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WO2006117076A1 - Verwendung von indolin-phenylsulfonamid-derivaten - Google Patents

Verwendung von indolin-phenylsulfonamid-derivaten Download PDF

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Publication number
WO2006117076A1
WO2006117076A1 PCT/EP2006/003572 EP2006003572W WO2006117076A1 WO 2006117076 A1 WO2006117076 A1 WO 2006117076A1 EP 2006003572 W EP2006003572 W EP 2006003572W WO 2006117076 A1 WO2006117076 A1 WO 2006117076A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
diseases
hydrogen
alkyl
ppar
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2006/003572
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Elke Dittrich-Wengenroth
Helmut Haning
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Publication of WO2006117076A1 publication Critical patent/WO2006117076A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
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    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present application relates to novel uses of substituted indoline-phenylsulfonamide derivatives as potent PPAR-delta activating compounds for the prophylaxis and / or treatment of diseases.
  • PPAR delta activating compounds and their use are known and are described in WO 04/005253.
  • WO 00/23407 discloses PPAR modulators for the treatment of obesity, atherosclerosis and / or diabetes.
  • WO 93/15051 and EP 636 608-A1 1-benzenesulfonyl-l, 3-dihydroindol-2-one derivatives are described as vasopressin and / or oxytocin antagonists for the treatment of various diseases.
  • the object of the present invention was to provide new uses of, in particular, known compounds which can be used as PPAR delta modulators.
  • A is the group CR 1 'or N
  • R 1 ' is hydrogen or (C r C 4) -alkyl
  • X is O, S or CH 2 ,
  • R 1 is (C 6 -C 10) -aryl or 5- to 10-membered heteroaryl having up to three heteroatoms from the series N, O and / or S, which in turn are each one to three times, the same or different, by substituents selected from the group halogen, cyano, nitro, (Ci-C 6) - alkyl, which may in turn be substituted by hydroxyl, (C] -Ce) -alkoxy, phenoxy, - -
  • R 2 and R 3 are the same or different and are independently hydrogen or (C r C 6 ) - alkyl or together with the carbon atom to which they are attached, a 3- to 7-membered, spiro-linked cycloalkyl ring form,
  • R 4 is (C 6 r C) alkyl or hydrogen
  • R 5 is (C 6 r C) alkyl or hydrogen
  • R 6 is hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • R 7 is hydrogen, (C, -C 6) alkyl, (C r C6) -alkoxy or is halogen,
  • R 8 and R 9 are identical or different and independently of one another represent hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 10 is hydrogen or a hydrolyzable group which can be degraded to the corresponding carboxylic acid
  • the compounds of the formula (I) according to the invention are preferably suitable for the treatment of stroke, CNS disorders, Alzheimer's disease, osteoporosis, arteriosclerosis and hypercholesterolemia, for increasing pathologically low HDL levels and for lowering elevated triglyceride and LDL levels.
  • they can be used to treat obesity, diabetes, metabolic syndrome (glucose intolerance, hyperinsulinaemia, dyslipidemia and high blood pressure), liver fibrosis and cancer.
  • the compounds of formula (I) can be used to treat elevated levels of postprandial plasma triglycerides, combined hyperlipidemias, insulin-dependent diabetes, non-insulin-dependent diabetes, hyperinsulinemia, insulin resistance, and diabetic sequelae such as retinopathy, nephropathy, and neuropathy. especially for the treatment of obesity in (suckle) animals, and can be used as medicaments or for the preparation of pharmaceutical formulations for the treatment of these diseases.
  • the PPAR-delta modulators in particular compounds of the general formula (I), can also be used for the treatment and / or prevention of microvascular and macrovascular damage (vasculitis), reperfusion damage, arterial and venous thromboses, edemas, cancers (skin cancer, Liposarcoma, carcinomas of the gastrointestinal tract, liver, pancreas, lung, kidney, ureter, prostate and genital tract), neurodegenerative disorders (stroke, Parkinson's disease, dementia, epilepsy, depression, multiple sclerosis), inflammatory diseases, immune diseases (Crohn's disease, ulcerative colitis, lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, asthma), kidney diseases (glomerulonephritis), thyroid diseases, diseases of the pancreas (pancreatitis), skin diseases (psoriasis, acne, eczema, neurodermatitis, dermatitis, keratitis, scarring, Wart formation, chilblains
  • groups are exemplary and preferably: benzyl, (C r C 6 ) alkyl or (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, each optionally mono- or polysubstituted, identical or different, by halogen, hydroxy, amino, (C r C 6) alkoxy, carboxyl, (Ci-C 6) -alkoxycarbonyl, (C r C6) alkoxycarbonylamino or (C r C 6) alkanoyloxy substituted - -
  • C 1 -C 4 ) -alkyl which is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxyl, amino, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, carboxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl , (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonylamino or (C 1 -C 4 ) -alkanoyloxy.
  • (C 1 -Cg) -AlkVl and (C 1 -Q) -AlkVl in the context of the invention are a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • Preferred is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • (C 1 -C 5 -alkenyl in the context of the invention represents a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 6 carbon atoms, a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms being preferred. but-2-en-l-yl.
  • CyCgVcycloalkyl in the context of the invention is a monocyclic cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, by way of example and by preference: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • (Cfi-C ⁇ n) -aryl is in the context of the invention an aromatic radical having preferably 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • (C 1 -Cg) -AlkoxyV and (C 1 -Cd) -alkoxy in the context of the invention are a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • (C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl and C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl represent a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms which is linked via a carbonyl group
  • Examples which may be mentioned by preference include: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and t-butoxycarbonyl.
  • (Ci-Cfi) -Alkoxycarbonylamino and (-CC) alkoxycarbonylamino in the context of the invention represent an amino group having a straight-chain or branched alkoxycarbonyl substituent which has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy radical and via which Carbonyl group is linked. Preference is given to an alkoxycarbonylamino radical having 1 to 4 carbon atoms. By way of example and preferably mention may be made of: methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, n-propoxycarbonylamino and t-butoxycarbonylamino.
  • (C j -CfiVAlkanoyloxy and (CVCaVAlkanoyloxy are in the context of the invention a straight-chain or branched alkyl radical having from 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms which carries a doubly attached oxygen atom in the 1-position and in the 1-position
  • an alkanoyloxy radical having 1 to 4 carbon atoms and by way of example and by way of example: acetoxy, propionoxy, n-butyroxy, i-butyroxy, pivaloyloxy, n-hexanoyloxy.
  • Mono- (CV (_V) -alkylamino and mono- (CV (-V) -alkylamino in the context of the invention represent an amino group having a straight-chain or branched alkyl substituent which has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms is a straight-chain or branched monoalkylamino radical having 1 to 4 carbon atoms and may be mentioned by way of example and preferably: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino and t-butylamino.
  • Di- (Ci-Cfi) -Alkylamino and di (-C-CV) alkylamino are in the context of the invention for an amino group having two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms exhibit.
  • Straight-chain or branched dialkylamino radicals having in each case 1 to 4 carbon atoms are preferred.
  • N N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, Nt-butyl-N-methylamino, N- Ethyln-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino.
  • (dVCO-acylamino in the context of the invention stands for an amino group having a straight-chain or branched alkanoyl substituent which has 1 to 6 carbon atoms and is linked via the carbonyl group, preference is given to an acylamino radical having 1 to 2 carbon atoms Preferred are: formamido, acetamido, propionamido, n-butyramido and pivaloylamido.
  • C 1 -C 4 -alkylthio in the context of the invention represents a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 6 carbon atoms, preferably a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • (Cr-CV) -alkylsulfonyl in the context of the invention represents a straight-chain or branched alkylsulfonyl radical having 1 to 6 carbon atoms. Preferred is a straight-chain or branched alkylsulfonyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • 5- to 10-membered or 5- to 6-membered heteroaryl having up to 3 or up to 2 identical or different heteroatoms from the series N, O and / or S is in the context of the invention for a mono- or optionally bicyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic), which is linked via a ring carbon atom or optionally via a ring nitrogen atom of the heteroaromatic.
  • heteroaromatic mono- or optionally bicyclic aromatic heterocycle
  • 5- to 6-membered heterocyclyl having up to 2 heteroatoms from the series N, O and / or S is in the context of the invention a saturated heterocycle which is linked via a ring carbon atom or optionally via a ring nitrogen atom of the heterocycle.
  • a saturated heterocycle which is linked via a ring carbon atom or optionally via a ring nitrogen atom of the heterocycle.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
  • the compounds used according to the invention may exist in stereoisomeric forms which either behave as image and mirror image (enantiomers) or which do not behave as image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates to both the enantiomers or diastereomers as well as their respective mixtures.
  • the racemic forms can be separated as well as the diastereomers in a known manner in the stereoisomerically uniform components.
  • the compounds used according to the invention can also be present as salts.
  • physiologically acceptable salts are preferred.
  • Physiologically acceptable salts may be salts of the compounds used according to the invention with inorganic or organic acids. Preference is given to salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or salts with organic carboxylic or sulfonic acids such as acetic acid, propionic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid , Benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid or naphthalenedisulfonic acid.
  • Physiologically acceptable salts may also be salts of the compounds according to the invention with bases, for example metal or ammonium salts.
  • bases for example metal or ammonium salts.
  • alkali metal salts eg sodium or potassium salts
  • alkaline earth salts eg magnesium or calcium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as ethylamine, di- or triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, di or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine, methylpiperidine, arginine, lysine, ethylenediamine or 2-phenylethylamine.
  • the compounds used according to the invention can also be present in the form of their solvates, in particular in the form of their hydrates.
  • A is the group CR 11 or N
  • R 1 ' is hydrogen or methyl
  • R 1 is phenyl or 5- to 6-membered heteroaryl having up to two heteroatoms from the series N, O and / or S, which in turn each one to two times, the same or different, by substituents selected from the group Fluorine, chlorine, cyano,
  • R 2 and R 3 are the same or different and are independently hydrogen or (Ci-C 4 ) - alkyl or together with the carbon atom to which they are attached, a 5- to 6-gigen, spiro-linked cycloalkyl ring form,
  • R 4 is hydrogen or methyl
  • R 5 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 6 is hydrogen or methyl
  • R 7 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, fluorine or chlorine,
  • R 8 and R 9 are the same or different and independently of one another represent hydrogen or methyl
  • R 10 is hydrogen
  • A is CH or N
  • R 1 is phenyl or pyridyl, which in turn each one to two times, same or different, substituted by substituents selected from the group fluorine, chlorine, methyl, tert-butyl, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methylthio, amino and dimethylamino substituted could be,
  • R 2 is hydrogen or methyl
  • R 3 is methyl, isopropyl or tert-butyl
  • R 2 and R 3 together with the carbon atom to which they are attached form a spiro-linked cyclohexane ring
  • R 4 is hydrogen or methyl
  • R 5 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 6 is hydrogen or methyl
  • R 7 is methyl
  • R 8 and R 9 are each hydrogen
  • R 10 is hydrogen
  • radical definitions given in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are also replaced by radical definitions of other combinations, irrespective of the particular combinations of the radicals indicated.
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is methyl, isopropyl or tert-butyl
  • R 2 and R 3 are both methyl or together with the carbon atom to which they are attached form a spiro-linked cyclohexane ring,
  • R 1 , R 4 , R 5 and R 6 are each as defined above.
  • the compounds of formula (I) show a surprising and valuable pharmacological spectrum of action and can therefore be used in the indications mentioned in humans and animals.
  • Compounds which activate PPAR delta are particularly suitable for the treatment of coronary heart disease, for myocardial infarction prophylaxis and for the treatment of restenosis after coronary angioplasty or stenting.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention are preferably suitable for the treatment of stroke, CNS disorders, Alzheimer's disease, osteoporosis, arteriosclerosis and hypercholesterolemia, for increasing pathologically low HDL levels and for lowering elevated triglyceride and LDL levels.
  • they can be used to treat obesity, diabetes, metabolic syndrome (glucose intolerance, hyperinsulinemia, dyslipidemia and high blood pressure), liver fibrosis and cancer.
  • the compounds of formula (I) can be used to treat elevated levels of postprandial plasma triglycerides, combined hyperlipidemias, insulin-dependent diabetes, non-insulin-dependent diabetes, hyperinsulinemia, insulin resistance and diabetic sequelae such as retinopathy, nephropathy and neuropathy. Particularly noteworthy here is the treatment of obesity in (mammals) animals.
  • ischemia myocardial infarction
  • angina pectoris heart failure
  • increased levels of fibrinogen and low density LDL heart failure
  • increased levels of fibrinogen activator inhibitor 1 (PAI-I) PAI-I
  • the compounds mentioned can also for the treatment and / or prevention of micro- and macrovascular damage (vasculitis), reperfusion damage, arterial and venous thrombosis, edema, cancer (skin cancer, liposarcoma, carcinomas of the gastrointestinal tract, liver, pancreas , Lung, kidney, ureter, prostate and genital tract), neurodegenerative disorders (stroke, Parkinson's disease, dementia, epilepsy, depression, multiple sclerosis), inflammatory diseases, immune disorders (Crohn's disease, ulcerative colitis, lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, asthma), kidney disease (glomerulonephritis), thyroid disease, diseases of the pancreas (pancreatitis), skin diseases (psoriasis, acne, eczema, atopic dermatitis, dermatitis, keratitis, scarring, wart formation, chilblains), viral diseases (HPV, - 40 -
  • HCMV HCMV
  • HIV HAV
  • HBV HCV
  • cachexia gout
  • incontinence as well as wound healing and angiogenesis.
  • Further therapeutic fields for the compounds mentioned are edema treatment (fluid retention) and the improvement of endurance performance.
  • the compounds mentioned can be used alone or as required in combination with other active substances, preferably from the group of chemokine receptor antagonists, P38 kinase inhibitors, NPY agonists, orexin agonists, PAF-AH inhibitors, CCK-I receptor antagonists , Leptin receptor agonists, LTB4 receptor antagonists, analgesics, anti-depressants and other psychotropic drugs.
  • active substances preferably from the group of chemokine receptor antagonists, P38 kinase inhibitors, NPY agonists, orexin agonists, PAF-AH inhibitors, CCK-I receptor antagonists , Leptin receptor agonists, LTB4 receptor antagonists, analgesics, anti-depressants and other psychotropic drugs.
  • the compounds mentioned are preferably each with an antidiabetic agent or several antidiabetics, which are mentioned in the Red List 2002 / ⁇ , Chapter 12, and by way of example and preferably those from the group glucosidase inhibitors, the CCK-1 receptor agonists and Leptin receptor agonists combined.
  • said compounds are administered in combination with a glucosidase inhibitor, such as by way of example and preferably miglitol or acarbose.
  • a glucosidase inhibitor such as by way of example and preferably miglitol or acarbose.
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of anticoagulants.
  • the compounds mentioned are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably BAY 59-7939, DU-176b, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-31 12, YM-150, KFA - 1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably BAY 59-7939, DU-176b, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-31 12, YM-150, KFA - 1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, SSR-126512 or SSR-128428.
  • blood pressure lowering agents are meant, by way of example and by way of preference, compounds from the group of alpha-blockers blockers, beta-receptor blockers, phosphodiesterase inhibitors, sGC stimulators / activators, enhancers of cGMP levels and the aldosterone antagonists / mineralocorticoid receptor antagonists ,
  • the compounds mentioned are administered in combination with an antagonist of the alpha 1 receptors such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds mentioned are used in combination with a beta-receptor blocker, such as, by way of example and by way of preference, timolol,
  • lipid metabolizing agents are exemplified and preferably compounds from the group of RXR modulators, FXR modulators, LXR modulators, ATP citrate lyase inhibitors, leptin receptor agonists, cannabinoid receptor 1 antagonists, bombesin receptor antagonists.
  • RXR modulators preferably compounds from the group of RXR modulators, FXR modulators, LXR modulators, ATP citrate lyase inhibitors, leptin receptor agonists, cannabinoid receptor 1 antagonists, bombesin receptor antagonists.
  • the compounds mentioned are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melamine, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as by way of example and preferably avasimibe, melamine, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • said compounds are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • said compounds in combination with a PPAR alpha agonists such.
  • a PPAR alpha agonists such as the fibrates fenofibrate, clofibrate, bezafibrate, ciprofibrate, gemfibrozil or as exemplified and preferably GW 590735, GW 641597, DRF-10945verabreicht.
  • said compounds are administered in combination with a CETP inhibitor such as, by way of example and by way of preference, torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • a CETP inhibitor such as, by way of example and by way of preference, torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • said compounds are administered in combination with an antagonist of the niacin receptor, such as by way of example and preferably niacin, Acipimox, Anatin or Radecol.
  • ASBT IBAT
  • AZD-7806 S-8921
  • AK-105 AK-105
  • BARI-1741 SC-435
  • SC-635 SC-635
  • said compounds are administered in combination with an antioxidant / radical catalyst, such as, by way of example and by way of preference, probucol, AGI-1067, BO-653 or AEOL-10150.
  • an antioxidant / radical catalyst such as, by way of example and by way of preference, probucol, AGI-1067, BO-653 or AEOL-10150.
  • said compounds are administered in combination with a cannabinoid receptor 1 antagonist, such as by way of example and preferably rimonabant or SR-147778.
  • a cannabinoid receptor 1 antagonist such as by way of example and preferably rimonabant or SR-147778.
  • parenteral administration for the application of the compounds mentioned all the usual forms of administration are possible, i. oral, parenteral, inhalative, nasal, sublingual, rectal, external, e.g. transdermally, or locally as e.g. for implants or stents.
  • parenteral administration intravenous, intramuscular or subcutaneous administration, for example as a subcutaneous depot, should be mentioned in particular.
  • Very particular preference is given to oral administration.
  • the active ingredients can be administered alone or in the form of preparations.
  • preparations u.a. Tablets, capsules, pellets, dragees, pills, granules, solid and liquid aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions.
  • the active ingredient must be present in such an amount that a therapeutic effect is achieved.
  • the active compound may be present in a concentration of 0.1 to 100% by weight, in particular 0.5 to 90% by weight, preferably 5 to 80% by weight.
  • the concentration of the active ingredient should be 0.5 to 90% by weight, i. the active substance should be present in sufficient quantities to reach the stated dose latitude.
  • the active compounds can be converted in a conventional manner into the usual preparations. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, adjuvants, solvents, vehicles, emulsifiers and / or dispersants.
  • adjuvants may be mentioned, for example: water, non-toxic organic solvents such. Paraffins, vegetable oils (eg sesame oil), alcohols (eg ethanol, glycerine), glycols (eg polyethylene glycol), solid carriers such as natural or synthetic minerals (eg talc or silicates), sugars (eg lactose), emulsifiers, dispersants (eg polyols) vinylpyrrolidone) and lubricants (eg, magnesium sulfate).
  • non-toxic organic solvents such as Paraffins, vegetable oils (eg sesame oil), alcohols (eg ethanol, glycerine), glycols (eg polyethylene glycol), solid carriers such as natural or synthetic minerals (eg talc or silicates), sugars (eg lactose), emulsifiers, dispersants (eg polyols) vinylpyrrolidone) and lubricants (eg, magnesium sulfate).
  • tablets may also contain additives such as sodium citrate together with adjuvants such as starch, gelatin and the like.
  • adjuvants such as starch, gelatin and the like.
  • Aqueous preparations for oral administration may also be treated with flavor enhancers or colorants.
  • dosages of 0.001 to 5 mg / kg, preferably of 0.005 to 3 mg / kg of body weight, per 24 hours are preferably applied.
  • dosages of 0.001 to 5 mg / kg, preferably of 0.005 to 3 mg / kg of body weight, per 24 hours are preferably applied.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue Verwendungen von substituierte Indolin-Phenylsulfonamid-Derivaten zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.

Description

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Verwendung von Indolin-Phenylsulfonamid-Derivaten
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue Verwendungen von substituierten Indolin-Phenylsulfo- namid-Derivaten als potente PPAR-delta aktivierende Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.
PPAR-delta aktivierende Verbindungen und deren Verwendung sind bekannt und werden in WO 04/005253 beschrieben.
In der WO 00/23407 werden PPAR-Modulatoren zur Behandlung von Obesitas, Atherosklerose und/oder Diabetes offenbart. In der WO 93/15051 und EP 636 608-A1 werden 1-Benzolsulfonyl- l,3-dihydroindol-2-on-Derivate als Vasopressin- und/ oder Oxytocin-Antagonisten zur Behandlung verschiedener Erkrankungen beschrieben.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Verwendungen von insbesondere bekannten Verbindungen, die als PPAR-delta-Modulatoren eingesetzt werden können.
Es wurde nun gefunden, dass PPAR-delta Modulatoren, insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000002_0001
in welcher
A für die Gruppe C-R1 ' oder für N steht,
worin
R1 ' Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl bedeutet,
X für O, S oder CH2 steht,
R1 für (C6-Cio)-Aryl oder für 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die ihrerseits jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, (Ci-C6)- Alkyl, welches seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann, (C]-Ce)-AIkOXy, Phenoxy, - -
Benzyloxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C2-C6)-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, (Ci-Ce)- Alkylthio, (CrC6)-Alkylsulfonyl, (CrC6)-Alkanoyl, (Ci-C6)-Alkoxycarbonyf, Carboxyl, Amino, (Ci-C6)-Acylamino, Mono- und Di-(C i-C6)-alkylamino und 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein können,
oder für eine Gruppe der Formel steht,
Figure imgf000003_0001
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (CrC6)- Alkyl stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen, spiro-verknüpften Cycloalkyl-Ring bilden,
R4 für Wasserstoff oder (CrC6)-Alkyl steht,
R5 für Wasserstoff oder (CrC6)-Alkyl steht,
R6 für Wasserstoff oder (C,-C6)-Alkyl steht,
R7 für Wasserstoff, (C,-C6)-Alkyl, (CrC6)-Alkoxy oder Halogen steht,
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Ci-C4)- Alkyl stehen,
und
R10 für Wasserstoff oder für eine hydrolysierbare Gruppe steht, die zur entsprechenden Carbonsäure abgebaut werden kann,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Solvate der Salze,
sich besonders gut zur Behandlung und Vorsorge der koronaren Herzkrankheit, zur Myokard- infarkt-Prophylaxe sowie zur Behandlung von Restenose nach Koronarangioplastie oder Stenting eignen. Bevorzugt eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung von Stroke, CNS Erkrankungen, Alzheimer, Osteoporose, der Arteriosklerose und Hyper- cholesterolämie, zur Erhöhung krankhaft niedriger HDL-Spiegel sowie zur Senkung erhöhter Triglycerid- und LDL-Spiegel. Darüber hinaus können sie zur Behandlung von Obesitas, Diabetes, zur Behandlung des metabolischen Syndroms (Glucose-Intoleranz, Hyperinsulinämie, Dysli- pidämie und Bluthochdruck), der Leberfϊbrose und Krebs angewendet werden. Darüberhinaus können die Verbindungen der Formel (I) eingesetzt werden zur Behandlung von erhöhten Konzentrationen der postprandialen Plasma-Triglyceride, kombinierten Hyperlipidämien, Insulin-abhängigen Diabetes, Nicht-Insulin-abhängigen Diabetes, Hyperinsulinämie, Insulinresistenz und diabetische Spätfolgen wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie, insbesondere zur Behandlung von Adipositas bei (Säuge-) Tieren, eignen und als Arzneimittel oder zur Herstellung von Arzneimittel-Formulierungen zur Behandlung dieser Erkrankungen verwendet werden können.
Es wurde außerdem gefunden, dass weitere unabhängige Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen, wie Ischämie, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogen- aktivator-Inhibitor 1 (PAI-I), durch die PPAR-delta Modulatoren, insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel (I), behandelt werden können.
Darüber hinaus können die PPAR-delta Modulatoren, insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel (I), auch zur Behandlung und/oder Prävention von mikro- und makrovaskulären Schädi- gungen (Vasculitis), Reperfusionsschäden, arteriellen sowie venösen Thrombosen, Ödemen, Krebserkrankungen (Hautkrebs, Liposarcome, Karzinome des Magen-Darm-Traktes, der Leber, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Niere, Harnleiter, Prostata und des Genitaltraktes), von neurodegene- rativen Störungen (Schlaganfall, Parkinson'sche Krankheit, Demenz, Epilepsie, Depressionen, Multiple Sklerose), von Entzündungserkrankungen, Immunerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Asthma), Nierenerkrankungen (Glomerulonephritis), Schilddrüsenerkrankungen, Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis), Hauterkrankungen (Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neurodermitis, Dermatitis, Keratitis, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), viralen Erkrankungen (HPV, HCMV, HTV, HAV, HBV, HCV), Kachexie, Gicht, Inkontinenz sowie zur Wundheilung und Angiogenese eingesetzt werden.
Als weitere Therapiefelder für die PPAR-delta Modulatoren, insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel (I), sind außerdem die Ödembehandlung (fluid retention) sowie die Verbesserung der Ausdauerleistung, zu nennen.
Im Rahmen der Erfindung bedeutet in der Definition von R10 eine hydrolysierbare Gruppe eine Gruppe, die insbesondere im Körper zu einer Umwandlung der -C(O)OR10-Gruppierung in die entsprechende Carbonsäure (R10 = Wasserstoff) führt. Solche Gruppen sind beispielhaft und vorzugsweise: Benzyl, (CrC6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl, die jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, (CrC6)-Alkoxy, Carboxyl, (Ci-C6)-Alkoxycarbonyl, (CrC6)-Alkoxycarbonylamino oder (CrC6)-Alkanoyloxy substituiert - -
sind, oder insbesondere (Ci-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, (Ci-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonylamino oder (Ci-C4)-Alkanoyloxy substituiert ist.
(C1-Cg)-AIkVl und (C1-Q)-AIkVl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder ver- zweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und t-Butyl.
(Cr-CfiVAlkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenyl- rest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, AUyI, Isopropenyl und n-But-2-en-l-yl.
(CyCgVCycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
(Cfi-Cιn)-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(C1-Cg)-AIkOXV und (C1-Cd)-AIkOXy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und t-Butoxy.
(CrQVAlkoxycarbonyl und (C^C^-Alkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und t-Butoxycarbonyl.
(Ci-Cfi)-Alkoxycarbonylamino und (Cι-Ci)-Alkoxycarbonylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylsubsti- tuenten, der im Alkoxyrest 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkoxycarbonylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoff- atomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonyl- amino, n-Propoxycarbonylamino und t-Butoxycarbonylamino.
Figure imgf000006_0001
steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der in der 1 -Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1-Position verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkanoyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, i-Butyryl, Pivaloyl und n-Hexanoyl.
(Cj-CfiVAlkanoyloxy und (CVCaVAlkanoyloxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der 1 -Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und in der 1 -Position über ein weiteres Sauerstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkanoyloxy-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiel- haft und vorzugsweise seien genannt: Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy, Pivaloyloxy, n-Hexanoyloxy.
Mono-(CV(_V)-Alkylamino und Mono-(CV(-V)-Alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkyl- amino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl- amino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino und t-Butylamino.
Di-(Ci-Cfi)-Alkylamino und Di-(Cι-CV)-Alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt sind gerad- kettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n- pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
(dVCO-Acylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoyl-Substituenten, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Acylamino-Rest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formamido, Acetamido, Propionamido, n-Butyramido und Pivaloylamido.
(Ci-CfiVAlkylthio steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthio-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthio-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, t-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio. - -
(Cr-CV)-Alkylsulfonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylsulfonyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylsulfonyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, t-Butylsulfonyl, n-Pentylsulfonyl und n-Hexylsulfonyl.
5- bis 10-gliedriges bzw. 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 bzw. bis zu 2 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht im Rahmen der Erfindung für einen mono- oder gegebenenfalls bicyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten), der über ein Ringkohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ringstickstoffatom des Heteroaromaten ver- knüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Benzofuranyl, Ben- zothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyridi- nyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl. Bevorzugt sind 5- bis 6-gliedrige Heteroaryl-Reste mit bis zu zwei Stickstoffatomen wie beispielsweise Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl.
5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten Heterocyclus, der über ein Ringkohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ringstickstoffatom des Heterocyclus verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Tetrahydrofuryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essig- säure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Salze der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen mit Basen sein, wie beispielsweise Metall- oder Ammoniumsalze. Bevorzugte Beispiele sind Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Magnesium- oder Calciumsalze), sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoetha- nolamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Dibenzylamin, N- Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin, Methylpiperidin, Arginin, Lysin, Ethylen- diamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können auch in Form ihrer Solvate, insbesondere in Form ihrer Hydrate vorliegen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
A für die Gruppe C-R11 oder für N steht,
worin
R1 ' Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
X für O oder S steht,
R1 für Phenyl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die ihrerseits jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschie- den, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano,
Figure imgf000008_0001
(Ci-C4)-Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Vinyl, Phenyl, Benzyl, Methylthio, Methylsulfonyl, Acetyl, Propionyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Acetylamino, Mono- und Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein können, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Ci-C4)- Alkyl stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gIiedrigen, spiro-verknüpften Cycloalkyl-Ring bilden,
R4 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R5 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R6 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R7 für Wasserstoff, (C,-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Fluor oder Chlor steht,
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen,
und
R10 für Wasserstoff steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
A für CH oder N steht,
X für O steht,
R1 für Phenyl oder für Pyridyl steht, die ihrerseits jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl, tert.- Butyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methylthio, Amino und Dimethylamino substituiert sein können,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R3 für Methyl, Isopropyl oder tert.-Butyl steht,
oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen spiro-verknüpften Cyclohexan-Ring bilden,
R4 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R5 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R6 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R7 für Methyl steht,
R8 und R9 jeweils für Wasserstoff stehen,
und
R10 für Wasserstoff steht.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (I-A)
Figure imgf000010_0001
in welcher
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Methyl, Isopropyl oder tert.-Butyl steht,
oder
R2 und R3 beide für Methyl stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen spiro-verknüpften Cyclohexan-Ring bilden,
und
A, R1, R4, R5 und R6 jeweils die oben aufgeführte Bedeutung haben.
Ganz besonders bevorzugt sind die nachfolgend aufgeführten Verbindungen: Beispiele:
Beispiel 1
[4-({3-Isopropyl-7-methyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl}sulfonyl)-2- methylphenoxyjessigsäure
Figure imgf000011_0001
Beispiel 2
[2-Methyl-4-({2,3,7-trimethyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl}- sulfonyl)phenoxy]essigsäure
Figure imgf000011_0002
Beispiel 3
[4-({3,7-Dimethyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl}sulfonyl)-2- methylphenoxy]essigsäure
Figure imgf000011_0003
Beispiel 4
[4-({3-Isopropyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-2,3-dihydro-lH-pyπOlo[3,2-b]pyridin-l- yl}sulfonyl)-2-methylphenoxy]essigsäure
Figure imgf000012_0001
Beispiel 5
(4-{[5-(4-Trifluormethylphenyl)-2,3-dihydro-3-spiro-r-cyclohexyl-lH-indol-l-yl]sulfonyl}-2- methylphenoxy)essigsäure
Figure imgf000012_0002
Beispiel 6
(4- { [5-(4-Methoxypheny l)-2,3-dihydro- 1 H-indol- 1 -y l]sulfony 1 } -2-methylphenoxy)-essigsäure
Figure imgf000013_0001
Beispiel 7
(4-{[5-(4-Trifluormethylphenyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl]sulfonyl}-2- methylphenoxy)essigsäure
Figure imgf000013_0002
sowie die in der folgenden Tabelle aufgeführten Ausführungsbeispiele 8 - 96: Einfiigung Excel-Tabelle Beispiel 8-96 (Seite 70-95) Le A 35987 a
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), (I-A) und die einzeln aufgeführten Verbindungen sind bekannt und nach den in der WO-04/005253 beschriebenen Verfahren herstellbar.
Insbesondere die Verbindungen der Formel (I) zeigen ein überraschendes und wertvolles pharmakologisches Wirkungsspektrum und lassen sich daher in den genannten Indikationen bei Mensch und Tier einsetzen.
Verbindungen die PPAR-delta aktivieren, insbesondere die Verbindungen der Formel (I), eignen sich besonders zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit, zur Myokardinfarkt-Prophylaxe sowie zur Behandlung von Restenose nach Koronarangioplastie oder Stenting eignen. Bevorzugt eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung von Stroke, CNS Erkrankungen, Alzheimer, Osteoporose, der Arteriosklerose und Hypercholesterolämie, zur Erhöhung krankhaft niedriger HDL-Spiegel sowie zur Senkung erhöhter Triglycerid- und LDL-Spiegel. Darüber hinaus können sie zur Behandlung von Obesitas, Diabetes, zur Behandlung des metabolischen Syndroms (Glucose-Intoleranz, Hyperinsulinämie, Dyslipidämie und Bluthochdruck), der Leberfibrose und Krebs angewendet werden.
Darüberhinaus können die Verbindungen der Formel (I) eingesetzt werden zur Behandlung von erhöhten Konzentrationen der postprandialen Plasma-Triglyceride, kombinierten Hyperlipidämien, Insulin-abhängigen Diabetes, Nicht-Insulin-abhängigen Diabetes, Hyperinsulinämie, Insulinresistenz und diabetische Spätfolgen wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie. Besonders zu erwähnen ist hier die Behandlung von Adipositas bei (Säuge-) Tieren.
Weitere unabhängige Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen, welche sich durch die genannten Verbindungen behandeln lassen, sind Ischämie, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-I).
Darüber hinaus können die genannten Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prävention von mikro- und makrovaskulären Schädigungen (Vasculitis), Reperfusionsschäden, arteriellen sowie venösen Thrombosen, Ödemen, Krebserkrankungen (Hautkrebs, Liposarcome, Karzinome des Magen-Darm-Traktes, der Leber, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Niere, Harnleiter, Prostata und des Genitaltraktes), von neurodegenerativen Störungen (Schlaganfall, Parkinson'sche Krankheit, Demenz, Epilepsie, Depressionen, Multiple Sklerose), von Entzündungserkrankungen, Immun- erkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Asthma), Nierenerkrankungen (Glomerulonephritis), Schilddrüsenerkrankungen, Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis), Hauterkrankungen (Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neurodermitis, Dermatitis, Keratitis, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), viralen Erkrankungen (HPV, - 40 -
HCMV, HIV, HAV, HBV, HCV), Kachexie, Gicht, Inkontinenz sowie zur Wundheilung und Angiogenese eingesetzt werden. Weitere Therapiefelder für die genannten Verbindungen sind die Ödembehandlung (fluid retention) sowie die Verbesserung der Ausdauerleistung.
Die genannten Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirk- Stoffen vorzugsweise aus der Gruppe der Chemokin-Rezeptor- Antagonisten, P38 Kinase- Inhibitoren, NPY-Agonisten, Orexin-Agonisten, PAF-AH-Inhibitoren, CCK-I Rezeptor Antagonisten, Leptin-Rezeptor-Agonisten, LTB4-Rezeptor-Antagonisten, Analgetika, Anti-Depressiva und andere Psychopharmaka verabreicht warden.
Die genannten Verbindungen werden vorzugsweise jeweils mit einem Antidiabetikum oder mehre- ren Antidiabetika, die in der Roten Liste 2002/π, Kapitel 12 genannt sind, sowie beispielhaft und vorzugsweise jenen aus der Gruppe Glukosidase-Inhibitoren, der CCK-1-Rezeptor-Agonisten und Leptin-Rezeptor-Agonisten kombiniert.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Glukosidase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Miglitol oder Acarbose, verabreicht.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Antikoagulantien verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BAY 59-7939, DU- 176b, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-31 12, YM- 150, KFA- 1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden beispielhaft und vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe alpha-Rezeptoren Blocker, beta-Rezeptoren Blocker, Phosphodiesterase-Inhibitoren, sGC Stimulatoren/ Aktivatoren, Verstärkern der cGMP Spiegel sowie der Aldosteron-Antago- nisten/ Mineralocorticoid Rezeptor-Antagonisten, verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Antagonisten der alpha 1 Rezeptoren wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Timolol,
Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, - -
Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, verabreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden beispielhaft und vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der RXR-Modulatoren, FXR-Modulatoren, LXR-Modulatoren, ATP- Citrat-Lyase Inhibitoren, Leptin-Rezeptor-Agonisten, Cannabinoid-Rezeptor 1 -Antagonisten, Bombesin-Rezeptor-Agonisten, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Agonisten des Niacin Rezeptors sowie Histamin-Rezeptor-Agonisten und Radikalfanger verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melina- mide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797 verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS- 201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem PPAR alpha Agonisten wie z. B. die Fibrate Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, Ciprofibrat, Gemfibrozil oder wie beispielhaft und vorzugsweise GW 590735, GW 641597, DRF- 10945verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem CETP Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Antagonisten des Niacin Rezeptors, wie beispielhaft und vorzugsweise Niacin, Acipimox, Acifran oder Radecol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC- 635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Antioxidans / Radikaltanger, wie beispielhaft und vorzugsweise Probucol, AGI-1067, BO-653 oder AEOL-10150, verabreicht. - -
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Cannabinoid-Rezeptor 1 -Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Rimonabant oder SR- 147778, verabreicht.
Für die Applikation der genannten Verbindungen kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht, d.h. also oral, parenteral, inhalativ, nasal, sublingual, rektal, äußerlich wie z.B. transdermal, oder lokal wie z.B. bei Implantaten oder Stents. Bei der parenteralen Applikation sind insbesondere intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Applikation, beispielsweise als subkutanes Depot, zu nennen. Bevorzugt ist die orale oder parenterale Applikation. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation.
Hierbei können die Wirkstoffe allein oder in Form von Zubereitungen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich als Zubereitungen u.a. Tabletten, Kapsem, Pellets, Dragees, Pillen, Granulate, feste und flüssige Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei muss der Wirkstoff in einer solchen Menge vorliegen, dass eine therapeutische Wirkung erzielt wird. Im allgemeinen kann der Wirkstoff in einer Konzentration von 0.1 bis 100 Gew.-%, insbe- sondere 0.5 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-%, vorliegen. Insbesondere sollte die Konzentration des Wirkstoffs 0.5 bis 90 Gew.-% betragen, d.h. der Wirkstoff sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Zu diesem Zweck können die Wirkstoffe in an sich bekannter Weise in die üblichen Zubereitungen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeig- neter Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie z.B. Paraffine, pflanzliche Öle (z.B. Sesamöl), Alkohole (z.B. Ethanol, Glycerin), Glykole (z.B. Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe wie natürliche oder synthetische Gesteinsmehle (z.B. Talkum oder Silikate), Zucker (z.B. Milchzucker), Emulgiermittel, Dispergiermittel (z.B. PoIy- vinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumsulfat).
Im Falle der oralen Applikation können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natrium- citrat zusammen mit Zuschlagstoffen wie Stärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Wässrige Zubereitungen für die orale Applikation können weiterhin mit Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Bei oraler Applikation werden vorzugsweise Dosierungen von 0.001 bis 5 mg/kg, bevorzugt von 0.005 bis 3 mg/kg Körperge wicht je 24 Stunden appliziert. - 43 -
Die nachfolgenden Ausfuhrungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.

Claims

- -Patentansprüche
1. Verwendung von PPAR-delta Modulatoren zur Herstellung von Arzneimittel-Formulierungen zur Behandlung und Vorsorge von erhöhten Konzentrationen der postprandialen Plasma-Triglyceride, kombinierten Hyperlipidämien, Insulin-abhängigen Diabetes, Nicht- Insulin-abhängigen Diabetes, Gestationsdiabetes, Hyperinsulinämie, Insulinresistenz, Fettsucht (Adipositas) und diabetische Spätfolgen wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie.
2. Verwendung von PPAR-delta Modulatoren zur Herstellung von Arzneimittel-Formulierungen zur Behandlung und Vorsorge von kardiovaskulären Erkrankungen, aus der Gruppe Ischämie, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Herzmuskelschwäche, Restenose, erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-I .
3. Verwendung von PPAR-delta Modulatoren zur Herstellung von Arzneimittel-Formulierungen zur Behandlung und Vorsorge von mikro- und makrovaskulären Schädigungen (Vasculitis), Reperfusionsschäden, arteriellen sowie venösen Thrombosen, Ödemen,
Krebserkrankungen (Hautkrebs, Liposarcome, Karzinome des Magen-Darm-Traktes, der Leber, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Niere, Harnleiter, Prostata und des Genitaltraktes), von neurodegenerativen Störungen (Schlaganfall, Parkinson'sche Krankheit, Demenz, Epilepsie, Depressionen, Multiple Sklerose), von Entzündungserkrankungen, Immunerkran- kungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis,
Asthma), Nierenerkrankungen (Glomerulonephritis), Schilddrüsenerkrankungen, Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis), Hauterkrankungen (Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neurodermitis, Dermatitis, Keratitis, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), viralen Erkrankungen (HPV, HCMV, HTV, HAV, HBV, HCV), Kachexie, Gicht, Inkontinenz sowie zur Wundheilung und Angiogenese.
4. Verwendung von PPAR-delta Modulatoren zur Herstellung von Arzneimittel-Formulierungen zur Ödembehandlung (fluid retention) sowie zur Verbesserung der Ausdauerleistung.
5. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als PPAR-delta Modulatoren Verbindungen der Formel (I) - 45 -
Figure imgf000047_0001
in welcher
A für die Gruppe C-R11 oder für N steht,
worin
R11 Wasserstoff oder (C,-C4)-Alkyl bedeutet,
X für O, S oder CH2 steht,
R1 für (C6-Cio)-Aryl oder für 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Hetero- atomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die ihrerseits jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, (Ci-Ce)-AIlCyI, welches seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann, (Ci-Co)-AIkOXy, Phenoxy, Benzyloxy, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, (C2-C6)-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, (C1-C6)-Alkylthio, (Ci-C6)-Alkylsulf- onyl, (Ci-C6)-Alkanoyl, (CrC6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Amino, (C]-Co)-ACyI- amino, Mono- und Di-(Ci-C6)-alkylamino und 5- bis 6-gIiedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein können,
oder für eine Gruppe der Formel \ JU Λ steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Cj-CβJ-Alkyl stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen, spiro-verknüpften Cycloalkyl-Ring bilden,
R4 für Wasserstoff oder (CrC6)-Alkyl steht,
R5 für Wasserstoff oder (C1-Ce)-AIlCyI steht,
R6 für Wasserstoff oder (CrC6)-Alkyl steht, - -
R7 für Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, (CrC6>Alkoxy oder Halogen steht,
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl stehen,
und
R10 für Wasserstoff oder für eine hydrolysierbare Gruppe steht, die zur entsprechenden
Carbonsäure abgebaut werden kann,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Solvate der Salze, eingesetzt werden.
6. Verwendung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel (I-A)
Figure imgf000048_0001
in welcher
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Methyl, Isopropyl oder tert.-Butyl steht,
oder
R2 und R3 beide für Methyl stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen spiro-verknüpften Cyclohexan-Ring bilden, und A, R1, R4, R5 und R6 jeweils die in Anspruch 5 aufgeführten Bedeutungen haben.
7. Arzneimittel zur Behandlung der in den Ansprüchen 1 bis 4 genannten Erkrankungen, enthaltend mindestens einen PPAR-delta Modulator und inerte, nichttoxische, pharmazeutisch geeignete Trägerstoffe, Hilfsmittel, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel. - -
8. Arzneimittel zur Behandlung der in den Ansprüchen 1 bis 4 genannten Erkrankungen, enthaltend mindestens einen PPAR-delta Modulator und zusätzlich mindestens einen weiteren Wirkstoff.
9. Verfahren zu Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten wie in den Ansprüche 1 bis 4 beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass man PPAR-delta Modulatoren wie die Verbindungen der Formel (I) bzw. (I-A), wie in Anspruch 5 und 6 definiert, auf Lebewesen einwirken lässt.
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