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WO2006115188A1 - ヘテロ環化合物 - Google Patents

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WO2006115188A1
WO2006115188A1 PCT/JP2006/308387 JP2006308387W WO2006115188A1 WO 2006115188 A1 WO2006115188 A1 WO 2006115188A1 JP 2006308387 W JP2006308387 W JP 2006308387W WO 2006115188 A1 WO2006115188 A1 WO 2006115188A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
methyl
azetidine
compound
oxadiazole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2006/308387
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Takahide Nishi
Tsuyoshi Nakamura
Yukiko Sekiguchi
Yumiko Mizuno
Takaichi Shimozato
Futoshi Nara
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
Daiichi Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to NZ563522A priority patent/NZ563522A/en
Priority to BRPI0609994-7A priority patent/BRPI0609994A2/pt
Priority to HK08102099.8A priority patent/HK1108686B/en
Priority to CA002605594A priority patent/CA2605594A1/en
Priority to EP06732195A priority patent/EP1873153B1/en
Priority to JP2007514661A priority patent/JPWO2006115188A1/ja
Priority to DE602006015297T priority patent/DE602006015297D1/de
Application filed by Sankyo Co Ltd, Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Sankyo Co Ltd
Publication of WO2006115188A1 publication Critical patent/WO2006115188A1/ja
Priority to IL186665A priority patent/IL186665A0/en
Priority to US11/975,664 priority patent/US7687491B2/en
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a heterocyclic derivative having an excellent immunosuppressive action, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmacologically acceptable prodrug thereof.
  • Patent Document 1 discloses the following compounds.
  • Patent Document 3 discloses, for example, the following compounds.
  • Patent Document 4 discloses, for example, the following compounds.
  • Patent Document 5 discloses, for example, the following compounds.
  • Patent Document 6 discloses, for example, the following compounds.
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 03Z062252
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 03Z105771
  • Patent Document 3 International Publication No. 2004Z058149 Pamphlet
  • Patent Document 4 Pamphlet of International Publication No. 2004Z103306
  • Patent Document 5 Pamphlet of International Publication No. 2004Z103309
  • Patent Document 6 International Publication No. 2005Z000833 Pamphlet
  • Non-Patent Document 1 Kidney International, vol.51, 94 (1997)
  • Non-Patent Document 2 Journal of Immunology, vol.157, 4691 (1996)
  • an object of the present invention is to provide a novel compound having low toxicity and excellent immunosuppressive action, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmacologically acceptable prodrug thereof.
  • the present inventors have found that the compound having the general formula (I) of the present invention, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmacologically acceptable prod- uct thereof. It has been found that a drug (hereinafter sometimes abbreviated as the compound of the present invention) has low toxicity and excellent immunity-suppressing action, and is useful for the prevention or treatment of the above-mentioned diseases. This.
  • the present invention is described below.
  • the present invention relates to (1) the general formula (I)
  • A represents a carboxyl group, a phospho group, a sulfo group or a 1H-tetrazol-5-yl group.
  • n an integer of 0 to 2
  • V represents a methylene group or a single bond which may be substituted with a group selected from the substituent group A;
  • W may be substituted with 1 to 3 groups selected from Substituent Group A 5 to 7 A membered heterocyclic group,
  • W represents a condensed heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 groups selected from the substituent group A;
  • X is a C—C alkyle which may be substituted with 1 to 5 groups selected from the substituent group A.
  • An optionally substituted 5-membered to 7-membered heterocyclic group or a group selected from substituent group A, 1 to 3 may be substituted, and represents a condensed heterocyclic group,
  • Y is a C—C arylene which may be substituted with 1 to 3 groups selected from the substituent group A.
  • Z is a group selected from Substituent Group A, 1 to 5 C 1 -C alkyl groups optionally substituted with 1 to 5 groups selected from Substituent Group A, and 1 to 3 groups selected from Substituent Group A. 5 replaced
  • Substituent group A includes a halogen atom, C—C alkyl group, C—C cycloalkyl group, C
  • acyl group amino group, c -c monoalkylamino group, C—C dialkylamino group, C
  • 1 6 1 6 1 c represents a group consisting of an aliphatic asilamino group, a cyano group and a nitro group]
  • a pharmacologically acceptable salt thereof or a pharmacologically acceptable prodrug thereof preferably
  • (2) B is a hydrogen atom, the compound according to (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • n 0, (1) to (3) force is selected, any one of the compounds described in item 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • V-strength methylene group, and W may be substituted with 1 to 3 groups selected from the substituent group A, and is a 5-membered to 7-membered heterocyclic group, (1) to ( 4) force selected, any one of the compounds described in item 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • V is a single bond
  • W may be substituted with 1 to 3 groups selected from substituent group A
  • V is a condensed heterocyclic group, (1) to (4) Selected from any one of the compounds described in item 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • the substituted position of the condensed heterocyclic group is the 2-position and 4-position, the compound according to (11) or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • X is a C 1 -C alkylene group, a C 1 -C alkyl group having an oxygen atom or a sulfur atom in the chain
  • X is a 5-membered to 7-membered heterocyclic group, (1) to (13) force Any one of the selected compounds or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • Y is a group selected from a 5-membered to 7-membered heterocyclic group and a substituent group A which may be substituted by 1 to 3 groups selected from a phenylene group and a substituent group A (1) to (1) which are any one group selected from the group consisting of 1 to 3 optionally substituted condensed heterocyclic groups
  • R 1 represents a hydrogen atom or a CC alkyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom or a C 1 -C alkyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a CC alkyl group
  • R 4 is a hydrogen atom, halogen atom, cyan group, C—C
  • R 5 represents a hydrogen atom or a halogen atom. Or a pharmacologically acceptable salt thereof according to (1),
  • R 4 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a cyano group, a methyl group or a methoxy group, (21) or (24) a force is also selected.
  • R 5 is a hydrogen atom or a fluorine atom, (21) or (25) any one of which the force is also selected, or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • R 6 represents a hydrogen atom or a C 1 -C alkyl group
  • R 7 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a CC alkyl group
  • R 8 is a C 1 -C alkyl group or C 1 -C alkoxy group
  • a pharmaceutical composition comprising one or two or more pharmacologically acceptable salts thereof according to any one of (1) or (33) as an active ingredient,
  • the autoimmune disease is one or more selected from the group consisting of rheumatoid arthritis, psoriasis, atopic dermatitis, multiple sclerosis, ulcerative colitis and Crohn's disease.
  • a method for suppressing rejection in skin transplantation or organ transplantation comprising administering an effective amount of the pharmaceutical composition described in (34) to a mammal,
  • a method for preventing or treating an autoimmune disease comprising administering an effective amount of the pharmaceutical composition described in (34) to a mammal, and
  • the autoimmune disease is one or more selected from the group consisting of rheumatoid arthritis, psoriasis, atopic dermatitis, multiple sclerosis, ulcerative colitis, and Crohn's disease. Provided prevention or treatment method.
  • Preferred examples of the substituent group A include a halogen atom, a C—C alkyl group, a C—C cycloalkyl group, a CC aryl group, a CC aryloxy group, a CC aralkyl group, a halogeno c-c alkyl group, c-c. It is also a group comprising alkoxy groups, halogeno c-c alkoxy groups, and C—C alkylthio groups.
  • the “5-membered to 7-membered heterocyclic group” in the definition of W, X and Y is, for example, a hetero atom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom.
  • W is preferably a furylene, chelene, pyrrolylene or pyridylene group
  • X is preferably an isoxazoylene or oxadiazolylene group
  • Y is Preference is given to phenylene, pyridylene or chelen groups.
  • condensed heterocyclic group means that the above “5-membered to 7-membered heterocyclic group” is condensed with another cyclic group.
  • 9- to 14-membered, preferably 9- or 10-membered condensed polycyclic which is a substituent and contains one or more (for example, 1 to 3) heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen nuclear atom in addition to carbon atom
  • W preferably, tetrahydrobenzofullerene, tetrahydrobenzozolene, tetrahydroindoleylene, 5,6-dihydro-4H-cyclopenta [b] fullerene, 5,6-dihydro-4H-cyclopenta [b ] Chenylene or 1, 4, 5, 6-tetrahydrocyclopenta [b] pyrrolylene group,
  • Y is preferably an indoleylene group.
  • a C—C alkylene group for example, methylene, ethylene, propylene, butylene
  • X CC having an oxygen atom or a sulfur atom in the chain
  • ⁇ 1 8 alkylene group '' means, for example, (CH) 0 (CH) one, (CH) S (CH) one,
  • C—C alkyl group in the definition of Z is a linear or branched chain.
  • N represents a C alkyl group, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl,
  • ⁇ 1 8 alkyl group '' means, for example, H (CH) 0 (CH)-, H (CH) S (CH)-, H (
  • 2 ml 2 m2 2 ml 2 m2 2 ml 2 m2 2 ml 2 ml 2 2 m2 ml 2 2 m2 ml and m2 are integers of 0 to 7, provided that the total force of ml and m2 ⁇ to 7), preferably methoxymethyl , Methylthiomethyl, methoxy or methylthio group.
  • C—C cycloalkyl group in the definition of Z and substituent group A means
  • the “C—C arylene group” in the definitions of X and Y is, for example, phenol.
  • a ylene group, an indenylene group, and a naphthylene group may be used, and a phenylene group is preferable.
  • C C aryl group in the definition of Z and substituent group A is, for example,
  • it may be a phenyloxy group, an indenyloxy group, or a naphthyloxy group, and is preferably a phenyl group.
  • C—C arylthio group in the definition of Z is, for example, phenol.
  • C—C aralkyl group in the definition of Z is, for example, a benzyl group
  • It may be an indurmethyl group or a naphthylmethyl group, and is preferably a benzyl group.
  • C—C arylcarbonyl group in the definition of Z is, for example, ben
  • It may be a zoyl group, an indenyl carbo yl group, or a naphthyl carbo ol group, and is preferably a benzoyl group.
  • the “halogen atom” in the definition of the substituent group A is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • C—C alkyl group in the definition of substituent group A is, for example, methyl
  • halogeno C—C alkyl group in the definition of the substituent group A means the above C
  • Tyl group difluoromethyl group, trifluoromethyl group, fluorethyl group, difluoroethyl group, trifluoroethyl group, fluoropropyl group, difluoropropyl group, trifluoropropyl group, fluorobutyl group, difluorobutyl group, trifluorobutyl group, Fluoropentyl group, difluoropentyl group, trifluoropentyl group, fluoro-hexyl group, difluoro-hexyl group, trifluoro-hexyl group, pentafluoroethyl group, hexafluoropropyl group, Nonafluorobutyl group, chloromethyl group, dichloromethyl group, trichloromethyl group, chloroethyl group, dichloroethyl group, trichloromethyl group, chloropropyl group, dichloropropyl group, trichloroprop
  • C—C alkoxy group in the definition of substituent group A means the above C—C
  • a group in which a carboxyl group is bonded to the c-c alkyl group preferably methyl
  • They are a boxyl group, an ethyl carboxyl group, a propyl carboxyl group, an isopropyl carboxyl group, and a butyl carboxyl group, and more preferably a methyl carboxyl group and an ethyl carboxyl group.
  • C—C aliphatic acyl group means the above C ⁇
  • a group in which a carbo group is bonded to a C alkyl group for example, a acetyl group, ethyl group
  • a carbonyl group, a propyl carbon group, a butyl carbon group, a pentyl carbon group, and a hexyl carbon group can be used, and a acetyl group, an ethyl carbon group, and a propyl carbon group are preferable.
  • a group in which an amino group is bonded to a C—C alkyl group for example, preferably a methylamino group
  • An ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, and a butylamino group, and a methylamino group and an ethylamino group are more preferable.
  • the C C alkyl group is a group to which one amino group is bonded.
  • a methylamino group, a jetylamino group, a dipropylamino group, a diisopropylamino group, and a dibutylamino group are preferable, and a dimethylamino group and a jetylamino group are more preferable.
  • C-C aliphatic acylamino group in the definition of substituent group A means the above A carbo group is bonded to the C-c alkyl group, and an amino group is further bonded to the carbo group.
  • a bonded group for example, an acetylylamino group, an ethylcarbolamamino group, a propyl group, a sulfonylcarbamino group, a butylcarbolamamino group, a pentylcarbolamamino group, a hexylcarbolamamino group, preferably an acetylylamino group, an ethylcarboamino group.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention is preferably a compound having the general formula ( ⁇ ) or a compound having the general formula ( ⁇ ′).
  • A is preferably a carboxyl group.
  • B is preferably a hydrogen atom.
  • n is preferably 0.
  • V is preferably a methylene group.
  • W is preferably a 5- to 7-membered heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 groups selected from substituent group A, and more preferably a substituent group.
  • a group selected from A is a chalene, furylene, pyrrolene or pyridylene group which may be substituted by 1 to 3 groups, and more preferably 1 to 2 groups selected from the substituent group A.
  • a chelene or pyridylene group which may be substituted.
  • X is preferably a C C alkylene group, having an oxygen atom or a sulfur atom in the chain
  • Type heterocyclic group and more preferably a 5-membered to 7-membered heterocyclic group.
  • Y is preferably a 5-membered to 7-membered heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 groups selected from a phenyl group or a substituent group A and a substituent group A. Any one group selected from the group consisting of condensed heterocyclic groups that may be substituted with 1 to 3 selected groups, and more preferably a phenyl group and a substituent group A.
  • a C-ylene, pyridylene or indolylene group which may be substituted with 1 to 3 groups selected from the above, more preferably a phenylene or pyridylene group.
  • Z is preferably C which may be substituted with 1 to 5 groups selected from the substituent group A. — C aryloxy group, more preferably a phenoxy group.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a methyl group.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a cyan group, a methyl group or a methoxy group.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom or a fluorine atom.
  • R 6 is preferably a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group.
  • R 7 is preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a methyl group.
  • R 8 is preferably an n-propyl group, an n-butyl group, or an isobutyl group.
  • the pharmacologically acceptable salt means that the compound having the general formula (I) of the present invention is basic by reacting with a base or an acid when the compound has an acidic group or a basic group. Since it can be a salt or an acid salt, the salt is indicated.
  • the pharmacologically acceptable "basic salt" of the compound having the general formula (I) of the present invention is preferably an alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt or lithium salt; Alkaline earth metal salts such as calcium salts; N-methylmorpholine salt, triethylamine salt, tributylamine salt, diisopropylethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N-methylbiperidine salt, pyridine salt, 4-pyrrolidinopyridine Organic base salts such as salts and picoline salts or amino acid salts such as glycine salts, lysine salts, arginine salts, ornithine salts, glutamates and aspartates, and alkali metal salts are preferred.
  • alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt or lithium salt
  • Alkaline earth metal salts such as calcium salts
  • N-methylmorpholine salt triethylamine salt, tributylamine salt, diiso
  • the pharmacologically acceptable "acid salt” of the compound having the general formula (I) of the present invention is preferably a hydrofluoric acid salt, a hydrochloride salt, a hydrobromide salt, or hydroiodic acid.
  • Halogenated salts such as salts, inorganic acid salts such as hydrogenates, nitrates, perchlorates, sulfates, phosphates; lower alkanes such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate Arylsulfone such as sulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate Acid salts, acetate salts, malate salts, fumarate salts, succinate salts, citrate salts, ascorbate salts, organic acid salts such as tartrate salts, oxalate salts, maleate salts; and glycine salts, lysine salts, Amino acid salts such as arginine salt, ornithine salt, glutamate and aspartate, and most preferred are hydrohalides.
  • inorganic acid salts such as hydrogenates, nitrates, perchlor
  • the "pharmacologically acceptable prodrug" in the above is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically oxidized or reduced.
  • a compound that undergoes hydrolysis or the like and is converted to compound (I) or a compound that undergoes hydrolysis or the like by gastric acid or the like and changes to compound (I).
  • the carboxyl group of the compound (I) is Ethyl esterification, phenyl esterification, carboxymethyl esterification, dimethylaminomethyl esterification, bivaluloyloxymethyl esterification, ethoxycarboxetyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl 2- Oxo 1,3 dioxolene 4 yl), methyl esterified, cyclohexyl carbonyl esterified, methylamidated compounds, etc.).
  • the carboxyl group of the compound (I) is Ethyl esterification, phenyl esterification, carboxymethyl esterification, dimethylaminomethyl esterification, bivaluloyloxymethyl esterification, ethoxycarboxetyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl 2- Oxo 1,3 dioxolene 4 yl), methyl esterified, cyclohexyl carbonyl esterified, methylamidated compounds
  • prodrugs of the compounds of the present invention can be obtained by applying the compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Development of Drugs”, 7th Molecular Design, pages 163 to 198. It also includes things that change.
  • the compound of the present invention may absorb moisture by adhering to the atmosphere or recrystallize, and may adsorb water or become hydrates. Products are also encompassed by the present invention.
  • the compounds of the present invention include those labeled with an isotope element (for example, 3 H, 14 C, 35 S, etc.).
  • an isotope element for example, 3 H, 14 C, 35 S, etc.
  • the compound of the present invention has an asymmetric carbon atom in its molecule, an optical isomer exists.
  • optical isomers and mixtures of optical isomers are all represented by a single formula. Therefore, the present invention includes all optical isomers and mixtures containing optical isomers in an arbitrary ratio.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention include, for example, the general formulas (I 1), (1-2), ( ⁇ shown in the following Table 1, Table 2, Table 3, and Table 4. 1) or a compound having ( ⁇ ′ 1), but the present invention is not limited to these compounds.
  • Exemplified Compound No. 1 -3 1- ( ⁇ 4-. [3— (4 cyclohexylphenol) 1 1, 2, 4 — oxadiazolenol 5- -yl]-_2 che-l ⁇ methyl) azetidine 3 —Strong rubonic acid
  • Exemplified Compound No. 1 -8 1- ( ⁇ 4—. [3- (4 Cyclohexylphenol) 1 1, 2, 4 — Oxadiazolole 5- -yl]-_2— [Methyl) azetidine 3-carboxylic acid, Exemplified Compound No.
  • Illustrative compound number 1 48 1 — ( ⁇ 4 [3- (4-cyclohexylfuryl) isoxazol-5-yl] 2 furyl ⁇ methyl) azetidine-3 carboxylic acid,
  • Exemplified Compound No. 1 82 1 — ( ⁇ 4 [5- (4 Isobutylphenol) 1, 2, 4-oxadiazol-3-yl] 2-chel ⁇ methyl) azetidine-3-carboxylic acid
  • Exemplified Compound No. 1 83 1 — ( ⁇ 4 [5- (4-Cyclohexylphenyl) 1, 2, 4-Oxadiazole—3—yl] 2 Chel ⁇ methyl) azetidine-3-carboxylic acid
  • Exemplified Compound No. 1 148 1 ([[5- (4-Cyclohexylphenol) isoxazol Zonole 3-Inole 2 Cheninore ⁇ methinole) azetidine 3-force norevonic acid,
  • Exemplified Compound No. 4-42 1- ([5- (3 Chloro-4 isobutylphenol) -1,2, 4-oxadiazol-3-yl] -6 ethylpyridine-2-yl ⁇ methyl) azetidin 3 —Strong rubonic acid (Example 25) Particularly preferred are exemplified compound numbers 4-6, 4-9, 4-12, 4-21, 4-27, 4-36 and 4-42.
  • the compound of the present invention has an excellent immunosuppressive action and weak toxicity, it has a preventive or therapeutic agent (especially a therapeutic agent) for diseases related to the immunosuppressive action on mammals (particularly humans). Useful as.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention can be produced according to the method described below.
  • Method A is a method for producing a compound having the general formula (I).
  • LG represents a group known as a leaving group in the field of synthetic organic chemistry, for example, A halogen atom or a group represented by the general formula —0—S (O) R e , preferably a chlorine atom, Bromine atom, iodine atom, methanesulfo-loxy group, p-toluenesulfo-loxy group.
  • R G is a methoxy group, a C 1 -C alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, or a group force consisting of a halogen atom and a methyl group.
  • Substituted with a group may be a phenyl group.
  • AP represents a group in which the functional group represented by the definition of A is protected in a form considered appropriate in organic synthetic chemistry.
  • protecting group P include "Protective Groups in Organic Synthesis third”. edition “(Edit Green, TW; Wuts, PGM, John Wiley & Sons, 1999), etc.
  • the protecting group P is preferably a lower alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, or a propyl group, and particularly preferably an ethyl group.
  • the protecting group P is preferably a lower alkyl group such as a methyl group or an ethyl group; an aryl group, or a 2,2,2-trichlorodiethyl group. And particularly preferred is an aryl group.
  • P which is a protecting group thereof, is preferably a phenyl group, a p-methoxyphenyl group, or a p-nitrophenyl group, and particularly preferably a phenyl group.
  • the protecting group P is preferably a trimethyl group, a p-methoxyphenyldimethyl group, a di (p-methoxyphenyl) group.
  • a methyl group particularly preferably a trimethyl group.
  • step A1 the hydroxyl group of the compound having the general formula ( ⁇ ) is converted into a leaving group, and the general formula (III
  • This step is performed by applying a halogenating agent to the compound having the general formula ( ⁇ ) in a solvent or by applying a sulfonating agent.
  • a halogenating agent is used. It is to make the agent act.
  • the halogenating agent includes, for example, phosphorus trihalides such as phosphorus trichloride and phosphorus tribromide; triarylphosphine including triphenylphosphine, and tributylphosphine.
  • phosphorus trihalides such as phosphorus trichloride and phosphorus tribromide
  • triarylphosphine including triphenylphosphine, and tributylphosphine.
  • phosphines such as tri-lower alkyl phosphines and halogens such as bromine and iodine, or halogen equivalents such as tetrasalt carbon, carbon tetrabromide and hexachloroacetone.
  • a combination of triarylphosphines and halogen isomers is preferable, and a combination of triphenylphosphine and carbon tetrabromide is particularly preferable.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to this reaction.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane; tetrahydrofuran, 1 , 2-dimethoxyethane and other ethers.
  • Preferred are halogenated hydrocarbons, and particularly preferred is dichloromethane.
  • the reaction temperature is usually 23 ° C to 60 ° C, preferably 0 ° C to 30 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, it is generally 15 min to 3 hr, preferably 30 min to 1 hr.
  • the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized and, if insolubles are present, removed by filtration, and then the reaction solution is extracted with an organic solvent that is not miscible with water such as toluene, washed with water, and the like.
  • the organic compound containing the target compound is concentrated under reduced pressure, and the target compound is obtained by distilling off the solvent.
  • the obtained target compound is optionally obtained by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, or a method commonly used for separation and purification of ordinary organic compounds (for example, silica gel, alumina, magnesium Adsorption column chromatography using a carrier such as Florisil, Sephadex LH-20 (manufactured by Falmacia), Amberlite XAD-11 (manufactured by Rohm and Haas), Diaion HP-20 (manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation) Separation by column chromatography using a carrier such as), ion-exchange chromatography, or normal phase / reverse phase column chromatography using silica gel or ananolki silica gel, preferably silica gel force chromatography. Can be purified.
  • a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, or a method commonly used for separation and purification of ordinary organic compounds
  • a carrier such as Florisil, Sephadex LH-20 (manufactured by Falmacia),
  • step A2 the leaving group LG of the compound having the general formula (III) is converted to a compound having the general formula (IV).
  • step A2 is a step of producing a compound having the general formula (V) by substituting with a compound.
  • This step is performed in a solvent in the presence of a base.
  • Examples of the base include trialkylamines such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, and tributylamine; pyridines such as pyridine, lutidine, and collidine; sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate Further, a power that includes an alkali metal carbonate such as potassium carbonate is preferably a trialkylamine, and particularly preferably N, N-diisopropylethylamine.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc .
  • examples include ethers such as etherol, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and dioxane.
  • Preferred are halogenated hydrocarbons, and particularly preferred is dichloromethane.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, starting materials, reagents, and the solvent used, but is usually 15 minutes to 3 hours, and preferably 30 minutes to 2 hours.
  • the target compound can be purified in the same manner as described in Step A1, if necessary.
  • Step A3 is a step for producing a compound having the general formula (I) by performing a deprotection reaction on the substituent AP of the compound having the general formula (V).
  • the deprotection conditions differ depending on the protecting group used.
  • the substituent A is a carboxyl group
  • the substituent AP The general production method when is a lower alkyl ester group is described below.
  • This step is performed in a water-containing solvent in the presence of a base.
  • Examples of the base used include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide; alkali gold such as lithium carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate.
  • Metal carbonates the ability to mention metal alkoxides such as lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, preferably alkali metal hydroxides, particularly preferably lithium hydroxide is there.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to this reaction.
  • ethers such as cetinoleethenore, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, etc.
  • Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, and t-butanol; water; mixed solvents of water and the above solvents.
  • Preferred is a mixed solvent of ethers, alcohols and water, and particularly preferred is a mixed solvent of tetrahydrofuran, methanol and water.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 40 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents, and solvent used, but is usually 15 minutes to 3 hours, and preferably 30 minutes to 2 hours.
  • the target compound can be purified in the same manner as described in Step A1, if necessary.
  • the production method of the compound having the general formula (II) used in the method A is different in the method depending on the type of the substituent X.
  • a general production method in the case where the substituent X is an oxadiazole ring and an isooxazole ring Is described below.
  • Method B is a method for producing a compound having the general formula ( ⁇ -1), which is a compound having the general formula ( ⁇ ) when the substituent X is an oxadiazole ring.
  • V, W, Y and Z have the same meaning as described above,
  • LG is as defined above or represents a hydroxyl group
  • P represents a hydroxyl-protecting group.
  • the hydroxyl protecting group is a hydroxyl protecting group described in, for example, rprotective Groups murganic Syntnesis third edition (Edited Green, TW; Wuts, PGM, John Wiley & Sons, 1999).
  • trialkylsilyl groups such as triethylsilyl group, t-butyldimethylsilyl group, t-butyldiphenylsilyl group; methoxymethyl group, tetrahydrovinyl group, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl group
  • Substituted methyl ether groups such as acetyl, benzoyl and bivaloyl groups such as OH
  • Step B1 is a step for producing a compound having the general formula (VII) by performing an addition reaction of hydroxyamine to the compound having the general formula (VI).
  • This step is carried out by allowing hydroxyamine or a hydroxyamine equivalent to act on the compound having the general formula (VI) in a solvent.
  • Hydroxamine equivalents include hydroxyamine solutions such as hydroxyamine aqueous solution, hydroxyamine methanol mixed solution, hydroxyamine-ethanol mixed solution; hydroxyxyamine hydrochloride, hydroxyamine phosphate Salts, hydroxyamine salts such as hydroxyamine sulfate, and tri-lower alkylamines such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, tributylamine, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, charcoal Examples thereof include combinations with alkali metal carbonates such as sodium acid and potassium carbonate.
  • Preferred are hydroxyamine solutions, and particularly preferred is an aqueous hydroxyamine solution.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to this reaction.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane; tetrahydrofuran, 1 1, 2-dimethoxyethane and the like, methanol, ethanol, isopropanol, t-butanol and other alcohols are preferred. Alcohols are preferred, and ethanol is particularly preferred.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 80 ° C, preferably 30 ° C to 60 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, it is generally 15 min to 5 hr, preferably 30 min to 2 hr.
  • the target compound can be purified in the same manner as described in Step A1, if necessary.
  • Step B2 is a process for producing a compound having the general formula (IX) by reacting a compound having the general formula (VII) with a compound having the general formula (VIII).
  • this step has the general formula (VIII) in a solvent in the presence of a condensing agent for the compound having the general formula (VII). This is done by reacting the compound.
  • Examples of the condensing agent used include N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N, -diisopropylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3, -dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSCI) ) And other carbodiimides; BOP [benzotriazol 1-yloxycitris (dimethylamino) phospho-hexafluorophosphate], HBTU [0— (7- Azabenzotriazol 1-yl) N, N, ⁇ ', ⁇ , 1 Tetramethyl-u-hexhexafluorophosphate], HATU [0-Benzotriazol 1-yl- ⁇ , N, N ', ⁇ , — tetramethyl ⁇ -hexafluorophosphate], etc. ⁇
  • BOP benzotriazol 1-yloxycitris (dimethylamino) phospho-hexaflu
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is inert to this reaction.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane; tetrahydrofuran
  • ethers such as 1,2-dimethoxyethane
  • benzenes such as benzene, toluene, and xylene.
  • Preferred are halogenated hydrocarbons, and particularly preferred is dichloromethane.
  • the reaction temperature is a force performed at 20 ° C to 40 ° C, preferably 0 ° C to 30 ° C. While the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, it is generally 15 minutes to 5 hours, preferably 30 minutes to 2 hours.
  • the target compound can be purified in the same manner as described in Step A1, if necessary.
  • this step is generally carried out in an inert solvent in the presence of a base with respect to the compound having the general formula (VII). This is carried out by reacting a compound having the formula ( ⁇ ).
  • the substituent LG is preferably a chlorine atom.
  • Examples of the base to be used include trialkylamines such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, and tributylamine; and pyridines such as pyridine, lutidine, and collidine.
  • Trialkylamines particularly preferably N, N diisopropylethylamine.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is inert to this reaction.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc .
  • ethers such as tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane
  • benzenes such as benzene, toluene and xylene.
  • halogen Hydrocarbons particularly preferably dichloromethane.
  • the reaction temperature is a force performed at 20 ° C to 40 ° C, preferably 0 ° C to 30 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, it is generally 15 min to 5 hr, preferably 30 min to 2 hr.
  • the target compound can be purified in the same manner as described in Step A1, if necessary.
  • Step B3 is a step of producing a compound having the general formula (X) from a compound having the general formula (IX).
  • This step is performed by allowing a base to act on the compound having the general formula (IX) in a solvent.
  • Examples of the base used include tetra-l-alkylammonium fluorides such as tetraptylammonium fluoride, benzyltrimethylammonium fluoride, and benzyltriethylammonium fluoride; triethylamine, N, N diisopropylethylamine Tri-lower alkylamines such as tributylamine; Pyridines such as pyridine, lutidine, collidine; Al force such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride. Is a tetra-lower alkyl ammonium fluoride, particularly preferably tetrabutyl ammonium ammonium fluoride.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane; Forms, halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane; abilities such as dimethylformamide, dimethylacetamide, and the like.
  • Preferred are ethers, and particularly preferred is tetrahydrofuran. .
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to 80 ° C, preferably 30 ° C to 60 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent to be used, it is generally 15 min to 5 hr, preferably 30 min to 2 hr.
  • the target compound is purified in the same manner as described in Step A1. can do.
  • Step B4 is a step for producing a compound having the general formula ( ⁇ -1) by deprotecting the hydroxyl-protecting group P of the compound having the general formula (X).
  • the method of deprotecting the protecting group P varies depending on the type of the protecting group, but is usually “Protective uroups m Organic synthesis tnird emtionj (edited Green, T. W .;
  • the fluorine-one equivalent to be used is, for example, a force capable of mentioning hydrogen fluoride-amine complexes such as tetraptylammonum fluoride, hydrogen fluoride-triethylamine complex, hydrogen fluoride-pyridine complex.
  • hydrogen fluoride-amine complexes such as tetraptylammonum fluoride, hydrogen fluoride-triethylamine complex, hydrogen fluoride-pyridine complex.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane; Forms, halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane; abilities such as dimethylformamide, dimethylacetamide, and the like.
  • Preferred are ethers, and particularly preferred is tetrahydrofuran. .
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to 80 ° C, preferably 30 ° C to 60 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, it is generally 15 min to 5 hr, preferably 30 min to 2 hr.
  • Method C is a method for producing a compound having the general formula ( ⁇ -2), which is a compound having the general formula ( ⁇ ) when the substituent X is an isoxazole ring.
  • V, P, W, Y and Z are as defined above,
  • Hal represents a halogen atom.
  • Step C1 is a process for producing a compound having the general formula (XII) by converting a formyl group of the compound having the general formula (XI) into a dihalovinyl group.
  • This step is performed by allowing a gem-dihalomethylene agent to act on the compound having the general formula (XI) in a solvent.
  • the gem-dihalomethylene agents used include phosphines such as triarylphosphine including triphenylphosphine and tri-lower alkylphosphine such as tributylphosphine, carbon tetrachloride and carbon tetrabromide.
  • phosphines such as triarylphosphine including triphenylphosphine and tri-lower alkylphosphine such as tributylphosphine, carbon tetrachloride and carbon tetrabromide.
  • Combinations of tetrahalogenated carbons such as carbon tetraiodide; such as jetyl (trichloromethyl) phosphonate, jetyl (tribromomethyl) phosphonate, dimethyl (trichloromethyl) phosphonate, dimethyl (tribromomethyl) phosphate The ability to list combinations of di-lower alkyl (trihalogenated methyl) phosphonates and alkyl lithiums such as methyl lithium, n-butyl lithium, s-butyl lithium, and t-butyl lithium.
  • Phosphines and tetrahalogens A combination of ⁇ Motorui, particularly preferably a combination of triphenyl phosphine and carbon tetrabromide.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to this reaction.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc .
  • Examples include ethers such as etherol, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and dioxane.
  • the reaction temperature is 23 ° C to 60 ° C, preferably 0 ° C to 30 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, it is generally 15 min to 5 hr, preferably 30 min to 3 hr.
  • the target compound can be purified in the same manner as described in Step A1, if necessary.
  • Step C2 is a step of producing a compound having the general formula ( ⁇ ) by converting a dihalobutyl group in the compound having the general formula ( ⁇ ) with an ethynyl group.
  • This step is performed by allowing an alkyl metal to act on compound (IV) in a solvent.
  • alkyl metals used include alkyl lithiums such as methyl lithium, n-butyl lithium, s-butyl lithium, and t-butyl lithium; alkyl sodiums such as methyl sodium, butyl sodium, and s-butyl sodium.
  • alkyl lithiums are preferable, and n-butyl lithium is particularly preferable.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • ethers such as cetinoleethenore, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and dioxane;
  • examples thereof include benzenes such as benzene, toluene and xylene, preferably ethers, and particularly preferably tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is 100 ° C to 0 ° C, preferably 78 ° C to 45 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature, starting materials, reagents, and the solvent used, but is usually 15 minutes to 2 hours, and preferably 30 minutes to 1 hour.
  • the target compound is purified in the same manner as described in Step A1. can do.
  • Step C3 is a process for producing a compound having the general formula (XV) by reacting a compound having the general formula (XIII) with a compound having the general formula (XIV).
  • This step is performed by allowing a base to act on both compounds in a solvent.
  • Examples of the base to be used include, for example, trialkylamines such as triethylamine, N, N diisopropylethylamine, and tributylamine; pyridines such as pyridine, lutidine, collidine, and the like. Trialkylamines, particularly preferably triethylamine.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to this reaction.
  • ethers such as cetinoleethenore, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and dioxane
  • Esters such as ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate
  • powers that can include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane.
  • esters and particularly preferred. Is ethyl acetate.
  • the reaction temperature is 20 ° C to 80 ° C, preferably 0 ° C to 40 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, it is generally 5 to 72 hours, preferably 24 to 48 hours.
  • the target compound can be purified in the same manner as described in Step A1, if necessary.
  • Step C4 is a step of producing a compound having the general formula ( ⁇ -2) by deprotecting the hydroxyl-protecting group P of the compound having the general formula (XV).
  • the production method of the compound having the general formula (VI) used in Method B varies depending on the type of substituent W.
  • substituent W is a thiophene ring or a furan ring
  • D method the production method in the case where substituent W is a thiophene ring or a furan ring
  • E method The production method in the case of having a condensed structure such as 6,7-tetrahydrobenzothiophene ring or 4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran ring is described as E method below.
  • Method D is a method for producing a compound having the general formula (VI-1), which is a compound having the general formula (VI) when the substituent W is a thiophene ring or a furan ring.
  • Hal represents a halogen atom as described above, preferably a bromine atom or an iodine atom
  • Q represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • P represents hydroxyl group protection as described above. Indicates a group.
  • Step D1 is a process for producing a compound having the general formula (XVII) by converting the formyl group of the compound having the general formula (XVI) into a hydroxymethyl group.
  • This step is performed by allowing a reducing agent to act on the compound having the general formula (XVI) in a solvent.
  • a reducing agent to act on the compound having the general formula (XVI) in a solvent.
  • many of the starting compounds having the general formula (XVI) are commercially available, can be easily obtained, and can be easily synthesized by known methods.
  • the reducing agent used is, for example, aluminum hydrides such as lithium aluminum hydride, sodium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride; lithium borohydride, sodium borohydride, borane, etc. List borohydrides
  • the force is preferably a borohydride, and particularly preferably sodium borohydride.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to this reaction.
  • ethers such as cetinoleethenore, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and dioxane;
  • Alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol can be mentioned, and alcohols are preferable, and methanol is particularly preferable.
  • the reaction temperature is 23 ° C to 50 ° C, preferably 0 ° C to 30 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, it is generally 15 min to 2 hr, preferably 30 min to 1 hr.
  • the target compound can be purified in the same manner as described in Step A1, if necessary.
  • Step D2 is a step for producing a compound having the general formula (XVIII) by protecting the hydroxy group of the compound having the general formula (XVII) with a suitable protecting group for a hydroxyl group.
  • the protecting group used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction in the subsequent step and can be easily deprotected, but is preferably a trialkylsilane. The general production method when trialkylsilanes are used as protecting groups is described below.
  • This step is carried out by allowing a silylating agent to act on the compound having the general formula (XVII) in a solvent in the presence of a suitable base.
  • the silylating agent used is, for example, trialkylsilyl chlorides such as triethylsilyl chloride, t-butyldimethylsilyl chloride, triisopropylpropylsilyl chloride, t-butyldiphenylsilyl chloride;
  • trialkylsilyl trifluoromethanesulfonates such as fluoromethanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, and t-butyldiphenylsilyl trifluoromethanesulfonate is preferable.
  • Particularly preferred is t-butyldimethylsilyl chloride '.
  • Examples of the base used include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and the like.
  • Trialkylamines imidazoles such as imidazole and 2-methylimidazole; abilities such as pyridines such as pyridine, lutidine, collidine, etc.
  • Preferred are imidazoles, and particularly preferred is imidazole.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to this reaction.
  • ethers such as cetinoleethenore, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and dioxane
  • Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, etc .
  • ability to list amides such as N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, etc. Particularly preferred is N, N dimethylformamide.
  • the reaction temperature is 23 ° C to 50 ° C, preferably 0 ° C to 30 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, it is generally 30 min to 4 hr, preferably 1 hr to 3 hr.
  • the target compound can be purified in the same manner as described in Step A1, if necessary.
  • Step D3 is a process for producing a compound having the general formula (VI-1) by converting a halogen atom of a compound having the general formula (XVIII) into a -tolyl group.
  • step D3a after converting the halogen atom of the compound having the general formula (XVIII) directly to a -tolyl group (step D3a), and then leading to a compound having a formyl group (XI-1) It can be carried out by two methods: a method of converting to an -tolyl group via an oximation reaction and a dehydration reaction (step D3b). Each process is described below.
  • Step D3a is a step for producing a compound having the general formula (VI-1) by converting the halogen atom of the compound having the general formula (XVIII) into a -tolyl group.
  • This step can be achieved by using a suitable nitrilating agent for the compound having the general formula (XVIII) in a solvent.
  • the tolylating agent used is, for example, a copper compound such as copper cyanide;
  • a copper compound such as copper cyanide;
  • a combination of a palladium catalyst such as ruphosphine palladium or dichlorobistriphenylphosphine palladium and a metal cyanide such as zinc cyanide, trimethylsilyl cyanide or tributyltin cyanide can be mentioned.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • ethers such as cetinoleethenore, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxane;
  • amides such as N, N dimethylformamide and N, N dimethylacetamide, preferably amides, and particularly preferably N, N dimethylformamide.
  • the reaction temperature is 20 ° C to 180 ° C, and preferably 100 ° C to 140 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, it is generally 2 to 12 hours, preferably 3 to 10 hours.
  • the target compound can be purified in the same manner as described in Step A1, if necessary.
  • Step D3b-1 is a step for producing a compound having the general formula (XI-1) by converting the halogen atom of the compound having the general formula (XVIII) into a formyl group.
  • This step is also used as a general production method of the compound having the general formula (XI) used as a raw material of the above-mentioned Method C.
  • This step is achieved by subjecting the compound having the general formula (XVIII) to a halogen metal exchange in a solvent and then applying an appropriate formylating agent.
  • Examples of metallizing agents used include metal simple substances such as metallic lithium, metallic magnesium, metallic zinc; and alkyl lithiums such as n-butyllithium, sbutyllithium, and t-butyllithium. Alkyl lithiums are preferable, and n-butyl lithium is particularly preferable.
  • Examples of the formylating agent used include formic acid amides such as N, N dimethylformamide, N-methylformaldehyde, N-formylpiperidine; formic acid esters such as methyl formate, ethyl formate, and formate pills. The formic acid amides are preferable, and N, N dimethylformamide is particularly preferable.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • ethers such as cetinoleethenore, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and dioxane;
  • Aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene can be mentioned, and ethers are preferred, and tetrahydrofuran is particularly preferred.
  • the reaction temperature is 100 ° C to 0 ° C, preferably 78 ° C to 45 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent to be used, it is generally 15 min to 2 hr, preferably 30 min to 1 hr.
  • the target compound can be purified in the same manner as described in Step A1, if necessary.
  • Step D3b-2 is a step for producing a compound having the general formula (XIX) by converting the formyl group of the compound having the general formula (XI 1) into an oxime group.
  • This step is carried out by reacting a compound having the general formula (XI-1) with hydroxyamine or hydroxyxyamine equivalent in a solvent.
  • Hydroxamine equivalents refer to hydroxyamine solutions such as hydroxyamine aqueous solution, hydroxyamine methanol mixed solution, hydroxyamine-ethanol mixed solution; hydroxyamine hydrochloride, hydroxyamine phosphate , Hydroxyamine salts such as hydroxyamine sulfate, and tri-lower alkylamines such as triethylamine, N, N diisopropylethylamine, tributylamine or sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate
  • a combination of an alkali metal carbonate such as potassium carbonate can be mentioned.
  • the preferred is a combination of a hydroxyamine salt and a tri-lower alkylamine, and particularly preferred is a combination of hydroxyamine hydrochloride and triethylamine. It is a combination.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is inert to this reaction.
  • examples include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane; ethers such as tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane
  • ethers such as tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane.
  • Preferred are halogenated hydrocarbons.
  • dichloromethane is particularly preferred.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 80 ° C, preferably 20 ° C to 60 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, it is generally 30 min to 5 hr, preferably 1 hr to 3 hr.
  • the target compound can be purified in the same manner as described in Step A1, if necessary.
  • Step D3b-3 is a step of producing a compound having the general formula (VI-1) by converting the oxime group of the compound having the general formula (XIX) into a -tolyl group.
  • This step is achieved by allowing a suitable dehydrating agent to act on the compound having the general formula (XIX) in a solvent.
  • the dehydrating agents used are N, N, -dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-diisopropylpropyldiimide, 1-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSCI)
  • Carpositimides such as diphosphorus pentoxide, phosphorus oxychloride; phosphorus chlorides such as thionyl chloride are preferred, but carpositimides are preferred, with N, N'-dicyclo being particularly preferred.
  • Hexinorecanolevodiimide are N, N, -dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-diisopropylpropyldiimide, 1-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSCI)
  • Carpositimides such as diphosphorus pentoxide, phosphorus oxychloride; phosphorus chlorides such as
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is inert to this reaction.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane; tetrahydrofuran, 1 , 2-dimethoxyethane, dioxane, and other ethers
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and the like can be mentioned.
  • Aromatic hydrocarbons are preferred, and toluene is particularly preferred. It is.
  • the reaction temperature is 20 ° C to 150 ° C, preferably 60 ° C to 110 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, it is generally 2 to 24 hours, preferably 6 to 12 hours.
  • the target compound is purified in the same manner as described in Step A1. can do.
  • Step E1 is a process for producing a compound having the general formula (XXI) by converting the carbocycle group of the compound having the general formula (XX) into a hydroxy group.
  • This step is carried out by allowing a suitable reducing agent to act on the compound having the general formula (XX) in a solvent.
  • a suitable reducing agent to act on the compound having the general formula (XX) in a solvent.
  • the reducing agent used is, for example, aluminum hydrides such as lithium aluminum hydride, sodium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride; lithium borohydride, sodium borohydride, borane, etc.
  • the power which can mention borohydride is mentioned.
  • it is borohydride, Especially preferably, it is sodium borohydride.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to this reaction.
  • ethers such as cetinoleethenore, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and dioxane
  • Alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol can be mentioned, and alcohols are preferable, and methanol is particularly preferable.
  • the reaction temperature is 23 ° C to 50 ° C, preferably 0 ° C to 30 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, it is generally 15 min to 2 hr, preferably 30 min to 1 hr.
  • the target compound can be purified in the same manner as described in Step A1, if necessary.
  • Step E2 is a process for producing a compound having the general formula (XXII) by protecting the hydroxy group of the compound having the general formula (XXI) with an appropriate hydroxyl-protecting group.
  • the hydroxyl group protecting group used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction in the subsequent step and can be easily deprotected, but is preferably a trialkylsilane. A general production method when trialkylsilanes are used as protecting groups is described below.
  • This step is performed by allowing a silylating agent to act on the compound having the general formula (XXI) in the presence of a suitable base in a solvent.
  • the silylating agent used is, for example, trialkylsilyl chlorides such as triethylsilylsilyl chloride, t-butyldimethylsilyl chloride, triisopropylpropylsilyl chloride, t-butyldiphenylsilyl chloride;
  • trialkylsilyl trifluoromethanesulfonates such as fluoromethanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, and t-butyldiphenylsilyl trifluoromethanesulfonate is preferable.
  • Particularly preferred is t-butyldiphenyl-lucinyl chloride.
  • Examples of the base used include trialkylamines such as triethylamine and N, N-diisopropylethylamine; imidazoles such as imidazole and 2-methylimidazole; Ability to mention pyridines such as pyridine, lutidine and collidine. Preferred are imidazoles, and particularly preferred is imidazole.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • ethers such as cetinoleethenore, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxane; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and black mouth form; the ability to list amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide. Amides, particularly preferably N, N-dimethylformamide.
  • the reaction temperature is -23 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 60 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, it is generally 30 min to 4 hr, preferably 1 hr to 3 hr.
  • the target compound can be purified in the same manner as described in Step A1, if necessary.
  • Step E3 is a step for producing a compound having the general formula (XXIII) by introducing a formyl group into the compound having the general formula (XXII).
  • This step is achieved by allowing a strong base to act on the compound having the general formula (XXII) in a solvent and then allowing an appropriate formylating agent to act.
  • Examples of the strong base used include alkyllithiums such as n-butyllithium, s-butyllithium, and tertbutyllithium; lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide,
  • alkali metal amides such as potassium hexamethyldisilazide is preferably alkyllithiums, and particularly preferably n-butyllithium.
  • the formylating agents used include formic acid amides such as N, N-dimethylformamide, N-methylformaldehyde, N-formylpiperidine; formic acid such as methyl formate, ethyl formate, and formic acid pills.
  • formic acid amides such as N, N-dimethylformamide, N-methylformaldehyde, N-formylpiperidine
  • formic acid such as methyl formate, ethyl formate
  • formic acid pills formic acid pills.
  • esters is preferably formic acid amides, particularly preferably N, N-dimethylformamide.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • ethers such as cetinoleethenore, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxane;
  • Aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene can be mentioned, and ethers are preferred, and tetrahydrofuran is particularly preferred.
  • the reaction temperature is 100 ° C to 0 ° C, preferably 78 ° C to 0 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, it is generally 15 min to 4 hr, preferably 1 hr to 3 hr.
  • the target compound can be purified in the same manner as described in Step A1, if necessary.
  • Step E4 is a step for producing a compound having the general formula (XXIV) by converting a formyl group of the compound having the general formula ( ⁇ ) into an oxime group.
  • This step is carried out by allowing hydroxyamine or hydroxyxamine equivalent to act on the compound having the general formula ( ⁇ ) in a solvent, and in the same manner as in Step D3b-2 of Method D above. It can be carried out.
  • Step E5 is a process for producing a compound having the general formula (VI-2) by converting the oxime group of the compound having the general formula (XXIV) into a -tolyl group.
  • This step is carried out by allowing a suitable dehydrating agent to act on the compound having the general formula (XXIV) in a solvent, and can be carried out in the same manner as in the above-mentioned Method D, Step D3b-2.
  • Method F is a method for producing a compound having the general formula (VI-3) which is the general formula (VI) when the substituent W is a thiophene ring or a furan ring and the substituent R has an alkyl group.
  • Hal represents a halogen atom as described above, preferably a bromine atom or an iodine atom
  • Q represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • P represents a hydroxyl group as described above.
  • R d represents a C—C alkyl group.
  • Step F1 is a process for producing a compound having the general formula (XXVI) by converting a halogen atom of the compound having the general formula (XXV) into an alkyl group.
  • This step is performed by allowing an alkylating agent to act on the compound having the general formula (XXV) in a solvent.
  • an alkylating agent to act on the compound having the general formula (XXV) in a solvent.
  • Many of the starting compounds having the general formula (XXV) can be synthesized by the above-mentioned method D.
  • the alkylating agent used is, for example, 1,3-bis (diphenylphosphino) propanedichloronickel, bis (triphenylphosphine) dichloronickel, [1,1,1bis (diphenylphosphino) phenol ]
  • nickel catalysts such as dichloronickel with Grignard reagents such as alkylmagnesium chloride, alkylmagnesium bromide and alkylmagnesium iodide; tetrakistriphenylphosphine palladium, dichlorobis (triphenylphosphine )
  • palladium catalysts such as palladium and alkylboric acids such as monoalkyl boric acid, monoalkyl boric acid ester, dialkyl boric acid, dialkyl boric acid ester, preferably nickel catalyst and Grignard
  • a combination of a drug compound particularly preferably 1, 3-bis (diphenyl E - Ruhosufuino)
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to this reaction.
  • ethers such as cetinoleethenore, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and dioxane;
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene can be mentioned, and ethers are preferred, and tetrahydrofuran is particularly preferred.
  • the reaction temperature is 23 ° C to 60 ° C, preferably 10 ° C to 40 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent to be used, it is generally 15 min to 4 hr, preferably 1 hr to 2 hr.
  • the target compound can be purified in the same manner as described in Step A1, if necessary.
  • Step F2 is a process for producing a compound having the general formula (XXVII) by converting a hydrogen atom of the compound having the general formula (XXVI) into a formyl group.
  • This step is carried out by allowing a suitable base to act on the compound having the general formula (XXVI) in a solvent and then allowing a formylating agent to act.
  • Examples of the base used include alkyllithiums such as n-butyllithium, sec-butyllithium, and tert-butyllithium; lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, and potassium hexamethyldisila.
  • the power capable of mentioning metal amides such as zide is preferably alkyllithiums, and particularly preferably n-butyllithium.
  • the formylating agents used include formic amides such as N, N-dimethylformamide, 1 formylpyrrolidine, 1 formylpiperidine; t-butylisocyanide, 1, 1, 3, 3-tetramethyl.
  • the ability to mention isocyanides such as butyl isocyanide is preferably formic acid amides, and particularly preferably N, N dimethylformamide.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to this reaction, and examples thereof include ethers such as cetinoleethenore, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and dioxane; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene However, ethers are preferable, and tetrahydrofuran is particularly preferable.
  • the reaction temperature is 78 ° C to room temperature, and preferably 78 ° C to 0 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, it is generally 30 min to 4 hr, preferably 1 hr to 3 hr.
  • the target compound can be purified in the same manner as described in Step A1, if necessary.
  • Step F3 is a process for producing a compound having the general formula (XXVIII) by converting a formyl group of the compound having the general formula (XXVII) into an oxime group.
  • This step is performed by reacting a compound having the general formula (XXVII) with hydroxyamine or hydroxyamine equivalent in a solvent.
  • Hydroxamine equivalents include hydroxyamine solutions such as hydroxyamine aqueous solution, hydroxyamine methanol mixed solution, hydroxyamine-ethanol mixed solution; hydroxamine hydrochloride, hydroxyamine phosphate Salts, hydroxyamine salts such as hydroxyamine sulfate, and tri-lower alkylamines such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, tributylamine, or sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, carbonate
  • the ability to list combinations with alkali metal carbonates such as sodium and potassium carbonate.
  • Preferred is a combination of hydroxyamine salts and tri-lower alkylamines, and particularly preferred is hydroxyamine hydrochloride and triethylamine. It is a combination.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to this reaction.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane; tetrahydrofuran, 1 , Ethers such as 2-dimethoxyethane; the ability to mention alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol.
  • halogenated hydrocarbons are preferred, and dichloromethane is particularly preferred.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 80 ° C, preferably 20 ° C to 60 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, it is generally 30 min to 5 hr, preferably 1 hr to 3 hr.
  • the target compound can be purified in the same manner as described in Step A1, if necessary.
  • Step F4 is a process for producing a compound having the general formula (VI-3) by converting the oxime group of the compound having the general formula (XXVIII) into a -tolyl group.
  • This step is achieved by allowing a suitable dehydrating agent to act on the compound having the general formula (XXVIII) in a solvent.
  • the dehydrating agents used are N, N, -dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dipropylpropyldiimide, 1-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSCI)
  • Carpositimides such as diphosphorus pentoxide, phosphorus oxychloride; phosphorus chlorides such as thionyl chloride are preferred, but carpositimides are preferred, with N, N'-dicyclo being particularly preferred.
  • Hexinorecanolevodiimide are N, N, -dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dipropylpropyldiimide, 1-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSCI)
  • Carpositimides such as diphosphorus pentoxide, phosphorus oxychloride; phosphorus chlorides such as thiony
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is inert to this reaction.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane; tetrahydrofuran, 1 , 2-dimethoxyethane, dioxane, and other ethers
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and the like.
  • aromatic hydrocarbons and particularly preferred is toluene. It is.
  • the reaction temperature is 20 ° C to 150 ° C, preferably 60 ° C to 110 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, it is generally 2 to 24 hours, preferably 6 to 12 hours.
  • the target compound can be purified in the same manner as described in Step A1, if necessary.
  • Method G is a method for producing a compound having the general formula (VI-4), which is a compound having the general formula (VI) when the substituent W is a pyridine ring.
  • Hal represents a halogen atom as described above, preferably a bromine atom or an iodine atom, and P represents a hydroxyl-protecting group as described above.
  • Step G1 is a process for producing a compound having the general formula (XXX) by converting the 2-position halogen atom of the compound having the general formula (XXIX) into a formyl group.
  • This step is achieved by subjecting the compound having the general formula (XXIX) to a halogen metal exchange with respect to the compound in a solvent and then applying an appropriate formylating agent.
  • Examples of metallizing agents used include metal simple substances such as metal lithium, metal magnesium, and metal zinc; power capable of mentioning alkyl lithiums such as n-butyllithium, sbutyllithium, and t-butyllithium. Alkyl lithiums are preferable, and n-butyl lithium is particularly preferable.
  • Examples of the formylating agent used include formic acid amides such as N, N-dimethylformamide, N-methylformaldehyde, N-formylpiperidine; formic acid esters such as methyl formate, ethyl formate, and formic acid pills A formic acid amide is preferable, and N, N dimethylformamide is particularly preferable.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to this reaction.
  • ethers such as cetinoleethenore, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and dioxane;
  • Aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene can be mentioned, but aromatic hydrocarbons are preferred, and toluene is particularly preferred.
  • the reaction temperature is 100 ° C to 0 ° C, preferably 78 ° C to -45 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, it is generally 15 min to 5 hr, preferably 30 min to 3 hr.
  • the target compound can be purified in the same manner as described in Step A1, if necessary.
  • Step G2 is a step of producing a compound having the general formula (XXXI) by converting the formyl group of the compound having the general formula (XXX) into a hydroxymethyl group.
  • This step is performed by allowing a reducing agent to act on the compound having the general formula (XXX) in a solvent.
  • the reducing agents used are, for example, aluminum hydrides such as lithium aluminum hydride, sodium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride; lithium borohydride, sodium borohydride, borane, etc.
  • the power which can mention borohydride is mentioned.
  • it is borohydride, Especially preferably, it is sodium borohydride.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • ethers such as cetinoleethenore, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxane; Alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol can be mentioned, and alcohols are preferable, and methanol is particularly preferable.
  • the reaction temperature is 23 ° C to 50 ° C, preferably 0 ° C to 30 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, it is generally 15 min to 2 hr, preferably 30 min to 1 hr.
  • the target compound can be purified in the same manner as described in Step A1, if necessary.
  • Step G3 is a step of producing a compound having the general formula (XXXII) by protecting the hydroxy group of the compound having the general formula (XXXI) with a suitable protecting group for a hydroxyl group.
  • the protecting group used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction in the subsequent step and can be easily deprotected, but is preferably a trialkylsilane.
  • the general production method when trialkylsilanes are used as protecting groups is described below.
  • This step is carried out in the presence of a suitable base for the compound having the general formula (XXXI) in a solvent. It is carried out by allowing a silylating agent to act.
  • the silylating agent used is, for example, trialkylsilyl chlorides such as triethylsilylsilyl chloride, t-butyldimethylsilyl chloride, triisopropylpropylsilyl chloride, t-butyldiphenylsilyl chloride;
  • trialkylsilyl trifluoromethanesulfonates such as fluoromethanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, and t-butyldiphenylsilyl trifluoromethanesulfonate is preferable.
  • Particularly preferred is t-butyldimethylsilyl chloride '.
  • Examples of the base used include trialkylamines such as triethylamine and N, N-diisopropylethylamine; imidazoles such as imidazole and 2-methylimidazole; pyridines such as pyridine, lutidine and collidine
  • the imidazole is preferable, and imidazole is particularly preferable.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • ethers such as cetinoleethenore, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxane; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, etc .; ability to list amides such as N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, etc. Particularly preferred is N, N dimethylformamide.
  • the reaction temperature is 23 ° C to 50 ° C, preferably 0 ° C to 30 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, it is generally 30 min to 4 hr, preferably 1 hr to 3 hr.
  • the target compound can be purified in the same manner as described in Step A1, if necessary.
  • Step G4 is a process for producing a compound having the general formula (VI-4) by converting a halogen atom of a compound having the general formula (XXXII) into a -tolyl group.
  • This step can be achieved by causing an appropriate nitrilating agent to act on the compound having the general formula ( ⁇ ) in a solvent.
  • the -tolylation agent used is, for example, a copper compound such as copper cyanide; tetrakistriphenylphosphine palladium, bis (triphenylphosphine) dichloropalladium, [1, 1'-bis (diphenol) -Luphosphino) Phenol catalyst]
  • a palladium catalyst such as dichloropalladium
  • a metal cyanide such as zinc cyanide, trimethylsilyl cyanide, tributyltin cyanide, preferably a palladium catalyst and cyanide zinc
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to this reaction.
  • ethers such as cetinoleethenore, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and dioxane; Amides such as ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ dimethylformamide, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ dimethylacetamide, ⁇ -methyl-2-pyrrolidinone, and the like are preferable, and amides are preferable, and ⁇ methyl 2-pyrrolidinone is particularly preferable. It is.
  • the reaction temperature is 20 ° C to 180 ° C, and preferably 80 ° C to 120 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, it is generally 30 min to 4 hr, preferably 1 hr to 3 hr.
  • the target compound can be purified in the same manner as described in Step A1, if necessary.
  • Method H is a method for producing a compound having the general formula (VI-5), which is a compound having the general formula (VI) when the substituent W is a pyridine ring and has an alkyl group as a substituent.
  • R e and R f are the same or different and represent a CC alkyl group, preferably
  • a methyl group or an ethyl group, and P represents a hydroxyl-protecting group as described above.
  • Step HI is a step for producing a compound having the general formula (XXXIV) by converting a formyl group of the compound having the general formula ( ⁇ ) into a hydroxymethyl group.
  • XXXIII which is a starting material, for example, sold by Maybridge! /, 6 Formyl 2 (methylsulfuryl) nicotino-tolyl is used. Can do.
  • This step is performed by allowing a reducing agent to act on the compound having the general formula (XXXIII) in a solvent.
  • the reducing agent used is, for example, aluminum hydrides such as lithium aluminum hydride, sodium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride; lithium borohydride, sodium borohydride, borane, etc.
  • the power which can mention borohydride is mentioned.
  • it is borohydride, Especially preferably, it is sodium borohydride.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • ethers such as cetinoleethenore, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and dioxane
  • Alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol can be mentioned, and alcohols are preferable, and methanol is particularly preferable.

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Description

明 細 書
ヘテロ環化合物
技術分野
[0001] 本発明は、優れた免疫抑制作用を有するヘテロ環誘導体、その薬理上許容される 塩又はその薬理上許容されるプロドラッグに関する。
背景技術
[0002] 従来、自己免疫疾患等の治療においては、対症療法としてステロイドなどの抗炎症 薬が使用されており、根本的治療法の開発が望まれている。また、糖尿病、腎炎の発 症においても免疫系の異常が関与することは報告されているが（例えば、非特許文 献 1及び 2参照）、その異常を改善するような薬剤の開発には至っていない。
[0003] 一方、免疫応答を抑制する方法の開発は、臓器及び細胞移植における拒絶反応 の防止並びに種々の自己免疫疾患を治療及び予防する上でも極めて重要である。 しかしながら、シクロスポリン A (CsA)やタクロリムス (TRL)等の従来知られて ヽる免 疫抑制剤は、腎臓及び肝臓に対して毒性を示すことが知られており、そのような副作 用を軽減するために、ステロイド類を併用するなどの治療が広く用いられてきた力 必 ずしも副作用を示すことなく十分な免疫抑制効果を発揮するには至っていないのが 現状である。
[0004] このような背景から、毒性が低ぐ優れた免疫抑制作用を有する化合物を見出すこ とが試みられている。これまでに、本発明の背景技術として、以下に示す文献が知ら れている。
[0005] 特許文献 1には、例えば、以下に示すような化合物が開示されている。
[0006] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0008] 特許文献 3には、例えば、以下に示すような化合物が開示されている。
[0009] [化 3]
Figure imgf000005_0001
[0010] 特許文献 4には、例えば、以下に示すような化合物が開示されている。
[0011] [化 4]
Figure imgf000005_0002
[0012] 特許文献 5には、例えば、以下に示すような化合物が開示されている。
[0013] [化 5]
Figure imgf000006_0001
[0014] 特許文献 6には、例えば、以下に示すような化合物が開示されている。
[0015] [化 6]
Figure imgf000006_0002
[0016] し力しながら、上記特許文献 1乃至特許文献 6に記載の化合物は、本願発明の化 合物とその構造が異なる。 特許文献 1：国際公開第 03Z062252号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 03Z105771号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 2004Z058149号パンフレット
特許文献 4:国際公開第 2004Z103306号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 2004Z103309号パンフレット
特許文献 6：国際公開第 2005Z000833号パンフレット
非特許文献 1 : Kidney International, vol.51, 94(1997)
非特許文献 2 Journal of Immunology, vol.157, 4691(1996)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
本発明者らは、毒性が低く優れた免疫抑制作用を有する新規ィ匕合物に関して、長 年に亘り鋭意検討を重ねた結果、各種臓器移植又は皮膚移植での拒絶反応、全身 性エリトマト一デス、慢性関節リウマチ、多発性筋炎、結合組織炎、骨格筋炎、骨関 節炎、変形性関節症、皮膚筋炎、強皮症、ベーチェット病、 Chron病、潰瘍性大腸炎 、自己免疫性肝炎、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶 血性貧血、多発性硬化症、自己免疫性水疱症、尋常性乾癬、血管炎症群、 Wegener 肉芽腫、ぶどう膜炎、シエーダレン症候群、特発性間質性肺炎、 Goodpasture症候群 、サルコイドーシス、アレルギー性肉芽腫性血管炎、気管支喘息、心筋炎、心筋症、 大動脈炎症候群、心筋梗塞後症候群、原発性肺高血圧症、微小変化型ネフローゼ 、膜性腎症、膜性増殖性腎炎、巣状糸球体硬化症、半月体形成性腎炎、重症筋無 力症、炎症性ニューロバチ一、アトピー性皮膚炎、慢性光線性皮膚炎、日光過敏症 、蓐瘡、 Sydenham舞踏病、硬化症、成人発症糖尿病、インスリン依存性糖尿病、若 年性糖尿病、ァテローム性動脈硬化症、糸球体腎炎、 IgA腎症、尿細管間質性腎炎 、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、劇症肝炎、ウィルス性肝炎、 GVHD 、接触皮膚炎、敗血症等の自己免疫疾患又はその他免疫関連疾患、さらに、真菌、 マイコプラズマ、ウィルス、原虫等の感染症、心不全、心肥大、不整脈、狭心症、心虚 血、動脈塞栓、動脈瘤、静脈瘤、血行障害等の循環器系疾患、アルツハイマー病、 痴呆、パーキンソン病、脳卒中、脳梗塞、脳虚血、鬱病、躁鬱病、統合失調症、ハン チントン舞踏病、癲癇、痙攣、多動症、脳炎、髄膜炎、食欲不振および過食等の中 枢系疾患、リンパ腫、白血病、多尿、頻尿、糖尿病性網膜症等の各種疾患 (特に、各 種臓器移植又は皮膚移植での拒絶反応、全身性エリトマト一デス、慢性関節リウマ チ、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎等の自己免疫疾患）に有用である新規化合物 を見出して、本発明を完成した。
[0018] 従って、本発明の課題は、毒性が低く優れた免疫抑制作用を有する新規化合物、 その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるプロドラッグを提供することであ る。
課題を解決するための手段
[0019] 本発明者らは、免疫抑制作用を有する化合物について鋭意研究を行った結果、本 発明の一般式 (I)を有する化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容さ れるプロドラッグ (以下、本発明化合物と略記することがある）が、毒性が低く優れた免 疫抑制作用を有し、上記疾患の予防又は治療に有用であることを見出し、本発明を 兀成し 7こ。 以下に、本発明を説明する。 本発明は、（1)一般式 (I)
[0020] [化 7]
Figure imgf000008_0001
[0021] [式中、
Aは、カルボキシル基、ホスホ基、スルホ基又は 1H—テトラゾルー 5—ィル基を示し
Bは、水素原子又は置換基群 Aから選択される基を示し、
nは、 0乃至 2の整数を示し、
Vは、置換基群 Aから選択される基で置換されてもよ ヽメチレン基又は単結合を示 し、 Vが置換基群 Aから選択される基で置換されてもよいメチレン基の場合、 Wは、置 換基群 Aから選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい 5員環乃至 7員環複素環基 を示し、
Vが単結合の場合、 Wは、置換基群 Aから選択される基で 1乃至 3個置換されても よい縮環型複素環基を示し、
Xは、置換基群 Aから選択される基で 1乃至 5個置換されてもよい C— Cアルキレ
1 8 ン基、置換基群 Aから選択される基で 1乃至 5個置換されてもよい鎖中に酸素原子又 は硫黄原子を有する C Cアルキレン基、置換基群 Aから選択される基で 1乃至 3
1 8
個置換されてもよい C C ァリーレン基、置換基群 Aから選択される基で 1乃至 3個
6 10
置換されてもよい 5員環乃至 7員環複素環基又は置換基群 Aから選択される基で 1乃 至 3個置換されてもょ 、縮環型複素環基を示し、
Yは、置換基群 Aから選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい C— C ァリーレン
6 10 基、置換基群 Aから選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい 5員環乃至 7員環複 素環基又は置換基群 Aから選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい縮環型複素 環基を示し、
Zは、置換基群 Aから選択される基、置換基群 Aから選択される基で 1乃至 5個置換 されてもよい C -Cアルキル基、置換基群 Aから選択される基で 1乃至 5個置換され
1 8
てもよい鎖中に酸素原子又は硫黄原子を有する C Cアルキル基、置換基群 Aか
1 8
ら選択される基で 1乃至 5個置換されてもよい C -Cシクロアルキル基、置換基群 A
3 7
力 選択される基で 1乃至 5個置換されてもよい C -C ァリール基、置換基群 Aから
6 10
選択される基で 1乃至 5個置換されてもよい C -C ァリールォキシ基、置換基群 A
6 10
力も選択される基で 1乃至 5個置換されてもよい C— C ァリールチオ基、置換基群
6 10
A力 選択される基で 1乃至 5個置換されてもよい C -C ァラルキル基又は置換基
6 12
群 A力 選択される基で 1乃至 5個置換されてもよい C— C ァリールカルボニル基
6 10
を示し、
置換基群 Aは、ハロゲン原子、 C— Cアルキル基、 C— Cシクロアルキル基、 C
1 6 3 7 6
-c ァリール基、 c -c ァリールォキシ基、 c -c ァラルキル基、ハロゲノ C
10 6 10 6 12 1 cアルキル基、 c -cアルコキシ基、ハロゲノ c -cアルコキシ基、 c -cアルキ ルチオ基、カルボキシ基、 c Cアルキルカルボキシ基、ヒドロキシ基、 C C脂肪
1 6 1 6 族ァシル基、アミノ基、 c -cモノアルキルアミノ基、 C—Cジアルキルアミノ基、 C
1 6 1 6 1 c脂肪族ァシルァミノ基、シァノ基及びニトロ基からなる群を示す]を有する化合物
6
、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるプロドラッグであり、好適には、
(2) Bが水素原子である、 (1)に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
(3) Aがカルボキシル基である、（1)又は（2)に記載された化合物又はその薬理上許 容される塩、
(4) nが 0である、（1)乃至（3)力 選択される 、ずれか 1項に記載されたィ匕合物又は その薬理上許容される塩、
(5) V力メチレン基であり、 Wが置換基群 Aから選択される基で 1乃至 3個置換されて もよ 、5員環乃至 7員環複素環基である、（ 1)乃至 (4)力 選択される 、ずれか 1項に 記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
(6) 5員環乃至 7員環複素環基が、チェ-レン、フリレン、ピロレン又はピリジレン基で ある、 (5)に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
(7) Wが置換基群 Aから選択される基で 1乃至 2個置換されてもよいチェ-レン又は ピリジレン基である、 (5)に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
(8)チェ-レン又はピリジレン基が
[0022] [化 8]
Figure imgf000010_0001
[0023] である、 (6)に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
(9) Vが単結合であり、 Wが置換基群 Aから選択される基で 1乃至 3個置換されてもよ V、縮環型複素環基である、 (1)乃至 (4)力も選択される 、ずれか 1項に記載された化 合物又はその薬理上許容される塩、
(10) Wが縮環型複素環基である、 (9)に記載された化合物又はその薬理上許容さ れる塩、
(11)縮環型複素環基が、テトラヒドロべンゾフラ-レン、テトラヒドロべンゾチェ-レン 又は N—メチルテトラヒドロインドリレン基である、 (10)に記載された化合物又はその 薬理上許容される塩、
(12)縮環型複素環基の置換位置が 2位及び 4位である、 (11)に記載された化合物 又はその薬理上許容される塩、
(13) 2位の置換基力 —Y—X—である、 (12)に記載された化合物又はその薬理上 許容される塩、
(14) Xが C -Cアルキレン基、鎖中に酸素原子又は硫黄原子を有する C -Cァ
1 8 1 8 ルキレン基、 C C ァリーレン基、 5員環乃至 7員環複素環基又は縮環型複素環基
6 10
である、（1)乃至（13)力も選択されるいずれ力 1項に記載された化合物又はその薬 理上許容される塩、
(15) Xが 5員環乃至 7員環複素環基である、（1)乃至（13)力 選択されるいずれか 1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
(16) Yがフエ-レン基、置換基群 Aから選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい 5 員環乃至 7員環複素環基及び置換基群 Aから選択される基で 1乃至 3個置換されて もよい縮環型複素環基からなる群より選択されるいずれか 1つの基である、（1)乃至（
15)から選択されるいずれか 1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩
(17) Yがフエ-レン基、置換基群 Aから選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい チェ-レン、ピリジレン又はインドリレン基である、（1)乃至（15)力も選択されるいず れか 1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
(18) Yがフエ-レン又はピリジレン基である、（1)乃至（15)力も選択されるいずれか 1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
(19) Zが置換基群 Aから選択される基で 1乃至 5個置換されてもよい C— C ァリー
6 10 ルォキシ基である、（1)乃至（18)から選択されるいずれか 1項に記載されたィ匕合物 又はその薬理上許容される塩及び
(20) Zがフエノキシ基である、（1)乃至（18)力も選択されるいずれか 1項に記載され た化合物又はその薬理上許容される塩であり、更に好適には、
(21)—般式 (I)が、一般式 (Γ )
Figure imgf000012_0001
[0025] [式中、
R1は、水素原子又は C Cアルキル基を示し、
1 6
R2は、水素原子又は C -Cアルキル基を示し、
1 6
R3は、水素原子、ハロゲン原子又は C Cアルキル基を示し、
1 6
R4は、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、 C—C
1 6アルキル基又は C -C
1 6アルコキ シ基を示し、
R5は、水素原子又はハロゲン原子を示す。 ]である、（1)に記載された化合物又はそ の薬理上許容される塩、
(22 1が、水素原子である、（21)に記載されたィ匕合物又はその薬理上許容される 塩、
(23) R2が、水素原子、メチル基又はェチル基である、（21)又は（22)に記載された 化合物又はその薬理上許容される塩、
(24) R3が、水素原子、フッ素原子、塩素原子又はメチル基である、（21)又は（23) から選択されるいずれか 1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
(25) R4が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シァノ基、メチル基又はメトキシ基で ある、（21)又は（24)力も選択される 、ずれか 1項に記載された化合物又はその薬 理上許容される塩、
(26) R5が、水素原子又はフッ素原子である、（21)又は（25)力も選択されるいずれ カゝ 1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
(27)—般式 (I)が、一般式 (Γ ' )
[0026] [化 10]
Figure imgf000012_0002
[0027] [式中、 R6は、水素原子又は C -Cアルキル基を示し、
1 6
R7は、水素原子、ハロゲン原子又は C Cアルキル基を示し、
1 6
R8は、 C -Cアルキル基又は C -Cアルコキシ基
1 6 1 6
を示す]である（1)に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
(28) R6が、水素原子、メチル基又はェチル基である、（27)に記載された化合物又 はその薬理上許容される塩、
(29) R7が、水素原子、フッ素原子、塩素原子又はメチル基である、（27)又は（28) から選択されるいずれか 1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
(30) R8が、 n プロピル基、 n ブチル基又は iso ブチル基である、（27)又は（29 )から選択されるいずれか 1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
(31)下記より選択されるいずれか 1つである、 (1)に記載されたィ匕合物又はその薬 理上許容される塩：
1 [ (4一 ー[4 フエ-ルー 5 （トリフルォロメチル）ー2 チェ-ル ]ー1, 2, 4 -ォキサジァゾル 3 ィル } 2 フリル)メチル]ァゼチジン 3 カルボン酸、 1—( [5— (4 イソブチルフエ-ル） 1, 2, 4 ォキサジァゾルー 3 ィル] 2 フリル }メチル）ァゼチジン— 3—カルボン酸、
1—( 一 [5— (4 シクロへキシルフエ-ル）一 1, 2, 4—ォキサジァゾル一 3—ィル ]—2 フリル }メチル）ァゼチジン— 3—カルボン酸、
1ー（2— ー[4ーフェ-ルー5—（トリフルォロメチル）ー2—チェ-ル]ー1, 2, 4 ォキサジァゾル一 3—ィル }— 4, 5, 6, 7—テトラヒドロ一 1—ベンゾフラン一 4—ィル) ァゼチジン 3—力ノレボン酸、
1—( 一 [5— (4 フエノキシフエ-ル）一 1, 2, 4—ォキサジァゾルー 3—ィル]—2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン 3—力ルボン酸、
1— ({4— [5— (4 ベンゾィルフエ-ル）一 1, 2, 4—ォキサジァゾル一 3—ィル] -
2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン 3—力ルボン酸、
1— ({4— [5— (4 ベンジルフエ-ル）一 1, 2, 4—ォキサジァゾル一 3—ィル]—2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン 3—力ルボン酸、
1ー（{4 [5—（1ーィソブチルー111ーィンドールー5—ィル）ー1, 2, 4ーォキサジ ァゾル 3 ィル] 2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸、
1一（{6— [5— (4 イソブチルフエ-ル） 1, 2, 4 ォキサジァゾルー 3 ィル]ピリ ジン— 3—ィル }メチル）ァゼチジン— 3—カルボン酸及び
1—( [5— (4 イソブチルフエ-ル） 1, 2, 4 ォキサジァゾルー 3 ィル]ピリ ジン— 2—ィル }メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸、
(32)下記より選択されるいずれか 1つである、 (1)に記載されたィ匕合物又はその薬 理上許容される塩：
1—( 一 [5— (4 フエノキシフエ-ル）一 1, 2, 4—ォキサジァゾルー 3—ィル]—2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン 3—力ルボン酸、
1— ({4—メチル 5— [5— (4 フエノキシフエ-ル）一 1, 2, 4—ォキサジァゾル一 3—ィル]—2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン— 3—カルボン酸、
1—( 一 [5— (3—フルォロ一 4 フエノキシフエ-ル）一 1, 2, 4—ォキサジァゾル — 3—ィル]—4—メチル—2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン— 3—カルボン酸、 1— ({4 ェチル 5— [5— (4 フエノキシフエ-ル）一 1, 2, 4—ォキサジァゾルー 3—ィル]—2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン— 3—カルボン酸、
1— [ (4 ェチル 5— 一 [4— (3 フルオロフエノキシ）フエ-ル]— 1, 2, 4—ォ キサジァゾル 3—ィル } 2 チェニル)メチル]ァゼチジン 3 カルボン酸、 1— ({4 ェチノレ一 5— [5— (3 フノレオロー 4 フエノキシフエ-ノレ）一 1, 2, 4—ォ キサジァゾル 3 ィル] 2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸、 1— [ (4 ェチル 5 一 [3 フルォロ 4— (3 フルオロフエノキシ）フエ-ル] — 1, 2, 4—ォキサジァゾルー 3—ィル } 2 チェ-ル)メチル]ァゼチジン— 3—力 ルボン酸、
1— [ (4 ェチル 5— 一 [4— (2—メトキシフエノキシ）フエ-ル]— 1, 2, 4—ォキ サジァゾルー 3—ィル } 2 チェ二ノレ)メチル]ァゼチジン 3—力ノレボン酸、 1— [ (5 一 [3 クロ口一 4— (3 フルオロフエノキシ）フエ-ル]— 1, 2, 4—ォキ サジァゾル 3—ィル } 4 ェチル 2 チェニル)メチル]ァゼチジン 3 カル ボン酸、
1— [ (4 ェチル 5— 一 [4— (2—メトキシフエノキシ）フエ-ル]— 1, 2, 4—ォキ サジァゾルー 3—ィル } 2 チェ二ノレ)メチル]ァゼチジン 3—力ノレボン酸、 1— [ (4 ェチル 5— 一 [4— (2 フルオロフエノキシ）フエ-ル]— 1, 2, 4—ォ キサジァゾル 3—ィル } 2 チェニル)メチル]ァゼチジン 3 カルボン酸、 1— [ (5 一 [4— (2, 3 ジフルオロフエノキシ）フエ-ル]— 1, 2, 4—ォキサジァ ゾル 3 ィル } 4 ェチル 2 チェ-ル）メチル]ァゼチジン 3 カルボン酸、 1— [ (4 ェチル 5 一 [3 フルォロ 4— (2 フルオロフエノキシ）フエ-ル] — 1, 2, 4—ォキサジァゾルー 3—ィル } 2 チェ-ル)メチル]ァゼチジン— 3—力 ルボン酸、
1 - [ (5 - {5- [4- (2, 3 ジフルオロフヱノキシ） 3 フルオロフヱ-ル ] 1, 2, 4 -ォキサジァゾル 3 ィル } 4 ェチル 2 チェニル)メチル]ァゼチジン 3 一力ノレボン酸、
1— [ (5 一 [3 クロ口一 4— (2 フルオロフエノキシ）フエ-ル]— 1, 2, 4—ォキ サジァゾル 3—ィル } 4 ェチル 2 チェニル)メチル]ァゼチジン 3 カル ボン酸、
1— [ (5 一 [3 クロ口一 4— (2、 3 ジフルオロフエノキシ）フエ-ル]— 1, 2, 4 ォキサジァゾル 3—ィル } 4 ェチル 2 チェニル)メチル]ァゼチジン 3 一力ノレボン酸、
1— [ (5 一 [4— (2 クロロフエノキシ）フエ-ル]— 1, 2, 4—ォキサジァゾル一 3 -ィル } 4 ェチル 2 チェニル）メチル]ァゼチジン 3 カルボン酸、 1— [ (5 一 [4— (2 クロロフエノキシ） 3 フルオロフェ-ル ] 1, 2, 4—ォキ サジァゾル 3—ィル } 4 ェチル 2 チェニル)メチル]ァゼチジン 3 カル ボン酸、
1— ({3—メチル 5— [5— (4 フエノキシフエ-ル）一 1, 2, 4—ォキサジァゾル一
3—ィル]—2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン— 3—カルボン酸及び
1— ({3 ェチル 5— [5— (4 フエノキシフエ-ル）一 1, 2, 4—ォキサジァゾル一
3—ィル]—2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン— 3—カルボン酸、
及び
(33)下記より選択されるいずれか 1つである、 (1)に記載されたィ匕合物又はその薬 理上許容される塩：
1—( [5— (4 イソブチルー 3 メチルフエ-ル）ー1, 2, 4 ォキサジァゾルー
3—ィル]ピリジン— 2—ィル }メチル）ァゼチジン— 3—カルボン酸、
1—( [5— (3—フルオロー 4 イソブチルフエ-ル）ー1, 2, 4ーォキサジァゾル
- 3 ィル]ピリジン— 2—ィル }メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸（、
1—( 一 [5— (3—クロ口一 4—イソブチルフエ-ル）一 1, 2, 4—ォキサジァゾル一
3—ィル]ピリジン— 2—ィル }メチル）ァゼチジン— 3—カルボン酸、
1—( [5— (4 イソブチルー 3 メチルフエ-ル）ー1, 2, 4 ォキサジァゾルー
3 ィル] - 6 メチルピリジン— 2 ィル }メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸、
1—( 一 [5— (3—フルォロ一 4 プロピルフエ-ル）一 1, 2, 4—ォキサジァゾル一
3 ィル] - 6 メチルピリジン— 2 ィル }メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸、
1—( [5— (4 ブチルー 3 フルオロフェ-ル）ー1, 2, 4 ォキサジァゾルー 3
—ィル ]—6—メチルピリジン— 2—ィル }メチル）ァゼチジン— 3—カルボン酸、
1—( [5— (3—フルオロー 4 イソブチルフエ-ル）ー1, 2, 4ーォキサジァゾル
- 3 ィル] - 6 メチルピリジン— 2 ィル }メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸、
1—( 一 [5— (3—クロ口一 4—イソブチルフエ-ル）一 1, 2, 4—ォキサジァゾル一
3 ィル] - 6 メチルピリジン— 2 ィル }メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸、
1 （{6 ェチルー 5— [5— (4 イソブチルー 3 メチルフエ-ル）ー1, 2, 4ーォキ サジァゾル— 3 ィル]ピリジン— 2—ィル }メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸、
1— ({6—ェチル—5— [5— (3—フルオロー 4 プロピルフエ-ル）— 1, 2, 4—ォキ サジァゾル— 3 ィル]ピリジン— 2—ィル }メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸、
1—( [5— (4 ブチルー 3 フルオロフェ-ル）ー1, 2, 4 ォキサジァゾルー 3 ーィル ] 6 ェチルピリジン 2—ィル }メチル）ァゼチジン 3 カルボン酸、
1 （{6 ェチルー 5— [5— (3—フルオロー 4 イソブチルフエ-ル）ー1, 2, 4ーォ キサジァゾル 3 ィル]ピリジン— 2—ィル }メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸及 び
1—( 一 [5— (3—クロ口一 4—イソブチルフエ-ル）一 1, 2, 4—ォキサジァゾル一 3 ィル] - 6 ェチルピリジン— 2—ィル }メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸 である。更に本発明は、
(34) (1)又は（33)のいずれか 1項に記載されたィ匕合物又はその薬理上許容される 塩を 1種又は 2種以上有効成分として含有する医薬組成物、
(35)皮膚移植又は臓器移植での拒絶反応を抑制するための（34)に記載された医 薬組成物、
(36)自己免疫疾患の予防又は治療をするための（34)に記載された医薬組成物、
(37)自己免疫疾患が関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、潰瘍 性大腸炎及びクローン病力 なる群より選択される 1種又は 2種以上である、 (36)に 記載された医薬組成物、
(38)哺乳動物に (34)に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とす る、皮膚移植又は臓器移植での拒絶反応の抑制方法、
(39)哺乳動物に (34)に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とす る、自己免疫疾患の予防又は治療方法及び
(40)自己免疫疾患が関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、潰瘍 性大腸炎及びクローン病力 なる群より選択される 1種又は 2種以上である、 (39)に 記載された予防又は治療方法を提供する。
[0028]
上記置換基群 Aとして、好適には、ハロゲン原子、 C— Cアルキル基、 C— Cシク 口アルキル基、 C C ァリール基、 C C ァリールォキシ基、 C C ァラルキル 基、ハロゲノ c -cアルキル基、 c -cアルコキシ基、ハロゲノ c -cアルコキシ 基、 C—Cアルキルチオ基力もなる群である。
[0029] 上記式中、 W、 X及び Yの定義における、「5員環乃至 7員環複素環基」とは、例え ば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子 1 個以上 (例えば、 1乃至 3個）を含む 5又は 7員芳香族複素環基などであり、結合手を 2個有するものであり、具体的には、チェ-レン、フリレン、ピロリレン、イミダゾリレン、 ビラゾリレン、チアゾリレン、イソチアゾリレン、ォキサゾリレン、イソォキサゾリレン、ピリ ジレン、ピラジ二レン、ピリミジニレン、ピリダジニレン、才キサジァゾリレン、チアジアゾ リレン、フラザ二レン基などであり得、 wについては、好適には、フリレン、チェ-レン、ピロリレン又はピリジレン基であり、 Xについては、好適には、イソォキサゾィレン又はォキサジァゾリレン基であり、 Yについては、好適には、フエ二レン、ピリジレン又はチェ-レン基である。
[0030] 上記式中、 W、 X及び Yの定義における、「縮環型複素環基」とは、上記「5員環乃 至 7員環複素環基」に他の環状基が縮環した置換基であり、炭素原子以外に窒素原 子、硫黄原子および酸素原子力 選ばれるヘテロ原子 1個以上 (例えば、 1乃至 3個 )を含む 9乃至 14員、好ましくは 9又は 10員縮合多環式芳香族複素環基であり、結 合手を 2個有するものであり、好適には 2乃至 4環式、更に好適には 2環式の基であり 、例えば、ベンゾチェ-レン、ベンゾフラ二レン、ベンズイミダゾリレン、ベンズォキサ ゾリレン、ベンゾチアゾリレン、ベンズイソチアゾリレン、ナフト [2, 3—b]チォフエ-レ ン、イソキノリレン、キノリレン、インドリレン、キノキサリニレン、フエナントリジニレン、フ エノチアジニレン、フエノキサジニレン、フタラジュレン、ナフチリジニレン、キナゾリ二 レン、シンノリ二レン、カノレバゾリレン、 13一力ノレボリ二レン、アタリジニレン、フエナジ二 レン、フタルイミドィレン、チォキサンテニルテトラヒドロキノリレン、テトラヒドロイソキノリ レン、テトラヒドロインドリレン、テトラヒドロベンゾフラ二レン、テトラヒドロべンゾチェユレ ン、 5, 6—ジヒドロ一 4H—シクロペンタ [b]フラ-レン、 5, 6—ジヒドロ一 4H—シクロ ペンタ [b]チェ-レン又は 1, 4, 5, 6—テトラヒドロシクロペンタ [b]ピロリレン基などで あり得、
Wについては、好適には、テトラヒドロべンゾフラ-レン、テトラヒドロべンゾチェ-レン 、テトラヒドロインドリレン、 5, 6—ジヒドロ一 4H—シクロペンタ [b]フラ-レン、 5, 6— ジヒドロー 4H—シクロペンタ [b]チェ二レン又は 1, 4, 5, 6—テトラヒドロシクロペンタ [b]ピロリレン基であり、
Yについては、好適には、インドリレン基である。
[0031] 上記式中、 Xの定義における、「C— Cアルキレン基」とは、直鎖状又は分枝鎖
1 8
状の C— Cアルキレン基を示し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン
1 8
、ペンチレン、へキシレン、ヘプチレン、オタチレン、イソプロピレン、 S—ブチレン、 t— ブチレン、 3, 3—ジメチルプロピレン、 4, 4ージメチルブチレン基などであり、好適に は、メチレン、エチレン、プロピレン基である。 [0032] 上記式中、 Xの定義における、「鎖中に酸素原子又は硫黄原子を有する C C
1 8 アルキレン基」とは、例えば、 (CH ) 0 (CH ) 一、 (CH ) S (CH ) 一、
2 ml 2 m2 2 ml 2 m2 一（CH ) CO (CH ) 一、一（CH ) SO (CH ) 一、一（CH ) SO (CH )
2 ml 2 m2 2 ml 2 m2 2 ml 2 2 m2 一；（ml及び m2は、 0乃至 7の整数を、但し、 mlと m2の合計力 ^乃至 7を示す）など であり、好適には、 CH OCH―、 -CH SCH―、— OCH―、— SCH―、 -
2 2 2 2 2 2
CH O 又は CH S である。
2 2
[0033] 上記式中、 Zの定義における、「C― Cアルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状
1 8
のじ Cアルキル基を示し、例えば、メチル、ェチル、プロピル、ブチル、ペンチル、
1 8
へキシル、へプチノレ、ォクチノレ、イソプロピル、 s ブチノレ、 tーブチノレ、 3, 3—ジメチ ルプロピル、 4, 4ージメチルブチル基などであり、好適には、メチレン、エチレン、プロ ピレン基である。
[0034] 上記式中、 Zの定義における、「鎖中に酸素原子又は硫黄原子を有する C C
1 8 アルキル基」とは、例えば、 H (CH ) 0 (CH ) ―、 H (CH ) S (CH ) ―、 H (
2 ml 2 m2 2 ml 2 m2
CH ) CO (CH ) 一、 H (CH ) SO (CH ) —、 H (CH ) SO (CH ) 一（
2 ml 2 m2 2 ml 2 m2 2 ml 2 2 m2 ml及び m2は、 0乃至 7の整数を、但し、 mlと m2の合計力 ^乃至 7を示す）などであ り、好適には、メトキシメチル、メチルチオメチル、メトキシ又はメチルチオ基である。
[0035] 上記式中、 Z及び置換基群 Aの定義における、「C― Cシクロアルキル基」とは、シ
3 7
クロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基又はシクロへ プチノレ基である。
[0036] 上記式中、 X及び Yの定義における、「C― C ァリーレン基」とは、例えば、フエ二
6 10
レン基、インデニレン基、ナフチレン基であり得、好適には、フエ二レン基である。
[0037] 上記式中、 Z及び置換基群 Aの定義における、「C C ァリール基」とは、例えば
6 10
、フエ-ル基、インデュル基、ナフチル基であり得、好適には、フエ-ル基である。
[0038] 上記式中、 Z及び置換基群 Aの定義における、「C—C ァリールォキシ基」とは、
6 10
例えば、フエニルォキシ基、インデニルォキシ基、ナフチルォキシ基であり得、好適 には、フエ-ルォキシ基である。
[0039] 上記式中、 Zの定義における、「C― C ァリールチオ基」とは、例えば、フエ-ルチ
6 10
ォ基、インデニルチオ基、ナフチルチオ基であり得、好適には、フエ-ルチオ基であ る。
[0040] 上記式中、 Zの定義における、「C— C ァラルキル基」とは、例えば、ベンジル基、
6 10
インデュルメチル基、ナフチルメチル基であり得、好適には、ベンジル基である。
[0041] 上記式中、 Zの定義における、「C— C ァリールカルボ-ル基」とは、例えば、ベン
6 10
ゾィル基、インデニルカルボ-ル基、ナフチルカルボ-ル基であり得、好適には、ベ ンゾィル基である。
[0042] 上記式中、置換基群 Aの定義における、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原 子、臭素又はヨウ素原子である。
上記式中、置換基群 Aの定義における、「C— Cアルキル基」とは、例えば、メチル
1 6
基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 S ブチル基、 t ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、へキシル基であり得、好適には、メチル 基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基又はイソブチル基である。
[0043] 上記式中、置換基群 Aの定義における、「ハロゲノ C— Cアルキル基」とは、上記 C
1 6
Cアルキル基に可能な限りハロゲン原子が置換した基であり、例えば、フルォロメ
1 6
チル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、フルォロェチル基、ジフルォロェ チル基、トリフルォロェチル基、フルォロプロピル基、ジフルォロプロピル基、トリフル ォロプロピル基、フルォロブチル基、ジフルォロブチル基、トリフルォロブチル基、フ ルォロペンチル基、ジフルォロペンチル基、トリフルォロペンチル基、フルォ口へキシ ル基、ジフルォ口へキシル基、トリフルォ口へキシル基、ペンタフルォロェチル基、へ キサフルォロプロピル基、ノナフルォロブチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、 トリクロロメチル基、クロ口ェチル基、ジクロロェチル基、トリクロ口ェチル基、クロ口プロ ピル基、ジクロロプロピル基、トリクロ口プロピル基、クロロブチル基、ジクロロブチル基 、トリクロロブチル基、クロ口ペンチル基、ジクロロペンチル基、トリクロ口ペンチル基、ク ロロへキシル基、ジクロロへキシル基、トリクロ口へキシル基、ペンタクロロェチル基、 へキサクロ口プロピル基、ノナクロロブチル基であり得、好適には、フルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、フルォロェチル基、ジフルォロェチル基、 トリフルォロェチル基、フルォロプロピル基、ジフルォロプロピル基又はトリフルォロプ 口ピル基であり、更に好適には、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロ メチル基、フルォロェチル基、ジフルォロェチル基又はトリフルォロェチル基である。 上記式中、置換基群 Aの定義における、「C— Cアルコキシ基」とは、上記 C— Cァ
1 6 1 6 ルキル基に酸素原子が結合した基であり、好適には、メトキシ基、エトキシ基、プロボ キシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基であり、更に好適には、メトキシ基、エトキシ基 である。
[0044] 上記式中、置換基群 Aの定義における、「C— Cアルキルチオ基」とは、上記 C -
1 6 1
Cアルキル基に硫黄原子が結合した基であり、好適には、メチルチオ基、ェチルチ
6
ォ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基であり、更に好適には、メ チルチオ基、ェチルチオ基である。
[0045] 上記式中、置換基群 Aの定義における、「C -Cアルキルカルボキシ基」とは、上
1 6
記 c -cアルキル基にカルボキシル基が結合した基であり、好適には、メチルカル
1 6
ボキシル基、ェチルカルボキシル基、プロピルカルボキシル基、イソプロピルカルボ キシル基、ブチルカルボキシル基であり、更に好適には、メチルカルボキシル基、ェ チルカルボキシル基である。
[0046] 上記式中、置換基群 Aの定義における、「C— C脂肪族ァシル基」とは、上記 C -
1 6 1
Cアルキル基にカルボ-ル基が結合した基であり、例えば、ァセチル基、ェチルカ
6
ルボニル基、プロピルカルボ-ル基、ブチルカルボ-ル基、ペンチルカルボ-ル基、 へキシルカルボ-ル基であり得、好適には、ァセチル基、ェチルカルボ-ル基、プロ ピルカルボ-ル基である。
[0047] 上記式中、置換基群 Aの定義における、「C— Cモノアルキルアミノ基」とは、上記
1 6
C—Cアルキル基にアミノ基が結合した基であり、例えば、好適には、メチルァミノ基
1 6
、ェチルァミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルァミノ基であり、更に 好適には、メチルァミノ基、ェチルァミノ基である。
[0048] 上記式中、置換基群 Aの定義における、「C— Cジアルキルアミノ基」とは、 2つの
1 6
上記 C Cアルキル基が 1つのアミノ基が結合した基であり、例えば、好適には、ジ
1 6
メチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブ チルァミノ基であり、更に好適には、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基である。
[0049] 上記式中、置換基群 Aの定義における、「C— C脂肪族ァシルァミノ基」とは、上記 C - cアルキル基にカルボ-ル基が結合し、更に、そのカルボ-ル基にアミノ基が
1 6
結合した基であり、例えば、ァセチルァミノ基、ェチルカルボ-ルァミノ基、プロピル力 ルボニルァミノ基、ブチルカルボ-ルァミノ基、ペンチルカルボ-ルァミノ基、へキシ ルカルボ-ルァミノ基であり得、好適には、ァセチルァミノ基、ェチルカルボ-ルァミノ 基、プロピルカルボ-ルァミノ基である。
[0050]
本発明の一般式 (I)を有する化合物は、好適には、一般式 (Γ)を有する化合物又 は一般式 (Γ ' )を有する化合物である。
[0051] 本発明の一般式 (I)を有する化合物において、 Aとして、好適には、カルボキシル 基である。
[0052] Bとして、好適には、水素原子である。
[0053] nとして、好適には、 0である。
[0054] Vとして、好適には、メチレン基である。
[0055] Wとして、好適には、置換基群 Aから選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい 5 員環乃至 7員環複素環基であり、更に好適には、置換基群 Aから選択される基で 1乃 至 3個置換されてもよいチェ-レン、フリレン、ピロレン又はピリジレン基であり、より更 に好適には、置換基群 Aから選択される基で 1乃至 2個置換されてもよいチェ-レン 又はピリジレン基である。
[0056] Xとして、好適には、 C Cアルキレン基、鎖中に酸素原子又は硫黄原子を有する
1 8
C Cアルキレン基、 C C ァリーレン基、 5員環乃至 7員環複素環基又は縮環
1 8 6 10
型複素環基であり、更に好適には、 5員環乃至 7員環複素環基である。
[0057] Yとして、好適には、フエ二レン基、置換基群 Aから選択される基で 1乃至 3個置換 されてもよい 5員環乃至 7員環複素環基及び置換基群 Aから選択される基で 1乃至 3 個置換されてもよい縮環型複素環基力 なる群より選択されるいずれか 1つの基であ り、更に好適には、フエ二レン基、置換基群 Aから選択される基で 1乃至 3個置換され てもよいチェ-レン、ピリジレン又はインドリレン基であり、より更に好適には、フエ-レ ン又はピリジレン基である。
[0058] Zとして、好適には、置換基群 Aから選択される基で 1乃至 5個置換されてもよい C — c ァリールォキシ基であり、更に好適には、フエノキシ基である。
10
[0059] 本発明の一般式 (Γ)を有する化合物において、 R1として、好適には、水素原子で ある。
[0060] R2として、好適には、水素原子、メチル基又はェチル基である。
[0061] R3として、好適には、水素原子、フッ素原子、塩素原子又はメチル基である、
R4として、好適には、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シァノ基、メチル基又はメト キシ基である。
[0062] R5として、好適には、水素原子又はフッ素原子である。
[0063] 本発明の一般式 (Γ ' )を有する化合物において、 R6として、好適には、水素原子、 メチル基又はェチル基である。
[0064] R7として、好適には、水素原子、フッ素原子、塩素原子又はメチル基であるである。
[0065] R8として、好適には、 n—プロピル基、 n ブチル基又は iso ブチル基である。
[0066]
上記における「その薬理上許容される塩」とは、本発明の一般式 (I)を有する化合 物が、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、 塩基性塩又は酸性塩にすることができるので、その塩を示す。
[0067] 本発明の一般式 (I)を有する化合物の薬理上許容される「塩基性塩」としては、好 適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩;マグネシウム塩 、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩; N メチルモルホリン塩、トリェチルアミ ン塩、トリブチルァミン塩、ジイソプロピルェチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、 N—メチルビペリジン塩、ピリジン塩、 4 ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機 塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オル二チン塩、グルタミン酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩である。
[0068] 本発明の一般式 (I)を有する化合物の薬理上許容される「酸性塩」としては、好適 には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲンィ匕 水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩;メタンスルホン酸 塩、トリフルォロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホ ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p トルエンスルホン酸塩のようなァリールスルホン 酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クェン酸塩、ァスコルビン酸 塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;及び、グリシン塩、リジン塩、ァ ルギニン塩、オル二チン塩、グルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であ り、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩である。
[0069] 上記における「その薬理上許容されるプロドラッグ」とは、生体内における生理条件 下で酵素や胃酸等による反応により化合物 (I)に変換される化合物、すなわち、酵素 的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物 (I)に変化される化合物又は胃酸等 により加水分解などを起こして化合物 (I)に変化される化合物である。
[0070] 上記プロドラッグとしては、化合物 (I)にカルボキシル基が存在する場合には、その カルボキシル基がエステル化、アミドィ匕されたィ匕合物（例えば、化合物 (I)のカルボキ シル基がェチルエステル化、フエ-ルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメ チルァミノメチルエステル化、ビバロイルォキシメチルエステル化、エトキシカルボ- ルォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、（5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン 4 ィル）メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルボ二ルェチ ルエステル化、メチルアミドィ匕された化合物等である）などがある。
[0071] これらの化合物は公知の方法によって化合物 (I)力ら製造することができる。
[0072] また、本発明の化合物のプロドラッグは、広川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7 卷分子設計 163頁から 198頁に記載されているような、生理的条件で化合物 (I)に 変化するものも含まれる。
[0073] 本発明の化合物は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収 し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、そのような水和物も本発明 に包含される。
[0074] 本発明の化合物は、同位体元素 (例えば、 3H、 14C、 35S等)で標識されているもの も含まれる。
[0075] 本発明の化合物が、その分子内に不斉炭素原子を有する場合には、光学異性体 が存在する。本発明の化合物においては、光学異性体および光学異性体の混合物 がすべて単一の式で示されている。従って、本発明は光学異性体および光学異性 体を任意の割合で含有する混合物をもすベて含むものである。 [0076]
本発明の一般式 (I)を有する化合物の好ましい具体例としては、例えば、下記表 1 、表 2、表 3及び表 4に記載の一般式 (I 1)、 (1-2), (Γ 1)又は (Γ' 1)を有す る化合物で 1あ 1るが、本発明は、これらの化合物に限定されるものではない。
[0077] 表中の略号は以下の通りであり、点線 (- -)は、単結合又は二重結合を示し、置換 原子の種類により一義的に決定される。
η
イソ
シクロ
Figure imgf000025_0001
[0079] 化合物番号 R u
1-1 N N O s CH
1-2 N N O s CH
1-3 c Hex N N o s CH
1-4 PhO N N o s CH
1-5 Bn N N o s CH o HO o N N ΧΘΗ—つ εε- I
o HO o N N Z£- I
Figure imgf000026_0001
Z.8€80i:/900Zdf/X3d z 88TSll/900Z OAV 03 03 01 01 01 01 01 01 01 01 01 01 oo oo
〇 〇
Figure imgf000027_0001
〇 N
CH 〇〇 N
H〇 C〇
00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 ^| ^| ^| ^| ^| ^| ^| ^| ^| ^| 05 05 05 05 05 05 05 05
Figure imgf000028_0001
11
Figure imgf000029_0001
11 ¾ ¾ ¾
111
11〇 〇 〇 〇
1〇9
1〇8
1〇7
1〇6
1〇5
1〇4
Figure imgf000029_0002
1〇3
1〇2
1〇1
18
99
9
CH 〇 9〇 1- 118 c— Hex N O N CH NMe
1- 119 PhO N o N CH NMe
1- 120 Bn N o N CH NMe
1- 121 n-Bu CH o N S CH
1- 122 i-Bu CH o N S CH
1- 123 c— Hex CH o N S CH
1- 124 PhO CH o N S CH
1- 125 Bn CH o N S CH
1- 126 n-Bu CH o N o CH
1- 127 i-Bu CH o N o CH
1- 128 c— Hex CH o N o CH
1- 129 PhO CH o N o CH
1- 130 Bn CH o N o CH
1- 131 n-Bu CH o N NMe CH
1- 132 i-Bu CH o N NMe CH
1- 133 c— Hex CH o N NMe CH
1- 134 PhO CH o N NMe CH
1- 135 Bn CH o N NMe CH
1- 136 n-Bu CH o N N CH=CH—
1- 137 i-Bu CH o N N CH=CH—
1- 138 c— Hex CH o N N CH=CH—
1- 139 PhO CH o N N CH=CH—
1- 140 Bn CH o N N CH=CH—
1- 141 n-Bu CH o N CH N=CH—
1- 142 i-Bu CH o N CH N=CH—
1 143 c— Hex CH o N CH N=CH—
1 144 PhO CH o N CH N=CH—
1 145 Bn CH o N CH N=CH—
Figure imgf000031_0001
1- 158 c— Hex CH o N CH NMe
1- 159 PhO CH o N CH NMe
1- 160 Bn CH o N CH NMe 表中、好適な化合物として
例示化合物番号 1 -3:1- ({4- .[3— (4 シクロへキシルフエ-ル）一 1, 2, 4— ォキサジァゾノレ 5- -ィル] - _2 チェ- -ル }メチル）ァゼチジン 3—力ルボン酸、 例示化合物番号 1 -8:1- ({4— .[3- (4 シクロへキシルフエ-ル）一 1, 2, 4— ォキサジァゾノレ 5- -ィル] - _2—つ ル: [メチル）ァゼチジン 3—カルボン酸、 例示化合物番号 1 -17:1 -({5 -[3 — (4—イソブチルフエ-ル）— 1, 2, 4—ォ キサジァゾノレ 5 レ]ピリジン— 2 レ}メチル）ァゼチジン 3—力ルボン酸、 例示化合物番号 1 -22:1 -({6 -[3 — (4—イソブチルフエ-ル）— 1, 2, 4—ォ キサジァゾノレ 5 レ]ピリジン— 3 レ}メチル）ァゼチジン 3—力ルボン酸、 例示化合物番号 1 -28:1 -({5 -[3一（4 シクロへキシルフエ-ル）一 1, 2, 4- ォキサジァゾノレ 5- -ィル] - _2 チェ- -ル }メチル）ァゼチジン 3—力ルボン酸、 例示化合物番号 1 -33:1 -({5 -[3一（4 シクロへキシルフエ-ル）一 1, 2, 4- ォキサジァゾル— 5 ィル] 2 フリル }メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸、 例示化合物番号 1 43 : 1—（{4 [3—（4ーシクロへキシルフヱ-ル)イソォキサゾ ルー 5—ィル] 2 チェ二ル}メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸、
例示化合物番号 1 48 : 1—（{4 [3—（4ーシクロへキシルフヱ-ル)イソォキサゾ ル— 5—ィル] 2 フリル }メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸、
例示化合物番号 1 57 : 1 （ [3—（4 イソブチルフエ-ル)イソォキサゾル —5—ィル]ピリジン— 2—ィル }メチル）ァゼチジン— 3—カルボン酸、
例示化合物番号 1 62 : 1—（{6— [3—（4 イソブチルフエ-ル)イソォキサゾル - 5—ィル]ピリジン— 3—ィル }メチル）ァゼチジン— 3—カルボン酸、
例示化合物番号 1 68 : 1 （ [3—（4ーシクロへキシルフエ-ル)イソォキサゾ ルー 5—ィル ] 2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸、
例示化合物番号 1 73 : 1 （ [3—（4ーシクロへキシルフエ-ル)イソォキサゾ ルー 5—ィル ] 2 フリル }メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸、
例示化合物番号 1 82 : 1—（{4 [5—（4 イソブチルフエ-ル） 1, 2, 4ーォ キサジァゾル—3—ィル] 2—チェ-ル}メチル）ァゼチジン— 3—カルボン酸、 例示化合物番号 1 83 : 1—（{4 [5—（4ーシクロへキシルフヱニル） 1, 2, 4— ォキサジァゾル— 3—ィル] 2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン— 3—カルボン酸、 例示化合物番号 1 84 : 1—（{4 [5—（4ーシクロへキシルフヱニル） 1, 2, 4— ォキサジァゾル— 3—ィル] 2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン— 3—カルボン酸、 例示化合物番号 1 88 : 1—（{4 [5—（4ーシクロへキシルフヱニル） 1, 2, 4— ォキサジァゾル— 3—ィル] 2 フリル }メチル）ァゼチジン— 3—カルボン酸、 例示化合物番号 1 97 : 1 （ [5—（4 イソブチルフエ-ル） 1, 2, 4ーォ キサジァゾル 3 ィル]ピリジン— 2—ィル }メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸、 例示化合物番号 1 102 : 1—（{6— [5—（4 イソブチルフエ-ル） 1, 2, 4ーォ キサジァゾル— 3—ィル]ピリジン— 3—ィル }メチル）ァゼチジン— 3—カルボン酸、 例示化合物番号 1 107 : 1 （ [5—（4 イソブチルフエ-ル） 1, 2, 4ーォ キサジァゾル 3 ィル] 2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸、 例示化合物番号 1 108 : 1 （ [5—（4ーシクロへキシルフヱニル） 1, 2, 4 —ォキサジァゾル— 3 ィル] 2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸、 例示化合物番号 1 109 : 1 （ [5—（4 フヱノキシフヱニル） 1, 2, 4ーォ キサジァゾル 3 ィル] 2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸、 例示化合物番号 1 113 : 1 （ [5—（4ーシクロへキシルフヱニル） 1, 2, 4 —ォキサジァゾル— 3 ィル] 2 フリル }メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸、 例示化合物番号 1—122 : 1—（{4 [5—（4 イソブチルフエ-ル)イソォキサゾル 3—ィノレ 2 チェ二ノレ }メチノレ）ァゼチジン 3—力ノレボン酸、
例示化合物番号 1 123 : 1—（{4 [5—（4ーシクロへキシルフヱ-ル)イソォキサ ゾノレー 3—ィノレ 2 チェ二ノレ }メチノレ）ァゼチジン 3—力ノレボン酸、
例示化合物番号 1 124 : 1—（{4 [5—（4 フエノキシフエ-ル)イソォキサゾル 3—ィノレ 2 チェ二ノレ }メチノレ）ァゼチジン 3—力ノレボン酸、
例示化合物番号 1 128 : 1—（{4 [5—（4ーシクロへキシルフヱ-ル)イソォキサ ゾルー 3 ィル] 2 フリル }メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸、
例示化合物番号 1 137 : 1 （ [5—（4 イソブチルフエ-ル)イソォキサゾル —3—ィル]ピリジン— 2—ィル }メチル）ァゼチジン— 3—カルボン酸、
例示化合物番号 1 142 : 1—（{6— [5—（4 イソブチルフエ-ル)イソォキサゾル - 3—ィル]ピリジン— 3—ィル }メチル）ァゼチジン— 3—カルボン酸、
例示化合物番号 1 147 : 1 （ [5—（4 イソブチルフエ-ル)イソォキサゾル 3—ィノレ 2 チェ二ノレ }メチノレ）ァゼチジン 3—力ノレボン酸、
例示化合物番号 1 148 : 1 （ [5—（4ーシクロへキシルフヱ-ル)イソォキサ ゾノレー 3—ィノレ 2 チェ二ノレ }メチノレ）ァゼチジン 3—力ノレボン酸、
例示化合物番号 1 149 : 1 （ [5—（4 フエノキシフエ-ル)イソォキサゾル - 3 ィル] 2 チェ二ル}メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸及び
例示化合物番号 1 153 : 1 （ [5—（4 シクロへキシルフヱ-ル)イソォキサ ゾル 3 ィル] 2 フリル }メチル）ァゼチジン 3 カルボン酸
を挙げる事ができ、特に好適には、例示化合物番号 1— 83、 1 84、 1 88、 1 97 、 1— 102、 1— 108、 1— 109、 1— 113、 1— 123、 1— 124、 1— 137、 1— 142及 び 1 148を挙げる事ができる。 [0080]
(表 2)
[0081] [化 12]
Figure imgf000034_0001
化合物番号 R J K L U V m
2- 1 n-Bu N N O s CH 2
2- 2 i-Bu N N O s CH 2
2- 3 c— Hex N N o s CH 2
2- 4 PhO N N o s CH 2
2- 5 Bn N N o s CH 2
2- 6 n-Bu N N o s CH 3
2- 7 i-Bu N N o s CH 3
2- 8 c— Hex N N o s CH 3
2- 9 PhO N N o s CH 3
2- 10 Bn N N o s CH 3
2- 11 n-Bu N N o o CH 2
2- 12 i-Bu N N o o CH 2
2- 13 c— Hex N N o o CH 2
2- 14 PhO N N o o CH 2
2- 15 Bn N N o o CH 2
2- 16 n-Bu N N o o CH 3 〇〇
〇 〇
Figure imgf000035_0001
iU 〇l iU〇l
〇
〇 〇 〇 〇
Figure imgf000036_0001
〇 1〇〇 s
99〇 s
98 crlex sl
〇 〇 〇 〇 〇
Figure imgf000037_0001
74〇
73 〇 IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND
IND IND IND IND IND IND IND IND IND 1 ト 」 o 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇
〇
Figure imgf000038_0001
〇 σι σι cn cn cn cn 4^ 4^ O 00 03 CO CO CO CO CO O 00 σι CO IND 〇 CD 00 cn CO IND I—1 〇 CD 00 cn CO IND 1— 1 o
Figure imgf000039_0001
〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇
Figure imgf000039_0002
NMe〇
NMe crlexl
CH〇
CH crlexl
〇
〇n
CH〇 〇 CH s
IND I C Hex sNID IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND
00 00 00 00 00 cn cn cn
CO IND 1— 1 〇 CD 00 CO IND 1— 1 〇 CD 00 cn CO IND 〇 CD 00
〇 〇 〇
Figure imgf000040_0001
iU Nl iND IND IND IND IND IND IND IND h- 1 h- 1 h- 1 h- 1 h- 1 h- 1 h- 1 h- 1
〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 o o 〇 CD CD CD CD CD CD CD CD CD CD 00 00 00 00 00
O CD 00 O IND 〇 CD 00 σι 00 IND 〇 CD 00 cn
Figure imgf000041_0001
〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇
¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾
Figure imgf000041_0002
〇
crlexl
CH Ki〇
crlexl
〇
s 〇n IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND
IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND
CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO IND IND IND IND IND IND IND IND IND IND 1— 1
〇 CD 00 Oi cn CO IND 1— 1 〇 CD 00 Oi cn CO IND h- 1 〇 CD 00 Oi cn CO
〇 〇 〇 〇 w W w /
Figure imgf000042_0001
〇
C HexI 表中、好適な化合物として、
例示化合物番号 2— 33 : 1— {2— [3—（4ーシクロへキシルフヱ-ル） 1, 2, 4— ォキサジァゾル 5—ィル]— 5 , 6—ジヒドロ一 4H—シクロペンタ [b]チェン 4—ィ ル }ァゼチジン 3—カルボン酸、
例示化合物番号 2— 38 : 1— {2— [3—（4ーシクロへキシルフヱ-ル） 1, 2, 4— ォキサジァゾル一 5—ィル]—4、 5, 6、 7—テトラヒドロ一 1—ベンゾチェン一 4—ィル }ァゼチジン 3—力ノレボン酸、
例示化合物番号 2— 43 : 1— {2— [3—（4ーシクロへキシルフヱ-ル） 1, 2, 4 ォキサジァゾル 5—ィル]— 5 , 6—ジヒドロ一 4H—シクロペンタ [b]フラン一 4—ィ ル }ァゼチジン 3—カルボン酸、
例示化合物番号 2— 48 : 1— {2— [3—（4ーシクロへキシルフヱ-ル） 1, 2, 4 ォキサジァゾル一 5—ィル]—4、 5, 6、 7—テトラヒドロ一 1—ベンゾフラン一 4—ィル } ァゼチジン 3—力ノレボン酸、
例示化合物番号 2— 93 : 1— {2— [3—（4 シクロへキシルフエ-ル)イソォキサゾ ノレ一 5—ィル]— 5 , 6—ジヒドロ一 4H—シクロペンタ [b]チェン 4—ィル }ァゼチジ ン 3—力ノレボン酸、
例示化合物番号 2— 98 : 1— {2— [3—（4 シクロへキシルフエ-ル)イソォキサゾ ルー 5 ィル] 4、 5, 6、 7—テトラヒドロー 1—ベンゾチェン一 4—ィル }ァゼチジン 3—力ルボン酸、
例示化合物番号 2— 103 : 1— {2— [3—（4 シクロへキシルフエ-ル)イソォキサ ゾノレー 5—ィノレ]— 5, 6—ジヒドロ一 4H -シクロペンタ [b]フラン一 4—ィル }ァゼチジ ン 3—力ノレボン酸、
例示化合物番号 2— 108 : 1— {2— [3—（4 シクロへキシルフヱ-ル)イソォキサ ゾルー 5 ィル] 4、 5, 6、 7—テトラヒドロ一 1—ベンゾフラン一 4—ィル }ァゼチジン 3—力ルボン酸、
例示化合物番号 2— 153 : 1— {2— [5—（4ーシクロへキシルフヱ-ル） 1, 2, 4 -ォキサジァゾル 3—ィル]— 5 , 6—ジヒドロ一 4H—シクロペンタ [b]チェン 4— ィル }ァゼチジン 3—カルボン酸、
例示化合物番号 2— 158 : 1— {2— [5—（4ーシクロへキシルフヱ-ル） 1, 2, 4 —ォキサジァゾル一 3—ィル]—4、 5, 6、 7—テトラヒドロー 1—ベンゾチェン一 4—ィ ル }ァゼチジン 3—カルボン酸、
例示化合物番号 2— 163 : 1— {2— [5—（4ーシクロへキシルフヱ-ル） 1, 2, 4 -ォキサジァゾル 3—ィル]— 5 , 6—ジヒドロ一 4H—シクロペンタ [b]フラン一 4— ィル }ァゼチジン 3—カルボン酸、
例示化合物番号 2— 168 : 1— {2— [5—（4ーシクロへキシルフヱ-ル） 1, 2, 4 —ォキサジァゾル一 3—ィル]—4、 5, 6、 7—テトラヒドロ一 1—ベンゾフラン一 4—ィ ル }ァゼチジン 3—カルボン酸、
例示化合物番号 2— 213 : 1— {2— [5—（4 シクロへキシルフヱ-ル)イソォキサ ゾル - 3—ィル]— 5, 6—ジヒドロ 4H—シクロペンタ [b]チェン 4—ィル }ァゼチ ジン 3—力ノレボン酸、
例示化合物番号 2— 218 : 1— {2— [5—（4 シクロへキシルフヱ-ル)イソォキサ ゾルー 3 ィル] 4、 5, 6、 7—テトラヒドロー 1—ベンゾチェン一 4—ィル }ァゼチジ ン 3—力ノレボン酸、
例示化合物番号 2— 223 : 1— {2— [5—（4 シクロへキシルフエ-ル)イソォキサ ゾノレー 3—ィノレ]— 5, 6—ジヒドロ一 4H -シクロペンタ [b]フラン一 4—ィル }ァゼチジ ン 3—力ルボン酸及び
例示化合物番号 2— 228 : 1— {2— [5—（4 シクロへキシルフヱ-ル)イソォキサ ゾルー 3 ィル] 4、 5, 6、 7—テトラヒドロ一 1—ベンゾフラン一 4—ィル }ァゼチジン 3—力ノレボン酸
を挙げる事ができる力 特に好適には、例示化合物番号 2—43、 2— 48、 2— 103、 2—108、 2—163、 2—168、 2— 223及び 2— 228を挙げる事力出来る。
(表 3)
[化 13]
Figure imgf000044_0001
合物番号 R2 R3 R4 R5 -1 H H H H H-2 H H H H F-3 H H F H H-4 H H F H F-5 H H CI H H-6 H H CI H F-7 H H H MeO H-8 H H H MeO F-9 H H F MeO H-10 H H F MeO F-11 H H CI MeO H-12 H H CI MeO F-13 H H H F H-14 H H H F F-15 H H F F H-16 H H F F F-17 H H CI F H-18 H H CI F F-19 H H H CI H-20 H H H CI F-21 H H F CI H-22 H H F CI F-23 H H CI CI H-24 H H CI CI F-25 H Me H H H-26 H Me H H F
Figure imgf000046_0001
Η Η io 1Ή H
Λ Η Λ 1Ή H sg-ε
Η Η Λ H ΐ9-ε
Λ Η H H 09-ε
Η Η H H
Λ ΐθ IO H 8 一 ε
Η ΐθ IO H
10 Λ H 9 一 ε
Η ΐθ Λ H
Λ ΐθ H H 一 ε
Η ΐθ H H ε 一 ε
Λ Λ IO 31 Ι H
Η Λ IO H ε
Λ Λ H ο 一 ε
Η d H 6ε— ε
Λ Λ H H 8ε-ε
Figure imgf000046_0002
O^W IO H 9ε— ε
Η 091 Ι IO 31 Ι H ge-e
Λ Λ H ε— ε
Η Λ H εε-ε
H H Ζ£-£
Η H ， H χε-ε
H IO H οε-ε
Η H IO H 63-ε
Λ H Λ H 83-ε
Η H Λ 9 H LZ-£ .8C80f/900Zdf/X3d Υ7 88TSTl/900Z OAV Λ Η 3 Μ 28-— ε
H 09W Λ Η 18- — ε
Λ Η Η 9 08- — ε
H 091Ι Η Η 9 61- — ε
Λ H ΐθ Η SL- — ε
H H 13 Η 11- — ε
Λ H Η 9L- — ε
H H Λ Η 9 L- — ε
Λ H Η Η 9 VL — ε
H H Η Η 9 £L — ε
Λ io ΐθ 1Ή H ZL — ε
H io ΐθ H \L — ε
Λ 10 H 01 — ε
H IO Λ H 69 — ε
IO Η H 89 — ε
H IO Η 1Ή H Z9 — ε
Λ Λ ΐθ H 99 — ε
H 10 H 99 — ε
Λ Λ H 9 — ε
H d H S9 — ε
Λ Λ Η H Z9 — ε
H Λ Η H 19 — ε
ΐθ H 09 — ε
H ΐθ H 69 — ε
Οθ1Ι H 89 — ε
H Οθ1Ι Λ H 19 — ε
Λ OaW Η H 99 — ε
H Οθ1Ι Η 1Ή H 99 ε
Z.8£80£/900idf/X3d 9 881SH/900J OAV ή H H ΟΙΙ-— ε
Η H H 601- — ε
Λ IO H 801- — ε
Figure imgf000048_0001
Λ Οθ1 Ι Λ H 901 — ε
Η Λ H ¾Ή 901 — ε
Λ H H — ε
Η ΟθΙ ί H H εοχ — ε
Λ H ID H ¾Ή 201 — ε
Η H IO H 1Ή 101 — ε d H d H 001 — ε
Η H Λ H ¾Ή 66 — ε
H H H 86 — ε
Η H H H Ζ6 — ε
Figure imgf000048_0002
Η io IO H 96 — ε
Λ IO d H 6 — ε
Η IO Λ H S6 — ε
IO H H Ζ6 — ε
Η IO H H 16 — ε
Λ ID H 06 — ε
Η Λ IO H 9]ΛΙ 68 — ε
Λ Λ Λ H 88 — ε
Η Λ d H IS — ε
Λ H H 9] Ι 98 — ε
Η Λ H H 98 — ε
Λ O^W 10 H 8 — ε
Η Οθ1 Ι ID H 9] Ι S8 — ε
Z.8£80£/900Zdf/X3d 917 88TSll/900i OAV 3- 111 Et H F F H
3- 112 Et H F F F
3- 113 Et H CI F H
3- 114 Et H CI F F
3- 115 Et H H CI H
3- 116 Et H H CI F
3- 117 Et H F CI H
3- 118 Et H F CI F
3- 119 Et H CI CI H
3- 120 Et H CI CI F 表中、好適な化合物として、
例示化合物番号 3— 1 : 1 （ [5—（4 フエノキシフエ-ル） 1, 2, 4 ォキサ ジァゾル 3 ィル] 2 チェ-ル }メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸 (実施例 5 )、
例示化合物番号 3— 25 : 1—（{4ーメチルー 5— [5—（4—フエノキシフエ-ル）—1, 2, 4—ォキサジァゾル— 3—ィル]—2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン— 3—カルボ ン酸 (実施例 12)、
例示化合物番号 3— 27 : 1 （ [5—（3 フルオロー 4 フエノキシフエ-ル） 1 , 2, 4—ォキサジァゾル— 3—ィル]—4—メチル—2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン 3—力ノレボン酸 (実施例 11)、
例示化合物番号 3— 49 : 1一 （{4ーェチルー 5— [5—（4一フエノキシフエ-ル）一 1, 2, 4—ォキサジァゾル— 3—ィル]—2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン— 3—カルボ ン酸 (実施例 13)、
例示化合物番号 3— 50： 1— [ (4 ェチル 5 [4一（3 フルオロフエノキシ） フエ二ル]— 1, 2, 4—ォキサジァゾルー 3—ィル } 2 チェ-ル)メチル]ァゼチジ ン 3 カルボン酸（実施例 17)、
例示化合物番号 3— 51： 1—（ {4 ェチル 5— [5—（3 フルォロ 4 フエノキシ フエ-ル）— 1, 2, 4ーォキサジァゾル— 3—ィル]—2 チェ-ル}メチル）ァゼチジ ン 3 カルボン酸（実施例 14)、
例示化合物番号 3— 52： 1— [ (4ーェチルー 5— [ 3 フルオロー 4一（ 3 フル オロフエノキシ）フエ二ル]— 1， 2, 4—ォキサジァゾノレ一 3—ィル } 2 チェニル)メ チル]ァゼチジン 3—力ルボン酸 (実施例 20)、
例示化合物番号 3— 53： 1— [ (4一ェチル一 5— { 5— [4一（2—メトキシフエノキシ） フエニル] 1, 2, 4—ォキサジァゾルー 3—ィル } 2 チェ-ル)メチル]ァゼチジ ン 3 カルボン酸（実施例 15)、
例示化合物番号 3— 54 : 1— [ (5 一 [3 クロロー 4一（3 フルオロフエノキシ）フ ェニル] 1, 2, 4 ォキサジァゾルー 3—ィル }ー4 ェチル—2 チェ-ル）メチル ]ァゼチジン— 3—カルボン酸（実施例 16)、
例示化合物番号 3— 55： 1— [ (4 ェチル 5— { 5— [4一（2—メトキシフエノキシ） フエニル] 1, 2, 4 ォキサジァゾルー 3—ィル } 2 チェ-ル)メチル]ァゼチジ ン 3—力ルボン酸（実施例 21 )、
例示化合物番号 3— 61： 1— [ (4 ェチル 5 [4一（2 フルオロフエノキシ） フエニル ]ー1, 2, 4 ォキサジァゾルー 3—ィル }ー2 チェ-ル)メチル]ァゼチジ ンー 3 カルボン酸（実施例 10)、
例示化合物番号 3— 62 : 1— [ (5 [4一（2， 3 ジフルオロフエノキシ）フエニル ] 1, 2, 4—ォキサジァゾルー 3—ィル }— 4 ェチル—2 チェ-ル)メチル]ァゼ チジン— 3 カルボン酸（実施例 18)、
例示化合物番号 3— 63 : 1— [ (4ーェチルー 5— [3 フルオロー 4一（2 フル オロフエノキシ）フエ二ル]— 1, 2, 4—ォキサジァゾノレ一 3—ィル } 2 チェ-ル)メ チル]ァゼチジン 3—カルボン酸、
例示化合物番号 3— 64 : 1— [ (5— {5— [4一（2， 3 ジフルオロフエノキシ） 3 フ ルオロフェニル ] 1， 2, 4 ォキサジァゾルー 3—ィル }ー4 ェチルー 2 チェ二 ル）メチル]ァゼチジン— 3—カルボン酸、
例示化合物番号 3— 65 : 1— [ (5 [3 クロロー 4一（2 フルオロフエノキシ）フ ェニル] 1, 2, 4 ォキサジァゾルー 3—ィル }ー4 ェチル—2 チェ-ル）メチル ]ァゼチジン 3—力ノレボン酸、
例示化合物番号 3— 66 : 1— [ (5— [3 クロロー 4一（2、 3 ジフルオロフエノキ シ）フエ-ル]— 1, 2, 4—ォキサジァゾルー 3—ィル }— 4 ェチル—2 チェ-ル） メチル]ァゼチジン 3—カルボン酸、
例示化合物番号 3— 67 : 1— [ (5 [4一（2 クロロフエノキシ）フエ-ル] 1, 2 , 4 -ォキサジァゾル 3 ィル } 4 ェチル 2 チェニル)メチル]ァゼチジン 3 カルボン酸（実施例 19)、
例示化合物番号 3 -69 : 1 - [ (5- {5- [4- (2-クロロフエノキシ） 3 フルオロフ ェニル] 1, 2, 4 ォキサジァゾルー 3—ィル }ー4 ェチルー 2 チェ-ル）メチル ]ァゼチジン 3—力ノレボン酸、
例示化合物番号 3— 73 : 1—（{3—メチルー 5— [5—（4 フエノキシフエ-ル） 1, 2, 4—ォキサジァゾル— 3—ィル]—2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン— 3—カルボ ン酸及び
例示化合物番号 3— 97： 1—（ { 3 ェチル 5— [ 5—（4 フエノキシフエ-ル） 1 , 2, 4—ォキサジァゾル— 3—ィル]—2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン— 3—カルボ ン酸 (実施例 22)
を挙げる事ができ、特に好適には、例示化合物番号 3— 25、 3— 27、 3— 49、 3— 50 、 3— 51、 3— 52、 3— 53、 3— 54、 3— 55、 3— 61、 3— 67を挙げる事力できる。
[0085]
(表 4)
[0086] [化 14]
Figure imgf000051_0001
[0087] 化合物番号 R° R' R'
4- 1 H H Pr
4- 2 H H Bu 9 οε—
ε
ήθ 6Z→ ε
JO Z→ ngt 10 LZ→
ΐθ 9Z→ ュ d ΐθ Z→
Λ Z→ ng Λ £Z→
Λ ZZ→ s \Z→
Z→
61—
Η 8ΐ—
Η Ll→ ュ d Η 91-^
ε
H 91-^ ε
H l→ ε
H £l→ ngt ΐθ H Zl→
ΐθ H 11-^ ュ d ΐθ H 01—
Λ H 6—
Λ H 8—
Λ H L→
9]ΛΙ H 9一
H →
H →
Η H £→
.8C80C/900idf/13d 09 881SH/900Z ΟΛ\ 4-31 Et H Pr
4-32 Et H Bu
4-33 Et H iBu
4-34 Et Me Pr
4-35 Et Me Bu
4-36 Et Me iBu
4-37 Et F Pr
4-38 Et F Bu
4-39 Et F iBu
4-40 Et CI Pr
4-41 Et CI Bu
4-42 Et CI iBu
4-43 Et CF Pr
3
4-44 Et CF Bu
3
4-45 Et CF iBu 表中、好適な化合物として、
例示化合物番号 4 6:1 （ [5—（4 イソブチルー 3 メチルフエ-ル） 1, 2 , 4 -ォキサジァゾル 3 ィル]ピリジン— 2 ィル }メチル）ァゼチジン 3 カルボ ン酸 (実施例 28)、
例示化合物番号 4 9:1 （ [5—（3 フルオロー 4 イソブチルフエ-ル） 1 , 2, 4—ォキサジァゾル— 3—ィル]ピリジン— 2—ィル }メチル）ァゼチジン— 3—力 ルボン酸 (実施例 23)、
例示化合物番号 4—12: 1—( [5—（3 クロロー 4 イソブチルフエ-ル）—1, 2, 4—ォキサジァゾル 3 ィル]ピリジン— 2 ィル }メチル）ァゼチジン 3 カル ボン酸 (実施例 26)、
例示化合物番号 4 21： 1 （ [5—（4 イソブチルー 3 メチルフエ-ル） 1, 2, 4—ォキサジァゾル— 3—ィル]—6—メチルピリジン— 2—ィル }メチル）ァゼチジ ン 3 カルボン酸（実施例 27)、
例示化合物番号 4 - 22 : 1 - ({5- [5- (3-フルオロー 4 プロピルフエ-ル） 1 , 2, 4—ォキサジァゾル— 3—ィル] 6—メチルピリジン— 2—ィル }メチル）ァゼチ ジン 3—力ノレボン酸
例示化合物番号 4 23 : 1—（{5— [5—（4 ブチル 3 フルオロフェ -ル） 1， 2 , 4—ォキサジァゾル— 3—ィル]—6—メチルピリジン— 2—ィル }メチル）ァゼチジン 3—力ノレボン酸
例示化合物番号 4 24 : 1 （ [5—（3 フルオロー 4 イソブチルフエ-ル） 1, 2, 4 ォキサジァゾルー 3—ィル ]ー6 メチルピリジンー2—ィル }メチル）ァゼチ ジン 3—力/レボン酸
例示化合物番号 4— 27 : 1—( [5—（3 クロロー 4 イソブチルフエ-ル）—1, 2, 4—ォキサジァゾル— 3—ィル]—6—メチルピリジン— 2—ィル }メチル）ァゼチジ ン 3 カルボン酸（実施例 24)、
例示化合物番号 4 36： 1—（{ 6 ェチル 5— [ 5—（4 イソブチル 3 メチルフ ェニル）ー1， 2, 4 ォキサジァゾルー 3 ィル]ピリジンー2—ィル }メチル）ァゼチジ ン 3 力ノレボン酸（実施例 29)、
例示化合物番号 4 - 37 : 1一（ { 6 ェチル 5— [ 5—（ 3 フルォロ 4 プロピル フエ二ル）— 1， 2, 4—ォキサジァゾル— 3—ィル]ピリジン— 2—ィル }メチル）ァゼチ ジン 3—力ノレボン酸
例示化合物番号 4 38 : 1—（{5— [5—（4 ブチル 3 フルオロフェ -ル） 1， 2 , 4—ォキサジァゾル— 3—ィル]—6 ェチルピリジン— 2—ィル }メチル）ァゼチジン 3—力ノレボン酸
例示化合物番号 4 39： 1—（ { 6 ェチル 5— [ 5—（ 3 フルォロ 4 イソブチル フエ二ル）— 1， 2， 4—ォキサジァゾル— 3—ィル]ピリジン— 2—ィル }メチル）ァゼチ ジン 3 カルボン酸（実施例 30)及び
例示化合物番号 4—42 : 1—( [5—（3 クロロー 4 イソブチルフエ-ル）—1, 2, 4—ォキサジァゾル— 3—ィル]—6 ェチルピリジン— 2—ィル }メチル）ァゼチジ ン 3—力ルボン酸（実施例 25) を挙げる事ができ、特に好適には、例示化合物番号 4— 6、 4— 9、 4— 12、 4— 21、 4— 27、 4— 36、 4— 42を挙げる事力できる。
発明の効果
[0088] 本発明の化合物は、優れた免疫抑制作用を有し、毒性も弱いため、哺乳動物 (特 に、ヒト）に対する免疫抑制作用に関連する疾患の予防剤又は治療剤 (特に治療剤） として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0089] 本発明の一般式 (I)を有する化合物は、以下に記載する方法に従って製造すること ができる。
[0090] 下記の製造方法は、通常、公知の方法に準じて行われた。公知の方法としては、例 えば、オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーシヨンズ（ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS)第 2版、アカデミックプレス社 (A CADEMIC PRESS, INC. ) 1989年刊、コンプリへンシブ オーガニック トラン スフォ ~~メ ~~ンヨン (Comprehensive Organic Transformations) VCH Pu blishers Inc. , 1989年刊等に記載の方法などがある。
[0091] A法は、一般式 (I)を有する化合物を製造する方法である。
[0092] A法
[0093] [化 15]
Y
Figure imgf000055_0001
上記式中、 A、 B、 V、 W、 X、 Υ、 Ζ及び ηは前述したものと同意義を示し、 LGは、有機合成化学の分野において脱離基として知られる基を示し、例えば、ハ ロゲン原子又は一般式— 0— S (O) Reで表される基であり、好適には、塩素原子、 臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホ-ルォキシ基、 p—トルエンスルホ -ルォキシ基 である。
[0095] ここで、 RGは、メトキシ基、 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C -C アルキル基又はハロゲン原子及びメチル基力 なる群力 選択される 1乃至 3個の
6
基で置換されて 、てもよ 、フエ二ル基を示す。
[0096] APは、 Aの定義で示される官能基が有機合成化学上適当と考えられる形態で保 護されている基を示し、その保護基 Pとしては、例えば「Protective Groups in O rganic Synthesis third edition」（編集 Green、 T. W. ； Wuts, P. G. M. , Jo hn Wiley&Sons、 1999年）等に記載されている保護基であり、
A力 カルボキシル基の場合には、その保護基である Pは、好適には、メチル基、ェ チル基、プロピル基などの低級アルキル基であり、特に好適にはェチル基である。
[0097] A力 ホスホ基の場合には、その保護基である Pは、好適には、メチル基、ェチル基 のような低級アルキル基;ァリル基、 2, 2, 2—トリクロ口ェチル基であり、特に好適に はァリル基である。
[0098] A力 スルホ基の場合には、その保護基である Pは、好適には、フエニル基、 p—メト キシフヱニル基、 p—二トロフヱニル基であり、特に好適にはフヱニル基である。
[0099] A力 1H—テトラゾル一 5—ィル基の場合には、その保護基である Pは、好適には、 トリフエ-ルメチル基、 p—メトキシフエ-ルジフエ-ルメチル基、ジ（p—メトキシフエ- ル）フエ-ルメチル基であり、特に好適にはトリフエ-ルメチル基である。
[0100]
第 A1工程
第 A1工程は一般式 (Π)を有する化合物の水酸基を脱離基へと変換し、一般式 (III
)を有する化合物を製造する工程である。
[0101] 本工程は溶媒中、一般式 (Π)を有する化合物に対してハロゲン化剤を作用させる こと、又は、スルホ -ル化剤を作用させることにより行なわれる力 好適には、ハロゲン ィ匕剤を作用させることである。
[0102] 上記ハロゲン化剤は、例えば、 3塩化リン、 3臭化リンのようなトリハロゲン化リン類；ト リフエ-ルホスフィンをはじめとするトリァリールホスフィン、トリブチルホスフィンのよう なトリ低級アルキルホスフィン等のホスフィン類と、臭素、ヨウ素のようなハロゲン単体 ないし四塩ィ匕炭素、四臭化炭素、へキサクロ口アセトンのようなハロゲン等価体類の 組み合わせを挙げる事ができる力 好適には、トリアリールホスフィン類とハロゲン等 価体類の組み合わせであり、特に好適には、トリフエニルホスフィンと四臭化炭素の 組み合わせである。
[0103] 使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例え ばジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類； テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタンなどのエーテル類を挙げる事ができる。好 適には、ハロゲンィ匕炭化水素類であり、特に好適には、ジクロロメタンである。
[0104] 反応温度は、通常、 23°C乃至 60°Cであり、好適には、 0°C乃至 30°Cである。
[0105] 反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、 15分 乃至 3時間であり、好適には、 30分乃至 1時間である。
[0106] 反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される 。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除 去した後、反応液をトルエンのような水と混和しない有機溶媒で抽出し、水等で洗浄 後、 目的化合物を含む有機層を減圧下濃縮し、溶剤を留去することによって目的化 合物が得られる。
[0107] 得られた目的化合物は必要に応じて、常法、例えば再結晶、再沈殿又は通常の有 機化合物の分離精製に慣用されている方法 (例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネ シゥム シリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー 、セフアデックス LH— 20 (フアルマシア社製）、アンバーライト XAD— 11 (ローム'ァ ンド.ハース社製）、ダイヤイオン HP— 20 (三菱化学社製)のような担体を用いた分 配カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー又はシリカゲル若しくはァノレ キルィ匕シリカゲルによる順相 '逆相カラムクロマトグラフィー、好適には、シリカゲノレ力 ラムクロマトグラフィーである。 )によって分離、精製することができる。
[0108]
第 A2工程
第 A2工程は一般式 (III)を有する化合物の脱離基 LGを、一般式 (IV)を有する化 合物で置換し、一般式 (V)を有する化合物を製造する工程である。
[0109] 本工程は溶媒中、塩基の存在下行なわれる。
[0110] 上記塩基は、例えば、トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、トリブ チルァミンなどのトリアルキルアミン類；ピリジン、ルチジン、コリジンなどのピリジン類； 炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アル カリ金属塩類が挙げられる力 好適には、トリアルキルアミン類であり、特に好適には 、 N, N-ジイソプロピルェチルァミンである。
[0111] 使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例え ばジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類； ジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジォキサンなどのェ 一テル類を挙げる事ができる。好適には、ハロゲンィ匕炭化水素類であり、特に好適に は、ジクロロメタンである。
[0112] 反応温度は、通常、 0°C乃至 100°Cであり、好適には、 0°C乃至 30°Cである。
[0113] 反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、 15分 乃至 3時間であり、好適には、 30分乃至 2時間である。
[0114] 反応終了後、必要ならば目的化合物は第 A1工程に記した方法と同様にして精製 することができる。
[0115]
第 A3工程
第 A3工程は一般式 (V)を有する化合物の置換基 APにつ ヽて脱保護反応を行 、 、一般式 (I)を有する化合物を製造する工程である。
[0116] 本工程は置換基 Aが保護された状態である置換基 APにおいて、用いられている保 護基により脱保護条件は異なるが、例えば、置換基 Aがカルボキシル基であり、置換 基 APが低級アルキルエステル基である場合の一般的製法について以下に記述する
[0117] 本工程は含水溶媒中、塩基の存在下行なわれる。
[0118] 使用される塩基は、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム等の アルカリ金属水酸化物類;炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金 属炭酸塩類;リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのような金属 アルコキシド類を挙げる事ができる力 好適には、アルカリ金属水酸化物類であり、特 に好適には、水酸化リチウムである。
[0119] 使用される溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、 ジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジォキサンなどのェ 一テル類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、 tーブタノール等のアルコール 類;水;水と上記溶媒との混合溶媒を挙げる事ができる。好適には、エーテル類、ァ ルコール類と水との混合溶媒であり、特に好適には、テトラヒドロフラン、メタノール、 水との混合溶媒である。
[0120] 反応温度は、通常、 0°C乃至 100°Cであり、好適には、 0°C乃至 40°Cである。
[0121] 反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、 15分 乃至 3時間であり、好適には、 30分乃至 2時間である。
[0122] また、置換基が本工程に具体的に記載されている以外の場合でも、例えば、 rprot ective Groups m urganic Syntnesis third editionj (編集 Green、 T. W.
； Wuts, P. G. M. , John Wiley & Sons, 1999年）等に記載されている方法に従 つて本工程を行なうことができる。
[0123] 反応終了後、必要ならば目的化合物は第 A1工程に記した方法と同様にして精製 することができる。
[0124]
A法において使用される一般式 (II)を有する化合物の製造方法は、置換基 Xの種 類によりその方法が異なる力 例えば、置換基 Xがォキサジァゾール環及びイソォキ サゾール環の場合についての一般的製法を以下に説明する。
[0125]
B法は、置換基 Xがォキサジァゾール環である場合の一般式 (Π)を有する化合物 である一般式 (Π— 1)を有する化合物を製造する方法である。
[0126] B法
[0127] [化 16] LG
HO . o
- o
(VIII)
W 、OP M
第 B，工程 H2N
第 W' OP
(V II)
X) 第 B 3工程
Figure imgf000060_0001
[0128] 上記式中、 V、 W、 Y及び Zは、前述と同意義を示し、
LGは、前述と同意義又は水酸基を示し、
Pは、水酸基の保護基を示す。ここで、水酸基の保護基とは、例えば、 rprotective Groups m urganic Syntnesis third editionj (編集 Green、 T. W. ； Wut s, P. G. M. , John Wiley & Sons, 1999年）等に記載されている水酸基の保護 基であり、好適には、トリェチルシリル基、 t—ブチルジメチルシリル基、 t—ブチルジ フエ-ルシリル基のようなトリアルキルシリル基類;メトキシメチル基、テトラヒドロビラ- ル基、 2— (トリメチルシリル)エトキシメチル基のような置換メチルエーテル基類;ァセ チル基、ベンゾィル基、ビバロイル基のようなァシル基類を挙げる事が OHできる力 好適
2
にはトリアルキルシリル基類であり、特に好適には t—ブチルジメチルシリル基である。
[0129]
第 B1工程
第 B1工程は、一般式 (VI)を有する化合物中に対してヒドロキシァミンの付加反応 を行 、、一般式 (VII)を有する化合物を製造する工程である。
[0130] 本工程は溶媒中、一般式 (VI)を有する化合物に対してヒドロキシァミン又はヒドロ キシァミン等価体を作用させることにより行なわれる。
[0131] ヒドロキシァミン等価体としては、ヒドロキシァミン水溶液、ヒドロキシァミン メタノー ル混合溶液、ヒドロキシァミン一エタノール混合溶液等のヒドロキシァミン溶液類;ヒド 口キシァミン塩酸塩、ヒドロキシァミンリン酸塩、ヒドロキシァミン硫酸塩等のヒドロキシ ァミン塩類と、トリエチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、トリブチルァミン のようなトリ低級アルキルアミン類若しくは炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭 酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩類との組み合わせを挙げる事が できるが、好適には、ヒドロキシァミン溶液類であり、特に好適には、ヒドロキシァミン 水溶液である。
[0132] 使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例え ばジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類； テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタンなどのエーテル類、メタノール、エタノール 、イソプロパノール、 tーブタノール等のアルコール類を挙げる事ができる力 好適に は、アルコール類であり、特に好適には、エタノールである。
[0133] 反応温度は、 0°C乃至 80°Cであり、好適には、 30°C乃至 60°Cである。
[0134] 反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、 15分 乃至 5時間であり、好適には、 30分乃至 2時間である。
[0135] 反応終了後、必要ならば目的化合物は第 A1工程に記した方法と同様にして精製 することができる。
[0136]
第 B2工程
第 B2工程は、一般式 (VII)を有する化合物と、一般式 (VIII)を有する化合物とを 反応させ、一般式 (IX)を有する化合物を製造する工程である。
[0137] (1)一般式 (VIII)を有する化合物において、置換基 LGが水酸基の場合と、（2)— 般式 (VIII)を有する化合物にお 、て、置換基 LGが水酸基以外の場合につ 、て以 下に製法を記す。
[0138]
(1)一般式 (VIII)を有する化合物において、置換基 LGが水酸基の場合 本工程は溶媒中、一般式 (VII)を有する化合物に対して縮合剤の存在下、一般式 (VIII)を有する化合物を反応させることにより行なわれる。
[0139] 使用される縮合剤としては、例えば、 N, N'—ジシクロへキシルカルポジイミド、 N, N，—ジイソプロピルカルボジイミド、 1—ェチル— 3— (3，—ジメチルァミノプロピル） カルボジイミド (WSCI)等のカルボジイミド類； BOP [ベンゾトリアゾル一 1—ィルォキ シトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥムへキサフルォロホスフェート]、 HBTU[0— (7- ァザべンゾトリアゾル一 1—ィル） N, N, Ν' , Ν，一テトラメチルゥ口-ゥムへキサフ ルォロホスフェート]、 HATU[0—ベンゾトリアゾル— 1—ィル— Ν, N, Ν' , Ν，—テ トラメチルゥ口-ゥムへキサフルォロホスフェート]等の Ο ベンゾトリアゾール類が挙 げられる力 好適には、カルボジイミド類であり、特に好適には、 Ν, Ν，—ジシクロへ キシルカルボジイミドである。
[0140] 使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例え ば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類 ；テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエン、キ シレン等のベンゼン類を挙げる事ができる。好適には、ハロゲンィ匕炭化水素類であり 、特に好適には、ジクロロメタンである。
反応温度は 20°C乃至 40°Cで行われる力 好適には、 0°C乃至 30°Cである。 反応時間は反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、 15分乃 至 5時間であり、好適には、 30分乃至 2時間である。
[0141] 反応終了後、必要ならば目的化合物は第 A1工程に記した方法と同様にして精製 することができる。
[0142]
(2)一般式 (VIII)を有する化合物にお 、て、置換基 LGが水酸基以外の場合 本工程は不活性溶媒中、一般式 (VII)を有する化合物に対して塩基の存在下、一 般式 (ΧΙΠ)を有する化合物を反応させることにより行なわれる。
[0143] 置換基 LGとして、好適には、塩素原子である。
[0144] 使用される塩基としては、トリエチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、トリ ブチルァミンなどのトリアルキルアミン類；ピリジン、ルチジン、コリジンなどのピリジン 類が挙げられる力 好適には、トリアルキルアミン類であり、特に好適には、 N, N ジ イソプロピルェチルァミンである。
[0145] 使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例え ばジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類； ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタンなどのエーテル類；ベ ンゼン、トルエン、キシレン等のベンゼン類を挙げる事ができる。好適には、ハロゲン 化炭化水素類であり、特に好適には、ジクロロメタンである。
[0146] 反応温度は、 20°C乃至 40°Cで行われる力 好適には、 0°C乃至 30°Cである。
[0147] 反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、 15分 乃至 5時間であり、好適には、 30分乃至 2時間である。
[0148] 反応終了後、必要ならば目的化合物は第 A1工程に記した方法と同様にして精製 することができる。
[0149]
第 B3工程
第 B3工程は、一般式 (IX)を有する化合物から、一般式 (X)を有する化合物を製 造する工程である。
[0150] 本工程は溶媒中、一般式 (IX)を有する化合物に対して、塩基を作用させることによ り行なわれる。
[0151] 使用される塩基としては、テトラプチルアンモニゥムフルオライド、ベンジルトリメチル アンモ-ゥムフルオライド、ベンジルトリェチルアンモ -ゥムフルオライド等のテトラ低 級アルキルアンモ-ゥムフルオライド類；トリェチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチ ルァミン、トリブチルァミンのようなトリ低級アルキルアミン類；ピリジン、ルチジン、コリ ジンなどのピリジン類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアル力 リ金属水素化物を挙げる事ができる力 好適には、テトラ低級アルキルアンモ-ゥム フルオライド類であり、特に好適には、テトラプチルアンモ -ゥムフルオライドである。
[0152] 使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例え ばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタンなどのエーテル類； ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジメ チルホルムアミド、ジメチルァセタミド等のアミド類を挙げる事ができる力 好適には、 エーテル類であり、特に好適には、テトラヒドロフランである。
[0153] 反応温度は、通常、 0°C乃至 80°Cであり、好適には、 30°C乃至 60°Cである。
[0154] 反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、 15分 乃至 5時間であり、好適には、 30分乃至 2時間である。
[0155] 反応終了後、必要ならば目的化合物は第 A1工程に記した方法と同様にして精製 することができる。
[0156]
第 B4工程
第 B4工程は、一般式 (X)を有する化合物の水酸基の保護基 Pを、脱保護すること により一般式 (Π— 1)を有する化合物を製造する工程である。
[0157] 保護基 Pの脱保護の方法は、その保護基の種類によって異なるが、通常、「Protec tive uroups m Organic synthesis tnird emtionj (編集 Green、 T. W. ；
Wuts, P. G. M. , John Wiley & Sons, 1999年）等に記載されている水酸基の 脱保護方法によって行なわれる。
[0158] ここでは保護基がトリアルキルシリル基である場合の一般的製法について以下に記 述する。本工程は溶媒中、一般式 (X)を有する化合物に対してフッ素ァニオン等価 体を作用させることにより行われる。
[0159] 使用されるフッ素ァ-オン等価体は、例えばテトラプチルアンモ -ゥムフルオライド フッ化水素—トリェチルアミン錯体、フッ化水素—ピリジン錯体のようなフッ化水素— アミン錯体類を挙げる事ができる力 好適にはテトラアルキルアンモ-ゥムフルオラィ ド類であり、特に好適にはテトラプチルアンモ -ゥムフルオライドである。
[0160] 使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例え ばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタンなどのエーテル類； ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジメ チルホルムアミド、ジメチルァセタミド等のアミド類を挙げる事ができる力 好適には、 エーテル類であり、特に好適には、テトラヒドロフランである。
[0161] 反応温度は、通常、 0°C乃至 80°Cであり、好適には、 30°C乃至 60°Cである。
[0162] 反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、 15分 乃至 5時間であり、好適には、 30分乃至 2時間である。
[0163] 反応終了後、必要ならば目的化合物は第 A1工程に記した方法と同様にして精製 することができる。 C法は、置換基 Xがイソォキサゾール環である場合の一般式 (Π)を有する化合物で ある一般式 (Π— 2)を有する化合物を製造する方法である。
[0165] C法
[0166] [化 17]
Z ,Y、 -CI
Hak 、… J、 ^ 。H
OHC v ― "ΠΎ ^oP _ へ w v、o p ( iv)
Hal
(XI) 第 C 1 I i呈 (XII) 第 C2工程 (χιιΐ) 第 C3工程
Figure imgf000065_0001
[0167] 上記式中、 V、 P、 W、 Y及び Zは前述と同意義を示し、
Halは、ハロゲン原子を示す。
[0168]
第 C1工程
第 C1工程は一般式 (XI)を有する化合物のホルミル基をジハロビニル基へと変換し 、一般式 (XII)を有する化合物を製造する工程である。
[0169] 本工程は溶媒中、一般式 (XI)を有する化合物に対して gem—ジハロメチレン化剤 を作用させることにより行なわれる。
[0170] 使用される gem—ジハロメチレン化剤としては、トリフエ-ルホスフィンをはじめとす るトリアリールホスフィン、トリブチルホスフィンのようなトリ低級アルキルホスフィン等の ホスフィン類と、四塩化炭素、四臭化炭素、四ヨウ化炭素のような四ハロゲンィ匕炭素 類の組み合わせ；ジェチル (トリク口ロメチル）ホスホナート、ジェチル（トリブロモメチル )ホスホナート、ジメチル（トリクロロメチル）ホスホナート、ジメチル（トリブロモメチル）ホ スホナートのようなジ低級アルキル（トリハロゲン化メチル）ホスホナート類とメチルリチ ゥム、 n—ブチルリチウム、 s—ブチルリチウム、 t—ブチルリチウムのようなアルキルリ チウム類の組み合わせを挙げる事ができる力 好適には、トリアリールホスフィン類と 四ハロゲンィ匕炭素類の組み合わせであり、特に好適には、トリフエニルホスフィンと四 臭化炭素の組み合わせである。 [0171] 使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例え ばジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類； ジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジォキサンなどのェ 一テル類を挙げる事ができる。好適には、エーテル類であり、特に好適には、テトラヒ ドロフランである。
[0172] 反応温度は、 23°C乃至 60°Cであり、好適には、 0°C乃至 30°Cである。
[0173] 反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、 15分 乃至 5時間であり、好適には、 30分乃至 3時間である。
[0174] 反応終了後、必要ならば目的化合物は第 A1工程に記した方法と同様にして精製 することができる。
[0175]
第 C2工程
第 C2工程は一般式 (ΧΠ)を有する化合物中のジハロビュル基をェチニル基と変換 し、一般式 (ΧΙΠ)を有する化合物を製造する工程である。
[0176] 本工程は溶媒中、化合物 (ΧΠ)に対してアルキル金属類を作用させることにより行 なわれる。
[0177] 使用されるアルキル金属類としては、メチルリチウム、 n—ブチルリチウム、 s ブチ ルリチウム、 t ブチルリチウムのようなアルキルリチウム類;メチルナトリウム、ブチル ナトリウム、 s ブチルナトリウム等のアルキルナトリウム類を挙げる事ができるが好適 には、アルキルリチウム類であり、特に好適には、 n—ブチルリチウムである。
[0178] 使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例え ばジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジォキサンなどの エーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等のベンゼン類を挙げる事ができ、好適に は、エーテル類であり、特に好適には、テトラヒドロフランである。
[0179] 反応温度は、 100°C乃至 0°Cであり、好適には、 78°C乃至 45°Cである。
[0180] 反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、 15分 乃至 2時間であり、好適には、 30分乃至 1時間である。
[0181] 反応終了後、必要ならば目的化合物は第 A1工程に記した方法と同様にして精製 することができる。
[0182]
第 C3工程
第 C3工程は一般式 (XIII)を有する化合物と一般式 (XIV)を有する化合物を反応 させ、一般式 (XV)を有する化合物を製造する工程である。
[0183] 本工程は溶媒中、両ィ匕合物に対して塩基を作用させることにより行なわれる。
尚、一般式 (XIV)を有する化合物については文 . Org. Chem 1980年、 45卷、 3916項乃至文献 Acta. Chemica. Scandinavica 1987年、 426項にその一般 的な製法が記載されており、公知の化合物力 容易に合成する事が可能である。
[0184] 使用される塩基としては、例えば、トリェチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチル ァミン、トリブチルァミンなどのトリアルキルアミン類；ピリジン、ルチジン、コリジンなど のピリジン類；が挙げられる力 好適には、トリアルキルアミン類であり、特に好適には 、トリェチルァミンである。
[0185] 使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例え ばジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジォキサンなどの エーテル類；酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル類；ジクロロメタン 、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類を挙げる事ができ る力 好適には、エステル類であり、特に好適には、酢酸ェチルである。
[0186] 反応温度は、 20°C乃至 80°Cであり、好適には、 0°C乃至 40°Cである。
[0187] 反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、 5時間 乃至 72時間であり、好適には、 24時間乃至 48時間である。
[0188] 反応終了後、必要ならば目的化合物は第 A1工程に記した方法と同様にして精製 することができる。
[0189]
第 C4工程
第 C4工程は、一般式 (XV)を有する化合物の水酸基の保護基 Pを、脱保護するこ とにより一般式 (Π— 2)を有する化合物を製造する工程である。
[0190] 本工程は、上記 B法第 B4工程と同様の方法で行うことができる。 [0191]
B法において使用される一般式 (VI)を有する化合物の製造方法は置換基 Wの種 類により異なるが、例えば置換基 Wがチォフェン環乃至フラン環の場合の製法を D法 、4, 5, 6, 7—テトラヒドロベンゾチォフェン環若しくは 4, 5, 6, 7—テトラヒドロベンゾ フラン環のような縮環した構造をもつ場合の製法を E法として以下に記述する。
[0192]
D法
D法は置換基 Wがチォフェン環乃至フラン環である場合の一般式 (VI)を有する化 合物である一般式 (VI— 1)を有する化合物を製造する方法である。
[0193] [化 18] P
Figure imgf000068_0001
l第 D3b - 1ェ ΐ呈 I第 D3b _ 3工程
[r < OP N ^ ij- op
Q 第 D3b - 2工程 Q
(XI- 1) (XIX) V
[0194] 上記式中、 Halは上記と同様にハロゲン原子を示し、好適には、臭素原子、ヨウ素 原子であり、 Qは酸素原子乃至硫黄原子を示し、 Pは、上記と同様に水酸基の保護 基を示す。
[0195]
第 D1工程
第 D1工程は、一般式 (XVI)を有する化合物のホルミル基をヒドロキシメチル基へと 変換し、一般式 (XVII)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は溶媒中、一般式 (XVI)を有する化合物に対して還元剤を作用させることに より行われる。また、出発物質である一般式 (XVI)を有する化合物の多くは市販され ており、容易に入手可能であり、公知の方法により合成することも容易である。
[0196] 使用される還元剤は、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリ ゥム、水素化ジイソブチルアルミニウムのような水素化アルミニウム類；水素化ホウ素リ チウム、水素化ホウ素ナトリウム、ボランのような水素化ホウ素類を挙げる事ができる 力 好適には水素化ホウ素類であり、特に好適には水素化ホウ素ナトリウムである。
[0197] 使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例え ばジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジォキサンなどの エーテル類;メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類を挙げる事 ができ、好適には、アルコール類であり、特に好適にはメタノールである。
[0198] 反応温度は、 23°C乃至 50°Cであり、好適には、 0°C乃至 30°Cである。
[0199] 反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、 15分 乃至 2時間であり、好適には、 30分乃至 1時間である。
[0200] 反応終了後、必要ならば目的化合物は第 A1工程に記した方法と同様にして精製 することができる。
[0201]
第 D2工程
第 D2工程は一般式 (XVII)を有する化合物のヒドロキシ基を適当な水酸基の保護 基で保護し、一般式 (XVIII)を有する化合物を製造する工程である。用いられる保 護基としては後の工程で反応に影響を与えず、また容易に脱保護可能であれば特 に制約はないが、好適にはトリアルキルシラン類である。トリアルキルシラン類を保護 基として用いる場合の一般的製法を以下に記載する。
[0202] 本工程は溶媒中、一般式 (XVII)を有する化合物に対して適当な塩基の存在下、 シリル化剤を作用させることにより行われる。
[0203] 使用されるシリル化剤は、例えばトリェチルシリルクロライド、 t—ブチルジメチルシリ ルクロライド、トリイソプロビルシリルクロライド、 tーブチルジフヱ-ルシリルクロライドの ようなトリアルキルシリルクロライド類；トリェチルシリルトリフルォロメタンスルホナート、 ルォロメタンスルホナート、 tーブチルジフエ-ルシリルトリフルォロメタンスルホナート のようなトリアルキルシリルトリフルォロメタンスルホナート類を挙げる事ができる力 好 適にはトリアルキルシリルクロライド類であり、特に好適には t -ブチルジメチルシリル クロライド'である。
[0204] 使用される塩基としては、トリエチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン等の トリアルキルアミン類;イミダゾール、 2—メチルイミダゾール等のイミダゾール類；ピリジ ン、ルチジン、コリジンなどのピリジン類を挙げる事ができる力 好適にはイミダゾール 類であり、特に好適にはイミダゾールである。
[0205] 使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例え ばジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジォキサンなどの エーテル類；ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロエタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化 水素類; N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド等のアミド類を挙 げる事ができる力 好適には、アミド類であり、特に好適には N, N ジメチルホルム アミドである。
[0206] 反応温度は、 23°C乃至 50°Cであり、好適には、 0°C乃至 30°Cである。
[0207] 反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、 30分 乃至 4時間であり、好適には、 1時間乃至 3時間である。
[0208] 反応終了後、必要ならば目的化合物は第 A1工程に記した方法と同様にして精製 することができる。
[0209]
第 D3工程
第 D3工程は一般式 (XVIII)を有する化合物のハロゲン原子を-トリル基へと変換 し、一般式 (VI— 1)を有する化合物を製造する工程である。
[0210] 本工程は一般式 (XVIII)を有する化合物のハロゲン原子を直接-トリル基へと変 換する方法 (第 D3a工程)と、ホルミル基を有する化合物 (XI— 1)へと導いた後、ォ キシム化反応及び脱水反応を経由して-トリル基へと変換する方法 (第 D3b工程)と の 2種の方法により行うことができる。それぞれの工程について以下に述べる。
[0211] 第 D3a工程
第 D3a工程は一般式 (XVIII)を有する化合物のハロゲン原子を-トリル基へと変 換し、一般式 (VI— 1)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は溶媒中、一般式 (XVIII)を有する化合物に対して適当な二トリル化剤を作 用させる事により達成される。
[0212] 使用される-トリル化剤は、例えばシアン化銅のような銅化合物;テトラキストリフエ- ルホスフィンパラジウム、ジクロロビストリフエ-ルホスフィンパラジウム等のパラジウム 触媒とシアン化亜鉛、トリメチルシリルシア-ド、トリブチルスズシアニドのようなシアン 化金属類との組み合わせを挙げる事ができるが、好適にはシアン化銅またはテトラキ ストリフエニルホスフィンパラジウムとシアンィ匕亜鉛との組み合わせであり、特に好適に はシアン化銅である。
[0213] 使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例え ばジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジォキサンなどの エーテル類； N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド等のアミド類 を挙げる事ができ、好適には、アミド類であり、特に好適には N, N ジメチルホルム アミドである。
[0214] 反応温度は、 20°C乃至 180°Cであり、好適には、 100°C乃至 140°Cである。
[0215] 反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、 2時間 乃至 12時間であり、好適には、 3時間乃至 10時間である。
[0216] 反応終了後、必要ならば目的化合物は第 A1工程に記した方法と同様にして精製 することができる。
[0217]
第 D3b工程
第 D3b— 1工程
第 D3b— 1工程は一般式 (XVIII)を有する化合物のハロゲン原子をホルミル基へ と変換し、一般式 (XI— 1)を有する化合物を製造する工程である。
[0218] 本工程は前述の C法の原料として使用される一般式 (XI)を有する化合物の一般的 製法としても用いられる。
[0219] 本工程は溶媒中、一般式 (XVIII)を有する化合物に対してハロゲン 金属交換を 行った後、適当なホルミル化剤を作用させる事により達成される。
[0220] 使用される金属化剤としては、例えば金属リチウム、金属マグネシウム、金属亜鉛な どの金属単体類; n—ブチルリチウム、 s ブチルリチウム、 tーブチルリチウム等のァ ルキルリチウム類を挙げる事ができる力 好適にはアルキルリチウム類であり、特に好 適には n ブチルリチウムである。 [0221] 使用されるホルミル化剤としては、 N, N ジメチルホルムアミド、 N—メチルホルム ァ-リド、 N ホルミルピぺリジン等のギ酸アミド類；ギ酸メチル、ギ酸ェチル、ギ酸プ 口ピル等のギ酸エステル類を挙げる事ができる力 好適にはギ酸アミド類であり、特に 好適には N, N ジメチルホルムアミドである。
[0222] 使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例え ばジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジォキサンなどの エーテル類;トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類を挙げる事ができるが、好適 にはエーテル類であり、特に好適にはテトラヒドロフランである。
[0223] 反応温度は、 100°C乃至 0°Cであり、好適には、 78°C乃至 45°Cである。
[0224] 反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、 15分 乃至 2時間であり、好適には、 30分乃至 1時間である。
[0225] 反応終了後、必要ならば目的化合物は第 A1工程に記した方法と同様にして精製 することができる。
[0226]
第 D3b— 2工程
第 D3b— 2工程は一般式 (XI 1)を有する化合物のホルミル基をォキシム基へと 変換し、一般式 (XIX)を有する化合物を製造する工程である。
[0227] 本工程は溶媒中、一般式 (XI— 1)を有する化合物に対してヒドロキシァミン又はヒド 口キシァミン等価体を作用させることにより行われる。
[0228] ヒドロキシァミン等価体とは、ヒドロキシァミン水溶液、ヒドロキシァミン メタノール混 合溶液、ヒドロキシァミン一エタノール混合溶液等のヒドロキシァミン溶液類;ヒドロキ シァミン塩酸塩、ヒドロキシァミンリン酸塩、ヒドロキシァミン硫酸塩等のヒドロキシァミン 塩類と、トリエチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミン、トリブチルァミンのよう なトリ低級アルキルアミン類若しくは炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナト リウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩類との組み合わせを挙げる事ができる 力 好適にはヒドロキシァミン塩類とトリ低級アルキルアミン類との組み合わせであり、 特に好適にはヒドロキシァミン塩酸塩とトリェチルァミンとの組み合わせである。
[0229] 使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例え ばジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類； テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタンなどのエーテル類を挙げる事ができるが、 好適には、ハロゲンィ匕炭化水素類であり、特に好適には、ジクロロメタンである。
[0230] 反応温度は、 0°C乃至 80°Cであり、好適には、 20°C乃至 60°Cである。
[0231] 反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、 30分 乃至 5時間であり、好適には、 1時間乃至 3時間である。
[0232] 反応終了後、必要ならば目的化合物は第 A1工程に記した方法と同様にして精製 することができる。
[0233]
第 D3b— 3工程
第 D3b - 3工程は一般式 (XIX)を有する化合物のォキシム基を-トリル基へと変換 し、一般式 (VI— 1)を有する化合物を製造する工程である。
[0234] 本工程は溶媒中、一般式 (XIX)を有する化合物に対して適当な脱水剤を作用させ ること〖こより達成される。
[0235] 使用される脱水剤としては N, N，—ジシクロへキシルカルボジイミド、 N, N'—ジィ ソプロピルカルボジイミド、 1—ェチル— 3— (3'—ジメチルァミノプロピル）カルボジィ ミド (WSCI)等のカルポジイミド類；五酸化二リン、ォキシ塩化リンのようなリンィ匕合物； チォニルクロライド等を挙げる事ができるが好適にはカルポジイミド類であり、特に好 適には N, N'—ジシクロへキシノレカノレボジイミドである。
[0236] 使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例え ばジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類； テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジォキサンなどのエーテル類；ベンゼン、 トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類を挙げる事ができるが、好適には、芳香族 炭化水素類であり、特に好適には、トルエンである。
[0237] 反応温度は、 20°C乃至 150°Cであり、好適には、 60°C乃至 110°Cである。
[0238] 反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、 2時間 乃至 24時間であり、好適には、 6時間乃至 12時間である。
[0239] 反応終了後、必要ならば目的化合物は第 A1工程に記した方法と同様にして精製 することができる。
[0240]
E法
E法は置換基 Wが 4, 5, 6, 7—テトラヒドロベンゾチォフェン環乃至 4, 5, 6, 7—テ トラヒドロべンゾフラン環のような縮環した構造をもつ場合の一般式 (VI)を有する化 合物である一般式 (VI— 2)を有する化合物を製造する方法である。
[0241] [化 19]
Figure imgf000074_0001
[0242] 上記式中、 P, Qは前述と同意義を示し、 mは 1乃至 2の整数を示す。
[0243] 第 E1工程
第 E1工程は一般式 (XX)を有する化合物のカルボ-ル基をヒドロキシ基へと変換 し、一般式 (XXI)を有する化合物を製造する工程である。
[0244] 本工程は溶媒中、一般式 (XX)を有する化合物に対して適当な還元剤を作用させ ることにより行われる。また、出発物質である一般式 (XX)を有する化合物のうち mが 2の化合物については市販されており、容易に入手可能である。また、 mが 1の化合 物も文 j¾J. Am. Chem. Soc. 2005年 127卷 10号 3248— 3249頁に記載されて V、る製法に従って合成する事が可能である。
[0245] 使用される還元剤は、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリ ゥム、水素化ジイソブチルアルミニウムのような水素化アルミニウム類；水素化ホウ素リ チウム、水素化ホウ素ナトリウム、ボランのような水素化ホウ素類を挙げる事ができる 力 好適には水素化ホウ素類であり、特に好適には水素化ホウ素ナトリウムである。 [0246] 使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例え ばジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジォキサンなどの エーテル類;メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類を挙げる事 ができ、好適には、アルコール類であり、特に好適にはメタノールである。
[0247] 反応温度は、 23°C乃至 50°Cであり、好適には、 0°C乃至 30°Cである。
[0248] 反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、 15分 乃至 2時間であり、好適には、 30分乃至 1時間である。
[0249] 反応終了後、必要ならば目的化合物は第 A1工程に記した方法と同様にして精製 することができる。
[0250]
第 E2工程
第 E2工程は一般式 (XXI)を有する化合物のヒドロキシ基を適当な水酸基の保護 基で保護し、一般式 (XXII)を有する化合物を製造する工程である。用いられる水酸 基の保護基としては、後の工程で反応に影響を与えず、また容易に脱保護可能であ れば特に制約はないが、好適にはトリアルキルシラン類である。トリアルキルシラン類 を保護基として用いる場合の一般的製法を以下に記載する。
[0251] 本工程は溶媒中、一般式 (XXI)を有する化合物に対して適当な塩基の存在下、シ リル化剤を作用させることにより行われる。
[0252] 使用されるシリル化剤は、例えばトリェチルシリルクロライド、 t—ブチルジメチルシリ ルクロライド、トリイソプロビルシリルクロライド、 tーブチルジフヱ-ルシリルクロライドの ようなトリアルキルシリルクロライド類；トリェチルシリルトリフルォロメタンスルホナート、 ルォロメタンスルホナート、 tーブチルジフエ-ルシリルトリフルォロメタンスルホナート のようなトリアルキルシリルトリフルォロメタンスルホナート類を挙げる事ができる力 好 適にはトリアルキルシリルクロライド類であり、特に好適には tーブチルジフヱ-ルシリ ノレクロライド'である。
[0253] 使用される塩基としては、トリエチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン等の トリアルキルアミン類;イミダゾール、 2—メチルイミダゾール等のイミダゾール類；ピリジ ン、ルチジン、コリジンなどのピリジン類を挙げる事ができる力 好適にはイミダゾール 類であり、特に好適にはイミダゾールである。
[0254] 使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例え ばジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジォキサンなどの エーテル類；ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロエタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化 水素類; N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド等のアミド類を挙 げる事ができる力 好適には、アミド類であり、特に好適には N, N—ジメチルホルム アミドである。
[0255] 反応温度は、— 23°C乃至 100°Cであり、好適には、 0°C乃至 60°Cである。
[0256] 反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、 30分 乃至 4時間であり、好適には、 1時間乃至 3時間である。
[0257] 反応終了後、必要ならば目的化合物は第 A1工程に記した方法と同様にして精製 することができる。
[0258]
第 E3工程
第 E3工程は一般式 (XXII)を有する化合物にホルミル基を導入し、一般式 (XXIII )を有する化合物を製造する工程である。
[0259] 本工程は溶媒中、一般式 (XXII)を有する化合物に対して強塩基を作用させた後、 適当なホルミル化剤を作用させる事により達成される。
[0260] 使用される強塩基としては、例えば n—ブチルリチウム、 s—ブチルリチウム、 tーブ チルリチウム等のアルキルリチウム類；リチウムジイソプロピルアミド、リチウムへキサメ チルジシラジド、ナトリウムへキサメチルジシラジド、カリウムへキサメチルジシラジド等 のアルカリ金属アミド類を挙げる事ができる力 好適にはアルキルリチウム類であり、 特に好適には n—ブチルリチウムである。
[0261] 使用されるホルミル化剤としては、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルホルム ァ-リド、 N—ホルミルピぺリジン等のギ酸アミド類；ギ酸メチル、ギ酸ェチル、ギ酸プ 口ピル等のギ酸エステル類を挙げる事ができる力 好適にはギ酸アミド類であり、特に 好適には N, N—ジメチルホルムアミドである。 [0262] 使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例え ばジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジォキサンなどの エーテル類;トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類を挙げる事ができるが、好適 にはエーテル類であり、特に好適にはテトラヒドロフランである。
[0263] 反応温度は、 100°C乃至 0°Cであり、好適には、 78°C乃至 0°Cである。
[0264] 反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、 15分 乃至 4時間であり、好適には、 1時間分乃至 3時間である。
[0265] 反応終了後、必要ならば目的化合物は第 A1工程に記した方法と同様にして精製 することができる。
[0266]
第 E4工程
第 E4工程は一般式 (ΧΧΙΠ)を有する化合物のホルミル基をォキシム基へと変換し 、一般式 (XXIV)を有する化合物を製造する工程である。
[0267] 本工程は溶媒中、一般式 (ΧΧΙΠ)を有する化合物に対してヒドロキシァミン又はヒド 口キシァミン等価体を作用させることにより行われ、上記 D法第 D3b— 2工程と同様の 方法で行うことができる。
[0268]
第 E5工程
第 E5工程は一般式 (XXIV)を有する化合物のォキシム基を-トリル基へと変換し、 一般式 (VI— 2)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は溶媒中、一般式 (XXIV)を有する化合物に対して適当な脱水剤を作用さ せることにより行われ、上記 D法第 D3b— 2工程と同様の方法で行うことができる。
[0269]
F法
F法は置換基 Wがチォフェン環乃至フラン環であり、かつ置換基 Rとしてアルキル基 を有する場合の一般式 (VI)である一般式 (VI— 3)を有する化合物を製造する方法 である。
[0270] [化 20]
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0002
[0271] 上記式中、 Halは上記と同様にハロゲン原子を示し、好適には、臭素原子、ヨウ素原 子であり、 Qは酸素原子乃至硫黄原子を示し、 Pは、上記と同様に水酸基の保護基 を示し、 Rdは、 C— Cアルキル基を示す。
1 6
[0272]
第 F1工程
第 F1工程は、一般式 (XXV)を有する化合物のハロゲン原子をアルキル基へと変 換し、一般式 (XXVI)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は溶媒中、一般式 (XXV)を有する化合物に対してアルキル化剤を作用させ ることにより行われる。また、出発物質である一般式 (XXV)を有する化合物について は前述した D法によりその多くを合成することが可能である。
[0273] 使用されるアルキル化剤は、例えば 1, 3—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）プロパンジク ロロニッケル、ビス（トリフエ-ルホスフィン）ジクロロニッケル、 [1, 1，一ビス（ジフエ- ルホスフイノ）フエ口セン]ジクロロニッケルのようなニッケル触媒類とアルキルマグネシ ゥムクロライド、アルキルマグネシウムブロミド、アルキルマグネシウムョーダイドのよう なグリニャール試薬類との組み合わせ;テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム、ジ クロ口ビス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウムのようなパラジウム触媒類とモノアルキル ホウ酸、モノアルキルホウ酸エステル、ジアルキルホウ酸、ジアルキルホウ酸エステル のようなアルキルホウ酸類との組み合わせをあげることができる力 好適にはニッケル 触媒類とグリニャール試薬類との組み合わせであり、特に好適には 1, 3—ビス (ジフ ェ-ルホスフイノ）プロパンジクロロニッケルとアルキルマグネシウムブロミドとの組み合 わせである。
[0274] 使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例え ばジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジォキサンなどの エーテル類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類をあげることが できるが、好適にはエーテル類であり、特に好適にはテトラヒドロフランである。
[0275] 反応温度は、 23°C乃至 60°Cであり、好適には、 10°C乃至 40°Cである。
[0276] 反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、 15分 乃至 4時間であり、好適には、 1時間乃至 2時間である。
[0277] 反応終了後、必要ならば目的化合物は第 A1工程に記した方法と同様にして精製 することができる。
[0278]
第 F2工程
第 F2工程は一般式 (XXVI)を有する化合物の水素原子をホルミル基へと変換し、 一般式 (XXVII)を有する化合物を製造する工程である。
[0279] 本工程は溶媒中、一般式 (XXVI)を有する化合物に対して適当な塩基を作用させ た後、ホルミル化剤を作用させることにより行われる。
[0280] 使用される塩基としては、例えば n ブチルリチウム、 sec ブチルリチウム、 tーブ チルリチウムのようなアルキルリチウム類；リチウムジイソプロピルアミド、リチウムへキ サメチルジシラジド、カリウムへキサメチルジシラジドのような金属アミド類を挙げる事 ができる力 好適にはアルキルリチウム類であり、特に好適には n ブチルリチウムで ある。
[0281] 使用されるホルミル化剤としては、 N, N—ジメチルホルムアミド、 1 ホルミルピロリ ジン、 1 ホルミルピぺリジンのようなギ酸アミド類； tーブチルイソシアニド、 1, 1, 3, 3—テトラメチルブチルイソシアニドなどのイソシアニド類を挙げる事ができる力 好適 にはギ酸アミド類であり、特に好適には N, N ジメチルホルムアミドである。
[0282] 使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例え ばジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジォキサンなどの エーテル類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類をあげることが できるが、好適にはエーテル類であり、特に好適にはテトラヒドロフランである。
[0283] 反応温度は、 78°C乃至室温であり、好適には、 78°C乃至 0°Cである。
[0284] 反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、 30分 乃至 4時間であり、好適には、 1時間乃至 3時間である。
[0285] 反応終了後、必要ならば目的化合物は第 A1工程に記した方法と同様にして精製 することができる。
[0286]
第 F3工程
第 F3工程は一般式 (XXVII)を有する化合物のホルミル基をォキシム基へと変換し 、一般式 (XXVIII)を有する化合物を製造する工程である。
[0287] 本工程は溶媒中、一般式 (XXVII)を有する化合物に対してヒドロキシァミン又はヒ ドロキシァミン等価体を作用させることにより行われる。
[0288] ヒドロキシァミン等価体としては、ヒドロキシァミン水溶液、ヒドロキシァミン メタノー ル混合溶液、ヒドロキシァミン一エタノール混合溶液等のヒドロキシァミン溶液類;ヒド 口キシァミン塩酸塩、ヒドロキシァミンリン酸塩、ヒドロキシァミン硫酸塩等のヒドロキシ ァミン塩類と、トリエチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、トリブチルァミン のようなトリ低級アルキルアミン類若しくは炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭 酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩類との組み合わせを挙げる事が できる力 好適にはヒドロキシァミン塩類とトリ低級アルキルアミン類との組み合わせで あり、特に好適にはヒドロキシァミン塩酸塩とトリェチルァミンとの組み合わせである。
[0289] 使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例え ばジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類； テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタンなどのエーテル類；メタノール、エタノール、 イソプロパノールのようなアルコール類を挙げる事ができる力 好適には、ハロゲン化 炭化水素類であり、特に好適には、ジクロロメタンである。
[0290] 反応温度は、 0°C乃至 80°Cであり、好適には、 20°C乃至 60°Cである。
[0291] 反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、 30分 乃至 5時間であり、好適には、 1時間乃至 3時間である。 [0292] 反応終了後、必要ならば目的化合物は第 A1工程に記した方法と同様にして精製 することができる。
[0293]
第 F4工程
第 F4工程は一般式 (XXVIII)を有する化合物のォキシム基を-トリル基へと変換し 、一般式 (VI— 3)を有する化合物を製造する工程である。
[0294] 本工程は溶媒中、一般式 (XXVIII)を有する化合物に対して適当な脱水剤を作用 させること〖こより達成される。
[0295] 使用される脱水剤としては N, N，—ジシクロへキシルカルボジイミド、 N, N'—ジィ ソプロピルカルボジイミド、 1—ェチル— 3— (3'—ジメチルァミノプロピル）カルボジィ ミド (WSCI)等のカルポジイミド類；五酸化二リン、ォキシ塩化リンのようなリンィ匕合物； チォニルクロライド等を挙げる事ができるが好適にはカルポジイミド類であり、特に好 適には N, N'—ジシクロへキシノレカノレボジイミドである。
[0296] 使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例え ばジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類； テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジォキサンなどのエーテル類；ベンゼン、 トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類を挙げる事ができるが、好適には、芳香族 炭化水素類であり、特に好適には、トルエンである。
[0297] 反応温度は、 20°C乃至 150°Cであり、好適には、 60°C乃至 110°Cである。
[0298] 反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、 2時間 乃至 24時間であり、好適には、 6時間乃至 12時間である。
[0299] 反応終了後、必要ならば目的化合物は第 A1工程に記した方法と同様にして精製 することができる。
[0300]
G法
G法は置換基 Wがピリジン環である場合の一般式 (VI)を有する化合物である一般式 (VI— 4)を有する化合物を製造する方法である。
[0301] [化 21]
Figure imgf000082_0001
第 G3工程
(XXIX) (XXX) (XXXI)
Figure imgf000082_0002
(XXXII) (v|-4)
[0302] 上記式中、 Halは上記と同様にハロゲン原子を示し、好適には、臭素原子、ヨウ素原 子であり、 Pは、上記と同様に水酸基の保護基を示す。
[0303]
第 G1工程
第 G1工程は、一般式 (XXIX)を有する化合物の 2位ハロゲン原子をホルミル基へと 変換し、一般式 (XXX)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は溶媒中、一般式 (XXIX)を有する化合物に対して化合物に対してハロゲン 金属交換を行った後、適当なホルミル化剤を作用させる事により達成される。
[0304] 使用される金属化剤としては、例えば金属リチウム、金属マグネシウム、金属亜鉛な どの金属単体類; n—ブチルリチウム、 s ブチルリチウム、 tーブチルリチウム等のァ ルキルリチウム類を挙げる事ができる力 好適にはアルキルリチウム類であり、特に好 適には n ブチルリチウムである。
[0305] 使用されるホルミル化剤としては、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルホルム ァ-リド、 N ホルミルピぺリジン等のギ酸アミド類；ギ酸メチル、ギ酸ェチル、ギ酸プ 口ピル等のギ酸エステル類を挙げる事ができる力 好適にはギ酸アミド類であり、特に 好適には N, N ジメチルホルムアミドである。
[0306] 使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例え ばジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジォキサンなどの エーテル類;トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類を挙げる事ができるが、好適 には芳香族炭化水素類であり、特に好適にはトルエンである。
[0307] 反応温度は、 100°C乃至 0°Cであり、好適には、 78°C乃至— 45°Cである。
[0308] 反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、 15分 乃至 5時間であり、好適には、 30分乃至 3時間である。 [0309] 反応終了後、必要ならば目的化合物は第 A1工程に記した方法と同様にして精製 することができる。
[0310] 第 G2工程
第 G2工程は、一般式 (XXX)を有する化合物のホルミル基をヒドロキシメチル基へ と変換し、一般式 (XXXI)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は溶媒中、一般式 (XXX)を有する化合物に対して還元剤を作用させること〖こ より行われる。
[0311] 使用される還元剤は、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリ ゥム、水素化ジイソブチルアルミニウムのような水素化アルミニウム類；水素化ホウ素リ チウム、水素化ホウ素ナトリウム、ボランのような水素化ホウ素類を挙げる事ができる 力 好適には水素化ホウ素類であり、特に好適には水素化ホウ素ナトリウムである。
[0312] 使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例え ばジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジォキサンなどの エーテル類;メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類を挙げる事 ができ、好適には、アルコール類であり、特に好適にはメタノールである。
[0313] 反応温度は、 23°C乃至 50°Cであり、好適には、 0°C乃至 30°Cである。
[0314] 反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、 15分 乃至 2時間であり、好適には、 30分乃至 1時間である。
[0315] 反応終了後、必要ならば目的化合物は第 A1工程に記した方法と同様にして精製 することができる。
[0316]
第 G3工程
第 G3工程は一般式 (XXXI)を有する化合物のヒドロキシ基を適当な水酸基の保護 基で保護し、一般式 (XXXII)を有する化合物を製造する工程である。用いられる保 護基としては後の工程で反応に影響を与えず、また容易に脱保護可能であれば特 に制約はないが、好適にはトリアルキルシラン類である。トリアルキルシラン類を保護 基として用いる場合の一般的製法を以下に記載する。
[0317] 本工程は溶媒中、一般式 (XXXI)を有する化合物に対して適当な塩基の存在下、 シリル化剤を作用させることにより行われる。
[0318] 使用されるシリル化剤は、例えばトリェチルシリルクロライド、 t—ブチルジメチルシリ ルクロライド、トリイソプロビルシリルクロライド、 tーブチルジフヱ-ルシリルクロライドの ようなトリアルキルシリルクロライド類；トリェチルシリルトリフルォロメタンスルホナート、 ルォロメタンスルホナート、 tーブチルジフエ-ルシリルトリフルォロメタンスルホナート のようなトリアルキルシリルトリフルォロメタンスルホナート類を挙げる事ができる力 好 適にはトリアルキルシリルクロライド類であり、特に好適には t -ブチルジメチルシリル クロライド'である。
[0319] 使用される塩基としては、トリエチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン等の トリアルキルアミン類;イミダゾール、 2—メチルイミダゾール等のイミダゾール類；ピリジ ン、ルチジン、コリジンなどのピリジン類を挙げる事ができる力 好適にはイミダゾール 類であり、特に好適にはイミダゾールである。
[0320] 使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例え ばジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジォキサンなどの エーテル類；ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロエタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化 水素類; N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド等のアミド類を挙 げる事ができる力 好適には、アミド類であり、特に好適には N, N ジメチルホルム アミドである。
[0321] 反応温度は、 23°C乃至 50°Cであり、好適には、 0°C乃至 30°Cである。
[0322] 反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、 30分 乃至 4時間であり、好適には、 1時間乃至 3時間である。
[0323] 反応終了後、必要ならば目的化合物は第 A1工程に記した方法と同様にして精製 することができる。
[0324]
第 G4工程
第 G4工程は一般式 (XXXII)を有する化合物のハロゲン原子を-トリル基へと変換 し、一般式 (VI— 4)を有する化合物を製造する工程である。 [0325]
本工程は溶媒中、一般式 (ΧΧΧΠ)を有する化合物に対して適当な二トリル化剤を作 用させる事により達成される。
[0326] 使用される-トリル化剤は、例えばシアン化銅のような銅化合物;テトラキストリフエ- ルホスフィンパラジウム、ビス（トリフエ-ルホスフィン）ジクロロパラジウム、 [1, 1 '—ビ ス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン]ジクロロパラジウム等のパラジウム触媒とシアン 化亜鉛、トリメチルシリルシアニド、トリブチルスズシアニドのようなシアン化金属類との 組み合わせを挙げる事ができる力 好適にはパラジウム触媒とシアンィ匕亜鉛との組み 合わせであり、特に好適には [1, 1，—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン]ジクロロ パラジウムとシアンィ匕亜鉛との組み合わせである。
[0327] 使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例え ばジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジォキサンなどの エーテル類； Ν, Ν ジメチルホルムアミド、 Ν, Ν ジメチルァセトアミド、 Ν—メチル —2—ピロリジノン等のアミド類を挙げる事ができ、好適には、アミド類であり、特に好 適には Ν メチル 2—ピロリジノンである。
[0328] 反応温度は、 20°C乃至 180°Cであり、好適には、 80°C乃至 120°Cである。
[0329] 反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、 30分 乃至 4時間であり、好適には、 1時間乃至 3時間である。
[0330] 反応終了後、必要ならば目的化合物は第 A1工程に記した方法と同様にして精製 することができる。
[0331]
H法は置換基 Wがピリジン環であり、かつ置換基としてアルキル基を有する場合の一 般式 (VI)を有する化合物である一般式 (VI— 5)を有する化合物を製造する方法で ある
[0332] [化 22]
Figure imgf000086_0001
(XXXIII) (XXXIV) (XXXV)
第 H3ェ S
Figure imgf000086_0002
上記式中、 Re及び Rfは、同一又は異なって、 C Cアルキル基を示し、好適には、
1 6
メチル基又はェチル基であり、 Pは、上記と同様に水酸基の保護基を示す。
[0334]
第 HI工程
第 HI工程は、一般式 (ΧΧΧΙΠ)を有する化合物のホルミル基をヒドロキシメチル基 へと変換し、一般式 (XXXIV)を有する化合物を製造する工程である。また、出発物 質である一般式 (XXXIII)を有する化合物につ!ヽては、例えばメイブリッジ社より巿販 されて!/、る 6 ホルミル 2 （メチルスルファ -ル）ニコチノ-トリルなどを用いること ができる。
本工程は溶媒中、一般式 (XXXIII)を有する化合物に対して還元剤を作用させるこ とにより行われる。
[0335] 使用される還元剤は、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリ ゥム、水素化ジイソブチルアルミニウムのような水素化アルミニウム類；水素化ホウ素リ チウム、水素化ホウ素ナトリウム、ボランのような水素化ホウ素類を挙げる事ができる 力 好適には水素化ホウ素類であり、特に好適には水素化ホウ素ナトリウムである。
[0336] 使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例え ばジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジォキサンなどの エーテル類;メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類を挙げる事 ができ、好適には、アルコール類であり、特に好適にはメタノールである。
[0337] 反応温度は、 23°C乃至 50°Cであり、好適には、 0°C乃至 30°Cである。
[0338] 反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、 15分 乃至 2時間であり、好適には、 30分乃至 1時間である。 [0339] 反応終了後、必要ならば目的化合物は第 A1工程に記した方法と同様にして精製 することができる。
[0340]
第 H2工程
第 H2工程は一般式 (XXXIV)を有する化合物のヒドロキシ基を適当な水酸基の保 護基で保護し、一般式 (XXXV)を有する化合物を製造する工程である。用いられる 保護基としては後の工程で反応に影響を与えず、また容易に脱保護可能であれば 特に制約はないが、好適にはトリアルキルシラン類である。トリアルキルシラン類を保 護基として用いる場合の一般的製法を以下に記載する。
[0341] 本工程は溶媒中、一般式 (XXXIV)を有する化合物に対して適当な塩基の存在下 、シリル化剤を作用させることにより行われる。
[0342] 使用されるシリル化剤は、例えばトリェチルシリルクロライド、 t—ブチルジメチルシリ ルクロライド、トリイソプロビルシリルクロライド、 tーブチルジフヱ-ルシリルクロライドの ようなトリアルキルシリルクロライド類；トリェチルシリルトリフルォロメタンスルホナート、 ルォロメタンスルホナート、 tーブチルジフエ-ルシリルトリフルォロメタンスルホナート のようなトリアルキルシリルトリフルォロメタンスルホナート類を挙げる事ができる力 好 適にはトリアルキルシリルクロライド類であり、特に好適にはトリイソプロビルシリルクロ ライドである。
[0343] 使用される塩基としては、トリエチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン等の トリアルキルアミン類;イミダゾール、 2—メチルイミダゾール等のイミダゾール類；ピリジ ン、ルチジン、コリジンなどのピリジン類を挙げる事ができる力 好適にはイミダゾール 類であり、特に好適にはイミダゾールである。
[0344] 使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例え ばジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジォキサンなどの エーテル類；ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロエタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化 水素類; N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド等のアミド類を挙 げる事ができる力 好適には、アミド類であり、特に好適には N, N—ジメチルホルム アミドである。
[0345] 反応温度は、 23°C乃至 50°Cであり、好適には、 0°C乃至 30°Cである。
[0346] 反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、 30分 乃至 4時間であり、好適には、 1時間乃至 3時間である。
[0347] 反応終了後、必要ならば目的化合物は第 A1工程に記した方法と同様にして精製 することができる。
[0348]
第 H3工程
第 H3工程は一般式 (XXXV)を有する化合物のアルキルチオ基を酸ィ匕し、一般式
(XXXVI)を有する化合物を製造する工程である。
[0349] 本工程は溶媒中、一般式 (XXXV)を有する化合物に対して適当な酸化剤を作用 させること〖こより行われる。
[0350] 使用される酸化剤は、例えば過酢酸、過安息香酸、 m クロ口過安息香酸のような 過酸類;過マンガン酸ナトリウム、過マンガン酸カリウムのような過マンガン酸塩類を 挙げる事ができるが、好適には過酸類であり、特に好適には m クロ口過安息香酸で ある。
[0351] 使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例え ばメタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類；ジクロロメタン、 1, 2 ージクロロェタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類を挙げる事ができる力 好 適には、アルコール類であり、特に好適にはエタノールである。
[0352] 反応温度は、 23°C乃至 50°Cであり、好適には、 0°C乃至 30°Cである。
[0353] 反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、 30分 乃至 4時間であり、好適には、 1時間乃至 3時間である。
[0354] 反応終了後、必要ならば目的化合物は第 A1工程に記した方法と同様にして精製 することができる。
[0355]
第 H4工程
第 H4工程は、一般式 (XXXVI)を有する化合物のアルキルスルホン基をアルキル 基へと変換し、一般式 (VI— 5)を有する化合物を製造する工程である。 本工程は溶媒中、一般式 (XXXVI)を有する化合物に対してアルキル化剤を作用さ せること〖こより行われる。
[0356] 使用されるアルキル化剤は、例えばアルキルマグネシウムクロライド、アルキルマグ ネシゥムブロミド、アルキルマグネシウムョーダイドのようなグリニャール試薬類;メチル リチウム、ェチルリチウム、イソプロピルリチウムのようなアルキルリチウム類をあげるこ とができる力 好適にはグリニャール試薬類である。
[0357] 使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例え ばジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジォキサンなどの エーテル類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類をあげることが できるが、好適にはエーテル類であり、特に好適にはジェチルエーテルである。
[0358] 反応温度は、— 100°C乃至 0°Cであり、好適には、— 78°C乃至— 23°Cである。
[0359] 反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、 15分 乃至 4時間であり、好適には、 1時間乃至 2時間である。
[0360] 反応終了後、必要ならば目的化合物は第 A1工程に記した方法と同様にして精製 することができる。
[0361]
I法
I法は置換基 Zが置換基を有していて良いフエノキシ基であり、かつ置換基 Yが置換 基を有していて良いベンゼン環であり、 LGが水酸基である場合の一般式 (VIII)を有 する化合物である一般式 (VIII— 1)を有する化合物を製造する方法である。
[0362] [化 23]
Figure imgf000089_0001
(XXXVII) (XXXVIII) (VIII-1 )
[0363] 上記式中、 、 Rhは、それぞれ独立に上記置換基群 Aから選択される基を示す。
[0364]
第 II工程 第 II工程は、一般式 (xxxvn)を有する化合物のフッ素原子を置換基を有してい て良 、フ ノキシ基で置換し、一般式 (xxxvm)を有する化合物を製造する工程で ある。
本工程は溶媒中、一般式 (XXXVII)を有する化合物に対して適当な塩基の存在下
、種々のフエノール類を作用させることにより行われる。
[0365] 使用される塩基は、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸 アルカリ金属塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような水素化 アルカリ金属類を挙げる事ができる力 好適には炭酸アルカリ金属塩類であり、特に 好適には炭酸力リゥムである。
[0366] 使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例え ば N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルー 2—ピロリ ジノン等のアミド類；ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジ ォキサンなどのエーテル類を挙げる事ができる力 好適には、アミド類であり、特に好 適には N, N—ジメチルホルムアミドである。
[0367] 反応温度は、 0°C乃至 140°Cであり、好適には、 60°C乃至 100°Cである。
[0368] 反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、 1時間 乃至 24時間であり、好適には、 3時間乃至 12時間である。
[0369] 反応終了後、必要ならば目的化合物は第 A1工程に記した方法と同様にして精製 することができる。
[0370]
第 12工程
第 12工程は、一般式 (XXXVIII)を有する化合物のホルミル基を酸ィヒして一般式（ VIII- 1)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は溶媒中、一般式 (XXXVIII)を有する化合物に対して適当な酸化剤を作用 させること〖こより行われる。
[0371] 使用される酸化剤は、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウムのような次亜塩素 酸塩類；亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸カリウムのような亜塩素酸塩類；過マンガン酸 ナトリウム、過マンガン酸カリウムのような過マンガン酸塩類を上げることができるが、 好適には亜塩素酸塩類であり、特に好適には亜塩素酸ナトリゥムである。
[0372] 使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例え ば水と t -ブタノール、 t -ァミルアルコールのような 3級アルコール類との組み合わせ ；水とジクロロメタン、 1, 2—ジクロ口エタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類 との組み合わせを挙げる事ができる力 好適には、水と 3級アルコールとの組み合わ せであり、特に好適には水と t -ブタノールとの組み合わせである。
[0373] 反応温度は、 0°C乃至 60°Cであり、好適には、 0°C乃至 40°Cである。
[0374] 反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、 30分 乃至 24時間であり、好適には、 1時間乃至 4時間である。
[0375] 反応終了後、必要ならば目的化合物は第 A1工程に記した方法と同様にして精製 することができる。
[0376]
J法
J法は置換基 Zが分岐して 、て良 、アルキル基であり、かつ置換基 Yが置換基を有し て 、て良 、ベンゼン環であり、 LGが水酸基である場合の一般式 (VIII)を有する化 合物である一般式 (VIII— 2)を有する化合物を製造する方法である。
[0377] [化 24]
Figure imgf000091_0001
(VI 11-2)
[0378] 上記式中、置換基 は、上記置換基群 Aから選択される基を示し、 Halは上記と同様 にハロゲン原子を示し、好適には、臭素原子、ヨウ素原子であり、 Rj及び Rkは、それ ぞれ独立に、上記置換基群 Aカゝら選択される基によって置換されていても良い C - Cアルキル基を示す。 [0379]
第 Jl工程
第 Jl工程は、一般式 (XXXIX)を有する化合物のホルミル基をアルケニル基に変 換し、一般式 (XL)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は溶媒中、一般式 (XXXIX)を有する化合物に対して適当な塩基の存在下、 種々のアルキルトリフエ-ルホスホ-ゥム塩を作用させることにより行われる。
[0380] 使用される塩基は、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t—ブト キシドのようなアルコキシド類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのよ うな水素化アルカリ金属類; n—ブチルリチウム、 s ブチルリチウム、 tーブチルリチウ ムのようなアルキルリチウム類を挙げる事ができる力 好適にはアルコキシド類であり 、特に好適にはカリウム t—ブトキシドである。
[0381] 使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例え ば N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 N—メチルー 2—ピロリ ジノン等のアミド類；ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジ ォキサンなどのエーテル類を挙げる事ができる力 好適には、アミド類であり、特に好 適には N, N ジメチルホルムアミドである。
[0382] 反応温度は、 45°C乃至 100°Cであり、好適には、 0°C乃至 40°Cである。
[0383] 反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、 15分 乃至 4時間であり、好適には、 30分乃至 2時間である。
[0384] 反応終了後、必要ならば目的化合物は第 A1工程に記した方法と同様にして精製 することができる。
[0385]
第 J2工程
第 J2工程は、一般式 (XL)を有する化合物のハロゲン原子をカルボキシル基に変 換し、一般式 (XLI)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は溶媒中、一般式 (XL)を有する化合物に対してハロゲン 金属交換を行つ た後、二酸ィ匕炭素を作用させることにより行われる。
[0386] 使用される金属化剤としては、例えば金属リチウム、金属マグネシウム、金属亜鉛な どの金属単体類; n—ブチルリチウム、 s ブチルリチウム、 tーブチルリチウム等のァ ルキルリチウム類を挙げる事ができる力 好適にはアルキルリチウム類であり、特に好 適には n ブチルリチウムである。
[0387] 使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例え ばジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジォキサンなどの エーテル類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類をあげることが できるが、好適にはエーテル類であり、特に好適にはテトラヒドロフランである。
[0388] 反応温度は、 100°C乃至 0°Cであり、好適には、 78°C乃至— 23°Cである。
[0389] 反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、 15分 乃至 4時間であり、好適には、 30分乃至 2時間である。
[0390] 反応終了後、必要ならば目的化合物は第 A1工程に記した方法と同様にして精製 することができる。
[0391]
第 J3工程
第 J3工程は、一般式 (XLI)を有する化合物の二重結合部位を還元し、一般式 (VII I 2)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は溶媒中、一般式 (XLI)を有する化合物に対して適当な遷移金属触媒の存 在下、水素を作用させることにより行われる。
[0392] 使用される遷移金属触媒としては、例えばパラジウム 炭素、酸化白金、ラネ一二 ッケルのような不均一系触媒類；クロロトリス（トリフエ-ルホスフィン）ロジウム、テトラキ ストリフエニルホスフィンパラジウムのような均一系触媒類を挙げる事ができる力 好適 には不均一系触媒類であり、特に好適にはパラジウム 炭素である。
[0393] 使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例え ばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類；ジェチルエーテル 、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジォキサンなどのエーテル類；ベンゼン 、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類をあげることができる力 好適にはァ ルコール類であり、特に好適にはエタノールである。
[0394] 反応温度は、 0°C乃至 80°Cであり、好適には、 20°C乃至 40°Cである。 [0395] 反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、 15分 乃至 4時間であり、好適には、 30分乃至 2時間である。
[0396] 反応終了後、必要ならば目的化合物は第 A1工程に記した方法と同様にして精製 することができる。
実施例
[0397] (実施例 1) 1 [ (4一 [4 フエ-ルー 5 （トリフルォロメチル） 2 チェ-ル ] 1, 2, 4—ォキサジァゾルー 3—ィル } 2 フリル)メチル]ァゼチジン— 3—カル ボン酸
[0398] [化 25]
Figure imgf000094_0001
[0399] (la) [ (4 ブロモ 2 フリル)メトキシ] (t—ブチル）ジメチルシラン
4 ブロモ—2 フルアルデヒド（5. 0g、 29mmol)をメタノール（40mL)に溶解し、 0°Cに冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（1. lg、 29mmol)をカ卩え、 1時間攪拌し た。減圧下溶媒を留去し、残渣をエーテルで希釈した後、水 (40mL)に注ぎ、エー テルを用いて抽出操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシゥ ムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を N, N—ジメチ ルホルムアミド（30mL)に溶解し、イミダゾール（3. 9g、 57mmol)、 t—ブチルジメチ ルクロロシラン (4. 7g、 31mmol)をカ卩え、 4時間攪拌した。反応溶液を水（50mL)に 注ぎ反応を停止した後、エーテルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水 で洗った後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標 記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 3： 97) により精製を行い、標記化合物（7. 4g, 89%)を無色油状物質として得た。
^NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 0. 09 (s, 6H) , 0. 90 (s, 9H) , 4. 60 (s
3
, 2H) , 6. 29 (s, 1H) , 7. 36 (s, 1H) . IRスペクトル（Liquid film) 1230、 1257、 1464、 1473cm"
マススペクトル（EI+) m/z： 290 (M+)。
[0400] ( lb) 5 ( { [t ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル） 3 フルアルデヒド 実施例 1 (la)で得られた [ (4—ブロモ—2—フリル)メトキシ] (t—プチル)ジメチル シラン（7. 3g、 25mmol)をテトラヒドロフラン（50mL)に溶解し、 78°Cに冷却した 。 n—ブチルリチウム（1. 6Mへキサン溶液、 17mL、 28mmol)をゆっくり滴下し、 5 分間撹拌した後、 N, N ジメチルホルムアミド（3. 8mL, 50mmol)を加え、 45分間 攪拌した。飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液（10mL)を加え反応を停止した後、反応溶 液を水（lOOmL)に注ぎ、エーテルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩 水で洗った後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して 標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 4 9〜1： 19)により精製を行い、標記化合物（3. 3g, 55%)を無色油状物質として得た NMRスペクトル（500MHz, CDC1 ) δ 0. 10 (s, 6H) , 0. 91 (s, 9H) , 4. 65 (s
3
, 2H) , 6. 62 (s, 1H) , 8. 00 (s, 1H) , 9. 90 (s, 1H) .
IRスペクトル（Liquid film) 1083, 1139、 1258、 1473、 1544、 1693cm"1 マススペクトル（FAB+) m/z : 241 ( (M+H) +)。
[0401] (lc) 5- ({ [t—ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル）—3 フ口-トリル
実施例 1 (lb)で得られた 5— ({ [t—ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル）—3 —フルアルデヒド（3. 2g, 13mmol)をメチレンクロライド（40mL)に溶解し、ヒドロキ シァミン塩酸塩（1. Og、 15mmol)、トリエチルァミン（3. 7mL, 27mmol)をカ卩え、室 温で 2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をトルエン (40mL)に溶解し、 N, N，—ジシクロへキシルカルボジイミド（3. lg、 15mmol)をカ卩え、 90°Cで 16時間 撹拌した。室温に冷却した後、へキサン (40mL)をカ卩え、不溶物をセライトでろ過した 後、減圧下溶媒を留去し、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢 酸ェチル：へキサン = 3 : 97)により精製を行い、標記化合物（1. 8g, 57%)を無色 油状物質として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 0. 10 (s、 6H)、0. 91 (s、 9H)、4. 64 (s 、 2H)、 6. 45 (s、 1H) , 7. 88 (s、 1H) .
IRスペクトル（Liquid film) 1087, 1142、 1258、 1464、 1473、 1540、 2238cm マススペクトル（FAB+) m/z： 238 ( (M +H) +)。
[0402] (Id) 5- ({ [t ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル） N，一ヒドロキシフラン一 3—カルボキシイミダミド
実施例 1 (lc)で得られた 5— ({ [t—ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル） - 3- フ口-トリル（1. 8g, 7. 6mmol)をエタノール（10mL)に溶解し、 40%ヒドロキシアミ ン水溶液（1. OmL)、を加え、 60°Cで 1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を エーテルで希釈した後水 (40mL)に注ぎ、エーテルを用いて抽出操作を行った。有 機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下 溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： へキサン = 1 : 1)により精製を行い、標記化合物（2. Og, 97%)を結晶性白色固体と して得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 0. 09 (s, 6H) , 0. 90 (s, 9H) , 4. 62 (s
3
, 2H) , 4. 69 (brs, 2H) , 6. 44 (s, 1H) , 7. 30 (br, 1H) , 7. 64 (s, 1H) .
IRスペクトル (KBr 059, 1594, 1613, 1671, 3203, 3376, 3498cm"1 マススペクトル（FAB+) m/z : 271 ( (M +H) +) , 309 ( (M +K) +)。
[0403] (le) (4一 [4 フエ-ルー 5 （トリフルォロメチル）ー2 チェ-ル ] 1, 2, 4 —ォキサジァゾル一 3—ィル } 2 フリル)メタノール
実施例 1 (Id)で得られた—（{ [t—ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル） N' —ヒドロキシフラン一 3—カルボキシイミダミド（0. 14g, 0. 50mmol)、 4—フエ-ルー 5— (トリフルォロメチル）チォフェン一 2—カルボ-ルクロライド（0. 17g、0. 60mmol )をメチレンクロライド（1. OmL)に溶解し、 0°Cに冷却した後 N, N ジイソプロピルェ チルァミン（0. 17mL、 1. Ommol)を加え、 1時間攪拌した。飽和重曹水（1. OmL) を加えて反応を停止した後、溶液を水（20mL)に注ぎ、エーテルを用いて抽出操作 を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過 の後減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（1. OmL)に溶解し、 テトラプチルアンモ -ゥムフルオライド（1. OMテトラヒドロフラン溶液、 0. 75mL、 0. 75mmol)を加え、 60°Cで 3時間攪拌した。反応溶液を水（20mL)に注ぎ反応を停 止した後、エーテルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、 硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得 た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 1)により精製を行 い、標記化合物（0. 20g, 100%)を結晶性白色固体として得た。
NMRスペクトル（500MHz, CDC1 ) 6 4. 69 (s, 2H) , 6. 83 (s, 1H) , 7. 47 (s
3
, 5H) , 7. 88 (s、 1H) , 8. 12 (s, 1H) .
IRスペクトル (KBr 143, 1179, 1416, 1581, 1605, 1629, 3326cm"1 マススペクトル（FAB+) m/z： 393 ( (M+H) +)。 (If)ェチル 1— [ (4一 ー[4 フエ-ルー 5 （トリフルォロメチル）ー2 チェ- ル]— 1, 2, 4—ォキサジァゾルー 3—ィル } 2 フリル)メチル]ァゼチジン— 3—力 ノレボキシラート
実施例 1 ( le)で得られた (4 一 [4 フエ-ル一 5 - (トリフルォロメチル） - 2- チェ二ノレ]— 1, 2, 4—才キサジァゾノレ一 3—ィノレ）一 2 フリノレ)メタノーノレ（0. 20g, 0. 50mmol)、四臭ィ匕炭素（0. 20g、 0. 60mmol)、トリフエ-ルホスフィン（0. 16g、 0. 60mmol)をメチレンクロライド（1. OmL)に溶解し、 0°Cで 1時間攪拌した後、ェチ ル 3 ァゼチジンカルボキシラート塩酸塩（0. 12g、0. 75mmol)、N, N ジイソ プロピルェチルァミン（0. 26mL、 1. 5mmol)をカ卩え、室温で 2時間撹拌した。飽和 重曹水（1. OmL)を加えて反応を停止した後、溶液を水（20mL)に注ぎ、酢酸ェチ ルを用いて抽出操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウム を用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =丄： l〜2： 1)により精製を行 、、標記化 合物 (0. 21g, 84%)を結晶性白色固体として得た。
^NMRスペクトル（500MHz, CDC1 ) δ 1. 27 (t, 3H, J = 7. 3Hz) , 3. 35 (quin
3
tet, 1H, J = 7. 3Hz) , 3. 41 (t, 2H, J = 7. 3Hz) , 3. 62 (t, 2H, J = 7. 3Hz) , 3 . 66 (s, 2H) 4. 16 (q, 2H, J = 7. 3Hz) , 6. 72 (s, 1H) , 7. 46 (s, 5H) , 7. 87 (s , 1H), 8.09 (s, 1H).
IRスペクトル (KBr 125, 1178, 1203, 1216, 1581, 1606, 1624, 1727cm" マススペクトル（FAB+) m/z： 504 ( (M +H) +)。
[0405] (lg)l-[(4-{5-[4-フエ-ル 5 (トリフルォロメチル） 2 チェ-ル] - 1 , 2, 4—ォキサジァゾルー 3—ィル } 2 フリル)メチル]ァゼチジン— 3—カルボン 酸
実施例 1 ( If)で得られたェチル 1-[(4-{5-[4-フエ-ル一 5 - (トリフルォロ メチル） 2 チェ-ル ] 1, 2, 4 ォキサジァゾルー 3—ィル }ー2 フリル)メチル ]ァゼチジン一 3—カルボキシラート（0.20g、0.40mmol)をテトラヒドロフラン（0.5 OmL)、メタノール (0.50mL)、水（0.50mL)に溶解し、水酸化リチウム · 1水和物（ 37mg, 0.88mmol)を加え，室温で 1時間攪拌した。酢酸（48/zL、 0.88mmol)を 加え反応を停止した後、シユウ酸（18mg、 0.20mmol)のメタノール溶液（0.5mL) を加え、 30分撹拌した。析出した白色固体を桐山ロートで濾取したあと、水 メタノー ル溶液 (3:7)で洗浄し、減圧下乾燥して標記化合物（82mg, 39%)を結晶性白色 固体として得た。
1HNMRスペクトル（500MHz, CD OD) δ 3.35 (quintet, 1Η, J = 7.8Hz), 3.
3
93 (t, 2H, J = 8.3Hz), 4.01 (t, 2H, J = 9.3Hz), 4.19(s, 2H), 7.04 (s, 1
H), 7.47-7.52 (m, 5H), 8.03 (s, 1H), 8.34 (s, 1H) .
IRスペクトル (KBr 135, 1177, 1379, 1410, 1594, 1626, 3421cm"1 マススペクトル（FAB+) m/z： 476 ( (M +H) +)。
[0406] (実施例 2) 1—( 一 [5— (4 シクロへキシルフエ-ル）一 1, 2, 4—ォキサジァゾ ル— 3—ィル] 2 フリル }メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸
[0407] [化 26]
C02H
Figure imgf000098_0001
[0408] (2a) 5- ({ [t—ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル）—2 フ口-トリル
5— ({ [t—ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル）—2 フルアルデヒド（9. lg, 3 8mmol) [参考文献：テトラへドロン 1994年、 50卷 23号 6767項]、ヒドロキシァミン塩 酸塩（2. 9g、 42mmol)、トリェチルァミン（l lmL, 76mmol)、 N, N，—ジシクロへ キシルカルボジイミド（8. 6g、 42mmol)を用い、実施例 1 (lc)と同様の操作を行い、 標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 9 )により精製を行い、標記化合物（7. 5g, 84%)を無色油状物質として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDCl ) δ 0. l l (s, 6H) , 0. 82 (s, 9H) , 4. 67 (s
3
, 2H) , 6. 36 (d, 1H、J = 3. 4Hz) , 7. 04 (d, 1H, J = 3. 4Hz) .
IRスペクトル（Liquid film) 1093, 1122、 1258、 1464、 1473、 1524、 2120、 2
233cm
マススペクトル（EI+) m/z： 238 (M+)。
[0409] (2b) 5— ({ [t ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル） N，—ヒドロキシフラン— 2—カルボキシイミダミド
実施例 2 (2a)で得られた 5— ({ [t—ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル） - 2- フ口-トリル（7. 5g, 32mmol)、 40%ヒドロキシァミン水溶液（4. OmL)を用い、実施 例 1 (Id)と同様の操作を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1)により精製を行い、標記化合物（8. lg, 95%)を結 晶性白色固体として得た。
^NMRスペクトル（400MHz, CDCl ) δ 0. 09 (s, 6H) , 0. 91 (s, 9H) , 4. 66 (s
3
, 2H) , 4. 99 (brs、 2H)、 6. 28 (d, 1H、J = 3. 4Hz) , 6. 70 (d, 1H, J = 3. 4Hz) , 8. 76 (br, 1H) .
IRスペクトル (KBr 255, 1613, 1669, 3243, 3367, 3474cm"1
マススペクトル（EI+) m/z： 270 (M+)。
[0410] (2c) [5—（4ーシクロへキシルフェ-ル）—1, 2, 4 ォキサジァゾルー 3—ィ ノレ 2—フリノレ }メタノーノレ
実施例 2 (2b)で得られた 5— ({ [t—ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル） N' —ヒドロキシフラン一 2—カルボキシイミダミド（0. 19g, 0. 70mmol)、 4 シクロへキ シル安息香酸（0. 16g、0. 77mmol)、N, N， ジシクロへキシルカルボジイミド（0. 17g、 0. 84mmol)をメチレンクロライド（1. 5mL)に溶解し、 1時間攪拌した。反応溶 液をエーテルで希釈した後、不溶物をセライトでろ過し、得られた濾液を減圧下溶媒 留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（1. OmL)に溶解し、テトラプチルアンモ -ゥムフルオライド（1. 0Mテトラヒドロフラン溶液、 1. lmL、 1. lmmol)を加え、 60 °Cで 1時間攪拌した。反応溶液を水（20mL)に注ぎ反応を停止した後、エーテルを 用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムを用 いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムク 口マトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1)により精製を行い、標記化合物（0. 1 8g, 81%)を結晶性白色固体として得た。
NMRスペクトル（500MHz, CDC1 ) δ 1. 24— 1. 51 (m, 5H) , 1. 75— 1. 81
3
(m, 1H) , 1. 84- 1. 96 (m, 4H) , 2. 56— 2. 64 (m, 1H) , 4. 74 (d, 2H, J = 8 . 3Hz) , 6. 50 (d, 1H, J = 3. 4Hz) , 7. 16 (d, 1H, J = 3. 4Hz) , 7. 38 (d, 2H, J = 7. 8Hz) , 8. 11 (d, 2H, J = 7. 8Hz) .
IRスペクトル (KBr 157, 1216, 1344, 1406, 1561, 1584, 1613, 3369cm" マススペクトル（FAB+) m/z : 325 ( (M +H) +)。
(2d)ェチル 1—( [5— (4 シクロへキシルフェ-ル） 1, 2, 4—ォキサジァ ゾル 3 ィル] 2 フリル }メチル）ァゼチジン 3 カルボキシラート
実施例 2 (2c)で得られた [5—（4ーシクロへキシルフエ-ル） 1, 2, 4ーォキ サジァゾル— 3—ィル]—2 フリル }メタノール（0. 18g, 0. 55mmol)、四臭化炭素 (0. 22g、 0. 67mmol)、トリフエ-ルホスフィン（0. 18g、 0. 67mmol)、ェチル 3 ァゼチジン力ノレボキシラート塩酸塩（0. 14g、0. 83mmol)、N, N ジイソプロピ ルェチルァミン（0. 30mL、 1. 7mmol)を用い、実施例 1 (If)と同様の操作を行い、 標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1： 1〜2 : 1)により精製を行い、標記化合物 (0. 23g, 96%)を結晶性白色固体として得 た。
NMRスペクトル（500MHz, CDC1 ) δ 1. 24— 1. 32 (m, 4H) , 1. 37— 1. 51 (m, 4H), 1.78 (d, 1H, J=12.7Hz), 1.84—1.94 (m, 4H), 2.56— 2.63( m, 1H), 3.34 (quintet, 1H, J = 7.8Hz), 3.44 (t, 2H, J = 7.8Hz), 3.64 (t , 2H, J = 7.8Hz), 3.73 (s, 2H), 4.16 (q, 2H, J = 7.3Hz) , 6.37 (d, 1H, J =3.4Hz), 7.13 (d, 1H, J = 3.4Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.3Hz), 8.10 (d, 2
H, J = 8.3Hz).
IRスペクトル（KBr)l 374, 1561, 1614, 1736cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z： 436 ( (M +H) +)。
[0412] (2e)l—( 一 [5— (4—シクロへキシルフエ-ル）一 1, 2, 4—ォキサジァゾル一 3 ーィル ] 2 フリル }メチル）ァゼチジン 3 カルボン酸
実施例 2 (2d)で得られたェチル 1 （ [5—（4 シクロへキシルフヱ-ル）
I, 2, 4—ォキサジァゾル— 3—ィル]—2 フリル }メチル）ァゼチジン— 3—カルボ キシラート（0.23g、0.53mmol)をテトラヒドロフラン（0.50mL)、メタノーノレ（0.50 mL)、水（0.50mL) に溶解し、水酸化リチウム · 1水和物（50mg, 1.2mmol)をカロ え，室温で 1時間攪拌した。酢酸 (65/zL、 1.2mmol)を加え反応を停止した。析出 した白色固体を桐山ロートで濾取したあと、水一メタノール溶液（3 :7)で洗浄し、減 圧下乾燥して標記化合物（122mg, 56%)を結晶性白色固体として得た。
NMRスペクトル（500MHz, CD OD) δ 1.30— 1.40 (m, 1Η), 1.43-1.5
3
7(m, 4H), 1.79 (d, 1H, J=ll.7Hz), 1.87—1.94 (m, 4H), 2.63— 2.69
(m, 1H), 3.36 (quintet, 1H, J = 8.3Hz), 3.97 (t, 2H, J = 8.3Hz), 4.05 ( t, 2H, J = 8.3Hz), 4.27 (s, 2H), 6.77 (d, 1H, J = 3.4Hz), 7.26 (d, 1H, J
=3.4Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8.3Hz), 8.11 (d, 2H, J = 8.3Hz) .
IRスペクトル (KBr) 1346、 1410、 1442、 1503、 1561、 1588、 1618、 3105、 34
30cm
マススペクトル（FAB+) m/z： 408 ( (M +H) +)。
[0413] (実施例 3) 1— [(4一 [4 フエ-ルー 5 （トリフルォロメチル） 2 チェ-ル
] 1, 2, 4—ォキサジァゾルー 3—ィル } 2 チェ-ル)メチル]ァゼチジン— 3— カルボン酸
[0414] [化 27]
Figure imgf000102_0001
[0415] (3a) 5- ({ [t- ンー 3—力ノレボニ トリル
[ (4ーブロモー 2 チェ-ル）メトキシ] tーブチルジメチルシラン（9. 0g、 29mmol) [参考文献: J. Med. Chem. 2002年、 45卷、 5005項]を N, N ジメチルホルムァ ミド（20mL)に溶解し、シアン化銅 (4. 7g、 53mmol)を加え、 2時間加熱環流した。 室温に冷却した後、エーテル（80mL)で希釈し、 28%アンモニゥム水溶液（50mL) を加え室温で 1時間攪拌した後、反応液をエーテルを用いて分液操作を行った。有 機層を水および飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減 圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェ チル:へキサン = 1 : 50〜1 :4)により精製を行い、標記化合物 (4. 3g, 58%)を無色 油状物質として得た。
^NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 0. l l (s, 6H) , 0. 93 (s, 9H) , 4. 85 (s
3
, 2H) , 7. 06 (s, 1H) , 7. 82 (s, 1H) .
IRスペクトル (Thin film) 1086, 1128, 1258, 2229cm"1
マススペクトル（EI+) m/z： 253 (M+)。
[0416] (3b) 5— ({ [t ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル） N，—ヒドロキシチオフ ェン 3—カルボキシイミダミド
実施例 3 (3a)で得られた 5 - ( { [t ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル)チォ フェン— 3—カルボ-トリル（4. 3g、 17mmol)、 40%ヒドロキシァミン水溶液（2. 2m L)を用いて実施例 1 (Id)と同様の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 10〜2： 5)により精製を行！、、 標記化合物 (4. 7g, 97%)を結晶性白色固体として得た。
iHNMRスぺクトノレ（400MHz, CDC1 ) δ 0. 10 (s, 6H) , 0. 93 (s, 9H) , 1. 69 ( brs, 1H) , 4. 79 (brs, 2H) , 4. 84 (s, 2H) , 7. 02 (d, 1H, J= l. 4Hz) , 7. 31 ( d, 1H, J=l.4Hz).
IRスペクトル (KBr 101, 1256, 1371, 1655, 3208, 3389, 3495cm"1 マススペクトル（FAB+) m/z : 287 ( (M +H) +)。
[0417] (3c) (4一 [4 フエ-ルー 5 （トリフルォロメチル）ー2 チェ-ル ] 1, 2, 4 —ォキサジァゾル一 3—ィル } 2 チェ-ル)メタノール
実施例 3 (3b)で得られた 5— ({[t—ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル） N' —ヒドロキシチォフェン一 3—カルボキシイミダミド（0.43g、 1. 5mmol)、4 フエ- ルー 5 （トリフルォロメチル）チォフェン 2 カルボ-ルクロライド（0. 52g、 1. 8m mol)、N, N ジイソプロピルェチルァミン（0. 52mL、 3. 0mmol)、 1. 0Mテトラブ チルアンモ -ゥムフルオライド（3. 0mL、 3. Ommol)を用いて実施例 l(le)と同様 の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸 ェチル:へキサン=1:2〜1:1)にょり精製を行ぃ、標記化合物（0. 60g, 99%)を結 晶性白色固体として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDCl ) δ 1. 95(brs, 1H), 4. 89 (s, 2H), 7.45
3
(s, 5H), 7. 56 (s、 1H), 7. 87 (d, 1H, J=l. 2Hz), 8. 07 (d, 1H, J=l. 2Hz)
IRスペクトル (KBr 126, 1183, 1268, 1313, 1417, 1578, 1606, 3324cm" マススペクトル（FAB+) m/z： 409 ( (M +H) +)。
[0418] (3d)ェチル 1 [(4一 ー[4 フエ-ルー 5 （トリフルォロメチル）ー2 チェ- ル ]ー1, 2, 4 ォキサジァゾルー 3—ィル } 2 チェ-ル)メチル]ァゼチジン 3 一力ノレボキシラート
実施例 3(3c)で得られた (4— 一 [4—フエ-ル一 5— (トリフルォロメチル） -2- チェ-ル]— 1, 2, 4—ォキサジァゾルー 3—ィル } 2 チェ-ル)メタノール（0. 10 g、 0. 25mmol)、四臭ィ匕炭素（0. 17g、 0. 50mmol)、トリフエ-ルホスフィン（0. 13 g、0. 50mmol)、ェチル 3 ァゼチジンカルボキシラート塩酸塩（62mg、 0. 38m mol)、N, N ジイソプロピルェチルァミン（0. llmL、 0. 63mmol)を用いて実施 例 1 (If)と同様の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。薄層シリカゲルクロマトグ ラフィー（酢酸ェチル：へキサン =2 :3)により精製を行い、標記化合物（73mg, 56 %)を結晶性白色固体として得た。
^NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 1. 27 (t, 3H, J = 7. OHz), 3. 31— 3.
3
41 (m, 3H), 3. 55— 3. 68 (m, 2H), 3. 83 (s, 2H), 4. 17(q, 2H, J = 7. OHz
), 7.47 (s, 6H), 7. 89 (d, 1H, J=l. 2Hz), 8. 04 (d, 1H, J=l. 2Hz) .
IRスペクトル (KBr 132, 1180, 1197, 1272, 1316, 1577, 1608, 1720cm" マススペクトル（FAB+) m/z : 520 ( (M +H) +)。
[0419] (3e) 1— [ (4一 [4 フエ-ルー 5 （トリフルォロメチル） 2 チェ-ル] 1 , 2, 4—ォキサジァゾルー 3—ィル } 2 チェ-ル)メチル]ァゼチジン— 3—カルボ ン酸
実施例 3 (3d)で得られたェチル 1 [ (4一 [4 フエ-ルー 5 （トリフルォロ メチル）—2 チェ-ル]— 1, 2, 4—ォキサジァゾルー 3—ィル } 2 チェ-ル)メ チル]ァゼチジン 3 カルボキシラート（70mg、 0. 13mmol)をジォキサン（2mL) に溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液（0. 39mL、0. 39mmol)をカ卩え，室温で 2時 間攪拌した。酢酸（22 L, 0. 39mmol)を加え反応を停止した後減圧下溶媒を留 去し、メタノール（lmL)および水（lmL)をカ卩えた。析出した白色固体を桐山ロートで 濾取したあと、水 メタノール溶液（3 :7)で洗浄し、減圧下乾燥して標記化合物（34 mg, 53%)を結晶性白色固体として得た。
iHNMRスペクトル（400MHz, CD CO D) δ 3. 75— 3. 88 (m, 1H), 4. 35—4
3 2
. 46 (m, 2H), 4.46—4. 58 (m, 2H), 4. 76 (s, 2H), 7.45— 7. 60 (m, 5H),
7. 93 (s, 1H), 8. 03 (s, 1H), 8. 37(s, 1H) .
IRスペクトル (KBr 133, 1178, 1270, 1579, 1605, 3429cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z : 492 ( (M +H) +)。
[0420] (実施例 4) 1 [(5— [4 フエ-ルー 5 （トリフルォロメチル） 2 チェ-ル
] 1, 2, 4—ォキサジァゾルー 3—ィル } 2 チェ-ル)メチル]ァゼチジン— 3— カルボン酸
[0421] [化 28] [0422] 2—力ノレボ.
Figure imgf000105_0001
[ (5 ブロモー 2 チェ-ル）メトキシ] tーブチルジメチルシラン（2. 4g、 7. 8mmol ) [参考文献：テトラへドロン、 1983年、 39卷、 2531項]、シアン化銅（1. 3g、 14mm ol)を用いて実施例 3 (3a)と同様の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 50〜1： 7)により精製を行！、、 標記化合物（1. lg, 56%)を無色油状物質として得た。
^NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 0. 12 (s, 6H) , 0. 93 (s, 9H) , 4. 88 (
3
d, 2H, J= l. 2Hz) , 6. 70 (dt, 1H, J = 3. 9Hz, 1. 2Hz) , 7. 46 (d, 1H, J = 3. 9Hz) .
IRスペクトル (Thin film) 1096, 1258, 1377, 1464, 1472, 2219cm"1 マススペクトル（EI+) m/z： 253 (M+)。
[0423] (4b) 5— ({ [t ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル） N，—ヒドロキシチオフ ェン 2—カルボキシイミダミド
実施例 4 (4a)で得られた 5— ( { [t ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル)チォ フェン— 2—カルボ-トリル（1. 3g、 5. Ommol)、 40%ヒドロキシァミン水溶液（0. 7 mL)を用いて実施例 1 (Id)と同様の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。再結 晶（酢酸ェチル—へキサン）により精製を行い、標記化合物（1. 2g, 81%)を結晶性 白色固体として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 0. 10 (s, 6H) , 0. 93 (s, 9H) , 4. 82 (
3
brs, 2H) , 4. 84 (s, 2H) , 6. 81 (brs, 1H) , 6. 84 (d, 1H, J = 3. 7Hz) , 7. 11 ( d, 1H, J = 3. 7Hz) .
IRスペクトル (KBr) 1067, 1250, 1256, 1368, 1387, 1588, 1658, 3206, 33 84, 3498cm"1 マススペクトル（EI+) m/z： 286 (M+)。
[0424] (4c) (5— [4 フエ-ルー 5 （トリフルォロメチル）ー2 チェ-ル ] 1, 2, 4 —ォキサジァゾル一 3—ィル } 2 チェ-ル)メタノール
実施例 4 (4b)で得られた 5— ({ [t—ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル） N， —ヒドロキシチォフェン一 2—カルボキシイミダミド（0.43g、 1. 5mmol)、4 フエ- ルー 5 （トリフルォロメチル）チォフェン 2 カルボ-ルクロライド（0. 52g、 1. 8m mol)、N, N ジイソプロピルェチルァミン（0. 52mL、 3. Ommol)、 1. 0Mテトラブ チルアンモ -ゥムフルオライド（3. OmL、 3. Ommol)を用いて実施例 l(le)と同様 の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸 ェチル：へキサン =1:2)により精製を行い、標記化合物（0. 60g, 99%)を結晶性 白色固体として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDCl ) δ 1. 97(brs, 1H), 4. 89 (s, 2H), 7. 06
3
(d, 1H, J = 3. 7Hz), 7.45 (s, 5H), 7. 72 (d, 1H, J = 3. 7Hz), 7. 88 (q, 1H , J=l. 6Hz).
IRスぺク卜ル (KBr l08, 1126, 1176, 1269, 1373, 1572, 3322cm"1 マススペクトル（FAB+) m/z： 409 ( (M +H) +)。
[0425] (4d)ェチル 1— [(5— ー[4 フエ-ルー 5 （トリフルォロメチル）ー2 チェ- ル ]ー1, 2, 4 ォキサジァゾルー 3—ィル } 2 チェ-ル)メチル]ァゼチジン 3 一力ノレボキシラート
実施例 4(4c)で得られた（5— 一 [4—フエ-ル一 5— (トリフルォロメチル） -2- チェ-ル]— 1, 2, 4—ォキサジァゾルー 3—ィル } 2 チェ-ル)メタノール（0. 12 g、 0. 29mmol)、四臭ィ匕炭素（0. 19g、 0. 58mmol)、トリフエ-ルホスフィン（0. 15 g、0. 58mmol)、ェチル 3 ァゼチジンカルボキシラート塩酸塩（62mg、 0. 38m mol)、N, N ジイソプロピルェチルァミン（0. 13mL、 0. 73mmol)を用いて実施 例 1 (If)と同様の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。薄層シリカゲルクロマトグ ラフィー（酢酸ェチル：へキサン =4 :5)により精製を行い、標記化合物（0. 12g, 80 %)を無色油状物質として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDCl ) δ 1. 28 (t, 3H, J = 7. 0Hz), 3. 30— 3. 42 (m, 3H), 3.59— 3.69 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 4.17(q, 2H, J = 7.0Hz ), 6.96 (d, 1H, J = 3.7Hz), 7.45 (s, 5H), 7.69 (d, 1H, J = 3.7Hz), 7.87 (s, 1H).
IRスペクトル（Liquid film) 1133, 1182, 1214, 1269, 1284, 1373, 1571, 1 734cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z : 520 ( (M +H) +)。
[0426] (4e) 1— [(5 — [4 フエ-ノレ 5 (トリフノレオロメチノレ） 2 チェ-ル] - 1 , 2, 4—ォキサジァゾルー 3—ィル } 2 チェ-ル)メチル]ァゼチジン— 3—カルボ ン酸
実施例 4 (4d)で得られたェチル 1 [(5 [4 フエ-ルー 5 （トリフルォロ メチル）—2 チェ-ル]— 1, 2, 4—ォキサジァゾルー 3—ィル } 2 チェ-ル)メ チル]ァゼチジン— 3—カルボキシラート（0.12g、0.23mmol)、 IN水酸化ナトリウ ム水溶液 (0.69mL、0.69mmol)を用いて実施例 3(3e)と同様の方法で反応を行 V、、標記化合物（60mg, 53%)を結晶性白色固体として得た。
iHNMRスペクトル（400MHz, CD CO D) δ 3.80— 3.92 (m, 1H), 4.33—4
3 2
.48 (m, 2H), 4.52—4.65 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 7.45— 7.57 (m, 6H), 7.87(s, 1H), 8.02 (s, 1H) .
IRスペクトル (KBr)1134, 1179, 1214, 1267, 1366, 1379, 1570, 1605, 34 29cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z : 492 ( (M +H) +)。
[0427] (実施例 5) 1—( [5—（4 フエノキシフエ-ル） 1, 2, 4 ォキサジァゾルー
3—ィル]—2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン— 3—カルボン酸
[0428] [化 29]
Figure imgf000107_0001
[0429] (5a) — [5— (4—フエノキシフエ-ル）— 1, 2, 4—ォキサジァゾル— 3—ィル」― 2—チェ-ル}メタノール
4 フエノキシ安息香酸（0. 12g、0. 55mmol)をァセトニトリル（5mL)に溶解し、 1 —ヒドロキシベンゾトリアゾール（88mg、 0. 65mmol)、 1—ェチル 3— (3 ジメチ ルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0. 12g、 0. 6011111101)、実施例4 (41))で得 られた 5— ({ [t—ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル） N，—ヒドロキシチォフエ ン— 2—カルボキシイミダミド（0. 14g、0. 5mmol)を加え、室温で 30分攪拌した。水 (5mL)を加えて反応を停止した後、酢酸ェチルを用いて抽出操作を行った。有機層 を 0. 1N塩酸、飽和重曹水および飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾 燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン (4. OmL) に溶解し、テトラプチルアンモ -ゥムフルオライド（1. 0Mテトラヒドロフラン溶液、 1. 0 mL、 1. Ommol)を加え、 60°Cで 3時間攪拌した。反応溶液を水（20mL)に注ぎ反 応を停止した後、エーテルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗つ た後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を 得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 1)により精製を 行い、標記化合物（97mg, 55%)を結晶性白色固体として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 1. 89 (t, 1H, J = 5. 9Hz) , 4. 89 (d, 2
3
H, J = 5. 9Hz) , 7. 03— 7. 10 (m, 4H) , 7. 19— 7. 28 (m, 2H) , 7. 35— 7. 44 (m, 2H) , 7. 71 (d, 1H, J = 3. 5Hz) , 8. 61 (d, 2H, J = 8. 6Hz) .
IRスペクトル (KBr 241, 1366, 1487, 1575, 1590, 1613, 3331cm"1 マススペクトル（FAB+) m/z : 351 ( (M + H) +)。
(5b)ェチル 1—( [5— (4 フエノキシフエ-ル） 1, 2, 4—ォキサジァゾル 3 ィル] 2 チェ二ル}メチル）ァゼチジン 3 カルボキシラート
実施例 5 (5a)で得られた 5— [5—（4 フエノキシフエ-ル） 1, 2, 4ーォキサジァ ゾルー 3—ィル ]ー2 チェ-ル}メタノール（97mg、 0. 28mmol)、四臭化炭素（0. 19g、 0. 56mmol)、トリフエ-ルホスフィン（0. 15g、 0. 56mmol)、ェチル 3 ァ ゼチジンカルボキシラート塩酸塩（70mg、 0. 42mmol)、 N, N ジイソプロピルェ チルァミン (0. 18mL、 1. lmmol)を用いて実施例 l (lf)と同様の方法で反応を行 い、標記粗製物を得た。薄層シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =4 ： 3)により精製を行 、、標記化合物（93mg, 72%)を無色油状物質として得た。 ^NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 1. 27 (t, 3H, J = 7. OHz) , 3. 29— 3.
3
41 (m, 3H) , 3. 59— 3. 68 (m, 2H) , 3. 84 (s, 2H) , 4. 17 (q, 2H, J = 7. OHz ) , 6. 96 (d, 1H, J = 3. 3Hz) , 7. 06— 7. 15 (m, 4H) , 7. 23 (t, 1H, J = 7. 4H z) , 7. 42 (t, 2H, J = 7. 8Hz) , 7. 70 (d, 1H, J = 3. 3Hz) , 8. 14 (d, 2H, J = 9. OHz) .
IRスペクトル（Liquid film) 1168, 1196, 1246, 1367, 1489, 1732cm"1 マススペクトル（FAB+) m/z : 462 ( (M +H) +)。
[0431] (5c) 1—( 一 [5— (4—フエノキシフエ-ル）一 1, 2, 4—ォキサジァゾル一 3—ィ ル] 2 チェ二ル}メチル）ァゼチジン 3—力ルボン酸
実施例 5 (5b)で得られたェチル 1—( ー[5—（4ーフェノキシフェ-ル）ー1, 2, 4 ォキサジァゾノレ 3—ィノレ ] 2 チェ二ノレ }メチル）ァゼチジン 3 力ノレボキシ ラート（90mg、0. 20mmol)、 IN水酸ィ匕ナトリウム水溶液（0. 60mL、 0. 60mmol) を用いて実施例 3 (3e)と同様の方法で反応を行 、、標記化合物（69mg, 80%)を 結晶性白色固体として得た。
iHNMRスペクトル（400MHz, CD CO D) δ 3. 76— 3. 87 (m, 1H) , 4. 35—4
3 2
. 44 (m, 2H) , 4. 49—4. 57 (m, 2H) , 4. 74 (s, 2H) , 7. 15 (d, 4H, J = 8. 6H z) , 7. 25 (t, 1H, J = 7. 8Hz) , 7. 40— 7. 48 (m, 3H) , 7. 84 (d, 1H, J = 3. 9 Hz) , 8. 18 (d, 2H, J = 8. 6Hz) .
IRスペクトル (KBr 243, 1366, 1488, 1569, 1591, 1613, 3469cm"1 マススペクトル（FAB+) m/z： 434 ( (M +H) +)。
[0432] (実施例 6) 1— ({4— [5—（4一べンジルフエ-ル） 1, 2, 4 ォキサジァゾルー 3
—ィル ]—2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン— 3—カルボン酸
[0433] [化 30]
Figure imgf000109_0001
[0434] (6a) {4 [5—（4一べンジルフエ-ル） 1, 2, 4 ォキサジァゾルー 3 ィル] 2—チェ-ル}メタノール
4 ベンジル安息香酸（0. 12g、 0. 55mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（8 8mg、 0. 65mmol)、 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩 酸塩（0. 12g、 0. 60mmol)、実施例 3 (3b)で得られた 5—（{ [t ブチル（ジメチル） シリル]ォキシ }メチル） N，—ヒドロキシチォフェン— 3—カルボキシイミダミド（0. 14 g、 0. 5mmol)、テトラブチルアンモ -ゥムフルオライド（1. 0Mテトラヒドロフラン溶液 、 1. OmL、 1. Ommol)を用いて実施例 5 (5a)と同様の操作を行い、標記粗製物を 得た。再結晶（酢酸ェチル—へキサン）により精製を行い、標記化合物（99mg, 57 %)を結晶性白色固体として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDCl ) δ 1. 68 (brs, 1H) , 4. 08 (s, 2H) , 4. 90
3
(s, 2H) , 7. 18— 7. 43 (m, 7H) , 7. 59 (s, 1H) , 8. 07— 8. 15 (m, 3H) .
IRスペクトル (KBr 019, 1418, 1495, 1563, 1585, 16161, 3334cm"1 マススペクトル（FAB+) m/z： 349 ( (M +H) +)。
[0435] (6b)ェチル 1— ({4 [5—（4一べンジルフエ-ル） 1, 2, 4ーォキサジァゾル
3 ィル] 2 チェ二ル}メチル）ァゼチジン 3 カルボキシラート
実施例 6 (6a)で得られた {4 [5—（4一べンジルフエ-ル） 1, 2, 4ーォキサジァ ゾルー 3—ィル ]ー2 チェ-ル}メタノール（95mg、 0. 27mmol)、四臭化炭素（0. 18g、 0. 54mmol)、トリフエ-ルホスフィン（0. 14g、 0. 54mmol)、ェチル 3 ァ ゼチジンカルボキシラート塩酸塩（67mg、 0. 41mmol)、 N, N ジイソプロピルェ チルァミン（0. 12mL、 0. 68mmol)を用いて実施例 l (lf)と同様の操作を行い、標 記粗製物を得た。薄層シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =6 :4)に より精製を行い、標記化合物 (84mg, 68%)を結晶性白色固体として得た。
^NMRスペクトル（400MHz, CDCl ) δ 1. 27 (t, 3H, J = 7. 0Hz) , 3. 30— 3.
3
39 (m, 3H) , 3. 56— 3. 66 (m, 2H) , 3. 82 (s, 2H) , 4. 06 (s, 2H) , 4. 15 (q, 2H, J = 7. 0Hz) , 7. 16— 7. 38 (m, 7H) , 7. 47 (s, 1H) , 8. 01 (s, 1H) , 8. 08 (d, 2H, J = 8. 2Hz) .
IRスペクトル (KBr 184, 1296, 1356, 1423, 1585, 1735cm"1 マススペクトル（FAB+) m/z： 460 ( (M +H) +)。
[0436] (6c) l— ({4— [5— (4—ベンジルフエ-ル）一 1, 2, 4—ォキサジァゾル一 3—ィ ル] 2 チェ二ル}メチル）ァゼチジン 3—力ルボン酸
実施例 6 (6b)で得られたェチル 1一（{4 [5—（4一べンジルフエ-ル） 1, 2, 4 ォキサジァゾノレ 3—ィノレ 2 チェ二ノレ }メチル）ァゼチジン 3 力ノレボキシ ラート（82mg、0. 18mmol)、 IN水酸ィ匕ナトリウム水溶液（0. 54mL、 0. 54mmol) を用いて実施例 3 (3e)と同様の操作を行い、標記化合物（67mg, 86%)を結晶性 白色固体として得た。
iHNMRスペクトル（400MHz, CD CO D) δ 3. 74— 3. 86 (m, 1H) , 4. 07 (s,
3 2
2H) , 4. 34—4. 43 (m, 2H) , 4. 45—4. 55 (m, 2H) , 4. 72 (s, 2H) , 7. 16— 7. 31 (m, 5H) , 7. 42 (d, 2H, J = 8. 2Hz) , 7. 89 (s, 1H) , 8. 11 (d, 2H, J = 7 . 8Hz) , 8. 31 (s, 1H) .
IRスペクトル (KBr 323, 1387, 1428, 1562, 1587, 1604, 1616, 3427cm" マススペクトル（FAB+) m/z : 432 ( (M +H) +)。
[0437] (実施例 7) 1— {2— [5—（4 イソブチルフエ-ル） 1, 2, 4 ォキサジァゾルー 3 ィル] 4, 5, 6, 7—テトラヒドロ一 1—ベンゾフラン一 4—ィル }ァゼチジン一 3—力 ルボン酸 1Z2シユウ酸塩
[0438] [化 31]
Figure imgf000111_0001
(7a) t—ブチル（ジメチル） (4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 1—ベンゾフラン一 4—ィノレ 才キシ)シラン
6, 7 ジヒドロ一 4 (5H)—ベンゾフラノン（5. 0g、 37mmol)をメタノール （50mL )に溶解し、 0°Cに冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（1. 4g、 37mmol)をカ卩え， 1 時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をエーテルで希釈した後水 (40mL)に注 ぎ、エーテルを用いて抽出操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マ グネシゥムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジメチ ルホルムアミド（30mL)に溶解し、イミダゾール（4. Og、 59mmol)、 t—ブチルジメチ ルクロロシラン (4. 9g、 32mmol)を加え、 2時間攪拌した。反応溶液を水（50mL)に 注ぎ反応を停止した後、エーテルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水 で洗った後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標 記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 :49 〜3 : 97)により精製を行い、標記化合物（7. 2g, 77%)を無色油状物質として得た。 iHNMRスぺクトノレ（400MHz, CDC1 ) δ 0. 12 (s, 3H) , 0. 13 (s, 3Η) , 0. 92 (s
3
, 9H) , 1. 63- 1. 79 (m, 2H) , 1. 89— 1. 94 (m, 1H) , 1. 98— 2. 08 (m, 1H) , 2. 51 (dt, 1H, J= 16. 4Hz, 6. 3Hz) , 2. 62 (dt, 1H, J= 16. 4Hz, 6. 3Hz) , 4. 74 (t, 1H, J = 6. 3Hz) , 6. 30 (d, 1H, J= l . 6Hz) , 7. 24 (d, 1H, J= l. 6 Hz) .
IRスペクトル（liquid film) 1074、 1255、 2858、 2932cm"1
マススペクトル（EI+) m/z： 252 (M+)。
(7b) 4 { [t ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }—4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 1 ベンゾフラン 2—カルボアルデヒド
実施例 7 (7a)で得られた t—ブチル (ジメチル） (4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 1—ベン ゾフランー4 ィルォキシ）シラン（4. lg、 16mmol)をテトラヒドロフラン（30mL)に溶 解し、 78°Cに冷却した。 n—ブチルリチウム（1. 6Mへキサン溶液、 31mL、 49mm ol)をゆっくり滴下した後、 0°Cに昇温して 30分間撹拌した。再び— 78°Cに反応溶液 を冷却した後、 N, N—ジメチルホルムアミド（13mL, 162mmol)をカ卩え、 30分間攪 拌した。飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液（10mL)を加え反応を停止した後、反応溶液 を水（50mL)に注ぎ、エーテルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で 洗った後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記 粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 9)に より精製を行い、標記化合物 (4. 3g, 94%)を結晶性白色固体として得た。 HNMRスぺクトノレ（500MHz, CDCl ) δ 0.14 (s, 3H), 0. 16 (s, 3H), 0.92 (s
3
, 9H), 1.66-1.86 (m, 2H), 1.90—1.99 (m, 1H), 2.04— 2.14 (m, 1H) , 2.61 (dt, 1H, J=17.6Hz, 6.3Hz), 2.73 (dt, 1H, J=17.6Hz, 6.3Hz) , 4.75 (t, 1H, J = 5.9Hz), 7.15 (s, 1H), 9.53 (s, 1H) .
IRスペクトル（KBr) 1074, 1085, 1525, 1678cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z： 280 ( (M +H) +)。
[0441] (7c) 4— {[t—ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }—4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 1 ベンゾフラン 2—カルボ二トリル
実施例 7 (7b)で得られた 4 { [t ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ } -4, 5, 6, 7 —テトラヒドロ一 1—ベンゾフラン一 2—カルボアルデヒド（4.3g, 15.3mmol)、ヒドロ キシァミン塩酸塩（1.2g、 17mmol)、トリェチルァミン（4.3mL, 31mmol)、N, N， ージシクロへキシルカルボジイミド（3.5g、 17mmol)を用い、実施例 l(lc)と同様の 操作を行った。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:へ キサン =1:9)により精製し、標記化合物（3. Og, 71%)を無色油状物質として得た。 iHNMRスぺクトノレ（400MHz, CDCl ) δ 0.12 (s, 3H), 0. 14 (s, 3H), 0.91 (s
3
, 9H), 1.16-1.38 (m, 1H), 1.65— 1.82 (m, 1H), 1.86— 1.96 (m, 1H) , 2.02-2.12(m, 1H), 2.55 (dt, 1H, J=17.2Hz, 5.9Hz), 2.66 (dt, 1H , J=17.2Hz, 5.9Hz), 4.70 (t, 1H, J=5.9Hz), 6.99(s, 1H) .
IRスペクトル（liquid film) 1087, 1255, 1526, 1616, 2120, 2227cm"1 マススペクトル（FAB+) m/z： 278 ( (M + H) +) , 300 ( (M + Na) +)。
[0442] (7d) 4— {[t ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }—N，ーヒドロキシ—4, 5, 6, 7— テトラヒドロ 1—ベンゾフラン 2—カルボキシイミダミド
実施例 7 (7c)で得られた 4— { [t ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ } -4, 5, 6, 7 —テトラヒドロ一 1—ベンゾフラン一 2—カルボ-トリル（3. Og, llmmol)、 40%ヒドロ キシァミン水溶液（3. OmL)を用い、実施例 1( Id)と同様の操作を行い、標記粗精 製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =3 :7)により 精製し、標記化合物（2.7g, 82%)を結晶性白色固体として得た。
1HNMRスぺクトノレ（500MHz, CDCl ) δ 0.12 (s, 3H) , 0. 13 (s, 3H) , 0.91 (s , 9H), 1.64-1.8 l(m, 2H), 1.85— 1.93 (m, 1H), 2.00— 2.10 (m, 1H) , 2.54 (dt, 1H, J=17.4Hz, 5.1Hz), 2.65 (dt, 1H, J=17.2Hz, 5. 1Hz) , 4.72 (t, 1H, J = 5.1Hz), 4.85(brs, 2H), 6.57(brs, 1H), 6.62(s, 1H)
IRスペクトル (KBr) 1252, 1362, 1377, 1569, 1544, 1645, 1670, 3171, 33 71, 3484cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z : 311 ( (M + H) +)。
[0443] (7e)2-[5- (4 イソブチルフエ-ル） 1, 2, 4 ォキサジァゾルー 3 ィル] 4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 1一べンゾフランー4ーォーノレ
4—イソブチル安息香酸（0.12g、0.66mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（ 0. llg、0.78mmol)、 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（0. 14g、 0.72mmol)、実施例 7 (7d)で得られた 4 { [t ブチル（ジメチル )シリル]ォキシ }— N，一ヒドロキシ一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 1—ベンゾフラン一 2 —カルボキシイミダミド（0.19g、0.6mmol)、テトラブチルアンモ -ゥムフルオライド (1.0Mテトラヒドロフラン溶液、 1.2mL、 1.2mmol)を用いて実施例 5 (5a)と同様 の操作を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： へキサン=1:2〜1:1)にょり精製を行ぃ、標記化合物（0.15g, 75%)を淡黄色油 状物質として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 0.93 (d, 6H, J=6.7Hz), 1.80— 2.
3
12(m, 5H), 2.56 (d, 2H, J = 7.4Hz), 2.64— 2.72 (m, 1H), 2.76— 2.86 (m, 1H), 4.80(brs, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.29 (d, 2H, J = 8.2Hz), 8.08 ( d, 2H, J = 8.2Hz).
IRスペクトル (Thin film) 1204, 1343, 1386, 1420, 1505, 1560, 1590, 161 6, 3389cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z： 339 ( (M+H) +)。
[0444] (7f)ェチル 1 {2— [5—（4 イソブチルフエ-ル） 1, 2, 4—ォキサジァゾル
3 ィル] 4, 5, 6, 7—テトラヒドロ一 1—ベンゾフラン一 4—ィル }ァゼチジン一 3 一力ノレボキシラート 実施例 7 (7e)で得られた 2— [5—（4 イソブチルフエ-ル） 1, 2, 4ーォキサジ ァゾルー 3 ィル] 4, 5, 6, 7—テトラヒドロ一 1—ベンゾフラン一 4—オール（0. 15 g、 0. 45mmol)、四臭ィ匕炭素（0. 30g、 0. 90mmol)、卜リフエ-ルホスフィン（0. 24 g、0. 90mmol)、ェチル 3 ァゼチジンカルボキシラート塩酸塩（0. l lg、0. 68m mol)、N, N ジイソプロピルェチルァミン（0. 20mL、 1. lmmol)を用いて実施例 1 (If)と同様の操作を行い、標記粗製物を得た。薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ 酢酸ェチル：へキサン =4 : 3)により精製を行い、標記化合物（27mg, 13%)を結晶 性白色固体として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 0. 93 (d, 6H, J=6. 6Hz) , 1. 29 (t, 3
3
H, J = 7. 4Hz) , 1. 60—1. 87 (m, 3H) , 1. 87— 2. 00 (m, 1H) , 2. 00— 2. 14 (m, 1H) , 2. 56 (d, 2H, J = 7. 4Hz) , 2. 60— 2. 83 (m, 2H) , 3. 27— 3. 44 ( m, 3H) , 3. 51 (t, 1H, J=6. 8Hz) , 3. 58— 3. 70 (m, 2H) , 4. 18 (q, 2H, J = 7. 4Hz) , 7. 12 (s, 1H) , 7. 31 (d, 2H, J = 8. OHz) , 8. 10 (d, 2H, J = 8. OHz ) .
IRスペクトル（Liquid film) 1186, 1208, 1342, 1387, 1560, 1590, 1616, 1 733cm
マススペクトル（FAB+) m/z： 450 ( (M +H) +)。
(78) 1—{2—[5—（4ーィソブチルフェ-ル）ー1, 2, 4 ォキサジァゾルー 3—ィ ル] 4, 5, 6, 7—テトラヒドロ一 1—ベンゾフラン一 4—ィル }ァゼチジン一 3—カル ボン酸 1Z2シユウ酸塩
実施例 7 (7f)で得られたェチル 1 {2— [5—（4 イソブチルフエ-ル） 1, 2, 4—ォキサジァゾルー 3—ィル]—4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 1—ベンゾフラン一 4— ィル }ァゼチジン— 3—カルボキシラート（25mg、 0. 056mmol)、 IN水酸化ナトリウ ム水溶液（0. 17mL、0. 17mmol)、シユウ酸（3mg、 0. 028mmol)を用いて実施 例 3 (3e)と同様の方法で反応を行い、標記化合物（13mg, 50%)を結晶性白色固 体として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CD CO D) δ 0. 94 (d, 6H, J = 6. 3Hz) , 1. 90
3 2
—2. 23 (m, 5H) , 2. 60 (d, 2H, J = 7. OHz) , 2. 69— 2. 79 (m, 1H) , 2. 79— 2. 90 (m, 1H) , 3. 79— 3. 92 (m, 1H) , 4. 38—4. 73 (m, 5H) , 7. 40 (d, 2H
, J = 7. 4Hz) , 7. 43 (s, 1H) , 8. 13 (d, 2H, J = 7. 4Hz) .
IRスペクトル (KBr 387, 1409, 1559, 1592, 1613, 3431cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z： 422 ( (M +H) +)。
[0446] (実施例 8) 1— {2— [5—（4 イソブチルフエ-ル） 1, 2, 4 ォキサジァゾルー 3 ィル] 4、 5, 6, 7—テトラヒドロ一 1—ベンゾチェン一 4—ィル }—ァゼチジン一 3 一力ノレボン酸
[0447] [化 32]
Figure imgf000116_0001
[0448] (8a) 2 ブロモー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 1 ベンゾチォフェンー4 オール
4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 1—ベンゾチェン一 4—ィノレ アセテート（5. lg、 26mm ol)をクロ口ホルム（30mL)に溶解し、 0°Cに冷却した後、 N ブロモこはく酸イミド（5 g、 28mmol)を加え，室温で 3時間攪拌した。反応溶液を水（40mL)に注ぎ、エーテ ルを用いて抽出操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウム を用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン (20mL)、水（20mL)に溶解し、水酸化ナトリウム（2. 3g、 57mmol)を加え、 2時間 攪拌した。反応溶液を水（50mL)に注ぎ反応を停止した後、エーテルを用いて分液 操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、 ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（酢酸ェチル：へキサン = 3 : 7)により精製を行い、標記化合物（5. Og, 82%)を無 色油状物質として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 1. 67 (d, 1H, J=6. 6Hz) , 1. 75— 1.
3
89 (m, 2H) , 1. 90— 2. 04 (m, 2H) , 2. 57— 2. 67 (m, 1H) , 2. 69— 2. 77 (m , 1H) , 4. 66—4. 72 (m, 1H) , 6. 97 (s, 1H) . IRスペクトル（liquid film) 1182, 1435, 1453, 3330cm
マススペクトル（EI+) m/z： 232 (M+)。
[0449] (8b) [ (2 ブロモー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 1 ベンゾチォフェンー4 ィル）ォ キシ] (tーブチノレ）ジメチノレシラン
実施例 8 (8a)で得られた 2 ブロモー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 1一べンゾチオフ ェン— 4—オール（5. 0g、 21mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（30mL)に溶解 し、イミダゾール（2. 9g、 43mmol)、 t—ブチルジメチルクロロシラン（3. 5g、 24mm ol)を加え、 2時間攪拌した。反応溶液を水（50mL)に注ぎ反応を停止した後、エー テルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシゥ ムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲル カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 : 9)により精製を行い、標記化合 物（6. 8g, 91%)を無色油状物質として得た。
iHNMRスぺクトノレ（400MHz, CDC1 ) δ 0. 12 (s, 3H) , 0. 14 (s, 3H) , 0. 92 (s
3
, 9H) , 1. 66- 1. 8 l (m, 2H) , 1. 88— 2. 06 (m, 2H) , 2. 59 (dt, 1H, J = 5. 5 Hz, 16. 4Hz) , 2. 68 (dt, 1H, J = 5. 5Hz, 16. 4Hz) , 4. 68 (t, 1H, J = 5. 5H z) , 6. 84 (s, 1H) .
IRスペクトル（liquid film) 1101, 1255, 2858, 2930cm"1
マススペクトル（EI+) m/z： 346 (M+)。
[0450] (8c) 4— { [t—ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }—4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 1 ベンゾチ才フェン 2—力ノレボアノレデヒド
実施例 8 (8b)で得られた [ (2 ブロモー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 1 ベンゾチォ フェン— 4—ィル）ォキシ] (t ブチル）ジメチルシラン（5. 6g、 16mmol)をテトラヒド 口フラン（30mL)に溶解し、 78°Cに冷却した。 n—ブチルリチウム（1. 6Mへキサン 溶液、 l lmL、 18mmol)をゆっくり滴下し、 5分間撹拌した後、 N, N ジメチルホル ムアミド（2. 5mL, 32mmol)をカ卩え、 30分間攪拌した。飽和塩化アンモ-ゥム水溶 液（10mL)をカ卩ぇ反応を停止した後、反応溶液を水（50mL)に注ぎ、エーテルを用 いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムを用い て乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロ マトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1:9)により精製を行い、標記化合物 (4.4g , 92%)を無色油状物質として得た。
^NMRスペクトル（500MHz, CDCl ) δ 0.16 (s, 3H), 0. 18 (s, 3H), 0.94 (s
3
, 9H), 1.72-1.86 (m, 2H), 1.97— 2.11 (m, 2H), 2.78 (dt, 1H, J = 5.4 Hz, 16.5Hz), 2.87 (dt, 1H, J = 5.4Hz, 16.5Hz), 4.77 (t, 1H, J = 5.4H z), 7.58 (s, 1H), 9.82(s, 1H) .
IRスペクトル（liquid film) 1240, 1255, 1462, 1673cm"1
マススペクトル（EI+) m/z： 296 (M+)。
[0451] (8d) 4— {[t ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }—4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 1 ベンゾチォフェン 2—カルボ二トリル
実施例 8 (8c)で得られた 4 {[t—ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }—4, 5, 6, 7 —テトラヒドロ一 1—ベンゾチォフェン一 2—カルボアルデヒド（4.4g, 15.3mmol)、 ヒドロキシァミン塩酸塩（1. lg、 16mmol)、トリエチルァミン（4. ImL, 30mmol)、N , Ν， 一ジシクロへキシルカルボジイミド（3.4g、 16mmol)を用い、実施例 l(lc)と同 様の操作を行った。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチ ル:へキサン =1:9)により精製し、標記化合物 (4. lg, 94%)を無色油状物質として 得た。
iHNMRスぺクトノレ（400MHz, CDCl ) δ 0.14 (s, 3H), 0. 16 (s, 3H), 0.92 (s
3
, 9H), 1.70-1.85 (m, 2H), 1.96— 2.10 (m, 2H), 2.70— 2.85 (m, 2H) , 4.72 (t, 1H, J = 5.5Hz), 7.43 (s, 1H) .
IRスペクトル（liquid film) 1103, 1256, 1460, 2215cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z： 294 ( (M+H) +) , 332 ( (M+K) +)。
[0452] (8e) 4— {[t—ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }—N，ーヒドロキシ—4, 5, 6, 7— テトラヒドロ 1 ベンゾチォフェン 2—カルボキシイミダミド
実施例 8 (8d)で得られた 4 {[t—ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }—4, 5, 6, 7 —テトラヒドロ一 1—ベンゾチォフェン一 2—カルボ-トリル（4. lg, 13.9mmol)、40 o/oヒドロキシァミン水溶液（2. OmL)を用い、実施例 1 (Id)と同様の操作を行った。 得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 3： 7) により精製し、標記化合物（3.9g, 96%)を結晶性白色固体として得た。
iHNMRスぺクトノレ（500MHz, CDCl ) δ 0.14 (s, 3H), 0. 16 (s, 3H), 0.93 (s
3
, 9H), 1.70-1.82 (m, 2H), 1.94— 2.07 (m, 2H), 2.69 (dt, 1H, J=16. 5Hz, 5.5Hz), 2.76 (dt, 1H, J=16.5Hz, 5.5Hz), 4.73 (t, 1H, J = 5.5H z), 4.78(brs, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.31(brs, 1H) .
IRスペクトル (KBr 255, 1361, 1584, 1648, 3295, 3370, 3462cm"1 マススペクトル（FAB+) m/z : 327 ( (M +H) +)。
[0453] (8f)2-[5- (4 イソブチルフエ-ル）—1, 2, 4 ォキサジァゾルー 3 ィル] 4、 5, 6, 7—テトラヒドロー 1 ベンゾチォフェンー4ーォーノレ
実施例 8 (8e)で得られた 4— { [t-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ } N，—ヒドロ キシ 4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 1 ベンゾチォフェンー2 カルボキシイミダミド（0 . 15g、 0.50mmol)、 4—イソブチル安息香酸（89mg、 0.50mmol)、 N, N,—ジ シクロへキシルカルボジイミド（0. llg、0.55mmol)、 1.0Mテトラプチルアンモ- ゥムフルオライド（0.75mL、 0.75mmol)を用いて実施例 2 (2c)と同様の操作を行 い、標記粗精製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1:1)により精製し、標記化合物（92mg, 52%)を無色油状物質として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDCl ) δ 0.93 (d, 6H, J=6.6Hz), 1.84—1.
3
97 (m, 2H), 1.97— 2.11 (m, 2H), 2.56 (d, 2H, J = 7.4Hz), 2.78 (dt, 1 H, J=16. OHz, 4.7Hz), 2.90 (dt, 1H, J=16. OHz, 4.7Hz), 4.80—4.8 5(d, 2H, J = 7.8Hz), 7.31 (d, 2H, J = 7.8Hz), 7.81 (s, 1H), 8.08 (d, 2 H, J = 7.8Hz).
IRスペクトル（Liquid film) 1363, 1519, 1559, 1584, 1614, 3385cm"1 マススペクトル（FAB+) m/z： 355 ( (M+H) +)。
[0454] (8g)ェチル 1 {2— [5— (4 イソブチルフエ-ル） 1, 2, 4—ォキサジァゾル
3 ィル] 4、 5, 6, 7—テトラヒドロ一 1—ベンゾチェン一 4—ィル }—ァゼチジン 3—カルボキシラート
実施例 8 (8f)で得られた 2— [5—（4 イソブチルフエ-ル） 1, 2, 4ーォキサジ ァゾルー 3 ィル] 4、 5, 6, 7—テトラヒドロー 1—ベンゾチォフェン一 4—オール（9 2mg, 0.26mmol)、四臭ィ匕炭素（0.10g、 0.31mmol)、トリフエ-ルホスフィン（8 lmg、0.31mmol)、ェチル 3 ァゼチジンカルボキシラート塩酸塩（65mg、 0.3 9mmol)、N, N—ジイソプロピルェチルァミン（0. 14mL、 0.78mmol)を用いて実 施例 1 (If)と同様の操作を行い、標記粗精製物を得た。シリカゲルカラムクロマトダラ フィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 1〜2： 1)により精製を行 、、標記化合物（44mg, 36%)を無色油状物質として得た。
NMRスペクトル（500MHz, CDC1 ) δ 0.93 (d, 6H, J=6.8Hz), 1.29 (t, 3
3
H, J = 7.3Hz), 1.70 (dt, 1H, J=ll.2Hz, 4.4Hz), 1.75— 1.83 (m, 3H) , 1.93 (septet, 1H, J = 6.8Hz) , 2.04— 2.13 (m, 1H), 2.56 (d, 2H, J = 7 .3Hz), 2.75-2.82 (m, 1H), 2.91 (dt, 1H, J=12.7Hz, 4.5Hz), 3.30 ( quintet, 1H, J = 7.8Hz) , 3.37 (t, 1H, J = 6.8Hz), 3.41 (t, 1H, J = 3.9H z), 3.56 (t, 1H, J = 7.3Hz), 3.59— 3.65 (m, 2H), 4.18 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.3Hz), 7.65 (s, 1H), 8.09 (d, 2H, J = 8.3Hz) . IRスペクトル (Thin film) 1186, 1332, 1363, 1450, 1517, 1560cm"1 マススペクトル（FAB+) m/z： 466 ( (M +H) +)。
(811)1—{2—[5—（4ーィソブチルフェニル）ー1, 2, 4 ォキサジァゾルー 3—ィ ル] 4、 5, 6, 7—テトラヒドロ一 1—ベンゾチェン一 4—ィル }—ァゼチジン一 3—力 ルボン酸
実施例 8 (8g)で得られたェチル 1-{2-[5- (4—イソブチルフエ-ル） 1, 2, 4—ォキサジァゾル一 3—ィル]—4、 5, 6, 7—テトラヒドロ一 1—ベンゾチェン一 4— ィル }—ァゼチジン一 3—カルボキシラート（44mg、 0.094mmol)、水酸ィ匕リチウム' 1水和物（8.7mg, 0.20mmol)、酢酸（11 レ 0.2011111101)を用ぃて実施例2(2 e)と同様の操作を行 、、標記化合物（26mg, 64%)を結晶性白色固体として得た。 ^NMRスペクトル（500MHz, CD OD) δ 0.94 (d, 6Η, J = 6.8Hz), 1.90— 2
3
.01 (m, 3H), 2.02-2.08 (m, 2H), 2.60 (d, 2H, J = 7.3Hz), 2.91 (dt, 1 H, J=17.5Hz, 7.3Hz), 3.01 (dt, 1H, J=17.5Hz, 5.4Hz), 3.37 (quint et, 1H, J = 7.8Hz), 4.16—4.24 (m, 2H), 4.31 (t, 1H, J = 9.3Hz), 4.35 —4.45 (m, 2H) , 7.41 (d, 2H, J = 8.3Hz) , 7.86 (s, 1H) , 8.09 (d, 2H, J =8. 3Hz) .
IRスペクトル (Thin film) 1517, 1559, 1613, 1714, 3428cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z： 438 ( (M +H) +)。
[0456] (実施例 9) 1一（{4 [3—（4 イソブチルフエ-ル)イソォキサゾルー 5 ィル] 2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン 3—力ルボン酸
[0457] [化 33]
Figure imgf000121_0001
[0458] (9a) 4 [ (トリメチルシリル）ェチュル]チォフェンー2 カルボアルデヒド
4 ブロモ 2 チォフェンカルボキシアルデヒド（3. 0g、 16mmol)を N, N—ジメ チルホルムアミド（30mL)に溶解し、窒素雰囲気下、トリメチルシリルアセチレン（11 mLゝ 79mmol)、トリェチルァミン（13mL、 94mmol)、ジクロ口ビス（トリフエ-ルホス フィン)パラジウム（1. lg、 1. 6mmol)を加え、 80°Cで 2時間攪拌した。反応液を酢 酸ェチルで希釈した後飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液（250mL)に注ぎ、酢酸ェチル を用いて抽出操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムを 用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラム クロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =0 : 1〜 1 : 19)により精製を行!、、標記化 合物（3. 3g, 100%)を茶色油状物質として得た。
NMRスペクトル（500MHz, CDC1 ) δ 0. 25 (s, 9H) , 7. 77 (s, 1H) , 7. 81 (s
3
, 1H) , 9. 88 (s, 1H) .
IRスペクトル（liquid film) 665, 761, 847, 966, 1182, 1230, 1250, 1434, 1 684, 2163, 2823, 2899, 2960, 3097cm"1
マススペクトル（EI+) m/z： 208 (M+)。
[0459] ( 9b) 4—ェチ-ルチオフェン 2 カルボアルデヒド
実施例 9 (9a)で得られた 4 [ (トリメチルシリル)ェチュル]チォフェン 2 カルボ アルデヒド（3. 3g、 16mmol)をメタノール（160mL)に溶解し、炭酸カリウム（4. 3g、 31mmol)を加え、室温で 1時間撹拌した。不溶物をろ過し、減圧下溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルで希釈した後水（lOOmL)に注ぎ、酢酸ェチルを用いて分液操作 を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過 の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 酢酸ェチル：へキサン =0 : 1〜1： 19)により精製を行い、標記化合物（1. 5g, 69%) を茶色固体として得た。
iHNMRスぺクトノレ（400MHz, CDC1 ) δ 3. 10 (s, 1H) , 7. 79 (s, 1H) , 7. 86 (s
3
, 1H) , 9. 90 (s, 1H) .
IRスペクトル (KBr) 616, 661, 726, 800, 858, 1124, 1190, 1231, 1364, 14 32, 1673, 3098, 3426cm"1
マススペクトル（EI+) m/z： 136 (M+)。
[0460] (9c) (4 ェチ-ルー 2 チェ-ル)メタノール
実施例 9 (9b)で得られた 4 ェチ-ルチオフェン 2 カルボアルデヒド（1. 5g、 1 lmmol)をメタノール（30mL)に溶解し、 0°Cに冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（ 0. 49g、 13mmol)をカ卩え、室温で 15分撹拌した。反応液を 0°Cに冷却した後水（10 OmL)をカ卩え、酢酸ェチルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗つ た後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製 物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 : 9〜3： 7)に より精製を行い、標記化合物 (0. 88g, 60%)を茶色油状物質として得た。
iHNMRスぺクトノレ（400MHz, CDC1 ) δ 1. 82 (t, 1H, J = 6. 1Hz) , 3. 01 (s, 1
3
H) , 4. 75 (d, 1H, J = 6. 1Hz) , 4. 79 (d, 1H, J = 6. 1Hz) , 7. 04 (d, 1H, J= l . OHz) , 7. 46 (d, 1H, J= l. OHz) .
IRスペクトル（liquid film) 609, 660, 761, 846, 1012, 1116, 1165, 1185, 1 356, 1370, 2111, 2875, 2932, 3107, 3289cm"1
マススペクトル（EI+) m/z： 138 (M+)。
[0461] (9d) t ブチル [ (4 ェチュル 2 チェ-ル)メトキシ]ジメチルシラン
実施例 9 (9c)で得られた（4 ェチ-ルー 2 チェ-ル)メタノール（0. 88g、 6. 4 mmol)をメチレンクロライド（20mL)に溶解し、トリェチルァミン（1. 3mL、 9. 6mmol )、 t—ブチルジメチルクロロシラン（1. 2g、 7. 6mmol)、 4 ジメチルァミノピリジン（7 8mg、 0. 64mmol)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応液に水（5 OmL)をカ卩え、メ チレンクロライドを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸 マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =0 : 1〜1： 9)により精製を 行い、標記化合物（1. 5g, 94%)を茶色油状物質として得た。
^NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 0. 10 (s, 6H) , 0. 92 (s, 9H) , 2. 98 (s
3
, 1H) , 4. 80 (s, 2H) , 6. 91 (d, 1H, J= l. 2Hz) , 7. 38 (d, 1H, J= l. 2Hz) . IRスペクトル（liquid film) 778, 838, 1080, 1122, 1171, 1257, 1374, 1464 , 1472, 2858, 2930, 2956, 3313cm"1
マススペクトル（EI+) m/z： 252 (M+)。
[0462] (9e) 4—イソブチルベンズアルデヒド ォキシム
4 イソブチルベンズアルデヒド（5. Og、 31mmol)をエタノール（25mL)、ピリジン (25mL)に溶解し、ヒドロキシルァミン 塩酸塩（2. 4g、 34mmol)をカ卩え、室温で 18 時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をエーテルで希釈した後水（150mL)に 注ぎ、エーテルを用いて分液操作を行った。有機層を 1N塩酸、飽和食塩水で洗つ た後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製 物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 19〜1： 9) により精製を行い、標記化合物 (4. 6g, 84%)を無色油状物質として得た。
NMRスペクトル（500MHz, CDC1 ) δ 0. 90 (d, 6H, J=6. 8Hz) , 1. 87 (m,
3
1H) , 2. 49 (d, 2H, J = 7. 3Hz) , 7. 16 (d, 2H, J = 8. 3Hz) , 7. 48 (d, 2H, J = 8. 3Hz) , 7. 63 (brs, 1H) , 8. 12 (s, 1H) .
IRスペクトル（liquid film) 534, 790, 845, 962, 1296, 1466, 1517, 1611, 2 869, 2925, 2957, 3308cm"1
マススペクトル（EI+) m/z： 177 (M+)。
[0463] (9f) N ヒドロキシ一 4—イソブチルベンゼンカルボキシイミドイル クロライド
実施例 9 (9e)で得られた 4 イソブチルベンズアルデヒド ォキシム（1. Og、 5. 6m mol)を N, N ジメチルホルムアミド（10mL)に溶解し、 N クロ口こはく酸イミド（0. 15g、 1. lmmol)、少量の塩酸ガスをカ卩え、室温で 10分間撹拌した。同様の操作を 計 5回繰り返した後、反応液を氷水（lOOmL)に注ぎ、エーテルを用いて分液操作を 行った。有機層を水、飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ 過の後減圧下溶媒を留去して、標記化合物（1. 2g, 100%)を黄色油状物質として 得た。
^NMRスペクトル（500MHz, CDC1 ) δ 0. 91 (d, 6H, J=6. 8Hz) , 1. 88 (m,
3
1H) , 2. 51 (d, 2H, J = 7. 3Hz) , 7. 18 (d, 2H, J = 8. 3Hz) , 7. 75 (d, 2H, J = 8. 3Hz) , 7. 82 (s, 1H) .
IRスペクトル（liquid film) 795, 850, 937, 994, 1185, 1249, 1413, 1466, 1 609, 2957, 3380cm"1
マススペクトル（EI+) m/z : 211 (M+)。
(9g) {4- [3- (4 イソブチルフエ-ル)イソォキサゾルー 5—ィル ] 2 チェ- ル}メタノール
実施例 9 (9f)で得られた N ヒドロキシー 4 イソブチルベンゼンカルボキシイミドィ ル クロライド（0. 50g、 2. 4mmol)、実施例 9 (9d)で得られた t—ブチル [ (4ーェチ -ルー 2 チェ-ル）メトキシ]ジメチルシラン（0. 72g、 2. 8mmol)を酢酸ェチル（1 OmU【こ溶解し、 0oC【こ冷去 Pした後、卜リエチノレ ミン（0. 40mL, 2. 8mmol)を力！]免 、室温で 18時間撹拌した。反応液を水（50mL)に注ぎ、酢酸ェチルを用いて分液操 作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ 過の後減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（15mL)に溶解し、 0°Cに冷却した後、テトラプチルアンモ -ゥムフルオライド（1. 0Mテトラヒドロフラン、 2 . 8mL、 2. 8mmol)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応液を水（50mL)に注ぎ、 酢酸ェチルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグ ネシゥムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸ェ チルーへキサン（1 : 3)溶液を加え、析出した固体を桐山ロートで濾取、洗浄し標記 化合物（0. 44g, 59%)を結晶性白色固体として得た。
^NMRスペクトル（500MHz, CDC1 ) δ 0. 93 (d, 6H, J=6. 3Hz) , 1. 91 (m,
3
1H) , 1. 98 (brs, 1H) , 2. 53 (d, 2H, J = 6. 8Hz) , 4. 89 (s, 2H) , 6. 64 (s, 1 H) , 7. 25 (d, 2H, J = 8. 3Hz) , 7. 35 (s, 1H) , 7. 73— 7. 77 (m, 3H) . IRスペクトル (KBr) 774, 794, 847, 1018, 1380, 1440, 1467, 1615, 2869, 2926, 2953, 3344cm"1
マススペクトル（EI+) m/z : 313 (M+)。
[0465] (9h)ェチル l - ({4- [3- (4 イソブチルフエ-ル)イソォキサゾルー 5 ィル] —2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン— 3—カルボキシラート
実施例 9 (9g)で得られた {4— [3— (4—イソブチルフエ-ル)イソォキサゾル一 5— ィノレ]— 2 チェ二ノレ)メタノーノレ（0. 43g, 1. 4mmol)、四臭ィ匕炭素（0. 68g、 2. 1 mmol)、トリフエ-ルホスフィン（0. 54g、 2. lmmol)をメチレンクロライド（15mL)に 溶解し、 0°Cで 5分間攪拌した後、ェチル 3—ァゼチジンカルボキシラート塩酸塩 (0 . 34g、 2. lmmol)、 N, N ジイソプロピルェチルァミン（0. 60mL、 3. 4mmol)を 加え、室温で 18時間撹拌した。飽和重曹水（5mL)を加えて反応を停止した後、溶 液を水（50mL)に注ぎ、メチレンクロライドを用いて抽出操作を行った。有機層を飽 和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留 去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 :4〜3 : 2)にょり精製を行ぃ、標記化合物（0. 48g, 82%)を結晶性白色固体と して得た。
NMRスペクトル（500MHz, CDC1 ) δ 0. 93 (d, 6H, J=6. 7Hz) , 1. 27 (t, 3
3
H, J = 7. OHz) , 1. 90 (m, 1H) , 2. 52 (d, 2H, J = 7. OHz) , 3. 32— 3. 38 (m, 3H) , 3. 56— 3. 64 (m, 2H) , 3. 81 (s, 2H) , 4. 16 (q, 2H, J = 7. OHz) , 6. 60 (s, 1H) , 7. 21 - 7. 26 (m, 3H) , 7. 68 (s, 1H) , 7. 72 (d, 2H, J = 8. 2Hz) . IRスペクトル (KBr) 797, 1193, 1369, 1436, 1607, 1731, 2955, 3115cm"1 マススペクトル（FAB+) m/z： 425 ( (M +H) +)。
[0466] (9i) l - ({4- [3 - (4 イソブチルフエ-ル)イソォキサゾルー 5—ィル ] 2 チ ェ-ル }メチル）ァゼチジン 3—力ルボン酸
実施例 9 (9h)で得られたェチル 1一（{4 [3—（4 イソブチルフエ-ル)イソォ キサゾルー 5 ィル] 2 チェ二ル}メチル）ァゼチジン 3 カルボキシラート（0. 47g、 1. lmmol)を 1, 4 ジォキサン（15mL)に溶解し、 0°Cに冷却した後、 1N水 酸化ナトリウム水溶液（3. 3mL, 3. 3mmol)を加え、室温で 30分間攪拌した。反応 液にメタノール（15mL)、水（5mL)をカ卩え、析出した白色固体が溶解するまで加熱 した後、酢酸（0. 19mL、 3. 3mmol)をカ卩えた。析出した白色固体を桐山ロートで濾 取したあと、メタノールで洗浄し、減圧下乾燥して標記化合物（0. 35g, 78%)を結 晶性白色固体として得た。
^NMRスペクトル（500MHz, CD CO D) δ 0. 93 (d, 6H, J = 6. 6Hz) , 1. 92 (
3 2
m, 1H) , 2. 54 (d, 2H, J = 7. 3Hz) , 3. 77— 3. 87 (m, 1H) , 4. 35—4. 60 (m
, 4H) , 4. 73 (s, 2H) , 6. 98 (s, 1H) , 7. 30 (d, 2H, J = 8. 2Hz) , 7. 77 (d, 1H
, J= l. 4Hz) , 7. 82 (d, 2H, J = 8. 2Hz) , 8. 06 (d, 1H, J= l. 4Hz) .
IRスペクトル (KBr) 792, 826, 951, 1386, 1440, 1614, 2924, 2954, 3103,
3423cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z： 397 ( (M+H) +)。
[0467] (実施例 10) 1— [ (4 ェチル 5 [4— (2 フルオロフエノキシ）フエ-ル]
—1, 2, 4—ォキサジァゾルー 3—ィル } 2 チェ-ル)メチル]ァゼチジン— 3—力 ルボン酸 0. 5シユウ酸塩
[0468] [化 34]
Figure imgf000126_0001
[0469] (10a) t-ブチル [ (4 ェチル 2 チェ-ル)メトキシ]ジメチルシラン
[ (4ーブロモー 2 チェ-ル)メトキシ] (tーブチル）ジメチルシラン（0. 61g、 2. 0m mol)、 [1, 3 ビス（ジフエ-ルホスフイノ）プロパン]ジクロロニッケル（54mg、 0. lm mol)をエーテル（5mL)に溶解して 0°Cに冷却した後、 1. 0Mェチルマグネシウムブ ロマイド Zテトラヒドロフラン溶液（3. 0mL、 3. Ommol)をゆっくり加え、室温に昇温し て 1時間攪拌した。飽和塩化アンモ-ゥム水溶液（5mL)を加えて反応を停止した後 、反応溶液を水（20mL)に注ぎ、エーテルを用いて抽出操作を行った。有機層を飽 和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を 留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:へキサ ン=0 : 10〜5 : 95)にょり精製を行ぃ、標記化合物（0. 44g, 95%)を淡黄色油状物 質として得た。
iHNMRスぺクトノレ（400MHz, CDCl ) δ 0. 10 (s, 6H) , 0. 93 (s, 9H) , 1. 21 (t
3
, 3H, J = 7. 4Hz) , 2. 58 (q, 2H, J = 7. 4Hz) , 4. 82 (s, 2H) , 6. 77 (s, 1H) , 6. 81 (s, 1H) .
IRスペクトル（liquid film) 1077, 1131, 1174, 1255, 1463, 1471cm"1 マススペクトル（FAB+) m/z : 255 ( (M— H) +)。
[0470] (10b) 5 - ( { [t—ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル）—3 ェチルチオフェン
2—力ルバアルデヒド
実施例 10 (10a)で得られた (t ブチル [ (4 ェチル 2 チェニル)メトキシ]ジメ チルシラン（1. 3g、 5. 6mmol)をテトラヒドロフラン（10mL)に溶解し、 78°Cに冷 却した。 1. 6M n—ブチルリチウム Zへキサン溶液（4. 2mL, 6. 7mmol)をカ卩えた 後 0°Cに昇温して 30分攪拌した後、再び— 78°Cに冷却し、 N, N ジメチルホルムァ ミド (0. 86mL, l lmmol)を加え、 30分攪拌した。飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液（5 mL)をカ卩えて反応を停止した後、反応溶液を水（20mL)に注ぎ、エーテルを用いて 抽出操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムを用いて 乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマ トグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =0： 10〜5： 95)により精製を行 、、標記化合物（ 1. 3g, 86%)を淡黄色油状物質として得た。
iHNMRスぺクトノレ（400MHz, CDCl ) δ 0. 12 (s, 6H) , 0. 94 (s, 9H) , 1. 29 (t
3
, 3H, J = 7. 4Hz) , 2. 94 (q, 2H, J = 7. 4Hz) , 4. 86 (s, 2H) , 6. 84 (s, 1H) , 9. 99 (s, 1H) .
IRスペクトル（liquid film) 1092, 1156, 1225, 1256, 1461, 1659cm"1 マススペクトル（EI+) m/z： 285 (M+)。
[0471] (10c) 5- ( { [t—ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル）—3—ェチルチオフェン
2—カルボ二トリル
実施例 10 (10b)で得られた 5— ({ [t—ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル） - 3 ェチルチオフェン一 2—力ルバアルデヒド（1. 3g、4. 8mmol)、ヒドロキシァミン 塩酸塩 (0. 37g、5. 3mmol)をメチレンクロライド（20mL)に懸濁させた後、メタノー ル（2mL)およびトリェチルァミン（1. 3mL, 9. 6mmol)をカ卩え、室温で 2時間攪拌し た。減圧下溶媒を留去した後、トルエン（10mL)を加え減圧下共沸操作を行った。 得られた残渣にジシクロへキシルカルボジイミド（1. lg、5. 3mmol)をカ卩ぇトルエン（ 20mL)に懸濁させた後、 90°Cに加熱して 15時間攪拌した。室温に冷却した後、へ キサン（20mL)を加え、セライトによりろ過を行った。ろ液を減圧下溶媒留去し、標記 粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =0 : 10〜 5 : 95)により精製を行い、標記化合物（0. 94g, 69%)を淡黄色油状物質として得た NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 0. l l (s, 6H) , 0. 93 (s, 9H) , 1. 25 (t
3
, 3H, J = 7. 8Hz) , 2. 75 (q, 2H, J = 7. 8Hz) , 4. 83 (s, 2H) , 6. 74 (s, 1H) . IRスペクトル（liquid film) 1093, 1149, 1256, 2212cm"1
マススペクトル（EI+) m/z： 282 (M+)。
[0472] (10d) 5 （ { [t ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル） 3 ェチルー N，ーヒ ドロキシチォフェン 2—カルボキシイミダミド
実施例 10 (10c)で得られた 5— ({ [t—ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル） - 3 ェチルチオフェン— 2—カルボ-トリル（0. 93g、3. 3mmol)、 40%ヒドロキシァ ミン水溶液 (0. 5mL)を用いて実施例 1 (Id)と同様の方法で反応を行 ヽ、標記粗製 物を得た。再結晶（へキサン）により精製を行い、標記化合物 (0. 60g, 60%)を結晶 性白色固体として得た。
iHNMRスぺクトノレ（400MHz, CDC1 ) δ 0. l l (s, 6H) , 0. 93 (s, 9H) , 1. 20 (t
3
, 3H, J = 7. 8Hz) , 2. 76 (q, 2H, J = 7. 8Hz) , 4. 80 (s, 4H) , 6. 76 (s, 1H) , 7. 10 (br, 1H) .
IRスペクトル (KBr) 1059, 1590, 1643, 3284, 3357, 3491cm"1
マススペクトル（EI+) m/z : 315 (M+)。
[0473] (10e) 4—（2 フルオロフエノキシ）安息香酸
4 フルォロベンズアルデヒド（1. 2g、 10mmol)、 2 フルオロフェノール（1. 3g、 12mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（10mL)に溶解し、炭酸カリウム（2. 8g、 2 Ommol)をカ卩えた後 100°Cに加熱して 16時間攪拌した。室温に冷却した後、反応溶 液を水（20mL)に注ぎ、エーテルを用いて抽出操作を行った。有機層を飽和食塩水 で洗浄した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をテトラヒドロフラン（5mL)、 tーブタノール（10mL)、水（5mL)に溶解 し、 2—メチル—2 ブテン（5. 3mL, 50mmol)、リン酸 1カリウム（3. 4g、 25mmol) 、次亜塩素酸ナトリウム（2. 7g、 30mmol)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応溶液 を水（20mL)に注ぎ、エーテルを用いて抽出操作を行った後、 1M水酸化ナトリウム 水溶液 (20mL)を加え、得られた水層を 10M塩酸水溶液 (2mL)で酸性にした後、 再度エーテルを用いて抽出操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸 マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去し、標記化合物（2. Og, 8 7%)を結晶性白色固体として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 6. 98 (d, 2H, J=8. 6Hz) , 7. 15— 7.
3
24 (m, 4H) , 8. 07 (d, 2H, J = 8. 6Hz) .
IRスペクトル (KBr) 1266, 1290, 1428, 1498, 1594, 1682, 2544, 2672, 28 84, 2990cm"1
マススペクトル（EI+) m/z： 232 (M+)。
(lOf) (4ーェチルー 5 ー[4 （2 フルオロフエノキシ）フエ-ル ]ー1, 2, 4 ォキサジァゾルー 3—ィル } 2 チェニル)メタノール
実施例 10 (10d)で得られた 5— ( { [t—ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル） - 3 ェチル N，一ヒドロキシチォフェン一 2—カルボキシイミダミド（0. 16g、0. 50m mol)、および実施例 10 (10e)で得られた 4一（2 フルオロフヱノキシ)安息香酸 (0 . 13g、0. 55mmol)をメチレンクロライド（1. 5mL)に溶解し、ジシクロへキシルカル ポジイミド (0. l lg、0. 55mmol)をカ卩ぇ室温で 30分攪拌した。反応溶液にへキサン (2mL)を加え、不溶物をろ過した後、ろ液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣を テトラヒドロフラン（lmL)に溶解し、 1. 0Mテトラプチルアンモ -ゥムフルオライド Zテ トラヒドロフラン溶液（0. 75mL, 0. 75mmol)を加え、 60°Cに加熱して 1時間攪拌し た。室温に冷却した後反応溶液を水（10mL)に注ぎ、エーテルを用いて抽出操作を 行った。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過 の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 酢酸ェチル：へキサン =3: 7〜5: 5)により精製を行い、標記化合物（0.18g, 89%) を結晶性白色固体として得た。
^NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 1.29 (t, 3H, J = 7.8Hz), 3.05 (q, 2
3
H, J = 7.8Hz), 4.83(s, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.07 (d, 2H, J = 8.6Hz), 7. 17-7.25 (m, 4H), 8.15 (d, 2H, J = 8.6Hz) .
IRスペクトル (KBr)l 270, 1353, 1497, 1602, 3340cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z： 397 ( (M+H) +)。
[0475] (lOg)メチル 1 [ (4ーェチルー 5— [4— (2 フルオロフエノキシ）フエ-ル ] 1, 2, 4—ォキサジァゾルー 3—ィル } 2 チェ-ル)メチル]ァゼチジン— 3— カルボキシラート
実施例 10 (10f)で得られた（4 ェチルー 5 [4一（2 フルオロフエノキシ） フエ二ル]— 1, 2, 4—ォキサジァゾル一 3—ィル } 2 チェ-ル)メタノール（0. 17 g、 0.43mmol)、四臭ィ匕炭素（0.17g、 0.51mmol)、トリフエ-ルホスフィン（0.13 g、0.51mmol)、メチル 3 ァゼチジンカルボキシラート塩酸塩（0.10g、 0.65m mol)、N, N ジイソプロピルェチルァミン（0.23mL、 1.3mmol)を用いて実施例 1 (If)と同様の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン =5 :5)により精製を行い、標記化合物（0. 19g, 90%)を無 色油状物質として得た。
NMRスペクトル（500MHz, CDC1 ) δ 1.28 (t, 3H, J = 7.8Hz), 3.03 (q, 2
3
H, J = 7.8Hz), 3.32— 3.40 (m, 4H), 3.60— 3.66 (m, 1H), 3.72(s, 3H) 、 3.79(s、 2H), 6.86(s、 1H), 7.07(d、 2H, J = 8.8Hz)、 7.17— 7.25 (m、 4H)、 8.13 (d、 2H, J = 8.8Hz) .
IRスペクトル（Liquid film) 1497, 1514、 1557、 1604、 1737cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z： 494 ( (M +H) +)。
[0476] (10h)l— [(4 ェチルー 5— ー[4ー（2 フルオロフエノキシ）フエ-ル ]ー1, 2 , 4 ォキサジァゾノレ 3 イノレ } 2 チェニル)メチル]ァゼチジン 3 力ノレボン 酸 0.5シユウ酸塩
実施例 10 ( 10g)で得られたメチル 1— [ (4 ェチル 5 — [4— (2 フルォ ロフエノキシ）フエ-ル]— 1, 2, 4—ォキサジァゾルー 3—ィル } 2 チェ-ル)メチ ル]ァゼチジン 3 カルボキシラート（0. 19g、0.38mmol)、水酸化リチウム 1水 和物（36mg、 0.85mmol)、酢酸（46;zL、 0.85mmol)、シユウ酸（17mg、 0.19 mmol)を用いて実施例 1 (lg)と同様の方法で反応を行い、標記化合物（77mg, 39 %)を結晶性白色固体として得た。
^NMRスペクトル（400MHz, CD OD) δ 1.26(t、 3Η, J = 7.4Hz), 3.03(q、
3
2H, J = 7.4Hz)、 3.22 (quintet, 1H, J = 8.6Hz), 3.37 (t, 2H, J = 8.2Hz) , 3.62 (t, 2H, J = 7.0Hz), 3.82(s, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.12(d, 2H, J = 9 .0Hz), 7.25-7.33 (m, 4H), 8.16 (d, 2H, J = 9.0Hz) .
IRスペクトル (KBr)1420, 1497, 1601, 1659, 3413cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z： 480 ( (M +H) +)。
[0477]
(実施例 11)1 （ [5— (3 フルオロー 4 フヱノキシフヱ-ル） 1, 2, 4ーォ キサジァゾル 3—ィル ] 4 メチル 2 チェニル }メチル）ァゼチジン 3 カル ボン酸
[0478] [化 35]
Figure imgf000131_0001
[0479] (lla)t—ブチル（ジメチル） [(4—メチル—2—チェ-ル)メトキシ]シラン
2 ヒドロキシメチルー 4ーメチルチオフェン（1.8g、 14mmol) (参考文献: J. Hete rocycl. Chem.1982年、 19卷、 1125項）、イミダゾール（1.9g、 28mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（20mL)に溶解した後、 tーブチルジメチルシリルクロライド (2.3g、 15mmol)をカ卩え、室温で 2時間攪拌した。反応溶液を水（20mL)に注ぎ、 エーテルを用いて抽出操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグ ネシゥムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマト グラフィー（酢酸ェチル：へキサン =0:10〜1:19)により精製を行い、標記化合物（2 . 5g, 74%)を無色油状物質として得た。
^NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 0. 10 (s, 6H) , 0. 93 (s, 9H) , 2. 22 (s
3
, 3H) , 4. 81 (s, 2H) , 6. 72 (s, 1H) , 6. 78 (s, 1H) .
IRスペクトル（liquid film) 1077, 1130, 1256, 1464cm"1
マススペクトル（EI+) m/z： 242 ( (M+H) +)。
[0480] (l ib) 5— ({ [t—ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル）—3—メチルチオフェン
2—力ルバアルデヒド
実施例 11 ( 1 la)で得られた t ブチル (ジメチル） [ (4 メチル 2 チェ-ル)メト キシ]シラン（2. 5g、 lOmmol)、 1. 6M n—ブチルリチウム Zへキサン溶液（7. 8m L, 12mmol)、N, N—ジメチルホルムアミド（1. 6mL, 21mmol)を用い、実施例 10 (10b)と同様の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトダラ フィー（酢酸ェチル：へキサン =0： 10〜5： 95)により精製を行 ヽ、標記化合物（2. 5 g, 89%)を淡黄色油状物質として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 0. 12 (s, 6H) , 0. 94 (s, 9H) , 2. 52 (s
3
, 3H) , 4. 85 (s, 2H) , 6. 78 (s, 1H) , 9. 98 (s, 1H) .
IRスペクトル（liquid film) 1092, 13631393, 1472, 1661cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z : 271 ( (M+H) +)。
[0481] (11c) 5— ({ [t—ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル）—3—メチルチオフェン
2—カルボ二トリル
実施例 11 (l ib)で得られた 5— ({ [t—ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル） - 3—メチルチオフェン一 2—力ルバアルデヒド（2. 5g、 9. 2mmol)、ヒドロキシァミン塩 酸塩（0. 71g、 lOmmol)、トリエチルァミン（2. 6mL, 18mmol)ジシクロへキシルカ ルボジイミド（2. lg、 lOmmol)を用い、実施例 10 (10c)と同様の方法で反応を行い 、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =0 : 10〜5： 95)により精製を行い、標記化合物（2. 5g, 100%)を淡黄色油状物質とし て得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 0. l l (s, 6H) , 0. 93 (s, 9H) , 2. 39 (s
3
, 3H) , 4. 83 (s, 2H) , 6. 71 (s, 1H) . IRスペクトル（liquid film) 1093, 1150, 1258, 2120, 2214cm" マススペクトル（FAB+) m/z： 268 ( (M +H) +)。
[0482] (l id) 5— ({ [t—ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル） N，—ヒドロキシ— 3— メチルチオフェン 2—カルボキシイミダミド
実施例 11 (11c)で得られた 5— ({ [t—ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル） - 3—メチルチオフェン一 2—カルボ-トリル（2. 5g、 9. 2mmol)、 40%ヒドロキシアミ ン水溶液 (2. OmL)を用いて実施例 1 (Id)と同様の方法で反応を行 、、標記粗製物 を得た。再結晶（酢酸ェチル—へキサン）により精製を行い、標記化合物（1. 4g, 52 %)を結晶性白色固体として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 0. 10 (s, 6H) , 0. 93 (s, 9H) , 2. 35 (s
3
, 3H) , 4. 79 (s, 4H) , 6. 68 (s, 1H) , 7. 16 (br, 1H) .
IRスぺク卜ル (KBr) 1255, 1651, 32773353, 3455cm"1
マススペクトル（FAB) m/z : 301 ( (M+H) +)。
[0483] ( 1 le) 3 フルォロ 4 フエノキシ安息香酸
3、 4 ジフルォロベンズアルデヒド（0. 71g、 5. Ommol)、フエノール（0. 56g、 6. Ommol)、炭酸カリウム（1. 4g、 lOmmol)、 2—メチル 2 ブテン（2. 5mL, 23m mol)、リン酸 1カリウム（1. 6g、 12mmol)、次亜塩素酸ナトリウム（1. 3g、 14mmol) を用いて、実施例 10 (10e)と同様の操作を行い、標記化合物（1. lg, 93%)を結晶 性白色固体として得た。
^NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 6. 96 (t, 1H, J = 8. 2Hz) ) , 7. 04— 7
3
. 07 (m, 2H) , 7. 19 (t, 1H, J = 7. 4Hz) , 7. 37 (d, 1H, J = 7. 4Hz) , 7. 39 (d , 1H, J = 7. 4Hz) , 7. 80— 7. 83 (m, 1H) , 7. 89 (dd, 1H, J= l l . OHz, 2. 0 Hz) .
IRスペクトル (KBr) 1025, 1275, 1444, 1492, 1692, 2596, 2673, 2983, 30 65cm
マススペクトル（EI+) m/z： 232 (M+)。
[0484] (llfM5— [5— (3—フルォロ— 4 フエノキシフエ-ル]— 1, 2, 4—ォキサジァゾ ルー 3 ィル） 4—メチル 2 チェ-ル}メタノール 実施例 11 (l id)で得られた 5— ({ [t—ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル） - Ν'—ヒドロキシ一 3—メチルチオフェン一 2—カルボキシイミダミド（0. 18g、0. 60m mol)、実施例 11 (l ie)で得られた 3 フルオロー 4—フエノキシ安息香酸（0. 15g、 0. 66mmol)、ジシクロへキシルカルボジイミド（0. 14g、 0. 66mmol)、 1. 0Mテトラ ブチルアンモ -ゥムフルオライド Zテトラヒドロフラン溶液（0. 90mL, 0. 90mmol)を 用いて実施例 10 (10f)と同様の操作を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムク 口マトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1)により精製を行い、標記化合物（0. 2 lg, 93%)を結晶性白色固体として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDCl ) δ 2. 60 (s, 3H) , 4. 84 (d, 2H, J = 5. 9
3
Hz) , 6. 92 (s, 1H) , 7. 06— 7. 11 (m, 3H) , 7. 22 (t, 1H, J = 7. 4Hz) , 7. 42 (t, 2H, J = 6. 6Hz) , 7. 91 (dd, 1H, J= l. 2Hz, 8. 6Hz) , 8. 01 (dd, 1H, J = 2. 3Hz, 10. 9Hz) .
IRスペクトル (KBr 444, 1488, 1577, 1590, 1626, 3264, 3327cm"1 マススペクトル（FAB+) m/z : 383 ( (M +H) +)。
(l lg)メチル 1—( 一 [5— (3 フルォロ一 4 フエノキシフエ-ル）一 1, 2, 4— ォキサジァゾル 3—ィル ] 4 メチル 2 チェニル }メチル）ァゼチジン 3—力 ノレボキシラート
実施例 11 (1 If)で得られた [5—（3 フルオロー 4 フエノキシフエ-ル] 1 , 2, 4—ォキサジァゾル— 3—ィル）—4—メチル—2 チェ-ル}メタノール（0. 21g 、 0. 55mmol)、四臭ィ匕炭素（0. 22g、 0. 66mmol)、トリフエ-ルホスフィン（0. 17g 、 0. 66mmol)、メチル 3 ァゼチジンカルボキシラート塩酸塩（0. 13g、 0. 83mm ol)、N, N ジイソプロピルェチルァミン（0. 30mL、 1. 7mmol)を用いて実施例 1 ( If)と同様の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ 酢酸ェチル：へキサン = 5 : 5)により精製を行い、標記化合物（0. 23g, 86%)を無 色油状物質として得た。
^NMRスペクトル（500MHz, CDCl ) δ 2. 56 (s, 3H) , 3. 30— 3. 39 (m, 4H)
3
, 3. 58— 3. 64 (m, 1H) , 3. 71 (s, 3H) , 3. 76 (s, 2H) , 7. 02— 7. 08 (m, 3H ) , 7. 19 (t, 1H, J = 7. 4Hz) , 7. 38 (t, 2H, J = 7. 4Hz) , 7. 85— 7. 89 (m, 1H ) , 7. 97 (dd, 1H, J = 2. OHz, 10. 5Hz) .
IRスペクトル（Liquid film) 1489, 1514, 1562, 1590, 1621, 1737cm"1 マススペクトル（FAB+) m/z： 480 ( (M +H) +)。
[0486] (l lh) l—( 一 [5— (3—フルォロ一 4—フエノキシフエ-ル）一 1, 2, 4—ォキサ ジァゾル 3—ィル ] 4 メチル 2 チェニル }メチル）ァゼチジン 3 カルボン 酸
実施例 11 ( 1 lg)で得られたメチル 1—( 一 [5— (3 フルォロ 4 フエノキシ フエ-ル）— 1, 2, 4—ォキサジァゾル— 3—ィル]—4—メチル—2 チェ-ル}メチ ル）ァゼチジン 3 カルボキシラート（0. 23g、 0. 48mmol)、水酸化リチウム 1水 和物（46mg、 1. Immol)、酢酸（60 L、 1. Immol)を用いて実施例 2 (2e)と同様 の方法で反応を行い、標記化合物 (0. 17g, 74%)を結晶性白色固体として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CD OD) δ 2. 61 (s, 3Η) , 3. 50— 3. 62 (m, 1H
3
) , 4. 22-4. 33 (m, 4H) , 4. 58 (s, 2H) , 7. 09 (d, 2H, J = 7. 8Hz) , 7. 15 (t , 1H, J = 8. 6Hz) , 7. 19- 7. 24 (m, 2H) , 7. 42 (t, 2H, J = 7. 8Hz) , 7. 94 ( d, 1H, J = 8. 2Hz) , 8. 02 (d, 1H, J= l l. OHz) .
IRスペクトル (KBr 272, 1340, 1507, 1515, 1561, 1591, 1619, 3404cm" マススペクトル（FAB+) m/z： 466 ( (M +H) +)。
[0487]
実施例（12) 1— ({4—メチルー 5— [5— (4 フエノキシフエ-ル）ー1, 2, 4ーォキ サジァゾル— 3 ィル] - 2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸
[0488] [化 36]
Figure imgf000135_0001
[0489] (12a) {4—メチル 5— [5— (4—フエノキシフエ-ル）一 1, 2, 4—ォキサジァゾル
3 ィル] 2 チェ-ル}メタノール 4 フエノキシ安息香酸（0. 14g、0. 63mmol)をァセトニトリル（4mL)とテトラヒドロ フラン（2mL)に溶解し、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール（89mg、 0. 66mmol)、 1 —ェチルー 3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0. 13g、0. 66m mol)、実施例 11 (l id)で得られた 5— ( { [t—ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチ ル） N，—ヒドロキシ— 3—メチルチオフェン— 2—カルボキシイミダミド（0. 18g、 0. 60mmol)をカ卩え、 50°Cで 30分攪拌した。水（5mL)を加えて反応を停止した後、酢 酸ェチルを用いて抽出操作を行った。有機層を 0. 1N塩酸、飽和重曹水および飽和 食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去した 。得られた残渣をテトラヒドロフラン（5mL)に溶解し、 1. 0Mテトラプチルアンモ -ゥム フルオライド Zテトラヒドロフラン溶液（1. 2mL、 1. 2mmol)を加え、 50°Cで 2時間攪 拌した。反応溶液を水（20mL)に注ぎ反応を停止した後、エーテルを用いて分液操 作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過 の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 酢酸ェチル：へキサン = 1 : 3〜1 : 2)により精製を行い、 (0. 19g, 86%)を結晶性淡 黄色固体として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 1. 87 (bs, 1H) , 2. 59 (s, 3H) , 4. 83
3
(s, 2H) , 6. 91 (s, 1H) , 7. 09 (d, 2H, J = 8. 8Hz) , 7. 10 (d, 2H, J = 8. 3Hz) , 7. 22 (t, 1H, J = 7. 1Hz) , 7. 42 (t, 2H, J = 7. 8Hz) , 8. 14 (d, 2H, J = 8. 3 Hz) .
IRスペクトル (KBr 249, 1341, 1489, 1514, 1588, 1612, 3279, 3393cm" マススペクトル（FAB+) m/z : 365 ( (M +H) +)。
(12b)メチル 1— ({4—メチル 5— [5— (4—フエノキシフエ-ル）一 1, 2, 4—ォ キサジァゾル 3 ィル] 2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン— 3 カルボキシラート 実施例 12 (12a)で得られた {4ーメチルー 5— [5—（4 フエノキシフエ-ル） 1 , 2, 4—才キサジァゾノレ一 3—ィノレ]— 2 チェ二ノレ }メタノーノレ（0. 19g、0. 51mm ol)、四臭ィ匕炭素（o. 22g、 0. 66mmol)、トリフエ-ルホスフィン（0. 17g、 0. 66mm ol)、メチル 3 ァゼチジンカルボキシラート塩酸塩（0. 12g、0. 77mmol)、N, N ージイソプロピルェチルァミン（0.27mL、 1.5mmol)を用いて実施例 l(lf)と同様 の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸 ェチル：へキサン =2 :3)により精製を行い、標記化合物（0.20g, 85%)を淡黄色 油状物質として得た。
^NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 2.57(s, 3H), 3.31— 3.40 (m, 3H)
3
, 3.59-3.61 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.77(s, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.07 -7. 13 (m, 4H), 7.22 (t, 1H, J = 7.1Hz), 7.42 (t, 2H, J = 7.8Hz), 8.14 (d, 2H, J = 8.3Hz).
IRスペクトル (KBr) 1166, 1201, 1242, 1341, 1488, 1516, 1592, 1613, 17 32cm
マススペクトル（FAB+) m/z : 462 ( (M +H) +)。
[0491] (12c) 1— ({4—メチル 5— [5— (4—フエノキシフエ-ル）一 1, 2, 4—ォキサジ ァゾル 3 ィル] 2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸
実施例 12 (12b)で得られたメチル 1— ({4—メチル 5— [5— (4 フエノキシフ ェ-ル）— 1, 2, 4—ォキサジァゾル— 3—ィル]—2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン 3 カルボキシラート（0.20g、0.42mmol)、 IN水酸化ナトリウム水溶液（1.3m L、 1.3mmol)を用いて実施例 3 (3e)と同様の方法で反応を行い、標記化合物（0. 16g, 85%)を結晶性白色固体として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CD CO D) δ 2.61 (s, 3H), 3.77— 3.86 (m,
3 2
1H), 4.34—4.44 (m, 2H), 4.50—4.58 (m, 2H), 4.67(s, 2H), 7.15 (d , 4H, J = 8.6Hz), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.45 (t, 2H, J = 7 .8Hz), 8.18 (d, 2H, J = 9.0Hz) .
IRスペクトル (KBr 244, 1336, 1488, 1593, 1612, 3429cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z： 448 ( (M +H) +)。
[0492]
(実施例 13) 1— ({4 ェチルー 5— [5— (4 フエノキシフエ-ル）ー1, 2, 4ーォ キサジァゾル 3 ィル] 2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸
[0493] [化 37]
Figure imgf000138_0001
[0494] (13a) {4 ェチル—5— [5— (4 フエノキシフエ-ル）— 1, 2, 4—ォキサジァゾ ルー 3—ィル]—2 チェ-ル}メタノール
4 フエノキシ安息香酸（0. 12g、0. 53mmol)、 1 ヒドロキシベンゾトリアゾール（ 74mg、0. 55mmol)、 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（0. l lg、0. 55mmol)、実施例 10 (10d)で得られた 5—（{ [t—ブチル（ジメ チル）シリル]ォキシ }メチル）ー3 ェチルー N'—ヒドロキシチォフェン 2 カルボ キシイミダミド（0. 16g、0. 50mmol)、 1. 0Mテトラプチルアンモ -ゥムフルオライド Zテトラヒドロフラン溶液（1. OmL、 1. Ommol)を用いて実施例 12 (12a)と同様の方 法で反応を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチ ル:へキサン = 1 : 3)により精製を行い、標記化合物 (0. 17g, 89%)を結晶性淡黄 色固体として得た。
1HNMRスぺクトノレ（400MHz, CDC1 ) δ 1. 29 (t, 3H, J = 7. 4Hz) , 1. 88 (t, 1
3
H, J = 5. 9Hz) , 3. 05 (q, 2H, J = 7. 4Hz) , 4. 83 (d, 2H, J = 5. 9Hz) , 6. 96 ( s, 1H) , 7. 04— 7. 10 (m, 4H) , 7. 20 (t, 1H, J = 7. 4Hz) , 7. 39 (t, 2H, J = 7 . 4Hz) , 8. 12 (d, 2H, J = 9. 0Hz) .
IRスペクトル (KBr 248, 1353, 1490, 1496, 1515, 1588, 1612, 3356cm" マススペクトル（FAB+) m/z : 379 ( (M +H) +)。
[0495] (13b)メチル 1— ({4—ェチル 5— [5— (4—フエノキシフエ-ル）一 1, 2, 4— ォキサジァゾル— 3 ィル] 2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン— 3 カルボキシラー 卜
実施例 13 (13a)で得られた {4ーェチルー 5— [5—（4 フエノキシフエ-ル） 1 , 2, 4—才キサジァゾノレ一 3—ィノレ]— 2 チェ二ノレ }メタノーノレ（0. 17g、0. 44mm ol)、四臭ィ匕炭素（o. 19g、 0. 57mmol)、トリフエ-ルホスフィン（0. 15g、 0. 57mm ol)、メチル 3 ァゼチジンカルボキシラート塩酸塩（0.10g、0.66mmol)、N, N ージイソプロピルェチルァミン（0.23mL、 1.3mmol)を用いて実施例 l(lf)と同様 の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸 ェチル：へキサン =1:3〜1 :2)により精製を行い、標記化合物（0.19g, 89%)を淡 黄色油状物質として得た。
^NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 1.27 (t, 3H, J = 7.4Hz), 3.03 (q, 2
3
H, J = 7.4Hz), 3.30-3.40 (m, 3H), 3.59— 3.67 (m, 2H), 3.71 (s, 3H) , 3.78 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.04— 7.10 (m, 4H), 7.20 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.39 (t, 2H, J=7.4Hz), 8. ll(d, 2H, J = 9.0Hz) .
IRスペクトル（Liquid film) 1168, 1200, 1245, 1346, 1489, 1514, 1589, 1 613, 1737cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z： 476 ( (M +H) +)。
[0496] (13c) 1— ({4—ェチル 5— [5— (4—フエノキシフエ-ル）一 1, 2, 4—ォキサジ ァゾル 3 ィル] 2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸
実施例 13 (13b)で得られたメチル 1— ({4 ェチル 5— [5— (4 フエノキシ フエ-ル）— 1, 2, 4—ォキサジァゾル— 3—ィル]—2 チェ-ル}メチル）ァゼチジ ン— 3—カルボキシラート（0.18g、0.39mmol)、 IN水酸化ナトリウム水溶液（1.2 mL、 1.2mmol)を用いて実施例 3 (3e)と同様の方法で反応を行い、標記化合物（0 . 15g, 86%)を結晶性白色固体として得た。
^NMRスペクトル（400MHz, CD CO D) δ 1.30 (t, 3H, J = 7.4Hz), 3.09 (
3 2
q, 2H, J = 7.4Hz), 3.76— 3.87 (m, 1H), 4.33—4.45 (m, 2H), 4.45—4 .57 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.15 (d, 4H, J = 9.0Hz), 7.24 (t, 1H, J = 7. 4Hz), 7.32(s, 1H), 7.45 (t, 2H, J = 7.4Hz), 8. 17(d, 2H, J = 9.0Hz) . IRスペクトル (KBr) 1167, 1249, 1347, 1489, 1517, 1557, 1592, 1613, 34 22cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z : 462 ( (M +H) +)。
[0497]
(実施例 14) 1一（ { 4 ェチル 5— [ 5—（ 3 フルォロ 4 フエノキシフエ-ル） 2, 4 ォキサジァゾノレ 3—ィノレ 2 チェ二ノレ }メチル）ァゼチジン 3—力 ルボン酸
[0498] [ィ匕 38]
Figure imgf000140_0001
[0499] (14a) {4 ェチル—5— [5— (3 フルオロー 4 フエノキシフエ-ル）— 1, 2, 4— ォキサジァゾル— 3—ィル] 2 チェ-ル}メタノール
実施例 l l (l le)で得られた 3 フルオロー 4—フエノキシ安息香酸（0. 12g、 0. 5 Ommol)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（72mg、 0. 53mmol)、 1—ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0. 10g、0. 53mmol)、実施例 1 0 (10d)で得られた 5— ({ [t—ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル）—3—ェチル —N，一ヒドロキシチォフェン一 2—カルボキシイミダミド（0. 15g、0. 48mmol)、 1. 0 Mテトラプチルアンモ -ゥムフルオライド Zテトラヒドロフラン溶液（0. 96mL、0. 96m mol)を用いて実施例 12 (12a)と同様の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。シ リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 : 3)により精製を行い、標 記化合物 (0. 16g, 85%)を結晶性淡黄色固体として得た。
1HNMRスぺクトノレ（400MHz, CDC1 ) δ 1. 29 (t, 3H, J = 7. 4Hz) , 1. 91 (t, 1
3
H, J = 5. 9Hz) , 3. 05 (q, 2H, J = 7. 4Hz) , 4. 84 (d, 2H, J = 5. 9Hz) , 6. 96 ( s, 1H) , 7. 02- 7. 09 (m, 3H) , 7. 19 (t, 1H, J = 7. 4Hz) , 7. 39 (t, 2H, J = 7 . 4Hz) , 7. 88 (dd, 1H, J = 8. 4Hz, 1. 4Hz) , 7. 99 (dd, 1H, J= 10. 6Hz, 2. 0Hz) .
IRスペクトル (KBr) 1207, 1270, 1283, 1342, 1436, 1456, 1492, 1513, 15 76, 1595, 3433cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z： 397 ( (M+H) +)。
[0500] (14b)メチル 1— ({4 ェチル 5— [5— (3 フルォロ一 4 フエノキシフエ-ル ) - 1, 2, 4—ォキサジァゾル— 3—ィル]—2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン— 3— カルボキシラート
実施例 14 (14a)で得られた { 4 -ェチル 5— [ 5— ( 3 フルォロ 4—フエノキシ フエ-ル）— 1, 2, 4—ォキサジァゾル— 3—ィル]—2 チェ-ル}メタノール（0. 16 g、 0. 40mmol)、四臭ィ匕炭素（0. 17g、 0. 52mmol)、トリフエ-ルホスフィン（0. 14 g、 0. 52mmol)、メチル 3 ァゼチジンカルボキシラート塩酸塩（9 lmg、 0. 60m mol)、N, N ジイソプロピルェチルァミン（0. 21mL、 1. 2mmol)を用いて実施例 1 (If)と同様の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトダラ フィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 3〜1： 2)により精製を行い、標記化合物（0. 15g , 77%)を淡黄色油状物質として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 1. 28 (t, 3H, J = 7. 4Hz) , 3. 02 (q, 2
3
H, J = 7. 4Hz) , 3. 31— 3. 40 (m, 3H) , 3. 58— 3. 67 (m, 2H) , 3. 71 (s, 3H) , 3. 78 (s, 2H) , 6. 85 (s, 1H) , 7. 02— 7. 09 (m, 3H) , 7. 19 (t, 1H, J = 7. 4 Hz) , 7. 38 (t, 2H, J= 7. 4Hz) , 7. 87 (dt, 1H, J = 9. 0Hz, 1. 7Hz) , 7. 98 (d d, 1H, J= 10. 8Hz, 2. 2Hz) .
IRスペクトル（Liquid film) 1204, 1272, 1348, 1454, 1489, 1523, 1559, 1 590, 1737cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z： 494 ( (M +H) +)。
(14c) 1— ({4ーェチルー 5— [5— (3 フルオロー 4 フエノキシフエ-ル）ー1, 2 , 4—ォキサジァゾル— 3—ィル]—2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン— 3—カルボン 酸
実施例 14 (14b)で得られたメチル 1 （{4ーェチルー 5—[5—（3 フルオロー 4 —フエノキシフエ-ル）— 1, 2, 4—ォキサジァゾル— 3—ィル]—2 チェ-ル}メチ ル）ァゼチジン— 3—カルボキシラート（0. 15g、0. 30mmol)、 IN水酸化ナトリウム 水溶液 (0. 9mL、0. 9mmol)を用いて実施例 3 (3e)と同様の方法で反応を行い、 標記化合物 (0. l lg, 77%)を結晶性白色固体として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CD CO D) δ 1. 31 (t, 3H, J = 7. 4Hz) , 3. 09 (
3 2
q, 2H, J = 7. 4Hz) , 3. 75— 3. 87 (m, 1H) , 4. 33—4. 44 (m, 2H) , 4. 44—4 . 58 (m, 2H) , 4. 68 (s, 2H) , 7. 09— 7. 20 (m, 3H) , 7. 23 (t, 1H, J = 7. 6H z) , 7. 33 (s, 1H) , 7. 44 (t, 2H, J = 7. 6Hz) , 7. 97 (d, 1H, J = 9. 0Hz) , 8. 0 4 (d, 1H, J= 10. 6Hz) .
IRスペクトル (KBr 201, 1275, 1349, 1491, 1515, 1556, 1591, 3427cm" マススペクトル（FAB ) m/z： 480 ( (M +H) )
[0502]
(3 クロロー 4 フエノキシフエ-ノレ） 1, 2, 4ーォキ ェチル 2 チェニル }メチル）ァゼチジン 3 カル
[0503] [化 39]
Figure imgf000142_0001
[0504] (15a) 3 クロ口一 4 フエノキシ安息香酸
3 クロ口一 4 フルォロベンズアルデヒド（0. 80g、 5. Ommol)、フエノール（0. 6 6g、 7. Ommol)、炭酸カリウム（1. 7g、 13mmol)、 2—メチル 2 ブテン（2. 7mL , 25mmol)、リン酸 1カリウム（1. 7g、 13mmol)、次亜塩素酸ナトリウム（1. 4g、 15 mmol)を用いて実施例 10 (lOe)と同様の方法で反応を行い、標記化合物（0. 95g , 77%)を結晶性黄白色固体として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 6. 87 (d, 1H, J=8. 6Hz) , 7. 05 (dd,
3
2H, J = 7. 4Hz, 1. 2Hz) , 7. 21 (t, 1H, J = 7. 4Hz) , 7. 39 (t, 2H, J = 7. 4Hz ) , 7. 88 (dd, 1H, J = 8. 6Hz, 2. 0Hz) , 8. 19 (d, 1H, J = 2. 0Hz)。
[0505] (15b) 一 [5— (3 クロ口一 4 フエノキシフエ-ノレ）一 1, 2, 4—ォキサジァゾノレ
3—ィル ]ー4ーェチルー 2 チェ-ル}メタノール
実施例 15 (15a)で得られた 3 クロロー 4 フエノキシ安息香酸（0. 12g、 0. 50m mol)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（72mg、 0. 53mmol)、 1—ェチル 3— (3 —ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.10g、 0.53mmol)、実施例 10( 10d)で得られた 5— ({[t—ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル）— 3—ェチル— N，一ヒドロキシチォフェン一 2—カルボキシイミダミド（0. 15g、0.48mmol)、 1.0M テトラプチルアンモ -ゥムフルオライド Zテトラヒドロフラン（0.96mL、0.96mmol) を用いて実施例 12 (12a)と同様の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1:3)により精製を行い、標記化 合物 (0. 17g, 87%)を結晶性淡黄色固体として得た。
1HNMRスぺクトノレ（400MHz, CDC1 ) δ 1.30 (t, 3H, J = 7.4Hz), 1.90 (t, 1
3
H, J = 5.8Hz), 3.06 (q, 2H, J = 7.4Hz) , 4.85 (d, 2H, J = 5.8Hz), 6.98 ( d, 1H, J = 8.6Hz), 6.99 (s, 1H), 7.09 (d, 2H, J = 8.6Hz), 7.23 (t, 1H, J =7.4Hz), 7.43 (t, 2H, J = 7.4Hz), 7.99 (dd, 1H, J = 8.6Hz, 2.1Hz), 8 .31 (d, 1H, J = 2.1Hz).
IRスペクトル (KBr 242, 1265, 1393, 1480, 1591, 3250, 3335cm"1 マススペクトル（FAB+) m/z : 413 ( (M +H) +)。
(15c)メチル 1—( 一 [5— (3 クロ口一 4 フエノキシフエ-ル）一 1, 2, 4—ォ キサジァゾル 3 ィル] 4 ェチル 2 チェニル }メチル）ァゼチジン 3 カル ボキシラート
実施例 15 ( 15b)で得られた 一 [5— (3—クロ口一 4—フエノキシフエ-ル） 1, 2 , 4—ォキサジァゾル— 3—ィル]—4 ェチル—2 チェ-ル}メタノール（0.17g、 0.41mmol)、四臭ィ匕炭素（0.18g、 0.53mmol)、トリフエ-ルホスフィン（0.14g、 0.53mmol)、メチル 3 ァゼチジンカルボキシラート塩酸塩（93mg、 0.62mmol )、N, N—ジイソプロピルェチルァミン（0.21mL、 1.2mmol)を用いて実施例 1 (If )と同様の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（酢酸ェチル：へキサン =1:3)により精製を行い、標記化合物（0. 15g, 73%)を 淡黄色油状物質として得た。
^NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 1.28 (t, 3H, J = 7.8Hz), 3.03 (q, 2
3
H, J = 7.8Hz), 3.32— 3.43 (m, 3H), 3.59— 3.69 (m, 2H), 3.79 (s, 3H) , 3.84 (s, 2H), 6.87(s, 1H), 6.98 (d, 1H, J = 8.6Hz), 7.09 (d, 2H, J = 7 . 4Hz) , 7. 24 (t, 1H, J = 7. 4Hz) , 7. 43 (t, 2H, J = 7. 4Hz) , 7. 98 (dd, 1H, J = 8. 6Hz, 2. 2Hz) , 8. 30 (d, 1H, J = 2. 2Hz) .
IRスペクトル (Thin film) 1198, 1245, 1266, 1343, 1483, 1513, 1737cm"1 マススペクトル（FAB+) m/z : 510 ( (M + H) +)。
[0507] (15d) l—( 一 [5— (3 クロ口一 4 フエノキシフエ-ル）一 1, 2, 4—ォキサジァ ゾル 3 ィル] 4 ェチル 2 チェニル }メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸 実施例 15 ( 15c)で得られたメチル 1—( 一 [5— (3—クロ口一 4 フエノキシフエ -ル） 1, 2, 4—ォキサジァゾル— 3—ィル]—4 ェチル—2 チェ-ル}メチル） ァゼチジン— 3—カルボキシラート（0. 15g、0. 29mmol)、 IN水酸化ナトリウム水溶 液 (0. 87mL、 0. 87mmol)を用いて実施例 3 (3e)と同様の方法で反応を行い、標 記化合物 (0. 13g, 88%)を結晶性白色固体として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CD CO D) δ 1. 31 (t, 3H, J = 7. 6Hz) , 3. 09 (
3 2
q, 2H, J = 7. 6Hz) , 3. 75— 3. 87 (m, 1H) , 4. 33—4. 44 (m, 2H) , 4. 48—4 . 59 (m, 2H) , 4. 68 (s, 2H) , 7. 07 (d, 1H, J = 8. 6Hz) , 7. 13 (d, 2H, J = 7. 8Hz) , 7. 25 (t, 1H, J = 7. 8Hz) , 7. 33 (s, 1H) , 7. 45 (t, 2H, J = 7. 8Hz) , 8 . 06 (dd, 1H, J = 8. 6Hz, 2. 2Hz) , 8. 31 (s, 1H) .
IRスペクトル (KBr 265, 1344, 1392, 1484, 1514, 1591, 1609, 3414cm" マススペクトル（FAB+) m/z： 496 ( (M +H) +)。
[0508]
(実施例 16) 1— [ (5— [3 クロロー 4一（3 フルオロフエノキシ）フエニル] 1, 2, 4 ォキサジァゾルー 3—ィル }ー4 ェチルー 2 チェ-ル)メチル]ァゼチジ ンー 3—力ノレボン酸
[0509] [化 40]
CI
Figure imgf000144_0001
[0510] (16a) 3 クロロー 4一（3 フルオロフエノキシ）安息香酸
3 クロ口一 4 フルォロベンズアルデヒド（1. 0g、 6. 3mmol)、 3 フルオロフエノ ール（1. lg、 9. 5mmol)、炭酸カリウム（2. 2g、 16mmol)、 2—メチルー 2 ブテン (3. OmL, 28mmol)、リン酸 1カリウム（1. 9g、 14mmol)、次亜塩素酸ナトリウム（1 . 5g、 17mmol)を用いて実施例 10 (10e)と同様の操作を行い、標記化合物（1. 3g , 79%)を結晶性淡黄色固体として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 6. 75— 6. 95 (m, 3H) , 7. 04 (d, 1H,
3
J = 8. 6Hz) , 7. 33- 7. 38 (m, 1H) , 7. 96 (dd, 1H, J = 8. 6Hz, 2. 2Hz) , 8. 23 (d, 1H, J = 2. 2Hz) .
IRスペクトル (KBr) 1123, 1269, 1423, 1486, 1592, 1705, 2663, 2982, 30 78cm"1
マススペクトル（EI+) m/z： 266 (M+)。
[0511] (16b) (5 一 [3 クロ口一 4— (3 フルオロフエノキシ）フエ-ル]— 1, 2, 4— ォキサジァゾル 3 ィル } 4 ェチル 2 チェニル）メタノール
実施例 16 ( 16a)で得られた 3—クロ口一 4— (3 フルオロフエノキシ)安息香酸 (0. 14g、 0. 53mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（0. 086g、 0. 56mmol)、 1— ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0. l lg、 0. 56mm ol)、実施例 10 (10d)で得られた 5— ({ [t—ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル )—3 ェチル N，一ヒドロキシチォフェン一 2—カルボキシイミダミド（0. 16g、 0. 5 lmmol)、 1. 0Mテトラプチルアンモ -ゥムフルオライド Zテトラヒドロフラン（1. OmL 、 1. Ommol)を用いて実施例 5 (5a)と同様の操作を行い、標記粗製物を得た。シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 2： 8〜5： 5)により精製を行 い、標記化合物 (0. 15g, 70%)を結晶性淡黄色固体として得た。
1HNMRスぺクトノレ（400MHz, CDC1 ) δ 1. 30 (t, 3H, J = 7. 6Hz) , 1. 89 (t, 1
3
H, J = 5. 9Hz) , 3. 06 (q, 2H, J = 7. 6Hz) , 4. 86 (d, 2H, J = 5. 9Hz) , 6. 75 —6. 97 (m, 3H) , 6. 99 (s, 1H) , 7. 09 (d, 1H, J = 8. 6Hz) , 7. 33— 7. 40 (m , 1H) , 8. 04 (dd, 1H, J = 8. 6Hz, 2. 0Hz) , 8. 32 (d, 1H, J = 2. 0Hz) .
IRスペクトル (KBr) 759, 958, 1120, 1269, 1393, 1480, 1603, 2928, 2973 , 3334cm"
マススペクトル（FAB+) m/z： 431 ( (M + H) +)。
[0512] (16c)メチル 1 [ (5— ー[3 クロロー 4ー（3 フルオロフエノキシ）フエ-ル]
- 1, 2, 4 ォキサジァゾルー 3—ィル }ー4 ェチルー 2 チェ-ル)メチル]ァゼチ ジン 3—力ノレボキシラート
実施例 16 ( 16b)で得られた（5 一 [3 クロ口一 4— (3 フルオロフエノキシ）フ ェニル ]ー1, 2, 4 ォキサジァゾルー 3—ィル }ー4 ェチルー 2 チェ-ル）メタノ ール（0. 15g、 0. 34mmol)、四臭ィ匕炭素（0. 16g、 0. 51mmol)、トリフエ-ルホス フィン（0. 13g、 0. 51mmol)、メチル 3 ァゼチジンカルボキシラート塩酸塩（0. 0 73gゝ 0. 51mmol)、 N, N ジイソプロピルェチルァミン（0. 14mL、 0. 84mmol) を用いて実施例 1 (If)と同様の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルク 口マトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 2： 8〜5： 5)により精製を行 、、標記化合物 (0. 16g, 88%)を無色油状物質として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 1. 28 (t, 3H, J = 7. 4Hz) , 3. 02 (q, 2
3
H, J = 7. 4Hz) , 3. 32— 3. 42 (m, 3H) , 3. 60— 3. 67 (m, 2H) , 3. 71 (s, 3H) , 3. 78 (s, 2H) , 6. 75— 6. 93 (m, 4H) , 7. 06 (d, 1H, J = 8. 2Hz) , 7. 30— 7 . 37 (m, 1H) , 7. 99— 8. 03 (m, 1H) , 8. 29 (d, 1H, J = 2. 0Hz) .
IRスペクトル（Liquid film) 959, 1120, 1270, 1343, 1483, 1513, 1604, 17 38, 2846, 2966cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z : 528 ( (M +H) +)。
[0513] (16d) l— [ (5— 一 [3 クロ口一 4— (3 フルオロフエノキシ）フエ-ル]— 1, 2, 4 -ォキサジァゾル 3 ィル } 4 ェチル 2 チェニル)メチル]ァゼチジン 3 一力ノレボン酸
実施例 16 ( 16c)で得られたメチル 1— [ (5 — [3 クロ口— 4— (3 フルォロ フエノキシ）フエ-ル]— 1, 2, 4—ォキサジァゾル— 3—ィル }— 4 ェチル—2 チ ェ -ル)メチル]ァゼチジン— 3—カルボキシラート（0. 16g、0. 30mmol)、 IN水酸 化ナトリウム水溶液（0. 89mL、0. 89mmol)、酢酸（51 L、 0. 89mmol)を用いて 実施例 3 (3e)と同様の方法で反応を行 、、標記化合物（0. 14g, 92%)を結晶性白 色固体として得た。
^NMRスペクトル（400MHz, CD CO D) δ 1. 31 (t, 3H, J = 7. 5Hz) , 3. 10 (
3 2
q, 2H, J = 7. 5Hz)、 3. 78— 3. 89 (m, 1H) , 4. 30—4. 65 (m, 4H) , 4. 71 (s, 2H) , 6. 87- 7. 01 (m, 3H) , 7. 20 (d, 1H, J = 8. 6Hz) , 7. 38 (s, 1H) , 7. 39 - 7. 46 (m, 1H) , 8. 12 (dd, 1H, J = 8. 6Hz, 2. 1Hz) , 8. 33 (d, 1H, J = 2. 1 Hz) .
IRスペクトル (KBr) 769, 847, 959, 1118, 1231, 1272, 1344, 1393, 1447, 1486, 1514, 1552, 1603, 2969, 3429cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z : 514 ( (M + H) +)。
[0514]
(実施例 17) 1— [ (4 ェチル 5 [4— (3 フルオロフエノキシ）フエ-ル] —1, 2, 4—ォキサジァゾルー 3—ィル } 2 チェ-ル)メチル]ァゼチジン— 3—力 ルボン酸
[0515] [化 41]
Figure imgf000147_0001
[0516] (17a) 4—（3 フルオロフエノキシ）安息香酸
4 フルォロベンズアルデヒド（1. 5g、 12mmol)、 3 フルオロフェノール（1. 2mL 、 13mmol)、炭酸カリウム（3. 3g、 24mmol)、 2—メチル 2 ブテン（4. 8mL, 45 mmol)、リン酸 1カリウム（3. lg、 23mmol)、次亜塩素酸ナトリウム（2. 5g、 27mmo 1)を用いて実施例 10 (10e)と同様の方法で反応を行い、標記化合物（2. Og, 96% )を結晶性白色固体として得た。
^NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 6. 75— 6. 92 (m, 3H) , 7. 03 (d, 2H,
3
J = 8. 6Hz) , 7. 27- 7. 37 (m, 1H) , 8. 08 (d, 2H, J = 8. 6Hz) .
IRスペクトル (KBr) 1117, 1226, 1271, 1293, 1314, 1484, 1597, 1689, 25
53, 2671, 2842, 2984cm"1
マススペクトル（EI+) m/z： 232 (M+)。 [0517] (17b) (4 ェチル 5— 一 [4— (3 フルオロフエノキシ）フエ-ル]— 1, 2, 4— ォキサジァゾルー 3—ィル } 2 チェニル)メタノール
実施例 10 (10d)で得られた 5— ({ [t—ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル） - 3 ェチル N，一ヒドロキシチォフェン一 2—カルボキシイミダミド（0. 16g、0. 50m mol)、および実施例 17 ( 17a)で得られた 4— (3 フルオロフエノキシ)安息香酸 (0 . 13g、 0. 55mmol)、ジシクロへキシルカルボジイミド（0. l lg、 0. 55mmol)、 1. 0 Mテトラプチルアンモ -ゥムフルオライド Zテトラヒドロフラン溶液（0. 75mL, 0. 75m mol)を用いて実施例 10 (10f)と同様の方法で反応を行 、標記粗製物を得た。シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 3： 7〜5： 5)により精製を行 い、標記化合物 (0. 15g, 73%)を結晶性白色固体として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 1. 30 (t, 3H, J = 7. 4Hz) , 1. 87 (br,
3
1H) , 3. 07 (q, 2H, J = 7. 8Hz) , 4. 85 (d, 2H, J=4. 7Hz) , 6. 82 (dt, 1H, J = 7. 4Hz, 2. 3Hz) , 6. 85— 6. 95 (m, 3H) , 6. 99 (s, 1H) , 7. 14 (d, 2H, J = 9. 0Hz) , 7. 35- 7. 40 (m, 1H) , 8. 18 (d, 2H, J = 9. 0Hz) .
IRスペクトル (KBr 341, 1486, 1515, 1557, 1603, 3373cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z： 397 ( (M+H) +)。
[0518] (17c)メチル 1 [ (4ーェチルー 5— [4— (3 フルオロフエノキシ）フエ-ル ] 1, 2, 4—ォキサジァゾルー 3—ィル } 2 チェ-ル)メチル]ァゼチジン— 3— カルボキシラート
実施例 17 ( 17b)で得られた (4 ェチル 5 [4— (3 フルオロフエノキシ） フエ二ル]— 1, 2, 4—ォキサジァゾル一 3—ィル } 2 チェ-ル)メタノール（0. 15 g、 0. 38mmol)、四臭ィ匕炭素（0. 15g、 0. 45mmol)、トリフエ-ルホスフィン（0. 12 g、 0. 45mmol)、メチル 3 ァゼチジンカルボキシラート塩酸塩（86mg、 0. 57m mol)、N, N ジイソプロピルェチルァミン（0. 19mL、 1. lmmol)を用いて実施例 1 (If)と同様の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン = 5 : 5)により精製を行い、標記化合物（0. 16g, 85%)を淡 黄色油状物質として得た。
NMRスペクトル（500MHz, CDC1 ) δ 1. 28 (t, 3H, J = 7. 8Hz) , 3. 03 (q, 2 H, J = 7.8Hz), 3.33-3.40 (m, 4H), 3.60— 3.66 (m, 1H), 3.72(s, 3H) , 3.79 (s, 2H), 6.80 (dt, 1H, J = 7.4Hz, 2.4Hz), 6.86— 6.94 (m, 3H), 7. 13 (d, 2H, J = 8.8Hz), 7.35 (q, 1H, J = 8.3Hz), 8. 17(d, 2H, J = 8.8H z).
IRスペクトル（Liquid film) 1346, 1485, 1498, 1514, 1603, 1737cm"1 マススペクトル（FAB+) m/z： 494 ( (M +H) +)。
[0519] (17d)l— [(4 ェチルー 5— ー[4ー（3 フルオロフエノキシ）フエ-ル ]ー1, 2 , 4 ォキサジァゾノレ 3 イノレ } 2 チェニル)メチル]ァゼチジン 3 力ノレボン 酸
実施例 17 ( 17c)で得られたメチル 1— [ (4 ェチル 5 — [4— (3 フルォ ロフエノキシ）フエ-ル]— 1, 2, 4—ォキサジァゾルー 3—ィル } 2 チェ-ル)メチ ル]ァゼチジン 3 カルボキシラート（0. 16g、0.32mmol)、水酸化リチウム 1水 和物（30mg、0.71mmol)、酢酸（39/zL、 0.71mmol)を用いて実施例 2(2e)と 同様の方法で反応を行い、標記化合物（83mg, 54%)を結晶性白色固体として得 た。
NMRスペクトル（500MHz, CD OD) δ 1.29 (t, 3Η, J = 7.3Hz), 3.07 (q,
3
2H, J = 7.3Hz), 3.34 (quintet, 1H, J = 8.8Hz), 3.84— 3.90 (m, 2H), 3 .94—4.01 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 6.88— 7.01 (m, 3H), 7.17(s, 1H), 7.20 (d, 2H, J = 8.8Hz), 7.44 (q, 1H, J = 7.8Hz), 8.20 (d, 2H, J = 8.8H z).
IRスペクトル (KBr 224, 1273, 1342, 1498, 1514, 3428cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z： 480 ( (M +H) +)。
[0520]
(実施例 18)1— [(5— [4— (2, 3 ジフルオロフヱノキシ）フ ニル ] 1, 2, 4 -ォキサジァゾル 3 ィル } 4 ェチル 2 チェニル)メチル]ァゼチジン 3 一力ノレボン酸
[0521] [化 42]
Figure imgf000150_0001
[0522] (18a) 4—（2、 3 ジフルオロフエノキシ）安息香酸
4 フルォロベンズアルデヒド（1. 3g、 10mmol)、 2, 3 ジフルオロフェノール（2. Ogゝ 15mmol)、炭酸カリウム（2. 8g、 20mmol)、 2—メチル 2 ブテン（4. 9mL, 46mmol)、リン酸 1カリウム（3. lg、 23mmol)、次亜塩素酸ナトリウム（2. 5g、 27m mol)を用いて実施例 10 (10e)と同様の方法で反応を行い、標記化合物（2. 2g, 94 %)を結晶性白色固体として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 6. 88— 6. 95 (m, 1H) , 6. 98— 7. 12
3
(m, 4H) , 8. 08 (d, 2H, J = 9. 0Hz) .
IRスペクトル (KBr) 1170, 1249, 1297, 1498, 1603, 1678, 1703, 2565, 26 83, 2839, 2991cm"1
マススペクトル（EI+) m/z： 250 (M+)。
[0523] (18b) (5 一 [4— (2、 3 ジフルオロフエノキシ）フエ-ル]— 1, 2, 4—ォキサ ジァゾル 3 ィル } 4 ェチル 2 チェニル）メタノール
実施例 10 (10d)で得られた 5— ({ [t—ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル） - 3 ェチル N，一ヒドロキシチォフェン一 2—カルボキシイミダミド（0. 16g、0. 50m mol)、および実施例 18 (18a)で得られた 4一（2、 3 ジフルオロフエノキシ）安息香 酸（0. 14g、0. 55mmol)、ジシクロへキシルカルボジイミド（0. l lg、0. 55mmol) 、 1. 0Mテトラプチルアンモ -ゥムフルオライド Zテトラヒドロフラン溶液（0. 75mL, 0 . 75mmol)を用いて実施例 10 (10f)と同様の方法で反応を行 ヽ標記粗製物を得た 。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 2： 8〜3： 7)により精製 を行い、標記化合物 (0. 18g, 88%)を結晶性白色固体として得た。
^NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 1. 29 (t, 3H, J = 7. 4Hz) , 3. 04 (q, 2
3
H, J = 7. 4Hz) , 4. 84 (s, 2H) , 6. 90— 7. 13 (m, 5H) , 8. 14 (d, 2H, J = 9. 0 Hz) .
IRスペクトル (KBr 248, 1352, 1474, 1512, 1607, 1628, 3305cm"1 マススペクトル（FAB+) m/z： 415 ( (M +H) +)。
[0524] (18c)メチル 1 [ (5— [4— (2、 3 ジフルオロフエノキシ）フエ-ル ] 1, 2 , 4 -ォキサジァゾル 3 ィル } 4 ェチル 2 チェニル)メチル]ァゼチジン 3—力ノレボキシラート
実施例 18 (18b)で得られた（5 [4一（2、 3 ジフルオロフエノキシ）フエ-ル ] 1, 2, 4—ォキサジァゾルー 3—ィル }— 4 ェチル 2 チェ-ル)メタノール（0 . 18g、 0. 43mmol)、四臭ィ匕炭素（0. 17g、 0. 52mmol)、トリフエ-ルホスフィン（0 . 14g、0. 52mmol)、メチル 3 ァゼチジンカルボキシラート塩酸塩（0. 10g、 0. 86mmol)、N, N—ジイソプロピルェチルァミン（0. 15mL、 1. Immol)を用いて実 施例 1 (If)と同様の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルクロマトグラフ ィー（酢酸ェチル：へキサン = 5 : 5)により精製を行い、標記化合物（0. 20g, 91%) を淡黄色油状物質として得た。
NMRスペクトル（500MHz, CDC1 ) δ 1. 28 (t, 3H, J = 7. 4Hz) , 3. 03 (q, 2
3
H, J = 7. 4Hz) , 3. 32— 3. 40 (m, 4H) , 3. 58— 3. 68 (m, 1H) , 3. 72 (s, 3H) , 3. 79 (s, 2H) , 6. 92— 6. 97 (m, 1H) , 7. 03— 7. 16 (m, 4H) , 8. 16 (d, 2H , J = 9. 0Hz) .
IRスペクトル（Liquid film) 1250, 1346, 1476, 1498, 1512, 1557, 1608, 1 737cm
マススペクトル（FAB+) m/z : 512 ( (M + H) +)。
[0525] (18d) l— [ (5— 一 [4— (2, 3 ジフルオロフエノキシ）フエ-ル]— 1, 2, 4—ォ キサジァゾル 3—ィル } 4 ェチル 2 チェニル)メチル]ァゼチジン 3 カル ボン酸
実施例 18 (18c)で得られたメチル 1一 [ (5— 一 [4一（2、 3 ジフルオロフエノ キシ）フエ-ル ]ー1, 2, 4 ォキサジァゾルー 3—ィル }ー4 ェチルー 2 チェ-ル )メチル]ァゼチジン 3 カルボキシラート（0. 20g、0. 39mmol)、水酸化リチウム 1水和物（36mg、 0. 86mmol)、酢酸（47 /z L、 0. 86mmol)を用いて実施例 2 (2e )と同様の方法で反応を行い、標記化合物（77mg, 38%)を結晶性白色固体として 得た。 HNMRスペクトル（500MHz, CD OD) δ 1. 29 (t, 3H, J = 7. 4Hz) , 3. 07 (q,
3
2H, J = 7. 4Hz) , 3. 40 (quintet, 1H, J = 6. 1Hz) , 4. 07 (t, 2H, J= 10. 2Hz
) , 4. 13 (t, 2H, J = 9. 8Hz) , 4. 44 (s, 2H) , 7. 04— 7. 10 (m, 1H) , 7. 16— 7
. 28 (m, 4H) , 8. 19 (d, 2H, J = 8. 6Hz) .
IRスペクトル (KBr) 1498, 1511, 1607, 3320, 3444cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z： 498 ( (M +H) +)。
[0526]
(実施例 19) 1一 [ (5— 一 [4一 （2 クロロフヱノキシ）フ ニル]一 1, 2, 4ーォキ サジァゾル 3—ィル } 4 ェチル 2 チェニル)メチル]ァゼチジン 3 カル ボン酸 0. 5シユウ酸塩
[0527] [化 43]
Figure imgf000152_0001
[0528] (19a) 4— (2 クロ口フ ノキシ）安息香酸
4 フルォロベンズアルデヒド（0. 60g、 5. 0mmol)、 2 クロ口フエノール（0. 90g 、 7. Ommol)、炭酸カリウム（1. 7g、 13mmol)、 2—メチルー 2 ブテン（2. 7mL, 25mmol)、リン酸 1カリウム（1. 7g、 13mmol)、次亜塩素酸ナトリウム（1. 4g、 15m mol)を用いて実施例 10 (10e)と同様の方法で反応を行い、標記化合物（1. 0g, 84 %)を結晶性黄白色固体として得た。 HNMR ^ベクトル（400MHz, CDC1 ) δ 6.
3
95 (d, 2H, J = 8. 9Hz) , 7. 13 (dd, 1H, J = 7. 8Hz, 1. 5Hz) , 7. 20 (td, 1H, J = 7. 8Hz, 1. 5Hz) , 7. 31 (td, 1H, J = 7. 8Hz, 1. 5Hz) , 7. 50 (dd, 1H, J = 7 . 8Hz, 1. 5Hz) , 8. 08 (d, 2H, J = 8. 9Hz；)。
[0529] (19b) (5 一 [4— (2 クロロフエノキシ）フエ-ル]— 1, 2, 4—ォキサジァゾル
- 3 ィル } 4 ェチル 2 チェ-ル）メタノール
実施例 10 (10d)で得られた 5— ({ [t—ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル） - 3 ェチル N，一ヒドロキシチォフェン一 2—カルボキシイミダミド（0. 16g、 0. 50m mol)、および実施例 19 (19a)で得られた 4 （2 クロロフヱノキシ)安息香酸 (0. 1 4g、 0.55mmol)、ジシクロへキシルカルボジイミド（0. llg、 0.55mmol)、 1. OM テトラプチルアンモ -ゥムフルオライド Zテトラヒドロフラン溶液（0.75mL, 0.75mm ol)を用いて実施例 10 (10f)と同様の方法で反応を行 、標記粗製物を得た。シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 3： 7〜5： 5)により精製を行！ヽ 、標記化合物 (0.19g, 92%)を結晶性白色固体として得た。
^NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 1.29 (t, 3H, J = 7.4Hz), 3.04 (q, 2
3
H, J = 7.4Hz), 4.83 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.01 (d, 2H, J = 8.6Hz), 7. 13 (dd, 1H, J=l.2Hz, 7.8Hz), 7. 19 (dt, 1H, J=l.2Hz, 7.4Hz), 7.30 (dt, 1H, J=l.2Hz, 7.4Hz), 7.49 (dd, 1H, J=l.2Hz, 7.8Hz), 8.12 (d , 2H, J = 9.0Hz).
IRスペクトル (KBr 245, 1259, 1353, 1473, 1498, 1517, 1556, 1612, 33 29cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z : 413 ( (M +H) +)。
(19c)メチル 1 [(5— ー[4ー（2—クロロフヱノキシ）フヱ-ル]ー1, 2, 4—ォ キサジァゾル 3—ィル } 4 ェチル 2 チェニル)メチル]ァゼチジン 3 カル ボキシラート
実施例 19 ( 19b)で得られた 5 [4一（2 クロロフエノキシ）フエ-ル] 1 , 2, 4—ォキサジァゾルー 3—ィル }— 4 ェチル—2 チェ-ル)メタノール（0. 19g、 0 .46mmol)、四臭ィ匕炭素（0.18g、 0.55mmol)、トリフエ-ルホスフィン（0.14g、 0 .55mmol)、メチル 3 ァゼチジンカルボキシラート塩酸塩（0.10g、 0.69mmol )、N, N—ジイソプロピルェチルァミン（0. 16mL、0.92mmol)を用いて実施例 1 ( If)と同様の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ 酢酸ェチル：へキサン =5 :5)により精製を行い、標記化合物（0.21g, 91%)を淡 黄色油状物質として得た。
^NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 1.28 (t, 3H, J = 7.4Hz), 3.03 (q, 2
3
H, J = 7.4Hz), 3.32— 3.40 (m, 4H), 3.58— 3.66 (m, 1H), 3.72(s, 3H) , 3.78 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.03 (d, 2H, J = 7.9Hz), 7.15 (dd, 1H, J =
I.6Hz, 7.8Hz), 7.21 (dt, 1H, J=l.6Hz, 7.4Hz), 7.32 (dt, 1H, J=l. 6Hz, 7.4Hz), 7. 51 (dd, 1H, J=l. 6Hz, 7. 8Hz), 8. 14 (d, 2H, J = 9. OHz ).
IRスペクトル（Liquid film) 1475, 1514, 1557, 1581, 1613, 1737cm"1 マススペクトル（FAB+) m/z : 510 ( (M + H) +)。
[0531] (19d)l— [(5— 一 [4— (2 クロロフエノキシ）フエ-ル]— 1, 2, 4—ォキサジァ ゾル 3 ィル } 4 ェチル 2 チェニル）メチル]ァゼチジン— 3 カルボン酸 0. 5シユウ酸塩
実施例 19 ( 19c)で得られたメチル 1— [(5— 一 [4— (2—クロロフエノキシ)フエ -ル ]ー1, 2, 4 ォキサジァゾルー 3—ィル }ー4 ェチルー 2 チェ-ル)メチル] ァゼチジン 3 カルボキシラート（0. 21g、 0.41mmol)、水酸化リチウム 1水和物 (38mg、 0. 90mmol)、酢酸（49 μ L、 0. 90mmol)、シユウ酸（18mg、 0. 20mmo 1)を用いて実施例 1 (lg)と同様の方法で反応を行い、標記化合物（140mg, 67%) を結晶性白色固体として得た。
iHNMRスペクトル（400MHz, CD OD + CD CO D (5： 1) ) δ 1. 29 (t, 3Η, J =
3 3 2
7. 4Hz), 3. 08 (q, 2H, J = 7. 4Hz) , 3. 56 (quintet, 1H, J = 7.4Hz) , 4. 25 ( t, 2H, J=10. 2Hz), 4. 29 (t, 2H, J=10. 2Hz), 4. 58 (s, 2H), 7. 08 (d, 2H , J = 9. 0Hz), 7. 24 (dd, 1H, J=l. 6Hz, 7. 8Hz), 7. 30 (dt, 1H, J=l. 6Hz , 8. 2Hz), 7.42 (dt, 1H, J=l. 6Hz, 8. 2Hz), 7. 57 (dd, 1H, J=l. 6Hz, 7 . 8Hz), 8. 17(d, 2H, J = 9. OHz).
IRスペクトル (KBr)1475, 1497, 1515, 1613, 1665, 3418cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z： 496 ( (M +H) +)。
[0532]
(実施例 20) 1— [ (4ーェチルー 5— [3 フルオロー 4一（3 フルオロフエノ キシ）フエ-ル]— 1, 2, 4—ォキサジァゾルー 3—ィル } 2 チェ-ル)メチル]ァゼ チジン 3—力ノレボン酸
[0533] [化 44]
Figure imgf000155_0001
[0534] (20a) 3—フルオロー 4一（3—フルオロフエノキシ）安息香酸
3, 4—ジフルォ口べンズアルデヒド（1. 4g、 1 Ommol) , 3—フルオロフェノール（1. 6g、 14mmol)、炭酸カリウム（3. 5g、 25mmol)、 2—メチル— 2—ブテン（5. lmL, 48mmol)、リン酸 1カリウム（3. 3g、 24mmol)、次亜塩素酸ナトリウム（2. 6g、 29m mol)を用いて実施例 10 (lOe)と同様の方法で反応を行い、標記化合物（2. Og, 84 %)を結晶性黄白色固体として得た
^NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 6. 76 (dt, 1H, J = 9. 8Hz, 2. 3Hz) , 6
3
. 82 (dd, 1H, J = 8. 2Hz, 2. 3Hz) , 6. 88 (tdd, 1H, J = 8. 2Hz, 2. 3Hz, 0. 8 Hz) , 7. 06 (t, 1H, J=8. 2Hz) , 7. 31 (td, 1H, J = 8. 2Hz, 6. 7Hz) , 7. 86 (d dd, 1H, J = 8. 6Hz, 2. 0Hz, 1. 2Hz) , 7. 91 (dd, 1H, J= l l. 0Hz, 2. 0Hz；)。
[0535] (20b) (4ーェチルー 5— 一 [3—フルオロー 4一（3—フルオロフエノキシ）フエ- ル]— 1, 2, 4—ォキサジァゾルー 3—ィル }— 2—チェ-ル)メタノール
実施例 20 (20a)で得られた 3—フルオロー 4一（3—フルオロフエノキシ)安息香酸（ 0. 13g、 0. 53mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（74mg、 0. 55mmol)、 1 —ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0. l lg、0. 55m mol)、実施例 10 (10d)で得られた 5— ({ [t—ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチ ル）— 3—ェチル— N，—ヒドロキシチォフェン— 2—カルボキシイミダミド（0. 16g、 0 . 50mmol)、 1. 0Mテトラプチルアンモ -ゥムフルオライド Zテトラヒドロフラン溶液（ 1. OmL、 1. Ommol)を用いて実施例 12 (12a)と同様の方法で反応を行い、標記粗 製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 3)により 精製を行い、標記化合物 (0. 18g, 87%)を結晶性淡黄色固体として得た。
1HNMRスぺクトノレ（400MHz, CDC1 ) δ 1. 30 (t, 3H, J = 7. 4Hz) , 1. 89 (t, 1
3
H, J = 6. 3Hz) , 3. 06 (q, 2H, J = 7. 4Hz) , 4. 86 (d, 2H, J = 6. 3Hz) , 6. 79 ( dt, 1H, J = 9. 8Hz, 2. 3Hz) , 6. 84 (dd, 1H, J = 8. 2Hz, 2. 3Hz) , 6. 90 (td, 1H, J = 8. 2Hz, 2. 3Hz) , 6. 99 (s, 1H) , 7. 17 (t, 1H, J = 8. 2Hz) , 7. 34 (td , 1H, J = 8. 2Hz, 6. 6Hz) , 7. 96 (dt, 1H, J = 9. OHz, 2. OHz) , 8. 03 (dd, 1 H, J= 10. 6Hz, 2. OHz) .
IRスペクトル (KBr 127, 1277, 1354, 1488, 1516, 1558, 1607, 3318cm" マススペクトル（FAB+) m/z : 415 ( (M +H) +)。
[0536] (20c)メチル 1— [ (4 ェチル 5— 一 [3 フルォロ一 4— (3 フルオロフエノ キシ）フエ-ル]— 1, 2, 4—ォキサジァゾルー 3—ィル } 2 チェ-ル)メチル]ァゼ チジン 3—カルボキシラート
実施例 20 ( 20b)で得られた（4 ェチル 5 [ 3 フルォロ 4一（ 3 フル オロフエノキシ）フエ-ル]— 1, 2, 4—ォキサジァゾルー 3—ィル } 2 チェ-ル)メ タノ一ノレ（0. 18g、 0. 43mmol)、四臭ィ匕炭素（0. 22g、 0. 65mmol)、トリフエ-ノレ ホスフィン（0. 17g、 0. 65mmol)、メチル 3 ァゼチジンカルボキシラート塩酸塩（ 99mg、0. 65mmol)、N, N ジイソプロピルェチルァミン（0. 22mL、 1. 3mmol) を用いて実施例 1 (If)と同様の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。シリカゲル カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 3〜1： 2)により精製を行 、、標 記化合物（0. 14g, 64%)を淡黄色油状物質として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 1. 28 (t, 3H, J = 7. 4Hz) , 3. 03 (q, 2
3
H, J = 7. 4Hz) , 3. 32— 3. 43 (m, 3H) , 3. 60— 3. 68 (m, 2H) , 3. 72 (s, 3H) , 3. 79 (s, 2H) , 6. 79 (dt, 1H, J = 9. 8Hz, 2. 3Hz) , 6. 85 (dd, 1H, J = 8. 2 Hz, 2. 3Hz) , 6. 87 (s, 1H) , 6. 90 (td, 1H, J = 8. 6Hz, 0. 8Hz) , 7. 17 (t, 1 H, J = 8. 2Hz) , 7. 34 (td, 1H, J = 8. 2Hz, 6. 6Hz) , 7. 95 (dt, 1H, J = 8. 6H z, 2. OHz) , 8. 02 (dd, 1H, J= 10. 6Hz, 2. OHz) .
IRスペクトル（Liquid film) 1128, 1200, 1275, 1348, 1451, 1486, 1513, 1 605, 1737cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z : 512 ( (M + H) +)。
[0537] (20d) 1— [ (4 ェチル 5 一 [3 フルォロ 4— (3 フルオロフエノキシ）フ ェニル ]ー1, 2, 4 ォキサジァゾルー 3—ィル } 2 チェ-ル)メチル]ァゼチジン 3—力ノレボン酸
実施例 20 (20c)で得られたメチル 1— [ (4 ェチノレ— 5 -{5-[3-フノレオ口— 4 — (3 フルオロフエノキシ）フエ-ル]— 1, 2, 4—ォキサジァゾル一 3—ィル } 2— チェ-ル)メチル]ァゼチジン 3 カルボキシラート（0.14g、 0.27mmol)、 IN水 酸化ナトリウム水溶液 (0.81mL、0.81mmol)を用いて実施例 3(3e)と同様の方法 で反応を行い、標記化合物 (0. llg, 83%)を結晶性白色固体として得た。
iHNMRスペクトル（400MHz, CD CO D) δ 1.31 (t, 3H, J = 7.4Hz), 3.10(
3 2
q, 2H, J = 7.4Hz), 3.75— 3.87 (m, 1H), 4.34—4.45 (m, 2H), 4.50—4 .59 (m, 2H), 4.69(s, 2H), 6.88— 7.00 (m, 3H), 7.28 (t, 1H, J = 8.6H z), 7.34 (s, 1H), 7.37-7.47 (m, 1H), 8.02 (d, 1H, J = 8.6Hz), 8.06 ( d, 1H, J=ll.0Hz).
IRスペクトル (KBr)l 130, 1278, 1488, 1515, 1607, 3434cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z： 498 ( (M +H) +)。
[0538]
(実施例 21) 1— [ (4ーェチルー 5— 一 [4一（2—メトキシフエノキシ）フエニル]一 1, 2, 4 ォキサジァゾルー 3—ィル } 2 チェ-ル)メチル]ァゼチジン 3 カル ボン酸 0.5シユウ酸塩
[0539] [化 45]
Figure imgf000157_0001
0.5(CO2H)2
(21a) 4— (2—メトキシフエノキシ)安息香酸
4 フルォロベンズアルデヒド（1.2g、 10mmol)、 2—メトキシフエノール（1.7g、 1 4mmol)、炭酸カリウム（3.5g、 25mmol)、 2—メチル 2 ブテン（3.9mL, 37m mol)、リン酸 1カリウム（2.5g、 19mmol)、次亜塩素酸ナトリウム（2.0g、 22mmol) を用いて実施例 10 (10e)と同様の方法で反応を行い、標記化合物（1.6g, 89%) を結晶性黄白色固体として得た。 HNMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 3. 80 (s, 3H) , 6. 93 (dd, 2H, J = 8. 6
3
Hz, 2. 0Hz) , 6. 99 (td, 1H, J = 7. 4Hz, 1. 6Hz) , 7. 04 (dd, 1H, J = 8. 2Hz , 1. 6Hz) , 7. 09 (dd, 1H, J = 8. 2Hz, 1. 6Hz) , 7. 23 (td, 1H, J = 7. 4Hz, 1 . 6Hz) , 8. 04 (dd, 1H, J = 8. 6Hz, 2. OHz；)。
[0541] (21b) (4ーェチルー 5— ー[4 （2—メトキシフエノキシ）フエ-ル ] 1, 2, 4 ォキサジァゾルー 3—ィル } 2 チェニル)メタノール
実施例 21 (21a)で得られた 4— (2—メトキシフエノキシ)安息香酸 (0. 13g、 0. 53 mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（74mgゝ 0. 55mmol)、 1—ェチル 3— ( 3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0. l lg、0. 55mmol)、実施例 1 0 (10d)で得られた 5— ({ [t—ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル）—3—ェチル —N，一ヒドロキシチォフェン一 2—カルボキシイミダミド（0. 16g、0. 50mmol)、 1. 0 Mテトラプチルアンモ -ゥムフルオライド Zテトラヒドロフラン溶液（1. 0mL、 1. 0mm ol)を用いて実施例 12 (12a)と同様の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 2 : 5)により精製を行い、標 記化合物 (0. 15g, 72%)を結晶性黄白色固体として得た。
1HNMRスぺクトノレ（400MHz, CDC1 ) δ 1. 29 (t, 3H, J = 7. 4Hz) , 1. 85 (t, 1
3
H, J = 6. 3Hz) , 3. 06 (q, 2H, J = 7. 4Hz) , 3. 81 (s, 3H) , 4. 85 (d, 2H, J = 6 . 3Hz) , 6. 98 (s, 1H) , 6. 99— 7. 07 (m, 4H) , 7. 11 (dd, 1H, J = 7. 8Hz, 1. 6Hz) , 7. 24 (dt, 1H, J = 7. 8Hz, 1, 6Hz) , 8. 11 (dd, 2H, J = 9. OHz, 2. OH z) .
IRスペクトル (KBr 228, 1262, 1354, 1497, 1513, 1612, 3316, 3379cm" マススペクトル（FAB+) m/z： 409 ( (M +H) +)。
[0542] (21c)メチル 1— [ (4ーェチルー 5— ー[4 （2—メトキシフエノキシ）フエ-ル] —1, 2, 4—ォキサジァゾルー 3—ィル } 2 チェ-ル)メチル]ァゼチジン— 3—力 ノレボキシラート
実施例 21 (21b)で得られた (4 -ェチノレ一 5 - {5- [4- (2 メトキシフエノキシ)フ ェニル ]— 1, 2, 4—ォキサジァゾルー 3—ィル } 2 チェ-ル)メタノール（0. 14g 、 0. 35mmol)、四臭ィ匕炭素（0. 17g、 0. 53mmol)、トリフエ-ルホスフィン（0. 14g 、 0. 53mmol)、メチル 3 ァゼチジンカルボキシラート塩酸塩（80mg、 0. 53mm ol)、N, N ジイソプロピルェチルァミン（0. 18mL、 1. lmmol)を用いて実施例 1 ( If)と同様の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（酢酸ェチル：へキサン = 2： 5〜1： 2)により精製を行 、、標記化合物（89mg, 5 0%)を無色油状物質として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 1. 27 (t, 3H, J = 7. 4Hz) , 3. 03 (q, 2
3
H, J = 7. 4Hz) , 3. 31 - 3. 41 (m, 3H) , 3. 59— 3. 68 (m, 2H) , 3. 72 (s, 3H) , 3. 78 (s, 2H) , 3. 81 (s, 3H) , 6. 86 (s, 1H) , 6. 97— 7. 07 (m, 4H) , 7. 11 ( dd, 1H, J = 8. 2Hz, 1. 6Hz) , 7. 24 (td, 1H, J = 7. 4Hz, 1. 6Hz) , 8. 10 (dd , 2H, J = 9. OHz, 2. 2Hz) .
IRスペクトル (Thin film) 1168, 1176, 1201, 1265, 1346, 1455, 1496, 151 3, 1613, 1737cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z： 506 ( (M +H) +)。
(21d) l— [ (4 ェチル 5— 一 [4— (2—メトキシフエノキシ）フエ-ル]— 1, 2, 4 -ォキサジァゾル 3 ィル } 2 チェニル)メチル]ァゼチジン— 3 カルボン酸 0. 5シユウ酸塩
実施例 21 (21c)で得られたメチル 1 [ (4ーェチルー 5— 一 [4一（2—メトキシ フエノキシ）フエ-ル]— 1, 2, 4—ォキサジァゾルー 3—ィル } 2 チェ-ル)メチル ]ァゼチジンー3—カルボキシラート（8611^、 0. 17mmol)をジォキサン（3mL)に溶 解し、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 51mL、0. 51mmol)をカ卩え，室温で 2時間攪 拌した。酢酸（29 L, 0. 5 lmmol)を加え反応を停止した後減圧下溶媒を留去し、 メタノール（2mL)および水（lmL)をカ卩えた。さらにシユウ酸（8mg、 0. 09mmol)の メタノール溶液 (0. 5mL)を加え、 30分撹拌した。析出した白色固体を桐山ロートで 濾取したあと、水 メタノール溶液（3 : 7)で洗浄し、減圧下乾燥して標記化合物（63 mg, 69%)を結晶性白色固体として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CD CO D) δ 1. 30 (t, 3H, J = 6. 8Hz) , 3. 09 (
3 2
q, 2H, J = 6. 8Hz) , 3. 78 (s, 3H) , 3. 76— 3. 89 (m, 1H) , 4. 33—4. 43 (m, 2H) , 4. 50-4. 61 (m, 2H) , 4. 68 (s, 2H) , 6. 98— 7. 07 (m, 3H) , 7. 10— 7. 18 (m, 2H) , 7. 27 (t, 1H, J = 6. 6Hz) , 7. 34 (s, 1H) , 8. 12 (d, 2H, J = 8 . 6Hz) .
IRスペクトル (KBr 233, 1265, 1346, 1497, 1515, 1614, 3422cm"1 マススペクトル（FAB+) m/z : 492 ( (M +H) +)。
[0544]
(実施例 22) 1— ({3 ェチルー 5— [5— (4 フエノキシフエ-ル）—1, 2, 4ーォ キサジァゾル 3 ィル] 2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸
[0545] [化 46]
Figure imgf000160_0001
[0546] (22a) [5—（{ [t ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル）ー3 ェチルー 2 チ ェニノレ]メタノーノレ
実施例 10 (10b)で得られた 5— ({ [t—ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル） - 3 ェチルチオフェン— 2—力ルバアルデヒド（1. 5g、 5. 8mmol)をメタノール（10m L)に溶解して 0°Cに冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（0. 22g、 5. 8mmol)をゆ つくり加え、 30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をエーテルに溶解して 水（20mL)に注ぎ、エーテルを用いて抽出操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗 浄した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記 粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 4〜3： 7)により精製を行い、標記化合物（1. 4g, 94%)を無色油状物質として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDCl ) δ 0. l l (s, 6H) , 0. 93 (s, 9H) , 1. 18 (t
3
, 3H, J = 7. 4Hz) , 2. 57 (q, 2H, J = 7. 4Hz) , 4. 71 (d, 2H, J = 5. 9Hz) , 4. 8 0 (s, 2H) , 6. 72 (s, 1H) .
IRスペクトル（liquid film) 1075, 1149, 1255, 1362, 1390, 1463, 3352cm" [0547] (22b) 4-ェチル 5 [ (テトラヒドロ 2H ピラン一 2 ィルォキシ)メチル]チォ フェン 2—カルボアルデヒド
実施例 22 (22a)で得られた [5— ({ [t—ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル） —3 ェチル 2 チェ-ル]メタノール（1. 4g、 5. 3mmol)をメチレンクロライド（10 mL)に溶解し、 0°Cに冷却した後、 3, 4 ジヒドロ 2H ピラン（0. 58mL, 6. 4m mol)、p トルエンスルホン酸（10mg, 0. 04mmol)をカ卩ぇ室温で 30分攪拌した。 飽和重曹水（5mL)を加えて反応を停止した後、反応溶液を水（20mL)に注ぎ、ェ 一テルを用いて抽出操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネ シゥムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をテトラヒドロ フラン（5mL)に溶解し、 1. OMテトラプチルアンモ -ゥムフルオライド Zテトラヒドロフ ラン溶液 (6. 4mL、 6. 4mmol)を加え、室温で 30分間攪拌した。反応溶液を水（20 mL)に注ぎ、エーテルを用いて抽出操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄した 後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去した。得られた残 渣をメチレンクロライド（30mL)に溶解し、モレキュラシ一ブス 4A(10g)をカ卩え、 0°C に冷却した後、重クロム酸ピリジ-ゥム（3. 3g、 8. 7mmol)を加え、室温で 2時間攪 拌した。反応溶液にエーテル（150mL)を加え、不溶物をシリカゲルでろ過した後、 減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸 ェチル：へキサン =0 : 10〜2 : 8)により精製を行い、標記化合物（0. 97g, 78%)を 無色油状物質として得た。
^NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 1. 23 (t, 3H, J = 7. 6Hz) , 1. 50—1.
3
92 (m, 6H) , 2. 61 (q, 2H, J = 7. 6Hz) , 3. 53— 3. 59 (m, 1H) , 3, 84— 3. 92 (m, 1H) , 4. 65 (d, 1H, J= 13. 5Hz) , 4. 74 (t, 1H, J= 3. 5Hz) , 4. 87 (d, 1 H, J= 13. 5Hz) , 7. 55 (s, 1H) , 9. 80 (s, 1H) .
IRスペクトル（liquid film) 1023, 1036, 1121, 1158, 1454, 1670, 2873, 29 42, 3440cm"1
マススペクトル（EI+) m/z： 254 (M+)。
[0548] (22c) 4 ェチル 5 [ (テトラヒドロ 2H ピラン一 2 ィルォキシ)メチル]チォ フェン 2—カルボ二トリル 実施例 22 (22b)で得られた 4 -ェチノレ一 5 - [ (テトラヒドロ 2H ピラン一 2 ィ ルォキシ)メチル]チォフェンー2 カルボアルデヒド（0.97g、 3.6mmol)、ヒドロキ シァミン塩酸塩（0.29g、 3.9mmol)、トリェチルァミン（1. ImL, 7.2mmol)、ジシ クロへキシルカルボジイミド（0.87g、3.9mmol)を用いて実施例 l(lc)と同様の方 法で反応を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチ ル：へキサン = 0:10〜： L0: 90)により精製を行い、標記化合物（0.86g, 95%)を無 色油状物質として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 1.19(t, 3H, J = 7.6Hz), 1.52—1.
3
90 (m, 6H), 2.58 (q, 2H, J = 7.6Hz), 3.52— 3.59 (m, 1H), 3, 82— 3.90 (m, 1H), 4.62 (d, 1H, J=13.3Hz), 4.71 (t, 1H, J=3.3Hz), 4.84 (d, 1
H, J=13.3Hz), 7.38 (s, 1H) .
IRスペクトル（liquid film) 903, 1024, 1036, 1066, 1077, 1123, 1174, 120
I, 1342, 1454, 2216, 2873, 2942cm"1
マススペクトル（EI+) m/z： 251 (M+)。
(22d)4-ェチル N， 一ヒドロキシ 5 [ (テトラヒドロ 2H ピラン 2 ィルォ キシ)メチル]チォフェン一 2—カルボキシイミダミド
実施例 22 (22c)で得られた 4 -ェチル 5 [ (テトラヒドロ 2H ピラン一 2 ィ ルォキシ)メチル]チォフェン— 2—カルボ-トリル（0.86g、 3.4mmol)、 50%ヒドロ キシァミン水溶液 (0.5mL)を用いて実施例 1 (Id)と同様の方法で反応を行 ヽ、標 記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 3〜 5 :5)により精製を行い、標記化合物（0.96g, 98%)を無色油状物質として得た。 ^NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 1.20 (t, 3H, J = 7.6Hz), 1.47-1.
3
89 (m, 6H), 2.59 (q, 2H, J = 7.6Hz), 3.52— 3.59 (m, 1H), 3, 87— 3.94 (m, 1H), 4.61 (d, 1H, J=12.9Hz), 4.71 (t, 1H, J=3.3Hz), 4.80 (d, 1 H, J=12.9Hz), 4.82 (br, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.23 (br, 1H) .
IRスペクトル（liquid film) 1022, 1117, 1344, 1390, 1588, 1635, 2872, 29 42, 3353cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z : 285 ( (M +H) +)。 [0550] (22e) 3- {4-ェチル 5 [ (テトラヒドロ 2H ピラン 2 ィルォキシ)メチル] — 2 チェ-ル} 5— (4 フエノキシフエ-ル）一 1, 2, 4—ォキサジァゾール
4 フエノキシ安息香酸（0. 16g、0. 73mmol)、 1 ヒドロキシベンゾトリアゾール（ 0. 12g、0. 76mmol)、 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（0. 15g、0. 76mmol)、実施例 22 (22d)で得られた 4ーェチルー N'—ヒド 口キシ一 5 [ (テトラヒドロ 2H ピラン 2 ィルォキシ)メチル]チォフェン 2— カルボキシイミダミド（0. 17g、0. 69mmol)、テトラブチルアンモ -ゥムフルオライド（ 1. 0Mテトラヒドロフラン溶液、 1. 4mL、 1. 4mmol)を用いて実施例 5 (5a)と同様の 方法で反応を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェ チル:へキサン =0 : 10〜2 : 8)により精製を行い、標記化合物（0. 25g, 78%)を無 色油状物質として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 1. 26 (t, 3H, J = 7. 6Hz) , 1. 50—1.
3
93 (m, 6H) , 2. 65 (q, 2H, J = 7. 6Hz) , 3. 55— 3. 61 (m, 1H) , 3, 89— 3. 96 (m, 1H) , 4. 69 (d, 1H, J= 12. 9Hz) , 4. 77 (t, 1H, J= 3. 5Hz) , 4. 88 (d, 1 H, J= 12. 9Hz) , 7. 07- 7. 12 (m, 4H) , 7. 20— 7. 25 (m, 1H) , 7. 41 (d, 1 H, J = 7. 4Hz) , 7. 43 (d, 1H, J = 7. 4Hz) , 7. 66 (s, 1H) , 8. 15 (d, 2H, J = 9 . 0Hz) .
IRスペクトル（liquid film) 761, 1022, 1167, 1245, 1488, 1589, 1613, 287 2, 2940cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z : 463 ( (M +H) +)。
[0551] (22f) {3 ェチルー 5— [5—（4 フエノキシフエ-ル） 1, 2, 4ーォキサジァゾル
3 ィル] 2 チェ-ル}メタノール
実施例 22 (22e)で得られた 3— {4 ェチル 5 - [ (テトラヒドロ 2H ピラン一 2 —ィルォキシ)メチル ]—2 チェ-ル} 5— (4 フエノキシフエ-ル）— 1, 2, 4— ォキサジァゾール（0. 25g、0. 54mmol)をエタノール（5mL)に溶解し、ピリジ-ゥ ム p 卜ルエンスルホナ一卜（0. 014g、0. 054mmol)を加え 60。Cで 4時間撹拌し た。反応溶液を水（20mL)に注ぎ反応を停止した後、酢酸ェチルを用いて分液操作 を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過 の後減圧下溶媒を留去して、標記化合物 (0.19g, 92%)を結晶性白色固体として 得た。
1HNMRスぺクトノレ（400MHz, CDC1 ) δ 1.27 (t, 3H, J = 7.6Hz), 1.79 (t, 1
3
H, J = 5.9Hz), 2.67 (q, 2H, J = 7.6Hz) , 4.83 (d, 2H, J = 5.9Hz), 7.07 -7. 12(m, 4H), 7.20— 7.25 (m, 1H), 7.41 (d, 1H, J = 7.4Hz), 7.43 (d , 1H, J = 7.4Hz), 7.67(s, 1H), 8.15 (d, 2H, J = 8.6Hz) .
IRスペクトル (KBr) 760, 998, 1232, 1422, 1487, 1579, 1591, 1615, 2964 , 3452cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z : 379 ( (M +H) +)。
[0552] (22g)メチル 1— ({3 ェチル 5— [5— (4 フエノキシフエ-ル）一 1, 2, 4— ォキサジァゾル— 3 ィル] 2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン— 3 カルボキシラー 卜
実施例 22(22f)で得られた {3 ェチルー 5— [5—（4 フエノキシフエ-ル） 1, 2, 4—才キサジァゾノレ一 3—ィノレ]— 2 チェ二ノレ }メタノーノレ（0.19g、 0.50mmol ),四臭ィ匕炭素（0.33g、 0.99mmol)、トリフエ-ルホスフィン（0.26g、 0.99mmol )、メチル 3 ァゼチジンカルボキシラート塩酸塩（0. llg、0.75mmol)、N, N— ジイソプロピルェチルァミン（0.22mL、 1.2mmol)を用いて実施例 l(lf)と同様の 方法で反応を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル： へキサン =2: 8〜4： 6)により精製を行い、標記化合物（0.17g, 72%)を結晶性淡 黄色固体として得た。
^NMRスペクトル（500MHz, CDC1 ) δ 1.23 (t, 3H, J = 7.6Hz), 2.61 (q, 2
3
H, J = 7.6Hz), 3.33— 3.41 (m, 3H), 3.62— 3.70 (m, 2H), 3.72(s, 3H) , 3.77 (s, 2H), 7.06— 7. 12(m, 4H), 7.20— 7.24 (m, 1H), 7.38— 7.4 3(m, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.14 (d, 2H, J = 8.8Hz) .
IRスペクトル (KBr 167, 1249, 1367, 1490, 1589, 1736, 2963cm"1 マススペクトル（FAB+) m/z： 476 ( (M +H) +)。
[0553] (2211)1—（{3—ェチルー5—[5—（4ーフェノキシフェ-ル）ー1, 2, 4ーォキサジ ァゾル 3 ィル] 2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸 実施例 22 (22g)で得られたメチル 1— ({3 ェチル 5— [5— (4 フエノキシフ ェ-ル）— 1, 2, 4—ォキサジァゾル— 3—ィル]—2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン 3 カルボキシラート（0. 17g、0. 36mmol)、 IN水酸化ナトリウム水溶液（1. lm L、 1. Immol)、酢酸（62 レ 1. Immol)、を用いて実施例 3 (3e)と同様の方法で 反応を行い、標記化合物 (0. 16g, 95%)を結晶性白色固体として得た。
^NMRスペクトル（400MHz, CD CO D) δ 1. 29 (t, 3H, J = 7. 5Hz) , 2. 78 (
3 2
q, 2H, J = 7. 5Hz) , 3. 75— 3. 86 (m, 1H) , 4. 30—4. 60 (m, 2H) , 4. 71 (s, 2H) , 7. 11— 7. 17 (m, 4H) , 7. 22— 7. 27 (m, 1H) , 7. 41— 7. 48 (m, 2H) , 7. 80 (s, 1H) , 8. 15— 8. 21 (m, 2H) .
IRスペクトル (KBr) 761, 1170, 1241, 1368, 1487, 1591, 1614, 2969, 353 6cm
マススペクトル（FAB+) m/z : 462 ( (M +H) +)。
[0554] (実施例 23) 1 （ [5—（3 フルオロー 4 イソブチルフエ-ル） 1, 2, 4 ォキサジァゾル— 3 ィル]ピリジン— 2—ィル }メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸 [0555] [化 47]
Figure imgf000165_0001
[0556] (23a) 5 ブロモ—2— ({ [t—ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル）ピリジン
5 ブロモー 2 ホルミルピリジン（4. 6g、 25mmol)をメタノール（30mL)に溶解し 、 0°Cに冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（0. 93g、 25mmol)を加え、 1時間攪拌 した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸ェチルで希釈して水（20mL)に注 ぎ、酢酸ェチルを用いて抽出操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫 酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にィ ミダゾール（3. 4g、 49mmol)を加え、 N, N—ジメチルホルムアミド（30mL)で溶解 した。 t—ブチルジメチルシリルクロライド (4. lg、 27mmol)を加え、室温で 1時間攪 拌した後、反応溶液を水（50mL)に注ぎ、エーテルを用いて抽出操作を行った。有 機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧 下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチ ル:へキサン= 1 :49〜1 : 9)にょり精製を行ぃ、標記化合物（6. 8g, 90%)を結晶性 白色固体として得た。
^NMRスペクトル（400MHz, CDCl ) δ 0. 12 (s, 6H) , 0. 95 (s, 9H) , 4. 78 (s
3
, 2H) , 7. 42 (d, 1H, J = 8. 6Hz) , 7. 82 (dd, 1H, J = 2. 3Hz, 8. 6Hz) , 8. 56 (d, 1H, J = 2. 3Hz) .
IRスペクトル (KBr) 1008, 1104, 1258, 1377, 1471, 1578cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z： 302 ( (M +H) +)。
[0557] (23b) 6 - ({ [t—ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル）ニコチノ-トリル
実施例 23 (23a)で得られた 5 ブロモ 2—（ { [t ブチル (ジメチル)シリル]ォキ シ}メチル）ピリジン（0. 30g、 1. Ommol)、シァノィ匕亜鉛（0. 18g、 1. 5mmol)、ビス (ジベンジリデンアセトン）パラジウム（18mg、 0. 02mmol)、 1, 1，一ビス（ジフエ-ル ホスフイノ）フエ口セン（44mg、 0. 08mmol)を N—メチル 2 ピロリジノン（4mL)に 溶解し、 100°Cに加熱して 1時間攪拌した。室温に冷却した後、反応溶液を水に注ぎ
、エーテルを用いて抽出操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マ グネシゥムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 9)により精製を行い、標 記化合物（0. 23g, 93%)を結晶性白色固体として得た。
^NMRスペクトル（400MHz, CDCl ) δ 0. 14 (s, 6H) , 0. 96 (s, 9H) , 4. 87 (s
3
, 2H) , 7. 67 (d, 1H, J = 8. 2Hz) , 7. 98 (dd, 1H, J = 2. OHz, 8. 2Hz) , 8. 78 (d, 1H, J = 2. OHz) .
IRスペクトル (KBr) l 110, 1254, 1470, 1594, 2230cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z： 249 ( (M +H) +)。
[0558] (23c) 6- ({ [t—ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル） N，—ヒドロキシピリジ ンー 3—力ノレボキシイミダミド
実施例 23 (23b)で得られた 6 - ({ [t—ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル)二 コチノ-トリル（2. 0g、8. lmmol)、 40%ヒドロキシァミン水溶液（lmL)を用いて実 施例 1 (Id)と同様の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。再結晶 (酢酸ェチル： へキサン = 1 : 9)により精製を行い、標記化合物（2. lg, 94%)を結晶性白色固体と して得た。
^NMRスペクトル（500MHz, CDC1 ) δ 0. 13 (s, 6H) , 0. 96 (s, 9H) , 4. 86 (s
3
, 2H) , 4. 89 (br, 2H) , 7. 56 (d, 1H, J = 8. 3Hz) , 7. 95 (dd, 1H, J = 2. 4Hz , 8. 3Hz) , 8. 77 (d, 1H, J = 2. 4Hz) .
IRスペクトル (KBr 258, 1380, 1397, 1645, 3166, 3299, 3467cm"1 マススペクトル（FAB+) m/z : 282 ( (M +H) +)。
[0559] (23d) 4 ブロモー 2 フルオロー 1— (2 メチルプロプー 1ーェン—1 ィル）ベ ンゼン
ヨウ化イソプロピルトリフエ-ルホスホ-ゥム塩（0. 65g、 1. 5mmol)を N, N ジメ チルホルムアミド（6mL)に溶解し、 0°Cに冷却した。カリウム t—ブトキシド（0. 18g、 1. 6mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（2mL)溶液をゆっくり滴下し 30分攪拌し た後、 4 ブロモ—2 フルォロベンズアルデヒド（0. 20g、 1. Ommol)の N, N ジ メチルホルムアミド（2mL)溶液をカ卩え、室温に昇温して 1時間攪拌した。飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液（5mL)をカ卩えて反応を停止した後、反応溶液を水（20mL)に注ぎ 、酢酸ェチルを用いて抽出操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸 ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =0 : 10〜5 : 95)により精製を 行い、標記化合物（0. 19g, 82%)を無色油状物質として得た。
^NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 1. 76 (s, 3H) , 1. 92 (s, 3H) , 6. 13 (s
3
, 1H) , 7. 09 (t, 1H, J = 8. 2Hz) , 7. 19— 7. 24 (m, 2H) .
IRスペクトル（Liquid film) 1403, 1483, 1562, 1599cm"1
マススペクトル（EI+) m/z： 228 (M+)。
[0560] (23e) 3 フルオロー 4 イソブチル安息香酸
実施例 23 (23d)で得られた 4 -ブロモ 2 フルォロ 1— (2 メチルプロプ 1 —ェン 1—ィル）ベンゼン（0. 19g、0. 81mmol)をテトラヒドロフラン（4mL)に溶 解し、 78°Cに冷却した。 1. 6M n—ブチルリチウム/へキサン溶液（0. 62mL, 0 . 97mmol)を滴下した後、二酸ィ匕炭素を吹き込み 1時間攪拌した。 1N水酸ィ匕ナトリ ゥム水溶液 (2mL)を加えて反応を停止した後、水層をエーテルを用いて洗浄した後 、、 10M塩酸水溶液で酸性にし、再度酢酸ェチルを用いて抽出操作を行った。有機 層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒 を留去した。得られた残渣をエタノール（3mL)に溶解し、 10%パラジウム炭素（30m g)を加え、水素雰囲気下室温で 1時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過した後減圧 下溶媒を留去し、標記化合物 (0. 12g, 77%)を結晶性白色固体として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 0. 93 (t, 6H, J = 6. 6Hz) , 1. 88— 2.
3
00 (m, 1H) , 2. 58 (d, 2H, J = 7. 4Hz) , 7. 25 (t, 1H, J = 7. 8Hz) , 7. 73 (dd , 1H, J = 7. 8Hz, 1. 6Hz) , 7. 81 (dd, 1H, J= 10. 2Hz, 1. 6Hz)。
(23f) {5- [5- (3 フルオロー 4 イソブチルフエ-ル） 1, 2, 4 ォキサジァゾ ルー 3 ィル]ピリジン一 2 ィル }メタノール
実施例 23 (23e)で得られた 3 フルオロー 4 イソブチル安息香酸（0. 12g、 0. 6 3mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（89mg、 0. 66mmol)、 1—ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0. 13g、0. 66mmol)、実施例 2 3 (23c)で得られた 6— ({ [t—ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル） N'—ヒドロ キシピリジン— 3—カルボキシイミダミド（0. 17g、 0. 60mmol)、 1. 0Mテトラブチル アンモ-ゥムフルオライド Zテトラヒドロフラン溶液（1. 2mL、 1. 2mmol)を用いて実 施例 12 (12a)と同様の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロ マトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 2： 3〜1： 1)により精製を行 、、標記化合物（ 0. 16g, 80%)を結晶性白色固体として得た。
^NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 0. 96 (d, 6H, J=6. 6Hz) , 1. 62 (bs,
3
1H) , 1. 91— 2. 04 (m, 1H) , 2. 62 (d, 2H, J = 8. 2Hz) , 4. 87 (s, 2H) , 7. 36 (t, 1H, J = 7. 8Hz) , 7. 43 (d, 1H, J = 8. 2Hz) , 7. 87 (dd, 1H, J= 10. 2Hz, 1. 6Hz) , 7. 93 (dd, 1H, J = 7. 8Hz, 1. 6Hz) , 8. 44 (dd, 1H, J = 8. 2Hz, 2. OHz) , 9. 34 (d, 1H, J= l. 6Hz) .
IRスペクトル (KBr 030, 1128, 1394, 1500, 1560, 1594, 1612, 3170cm" マススペクトル（FAB+) m/z： 328 ( (M +H) +)。
[0562] (23g)メチル 1—( [5— (3 フルオロー 4 イソブチルフエ-ル）ー1, 2, 4
-ォキサジァゾル 3 ィル]ピリジン— 2 ィル }メチル）ァゼチジン 3 カルボキ シラート
実施例 23 (23f)で得られた [5—（3 フルオロー 4 イソブチルフエ-ル） 1 , 2, 4—才キサジァゾノレ一 3—ィノレ]ピリジン一 2—イノレ}メタノーノレ（0. 16g, 0. 47m mol)、四臭ィ匕炭素（0. 23g、 0. 71mmol)、トリフエ-ルホスフィン（0. 19g、 0. 71m mol)をメチレンクロライド (6mL)に溶解し、 0°Cで 10分間攪拌した後減圧下溶媒を 留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 : 6)により精製を行った。得られた中間体をメチレンクロライド（7mL)に溶解し、メ チル 3 ァゼチジンカルボキシラート塩酸塩（0. l lg、0. 71mmol)、N, N—ジィ ソプロピルェチルァミン（0. 25mL、 1. 4mmol)を加え、室温で 13時間撹拌した。飽 和重曹水（2mL)を加えて反応を停止した後、溶液を水（20mL)に注ぎ、酢酸ェチ ルを用いて抽出操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用 いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムク 口マトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 : 12)により精製を行 、、標記化合物（0. 12g, 59%)を結晶性白色固体として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 0. 96 (d, 6H, J=6. 6Hz) , 1. 90— 2.
3
04 (m, 1H) , 2. 62 (d, 2H, J = 7. OHz) , 3. 35— 3. 46 (m, 1H) , 3. 48 (t, 2H , J = 7. 2Hz) , 3. 66 (t, 2H, J = 7. 4Hz) , 3. 73 (s, 3H) , 3. 87 (s, 2H) , 7. 35 (t, 1H, J = 8. 2Hz) , 7. 48 (d, 1H, J = 7. 4Hz) , 7. 86 (dd, 1H, J= 10. OHz, 1. 6Hz) , 7. 93 (dd, 1H, J = 7. 8Hz, 1. 6Hz) , 8. 39 (dd, 1H, J = 8. 2Hz, 2. 1Hz) , 9. 30 (d, 1H, J= l. 2Hz) .
IRスペクトル (KBr 218, 1340, 1373, 1398, 1500, 1559, 1729cm"1 マススペクトル（FAB+) m/z： 425 ( (M +H) +)。
[0563] (23h) l—( ー[5—（3—フルォロー4ーィソブチルフェ-ル）ー1, 2, 4 ォキサ ジァゾル 3 ィル]ピリジン— 2 ィル }メチル）ァゼチジン 3 カルボン酸
実施例 23 (23g)で得られたメチル 1—( — [5— (3 フルォロ— 4—イソブチル フエ-ル）— 1, 2, 4—ォキサジァゾル— 3—ィル]ピリジン— 2—ィル }メチル）ァゼチ ジン— 3—カルボキシラート（0. 12g、 0. 27mmol)、 IN水酸化ナトリウム水溶液（0. 81mL、 0. 81mmol)を用いて実施例 3 (3e)と同様の方法で反応を行い、標記化合 物（90mg, 81%)を結晶性白色固体として得た。
^NMRスペクトル（400MHz, CD CO D) δ 0. 97 (d, 6H, J = 6. 6Hz) , 1. 93
3 2
- 2. 05 (m, 1H) , 2. 65 (d, 2H, J = 7. 0Hz) , 3. 83— 3. 94 (m, 1H) , 4. 48— 4. 57 (m, 2H) , 4. 60—4. 71 (m, 2H) , 4. 82 (s, 2H) , 7. 47 (t, 1H, J = 7. 8 Hz) , 7. 77 (d, 1H, J = 8. 2Hz) , 7. 92 (d, 1H, J = 9. 8Hz) , 7. 99 (d, 1H, J = 7. 8Hz) , 8. 60 (d, 1H, J = 8. 2Hz) , 9. 34 (s, 1H) .
IRスペクトル (KBr 129, 1344, 1367, 1399, 1500, 1602, 1627, 2128, 29 58cm
マススペクトル（FAB+) m/z : 411 ( (M+H) +)。
[0564]
(実施例 24) 1—( [5— (3 クロロー 4 イソブチルフエ-ル）—1, 2, 4ーォキ サジァゾル 3 ィル] 6 メチルピリジン 2 ィル }メチル）ァゼチジン 3 カル ボン酸
[0565] [化 48]
Figure imgf000170_0001
[0566] ( 24a) 2 （メチルチオ） 6
6 ホルミル 2 （メチルチオ）ニコチノ-トリル（1. 0g、 5. 6mmol)をメタノール（ lOmL)に溶解して 0°Cに冷却した後、水素化ホウ素ナトリウムをゆっくり加え、 10分間 攪拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を酢酸ェチルで希釈した後水（20m L)に注ぎ、酢酸ェチルを用いて抽出操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し た後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去した。得られた 残渣にイミダゾール（0. 76g、 l lmmol)をカ卩え、 N, N ジメチルホルムアミド（6mL )に溶解した後、トリイソプロビルシリルクロライド（1. 3mL, 6. 2mmol)をカ卩ぇ室温で 2時間攪拌した。反応溶液を水（20mL)に注ぎ、エーテルを用いて抽出操作を行つ た。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過の 後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢 酸ェチル：へキサン =0 : 10〜3 : 97)により精製を行い、標記化合物（1. 7g, 91%) を無色油状物質として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 1. 10 (d, 18H, J = 6. 6Hz) , 1. 18— 1
3
. 25 (m, 3H) , 2. 60 (s, 3H) , 4. 89 (s, 2H) , 7. 34 (d, 1H, J = 7. 8Hz) , 7. 80 (d, 1H, J = 7. 8Hz) .
IRスペクトル (KBr) l 372, 1423, 1552, 1573, 2220cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z： 337 ( (M+H) +)。
(24b) 2- (メチルスルホ -ル）ー6 { [ (トリイソプロビルシリル）ォキシ]メチル }ニコ チノ二トリル
実施例 24 (24a)で得られた 2 （メチルチオ） 6 { [ (トリイソプロビルシリル)ォキ シ]メチル }ニコチノ-トリル（1. 5g、4. 5mmol)をエタノール（10mL)に溶解し、 0°C に冷却した。 m—クロ口過安息香酸（2. 3g, 14mmol)をカ卩えた後室温に昇温して 3 時間攪拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をエーテル (20mL)で希釈し、 飽和炭酸カリウム水溶液（10mL)を加えて 1時間攪拌した。反応溶液を水（20mL) に注ぎ、エーテルを用いて抽出操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得 た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 2 : 8〜3： 7)により精 製を行い、標記化合物（1. 7g, 100%)を白色結晶性固体として得た。
^NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 1. 12 (d, 18H, J = 6. 8Hz) , 1. 19— 1
3
. 28 (m, 3H) , 3. 36 (s, 3H) , 5. 02 (s, 2H) , 7. 99 (d, 1H, J = 7. 8Hz) , 8. 26 (d, 1H, J = 7. 8Hz) .
IRスペクトル (KBr) 1317, 1384, 1463, 1585, 2237cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z : 369 ( (M +H) +)。 [0568] (24c) 2—メチル—6— { [ (トリイソプロビルシリル）ォキシ]メチル }ニコチノ-トリル 実施例 24 (24b)で得られた 2 - (メチルスルホ -ル） 6 { [ (トリイソプロピルシリ ル）ォキシ]メチル }ニコチノ-トリル（0. 80g、 2. 2mmol)をエーテル（10mL)に溶 解し、—78°Cに冷却した。 3. OMメチルマグネシウムブロマイド Zエーテル溶液（1. 5mL, 4. 4mmol)をカロえ 1時間攪拌した。飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液（lmL)を加 えて反応を停止した後、反応溶液を水（20mL)に注ぎ、エーテルを用いて抽出操作 を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ 過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン =0 : 10〜1： 9)により精製を行い、標記化合物（0. 64g, 95 %)を白色結晶性固体として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 1. 09 (d, 18H, J = 6. 6Hz) , 1. 18— 1
3
. 26 (m, 3H) , 2. 74 (s, 3H) , 4. 92 (s, 2H) , 7. 55 (d, 1H, J = 7. 8Hz) , 7. 92 (d, 1H, J = 7. 8Hz) .
IRスペクトル (KBr 128, 1410, 1463, 1567, 1590, 2227cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z： 305 ( (M +H) +)。
[0569] (24d) N，一ヒドロキシ一 2—メチル 6— { [ (トリイソプロビルシリル）ォキシ]メチル } ピリジン 3—力ノレボキシイミダミド
実施例 24 (24c)で得られた 2—メチル 6 { [ (トリイソプロビルシリル)ォキシ]メチ ル }-コチノ-トリル（0. 63g、 2. lmmol)、 40%ヒドロキシァミン水溶液（0. 5mL)を 用いて実施例 1 (Id)と同様の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。再結晶 (酢酸 ェチル：へキサン = 1 : 9)により精製を行い、標記化合物（0. 61g, 86%)を結晶性 白色固体として得た。
^NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 1. 09 (d, 18H, J = 6. 8Hz) , 1. 15— 1
3
. 26 (m, 3H) , 2. 63 (s, 3H) , 4. 79 (brs, 2H) , 4. 92 (s, 2H) , 7. 18 (br, 1H) , 7. 46 (d, 1H, J = 7. 8Hz) , 7. 72 (d, 1H, J = 7. 8Hz) .
IRスペクトル (KBr 124, 1462, 1579, 1597, 1644, 3050, 3337, 3449cm" マススペクトル（FAB ) m/z : 338 ( (M +H) ) [0570] (24e) (4ーブロモー 2 クロ口フエ-ル）メタノール
4 ブロモ 2 クロ口安息香酸（3. lg、 13. 2mmol)をテトラヒドロフラン（30mL) に溶解し、 0°Cに冷却した。 1. OMボラン一テトラヒドロフラン錯体 Zテトラヒドロフラン 溶液（13. 8mL、 13. 8mmol)をカ卩ぇ 20分攪拌した後、室温に昇温して 4時間攪拌 した。水（lOmL)を加えて反応を停止した後、反応溶液を飽和重曹水（50mL)に注 ぎ、酢酸ェチルを用いて抽出操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫 酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シ リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 9〜7： 3)により精製を行 い、標記化合物（2. 8g, 97%)を結晶性白色固体として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 7. 51 (d, 1H, J= 2. OHz) , 7. 40 (dd,
3
1H, J = 8. 2Hz, 2. OHz) , 7. 36 (d, 1H, J = 8. 2Hz) , 4. 73 (d, 2H, J = 6. 3H z) , 1. 90 (t, 1H, J = 6. 3Hz) .
IRスペクトル (KBr 036, 1063, 1385, 1469, 1561 , 1586, 3239cm"1 マススペクトル（EI+) m/z： 220 (M+)。
[0571] (24f) 4 ブロモー 2 クロ口べンズアルデヒド
実施例 24 (24e)で得られた（4ーブロモー 2 クロ口フエ-ル)メタノール（2. 8g、 1 2. 8mmol)をメチレンクロリド（50mL)に溶解し、重クロム酸ピリジ-ゥム（7. 2g、 19 . 2mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応終了後、反応溶液にエーテル（250 mL)を注ぎ、セライトろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲル カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 : 20)により精製を行い、標記化 合物（2. Og, 70%)を結晶性白色固体として得た。
^NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 7. 55 (dd, 1H, J = 8. 2Hz, 1. 6Hz) ,
3
7. 66 (d, 1H, J = l . 6Hz) , 7. 79 (d, 1H, J = 8. 2Hz) , 10. 42 (s, 1H) .
IRスペクトル (KBr) l 201 , 1374, 1577, 1693cm"1
マススペクトル（EI+) m/z : 218 (M+)。
[0572] (24g) 4 -ブロモ 2 クロ口一 1— (2 メチノレプロプ 1 ェン 1—ィノレ）ベンゼ ン
ヨウ化イソプロピルトリフエ-ルホスホ-ゥム塩（5. 4g、 12. 6mmol)、カリウム t— ブトキシド（1.5g、 13.5mmol)、実施例 24(24f)で得られた 4ーブロモー 2 クロ口 ベンズアルデヒド（2. Og、 9. Ommol)を用いて実施例 23 (23d)と同様の方法で反 応を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキ サン=0:10〜6:94)にょり精製を行ぃ、標記化合物（2. lg, 94%)を無色油状物 質として得た。
^NMRスペクトル（400MHz, CDCl ) δ 1.74(s, 3H), 1.93 (s, 3H), 6.20 (s
3
, 1H), 7.10 (d, 2H, J = 8.2Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 8.2Hz, 2. OHz), 7.53 (d, 1H, J = 2. OHz).
IRスペクトル (Thin film) 1045, 1083, 1373, 1468, 1579cm"1
マススペクトル（EI+) m/z： 244 (M+)。
[0573] (24h) 3 クロロー 4 イソブチル安息香酸
実施例 24 ( 24g)で得られた 4—ブロモー 2 クロ口 1— (2—メチルプロプ 1— ェン— 1—ィル）ベンゼン（2. lg, 8.5mmol)、 1.6M n—ブチルリチウム/へキサ ン溶液（5.6mL、 8.9mmol)、 5%白金 Z炭素（200mg)を用いて実施例 23(23e) と同様の方法で反応を行い、標記化合物（1.5g, 99%)を結晶性白色固体として得 た。
NMRスペクトル（400MHz, CDCl ) δ 0.95 (d, 6H, J=6.6Hz), 1.96— 2.
3
08 (m, 1H), 2.68 (d, 2H, J = 7.4Hz), 7.28 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.90 (d, 1H, J = 7. OHz), 8.08 (s, 1H) .
マススペクトル（FAB+) m/z :212 (M+)。
[0574] (24i) {5-[5- (3 クロ口一 4—イソブチノレフエ-ノレ）一 1, 2, 4—ォキサジァゾノレ — 3 ィル] 6 メチルピリジン 2 ィル }メタノール
実施例 24(24h)で得られた 3 クロ口— 4—イソブチル安息香酸 (0. llg、0.50 mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（72mgゝ 0.53mmol)、 1—ェチル 3— ( 3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.10g、0.53mmol)、実施例 2 4 (24d)で得られた N，ーヒドロキシー2—メチルー 6 { [(トリイソプロビルシリル）ォキ シ]メチル }ピリジン 3—カルボキシイミダミド（0.16g、0.48mmol)、 1.0Mテトラ ブチルアンモ -ゥムフルオライド Zテトラヒドロフラン溶液（0.96mL、0.96mmol)を 用いて実施例 12 (12a)と同様の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。シリカゲル カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 1)により精製を行 、、標記化合 物（0. 15g, 89%)を結晶性白色固体として得た。
^NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 0.97 (d, 6H, J=6.8Hz), 2.00— 2.
3
09 (m, 1H), 2.71 (d, 2H, J = 7.3Hz), 2.95 (s, 3H), 3.87 (t, 1H, J=4.9 Hz), 4.81 (d, 2H, J=4.9Hz), 7.24 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.38 (d, 1H, J = 7.8Hz), 8.01 (dd, 1H, J = 7.8Hz, 1.5Hz), 8.21 (d, 1H, J=l.5Hz), 8. 39 (d, 1H, J = 7.8Hz).
IRスペクトル (KBr)l 332, 1407, 1454, 1591, 3238cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z : 358 ( (M +H) +)。
(24j)メチル 1—( [5— (3 クロロー 4 イソブチルフエ-ル）ー1, 2, 4—ォ キサジァゾル 3 ィル] 6 メチルピリジン— 2 ィル }メチル）ァゼチジン 3 力 ノレボキシラート
実施例 24 (24i)で得られた [5—（3 クロロー 4 イソブチルフエ-ル）—1, 2 , 4—ォキサジァゾル— 3—ィル]—6—メチルピリジン— 2—ィル }メタノール（0.15g 、 0.42mmol)、四臭ィ匕炭素（0.22g、 0.67mmol)、トリフエ-ルホスフィン（0.18g 、 0.67mmol)、メチル 3 ァゼチジンカルボキシラート塩酸塩（96mg、 0.63mm ol)、N, N ジイソプロピルェチルァミン（0.22mL、 1.3mmol)を用いて実施例 23 (23g)と同様の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトダラ フィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 1〜2： 1〜3： 1)により精製を行 ヽ、標記化合物（0 . llg, 58%)を結晶性淡黄色固体として得た。
^NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 0.97 (d, 6H, J=6.6Hz), 1.98— 2.
3
10 (m, 1H), 2.70 (d, 2H, J = 7.4Hz), 2.91 (s, 3H), 3.34— 3.45 (m, 1H ), 3.47 (t, 2H, J = 7.2Hz), 3.66 (t, 2H, J = 7.6Hz), 3.73 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 7.32 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.37 (d, 1H, J = 7.8Hz), 8.01 (dd, 1 H, J = 7.8Hz, 1.9Hz), 8.21 (d, 1H, J=l.6Hz), 8.34 (d, 1H, J = 7.8Hz ).
IRスペクトル (KBr 203, 1332, 1405, 1438, 1450, 1589, 1735, 2957cm" マススペクトル（FAB+) m/z： 455 ( (M +H) +)。
[0576] (24k) 1—( [5— (3 クロロー 4 イソブチルフエ-ル）ー1, 2, 4—ォキサジ ァゾル 3 ィル] 6 メチルピリジン 2—ィル }メチル）ァゼチジン 3 カルボン 酸
実施例 24 (24j)で得られたメチル 1 （ [5—（3 クロロー 4 イソブチルフエ -ル） 1, 2, 4—ォキサジァゾル— 3—ィル]—6—メチルピリジン— 2—ィル }メチル )ァゼチジン— 3—カルボキシラート（0. l lg、 0. 24mmol)、 IN水酸化ナトリウム水 溶液 (0. 72mL、 0. 72mmol)を用いて実施例 3 (3e)と同様の方法で反応を行い、 標記化合物（76mg, 72%)を結晶性白色固体として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CD CO D) δ 0. 98 (d, 6H, J = 6. 6Hz) , 2. 00
3 2
—2. 09 (m, 1H) , 2. 75 (d, 2H, J = 7. 0Hz) , 2. 93 (s, 3H) , 3. 83— 3. 94 (m , 1H) , 4. 46—4. 58 (m, 2H) , 4. 61—4. 71 (m, 2H) , 4. 77 (s, 2H) , 7. 49 ( d, 1H, J = 7. 8Hz) , 7. 55 (d, 1H, J = 7. 8Hz) , 8. 08 (d, 1H, J=6. 6Hz) , 8. 23 (s, 1H) , 8. 53 (d, 1H, J = 7. 8Hz) .
IRスペクトル (KBr 335, 1385, 1568, 1589, 1611, 3412, 3480cm"1 マススペクトル（FAB+) m/z : 441 ( (M+H) +)。
[0577]
(実施例 25) 1—( [5— (3—クロロー 4 イソブチルフエ-ル） 1, 2, 4ーォキ サジァゾル 3 ィル] 6 ェチルピリジン— 2 ィル }メチル）ァゼチジン 3 力 ルボン酸
[0578] [化 49]
Figure imgf000176_0001
[0579] (25a) 2 ェチル—6— { [ (トリイソプロビルシリル）ォキシ]メチル }ニコチノ-トリル 実施例 24 (24b)で得られた 2 - (メチルスルホ -ル） 6 { [ (トリイソプロピルシリ ル）ォキシ]メチル }ニコチノ-トリル（0. 78g、 2. lmmol)、 3. 0Mェチルマグネシゥ ムブロマイド Zエーテル溶液（1. 4mL, 4. 2mmol)を用いて実施例 24 (24c)と同様 の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸 ェチル：へキサン =0 : 10〜1 : 9)により精製を行い、標記化合物（0. 65g, 97%)を 白色結晶性固体として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 1. 09 (d, 18H, J = 6. 8Hz) , 1. 16— 1
3
. 25 (m, 3H) , 1. 34 (t, 3H, J = 7. 4Hz) , 3. 02 (q, 2H, J = 7. 4Hz) , 4. 94 (s , 2H) , 7. 55 (d, 1H, J = 7. 8Hz) , 7. 92 (d, 1H, J = 7. 8Hz) .
IRスペクトル (KBrU 125, 1409, 1464, 1564, 1587, 2227cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z : 319 ( (M + H) +)。
[0580] (25b) 2 ェチル—N，—ヒドロキシ— 6— { [ (トリイソプロビルシリル）ォキシ]メチル } ピリジン 3—力ノレボキシイミダミド
実施例 25 (25a)で得られた 2 ェチル—6— { [ (トリイソプロビルシリル)ォキシ]メ チル }-コチノ-トリル（0. 75g、 2. 4mmol)、 40%ヒドロキシァミン水溶液（0. 5mL) を用いて実施例 1 (Id)と同様の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。シリカゲル カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 3： 7〜1： 1)により精製を行 、、標 記化合物（0. 80g, 95%)を白色結晶性固体として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 1. 10 (d, 18H, J = 6. 8Hz) , 1. 16— 1
3
. 24 (m, 3H) , 1. 28 (t, 3H, J = 7. 4Hz) , 2. 93 (q, 2H, J = 7. 4Hz) , 4. 80 (br s, 2H) , 4. 93 (s, 2H) , 7. 45 (d, 1H, J = 7. 8Hz) , 7. 69 (d, 1H, J = 7. 8Hz) , 8. 08 (br, 1H) .
IRスペクトル (KBr) 1120, 1385, 1404, 1462, 1573, 1596, 1637, 3161, 32 82, 3362cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z： 352 ( (M+H) +)。
[0581] (25c) 一 [5— (3 クロ口一 4—イソブチノレフエ-ノレ）一 1, 2, 4—ォキサジァゾル —3—ィル]—6 ェチルピリジン— 2—ィル }メタノール
実施例 24 (24h)で得られた 3 クロ口— 4—イソブチル安息香酸 (0. 10g、 0. 48 mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（69mg、 0. 51mmol)、 1—ェチル 3— ( 3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（97mg、 0. 51mmol)、実施例 25 (25b)で得られた 2 ェチル N，一ヒドロキシ 6 { [ (トリイソプロビルシリル）ォキ シ]メチル }ピリジン 3—カルボキシイミダミド（0. 16g、 0. 46mmol)、 1. 0Mテトラ ブチルアンモ -ゥムフルオライド Zテトラヒドロフラン溶液（0. 92mL、 0. 92mmol)を 用いて実施例 12 (12a)と同様の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。シリカゲル カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 : 2)により精製を行い、標記化合 物（0. 15g, 89%)を結晶性白色固体として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 0. 97 (d, 6H, J=6. 8Hz) , 1. 38 (t, 3
3
H, J = 7. 3Hz) , 2. 00- 2. 10 (m, 1H) , 2. 71 (d, 2H, J = 7. 3Hz) , 3. 29 (q, 2H, J = 7. 3Hz) , 4. 09 (t, 1H, J=4. 7Hz) , 4. 82 (d, 2H, J=4. 7Hz) , 7. 21 (d, 1H, J = 8. 3Hz) , 7. 38 (d, 1H, J = 7. 8Hz) , 8. 01 (dd, 1H, J = 7. 8Hz, 1 . 5Hz) , 8. 21 (d, 1H, J= l. 5Hz) , 8. 34 (d, 1H, J = 8. 3Hz) .
IRスペクトル (KBr 324, 1442, 1451, 1567, 1587, 3286, 3366cm"1 マススペクトル（FAB+) m/z : 372 ( (M +H) +)。
(25d)メチル 1—( [5— (3 クロロー 4 イソブチルフエ-ル）ー1, 2, 4—ォ キサジァゾル 3 ィル] 6 ェチルピリジン— 2 ィル }メチル）ァゼチジン 3— カルボキシラート
実施例 25 (25c)で得られた [5—（3 クロロー 4 イソブチルフエ-ル）—1, 2 , 4—ォキサジァゾル— 3—ィル]—6 ェチルピリジン— 2—ィル }メタノール（0. 15g 、 0. 40mmol)、四臭ィ匕炭素（0. 27g、 0. 80mmol)、卜リフエ-ルホスフィン（0. 21g 、 0. 80mmol)、メチル 3 ァゼチジンカルボキシラート塩酸塩（9 lmg、 0. 60mm ol)、N, N ジイソプロピルェチルァミン（0. 21mL、 1. 211111101)を用ぃて実施例23 (23g)と同様の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトダラ フィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 1〜2： 1〜3： 1)により精製を行 ヽ、標記化合物（0 . 16g, 83%)を淡黄色油状物質として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 0. 97 (d, 6H, J=6. 6Hz) , 1. 26 (t, 3
3
H, J = 7. 4Hz) , 1. 99— 2. 10 (m, 1H) , 2. 71 (d, 2H, J = 7. OHz) , 3. 24 (q, 2H, J = 7.4Hz), 3.35-3.46 (m, IH), 3.49 (t, 2H, J = 7.2Hz), 3.67 (t, 2H, J = 7.8Hz), 3.73 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 7.30 (d, IH, J = 7.8Hz), 7 .37 (d, IH, J = 8.2Hz), 8.00 (dd, IH, J = 8.2Hz, 1.6Hz), 8.20 (d, IH, J=l.6Hz), 8.28 (d, IH, J = 7.8Hz) .
IRスペクトル (KBr 179, 1203, 1405, 1449, 1589, 1740cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z : 469 ( (M +H) +)。
[0583] (25e)l—( [5— (3 クロロー 4 イソブチルフエ-ル） 1, 2, 4ーォキサジ ァゾル 3 ィル] 6 ェチルピリジン— 2 ィル }メチル）ァゼチジン 3 カルボ ン酸
実施例 25 (25d)で得られたメチル 1ー 5—[5—（3 クロロー 4 イソブチルフ ェ-ル）— 1, 2, 4—ォキサジァゾル— 3—ィル]—6 ェチルピリジン— 2—ィル }メチ ル）ァゼチジン— 3—カルボキシラート（0. 15g、0.32mmol)、 IN水酸化ナトリウム 水溶液（0.96mL、 0.96mmol)を用いて実施例 3(3e)と同様の方法で反応を行い 、標記化合物 (0.10g, 71%)を結晶性白色固体として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CD CO D) δ 0.98 (d, 6H, J = 6.3Hz), 1.37(
3 2
t, 3H, J = 7.2Hz), 1.95— 2.09 (m, IH), 2.74 (d, 2H, J = 7.0Hz), 3.29 (q, 2H, J = 7.2Hz), 3.87— 3.97 (m, IH), 4.47—4.60 (m, 2H), 4.67— 4.78 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.49 (d, IH, J = 7.8Hz), 7.51 (d, IH, J = 7 .4), 8.08 (d, IH, J = 7.4Hz), 8.23 (s, IH), 8.47 (d, IH, J = 7.8Hz) . IRスぺク卜ル (KBr)1337, 1389, 1397, 1589, 1611, 3432cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z : 455 ( (M +H) +)。
[0584]
(実施例 26)1—( [5— (3 クロロー 4 イソブチルフエ-ル） 1, 2, 4ーォキ サジァゾル 3 ィル]ピリジン— 2 ィル }メチル）ァゼチジン 3 カルボン酸
[0585] [化 50]
Figure imgf000180_0001
[0586] (26a) 一 [5— (3 クロ口一 4—イソブチノレフエ-ノレ）一 1, 2, 4—ォキサジァゾノレ — 3 ィル]ピリジン— 2 ィル }メタノール
実施例 24 (24h)で得られた 3 クロ口— 4—イソブチル安息香酸 (0. 13g、 0. 61 mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（86mg、 0. 64mmol)、 1—ェチル 3— ( 3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0. 12g、 0. 64mmol)、実施例 2 3 (23c)で得られた 6— ({ [t—ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル） N'—ヒドロ キシピリジン— 3—カルボキシイミダミド（0. 16g、 0. 58mmol)、 1. OMテトラブチル アンモ-ゥムフルオライド Zテトラヒドロフラン溶液（1. 2mL、 1. 2mmol)を用いて実 施例 12 (12a)と同様の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロ マトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 2： 3〜1： 1)により精製を行 、、標記化合物（ 0. 19g, 94%)を結晶性白色固体として得た。
^NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 0. 98 (d, 6H, J=6. 6Hz) , 1. 99— 2.
3
10 (m, 1H) , 2. 71 (d, 2H, J = 7. 4Hz) , 3. 62 (bs, 1H) , 4. 87 (s, 2H) , 7. 39 (d, 1H, J = 7. 8Hz) , 7. 44 (d, 1H, J = 8. 2Hz) , 8. 03 (dd, 1H, J = 7. 8Hz, 1 . 6Hz) , 8. 23 (d, 1H, J= l. 6Hz) , 8. 44 (dd, 1H, J = 8. 2Hz, 2. 2Hz) , 9. 3 4 (d, 1H, J= l. 2Hz) .
IRスペクトル (KBr 336, 1393, 1411, 1488, 1607, 3213, 3353, 3436cm" マススペクトル（FAB+) m/z： 344 ( (M +H) +)。
[0587] (26b)メチル 1—( 一 [5— (3 クロ口一 4—イソブチルフエ-ル）一 1, 2, 4—ォ キサジァゾル 3 ィル]ピリジン— 2 ィル }メチル）ァゼチジン 3 カルボキシラ ート
実施例 26 (26a)で得られた [5—（3 クロロー 4 イソブチルフエ-ル） 1, 2 , 4—ォキサジァゾル— 3—ィル]ピリジン— 2—ィル }メタノール（0.18g、 0.54mmo 1)、四臭ィ匕炭素（o.36g、 1. lmmol)、トリフエ-ルホスフィン（0.28g、 1. lmmol) 、メチル 3 ァゼチジンカルボキシラート塩酸塩（0.12g、0.8 lmmol), N, N—ジ イソプロピルェチルァミン（0.28mL、 1.6mmol)を用いて実施例 23(23g)と同様 の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸 ェチル：へキサン =2: 1〜3:1)により精製を行い、標記化合物（0.15g, 61%)を結 晶性白色固体として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 0.97 (d, 6H, J=6.7Hz), 1.98— 2.
3
08 (m, 1H), 2.70 (d, 2H, J = 7. OHz), 3.33— 3.46 (m, 1H), 3.47 (t, 2H , J = 7. OHz), 3.65 (t, 2H, J = 7.6), 3.72 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 7.35 (d , 1H, J = 7.8Hz), 7.46 (d, 1H, J = 8.2Hz), 7.99 (dd, 1H, J=7.8Hz, 1. 6Hz), 8.19 (d, 1H, J=l.6Hz), 8.36 (dd, 1H, J = 8.2Hz, 2. OHz), 9.28 (d, 1H, J = 2. OHz).
IRスペクトル (KBr 207, 1339, 1352, 1389, 1486, 1605, 1738cm"1 マススペクトル（FAB+) m/z : 441 ( (M+H) +)。
(26c) 1—( 一 [5— (3 クロ口一 4—イソブチルフエ-ル）一 1, 2, 4—ォキサジ ァゾル 3 ィル]ピリジン 2—ィル }メチル）ァゼチジン 3 カルボン酸
実施例 26 (26b)で得られたメチル 1ー 5—[5—（3 クロロー 4 イソブチルフ ェニル）— 1, 2, 4—ォキサジァゾル— 3—ィル]ピリジン— 2—ィル }メチル）ァゼチジ ン— 3—カルボキシラート（0.14g、0.32mmol)、 IN水酸化ナトリウム水溶液（0.9 6mL、 0.96mmol)を用いて実施例 3(3e)と同様の方法で反応を行い、標記化合 物（0. 12g, 90%)を結晶性白色固体として得た。
^NMRスペクトル（400MHz, CD CO D) δ 0.98 (d, 6H, J = 6.6Hz), 1.94
3 2
—2.07 (m, 1H), 2.75 (d, 2H, J = 7. OHz), 3.83— 3.94 (m, 1H), 4.49— 4.60 (m, 2H), 4.60—4.70 (m, 2H), 4.83(s, 2H), 7.50 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7.4Hz), 8.09 (d, 1H, J = 7.8Hz), 8.25 (s, 1H), 8 .60 (d, 1H, J = 7.4Hz), 9.35 (s, 1H) .
IRスペクトル (KBr 368, 1403, 1569, 1587, 1605, 3431cm"1 マススペクトル（FAB+) m/z： 427 ( (M +H) +)。
[0589]
(実施例 27) 1 （ [5—（4 イソブチルー 3 メチルフエ-ル） 1, 2, 4ーォ キサジァゾル 3 ィル] 6 メチルピリジン— 2 ィル }メチル）ァゼチジン 3 力 ルボン酸 0. 5シユウ酸塩
[0590] [化 51]
Figure imgf000182_0001
0.5(CO2HY
[0591] (27a) (4 ブロモ 2—メチルフエ-ル）メタノール
4ーブロモー 2 メチル安息香酸（4. 0g、 19mmol)、 1. 0Mボランーテトラヒドロフ ラン錯体 Zテトラヒドロフラン溶液（20mL、 20mmol)を用いて実施例 24 (24e)と同 様の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル：へキサン = 1 : 19〜3 : 2)により精製を行い、標記化合物（3. 7g, 99%)を 無色油状物質として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDCl ) δ 1. 60 (t, 1H, J = 5. 5Hz) , 2. 32 (s, 3
3
H) , 4. 65 (d, 2H, J = 5. 5Hz) , 7. 23 (d, 1H, J = 8. 6Hz) , 7. 32— 7. 36 (m, 2H) .
IRスペクトル (Thin film) 1006, 1040, 1396, 1454, 1483, 1594, 3328cm"1 マススペクトル（EI+) m/z： 200 (M+)。
[0592] (27b) 4 ブロモ 2 メチルベンズアルデヒド
実施例 27 (27a)で得られた（4ーブロモー 2 メチルフエ-ル)メタノール（3. 7g、 1 9mmol)、重クロム酸ピリジ-ゥム（l lg、 28mmol)を用いて実施例 24 (24f)と同様 の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸 ェチル：へキサン = 1 : 19〜1 :4)により精製を行い、標記化合物（2. 4g, 64%)を無 色油状物質として得た。 HNMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 2. 65 (s, 3H) , 7. 45 (s, 1H) , 7. 51 (
3
dd, 1H, J = 8. 2Hz, 1. 6Hz) , 7. 66 (d, 1H, J = 8. 2Hz) , 10. 25 (s, 1H) . IRスペクトル（KBr) 1288, 1301, 1588, 1686cm"1
マススペクトル（EI+) m/z： 198 (M+)。
[0593] (27c) 4 ブロモー 2—メチルー 1一（2 メチルプロプー 1ーェン 1 ィル）ベン ゼン
ヨウ化イソプロピルトリフエ-ルホスホ-ゥム塩（7. 2g、 17mmol)、カリウム t ブト キシド（2. 0g、 18mmol)、実施例 27 (27b)で得られた 4ーブロモー 2 メチルベン ズアルデヒド（2. 4g、 12mmol)を用いて実施例 23 (23d)と同様の方法で反応を行 い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 0 : 10〜6 : 94)により精製を行い、標記化合物（2. 2g, 84%)を無色油状物質として 得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 1. 67 (d, 3H, J= l . 2Hz) , 1. 89 (d, 3
3
H, J= l. 6Hz) , 2. 19 (s, 3H) , 6. 09 (s, 1H) , 6. 95 (d, 1H, J = 8. 2Hz) , 7. 23 (dd, 1H, J = 8. 2Hz, 2. 0Hz) , 7. 28 (d, 1H, J = 2. 0Hz) .
IRスペクトル（Thin film) 1444, 1478, 1587cm"1
マススペクトル（EI+) m/z： 224 (M+)。
[0594] (27d) 4 イソブチルー 3 メチル安息香酸
実施例 27 (27c)で得られた 4ーブロモー 2—メチルー 1一（2 メチルプロプー 1 ェン— 1—ィル）ベンゼン（2. 2g、 9. 8mmol)、 1. 6M n—ブチルリチウム/へキサ ン溶液（6. 5mL, 10mmol)、 10%パラジウム炭素（200mg)を用いて実施例 23 (2 3e)と同様の方法で反応を行い、標記化合物（1. 4g, 95%)を結晶性白色固体とし て得た。
^NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 0. 94 (d, 6H, J=6. 3Hz) , 1. 84—1.
3
96 (m, 1H) , 2. 36 (s, 3H) , 2. 54 (d, 2H, J = 7. 0Hz) , 7. 19 (d, 1H, J = 7. 8 Hz) , 7. 84 (d, 1H, J = 7. 8Hz) , 7. 88 (s, 1H)。
[0595] (27e) [5—（4 イソブチルー 3 メチルフエ-ル） 1, 2, 4 ォキサジァゾ ル一 3 ィル] 6 メチルピリジン 2 ィル }メタノール 実施例 27 (27d)で得られた 4 イソブチルー 3 メチル安息香酸（96mg、 0. 50m mol)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（72mg、 0. 53mmol)、 1—ェチル 3— (3 —ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0. 10g、 0. 53mmol)、実施例 24 ( 24d)で得られた N，ーヒドロキシ 2 メチル 6 { [ (トリイソプロビルシリル）ォキシ] メチル }ピリジン— 3—カルボキシイミダミド（0. 16g、0. 48mmol)、 1. 0Mテ卜ラブチ ルアンモ -ゥムフルオライド Zテトラヒドロフラン溶液（0. 96mL、0. 96mmol)を用い て実施例 12 (12a)と同様の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 : 2)により精製を行い、標記化合物（0 . 15g, 91%)を結晶性白色固体として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 0. 96 (d, 6H, J=6. 6Hz) , 1. 87—1.
3
98 (m, 1H) , 2. 42 (s, 3H) , 2. 57 (d, 2H, J = 7. OHz) , 2. 95 (s, 3H) , 3. 92 ( bs, 1H) , 4. 81 (s, 2H) , 7. 24 (d, 1H, J = 8. 2Hz) , 7. 28 (d, 1H, J = 8. 2Hz) , 7. 95 (dd, 1H, J = 7. 8Hz, 1. 6Hz) , 7. 99 (s, 1H) , 8. 39 (d, 1H, J = 8. 2H z) .
IRスペクトル (KBr 334, 1445, 1460, 1557, 3204, 3445cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z : 338 ( (M +H) +)。
(27f)メチル 1—( [5— (4 イソブチルー 3 メチルフエ-ル）ー1, 2, 4—ォ キサジァゾル 3 ィル] 6 メチルピリジン— 2 ィル }メチル）ァゼチジン 3 力 ノレボキシラート
実施例 27 (27e)で得られた [5—（4 イソブチルー 3 メチルフエ-ル） 1, 2, 4—ォキサジァゾル— 3—ィル]—6—メチルピリジン— 2—ィル }メタノール（0. 14 g、 0. 43mmol)、四臭ィ匕炭素（0. 29g、 0. 86mmol)、トリフエ-ルホスフィン（0. 23 g、 0. 86mmol)、メチル 3 ァゼチジンカルボキシラート塩酸塩（98mg、 0. 65m mol)、N, N ジイソプロピルェチルァミン（0. 22mL、 1. 3mmol)を用いて実施例 23 (23g)と同様の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマト グラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 2： 1〜3： 1)により精製を行 、、標記化合物（0. 12g, 66%)を無色油状物質として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 0. 96 (d, 6H, J=6. 6Hz) , 1. 88— 1. 97 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.57 (d, 2H, J = 7.4Hz), 2.91 (s, 3H), 3.36 -3.44 (m, 1H), 3.47 (t, 2H, J = 7.4Hz), 3.65 (t, 2H, J = 7.2Hz), 3.73 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 7.27 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.31 (d, 1H, J = 7.8Hz) , 7.95 (dd, 1H, J = 7.8Hz, 1.8Hz), 7.99 (s, 1H), 8.33 (d, 1H, J = 8.2H z).
IRスペクトル（Liquid film) 1176, 1202, 1336, 1561, 1592, 1739cm"1 マススペクトル（FAB+) m/z : 435 ( (M +H) +)。
[0597] (27g) 1—( [5— (4 イソブチルー 3 メチルフエ-ル）一1, 2, 4ーォキサジ ァゾル 3 ィル] 6 メチルピリジン 2—ィル }メチル）ァゼチジン 3 カルボン 酸 0.5シユウ酸塩
実施例 27 (27f)で得られたメチル 1—( — [5— (4 イソブチル 3 メチルフ ェ-ル）— 1, 2, 4—ォキサジァゾル— 3—ィル]—6—メチルピリジン— 2—ィル }メチ ル）ァゼチジン— 3—カルボキシラート（0. 12g、0.28mmol)、 IN水酸化ナトリウム 水溶液（0.84mL、 0.84mmol)、酢酸（48/zL, 0.84mmol)、シユウ酸（13mg、 0 . 14mmol)を用いて実施例 21 (21d)と同様の方法で反応を行い、標記化合物（0. 10g, 78%)を結晶性白色固体として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CD CO D) δ 0.97 (d, 6H, J = 6.6Hz), 1.88
3 2
—1.99 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.61 (d, 2H, J = 7.4Hz), 2.93 (s, 3H), 3
.84— 3.96 (m, 1H), 4.46—4.56 (m, 2H), 4.62—4.74 (m, 2H), 4.77 ( s, 2H), 7.35 (d, 1H, J = 8.2Hz), 7.55 (d, 1H, J = 8.2Hz), 7.99 (d, 1H, J
=7.4Hz), 8.03 (s, 1H), 8.53 (d, 1H, J = 8.2Hz) .
IRスペクトル (KBr 337, 1382, 1565, 1588, 1618, 3410cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z : 421 ( (M+H) +)。
[0598]
(実施例 28)1 （ [5—（4 イソブチルー 3 メチルフエ-ル） 1, 2, 4ーォ キサジァゾル 3 ィル]ピリジン— 2—ィル }メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸 0 .5シユウ酸塩
[0599] [化 52]
Figure imgf000186_0001
0.5(CO2H)2 „
[0600] (28a) [5—（4 イソブチルー 3 メチルフエ-ル） 1, 2, 4 ォキサジァゾ ルー 3 ィル]ピリジン一 2 ィル }メタノール
実施例 27 (27d)で得られた 4—イソブチル—3—メチル安息香酸 (0. 12g、0. 61 mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（86mg、 0. 64mmol)、 1—ェチル 3— ( 3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0. 12g、0. 64mmol)、実施例 2 3 (23c)で得られた 6— ({ [t—ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル） N'—ヒドロ キシピリジン 3 カルボキシイミダミド（0. 16g、 0. 58mmol)、テトラブチルアンモ -ゥムフルオライド（1. OMテトラヒドロフラン溶液、 1. 2mL、 1. 2mmol)を用いて実 施例 12 (12a)と同様の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロ マトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 2： 3〜1： 1)により精製を行 、、標記化合物（ 0. 19g, 99%)を結晶性白色固体として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 0. 97 (d, 6H, J=6. 6Hz) , 1. 65 (bs,
3
1H) , 1. 84—1. 97 (m, 1H) , 2. 42 (s, 3H) , 2. 58 (d, 2H, J = 7. 0Hz) , 4. 87 (s, 2H) , 7. 28 (d, 1H, J = 8. 2Hz) , 7. 42 (d, 1H, J = 8. 2Hz) , 7. 96 (dd, 1 H, J = 7. 8Hz, 1. 6Hz) , 8. 00 (s, 1H) , 8. 44 (dd, 1H, J = 8. 2Hz, 2. 4Hz) , 9. 35 (d, 1H, J = 2. 4Hz) .
IRスペクトル (KBr) 1066, 1394, 1559, 1612, 3203cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z : 324 ( (M +H) +)。
[0601] (28b)メチル 1—( [5— (4 イソブチルー 3 メチルフエ-ル）ー1, 2, 4— ォキサジァゾル 3 ィル]ピリジン— 2 ィル }メチル）ァゼチジン 3 カルボキシ ラート
実施例 28 (28a)で得られた [5—（4 イソブチルー 3 メチルフエ-ル） 1, 2, 4—ォキサジァゾル— 3—ィル]ピリジン— 2—ィル }メタノール（0. 19g、 0. 58mm ol)、四臭ィ匕炭素（o.39g、 1.2mmol)、トリフエ-ルホスフィン（0.30g、 1.2mmol )、メチル 3 ァゼチジンカルボキシラート塩酸塩（0.13g、0.87mmol)、N, N— ジイソプロピルェチルァミン（0.30mL、 1.7mmol)を用いて実施例 23 (23g)と同様 の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸 ェチル：へキサン =1:1〜2:1〜3:1)により精製を行い、標記化合物（0.15g, 60 %)を結晶性白色固体として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 0.96 (d, 6H, J=6.7Hz), 1.86— 1.
3
97 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.57 (d, 2H, J = 7.4Hz), 3.34— 3.44 (m, 1H ), 3.47 (t, 2H, J = 7.2Hz), 3.64 (t, 2H, J = 7.6), 3.72 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 7.25 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8.2Hz), 7.93 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.97(s, 1H), 8.37 (dd, 1H, J = 8.2Hz, 2.0Hz), 9.28 (d, 1H, J =2.0Hz).
IRスペクトル (KBr)l 191, 1208, 1224, 1388, 1732cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z : 421 ( (M+H) +)。
(28c) 1—( [5— (4 イソブチルー 3 メチルフエ-ル）—1, 2, 4ーォキサジ ァゾル—3—ィル]ピリジン— 2—ィル }メチル）ァゼチジン— 3—カルボン酸 0.5シュ ク酸塩
実施例 28 (28b)で得られたメチル 1—( [5—（4 イソブチルー 3—メチルフ ェニル）— 1, 2, 4—ォキサジァゾル— 3—ィル]ピリジン— 2—ィル }メチル）ァゼチジ ン— 3—カルボキシラート（0.14g、0.34mmol)、 IN水酸化ナトリウム水溶液（1.0 mL、 1. Ommol)、酢酸（58/zL, 1. Ommol)、シユウ酸（15mg、 0.17mmol)を用 いて実施例 21 (21d)と同様の方法で反応を行い、標記化合物（0.13g, 83%)を結 晶性白色固体として得た。
^NMRスペクトル（400MHz, CD CO D) δ 0.98 (d, 6H, J = 6.6Hz), 1.88
3 2
—2.01 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.61 (d, 2H, J = 7.4Hz), 3.84— 3.95 (m , 1H), 4.28—4.60 (m, 2H), 4.60—4.72 (m, 2H), 4.82(s, 2H), 7.35 ( d, 1H, J = 7.8Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7.8Hz), 8.00 (d, 1H, J=7.8Hz), 8. 04 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J = 7.8Hz), 9.34 (s, 1H) . IRスペクトル (KBr 343, 1366, 1398, 1591, 1606, 3431cm
マススペクトル（FAB+) m/z： 407 ( (M +H) +)。
[0603]
(実施例 29) 1—（{6 ェチルー 5— [5—（4 イソブチルー 3 メチルフエ-ル） 1, 2, 4—ォキサジァゾル— 3—ィル]ピリジン— 2—ィル }メチル）ァゼチジン— 3—力 ルボン酸
[0604] [化 53]
Figure imgf000188_0001
[0605] (29a) {6 ェチルー 5— [5— (4 イソブチルー 3 メチルフエ-ル） 1, 2, 4 ォキサジァゾル 3 ィル]ピリジン一 2 ィル }メタノール
実施例 27 (27d)で得られた 4 イソブチルー 3 メチル安息香酸（92mg、 0. 48m mol)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（69mg、 0. 51mmol)、 1—ェチル 3— (3 —ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（97mg、 0. 51mmol)、実施例 25 ( 25b)で得られた 2 ェチル N， 一ヒドロキシ 6 { [ (トリイソプロビルシリル）ォキシ ]メチル }ピリジン— 3—カルボキシイミダミド（0. 16g、 0. 46mmol)、 1. 0Mテ卜ラブ チルアンモ -ゥムフルオライド Zテトラヒドロフラン溶液（0. 92mL、 0. 92mmol)を用 いて実施例 12 (12a)と同様の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 : 3)により精製を行い、標記化合物 (0. 15g, 93%)を結晶性白色固体として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 0. 96 (d, 6H, J=6. 3Hz) , 1. 37 (t, 3
3
H, J = 7. 4Hz) , 1. 85— 1. 98 (m, 1H) , 2. 41 (s, 3H) , 2. 57 (d, 2H, J = 7. 0 Hz) , 3. 29 (q, 2H, J = 7. 4Hz) , 4. 14 (bs, 1H) , 4. 82 (s, 2H) , 7. 21 (d, 1H , J = 8. 2Hz) , 7. 28 (d, 1H, J = 7. 8Hz) , 7. 95 (dd, 1H, J = 7. 8Hz, 1. 6Hz) , 7. 99 (s, 1H) , 8. 34 (d, 1H, J = 8. 2Hz) . IRスペクトル (KBr 071, 1322, 1342, 1454, 1556, 1591, 3266, 3342cm" マススペクトル（FAB+) m/z： 352 ( (M+H) +)。
[0606] (29b)メチル 1— ({6 ェチルー 5— [5— (4 イソブチルー 3 メチルフエ-ル） —1, 2, 4—ォキサジァゾル— 3—ィル]ピリジン— 2—ィル }メチル）ァゼチジン— 3— カルボキシラート
実施例 29 (29a)で得られた { 6 ェチル 5— [ 5—（4 イソブチル 3 メチルフ ェ-ル）— 1, 2, 4—ォキサジァゾル— 3—ィル]ピリジン— 2—ィル }メタノール（0. 15 g、 0. 42mmol)、四臭ィ匕炭素（0. 28g、 0. 84mmol)、トリフエ-ルホスフィン（0. 22 g、 0. 84mmol)、メチル 3 ァゼチジンカルボキシラート塩酸塩（96mg、 0. 63m mol)、N, N ジイソプロピルェチルァミン（0. 22mL、 1. 3mmol)を用いて実施例 23 (23g)と同様の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマト グラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 1〜2： 1)により精製を行 、、標記化合物（0. 13g, 71%)を無色油状物質として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 0. 96 (d, 6H, J=6. 3Hz) , 1. 33 (t, 3
3
H, J = 7. 4Hz) , 1. 87—1. 97 (m, 1H) , 2. 41 (s, 3H) , 2. 57 (d, 2H, J = 7. 0 Hz) , 3. 24 (q, 2H, J = 7. 4Hz) , 3. 33— 3. 44 (m, 1H) , 3. 49 (t, 2H, J = 7. 2Hz) , 3. 67 (t, 2H, J = 7. 6) , 3. 73 (s, 3H) , 3. 84 (s, 2H) , 7. 27 (d, 1H, J =8. 2Hz) , 7. 29 (d, 1H, J = 7. 8Hz) , 7. 95 (d, 1H, J = 7. 8Hz) , 7. 99 (s, 1 H) , 8. 27 (d, 1H, J = 8. 2Hz) .
IRスペクトル（Liquid film) 1176, 1202, 1340, 1560, 1591, 1739cm"1 マススペクトル（FAB+) m/z： 449 ( (M +H) +)。
[0607] (29c) 1— ({6 ェチルー 5— [5— (4 イソブチルー 3 メチルフエ-ル）ー1, 2, 4 -ォキサジァゾル 3 ィル]ピリジン— 2 ィル }メチル）ァゼチジン— 3 カルボン 酸
実施例 29 (29b)で得られたメチル 1 （{6 ェチルー 5— [5—（4 イソブチル —3—メチルフエ-ル）— 1, 2, 4—ォキサジァゾル— 3—ィル]ピリジン— 2—ィル }メ チル）ァゼチジン— 3—カルボキシラート（0. 13g、0. 29mmol)、 IN水酸化ナトリウ ム水溶液 (0. 87mL、0. 87mmol)を用いて実施例 3 (3e)と同様の方法で反応を行 い、標記化合物 (0. 10g, 82%)を結晶性白色固体として得た。
^NMRスペクトル（400MHz, CD CO D) δ 0. 97 (d, 6H, J = 6. 6Hz) , 1. 36 (
3 2
t, 3H, J = 7. 4Hz) , 1. 89- 2. 00 (m, 1H) , 2. 43 (s, 3H) , 2. 61 (d, 2H, J = 7 . 4Hz) , 3. 29 (q, 2H, J = 7. 4Hz) , 3. 84— 3. 95 (m, 1H) , 4. 47—4. 61 (m, 2H) , 4. 61 -4. 73 (m, 2H) , 4. 78 (s, 2H) , 7. 35 (d, 1H, J = 7. 8Hz) , 7. 49 (d, 1H, J = 7. 8Hz) , 7. 98 (d, 1H, J = 7. 8Hz) , 8. 02 (s, 1H) , 8. 47 (d, 1H , J = 8. 2Hz) .
IRスペクトル (KBr 327, 1338, 1400, 1563, 1590, 1617, 3451cm"1 マススペクトル（FAB+) m/z : 435 ( (M +H) +)。
[0608]
(実施例 30) 1— ({6 ェチルー 5— [5—（3 フルオロー 4 イソブチルフエ- — 1, 2, 4—ォキサジァゾル— 3—ィル]ピリジン— 2—ィル }メチル）ァゼチジン カルボン酸
[0609] [化 54]
Figure imgf000190_0001
(30a) {6 ェチルー 5— [5— (3 フルオロー 4 イソブチルフエ-ル） 1, 2, 4 -ォキサジァゾル 3 ィル]ピリジン一 2 ィル }メタノール
実施例 23 (23e)で得られた 3 フルオロー 4 イソブチル安息香酸（0. l lg、0. 5 4mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（86mg、 0. 56mmol)、 1—ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0. l lg、0. 56mmol)、実施例 2 5 (25b)で得られた 2 ェチルー N，ーヒドロキシー 6 { [ (トリイソプロビルシリル）ォ キシ]メチル }ピリジン— 3—カルボキシイミダミド（0. 18g、 0. 51mmol)、 1. 0Mテト ラブチルアンモ -ゥムフルオライド Zテトラヒドロフラン溶液（1. OmL、 1. Ommol)を 用いて実施例 12 (12a)と同様の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。シリカゲル カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 2： 8〜4： 6)により精製を行 、、標 記化合物 (0. 13g, 74%)を結晶性白色固体として得た。
^NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 0.96 (d, 6H, J=6.7Hz), 1.37 (t, 3
3
H, J = 7.4Hz), 1.91-2.03 (m, 1H), 2.61 (d, 2H, J = 7.0Hz), 3.28 (q, 2H, J = 7.4Hz), 4.09 (br, 1H), 4.80 (s, 2H), 7.19 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7 .31-7.36 (m, 1H), 7.81— 7.91 (m, 2H), 8.32 (d, 1H, J = 7.8Hz) . IRスペクトル (KBr) 762, 899, 1078, 1427, 1453, 1509, 1568, 1593, 2957 , 3294cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z : 356 ( (M +H) +)。
(30b)メチル 1一（{6—ェチルー 5— [5— (3—フルオロー 4一イソブチルフエ-ル )—1, 2, 4—ォキサジァゾル— 3—ィル]ピリジン— 2—ィル }メチル）ァゼチジン— 3 一力ノレボキシラート
実施例 30 (30a)で得られた { 6 -ェチル— 5— [ 5— ( 3—フルォロ— 4—イソブチル フエ-ル）一 1, 2, 4—ォキサジァゾル一 3—ィル]ピリジン一 2—ィル }メタノール（0. 13g、 0.38mmol)、四臭ィ匕炭素（0.25g、 0.75mmol)、トリフエ-ルホスフィン（0. 20g、 0.75mmol)、メチル 3—ァゼチジンカルボキシラート塩酸塩（78mg、 0.51 mmol)、N, N—ジイソプロピルェチルァミン（0.15mL、 0.86mmol)を用いて実施 例 23 (23g)と同様の方法で反応を行い、標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマ トグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 3： 7〜7： 3)により精製を行 、、標記化合物（0. llg, 69%)を淡黄色油状物質として得た。
^NMRスペクトル（400MHz, CDC1 ) δ 0.96 (d, 6H, J=6.6Hz), 1.33 (t, 3
3
H, J = 7.4Hz), 1.92-2.03 (m, 1H), 2.61 (d, 2H, J = 7.0Hz), 3.24 (q, 2H, J = 7.4Hz), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.49 (t, 2H, J = 7.8Hz), 3.67 (t, 2H, J = 7.8Hz), 3.73 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 7.28— 7.37 (m, 2H), 7.83 -7.93 (m, 2H), 8.27 (d, 1H, J = 8.2Hz) .
IRスペクトル（liquid film) 1203, 1342, 1562, 1590, 1739, 2958cm"1 マススペクトル（FAB+) m/z : 453 ( (M +H) +)。 [0612] (30c) 1—（{6 ェチルー 5— [5— (3 フルオロー 4 イソブチルフエ-ル）ー1, 2 , 4 -ォキサジァゾル 3 ィル]ピリジン— 2 ィル }メチル）ァゼチジン 3 カルボ ン酸
実施例 30 (30b)で得られたメチル 1一（{6 ェチルー 5— [5—（3 フルオロー 4 —イソブチルフエ-ル）— 1, 2, 4—ォキサジァゾル— 3—ィル]ピリジン— 2—ィル }メ チル）ァゼチジン— 3—カルボキシラート（0. l lg、0. 24mmol)、 IN水酸化ナトリウ ム水溶液 (0. 71mL、0. 71mmol)を用いて実施例 3 (3e)と同様の方法で反応を行 い、標記化合物（90mg, 87%)を結晶性白色固体として得た。
NMRスペクトル（400MHz, CD CO D) δ 0. 97 (d, 6H, J = 6. 6Hz) , 1. 37 (
3 2
t, 3H, J = 7. 5Hz) , 1. 92- 2. 04 (m, 1H) , 2. 65 (d, 2H, J = 7. 3Hz) , 3. 29 (q, 2H, J = 7. 5Hz) , 3. 86— 3. 97 (m, 1H) , 4. 45—4. 77 (m, 4H) , 4. 79 (s , 2H) , 7. 43- 7. 53 (m, 2H) , 7. 87— 8. 00 (m, 2H) , 8. 47 (d, 1H, J = 8. 1 Hz) .
IRスペクトル (KBr) 760, 900, 1103, 1342, 1402, 1508, 1561, 1592, 2873 , 2963, 3438cm"1
マススペクトル（FAB+) m/z : 439 ( (M +H) +)。
[0613]
以下に、試験例及び製剤例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範 囲はこれらに限定するものではない。
[0614] (試験例 1)抗関節炎作用の評価
ヒトの関節リウマチに類似した関節炎を発症するラットアジュバント関節炎モデルを 用い、足躕体積増加抑制率を指標にして、関節炎に対する本発明の医薬組成物の 効果を評価する。
[0615] 試験には 8週齢雌性 Lewisラットを用いる。
(1)アジュバントの調製
Mycobacterium butyricum加熱死菌体をメノウ乳鉢で微細化後、乾熱滅菌し た流動パラフィンに 2mgZmLになるよう懸濁し、超音波処理をしてアジュバントを調 製する。 (2)被験化合物の調製
被験化合物を 0. 5%トラガカント液に懸濁または溶解して用いる。
(3)アジュバント関節炎の誘導
(1)で調製したアジュバント 0. 05mlを対照群および被験化合物投与群のラットの 右後肢足躕皮内に注射する。アジュバントを注射しない群として正常対照群を設ける
(4)被験化合物の投与
(2)で調製した被験化合物を、アジュバント注射日から 18日間、 1日 1回、 5mlZkg 経口投与する。対照群には 0. 5%トラガカント液のみを同様に投与する。
(5)被験化合物の足躕体積増加抑制率の算出法
投与開始後、 11日目と 18日目に右後肢の体積を足体積測定装置で測定し、各群 の腫脹体積の平均値を算出する。
次式により足躕体積増加抑制率 (％)を算出する。
足躕体積増加抑制率 (％) = (1 （[被験化合物投与群の足躕体積] [正常対照 群の足躕体積]) Z [対照群の足躕体積] [正常対照群の足躕体積]) ) X 100
(試験例 2)ラット HvGR (Host versus Graft Reaction)に対する抑制活性の 測定
(1) 2系統のラット [Lewis (雄、 6週齢、日本チヤ一ルス'リバ一株式会社）と WKAH ZHkm (雄、 7週齢、日本エスエルシー株式会社) ]を使用した。 1群 5匹のラット (宿 主)を用いた。
(2) HvGRの誘導
WKAHZHkmラット及び Lewisラットの脾臓から脾臓細胞を単離し、 RPMI1640 培地 (ライフ テクノロジ一社製)で lxlO8個/ ml濃度に浮遊した。 Lewisラットの両 後肢足躕皮内に、 WKAHZHkmラットまたは Lewisラットの脾臓細胞浮遊液 0. lm 1 (脾臓細胞数として lxlO7個）を注射した。
(3)化合物の投与
化合物は 0. 5%トラガカント液に懸濁させた。化合物の懸濁液 (ラットの体重 lkg当 たり 5ml)を、化合物投与群 (WKAHZHkmラット脾臓細胞を注射され、検体を投与 される Lewisラット）に、 1日 1回、脾臓細胞注射日カゝら 4日間連日で経口投与した。な お、同系群 (Lewisラット脾臓細胞を注射された Lewisラット）と対照群 (WKAH/Hk mラット脾臓細胞を注射され、検体を投与されない Lewisラット）には、検体の代わり に 0. 5%トラガカント液を経口投与した。
(4) HvGRに対する抑制活性の測定方法
各投与群の各個体の膝窩 (popliteal)
11—— リンパ節重量から同系群の平均膝窩リンパ節 重量を引き（「HvGRによる膝窩リ 〇ンパ節重量」）、対照群の平均「HvGRによる膝窩リン パ節重量」に対する化合物投与群の各個体の「HvGRによる膝窩リンパ節重量」から 抑制率を算出した。結果を下記表 5に示した。
(表 5) 化合物 抑制率 (％、 lmgZkg投与時) 実施例 10 61. 8
実施例 1 1 51. 6
実施例 12 55. 4
実施例 13 61. 3
実施例 14 65. 6
実施例 17 65. 0
実施例 26 80. 0
実施例 27 80. 6
実施例 28 77. 5
実施例 29 83. 5
比較化合物 1
比較化合物 2
Figure imgf000194_0001
本試験の結果、本発明の化合物は優れた抑制活性を示した。 比較化合物 1及び比較化合物 2は、上記の特許文献 1 (国際公開第 03Z105771号 パンフレット）の実施例 19及び実施例 21に記載の化合物であり、その構造式は以下 に示す通りである。
[化 55]
Figure imgf000195_0001
WO03/1 05771 Example 19 O03/105771 Example 21
[0619] (試験例 3)ラット末梢血リンパ球数減少作用の評価
LEWラット (雄、 5週齢、日本チヤ一ルス'リバ一株式会社)を使用する。 1群 5匹の ラッ卜を用 、る。
[0620] (1)被験化合物の投与
被験化合物は 1%トラガント液 (溶媒）に懸濁させる。被験化合物懸濁液を、ラットの 体重 lkgあたり 5mLの割合で強制経口投与する。
なお、正常群には被験化合物懸濁液の代わりに溶媒を投与する。
[0621] (2)末梢血リンパ球数の測定
溶媒あるいは被験化合物懸濁液投与後 3時間において、エーテル麻酔下で下大 静脈より採血を行い、 EDTA入りチューブに移す。採取した血液について血液学検 查装置でリンパ球の絶対数を測定する。正常群のリンパ球数を 100%としたときの被 験化合物によるリンパ球数減少作用を相対値 (％)で算出する。
[0622] (製剤例 1)
錠剤
本発明の化合物 lOmg
乳糖 163mg
トウモロコシデンプン 25mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
200mg 上記処方の粉末を混合し、打錠機により打錠して、 1錠 200mgの錠剤とする。 産業上の利用可能性
本発明の化合物は、優れた免疫抑制作用を有し、毒性も弱いため、哺乳動物 (特 に、ヒト）に対する免疫抑制作用に関連する疾患の予防剤又は治療剤として有用で ある。

Claims

請求の範囲
一般式 (I)
[化 1]
Ζ γ (I)
Figure imgf000197_0001
[式中、
Aは、カルボキシル基、ホスホ基、スルホ基又は 1H—テトラゾル— 5—ィル基を示し、 Bは、水素原子又は置換基群 Aから選択される基を示し、
nは、 0乃至 2の整数を示し、
Vは、置換基群 Aから選択される基で置換されてもょ ヽメチレン基又は単結合を示し
Vが置換基群 A力も選択される基で置換されてもよいメチレン基の場合、 Wは、置換 基群 A力 選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい 5員環乃至 7員環複素環基を 示し、
Vが単結合の場合、 Wは、置換基群 Aから選択される基で 1乃至 3個置換されてもよ い縮環型複素環基を示し、
Xは、置換基群 Aから選択される基で 1乃至 5個置換されてもよい C— Cアルキレン
1 8 基、置換基群 Aから選択される基で 1乃至 5個置換されてもよい鎖中に酸素原子又は 硫黄原子を有する C Cアルキレン基、置換基群 Aから選択される基で 1乃至 3個
1 8
置換されてもよい C— C ァリーレン基、置換基群 Aから選択される基で 1乃至 3個置
6 10
換されてもよい 5員環乃至 7員環複素環基又は置換基群 Aから選択される基で 1乃至 3個置換されてもよ ゝ縮環型複素環基を示し、
Yは、置換基群 Aから選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい C— C ァリーレン
6 10 基、置換基群 Aから選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい 5員環乃至 7員環複 素環基又は置換基群 Aから選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい縮環型複素 環基を示し、
Zは、置換基群 Aから選択される基、置換基群 Aカゝら選択される基で 1乃至 5個置換 されてもよい C Cアルキル基、置換基群 Aから選択される基で 1乃至 5個置換され
1 8
てもよい鎖中に酸素原子又は硫黄原子を有する C Cアルキル基、置換基群 Aか
1 8
ら選択される基で 1乃至 5個置換されてもよい C -Cシクロアルキル基、置換基群 A
3 7
力 選択される基で 1乃至 5個置換されてもよい C -C ァリール基、置換基群 Aから
6 10
選択される基で 1乃至 5個置換されてもよい C -C ァリールォキシ基、置換基群 A
6 10
力も選択される基で 1乃至 5個置換されてもよい C— C ァリールチオ基、置換基群
6 10
A力 選択される基で 1乃至 5個置換されてもよい C -C ァラルキル基又は置換基
6 12
群 A力 選択される基で 1乃至 5個置換されてもよい C— C ァリールカルボニル基
6 10
を示し、
置換基群 Aは、ハロゲン原子、 C -Cアルキル基、 C—Cシクロアルキル基、 C
1 6 3 7 6 c ァリール基、 c -c ァリールォキシ基、 c -c ァラルキル基、ハロゲノ c -c
10 6 10 6 12 1 6 アルキル基、 c -cアルコキシ基、ハロゲノ c -cアルコキシ基、 c -cアルキル
1 6 1 6 1 6 チォ基、カルボキシ基、 c -cアルキルカルボキシ基、ヒドロキシ基、 C—C脂肪族
1 6 1 6 ァシル基、アミノ基、 c -cモノアルキルアミノ基、 C—Cジアルキルアミノ基、 C
1 6 1 6 1 c脂肪族ァシルァミノ基、シァノ
6 基及びニトロ基からなる群を示す]を有する化合物、 その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるプロドラッグ。
[2] Bが水素原子である、請求項 1に記載されたィ匕合物又はその薬理上許容される塩。
[3] Aがカルボキシル基である、請求項 1又は請求項 2に記載されたィ匕合物又はその薬 理上許容される塩。
[4] nが 0である、請求項 1乃至請求項 3から選択されるいずれか 1項に記載された化合 物又はその薬理上許容される塩。
[5] V力メチレン基であり、 Wが置換基群 Aから選択される基で 1乃至 3個置換されてもよ い 5員環乃至 7員環複素環基である、請求項 1乃至請求項 4力も選択されるいずれか
1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
[6] 5員環乃至 7員環複素環基が、チェ-レン、フリレン、ピロレン又はピリジレン基である
、請求項 5に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
[7] Wが置換基群 Aから選択される基で 1乃至 2個置換されてもよ 、チェ-レン又はピリ ジレン基である、請求項 5に記載されたィ匕合物又はその薬理上許容される塩。 [8] チェ-レン又はピリジレン基が
[化 2]
Figure imgf000199_0001
である、請求項 6に記載されたィ匕合物又はその薬理上許容される塩。
[9] Vが単結合であり、 Wが置換基群 Aから選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい 縮環型複素環基である、請求項 1乃至請求項 4力 選択されるいずれ力 1項に記載 された化合物又はその薬理上許容される塩。
[10] Wが縮環型複素環基である、請求項 9に記載された化合物又はその薬理上許容さ れる塩。
[11] 縮環型複素環基が、テトラヒドロべンゾフラ-レン、テトラヒドロべンゾチェ-レン又は N—メチルテトラヒドロインドリレン基である、請求項 10に記載されたィ匕合物又はその 薬理上許容される塩。
[12] 縮環型複素環基の置換位置が 2位及び 4位である、請求項 11に記載された化合物 又はその薬理上許容される塩。
[13] 2位の置換基力 ¾— Y— X—である、請求項 12に記載されたィ匕合物又はその薬理上 許容される塩。
[14] Xが C Cアルキレン基、鎖中に酸素原子又は硫黄原子を有する C Cアルキレ
1 8 1 8 ン基、 C C ァリーレン基、 5員環乃至 7員環複素環基又は縮環型複素環基である
6 10
、請求項 1乃至請求項 13から選択されるいずれか 1項に記載された化合物又はその 薬理上許容される塩。
[15] Xが 5員環乃至 7員環複素環基である、請求項 1乃至請求項 13から選択されるいず れか 1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
[16] Yがフエ-レン基、置換基群 Aから選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい 5員環 乃至 7員環複素環基及び置換基群 Aから選択される基で 1乃至 3個置換されてもよ い縮環型複素環基力もなる群より選択されるいずれか 1つの基である、請求項 1乃至 請求項 15から選択されるいずれ力 1項に記載された化合物又はその薬理上許容さ れる塩。
[17] Yがフエ-レン基、置換基群 Αから選択される基で 1乃至 3個置換されてもよいチェ- レン、ピリジレン又はインドリレン基である、請求項 1乃至請求項 15から選択されるい ずれか 1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
[18] Yがフエ-レン又はピリジレン基である、請求項 1乃至請求項 15から選択されるいず れか 1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
[19] Zが置換基群 Aから選択される基で 1乃至 5個置換されてもよい C— C ァリールォキ
6 10
シ基である、請求項 1乃至請求項 18から選択されるいずれか 1項に記載された化合 物又はその薬理上許容される塩。
[20] Zがフエノキシ基である、請求項 1乃至請求項 18から選択されるいずれか 1項に記載 された化合物又はその薬理上許容される塩。
[21] 一般式 (I)が、一般式 (Γ )
[化 3]
Figure imgf000200_0001
[式中、
R1は、水素原子又は C Cアルキル基を示し、
1 6
R2は、水素原子又は C—Cアルキル基を示し、
1 6
R3は、水素原子、ハロゲン原子又は C Cアルキル基を示し、
1 6
R4は、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、 C—Cアルキル基又は C—Cアルコキ
1 6 1 6 シ基を示し、
R5は、水素原子又はハロゲン原子を示す。 ]である請求項 1に記載されたィ匕合物又 はその薬理上許容される塩。
[22] R1が、水素原子である、請求項 21に記載された化合物又はその薬理上許容される 塩。
[23] R2が、水素原子、メチル基又はェチル基である、請求項 21又は請求項 22に記載さ れた化合物又はその薬理上許容される塩。 [24] R3が、水素原子、フッ素原子、塩素原子又はメチル基である、請求項 21乃至請求項 23から選択されるいずれ力 1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
[25] R4が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シァノ基、メチル基又はメトキシ基である、 請求項 21乃至請求項 24から選択されるいずれ力 1項に記載された化合物又はその 薬理上許容される塩。
[26] R5が、水素原子又はフッ素原子である、請求項 21乃至請求項 25から選択されるい ずれか 1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
[27] 一般式 (I)が、一般式 (Γ ' )
[化 4]
Figure imgf000201_0001
[式中、
R6は、水素原子又は C -Cアルキル基を示し、
1 6
R7は、水素原子、ハロゲン原子又は C Cアルキル基を示し、
1 6
R8は、 C -Cアルキル基又は C -Cアルコキシ基
1 6 1 6
を示す]である請求項 1に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
[28] R6が、水素原子、メチル基又はェチル基である、請求項 27に記載されたィ匕合物又は その薬理上許容される塩。
[29] R7が、水素原子、フッ素原子、塩素原子又はメチル基である、請求項 27又は請求項
28から選択されるいずれか 1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
[30] R8が、 η プロピル基、 η ブチル基又は iso ブチル基である、請求項 27乃至請求 項 29から選択されるいずれか 1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩
[31] 下記より選択されるいずれか 1つである、請求項 1に記載された化合物又はその薬理 上許容される塩：
1 [ (4一 ー[4 フエ-ルー 5 （トリフルォロメチル）ー2 チェ-ル ]ー1, 2, 4 -ォキサジァゾル 3 ィル } 2 フリル)メチル]ァゼチジン 3 カルボン酸、 1—( [5— (4 イソブチルフエ-ル） 1, 2, 4 ォキサジァゾルー 3 ィル] 2 フリル }メチル）ァゼチジン— 3—カルボン酸、
1—( 一 [5— (4 シクロへキシルフエ-ル）一 1, 2, 4—ォキサジァゾル一 3—ィル ]—2 フリル }メチル）ァゼチジン— 3—カルボン酸、
1ー（2— ー[4ーフェ-ルー5—（トリフルォロメチル）ー2—チェ-ル]ー1, 2, 4 ォキサジァゾル一 3—ィル }— 4, 5, 6, 7—テトラヒドロ一 1—ベンゾフラン一 4—ィル） ァゼチジン 3—力ノレボン酸、
1—( 一 [5— (4 フエノキシフエ-ル）一 1, 2, 4—ォキサジァゾルー 3—ィル]—2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン 3—力ルボン酸、
1— ({4— [5— (4 ベンゾィルフエ-ル）一 1, 2, 4—ォキサジァゾル一 3—ィル] -
2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン 3—力ルボン酸、
1— ({4— [5— (4 ベンジルフエ-ル）一 1, 2, 4—ォキサジァゾル一 3—ィル]—2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン 3—力ルボン酸、
1ー（{4 [5—（1ーィソブチルー111ーィンドールー5—ィル）ー1, 2, 4ーォキサジ ァゾル 3 ィル] 2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸、
1一（{6— [5— (4 イソブチルフエ-ル） 1, 2, 4 ォキサジァゾルー 3 ィル]ピリ ジン— 3—ィル }メチル）ァゼチジン— 3—カルボン酸及び
1—( [5— (4 イソブチルフエ-ル） 1, 2, 4 ォキサジァゾルー 3 ィル]ピリ ジン— 2—ィル }メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸。
下記より選択されるいずれか 1つである、請求項 1に記載されたィ匕合物又はその薬理 上許容される塩：
1—( 一 [5— (4 フエノキシフエ-ル）一 1, 2, 4—ォキサジァゾルー 3—ィル]—2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン 3—力ルボン酸、
1— ({4—メチル 5— [5— (4 フエノキシフエ-ル）一 1, 2, 4—ォキサジァゾル一
3—ィル]—2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン— 3—カルボン酸、
1—( 一 [5— (3—フルォロ一 4 フエノキシフエ-ル）一 1, 2, 4—ォキサジァゾル — 3—ィル]—4—メチル—2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン— 3—カルボン酸、 1— ({4 ェチル 5— [5— (4 フエノキシフエ-ル）一 1, 2, 4—ォキサジァゾルー 3—ィル]—2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン— 3—カルボン酸、
1— [ (4 ェチル 5— 一 [4— (3 フルオロフエノキシ）フエ-ル]— 1, 2, 4—ォ キサジァゾル 3—ィル } 2 チェニル)メチル]ァゼチジン 3 カルボン酸、 1— ({4 ェチノレ一 5— [5— (3 フノレオロー 4 フエノキシフエ-ノレ）一 1, 2, 4—ォ キサジァゾル 3 ィル] 2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸、 1— [ (4 ェチル 5 一 [3 フルォロ 4— (3 フルオロフエノキシ）フエ-ル] — 1, 2, 4—ォキサジァゾルー 3—ィル } 2 チェ-ル)メチル]ァゼチジン— 3—力 ルボン酸、
1— [ (4 ェチル 5— 一 [4— (2—メトキシフエノキシ）フエ-ル]— 1, 2, 4—ォキ サジァゾルー 3—ィル } 2 チェ二ノレ)メチル]ァゼチジン 3—力ノレボン酸、 1— [ (5 一 [3 クロ口一 4— (3 フルオロフエノキシ）フエ-ル]— 1, 2, 4—ォキ サジァゾル 3—ィル } 4 ェチル 2 チェニル)メチル]ァゼチジン 3 カル ボン酸、
1— [ (4 ェチル 5— 一 [4— (2—メトキシフエノキシ）フエ-ル]— 1, 2, 4—ォキ サジァゾルー 3—ィル } 2 チェ二ノレ)メチル]ァゼチジン 3—力ノレボン酸、 1— [ (4 ェチル 5— 一 [4— (2 フルオロフエノキシ）フエ-ル]— 1, 2, 4—ォ キサジァゾル 3—ィル } 2 チェニル)メチル]ァゼチジン 3 カルボン酸、 1— [ (5 一 [4— (2, 3 ジフルオロフエノキシ）フエ-ル]— 1, 2, 4—ォキサジァ ゾル 3 ィル } 4 ェチル 2 チェ-ル）メチル]ァゼチジン 3 カルボン酸、 1— [ (4 ェチル 5 一 [3 フルォロ 4— (2 フルオロフエノキシ）フエ-ル] — 1, 2, 4—ォキサジァゾルー 3—ィル } 2 チェ-ル)メチル]ァゼチジン— 3—力 ルボン酸、
1— [ (5 一 [4— (2, 3 ジフルオロフエノキシ） 3 フルオロフェ-ル ] 1, 2, 4 -ォキサジァゾル 3 ィル } 4 ェチル 2 チェニル)メチル]ァゼチジン 3 一力ノレボン酸、
1— [ (5 一 [3 クロ口一 4— (2 フルオロフエノキシ）フエ-ル]— 1, 2, 4—ォキ サジァゾル 3—ィル } 4 ェチル 2 チェニル)メチル]ァゼチジン 3 カル ボン酸、 1— [ (5 一 [3 クロ口一 4— (2、 3 ジフルオロフエノキシ）フエ-ル]— 1, 2, 4 ォキサジァゾル 3—ィル } 4 ェチル 2 チェニル)メチル]ァゼチジン 3 一力ノレボン酸、
1— [ (5 一 [4— (2 クロロフエノキシ）フエ-ル]— 1, 2, 4—ォキサジァゾル一 3 -ィル } 4 ェチル 2 チェニル）メチル]ァゼチジン 3 カルボン酸、 1— [ (5 一 [4— (2 クロロフエノキシ） 3 フルオロフェ-ル ] 1, 2, 4—ォキ サジァゾル 3—ィル } 4 ェチル 2 チェニル)メチル]ァゼチジン 3 カル ボン酸、
1— ({3—メチル 5— [5— (4 フエノキシフエ-ル）一 1, 2, 4—ォキサジァゾル一
3—ィル]—2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン— 3—カルボン酸及び
1— ({3 ェチル 5— [5— (4 フエノキシフエ-ル）一 1, 2, 4—ォキサジァゾル一
3—ィル]—2 チェ-ル}メチル）ァゼチジン— 3—カルボン酸。
下記より選択されるいずれか 1つである、請求項 1に記載されたィ匕合物又はその薬理 上許容される塩：
1—( [5— (4 イソブチルー 3 メチルフエ-ル）ー1, 2, 4 ォキサジァゾルー
3—ィル]ピリジン— 2—ィル }メチル）ァゼチジン— 3—カルボン酸、
1—( [5— (3—フルオロー 4 イソブチルフエ-ル）ー1, 2, 4ーォキサジァゾル
- 3 ィル]ピリジン— 2—ィル }メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸（、
1—( 一 [5— (3—クロ口一 4—イソブチルフエ-ル）一 1, 2, 4—ォキサジァゾル一
3—ィル]ピリジン— 2—ィル }メチル）ァゼチジン— 3—カルボン酸、
1—( [5— (4 イソブチルー 3 メチルフエ-ル）ー1, 2, 4 ォキサジァゾルー
3 ィル] - 6 メチルピリジン— 2 ィル }メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸、
1—( 一 [5— (3—フルォロ一 4 プロピルフエ-ル）一 1, 2, 4—ォキサジァゾル一
3 ィル] - 6 メチルピリジン— 2 ィル }メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸、
1—( [5— (4 ブチルー 3 フルオロフェ-ル）ー1, 2, 4 ォキサジァゾルー 3
—ィル ]—6—メチルピリジン— 2—ィル }メチル）ァゼチジン— 3—カルボン酸、
1—( [5— (3—フルオロー 4 イソブチルフエ-ル）ー1, 2, 4ーォキサジァゾル
- 3 ィル] - 6 メチルピリジン— 2 ィル }メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸、 1—( 一 [5— (3—クロ口一 4—イソブチルフエ-ル）一 1, 2, 4—ォキサジァゾル一 3 ィル] - 6 メチルピリジン— 2 ィル }メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸、 1 （{6 ェチルー 5— [5— (4 イソブチルー 3 メチルフエ-ル）ー1, 2, 4ーォキ サジァゾル— 3 ィル]ピリジン— 2—ィル }メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸、 1— ({6—ェチル—5— [5— (3—フルオロー 4 プロピルフエ-ル）— 1, 2, 4—ォキ サジァゾル— 3 ィル]ピリジン— 2—ィル }メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸、 1—( [5— (4 ブチルー 3 フルオロフェ-ル）ー1, 2, 4 ォキサジァゾルー 3 ーィル ] 6 ェチルピリジン 2—ィル }メチル）ァゼチジン 3 カルボン酸、 1 （{6 ェチルー 5— [5— (3—フルオロー 4 イソブチルフエ-ル）ー1, 2, 4ーォ キサジァゾル 3 ィル]ピリジン— 2—ィル }メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸及 び
1—( 一 [5— (3—クロ口一 4—イソブチルフエ-ル）一 1, 2, 4—ォキサジァゾル一
3 ィル] - 6 ェチルピリジン— 2—ィル }メチル）ァゼチジン— 3 カルボン酸。
[34] 請求項 1乃至請求項 33のいずれか 1項に記載されたィ匕合物又はその薬理上許容さ れる塩を 1種又は 2種以上有効成分として含有する医薬組成物。
[35] 皮膚移植又は臓器移植での拒絶反応を抑制するための請求項 34に記載された医 薬組成物。
[36] 自己免疫疾患の予防又は治療をするための請求項 34に記載された医薬組成物。
[37] 自己免疫疾患が関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、潰瘍性大 腸炎及びクローン病力もなる群より選択される 1種又は 2種以上である、請求項 36に 記載された医薬組成物。
[38] 哺乳動物に請求項 34に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とす る、皮膚移植又は臓器移植での拒絶反応の抑制方法。
[39] 哺乳動物に請求項 34に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とす る、自己免疫疾患の予防又は治療方法。
[40] 自己免疫疾患が関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、潰瘍性大 腸炎及びクローン病力もなる群より選択される 1種又は 2種以上である、請求項 39に 記載された予防又は治療方法。
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