Z '(Ηΐ 9S'Z ΗΖ 'ΖΗ S'Z =f 'Ρ) 6S'Z '(Ηΐ
'ΖΗ S'Z 'S'Z =f 'ΡΡ) OL'L ΗΖ 'ΖΗ VI 'S'Z =f 'ΡΡ) fS'L '(Ηΐ '^Η 0·6 =f 'Ρ) S8"Z '(Η ΐ 'ΖΗ Ο'Ζ '0·6 =Γ 'ΡΡ) ZO'S '(Ηΐ 'ΖΗ 0 =f 'Ρ) LZ'S 9 (\DQD 'ζ 00，) Η顺- Ητ
。 コ爾^；呦 ^^ >τί^¾ϊ第
d-^OS L|d 〉 i- jdQA- 1 -ui u8didQAuoj{ns|Au8i[d)-^]-g-o αοη - ' ' i— ( i— g
-Io m-HT-ojm-9-iAzu9q-i)-2) — — 2—べ [ —i—ベ ( - ェ ) ]— S— / (H— ΐ ' ΐ ' ΐ—( / — ε— /—、ベ — Ηΐ— cH-— 9— / ベ:^— ΐ)— S
'T++ )(+IS3) sn
"(HS 'ω) 6S'I- 6 ·ΐ '(Η2 'ω) 6 ·ΐ- S6'I '(Η ζ so — ει '(ΗΪ 'ω) ζνζ-ιτζ '(ΗΪ s - 8S '(HS ^uz '(HI οο·ε
- 60·ε '(HI 'ΖΗ 8·ει =f 'ρ) οι·ε '(ΗΪ 'ΖΗ 8·ει =ί 'ρ) ιζτ '(HI 'sq) go's '{ηζ <s) εε
•S ΗΖ 'ω) 00"Z-Z0"Z '(HS 'ω) 02"Z-SS"Z '(HI 'S) IS'Z '(Ηΐ 'ZH 0·6 =f 'Ρ) Ϊ8"Ζ '(Η ΐ 'ΖΗ Ο'Ζ '0·6 =Γ 'ΡΡ) 96"Ζ '(Ηΐ '^Η Ο'Ζ =ί 'Ρ) ΐ2"8 9 (OQD 'ζ 00，） Η顺- ΗΤ
。 コ爾^；呦 ^^ >τί^¾ϊ第 〉 iXJ
£dO OH [0S 0]
9ひ 6I£/900Zdf/ェ:) d 1-91. 99Ϊ0滅 00Z OAV 1,1-トリフルォロプロパン- 2-オール （3- (4- Anilinopiperidin- 1- yl)- 2- (1- benzy卜 6- ni tro— IH— mdoト 3— vl)— 1 ,丄 , 1— trifluoropropan— 2— ol)
Figure imgf000164_0001
実施例 1の化合物と同様に製造した。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.20 (d, J= 2.0 Hz, IH), 7.96 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.82 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.51 (s, IH), 7.30-7.22 (m, 3H), 7.08 (dd, J= 7.5, 7.5 Hz, 2H), 7.01 (dd, J= 7.7, 2.1 Hz, 2H), 6.62 (dd, J= 7.5, 7.5 Hz, IH), 6.49 (d, J= 7. 5 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.28—3.12 (m, IH), 3.21 (d, J= 13.6 Hz, IH), 3.07 (d, J= 13 .6 Hz, IH), 2.90-2.76 (m, IH), 2.60—2.48 (m, 2H), 2.31—2.18 (m, IH), 2.05—1.90 (m , IH), 1.90-1.78 (m, IH), 1.48-1.24 (m, 2H). MS (ESI+) 539, 2.13 (M++l,検出時間 )
[0455] 実施例 186
N-{1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロ キシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }-N-フエ-ルァセトアミド （N- {1- [2- (1- benzy卜 6- nit ro— 1 H— indo卜 3— yl)— «3 , 3 , 3— trirluoro— 2— hydroxypropyl]pipendin— 4— yl}— N— phenylaceta mide)
Figure imgf000164_0002
実施例 1の化合物と同様に製造した。 MS (ESI+) 581, 2.06 (M++l,検出時間）
[0457] 実施例 187
N-{1- [2- (1-ベンジル- 6--トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロ キシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }-N-フエ-ルメタンスルホンアミド （N-{l-[2-(l-Benz yl-6-nitro- 1 H— mdoト 3— yl)— «3 , 3 , 3— trifluoro— 2— nydroxvpropyl]pipendin— 4— yl}— N— pnen
Figure imgf000165_0001
+さΐ ssS6 sS+ - -.
(丫 ¾})〕^πェWίί γY，丄εεεI9ΐΐε丄 AHιdCΗヽヽヽUヽ〜 IιιιIII ιιι
) (¾ suPfョ一丄PIq一 2 g ggT ΐ i9gH sdsdS§UuS AAXA0 A O0AZI||ll 1lIl ιιl - [0462]
CH2COOEt
実施例 1の化合物と同様に製造した。 MS (ESI+) 626, 2.27 (M++l,検出時間）
[0463] 実施例 190
ェチル 3-[3-({1- [2- (1-ベンジノレ- 6- -トロ- 1H-インドール- 3-ィル) - 3,3,3-トリフルォ 口- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ)フエニル]プロパノエート （Ethyl 3 — [3— ({1 - [2— (1— benzy卜 6— nitro— 1 H— indoト 3— yl)— 3 ' 3 , 3— trifluoro— 2— hydroxypropyl]pipe ridin-4-yl}oxy)phenyl]propanoate)
Figure imgf000166_0001
実施例 1の化合物と同様に製造した。 MS (ESI+) 230, 640 (M++1,検出時間）
[0465] 実施例 191
3- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロ キシプロピル]ピぺリジン- 4 -ィル }ォキシ)ベンゾイツクアシッド （3-({1-[2- (1- Benzy卜 6 -nitro- 1 H - indoト 3- yl)- 3， 3， 3-trifluoro-2-hydroxypropyl]piperidin-4-yl}oxy benzoic acia)
Figure imgf000166_0002
実施例 188の化合物より、実施例 4と同様に合成した。 MS (ESI+) 584, 2.07 (M++l, 検出時間）
実施例 192
[3-({1 - [2-(1-ベンジノレ- 6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル) - 3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロ キシプロピル]ピぺリジン- 4 -ィル }ォキシ)フエニル]酢酸 （[3- ({1- [2 - (1- Benzy卜 6- nitr o- 1 H- indoト 3- yl)- 3 , 3 , 3- trifluoro- 2- hydroxypropyl]piperidin- 4- yl}oxy)phenyl] acetic acid)
Figure imgf000167_0001
実施例 189の化合物より、実施例 4と同様に合成した。 MS (ESI+) 598, 2.06 (M++l, 検出時間）
[0469] 実施例 193
3- [3- ({1- [2- (1-ベンジル- 6--トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3, 3,3-トリフルォロ- 2-ヒド ロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ)フエ-ル]プロパノイツクアシッド （3- [3- ({1 - [2- (1 - Benzyト 6- nitro- 1 H- inaoト 3- yl)- 3 , 3 , «3- trifluoro- 2- hydroxypropyl]pipendn- 4 -yl}oxy)phenyl]propanoic acid)
Figure imgf000167_0002
実施例 190の化合物より、実施例 4と同様に合成した。 MS (ESI+) 612, 2.08 (M++l, 検出時間）
[0471] 実施例 194
{1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ プロピル]ピぺリジン- 4-ィル }(2-チェ-ル)メタノン （{1- [2- (1- benzy卜 6- nitro- 1H- ind ol— 3— yl)— «3,3,3— trifluoro— 2— hydroxypropyl]piperidin— 4— yl}(2—tmenyl)methanone)
Figure imgf000167_0003
実施例 1の化合物と同様に製造した。 ϋ/:/ 9ί02τ1£ 9si/-00i 99 _■ 一重 ΐ Η憂H I
( J(( J(εεεΐ 19s寸 969ΐ 0606LΗΗHζ ΗΗfΗ =Ζι- - - - - - -·.
()((p εΐsss寸ε 6 ΐΗ sH s sΗ - - - -..
((( J(寸ΐΐ?εεs §s οοεοΗΗHHζι - - - •..,, (丫 ¾}ェ^πェHρί γY，, Λ TsεεεI9ΐΐ丄 AH丄^ιC；ヽヽヽUヽ,ーlιιιII- ιι
() {〔(¾一p一一一寸ii ££;Sujdldつ9ίa Λ oι lllιι -
一重 ΐ憂H I
Figure imgf000168_0001
一重 ΐ Η憂H I ()((ρ εΐ SSΐ οο∞卜ΗΗΗ - - - -.. 3-7.31 (m, 3H), 7.10 (d., J= 9.4 Hz, IH), 6.74 (d, J= 1.8 Hz, IH), 5.40 (s, 2H), 3.2 4 (d, J= 13.6 Hz, IH), 3.16 (d, J= 13.6 Hz, IH), 3.02—2.99 (m, IH), 2.80-2.77 (m, 1 H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.30-2.24 (m, IH), 1.89—1.63 (m, 4H). MS (ESI+) 542, 2.09 (M++1,検出時間）
[0477] 実施例 197
{1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ プロピル]ピぺリジン- 4-ィル } (ピリジン- 3-ィル)メタノン （{l-[2-(l-benzy卜 6-nitro-lH - indol- 3- yl)- 3,3'ύ- trifluoro- 2- hydroxypropyl]piperiain- 4- ylKpyridin- 3- yl)methanon e)
Figure imgf000169_0001
実施例 1の化合物と同様に製造した。
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 9.11 (d, J= 1.8 Hz, IH), 8.78 (dd, J= 4.8, 1.9 Hz, 1
3
H), 8.27 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.19 (ddd, J= 8.0, 1.9, 1.8 Hz, IH), 8.04 (dd, J= 9.0, 2. 0 Hz, IH), 7.90 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.59 (s, IH), 7.45-7.73 (m, IH), 7.33-7.30 (m, 3H), 7.11-7.09 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.26 (d, J= 13.6 Hz, IH), 3.18 (d, J= 13.6 Hz,
IH), 3.28-3.16 (m, IH), 3.04—3.01 (m, IH), 2.68—2.63 (m, 2H), 2.35—2.34 (m, IH),
1.90-1.69 (m, 4H).
[0479] 実施例 198
ェチル 4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3, 3,3-トリフルォロ- 2 -ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3-メトキシベンゾエート （Ethyl 4-({1 - [2- (1 - benzyトり- nitro- 1 H- indoト 3- yl)- 3 , 3 , 3- trifluoro- 2- hydroxypropyl]pipendin- 4 -yl}oxy)-3-methoxybenzoate)
Figure imgf000170_0001
実施例 1の化合物と同様に製造した。 MS (ESI+) 642, 2.25 (M++1,検出時間） 実施例 199
4— ({丄一 [2— ( 1— benzyト 0— nitro— 1 H— mdoト 3— yl)— 3 , 3 , 3— trifluoro— 2— hydroxypropyl]piperi 舰- 4- yl}oxy)- 3- methoxybenzoic acid
4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6--トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロ キシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3-メトキシベンゾイツクアシッド
Figure imgf000170_0002
実施例 198の化合物より、実施例 4と同様の方法で合成した。
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.19 (d, J= 2.0 Hz, IH), 7.95 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.82 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.58 (dd, J= 8.6, 2.0 Hz, IH), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.30 -7.20 (m, 3H), 7.05—6.96 (m, 2H), 6.80 (d, J= 8.6 Hz, IH), 5.32 (s, 2H), 4.34 (bs, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.19 (d, J= 13.5 Hz, IH), 3.10 (d, J= 13.5 Hz, IH), 2.83—2.64 (m, 2H), 2.50-2.32 (m, 2H), 1.95-1.65 (m, 4H). MS (ESI+) 614, 2.05 (M++l,検出時間） 実施例 200
ェチル [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォ口- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3-メトキシフエニル]アセテート （Eth yl [4- ({ 1 - [2- (1 - benzyトり- nitro- 1 H- mdoト 3- yl)- 3 , 3 , «3- trifluoro- 2- hydroxypropyl]pip eridin— 4— yl}oxy)— 3— methoxyphenyl]acetate) /:/1£さ/ -OS
S9S
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000172_0001
実施例 178(70mg)のジクロロメタン (3ml)溶液に、 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピ ル) -カルポジイミド塩酸塩 (29mg)、トリェチルァミン (30mg)、 1-メチルビペラジン (15mg) 、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (20mg)をカ卩えて 25°Cで 6時間撹拌した。反応溶液に 水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで 乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製することにより表題の化合物 (29mg)を得た。
MS (ESI+) 666, 1.85 (M++1,検出時間）
[0489] 実施例 203
2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 3- (4- {4- [(4-メ チル- 1,4-ジァゼパン- 1-ィル)カルボニル]フエノキシ }ピペラジン- 1-ィル)プロパン- 2- オール （2- (1- benzy卜 6- nitro- 1H- indo卜 3- yl)- 1 , 1 , 1- trifluoro- 3- (4- {4- [(4- methy卜 丄 , 4— diazepan— 1 -yl)carbonyl]phenoxy}pipendin- 1— yl)propan— 2— ol)
Figure imgf000172_0002
実施例 202と同様に合成した。 MS (ESI+) 680, 1.85 (M++1,検出時間）
[0491] 実施例 204
2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3- (4-ベンジルピペラジン- 1-ィル) - 1,1,1-トリフルォロプロパン- 2-オール （2- (1- Benzy卜 6- nitro- 1H- indo卜 3- yl)- 3- (4- benzylpiperazin- 1- yl)- 1 , 1 '丄- trifluoropropan- 2- ol)
[0492]
Figure imgf000172_0003
実施例 1の化合物と同様に製造した。 MS (ESI+) 539, 2.06 (M++1,検出時間）
[0493] 実施例 205
2- (1-ベンジル- 6--トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 3- [4- (2-メトキ シベンジル)ピぺラジン- 1-ィル]プロパン- 2-オール （2- (1- Benzy卜 6- nitro- IH- indol - 3- yl)- 1 ,丄 , 1- trifluoro- 3- [4- (2- methoxybenzyDpiperazin- l-yl]propan- 2- ol)
Figure imgf000173_0001
実施例 1の化合物と同様に製造した。 MS (ESI+) 569, 2.09 (M++l,検出時間）
[0495] 実施例 206
{1- [2- (1-ベンジル- 6--トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ プロピル]ピぺリジン- 4-ィル } (ピリジン- 2-ィル)メタノン （{1- [2- (1- benzy卜 6- nitro- 1H - indol- 3- yl)- 3,3'ύ- trifluoro- 2- hydroxypropyl]piperiain- 4- ylKpyridin- 2- yl)methanon e)
Figure imgf000173_0002
実施例 1の化合物と同様に製造した。
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.65—8.64 (m, IH), 8.26 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.05—8.
3
02 (m, 2H), 7.91 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.84 (ddd, J= 7.7, 7.7, 1.7 Hz, IH), 7.60 (s, 1 H), 7.47 (ddd, J= 7.7, 4.8, 1.2 Hz, IH), 7.34-7.29 (m, 3H), 7.10 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.82 (bs, IH), 5.40 (s, 2H), 3.86—3.80 (m, IH), 3.25 (d, J= 13.5 Hz, IH), 3.17 (d, J = 13.5 Hz, IH), 2.98-2.95 (m IH), 2.73-2.69 (m, IH), 2.63—2.60 (m, IH), 2.37-2.3 6 (m, IH), 1.93-1.70(m, 4H).
MS (ESI+) 553, 2.11 (M++l,検出時間） [0497] 実施例 207
{1- [2- (1-ベンジル- 6--トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ プロピル]ピぺリジン- 4-ィル K1H-イミダゾール- 2-ィル)メタノン （{1- [2- (1- benzyl- 6- n itro— 1 H-indol-j-yl)-3 , ό , 3— trifluoro— 2— hyaroxypropyl]pipendin— 4— yl}( 1 H— imidazol— 2 -yl)methanone)
Figure imgf000174_0001
実施例 1の化合物と同様に製造した。
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.26 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.03 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.91 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.58 (s, IH), 7.33—7.31 (m, 3H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7. 10 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H), 3.55-3.54 (m, IH), 3.26 (d, J= 13.6 Hz, IH), 3. 15 (d, J= 13.6 Hz, IH), 3.02—3.00 (m, IH), 2.69—2.62 (m, 2H), 2.40-2.35 (m, IH), 1 .98-1.76 (m, 4H).
MS (ESI+) 542, 1.98 (M++1,検出時間）
[0499] 実施例 208
{1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ プロピル]ピぺリジン- 4-ィル }(1H-ピロール- 3-ィル)メタノン （{l-[2-(l-benzy卜 6-nitr 0- 1 H- indoト《3- yl)- 3 , ό , 3- trifluoro- 2- hydroxypropyl]pipendin- 4- yl}( 1 H-pyrrol-3-yl) methanone)
Figure imgf000174_0002
実施例 1の化合物と同様に製造した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.58 (bs, IH), 8.26 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.03 (dd, J=
3
9.0, 2.0 Hz, IH), 7.88 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.61 (s, IH), 7.42-7.41(m, IH), 7.32-7.2 /:/1£さ/ -OS
)( J(()(p ssΐ S999ΐ S90S9s 6 οΐε 6sΗΗZHHfΗ =sZI * - - - - - -.....
さ 66
囊uos
Figure imgf000175_0001
(丫()})〕πェHίί γY，εεεI9ΐ SISS AH丄ιCΗヽヽヽUヽ〜ιιιιII- ιII )(U()})¾PfョΙΙΡIq Ψ 2 ££τΐ i92IssΗ3S§υuS XA0ΛΟοAZI||ιΙΙιlIl lII- (nng¾¾¾sauddJd93BiIAX0lAX0/ii0All
Figure imgf000176_0001
実施例 1の化合物と同様に製造した。 MS (ESI+) 642, 2.37 (M++l,検出時間）
[0505] 実施例 211
[4- ({(3S)-1- [2- (1-ベンジル- 6--トロ- 1H-インドール- 3-ィル) - 3,3,3-トリフルォロ- 2- ヒドロキシプロピル]ピロリジン- 3-ィル }ォキシ )-3-メトキシフエ-ル]酢酸 （[4-({(3S)-l- [2- (1 - benzyト 6- mtro- 1 H- mdoト 3- yl)- 3 , 3 , 3- trifluoro- 2- hydroxypropyl]pyrrolidin- 3 -yl}oxy)-3-methoxyphenyl] acetic acid)
Figure imgf000176_0002
実施例 210の化合物より、実施例 4と同様に合成した。 MS (ESI+) 614, 2.03 (M++l, 検出時間）
[0507] 実施例 212
ェチル [4- ({(3R)-1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフル ォロ- 2-ヒドロキシプロピル]ピロリジン- 3-ィル }ォキシ )-3-メトキシフエニル]アセテート
(Ethyl [4-({(3R)-l-[2-(l-benzyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-3,3,3-trifluoro-2-hydrox ypropyl]Dvrrolidin— «3— yl}oxv 3— methoxyphenyl]acetate)
Figure imgf000176_0003
実施例 1の化合物と同様に製造した。 MS (ESI+) 642, 2.37 (M++l,検出時間)
[0509] 実施例 213 [4- ({(3R)-1- [2- (1-ベンジル- 6--トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2- ヒドロキシプロピル]ピロリジン- 3-ィル }ォキシ )-3-メトキシフエ-ル]酢酸 （[4-({(3R)-l - [2- (1 - Denzyi- 6- nitro- 1 H- indol- «3- yl)- 3 , 3 , 3- trifluoro- 2- hydroxypropyl]pyrrolidin- 3-yl}oxy)-3-methoxyphenyl]acetic acid)
Figure imgf000177_0001
実施例 212の化合物より、実施例 4と同様の方法で合成した。 MS (ESI+) 614, 2.04 ( M++1,検出時間）
[0511] 実施例 214
ェチル [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-シァノ -1H-インドール- 3-ィル) - 3,3,3-トリフルォ口- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3-メトキシフエニル]アセテート （Eth yl [4- ({ 1 - [2- (1 - benzyトり- cyano- 1 H- indoト 3- yl)- 3 , 3 , 3- trifluoro- 2- hydroxypropyl]pi peridin- 4- yl}oxy)- 3- methoxyphenyl]acetate)
Figure imgf000177_0002
実施例 1の化合物と同様に製造した。
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 7.89 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.58 (s, IH), 7.51 (s, IH),
3
7.35 (dd, J= 8.4, 1.3 Hz, IH), 7.34-7.28 (m, 3H), 7.06 (dd, J= 7.7, 2.4 Hz, 2H), 6.8
2 (d, J= 2.0 Hz, IH), 6.80 (s, IH), 6.75 (dd, J= 8.1, 1.9 Hz, IH), 5.82 (bs, IH), 5.3
3 (s, 2H), 4.26-4.18 (m, IH), 4.14 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3. 24 (d, J= 13.6 Hz, IH), 3.15 (d, J= 13.6 Hz, IH), 2.89-2.75 (m, 2H), 2.52—2.38 (m, 2H), 1.98-1.74 (m, 4H), 1.25 (t, J= 7.1 Hz, IH). MS (ESI+) 636, 2.15 (M++l,検出 時間）
[0513] 実施例 215 [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-シァノ -1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロ キシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3-メトキシフエ-ル]酢酸 [4-({l-[2-(l-benz yトり- cyano- 1 H- indoト 3- yl)- 3 , 3 , «3- triiluoro- 2- hydroxypropyl]piperiain- 4- yl}oxy)- 3- methoxyphenyl]acetic acid
Figure imgf000178_0001
実施例 214の化合物より、実施例 4と同様に合成した。 MS (ESI+) 608, 1.99 (M++1, 検出時間）
[0515] 実施例 216
2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 3- {4- [(2-メトキ シフエ-ル)スルホ -ル]ピぺリジン- 1-ィル }プロパン- 2-オール （2-(l-benzy卜 6-nitro - 1 H-indoi- j-yl)- 1 , 1 , 1- tnfluoro- 3- {4- [(2- methoxyphenyl)sulfonyl]pipendin- 1- yl}pro pan-2-ol)
Figure imgf000178_0002
実施例 1の化合物と同様に製造した。 MS (ESI+) 618, 2.31 (M++1,検出時間）
[0517] 実施例 217
ェチル [4- ({1- [3- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -4,4,4-トリフルォ口- 3-ヒドロキシブチル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキソ )-3-メトキシフエニル]アセテート （Ethyl [4- ({1- [3- (丄- benzyト 6- mtro- 1H- mdoト 3- yl)- 4,4,4- trifluoro- 3- hydroxyDutyl]piperi dm- 4- yi}oxy)_ 3- methoxyphenyi] acetate )
[0518] * 実施例 11の化合物と同様に製造した。 MS (ESI+) 670, 2.14 (M++1,検出時間） [0519] 実施例 218
[4- ({1- [3- (1-ベンジル- 6--トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -4,4,4-トリフルォロ- 3-ヒドロ キシブチル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3-メトキシフエ-ル]酢酸 （[4-({l-[3-(l-benz yト 6 - nitro - 1H - mdoト 3- yl) - 4,4,4- trifluoro - 3 - nydroxybutyl]pipendin - 4- yl}oxy) - 3 - m ethoxyphenyl] acetic acid)
Figure imgf000179_0001
実施例 217の化合物より、実施例 4と同様の方法で合成した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.27 (d, J= 2.0 Hz, IH), 7.99 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.85 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.34-7.28 (m, 3H), 7.11 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.78-6.73 (m, 3H), 5.40 (d, J= 15.9 Hz, IH), 5.35 (d, J= 15.9 Hz, IH), 4.13 (bs, IH), 3.75 (s, 3H), 3.51-3.49 (m, 2H), 2.92-2.42 (m, 6H), 1.83—1.78 (m, 4H). MS (ESI+) 642, 2.0 2 (M++1,検出時間）
[0521] 実施例 219
ェチル {4- [(1- {2- [6-シァノ -1- (4-フルォロベンジル) -IH-インドール- 3-ィル] -3,3,3- トリフルォロ- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3-メトキシフエ二ル}ァ セテート （Ethyl {4- [(1- {2- [6- cyano- 1- (4- fluorobenzyl)- IH- indo卜 3- yl]- 3,3,3- triflu oro-2-hyaroxypropyl}piperidin-4-yl)oxyj-^-methoxyphenyl}acetate)
Figure imgf000179_0002
実施例 1の化合物と同様に製造した。 MS (ESI+) 654, 2.13 (M++1,検出時間） 実施例 220
ェチル {4- [(1- {2- [1- (4-クロ口ベンジル) -6-シァノ -1H-インドール- 3-ィル] -3,3,3-トリ フルォロ- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3-メトキシフエ二ル}ァセテ ート （Ethyl {4-[(l-{2-[l-(4-chlorobenzyl)-6-cyano-lH-indol-3-yl]-3,3,3-trifluoro -2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)oxy]-3-methoxyphenyl}acetate)
Figure imgf000180_0001
実施例 1の化合物と同様に製造した。 MS (ESI+) 671, 2.19 (M++l,検出時間）
[0525] 実施例 221
ェチル{4-[(1-{2-[6-シァノ-1-(4-メチルべンジル)-11"[-ィンドール-3-ィル]-3,3,3-ト リフルォロ- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3-メトキシフエ二ル}ァセ テート （Ethyl {4-[(1- {2- [6- cyano- 1- (4- methylbenzyl)- lH-indo卜 3- yl]- 3,3,3- trifluo ro-2-hyaroxypropyl}piperiain-4-yl)oxyj-^-methoxyphenyl}acetate)
Figure imgf000180_0002
実施例 1の化合物と同様に製造した。 MS (ESI+) 650, 2.07 (M++l,検出時間）
[0527] 実施例 222
ェチル {4- [(1- {2- [6-シァノ -1- (4-メトキシベンジル) -1H-インドール- 3-ィル] -3,3,3-ト リフルォロ- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3-メトキシフエ二ル}ァセ テート （Ethyl {4- [(1- {2- [6- cyano- 1- (4- methoxybenzyl)- 1H- indo卜 3- yl]- 3,3,3- trill uoro- 2- hydroxypropyl}piperidin- 4- yl)oxy」- 3- methoxyphenyl}acetate)
Figure imgf000180_0003
実施例 1の化合物と同様に製造した。 MS (ESI+) 666, 2.00 (M++l,検出時間)
[0529] 実施例 223 {4- [(1- {2- [6-シァノ -1- (4-フルォロベンジル) -IH-インドール- 3-ィル] -3,3, 3-トリフル ォロ- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3-メトキシフエ-ル}酢酸 （{4-[ ( 1 -{2- [6- cyano- 1 -(4- fluorobenzyl)- 1 H- mdoト 3- yl]- «3 , 3 , 3- trifluoro- 2- hydroxypropyl }piperidin-4-yl)oxy]-3-methoxyphenyl}acetic acid)
Figure imgf000181_0001
実施例 219の化合物より、実施例 4と同様の方法で合成した。
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 7.89 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.61 (s, IH), 7.60 (s, IH),
3
7.39 (dd, J= 8.4, 1.0 Hz, IH), 7.06 (d, J= 8.6 Hz, IH), 7.05 (d, J= 8.6 Hz, IH), 6.99 (d, J= 8.6 Hz, IH), 6.96 (d, J= 8.6 Hz, IH), 6.80—6.75 (m, 3H), 5.30 (s, 2H), 4.38 ( bs, 1), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.45-3.20 (m, 2H), 3.20-2.90 (m, 2H), 2.27-2.11 (m, IH), 2.11—1.93 (m, 2H), 1.93-1.77 (m, IH). MS (ESI+) 626, 2.02 (M++l,検出時間）
[0531] 実施例 224
{4- [(1- {2- [1- (4-クロ口ベンジル) -6-シァノ -IH-インドール- 3-ィル] -3, 3,3-トリフルォ 口- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3-メトキシフエ-ル}酢酸 （{4-[(1 — {2— [1— (4— chlorobenzyl)— 6— cyano— IH— indol— 3— yl]— «3,3,3— tmluoro— 2— hydroxypropyl} piperidin- 4- yl)oxy]- 3- methoxyphenyl}acetic acid)
Figure imgf000181_0002
実施例 220の化合物より、実施例 4と同様の方法で合成した。 'H-NMR (400 MHz, C DCl ) δ 7.89 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.61 (s, IH), 7.59 (s, IH), 7.40 (dd, J= 8.4, 1.1 H
3
z, IH), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.00 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.81-6.76 (m, 3H), 5.32 (s, IH) , 5.31 (s, IH), 4.41 (bs, IH), 3.85—3.61 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.61—3. 30 (m, 2H), 3.20-3.07 (m, IH), 3.07-2.90 (m, IH), 2.35—2.14 (m, IH), 2.14—1.94 (m , 2H), 1.94-1.77 (m, IH). MS (ESI+) 642, 2.07 (M++l,検出時間）
[0533] 実施例 225
{4-[(1-{2-[6-シァノ - 1-(4-メチルベンジル) -IH-インドール- 3-ィル] -3,3,3-トリフルォ 口- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3-メトキシフエ-ル}酢酸 {4- [(1- {2- [0- cyano- 1 -(4- methylbenzyl)- 1 H- mdoト《3- yl]- 3 , ό , 3- trifluoro- 2- hyaroxypropyl}p iperidin- 4- yl)oxy]- 3- methoxyphenyl}acetic acid
[0534]
Figure imgf000182_0001
実施例 221の化合物より、実施例 4と同様の方法で合成した。 MS (ESI+) 622, 2.07 ( M++1,検出時間）
[0535] 実施例 226
{4-[(1-{2-[6-シァノ-1-(4-メトキシべンジル)-11"[-ィンドール-3-ィル]-3,3,3-トリフル ォロ- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3-メトキシフエ-ル}酢酸 {4- [( 丄 -{2- [6- cyano- 1 - (4- methoxybenzyl)- 1 H- mdoト 3- yl]- «3 , 3 , 3- trifluoro- 2- nydroxypro pyl}piperidin- 4- yl)oxy]- 3- methoxyphenyl}acetic acid
[0536]
Figure imgf000182_0002
実施例 222の化合物より、実施例 4と同様の方法で合成した。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.86 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.65 (s, IH), 7.62 (s, IH),
3
7.40 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.04 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.82 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.80-6.76 (m, 3H), 5.28 (s, 2H), 4.43 (bs, IH), 3.87—3.63 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.53-3.34 (m, 2H), 3.23—3.10 (m, IH), 3.04—2.85 (m, IH), 2.40-2.20
(m, IH), 2.16-2.00 (m, 2H), 1.93—1.80 (m, 2H). MS (ESI+) 638, 2.00 (M++l,検出時 間）
[0537] 実施例 227
ェチル [4-({1-[2-(6-シァノ -1-メチル -1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ-2- ヒドロキシプロピル]ピぺリジン-4-ィル}ォキシ)-3-メトキシフェニル]ァセテート (Ethyl [4- ({1 -[2- (6- cyano- 1 -methyl- 1 H- mdoト 3- yl)- 3 , 3 , 3- triiluoro- 2- hydroxypropyl]pipe ridin- 4- yl}oxy)- 3- methoxyphenyl]acetate)
[0538]
Figure imgf000183_0001
実施例 1の化合物と同様に製造した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 7.87(d, J= 8.4 Hz, IH), 7.67 (s, IH), 7.43 (s, IH), 7
3
.41 (d, J= 8.4 Hz, IH), 6.82 (s, IH), 6.80 (d, J= 8.1 Hz, IH), 6.74 (d, J= 8.1 Hz, IH ), 4.24-4.21 (m, IH), 4.13 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.53 (s, 2 H), 3.25 (d, J= 13.6 Hz, IH), 3.12 (d, J= 13.6 Hz, IH), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.52-2.4 6 (m, 2H), 1.91-1.77 (m, 4H), 1.26 (t, J= 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+) 560, 1.99 (M++1, 検出時間）
[0539] 実施例 228
ェチル [4- ({1- [2- (6-シァノ -1-ェチル -1H-インドール- 3-ィル) -3, 3,3-トリフルォロ- 2 -ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキソ )-3-メトキシフエニル]アセテート （Ethy 1 [4- ({1 - [2- (6- cyano- 1 -ethyl- 1 H- mdoi- «3- yl)- 3 , 3 , 3- trifluoro- 2- hydroxypropyl]piper idin-4-yl}oxy)-3-methoxyphenyl]acetate)
Figure imgf000183_0002
実施例 1の化合物と同様に製造した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 7.86 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.68 (s, IH), 7.48 (s, IH), 7
3
.35 (d, J= 8.4 Hz, IH), 6.82—6.73 (m, 3H), 5.85 (bs, IH), 4.14 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4
Figure imgf000184_0001
実施例 1の化合物と同様に製造した。 MS (ESI+) 637, 2.09 (M++l,検出時間）
[0545] 実施例 231
ェチル {4- [(1-{2-[6-シァノ -1- (ピリジン- 3-ィル) -1H-インドール- 3-ィル] -3,3,3-トリ フルォロ- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキソ ]-3-メトキシフエ-ル}ァセテ ート （Ethyl {4-[(1- {2- [6- cyano- 1- (pyridin- 3- ylmethyl)- IH- indol- 3- yl]- 3,3,3- triflu oro- 2- hyaroxypropyl}piperidin- 4- yl)oxy」-3- methoxyphenyl}acetate)
Figure imgf000185_0001
実施例 1の化合物と同様に製造した。 MS (ESI+) 637, 2.08 (M++1,検出時間）
[0547] 実施例 232
ェチル {4- [(1-{2-[6-シァノ -1- (ピリジン- 4-ィルメチル) -1H-インドール- 3-ィル] -3,3 3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3-メトキシフエ二ル} アセテート （Ethyl {4-[(1- {2- [6- cyano- 1- (pyridin- 4- ylmethyl)- lH-indo卜 3- yl]- 3,3 3— trifluoro— 2— hydroxypropyl}piperidin— 4— yl)oxy]— 3— methoxyphenyl}acetateノ
[0548]
Figure imgf000185_0002
実施例 1の化合物と同様に製造した。 MS (ESI+) 637, 2.04 (M++l,検出時間） 実施例 233
{4- [(1- {2- [6-シァノ -1- (ピペリジン- 2-ィルメチル) -1H-インドール- 3-ィル] -3,3, 3-トリ フルォロ- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3-メトキシフエ-ル}酢酸 ({4- [(1- {2- [6- cyano- 1- (pyridin- 2- ylmethyl)- lH-indoト 3- yl]- 3,3,3- trifluoro- 2- hydr oxypropyl}pipendin-4-yl)oxy]-3-methoxyphenyi}acetic acid)
Figure imgf000186_0001
fH- ε'ε'ε -[ / - ε - /—、ベ - HI- ( ^ / - べ；^ ri )- ΐ- , - 9]- s}- ΐ)]- w
(^翻 ffl ζι++η
Figure imgf000186_0002
oj Aq-2-ojonuu -g'g'g-QA-g-io m-HT-(lAq 8iiiiA-e-ui uAd)-X-ouBAo-9]-2}-x)]-^
}
Figure imgf000186_0003
fH- ε'ε'ε -[ / - ε - /—、ベ - HI- ( ^ / - ε -ベ;^ ri )- ΐ- , 、- 9]- s}- ΐ)]- w
£z m [iseoj 翻 ffl 'ΐ++ )68·ΐ '609 (+IS3) SVi
.(H 'ω
) 98·ΐ— '(HI 'sq) εο·ε '(HI ζτ-∑ζτ
Figure imgf000186_0004
wz-wz '{ηζ <s) 6sx '(HS
<s) OZT '(HI 'ZH τΐ =f 'Ρ) 9ZT '(HI '^H S'SI =f 'Ρ) Ϊ8Τ '(HI 'sq) ε · '(Η2 's)
'(HI 's) 8Γ9 HZ 'ZH ·6 =f 'Ρ) 08·9 '(Ηΐ '^Η Ζ·Ζ =f 'Ρ) ZO'L '(Ηΐ 'ω) 62" -2
Z'L '(Ηΐ 'ΖΗ ·8 =Γ 'Ρ) 0VL '(Ηΐ Ζ9"Ζ '(Ηΐ '^Η 9"Ζ 'Ζ'Ζ =Γ 'ΡΡ) ZL'L '(Ηΐ ΖΖ •Ζ '(Ηΐ 'ΖΗ ·8 =Γ 'Ρ) 86· '(Ηΐ '^Η 8· =Γ 'Ρ) ·8 9 (00¾3 'ζ 00，) Η顺- Ητ
Figure imgf000186_0005
9ひ 6I£/900Zdf/ェ:) d P2V 99Ϊ0滅 00Z OAV
Figure imgf000187_0001
実施例 232の化合物より、実施例 4と同様の方法で合成した。 MS (ESI+) 609, 1.83 ( M++1,検出時間）
[0555] 実施例 236
[4- ({1- [2- (6-シァノ -1-メチル -1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキ シプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3-メトキシフエ-ル]酢酸 （[4- ({1- [2- (6- cyan 0— 1 -methyl- 1 H— indo卜 3— yl)— «3 , 3 , 3— trifluoro— 2— hydroxypropyl]pipendin— 4— yl}oxy)— 3— methoxyphenyl]acetic acid)
Figure imgf000187_0002
実施例 227の化合物より、実施例 4と同様の方法で合成した。 'H-NMR (400 MHz, C DCl ) δ 7.84 (d, J= 8.3 Hz, IH), 7.71 (s, IH), 7.60 (bs, IH), 7.42 (d, J= 8.3 Hz, 1
3
H), 6.79-6.78 (m, 3H), 4.46 (bs, IH), 3.38 (s, 3H), 3.88—3.79 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.52-3.46 (m, 2H), 3.26—3.25 (m, IH), 2.94 (bs, IH), 2.45 (bs, IH), 2 .18-2.11 (m, 2H), 1.91—1.88 (m, IH).
MS (ESI+) 532, 1.84 (M++l,検出時間）
[0557] 実施例 237
[4- ({1- [2- (6-シァノ -1-ェチル -IH-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキ シプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3-メトキシフエ-ル]酢酸 （[4- ({1- [2- (6- cyan 0- 1 -ethyl- 1 H- indoト 3- yl)- 3 , 3 , «3- trifluoro- 2- hydroxypropyl]piperiain- 4- yl}oxy)- 3- m ethoxyphenyl] acetic acid)
Figure imgf000188_0001
実施例 228の化合物より、実施例 4と同様の方法で合成した。 'H-NMR (400 MHz, C DC1 ) δ 7.82 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (bs, 1H), 7.41 (d, J= 8.2 Hz, 1
3
H), 6.78 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 4.46 (bs, 1H), 4.26-4.23 (m, 2H), 3.90—3.47 (m, 2H), 3 .72 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.49 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.28—3.23 (m, 1H), 2.99—2.91 (m, 1H), 2.43 (bs, 1H), 2.18—2.05 (m, 2H), 1.89 (bs, 1H), 1.53 (t, J= 7.0 Hz, 3H). MS (ESI+) 546, 1.89 (M++1,検出時間）
[0559] 参考例 5
1-ベンジル- 6-ニトロ- 3-[2-フエ-ル- 1- (トリフルォロメチル)ビュル] -1H-インドール
Figure imgf000188_0002
ベンジルトリフエ-ルホスホ -ゥムクロリド (727mg)のテトラヒドロフラン (5ml)懸濁液に 0 °Cでカリウム t-ブトキシドを加えて同温で 15分撹拌した。反応溶液に参考例 2の化合 物 (500mg)を加え 25°Cで 5時間した。反応溶液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカロえ て酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ 過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製することにより表題ィ匕合物 (558mg)を得た。
MS (ESI+) 423, 2.87 (M++l,検出時間）
[0561] 実施例 238
2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 1-フエ-ルプロ パン- 1,2-ジオール 2- (1- benzy卜 6- nitro- 1H- indo卜 3- yl)- 3,3,3- trifluoro- 1- phenylp ropane— 1,2— diol
Figure imgf000189_0001
過マンガン酸カリウム (114mg)、ベンジルトリェチルアンモ -ゥムクロライド (342mg)の塩 ィ匕メチレン (6ml)溶液に、参考例 5の化合物 (200mg)を 0°Cでカ卩えた。 0°Cで 1時間撹拌 した後に 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え、室温で一晩撹拌した。セライトを用いて ろ過した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸 ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製することにより表題ィ匕合物 (6mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.07 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.85 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.26-7.22 (m, 3H), 7.15-7.10 (m, 3H), 7. 06-7.02 (m, 2H), 6.71—6.69 (m, 2H), 5.53 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 2.60 (d, J= 2.7 Hz, 1H).
MS (ESI+) 457, 2.50 (M++l,検出時間）
[0563] 実施例 239
2-ヒドロキシェチル 2-(1-べンジル-6-ニトロ-1!"[-ィンドール-3-ィル)-3,3,3-トリフル ォロ- 2-ヒドロキシプロパノエート 2- hydroxyethyl 2- (1- benzy卜 6- nitro- 1H- indo卜 3- yl)— 3,ύ,3— tnfluoro— 2— hyaroxypropanoate
Figure imgf000189_0002
実施例 61の化合物 (250mg)のエチレングリコール (lml)溶液に硫酸鉄 (III)n水和塩 (6.3 mg)をカロえ 120°Cで 5時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモ -ゥム水溶液を加え て酢酸ェチルで抽出した後硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題ィ匕合物 (2 5mg)を得た。 MS (ESI+) 439, 2.38 (M++l ,検出時間）
[0565] 実施例 240
2- (ベンジルォキシ)ェチル 2- (1-ベンジル- 6--トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-ト リフルォロ— 2—ヒドロキシプロパノエート 2— (benzyloxy)ethyl 2— (1— benzyト 6— nitro— 1H— indo卜 3- yl)- 3,3'ύ- triiluoro- 2- hydroxypropanoate
Figure imgf000190_0001
実施例 239の化合物 (7mg)のジメチルホルムアミド (0.5ml)溶液に水素化ナトリウム (2m g)をカ卩ぇ室温で 5分撹拌した。反応溶液にベンジルブロマイド (10 1)をカ卩え、室温で 6 時間撹拌した。反応溶液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩えて酢酸ェチルで抽 出した後硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題ィ匕合物 (2mg)を得た。
MS (ESI+) 529, 3.01 (M++1 ,検出時間）
[0567] 実施例 241
2- (1-ベンジル- 6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル)- 1 , 1 , 1-トリフルォロブタ- 3-イン- 2- オール 2-(1 -benzyl-6-nitro- 1 H-indol-3-yl)- 1 , 1 , 1- trifluorobut- 3- yn- 2- ol
[0568]
Figure imgf000190_0002
参考例 2の化合物 (120mg)のテトラヒドロフラン (1.5ml)溶液に 0°Cでェチニルマグネシ ゥムブロマイド (0.5 Mテトラヒドロフラン溶液、 1.52ml)を加え 0°Cで 2時間撹拌した。反 応溶液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽 和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題ィ匕合物 (56mg) を得た。 Ή-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.27 (d, J= 1.9 Hz, IH), 8.06 (dd, J= 9.0, 1.9 Hz, 1
3
H), 8.03 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.69 (s, IH), 7.39-7.31 (m, 3H), 7.16-7.14 (m, 2H), 5. 41 (s, 2H), 3.20 (s, IH), 2.87 (s, IH).
MS (ESI+) 375, 2.53 (M++l,検出時間）
[0569] 実施例 242
1-ベンジル -3-[l- (メトキシメトキシ) -1- (トリフルォロメチル)プロパ -2-イン- 1-ィル] -6- ニトロ- 1 -インド ~~ノレ 1 - benzyト《3- [1 - (methoxymethoxy)- 1 - (trifluoromethyl)prop- 2- y n- 1 -yl] - 6- nitro- lH-inaol
Figure imgf000191_0001
参考例 2の化合物 (lg)のテトラヒドロフラン (5ml)溶液に 0°Cでェチュルマグネシウムブ ロマイド (0.5 Mテトラヒドロフラン溶液、 24ml)を加え同温で 2時間撹拌した。反応溶液 にメトキシメチルクロライド (0.34ml)を加え、室温で 10時間撹拌した。反応溶液に飽和 塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗 浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題ィ匕合物 (248mg)を得た。
MS (ESI+) 419, 2.73 (M++l,検出時間）
[0571] 実施例 243
ェチル 4- [3- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -4,4,4-トリフルォロ- 3- (メ トキシメトキシ)ブタ- 1-イン- 1-ィル]ベンゾエート ethyl 4- [3- (1- benzy卜 6- nitro- IH- i ndoト 3- yl)- 4,4,4- tnfluoro- 3- (metnoxymethoxy)but-丄- yn- 1- yl]benzoate
[0572] MOM MOM
Figure imgf000191_0002
実施例 242の化合物 (107mg)のトリエチルァミン (lml)溶液にェチル 4-ブロモベンゾ エー K70mg)、ジクロロビストリフエ-ルホスフィンパラジウム (18mg)、ヨウ化銅 (II)(2.4mg )を加え、 100°Cで 8時間撹拌した。不溶物をセライトろ過した後濃縮し、得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題ィ匕合物 (21mg)を得た。 MS (ESI+) 567, 3.01 (M++1,検出時間）
[0573] 実施例 244
1-(1-ベンジル- 6--トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -2,2,2-トリフルォロ- 1- (4-メチルフエ -ル)エタノール 1— (1— benzyト 6— nitro— 1 H— indoト 3— yl)— 2 , 2 , 2— trifluoro— 1— (4— methylp henyl)ethanol
Figure imgf000192_0001
参考例 2の化合物 (lml)溶液に- 78°Cで 4-トルィルマグネシウムブロマイド (1.0 Mテト ラヒドロフラン溶液、 0.4ml)を加え、 - 78°C力も室温に 1時間かけて昇温した。反応溶液 に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩 水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題ィ匕合物 (48mg)を得た。 JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.24 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 8.9, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.42 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 4H), 7.26 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.17-7.16 (m, 4H), 5.43 (s, 2H), 2.84 (s, 1H), 2.36 (s, 3H).
MS (ESI+) 441, 2.55 (M++l,検出時間）
[0575] 実施例 245
1-(1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -2,2,2-トリフルォロ- 1- (4-メトキシフ ェ -ル)エタノール 1 -(l-benzyl-6-nitro- 1 H— indo卜 3— yl)— 2 , 2 , 2— trifluoro— 1— (4— meth oxyphenyl) ethanol
Figure imgf000193_0001
実施例 244と同様に製造した。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.24 (d, J= 2.0 Hz, IH), 7.83 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.63 (bs, IH), 7.44 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.29-7.24 (m, IH), 7 .19-7.17 (m, IH), 6.92 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.83 (s, IH). MS (ESI+) 457, 2.56 (M++l,検出時間）
[0577] 実施例 246
ェチル 4- [3- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -4,4,4-トリフルォロ- 3-ヒ ドロキシブタ- 1-イン- 1-ィル]ベンゾエート ethyl 4-[3-(l-benzyl-6-nitro-lH-indol-3 - yl)- 4,4,4- trifluoro- 3- hyaroxybut- 1- yn- 1- yl]benzoate
[0578]
Figure imgf000193_0002
実施例 243を原料とし、実施例 7と同様に製造した。
MS (ESI+) 523, 2.86 (M++l,検出時間）
[0579] 実施例 247
1- (3-フルォロベンジル) -3- [(3E)-1-ヒドロキシ- 4- (3-チェ-ル)- 1- (トリフルォロメチル )ブタ- 3-ェン- 1-ィル] -1H-インドール- 6-カルボ-トリル 1- (3- fluorobenzyl)- 3- [(3E) -丄 - hydroxy- 4- (3- thienyl)- 1 - (trifluoromethyl)but- 3- en- 1 - yl]- 1 H- indole- 6- carbonit rile
[0580]
Figure imgf000193_0003
実施例 8と同様に合成した l-(3-フルォロベンジル) -3-[l-ヒドロキシ -1- (トリフルォロメ チル)ブタ- 3-ェン -1-ィル ]-1 H -インドール- 6-カルボ-トリル (58mg)、 3-ブロモチォ フェン (21 μ 1)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (0.5ml)溶液にジイソプロピルェチルァミン (5 1 μ 1)ジ t-ブチルホスフィンパラジウム (15mg)をカ卩え、 90°Cで 8時間撹拌した。反応溶 液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した後、有機層を硫酸 ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製することにより表題ィ匕合物 (53mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.57 (bs, 1H), 7.46 (s, 1H)
3
, 7.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.08-6.97 (m, 3H), 6.82 (d, J= 7.7 Hz , 1H), 6.72 (bd, J= 9.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 5.83 (dt, J= 15.6, 7.4 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.19 (dd, J= 14.4, 7.4 Hz, 1H), 3.04 (dd, J= 14.4, 7.4 Hz, 1H), 2 .83 (s, 1H).
MS (ESI+) 471, 2.62 (M++l,検出時間）
[0581] 実施例 247の化合物と同様に、構造式を表 1に示した実施例 248〜253の化合物 を製造した。
[0582] [表 1]
Figure imgf000194_0001
[0583] 実施例 248 1- (3-フルォロベンジル) -3- [(3E)-1-ヒドロキシ- 4-フエ-ル- 1- (トリフルォロメチル)ブ タ- 3-ェン- 1-ィル] -1H-インドール- 6-カルボ-トリル 1- (3- fluorobenzyl)- 3- [(3E)- 1- hydroxy- 4- phenyト 1 - (trifluoromethyl)but- 3- en- 1 - yl]- 1 H- indole- 6- carbonitrile 1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.00 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.57 (bs, IH), 7.46 (s, IH)
3
, 7.43 (dd, J= 8.4, 1.4 Hz, IH), 7.39-7.19 (m, 6H), 7.02-6.97 (m, IH), 6.82 (d, J= 7 .7 Hz, IH), 6.73 (d, J= 9.0 Hz, IH), 6.57 (d, J= 15.6 Hz, IH), 5.99 (dt, J= 15.6, 7.4 Hz, IH), 5.35 (s, 2H), 3.24 (dd, J= 14.8, 7.4 Hz, IH), 3.08 (dd, J= 14.8, 7.4 Hz, 1 H), 2.74 (s, IH).
MS (ESI+) 465, 2.51 (M++1,検出時間）
[0584] 実施例 249
ェチル 4-{(1Ε)-4-[6-シァノ -l-(3-フルォロベンジル) -IH-インドール- 3-ィル] -5,5,5 -トリフルォロ- 4-ヒドロキシペンタ- 1-ェン- 1-ィル }ベンゾェート ethyl 4- {(IE)- 4- [6- c yano- 1 -^-fluorobenzyl)- 1 H- mdoト 3- yl]- 5 , 5 , 5- tnfluoro- 4- hydroxypent- 1 -en- 1 -yl} benzoate
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.99 (d, J= 8.5 Hz, IH), 7.93 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.
3
58 (bs, IH), 7.46 (s, IH), 7.40 (dd, J= 8.5, 1.3 Hz, IH), 7.28-7.21 (m, 3H), 7.02—6. 97 (m, IH), 6.81 (d, J= 7.6 Hz, IH), 6.71 (d, J= 9.3 Hz, IH), 6.57 (d, J= 15.5 Hz, 1 H), 6.12 (dt, J= 15.5, 7.5 Hz, IH), 5.35 (s, 2H), 4.36 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.25 (dd, J = 14.5, 7.5 Hz, IH), 3.10 (dd, J= 14.5, 7.5 Hz, IH), 2.77 (s, IH), 1.38 (t, J= 7.1 Hz , 3H).
MS (ESI+) 537, 2.57 (M++l,検出時間）
[0585] 実施例 250
1- (3-フルォロベンジル) -3- {(3E)-1-ヒドロキシ- 1- (トリフルォロメチル) -4- [4- (トリフル ォロメチル)フエニル]ブタ- 3-ェン- 1-ィル }-1Η-インドール- 6-カルボ二トリル 1- (3- flu orobenzyl)— 3— {(3E)—1— hydroxy— 1— (trifluoromethyl)— 4— L4—(trifluoromethyl)phenyl]but -3- en- 1 -yl}- 1 H- indole- o-carbomtnle
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.99 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.58 (bs, IH), 7.51 (d, J=
3
8.1 Hz, 2H), 7.46 (s, IH), 7.41 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.31 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.25-7. /:/1£さ/ -OS
U9S0S
()() s) (重 gpq ΰΐ∞ΐ ε808υΗgΗHf SρH憂H =sZsZ I - - - - - -...
(()()(p 6Γΐ S6Sΐ ε∞ C3ΐ∞ΐ SFSΗΗHfΗΗ =ZsI - - - - - - - *.
((ΐΐ 9ΗΗ - )()()PPρ τ3ΐ οΐεΐ τ3ΐ09ΐ SI 99HLfΗΗLfΗΗSf = = = ZΖΖ - - - - - - - - - --.-...
()^ B-ΐ299 Sζ+ - - 囊 SU0S
Figure imgf000196_0001
(重ΐΗ憂H I
)PP C3 - *
)()( Jρρρ 0S9ΐ ε69ΐ 6 LL1ΗΗ = - - - --...
ΐ Η
(パ S2ΐ£Η g - . + (さ^ Bΐ s+ - - 1- (3-フルォロベンジル) -3- [(3E)-1-ヒドロキシ- 4- [1- (4-メトキシベンジル) -IH-ピラゾ ール -4-yl]- 1- (トリフルォロメチル)ブタ- 3-ェン -1-ィル] -1H-インドール- 6-カルボニト ジノレ 1 - (3- fluorobenzyl)- 3- [(3E)- 1 -hydroxy- 4- [ 1 - (4- methoxybenzyl)- 1 H- pyrazoト 4 -yl]-l -(trifluoromethyl) out- 3- en- 1 - yl]- 1 H- indole- 6- carbonitrile
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.97 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.55 (bs, IH), 7.43 (s, IH)
3
, 7.37 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.19—6.83 (m, 2H), 7.16 (d, J= 8.7 Hz , 2H), 6.86 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.82 (d, J= 7.7 Hz, IH), 6.69 (bd, J= 9.6 Hz, IH), 6. 34 (d, J= 15.9 Hz, IH), 5.65 (dt, J= 15.9, 7.3 Hz, IH), 5.33 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 3. 80 (s, 3H), 3.07 (dd, J= 14.8, 7.3 Hz, IH), 2.97 (dd, J= 14.8, 7.3 Hz, IH).
MS (ESI+) 575, 2.61 (M++l,検出時間）
[0589] 実施例 254
1- (3-フルォロベンジル) -3- [1-ヒドロキシ- 4- (3-チェ-ル)- 1- (トリフルォロメチル)ブチ ル]- 1H-インドール- 6-カルボ-トリル 1- (3- fluorobenzyl)- 3- [1- hydroxy- 4- (3- thien yl)- 1 - (triiluoromethyl)butyl]- 1 H- indole-り- carbonitnle
[0590]
Figure imgf000197_0001
実施例 247の化合物 (35mg)のエタノール (3ml)溶液に 10%Pd—C(80mg)をカ卩えた。水 素雰囲気下室温で 6時間撹拌した後に、セライトを用いてろ過した。ろ液を減圧下濃 縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題ィ匕合物 (24mg)を得た
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.60 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.54 (bs, IH), 7.31 (d, J=
3
8.4 Hz, IH), 7.30-7.28 (m, 3H), 7.20-7.18 (m, IH), 7.04—6.99 (m, IH), 6.85—6.83 ( m, 2H), 6.78 (dd, J= 4.9, 1.2 Hz, IH), 6.73-6.70 (m, IH), 5.31 (s, 2H), 2.73-2.56 ( m, 2H), 2.52 (bs, IH), 2.36—2.28 (m, IH), 2.11—2.03 (m, IH), 1.82—1.73 (m, IH), 1. 53-1.42 (m, IH).
Figure imgf000198_0002
Figure imgf000198_0003
Figure imgf000198_0001
ル]- IH-インドール- 6-カルボ-トリル 1- (3- fluorobenzyl)- 3- [1- hydroxy- 4- (2- thien yl)- 1 - (triiluoromethyl)butyl]- 1 H- indole-り- carbonitnle
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.86 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.55 (s, IH), 7.37 (s, IH),
3
7.37-7.28 (m, 2H), 7.08 (bd, J= 4.7 Hz, IH), 7.00 (dd, J= 8.3, 8.3 Hz, IH), 6.89—6. 85 (m, IH), 6.86 (d, J= 8.3 Hz, IH), 6.75-6.70 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 2.91-2.74 (m, 2H), 2.36-2.29 (m, IH), 2.15-2.07 (m, IH), 1.89—1.81 (m, IH), 1.50-1.44 (m, IH). MS (ESI+) 473, 2.55 (M++l,検出時間）
[0596] 実施例 258
1- (3-フルォロベンジル) -3- [1-ヒドロキシ- 4- [1- (4-メトキシベンジル) -IH-ピラゾール -4-ィル] -1- (トリフルォロメチル)ブチル]- 1H-インドール- 6-カルボ-トリル l-(3-fluo robenzyl)- 3- [ 1 -hydroxy- 4- [ 1 -(4- methoxybenzyl)- 1 H- pyrazoト 4- yl]-丄 -(trifluoromet hyl)butyl]-lH- indole- 6- carbonitnle
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.84 (d, J= 8.5 Hz, IH), 7.55 (s, IH), 7.41 (s, IH),
3
7.30 (d, J= 8.5 Hz, IH), 7.28-7.19 (m, IH), 7.13 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.01-6.97 (m, IH), 6.86 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.85—6.80 (m, IH), 6.70 (d, J= 9.4 Hz, IH), 5.33 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.48-2.37 (m, 2H), 2.35-2.23 (m, IH),
2.11-2.03 (m, IH), 1.99 (bs, IH), 1.73—1.66 (m, IH), 1.37-1.22 (m, IH).
MS (ESI+) 577, 2.46 (M++l,検出時間）
[0597] 実施例 259
1-ベンジル -3-[l-ヒドロキシ -1- (トリフルォロメチル)プロパ -2-イン- 1-ィル] -IH-イン ' ~~ノレ- 6-カルボ-卜ジノレ 1 - benzyト 3- [1 - hydroxy- 1 - (trifluoromethyl)prop- 2- yn- 1 - yl]-lH- indole-り- carbonitnle
Figure imgf000199_0001
実施例 241の化合物と同様に製造した。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.06 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.65 (s, IH), 7.60 (bs, IH
3
), 7.38-7.31 (m, 4H), 7.13-7.11 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 2.87 (s, IH), 2.27 (s, IH). MS (ESI+) 355, 2.33 (M++l,検出時間）
[0599] 実施例 260
1-ベンジル -3-[l- (メトキシメトキシ) -1- (トリフルォロメチル)プロパ -2-イン- 1-ィル] -IH —インドーノレ— 6—カノレボ-トリノレ 1 -benzyl-3-[l -(methoxymethoxy)- 1 -(trifluoromethyl )prop- 2- yn- 1 - yl]- 1 H- indole- 6- carbonitrile
Figure imgf000200_0001
実施例 259の化合物 (548mg)のテトラヒドロフラン/ N,N-ジメチルホルムアミド (3/2ml) 混合溶液に水素化ナトリウム (81mg)を 0°Cで加え、同温で 10分攪拌した。反応溶液に メトキシメチルクロライドを加え、同温で 1時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水溶液 を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾 燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製することにより表題ィ匕合物 (563mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.98 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.68 (s, IH), 7.59 (bs, IH
3
), 7.40-7.30 (m, 4H), 7.11 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.11-7.09 (m, IH), 5.36 (s, 2H), 4.97 (d, J= 6.6 Hz, IH), 4.93 (d, J= 6.6 Hz, IH), 3.40 (s, 3H).
[0601] 実施例 261
ェチル 4- [3- (1-ベンジル- 6-シァノ -IH-インドール- 3-ィル) -4,4,4-トリフルォロ- 3- ( メトキシメトキシ)ブタ -1-イン- 1-ィル]ベンゾエート ethyl 4-[3-(l-benzy卜 6-cyano-l H- mdoト 3- yl)- 4,4,4- tnfluoro- 3- (metnoxymethoxy)but- 1- yn- 1- yl]benzoate
Figure imgf000200_0002
実施例 243の化合物と同様に製造した。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.05 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 8.04—8.02 (m, IH), 7.68 (s, IH), 7.61 (bs, IH), 7.58 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 7.42-7.31 (m, 4H), 7.13 (d, J= 8.0 Hz, IH), 7.12 (d, J= 7.2 Hz, IH), 5.37 (s, 2H), 5.03 (d, J= 6.7 Hz, IH), 5.00 (d, J= 6.7 Hz, IH), 4.40 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 1.41 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI+) 547, 2.78 (M++l,検出時間）
[0603] 実施例 262
3- [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3, 3,3-トリフルォロ- 2-ヒド ロキシプロパノィル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3-メトキシフエニル]プロパノイツクァ シッド 3— [4— ({1— [2— ( 1 -benzyl-6-nitro- 1 H— indoト 3— yl)— 3 , 3 , 3— trifluoro— 2— hydroxypro panoyl]piperidin-4-yl}oxy -^-methoxyphenyl]propanoic acid
Figure imgf000201_0001
実施例 7の化合物と同様に製造した。
H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.29 (d, J= 1.4 Hz, IH), 8.02 (s, IH), 7.60 (s, IH), 7
3
.55 (d, J= 8.9 Hz, IH), 7.33-7.27 (m, 3H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.78—6.62 (m, 3H), 6 .25 (bs, IH), 5.45 (d, J= 16.0 Hz, IH), 5.40 (d, J= 16.0 Hz, IH), 4.30-4.00 (m, IH), 4.00-3.60 (m, 6H), 3.40-3.20 (m, IH), 2.86 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.63 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 1.97-1.50 (m, 4H).
MS (ESI+) 656, 2.37 (M++l,検出時間）
[0605] 実施例 263
1-ベンジル -3-[l-({4- [4-(3-エトキシ- 3-ォキソプロピル)- 2,6-ジメトキシフエノキシ]ピ ペリジン- 1-ィル }メチル )-2, 2,2-トリフルォロ- 1-ヒドロキシェチル] -1H-インドール- 6- カルボキシリックアシッド 1-benzy卜 3- [1- ({4- [4- (3- ethoxy- 3- oxopropyl)- 2,6- dimet hoxyphenoxyjpiperiain- 1 -yl}methyl)-2 , 2 , 2- trifluoro- 1 -hydroxy ethyl] - 1 H- indole- 6- carboxylic acid
Figure imgf000202_0001
ベンジル 1-ベンジル- 3- [1- ({4- [4- (3-エトキシ- 3-ォキソプロピル)- 2,6-ジメトキシフ エノキシ]ピぺリジン- 1-ィル }メチル )-2,2,2-トリフルォロ- 1-ヒドロキシェチル] -1H-イン ドール- 6-カルボキシレート (後述の実施例 367)を原料として、実施例 28の化合物と 同様に製造した。
MS (ESI+) 699, 2.14 (M++l,検出時間）
[0607] 実施例 263の化合物を原料として、実施例 93の化合物と同様に、構造式を表 3に示 した実施例 264〜269の化合物を製造した。
[0608] [表 3]
Figure imgf000202_0002
[0609] 実施例 264
ェチル 3-{4- [(1-{2-[6- (ァミノカルボ-ル)- 1-ベンジル -1H-インドール- 3-ィル] -3,3, 3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3,5-ジメトキシフエ二 ル}プロパノエート ethyl 3-{4-[(l-{2-[6-(aminocarbonyl)-l-benzyl-lH-indol-3-yl]- 3 , 3 , 3— trifluoro— 2— nydroxypropyl}pipendn— 4— yl)oxy]— 3 , 5-dimethoxyphenyl}propanoa te
MS (ESI+) 698, 2.42 (M++l,検出時間）
[0610] 実施例 265 ェチル 3-(4-{[1-(2-{1-ベンジル- 6- [(ジメチルァミノ)カルボ-ル] -IH-インドール- 3- ィル }- 3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシプロピル)ピぺリジン- 4-ィル]ォキシ }- 3,5-ジメト キシフエニル)プロパノエート ethyl 3-(4-{[l-(2-{l-benzyl-6-[(dimethylamino)carbon yl]— 1 H— indo卜 3— yl}— 3 , ό , 3— trifluoro— 2— hyaroxypropyl)pipendin— 4— yl] oxy]~0 , 5— dimetn oxyphenyOpropanoate
MS (ESI+) 726, 2.15 (M++l,検出時間）
[0611] 実施例 266
ェチル 3- [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6- { [メトキシ (メチル)ァミノ]カルボ-ル}- 1H-インドー ル -3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3,5- ジメトキシフエニル]プロパノエート ethyl 3-[4-({l-[2-(l-benzyl-6-{[methoxy(methyl) amino] carbonyl}- 1 H- ιηαοト 3- yl)- 3 , 3 , «3- trifluoro- 2- hydroxypropyl]pipendn- 4- yl}oxy )— 3,5— dimethoxyphenyl]propanoate
MS (ESI+) 742, 2.19 (M++l,検出時間）
[0612] 実施例 267
ェチル 3-{4-[(1-{2-[1-ベンジル -6- (モルホリン- 4-ィルカルボ-ル) -1H-インドール- 3-ィル] -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3,5-ジメ トキシフエ二ル}プロパノエート ethyl 3- {4- [(1- {2- [1- benzy卜 6- (morpholin- 4- ylcarbo nyl)-l H- indoト 3- yl]- 3 , 3 , 3- trifluoro- 2- hydroxypropyl}pipendin- 4- yl)oxy」-《3 , 5-aimet hoxyphenyl}propanoate
MS (ESI+) 768, 2.15 (M++l,検出時間）
[0613] 実施例 268
ェチル 3- {4- [(1- {2- [6- (ァ-リノカルボ-ル)- 1-ベンジル- 1H-インドール- 3-ィル] -3, 3, 3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3,5-ジメトキシフエ 二ル}プロパノエート ethyl 3-{4-[(l-{2-[6-(anilinocarbonyl)-l-benzyl-lH-indol-3-yl ]—3,3,3— trifluoro— 2— nydroxypropyl}piperidn— 4— yl)oxy]— 3,5— dimethoxyphenyl}propan oate
MS (ESI+) 774, 2.30 (M++l,検出時間）
[0614] 実施例 269 ェチル 3- (4- {[1- (2- {1-ベンジル- 6- [(ベンジルァミノ)カルボ-ル]- 1H-インドール- 3- ィル }- 3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシプロピル)ピぺリジン- 4-ィル]ォキシ }- 3,5-ジメト キシフエニル)プロパノエート ethyl 3- (4- {[1- (2- {1- benzyト 6- [(benzylamino)carbonyl]
- 1 H— indol— «3— yl}— «3 , 3 , 3— tnfluoro— 2— hydroxypropyl)piperidin— 4— yl]oxy}— 3 , 5— dimethox yphenyOpropanoate
MS (ESI+) 788, 2.29 (M++l,検出時間）
[0615] 実施例 199の化合物を原料として、実施例 93の化合物と同様に、構造式を表 4に示 した実施例 270〜277の化合物を製造した。
[0616] [表 4]
Figure imgf000204_0001
[0617] 実施例 270
ェチル N- [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3, 3-トリフルォ 口- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3-メトキシベンゾィル]- N-メチル グリシネート ethyl N- [4- ({1- [2- (1- benzy卜 6- nitro- 1H- indo卜 3- yl)- 3,3,3- trifluoro- 2 — hydroxypropyl]pipendin— 4— yl}oxyノ—《3— methoxybenzoyl]— N— methyiglycinate
MS (ESI+) 713, 2.15 (M++l,検出時間）
[0618] 実施例 271 ェチル N- [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6--トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3, 3-トリフルォ 口- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3-メトキシベンゾィル]グリシネー ト ethyl N-[4-({l-[2-(l-benzyl-6-nitro- 1 H— indoト 3— yl)— 3 , 3 , 3— trifluoro— 2— hydroxyp ropyl]piperidin-4-yl}oxy)-3-methoxybenzoyl]glycinate
MS (ESI+) 699, 2.13 (M++l,検出時間）
[0619] 実施例 272
ェチル N- [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3, 3-トリフルォ 口- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3-メトキシベンゾィル]- β -ァラ二 ネート ethyl N-[4-({l-[2-(l-benzyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-3,3,3-trifluoro-2-hydr oxypropyl]piperiain-4-yl}oxy)-^-methoxybenzoyl]- β - alaninate
MS (ESI+) 713, 2.14 (M++l,検出時間）
[0620] 実施例 273
ェチル 1- [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォ 口- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3-メトキシベンゾィル]ピぺリジン- 4-カルボキシレート ethyl 1- [4- ({1- [2- (1- benzy卜 6- nitro- 1H- indo卜 3- yl)- 3,3,3- trill uoro— 2— hydroxypropyl]pipendin— 4— yl}oxy)— 3— methoxybenzoyl]piperidine— 4— carooxyl ate
MS (ESI+) 753, 2.21 (M++l,検出時間）
[0621] 実施例 274
ェチル 1- [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォ 口- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3-メトキシベンゾィル]ピぺリジン- 3-カルボキシレート ethyl 1- [4- ({1- [2- (1- benzy卜 6- nitro- 1H- indo卜 3- yl)- 3,3,3- trill uoro— 2— hydroxypropyl]pipendin— 4— yl}oxy)— 3— methoxybenzoyl]piperidine— 3— carooxyl ate
MS (ESI+) 753, 2.22 (M++l,検出時間）
[0622] 実施例 275
ェチル 1- [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォ 口- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3-メトキシベンゾィル]ピぺリジン- 2-カルボキシレート ethyl 1- [4- ({1- [2- (1- benzy卜 6- nitro- 1H- indo卜 3- yl)- 3,3,3- trill uoro— 2— hydroxypropyl]pipendin— 4— yl}oxy)— 3— methoxybenzoyl]piperidine— 2— carooxyl ate
MS (ESI+) 753, 2.27 (M++l,検出時間）
[0623] 実施例 276
ベンジル 1- {[4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6--トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3, 3-トリフル ォロ- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3-メトキシベンゾィル]アミノ}シ クロブタンカルボキシレート benzyl 1- {[4- ({1- [2- (1- benzy卜 6- nitro- 1H- indo卜 3- yl)- 3 , 3 , trifluoro- 2- hyaroxypropyl]piperidin- 4- yl}oxyノ -《3- methoxybenzoyl] amino}cyclo butanecarboxylate
MS (ESI+) 801, 2.31 (M++l,検出時間）
[0624] 実施例 277
tert-ブチル N- [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフ ルォ口- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3-メトキシベンゾィル]- D-バ リネート tert- butyl N- [4- ({1- [2- (1- benzy卜 6- nitro- 1H- indo卜 3- yl)- 3,3,3- trifluoro- 2- hyaroxypropyl]pipendin- 4- yl}oxyノ -《3- methoxybenzoyl]- D- valinate
MS (ESI+) 769, 2.39 (M++l,検出時間）
[0625] 実施例 278
2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 3- [4- (1H-テトラ ゾール -5-ィル)ピぺリジン- 1-ィル]プロパン- 2-オール 2- (1- benzy卜 6- nitro- 1H- ind ol-3-yl)-l, 1 , 1— trifluoro— 3— L4— (1H— tetrazol— 5— vl)piperidin— 1— yl]propan— 2— ol
Figure imgf000206_0001
1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ プロピル]ピぺリジン- 4-カルボ-トリル（後述の実施例 381) (236mg)のトルエン (5ml)溶 液に、アジィ匕ナトリウム (97mg)、トリェチルァミン塩酸塩 (207mg)を加えて 100°Cで 30時 間撹拌した。反応溶液に IN塩酸を加え、減圧濃縮した。残渣に酢酸ェチルを加えろ 過することで表題の化合物 (230mg)を得た。
MS (ESI+) 516, 1.93 (M++1,検出時間）
[0627] 実施例 279
1- (3-フルォロベンジル) -3- [1-ヒドロキシ- 1- (トリフルォロメチル)ブタ- 3-ェン- 1-ィル] —1H—インドーノレ— 6—カノレポ-トリノレ 1— (3— fluorobenzyl)— 3— [1— hydroxy— 1— (trifluorome thyl)but- «3- en- 1 - yl]- 1 H- indole- o-carbomtnle
Figure imgf000207_0001
実施例 8の化合物と同様に製造した。
MS (ESI+) 389, 2.89 (M++l,検出時間）
[0629] 実施例 280
2- (1-ベンジル- 6--トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 3-メトキシプロ パン— 2—ォーノレ 2-(1 -benzyl-6-nitro- 1 H-indol-3-yl)- 1 , 1 , 1— trifluoro— 3— methoxypro pan-2-ol
Figure imgf000207_0002
参考例 3の化合物 (36mg)のメタノール (3ml)溶液に、リチウムビス (トリフルォロメタンス ルホニル)イミド (14.3mg)を加えて 25°Cで 1週間撹拌した。得られた反応溶液液をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題ィ匕合物を得た。
MS (ESI+) 395, 2.29 (M++l,検出時間）
[0631] 実施例 281
tert-ブチル 4- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1 H-インドール- 3-ィル) -3 , 3 ,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 1-カルボキシレート tert-butyl 4-[2-(l-benzy卜 6-n ltro- 1 H— indo卜 3— yl)— «3 , 3 , 3— trifluoro— 2— hydroxvpropoxyjpipendine— 1 -carboxylate
Figure imgf000208_0001
t-ブチル 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボキシレート (60mg)のテトラヒドロフラン (lml) 溶液に、カリウム t-ブトキシド (33.6mg)を加え 25°Cで 10分間撹拌した。反応溶液に参 考例 3の化合物 (54mg)を加えて 25°Cで 10時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸 ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水でで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し た。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製す ることにより表題ィ匕合物 (38mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.28 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.03 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.96 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.48 (s, IH), 7.38-7.28 (m, 3H), 7.16-7.09 (m, 2H), 5. 39 (s, 2H), 4.15 (d, J= 9.5 Hz, IH), 3.87 (d, J= 9.5 Hz, IH), 3.82 (s, IH), 3.71—3.53 (m, 3H), 3.22-3.09 (m, 2H), 1.88—1.74 (m, 2H), 1.65—1.50 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). MS (ESI+) 564, 2.61 (M++l,検出時間）
[0633] 実施例 282
2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 3-フエノキシプ ロノ ン- 2-オール 2-(1 -benzyl-6-nitro- 1 H-indol-3-yl)- 1 , 1，ト trifluoro- 3- phenoxyp ropan-2-ol
Figure imgf000208_0002
参考例 3の化合物 (54mg)にフエノール (lg)を加えて 50°Cで 20時間撹拌した。反応溶 液に水をカ卩えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液で 3度洗 浄した。更に飽和食塩水でで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減
Figure imgf000209_0001
jdAxo αοη -2 ' g ' ε— (i— ε ppu!— H ΐ OJ;!U g— teusq— i)— s 4— /
ΰ / fH- ε'ε'ε -( / - ε - /—、ベ - HI- CH-- 9 - べ:^- ΐ)- s 翻 ffl Ί++η)99-ζ 'ise (+IS3) sn
•(H2 'ω) l -f-L9'f '(Ηΐ 'ω) OS'S- 0 'S '(Η2 's) ε •S '(Η2 'ω) SVL-9Z'L '(HS 'ω) 82" -0^" '(Ηΐ 's) 9·Ζ '(Ηΐ '^Η 0·6 =f 'Ρ) 88"Ζ '(Η ΐ 'ΖΗ Ο'Ζ '0·6 =Γ 'ΡΡ) 90·8 '(Ηΐ '^Η 0 =f 'Ρ) SZ'S 9 (\DQD 'ζ 00，） Η顺— ΗΤ
。 §Ι¾6ε)呦 峯 C)Tコ w^^Mi 一 ^^ム マ f 、
^ ^m^ mM^ ^m^^ ^n ^m ^ ° つ i¾翻
Figure imgf000209_0002
HT-ojm-9-iAzu9q-x)-2
Figure imgf000209_0003
fH— S— cl / fH— ΐ'ΐ'ΐ— ( — ε— /—、ベ — Ηΐ— cH — 9— / ベ:^— ΐ)— S
Figure imgf000209_0004
翻 ffl 'l++n) Z'Z 'L f (+IS3) •(Ηΐ 'ZH 8·ΐΐ =f 'Ρ) ΐ · '(Ηΐ 'ΖΗ 8·ΐΐ =Γ 'Ρ) 6Vf '{HZ <s) S 'S '(HS 'ω) •9- 98·9 '(Η2 'ω) qVL- Z'L ΗΖ 'ω) 02" -S2" '(Η 'ω) 0S" -2^" '(Ηΐ IZ'L '(Η ΐ 'ΖΗ '0·6 =Γ 'ΡΡ) 9ΓΖ '(Ηΐ '^Η Ο'Ζ =ί 'Ρ) 32"8 9 (OQD 'ζ 00，) Η顺- ΗΤ
9ひ 6I£/900Zdf/ェ:) d Z03 99Ϊ0滅 00Z OAV
Figure imgf000210_0001
参考例 3の化合物 (362mg)に蟻酸 (5ml)を加えて、 25°Cで 1時間撹拌した。反応溶液に 水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水でで洗浄後、硫酸ナトリウム で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製することにより表題ィ匕合物 (248mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.28 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (dd, J= 9.
3
0, 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.16-7.10 (m, 2H), 5.4 1 (s, 2H), 4.88 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 4.70 (d, J= 12.2 Hz, 1H).
MS (ESI+) 409, 2.36 (M++l,検出時間）
[0639] 実施例 285
ェチル [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォ口- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3-ヒドロキシフエニル]アセテート et hyl [4- ({ 1 - [2- (1 - benzyトり- nitro- 1 H- indoト 3- yl)- 3 , 3 , «3- triiluoro- 2- hydroxypropyl]pi peridin- 4- yl}oxy)- 3- hydroxyphenyl]acetate
Figure imgf000210_0002
実施例 200の化合物 (140mg)のジクロロメタン (3ml)溶液に、ボラントリブロミド (1.0M C H C1溶液， 678 μ 1)を- 78°Cにて滴下した。撹拌しながら 6時間かけて 25°Cまで昇温し
2 2
た。再度反応溶液を- 78°Cに冷却し、ボラントリプロミド (1.0M CH C1溶液， 678 1)を
2 2
滴下した。撹拌しながら 6時間かけて 25°Cまで昇温後、反応溶液に飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水でで洗浄後、硫酸 ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製することにより表題ィ匕合物 (14.4mg)を得た。 Ή-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.31 (s, IH), 8.05 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.91 (d, J= 9.0
3
Hz, IH), 7.67 (s, IH), 7.38-7.26 (m, 3H), 7.16-7.08 (m, 2H), 6.84 (s, IH), 6.78—6. 66 (m, 2H), 5.44 (d, J= 15.6 Hz, IH), 5.37 (d, J= 15.6 Hz, IH), 4.63—4.45 (m, IH), 4.13 (q, J= 7.1 Hz, IH), 3.85 (d, J= 13.4 Hz, IH), 3.76 (d, J= 13.4 Hz, IH), 3.55-3. 35 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.28—3.12 (m, 2H), 2.50—2.28 (m, IH), 2.28-2.07 (m, 2H),
2.07-1.88 (m, IH), 1.36-1.13 (m, 3H).
[0641] 実施例 286
2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 3- (メチルチオ） プロパン- 2-オール 2-(1 -benzyl-6-nitro- 1 H-indol-3-yl)- 1 , 1 , 1-trifluoro- 3- (methyl thioノ propan— 2— ol
Figure imgf000211_0001
参考例 3の化合物 (362mg)のテトラヒドロフラン (4ml)溶液にナトリウムメタンチォレー K 16mg)をカ卩えて、 60°Cで 8時間撹拌した。反応溶液に水をカ卩えて酢酸ェチルで抽出し 、有機層を飽和食塩水でで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧 濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題 化合物を得た。
MS (ESI+) 411, 2.38 (M++l,検出時間）
[0643] 実施例 287
2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 3- (フエ-ルチ ォ)プロパン- 2-オール 2- (1- benzy卜 6- nitro- IH- indo卜 3- yl)- 1 , 1 , 1- trifluoro- 3- (phe nyltnio)propan-2-ol
[0644]
Figure imgf000211_0002
参考例 3の化合物 (362mg)のテトラヒドロフラン (4ml)溶液にナトリウムチオフエノキシド（ 30mg)をカ卩えて、 60°Cで 8時間撹拌した。反応溶液に水をカ卩えて酢酸ェチルで抽出し 、有機層を飽和食塩水でで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧 濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題 化合物を得た。
MS (ESI+) 473, 2.56 (M++l,検出時間）
[0645] 実施例 288
1- [2- (1-ベンジル- 6--トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ プロピル]ピロリジン- 2-オン 1- [2- (1- benzy卜 6- nitro- 1H- indo卜 3- yl)- 3,3,3- trifluoro — 2— hvdroxypropyl]Dvrroliam— 2— one
Figure imgf000212_0001
実施例 169の化合物 (60mg)のメタノール (4ml)溶液に、炭酸カリウム (83mg)をカ卩えて、 25°Cで 10時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽 和食塩水でで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題ィ匕合物 (32mg )を得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.29 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.89 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.40-7.28 (m, 3H), 7.11 (dd, J= 7.8, 2.3 Hz, 2H), 6.67 (bs, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.13 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 3.92 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 3.45-3.32 (m, 1H), 3.00—2.88 (m, 1H), 3.48—3.26 (m, 2H), 2.05—1.92 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 1H).
MS (ESI+) 448, 2.27 (M++l,検出時間）
実施例 289
1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ プロピル]ピぺリジン- 2-オン 1- [2- (1- benzy卜 6- nitro- 1H- indo卜 3- yl)- 3,3,3- trifluor
Figure imgf000213_0001
実施例 173の化合物より、実施例 288と同様の方法で製造した。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.21 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 9.0, 1.9 Hz, 1
3
H), 7.83 (d, J= 9.0Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.31-7.20 (m, 3H), 7.10—6.98 (m, 2H), 5.3 3 (s, 2H), 4.24 (d, J= 14.6 Hz, 1H), 3.76 (d, J= 14.6 Hz, 1H), 3.24—3.13 (m, 1H), 2. 77-2.68 (m, 1H), 2.44-2.24 (m, 2H), 1.71-1.47 (m, 3H).
MS (ESI+) 462, 2.39 (M++l,検出時間）
[0649] 実施例 290
2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3- (1,1-ジォキシドイソチアゾリジン - 2-ィル) - 1 , 1 , 1-トリフルォロプロパン- 2-オール 2- (1- benzy卜 6- nitro- 1H- indo卜 3- yl )- 3- (1 , 1- dioxidoisothiazolidin- 2- yl)- 1 , 1 , 1- trifluoropropan- 2- οι
Figure imgf000213_0002
実施例 102の化合物 (76mg)の N,N-ジメチルホルムアミド (4ml)溶液に、炭酸カリウム (8 3mg)、クロ口プロパンスルホユルクロリド (43mg)をカ卩えて、 25°Cで 10時間撹拌した。反 応溶液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水でで洗浄後、硫酸 ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製することにより表題ィ匕合物 (63mg)を得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.28 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.94 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.42-7.29 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.08 (bs, 1H), 3.90 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 3.79 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.25-3 .09 (m, 2H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.40—2.18 (m, 2H). MS (ESI+) 484, 2.26 (M++l,検出時間）
[0651] 実施例 291
1- [2- (1-ベンジル- 6--トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ プロピル]テトラヒドロピリミジン- 2(1H)-オン 1- [2- (1- benzy卜 6- nitro- 1H- indo卜 3- yl)- 3 , 3 ,3— trifluoro— 2— hydroxypropyl]tetrahydropyrimiain— 2(1 H)— one
Figure imgf000214_0001
実施例 168の化合物より、実施例 288と同様の方法で製造した。
MS (ESI+) 463, 1.95 (M++1,検出時間）
[0653] 実施例 292
2- (1-ベンジル- 6--トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 3- [4- (ピベリジ ン -4-ィルカルボ-ル)ピぺラジン- 1-ィル]プロパン- 2-オールジヒドロクロリド 2-(l-b enzyl-6-nitro- 1 H-indol-3-yl)- 1 , 1 , 1- trifluoro- 3- [4-、piperidm- 4- ylcarbonyl)piperazi n- 1 - yl]propan- 2- ol dihydrochlonde
Figure imgf000214_0002
tert-ブチル 4- ({4- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフル ォロ- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺラジン- 1-ィル }カルボニル)ピぺリジン- 1-カルボキシ レート (後述の実施例 648)より実施例 101の化合物と同様に製造した。
MS (ESI+) 560, 1.89 (M++1,検出時間）
[0655] 実施例 293
{6-シァノ -3-[1-({4- [4-(2-エトキシ- 2-ォキソェチル )-2-メトキシフエノキシ]ピぺリジン -1-ィル }メチル )-2,2,2-トリフルォロ- 1-ヒドロキシェチル] -1H-インドール- 1-ィル }ァセ ティックアシッド {6— cyano— 3— [1— ({4— [4— (2— ethoxy— 2— oxoethyl)— 2— methoxyphenoxy] piperidin— 1 -yl}methyl)-2 , 2 , 2— trifluoro— 1 -hydroxyethyl]- 1 H— indol— 1— yl}acetic acid
Figure imgf000215_0001
ェチル {4- [(1- {2- [1- (2- tert-ブトキシ- 2-ォキソェチル )-6-シァノ -IH-インドール- 3- ィル] -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3-メトキシ フエ二ル}アセテート (後述の実施例 328)より実施例 101の化合物と同様に製造した
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.02 (d, J= 8.5 Hz, IH), 7.61 (s, IH), 7.46 (s, IH),
3
7.43 (dd, J= 8.5, 1.3 Hz, IH), 6.78-6.70 (m, 3H), 4.91 (d, J= 18.0 Hz, IH), 4.84 (d, J= 18.0 Hz, IH), 4.54 (bs, IH), 4.23-4.11 (m, 2H), 3.91 (d, J= 13.5 Hz, IH), 3.65 ( d, J= 13.5 Hz, IH), 3.63 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.50—3.40 (m, IH), 3.25—3.12 (m, IH ), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.48-2.32 (m, IH), 2.21—2.09 (m, IH), 1.96—1.75 (m, 2H), 1.2 9 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI+) 604, 1.95 (M++1,検出時間）
実施例 294
{1- [2- (6-ァミノ- 1-ベンジル- IH-インドール- 3-ィル) -3, 3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ プロピル]ピぺリジン- 4-ィル }(フエ-ル)メタノン {1- [2- (6- amino- 1- benzy卜 IH- indo卜 3— yl)— 3 , «3 , 3— trifluoro— 2— hydroxypropyl]piperidin— 4— yl}、phenyl)metnanone
Figure imgf000215_0002
実施例 67の化合物 (151mg)のエタノール (2ml)溶液にギ酸アンモ-ゥム (581mg)、 10% パラジウムカーボン (29mg)をカ卩え、 80°Cで 2.5時間撹拌した。セライトを用いて不溶物 をろ過した後、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を 水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥しろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題ィ匕合物 (65 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 7.53-7.50 (m, IH), 7.34-7.20 (m, IH), 7.20-7.08 (m
3
, 3H), 6.59-6.49 (m, IH), 6.47 (d, J= 9.3 Hz, IH), 5.18—5.16 (m, 2H), 4.36—4.31 (m , IH), 3.13 (d, J= 13.6 Hz, IH), 3.08 (d, J= 13.6 Hz, IH), 2.49-2.37 (m, 4H), 2.00- 1.03 (m, 3H).
MS (ESI+) 522, 1.71 (M++l,検出時間）
[0659] 実施例 295
N- (3- {1- [(4-ベンゾィルビペリジン- 1-ィル)メチル ]- 2,2,2-トリフルォロ- 1-ヒドロキシェ チル }-1-ベンジル- 1H-インドール- 6-ィル)メタンスルホンアミド N- (3- {1- [(4- benzoyl pipenain- 1 -yl)methyl]- , 2 , 2- tnfluoro- 1 -hyaroxyethyl}- 1 -benzyl- 1 H- mdoト 6- yl)me thanesulfonamide
Figure imgf000216_0001
実施例 294の化合物 (30mg)のピリジン (lml)溶液に塩化メタンスルホ-ル (13 μ 1)を加 え、 25°Cで 19時間撹拌した。反応溶液に飽和アンモニゥムクロライド水溶液をカ卩えて 酢酸ェチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥しろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題ィ匕合物 (21 mg) た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.61 (s, IH), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.39-7.22 (m, 6H),
3
7.10-7.03 (m, 3H), 6.91—6.88 (m, 2H), 6.44 (bs, IH), 5.28 (s, IH), 5.25 (s, 2H), 4.3
8-4.33 (m, IH), 3.16—3.10 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.58—1.03 (m, 4H).
MS (ESI+) 600, 1.89 (M++1,検出時間）
[0661] 実施例 294の化合物を原料として、実施例 295の化合物と同様に、構造式を表 5に 示した実施例 296〜297の化合物を製造した。
[0662] [表 5] R、
Figure imgf000217_0001
実施例 R 実施例 R
2 9 6 O 2 9 7 O
1
Ph人 ·
[0663] 実施例 296
N- (3- {1- [(4-ベンゾィルビペラジン- 1-ィル)メチル ]- 2,2,2-トリフルォロ- 1-ヒドロキシェ チル }-1-ベンジル- 1H-インドール- 6-ィル)ァセトアミド N- (3- {1- [(4- benzoylpiperidin -丄 - yl)methyl]_ 2 , 2 , 2- trifluoro- 1 -hydroxyethyl}- 1 -benzyl- 1 H- mdoト o- yl)acetamide MS (ESI+) 564, 1.95 (M++1,検出時間）
[0664] 実施例 297
N- (3- {1- [(4-ベンゾィルビペリジン- 1-ィル)メチル ]- 2,2,2-トリフルォロ- 1-ヒドロキシェ チル }-1-ベンジル- 1H-インドール- 6-ィル)ベンズアミド N- (3- {1- [(4- benzoylpiperidi n- 1 -yl)methyl]-2 , 2 , 2- trifluoro- 1 -nydroxyethyl}- 1 -benzyl- 1 H- maoト o- yl)benzamide JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.12 (d, J= 8.1 Hz, IH), 8.12 (d, J= 8.5 Hz, IH), 7.9
3
0-7.85 (m, 4H), 7.61-7.46 (m, 8H), 7.31 (s, IH), 7.24-7.20 (m, 3H), 7.10-7.08 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.26 (d, J= 13.4 Hz, IH), 3.19 (d, J= 13.4 Hz, IH), 3.26—3.19 (m,
IH), 3.03-2.98 (m, IH), 2.68—2.63 (m, 2H), 2.30-2.27 (m, IH), 1.88—1.84 (m, 2H),
1.71-1.67 (m, 2H).
[0665] 実施例 298
N- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ プロピル]- 4-ブロモベンゼンスルホンアミド N- [2- (1- benzy卜 6- nitro- IH- indo卜 3- yl) —3 , 3 , 3— trifluoro— 2— hydroxypropyl]— 4— bromobenzenesulfonamiae
[0666]
Figure imgf000217_0002
実施例 102の化合物 (150mg)のピリジン (2ml)溶液に 4-ブロモベンゼンスルホユルク口 ライド (153mg)を加え、 25°Cで 36時間撹拌した。反応溶液に飽和アンモ-ゥムクロライ ド水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸ナト リウムで乾燥しろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製することにより表題ィ匕合物 (239mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.52 (bs, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.95 (d, J= 9.0 Hz, 1H),
3
7.73 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 7.39-7.27 (m, 3H), 7.16 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.02 (bs, 1H), 3.75 (d d, J= 14.3, 6.0 Hz, 1H), 3.65 (dd, J= 14.3, 6.0 Hz, 1H).
MS (ESI+) 598, 2.50 (M++l,検出時間）
実施例 299
N- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ プロピル]ベンゼンスルホンアミド N- [2- (1- benzy卜 6- nitro- 1H- indo卜 3- yl)- 3,3,3- trif luoro-2-hyaroxypropyl]benzenesulfonamiae
Figure imgf000218_0001
実施例 298と同様に製造した。
MS (ESI+) 520, 2.38 (M++l,検出時間）
[0669] 実施例 300
N- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ プロピル]- 2-ヒドロキシァセトアミド N- [2- (1- benzy卜 6- nitro- 1H- indo卜 3- yl)- 3,3,3- 1 rifluoro— 2— hvdroxvpropyi]— 2— hydroxyacetamide
Figure imgf000218_0002
実施例 102の化合物 (300mg)の N,N-ジメチルホルムアミド (4ml)溶液にブロモ酢酸ブ 9q(A oi[ 90 o-2-{ouiiiiB QAdo jdAxo α λΐ[-2-ο jonyu -g ' g ' g-QA-g_|o ui-H I -oj m-g-|A
Figure imgf000219_0001
ΰ / fH- ε'ε'ε -( / - ε - /—、ベ - HI- CH-- 9 - べ:^- ΐ)- ¾}- s)-
Figure imgf000219_0002
翻 ffl Ί++η)∑ζ-ζ 'szf (+IS3) sn
•(HI 'ZH
6·9ΐ =f 'Ρ) 08·ε '(Ηΐ 'ZH Ζτΐ =ί 'Ρ) S6T '(Ηΐ '^Η 2X1 =Γ 'Ρ) 20^ '(Ηΐ '^Η 6·9ΐ =Γ 'Ρ) S '(Ηΐ 's) 0S' '(Η2 's) 8 S '{ΗΖ 'ΖΗ ·8 =Γ 'Ρ) 80"Z '(HS 'ω) 8FZ-92"Z '( Ηΐ 'ΖΗ 8·8 =Γ 'Ρ) 80· '(HS 'ω) 8ΓΖ-92"Ζ '(Ηΐ '^Η 8·8 =Γ 'Ρ) 38"Ζ '(Ηΐ Ζ6Ί '(Η ΐ 'ΖΗ Ο'Ζ '8·8 =Γ 'ΡΡ) 96"Ζ '(Ηΐ '^Η 0 =f 'Ρ) 0ε·8 9 (OQD 'ζ 00，） Η顺- Ητ
Figure imgf000219_0003
。 つ粼¾、 マ
Figure imgf000219_0004
峯氺 ^继缀 ( S )ベ έ 、 4 0)(Sui W— ^ -ェ 、 ^c^^HH/^
'i++ ) z'z 'ooe (+isa) sn
Figure imgf000219_0005
卜 EH-— 9— べ:^— ΐ)— ¾— NdTコ W 一 4ム マ / f 、
Figure imgf000219_0006
9ひ 6I£/900Zdf/ェ:) d LYZ 99Ϊ0滅 00Z OAV
Figure imgf000220_0001
- el / fH- ε'ε'ε -( / - ε - /—、 ベ - HI- CH-- 9 - べ:^- ΐ)- ¾}- s)- ] ^エ
ζοε圏第
Figure imgf000220_0003
[9挲] [^Ζ90]
。 ·η¾¾ 呦^ ^ωεοε〜ζοεί^¾ϊ ·η 'ΐ++ ) ZVZ 'ZL (+IS3) n •(HS 's) 06·ε '{HZ 'ω) Ζ0· - 6ΐ
-f '(Ηΐ 'ZH 9"3ΐ =f 'Ρ) 9Vf '(Ηΐ '^Η 9"3ΐ =f 'Ρ) IS' '(Ηΐ 0Γ3 '(Ηΐ '^Η Z'SI = f 'Ρ) SS"S '(Ηΐ 'ΖΗ Ζ"3ΐ =Γ 'Ρ) '(Ηΐ '^Η 0·6 =Γ 'Ρ) 8Γ9 '(Ηΐ '^Η 8'S =f '^) 08 •9 ΗΖ 'ω) ΪΓΖ-2ΓΖ '(HS 'ω) 0S"Z-TS"Z '(Ηΐ 6S'Z '(HS 'ΖΗ 0·6 =Γ 'Ρ) S8"Z '(Η ΐ 'ΖΗ Ο'Ζ '0·6 =Γ 'ΡΡ) 00·8 '(Ηΐ '^Η 0 =f 'Ρ) fZ'S 9 (\DQD 'ζ 00，) Η顺- ΗΤ 。 §υι(Π)呦^ 峯 CiTコ W ^ ^！慰 一 ム ΰ マ f 、 ^m ^。 ·η#ι¾翻 8、 っ。 os ^w ^z ^ s^z ^m
Figure imgf000220_0002
9ひ 6I£/900Zdf/ェ:) d 81-3 99Ϊ0滅 00Z OAV [4- (2- {[2- (1 - benzyト 6- nitro- 1 H- indoト 3- yl)- 3 , 3 , 3- trifluoro- 2- hydroxypropyl] amino ト 2- oxoethoxy)- 3- methoxyphenyl]acetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.26 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.02 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.88 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.62 (s, IH), 7.49 (bt, J= 6.1 Hz, IH), 7.29-7.27 (m, 3 H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.74 (d, J= 1.9 Hz, IH), 6.70 (dd, J= 8.2, 1.9 Hz, IH), 6.65 (d, J= 8.2 Hz, IH), 5.48 (s, IH), 5.37 (s, 2H), 4.47 (d, J= 15.7 Hz, IH), 4.42 (d, J= 15.7 Hz, IH), 4.16 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.17—4.09 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.52 (s, 2H) , 1.26 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI+) 630, 2.46 (M++l,検出時間）
[0676] 実施例 303
ェチル 3- [4- (2- {[2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォ 口- 2-ヒドロキシプロピル]アミノ}-2-ォキソエトキシ) -3-メトキシフエニル]プロパノエート ethyl 3 - [4 - (2- {[2 - (1 - benzyト 6 - nitro - 1 H - inaoト 3- yl) - 3 , 3 , 3- trifluoro - 2 - hydroxypro pyl]amino}-2-oxoethoxy)-3-methoxyphenyl]propanoate
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.26 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.03 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.89 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.63 (s, IH), 7.54 (bt, J= 5.6 Hz, IH), 7.29-7.27 (m, 3 H), 7.10-7.07 (m, 2H), 6.66—6.64 (m, 3H), 5.49 (s, IH), 5.38 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.12 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.86 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.56 (t, J= 7.5 Hz, 2 H), 1.24 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI+) 644, 2.51 (M++1,検出時間）
[0677] 実施例 304
N- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ プロピル]メタンスルホンアミド N- [2- (1- benzy卜 6- nitro- IH- indo卜 3- yl)- 3,3,3- trifluo ro-2-hyaroxypropyl]methanesulfonamide
Figure imgf000221_0001
実施例 298と同様に製造した。
MS (ESI+) 458, 2.22 (M++l,検出時間）
[0679] 実施例 1の化合物と同様に、構造式を表 7〜22に示した実施例 305〜465の化合物 を製造した。
[0680] [表 7]
Figure imgf000222_0001
〔〕0682
Figure imgf000223_0001
s 〔〕ffl0681
Figure imgf000224_0001
10] ss〔
Figure imgf000225_0001
〔〕
Figure imgf000226_0001
Figure imgf000227_0001
13] _ W\ 890]
Figure imgf000228_0001
ひ 6I£/900Zdf/ェ:) d 933 99Ϊ0滅 00Z OAV
Figure imgf000229_0001
Figure imgf000230_0001
16]
Figure imgf000231_0001
17]
Figure imgf000232_0001
18] s〔〕s0692^
Figure imgf000233_0001
Figure imgf000234_0001
20]
Figure imgf000235_0001
21] 〔〕0695
Figure imgf000236_0001
Figure imgf000237_0001
施例 305
- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 3- (2-フエ-ル- H-イミダゾール- 1-ィル)プロパン- 2-オール 2- (1- benzy卜 6- nitro- IH- indo卜 3- yl)- 1 , 1 , 1— trifluoro— 3— (2— pheny卜 IH— imidazol— 1— yl)propan— 2— ol
MS (ESI+) 507, 2.78 (M++l,検出時間）
[0697] 実施例 306
2- (1-ベンジル- 6--トロ- IH-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 3- (2-イソプロピ ル- 1H-イミダゾール- 1-ィル)プロパン- 2-オール 2- (1- benzy卜 6- nitro- IH- indo卜 3- yl)- 1 , 1 , 1- trifluoro- 3- (2- isopropyト IH-匪 dazoi- 1- yDpropan- 2- ol
MS (ESI+) 473, 2.56 (M++l,検出時間）
[0698] 実施例 307
2- (1-ベンジル- 6--トロ- IH-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 3- [4- (ピリジン- 2-ィルォキシ)ピぺリジン- 1-ィル]プロパン- 2-オール 2- (1- benzy卜 6- nitro- IH- indol — 3— yl)— 1 ,丄 , 1— trifluoro— 3— [4— (pyridin— 2— yloxy)pipendin— 1— yl]propan— 2— ol
MS (ESI+) 541, 2.13 (M++l,検出時間）
[0699] 実施例 308
2- (1-ベンジル- 6--トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3- (6,7-ジメトキシ- 3,4-ジヒドロイソ キノリン- 2(1H)-ィル) -1,1,1-トリフルォロプロパン- 2-オール 2- (1- benzy卜 6- nitro- 1 H—indol— 3— yl)— 3— (6,7— dimethoxy— 3,4— dihydroisoquinolin— 2(lH)—yl)—l , 1 , 1— trifluorop ropan— 2— ol
MS (ESI+) 556, 2.09 (M++l,検出時間）
[0700] 実施例 309
1-{1- [2- (1-ベンジル- 6--トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキ シプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }- 2-フエ-ルエタノン 1- {1- [2- (1- benzy卜 6- nitro- IH- i ndol— 3— yl)— «3,3,3— trifluoro— 2— hydroxypropyl]piperidin— 4— yl}— 2— phenylethanone 1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.26 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.02 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.87 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.57 (s, IH), 7.34-7.08 (m, 10H), 5.63 (bs, IH), 5.42 ( s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.41-3.33 (m, IH), 3.19 (d, J= 14.0 Hz, IH), 3.10 (d, J= 14.0 Hz, IH), 2.91-1.61 (m, 8H).
MS (ESI+) 566, 2.22 (M++l,検出時間）
[0701] 実施例 310 ェチル（2E)- 3- [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6--トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3, 3,3-トリフ ルォ口- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }スルホニル)フエニル]アタリレート ethyl (2E)-3-[4-({l-[2-(l-benzyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-3,3,3-trifluoro-2-hydrox ypropyl]pipenain-4-yl}sulfonyl)phenyl]acrylate
MS (ESI+) 686, 2.48 (M++l,検出時間）
[0702] 実施例 311
ェチル 3- [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォ 口- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }スルホニル)フエニル]プロパノエート eth yl 3- [4- ({ 1 - [2- (1 - benzyト o- nitro- 1 H- mdoト 3- yl)- 3 , 3 , «3- trifluoro- 2- hydroxypropyl] piperidin-4-yl}sulfonyl)phenyl]propanoate
MS (ESI+) 688, 2.44 (M++l,検出時間）
[0703] 実施例 312
2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 3- {4- [2-メトキシ -4- (モルホリン- 4-ィルメチル)フエノキシ]ピぺリジン- 1-ィル }プロパン- 2-オール 2-(1 -benzyl-6-nitro- 1 H-indol-3-yl)- 1 , 1 , 1- trifluoro - 3- {4 - [2 - methoxy- 4 -、 morpholm - 4 - ylmethyl)phenoxy]pipendin-l-yl}propan-2-oi
MS (ESI+) 669, 1.82 (M++l,検出時間）
[0704] 実施例 313
メチル 2- [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ -2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ)フエ二ル]- 2-メチルプロパノエート methyl 2- [4- ({1 - [2- ( 1 - benzyト 6- nitro- 1 H- mdoト 3- yl)- 3 , 3 , 3- trifluoro- 2- hydroxypr opyl]piperidin-4-yl}oxy)phenyl]-2-methylpropanoate
MS (ESI+) 640, 2.29 (M++l,検出時間）
[0705] 実施例 314
2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 3- [4- (5-モルホ リン- 4-ィルピリミジン- 2-ィル)ピぺラジン- 1-ィル]プロパン- 2-オール 2-(l-benzy卜 6 -nitro- 1 H-indol- j-yl)- 1 , 1 , 1- trifluoro- 3- [4- (5- morpholin- 4- ylpyr匪 dm- 2- yl)pipera zin- 1 -yl]propan-2-ol 1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.28 (d, J= 1.9 Hz, IH), 8.08 (s, 2H), 8.03 (dd, J= 9.
3
0, 1.9 Hz, IH), 7.91 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.58 (s, IH), 7.40-7.29 (m, 3H), 7.11 (d, J = 6.4 Hz, IH), 5.41 (s, 2H), 3.85 (t, J= 4.7 Hz, 4H), 3.78—3.59 (m, 4H), 3.31 (d, J= 13.7 Hz, IH), 3.16 (d, J= 13.7 Hz, IH), 2.99 (t, J= 4.7 Hz, IH), 2.70—2.53 (m, 4H). MS (ESI+) 612, 2.27 (M++l,検出時間）
[0706] 実施例 315
3- [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3, 3,3-トリフルォロ- 2-ヒド ロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }カルボ-ル)フエ-ル]プロパノイツクアシッド 3- [4 - ({1 - [2- ( 1 -benzyトり- nitro- 1 H- ιηαοト 3- yl)- 3 , 3 , «3- trifluoro- 2- hydroxypropyl]piperid n-4-yl}carbonyl)phenyl]propanoic acid
'H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.31—8.27 (m, IH), 8.08—8.03 (m, IH), 7.84 (d, J= 9.
3
2 Hz, IH), 7.66-7.63 (m, IH), 7.52-7.00 (m, 5H), 5.42 (s, 2H), 4.37-4.29 (m, IH), 3.76-3.62 (m, 4H), 2.93 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.67 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 1.97—1.43 (m, 5 H).
MS (ESI+) 624, 1.99 (M++1,検出時間）
[0707] 実施例 316
ェチル {4- [(1-{2-[6-シァノ -l-(2-フルォロベンジル) -IH-インドール- 3-ィル] -3,3,3- トリフルォロ- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3-メトキシフエ二ル}ァ セテート ethyl {4- [(1- {2- [6- cyano- 1- (2- fluorobenzyl)- IH- indo卜 3- yl]- 3,3,3- trifluo ro-2-hyaroxypropyl}piperiain-4-yl)oxyj-^-methoxyphenyl}acetate
MS (ESI+) 654, 2.15 (M++l,検出時間）
[0708] 実施例 317
ェチル {4- [(1- {2- [1- (2-クロ口ベンジル) -6-シァノ -IH-インドール- 3-ィル] -3,3,3-トリ フルォロ- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3-メトキシフエ二ル}ァセテ ート ethyl {4— [(1— {2— [1— (2— chlorobenzyl)— 6— cyano— IH— indoト 3— yl]— 3,3,3— trifluoro— 2 -hydroxypropyl}piperidin-4-yl)oxyj-^-methoxyphenyl}acetate
MS (ESI+) 671, 2.20 (M++2,検出時間）
[0709] 実施例 318 〔 (¾〕¾)〕亍ェム γγρ Λ， εεεΐ ΛΐヽΛ9ΐ丄 λΗ^ Hヽヽヽヽ,,〜ιιιιι-ι-ιιι
Figure imgf000241_0001
トリフルォロ- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3-メトキシフエ二ル}ァ セテート ethyl {4- [(1- {2- [6- cyano- 1- (3- fluorobenzyl)- IH- indo卜 3- yl]- 3,3,3- trifluo ro-2-hyaroxypropyl}piperiain-4-yl)oxyj-^-methoxyphenyl}acetate
MS (ESI+) 666, 2.17 (M++l,検出時間）
[0713] 実施例 322
[3- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロ キシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }カルボ-ル) -1H-プロール- 1-ィル]ァセティックァシ ット [3— ({1— [2— (1 benzy卜 6— nitro— 1 H— indo卜 3— yl)— 3 , 3 , 3— trifluoro— 2— hydroxypropyl] piperidn- 4- yl}car Donyl)- 1 H-pyrrol- 1 -yl] acetic acid
JH-NMR (400 MHz, CD OD) δ 8.50 (bs, IH), 8.05 (d, J= 9.0 Hz, IH), 8.02 (d, J=
3
9.0 Hz, IH), 7.53-7.52 (bs, IH), 7.36—7.30 (m, 3H), 7.23-7.21 (m 2H), 6.76 (bs, 1 H), 6.58 (bs, IH), 5.55 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.14 (d, J= 14.0 Hz, IH), 3.83 (d, J= 1 4.0 Hz, IH), 3.49-3.29 (m, 5H), 2.15—1.80 (m, 4H).
[0714] 実施例 323
{4-[(1-{2-[6-シァノ -1- (シクロプロピルメチル) -IH-インドール- 3-ィル] -3,3,3-トリフル ォロ- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3-メトキシフエ二ル}ァセテイツ クアシッド {4- [(1- {2- [6- cyano- 1- (cyclopropylmethyl)- IH- indo卜 3- yl]- 3,3,3- trifluo ro-2-hyaroxypropyl}piperiain-4-yl)oxyj-^-methoxyphenyl}acetic acid
MS (ESI+) 572, 1.96 (M++1,検出時間）
[0715] 実施例 324
{4-[(1-{2-[6-シァノ-1-(2-フェニルェチル)-1!"[-ィンドール-3-ィル]-3,3,3-トリフルォ 口- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3-メトキシフエ二ル}ァセティック アシッド {4- [(1- {2- [6- cyano- 1- (2- phenylethyl)- lH-indo卜 3- yl]- 3,3,3- trifluoro- 2- h ydroxypropyl}pipenain-4-yl)oxy]-J-metnoxyphenyl}acetic acid
MS (ESI+) 622, 2.02 (M++l,検出時間）
[0716] 実施例 325
1- [2- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3, 3,3-トリフルォロ- 2-ヒド ロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-5-クロ口フエ-ル]エタノン 1-[2-({1-[2-(1 {〔 (P一PH¾一一P一l寸2 gg ΐH4SSLSdldd Ja JsnつUIJUQS ΛΧΟί AoAXOAo. A Oo AZIOι IIlllllI lIIl - - 〔H一n一PUSsdJ 90I AloO ICII
〔星 §卜s
(丫 ¾})〕πェWίί γY，εεεI9ΐΐε丄 AH丄ιCΗヽヽヽUヽ〜ιιιII- ιι ι
Figure imgf000243_0001
(〕})〕ムPfμIPq一ψ 2μ ££TIi92上gH4 dS¾ηUusAXAοiO0.izI ΛΘιllIIlll | I
〔({〔一HHP一£寸¾SdsuILSdlddj 9 AIAXOAXOi Aolll l M〔 sM M6 ( ¾〕¾)〕ェ^γ^/ΛεΐヽΛ92Λΐΐ丄 λΗ:ΐャ Η Hヽヽ,ヽ,〜¾ ιιι-Ι-Ι--ιιι {〔({n¾一PPHμ寸ίsdsUIUdIds JdSηつ 〇^iIAX0I9ΛΧΟ Λ9oAXAOοl ιΙ III - 一(重ΐΗ憂H I * ()PP 9ΐ ssΗ卜 - ... '(Ηΐ 's) OS'Z '(Ηΐ 's) £9'L '(Ηΐ '^Η Z'S =f 'Ρ) 68· 9 (\DQD 'ζ 00，） Η顺- Ητ
9^ 90B{|Au8i[dA oi[ 9iii-g-[A o({A-^-ui u8did{{AdojdA oj Ai[-2-o jonuu-g'g'g-QA-g-io m-HT-(lAq 8iiiiAu9iq -g)-X-ouBAo-9]-¾-x)]-^}
Figure imgf000244_0001
4- ε'ε'ε -[ / - ε - /—、 ベ - HI- ( ^ -ェ ε)- ΐ- , ^ - 9]- s}- ΐ)]- w ^エ
•(Ηε
'ΖΗ Z'L =f 92"ΐ '(Η 'ω) 0Ζ·ΐ- 86·ΐ '(Η2 'ω) '(Η2 'ω) '(Ηΐ '
ΖΗ STT =Γ 'Ρ) ΐ·ε '(Ηΐ 'ΖΗ STT =Η 'Ρ) ΖΖ'Ζ HZ 's) SST '(HS '(Η2 '^Η Ζ
"Ζ =Γ ΐ· '(Ηΐ 'ω) 91^-32^ '(Η2 SV '(Ηΐ 'sq) 28"S '(Ηΐ '^Η 0 '2"8 =Γ ' PP) SZ'9 '(Ηΐ 'ΖΗ Z'S =ί 'Ρ) 08·9 '(Ηΐ '^Η 0 =f 'Ρ) 28"9 '(Ηΐ '^Η ΐ·ε =Γ 'Ρ) 36"9 ' (Ηΐ 'ΖΗ ΐ·ε =Γ 'Ρ) S6'9 '(Ηΐ 'ΖΗ ΐ·ε TS =f 'ΡΡ) S2" '(Ηΐ '^Η ·ΐ ' ·8 =Γ 'ΡΡ) 9S"Z
'(Ηΐ 's) 2S" '(Ηΐ 's) 69"Ζ '(Ηΐ '^Η VS =ί 'Ρ) 68· 9 (\DQD ^HVi OOf) H N-HT
9^ 90B{|Au8i[dA oi[ 9iii-g-[A o({A-^-ui u8did{{AdojdA oj Ai[-2-o jonuu -g'g'g-QA-g-io m-HT-(lAq 8iiiiAu9iq-2)-X-ouBAo-9]-2}-x)]-^}
Figure imgf000244_0002
4- ε'ε'ε -[ / - ε - /—、 ベ - HI- ( ^ -ェ s)- ΐ- , ^ - 9]- s}- ΐ)]- w ^エ
( ^^f Ί++η)οζ'ζ '039 (+IS3) sn
9^ 90B{|Au8i[dA oi[ 9iii-g-[A o({A-^-ui u8did{{AdojdA oj Ai[-2-o
Figure imgf000244_0003
4- ε'ε'ε -[ / - ε - /—、 ベ - HI -( べ > ^/^ )- ΐ- , ^ - 9]- s}- ΐ)]- w ^エ
ezmW [oszo]
•(HS 'ZH rz =f ' ) Z'l '(Η6 <s) ε ·ΐ SZ'I— Ζ6·ΐ '(Η2 'ω) 6S — '{ΗΖ 'ω) Ζ — 06 '(Ηΐ
'ΖΗ 9·ει '=[ 'ρ) ΐ·ε '(ΗΪ 'ΖΗ 9·ει =[ 'ρ) ζτ '{ηζ <s) sex '(HS Ζ8τ '{ηζ 'ΖΗ
ΓΖ =[ ' ) fVf '(Ηΐ 'sq) \τ '{HZ <s) S ^ '(HI 'sq) 88'S '(HI 'ZH 6·ΐ T8 =f 'PP)
9ひ 6I£/900Zdf/ェ:) d zvz 99Ϊ0滅 00Z OAV 7.36 (dd, J= 8.2, 1.3 Hz, IH), 7.30 (dd, J= 5.0, 3.0 Hz, IH), 7.03—6.98 (m, IH), 6.8 7-6.81 (m, 2H), 6.81 (d, J= 8.5 Hz, IH), 6.75 (dd, J= 8.5, 1.9 Hz, IH), 5.32 (s, 2H) , 4.28-4.18 (m, IH), 4.14 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.24 (d, J= 13.6 Hz, IH), 3.13 (d, J= 13.6 Hz, IH), 2.88-2.72 (m, 2H), 2.52—2.38 (m, 2H), 1.98 -1.72 (m, 4H), 1.25 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
[0723] 実施例 332
ethyl {4-[(l-{2-[6-cyano-l-(3-iurylmethyl)-lH-indol-3-yl]-3,3,3-trifluoro-2-hydro xypropyl}piperidin-4-yl)oxy]-3-methoxyphenyl}acetate
ェチル{4-[(1-{2-[6-シァノ-1-(3-フリルメチル)-11"[-ィンドール-3-ィル]-3,3,3-トリフ ルォ口- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3-メトキシフエ二ル}ァセテ一 卜
MS (ESI+) 626, 2.10 (M++l,検出時間）
[0724] 実施例 333
ェチル 3- (4- {4- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3, 3,3-トリフルォロ -2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 1-ィル }フエ-ル)プロパノエート ethyl 3- (4- {4- [2- ( 1 - benzyトり- nitro- 1 H- indoト 3- yl)- 3 , 3 , «3- trifluoro- 2- hydroxypropyl]piperazin- 1 - yl}p henyOpropanoate
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.28 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.06 (dd, J= 9.1, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.96 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.52 (s, IH), 7.38—7.31 (m, 5H), 7.13-7.08 (m, 4H), 5. 42 (s, 2H), 4.11 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.30 (d, J= 13.7 Hz, IH), 3.18 (d, J= 13.7 Hz, 1 H), 3.12-3.06 (m, 4H), 2.86 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.73-2.69 (m, 4H), 2.57 (t, J= 7.5 H z, 2H), 1.21 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI+) 625, 2.53 (M++l,検出時間）
[0725] 実施例 334
ethyl 3 - (4- {4 - [3 - (1 - benzyト 6 - nitro - IH - indoト 3- yl) - 4,4,4- trifluoro - 3 - hydroxybutan oyl]piperazin- 1 -yl}phenyl)propanoate
ェチル 3- (4- {4- [3- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -4,4,4-トリフルォロ -3-ヒドロキシブタノィノレ]ピぺラジン- 1-イノレ}フエ二ノレ)プロパノエート 一重 ΐ Η憂Η Ι
((()()(ρ9Sε2εΐΐ 066HΗ 3ζζΗΗΗfΗ =SΖ- - - - - - - - - .·.
()ρ εΐΐ 9 fΗ - - -.
(丫〕さ〕ェ^πェHί γY，, TsεεεI9ΐ s AH丄ιC；ヽヽヽUヽーlιιιιII- ιl
一重 ΐ憂H I
((()()(p9S οεΐ 9ΐ 0666HHSΓΖΗgΗHfH =sZ - - - - - - - - •...
)p 9S - ( J()(pssΐεΐ 92 εΐH sszzΗH ζfΗ =Z- - - - - •,,..
Figure imgf000246_0001
〔 (¾〕¾)〕ェί γγ γΠ Λεεΐ2ΐヽΛ9ΐε丄 λΗλΗヽヽヽヽ,〜ιιιιιιιι-ιιιι - hα)¾†xΡp 1Τΐsi9ΐε^ΗpΙ sud§ Λ ΟΙA0λ IΙιll Ι-ιιιι 一(重 9ΐΗ憂H I - )()ppp 9εΐfΗ = - - - )(p 99ΐ ΓΐfΗ = - - ( 9SΗ -.
)(p 9εΐssεf sΗ S = - -.. (εΗ • MS (ESI+) 651, 2.10 (M++l,検出時間）
[0728] 実施例 337
メチル 4- ({4- [2- (1-ベンジル- 6--トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3, 3-トリフルォロ- 2 -ヒドロキシプロピル]- 2-ォキソピペラジン- 1-ィル }メチル )-3-メトキシベンゾエート me thyl 4- ({4- [2- (1 - benzyト o- nitro- 1 H- mdoト 3- yl)- 3 , 3 , «3- trifluoro- 2- hydroxypropyl]- 2- oxopiperazin- 1- yl}methyl)- 3- methoxybenzoate
MS (ESI+) 641, 2.45 (M++l,検出時間）
[0729] 実施例 338
4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロ キシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }スルホ -ル) -3-メトキシベンゾイツクアシッド 4-({1-[ 2- ( 1 - benzyト 6- nitro- 1 H- inaoト 3- yl)- 3 , 3 , «3- trifluoro- 2- hydroxypropyl]piperidn- 4- y i}sulfonyl)-^-methoxybenzoic acia
MS (ESI+) 662, 2.23 (M++l,検出時間）
[0730] 実施例 339
ェチル 3- [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォ 口- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }チォ) -3-メトキシフエニル]プロパノエート ethyl 3 - [4 - ({1 - [2 - (1 - benzyト 6 - nitro - 1 H - inaoト 3- yl) - 3 , 3 , 3- trifluoro - 2 - hydroxypro pyl]pipendin-4-yl}thio)-j-methoxyphenyl]propanoate
MS (ESI+) 686, 2.42 (M++l,検出時間）
[0731] 実施例 340
ェチル（2E)- 3- [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3, 3,3-トリフ ルォ口- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }チォ) -3-メトキシフエニル]アタリレー ト ethyl (2E)-3-[4-({l-[2-(l-benzyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-3,3,3-trifluoro-2-hydr oxypropyl]pipenain-4-yl}thio)-3-methoxyphenyl]acryiate
MS (ESI+) 684, 2.47 (M++l,検出時間）
[0732] 実施例 341
ェチル 3- [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォ 口- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }スルホニル) -3-メトキシフエニル]プロパノ (〕})〕PfμΙΙΡ丄q一ψ 2μ ££τΐ92上gΗ Η JηυΓSAοοΛΟο. AZI ΛΘιιΙΙιl | I + (さ^ Βΐ s+ -
()¾})〕(¾ΗェWί{ γY，εεεεI9ΐΐε丄 AH丄3:CΗヽヽUヽ〜ιιιII- -ιι ιι -- /〔 (〔^。ェ^ρ YΠ^ Λ长Λε!¾Λ Tsλ K^:ヽヽ Uヽヽヽ；ヽ:,,Ηιι ιl
()(¾ョΙΙΡIq ££τΐ i9上Η3§υuS0ΛΟοAZI ||ιΙΙιlI
〔({〔一一H一P一PH£2JSdsu nuILSdlddJdJ 93B AIAXO9iosi AoAXOAlll lI
+ (さ^ Bΐ9 s+ - -
()¾})〕(¾ΗェWί{ γY，εεεεI9ΐΐε丄 AH丄3:CΗヽヽUヽ〜ιιιII- -ιι ιι --
〔{〔一一HH (一一p一PHggi2¾¾Sdsu nsdJdJ 9B3B AIAXO AoisiZB AoAXOAllllIl
+ (さ^ ΒΐI s+ - -
〔〕ε 03卜
(丫 ¾})〕πェWίί γY，εεεI9ΐΐε丄 AH丄ιCΗヽヽヽUヽ〜ιιιII- ιι ι
Figure imgf000248_0001
(〕})〕PfμΙΙΡ丄q一ψ 2μ ££τΐ92上gΗ Η JηυΓSAοοΛΟο. AZI ΛΘιιΙΙιl | I + (さ^ Bΐ069 s+ - -
(丫 ¾})〕πェWίί γY，εεεI9ΐΐε丄 AH丄ιCΗヽヽヽUヽ〜ιιιII- ιι ι
z/〔(〔 x^^。ェp^ Υη^ヽ^εΛ!¾Λ 3λ^::dヽ U,ヽヽ；::,,Hι ι - (〕})〕PfμΙΙΡ丄q一ψ 2μ ££τΐ92上gΗ Η JηυΓSAοοΛΟο. AZI ΛΘιιΙΙιl | I ェチル（2E)- 3- [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6--トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3, 3,3-トリフ ルォ口- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3,5-ジメトキシフエニル]ァク リレート ethyl (2E)-3-[4-({l-[2-(l-benzyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-3,3,3-trifluoro- 2-hyaroxypropyl]piperidin-4-yl}oxy -^,5-dimethoxyphenyl]acrylate
MS (ESI+) 698, 2.29 (M++l,検出時間）
[0738] 実施例 347
ェチル {4- [(1-{2-[6-シァノ -1-(1-ナフチルメチル) -1H-インドール- 3-ィル] -3,3,3-ト リフルォロ- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3-メトキシフエ二ル}ァセ テート ethyl {4-[(l-{2-[6-cyano-l-(l-naphthylmethyl)-lH-indol-3-yl]-3,3,3-triflu oro-2-hyaroxypropyl}piperidin-4-yl)oxyj-^-methoxyphenyl}acetate
MS (ESI+) 686, 2.27 (M++l,検出時間）
[0739] 実施例 348
ェチル {4- [(1-{2-[6-シァノ -1-(2-ナフチルメチル) -1H-インドール- 3-ィル] -3,3,3-ト リフルォロ- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3-メトキシフエ二ル}ァセ テート ethyl {4-[(l-{2-[6-cyano-l-(2-naphthylmethyl)-lH-indol-3-yl]-3,3,3-triflu oro-2-hyaroxypropyl}piperidin-4-yl)oxyj-^-methoxyphenyl}acetate
MS (ESI+) 686, 2.30 (M++l,検出時間）
[0740] 実施例 349
ェチル {4- [(1-{2-[6-シァノ -1- (シクロへキシルメチル )-1Η-インドール- 3-ィル] -3,3,3 -トリフルォロ- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3-メトキシフエ二ル}ァ セテート ethyl {4- [(1- {2- [6- cyano- 1- (cyclohexylmethyl)- IH- indo卜 3- yl]- 3,3,3- trill uoro- 2- hydroxypropyl}piperidin- 4- yl)oxy」- 3- methoxyphenyl}acetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 7.85 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.66 (s, IH), 7.43 (bs, IH),
3
7.34 (d, J= 8.4 Hz, IH), 6.84—6.70 (m, 3H), 5.80 (bs, IH), 4.22 (bs, IH), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.35—3.06 (m, IH ), 2.90-2.65 (m, 2H), 2.58—2.30 (m, IH), 2.00—1.45 (m, 10H), 1.32—1.08 (m, 6H), 1. 07-0.90 (m, 2H).
MS (ESI+) 642, 2.41 (M++1,検出時間） [0741] 実施例 350
ェチル {4- [(1-{2-[1- (シクロへキシルメチル )- 6--トロ- IH-インドール- 3-ィル] -3,3,3 -トリフルォロ- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3-メトキシフエ二ル}ァ セテート ethyl {4- [(1- {2- [1- (cyclohexylmethyl)- 6- nitro- IH- indo卜 3- yl]- 3,3,3- triflu oro-2-hyaroxypropyl}piperidin-4-yl)oxyj-^-methoxyphenyl}acetate
MS (ESI+) 662, 2.38 (M++l,検出時間）
[0742] 実施例 351
1-ベンジル- 3- (2,2,2-トリフルォロ- 1- {[4- (4-ホルミル- 2,6-ジメトキシフエ-ル)ピペリ ジン- 1-ィル]メチル }-1-ヒドロキシェチル) -1H-インドール- 6-カルボ二トリル 1-benzy 1-3-(2 , 2 , 2- trifluoro - 1 - {[4 - (4- formyト 2 , 6-dimethoxyphenoxy)pipendin- 1 -yljmethyl}- 丄 - hydroxyethyl)- 1 H- indole- 6- carbonitrile
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 9.85 (s, IH), 7.90 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.58 (s, IH),
3
7.52 (s, IH), 7.39-7.27 (m, 4H), 7.11 (s, 2H), 7.09-7.03 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.32 -4.20 (m, IH), 3.88 (s, 6H), 3.25 (d, J= 13.6 Hz, IH), 3.14 (d, J= 13.6 Hz, IH), 2.9 5-2.75 (m, 2H), 2.52—2.33 (m, 2H), 1.92—1.70 (m, 4H).
MS (ESI+) 608, 2.11 (M++l,検出時間）
[0743] 実施例 352
ェチル {4- [(1-{2-[1- (シクロへキシルメチル )- 6-ニトロ- IH-インドール- 3-ィル] -3,3,3 -トリフルォロ- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3-メトキシフエ二ル}ァ セテート ethyl {4- [(1- {2- [1- (cyclobutylmethyl)- 6- nitro- IH- indo卜 3- yl]- 3,3,3- triflu oro-2-hyaroxypropyl}piperidin-4-yl)oxyj-^-methoxyphenyl}acetate
MS (ESI+) 634, 2.27 (M++l,検出時間）
[0744] 実施例 353
ェチル {4- [(1- {2- [1- (4-クロ口ベンジル) -6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル] -3,3,3-トリ フルォロ- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3-メトキシフエ二ル}ァセテ ート ethyl {4- [(1- {2- [1- (4- chlorobenzyl)- 6- nitro- IH- indo卜 3- yl]- 3,3,3- trifluoro- 2
-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)oxyj-^-methoxyphenyl}acetate
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.22 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.04 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1 )()()()(ppp8 οεs8 οεΐΐ 0606 H sfζHH sfζΗ ggΗHfH = = =ZsZ - - - - - - - - - -......
Figure imgf000251_0001
()})〕}ェ^ΗムΡ{Ρ Λ Λ，ε ΛΛ TsεεΐΛε^:^ Hヽヽ；ヽヽ,, |ιιΙlιι Ιι
〔 (〔^。^ェW^，Π γY，¾！εI9λ丄 AHCヽ U,ヽ kヽヽヽU，〜H ιιIII
(丫})〕}ムIq一Pfμぶ一ψ9g2 ζίε g g上寸gS sSη s 1AZIAXAοοΛΧΟ ΛΘ lll lIι I Ιl - - 一重 ΐ憂H I
)()()()(pppp οΐΐ osΐΐ 0606fζΗHsfzΗgΗHfH = = =ZsZ - - - - - - - - - - -....
(ΐΗ s卜 *.
()((ε ΐ寸 2ΐ6ΐΗΗ1ΗΓζΗ =Ζ- - - -•·. (¾〕})〕}ェ^Ηム^{Ρ Λ Λ，ΐΛΛ TsεεΐΛε:^ Hヽヽ；ヽヽ:,, |ΙιΙlιι Ιι
〔 (〔^。^ェW^，Π γY，¾！εI9λ丄 AHCヽ U,ヽ kヽヽヽU，〜H ιιIII
(丫})〕}ムIq一Pfμぶ一ψ9222ίε g g上寸gS SSη s 1AZIAXA0οΛΧΟ ΛΘ llI lI1 I Ιl - - 一重 ΐ憂H I
((()()(p9ΐ 659Ϊs Ϊ262ΐT 06ΗHΗHHfH =sZΙΙ - - - - - - - - ..
()( J( J()(ε sεs ΐ寸 Γ寸ΐ S3s寸 09SSΗHHfΗH sHZ =sZsI - - - - - - - --.
(sH - ( J( Jε Γ 0ΐ6ΐεζτ 9SS0SΗΗΖfζ3Η ιS =Ζ-I - - .··-.. ¾M〔星 §卜s
〔(丫〕¾)〕ΗェW { γYv，εεεI9s ΐΐ丄 AHC cle HヽヽUヽヽ〜ιιιII-Iiιιι
/〔 (ム^。^ェ^ρ^ ΥΠ^ Λ，Λε¾！ Tsλ^：ヽ,ヽヽ；ヽ:,，，Ηιι ιl
〔()〕})〕}ムョIPq一p一ψ 2 ££TIi9g2上HsnUussーoiO0.izIo I ΛΘl|llIIlll1
Figure imgf000252_0001
一重 ΐ Η憂H I
()()(ρ9ΐ 00οεΐΐ 06 ΗΗΗΗfΗ =sΖ ι - - - - - - .. ((ΐ sεsΗH - -- + (§^ BΐΓ2069 S+ - - 〔(¾〕¾〕}ΗェW { γY，εεεI9上丄 AHC HヽヽUヽヽ〜ιιιII-I|||
/〔 (ム^。^ェ^ρ^ ΥΠ^ Λ，Λε¾！ Tsλ^：ヽ,ヽヽ；ヽ:,，，Ηιι ιl 〔()〕})〕}ムョIPIq一P一ψ 2 ££TIi922上HsnUuSsーoiO0.AZIo I ΛΘlllIIllI1 ϋ/:/ O 9ί02τ1£ 9si/-00iAV
§os
Figure imgf000253_0001
/〔 (〔^。^ェェ^，Π^ γγ，，¾！ TSελ丄 λΗ：ヽ U,ヽ kヽ；ヽヽ:，，〜H ιIιι
(¾})}ムqfμぶ一ψ Τ ΐ9ζμ g g上寸gΗ usnη sー0izoοοΛΧΟ ΛΘ 1lll ιι Ιl - ΐ
)(()()(pppp∞∞ 669ΐ 9Sΐ∞T 06 Ϊ6fΗ:ZΗsHHfH = =sZI - - - - - - - -...
)( 6SsSH -.
( J(( 9εsΐ sr寸s寸sHΗH I - - - ), 1.98-1.75 (m, 4H), 1.24 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI+) 674, 2.29 (M++l,検出時間）
[0752] 実施例 361
ェチル {3-メトキシ- 4- [(1- {3,3,3-トリフルォロ- 2- [1- (2-フルォロベンジル) -6-二トロ- 1
H-インドール- 3-ィル] -2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ]フエ二ル}ァセ テート ethyl {3— methoxy— 4— [(1—{3 , 3 , 3— trifluoro— 2— [ 1—(2— fluorobenzyl)— 6— nitro— 1 H— i ndol-3-yl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-yl)oxy]phenyl}acetate
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.32 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.03 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.90 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.60 (s, IH), 7.35-7.27 (m, IH), 7.14-7.03 (m, 2H), 6. 95 (ddd, J= 7.6, 7.6, 1.6 Hz, IH), 6.83—6.72 (m, 3H), 5.43 (s, 2H), 4.28—4.18 (m, 1 H), 4.14 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.24 (d, J= 13.6 Hz, IH), 3. 13 (d, J= 13.6 Hz, IH), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.53-2.37 (m, 2H), 1.97-1.72 (m, 4H). MS (ESI+) 674, 2.27 (M++l,検出時間）
[0753] 実施例 362
ェチル 3-{4- [(1-{2-[1- (シクロブチルメチル) - 6-ニトロ- 1H-インドール- 3-yl]-3,3,3-ト リフルォロ- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3, 5-ジメトキシフエ二ル} プロパノエート ethyl 3-{4-[(l-{2-[l-(cyclobutylmethyl)-6-nitro-lH-indol-3-yl]-3, 3,3- trifluoro- 2- hydroxypropyl}piperidin- 4- yl)oxy」- 3,5- mm ethoxyphenyl}propanoate JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.31 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.00 (dd, J= 8.9, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.86 (d, J= 8.9 Hz, IH), 7.52 (s, IH), 6.38 (s, 2H), 5.99 (bs, IH), 4.19 (d, J= 7. 4 Hz, 2H), 4.13 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.07—3.94 (m, IH), 3.77 (s, 6H), 3.22 (d, J= 13. 6 Hz, IH), 3.12 (d, J= 13.6 Hz, IH), 2.94—2.80 (m, 4H), 2.80-2.70 (m, IH), 2.64-2. 55 (m, 2H), 2.48-2.38 (m, IH), 2.38—2.28 (m, IH), 2.13—2.00 (m, 2H), 2.00-1.72 (m , 8H), 1.22 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI+) 678, 2.29 (M++l,検出時間）
[0754] 実施例 363
{3-メトキシ- 4- [(1- {3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ- 2- [6-二トロ- 1- (ピリジン- 3-ィルメ チル) -1H-インドール- 3-ィル]プロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ]フエ二ル}ァセテイク アシッド - methoxy- 4- [(1- {3,3,3- trifluoro- 2- hydroxy- 2- [6- nitro- l-(pyridin- 3- yl methyl)-lH-indol-3-yl]propyl}piperidin-4-yl)oxy]phenyl}acetic acid
1H-NMR (400 MHz, CD OD) δ 8.58—8.45 (m, 3H), 8.14—8.03 (m, 3H), 7.78-7.70 (
3
m, IH), 7.48-7.40 (m, IH), 6.96—6.90 (m, 2H), 6.83—6.75 (m, IH), 5.70 (s, 2H), 4.5 2-4.42 (m, IH), 4.22 (d, J= 14.7 Hz, IH), 3.93 (d, J= 14.7 Hz, IH), 3.77 (s, 3H), 3. 68-3.45 (m, IH), 3.55 (s, 2H), 3.00—2.65 (m, IH), 2.20—1.90 (m, 4H), 1.40-1.20 (m , 2H).
MS (ESI+) 629, 1.87 (M++l,検出時間）
[0755] 実施例 364
2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3- {4- [2- (ベンジロキシ)フエノキシ] ピぺリジン- 1-ィル }- 1,1,1-トリフルォロプロパン- 2-オール 2- (1- benzy卜 6- nitro- 1H- mdoト 3- yl)- 3- {4- [2- (benzyloxy)phenoxy]pipendm-丄- yl}- 1 , 1 , 1- trifluoropropan- 2- ol JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.26 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.03 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.93-7.80 (m, IH), 7.56 (s, IH), 7.45-7.28 (m, 8H), 7.11-7.06 (m, 2H), 7.00—6. 85 (m, 4H), 5.88 (bs, IH), 5.38 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.33 (bs, IH), 3.21 (d, J= 13.3 Hz, IH), 3.10 (d, J= 13.3 Hz, IH), 2.89-2.72 (m, 2H), 2.53—2.30 (m, 2H), 1.96—1.7 0 (m, 4H).
MS (ESI+) 646, 2.49 (M++l,検出時間）
[0756] 実施例 365
メチル [2- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2 -ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ)フエノキシ]アセテート methyl [2-({1-[ 2- ( 1 - benzyト 6- nitro- 1 H- inaoト 3- yl)- 3 , 3 , «3- trifluoro- 2- hydroxypropyl]piperidn- 4- y i}oxy)pnenoxy] acetate
MS (ESI+) 628, 2.27 (M++l,検出時間）
[0757] 実施例 366
ェチル 3- [2- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォ 口- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ)フエニル]プロパノエート ethyl 3- [2— ({1—[2— (1—benzyトり— nitro— 1 H— indoト 3— vl)— 3 , ό , 3— trifluoro— 2— hydroxypropyl]pipen din-4-yl}oxy)phenyl]propanoate
MS (ESI+) 640, 2.47 (M++l,検出時間）
[0758] 実施例 367
ベンジル 1-ベンジル- 3- [1- ({4- [4- (3-エトキシ- 3-ォキソプロピル)- 2,6-ジメトキシフ エノキシ]ピぺリジン- 1-ィル }メチル )-2,2,2-トリフルォロ- 1-ヒドロキシェチル] -1H-イン ドール- 6-カルボキシレー卜 benzyl 1- benzyト 3- [1- ({4- [4- (3- ethoxy- 3- oxopropyl)- 2 , 6-dimethoxyphenoxy] piperidin- 1 -yl}methyl)-2 , 2 , 2— trifluor o— 1—hydroxy ethyl]— 1 H— i ndole— 6— carboxylate
MS (ESI+) 789, 2.42 (M++l,検出時間）
[0759] 実施例 368
ェチル 2- [2- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォ 口- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ)フエノキシ]プロパノエート ethyl 2 - [2 - ({丄 - [2 - (1 - benzyト o-nitro - 1 H - mdoト 3- yl) - 3 , 3 , 3- trifluoro - 2 - hydroxypropyl]pipe nain-4-yl}oxy)phenoxy]propanoate
MS (ESI+) 656, 2.38 (M++l,検出時間）
[0760] 実施例 369
ェチル 2- [2- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォ 口- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ)フエノキシ ]-2-メチルプロパノエー ト ethyl 2-[2-({l-[2-(l-benzyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxyp ropyl]pipenain-4-yl}oxy)phenoxy]-2-metnylpropanoate
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.26 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.03 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.91 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.36-7.27 (m, 3H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.98—6.83 (m, 4 H), 5.40 (s, 2H), 4.28 (bs, IH), 4.22 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.25 (d, J= 13.3 Hz, IH), 3 .13 (d, J= 13.3 Hz, IH), 2.90-2.72 (m, 2H), 2.52-2.37 (m, 2H), 1.95—1.68 (m, 4H), 1.54 (s, 6H), 1.24 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI+) 670, 2.45 (M++l,検出時間）
[0761] 実施例 370
ェチル 3- [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-シァノ -1H-インドール- 3- yl)- 3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3, 5-ジメトキシフエニル]プロパノエ ート ethyl 3— [4— ({1— [2— (1— benzyト 6— cyano— IH— indol— 3— yl)— 3,3,3— trifluoro— 2— hydro xypropyl]pipenain-4-yl}oxy)-3 , 5-aimethoxyphenyl]propanoate
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 7.89 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.58 (s, IH), 7.53 (s, IH),
3
7.39-7.28 (m, 4H), 7.10-7.03 (m, 2H), 6.39 (s, 2H), 5.93 (bs, IH), 5.34 (s, 2H), 4.1 3 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.02 (bs, IH), 3.77 (s, 6H), 3.23 (d, J= 13.5 Hz, IH), 2.95-2.7 0 (m, 2H), 2.88 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.60 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.51-2.37 (m, 2H), 1.93 -1.70 (m, 4H), 1.24 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
MS (ESI+) 680, 2.15 (M++l,検出時間）
[0762] 実施例 371
メチル 1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒド ロキシプロピル]- 4-ォキソピペリジン- 3-カルボキシレート methyl 1- [2- (1- benzy卜 6- nitro- 1 H-indol-j-yl)-3 , ό , 3— trifluoro— 2— hydroxypropyl]— 4— oxopiperidine— 3— carboxyl ate
MS (ESI+) 520, 2.55 (M++l,検出時間）
[0763] 実施例 372
メチル 4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3, 3-トリフルォロ- 2 -ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3, 5-ジメトキシベンゾエート methyl 4 - ({1 - [2- ( 1 -benzyトり- nitro- 1 H- ιηαοト 3- yl)- 3 , 3 , «3- trifluoro- 2- hydroxypropyl]piperid n— 4— yl}oxy)— 3,5— dimethoxybenzoate
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.26 (d, J= 1.7 Hz, IH), 8.03 (dd, J= 9.0, 1.7 Hz, 1
3
H), 7.90 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.59 (s, IH), 7.39-7.24 (m, 5H), 7.13-7.06 (m, 2H), 5. 90 (bs, IH), 5.39 (s, 2H), 4.25-4.15 (m, IH), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 3.25 (d, J= 13.5 Hz, IH), 3.13 (d, J= 13.5 Hz, IH), 2.95-2.74 (m, 2H), 2.50-2.32 (m, 2H), 1.89 -1.75 (m, 4H).
MS (ESI+) 658, 2.30 (M++l,検出時間）
[0764] 実施例 373
ェチル 2- [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3- yl)- 3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3-メトキシフエニル] -2-メチルプロパ ノエート ethyl 2-[4-({l-[2-(l-benzyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-3,3,3-trifluoro-2-hy droxypropyl]pipenain- 4- yl}oxy)- 3- methoxyphenyl]- 2- methylpropanoate
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.26 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.03 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.90 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.58 (s, IH), 7.38-7.28 (m, 3H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6. 88-6.76 (m, 3H), 5.84 (bs, IH), 5.39 (s, 2H), 4.23 (bs, IH), 4.11 (q, J= 7.2 Hz, 2H) , 3.84 (s, 3H), 3.25 (d, J= 13.6 Hz, IH), 3.15 (d, J= 13.6 Hz, IH), 2.90-2.70 (m, 2H ), 2.55-2.35 (m, 2H), 2.00—1.70 (m, 4H), 1.53 (s, 6H), 1.18 (t, J= 7.2 Hz, 3H). MS (ESI+) 684, 2.45 (M++l,検出時間）
[0765] 実施例 374
ェチル [3- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォ口- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-4-メトキシフエニル]アセテート ethy 1 - ({1 - [2- ( 1 - benzyト 0- nitro- 1 H- mdoト 3- yl)- 3 , 3 , «3- triiluoro- 2- hydroxypropyl]pipe ridin- 4- yl}oxy)- 4- methoxyphenyl]acetate
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.26 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.03 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.90 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.58 (s, IH), 7.37-7.28 (m, 3H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6. 88-6.79 (m, 3H), 5.85 (bs, IH), 5.40 (s, 2H), 4.26 (bs, IH), 4.12 (q, J= 7.2 Hz, 2H) , 3.81 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.25 (d, J= 13.6 Hz, IH), 3.16 (d, J= 13.6 Hz, IH), 2.9 0-2.72 (m, 2H), 2.55-2.38 (m, 2H), 2.00-1.74 (m, 4H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H). MS (ESI+) 656, 2.37 (M++l,検出時間）
[0766] 実施例 375
ェチル（3-メトキシ- 4- {[1- (3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ- 2- {1- [4- (メチルスルホ- ル)ベンジル] -6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル }プロピル)ピぺリジン- 4-ィル]ォキシ }フ ェ -ル)アセテート ethyl (3— methoxy— 4— {[1— (3,3,3— trifluoro— 2— hydroxy— 2— {1— [4— (me thylsulfonyl)benzyl]-6-nitro-lH-indol-3-yl}propyl)pipendin-4-yl]oxy}phenyl)acetate 1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.19 (s, IH), 8.07 (d, J= 8.6 Hz, IH), 7.94 (s, IH),
3
7.91 (d, J= 8.6 Hz, IH), 7.61 (s, IH), 7.30-7.20 (m, 2H), 6.85—6.72 (m, 3H), 5.91 ( bs, IH), 5.51 (s, 2H), 4.25 (bs, IH), 4.14 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.29 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 3.16 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.95-2.75 (m, 2H), 2.58-2.40 (m, 2H), 2.00—1.75 (m, 4H), 1.26 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI+) 734, 2.25 (M++l,検出時間）
[0767] 実施例 376
ェチル {3-メトキシ- 4- [(1- {3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ- 2- [1- (3-メトキシベンジル) -6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル]プロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ]フエ二ル}ァセ y ~~ト ethyl {3— methoxy— 4— [(1— {3 , 3 , 3— trifluoro— 2— hydroxy— 2— [ 1— (3— methoxybenzyl) -り- nitro- 1H- indol- 3- yl]propyl}pipendin- 4- yl)oxy]phenyl}acetate
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.26 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 9.0, 1.7 Hz, 1
3
H), 7.89 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.23 (dd, J= 7.7, 7.7 Hz, 1H), 6.85-6.77 ( m, 3H), 6.75 (dd, J= 7.7, 1.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.85 (b s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.23 (bs, 1H), 4.14 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.70 (s, 3 H), 3.53 (s, 2H), 3.25 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.16 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.56-2.37 (m, 2H), 2.00-1.70 (m, 4H), 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI+) 686, 2.35 (M++l,検出時間）
[0768] 実施例 377
ェチル {3-メトキシ- 4- [(1- {3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ- 2- [1- (4-メトキシベンジル) -6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル]プロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ]フエ二ル}ァセ y ~~卜 ethyl - methoxy- 4- [(1 -{3 , 3 , 3- trifluoro- 2- hydroxy- 2- [ 1 -(4- methoxybenzyl) -り- nitro- 1H- indol- 3- yl]propyl}pipendin- 4- yl)oxy]phenyl}acetate
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.28 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 9.0, 1.9 Hz, 1
3
H), 7.88 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.55 (bs, 1H), 7.07 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.90—6.70 (m, 5 H), 5.83 (bs, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.23 (bs, 1H), 4.14 (q, J= 7.7 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.25 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 3.14 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 2.91 -2.68 (m, 2H), 2.55-2.35 (m, 2H), 2.00-1.70 (m, 4H), 1.25 (t, J= 7.7 Hz, 3H).
MS (ESI+) 686, 2.35 (M++l,検出時間）
[0769] 実施例 378
ェチル 3- {3-メトキシ- 4- [(1- {3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ- 2- [1- (2-メトキシベンジ ル)- 6-ニトロ- IH-インドール- 3-ィル]プロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ]フエ二ル}プ ロパノエート ethyl 3— {3— methoxy— 4— [(1— {3,3,3— trifluoro— 2— hydroxy— 2— [1— (2— methox ybenzyl)-り- nitro- IH- indo卜 3- yl]propyl}pipendin- 4- yl)oxy]phenyl}propanoate 1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.40 (d, J= 1.9 Hz, IH), 8.00 (dd, J= 8.9, 1.9 Hz, 1
3
H), 7.86 (d, J= 8.9 Hz, IH), 7.62 (s, IH), 7.32-7.24 (m, IH), 6.95—6.82 (m, 3H), 6. 77 (d, J= 8.1 Hz, IH), 6.72 (d, J= 2.0 Hz, IH), 6.67 (dd, J= 8.1, 2.1 Hz, IH), 5.84 ( bs, IH), 5.37 (s, 2H), 4.20 (bs, IH), 4.12 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.30-3.10 (m, 2H), 2.92—2.68 (m, 2H), 2.88 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.59 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.54-2.33 (m, 2H), 1.98—1.70 (m, 4H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 2H).
MS (ESI+) 700, 2.43 (M++l,検出時間）
[0770] 実施例 379
ェチル 3- {3-メトキシ- 4- [(1- {3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ- 2- [1- (3-メトキシベンジ ル)- 6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル]プロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ]フエ二ル}プ ロパノエート ethyl 3— {3— methoxy— 4— [(1— {3,3,3— trifluoro— 2— hydroxy— 2— [1— (3— methox ybenzyl)-り- nitro- IH- indo卜 3- yl]propyl}pipendin- 4- yl)oxy]phenyl}propanoate JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.26 (s, IH), 8.03 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.89 (d, J= 9.0
3
Hz, IH), 7.59 (bs, IH), 7.23 (t, J= 8.0 Hz, IH), 6.81 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, IH), 6.77 (d, J= 8.0 Hz, IH), 6.72 (d, J= 2.0 Hz, IH), 6.70—6.64 (m, 2H), 6.58—6.54 (m, IH), 5.86 (bs, IH), 5.37 (s, 2H), 4.20 (bs, IH), 4.12 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.
71 (s, 3H), 3.24 (d, J= 12.8 Hz, IH), 3.16 (d, J= 12.8 Hz, IH), 2.92-2.70 (m, 2H), 2
.88 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.58 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.54—2.35 (m, 2H), 2.00—1.70 (m, 4
H), 1.23 (t, J= 7.1Hz, 3H).
MS (ESI+) 700, 2.42 (M++l,検出時間）
[0771] 実施例 380
ェチル 3- {3-メトキシ- 4- [(1- {3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ- 2- [1- (4-メトキシベンジ ル)- 6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル]プロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ]フエ二ル}プ ロパノエート ethyl 3— {3— methoxy— 4— [(1— {3,3,3— trifluoro— 2— hydroxy— 2— [1— (4— methox ybenzyl)—り— nitro— IH— indol— 3— yl]propyl}pipendin— 4— yl)oxy]phenyl}propanoate I。ZBXos!zusq—
Figure imgf000261_0001
\)-Ζ /— - べ [ / - ΐ-ベ fi ( - S - /— 、 ^ Xベ:^- ΐ- ΰ
/ - 9)- ]- S- ci / fH- ΐ ' ΐ ' ΐ -( / - ε - /—、 ベ - Ηΐ- cH-- 9 - べ:^- ΐ)- S 翻 ffl Ί++η) Ζ'ζ 'S9S (+IS3) sn
"(Ηΐ 'ω) ε9·ΐ- 6 ·ΐ '{ΗΖ 'ω) 6 ·ΐ- S6'I '(Ηΐ 'ω) WZ
- VZ '(Ηΐ 'ω) ZZ'Z-WZ '(HS 'ω) 8S — 68 '(Ηΐ 'ω) OOT-SFS '(Ηΐ '^Η ΐΤΐ =Γ ' ρ) οζτ '(ΗΪ 'ΖΗ ΐ·ει =f 'ρ) ιε·ε '{ηζ <s) 6S's '(HI 'sq) so'9 '(HI '^H VZ =f 'p) 36
•9 '(HS 'ω) i-Wl '(Ηΐ 'ω) 9VL-£Z'L '(HS 'ω) 82"Z-SS"Z '(HI '^H 0·8 =f 'P) ZS •Z '(HI 'ZH 0·8 =f 'P) 6S"Z '(HI 's) 29" '(HI '^H 0·6 =f 'P) WL '(HI 'sq) 66"Z '(H ΐ 'ZH O'Z '0·6 =f 'PP) S0'8 '(HI '^H 0 =f 'P) 82"8 9 ODOD 'z 00，） 顺- HT
p-^-UBdoadQA-X-ui usdidQA-g-io ui-HD-^-e-ojon^-x' χ Ί- \Α- - ο pui-HT-ojm-9-iAzu9q-x)-2 — — 2—べ [ —i—ベ ( — ε— — ベ — Ηΐ)— ]— S— / (Η— ΐ ' ΐ ' ΐ—( / — ε— /—、 ベ — Ηΐ— cH-— 9— / ベ:^— ΐ)— S
Ζ2£\ Μ KZZO] 'ΐ++ ) ΙΖ'Ζ 'U (+IS3)
8{umoqjBO-^-9ui u8didQAdojdA oj Ai[-2-ojonuu-g
'S'S— (I S— I。PU!— Ηΐ— ο· !υ— 9— teusq— — 2]— ΐ
Figure imgf000261_0002
Figure imgf000261_0003
Ί++ )6ζ'Ζ 'ΟΟΖ (+IS3)
"(HS 'ZH Z'L =f SS'I '(H
'ω) ΟΓΐ- 00 '(Η2 'ω) ε — '(Η2 '^Η S'Z =f 8S '(Η2 '^Η S'Z =f 88 ' (HZ 'ω) 89Ή6 '(Ηΐ 'ΖΗ Ζ Ι =ί 'Ρ) ΐ·ε '(Ηΐ '^Η 2X1 =Γ 'Ρ) SST '(HS 's) 8 Τ
'(HS 's) 08·ε '{HZ 'ΖΗ Z'L =f SI' '(Ηΐ 'sq) 0 '{HZ <s) 2S"S '(Ηΐ 'sq) 8'S '(H ΐ 'ΖΗ 6·ΐ 'ΐ·8 =f 'ΡΡ) Ζ9"9 '(Ηΐ '^Η 6·ΐ =Γ 'Ρ) 2 -9 '(Ηΐ '^Η ΐ·8 =Γ 'Ρ) 8Ζ-9 '(Η2 'ζ
Η S'8 =f 'Ρ) S8"9 '(Η2 '^Η S'8 =f 'Ρ) Ζ0"Ζ '(Ηΐ SS'Z '(Ηΐ '^Η 0·6 =Γ 'Ρ) 88· '(Η ΐ 'ΖΗ Ζ·ΐ '0·6 =Γ 'ΡΡ) 20"8 '(Ηΐ '^Η Ζ·ΐ =Γ 'Ρ) 82"8 9 (IDQD 'zHVi OOf) Η顺- Ητ
9ひ 6I£/900Zdf/ェ:) d 693 99Ϊ0滅 00Z OAV - yDpiperidin- 1- yl]propan- 2- ol
MS (ESI+) 583, 2.38 (M++l,検出時間）
[0775] 実施例 384
2- (1-ベンジル- 6--トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3- (6,7-ジヒドロチェノ [3,2- c]ピリジ ン- 5(4H)-ィル) -1,1,1-トリフルォロプロパン- 2-オール 2- (1- benzy卜 6- nitro- IH- ind
01— 3— yl)— «3— (6,7— dihydrothienoL«3,2— c]pyridin— 5(4H)— yl)— 1 , 1 , 1— trifluoropropan— 2— ol MS (ESI+) 502, 2.46 (M++l,検出時間）
[0776] 実施例 385
2- (1-ベンジル- 6--トロ- IH-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 3- (1 ,4,6,7-テト ラヒドロ- 5Η-ピラゾ口 [4,3- c]ピリジン- 5-ィル)プロパン- 2-オール 2- (1- benzy卜 6- nitr 0- 1 H-indol- j-yl)- 1 , 1 , 1— trifluoro— 3— (1 ,4,6, 7-tetr ahydr ο~5 H-pyrazolo [4 , 3-c] pyriain - 5- yl)propan- 2- ol
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.29 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.03 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.90 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.60 (s, IH), 7.38-7.28 (m, 3H), 7.18 (s, IH), 7.15-7.0 9 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 3.68 (d, J= 13.8 Hz, IH), 3.62 (d, J= 13.8Hz, IH), 3.42 (d, J= 13.8 Hz, IH), 3.33 (d, J= 13.8 Hz, IH), 2.99—2.86 (m, 2H), 2.82-2.67 (m, 2H). MS (ESI+) 486, 2.10 (M++l,検出時間）
[0777] 実施例 386
{4-[(1-{2-[6-シァノ - 1-(3-メチルベンジル) -IH-インドール- 3-ィル] -3,3,3-トリフルォ 口- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3-メトキシフエ二ル}アセテート e thyl {4-[(l-{2-[6-cyano-l-(3-methylbenzyl)-lH-indol-3-yl]-3,3,3-trifluoro-2-hydr oxypropyl}piperiain-4-yl)oxy]-^-methoxyphenyl}acetateetnyl
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 7.88 (d, J= 8.3 Hz, IH), 7.61 (s, IH), 7.53 (bs, IH),
3
7.37 (d, J= 8.3 Hz, IH), 7.19 (dd, J= 7.6, 7.6 Hz, IH), 7.10 (d, J= 7.6 Hz, IH), 6.9 1 (s, IH), 6.84 (d, J= 7.6 Hz, IH), 6.82-6.72 (m, 3H), 5.30 (s, 2H), 4.24 (bs, IH), 4 .14 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.80 (bs, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.39—3.03 (m, 2H), 2.95—2.65 (m , 2H), 2.60-2.34 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.00-1.72 (m, 4H), 1.25 (t, J= 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+) 650, 2.47 (M++l,検出時間） [0778] 実施例 387
ェチル 3-{4-[(1-{2-[6-ブロモ -1-(2-フルォロベンジル) -1H-インドール- 3-ィル] -3,3, 3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3,5-ジメトキシフエ二 ル}プロパノエート ethyl 3-{4-[(l-{2-[6-bromo-l-(2-fluorobenzyl)-lH-indol-3-yl]- 3 , 3 , 3— trifluoro— 2— hydroxypropyl}pipendin— 4— yl)oxy]— 3 , 5-dimethoxypnenyl}propanoa te
MS (ESI+) 752, 2.50 (M++l,検出時間）
[0779] 実施例 388
ェチル [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 7-クロ口- 1H-ピロ口 [2,3- c]ピリジン- 3-ィル) -3, 3,3-トリ フルォロ- 2-ヒドロキシプロパノィル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3-メトキシフエニル]ァ セテート ethyl [4-({l-[2-(l-benzyl-7-chloro-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-3,3,3 - trifluoro- 2- hydroxypropanoy piperimn- 4- yl}oxy)- 3- methoxyphenyl]acetate MS (ESI+) 660, 2.62 (M++l,検出時間）
[0780] 実施例 389
3- [4- (1,3-ベンゾチアゾール -2-ィル)ピぺリジン- 1-ィル] -2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1 H-インドール- 3-ィル) - 1 , 1 , 1-トリフルォロプロパン- 2-オール 3- [4- (1 ,3- benzothiaz 0ト 2- yl)piperiam- 1- yl]- 2- (1- benzyト 6- mtro- 1H- mdoト《3- yl)- 1 , 1 , 1- trifluoropropan-
2- ol
MS (ESI+) 581, 2.25 (M++l,検出時間）
[0781] 実施例 390
3- [4- (1,3-ベンズォキサゾール- 2-ィル)ピぺリジン- 1-ィル] -2- (1-ベンジル- 6-二トロ - 1H-インドール- 3-ィル) - 1 , 1 , 1-トリフルォロプロパン- 2-オール 3- [4- (1 ,3- benzoxaz 0ト 2- yl)piperiam- 1- yl]- 2- (1- benzyト 6- mtro- 1H- mdoト《3- yl)- 1 , 1 , 1- trifluoropropan-
2- ol
MS (ESI+) 565, 2.21 (M++l,検出時間）
[0782] 実施例 391
3- [4- (1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル)ピぺリジン- 1-ィル] -2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1 H-インドール- 3-ィル) -1,1,1-トリフルォロプロパン- 2-オール 3- [4- (1H- benzimidaz
〕ε∞ 0卜
Figure imgf000264_0001
〔〕s 0s卜 〔¾)〕¾)〕 HムiμIIPqf干ί ££TI 2T 9ΐ寸HηU§JnSS〜 οAOzoo0lIIIIιιι
一(重ΐΗ憂H I -
J(((( J(寸ΐ寸s Oΐ寸ΐ ΓΐΗHΗHΗHZ - - - - - - ()((ε ΐ寸 0ΐ∞6ΐs OSΗHfHζH =Z- - - -•··
)()) J(qqΐ ss οεΐ9999∞9 ΗHs Η gg S Γ SrsHsssl - - - - --...
(さ^ Β ss Ss. (丫 ¾})〕^πェwί γγ，εεεΐΐΐ丄 λΗs丄ιdc Η,ヽヽヽuヽヽ〜 Iιιιι—- ιι
Figure imgf000265_0001
一重 Η憂H I
)( J()()( 2οι寸∞εΐ 9寸∞εΐ 9寸ΐHζζζΗζζζΗΗss1-- - - - - - -·· )( J sq寸 Γ寸ΐ 29∞9LfΗζ3 =s- - - - -·· ppB OI|A OqjBO-2-9Ui ijAd[0-2'g]OU8Il[ Oj Al[BJ
Figure imgf000266_0001
Figure imgf000266_0002
66S圏第 [06 。] 翻 ffl 'l++n)S -Z '68Z (+IS3) n
•(H2 'ΖΗ τΐ =f ' ) ZZ'l '{ '^) 0Ζ·ΐ— 06·ΐ '{ΗΖ 'ω) ΖΖ'
Ζ-0 'Ζ ΗΖ 'ΖΗ Z'S =f 09 ΗΖ 'ΖΗ Z'S =f 88 '(Ηΐ 'ω) S8 — S6 '(Η2 'ω) ers-62"s '(Η9 <s)∑∑τ+Ζ8τ '(HI 'sq) οο· '{ηζ 'ΖΗ τι =ί zvf '{ηζ <s) ζζ^ '
(HZ 'ω) OS'S- S 'S '(Ηΐ 'sq) 06"S HZ 's) 8S"9+2Z"9 HZ 'ω) 00· -80 '(HOT 'ω) 0
Z'L-m'L '(Ηΐ 'ZH ·ΐ 'Ζ·8 =f 'ΡΡ) Ϊ6"Ζ '(Ηΐ 's) 6S"8 9 ODOD 'ζ 00，） Η顺- Ητ
Figure imgf000266_0003
'2-QAdojdo o-g-A oq9-g)-¾-^})- ]-g-|Azu9q-X teusq 、^;^ / ― g— /—
、 ベ - Ηΐ- [ ^ェ^^ 、 - ΐ- ΰ / fH- S ( ^ { / - ΐ -ベ； ^fi [ -ェ
86S圏第 [68 。] Ί++η) 'Ζ '639 (+IS3)
•(HS 'ΖΗ ΓΖ = f ' ) ZZ'l '{ 'ω) 0Ζ·ΐ- 96·ΐ '{HZ 'ω) OS — '(HS 'ΖΗ 0·8 =f 6S '(Η2 'ω) 0
-88 '(Η2 'ΖΗ 0·8 =f 88 '(Η2 's) 8ΐ·ε '(HS 's) ΐ8·ε '{HZ 'ΖΗ VL =f ZV
f '(HI 'sq) LVf '{HZ <s) 92"S '(HI 'sq) 92"S '(HI '^H 0 '2"8 =f 'ΡΡ) Z9"9 '(Ηΐ '^Η
0 =f 'Ρ) 2 -9 '(Ηΐ 'ZH Z'S =ί 'Ρ) 8Γ9 '{ΗΖ 'ω) 20"Z-Z0"Z '(Ηΐ '^Η 8·ΐ '9·8 =Γ 'ΡΡ
) 60· '(HS 'ω) ·Ζ— ε· '(Ηΐ 'ΖΗ 9·8 =Γ 'Ρ) ZI L 9 (OQD 'ζ 00，） Η顺- Ητ
9^ouBdojdQAu8i[dA oi[ 9iii-g-(A o{{A-^-ui u8didQAdojd
A oj Aq-2-ojonuu-g'g'g-(iA-g-io ui-HT-ojo^o-9-|Azu9q-x)-2]-x})-¾-g
Figure imgf000266_0004
/ fH- ε'ε'ε -( / - ε - /—、 ベ - HI- cm^- 9 - べ:^- ΐ)- ¾- ΐ})- ]- ε ^エ
9ひ 6I£/900Zdf/ェ:) d V2Z 99Ϊ0滅 00Z OAV
+さΐ oss9寸 s S+ - -. ¾ (丫^ΗェH{ γ Y Λ，9εΐ ΐ ΐεI9ΐ S丄丄 λH丄:Cヽ,ヽヽヽUヽ〜ι-ιιιιII- ι - - -
Figure imgf000267_0001
〔星ε
) Ώ)〕ムqPsぶp一ψ9S s g寸i ggg;sd U SsnJ s 1 Al0o.ΛΧΟ ΛΘl 1III-llΙ| Ιll - - 〔({〔 (一Hp一一一PI寸i2IHSduLsdldαJdUI 9 AIAXOi Λο Λ O-l lΙΙII 1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.42 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.08 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.98 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.75 (s, IH), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.53-7.45 (m, 3H), 6. 73+6.39 (s, 2H), 4.19-4.09 (m, 2H), 4.09—4.00 (m, IH), 3.83+3.78 (s, 6H), 3.32 (d, J= 13.5 Hz, IH), 3.16 (d, J= 13.5 Hz, IH), 3.00—2.90 (m, 2H), 2.88 (t, J= 8.1 Hz, 2 H), 2.62 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 2.55-2.40 (m, 2H), 1.91—1.79 (m, 4H), 1.39—1.29 (m, 3 H).
MS (ESI+) 686, 2.84 (M++l,検出時間）
[0794] 実施例 403
ェチル {5- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1 H-インドール- 3-ィル) -3 ,3 , 3-トリフルォロ- 2-ヒ ドロキシプロピル] -4,5,6,7-テトラヒドロ- 2Η-ピラゾ口 [4,3-c]ピリジン- 2-ィル }アセテート ethyl {5- [2- (1 - benzyト 6- nitro- 1 H- indoト《3- yl)- 3 , ό , 3- trifluoro- 2- hydroxypropyl]- 4 ,5,6,7— tetrahydro— 2Η— pyrazolo[4,3— c]pyridin— 2— yl}acetate
MS (ESI+) 572, 2.25 (M++l,検出時間）
[0795] 実施例 404
ェチル 7- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3, 3-トリフルォロ- 2-ヒ ドロキシプロピル] -5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ [1,2-a]ピラジン- 2-カルボキシレート et hyl 7— [2— (1 benzy卜 o— nitro— 1 Η— ιηαο卜 3— yl)— 3 , 3 , «3— trifluoro— 2— hydroxypropyl]— 5 ,6,7 ,8— tetrahydroimidazoL丄, 2— a]pyrazine— 2— carboxylate
MS (ESI+) 558, 2.39 (M++l,検出時間）
[0796] 実施例 405
2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 3- (2-フエ-ル- 6,7-ジヒドロ [1,3]チアゾロ [5,4- c]ピリジン- 5(4Η)-ィル)プロパン- 2-オール 2- (1- benz yl— 6— nitro— IH— indol— 3— yl)— 1 , 1 , 1— trifluoro— 3— (2— phenyl— 6,7— dihydro[l ,3]thiazolo[5, 4- c]pyridin- 5(4H)- yl)propan- 2- ol
MS (ESI+) 579, 2.72 (M++l,検出時間）
[0797] 実施例 406
{5- [2- (1-ベンジル- 6--トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ プロピル] -4,5,6,7-テトラヒドロ- 2H-ピラゾ口 [4,3-c]ピリジン- 2-ィル }ァセテイク ァシッ ド、 {5— [2— (1— benzy卜 6— nitro— 1 H— indol— 3— yl)— 3 , 3 , 3— trifluoro— 2— hydroxypropyl]— 4, 5 , 6 , 7— tetrahydro— 2H— pyrazolo[4,3— c]pyridin— 2— yl}acetic acid
MS (ESI+) 544, 2.18 (M++l,検出時間）
[0798] 実施例 407
ェチル {5- [2- (1-ベンジル- 6--トロ- 1 H-インドール- 3-ィル) -3 ,3 , 3-トリフルォロ- 2-ヒ ドロキシプロピル]- 4,5,6,7-テトラヒドロ [1,3]チアゾロ [5,4- c]ピリジン- 2-ィル }アセテート ethyl {5- [2- (1 - benzyト 6- nitro- 1 H- indoト《3- yl)- 3 , ό , 3- trifluoro- 2- hydroxypropyl]- 4 ,5,6, 7— tetrahydro[ 1 , 3]thiazolo[5 , 4— c]pyridin— 2— yl}acetate
MS (ESI+) 589, 2.59 (M++l,検出時間）
[0799] 実施例 408
ェチル [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 7-クロ口- 1H-ピロ口 [2,3- c]ピリジン- 3-ィル) -3, 3,3-トリ フルォロ- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3-メトキシフエニル]ァセテ ート ethyl [4-({l-[2-(l-benzyl-7-chloro-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-3,3,3-trifl uoro-2-hydroxypropyl]pipendin-4-yl}oxy)-3-methoxyphenyl]acetate
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.02 (d, J= 5.6 Hz, IH), 7.67 (d, J= 5.6 Hz, IH), 7.4
3
5 (s, IH), 7.33-7.22 (m, 3H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.85—6.72 (m, 3H), 5.81 (d, J= 16. 2 Hz, IH), 5.75 (d, J= 16.2 Hz, IH), 4.21 (bs, IH), 4.14 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.21 (d, J= 13.6 Hz, IH), 3.11 (d, J= 13.6 Hz, IH), 2.90-2.70 (m , 2H), 2.50-2.34 (m, 2H), 1.95—1.70 (m, 4H), 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI+) 646, 2.34 (M++l,検出時間）
[0800] 実施例 409
ェチル [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-シァノ -2-メチル -1H-インドール- 3-ィル) -3, 3,3-ト リフルォロ- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3-メトキシフエニル]ァセ テート ethyl [4-({ 1 - [2- (1 - benzy卜 6- cyano- 2- methy卜 1 H- indo卜 3- yl)- 3 , 3 , 3- trifluoro
-2-hydroxypropyl]piperidin-4-yl}oxy)-3-methoxyphenyl]acetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.09 (s, IH), 7.52 (s, IH), 7.37-7.25 (m, 4H), 6.94—
3
6.72 (m, 5H), 5.40-5.30 (m, 2H), 4.30—4.00 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.4 6-3.20 (m, IH), 3.00—2.80 (m, 2H), 2.68—2.50 (m, IH), 2.58 (s, 3H), 2.00—1.80 (m, 4H), 1.29-1.22 (m, 3H).
MS (ESI+) 650, 2.44 (M++l,検出時間）
[0801] 実施例 410
ェチル {4- [(1- {2- [7-クロ口- 1- (4-メトキシベンジル) -IH-ピロ口 [2,3- c]ピリジン- 3-ィル ]-3,3, 3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3-メトキシフエ 二ル}アセテート ethyl {4— [(1— {2— [7— chloro— 1— (4— methoxybenzyl)— IH— pyrrolo[2,3— c] pyridin— «3— yl]— 3 , «3 , 3— trifluoro— 2— hydroxypropyl}pipendin— 4— yl)oxy」—《3— methoxypnenyl /acetate
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.01 (d, J= 5.5 Hz, IH), 7.65 (d, J= 5.5 Hz, IH), 7.4
3
2 (s, IH), 6.99 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.86-6.73 (m, 5H), 5.74 (d, J= 15.8 Hz, IH), 5.6 8 (d, J= 15.8 Hz, IH), 4.21 (bs, IH), 4.19—4.09 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.20 (d, J= 13.6 Hz, IH), 3.10 (d, J= 13.6 Hz, IH), 2.88—2.69 (m, 2H), 2.50-2.35 (m, 2H), 1.95-1.72 (m, 4H), 1.30-1.20 (m, 3H).
MS (ESI+) 676, 2.31 (M++l,検出時間）
[0802] 実施例 411
ェチル 3- [4- ({1- [3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ- 2- (6-二トロ- 1 -フエ-ル- 1H-インド ール- 3-ィル)プロピル]ピぺリジン- 4-ィル }スルホニル)フエニル]プロパノエート ethyl 3— [4— ({丄一 L«3 , 3 , 3— trifluoro— 2— nydroxy— 2— (6— nitro— 1 -phenyl- 1 H— indo卜 3— yl)propyl]pip eridin-4-yl}sulfonyl)phenyl]propanoate
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.40 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.06 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.92 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.76 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.72 (s, IH), 7.64-7.56 (m, 2H ), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.43-7.37 (m, 2H), 5.42 (bs, IH), 4.19—4.08 (m, 2H), 3.30 (d, J= 13.9 Hz, IH), 3.12 (d, J= 13.9 Hz, IH), 3.12-3.00 (m, IH), 3.04 (t, J= 7.6 Hz, 2 H), 2.92-2.72 (m, 2H), 2.65 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.55-2.45 (m, IH), 2.28—2.16 (m, 1 H), 2.07-1.96 (m, IH), 1.91—1.64 (m, 3H).
MS (ESI+) 674, 2.51 (M++l,検出時間）
[0803] 実施例 412
ェチル [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-シァノ -1H-インドール- 3-ィル) -3, 3,3-トリフルォロ- ϋ/:/ O 9ί02τ1£ 9si/-00iAV 693
Figure imgf000271_0001
〔〕
〔()〕丫ΗェH {Y，εεεI9上寸 £丄 AHCcs HヽUヽ Uヽ〜Hιι ιII-I
()〕)〕†X1ρI¾ヨ一ψεεετΐ上上^ΗPυSs0οAIIo。 ΛΘ ιιιιι
一重 ΐ憂H I )()(pp8寸寸s 86 Η Γf ZHH = - - - -. ()( J(()(9 s εε∞εΐ 00寸60寸s 60ΪΓ寸s 6ε929sHΗHHΓH++ss 1 - - - - - - -.....
Figure imgf000272_0001
})〕}ム一qPfμぶ一ψ 2μ g g上寸gsd Jη sー Al0AοοΛΧΟ ΛΘl I 1ι— Ιl - 一(重ΐLΗ憂H I - •
J(()()p ZOε SSΐΐ 06 s88 SΗZSΗ ZΗHf十+ =sZI - - - - - -....
((( J()()寸ss寸9S06Ss ΟΓεοεεs esε sHsH SHHsΗss IIι - - - - - - -...... [0808] 実施例 417
ェチル 3- [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 5--トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォ 口- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3-メトキシフエニル]プロパノエー ト ethyl 3-[4-({l-[2-(l-benzyl-5-nitro-lH-indol-3-yl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxyp ropyl]pipenain-4-yl}oxy)-3-methoxyphenyl]propanoate
MS (ESI+) 670, 2.22 (M++l,検出時間）
[0809] 実施例 418
ェチル {4- [(1-{2-[6-シァノ - 1-(3,4-ジメトキシベンジル) -1H-インドール- 3-ィル] -3,3 ,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3-メトキシフエ二ル} アセテート ethyl {4- [(1- {2- [6- cyano- 1- (3,4- dimethoxybenzyl)- IH- indo卜 3- yl]- 3,3, 3- trifluoro- 2- hydroxypropyl}piperidin- 4- yl)oxy]- 3- methoxyphenyl}acetate
MS (ESI+) 696, 2.12 (M++l,検出時間）
[0810] 実施例 419
ェチル [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-シァノ -1H-インドール- 3-ィル) -3-クロ口- 3,3-ジフ ルォ口- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3-メトキシフエニル]ァセテ一 ト ethyl [4-({l-[2-(l-benzyl-6-cyano-lH-indol-3-yl)-3-chloro-3,3-difluoro-2-hyd roxypropyl]pipenain-4-yl}oxy)-3-methoxyphenyl]acetate
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 7.92 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.57 (s, IH), 7.53 (s, IH),
3
7.35 (dd, J= 8.4, 1.4 Hz, IH), 7.33-7.27 (m, 3H), 7.08-7.01 (m, 2H), 6.84-6.72 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 4.21 (bs, IH), 4.14 (q, J= 7.2 Hz, IH), 3.82 (s, 3H), 3.53 (s, 2H) , 3.31 (d, J= 13.5 Hz, IH), 3.20 (d, J= 13.5 Hz, IH), 2.88-2.70 (m, 2H), 2.52-2.35 ( m, 2H), 1.95-1.72 (m, 4H), 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI+) 652, 2.18 (M++l,検出時間）
[0811] 実施例 420
ェチル {4- [(1- {2- [6-シァノ -1- (メトキシメチル)- IH-インドール- 3-ィル] -3,3,3-トリフ ルォ口- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3-メトキシフエ二ル}ァセテ一 ト ethyl {4- [(1 -{2- [6- cyano- 1 -(methoxymethyl)- 1 H- indoト 3- yl]- 3 , 3 , 3- trifluoro- 2- h ydroxypropyl}piperidin-4-yl)oxy]-3-methoxyphenyl}acetate MS (ESI+) 590, 2.01 (M++l,検出時間）
[0812] 実施例 421
ェチル 3- [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-シァノ -1H-インドール- 3-ィル) -3, 3,3-トリフルォ 口- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3-メトキシフエニル]プロパノエー ト ethyl 3- [4- ({1- [2- (1- benzyト 6- cyano- IH- indo卜 3- yl)- 3,3,3- trifluoro- 2- hydroxy propyl]pipenain-4-yl}oxy)-3-methoxyphenyl]propanoate
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 7.90 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.58 (s, IH), 7.51 (s, 1), 7.
3
35 (dd, J= 8.4, 1.4 Hz, IH), 7.33-7.29 (m, 3H), 7.07-7.05 (m, 2H), 6.78 (d, J= 8.1 Hz, IH), 6.73-6.72 (m, IH), 6.67 (d, J= 8.1 Hz, IH), 5.82 (bs, IH), 5.33 (s, 2H), 4. 22-4.18 (m, IH), 4.12 (q, J= 7.2 Hz, IH), 3.81 (s, 3H), 3.23 (d, J= 13.6 Hz, IH), 3. 14 (d, J= 13.6 Hz, IH), 2.88 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.90-2.73 (m, 2H), 2.61 (t, J= 7.8 Hz, IH), 2.60 (t, J= 7.8 Hz, IH), 2.50-2.41 (m, 2H), 1.89—1.76 (m, 4H), 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI+) 650, 2.23 (M++l,検出時間）
[0813] 実施例 422
2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 3- [4- (ピラジン-
2-ィルカルボ-ル)ピぺラジン- 1-ィル]プロパン- 2-オール 2-(l-benzy卜 6-nitro-lH - indoト 3- yl)- 1 , 1 , 1- trifluoro- «3- [4- (pyrazin- 2- ylcarbonyl)piperazin-丄- yl]propan- 2- oi JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.94 (d, J= 1.5 Hz, IH), 8.63 (d, J= 2.5 Hz, IH), 8.5
3
1 (dd, J= 2.5, 1.5 Hz, IH), 8.28 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.04 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, IH), 7 .91 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.56 (s, IH), 7.36-7.29 (m, 3H), 7.11-7.09 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 5.33 (bs, IH), 3.79 (bs, 2H), 3.62—3.57 (m, 2H), 3.30 (d, J= 13.8 Hz, IH), 3.1 8 (d, J= 13.8 Hz, IH), 2.74-2.66 (m, 2H), 2.60-2.58 (m, 2H).
MS (ESI+) 555, 2.31 (M++l,検出時間）
[0814] 実施例 423
3- {4-[(6-ァゼチジン- 1-ィルピリジン- 3-ィル)カルボ-ル]ピぺラジン- 1-ィル }-2-(l- ベンジル- 6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロプロパン- 2-オール 3 — {4— [(6— azetidin— 1 ylpyriam— 3— yl)carbonyl]piperazm— 1 yl}— 2— (1 Denzyi— 6— mtro— 1 H -indol-3-yl)-l, 1 , 1- trifluoropropan- 2- ol
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.28 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.17 (d, J= 2.3 Hz, IH), 8.0
3
4 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, IH), 7.90 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.55 (s, IH), 7.53 (dd, J= 8.7, 2 .3 Hz, 1H9, 7.36-7.31 (m, 3H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.21 (d, J= 8.7 Hz, IH), 5.39 (s, 2H), 4.08 (t, J= 7.4 Hz, 4H), 3.66—3.58 (m, 4H), 3.27 (d, J= 13.8 Hz, IH), 3.16 (d, J= 13.8 Hz, IH), 2.63-2.51 (m, 4H), 2.44 (t, J= 7.4 Hz, IH), 2.41 (t, J= 7.4 Hz, IH)
MS (ESI+) 609, 2.15 (M++l,検出時間）
[0815] 実施例 424
ターシャリーブチル 1- [5- ({4- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3, 3, 3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺラジン- 1-ィル }カルボニル)ピリジン- 2-ィル] プロリネート tert- butyl 1- [5- ({4- [2- (1- benzy卜 6- nitro- IH- indo卜 3- yl)- 3,3,3- trifluo ro-2-hydroxypropyl]piperazin-l-yl}carbonyl)pyndin-2-yl]prolinate
MS (ESI+) 723, 2.23 (M++l,検出時間）
[0816] 実施例 425
ェチル 2- {4- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3, 3-トリフルォロ- 2 -ヒドロキシプロピル]ピぺラジン- 1-ィル }ピリミジン- 5-カルボキシレート ethyl 2_{4-[2 - ( 1 -benzyl-D-nitro- 1 H- maoト 3- yl)- 3 , 3 , «3- trifluoro- 2- hydroxypropyl]piperazin- 1 -yl} pyrimidine— 5— carboxylate
MS (ESI+) 599, 2.66 (M++l,検出時間）
[0817] 実施例 426
ェチル 3- (2- {4- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3, 3,3-トリフルォロ -2-ヒドロキシプロピル]ピぺラジン- 1-ィル }ピリミジン- 5-ィル)プロパノエート ethyl 3-（ 2- {4- [2- (1 - benzyト 6- mtro- 1 H- mdoト 3- yl)- «3 , 3 , 3- trifluoro- 2- hydroxypropyl]piperaz in- 1 -yl}pyrimidin-5-yl)propanoate
MS (ESI+) 627, 2.60 (M++l,検出時間）
[0818] 実施例 427
ェチル 3-{4- [(1-{2-[6-シァノ -1- (シクロプロピルメチル) -1H-インドール- 3-ィル] -3,3 ,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3,5-ジメトキシフエ二 ノレ)プロパノエート ethyl 3-{4-[(1 -{2-[6-cyano- 1 -(cyclopropylmethyl)- 1 H-indol-3-y 1]— 3,«3,3— trifluoro— 2— hydroxypropyl}piperidin— 4— yl)oxy」—《3,5— mmethoxyphenyl}propan oate
MS (ESI+) 644, 2.17 (M++l,検出時間）
[0819] 実施例 428
ェチル 4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3, 3,3-トリフルォロ- 2 -ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }メチル)ベンゾエート ethyl 4-({l-[2-(l-benzy ト 6- nitro- 1 H- indoト 3- yl)- «3 , 3 , 3- trifluoro- 2- nydroxypropyl]pipendin- 4- yl}methyl)be nzoate
MS (ESI+) 610, 2.28 (M++l,検出時間）
[0820] 実施例 429
ェチル [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォ口- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3, 5-ジメトキシフエニル] (メチルチオ) アセテート ethyl [4-({l-[2-(l-benzyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-3,3,3-trifluoro-2-hy droxypropyl]pipenain-4-yl}oxy)-3,5-aimethoxyphenyl](methylthio)acetate
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.26 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.02 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.90 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.59 (s, IH), 7.35-7.28 (m, 3H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6. 68 (s, 2H), 5.95 (bs, IH), 5.40 (s, 2H), 4.41 (s, IH), 4.27-4.15 (m, 2H), 4.10-4.03 ( m, IH), 3.80 (s, 6H), 3.24 (d, J= 13.6 Hz, IH), 3.13 (d, J= 13.6 Hz, IH), 2.93-2.74 (m, 2H), 2.46-2.37 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.83—1.78 (m, 4H), 1.27 (t, J= 7.1 Hz, 3H ).
MS (ESI+) 732, 2.31 (M++l,検出時間）
[0821] 実施例 430
ェチル 4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3, 3,3-トリフルォロ- 2 -ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }メチル )-3-メトキシベンゾエート ethyl 4-({1-[ 2- ( 1 - benzyト 6- nitro- 1 H- inaoト 3- yl)- 3 , 3 , «3- trifluoro- 2- hydroxypropyl]piperidn- 4- y i}methyl)— 3— methoxybenzoate uo
Figure imgf000277_0001
+ (さ^ Bΐ969 s+ - -
(丫〕さ〕^πェHί γY,一εεεI9ΐ 2ε丄 AH丄ιdCヽヽヽUヽー IιιιII- ι| ι
〔(〔nnPn¾¾sdSICuSdIddJ 9iIAX0il.i0I
ΐ os06Hf =Z - -..
(()()(p99560ε 6Sΐΐ 0668Η:ZΗgΗHfH =sZ1I - - - - - - - ....
) s) s) εΐ寸 69ss - - -.
( 09ΪΐΗ -. -1.32 (m, 5H), 1.26 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI+) 698, 2.35 (M++l,検出時間）
[0824] 実施例 433
ェチル 3- {2- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3, 3-トリフルォロ- 2 -ヒドロキシプロピル] -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 6-ィル }プロパノエート ethyl 3-{ 2-[2-(l-benzyl-6-nitro- 1 H— indoト 3— yl)— 3 , 3 , 3— trifluoro— 2— hydroxypropyl]— 1 ,2,3,4-t etrahydroisoquinolin-6-yl}propanoate
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.30 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.89 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6. 94 (s, 1H), 6.94-6.93 (m, 1H), 6.70 (bs, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.12 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.77 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 3.71 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 3.45 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 3.37 ( d, J= 13.5 Hz, 1H), 2.95-2.79 (m, 4H), 2.88 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.58 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 1.24 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI+) 596, 2.50 (M++l,検出時間）
[0825] 実施例 434
メチル（{2- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3, 3-トリフルォロ- 2-ヒ ドロキシプロピル] -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 6-ィル }ォキシ)アセテート methyl ( {2-[2-(l-benzyl-6-nitro- 1 H- indoト 3- yl)- 3 , 3 , 3- trifluoro- 2- hydroxypropyl]- 1 ,2,3,4- tetrahydroisoquinolin-6-yl}oxy)acetate
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.30 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.92 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 3H), 7.13-7.11 (m, 2H), 6. 74 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J= 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 5.41 ( s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.38 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.86-2.79 (m, 4H).
MS (ESI+) 584, 2.35 (M++l,検出時間）
[0826] 実施例 435
({2- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3, 3-トリフルォロ- 2-ヒドロキ シプロピル] -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 6-ィル }ォキシ)ァセティックアシッド （{2-[ 2- ( 1 -benzyl-6-nitro- 1 H- indoト 3- yl)- 3 , 3 , 3- trifluoro- 2- hydroxypropyl]- 1 , 2 , 3 ,4- tetr ahydroisoquinolin- 6- yl}oxy)acetic acid
MS (ESI+) 612, 2.47 (M++l,検出時間）
[0827] 実施例 436
ェチル 4- ({2- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1 H-インドール- 3-ィル) -3 , 3 ,3-トリフルォロ- 2 -ヒドロキシプロピル] -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 8-ィル }ォキシ)ブタノエート eth yl 4- ({2- [2- (1 - benzyト 6- nitro- 1 H- mdoト 3- yl)- 3 , 3 , 3- trifluoro- 2- hydroxypropyl]- 1 , 2 , 3 ,4- tetrahydroisoquinolin- 8- yl}oxy)butanoate
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.29 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.05 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.95 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.61 (s, IH), 7.36-7.30 (m, 3H), 7.13-7.08 (m, 3H), 6. 70 (d, J= 7.8 Hz, IH), 6.61 (d, J= 7.8 Hz, IH), 5.71 (bs, IH), 5.42 (s, 2H), 4.12 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.88 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.72—3.61 (m, 2H), 3.45 (d, J= 13.6 Hz, IH ), 3.34 (d, J= 13.6 Hz, IH), 2.81-2.74 (m, 4H), 2.30 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.94—1.87 ( m, 2H), 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI+) 626, 2.53 (M++l,検出時間）
[0828] 実施例 437
2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3- {4- [(5,7-ジメトキシイソキノリン- 6 -ィル)ォキシ]ピぺリジン- 1-ィル }- 1 , 1 , 1-トリフルォロプロパン- 2-オール 2- (1- benzyl -0- nitro- 1 H- mdoト 3- yl)- 3- {4- [(5 , 7- dimethoxyisoqumolm- o- yl)oxy」piperiam- 1 - yl}- 1 , 1 , 1— trifluoropropan— 2— ol
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 9.07 (s, IH), 8.41 (d, J= 5.3 Hz, IH), 8.26 (d, J= 2.0
3
Hz, IH), 8.03 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, IH), 7.91 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.77 (d, J= 5.3 Hz, IH), 7.59 (s, IH), 7.34-7.28 (m, 3H), 7.10-7.08 (m, 2H), 7.04 (s, IH), 5.40 (s, 2H)
, 4.35 (bs, IH), 3.98 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.27 (d, J= 13.6 Hz, IH), 3.15 (d, J= 13.
6 Hz, IH), 2.94-2.77 (m, 2H), 2.52-2.43 (m, 2H), 1.91—1.84 (m, 4H).
MS (ESI+) 651, 2.23 (M++l,検出時間）
[0829] 実施例 438
メチル 3- {3,5-ジメトキシ- 4- [(1- {3,3,3-トリフルォロ- 2- [1- (2-フルォロベンジル) -6-二
Figure imgf000280_0001
(〕¾(¾ョΙΙΡΙ干一2 ££τΐ92£Ηω§υΓδ0ΛΟοΛΖΙ |||ιΙΙιΙ Ιιιι
{〔一一ぶ一PHi寸 15ャuumid Jd J 9oBi oiosoつAXO C AoAXOA<ll II - - -
-
〕0
(ムPf一丄PI干一ψ ggT ΐi9H; ΗSsnjUuSー AXAo A Oo.AZI ΛΘ—ll llI - 〔{一PHぶP一i ΐ卜9 Qsd Jduumi J jつ SId jd 9 oloi oiosoABλχο Ao-ll ιII - - +さΐ os99 ssS+ - -.
(丫〕さ〕ΗェHί γY，εεεI9ΐ 2丄 AH丄ιC HヽヽヽUヽヽ〜ιιιII- ι| I
Figure imgf000281_0001
(〕})〕ムfμΙΙΡ丄q一ψ 2μ ££τΐ92上gヽΗ Η¾ηυΓS〜 AοΛΟο. AZI ΛΘιιΙΙιl | I
一重 ΐ憂H I
(()()(p985οιε 6εΐ 6ΐ 068Ηζ3ζΗSZΗHf ZZH =sZ1- - - - - - - - .·...
)( J( 0ε9寸εs∞εH ΓH - -
Jp - )((()( ΐ寸 9ΐ∞∞ΐΐ srss Ϊ92ε卜fΗ3ΗHH LLfΗ = =Zιl - - - - -...-. + (さ^ Bΐ s+ -
(丫 ¾})〕ΗェWί{ γY，εεεεI9ΐΐε丄 AH丄:CΗヽヽヽUヽ〜ιιιII- ιι ι .- ¾〕})〕ムίp1ρΙς一ψ2εεετΐ92上gΗμssnυΓδ〜 xo.0ο.ΛΖΙ ΛΘ 1—ιιιιΙι | I
Figure imgf000282_0001
( 2ε寸∞ε寸S 29ε9Hζζ+ ι -..··
+ (さ^ Bΐss s s+ -. ()¾})〕(¾ΗェWί{ γY，εεεεI9ΐΐε丄 AH丄3:CΗヽヽUヽ〜ιιιII- -ιι ιι -- (〕})〕(¾ムΙΙΡΙ干 12 ££τΐμ92上£Η3Λ§υΓδ 10ΛΟρΛΖΙ |||ιΙΙιΙ | ll 一重 Η憂H I ((()()(ρSοοΐε∞2εεΐ 6ΐ 6ΐ 6ΐH ζζΗΗSZΗΗ31SZΗ =sΖιι - - - - - . - -..... 6.73+6.72 (s, 2H), 6.34 (d, J= 15.9 Hz, IH), 5.97 (bs, IH), 5.39 (s, 2H), 4.38—4.32 (m, IH), 4.27 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.83+3.80 (s, 3H), 3.34+3.30 (d, J= 13.9 Hz, 2H), 2.96-2.52 (m, 4H), 1.96—1.82 (m, 2H), 1.34 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI+) 712, 2.35 (M++l,検出時間）
[0837] 実施例 446
ェチル 3- [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォ 口- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }メトキシ) -3,5-ジメトキシフエニル]プロパノ エート ethyl 3-[4-({l-[2-(l-benzyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-3,3,3-trifluoro-2-hydr oxypropyl]pipenain-4-yl}metnoxy)-3,5-dimethoxyphenyl]propanoate
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.26 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.03 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.91 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.90 (s, IH), 7.35-7.30 (m, 3H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6. 40 (s, 2H), 6.03 (bs, IH), 5.40 (s, 2H), 4.13 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.75 ( d, J= 6.4 Hz, IH), 3.23 (d, J= 13.6 Hz, IH), 3.10 (d, J= 13.6 Hz, IH), 2.97-2.94 (m , IH), 2.88 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.60 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.62-2.51 (m, 2H), 2.23-2.1 8 (m, IH), 1.93-1.88 (m, IH), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.46—1.28 (m, 2H), 1.24 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI+) 714, 2.21 (M++l,検出時間）
[0838] 実施例 447
ェチル（2E)- 3- {4- [{1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3, 3-トリフ ルォ口- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル } (メトキシ)メチル ]-3,5-ジメトキシフエ -ル }アタリレート ethyl (2E)-3-{4-[{l-[2-(l-benzyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-3,3,3-t rifluoro-2-hydroxypropyl]pipendin-4-yl}(methoxy)methyl]-j,5-dimetnoxyphenyl} acr ylate
MS (ESI+) 726, 2.38 (M++l,検出時間）
[0839] 実施例 448
ェチル（2E)- 3- [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3, 3,3-トリフ ルォ口- 2-ヒドロキシプロピル]ァゼパン- 4-ィル }ォキシ )-3-メトキシフエニル]アタリレー ト ethyl (2E)-3-[4-({l-[2-(l-benzyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-3,3,3-trifluoro-2-hydr i/:/ O 9i02Tl£ 9si/-00iAVs
一 ((( J (重 91ΐ∞ΐ6ΐ ooswrsΐ38Η ΖΗΗH憂HZιl I - - -.
星0
Figure imgf000284_0001
〔({〔一一HHu一PH一寸2SdssnSDLSdlddJdJJn 9B〇B AIAXO9co.ΛΧΟί AoAXOAOOlll ιι III
一重 ΐ憂H I
()()()(pp S∞29εΐ 6Ϊ寸ΐ∞ΐ 06 Ϊ6ΗH3fΗgΗHf卜H = =ZsZι - - - - - - - - -....
()()( J((pΐ 6Ϊ 2ε9ΐ S9I 889Ϊ69S SΗH3fΗHHH =ZsΙ - - - - - - - -..... 3.25 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.14 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 2.88—2.84 (m, 2H), 2.51—2.50 ( m, 2H), 1.88-1.82 (m, 4H), 1.33 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI+) 686, 2.36 (M++l,検出時間）
[0842] 実施例 451
ェチル 3- [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォ 口- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3-フルォ口- 5-メトキシフエニル] プロパノエート ethyl 3-[4-({l-[2-(l-benzyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-3,3,3-trifluoro - 2- hyaroxypropyl]pipendin- 4- yl}oxyノ- 3- fluoro- 5- methoxypnenyl]propanoate JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.26 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.91 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 3H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6. 56-6.51 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.15—4.10 (m, 1H), 4.12 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.26-3.12 (m, 2H), 2.86 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.85—2.80 (m, 2H), 2.58 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.50-2.40 (m, 2H), 1.90—1.74 (m, 4H), 1.26 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI+) 688, 2.29 (M++l,検出時間）
[0843] 実施例 452
2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 3- [4- (ピラジン- 2-ィルォキシ)ピぺリジン- 1-ィル]プロパン- 2-オール 2- (1- benzy卜 6- nitro- 1H- indol - 3- yl)- 1 ,丄 , 1- trifluoro- 3- [4- (pyrazin- 2- yloxy)pipendin- 1- yl]propan- 2- ol
MS (ESI+) 542, 2.19 (M++l,検出時間）
[0844] 実施例 453
2- (1—ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3- {4- [(5-ブロモピリジン- 2-ィル） ォキシ]ピぺリジン- 1-ィル }- 1 , 1 , 1-トリフルォロプロパン- 2-オール 2- (1- benzy卜 6- nit ro- 1 H-indol-3-yl)- j-{4-[(5-bromopynmidin-2-yl)oxy]piperidin- 1 -yl}- 1 , 1 ,1 -trifluor opropan— 2— ol
MS (ESI+) 621, 2.28 (M++l,検出時間）
[0845] 実施例 454
ェチル [4- ({(3-ェキソ )-8- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-ト リフルォロ- 2-ヒドロキシプロピル]- 8-ァザビシクロ [3.2.1]ォクタ- 3-ィル }ォキシ )-3-メト キシフエ-ル]アセテート ethyl [4- ({(3- exo)- 8- [2- (1- benzy卜 6- nitro- IH- indo卜 3- yl) —3 , 3 , 3— trifluoro— 2— hydroxypropyl]— 8— azabicyclo[3.2.1] oct— 3— yl}oxy)— «3— methoxyphe nyl] acetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.27 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.03 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.91-7.89 (m, IH), 7.58 (s, IH), 7.33-7.27 (m, 3H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.82—6. 74 (m, 3H), 5.39 (s, 2H), 4.37-4.34 (m, IH), 4.15 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.40-2.80 (m, 2H), 1.94—1.48 (m, 10H), 1.26 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI+) 682, 2.33 (M++l,検出時間）
[0846] 実施例 455
ェチル（2E)- 3- [4- ({(3-ェキソ )-8- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) - 3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシプロピル]- 8-ァザビシクロ [3.2.1]ォクタ- 3-ィル) -3,5- ジメトキシフエニル]アタリレート ethyl (2E)-3-[4-({(3-exo)-8-[2-(l-benzyl-6-nitro-l H—indol— 3— yl)— 3,3,3— trifluoro— 2— hydroxypropyl]— 8— azabicyclo[3.2. l]oct— «3— yl}oxy)— 3 , 5- dimethoxyphenyl] acrylate
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.26 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.02 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.91 (bs, IH), 7.74 (d, J= 15.8 Hz, IH), 7.61 (s, IH), 7.34-7.27 (m, 3H), 7.11- 7.09 (m, 2H), 6.73 (s, 2H), 6.34 (d, J= 15.8 Hz, IH), 6.08 (bs, IH), 5.40 (s, 2H), 4. 29-4.21 (m, IH), 4.26 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.40-2.80 (m, 4H), 2.04-1.4 6 (m, 8H), 1.34 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI+) 724, 2.37 (M++l,検出時間）
[0847] 実施例 456
メチル 3- [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ
-2-ヒドロキシプロピル]ァゼチジン- 3-ィル }ォキシ )-3,5-ジメトキシフエニル]プロパノエ ート methyl 3- [4- ({1- [2- (1- benzyト 6- nitro- IH- indoト 3- yl)- 3,3,3- trifluoro- 2- hydro xypropyl]azetidin-^-yl}oxy -j,5-dimethoxyphenyl]propanoate
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.25 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.03 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.92 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.54 (s, IH), 7.38-7.28 (m, 3H), 7.15-7.07 (m, 2H), 6. 37 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.60—4.50 (m, IH), 3.85—3.70 (m, IH), 3.74 (s, 6H), 3.67 ( s, 3H), 3.60-3.30 (m, 3H), 3.42 (d, J= 13.1 Hz, IH), 3.23 (d, J= 13.1 Hz, IH), 2.88 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 2.61 (t, J= 7.9 Hz, 2H).
MS (ESI+) 658, 2.23 (M++l,検出時間）
[0848] 実施例 457
メチル 3- [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ -2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3, 5-ジメトキシフエ二ル]- 3-ヒドロキ シ- 2,2-ジメチルプロパノエート methyl 3- [4- ({1- [2- (1- benzy卜 6- nitro- IH- indo卜 3- yl)— 3, «3, 3— trifluoro— 2— hyaroxypropyl]piperidin— 4— yl}oxyノ—《3,5— dimethoxyphenyl]— 3— hy droxy— 2,2— dimethylpropanoate
MS (ESI+) 730, 2.30 (M++l,検出時間）
[0849] 実施例 458
1-ベンジル- 3- [2,2,2-トリフルォロ- 1-ヒドロキシ- 1- (1,3,4,9-テトラヒドロ- 2H- j8 -カル ボリン- 2-ィルメチル)ェチル]- 1H-インドール- 6-カルボ-トリル 1- benzy卜 3- [2,2,2- 1 rifluoro - 1 - hydroxy- 1 - (丄, 3,4,9- tetrahydro - 2H - β - carbolin - 2- ylmethyl)ethyl] - 1H - in dole— 0— carbonitrile
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 7.93 (s, J= 8.4 Hz, IH), 7.63 (s, IH), 7.50 (s, IH), 7
3
.45 (d, J= 7.6 Hz, IH), 7.40-7.30 (m, 4H), 7.20-7.05 (m, 4H), 5.73 (br, IH), 5.33 (s , 2H), 3.76 (d, J= 15.1 Hz, IH), 3.70 (d, J= 15.1 Hz, IH), 3.40 (s, 2H), 3.05—2.95 ( m, 2H), 2.82-2.70 (m, 2H).
MS (ESI+) 515, 2.17 (M++l,検出時間）
[0850] 実施例 459
2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロメチル- 3- [4- (2- メトキシベンゾィル)ピぺラジン- 1-ィル]プロパン- 2-オール 2-(l-benzy卜 6-nitro-lH - indoト 3- yl)- 1 , 1 , 1- trifluoro- «3- [4- (2- methoxybenzoyl)piperazin- 1- yl]propan- 2- ol 1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.27 (s, IH), 8.03 (d, J= 9.1 Hz, IH), 7.90 (d, J= 9.1
3
Hz, IH), 7.54 (s, IH), 7.37-7.27 (m, 4H), 7.20 (d, J= 7.8 Hz, IH), 7.12-7.05 (m, 2 H), 7.00-6.96 (m, IH), 6.89 (d, J= 7.8 Hz, IH), 5.42 (bs, IH), 5.38 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.84-3.79 (m, 2H), 3.27 (d, J= 13.9Hz, IH), 3.29—3.12 (m, 2H), 3.15 (d, J= 13 .9 Hz, IH), 2.75-2.37 (m, 4H).
MS (ESI+) 583, 2.45 (M++l,検出時間）
[0851] 実施例 460
ェチル 3- [4- ({4- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォ 口- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺラジン- 1-ィル }カルボニル)フエニル]プロパノエート eth yl 3— [4— ({4— [2— (1— benzyl—り— nitro— lH—indol— 3— yl)— 3, 3, «3— trifluoro— 2— hydroxypropyl] piperazin-l-yl}carbonyl)phenyl]propanoate
MS (ESI+) 653, 2.55 (M++l,検出時間）
[0852] 実施例 461
ェチル（2E)- 3- [4- ({4- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3, 3,3-トリフ ルォ口- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺラジン- 1-ィル }カルボニル)フエニル]アタリレート et hyl (2E)-3-[4-({4-[2-(l-benzyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxyp ropyl]piperazin-l-yl}carbonyl)phenyl]acrylate
MS (ESI+) 651, 2.58 (M++l,検出時間）
[0853] 実施例 462
メチル 6- ({4- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3, 3-トリフルォロ- 2 -ヒドロキシプロピル]ピぺラジン- 1-ィル }カルボ-ル)ニコチネート methyl 6- ({4- [2- (1 - benzyト 6- mtro- 1 H- mdoト 3- yl)- «3 , 3 , 3- trifluoro- 2- hydroxypropyl]piperazm- 1 - yl}car bonyl)nicotinate
MS (ESI+) 612, 2.42 (M++l,検出時間）
[0854] 実施例 463
2- (1-ベンジル- 6--トロ- IH-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 3- [4- (ピリジン- 2-ィルカルボ-ル)ピぺラジン- 1-ィル]プロパン- 2-オール 2-(l-benzy卜 6-nitro-lH - indoト 3- yl)- 1 , 1 , 1- trifluoro- «3- [4- (pyrimn- 2- ylcarbonyl)piperazin- 1- yl]propan- 2- ol 1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.55 (d, J= 4.3 Hz, IH), 8.27 (d, J= 1.5 Hz, IH), 8.0
3
3 (dd, J= 9.0, 1.5 Hz, IH), 7.91 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.79 (dd, J= 7.7, 6.5 Hz, IH), 7 .64 (d, J= 7.7 Hz, IH), 7.56 (s, IH), 7.40-7.31 (m, 4H), 7.10-7.09 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.77 (bs, 2H), 3.58 (bs, 2H), 3.28 (d, J= 13.7 Hz, IH), 3.17 (d, J= 13.7 Hz, 1 H), 2.74-2.63 (m, 2H), 2.56 (bs, 2H), 1.67 (bs, 2H).
MS (ESI+) 554, 2.31 (M++l,検出時間）
[0855] 実施例 464
2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -1 , 1 , 1-トリフルォロ- 3- [4- (ピリジン-
3-ィルカルボ-ル)ピぺラジン- 1-ィル]プロパン- 2-オール 2-(l-benzy卜 6-nitro-lH - indoト 3- yl)- 1 , 1 , 1- trifluoro- «3- [4- (pyrimn- 3- ylcarbonyl)piperazin- 1- yl]propan- 2- ol JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.65 (dd, J= 4.8, 1.5 Hz, IH), 8.60 (d, J= 1.5 Hz, 1
3
H), 8.28 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.02 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, IH), 7.90 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.73-7.70 (m, IH), 7.55 (s, IH), 7.41-7.28 (m, 4H), 7.16—7.08 (m, 2H), 5.39 (s, 2H ), 3.85-3.61 (m, 2H), 3.49—3.30 (m, 2H), 3.29 (d, J= 13.8 Hz, IH), 3.17 (d, J= 13.8 Hz, IH), 2.76-2.42 (m, 4H).
MS (ESI+) 554, 2.26 (M++l,検出時間）
[0856] 実施例 465
2- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロ キシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ)フエノール 2-({l-[2-(l-benzy卜 6-nitro-lH- indol-3-yl)-3,3,j-triiluoro-2-hydroxypropyl]piperiain-4-yl}oxy)phenol
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.27 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.03 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.91 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.59 (bs, IH), 7.37-7.27 (m, 3H), 7.15-7.06 (m, 2H), 6
.98-6.77 (m, 4H), 5.69 (bs, IH), 5.59 (bs, IH), 5.40 (s, 2H), 4.36 (bs, IH), 3.40—3.
04 (m, 2H), 2.89-2.60 (m, 2H), 2.60—2.40 (m, 2H), 2.07—1.50 (m, 4H).
MS (ESI+) 556, 2.19 (M++l,検出時間）
[0857] 実施例 2の化合物と同様に、構造式を表 23に示した実施例 466〜474の化合物を 製造した。
[0858] [表 23]
Figure imgf000290_0001
[0859] 実施例 466
ェチル 2-(l-ベンジル- 6-フルォロ -1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒ ドロキシプロパノエート ethyl 2- (1- benzy卜 6- fluoro- 1H- indo卜 3- yl)- 3,3,3- trifluoro- 2-hyaroxypropanoate
MS (ESI+) 396, 2.43 (M++l,検出時間）
[0860] 実施例 467
ェチル 2- (1-ベンジル- 6-クロ口- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロ キシプロパノエート ethyl 2-(l-benzyl-6-chloro-lH-indol-3-yl)-3,3,3-trifluoro-2-h ydroxypropanoate
MS (ESI+) 412, 2.50 (M++l,検出時間）
[0861] 実施例 468
ェチル 2-[1-ベンジル -6- (ベンジロキシ) -1H-インドール- 3-ィル] -3, 3,3-トリフルォロ
-2-ヒドロキシプロパノエート ethyl 2- [1- benzy卜 6- (benzyloxy)- 1H- indo卜 3- yl]- 3,3,3
-trifluoro-2-hydroxypropanoate
MS (ESI+) 484, 2.55 (M++l,検出時間）
Figure imgf000291_0001
Hヽ
〔u一ぶ一q一sI2H卜 dJd SSoo OAAXO AZIllII-l 1
一重憂H I
()(()()(pεs 303s 09s9εZΗHH SHH ZfΗ 7 =SsZ1 - - - - - - - - -..
(〔丫ェ^π。。ί γΠ ,干 Tsεεε¾ Τΐΐ sλΗιcl H；,ヽヽ；ヽヽlιιιιι ι ϋ/:賺 O 9ί02τ1£AV / (〔¾ 4 ΧΡョρ干1丄q一ψεεείμ εΐ2ヽΛΗ^ΙHΰ,υ2π2 U1.00..9 ΛΘ ιι ιιΙl 1
〔〕S9S0
Figure imgf000292_0001
〔〕6980
S〔sS0872
Figure imgf000293_0001
〔0871
Figure imgf000294_0001
Figure imgf000295_0001
27] s〔〕ffl^
Figure imgf000296_0001
〔0874
Figure imgf000297_0001
5 2 5 5 2 6
Figure imgf000298_0001
5 2 9 5 3 0
Figure imgf000298_0002
5 3 3 5 3 4
Figure imgf000298_0003
30] s〔s087
Figure imgf000299_0001
Figure imgf000300_0001
2] 〔¾087
Figure imgf000301_0001
s〔〕^0879w
Figure imgf000302_0001
s〔sa088w
Figure imgf000303_0001
[9S挲] [Ϊ880]
Figure imgf000304_0001
ひ 6I£/900Zdf/ェ:) d SOS 99Ϊ0滅 00Z OAV
Figure imgf000305_0001
7]
K880]
Figure imgf000306_0001
ひ 6I£/900Zdf/ェ:) d 99Ϊ0滅 00Z OAV
Figure imgf000307_0001
39] 〔3088
〔s088
Figure imgf000308_0002
〔〕0885
Figure imgf000308_0001
s) ZVf '(HZ 's) εε-S '(H9 'ω) ΖΖ·9— 06·9 '(Ηΐ 'ω) ΖΊ-6ΖΊ '(Ηΐ '^Η ·8 =Γ 'Ρ) 6S"Z
'(Ηΐ 's) S9"Z '(Ηΐ 's) Ζ·Ζ '(Ηΐ '^Η VS =ί 'Ρ) 88· 9 (\DQD ^HVi OOf) 顺— Ητ
Figure imgf000309_0001
jonuu -g'g'g-QA-g-io m-HT-(lAzu9qA oq 9iii-2)- -OTOAo-9]-¾-x)]-^} 、 /^ ^
Figure imgf000309_0002
(Η- ε'ε'ε -[ / - ε - /—、 ベ - HI- ( べ:^^^ Η - s)- ΐ- , ^ - 9]- s}- ΐ)]- }
08 圏第 [0680] 'ζ++η) εο"2 'z (+isa)
•(H '(H 'ω) 66 IS'S '{HZ <s) 8ST '(H ε <s) 89·ε '(HI 'ZH =f 'ρ) ε τ '(HI 'ZH VZ\ =f 'p) ssx '(HI zvf '{nz <s)
2S"S '(HI 'sq) '(HI '^H S'Z =f 'Ρ) 9·9 '(HS 'ω) 8 "9-^" '(Ηΐ 'ω) 09"Z-S9"Z
'(HI 's) 29" '(HI 's) £9'L '(HI '^H S"8 =f 'P) T6"Z 9 ODOD 'z 00，） 顺- HT
Figure imgf000309_0003
-2-ojonuu -g'g'g-QA-g-io ui-HT-ouBAo-9-(iAzu9qojo^o-2)- ]-2}- )]-^} 、 /^
Figure imgf000309_0004
/ ίΗ- ε'ε'ε -[ / - ε - /—、 ベ - HI- , ^ - 9- ( べ:^ crn^- s)- ΐ]- s}- ΐ)]- w
6l m [6880] 翻 ffl 'ΐ++ )½·ΐ '929 (+IS3)
•(H '(H ' ω) 6 — OS'S '(Η2 's) ST '(HS 's) 99"S '(HI '^H VZ\ =f 'P) S T '(HI '^H FST =f
'P) S8T '(HI 'sq) ZV '{HZ <s) fV Hf 9- 6 ·9 '(Ηΐ '^Η 9"Ζ '9"Ζ =Γ 'ΡΡ) ST
•Ζ '(Ηΐ 'ΖΗ 9"Ζ '9"Ζ =Γ 'ΡΡ) 92"Ζ '(Ηΐ '^Η 9"Ζ =Γ 'Ρ) ΐ ·Ζ '(Ηΐ '^Η ·8 =Γ 'Ρ) ZVL '
(Ηΐ 's) 63"Ζ '(Ηΐ 'sq) lWL '(Ηΐ '^Η VS =ί 'Ρ)，6· 9 (\DQD ^HVi 00f) 顺— Ητ
Figure imgf000309_0005
-ojonuu -g'g'g-QA-g-io m-HT-(lAzu9qojonii-2)-X-OTOAo-9]-2}-x)]-^} 、 /^ ^
Figure imgf000309_0006
(Η- ε'ε'ε -[ / - ε - /—、 ベ - HI -( べ:^ ΰ / - s)- ΐ- , ^ - 9]- s}- ΐ)]- w
21 \ Μ [8880]
9ひ 6I£/900Zdf/ェ:) d ζοε 99Ϊ0滅 00Z OAV //:/ O 96ϊε900ί1£ 99Ϊ0さ卜 OSAV 80ε s)()()( J(p ΐεgε9gI εεΐ寸 08Χ8Χΐ3卜 gΗ gHHfHΖΗ =ssZΙ - < - " - - - - *....
( J(寸 98Ϊ寸 6S SHHΙI - ...
囊 SUS0
Figure imgf000310_0001
()ρΐΗ * - )()()(ρρq SSΐ寸 εΐ 6∞εΐ寸ε S9S9fΗΗfΗΗZ = =ΖsI - - - - - - <.....
( J(( J((εΐ 9Γεοεεsss ΐ寸 εδεε 99εΐ寸 εΐΗH zsHΗΗΗΖιι - - - - - - ....... + (さ^ Bΐ ΐ2 s+ - 〔 ()〕¾)〕πェムί γγρ Λ,εεεΐ ΛεΐヽΛ9ΐ丄 λΗι^ヽヽヽヽ,,ーιιιιιι-ι-ιιι /〔ム。^ェ^ρ^ Yη^ Λ，Λε¾！ Tsλ^：ヽヽヽ；:ヽ,，，Ηιι ιl /:/1£さ卜 OS
〔)U¾)UェョΙΙΡφぶ , ££τΐg9I人Ηヽ， Jnυδ s§oΛΟζςχο0A〇|ιΙΙιl IIIII (ΐΗ *
( 69ΐΓΗ - ( 6ΐΗ - )p ΐ - ((()()()(寸 9S6寸 sssssε ε9εε9εHHH zsΗΗ ΖHsssIl - - - - - - - - •....
(さ^ B s ()¾})〕(¾ΗェWί γY，εεεI9ΐΐε丄 AH丄3ιCヽヽヽUヽ〜ιιιII- -ιι ιι ( u(¾ェPfョΙ丄ρI干 , 2 ££τΐ i9£人Η3ヽ，J§υuS OA0Λ οοAZI||ΙΙιlIll 一重 ΐ憂H I
)(p S9 ZZH - -.
)((p ε寸ΐ f sΗH - - -.
Figure imgf000311_0001
(さ^ B 0Γ29 S ()¾})〕ェ^ΗェH{ γY ,， TsεεεεI9ΐΐ丄 AH丄:clC；,ヽヽヽUヽ〜lιιιII- -ιι—-- 〔 ( })〕Pfμ一丄P丄q i 2μ g ggT ΐH9上寸εHds JdSηUUSoAXAοο A OO AZIιll IIl| ι - - 一重 Η憂H I
(()((965πε∞2εΐ∞9ΐ 0606ΗζζΗΗΗfΗ =sΖι- - - - - - - .·.
ΐ
)()(ρρεΐ ΐεΐ 6SfζΗSΗ = - - - - ... ϋ/:/ 9ί02τ1£ 9si/-00AV 0_ε. (( J((( 6ΐ ΐοεΐ 9Γε∞Γεΐ δεεΐ寸εε∞9εΐ ΐΗΗΗΗΗΗΖιι - - - - - -., ·. + (さ^ Bΐ 0Γ2 s+ - 〔 (¾〕¾)〕πェί γγ Λ，εεεΐΐヽΛ9ΐ丄 λΗιヽヽヽヽヽ,〜ιιιιιι-ι-ιιι
〔 ()〕¾)〕ェョΙΙΡ≤Ψ ,2 ££τΐ2Ι9ΐ人Ηヽ，§υ§Π§0ΛΟ ζΛ9ΙΟλ〇 |||ιΙΙιΙΙΙιιιι
一()()() (重 9p 1ΐ寸ΐΐ寸∞ Ϊ638Η gΗΗHfΖH憂H =ssZZ I * - - - < - - -...
( J((()pε ε9∞9ΐOs srsΐ寸∞ 0寸ΗζΗ SHzsΗHf =Zl - - - - - -··.
J()()()()qpS 2εε9εεΐ ε3sΐ 9699 H3ΗΗHΗHf =sssZι - - - - - - - - -... ((s Ϊ06ΪHHΙ - ...
¾M SU卜∞S0
〔 ()〕¾)〕πェί γγ Λ，εεεΐεΐヽΛ9ΐ丄 λΗιヽヽヽヽヽ,〜ιιιιιι-ι-ιιι
Figure imgf000312_0001
〔 (¾〕¾)〕ェョΙΙΡ≤Ψ ,2 ££τΐΙ9ΐ人Ηヽ，§υ§Π§0ΛΟ ζΛ9ΙΟλ〇 |||ιΙΙιΙΙΙιιιι (ΐΗ *
( Ϊ69ΐΗ -.
6∞ε. ( J(ΐ ΐ ΐs 00 SΗHι - •...
+ (§^ BΐΓ2 s+ - {4- [(1- {2- [6-シァノ -1- (2-チェ-ルメチル)- IH-インドール- 3-ィル] -3,3, 3-トリフルォ 口- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3-メトキシフエ二ル}ァセティック アシッド {4- [(1- {2- [6- cyano- 1- (2- thienylmethyl)- IH- indo卜 3- yl]- 3,3,3- trifluoro- 2 -hydroxypropyl}piperidin-4-yl)oxyj-^-methoxyphenyl}acetic acid
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 7.89 (d, J= 8.2 Hz, IH), 7.74 (s, IH), 7.69 (s, IH),
3
7.42 (d, J= 8.2 Hz, IH), 7.12 (d, J= 4.8 Hz, IH), 6.99 (d, J= 2.6 Hz, IH), 6.94—6.88 (m, IH), 6.77 (s, 3H), 5.51 (s, 2H), 4.45 (bs, IH), 3.90 (d, J= 12.6 Hz, IH), 3.78 (d , J= 12.6 Hz, IH), 3.63 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.55—3.40 (m, 2H), 3.32—3.18 (m, IH) , 2.95-2.79 (m, IH), 2.50—2.30 (m, IH), 2.19—2.00 (m, 2H), 1.90—1.75 (m, IH). MS (ESI+) 614, 1.98 (M++1,検出時間）
[0899] 実施例 489
{4- [(1- {2- [6-シァノ -1- (3-チェ-ルメチル)- IH-インドール- 3-ィル] -3,3, 3-トリフルォ 口- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3-メトキシフエ二ル}ァセティック アシッド {4- [(1- {2- [6- cyano- 1- (3- thienylmethyl)- IH- indo卜 3- yl]- 3,3,3- trifluoro- 2 -hydroxypropyl}piperidin-4-yl)oxyj-^-methoxyphenyl}acetic acid
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 7.87 (d, J= 8.3 Hz, IH), 7.69 (s, 2H), 7.41 (d, J= 8.3
3
Hz, IH), 7.29-7.24 (m, IH), 7.08 (bs, IH), 6.86 (d, J= 4.9 Hz, IH), 6.82-6.75 (m, 3H), 5.36 (s, 2H), 4.45 (bs, IH), 3.87 (d, J= 13.3 Hz, IH), 3.79 (d, J= 13.3 Hz, IH),
3.68 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.55-3.41 (m, 2H), 3.25-3.13 (m, IH), 3.04—2.85 (m, 1 H), 2.54-2.32 (m, IH), 2.21-2.02 (m, 2H), 1.94—1.78 (m, IH).
MS (ESI+) 614, 1.99 (M++1,検出時間）
[0900] 実施例 490
4- (2- {[2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロ キシプロピル]アミノ}-2-ォキソエトキシ)ベンゾイツクアシッド 4-(2-{[2-(l-benzy卜 6-n itro— 1 H-indol-j-yl)-3 , ό , 3— trifluoro— 2— hyaroxypropyl] amino}— 2— oxoethoxy)benzoic a cid
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.23 (d, J= 2.0 Hz, IH), 7.92 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.8
3
2 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, IH), 7.66 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.64 (s, IH), 7.19-7.07 (m, 5H) , 6.61 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.37 (d, J= 15.2 Hz, IH), 4.26 (d, J= 15.2 H z, IH), 4.23 (d, J= 14.1 Hz, IH), 3.76 (d, J= 14.1 Hz, IH).
MS (ESI+) 558, 2,25 (M++l,検出時間）
[0901] 実施例 491
[4- ({1- [3- (1-ベンジル- 6--トロ- IH-インドール- 3-ィル) -4,4,4-トリフルォロ- 3-ヒドロ キシブタノィル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3-メトキシフエ-ル]ァセティックアシッド [ 4- ({l- L«3- (1- benzyト 6- nitro- IH- inaoト 3- yl)- 4,4,4- trifluoro- 3- hydroxybutanoyl]pipe nam- 4- yl}oxy)- 3- methoxyphenyl]acetic acid
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.28 (s, IH), 8.00 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.88 (dd, J= 9.
3
0, 2.0 Hz, IH), 7.70 (s, IH), 7.24-7.09 (m, 5H), 6.86—6.70 (m, 3H), 5.46 (d, J= 14. 9 Hz, IH), 5.42 (d, J= 14.9 Hz, IH), 4.73-4.67 (m, IH), 3.72 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.59-3.26 (m, 6H), 1.75-1.26 (m, 4H).
MS (ESI+) 656, 2.45 (M++l,検出時間）
[0902] 実施例 492
[4- (2- {[2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロ キシプロピノレ]アミノト 2-ォキソエトキシ) -3-メトキシフエ-ノレ]ァセティックアシッド [4-(
2- {[2- (丄- benzyト 6- mtro- 1 H- mdoト 3- yl)- «3 , 3 , 3- tmluoro- 2- hydroxypropyl]amino广 2 - oxoethoxy)- 3- methoxyphenyl]acetic acid
'H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.31 (s, IH), 8.05 (d, J= 9.1 Hz, IH), 7.93 (d, J= 9.1
3
Hz, IH), 7.72 (s, IH), 7.22-7.20 (m, 3H), 7.14 (s, 2H), 6.87 (s, IH), 6.66 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 4.38 (d, J= 15.5 Hz, IH), 4.33 (d, J= 14.2 Hz, IH), 4.22 (d, J= 15.5 H z, IH), 3.85 (d, J= 14.2 Hz, IH), 3.64 (s, 3H), 3.42 (s, 2H).
MS (ESI+) 602, 2.26 (M++l,検出時間）
[0903] 実施例 493
3- [4- (2- {[2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3, 3,3-トリフルォロ- 2-ヒド ロキシプロピノレ]アミノ}-2-ォキソエトキシ) -3-メトキシフエ二ノレ]プロパノイツクアシッド 3- [4- (2- {[2- (1 - benzyト 0- nitro- 1 H- mdoト 3- yl)- 3 , 3 , 3- trifluoro- 2- hydroxypropyl] ami no}— 2— oxoethoxy)— 3— methoxyphenyl]propanoic acid ϋ/:/ 9ί02τ1£ 9si/-00AV ε_ε.
Figure imgf000315_0001
(εΐΗ - .
)((((寸ΐ寸εεS εεε9εSΗ3H3ΗH sιι - - - - ·.
( J(()(寸∞ΐ寸oεοεεS寸寸 εSHΓH sHHsι - - - - * •-..
+ (^ Bΐ∞ΐ s+ -. [0906] 実施例 496
{4-[(1-{2-[6-シァノ -l-(2-ォキソ - 2-ピぺリジン- 1-ィルェチル) -IH-インドール- 3-ィ ル] -3,3, 3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3-メトキシフ ェ-ル }ァセティックアシッド {4- [(1- {2- [6- cyano- 1- (2- OXO- 2- piperidin- 1- ylethyl)- 1 H— indol— 3— yl]— 3,3,3— trifluoro— 2— hydroxypropyl}pipendin— 4— yl)oxy]— 3— methoxyphen yl}acetic acid
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.92 (d, J= 8.2 Hz, IH), 7.58 (s, IH), 7.56 (s, IH),
3
7.39 (d, J= 8.2 Hz, IH), 6.82—6.70 (m, 3H), 4.95 (s, 2H), 4.34-4.22 (m, IH), 3.74 (s , 3H), 3.55 (s, 2H), 3.52—3.40 (m, 2H), 3.30—3.05 (m, 2H), 3.05—2.84 (m, 4H), 2.03 -1.78 (m, 6H), 1.73-1.50 (m, 6H).
MS (ESI+) 643, 1.92 (M++l,検出時間）
[0907] 実施例 497
(4- {[1- (2- {6-シァノ -1- [2- (ジメチルァミノ)- 2-ォキソェチル]- IH-インドール- 3-ィル } -3, 3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシプロピル)ピぺリジン- 4-ィル]ォキシ }-3-メトキシフエ 二ノレ)ァセティックアシッド （4— {[1— (2— {6— cyano— 1— [2— (dimethylamino)— 2— oxoethyl]— 1 H—indol— 3— yl}— «3,3,3— trifluoro— 2— hydroxypropyl)piperidin— 4— yl]oxy}— 3— methoxyphen yl)acetic acid
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.91 (d, J= 8.9 Hz, IH), 7.61 (s, IH), 7.59 (s, IH),
3
7.42 (d, J= 8.9 Hz, IH), 6.83—6.70 (m, 3H), 4.97 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 4.41-4.32 (m, IH), 3.81 (d, J= 14.0 Hz, IH), 3.77-3.35 (m, 5H), 3.72 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.17 ( s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.13—1.95 (m, 4H).
MS (ESI+) 603, 1.82 (M++l,検出時間）
[0908] 実施例 498
{4- [(1- {2- [1- (2-ァミノ- 2-ォキソェチル )-6-シァノ -IH-インドール- 3-ィル] -3,3,3-トリ フルォロ- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3-メトキシフエ二ル}ァセテ イツクアシッド {4- [(1- {2- [1- (2- amino- 2- oxoethyl)- 6- cyano- IH- indo卜 3- yl]- 3,3,3- 1 rifluoro— 2— hydroxypropyi}pipendin— 4— yl)oxy]— 3— methoxyphenyl}acetic acid
JH-NMR (400 MHz, CD OD) δ 7.97 (dd, J= 8.4, 3.5 Hz, IH), 7.85 (d, J= 14.0 Hz, /:/ 926ϊε1£さ卜 OS 97 )( J(()(pp ΐ∞ 699S 0S9S9ΐ εεοΐsΐfHZΗΗH sfΗ = =Z- - - - - - - -..,,..
〕6060
Figure imgf000317_0001
一(重ΐ LLΗ憂H I --
()PPS 9H - )()p ΐεΐΗ - -
さ s //:/ O 926ϊε900ί1£ 99Ϊ0さ/ -0οίAV 9_ε.7
Figure imgf000318_0001
sMf〔〕f sgεΐ60i
()¾})〕ェ^πェHί γY ,, TsεεεI9 ΐΐ丄 AH丄NιclC；,ヽヽヽUヽーlιιιII-ιι I
一重憂H I ()(( J()()q οεε 60εs srso寸 ε寸 osssΐ ε3s UΗHHsrΗHSsssll - - - - - - - -....
O J( ossss 0629H1 - •... /:/1£さ/ -OS
(丫〕さ〕^πェHί γY, TsεεεI9ΐ 2丄 AH丄NιclC ；,ヽヽヽUヽーlιιιII- ι| I
〔(Q〕p一PH一一P寸i2 ΐ2H4uLsdldd Jd JJnつUI AoAXOAOO. Λ O- lIIl |Ι IIII - - , 一重 ΐ Η憂H I
()(ρ ss9εΐ 06卜Η卜Η 1 - - -...
)()( J((q ε3s OFΐ 099999ΐ ΐ∞9∞∞9s 9 ΐHSΗΗHss-- - - - - - -,,·· + (さ^ Βΐ 9 S S+ - - (丫〕さ〕^πェHί γY, TsεεεI9ΐ 2丄 AH丄NιclC ；,ヽヽヽUヽーlιιιII- ι| I
Figure imgf000319_0001
〔( )U})一PHu一一P一ιg ΐ ^2"寸H;S udidd Jd JJnuつつUIJUQδe AoAXOAoo Λ Oo ΛΖΙο-Il— lΙ-I lIIιII— - . 一重 ΐ憂H I
()(pS∞2εΐ 68 HϊΗH - - -. ((寸寸29ΗΗ - ..
()¾})〕ェ^ΗェH{ γY ,， TsεεεεI9ΐΐΐ丄 AH丄:clC；,ヽヽヽUヽ〜lιιιII- -ιι ι -- (Uさ〕ェΙΙΡ丄， ££τΐ92上人Ηヽ，JnJυΓ OOΛΟ0.—ιΙΙ- II 〔{〔一μp一φぶ一P一PH一寸£寸i2ullsdldδ sSLSdddJdJ 0 ΛχοοΒ39. ΛΟΖΙίχο、AXO Λ AoAXOAι Illι IIl id
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.29 (d, J= 1.9 Hz, IH), 8.05 (dd, J= 9.0, 1.9 Hz, 1
3
H), 7.89 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.68 (s, IH), 7.36-7.27 (m, 3H), 7.15-7.06 (m, 2H), 6.
96 (d, J= 1.9 Hz, IH), 6.89 (dd, J= 8.2, 1.9 Hz, IH), 6.83 (d, J= 8.2 Hz, IH), 5.41 ( s, 2H), 4.53 (bs, IH), 3.77 (s, 3H), 3.70—3.40 (m, 2H), 3.30—2.80 (m, 6H), 2.68—2.5 5 (m, 2H), 2.30-2.15 (m, IH), 2.15—1.80 (m, 6H), 1.80—1.60 (m, 2H).
MS (ESI+) 725, 2.02 (M++l,検出時間）
[0917] 実施例 507
1- [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3, 3,3-トリフルォロ- 2-ヒド ロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3-メトキシベンゾィル]ピぺリジン- 3-カル ボキシリックアシッド 1- [4- ({1- [2- (1- benzy卜 6- nitro- IH- indo卜 3- yl)- 3,3,3- trifluoro — 2— hyaroxypropyl]pipendin— 4— yl}oxyノ— 3— methoxybenzoyl]pipendine— 3— carboxylic ac id
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.28 (d, J= 1.8 Hz, IH), 8.05 (dd, J= 9.0, 1.8 Hz, 1
3
H), 7.89 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.68 (s, IH), 7.36-7.27 (m, 3H), 7.15-7.07 (m, 2H), 6.
97 (d, J= 1.7 Hz, IH), 6.90 (dd, J= 8.1, 1.7 Hz, IH), 6.82 (d, J= 8.1 Hz, IH), 5.41 ( s, 2H), 4.43 (bs, IH), 3.78 (s, 3H), 3.70—3.40 (m, 2H), 3.35—3.22 (m, 2H), 3.22—3.0 0 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.80—1.40 (m, 11H).
MS (ESI+) 725, 2.09 (M++l,検出時間）
[0918] 実施例 508
1- [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3, 3,3-トリフルォロ- 2-ヒド ロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3-メトキシベンゾィル]ピぺリジン- 2-カル ボキシリックアシッド 1- [4- ({1- [2- (1- benzy卜 6- nitro- IH- indo卜 3- yl)- 3,3,3- trifluoro — 2— hyaroxypropyl]pipendin— 4— yl}oxyノ— 3— methoxybenzoyl]pipendine— 2— carboxylic ac id
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.28 (d, J= 1.9 Hz, IH), 8.04 (d, J= 8.9, 1.9 Hz, IH)
3
, 7.90 (d, J= 8.9 Hz, IH), 7.73 (s, IH), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.12 (dd, J= 7.7, 2.3 Hz, 2H), 7.08-6.75 (m, 3H), 5.41 (s, 2H), 5.35 (bs, IH), 3.85—3.55 (m, 5H), 3.35—3.09 (m, 2H), 3.09-2.88 (m, 2H), 2.42—1.35 (m, 13H).
MS (ESI+) 725, 2.13 (M++l,検出時間）
[0919] 実施例 509
1- {[4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒ ドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3-メトキシベンゾィル]アミノ}シクロブタン カルボキシリックアシッド 1- {[4- ({1- [2- (1- benzy卜 6- nitro- IH- indo卜 3- yl)- 3,3,3- trif luoro-2-hydroxypropyl]pipenain-4-yl}oxy)-3-methoxybenzoyl]amino}cyclobutanecar boxylic acid
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.27 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.04 (dd, J= 9.0, 2.0 IH), 7
3
.90 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.62 (s, IH), 7.41 (d, J= 2.0 Hz, 1), 7.37-7.27 (m, 3H), 7.14 -7.06 (m, 2H), 6.88—6.78 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.44 (bs, IH), 3.86 (s, 3H), 3.55—3. 20 (m, 2H), 3.10-1.50 (m, 14H).
MS (ESI+) 711, 2.10 (M++l,検出時間）
[0920] 実施例 510
N- [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒ ドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3-メトキシベンゾィル]パリン N- [4- ({1-[
2- ( 1 - benzyト 6- nitro- 1 H- inaoト 3- yl)- 3 , 3 , «3- trifluoro- 2- hydroxypropyl]piperidn- 4- y i}oxy)-3-methoxybenzoyi]valine
MS (ESI+) 713, 2.13 (M++l,検出時間）
[0921] 実施例 511
3- [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3, 3,3-トリフルォロ- 2-ヒド ロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }チォ) -3-メトキシフエニル]プロパノイツクアシッド 3— [4— ({丄一 [2— (1— benzyト 0— nitro— 1 H— mdoト 3— yl)— 3 , 3 , 3— triiluoro— 2— hydroxypropyl]pip erimn— 4— yl}thio厂《3— methoxyphenyl]propanoic acid
MS (ESI+) 658, 2.18 (M++l,検出時間）
[0922] 実施例 512
(2E)- 3- [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ -2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }チォ) -3-メトキシフエニル]アタリリックァシッ /:/ O6ϊε1£さ卜 OSAV ( u(¾ェPfョΙΙΡ丄干 , 2 ££τΐ9gΗ3 dJJnυSAXOAOOΛΟο AZII|ιΙΙι|ll
〔〔一一Hぶ一g寸Sd sdj〇ώ〇〇B AIAXO Aoll
)()()() (重 gp sΐ∞sI 9£∞o 8fszΗH卜HdH憂H =sssZ I - - - - - " - -....
( 0寸06s 6ΪΓH3 - -.
(()((( Jεε ssosε εΐ 0ε∞εΐ6S60寸ΐΗsΗΗζ3Η ZΗslιI - - - - - - ....··.. +さΐss99 s sS+ - -. ()¾})〕ェ^ΗェH{ γY ,， TsεεεεI9ΐΐ丄 AH丄:clC；,ヽヽヽUヽ〜lιιιII- -ιι—--
(さ uェPfμ一丄PIq , 2μ g ggT ΐi9gHヽ d JdSηUuSoAXAοο A Oo.AZIιll llIll - 〔({一H¾一一P「一£寸jSdsu nuILSdld〇ώ AIAX0I9 Aosi Λlll l
重ΐ Η Η憂H I
(()()()ρρε∞9εΐ∞ΐ 0808ΐ 068ΗζζΗgΗΗfΗΗf S = =sΖΖ- - - - - - - - - -·...
()()()() Jρε sss∞ΐ∞∞9ΐ ο∞6990πΗHΗΗΗf S =sssΖι - - - - - - - -....
Figure imgf000322_0001
( J( J((ε9ssε 96260 εΐ寸 Γεΐεεΐ 2εε寸寸εΗ SszΗΗΗ-1ιι - - - - *,,...· ·
( J( J(寸9Ϊ002ΐ OSSSΐ ssΗ ΖΗTΗΙI - - •....
+さΐ069 S+ - - 囊 SU寸560，
()¾})〕(¾πェWί γY，εεεI9ΐΐε丄 AH丄3ιCヽヽヽUヽ〜ιιιII- -ιι ιι
() u(¾ェ!ιρIq ,s¾ εεεετΐ i9上£人Η3ャヽ，s§υuSοοAZI llι ιιιlIll -- 〔( ρ一一H¾一一{「一P一一£寸pjSdsu nuLsdlddJdJ〇Β〇3B AIAX0I9 Aosi AoAXO-lll l
重ΐ Η Η憂H I
(()()p Γ寸 02∞εΐ 6ΐ 09Ϊ∞ 6卜HΗSZΗHf Z 3ζ =sZι - - - - - -...·
J() s)()(pε∞εε 66ε OFΐ 09Ϊ S9εΓ3ΗSΗHfSΗs =ssZι1 - - - - - - -.... [0925] 実施例 515
(2E)- 3- [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6--トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォロ -2-ヒドロキシプロピル]ァゼチジン- 3-ィル }スルホニル) -3-メトキシフエニル]アタリリツ クアシッド （2E)- 3- [4- ({1- [2- (1- benzy卜 6- nitro- IH- indo卜 3- yl)- 3,3,3- trifluoro- 2- h ydroxypropyl] azetidin-^-yl}sulfonyl)-3-methoxyphenyl] acrylic acid
MS (ESI+) 660, 2.27 (M++l,検出時間）
[0926] 実施例 516
3- [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3, 3,3-トリフルォロ- 2-ヒド ロキシプロピル]ァゼチジン- 3-ィル }スルホニル) -3-メトキシフエニル]プロパノイツクァ シッド 3— [4— ({1— [2— ( 1 -benzyl-6-nitro- 1 H— indoト 3— yl)— 3 , 3 , 3— trifluoro— 2— hydroxypro pyl]azetidin-^-yl}sulfonyi)-3-methoxyphenyl]propanoic acid
H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.26 (d, J= 1.6 Hz, IH), 8.06 (dd, J= 9.0, 1.6 Hz, IH
3
), 7.95 (d, J= 8.5 Hz, IH), 7.75 (d, J= 8.5 Hz, IH), 7.61 (s, IH), 7.44-7.10 (m, 5H), 6.92 (dd, J= 8.5, 1.0 Hz, IH), 6.84 (s, IH), 5.38 (s, 2H), 4.40—4.30 (m, IH), 4.25- 4.15 (m, IH), 4.11-4.00 (m, IH), 3.87—3.60 (m, 7H), 2.99 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.69 ( t, J= 7.3 Hz, 2H).
MS (ESI+) 662, 2.19 (M++l,検出時間）
[0927] 実施例 517
3- [4- ({1- [2- (1-ベンジル- 6-二トロ- IH-インドール- 3-ィル) -3, 3,3-トリフルォロ- 2- (メ トキシメトキシ)プロパノィル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3-メトキシフエニル]プロパノィ ックアシッド 3- [4- ({1- [2- (1- benzy卜 6- nitro- IH- indo卜 3- yl)- 3,3,3- trifluoro- 2- (met hoxymethoxy propanoyl]pipendin-4-yi}oxy)-3-methoxyphenyi]propanoic acid MS (ESI+) 700, 1.75 (M++l,検出時間）
[0928] 実施例 518
{4-[(1-{2-[6-シァノ-1-(1-ナフチルメチル)-11"[-ィンドール-3-ィル]-3,3,3-トリフルォ 口- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3-メトキシフエ二ル}ァセテックァ シッド {4- [(1- {2- [6- cyano- 1-(1- naphthylmethyl)- lH-indo卜 3- yl]- 3,3,3- trifluoro- 2- hydroxypropyl}piperiain-4-yl)oxy]-^-methoxyphenyl}acetic acid Ή-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H)， 7.92—7.87 (m, 1H)， 7.84 (d，
3
J= 8.4 Hz, 1H)， 7.80-7.74 (m, 1H)， 7.70 (s, IH), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.44-7.32 (m, 3H), 6.92 (d, J= 7.0 Hz, IH), 6.80 (s， 1H)， 6.77 (s, 2H), 5.77 (s， 2H), 4.24 (bs, 1H)，
3.75 (s， 3H), 3.56 (s, 2H)， 3.50—2.40 (m, 6H)， 2.00—1.62 (m, 4H).
MS (ESI+) 658， 2.13 (M++1,検出時間）
[0929] 実施例 519
{4_[(1_{2_[6-シァノ _1_(2_ナフチルメチル) -IH-インドール- 3 -ィル ]_3,3，3-トリフルォ 口- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3-メトキシフエ二ル}ァセテイクァ シッド {4- [(1- {2- [6- cyano- 1- (2- naphthylmethyl)- IH-indol- 3- yl]- 3,3,3- trifluoro- 2- hydroxypropyl}pipenain-4-yl)oxy]- s-metnoxyphenyl}acetic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H)， 7.85-7.70 (m, 3H)， 7.66 (s,
3
IH), 7.60 (s, 1H)， 7.54 (s, IH), 7.52—7.43 (m, 2H), 7.38 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.18 (d, J= 8.4 Hz, IH), 6.85-6.73 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.27 (bs, IH), 3.76 (s, 3H)， 3.58 ( s, 2H), 3.52-3.17 (m, 2H), 3.00-2.78 (m, 2H), 2.78-1.40 (m, 6H).
MS (ESI+) 658， 2.14 (M++1,検出時間）
[0930] 実施例 520
{4-[(1-{2-[6-シァノ -1- (シクロへキシルメチル) -IH-インドール- 3-ィル] -3，3，3-トリフ ルォロ _2 -ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3-メトキシフエ二ル}ァセティ クアシッド {4-[(l_{2_[6_cyano-l-(cyclohexylmethyl)-lH-indo卜 3-yl]_3,3,3-trifluor o-2-hydroxypropyl}pipendin-4-yl)oxyj-3-methoxyphenyl}acetic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.85 (d, J= 8.4 Hz, 1H)， 7.66 (s， IH), 7.42 (s， 1H)，
3
7.34 (dd， J= 8.4, 1.2 Hz, IH), 6.84-6.70 (m, 3H), 4.44 (bs, 1H)， 4.22—4.10 (m, 1H)， 3.94 (d， J= 7.3 Hz, 1H)， 3.79 (s, 3H), 3.53 (s， 2H), 3.27 (d, J= 13.5 Hz, IH), 3.20 ( d, J= 13.5 Hz, 1H)， 2.89-2.72 (m, 2H), 2.59-2.42 (m, 2H), 1.97-1.60 (m, 8H)， 1.60 -1.48 (m, 2H)， 1.28—1.05 (m, 3H)， 1.05—0.88 (m, 2H).
MS (ESI+) 614, 2.13 (M++1,検出時間）
[0931] 実施例 521
(26)-3-[4-({1-[2-(1-べンジル-6-ニトロ- -ィンドール-3-ィル)-3,3,3-トリフルォロ _2 -ヒドロキシプロピル]ピペリジン- 4 -ィル }ォキシ )-3，5-ジメトキシフエニル]アタリリック アシッド （2E)_3_[4-({l_[2-(l-benzyト 6_nitro_lH_indoト 3_yl)_3,3，3-trifluoro-2-hyd roxypropyl]piperi m-4-yl}oxy)-3,5-dimethoxyphenyl]acryhc acid
H-NMR (400 MHz, CD OD) δ 8.32 (d, J= 1.8 Hz, IH), 7.99-7.89 (m, 2H), 7.85 (s,
3
1H)， 7.47 (d， J= 15.9 Hz, IH), 7.26-7.13 (m, 3H), 7.13—7.08 (m, 2H), 6.78 (s, 2H), 6.33 (d， J= 15.9 Hz, 1H)， 4.17 (bs, IH), 3.80-3.60 (m, IH), 3.68 (s， 6H)， 3.54-3.40 (m, IH), 3.29-3.10 (m, 2H), 2.88-2.70 (m, 2H), 1.90—1.64 (m, 4H).
MS (ESI+) 670， 2.11 (M++l,検出時間）
[0932] 実施例 522
3-[4-({l-[2-(l-ベンジル -6-ニトロ- IH-インドール- 3-ィル) -3，3，3-トリフルォ口- 2-ヒド ロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3, 5-ジメトキシフエニル]プロパノイツクァ シット 3_[4_({l_[2_(l_benzy卜 6_nitro_lH_inao卜 3_yl)_3，3，3_trifluoro_2_hydroxypro pyl]pipenain-4-yl}oxy)-3,5-dimethoxyphenyl]propanoic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.29 (d, J= 1.8 Hz, 1H)， 8.06 (dd， J= 9.0， 1.8 Hz, 1
3
H), 7.87 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.84 (s, 1H)， 7.36—7.23 (m, 3H)， 7.18-7.10 (m, 2H), 6. 36 (s, 2H)， 5.43 (s, 2H), 4.28 (bs, 1H)， 3.90 (d, J= 11.1 Hz, IH), 3.79 (d, J= 11.1 H z, IH), 3.70-3.40 (m, 2H), 3.64 (s, 6H), 3.24—3.00 (m, 2H)， 2.86 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.50-2.20 (m, IH), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, IH). MS (ESI+) 672, 2.10 (M++1,検出時間）
[0933] 実施例 523
{3-メトキシ -4-[(l-{3，3，3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ- 2- [6-ニトロ- 1- (ピリジン- 2-ィルメ チル) -1H-インドール- 3-ィル]プロピル }ピペリジン _4_yl)ォキシ]フエ二ル}ァセテイク アシッド {3_methoxy - 4 - [(1_{3,3，3 - trifluoro - 2 - hydroxy_2_[6 - nitro - l_(pyridin_2_yl methyl)- lH-mdol-3-yl]propyl}pipen in-4-yl)oxyjphenyl}acetic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.50 (d, J= 7.7 Hz, 1H)， 8.35—8.30 (m, 1H)， 8.07 (dd
3
, J= 9.0, 2.0 Hz, IH), 7.98 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.85 (s， 1H)， 7.69 (ddd， J= 7.7, 7.7, 1.6 Hz, 1H)， 7.29-7.18 (m, IH), 7.14-7.05 (m, IH), 6.84-6.75 (m, 3H), 5.56 (s， 2H ), 4.45 (bs, 1H)， 3.91-3.63 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.55-3.40 (m, 2H), 3 .32-3.18 (m, 1H)， 3.18-2.95 (m, 1H)， 2.95-1.65 (m, 4H).
MS (ESI+) 629, 1.95 (M++l,検出時間）
[0934] 実施例 524
3- {3-メトキシ -4-[(l-{3，3，3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ- 2- [6-ニトロ- 1- (ピリジン- 2-ィル メチル)- 1H -インドール- 3-ィル]プロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ]フエ二ル}プロパノ イツクアシッド 3_{3_methoxy-4-[(l_{3，3，3-trifluoro-2-hydroxy_2_[6-nitro-l-(pyrid in-2-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]propyl}pipendm-4-yl)oxy]phenyl}propanoic acid 'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.51 (d, J= 7.7 Hz, 1H)， 8.32 (d, J= 2.0 Hz, 1H)， 8.0
3
7 (dd， J= 9.0, 2.0 Hz, 1H)， 7.98 (d, J= 9.0 Hz, 1H)， 7.85 (s, 1H), 7.70 (ddd, J= 7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1H)， 7.30-7.22 (m, 1H)， 7.10 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.78—6.68 (m, 3H), 5. 56 (s, 2H)， 4.43 (bs， 1H), 3.86 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.79 (d, J= 13.6 Hz, 1H)， 3.71 ( s, 3H)， 3.60-3.40 (m, 1H)， 3.32-3.20 (m, 1H)， 3.20-3.00 (m, 1H)， 2.90 (t, J= 7.5 H z, 2H), 2.82-2.15 (m, 3H)， 2.65 (t, J= 7.5 Hz, 2H)， 2.15-2.00 (m, 2H)， 1.95-1.80 ( m, 1H).
MS (ESI+) 643, 1.95 (M++l,検出時間）
[0935] 実施例 525
{4-[(1-{2-[1-(シクロへキシルメチル)-6-ニトロ- -ィンドール-3-ィル]-3,3,3-トリフル ォロ- 2 -ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3-メトキシフエ二ル}ァセテイク アシッド {4_[(l-{2-[l-(cyclohexylmethyl)_6_nitro_lH_indo卜 3-yl]_3,3,3-trifluoro-2 -hydroxypropyl}pipen in-4-yl)oxyj-J-methoxyphenyl}acetic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.29 (d, J= 1.8 Hz, 1H)， 8.01 (dd， J= 8.9, 1.8 Hz, 1
3
H), 7.85 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.51 (s， 1H)， 6.88—6.66 (m, 3H)， 4.25—4.10 (m, 1H)， 4. 00 (d， J= 7.3 Hz, 2H), 3.80 (s， 3)， 3.54 (s, 2H)， 3.26 (d， J= 13.6 Hz, 1H)， 3.18 (d， J = 13.6 Hz, 1H), 3.14-2.60 (m, 2H), 2.60-2.35 (m, 2H), 2.00-1.47 (m, 10H), 1.36-0. 91 (m, 5H).
MS (ESI+) 634, 2.19 (M++1,検出時間）
[0936] 実施例 526
3-[4-({l-[2-(l-ベンジル -6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3，3，3-トリフルォ口- 2-ヒド ロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )_3, 5-ジメトキシフエニル]プロパノイツク了 シッド 3— [4— ({l—[2-(l—benzyト 6— nitro— lH_indo卜 3-yl)_3，3，3— trifluoro— 2— hydroxypro panoyl]pipen in-4-yl}oxy)-J,5-aimethoxyphenyl]propanoic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.27 (s， 1H)， 8.00 (bs, 1H)， 7.60 (s， 1H), 7.54 (d, J=
3
8.9 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 3H), 7.12-7.04 (m, 2H), 6.36 (s， 2H)， 5.46 (d， J= 16.0 Hz, 1H)， 5.40 (d， J= 16.0 Hz, 1H), 4.28-3.90 (m, 2H), 3.90-3.50 (m, 8H), 3.45—3.2 0 (m, 1H), 2.87 (t， J= 7.8 Hz, 2H)， 2.64 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.10-1.32 (m, 4H). MS (ESI+) 686， 2.35 (M++l,検出時間）
[0937] 実施例 527
{4-[(1-{2-[1-(シクロブチルメチル)-6-ニトロ- -ィンドール-3-ィル]-3,3,3-トリフル ォロ- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3-メトキシフエ二ル}ァセテイク アシッド {4-[( 1 -{2-[l-(cyclobutylmethyl)-6-nitro- 1 H-indo卜 3_yl]_3， 3， 3-trifluoro_2 -hydroxypropyl}pipenain-4-yl)oxyj- s-methoxyphenyl}acetic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.34 (d, J= 2.0 Hz, 1H)， 8.05 (dd， J= 9.0， 2.0 Hz, 1
3
H), 7.82 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H)， 6.83—6.73 (m, 3H)， 4.37 (bs, 1H), 4.22 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.75—3.59 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.42—3.10 (m, 2H), 3.10-2.77 (m, 3H), 2.16-1.98 (m, 4H), 1.98-1.73 (m, 6H).
MS (ESI+) 606， 2.11 (M++l,検出時間）
[0938] 実施例 528
{4- [(1- {2- [l-(4-クロ口ベンジル) -6-ニトロ- 1H -インドール- 3-ィル] -3, 3, 3-トリフルォロ -2 -ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3-メトキシフエ二ル}ァセテイクァシ ッド {4— [(1— {2— [1-(4— chlorobenzyl)— 6— nitro— lH_indo卜 3— yl]-3，3,3— trifluoro— 2— hydro xypropyl}pipendm-4-yl)oxy]-3-methoxyphenyl}acetic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.26 (d, J= 1.9 Hz, 1H)， 8.08 (dd， J= 9.0, 1.9 Hz, 1
3
H), 7.89 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.69 (s， 1H)， 7.28 (d， J= 8.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 8.5 H z， 2H), 6.82-6.75 (m, 3H)， 5.41 (d， J= 16.1 Hz, 1H), 5.36 (d, J= 16.1 Hz, 1H), 4.46 (bs, 1H)， 3.86 (d， J= 13.6 Hz, 1H), 3.78 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.70 (s， 3H)， 3.58 (s, 2 H), 3.55-3.40 (m, 2H), 3.26-3.15 (m, 1H), 3.10-2.90 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 1H), 2 .19-2.00 (m, 2H)， 1.97—1.81 (m, 1H).
MS (ESI+) 662, 2.14 (M++1,検出時間）
[0939] 実施例 529
{3 -メトキシ -4-[(l-{3，3，3_トリフルォロ _2 -ヒドロキシ _2_[l-(4_メチルベンジル )_6 -ニト 口 -1H -インドール- 3-ィル]プロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ]フエ二ル}ァセテイクァ ンット {3-methoxy— 4— [(1-{3，3, <3— trifluoro— 2— hydroxy-2-[l— (4-methylbenzyl)—り— nitr o-lH-indol-3-yl]propyl}pipendm-4-yl)oxy]phenyl}acetic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.30 (d, J= 2.0 Hz, 1H)， 8.06 (d, J= 8.9， 2.0 Hz, 1H)
3
, 7.88 (d, J= 8.9 Hz, 1H)， 7.68 (s, 1H), 7.10 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.02 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 6.82-6.75 (m, 3H), 5.36 (s, 2H)， 4.44 (bs， 1H), 3.82 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.74 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.57 (s, 2H)， 3.49-3.37 (m, 2H)， 3.23—3.11 (m, 1 H), 3.06-2.88 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.28-2.00 (m, 2H)， 1.95-1. 80 (m， 1H).
MS (ESI+) 642, 2.15 (M++1,検出時間）
[0940] 実施例 530
{3-メトキシ -4-[(l-{3，3，3-トリフルォ口- 2-ヒドロキシ -2-[l-(3-メチルベンジル) -6-ニト 口- 1H-インドール- 3-ィル]プロピル }ピペリジン -4-ィル)ォキシ]フエ二ル}ァセテイクァ ンット {3-methoxy— 4— [(1-{3，3, <3— trifluoro— 2— hydroxy-2-[l— (3-methylbenzyl)—り— nitr o-lH-indol-3-yl]propyl}pipendm-4-yl)oxy]phenyl}acetic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.31 (d, J= 2.0 Hz, 1H)， 8.08 (dd， J= 8.9, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.90 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.68 (s， 1H)， 7.17 (dd， J= 7.6, 7.6 Hz, 1H)， 7.09 (d， J= 7.6 Hz, 1H)， 6.94 (s， 1H), 6.88 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.81—6.74 (m, 3H), 5.40 (d, J= 1 6.0 Hz, 1H)， 5.34 (d， J= 16.0 Hz, 1H)， 4.45 (bs, 1H), 3.85 (d, J= 13.5 Hz, 1H)， 3.77 (d， J= 13.5 Hz, 1H), 3.68 (s， 3H)， 3.58 (s, 2H), 3.53-3.40 (m, 2H), 3.30-3.18 (m, 1 H), 3.10-2.85 (m, 1H), 2.40-1.80 (m, 4H), 2.28 (s, 3H).
MS (ESI+) 642, 2.23 (M++l,検出時間）
[0941] 実施例 531
{3-メトキシ -4-[(l-{3，3，3-トリフルォ口- 2-ヒドロキシ -2-[l-(2-メチルベンジル) -6-ニト 口 _1H -インドール- 3-ィル]プロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ]フエ二ル}ァセテイクァ ンット {3-methoxy— 4— [(1-{3，3, <3— trifluoro— 2— hydroxy-2-[l— (2-methylbenzyl)—り— nitr o-lH-indol-3-yl]propyl}pipendm-4-yl)oxy]phenyl}acetic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.31 (s， 1H)， 8.13—8.05 (m, 1H)， 7.92 (d， J= 9.1 Hz,
3
1H), 7.54 (s, 1H)， 7.30-7.18 (m, 3H)， 7.12-7.04 (m, 1H)， 6.83-6.70 (m, 3H)， 5.40 ( s, 2H)， 4.45 (bs, 1H)， 3.95-3.63 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.57 (s, 2H)， 3.56—3.35 (m, 2H), 3.30-3.17 (m, 1H), 3.08—2.85 (m, 1H)， 2.45—1.80 (m, 4H), 2.25 (s, 3H).
MS (ESI+) 642, 2.23 (M++l,検出時間）
[0942] 実施例 532
{4-[(1-{2-[1-(3-クロロべンジル)-6-ニトロ- -ィンドール-3-ィル]-3,3,3-トリフルォロ -2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3-メトキシフエ二ル}ァセテイクァシ ッド {4— [ひ— {2— [1- (3— chlorobenzyl)— 6— nitro— lH-indo卜 3— yl]- 3,3,3— trifluoro— 2— hydro xypropyl}pipendm-4-yl)oxy]-3-methoxyphenyl}acetic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.25 (d, J= 2.0 Hz, 1H)， 8.08 (dd， J= 9.0， 2.0 Hz, 1
3
H), 7.91 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H)， 7.28-7.20 (m, 3H)， 7.02 (s, 1H), 6.98 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 6.80-6.73 (m, 2H), 5.40 (s, 2H)， 4.44 (bs, 1H), 3.92-3.73 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.55-3.42 (m, 2H), 3.30-3.17 (m, 1H), 3.09-2.90 (m, 1H ), 2.46-1.82 (m, 4H).
MS (ESI+) 662, 2.17 (M++1,検出時間）
[0943] 実施例 533
{4- [(1- {2- [l-(2-クロ口ベンジル) -6-ニトロ- 1H -インドール- 3-ィル] -3, 3, 3-トリフルォロ -2 -ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3-メトキシフエ二ル}ァセテイクァシ ッド {4— [(1— {2— [1-(2— chlorobenzyl)— 6— nitro— lH_indo卜 3— yl]-3，3,3— trifluoro— 2— hydro xypropyl}pipendm-4-yl)oxy]-3-methoxyphenyl}acetic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.31 (d, J= 1.8 Hz, 1H)， 8.09 (dd， J= 9.0, 1.8 Hz, 1
3
H), 7.93 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.67 (s， 1H)， 7.42 (d， J= 7.5 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H ), 7.20-7.13 (m, 1H), 6.83 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.80-6.74 (m, 2H), 5.50 (s， 1H)， 4.44 (bs, 1H), 3.90-3.60 (m, 2H)， 3.67 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.53—3.38 (m, 2H)， 3.29-2. 86 (m, 2H), 2.45-2.20 (m, IH), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.95—1.80 (m, IH).
MS (ESI+) 662, 2.14 (M++1,検出時間）
[0944] 実施例 534
{3-メトキシ -4-[(l-{3，3，3-トリフルォロ _2- [1- (4-フルォロベンジル) - 6-ニトロ- IH -イン ドール _3_ィル] -2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4_ィル)ォキシ]フエ二ル}ァセテイク アシッド {3— methoxy-4-[(l— {3,3，3-trifluoro-2-[l-(4-fluorobenzyl)— 6— nitro— IH— indo l-j-yl]-2-hydroxypropyl}pipendin-4-yl)oxyjphenyl}acetic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.28 (d, J= 2.0 Hz, 1H)， 8.07 (dd， J= 9.0， 2.0 Hz, 1
3
H), 7.87 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.72 (s, 1H)， 7.16-7.08 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 2H), 6. 82-6.74 (m， 3H)， 5.43 (d, J= 16.4 Hz, IH), 5.36 (d, J= 16.4 Hz, IH), 4.46 (bs, IH), 3.87 (d, J= 13.4 Hz, IH), 3.81 (d, J= 13.4 Hz, IH), 3.70 (s, 3H)， 3.57 (s, 2H), 3.26- 3.13 (m, 2H), 3.08-2.88 (m, 2H), 2.48-2.26 (m, IH), 2.21-2.03 (m, 2H), 1.96-1.78 (m, IH).
MS (ESI+) 646, 2.11 (M++l,検出時間）
[0945] 実施例 535
{3-メトキシ -4-[(l-{3，3，3-トリフルォ口- 2-[l-(3-フルォロベンジル) -6-ニトロ- IH-イン ドール- 3-ィル] -2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ]フエ二ル}ァセテイク アシッド {3— methoxy-4-[(l— {3,3，3-trifluoro-2-[l-(3-fluorobenzyl)— 6— nitro— lH_indo l-j-yl]-2-hydroxypropyl}pipendin-4-yl)oxyjphenyl}acetic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.26 (d, J= 1.9 Hz, 1H)， 8.09 (dd， J= 9.0, 1.9 Hz, 1
3
H), 7.89 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.75 (s， 1H)， 7.33-7.24 (m, 1H)， 6.98 (ddd， J= 7.5, 7.5, 2.0 Hz, IH), 6.93 (d, J= 7.5 Hz, 1H)， 6.82-6.71 (m, 4H), 5.42 (s， 2H), 4.44 (bs, IH ), 3.87 (d, J= 13.5 Hz, IH), 3.80 (d, J= 13.5 Hz, 1H)， 3.69 (s， 3H), 3.57 (s， 2H)， 3.3 0-3.12 (m, 2H)， 3.12—2.88 (m, 2H)， 2.47—2.23 (m, 1H)， 2.23—2.00 (m, 4H), 2.00—1.8 2 (m, IH).
MS (ESI+) 646, 2.11 (M++l,検出時間）
[0946] 実施例 536
{3-メトキシ -4-[(l-{3，3，3-トリフルォ口- 2-[l-(2-フルォロベンジル) -6-ニトロ- IH-イン ドール _3_ィル] -2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4_ィル)ォキシ]フエ二ル}ァセテイク アシッド {3— methoxy-4-[(l— {3,3，3-trifluoro-2-[l-(2-fluorobenzyl)— 6— nitro— lH_indo l-j-yl]-2-hydroxypropyl}pipendin-4-yl)oxyjphenyl}acetic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.35 (s， 1H)， 8.06 (d， J= 8.3 Hz, IH), 7.91 (d, J= 8.3
3
Hz, 1H)， 7.34-7.24 (m, 1H)， 7.13—6.98 (m, 3H)， 6.84—6.68 (m, 3H)， 5.45 (s， 2H), 4 .44 (bs, IH), 3.95-3.72 (m, 2H), 3.68 (s， 3H)， 3.56 (s, 2H), 3.34-3. 10 (m, 2H), 3. 10 -2.80 (m, 2H)， 2.48—2.20 (m, 1H)， 2.20—1.96 (m, 2H)， 1.96—1.77 (m, IH).
MS (ESI+) 646, 2. 10 (M++ 1 ,検出時間）
[0947] 実施例 537
3-{4-[(1-{2-[1-(シクロブチルメチル)-6-ニトロ- -ィンドール-3-ィル]-3, 3, 3-トリフ ルォ口- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3，5-ジメトキシフエ二ル}プロ ノノイツクアシッド 3-{4-[(l-{2-[l-(cyclobutylmethyl)-6-nitro-lH-indoト 3-yl]-3,3， 3-trifluoro-2-hydroxypropyl}pipendin-4-yi)oxy]-3,5-dimethoxyphenyl}propanoic aci d
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.36 (d, J= 1.8 Hz, 1H)， 8.07 (d, J= 7.8 Hz, 1H)， 7.8
3
3 (d, J= 7.8 Hz, IH), 7.72 (s, 1H)， 6.50-6.10 (bs, IH), 6.37 (s, 2H), 4.38-4.27 (m, IH), 4.27-4.15 (m, IH), 3.90 (d, J= 13.3 Hz, IH), 3.84 (d, J= 13.3 Hz, 1H)， 3.78-3. 60 (m, IH), 3.66 (s, 6H), 3.60-3.45 (m, 1H)， 3.30-3. 16 (m, 1H)， 3.16-3.04 (m, 1H)， 2.93-2.78 (m, 3H)， 2.61-2.59 (m, 2H), 2.39-2.21 (m, IH), 2. 15- 1.97 (m, 4H), 1.97 -1.72 (m, 5H).
MS (ESI+) 650， 2. 17 (M++ 1 ,検出時間）
[0948] 実施例 538
[2-({l- [2-(l-ベンジル _6-ニトロ- IH-インドール- 3-ィル) -3，3,3-トリフルォ口- 2-ヒドロ キシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ)フエノキシ]ァセテイクアシッド [2-({1_[2-(1- benzyl-D-nitro-lH-indol-J-yl)-3,J, J-trifluoro-2-hydroxypropyl]pipendin-4-yl}oxy phenoxyjacetic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.25 (s， 1H)， 8. 10—7.99 (m, 2H)， 7.85 (s, 1H)， 7.30-
3
7.20 (m, 3H)， 7. 10-7.04 (m, 2H), 7.04-6.88 (m, 3H)， 6.86-6.78 (m, 1H)， 5.43 (d, J= 16.0 Hz, IH), 5.38 (d, J= 16.0 Hz, 1H)， 4.60 (bs， IH), 4.53 (d, J= 15.9 Hz, IH), 4. 40 (d， J= 15.9 Hz, IH), 4.07 (d, J= 13.5 Hz, IH), 3.94 (d, J= 13.5 Hz, 1H)， 3.89—3. 77 (m, IH), 3.45-3.35 (m, 2H), 2.40-2.24 (m, IH), 2.20-2.00 (m, 2H)， 1.95-1.80 (m , IH).
MS (ESI+) 614, 2.18 (M++1,検出時間）
[0949] 実施例 539
3- [2-({l- [2-(l-ベンジル _6-ニトロ- IH -インドール- 3-ィル) -3，3，3-トリフルォロ _2-ヒド
[2_( 1 -benzyl-6-nitro- 1 H_indoト 3_yl)_3 , 3， 3_trifluoro_2_hydroxypropyl]piperidin_4_ yl}oxy)phenyl]propanoic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.25 (s, IH), 8.02 (s, 2H)， 7.76 (s, IH), 7.30—7.10 (
3
m, 5H)， 7.05-6.98 (m, 2H), 6.95-6.90 (m, IH), 6.74-6.68 (m, IH), 5.44 (d, J= 16.0 Hz, 1H)， 5.37 (d, J= 16.0 Hz, IH), 4.70 (bs, 1H)， 4.03 (bs, 2H), 3.62—3.47 (m, 2H), 3.34-3.22 (m, IH), 2.97-2.80 (m, 2H)， 2.58-1.84 (m, 5H).
MS (ESI+) 612， 2.23 (M++l,検出時間）
[0950] 実施例 540
1-ベンジル -3-[l-({4-[4-(2-カルボキシェチル) -2,6-ジメトキシフエノキシ]ピぺリジン- 1 -ィル }メチル )-2,2,2-トリフルォ口- 1-ヒドロキシェチル] -1H-インドール _6_カルボキ シリックアシッド 1-benzyト 3-[1- ({4_[4- (2-carboxyethyl)- 2,6- dimethoxyphenoxy]pip eriain—l—yl}methyl)-2，2，2— trifluoro— l—hyaroxyethyl]—lH— indole—り— carboxyiic acid MS (ESI+) 671， 2.02 (M++l,検出時間）
[0951] 実施例 541
3- {4- [(1- {2- [6- (ァミノカルボ二ル)- 1-ベンジル -IH-インドール- 3-ィル] -3，3，3-トリフ ルォロ _2 -ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3，5 -ジメトキシフエ二ル}プロ ノノイツクアシッド 3-{4-[(l-{2-[6_(aminocarbonyl)-l-benzyト lH-indo卜 3_yl]_3，3，3 -trifluoro-2-hydroxypropyl}pipendin-4-yl)oxy]-3,5-dimethoxyphenyl}propanoic acid 'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.99 (s， 1H)， 7.82 (d， J= 8.5 Hz, IH), 7.64 (s， 1H)，
3
7.53 (d, J= 8.5 Hz, IH), 7.29—7.20 (m, 3H)， 7.08-7.01 (m, 2H), 6.35 (s, 2H)， 5.41 (s , 1H)， 5.40 (s， IH), 4.40 (bs， 1H)， 3.89 (d， J= 13.6 Hz, IH), 3.81 (d, J= 13.6 Hz, IH ), 3.58 (s, 6H)， 3.53-3.41 (m, 1H)， 3.27—3.12 (m, 1H)， 3.03—2.22 (m, 5H)， 2.13—1.8 8 (m, 2H), 1.72-1.58 (m, IH), 1.40-1.13 (m, 2H).
MS (ESI+) 670， 1.95 (M++l ,検出時間）
[0952] 実施例 542
3_(4_{[1_(2_{1_ベンジル -6- [(メチルァミノ)カルボ二ル]- IH-インドール- 3-ィル }-3，3, 3_トリフルォロ _2 -ヒドロキシプロピル)ピぺリジン- 4-ィル]ォキシト 3，5 -ジメトキシフエ二 ノレ)プロパノイツク 7ンッド 3_(4_{[l_(2_{l_benzy卜 6_[(methylamino)carbonyl]_lH— in dol-3-yl}-3,3,3-trifluoro-2-nydroxypropyl)piperidin-4-yl]oxy}-3,5-dimethoxyphenyl propanoic acid
MS (ESI+) 684, 1.99 (M++l ,検出時間）
[0953] 実施例 543
3-(4-{[1-(2-{1-ベンジル -6- [(ジメチルァミノ)カルボニル] -IH-インドール- 3-ィル }-3， 3, 3-トリフルォ口- 2-ヒドロキシプロピル)ピぺリジン- 4-ィル]ォキシ }-3, 5-ジメトキシフエ 二ノレ)フ。ロノ ノイツグ シッド 3_(4— {[l_(2_{l_benzy卜 6_[(dimethylamino)carbonyl]_l H-indol-3-yl}-^,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl)piperidin-4-yl]oxy}-3,5-dimethoxyp henyl)propanoic acid
MS (ESI+) 698， 2.03 (M++l ,検出時間）
[0954] 実施例 544
3_[4-({l_[2-(l-ベンジル- 6_{ [メトキシ (メチノレ)ァミノ]カルボ二ル}_1^^-インドール- 3 -ィ ノレ )_3,3，3-トリフルォロ _2 -ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3，5-ジメトキ シフエ二ノレ]プロパノイツクアシッド 3-[4- ({1-[2- (l-benzyl-6-{[methoxy(methyl)amin o]carbonyl}-lH-indol-3-yl)-J,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]piperi in-4-yl}oxy)-3, 5-dimethoxyphenyl]propanoic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.82-7.69 (m, 2H), 7.62 (s， 1H)， 7.55 (d， J= 8.5 Hz,
3
IH), 7.29-7.20 (m, 3H), 7.19—7.00 (m, 2H)， 6.34 (s, 2H), 5.70 (bs， IH), 5.47-5.28 ( m, 2H), 3.98-3.80 (m, IH), 3.70-3.40 (m, 2H), 3.58 (s， 6H), 3.48 (s, 3H)， 3.38 (s， 3 H), 3.30-2.98 (m, 2H), 2.98-2.78 (m, 2H), 2.72-2.52 (m, 2H), 2.40-2.23 (m, IH), 2 .16-2.02 (m, 1H)， 1.98—1.82 (m, 1H)， 1.72—1.52 (m, 1H)， 1.37—1.18 (m, 2H).
MS (ESI+) 714, 2.06 (M++l,検出時間）
[0955] 実施例 545
3_{4_[(1_{2_[1-ベンジル -6- (モルホリン- 4-ィルカルボ二ル)- 1H -インドール- 3-ィル] -3, 3, 3-トリフルォ口- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4_ィル)ォキシ ]_3, 5-ジメトキシ フエ二ノレ }プロパノイツクアシッド 3- {4- [(1- {2_[l-benzy卜 6-(morpholin-4-ylcarbonyl) - 1 H— indo卜 3— yl]-3， ό , 3— triiluoro— 2— hydroxypropyl}pipendin— 4— yl)oxy]— 3 , 5— dimethox yphenyljpropanoic acid
MS (ESI+) 740, 2.00 (M++l,検出時間）
[0956] 実施例 546
3-{4-[(1-{2-[6-(ァニリノカルボニル)-1-べンジル- -ィンドール-3-ィル]-3,3,3-トリ フルォ口- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3, 5-ジメトキシフエ二ル}プ ロパノイツクアシッド 3- {4- [(1- {2- [6- (anilinocarbonyl)- 1- benzyト lH-indo卜 3- yl]- 3,3 , - trifluoro- 2- hydroxypropyl}pipendin- 4- yl)oxy」- 3,5- dimethoxypnenyl}propanoic ac id
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.02 (s, 1H)， 7.84 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.56 (m,
3
4H), 7.37 (dd, J= 8.0, 8.0 Hz, 2H), 7.26-7.21 (m, 3H)， 7.16 (dd， J= 8.0， 8.0 Hz, 2H ), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.34 (s, 2H)， 5.50—5.30 (m, 2H), 4.88 (bs， 1H), 4.39 (bs， 1H)， 3.89 (d， J= 13.9 Hz, 1H), 3.81 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 3.69-3.40 (m, 2H), 3.58 (s， 6H)， 3.29-3.15 (m, 1H)， 3.05-2.75 (m, 3H), 2.70-2.50 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 1H), 2.14 -2.00 (m, 1H)， 2.00-1.83 (m, 1H)， 1.73—1.60 (m, 1H).
MS (ESI+) 746, 2.18 (M++1,検出時間）
[0957] 実施例 547
3- (4- {[1- (2- {1-ベンジル -6- [(ベンジルァミノ)カルボニル] -1H-インドール- 3-ィル }_3, 3,3-トリフルォ口- 2-ヒドロキシプロピル)ピぺリジン _4_ィル]ォキシト 3, 5 -ジメトキシフエ 二ノレ)プロパノイツクアシッド 3-(4— {[1-(2— {1— benzyト 6— [(benzylamino)carbonyl]— 1H— i ndol-3-yl}-3,3, J-trirluoro-2-hydroxypropyl)pipendin-4-yl]oxy}-3,5-dimethoxyphen yl)propanoic acid Ή-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.99 (s， 1H)， 7.77 (d， J= 8.6 Hz, IH), 7.59 (s， 1H)，
3
7.48 (d， J= 8.6 Hz, IH), 7.40-7.29 (m, 5H)， 7.25-7.19 (m, 3H)， 7.08-6.98 (m, 2H)， 6.34 (s, IH), 5.50-5.30 (m, 2H), 4.44 (bs, 1H)， 3.85 (d， J= 13.6 Hz, IH), 3.79 (d, J= 13.6 Hz, IH), 3.58 (s， 6H)， 3.50—3.10 (m, 2H)， 2.95—2.75 (m, 2H)， 2.70—2.50 (m, 2 H), 2.39-2.24 (m, IH), 2.13-2.00 (m, 1H)， 1.98-1.80 (m, 1H)， 1.70-1.53 (m, 1H)， 1 .35-1.10 (m, 2H).
MS (ESI+) 760， 2.15 (M++1,検出時間）
[0958] 実施例 548
2-[2-({l-[2-(l-ベンジル -6-ニトロ- IH-インドール- 3-ィル) -3，3，3-トリフルォ口- 2-ヒド
_[2_( 1 -benzyl-6-nitro- 1 H_indoト 3_yl)_3 , 3， 3_trifluoro_2_hydroxypropyl]piperidin_4 -yl}oxy)phenoxy]propanoic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.27+8.26 (d, J= 2.2 Hz, IH), 8.03+8.02 (dd, J= 9.0,
3
2.2 Hz, IH), 7.91 (d, J= 9.0 Hz, 1H)， 7.59 (s, IH), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.13-7.06 ( m, 2H)， 6.97-6.89 (m, 4H), 5.87 (bs, IH), 5.40 (s, 2H)， 4.78-4.67 (m, IH), 4.33 (bs , IH), 3.32-3.08 (m, 2H)， 2.90-2.70 (m, 2H)， 2.55-2.35 (m, 2H)， 2.00-1.70 (m, 4H) , 1.65-1.50 (m, 3H).
MS (ESI+) 628, 2.21 (M++l,検出時間）
[0959] 実施例 549
2- [2-({l- [2-(l-ベンジル _6-ニトロ- IH -インドール- 3-ィル) -3，3，3-トリフルォロ _2-ヒド ロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ)フエノキシ ]-2-メチルプロパノイツクァシッ ド 2-[2— ({1-[2— (1— benzyト 6-nitro-lH-indo卜 3-yl)-3，3,3— trifluoro— 2— hydroxypropyl] pipendin-4-yl}oxy)phenoxy]-2-methylpropanoic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.26 (d， J= 2.0 Hz, 1H)， 8.03 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, IH
3
), 7.91 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.60 (s， IH), 7.37—7.28 (m, 3H)， 7.14-6.98 (m, 4H), 6.94 -6.85 (m, 2H)， 5.40 (s, 2H), 4.37 (bs, IH), 3.27 (d, J= 13.7 Hz, IH), 3.17 (d, J= 13. 7 Hz, 1H)， 2.93-2.80 (m, 1H)， 2.78—2.68 (m, 1H)， 2.61—2.49 (m, 2H), 2.09—1.89 (m, 2H), 1.89-1.73 (m, 2H), 1.51 (s, 6H). [0960] 実施例 550
3- [4-({l- [2-(l-ベンジル _6-シァノ -IH-インドール- 3-ィル) - 3,3,3-トリフルォ口- 2-ヒ ドロキシプロピル]ピペリジン- 4 -ィル }ォキシ )-3，5 -ジメトキシフエ二ル]プロパノイツク了 ンット [4— ({l— [2-(1— benzy卜 6— cyano-lH— ιηαο卜 3— yl)— >3,3，3-tnfluoro-2-hydroxypr opyl]pipen in-4-yl}oxy)-^,5- imethoxyphenyl]propanoic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.89 (d, J= 8.3 Hz, 1H)， 7.67 (s， 1H), 7.64 (s， 1H)，
3
7.41 (d， J= 8.3 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 3H)， 7.10-7.03 (m, 2H)， 6.37 (s, 2H)， 5.35 (s , 2H)， 5.10 (bs， 1H), 4.33 (bs， 1H)， 3.86 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 3.79 (d, J= 13.5 Hz, 1 H), 3.70-3.40 (m, 2H), 3.61 (s, 6H)， 3.30—3.02 (m, 2H)， 2.88 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.6 5 (t, J= 7.6 Hz, 2H)， 2.34-2.12 (m, 1H)， 2.10-1.92 (m, 2H)， 1.84-1.70 (m, 1H). MS (ESI+) 652， 2.10 (M++1,検出時間）
[0961] 実施例 551
4- ({1-[2-(1-べンジル-6-ニトロ- -ィンドール-3-ィル)-3,3,3-トリフルォロ-2-ヒドロ キシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3, 5-ジメトキシベンゾイツクアシッド 4-({1-[
2— (1— benzy卜り— nitro— 1H— indo卜 3— yl)— 3，3, <3— trifluoro— 2— hydroxypropyl]pipendn— 4— y i}oxy)-3,5-dimethoxybenzoic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.31 (d, J= 2.0 Hz, 1H)， 8.09 (dd， J= 9.0， 2.0 Hz, 1
3
H), 7.89 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.72 (s， 1H)， 7.35—7.28 (m, 5H)， 7.15—7.08 (m, 2H)， 5. 45 (d， J= 15.8 Hz, 1H), 5.40 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 4.52 (bs， 1H), 3.89 (d, J= 13.4 Hz , 1H)， 3.80 (d， J= 13.4 Hz, 1H)， 3.73 (s, 6H)， 3.68-3.50 (m, 2H), 3.32-3.05 (m, 2H) , 2.40-2.00 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 1H).
MS (ESI+) 644, 2.22 (M++l,検出時間）
[0962] 実施例 552
3- [4-({l- [2-(l-ベンジル _6-ニトロ- 1H -インドール- 3-ィル) -3，3，3-トリフルォロ _2-ヒド ロキシプロピル]ァゼチジン _3 -ィル }ォキシ )_3, 5 -ジメトキシフエニル]プロパノイツクァ シッド 3— [4— ({l—[2-(l—benzyト 6— nitro— lH_indo卜 3-yl)_3，3，3— trifluoro— 2— hydroxypro pyl]azetidin-^-yl}oxy^-J,5-dimethoxyphenyi]propanoic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.29 (s, 1H)， 8.06 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 1.8 Hz, 1H)， 7.80 (s, 1H), 7.39-7.27 (m, 3H), 7.22-7.14 (m, 2H), 6.36 (s， 2H)， 5.40 (s, 2H)， 4.80-4.60 (m, 1H)， 4.25—4.04 (m, 4H), 3.83—3.54 (m, 2H)， 3.67 (s, 6H), 2.85 ( t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.63 (t， J= 7.1 Hz, 2H).
MS (ESI+) 644, 2.14 (M++1,検出時間）
[0963] 実施例 553
2- [4-({l- [2-(l-ベンジル _6-ニトロ- 1H -インドール- 3-ィル) -3，3，3-トリフルォロ _2-ヒド ロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )_3 -メトキシフエニル] -2-メチルプロパノイツ クアシッド 2-[4-({l-[2-(l-benzyト 6-nitro-lH-indo卜 3-yl)-3，3，3-trifluoro-2-hydro xypropyl]pipenain-4-yl}oxy)-3-methoxyphenyl]-2-methylpropanoic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.30 (d, J= 1.9 Hz, 1H)， 8.11-8.04 (m, 1H)， 7.88 (d,
3
J= 8.9 Hz, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 3H), 7.15-7.08 (m, 2H)， 6.92-6. 84 (m, 2H), 6.80-6.74 (m, 1H), 5.42 (s, 2H)， 4.46 (m, 1H), 3.93-3.75 (m, 2H), 3.74 -3.40 (m, 2H), 3.66 (s, 3H)， 3.28—3.16 (m, 1H), 3.03—2.87 (m, 1H), 2.52—2.31 (m, 1 H), 2.21-2.03 (m, 4H), 1.94-1.77 (m, 1H), 1.57 (s, 6H).
MS (ESI+) 656， 2.31 (M++l,検出時間）
[0964] 実施例 554
[4-({1-[2-(1-べンジル-6-ニトロ- -ィンドール-3-ィル)-3，3,3-トリフルォロ-2-ヒドロ キシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )_3 -ヒドロキシフエニル]ァセテイクアシッド [4 — ({1— [2— (1— benzy卜り— nitro— 1H— mdo卜 J-yl)-3，3，>3— trifluoro— 2— hydroxypropyl]pipendi n-4-yl}oxy)-3-hydroxyphenyl]acetic acid
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ 8.38 (m, 1H)， 7.95 (s, 1H), 7.95 (s， 1H)， 7.88 (s, 1
3
H), 7.25-7.18 (m, 5H), 6.76 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 2.1 Hz, 1H)， 6.57 (dd， J = 8.2, 2.1 Hz, 1H)， 5.47 (s, 1H), 5.46 (s， 1H)， 4.48-4.35 (m, 1H)， 4.06 (d， J= 13.5 Hz, 1H)， 3.76 (d， J= 13.5 Hz, 1H), 3.61-3.22 (m, 3H), 3.35 (s, 2H)， 3.16-3.02 (m, 1 H), 2.08-1.78 (m, 4H).
MS (ESI+) 614, 2.17 (M++1,検出時間）
[0965] 実施例 555
3- [4-({l-[2-(l-ベンジル -6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3，3，3-トリフルォ口- 2-ヒド ロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )_3, 5-ジメトキシフエニル] -3-ヒドロキシ -2，2 -ジメチルプロパノイツクアシッド 3- [4-({1- [2-(1- benzyl- 6- nitro- 1H- indol- 3- yl)_3， 3,3— tnrluoro— 2— hydroxypropyl]pipendm-4-yl}oxy)— 3,5— dimethoxyphenyl]— hydroxy -2 , 2-dimetnylpropanoic acid
MS (ESI+) 716， 2.21 (M++l,検出時間）
[0966] 実施例 556
[3-({l- [2-(l-ベンジル _6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3，3,3-トリフルォ口- 2-ヒドロ キシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-4-メトキシフエ二ル]ァセティックアシッド [3 — ({1— [2— (1— benzy卜り— nitro— 1H— mdo卜 3— yl)— 3，3，<3— trifluoro— 2— hydroxypropyl]piperidi n-4-yl}oxy)-4-methoxyphenyl]acetic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.29 (d, J= 1.7 Hz, 1H)， 8.05 (dd， J= 8.9， 1.7 Hz, 1
3
H), 7.89 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H)， 7.33-7.27 (m, 3H)， 7.15-7.08 (m, 2H), 6. 92-6.77 (m, 3H)， 5.41 (s, 2H)， 4.46 (s, 1H), 3.88 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 3.80 (d, J= 13 .5 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.60—3.40 (m, 2H), 3.51 (s, 2H)， 3.30—3.17 (m, 1H), 3.10- 2.85 (m, 1H), 2.45-2.23 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 1H).
MS (ESI+) 628， 2.18 (M++1,検出時間）
[0967] 実施例 557
(3-メトキシ- 4_{[l-(3,3,3_トリフルォ口- 2-ヒドロキシ -2-{l-[4_ (メチルスルホニル 1)ベン ジル] -6-ニトロ- 1H-インドール- 3 -ィル }プロピル)ピぺリジン _4_ィル]ォキシ }フエニル） ァセテイクアシッド （3_methoxy-4-{[l_(3,3，3-trifluoro-2-hydroxy_2_{l_[4-(methyls ulfonyl)benzyl]-6-nitro-lH-mdol-3-yi}propyl)pipen m-4-yl]oxy}phenyl)acetic acid 'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.19 (d, J= 1.9 Hz, 1H)， 8.09 (dd， J= 9.0, 1.9 Hz, 1
3
H), 7.95-7.75 (m, 4H), 7.30—7.20 (m, 2H)， 6.83—6.75 (m, 3H)， 5.53 (s, 2H), 4.48 (b s, 1H)， 3.86 (s, 3H)， 3.78-3.52 (m, 2H), 3.58 (s， 2H), 3.40-2.80 (m, 4H), 3.03 (s, 3 H), 2.45-2.23 (m, 1H), 2.23—2.06 (m, 2H)， 1.99—1.80 (m, 1H).
MS (ESI+) 706， 2.06 (M++l,検出時間）
[0968] 実施例 558
{3-メトキシ- 4-[(l-{3，3，3-トリフルォ口- 2-ヒドロキシ -2-[l-(3-メトキシベンジル) -6-ニト 口 _1H -インドール- 3-ィル]プロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ]フエ二ル}ァセテイクァ ンット {3-methoxy— 4— [(1-{3，3,<3— trifluoro— 2— hydroxy-2-[l— (3-methoxyDenzyl)— 6— mt ro-lH-maol-3-yl]propyl}pipendin-4-yl)oxy]phenyl}acetic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.28 (d, J= 1.9 Hz, 1H)， 8.06 (dd， J= 9.0, 1.9 Hz, 1
3
H), 7.89 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.72 (s， 1H)， 7.21 (dd， J= 7.8, 7.8 Hz, 1H)， 6.85-6.72 ( m, 4H), 6.68 (d， J= 7.8 Hz, 1H)， 6.56 (s, IH), 5.38 (s， 2H)， 4.40 (s, 1H)， 3.90-3.40 (m, 2H), 3.68 (s， 3H)， 3.67 (s, 3H)， 3.56 (s， 2H), 3.45-3.30 (m, 2H), 3.20—2.90 (m, 2H), 2.40-2.18 (m, IH), 2.18-1.95 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, IH).
MS (ESI+) 658， 2.16 (M++1,検出時間）
[0969] 実施例 559
{3-メトキシ -4-[(l-{3，3，3-トリフルォ口- 2-ヒドロキシ -2-[l-(4-メトキシベンジル) -6-ニト 口- 1H-インドール- 3-ィル]プロピル }ピペリジン -4-ィル)ォキシ]フエ二ル}ァセテイクァ シット {3— methoxy— 4— [(1—{3，<3,3— trifluoro— 2— hydroxy— 2— [1— (4— metnoxyoenzyl)— 6— nit ro-lH-mdol-3-yl]propyl}pipendin-4-yl)oxy]pnenyl}acetic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.31 (d, J= 1.8 Hz, 1H)， 8.05 (dd， J= 9.0， 1.8 Hz, 1
3
H), 7.87 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.71 (s, 1H)， 7.09 (d, J= 8.6 Hz, IH), 6.83 (d, J= 8.6 H z, IH), 6.80-6.72 (m, 3H)， 5.34 (s, 2H)， 4.42 (bs， IH), 3.84 (d, J= 13.9 Hz, IH), 3. 76 (d， J= 13.9 Hz, IH), 3.75 (s， 3H)， 3.68 (s, 3H), 3.56 (s， 2H), 3.52—3.36 (m, 2H)， 3.22-3.09 (m, 1H)， 3.09-2.87 (m, 1H)， 2.45-2.20 (m, 1H)， 2.20-1.98 (m, 2H), 1.98- 1.78 (m, 2H).
MS (ESI+) 658， 2.15 (M++1,検出時間）
[0970] 実施例 560
3- {3-メトキシ -4-[(l-{3，3，3-トリフルォロ _2-ヒドロキシ- 2- [l-(2-メトキシベンジル) - 6- ニトロ -1H -インドール- 3-ィル]プロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ]フエ二ル}プロパノ イツク アシッド 3_{3_methoxy-4-[(l_{3，3，3-trifluoro-2-hydroxy_2_[l-(2_methoxyb enzyl)-6-mtro-lH-mdol-3-yl]propyl}pipendin-4-yl)oxy]phenyl}propanoic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.46 (d, J= 1.9 Hz, 1H)， 8.05 (dd， J= 8.9, 1.9 Hz, 1
3
H), 7.84 (d, J= 8.9 Hz, IH), 7.80 (s, 1H)， 7.29 (d, J= 8.2 Hz, IH), 6.99 (d, J= 8.2 H z， IH), 6.89 (d, J= 8.2 Hz, IH), 6.85 (dd, J= 8.2, 8.2 Hz, 1H)， 6.79—6.65 (m, 3H)， 5 .40 (s, 2H), 4.41 (s. H)， 3.91 (d， J= 13.0 Hz, IH), 3.88 (s， 3H)， 3.79 (d， J= 13.0 Hz, 1H)， 3.66 (s, 3H), 3.59-3.40 (m, 2H), 3.32-3.18 (m, IH), 3.00-2.80 (m, 3H), 2.64 ( t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.55-2.08 (m, IH), 2.22-2.00 (m, 2H)， 1.90—1.78 (m, IH).
MS (ESI+) 672, 2.25 (M++l,検出時間）
[0971] 実施例 561
3-{3-メトキシ- 4-[(l-{3，3，3-トリフルォ口- 2-ヒドロキシ -2-[l-(3-メトキシベンジル) -6- ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル]プロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ]フエ二ル}プロパノ イツク アシッド 3-{3-methoxy-4-[(l-{3，3，3-trifluoro-2-hydroxy-2-[l-(3-methoxyb enzy -G-nitro-lH-indol-S-yllpropyljpiperidin-^-yDoxylpheny propanoic acid 'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.29 (d, J= 1.9 Hz, 1H)， 8.06 (dd, J= 9.0， 1.9 Hz, 1
3
H), 7.89 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.75 (s, 1H)， 7.20 (dd, J= 7.9, 7.9 Hz, 1H)， 6.84-6.65 ( m, 5H)， 6.56 (s, IH), 5.39 (s, 2H), 4.40 (s, IH), 3.89 (d, J= 13.5 Hz, 1H)， 3.81 (d, J = 13.5 Hz, IH), 3.68 (s, 3H)， 3.65 (s, 3H)， 3.60-3.42 (m, 2H), 3.33-3.18 (m, IH), 3 .08-2.92 (m, IH), 2.92-2.80 (m, 2H)， 2.68-2.57 (m, 2H)， 2.49-2.28 (m, IH), 2.20-2 .01 (m, 2H), 1.98-1.78 (m, IH).
MS (ESI+) 672, 2.23 (M++l,検出時間）
[0972] 実施例 562
3_{3 -メトキシ -4-[(l-{3，3，3_トリフルォロ _2 -ヒドロキシ _2_[l-(4 -メトキシベンジル )_6_ ニトロ _1H -インドール- 3-ィル]プロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ]フエ二ル}プロパノ イツク アシッド 3_{3_methoxy-4-[(l_{3，3，3-trifluoro-2-hydroxy_2_[l-(4_methoxyb enzyl)-6-mtro-lH-mdol-3-yl]propyl}pipendin-4-yl)oxy]phenyl}propanoic acid 'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.31 (d, J= 1.7 Hz, 1H)， 8.07 (d， J= 8.9 Hz, 1H)， 7.8
3
6 (d， J= 8.9 Hz, IH), 7.74 (s， 1H)， 7.09 (d， J= 8.5 Hz, IH), 6.82 (d, J= 8.5 Hz, IH), 6.79-6.65 (m, 3H)， 5.35 (s， 2H), 4.42 (bs, 1H)， 3.89 (d， J= 13.4 Hz, 1H)， 3.79 (d， J = 13.4 Hz, IH), 3.76 (s， 3H)， 3.66 (s, 3H)， 3.61-3.42 (m, 2H), 3.30—3.15 (m, IH), 3 .06-2.90 (m, 1H)， 2.88 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.64 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.50-2.32 (m, 1 H), 2.21-2.01 (m, 2H), 1.93-1.73 (m, IH).
MS (ESI+) 672, 2.19 (M++1,検出時間）
[0973] 実施例 563
3_{4_[(1_{2_[6-ブロモ _1_(2_フルォロベンジル) _1H -インドール- 3-yl]_3,3,3-トリフル ォロ _2 -ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3，5 -ジメトキシフエ二ル}プロパ ノイツク アシッド 3-{4- [(l-{2-[6-bromo- 1- (2- fluorobenzyl)-lH-indoト 3-yl]- 3,3，3-t nfluoro-2-hydroxypropyl}piperidm-4-yl)oxy]-3,o-dimethoxyphenyl}propanoic aci 'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.63 (d, J= 8.6 Hz, 1H)， 7.52 (d, J= 1.6 Hz, 1H)， 7.5
3
0 (s, IH), 7.34-7.23 (m, 2H)， 7.10—6.97 (m, 2H), 6.92—6.84 (m, IH), 6.35 (s, 2H), 5 .34 (s, 2H), 4.33 (bs， 1H)， 3.85 (d, J= 13.7 Hz, IH), 3.80 (d, J= 13.7 Hz, IH), 3.68- 3.51 (m, IH), 3.58 (s, 6H)， 3.51-3.40 (m, IH), 3.32-3.21 (m, IH), 3.12-2.98 (m, 1 H), 2.88 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.66 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.42—2.27 (m, IH), 2.15-1.88 ( m, 2H), 1.78-1.65 (m, IH).
MS (ESI+) 724, 2.33 (M++2,検出時間）
[0974] 実施例 564
[4-({1-[2-(1-べンジル-7-クロロ- -ピロロ[2,3 ]ピリジン-3-ィル)-3,3,3-トリフルォ 口- 2-ヒドロキシプロパノィル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3-メトキシフエニル]ァセティ ク アシッド [4— ({1— [2-(1— benzy卜 7— chloro-lH— pyrrolo[2,3_c]pyridin-3-yl)-3，3，3— tr iiluoro-2-hydroxypropanoyl]pipendin-4-yl}oxy -J-methoxyphenyl]acetic acia 'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.04 (bs， 1H)， 7.46 (s, 1H)， 7.32 (d， J= 5.5 Hz, 1H)，
3
7.29-7.22 (m, 3H)， 7.04-6.97 (m, 2H), 6.82-6.69 (m, 3H), 5.90 (d, J= 16.3 Hz, IH) , 5.71 (d, J= 16.3 Hz, 1H)， 4.40—3.14 (m, 10H), 3.58 (s， 2H), 2.00-1.60 (m, 4H). MS (ESI+) 632, 2.39 (M++l,検出時間）
[0975] 実施例 565
3- [4-({l- [2-(l-ベンジル _6-クロ口- IH-インドール- 3-ィル) - 3,3，3-トリフルォロ_2-ヒド ロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )_3, 5-ジメトキシフエニル]プロパノイツク 了 シッド 3_[4_({l_[2-(l_benzy卜 6_chloro-lH_indo卜 3_yl)_3,3，3-trifluoro-2-hydroxyp ropyi]piperidin-4-yl}oxy)-3,5-dimethoxyphenyl]propanoic acid Ή-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.68 (d, J= 9.2 Hz, 1H)， 7.51 (s， IH), 7.30 (d, J= 1.7
3
Hz, 1H)， 7.29-7.23 (m, 3H)， 7.19—7.14 (m, 1H)， 7.08—7.02 (m, 2H), 6.36 (s， 2H), 5 .31 (s, 2H), 4.33 (bs， 1H)， 3.87—3.78 (m, 2H)， 3.67—3.40 (m, 2H)， 3.59 (s, 6H), 3.33 -3.21 (m, 1H)， 3.13-3.00 (m, 1H)， 2.89 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 2.66 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 2.48-2.27 (m, 1H)， 2.15-1.35 (m, 3H).
MS (ESI+) 661， 2.30 (M++l,検出時間）
[0976] 実施例 566
4-[4-({1-[2-(1-べンジル-6-シァノ- -ィンドール-3-ィル)-3,3,3-トリフルォロ-2-ヒ ドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3，5-ジメトキシフエニル]ブタノイツク ァ シット 4— [4— ({1— [2— (1— benzy卜 6— cyano— IH— indo卜 3— yl)— 3,3，《3— trifluoro— 2— hydroxypr opyl]pipenain-4-yl}oxy)-^,5-aimethoxyphenyl]butanoic acid
MS (ESI+) 666， 2.26 (M++l,検出時間）
[0977] 実施例 567
3-[4-({1-[2-(1-べンジル-7-クロロ- -ィンドール-3-ィル)-3,3，3-トリフルォロ-2-ヒド ロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3, 5-ジメトキシフエニル]プロパノイツク ァ シット 3— [4— ({1— [2— (1— benzy卜 7— chloro— IH— indo卜 3— yl)— <3,3，3— tnrluoro— 2— hydroxyp ropyi]piperidin-4-yl}oxy)-3,5-dimethoxyphenyl]propanoic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.68 (d, J= 7.9 Hz, 1H)， 7.50 (s， IH), 7.25-7.16 (m,
3
4H), 7.11 (dd, J= 7.9, 7.9 Hz, 1H)， 7.01—6.92 (m, 2H), 6.35 (s， 2H), 5.90 (d, J= 6.4 Hz, 1H)， 5.69 (d， J= 6.4 Hz, IH), 4.35 (bs, 1H)， 3.86 (s, 2H), 3.65-3.50 (m, IH), 3. 57 (s, 6H)， 3.50-3.40 (m, 1H)， 3.35-3.25 (m, IH), 3.12-3.00 (m, IH), 2.88 (t， J= 7. 7 Hz, 2H)， 2.65 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.45-2.30 (m, IH), 2.15-1.88 (m, 2H), 1.78-1.6 5 (m, IH).
MS (ESI+) 661， 2.33 (M++l,検出時間）
[0978] 実施例 568
{4_[(1_{2_[6-ブロモ _1_(2_フルォロベンジル) _1H -インドール- 3-ィル ]-3,3,3-トリフル ォロ- 2 -ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3-メトキシフエ二ル}ァセテイク アシッド {4-[(l-{2-[6-bromo-l-(2-fluorobenzyl)-lH-indo卜 3-yl]-3,3，3-trifluoro-2- hydroxypropyl}piperidin-4-yl)oxy]-3-methoxyphenyl}acetic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.63 (d, J= 8.5 Hz, 1H)， 7.51 (d， J= 1.4 Hz, 1H)， 7.4
3
9 (s, 1H)， 7.33-7.21 (m, 2H), 7.07-6.96 (m, 2H), 6.95-6.88 (m, IH), 6.77 (s， 3H), 5 .33 (s, 2H), 4.42 (s， 1H)， 3.88 (d， J= 13.0 Hz, IH), 3.78 (d, J= 13.0 Hz, IH), 3.62 (s , 3H)， 3.57 (s， 2H), 3.55-3.38 (m, 2H), 3.33-3.20 (m, IH), 2.97-2.78 (m, IH), 2.55 -2.38 (m, 1H)， 2.19-2.00 (m, 2H)， 1.88—1.70 (m, IH).
MS (ESI+) 679， 2.33 (M++l,検出時間）
[0979] 実施例 569
3- {4-[(1-{2-[6-ブロモ-1-(2-フルォロべンジル)- -ィンドール-3-ィル]-3,3,3-トリフ ルォ口- 2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3-メトキシフエ二ル}プロパノ イツク アシッド 3-{4-[(l-{2-[6-bromo-l-(2-fluorobenzyl)-lH-indo卜 3-yl]-3，3，3-tri fluoro-2-hydroxypropyl}pipendin-4-yl)oxy]-3-methoxyphenyl}propanoic acid 'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.64 (d, J= 8.6 Hz, 1H)， 7.51 (d, J= 1.6 Hz, 1H)， 7.4
3
8 (s, 1H)， 7.29 (dd， J= 8.6, 1.6 Hz, IH), 7.28—7.22 (m, IH), 7.08—6.96 (m, 2H), 6.9
4- 6.86 (m, 1H)， 6.78-6.67 (m, 3H)， 5.33 (s, 2H), 4.40 (bs， IH), 3.86 (d, J= 13.3 Hz, 1H)， 3.79 (d, J= 13.3 Hz, IH), 3.62 (s, 3H)， 3.55-3.38 (m, 2H)， 3.34-3.20 (m, 1H)， 2.97-2.80 (m, 1H)， 2.89 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.64 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.52-2.30 (m， IH), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.88—1.70 (m, IH).
MS (ESI+) 693， 2.34 (M++1,検出時間）
[0980] 実施例 570
4_[(l-{2_[6-ブロモ _1_(2_フルォロベンジル) _1H -インドール- 3-ィル ]-3,3,3-トリフル ォロ _2 -ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3，5 -ジメトキシベンゾイツクァ シッド 4- [(1- {2- [6-bromo- 1- (2-fluorobenzyl)- lH_indo卜 3- yl]-3，3,3- trifluoro- 2- hy droxypropyl}pipendin-4-yl)oxy]-3,5-dimethoxybenzoic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.62 (d, J= 8.6 Hz, 1H)， 7.53 (d， J= 1.5 Hz, 1H)， 7.5
3
2 (s, 1H)， 7.31 (d， J= 8.6 Hz, 1H)， 7.30—7.23 (m, 3H)， 7.09—6.98 (m, 2H)， 6.95—6.88 (m, IH), 5.34 (s, 2H)， 4.53 (bs, IH), 3.88 (d, J= 13.7 Hz, 1H)， 3.82 (d， J= 13.7 Hz, IH), 3.66 (s, 6H), 3.63—3.43 (m, 2H), 3.37—3.25 (m, IH), 3.09—2.94 (m, IH), 2.50- 2.34 (m, 1H)， 2.16-1.97 (m, 2H)， 1.78-1.65 (m, IH).
MS (ESI+) 695， 2.33 (M++l,検出時間）
[0981] 実施例 571
3- {3,5-ジメトキシ- 4- [(1-{3,3,3-トリフルォ口- 2-[6-フルォ口- 1-(2-フルォロベンジル） -1H -インドール- 3-ィル ]_2 -ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4_ィル)ォキシ]フエ二ル}プ ロパノイツク アシッド 3— {3,5— dimethoxy-4-[(l-{3，3，3— trifluoro— 2— [6-fluoro-l-(2— flu oroDenzyl)-lH-indol-J-yl]-2-hydroxypropyl}pipendin-4-yl)oxyjphenyl}propanoic ac id
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.74-7.64 (m, IH), 7.50 (s, IH), 7.32-7.20 (m, IH),
3
7.10-6.85 (m, 5H)， 6.69+6.35 (s, 2H), 5.32 (s, 2H)， 4.46+4.33 (bs, IH), 3.90—3.75 (m, 2H), 3.70-3.40 (m, 2H), 3.64+3.59 (s, 6H)， 3.40-3.23 (m, IH), 3.14-2.97 (m, 1 H), 2.88 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.65 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.45-2.22 (m, IH), 2.15-1.90 ( m, 2H)， 1.80-1.65 (m, IH).
MS (ESI+) 663， 2.29 (M++l,検出時間）
[0982] 実施例 572
[4-({1-[2-(1-べンジル-5-ニトロ-1^^-ィンドール-3-ィル)-3，3,3-トリフルォロ-2-ヒドロ キシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3-メトキシフエ二ル]ァセテイク アシッド [4- ({l-[2-(l-benzyl-5-nitro-lH-mdol-J-yl)-3,3,J-trifluoro-2-hyaroxypropyl]piperidin -4-yl}oxy)-3-methoxyphenyl]acetic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.73 (s， 1H)， 8.12 (dd， J= 9.2, 2.0 Hz, 1H)， 7.67 (s，
3
IH), 7.37 (d, J= 9.2 Hz, IH), 7.32-7.26 (m, 3H), 7.12-7.04 (m, 2H), 6.77 (s， 3H)， 5 .38 (s, 2H), 4.45 (bs, 1H)， 3.90 (d， J= 13.5 Hz, IH), 3.84 (d, J= 13.5 Hz, IH), 3.67 (s, 3H)， 3.57 (s, 2H), 3.57-3.42 (m, 2H), 3.30-3.15 (m, IH), 3.10-2.87 (m, IH), 2.4 5-2.20 (m, 1H)， 2.20-2.00 (m, 2H)， 195-1.80 (m, IH).
MS (ESI+) 628, 2.29 (M++l,検出時間）
[0983] 実施例 573
3- [4-({l- [2-(l-ベンジル _6-クロ口- IH-インドール- 3-ィル) - 3,3，3-トリフルォロ_2-ヒド ロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3-メトキシフエニル]プロパノイツク ァシッ ド 3-[4- ({ 1 -[2- (1- benzyト 6-chloro- 1 H- indoト 3- yl)-3， 3， 3-trifluoro- 2- hydroxypropy l]piperidin-4-yl}oxy)-3-methoxyphenyl]propanoic acid
H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.68 (d， J= 8.6 Hz, 1H), 7.48 (s， 1H)， 7.30 (d， J= 1.6
3
Hz, 1H)， 7.28-7.20 (m, 3H)， 7.16 (d， J= 8.6, 1.6 Hz, 1H)， 7.10-7.00 (m, 2H), 6.80- 6.65 (m, 3H)， 5.29 (s, 2H), 4.40 (bs， 1H), 3.84 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 3.80 (d, J= 13.8 Hz, 1H)， 3.62 (s, 3H), 3.55-3.36 (m, 2H), 3.33-3.20 (m, 1H), 3.00-2.80 (m, 1H), 2 .88 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.64 (t， J= 7.6 Hz, 2H), 2.53-2.30 (m, 1H), 2.18-2.00 (m, 2 H), 1.90-1.70 (m, 1H).
MS (ESI+) 632， 2.35 (M++2,検出時間）
[0984] 実施例 574
1-ベンジル -3-[l-({4-[4-(2-カルボキシェチル) -2,6-ジメトキシフエノキシ]ピぺリジン- 1-ィル }メチル )-2, 2, 2-トリフルォ口- 1-ヒドロキシェチル] -1H-インドール- 5-カルボキ シリック シッド 1— benzy卜 3— [1— ({4— [4— (2— carboxyethyl)— 2,6— dimethoxyphenoxy]pi pendin—l—yl}methyl)— 2,2,2— trifluoro— l—hydroxyethyl]—lH— indole— 5— carboxyiic acid 'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.51 (s, 1H)， 7.95 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H)，
3
7.40-7.20 (m, 4H), 7.11-7.00 (m, 2H)， 6.68+6.35 (s, 2H), 5.37 (s, 2H)， 4.58+4.40 ( bs, 1H)， 3.98 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.74-3.40 (m, 2H), 3.6 6+3.59 (s, 6H), 3.32-3.20 (m, 1H), 3.16-3.00 (m, 1H), 2.87 (t， J= 7.2 Hz, 2H), 2.66 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.42-2.24 (m, 1H)， 2.12—1.91 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 1H). MS (ESI+) 671， 2.23 (M++l,検出時間）
[0985] 実施例 575
3_{4_[(1_{2_[6-シァノ _1_(4 -メトキシベンジル) -IH-インドール- 3-ィル ]_3,3，3-トリフ ルォロ _2 -ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3-メトキシフヱ二ル}プロパノ イツク アシッド 3_{4_[(l-{2_[6-cyano_l_(4_methoxybenzyl)_lH_indo卜 S-ylhS'S'S- tnfluoro- 2- hydroxypropyl}pipendin- 4- yl)oxy]- 3- methoxyphenyi}propanoic acid 'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.87 (d, J= 8.0 Hz, 1H)， 7.65 (s， IH), 7.64 (s， 1H)，
3
7.40 (d， J= 8.0 Hz, IH), 7.04 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.82 (d, J= 8.6 Hz, 2H)， 6.78-6.66 (m, 3H), 5.28 (s, 2H), 4.40 (bs, IH), 3.84 (d, J= 13.5 Hz, 1H)， 3.77 (s, 3H), 3.75 (d , J= 13.5 Hz, 1H)， 3.64 (s， 3H), 3.53-3.46 (m, 2H), 3.27-3.12 (m, 1H), 3.10-2.91 ( m, 1H)， 2.89 (t， J= 7.5 Hz, 2H), 2.64 (t， J= 7.5 Hz, 2H)， 2.43-2.21 (m, 1H)， 2.18—2. 00 (m, 2H), 1.93-1.78 (m, 1H).
MS (ESI+) 652, 2.10 (M++1,検出時間）
[0986] 実施例 576
3- [3，5-ジメトキシ -4-({l-[3，3，3-トリフルォロ _2-ヒドロキシ- 2- (6-ニトロ- 1 -フエニル- 1 H -インドール- 3-ィル)プロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ)フエニル]プロパノイツク 了 シット 3— [3,5— dimethoxy— 4— ({1— [3,3,3— trifluoro— 2— hydroxy— 2— (6— nitro— 1— pheny卜 1 H-indol-3-yl)propyl]pipenain-4-yl}oxy)pnenyl]propanoic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.44 (d, J= 1.8 Hz, 1H)， 8.13 (dd， J= 8.9， 1.8 Hz, 1
3
H), 8.01 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H)， 7.67-7.57 (m, 2H), 7.57-7.47 (m, 3H)， 6. 71+6.37 (s, 2H), 4.45+4.33 (bs, 1H)， 3.93 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.81 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.75+3.68 (s, 6H), 3.72—3.50 (m, 2H), 3.40—3.10 (m, 2H), 2.88 (t, J= 7.6 Hz, 2 H), 2.65 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.42-2.20 (m, 1H)， 2.15-2.00 (m, 2H)， 2.00-1.80 (m, 1 H).
MS (ESI+) 658， 2.15 (M++1,検出時間）
[0987] 実施例 577
{5- [2-(l-ベンジル _6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3，3,3-トリフルォ口- 2-ヒドロキシ プロピル ]_4,5，6，7-テトラヒドロ- 2H-ピラゾ口 [4,3_c]ピリジン _2 -ィル }ァセテイク ァシッ 卜 {5 - [2_( 1 -benzyl-6-nitro- 1 H - mdoト 3_yl)_3 , 3 , 3_tnfluoro - 2 - hydroxypropyl] - 4， 5， 6 , ^-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyn in-2-yl}acetic acid
MS (ESI+) 544, 2.18 (M++1,検出時間）
[0988] 実施例 578
7- [2-(1-ベンジル -6-ニトロ- 1H -インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォ口- 2-ヒドロキシ プロピル ]_5,6，7，8-テトラヒドロイミダゾ [1,2-a]ピラジン _2_カルボキシリック アシッド 7 _[2 - (丄 - benzyト 6_nitro_lH_indoト 3_yl)_3, 3 - trifluoro - 2 - nydroxypropyl]_5,6,7，8_te trahydroimidazo [ 1 , 2-ajpyrazine-2-carboxyhc acid
MS (ESI+) 530， 2.29 (M++l,検出時間） [0989] 実施例 579
{5- [2-(l-ベンジル _6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3，3,3-トリフルォ口- 2-ヒドロキシ プロピル ]_4,5，6，7-テトラヒドロ [1，3]チアゾロ [5，4_c]ピリジン- 2-ィル }ァセテイク ァシッ 卜 {5 - [2_( 1 -benzyl-6-nitro- 1 H - mdoト 3_yl)_3 , 3 , 3_tnfluoro - 2 - hydroxypropyl] - 4， 5， 6 , ( -tetrahydro [ 1 , Jthiazolo[5 ,4-c]pyn in-2-yl}acetic acid
MS (ESI+) 561， 2.32 (M++l,検出時間）
[0990] 実施例 580
[4-({1-[2-(1-べンジル-7-クロロ- -ピロロ[2,3 ]ピぺリジン-3-ィル)-3,3,3-トリフル ォ口- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3-メトキシフエニル]ァセテイク アシッド [4-({l-[2-(l-benzy卜 7-chloro-lH-pyrrolo[2，3-c]pyridin-3-yl)-3,3，3-trifl uoro-2-hydroxypropyl]piperidm-4-yl}oxy)-3-methoxyphenyl]acetic acia 'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.09 (d, J= 5.6 Hz, 1H)， 7.69 (d, J= 5.6 Hz, 1H)， 7.6
3
5 (s, 1H), 7.25-7.20 (m, 3H)， 7.03-6.96 (m, 2H), 6.82-6.73 (m, 3H), 5.80 (s, 2H), 4 .43 (bs, 1H), 3.86 (d, J= 13.5 Hz, 1H)， 3.75 (d, J= 13.5 Hz, 1H)， 3.65 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.52-3.39 (m, 2H), 3.24-3.10 (m, 1H), 3.05-2.80 (m, 1H), 2.45-2.22 (m, 1 H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.94-1.77 (m, 1H).
MS (ESI+) 618， 2.16 (M++1,検出時間）
[0991] 実施例 581
[4-({1-[2-(1-べンジル_6-シァノ-2-メチル-1^^-ィンドール_3-ィル)-3,3,3-トリフルォ 口- 2 -ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4 -ィル }ォキシ )-3-メトキシフエニル]ァセテイク アシッド [4-({1 -[2— ( 1 -benzyl-6-cyano-2-methyl- 1 H—indo卜 3_yl)— 3 , 3 , 3— trifluoro-2- hydroxypropyl]pipen in-4-yl}oxy)-J-metnoxyphenyl]acetic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.72 (bs, 1H)， 7.59 (s, 1H)， 7.40 (dd， J= 8.5, 1.3 Hz,
3
1H)， 7.26-7.18 (m, 3H)， 6.86—6.80 (m, 2H)， 6.79—6.75 (m, 3H)， 5.38 (s, 2H), 4.46 ( bs, 1H)， 4.11 (d， J= 13.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 3.60 (s， 3H), 3.58 (s, 2 H), 3.50-3.20 (m, 3H), 3.00—2.82 (m, 1H)， 2.69 (s, 3H)， 2.44-2.22 (m, 1H)， 2.15-2. 00 (m, 2H), 1.93-1.80 (m, 1H).
MS (ESI+) 622， 2.23 (M++l,検出時間） [0992] 実施例 582
{4- [(1- {2- [7-クロ口- 1-(4-メトキシベンジル) -1H-ピロ口 [2,3- c]ピリジン- 3-ィル] - 3,3，3 -トリフルォロ _2 -ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル 1)ォキシ ]_3 -メトキシフエ二ル}ァ セテイク アシッド {4-[(l-{2-[7-chloro-l-(4-methoxybenzyl)-lH-pyrrolo[2,3-c]pyrid in-j-yl]-3,3,3-trirluoro-2-hydroxypropyl}pipendin-4-yl)oxy]-3-methoxyphenyl}acet ic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.09 (d, J= 5.6 Hz, 1H)， 7.67 (d， J= 5.5 Hz, 1H)， 7.6
3
2 (s, 1H)， 7.00 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.89—6.75 (m, 5H)， 5.74 (s, 2H), 4.44 (bs, 1H)， 3 .85 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.80—3.62 (m, 1H)， 3.74 (s, 3H)， 3.67 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.55-3.40 (m, 2H)， 3.22-3.10 (m, 1H), 3.02-2.82 (m, 1H), 2.50-2.25 (m, 1H), 2.20 -2.00 (m, 2H), 1.97-1.75 (m, 1H).
MS (ESI+) 648, 2.15 (M++1,検出時間）
[0993] 実施例 583
3-[4-({l-[3，3，3-トリフルォ口- 2-ヒドロキシ -2-(6-ニトロ- 1-フエニル -1H-インドール- 3 —ィノレ)プロピノレ]ピペリジン— 4-ィル }スルホ二ノレ)フエ二ノレ]プロパノイツク アシッド 3-[ 4_({l_[3,3,3_tnfluoro_2_hydroxy_2_ (り _nitro_l_phenyト lH_mdoi_3_yl)propyl]pipen din-4-yi}sulfonyl)phenyl]propanoic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.42 (d, J= 2.0 Hz, 1H)， 8.09 (dd， J= 8.9, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.94 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.78 (s， 1H)， 7.73 (d， J= 8.3 Hz, 2H), 7.65-7.58 (m, 2H ), 7.55-7.46 (m, 3H), 7.43 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 3.64 (d, J= 14.0 Hz, 1H)， 3.50 (d， J= 14.0 Hz, 1H)， 3.42-3.23 (m, 2H), 3.10-2.65 (m, 3H), 3.05 (t， J= 7.2 Hz, 2H), 2.72 ( t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.40-1.40 (m, 4H).
MS (ESI+) 646, 2.27 (M++l,検出時間）
[0994] 実施例 584
[4-({l- [2-(l-ベンジル _6-シァノ -1H-インドール- 3-ィル) - 3,3,3-トリフルォロ_2-ヒド ロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ)フエニル]ァセテイク アシッド [4_({1-[2_(1 -benzyl-D-cyano- 1 H_mdoト >3_yl)_3 , 3 ,j-trifluoro-2-hydroxypropyl]piperidin-4-yl}ox y phenyl]acetic acid Ή-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.90 (d, J= 8.5 Hz, 1H)， 7.63 (s， 1), 7.61 (s， 1H)， 7.
3
39 (dd， J= 8.5， 1.2 Hz, 1H)， 7.34-7.26 (m, 3H)， 7.18 (d， J= 8.6 Hz, 2H)， 7.12-7.04 ( m, 2H), 6.77 (d， J= 8.6 Hz, 2H)， 5.38 (d， J= 15.8 Hz, IH), 5.32 (d, J= 15.8 Hz, IH), 4.54 (bs， IH), 3.81 (d, J= 13.4 Hz, IH), 3.69 (d, J= 13.4 Hz, 1H)， 3.58 (s， 2H), 3.5
2- 3.35 (m, 1H)， 3.35-3.23 (m, 1H)， 3.23-3.10 (m, 1H)， 2.95-2.73 (m, 1H)， 2.48-2.2 7 (m, IH), 2.27-2.00 (m, 2H), 1.97-1.82 (m, IH).
MS (ESI+) 578， 2.00 (M++l,検出時間）
[0995] 実施例 585
{4-[(1-{2-[6-シァノ-1-(4-メトキシべンジル)- -ィンドール-3-ィル]-3,3，3-トリフル ォロ -2-ヒドロキシプロピル }ピペリジン -4-ィル)ォキシ]フエ二ル}ァセテイク アシッド { 4— [(1— {2— [6— cyano— 1— (4— methoxybenzyl)— IH— mdoi— «3— yl]— 3, <3,3— tnfluoro— 2— hydroxy propyl}pipendm-4-yl)oxy]phenyl}acetic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.87 (d, J= 8.4 Hz, 1H)， 7.65 (s, IH), 7.60 (s, 1H)，
3
7.39 (dd， J= 8.4, 1.3 Hz, IH), 7.18 (d, J= 8.6 Hz, 2H)， 7.06 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.77 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 5.30 (d, J= 15.5 Hz, 1H)， 5.25 (d, J= 1 5.5 Hz, 1H)， 4.54 (bs， IH), 3.81 (d, J= 13.5 Hz, IH), 3.77 (s, 3H)， 3.70 (d, J= 13.5 Hz, 1H)， 3.57 (s, 2H)， 3.54-3.36 (m, IH), 3.36—3.23 (m, IH), 3.23—3.10 (m, IH), 2. 95-2.72 (m, 1H)， 2.50-2.30 (m, 1H)， 2.25-2.02 (m, 2H)， 1.97-1.84 (m, IH).
MS (ESI+) 608， 2.01 (M++l,検出時間）
[0996] 実施例 586
3- {4- [(1- {2- [l-(4-クロロフヱニル) -6-ニトロ- 1H_インドール- 3-ィル] -3，3,3-トリフルォ 口 _2 -ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3，5 -ジメトキシフエ二ル}プロパノ イツク アシッド 3- {4- [(1-{2- [l-(4-chlorophenyl)- 6- nitro- IH- indoト 3- yl]-3，3,3- trifl uoro-2-hydroxypropyl}pipendin-4-yl)oxyj-3,5-dimethoxypnenyl}propanoic acid 'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.38 (d, J= 2.0 Hz, 1H)， 8.13 (dd， J= 9.0, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.99 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.85 (s， 1H)， 7.59 (d， J= 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.7 H z， 2H), 6.71+6.38 (s, 2H), 4.44+4.32 (bs， 1H)， 3.91 (d， J= 13.5 Hz, IH), 3.82 (d, J= 13.5 Hz, 1H)， 3.77+3.70 (s, 6H)， 3.72—3.52 (m, 2H), 3.40-3.18 (m, 2H), 2.88 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 2.64 (t， J= 8.5 Hz, 2H), 2.40-1.80 (m, 4H).
MS (ESI+) 692, 2.17 (M++1,検出時間）
[0997] 実施例 587
3_{3,5 -ジメトキシ- 4_[(l-{3,3,3_トリフルォ口- 2-ヒドロキシ -2-[l_(4 -メトキシフエニル) - 6_ニトロ -1H -インドール- 3-ィル]プロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ]フエ二ル}プロパ ノイツク アシッド 3-{3,5- dimethoxy-4-[(l-{3，3，3- trifluoro- 2- hydroxy-2-[l- (4- met hoxyphenyl)—り— nitro— 1H— indo卜 yl]propyl}pipendin— 4— yl)oxy]phenyl}propanoic acid 'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.34 (d, J= 2.0 Hz, 1H)， 8.11 (dd， J= 8.9， 2.0 Hz, 1
3
H), 7.98 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H)， 7.41 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 8.8 H z, 2H), 6.70+6.38 (s, 2H), 4.45+4.32 (bs, 1H), 4.00-3.78 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.7 8-3.50 (m, 10H), 3.42-3.11 (m, 2H), 2.87 (t, J= 7.6 Hz, 2H)， 2.64 (t, J= 7.6 Hz, 2H ), 2.45-1.80 (m, 4H).
MS (ESI+) 688， 2.09 (M++l,検出時間）
[0998] 実施例 588
{3-メトキシ -4-[(l-{3，3，3-トリフルォ口- 2-ヒドロキシ -2-[6-ニトロ- 1-(1-フエニルェチル )-1Η-インドール- 3-ィル]プロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ]フエ二ル}ァセテイク ァ シット {3— methoxy— 4— [( 1~{3, ό, 3— trifluoro— 2— hydroxy— 2— [り— nitro— 1— ( 1 -phenylethyl)- lH-indol-3-yl]propyl}piperidin-4-yl)oxy]phenyl}acetic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.29-8.23 (m, 1H), 8.08-8.02 (m, 1H), 7.98+7.82 (s,
3
1H)， 7.86+7.79 (d， J= 9.0 Hz, 1H)， 7.35—7.20 (m, 5H)， 7.16—7.08 (m, 2H)， 6.82—6.7 2 (m, 3H), 5.81-5.69 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 3.93-3.75 (m, 2H)， 3.72+3.58 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.52—3.40 (m, 2H), 3.24—3.10 (m, 2H), 2.46-1.70 (m, 7H).
MS (ESI+) 642, 2.07 (M++l,検出時間）
[0999] 実施例 589
(4-{[2- (1-ベンジル -6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル) - 3,3，3-トリフルォロ_2-ヒドロキ シプロピル]アミノ}フエニル)ァセテイク アシッド （4- {[2- (1- benzy卜 6-nitro- lH-indo卜 3-yl)-0, 3 , 3-tnfluoro-2-hydroxypropyl]ammo}pnenyl)acetic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.24 (d, J= 2.0 Hz, 1H)， 7.99 (d, J= 9.0 Hz, 1H)， 7.8 9 (dd， J= 9.0， 2.0 Hz, 1H)， 7.52 (s， 1H), 7.40-7.29 (m, 3H), 7. 14-7.09 (m, 2H), 6.8 6 (d， J= 8.6 Hz, 2H), 6.48 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 5.44 (s， 2H), 4.25 (d, J= 12.2 Hz, 1H) , 4. 15 (d, J= 12.2 Hz, 1H)， 3.41 (s， 2H).
MS (ESI+) 514, 2.20 (M++l,検出時間）
[1000] 実施例 590
3- [4-({l- [2-(l-ベンジル _5-ニトロ- 1H -インドール- 3-ィル) -3，3，3-トリフルォロ _2-ヒド ロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )_3 -メトキシフエニル]プロパノイツク ァシッ 卜 j-[4-({l-[2-(l-benzyl-5-mtro-lH-mdol- s-yl)-3,^,3-trifluoro-2-hydroxypropyl] pipendin-4-yl}oxy)-3-methoxyphenyl]propanoic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.72 (s, 1H)， 8. 13 (dd， J= 9.2, 2.2 Hz, 1H)， 7.66 (s,
3
1H), 7.37 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.35—7.26 (m, 3H), 7. 13—7.04 (m, 2H), 6.80—6.66 (m, 3H), 5.39 (s, 2H)， 4.41 (bs, 1H), 3.84 (d, J= 13.1 Hz, 1H)， 3.78 (d, J= 13. 1 Hz, 1H)， 3.69 (s, 3H), 3.52-3.32 (m, 2H), 3.22-2.95 (m, 2H), 2.89 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.64 ( t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.40-1.80 (m, 4H).
MS (ESI+) 642, 2.05 (M++l,検出時間）
[1001] 実施例 591
[4-({1-[2-(1-べンジル-6-シァノ- -ィンドール-3-ィル)-3-クロロ-3, 3-ジフルォロ- 2 -ヒドロキシプロピル]ピペリジン- 4 -ィル }ォキシ )-3-メトキシフエニル]ァセテイク ァシ ット [4-({丄— [2-(1— benzy卜 6— cyano-lH-indo卜 3— yl)— chloro-3，3— difluoro— 2— hydrox ypropyl]pipen in-4-yl}oxy)-3-methoxyphenyl]acetic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.93 (d, J= 8.3 Hz, 1H)， 7.67 (s， 1H), 7.63 (s， 1H)，
3
7.40 (dd， J= 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 3H), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.80-6.75 (m, 3H)， 5.37 (s, 2H), 4.43 (bs, 1H), 3.94 (d, J= 14.7 Hz, 1H), 3.79 (d, J= 14.7 Hz, 1H) , 3.68 (s， 3H)， 3.58 (s, 2H), 3.53-3.39 (m, 2H), 3.27-3. 15 (m, 1H), 3.02-2.80 (m, 1 H), 2.48-2.28 (m, 1H), 2. 19-2.00 (m, 2H)， 1.95—1.80 (m, 1H).
MS (ESI+) 624, 1.99 (M++l,検出時間）
[1002] 実施例 592
{4-[(1-{2-[6-シァノ -l-(3,4-ジメトキシベンジル) -IH-インドール- 3-ィル] -3，3，3-トリフ ルォロ _2 -ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3-メトキシフエ二ル}ァセティ ク アシッド {4-[(1— {2— [6— cyano-l-(3，4— dimethoxybenzyl)— lH_indo卜 3— yl]_3，3, 3— tri fluoro-2-hydroxypropyl}pipendin-4-yl)oxy]-3-methoxyphenyl}acetic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H)， 7.67 (s， IH), 7.60 (s， 1H)，
3
7.41 (dd， J= 8.4, 1.2 Hz, IH), 6.83-6.76 (m, 4H), 6.68 (dd, J= 8.2, 2.0 Hz, IH), 6.6 0 (d， J= 2.0 Hz, IH), 5.31 (d, J= 15.4 Hz, IH), 5.25 (d, J= 15.4 Hz, 1H)， 4.44 (bs, 1 H), 3.88-3.67 (s, 3H), 3.83 (s， 3H), 3.74 (s, 3H)， 3.70 (s， 3H), 3.58 (s， 2H)， 3.53—3. 40 (m, 2H), 3.28-3.15 (m, IH), 3.10-2.90 (m, IH), 2.40-2.20 (m, IH), 2.18-2.00 (m , 2H)， 1.95-1.80 (m, IH).
MS (ESI+) 668， 1.92 (M++l,検出時間）
[1003] 実施例 593
3-[4-({1-[2-(1-べンジル-6-シァノ- -ィンドール-3-ィル)-3,3,3-トリフルォロ-2-ヒ ドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3-メトキシフエニル]プロピオニックァシッ ド 3_[4_({l_[2_(l_benzy卜 6_cyano_lH_indc — d—yD—S^^—trifluoro—S—hydroxypropyl 」pipendin_4_yl}oxy厂 <3_methoxyphenyl]propa] oic acid
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ 7.97 (d, J= 8.4 Hz, 1H)， 7.88 (s, IH), 7.84 (s, IH),
3
7.34 (d, J= 8.4 Hz, 1H)， 7.22-7.11 (m, 5H)， 6.81-6.77 (m, 3H)， 6.65 (d, J= 8.1 Hz, 1H)， 5.43 (s, 2H), 4.33 (bs, IH), 4.12 (d, J= 14.1 Hz, IH), 3.80 (d, J= 14.1 Hz, IH)
, 3.64 (s， 3H)， 3.50-3.46 (m, 2H)， 3.22-3.17 (m, 2H)， 2.76 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.48
(t, J= 7.5 Hz, 2H)， 2.00-1.85 (m, 4H).
MS (ESI+) 622, 2.02 (M++l,検出時間）
[1004] 実施例 594
l_[5-({4- [2-(l-ベンジル _6-ニトロ- IH -インドール- 3-ィル) -3，3，3-トリフルォロ _2-ヒド ロキシプロピル]ピぺリジン- 1-ィル }カルボニル)ピリジン- 2_ィル]ピぺリジン- 4-カルボ キシリックアシッド 1-[5- ({4-[2- (1-benzy卜 6-nitro-lH-indoト 3-yl)- 3,3,3- trifluoro-2 -hydroxypropyl]piperazm-l-yi}carbonyl)pyridin-2-yl]pipendine-4-carboxylic acid 'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.29 (d, J= 2.0 Hz, 1H)， 8.16 (d， J= 2.3 Hz, 1H)， 8.0
3
3 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1H)， 7.92 (d, J= 9.0 Hz, 1H)， 7.58 (s, IH), 7.53 (dd, J= 8.9, 2 .3 Hz, 1H)， 7.36-7.29 (m, 3H), 7.12-7.10 (m, 2H), 6.64 (d, J= 8.9 Hz, 1H)， 5.41 (s， 2H)， 4.28-4.24 (m, 2H)， 3.58 (bs, 4H), 3.26 (d, J= 13.7 Hz, 1H)， 3.17 (d， J= 13.7 H z， IH), 3.07-3.00 (m, 2H)， 2.56—2.50 (m, 5H)， 2.01—1.98 (m, 2H)， 1.75—1.65 (m, 2H ).
MS (ESI+) 681， 2.20 (M++l,検出時間）
[1005] 実施例 595
2- {4- [2-(l-ベンジル _6-ニトロ- IH-インドール- 3-ィル) -3，3,3-トリフルォ口- 2-ヒドロキ シプロピル]ピぺラジン- 1-ィル }ピリミジン- 5-カルボキシリックアシッド 2-{4-[2-(l-ben zyl-6-nitro- 1 H_mdoト 3_yl)_3 , 3 , 3-trifluoro-2-hydroxypropyl]piperazin-l-yl}pynmidi ne-5-carboxylic acid
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ 8.67 (s, 2H), 8.28 (d, J= 2.0 Hz, IH), 7.97 (d, J= 9.
3
0 Hz, 1H)， 7.88 (dd， J= 9.0， 2.0 Hz, IH), 7.25—7.17 (m, 3H), 7.17—7.10 (m, 2H), 5. 46 (s, 3H)， 3.62 (t, J= 5.4 Hz, 4H), 3.25-3.17 (m, IH), 3.02 (d, J= 14.1 Hz, IH), 2. 50 (dt, J= 11.4, 5.4 Hz, 2H), 2.41 (dt, J= 11.4, 5.4 Hz, 2H).
MS (ESI+) 571， 2.33 (M++l,検出時間）
[1006] 実施例 596
3- [4-({4-[2-(l-ベンジル -6-ニトロ- IH-インドール- 3-ィル) -3，3，3-トリフルォ口- 2-ヒド ロキシプロピル]ピぺラジン- 1-ィル }カルボニル)フエニル]プロパノイツクアシッド 3-[4 _({4_[2_(l_benzyトり -nitro- 1 H_mdoト - yl) - 3， 3， j-trifluoro-2-hydroxypropyl]piperazi n-l-yl}carbonyl)phenyl]propanoic acid
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ 8.38 (d， J= 2.0 Hz, 1H)， 8.04 (d， J= 9.0 Hz, IH), 7.
3
96 (dd， J= 9.0， 2.0 Hz, 1H)， 7.82 (s， IH), 7.37-7.17 (m, 9H), 5.55 (d, J= 15.7 Hz, 1 H), 5.49 (d, J= 15.7 Hz, IH), 3.54 (bs, 2H)， 3.26 (d， J= 14.0 Hz, IH), 3.20 (bs, 2H)， 3.08 (d， J= 14.0 Hz, 1H)， 2.93 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.61-2.38 (m, 4H), 2.55 (t， J= 7. 7 Hz, 2H).
MS (ESI+) 625, 2.31 (M++l,検出時間）
[1007] 実施例 597
(26)-3-[4-({4-[2-(1-べンジル-6-ニトロ- -ィンドール-3-ィル)-3,3,3-トリフルォロ ϋ/:/ O 9ί02τ1£ 9si/-00iAV
)({¾。〔〔 γ。ェ^>^,人ΐΛAλ Π aへ U/uヽヽヽ:ヽ，ヽ，H---
Figure imgf000354_0001
()()((pHs ¾ ZLfHI ¾ 6ΈΙf ooεHI 9ΐε02εH ¾ rg = =- - "- "·· " MS (ESI+) 599， 2.23 (M++l,検出時間）
[1010] 実施例 600
3_{4_[(1_{2_[6-シァノ _1 -(シクロプロピルメチル) -1H -インドール _3_ィル] -3，3，3_トリフ ルォロ _2 -ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3，5 -ジメトキシフエ二ル}プロ ノ ノイツクァシッド 3-{4-[(l_{2-[6_cyano-l-(cyclopropylmethyl)-lH_indo卜 3_yl]_3，3 ,j-trifluoro-2-hydroxypropyl}pipendin-4-yl)oxyj-3,5-dimethoxypnenyl}propanoic ac id
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ 8.01 (d, J= 8.4 Hz, 1H)， 7.95 (s, 1H), 7.75 (s, 1H),
3
7.33 (d, J= 8.4 Hz, 1H)， 6.50 (s, 2H), 4.14-4.12 (m, 2H), 3.97-3.95 (m, 1H), 3.75 ( s, 6H)， 3.30-3.28 (m, 1H)， 3.17 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 2.90—2.84 (m， 1H), 2.83 (t, J= 7.6 Hz, 2H)， 2.51 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.43—2.38 (m, 2H), 1.91—1.63 (m, 4H), 1.32—1 .28 (m, 1H), 0.63-0.60 (m, 2H), 0.42-0.40 (m, 2H).
MS (ESI+) 616， 2.06 (M++l,検出時間）
[1011] 実施例 601
4-({1-[2-(1-べンジル-6-ニトロ- -ィンドール-3-ィル)-3,3,3-トリフルォロ-2-ヒドロ キシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }メチノレ)ベンゾイツクアシッド 4-({l-[2-(l-benzy卜 6- nitro- 1 H— indoト <3— yl)— 3， ό， 3— tnfluoro— 2— hydroxypropyl]pipendin— 4— yl}metnyl)benzoi c acid
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ 8.47 (d， J= 2.0 Hz, 1H)， 8.00 (d， J= 9.0 Hz, 1H), 7.
3
995 (dd， J= 9.0， 2.0 Hz, 1H)， 7.88 (d， J= 8.1 Hz, 2H)， 7.82 (s, 1H), 7.38-7.15 (m, 7 H), 5.52 (s, 2H), 3.25 (d， J= 13.8 Hz, 1H)， 3.11 (d， J= 13.8 Hz, 1H), 2.93-2.88 (m, 1H), 2.67-2.52 (m, 3H), 2.39—2.34 (m, 1H)， 2.17—2.11 (m, 1H)， 1.87—1.83 (m, 1H)， 1.53-1.11 (m, 4H).
MS (ESI+) 582, 2.11 (M++l,検出時間）
[1012] 実施例 602
[4-({l- [2-(l-ベンジル _6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3，3,3-トリフルォ口- 2-ヒドロ キシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )_3, 5 -ジメトキシフエニル] (メチルチオ)ァセテ イツクアシッド [4-({l-[2-(l-benzyト 6-nitro-lH-indoト 3-yl)-3，3，3-trifluoro-2-hydro xypropyl]piperidin-4-yl}oxy)-3,5-dimethoxyphenyl](methylthio)acetic acid
MS (ESI+) 704, 2.16 (M++1,検出時間）
[1013] 実施例 603
4- ({1- [2- (1-ベンジル _6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3, 3, 3-トリフルォ口- 2-ヒドロ キシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }メチル )-3-メトキシベンゾイツクアシッド 4-({1_[2-(1- benzy卜り- nitro- 1H- indo卜 J-yl)-3， ，>3- trifluoro- 2- hydroxypropyl]pipendin-4-yl}met hyl)-3-methoxybenzoic acid
MS (ESI+) 612， 2.13 (M++1,検出時間）
[1014] 実施例 604
(26)-3-[4-({1-[2-(1-べンジル-6-ニトロ- -ィンドール-3-ィル)-3,3,3-トリフルォロ -2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }メチル )-3, 5-ジメトキシフエニル]アタリリック アシッド （2E)-3-[4-({l-[2-(l-benzyト 6-nitro-lH-indoト 3-yl)-3,3，3-trifluoro-2-hyd roxypropyl]pipenam-4-yl}methyl)-3,5-dimetnoxyphenyl]acrylic acid
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ 8.33 (d, J= 2.0 Hz, 1H)， 8.01 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.
3
95 (dd， J= 9.0, 2.0 Hz, 1H)， 7.84 (s, 1H), 7.51 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 7.39—7.23 (m, 3 H), 7.15 (m, 2H), 6.78 (s, 2H), 6.44 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H)， 3.77 (s, 6H), 3.33-3.27 (m, 1H)， 3.15 (d, J= 14.1 Hz, 1H)， 2.92-2.89 (m, 1H)， 2.66-2.60 (m, 1H)， 2.53 (d， J= 7.0 Hz, 1H)， 2.40—2.34 (m, 1H)， 2.17—2.12 (m, 1H)， 1.52-1.18 (m, 5H). MS (ESI+) 668， 2.22 (M++l,検出時間）
[1015] 実施例 605
3- [4-({l- [2-(l-ベンジル _6-ニトロ- 1H -インドール- 3-ィル) -3，3，3-トリフルォロ _2-ヒド ロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }メチル )-3，5 -ジメトキシフエニル]プロパノイツクァシ ッド 3— [4-({l— [2-(1— benzy卜 6— nitro— 1H— indo卜 3— yl)-3，3，3-trifluoro— 2— hydroxyprop yl]pipen m-4-yl}methyl)-3,5-dimetnoxyphenyl]propanoic acid
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ 8.32 (d， J= 2.0 Hz, 1H)， 8.01 (d， J= 9.0 Hz, 1H), 7.
3
94 (dd， J= 9.0， 2.0 Hz, 1H)， 7.84 (s， 1H), 7.30-7.25 (m, 3H), 7.16-7.14 (m, 2H), 6. 43 (s, 2H), 5.50 (s， 2H), 3.32-3.28 (m, 1H), 3.16 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 2.94-2.87 (m, 1H)， 2.83 (t, J= 7.8 Hz, 2H)， 2.64—2.60 (m, 1H)， 2.49 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.45 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.50-1.43 (m, 2H), 1.34-1.28 (m, 2H), 1.19-1.16 (m, 1H).
MS (ESI+) 670， 2.19 (M++1,検出時間）
[1016] 実施例 606
[4-({l- [2-(l-ベンジル _6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3，3,3-トリフルォ口- 2-ヒドロ キシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )_3, 5 -ジメトキシフエニル]ァセティックアシッド
[4-({l-[2-(l-benzyl-6-nitro- 1 H_indoト 3_yl) - 3， 3， 3 - trifluoro_2_hydroxypropyl]pipe nam-4-yl}oxy)-3,5-dimethoxyphenyl]acetic acid
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ 8.35 (d, J= 1.9 Hz, 1H)， 8.04 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.
3
98 (dd， J= 8.7, 1.9 Hz, 1H)， 7.86 (s, 1H), 7.32—7.16 (m, 5H), 6.57 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 3.96-3.85 (m, 1H), 3.74 (s, 6H)， 3.59 (s, 2H), 3.31—3.25 (m, 1H), 3.18-3.13 ( m, 1H), 2.97-2.71 (m, 2H), 2.43-2.30 (m, 2H), 1.79-1.54 (m, 4H).
MS (ESI+) 658， 2.12 (M++1,検出時間）
[1017] 実施例 607
3-{2-[2-(1-べンジル-6-ニトロ-1^^-ィンドール-3-ィル)-3，3,3-トリフルォロ-2-ヒドロキ シプロピル] -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 6-ィル }プロパノイツクアシッド 3-{2-[2-( 丄— benzyト 6_mtro_ 1 H_indoト 3_yl)_«3， 3， 3_triiluoro_2_hydroxypropyl]_ 1 , 2， 3,4-tetrahy droisoquinolin-6-yl}propanoic acid
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ 8.24 (d， J= 2.0 Hz, 1H)， 7.93 (d， J= 9.0 Hz, 1H), 7.
3
84 (dd， J= 9.0， 2.0 Hz, 1H)， 7.75 (s， 1H), 7.19-7.03 (m, 5H), 6.79 (d, J= 7.7 Hz, 1H ), 6.78 (s, 1H)， 6.58 (d， J= 7.7 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.55 (d， J= 15.2 Hz, 1H)， 3.49 (d， J= 15.2 Hz, 1H), 3.33 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 3.14 (d, J= 13.4 Hz, 1H)， 2.73—2.47 (m, 4H), 2.70 (t， J= 7.7 Hz, 2H), 2.41 (t, J= 7.7 Hz, 2H).
MS (ESI+) 568， 2.22 (M++l,検出時間）
[1018] 実施例 608
({2-[2- (1-ベンジル -6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル) - 3,3，3-トリフルォロ_2-ヒドロキ シプロピル ]_1,2，3，4 -テトラヒドロイソキノリン- 6-ィル }ォキシ)ァセティックアシッド （{2-[ 2-(l-benzyl-D-nitro- 1 H_indoト 3_yl)_3， 3 , <3_trifluoro_2_hvdroxypropyl] -丄， 2， 3,4-tetr ahydroisoquinolin- 6- yl}oxy)acetic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.33 (bs， 1H)， 8.03 (bs, 2H), 7.75 (bs， 1H), 7.30-7.2
3
3 (m, 3H), 7.15 (bs, 2H)， 6.70—6.64 (m, 3H)， 5.49 (s， 2H), 4.50-4.41 (m, 3H), 4.12- 3.97 (m, 1H)， 3.41—3.29 (m, 2H)， 2.90—2.74 (m, 4H).
MS (ESI+) 570， 2.19 (M++1 ,検出時間）
[1019] 実施例 609
4- ({2- [2- (1-ベンジル _6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3, 3, 3-トリフルォ口- 2-ヒドロ キシプロピル] -1 ,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 6-ィル }ォキシ)ブタノイツクアシッド 4- ({2_[2_(l_benzyトり -nitro- 1 H_mdoト 3_yl)_3， 3， ^-trifluoro-2-hydroxypropyl]-l ,2,3,4 -tetrahydroisoqumoiin-6-yl}oxy)butanoic acid
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ 8.32 (d, J= 2.0 Hz, 1H)， 8.02 (dd， J= 9.0， 2.0 Hz, 1
3
H), 7.96 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.45-7.32 (m, 3H)， 7.16-7.13 (m, 2H), 6. 72 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J= 8.4, 2.3 Hz, 1H)， 6.62 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 5.46 ( s, 2H), 3.98 (t, J= 6.5 Hz, 2H)， 3.64 (bs, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.87-2.76 (m, 4H), 2.48 (t, J= 7.0 Hz, 2H)， 2.07 (t, J= 7.0, 6.5 Hz, 2H).
MS (ESI+) 598， 2.26 (M++l,検出時間）
[1020] 実施例 610
4- ({2- [2- (1-ベンジル _6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3, 3, 3-トリフルォ口- 2-ヒドロ キシプロピル] -1，2，3,4 -テトラヒドロイソキノリン- 8-ィル }ォキシブタノイツクアシッド 4_({
2- [2-(1 -benzyl-6-nitro- 1 Η—indo卜 3_yl)_3 , 3 ,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]-l ,2,3,4-t etrahydroisoquinolin-8-yl}oxy)butanoic acid
MS (ESI+) 598， 2.31 (M++l,検出時間）
[1021] 実施例 61 1
3- {3,5-ジメトキシ- 4- [(1-{3,3,3-トリフルォ口- 2-[l- (2-フルォロベンジル) - 6-ニトロ- 1 H -インドール- 3-ィル ]_2 -ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4_ィル)メチル]フエ二ル}プロ ノノイツクァシッド 3-{3，5-dimethoxy- 4- [(1- {3,3，3-trifluoro-2-[l- (2-fluorobenzyl)- 6 -nitro-lH-indoi-J-yl]-2-hydroxypropyl}pipendin-4-yl)methyl]phenyl}propanoic acid 'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ 8.42 (d, J= 1.9 Hz, 1H)， 8.01 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7. 97 (dd， J= 9.0， 1.9 Hz, 1H)， 7.94 (s， 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.17-7.08 (m, 3H), 6. 44 (s, 2H), 5.58 (s， 2H), 3.71 (s, 6H)， 3.31—3.27 (m, 1H)， 3.15 (d， J= 13.7 Hz, 1H)， 2.90-2.83 (m, 1H)， 2.85 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.53 (t， J= 7.7 Hz, 2 H), 2.46 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.16-2.11 (m, 1H), 1.49-1.14 (m, 5 H).
MS (ESI+) 688， 2.09 (M++l,検出時間）
[1022] 実施例 612
3-{3,5-ジメトキシ -4-[(l-{3,3,3-トリフルォ口- 2-ヒドロキシ -2-[l-(3-メトキシベンジル) - 6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィノレ]プロピノレ}ピペリジン- 4-ィル)メチノレ]フエ二ル}プロパ ノイツクアシッド 3-{3,5-dimethoxy-4-[(l-{3，3，3-trifluoro-2-hydroxy-2-[l-(3-meth oxybenzyl)-D-nitro-lH-mdol-3-yl]propyl}pipendin-4-yl)methyl]pnenyl}propanoic ac id
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.33 (d, J= 2.0 Hz, 1H)， 8.02 (d, J= 9.0 Hz, 1H)， 7.9
3
6 (dd， J= 9.0, 2.0 Hz, 1H)， 7.84 (s, 1H), 7.20 (dd, J= 8.1, 7.8 Hz, 1H)， 6.81 (d, J= 8 .1 Hz, 1H)， 6.72 (d, J= 7.8 Hz, 1H)， 6.67 (s, 1H), 6.44 (s, 2H), 5.50 (s, 2H)， 3.72 (s , 6H)， 3.67 (s, 3H), 3.30—3.25 (m, 1H), 3.13 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 2.89—2.83 (m, 1H) , 2.85 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.52 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.45 (d, J= 6.6 Hz, 2H)， 2.39-2.34 (m, 1H)， 2.14—2.08 (m, 1H)， 1.49—1.28 (m, 5H).
MS (ESI+) 700， 2.10 (M++1,検出時間）
[1023] 実施例 613
(2E)-3-{2-[2- (1-ベンジル -6-ニトロ- 1H_インドール- 3-ィル) - 3,3，3-トリフルォロ-2_ ヒドロキシプロピル]_5,7_ジメトキシ_l,2,3,4-テトラヒドロィソキノリン_6_ィル}ァクリリック アシッド （2E)— 3— {2— [2-(1— benzyト 6— nitro— lH_indo卜 3-yl)_3，3，3— trifluoro— 2— hydrox ypropyl]-5 , 7- imethoxy- 1,2, 3，4— tetrahydroisoqumolin— 6— yl}acrylic acid
MS (ESI+) 626, 2.41 (M++l,検出時間）
[1024] 実施例 614
3- {2- [2-(l-ベンジル _6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3，3,3-トリフルォ口- 2-ヒドロキ シプロピル] -5, 7-ジメトキシ -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 6-ィル }プロパノイツクァ シッド 3_{2 - [2_(l_benzyト 6 -] itro - IH - indoト 3 - yl) - 3，3,3_trifluoro_2_hydroxypropyl]
-5, 7-dimethoxy- 1,2,3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl}propanoic acid
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ 8.33 (d， J= 2.0 Hz, 1H)， 8.02 (d， J= 9.0 Hz, IH), 7.
3
92 (dd， J= 9.0， 2.0 Hz, 1H)， 7.87 (s， IH), 7.28-7.10 (m, 5H), 6.16 (s, 1H)， 5.68 (s, IH), 5.52 (s, 2H), 3.66 (s， 8H), 3.43 (d, J= 13.8 Hz, 1H)， 3.23 (d， J= 13.8 Hz, 1H)， 2.85 (t, J= 8.3 Hz, 2H), 2.79-2.59 (m, 4H), 2.40 (t， J= 8.3 Hz, 2H).
MS (ESI+) 628, 2.33 (M++l,検出時間）
[1025] 実施例 615
3-[4-({l-[2-(l-ベンジル -6-ニトロ- IH-インドール- 3-ィル) -3，3，3-トリフルォ口- 2-ヒド ロキシプロピル]ピぺリジン- 4-イノレ}カルボニル) -3, 5-ジメトキシフエニル]プロパノイツク アシッド 3-[4-({l-[2-(l-benzy卜 6-nitro-lH-indo卜 3-yl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxyp ropyi]pipendin-4-yl}carbonyl)- s,5-dimethoxyphenyl]propanoic acid
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ 8.39 (d, J= 2.0 Hz, 1H)， 8.06 (d, J= 9.1 Hz, IH), 7.
3
95 (dd， J= 9.1, 2.0 Hz, 1H)， 7.82 (s, IH), 7.38—7.24 (m, 3H), 7.17— 7.15(m, 2H), 6.5 5 (s, 2H)， 5.54 (s, 2H), 3.75 (s, 6H)， 3.22 (d, J= 13.8 Hz, IH), 3.06 (d, J= 13.8 Hz, IH), 2.92-2.85 (m, IH), 2.90 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.65-2.54 (m, 2H)， 2.56 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.34-2.29 (m, IH), 2.17-2.14 (m, IH), 1.75-1.66 (m, IH), 1.63—1.55 (m, 2 H), 1.47-1.44 (m, IH).
MS (ESI+) 684, 2.06 (M++l,検出時間）
[1026] 実施例 616
3- [4-({l- [2-(l-ベンジル _6-ニトロ- IH -インドール- 3-ィル) -3，3，3-トリフルォロ _2-ヒド ロキシプロピル]ァゼパン- 4-ィル }ォキシ )-3，5-ジメトキシフエニル]プロパノイツクァシ ッド 3— [4-({l— [2-(1— benzy卜 6— nitro— IH— indo卜 3— yl)-3，3，3-trifluoro— 2— hydroxyprop yl]azepan-4-yl}oxy^-J,5-dimethoxyphenyl]propanoic acid
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ 8.34—8.33 (m, 1H)， 8.02-7.94 (m, 2H), 7.84 (s， IH)
3
, 7.33-7.15 (m, 5H), 6.50-6.48 (m, 2H), 5.50-5.49 (m, 2H), 4.15-4.07 (m, IH), 3.7 1 (s, 3H)， 3.69 (s， 3H), 3.54 (d, J= 13.9 Hz, IH), 3.34-3.27 (m, IH), 3.00-2.51 (m, 4H), 2.84 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.53 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 1.83—1.72 (m, 5H), 1.41—1.36 (m, IH).
MS (ESI+) 686， 2.27 (M++l,検出時間）
[1027] 実施例 617
(25) -3-[4-({1_[2-(1-べンジル-6-ニトロ-1^^-ィンドール_3-ィル)-3,3,3-トリフルォロ _2 -ヒドロキシプロピル]ァゼパン _4 -ィル }ォキシ )-3，5-ジメトキシフエ二ル]アタリリックァ シッド （2E)-3-[4— ({1-[2— (1— benzyト 6-nitro-lH-indo卜 3-yl)-3，3,3— trifluoro— 2— hydro xypropyl]azepan-4-yl}oxy -3,5-dimethoxypnenyl]acrylic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.34—8.33 (m, IH), 8.00 (dd, J= 9.1 , 2.8 Hz, 1H)， 7.
3
97-7.94 (m, 1H)， 7.84 (d, J= 2.8 Hz, IH), 7.50 (d, J= 15.9 Hz, IH), 7.28—7.15 (m, 5 H), 6.85-6.84 (m, IH), 6.85 (d, J= 15.9 Hz, IH), 7.28—7.15 (m, 5H), 6.85—6.84 (m, IH), 6.85 (d, J= 15.9 Hz, IH), 5.51 (s, 2H), 4.28-4.24 (m， 1H)， 3.77 (s, 3H), 3.74 ( s, 3H)， 3.53 (d, J= 14.4 Hz, IH), 3.28 (d, J= 14.4 Hz, IH), 2.96—2.52 (m, 4H), 1.85 -1.71 (m, 5H), 1.42-1.37 (m, IH).
MS (ESI+) 684, 2.03 (M++l,検出時間）
[1028] 実施例 618
(26) -3-[4-({1-[2-(1べンジル-6-ニトロ- -ィンドール-3-ィル)-3,3,3-トリフルォロ-
2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }メトキシ) -3,5-ジメトキシフエニル]アタリリック アシッド （2E)_3_[4-({l_[2-(l-benzyト 6_nitro_lH_indoト 3_yl)_3,3，3-trifluoro-2-hyd roxypropyl]pipen m-4-yl}methoxy^-J,5-dimethoxyphenyl]acrylic acia
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ 8.34 (d， J= 2.0 Hz, 1H)， 8.03 (d， J= 9.0 Hz, IH), 7.
3
96 (dd, J= 9.0， 2.0 Hz, 1H)， 7.84 (s， IH), 7.42 (d, J= 15.9 Hz, IH), 7.32-7.16 (m, 5 H), 6.84 (s, 2H)， 6.40 (d， J= 15.9 Hz, 1H)， 5.53 (s, 2H)， 3.80 (s， 6H), 3.73 (d, J= 2. 9 Hz, 2H)， 3.32-3.30 (m, 1H)， 3.12 (d， J= 13.6 Hz, 1H)， 2.93—2.91 (m, 1H)， 2.64-2. 62 (m, IH), 2.44-2.38 (m, IH), 2.23-2.17 (m, IH), 1.77-1.62 (m, 3H)， 1.38-1.19 (m , 3H).
MS (ESI+) 684, 2.07 (M++l,検出時間）
[1029] 実施例 619
3- [4-({l-[2-(l-ベンジル -6-ニトロ- IH-インドール- 3-ィル) -3，3，3-トリフルォ口- 2-ヒド ロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }メトキシ) -3，5-ジメトキシフエニル]プロパノイツクァ シッド 3— [4— ({l—[2-(l—benzyト 6— nitro— lH_indo卜 3-yl)_3，3，3— trifluoro— 2— hydroxypro pyl]pipen in-4-yl}methoxy^-3,5-dimethoxyphenyl]propanoic acia
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ 8.34 (bs， 1H), 8.03 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J=
3
8.9 Hz, 1H)， 7.84 (s， 1H), 7.33-7.16 (m, 5H), 6.51 (s, 2H), 5.54 (s， 2H), 3.76 (s, 6 H), 3.68-3.59 (m, 2H), 3.31—3.25 (m, 1H)， 3.12 (d， J= 13.8 Hz, 1H), 2.93-2.90 (m, 1H), 2.84 (t， J= 7.5 Hz, 2H)， 2.64—2.62 (m, 2H)， 2.52 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.44-2.39 (m, 1H), 2.23-2.17 (m, 1H), 1.77-1.62 (m, 3H), 1.36-1.14 (m, 3H).
MS (ESI+) 686， 2.29 (M++l,検出時間）
[1030] 実施例 620
(26)-3-{4-[{1-[2-(1-べンジル-6-ニトロ- -ィンドール-3-ィル)-3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }(メトキシ)メチル ]-3，5-ジメトキシフエ二ル}ァク リリックアシッド （2E)- 3- {4- [{1- [2- (1- benzyト 6- nitro- 1H- indoト 3- yl)- 3,3,3- trifluoro — 2— hyaroxypropyl]pipendin— 4— yl}、methoxy)methyl]— ,5— aimethoxyphenyl}acrylic aci d
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ 8.34+8.31 (d, J= 2.0 Hz, 1H)， 8.03-7.93 (m, 2H)， 7
3
.84+7.83 (s, 1H), 7.52 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 7.33—7.09 (m, 5H), 6.82 (s, 2H), 6.50 (d , J= 15.9 Hz, 1H)， 5.54 (s， 1H), 5.51 (s， 1H)， 4.70 (d， J= 9.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H)， 3.79 (s, 3H), 3.41-3.26 (m, 5.5H), 3.15-3.09 (m, 1H), 3.01-2.98 (m, 0.5H), 2.82-2. 79 (m, 0.5H), 2.72-2.68 (m, 0.5H), 2.47-2.44 (m, 1H)， 2.30—1.95 (m, 4H), 1.16—0.8 3 (m, 1H).
[1031] 実施例 621
(25)-3-[4-({1_[2-(1-べンジル-6-ニトロ-1^^-ィンドール_3-ィル)-3,3,3-トリフルォロ _2 -ヒドロキシプロピル]ァゼパン _4 -ィル }ォキシ )-3-メトキシフエニル]アタリリックァシッ ド （2E)-3-[4-({l-[2_(l-benzyト 6-nitro-lH-indo卜 3_yl)_3,3,3-trifluoro-2-hydroxyp ropyi]azepan-4-yl}oxy -J-methoxyphenyl]acryhc acid
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ 8.37—8.36 (m, 1H)， 8.00 (d， J= 9.0 Hz, 1H)， 7.97—7
3
.95 (m, 1H)， 7.82+7.81 (s, 1H), 7.52+7.51 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 7.26—7.15 (m, 5H), 7 .04+6.98 (d， J= 8.4 Hz, 1H)， 6.73+6.58 (d， J= 8.4 Hz, 1H)， 6.35 (d， J= 15.9 Hz, IH) , 5.50 (s, 1H)， 5.49 (s, 1H)， 4.42-4.37 (m, 0.5H), 4.36-4.29 (m, 0.5H), 3.83+3.81 (s , 3H)， 3.59-3.48 (m, 1H)， 3.27-3.22 (m, 1H)， 2.81-2.70 (m, 4H), 1.82-1.65 (m, 5H) , 1.42-1.37 (m, IH).
MS (ESI+) 654, 2.36 (M++l,検出時間）
[1032] 実施例 622
3- [4-({l- [2-(l-ベンジル _6-ニトロ- IH -インドール- 3-ィル) -3，3，3-トリフルォロ _2-ヒド
3_[4_({l_[2_(l_benzy卜 6_nitro_lH_indo卜 3_yl)_3,3，3_trifluoro_2_hydroxypropyl]aze pan-4-yl}oxy)-3-methoxyphenyl]propanoic acid
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ 8.36—8.35 (m, IH), 8.01—7.94 (m, 2H)， 7.81 (s, 2H)
3
, 7.27-7.16 (m, 5H), 6.83-6.82 (m, IH), 6.68-6.54 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.31-4.09 (m, IH), 3.82 (s, 3H)， 3.50+3.48 (d, J= 14.0 Hz, 1H)， 3.25+3.23 (d, J= 14.0 Hz, IH ), 2.85-2.66 (m, 6H), 2.51 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 1.80-1.64 (m, 5H)， 1.41-1.30 (m, IH)
MS (ESI+) 656， 2.05 (M++l,検出時間）
[1033] 実施例 623
(25)-3-[4-({1_[2-(1-べンジル-6-ニトロ-1^^-ィンドール_3-ィル)-3,3,3-トリフルォロ _2 -ヒドロキシプロピル]ピペリジン- 4 -ィル }ォキシ )-3-フルォロ _5 -メトキシフエニル]ァ クリリックアシッド （2E)- 3- [4- ({1_[2-(1- benzy卜 6- nitro- lH_indo卜 3-yl)_3，3，3- trifluor o-2-hydroxypropyl]pipendin-4-yl}oxy)-3-fluoro-5-methoxyphenyl]acrylic aci 'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ 8.34 (d， J= 2.0 Hz, 1H)， 8.04 (d， J= 9.0 Hz, IH), 7.
3
97 (dd， J= 9.0， 2.0 Hz, 1H)， 7.84 (s， IH), 7.35 (d, J= 15.9 Hz, IH), 7.32-7.23 (m, 3 H), 7.17 (d, J= 6.8 Hz, IH), 6.98-6.93 (m, 2H), 6.41 (d, J= 15.9 Hz, 1H)， 5.53 (s， 2 H), 4.14-4.07 (m, IH), 3.90 (s, 3H)， 3.25 (d， J= 13.8 Hz, 1H)， 3.10 (d， J= 13.8 Hz, IH), 2.84-2.75 (m, 2H), 2.39—2.32 (m, 2H)， 1.74-1.62 (m, 4H).
MS (ESI+) 658， 2.13 (M++1,検出時間）
[1034] 実施例 624 3- [4-({l- [2-(l-ベンジル _6-ニトロ- 1H -インドール- 3-ィル) -3，3，3-トリフルォロ _2-ヒド ロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )_3_フルォ口- 5-メトキシフエニル]プロパノィ ックアシッド 3-[4-({1-[2— (1-benzyト 6-nitro-lH-indo卜 3— yl)— 3,3,3-trifluoro-2-hydr oxypropyl]pipen in-4-yl}oxy)-J-fluoro-5-methoxyphenyl]propanoic acid
MS (ESI+) 660， 2.09 (M++l,検出時間）
[1035] 実施例 625
6- ({1- [2- (1-ベンジル _6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3, 3, 3-トリフルォ口- 2-ヒドロ キシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-5-クロロニコチニックアシッド 6-({l-[2-(l-b enzy卜 6— nitro— 1H— indo卜 3— yl)— 3,3,3— trifluoro— 2— hydroxypropyl]pipendin— 4— yl}oxy)— 5-chloromcotmic acia
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ 8.56 (d, J= 2.0 Hz, 1H)， 8.36 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.
3
17 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.85 ( s, 1H), 7.32-7.18 (m, 5H)， 5.54 (s, 2H)， 5.15—5.13 (m, 1H), 3.31—3.27 (m, 1H), 3.1 3 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 2.80-2.73 (m, 2H), 2.55-2.44 (m, 2H), 1.91-1.87 (m, 2H), 1. 28-1.22 (m, 2H).
MS (ESI+) 619， 2.31 (M++l,検出時間）
[1036] 実施例 626
[4-({(3-ェキソ )-8-[2- (1-ベンジル -6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル) - 3,3，3-トリフル ォロ _2 -ヒドロキシプロピル ]_8 -ァザビシクロ [3.2.1]ォクタ- 3 -ィル }ォキシ )-3-メトキシフ ェニル]ァセティックアシッド [4_({(3-exo)-8-[2-(l-benzyト 6-nitro-lH-indoト 3_yl)_3 ,^,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}oxy)-3-methoxypnenyl jacetic acid
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ 8.26 (d， J= 1.9 Hz, 1H)， 7.94 (d， J= 9.0 Hz, 1H), 7.
3
87 (dd, J= 9.0， 1.9 Hz, 1H)， 7.76 (s， 1H), 7.19-7.06 (m, 5H), 6.81 (d, J= 1.8 Hz, 1H ), 6.74 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.66 (dd, J= 8.2, 1.8 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.28 (dddd, J = 10.6， 10.6, 4.9, 4.9 Hz, 1H)， 3.69 (s， 3H), 3.38 (s, 2H)， 3.26—3.21 (m, 1H)， 3.05 ( d, J= 13.5 Hz, 1H)， 3.00 (bs， 1H), 2.86 (bs， 1H)， 1.91—1.41 (m, 9H).
[1037] 実施例 627 (2E)-3-[4- ({(3-ェキソ )-8-[2- (1-ベンジル -6-ニトロ- 1H -インドール- 3-ィル) -3，3，3- トリフルォロ- 2-ヒドロキシプロピル]- 8-ァザビシクロ [3.2.1]ォクタ- 3-ィル }ォキシ )-3，5- ジメトキシフヱ二ノレ]アタリリックアシッド （2E)- 3- [4 - ({(3- exo)- 8- [2- (1- benzy卜 6- nitro- 1 H— indoト 3— yl)_3， 3， 3_trifluoro— 2— hydroxypropyl]— 8— azabicyclo[3.2. l]oct-3-yl}oxy)- 3 , 5-dimethoxyphenyl] acrylic acid
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ 8.25 (d， J= 1.9 Hz, 1H)， 7.94 (d， J= 9.0 Hz, 1H), 7.
3
88 (dd， J= 9.0, 1.9 Hz, 1H)， 7.78 (s, 1H), 7.42 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 7.21-7.06 (m, 3 H), 7.07 (d, J= 8.1Hz, 2H)， 6.77 (s， 2H), 6.31 (d, J= 15.9 Hz, 1H)， 5.45 (s， 2H), 4.2 3-4.15 (m, 1H), 3.26-3.20 (m， 1H)， 3.20 (s, 6H), 3.05 (d， J= 13.6 Hz, 1H)， 3.00 (bs， 1H)， 2.86 (bs, 1H), 1.77—1.30 (m， 9H).
MS (ESI+) 696， 2.14 (M++1,検出時間）
[1038] 参考例 6
6-ニトロ- 3-[l- (トリフルォロメチル)ビュル] -1H-インドール 6 - nitro- 3- [l-(trifluorom ethyl)vinvl]-lH- indole
Figure imgf000365_0001
参考例 1の化合物を原料として、実施例 15と同様に製造した。
[1040] 参考例 7
6-ニトロ- 1-フエニル -3-[1- (トリフルォロメチル)ビニノレ] -1H-インドール 6-nitro-l-ph eny卜 3_[1 - (trifluoromethyl)vmyl]_lH_mdole
Figure imgf000365_0002
参考例 6の化合物 (256mg)、ョードベンゼン (245mg)、沃化銅 (I) (9.52mg)、 rac-トランス - Ν,Ν' -ジメチルシクロへキサン- 1，2-ジァミン (14.2mg)、燐酸三カリウム (446mg)のトノレ ェン (5ml)溶液を 110°Cで 8時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過後、ろ液を減圧濃 縮した。ろ液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水でで洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物を得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.43 (d, J= 2.0 Hz, 1H)， 8.15 (dd， J= 8.9, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.89 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.55-7.49 (m, 3 H), 6.16-6.12 (m, 1H), 6.03—5.99 (m, 1H).
[1042] 参考例 8
6 -ニトロ- 1-フエニル- 3- [2- (トリフルォロメチル)ォキシラン _2-ィル] -1H-インドール 6 _mtro_l_pneny卜《3— [2_(tnfluoromethyl)oxiran_2_yl]— 1H— indole
Figure imgf000366_0001
参考例 7の化合物 (2.02g)、ジメチルァミノピリジン (118mg)、（s、 s)-Jacobsene試薬 (193 mg)のジクロロメタン (18ml)_ N，N_ジメチルホルムアミド (54ml)混合溶液に、 0°Cにて過 酸化水素水 (31%、 39.96g)を滴下した。滴下終了後、 30分間撹拌し 25°Cに昇温した。 反応溶液にチォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 25°Cにて 1時間撹拌した。有機層を酢 酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水でで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過 した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 することにより表題化合物 (754mg)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.41 (d, J= 2.0 Hz, 1H)， 8.12 (dd， J= 8.9, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.88 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.80 (s， 1H)， 7.65-7.58 (m, 2H)， 7.55-7.47 (m, 3H)， 3. 55 (d， J= 5.2 Hz, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H).
MS (ESI+) 349, 2.75 (M++l,検出時間）
[1044] 実施例 628
ェチル [3-メトキシ -4-({1- [3，3，3-トリフルォロ -2-ヒドロキシ- 2- (6-ニトロ- 1-フエニル- 1 H -インドール- 3-ィル)プロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ)フエニル]アセテート ethyl [3_methoxy_4_({ 1 _[3 , 3 , 3_tnfluoro_2_hydroxy_2_ (り -nitro- l_phenyト 1 H_mdoi_«3_yl) propyl]pipenain-4-yl}oxy)phenyl]acetate
Figure imgf000367_0001
参考例 8の化合物を原料とし、実施例 1と同様に製造した。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.42 (d, J= 1.9 Hz, 1H)， 8.08 (dd， J= 9.0, 1.9 Hz, 1
3
H), 7.98 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.75 (s， 1H)， 7.64-7.55 (m, 2H)， 7.53-7.45 (m, 3H)， 6. 85-6.72 (m, 3H)， 5.96 (bs, 1H)， 4.25 (bs， IH), 4.14 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.83 (s， 3H) , 3.53 (s， 2H)， 3.33 (d， J= 13.8 Hz, IH), 3.17 (d, J= 13.8 Hz, IH), 2.95—2.80 (m, 2H ), 2.60-2.45 (m, 2H), 2.00-1.75 (m, 4H), 1.25 (t， J= 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI+) 642, 2.50 (M++l,検出時間）
[1046] 実施例 629
[3-メトキシ -4-({l-[3,3，3-トリフルォロ _2-ヒドロキシ -2-(6-ニトロ- 1 -フエニル- IH -イン ドール- 3-ィル)プロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ)フエニル]ァセテイク アシッド [3- methoxy_4_({l _[3， ό， 3_trifluoro_2_hydroxy- 2_(6_nitro_ 1 -phenyl- 1 H_mdoト 3_yl)pro Dyl]piDenain-4-yl}oxy)phenyl]acetic acid
Figure imgf000367_0002
実施例 628の化合物を原料とし、実施例 4と同様に製造した。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.43 (s， 1Η)， 8.12 (d， J= 8.7 Hz, IH), 7.99 (d, J= 8.7
3
Hz, 1H)， 7.87 (s, IH), 7.68-7.58 (m, 2H), 7.58-7.46 (m, 3H), 6.78 (s， 3H)， 4.49 (b s, 1H)， 3.95 (d， J= 12.6 Hz, IH), 3.84 (d, J= 12.6 Hz, IH), 3.78-3.45 (m, 2H), 3.71 (s, 3H)， 3.57 (s, 2H), 3.45-3.30 (m, IH), 3.15-2.95 (m, IH), 2.50-1.80 (m, 4H). MS (ESI+) 614, 2.37 (M++l,検出時間）
[1048] 実施例 630 3-ァニリノ- 2-(l-ベンジル -6-ニトロ- IH -インドール- 3-ィル) -1，1，1-トリフルォロプロ ノ ン _2—才ーノレ 3-anilino-2-(l-benzyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-l,l,l-trifluoroprop an-2-ol
Figure imgf000368_0001
参考例 3の化合物 (36mg)のクロ口ホルム (lml)溶液に、ァニリン (18.6mg)、リチウムビス（ トリフルォロメタンスルホニル)イミド (14.3mg)を加えて 25°Cで 3日間撹拌した。得られた 反応溶液液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物 (38 mg)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.24 (d, J= 2.0 Hz, 1H)， 8.01 (d, J= 9.0 Hz, 1H)， 7.9
3
0 (dd， J= 9.0, 2.0 Hz, 1H)， 7.55-7.51 (m, 1H)， 7.40-7.30 (m, 3H)， 7.14-7.09 (m, 2H ), 7.00-6.93 (m, 2H), 6.73—6.67 (m, IH), 6.57—6.51 (m, 2H), 5.44 (s, 2H)， 4.96 (bs, IH), 4.28 (dd, J= 12.3, 3.4 Hz, 1H)， 4.21-4.11 (m, 1H)， 2.13-2.04 (m, IH).
MS (ESI+) 456, 2.43 (M++l,検出時間）
[1050] 実施例 630の化合物と同様に、構造式を表 40〜41に示した実施例 631〜645の化 合物を製造した。
[1051] [表 40]
Figure imgf000369_0001
41]
Figure imgf000370_0001
[1053] 実施例 631
ェチル（4-{[2-(l-ベンジル -6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3，3，3-トリフルォ口- 2- ヒドロキシプロピル]アミノ}フエニル)アセテート ethyl (4-{[2-(l-benzyl-6-nitro-lH-in do卜 3— yi)— 3,3,3— trifluoro— 2— hydroxypropyl]ammo}phenyl)acetate
MS (ESI+) 542, 2.46 (M++l,検出時間）
[1054] 実施例 632
2-(l-ベンジル -6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル) -1,1, 1-トリフルォロ -3-[(4-フエノキ シフエニル)ァミノ]プロパン- 2-オール 2-(l-benzy卜 6-nitro-lH-indo卜 3-yl)-l,l, l-tr iiluoro-3-[(4-phenoxyphenyl)amino]propan-2-ol
MS (ESI+) 548, 2.67 (M++l,検出時間）
[1055] 実施例 633
2- (1-ベンジル -6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル) -1,1, 1-トリフルォ口- 3_[(4-メトキシフ ェニノレ)ァミノ]プロパン- 2-オール 2— (1— benzyト 6-nitro-lH-indoト 3-yl)-l，l,l— trifluo ro- 3- [(4- methoxyphenyl)amino」propan-2-ol
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.23 (d, J= 1.9 Hz, 1H)， 8.09 (d， J= 9.0 Hz, 1H)， 7.9 1 (dd, J= 9.0， 1.9 Hz, 1H)， 7.49 (s， IH), 7.39-7.26 (m, 3H), 7.14-7.05 (m, 2H), 6.5 5 (d， J= 9.1 Hz, 2H), 6.50 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 5.40 (s， 2H), 4.69 (bs, 1H)， 4.22 (d， J = 12.0 Hz, IH), 4.13 (d, J= 12.0 Hz, 1H)， 3.64 (s， IH).
MS (ESI+) 486, 2.40 (M++l,検出時間）
[1056] 実施例 634
2- (1-ベンジル -6-ニトロ- IH-インドール- 3-ィル) -1,1, 1-トリフルォ口- 3_[(3-メトキシフ ェニノレ)ァミノ]プロパン- 2-オール 2— (1— benzyト 6-nitro-lH-indoト 3-yl)-l，l,l— trifluo ro- 3- [、 - methoxyphenyl)amino」propan- 2- ol
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.23 (d, J= 1.9 Hz, 1H)， 8.00 (d, J= 9.0 Hz, 1H)， 7.8
3
9 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.53 (s, 1H)， 7.40-7.28 (m, 3H)， 7.12-7.10 (m, 2H), 6.88 (dd, J= 8.1， 8.1 Hz, IH), 6.24 (dd, J= 8.1, 2.0 Hz, IH), 6.17 (dd, J= 8.1, 2.0 Hz, 1H)， 6. 08 (s, 1H)， 5.43 (s, 2H), 4.98 (bs, 1H)， 4.27 (d, J= 12.0 Hz, IH), 4.17 (d, J= 12.0 H z, IH), 3.52 (s, 3H).
MS (ESI+) 486, 2.40 (M++l,検出時間）
[1057] 実施例 635
2-(l-ベンジル -6-ニトロ- IH-インドール- 3-ィル) -1,1, 1-トリフルォロ -3-[(2-メトキシフ ェニル)ァミノ]プロパン- 2-オール 2-(l-benzy卜 6-nitro-lH-indo卜 3-yl)-l，l,l-trifluo ro- 3- [(2- methoxyphenyl)amino」propan-2-ol
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.23 (d, J= 2.0 Hz, 1H)， 7.95 (d， J= 9.0 Hz, 1H)， 7.8
3
8 (dd, J= 9.0， 2.0 Hz, 1H)， 7.53 (s， IH), 7.40-7.29 (m, 3H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.8 0 (dd, J= 7.9, 1.3 Hz, 1H)， 6.66 (ddd, J= 7.9, 7.9, 1.3 Hz, 1H)， 6.42 (ddd, J= 7.9, 7. 9, 1.3 Hz, IH), 6.25 (d, J= 7.9 Hz, IH), 5.61 (s， 1H)， 5.44 (s, 2H), 4.35-4.25 (m, 1 H), 4.25-4.15 (m, IH), 3.94 (s, 3H)， 2.20—2.10 (m, IH).
MS (ESI+) 486, 2.41 (M++l,検出時間）
[1058] 実施例 636
2- (1-ベンジル -6-ニトロ- IH-インドール- 3-ィル) -1,1, 1-トリフルォロ -3- (ピリジン -2_ ィルァミノ)プロパン- 2-オール 2-(l-benzyト 6_nitro_lH_indo卜 3_yl)_l, l，l-trifluoro -3-^pyndin-2-ylamino ipropan-2-ol MS (ESI+) 457, 1.86 (M++l,検出時間）
[1059] 実施例 637
2- (1-ベンジル -6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル) -1,1, 1-トリフルォロ -3- (ピリジン -3_ ィルァミノ)プロパン- 2-オール 2-(l-benzyト 6_nitro_lH_indo卜 3_yl)_l, l，l-trifluoro -3-(pyn m-3-ylamino)propan-2-ol
MS (ESI+) 457, 1.88 (M++l,検出時間）
[1060] 実施例 638
2-(1-ベンジル -6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル) -1,1, 1-トリフルォロ -3- (ピリジン- 4- ィルァミノ)プロパン- 2-オール 2-(l-benzyト 6-nitro-lH-indoト 3-yl)-l, l，l-trifluoro -3-^pyndin-4-ylamino ipropan-2-ol
MS (ESI+) 457, 1.89 (M++l,検出時間）
[1061] 実施例 639
2- (1-ベンジル -6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル) -1,1, 1-トリフルォロ -3-[(4-フエニル -1,3-チアゾール -2-ィル)ァミノ]プロパン- 2-オール 2-(l-benzy卜 6-nitro-lH-indo卜
3- yl)- 1,1, 1 _trifluoro_3_[(4_phenyi_ 1 , 3_tmazoト 2_yl)ammo]propan_2_oi
MS (ESI+) 539， 2.50 (M++l,検出時間）
[1062] 実施例 640
2- (1-ベンジル -6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル) -1,1, 1-トリフルォ口- 3-{[4-(l-ナフチ ノレ 3-チアゾール -2-ィノレ]アミノ}プロパン- 2-オール 2- (1- benzyト 6- nitro- lH-ind
01- J-yl)- 1, 1, 1 -trifluoro-3-{[4-( 1 -naphthyl)- 1 , 3-thiazol-2-yl]amino}propan-2-ol MS (ESI+) 589， 2.61 (M++l,検出時間）
[1063] 実施例 641
2- (1-ベンジル -6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル) -1,1, 1-トリフルォロ -3- (ピリミジン- 2- ィルァミノ)プロパン- 2-オール 2-(l-benzyト 6_nitro_lH_indo卜 3_yl)_l, l，l-trifluoro -3-(pynmi in-2-ylammo)propan-2-ol
MS (ESI+) 458, 2.25 (M++l,検出時間）
[1064] 実施例 642
2-(1-ベンジル -6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル) -1,1, 1-トリフルォ口- 3-(1,3-チアゾ ール _2-ィルァミノ)プロパン- 2-オール 2-(l-benzy卜 6- nitro- lH_indo卜 3- yl)- lj. l- tnfluoro- 3- (1,3-thiazo卜 2-ylamino)propan-2-ol
MS (ESI+) 463, 2.18 (M++1,検出時間）
[1065] 実施例 643
2- (1-ベンジル -6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル) -1, 1, 1-トリフルォ口- 3_[(3-メチルイ ソキサゾール -5-ィノレ)ァミノ]プロパン- 2-オール 2-(l-benzyト 6- nitro- 1H- indoト 3- y i)- l, l，l-tnfluoro-3-[(3-methylisoxazc -5-yl)ammo」propan-2-oi
MS (ESI+) 461, 2.23 (M++l,検出時間）
[1066] 実施例 644
2-(1-ベンジル -6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル) -1, 1, 1-トリフルォロ -3-[(5-mメチル イソキサゾール -3-ィル)ァミノ]プロパン- 2-オール 2-(l-benzy卜 6-nitro-lH-indo卜 3 _yl)_l, l, l- trifluoro- 3- [(5- metnylisoxazo卜 3_yl)amino]propan- 2- ol
MS (ESI+) 461, 2.26 (M++l,検出時間）
[1067] 実施例 645
2-(l-ベンジル -6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル) -1, 1, 1-トリフルォ口- 3-(9H-プリン- 6 -ィルァミノ)プロパン- 2-オール 2-(l-benzyト 6-nitro-lH-indoト 3-yl)-l, l，l-trifluor o-3-(9H-purin-6-ylammo)propan-2-ol
MS (ESI+) 498, 2.12 (M++1,検出時間）
[1068] 実施例 646
2- {4- [2-(1-ベンジル -6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォ口- 2-ヒドロキ シプロピル]ピペラジン- 1-ィル フエニルエタノン 2-{4-[2- (1- benzy卜 6-nitro-lH- mdoト 3_yl)_3 , ό， 3 - trifluoro - 2 - hydroxypropyl]piperazm -丄 - yl} - 1 -phenylethanone
Figure imgf000373_0001
実施例 101(65mg)の Ν,Ν -ジメチルホルムアミド (3ml)溶液に、炭酸カリウム (138mg)、 2_ ブロモアセトフエノン (30mg)を加えて 60°Cで 8時間撹拌した。反応溶液に水を加えて 酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過 した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 することにより表題化合物を得た。
MS (ESI+) 567， 2.06 (M++l,検出時間）
[1070] 実施例 646の化合物と同様に、構造式を表 42に示した実施例 647〜648の化合物 を製造した。
[1071] [表 42]
Figure imgf000374_0001
[1072] 実施例 647
2- (1-ベンジル -6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル) -3- [4- (シクロへキシルカルボニル） ピぺラジン- 1-ィル] -1,1, 1-トリフルォロプロパン- 2-オール 2-(l-benzyト 6-nitro-lH - indo卜 yl)- 3- [4- (cyclohexylcarbonyl)piperazin- 1- yl]_l，l，l- trifluoropropan- 2- ol 'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.29 (d, J= 2.0 Hz, 1H)， 8.04 (dd， J= 9.0, 2.0 Hz, 1
3
H), 7.90 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.56 (s， 1H)， 7.39—7.29 (m, 3H)， 7.10 (dd， =7.8, 1.9 Hz , 2H), 5.40 (s， 2H), 3.68-3.50 (m, 2H), 3.50-3.34 (m, 2H), 3.26 (d, J= 13.7 Hz, 1H) , 2.63-2.43 (m, 4H), 2.42-2.31 (m, 1H), 1.90-1.12 (m, 10H).
MS (ESI+) 559， 2.49 (M++l,検出時間）
[1073] 実施例 648
tert-ブチノレ 4-({4-[2-(1-べンジル-6-ニトロ-1^^-ィンドール-3-ィル)-3，3,3-トリフル ォ口- 2-ヒドロキシプロピノレ]ピぺラジン- 1-イノレ}カルボ二ノレ)ピぺリジン- 1-カルボキシ レート tert- butyl 4- ({4- [2- ( 1- benzyト 6- nitro- 1 H- indo卜 3- yl)- 3， 3， 3- trifluoro- 2- hyd roxypropyl]piperazin-l-yl}carbonyl)piperidine-l-carboxylate
MS (ESI+) 660， 2.50 (M++l,検出時間）
[1074] 実施例 1の化合物と同様に、構造式を表 43に示した実施例 649〜656の化合物を 製造した。
[1075] [表 43]
Figure imgf000375_0001
[1076] 実施例 649
ェチル 3-{7-[2_(l_ベンジル -6-シァノ _1H -インドール- 3-ィル) -3，3，3_トリフルォロ _2 -ヒドロキシプロピル- 5，6，7，8 -テトラヒドロイミダゾ [l，2-a]ピラジン- 2-ィル }プロパノエー 卜 ethyl 3_{7_[2 - ( 1 -benzyl-6-cyano- 1 H - indoト 3_yl)_3 , 3 , 3_trifluoro - 2 - hydroxyprop yl]-5,6, ,8-tetrahydroimidazo[i,2-a]pyrazin-2-yl}propanoate
MS (ESI+) 566， 1.98 (M++l,検出時間）
[1077] 実施例 650 ェチル（2Ε)-3-{7-[2-(1-ベンジル -6-シァノ -1H-インドール- 3-ィル) -3，3,3-トリフル ォロ _2 -ヒドロキシプロピル ]_5,6，7，8 -テトラヒドロイミダゾ [1,2-a]ピラジン- 2 -ィル }アタリ レート ethyl (2E)-3-{7-[2-(l-benzyl-6-cyano-lH-indol-3-yl)-3,3,3-trifluoro-2-hy droxypropyl]-5,6,7,8-tetrahyaroimidazo[l,2-a]pyrazin-2-yl}acrylate
MS (ESI+) 564, 2.15 (M++1,検出時間）
[1078] 実施例 651
({1- [2- (1-ベンジル -6-シァノ - 1H_インドール- 3-ィル) -3,3，3-トリフルォロ_2-ヒドロキ シプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }チォ)ァセテイク アシッド （{l-[2-(l-benzy卜 6-cyano- 1 H— indo卜 3— yl)— 3， 3， 3— tnfluoro— 2— hydroxypropyl]pipendin— 4— yl}thioノ acetic acid MS (ESI+) 518， 1.91 (M++l,検出時間）
[1079] 実施例 652
ェチル 3-[4-({1-[2-(1-ベンジル -5-シァノ -1H-インドール- 3-ィル) -3,3,3-トリフルォ 口- 2-ヒドロキシプロピル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )-3-メトキシフエニル]プロパノエー ト ethyl 3— [4— ({1— [2— (丄— benzy卜 5— cyano— 1H— mdo卜 3— yl)— 3,3,3— trifluoro— 2— hydroxy propyl]pipenain-4-yl}oxy)-3-methoxyphenyl]propanoate
MS (ESI+) 650， 2.16 (M++1,検出時間）
[1080] 実施例 653
ェチル [4_({1_[2_(1_ベンジル -6-シァノ _1H -インドール- 3-ィル) -3，3，4，4,4_ペンタフ ルォロ _2 -ヒドロキシブチノレ]ピペリジン- 4 -ィル }ォキシ )-3-メトキシフエニル]アセテート ethyl [4-({l-[2-(l-benzyl-6-cyano-lH-indol-3-yl)-3,3,4,4,4-pentafluoro-2-hydr oxybutyl]pipen in-4-yl}oxy)-3-methoxyphenyl]acetate
MS (ESI+) 686， 2.26 (M++l,検出時間）
[1081] 実施例 654
ェチル [4_({1_[2_(1_ベンジル -6-シァノ _1H -インドール- 3-ィル) -3，3-ジフルォロ _2_ ヒドロキシプロピル]ピペリジン- 4 -ィル }ォキシ )-3-メトキシフエニル]アセテート ethyl [ 4-({l-[2-(l-benzyl-6-cyano-lH-indol-^-yl)-3,3-difluoro-2-hydroxypropyl]piperidi n-4-yl}oxy)-3-methoxyphenyl]acetate
MS (ESI+) 618， 2.05 (M++l,検出時間） ϋ/:/ O 9ί02τ1£ 9si/-00iAV
人¾))丫(¾ γγズΜεΗΐふIへ上ふ £ζλ Λλ Λ Hヽヽ、ヽヽ Ι..，--- IIι )¾s丫(¾丄¾Γ^ίquふIふ £zΛヽ U Ι.ojonO§O， AzA.H IIIlll
μ{{p一p寸gHIr 0ιθιυΟudcudcuoJonJ 0u ΑΧΛAAxAllι IΙ l IlI II ""
〔〕ε∞οΐ
〔人)〕¾) γェγズ,εΐふΐΐ λΗ cm Η、、、 /ー--- --- ss
Figure imgf000377_0001
Figure imgf000378_0001
[1086] 実施例 657
3- {7- [2-(l-ベンジル _6-シァノ -IH-インドール- 3-ィル) - 3,3,3-トリフルォロ_2-ヒドロ キシプロピル] -5，6，7,8_テトラヒドロィミダゾ[1，2-&]ピラジン-2-ィル}プロパノィック 了 ンッ卜 ύ_{7 - [2_(l_benzyトり- cyano- 1 H-mdoi-J-yl) - 3， 3 ,j-trifluoro-2-hyaroxypropyl 」-5,6,7,8- tetrahydro固 dazo[l,2-a」pyrazin- 2- yl}propanoic acid
MS (ESI+) 538， 1.86 (M++l,検出時間）
[1087] 実施例 658
(2E)- 3- {7- [2- (1-ベンジル -6-シァノ - 1H -インドール- 3-ィル) -3，3，3-トリフルォロ _2-ヒ ドロキシプロピル ]_5,6，7，8-テトラヒドロイミダゾ [1,2-a]ピラジン- 2-ィル }アタリリック 了 シッド （2E)-3-{7-[2— ( 1 -benzyl-6-cyano- 1 H-indo卜 3_yl)_3， 3， 3— trifluoro— 2— hydroxy propyl]-5, 6 , 7 , 8-tetrahydroimidazo [丄， 2-a]pyrazm-2-yl}acrylic acid
MS (ESI+) 536， 2.05 (M++l,検出時間）
[1088] 実施例 659
3- [4-({l- [2-(l-ベンジル _5-シァノ -IH-インドール- 3-ィル) - 3,3,3-トリフルォ口- 2-ヒ ドロキシプロピル]ピペリジン- 4 -ィル }ォキシ )-3-メトキシフエニル]プロパノイツク ァシ ット 3— [4— ({1— [2— (1— benzy卜 5— cyano— IH— indo卜 3— yl)— 3,3,3— trifluoro— 2— hydroxypro pyl]pipenain-4-yl}oxy)-3-methoxyphenyl]propanoic acia
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 8.23 (s, 1H)， 7.67 (s, 1H)， 7.42 (d, J= 8.7 Hz, 1H)，
3
7.36 (d, J= 8.7 Hz, IH), 7.31-7.20 (m, 3H)， 7.12-7.00 (m, 2H), 6.81—6.61 (m, 3H)， 5.36 (s, 2H), 4.41 (br, IH), 3.98—3.79 (m, 2H), 3.68 (s, 3H)， 3.61-3.41 (m, 2H), 3.3 0-3.18 (m, 1H)， 3.10-2.92 (m, 1H)， 2.86 (t, J= 7.5 Hz, 2H)， 2.61 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.48-2.25 (m, IH), 2.20-1.98 (m, 2H), 1.92-1.74 (m, IH).
MS (ESI+) 622， 1.99 (M++l,検出時間）
[1089] 実施例 660
[4-({1-[2-(1-べンジル-6-シァノ- -ィンドール-3-ィル)-3,3,4,4，4-ぺンタフルォロ- 2 -ヒドロキシブチル]ピぺリジン- 4-ィル }ォキシ )_3 -メトキシフエニル]ァセテイク ァシッ ト [4— ({l_[2—(l—Denzy卜り- cyano— lH—indo卜 3— yl)-3， ，4，4,4— pentafluoro— 2— hydroxyb utyl]pipendin-4-yl}oxy)-3-methoxyphenyl]acetic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.95-7.69 (m, 2H), 7.63 (s， 1H)， 7.41 (d， J= 8.5 Hz,
3
IH), 7.37-7.21 (m, 3H), 7.11—7.00 (m, 2H)， 6.77 (s, 3H)， 5.38 (s， 2H), 4.44 (br, IH ), 3.99 (d, J= 13.2 Hz, IH), 3.90-3.75 (m, IH), 3.66 (s， 3H)， 3.60—3.40 (m, 2H)， 3.5 7 (s, 2H), 3.20-3.05 (m, 1H)， 2.98-2.80 (m, IH), 2.66-2.49 (m, IH), 2.29-2.03 (m, 2H), 1.91-1.72 (m, IH).
MS (ESI+) 658， 2.12 (M++1,検出時間）
[1090] 実施例 661
[4-({1-[2-(1-べンジル-6-シァノ- -ィンドール-3-ィル)-3,3-ジフルォロ-2-ヒドロキ シプロピル]ピペリジン- 4 -ィル }ォキシ )-3-メトキシフエニル]ァセテイク アシッド
[4-({1— [2-(1-り enzy卜り- cyano-lH-mdo卜 3-yl)— 3,ύ— difluoro— 2— hydroxypropyl]pipendi n-4-yl}oxy)-3-methoxyphenyl]acetic acid
MS (ESI+) 590， 1.92 (M++l,検出時間）
[1091] 実施例 662
(2Ζ)-3-{4-[(1-{2-[6-シァノ -l-(4-フルォロベンジル) -IH-インドール- 3-ィル] -3，3，3- トリフルォロ _2 -ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ォキシ ]-3，5 -ジメトキシフヱ二ル} -2-エトキシアタリリック アシッド （2Z)-3-{4-[(l-{2-[6-cyano-l-(4-fluorobenzyl)-lH — indo卜 3— yl]— 3，3, <3— trifluoro— 2— hydroxypropyl}pipendin— 4— yl)oxy]— 3,5— dimethoxyphe nyl}-2-ethoxyacrylic acid
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H)， 7.71 (s, 1H), 7.63 (s, 1H)，
3
7.43 (dd， J= 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.17-7.04 (m, 4H), 7.04—6.93 (m, 3H), 5.35 (S, 2H), 4.43 (br, 1H)， 4.00-3.48 (m, 2H)， 3.88 (d, J= 13.4 Hz, 1H)， 3.81 (d, J= 13.4 Hz, 1H ), 3.68-3.55 (m, 3H), 3,28-3.03 (m, 2H), 2.48-2.25 (m, 1H), 2.19-2.00 (m, 2H), 1.9 3-1,77 (m, 1H).
MS (ESI+) 712， 2.06 (M++l,検出時間）
[1092] 実施例 663
(1- {2- [1- (4-クロ口ベンジル) -6-シァノ -1H_インドール- 3-ィル] -3，3, 3-トリフルォロ -2 -ヒドロキシプロピル }ピペリジン- 4-ィル)ァセテイク アシッド （1-{2-[1- (4- chlorobenzy 1)- 6- cyano- 1 H- indoト 3- yl]-3， 3 , 3- tnfluoro- 2- hydroxypropyl}pipendin- 4- yl)acetic a cid
MS (ESI+) 520, 1.90 (M++l,検出時間）
[1093] 実施例 664
2- (1-ベンジル -6-ニトロ- 1H-インドール- 3-ィル) -1,1, 1-トリフルォ口- 3_[(4-メチル -1，
3-ォキサゾール -2-ィノレ)ァミノ]プロパン- 2-オール 2- (1- benzyト 6- nitro- lH-indoト 3-yl)- 1,1, 1 -tnfluoro- J-[(4-methyl- 1 ,3-oxazol-2-yl)ammo]propan-2-ol
Figure imgf000381_0001
実施例 630の化合物と同様に、化合物を製造した。
MS (ESI+) 461, 2.18 (M++1,検出時間）
試験例 1
結合阻害試験
ヒト GRひ蛋白を発現させるためのバキュロウィルスを感染させた昆虫細胞を、ほぼ等 容量の結合バッファー（10 mM Tris-Cl, 1.5 mM EDTA, 10% glycerol, 5 mM DTT, 2 0 mM sodium molybdate, pH 7.6)で懸濁した。液体窒素で急速凍結し、常温で融解 する操作を 2回行い、細胞膜を破砕した。超遠心機にて 4°C、 10万 gで 1時間遠心し、 得られた上清をヒト GR α蛋白を含む細胞質画分とした。
ポリプロピレン製 96ゥエルプレート（コースター社製等）を氷上に置き、各ゥエルに D MSOもしくは被検化合物を Ι /i L入れた。結合バッファーで 10 nMに希釈した3 H_Dex ( トリチウム化されたデキサメタゾン;アマシャム社製） · GR蛋白液（上記細胞質画分を 結合バッファーで希釈したもの）を各 50 μ L入れ、プレートミキサーで軽く攪拌した後 、 4°Cで 16〜20時間静置した（DMSO終濃度： 1%)。
結合バッファーで懸濁したデキストランコート済み活性炭（シグマ社) 5%溶液を 50 μ L ずつ各ゥエルに入れ、プレートミキサーで 30秒間軽く攪拌した。その後、 4°C、 2500回 転で 5分間遠心し、上清 50 μ Lの3 Ηカウントをトップカウント (パーキンエルマ一社製） で測定した。各被験化合物とも 2回ずつ測定した。
結合活性の計算は、以下の様に行った。デキサメタゾン (Dex) 10 z M存在下での3 Η カウント平均値を NSB(non-specific binding =非特異結合)とし、次の計算式により各ゥ エルの結合阻害率を算出した。結合阻害率（。/。） = 100 X U_(各ゥエル cpm値 _NSB)/( DMSOゥエル cpm値平均 _NSB)} (cpmとは count per minuteの略である)この計算式に より算出された各ゥエルの結合阻害率平均値を計算し、各被験化合物の結合阻害 率とした。 試験例 2 a -MEM培地 A (10%非動化 FBS, 50 μ M 2- mercapto-ethanol添カロ）にて継代維持 した H4- ΠΙ-Εをひ -MEM培地 Aもしくはひ -MEM培地 B(phenol red不含， 10%非動化 F BS, 50 μ Μ 2-mercapto- ethanol添カロ)で懸濁後、 96ゥエルプレートに 2 X 104cells/100 x L/ゥエルで播種し、一晩培養した。培地上清を除去し被験化合物（ひ- MEM培地 Aもしくはひ- MEM培地 Bで希釈）を 100 添加後、さらにー晚培養した。ァゴニスト 活性を測定する際は、被験化合物を単独で、また、アンタゴニスト活性を測定する際 は、デキサメタゾンを 0.005 μ Μ同時に添加して、デキサメタゾンによる ΤΑΤ活性誘導 作用を被検化合物がどの程度抑制するかを検討した。
プレートの培養上清を吸引除去し、細胞溶解液（1% ΝΡ-40, 0.2% TritonX-100, 0 .25% DOC, 0.1% SDS, ImM EGTA, 150mM NaCl, Tris (pH7.4) , Protease inhibitor cocktail[2.5mg/ml aprotinin, 2.5mg/ml leupeptin, 2.5mg/ml soybean trypsin inhibit or])を 20 x L添加後、 TAT反応試薬 (10N KOH, 0.125M KH PO , 0.5M a -ketogluta
2 4
rate, 5mM Pyridoxa卜 5， phosphate, L-tyrosine)を 150 μ L添力 []して、 15分間 37°Cで反 応させた。さらに 10N KOHを 20 μ L添カロし、 30分間 37°Cで反応させ、マイクロプレート リーダー（SPECTRA MAX250)で 331nmの吸光度を測定した。
被験化合物を添加したゥエルの吸光度平均値から、薬剤および TAT反応液をカロえ ていない薬剤未添加群の吸光度の平均値を引いた値に対して、 5段階濃度の Dex処 理群（0.5ηΜ〜5 μ Μ、公比 10)の中で最大活性を示した群の吸光度を 100%とし、以下 の計算式に基づきァゴニスト活性（％)を算出した。ァゴニスト活性 (%) =100 X [(薬剤 処理群の吸光度)一 (ΤΑΤ反応試薬未添加群の吸光度)]/ [(最大値を示した Dex処理 群の吸光度)一 (TAT反応試薬未添加群の吸光度)]
一方、アンタゴニスト活性は次のように算出した。アンタゴニスト活性 (%) = Dexによる T AT活性上昇の阻害率 (%) = 100— 100 X [(薬剤処理群の吸光度)一 (薬剤未添加群の 吸光度)]/ [(Dex処理群の吸光度)— (薬剤未添加群の吸光度)]
表 45および 46に結果を示した。ァゴニスト活性並びにアンタゴニスト活性について は、 10%以上の場合〇で表し、 10%未満の場合 Xで表した。 表 45および表 46の結果から、本発明の化合物が、 GR機能調節剤としての作用を 有することがわかる。
[1097] [表 45]
Figure imgf000383_0001
[1098] [表 46] 化合物の実施例 化合物濃度 化合物濃度 化合物濃度
番号 ΙΟΟηΜでの 10 μ Μでの ΙΟμΜでの
結合阻害率 ァゴ-ス ト活性 アンタゴニスト活性
(%)
実施例 1 44 9 7% 〇 〇
実施例 1 5〇 9 8% 〇 〇
実施例 1 52 5 0% X 〇
実施例 1 53 9 1 % 〇 〇
実施例 1 5 7 5 0%
実施例 1 58 9 6% X 〇
実施例 1 6 5 9 5% 〇 〇
実施例 1 69 9 9% 〇 〇
実施例 1 73 8 8% X 〇
実施例 1 78 9 5% 〇 〇
実施例 1 79 8 1 % 〇 〇
実施例 1 8〇 9 8% 〇 〇
実施例 1 8 1 8 7% 〇 〇
実施例 1 82 9 9% 〇 〇
実施例 1 83 8 8% 〇 〇
実施例 1 84 9 7% 〇 X
実施例 1 8 5 8 2% X 〇
実施例 1 94 9 4% 〇 〇
実施例 1 9 7 9 4% 〇 〇
実施例 2 0〇 8 8% 〇 〇
実施例 2 〇 1 9 9% 〇 〇
実施例 2 03 9 4% 〇 〇
実施例 2 29 7 4% 〇 〇
実施例 2 26 9 6% 〇 〇
実施例 2 3 5 7 9% X 〇 産業上の利用可能性
本発明に係わる縮合ピロール誘導体及びそれらの薬学上許容される塩は、ステロ イド性抗炎症薬に比べて副作用が軽減された非ステロイド性抗炎症薬、又は抗糖尿 病薬として使用しうる。

Claims

請求の範囲
Figure imgf000385_0001
[式中、 R1は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のァ ルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアル キル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のァリール基 、置換もしくは無置換のへテロアリール基、置換もしくは無置換のァラルキル基、置換 もしくは無置換のへテロアラルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もし くは無置換のアルカノィル基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換 もしくは無置換のアルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルォキ シ基、置換もしくは無置換のシクロアルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のシク 口アルキルォキシカルボニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルスルホニル基 、置換もしくは無置換のァリールォキシ基、置換もしくは無置換のァロイル基、置換も しくは無置換のァリールォキシカルボニル基、置換もしくは無置換のァリールスルホ ニル基、置換もしくは無置換のへテロアリールォキシ基、置換もしくは無置換のへテ ロアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のへテロアリールォキシカルボニル基、 置換もしくは無置換のへテロァリ一ルスルホニル基、置換もしくは無置換のァラルキ ルォキシ基、置換もしくは無置換のァラルキルカルボニル基、置換もしくは無置換の ァラルキルォキシカルボニル基、置換もしくは無置換のァラルキルスルホニル基、置 換もしくは無置換のへテロアラルキルォキシ基、置換もしくは無置換のへテロァラノレ キルカルボニル基、置換もしくは無置換のへテロアラルキルォキシカルボニル基、置 換もしくは無置換のへテロアラルキルスルホニル基、置換もしくは無置換の飽和もしく は不飽和の脂肪族へテロ環基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族 ヘテロ環カルボニル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族へテロ環 スルホニル基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基、又は置換もしくは無置換のス ルファモイル基を表す。
R2は、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、置換もしくは無置換のアルキル 基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のァリール基、置換 もしくは無置換のへテロアリール基、置換もしくは無置換のァラルキル基、置換もしく は無置換のへテロアラルキル基、置換もしくは無置換のアルカノィル基、置換もしくは 無置換のシクロアルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル 基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族へテロ環基、又は置換もしく は無置換のアルキル基で置換されてもよい力ルバモイル基を表す。
—W4=W5—W6=W7—は、以下の式（a)〜（h)：
(a) - CR4 = CR5 - CR6 = CR7 -；
(b) N = CR5 - CR6=CR7 -；
(c) CR4 = N - CR6 = CR7 -；
(d) -CR4=CR5-N = CR7-；
(e) -CR4 = CR5-CR6 = N-；
(f) -N = CR5-N = CR7-;
(g) -CR4 = N-CR6 = N-;
(h) -CR4 = N-N = CR?-
〔式中、 R4、 R5、 R6及び R7は、各々独立して、同一又は異なって、式：—E—Aを表し 、式中、 Eは、単結合、又は以下の式 1)〜14)：
1) _C(R16)R17_，
2) _〇一，
3) _S( = 0)m―，
4) -S( = 0) NR16-,
2
5) _C( =〇）_,
6) 一 C( =〇）〇一，
7) _C( =〇）NR16_，
8) -C( = NR16)NR17-, 9) -NR1 -,
10) _N(R16)C( = 0)_，
11) _N(R16)S( = 0) ―，
12) _N(R16)C( = 0)N(R17)_，
13) _N(R16)S( = 0) N(R17)_，
14) -P( = 0) (OR16) -
(式中、 R16及び R17は、各々独立して、水素原子、炭素原子数が:!〜 3のアルキル基 、又は炭素原子数が 1〜3のアルコキシ基を表す力、又は式 8)、 12)及び 13)におい ては、 R16と R17は結合して、炭素原子数 2〜4のアルキレン基を表してもよぐ mは、 0 、 1又は 2を表す。）から選択される基を表し、
Eが単結合である時、 Aは、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、水酸基、力 ルボキシル基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル 基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のァリール基、置換も しくは無置換のへテロアリール基、置換もしくは無置換のァラルキル基、置換もしくは 無置換のへテロアラルキル基、又は置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪 族へテロ環基を表し、
Eが前記式 1)〜14)から選択される基を表す時、 Aは、水素原子、置換もしくは無置 換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキ ニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケ ニル基、置換もしくは無置換のァリール基、置換もしくは無置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換のァラルキル基、置換もしくは無置換のへテロアラルキル基、又 は置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族へテロ環基を表す。〕 から選択される基を表す。
R8は、式：— OR"、— SR"、又は— N(R")R12で表される基を表す（式中、 R"及び R12は、各々独立して、水素原子、又は置換もしくは無置換の炭素原子数が 1〜5の アルキル基を表す）。
R9は、 1つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基、又は 1つ以上のハロゲン 原子で置換されたシクロアルキル基を表す。
R1Qは、式： _ [C (R13) R14]n_R15で表される基を表す (式中、 R13及び R14は、各々 独立して、水素原子、アルキル基又はハロゲン原子を表すカ R13と R14が一緒になつ てォキソ基を表すか、又は R13と R14が結合して、それらが結合する炭素原子と共に、 シクロアルカンを形成してもよぐ当該シクロアルカンにおける 1もしくは 2個の一CH
2
—基は、一 NH―、 一 S―、 一 S ( =〇）一、一 S ( =〇） 一、一 C ( =〇）一及び一 O—
2
から選ばれる基によって、同一又は異なって、置き換えられていてもよい。
nは、 0〜： 10の整数を表し、 nが 2〜： 10の整数である時、 C (R13) R"は同一または異 なってよい。
R15は、水酸基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニ ル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基 、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のァリール基、置換 もしくは無置換のへテロアリール基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もしく は無置換のアルキルチオ基、置換もしくは無置換のアルキルスルフィエル基、置換も しくは無置換のアルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルォキシ 基、置換もしくは無置換のシクロアルキルチオ基、置換もしくは無置換のシクロアルキ ルスルフィニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルスルホニル基、置換もしくは 無置換のァリールォキシ基、置換もしくは無置換のァリールチオ基、置換もしくは無 置換のァリールスルフィエル基、置換もしくは無置換のァリールスルホニル基、置換も しくは無置換のへテロアリールォキシ基、置換もしくは無置換のへテロアリールチオ 基、置換もしくは無置換のへテロアリールスルフィニル基、置換もしくは無置換のへテ ロアリールスルホニル基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基、置換もしくは無置換 のスルファモイル基、置換もしくは無置換のチォカルバモイル基、置換もしくは無置 換の飽和もしくは不飽和の脂肪族へテロ環基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不 飽和の脂肪族へテロ環ォキシ基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪 族へテロ環チォ基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族へテロ環スル フィニル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族へテロ環スルホニル 基、又は式: N (R18) R19で表される基 (式中、 R18及び R19は、独立して、水素原子、置 換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは 無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置 換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のァリール基、置換もしくは無置換の ヘテロァリール基、置換もしくは無置換のァラルキル基、置換もしくは無置換のへテロ ァラルキル基、置換もしくは無置換のアルカノィル基、置換もしくは無置換のアルコキ シカルボニル基、置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基、置換もしくは無置換 のシクロアルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルォキシカルボ ニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルスルホニル基、置換もしくは無置換の ァロイル基、置換もしくは無置換のァリールォキシカルボニル基、置換もしくは無置換 のァリールスルホニル基、置換もしくは無置換のへテロアリールカルボニル基、置換 もしくは無置換のへテロアリールォキシカルボニル基、置換もしくは無置換のへテロ ァリールスルホニル基、置換もしくは無置換のァラルキルカルボニル基、置換もしくは 無置換のァラルキルォキシカルボニル基、置換もしくは無置換のァラルキルスルホ二 ル基、置換もしくは無置換のへテロアラルキルカルボニル基、置換もしくは無置換の ヘテロァラルキルォキシカルボニル基、置換もしくは無置換のへテロアラルキルスル ホニル基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイ ル基、置換もしくは無置換のチォカルバモイル基、置換もしくは無置換の飽和もしく は不飽和の脂肪族へテロ環基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族 ヘテロ環カルボニル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族へテロ環 スルホ二ル基を表すカ 又は R18と R19は結合して、それらが結合する窒素原子と共に 、置換もしくは無置換の、飽和もしくは不飽和の、 0〜2個の酸素原子、 0〜2個の硫 黄原子及び:!〜 4個の窒素原子から選択される:!〜 4個のへテロ原子を含む単環、二 環もしくは三環の含窒素へテロ環を形成してもよい。）を表す。
但し、 R1Qがメチル基、トリフルォロメチル基、ヒドロキシメチノレ基、ァセトキシメチル基 、エトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、 N—ブ チルカルバモイル基、 N_ (4-メチルベンゼンスルホ二ルメチノレ）力ルバモイル基、ピ ペリジノカルボニル基、 1—ァリル—1H—イミダゾール _ 2—ィル基、 1—メチノレ _ 1 H—1, 2, 4—トリァゾーノレー5—ィノレ基又は 1, 3—ベンズォキサゾールー 2—ィル 基である場合には、 R1は水素原子又はメチル基ではなレ、。 ]
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩。
[2] R1が、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置 換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もし くは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のァリール基、置換もしくは無 置換のへテロアリール基、置換もしくは無置換のァラルキル基、置換もしくは無置換 のへテロァラルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もしくは無置換の アルカノィル基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換 のアルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルォキシ基、置換もしく は無置換のシクロアルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルォキ シカルボニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルスルホニル基、置換もしくは無 置換のァリールォキシ基、置換もしくは無置換のァロイル基、置換もしくは無置換の ァリールォキシカルボニル基、置換もしくは無置換のァリールスルホニル基、置換もし くは無置換のへテロアリールォキシ基、置換もしくは無置換のへテロアリールカルボ ニル基、置換もしくは無置換のへテロアリールォキシカルボニル基、置換もしくは無 置換のへテロアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のァラルキルォキシ基、置 換もしくは無置換のァラルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のァラルキルォキ シカルボニル基、置換もしくは無置換のァラルキルスルホニル基、置換もしくは無置 換のヘテロァラルキルォキシ基、置換もしくは無置換のへテロアラルキルカルボニル 基、置換もしくは無置換のへテロアラルキルォキシカルボニル基、置換もしくは無置 換のヘテロァラルキルスルホニル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂 肪族ヘテロ環基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族へテロ環カル ボニル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族へテロ環スルホニル基
、置換もしくは無置換の力ルバモイル基、又は置換もしくは無置換のスルファモイノレ 基を表す、請求項 1に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上 許容される塩。
[3] _W4=W5_W6=W7—力 式（a)： - CR4 = CR5 - CR6 = CR7 - (式中、 R4、 R5、 R
6及び R7は請求項 1と同義である）を表す、請求項 1又は 2に記載の化合物もしくはそ のプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩。
[4] _W4=W5_W6=W7—力 式（d)： -CR4=CR5-N = CR7- (式中、 R4、 R5及び
R7は請求項 1と同義である）を表す、請求項 1又は 2に記載の化合物もしくはそのプロ ドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩。
[5] R1が、置換もしくは無置換のァラルキル基、置換もしくは無置換のへテロアラルキル 基、置換もしくは無置換のァリール基、置換もしくは無置換のへテロアリール基、置換 もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基で置換さ れたアルキル基、又は置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族へテロ環 で置換されたアルキル基を表す、請求項 1〜4のいずれか一項に記載の化合物もし くはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩。
[6] R2が、水素原子又は置換もしくは無置換の炭素数 1〜6のアルキル基を表す、請求 項 1〜5のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬 学上許容される塩。
[7] R8が、式：—OR"で表される基を表す (式中、 R11は請求項 1と同義である）、請求項
：!〜 6のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学 上許容される塩。
[8] R11が、水素原子を表す、請求項 7に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又は それらの薬学上許容される塩。
[9] R8が、式： -N (RU) R12で表される基 (式中、 R11及び R12は請求項 1と同義である）を 表す、請求項 1〜6のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又は それらの薬学上許容される塩。
[10] R11及び R12が、水素原子を表す、請求項 9に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ
、又はそれらの薬学上許容される塩。
[11] R9が、：!〜 7個のフッ素原子又は塩素原子で置換された炭素原子数が 1〜6のアル キル基を表す、請求項 1〜： 10のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッ グ、又はそれらの薬学上許容される塩。
[12] R9が、トリフルォロメチル基を表す、請求項 11に記載の化合物もしくはそのプロドラ ッグ、又はそれらの薬学上許容される塩。
[13] R1Qの式：一 [C (R13) R14]n_R15において、 R13及び R14が水素原子を表し、 nが 1又 は 2を表し、 R15が式: N (R18) R19で表される基（式中、 R18及び R19は請求項 1と同義で ある）を表す、請求項 1〜： 12のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッ グ、又はそれらの薬学上許容される塩。
[14] R18及び R19が結合して、それらが結合する窒素原子と共に、置換されてレ、る飽和も しくは不飽和で単環もしくは二環の含窒素へテロ環を表す、請求項 13に記載の化合 物もしくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩。
[15] 請求項 1〜： 14のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれ らの薬学上許容される塩を、有効成分として含有するダルココルチコイド受容体機能 調節剤。
[16] 請求項 1〜： 14のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、又はそれ らの薬学上許容される塩を有効成分として含有する、炎症性疾患もしくは糖尿病の 治療薬又は予防薬。
PCT/JP2006/319426 2005-09-30 2006-09-29 新規な縮合ピロール誘導体 Ceased WO2007040166A1 (ja)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2006298164A AU2006298164A1 (en) 2005-09-30 2006-09-29 Novel fused pyrrole derivative
US12/088,658 US20100190768A1 (en) 2005-09-30 2006-09-29 Novel fused pyrole derivative
JP2007538740A JPWO2007040166A1 (ja) 2005-09-30 2006-09-29 新規な縮合ピロール誘導体
EP06810832A EP1930320A1 (en) 2005-09-30 2006-09-29 Novel fused pyrrole derivative
CA002623154A CA2623154A1 (en) 2005-09-30 2006-09-29 Novel fused pyrrole derivative

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005286576 2005-09-30
JP2005-286576 2005-09-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2007040166A1 true WO2007040166A1 (ja) 2007-04-12

Family

ID=37906208

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2006/319426 Ceased WO2007040166A1 (ja) 2005-09-30 2006-09-29 新規な縮合ピロール誘導体

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20100190768A1 (ja)
EP (1) EP1930320A1 (ja)
JP (1) JPWO2007040166A1 (ja)
KR (1) KR20080063288A (ja)
CN (1) CN101321726A (ja)
AU (1) AU2006298164A1 (ja)
CA (1) CA2623154A1 (ja)
WO (1) WO2007040166A1 (ja)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102008030207A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 7-Sulfanylmethyl-, 7-Sulfinylmethyl- und 7-Sulfonylmethyl-Indole und ihre Verwendung
DE102008030206A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 3-Cyanoalky- und 3-Hydroxyalkyl-Indole und ihre Verwendung
JP2010540481A (ja) * 2007-09-27 2010-12-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー １，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン誘導体
JP2012521387A (ja) * 2009-03-26 2012-09-13 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー １，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル化合物
JP2012521388A (ja) * 2009-03-26 2012-09-13 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ２，３−ジアリール−又はヘテロアリール−置換１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル化合物
WO2013138600A1 (en) * 2012-03-16 2013-09-19 Rosen Eliot M Radioprotector compounds
US20210355084A1 (en) * 2018-06-26 2021-11-18 Northeastern University N-substituted indoles and use as allosteric modulators of cannabinoid receptors
US11471455B2 (en) 2018-10-05 2022-10-18 Annapurna Bio, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with APJ receptor activity

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007109178A2 (en) * 2006-03-16 2007-09-27 Pharmacyclics, Inc. Indole derivatives as inhibitors of histone deacetylase
GB0812192D0 (en) * 2008-07-03 2008-08-13 Lectus Therapeutics Ltd Calcium ion channel modulators & uses thereof
CN103113285B (zh) * 2013-03-11 2015-05-13 武汉大学 一种吲哚类化合物及其作为hiv-1逆转录酶抑制剂的应用
WO2015073528A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteasome activity enhancing compounds
WO2015119899A1 (en) * 2014-02-06 2015-08-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic compounds
US11285153B2 (en) 2017-09-29 2022-03-29 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted pyrimidine piperazine compound and use thereof
CN112778186B (zh) * 2021-01-29 2022-05-31 西南大学 吡咯类化合物的合成方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11349869A (ja) * 1998-06-04 1999-12-21 Dainippon Toryo Co Ltd 色彩発現方法
WO2004058733A1 (de) * 2002-12-20 2004-07-15 Schering Aktiengesellschaft Nichtsteroidale entzündungshemmer
WO2004067529A1 (en) * 2003-01-22 2004-08-12 Eli Lilly And Company Indole-derivative modulators of steroid hormone nuclear receptors
US20040235810A1 (en) * 2002-06-19 2004-11-25 Bishop Richard D. Novel glucocorticoid receptor ligands for the treatment of metabolic disorders
JP2005527555A (ja) * 2002-03-26 2005-09-15 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメティクス、その製法、医薬組成物、及び使用
JP2005529165A (ja) * 2002-06-06 2005-09-29 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ４−（アリール又はヘテロアリール）−２−ブチルアミン誘導体及びそのグルココルチコイドリガンドとしての使用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7112584B2 (en) * 2002-12-20 2006-09-26 Schering Ag Nonsteroidal antiinflammatory agents

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11349869A (ja) * 1998-06-04 1999-12-21 Dainippon Toryo Co Ltd 色彩発現方法
JP2005527555A (ja) * 2002-03-26 2005-09-15 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメティクス、その製法、医薬組成物、及び使用
JP2005529165A (ja) * 2002-06-06 2005-09-29 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ４−（アリール又はヘテロアリール）−２−ブチルアミン誘導体及びそのグルココルチコイドリガンドとしての使用
US20040235810A1 (en) * 2002-06-19 2004-11-25 Bishop Richard D. Novel glucocorticoid receptor ligands for the treatment of metabolic disorders
WO2004058733A1 (de) * 2002-12-20 2004-07-15 Schering Aktiengesellschaft Nichtsteroidale entzündungshemmer
WO2004067529A1 (en) * 2003-01-22 2004-08-12 Eli Lilly And Company Indole-derivative modulators of steroid hormone nuclear receptors

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ABID M. ET AL.: "Cinchona alkaloid induced chiral discrimination for the induced chiral discrimination for the determination of the enantiomeric composition of alpha-trifluoromethylated-hydroxyl compounds by 19F NMR spectroscopy", TETRAHEDRON: ASYMMETRY, vol. 16, no. 8, 18 April 2005 (2005-04-18), pages 1547 - 1555, XP004842448 *
BIOTECHNOLOGY LETTERS, vol. 23, no. 21, 2001, pages 1729 - 1734 *
DATABASE CAPLUS [online] GILBERT E.E. ET AL.: "Perhaloketones. XIX. Derivatives of benzo-N-heterocycles", XP003011573, Database accession no. (1969:491366) *
DATABASE CAPLUS [online] KATO K. ET AL.: "Regio- and enantio-selective acetylation of 3,3,3-trifluoro-2-arylpropane-1,2-diols using Candida antarctica lipase", XP003011574, Database accession no. (2001:879854) *
DATABASE CAPLUS [online] OSIPOV S.N. ET AL.: "C-Alkylation of some heteroaromatic compounds by methyl trifluoropyruvate (trifluoroacetyl) imine", XP003011572, Database accession no. (1990:216562) *
EL KAIM L. ET AL.: "New access to fluorinated glycolic acid derivatives from trifluoropyruvamides", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 37, no. 3, 1996, pages 375 - 378, XP004030369 *
HASSINGER H.L. ET AL.: "Synthesis of indole-3-carboxamides via a haloform cleavage reaction of 3-trifluoroacetylindole with lithium dialkylamides", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 39, no. 20, 1998, pages 3095 - 3098, XP004116202 *
IZVESTIYA AKADEMII NAUK SSSR, SERIYA KHIMICHESKAYA, 1989 *
JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, vol. 6, no. 4, 1969, pages 483 - 490 *
LYLE M.P.A. ET AL.: "Enantioselective Friedel-Crafts Alkylation Reactions Catalyzed by a Chiral Nonracemic C2-Symmetric 2,2'-Bipyridyl Copper(II) Complex", ORGANIC LETTERS, vol. 7, no. 5, 3 March 2005 (2005-03-03), pages 901 - 904, XP003011575 *

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010540481A (ja) * 2007-09-27 2010-12-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー １，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン誘導体
DE102008030207A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 7-Sulfanylmethyl-, 7-Sulfinylmethyl- und 7-Sulfonylmethyl-Indole und ihre Verwendung
DE102008030206A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 3-Cyanoalky- und 3-Hydroxyalkyl-Indole und ihre Verwendung
US8063234B2 (en) 2008-06-25 2011-11-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted 7-sulfanylmethyl-, 7-sulfinylmethyl- and 7-sulfonylmethylindoles and the use thereof
JP2012521387A (ja) * 2009-03-26 2012-09-13 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー １，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル化合物
JP2012521388A (ja) * 2009-03-26 2012-09-13 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ２，３−ジアリール−又はヘテロアリール−置換１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル化合物
KR101437720B1 (ko) * 2009-03-26 2014-09-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 2,3-다이아릴-치환된 또는 헤테로아릴-치환된 1,1,1-트라이플루오로-2-하이드록시프로필 화합물
WO2013138600A1 (en) * 2012-03-16 2013-09-19 Rosen Eliot M Radioprotector compounds
US10266490B2 (en) 2012-03-16 2019-04-23 Georgetown University Radioprotector compounds
US20210355084A1 (en) * 2018-06-26 2021-11-18 Northeastern University N-substituted indoles and use as allosteric modulators of cannabinoid receptors
US11471455B2 (en) 2018-10-05 2022-10-18 Annapurna Bio, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with APJ receptor activity
US11944622B2 (en) 2018-10-05 2024-04-02 Annapurna Bio, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with APJ receptor activity

Also Published As

Publication number Publication date
CN101321726A (zh) 2008-12-10
CA2623154A1 (en) 2007-04-12
US20100190768A1 (en) 2010-07-29
KR20080063288A (ko) 2008-07-03
EP1930320A1 (en) 2008-06-11
JPWO2007040166A1 (ja) 2009-04-16
AU2006298164A1 (en) 2007-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2755963B1 (en) New dihydroquinoline-2-one derivatives
KR102505629B1 (ko) 알파 v 인테그린 억제제로서의 3-치환된 프로피온산
AU2013213603B2 (en) PDE9 inhibitors with imidazo triazinone backbone
TWI412525B (zh) 喹啉醯胺ｍ１受體之正向異位調節劑
CN114867727A (zh) Tau蛋白靶向化合物及相关使用方法
TW202014416A (zh) 作為parp7抑制劑的嗒酮
ES2898835T3 (es) Azol amidas y aminas como inhibidores de la integrina alfav
EP3538526A1 (en) Cyclobutane- and azetidine-containing mono and spirocyclic compounds as alpha v integrin inhibitors
CN108349977A (zh) Jak抑制剂
BRPI0708264A2 (pt) piperidinilpirrolidinas agonistas do receptor tipo 4 de melanocortina
AU2017359027A1 (en) Indazole derivatives as αV integrin antagonists
TW201125864A (en) Novel compounds as casein kinase inhibitors
NZ749946A (en) Novel compound or pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2007040166A1 (ja) 新規な縮合ピロール誘導体
US9315490B2 (en) 2,5-substituted pyrimidines
CA3201540A1 (en) Aromatic heterocyclic compound, pharmaceutical composition and use thereof
CN116600808A (zh) 一类作为kras突变体g12c抑制剂的四氢萘啶类衍生物、其制备方法及其应用
CN112135818A (zh) 4-羟基哌啶衍生物及其作为泛素特异性蛋白酶19(usp19)的抑制剂的用途
PL184489B1 (pl) Nowa N acylo podstawiona benzimidazolilo lub imidazopirydynylo podstawiona piperydyna kompozycja farmaceutyczna sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i sposób wytwarzania N acylo podstawionej benzimidazolilo lub imidazopiperydynylo podstawionej piperydyny
JP3001978B2 (ja) ブラジキニンアンタゴニストとしてのジヒドロピリジン誘導体
BR112019009199B1 (pt) Compostos de ácidos propiônicos 3-substituídos, composição farmacêutica e seus usos como inibidores de alfa v integrina
OA16957A (en) PDE9 inhibitors with imidazo triazinone backbone.
HK1206722A1 (en) New bicyclic derivatives
HK1206722B (en) New bicyclic derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200680044619.6

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2623154

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2007538740

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020087007427

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12088658

Country of ref document: US

Ref document number: 2633/DELNP/2008

Country of ref document: IN

Ref document number: 2006810832

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006298164

Country of ref document: AU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2006298164

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20060929

Kind code of ref document: A