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WO2006108713A2 - 1-amino-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphtalin-2-ol derivate als entzündungshemmer - Google Patents

1-amino-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphtalin-2-ol derivate als entzündungshemmer Download PDF

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WO2006108713A2
WO2006108713A2 PCT/EP2006/003782 EP2006003782W WO2006108713A2 WO 2006108713 A2 WO2006108713 A2 WO 2006108713A2 EP 2006003782 W EP2006003782 W EP 2006003782W WO 2006108713 A2 WO2006108713 A2 WO 2006108713A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
groups
general formula
compounds
optionally substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2006/003782
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English (en)
French (fr)
Other versions
WO2006108713A3 (de
Inventor
Anne Mengel
Konrad Krolikiewicz
Stefan BÄURLE
Heike Schäcke
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of WO2006108713A2 publication Critical patent/WO2006108713A2/de
Publication of WO2006108713A3 publication Critical patent/WO2006108713A3/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/44—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton bound to carbon atoms of the same ring or condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Definitions

  • the invention relates to tetrahydronaphthalene derivatives, processes for their preparation and their use as anti-inflammatory agents.
  • Open-chain nonsteroidal anti-inflammatory agents are known from the prior art (DE 100 38 639 and WO 02/10143). These compounds show in the experiment Wirkdissoziationen between anti-inflammatory and undesirable metabolic effects and are superior to the previously described nonsteroidal glucocorticoids or at least have an equally good effect.
  • nonsteroidal anti-inflammatory agents are provided.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I),
  • R 1 and R 2 are independently a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, an optionally substituted (C1-CK)) - alkyl group, a (CRCI 0) alkoxy, (Ci-Cio) alkylthio group, a (C1-C5) - perfluoroalkyl group, a cyano group, a nitro group, or a -NR 9 R 9a group, or R 1 and R 2 together are a group selected from the groups
  • R 11 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted (C 1 -C 10) -alkyl group, a (C 1 -C 10) -alkoxy group, a (C 1 -C 10) -alkylthio group, or a (Ci-C 5 ) - Perfluoralkyl distr is,
  • R 12 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a
  • Cyano group an optionally substituted (C 1 -C 10) -alkyl group, or a (C 1 -C 10) -alkoxy group,
  • R 3 is optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups, 1 to 3 halogen atoms, and / or 1 to 3 (Ci-Cs) alkoxy substituted
  • (C 1 -C 10) -alkyl group an optionally substituted (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl group, an optionally substituted heterocyclyl group, an optionally substituted aryl group, optionally one or more groups independently selected from one another
  • Halogen atoms, hydroxy groups, -NR 9 R 9a groups, and exomethylene groups is substituted mono- or bicyclic heteroaryl group containing 1 to 4 nitrogen atoms and / or 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 to 2 sulfur atoms and / or 1 to 2 keto groups, this group being linked via any position with the group X and optionally can be hydrogenated at one or more sites,
  • R 4 is a hydroxy group, an -OR 10 group or an -O (CO) R 10 group,
  • R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted (C 1 -C 10) -alkyl group
  • R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted (C 1 -C 10) -alkyl group, a cyano group, together (C 1 -C 4 ) -alkylidene group or, together with the carbon atom of the tetrahydronaphthalene system, an optionally substituted (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl ring; or
  • R 6 and R 7 together form a fused five- to eight-membered saturated or unsaturated carbo or heterocycle, optionally substituted by 1 to 2 keto groups, 1 to 2 (C r C 5 ) -alkyl groups, 1 to 2 (C r C 5 ) - alkoxy groups, and / or 1 to 4 halogen atoms substituted form; or
  • R 1 and R 8 together form an annelated five- to eight-membered saturated or unsaturated carbocycle or heterocycle optionally substituted by 1 to 2 keto groups, 1 to 2 (-C 5) -alkyl groups, 1 to 2 (C r C 5) - alkoxy groups, and / or 1 to 4 halogen atoms is substituted;
  • R 9 and R 9a are each independently a hydrogen atom, a (C 1 -C 5 ) -
  • R 10 represents a (C 1 -C 10) -alkyl group or any desired hydroxy-protecting group
  • the present invention further relates to processes for the preparation of compounds of general formula (I) 1 as described herein. Furthermore, the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising one or more compounds of the general formula (I) in combination with one or more pharmaceutical carriers or excipients.
  • the present invention also relates to the use of the compounds of general formula (I) for the preparation of pharmaceutical compositions having anti-inflammatory activity.
  • the present invention additionally relates to compounds of the general formula (II)
  • the present invention additionally relates to compounds of the general formula (IV)
  • halogen atom or halogen means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom. Preference is given to a fluorine, chlorine or bromine atom.
  • alkyl groups mentioned in the definitions of the general formula (I) may be straight-chain or branched and may be, for example, a methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl or n-pentyl, 2,2-dimethylpropyl, 2-methylbutyl or 3-methylbutyl group, and the hexyl, heptyl, nonyl, decyl group and their random branched derivatives.
  • Preferred are alkyl groups containing 1 to 10, 1 to 8, or 1 to 5 carbon atoms.
  • a methyl or ethyl group is particularly preferred.
  • the above-mentioned alkyl groups may be optionally substituted by 1 to 5, preferably 1 to 3, groups independently selected from hydroxy, cyano, nitro, -COOR 13 , dC 5 alkoxy groups, halogen, -NR 9 R 9a , and a partially or fully fluorinated Ci-C 3 alkyl group.
  • the alkyl groups may preferably be substituted by 1 to 3 halogen atoms and / or 1 to 3 hydroxy and / or 1 to 3 cyano and / or 1 to 3 -COOR 13 groups.
  • a particularly preferred subgroup of substituents are fluorine atom, hydroxy-methoxy and / or cyano groups.
  • substituents for the alkyl groups are 1 to 3 hydroxy and / or 1 to 3 -COOR 13 groups. Particularly preferred are the hydroxy groups.
  • Difluoroethyl 1, 1, 1-trifluoroethyl, tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl. Of these, preferred are the trifluoromethyl or the pentafluoroethyl group.
  • Group is also called perfluoroalkyl group.
  • the reagents that may be used during the synthesis are commercially available or have been published
  • the alkynyl groups have at least one C ⁇ C triple bond and may be straight-chain or branched. Preferred are alkynyl groups having 2 to 8 carbon atoms.
  • alkoxy groups mentioned in the definitions of general formula (I) can be straight-chain or branched and are, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy or n-pentoxy, 2,2-dimethylpropoxy, 2-methylbutoxy or 3-methylbutoxy.
  • C 1 -C 5 - and CrC 3 -, Ci-C 8 -, and CrClio alkoxy groups are preferred.
  • a methoxy or ethoxy group is particularly preferred.
  • alkylthio groups mentioned in the definitions of general formula (I) may be straight-chain or branched and may be, for example, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, tert-butylthio or n-pentylthio, 2,2-dimethylpropylthio, 2-methylbutylthio or 3-methylbutylthio group.
  • CrC 5 alkylthio groups are preferred.
  • a methylthio or ethylthio group is particularly preferred.
  • alkoxy and alkylthio groups described above may bear on their alkyl groups the same substituents as described above for the alkyl groups in general.
  • Preferred substituents for alkoxy and alkylthio groups are independently selected from halogen (especially fluorine and / or chlorine), hydroxy and cyano.
  • the substituent -NR 9 R 9a is , for example, -NH 2 , -NH (CH 3 ), -N (CH 3 ) 2 , -NH (C 2 H 5 ), -N (C 2 Hs) 2 , -NH (C 3 H 7 ), -N (C 3 H 7 J 2 , -NH (C 4 H 9 ), -N (C 4 Hg) 2 , -NH (C 5 H 11 ), -N (C 5 Hn) 2 , -NH (CO) CH 3 , -NH (CO) C 2 H 5 , -NH (CO) C 3 H 7 , -NH (CO) C 4 H 9 , -NH (CO) C 5 Hn.
  • C 3 -C 7 ) -cycloalkyl group means one optionally represented by one or more groups selected from hydroxy groups, halogen atoms, (C 1 -C 5 ) -alkyl groups, (C 1 -C 5 ) -alkoxy groups, -NR 9 R 9a groups, -COOR 13 groups , -CHO, and cyano, substituted saturated cyclic group having 3 to 7 ring carbon atoms such as cyclopropyl, methylcyclopropyl, cyclobutyl, methylcyclobutyl, cyclopentyl, methylcyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclohexyl, cycloheptyl, methylcycloheptyl.
  • alkylidene or Exoalkylidenoli is to be understood a group having 1 to 10 carbon atoms, which is bound via an exodo double bond to the system (ring or chain). Preference is given to (C 1 -C 5 ) - and (CrC 3 ) alkylidene, particular preference is given to exomethylene.
  • the heterocyclyl group is a cyclic, non-aromatic group containing one or more heteroatoms and may be, for example, pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine. Perhydroquinoline and perhydroisoquinoline also belong to the heterocyclyl groups according to the invention.
  • Suitable substituents for heterocyclyl and heteroaryl groups for example substituents from the following group: Cr, optionally substituted C 5 alkyl, hydroxy, C 1 -C 5 -alkoxy, -NR 9 R 9, halogen, cyano, -COOR 13, - CHO.
  • the substituents may optionally also be bonded to the nitrogen atom of the heterocyclyl or heteroaryl group; N-oxides are also included in the definition.
  • Aryl groups within the meaning of the invention are aromatic or partially aromatic carbocyclic groups having from 6 to 14 carbon atoms which contain a ring, such as e.g. Phenyl or phenylene or more condensed rings such as e.g. Naphthyl or anthranyl. Examples include phenyl, naphthyl, tetralinyl, anthranyl, indanyl, and indenyl. The optionally substituted phenyl group and the naphthyl group are preferred.
  • the aryl groups may be substituted at any suitable point leading to a stable compound by one or more radicals selected from the group hydroxy, halogen, optionally substituted by 1 to 3 hydroxy or -COOR 13 groups substituted Ci-Cs-alkyl, CrC 5 Alkoxy, cyano, -CF 3 , and nitro.
  • the aryl groups may be partially hydrogenated and then additionally or alternatively to the abovementioned substituents also carry keto and / or Exoalkyliden phenomenon.
  • partially hydrogenated phenyl e.g. To understand cyclohexadienyl, cyclohexenyl, cyclohexyl.
  • a partially hydrogenated substituted naphthalene system is, for example, 1-tetralone or 2-tetralone.
  • a (C 1 -C 8 ) alkylaryl group is an aryl group, as already described above, which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 1 -C 6 -alkyl unit (as defined above).
  • a (C 2 -C 8 ) alkenylaryl group is an aryl group as already described above which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 2 -C 8 ) -alkenyl unit (as defined above).
  • a (C 2 -C 6 ) alkynylaryl group is an aryl group, as already described above, which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 2 -C 8 ) -alkynyl unit (as defined above).
  • the mono- or bicyclic heteroaryl group may optionally contain 1 to 9 groups selected from nitrogen atoms, oxygen atoms, sulfur atoms or keto groups, of which a maximum of 4 nitrogen atoms, a maximum of 2 oxygen atoms, a maximum of 2 sulfur atoms and / or a maximum of 2 keto groups may be included. Any subcombination of these groups is possible.
  • the heteroaryl group may be hydrogenated at one or more sites.
  • Examples of monocyclic heteroaryl groups include pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazine, azaindolizine, 2H- and 4H-pyran, 2H- and 4H-thiopyran, furan, thiophene, 1H- and 4H-pyrazole, 1H- and 2H-pyrrole, Oxazole, thiazole, furazane, 1H- and 4H-imidazole, isoxazole, isothiazole, oxadiazole, triazole, tetrazole, thiadiazole.
  • cyclic heteroaryl groups include phthalidyl, thiophthalidyl, indolyl, isoindolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, indazolyl, benzothiazolyl, indolonyl, dihydroindolonyl, isoindolonyl, dihydroisoindolonyl, benzofuranyl, benzo [b] thienyl, Benzo [c] thienyl, benzimidazolyl, dihydroisoquinolinyl, dihydroquinolinyl, benzoxazinonyl, phthalazinonyl, dihydrophthalazinonyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinolonyl, isoquinolonyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, phthala
  • the mono- or bicyclic heteroaryl group may optionally be substituted by one or more substituents selected from C 1 -C 5 -alkyl groups optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups or 1 to 3 -COOR 1 15 groups, C 1 -C 5 -alkoxy groups, halogen atoms, and / or exomethylene groups be substituted.
  • the substituents may, if possible, optionally also be bonded directly to the heteroatom (eg on the nitrogen atom). N-oxides are also part of the present invention.
  • a (d-CeJalkylheteroaryl group is a heteroaryl group as already described above, which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (CrC ⁇ J-alkyl unit (as defined above).
  • a (C 2 -C 8 ) alkenyl heteroaryl group is a heteroaryl group as already described above which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 2 -C 6) -alkenyl unit (as defined above).
  • a (C 2 -C 8 ) alkynylheteroaryl group is a heteroaryl group, as already described above, which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 2 -C 6) -alkynyl unit (as defined above).
  • a (C 1 -C 6) alkyl heterocyclyl group is a heterocyclyl group as already described above which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 1 -C 6) -alkyl moiety (as defined above).
  • a (C 2 -C 6) alkenyl heterocyclyl group is a heterocyclyl group as already described above, which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 2 -C 8 ) -alkenyl unit (as defined above).
  • Suitable hydroxy protecting groups are all customary hydroxy protecting groups known to the person skilled in the art, in particular silyl ethers or esters of organic C 1 -C 10 -acids, C 1 -C 5 ethers, benzyl ethers or benzyl esters.
  • the usual hydroxy protecting groups are described in detail in TW Greene, PGM Wut's Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1991).
  • the protecting groups are preferably alkyl, aryl or mixed alkylaryl-substituted silyl groups, for example the trimethylsilyl (TMS), triethylsilyl (TES), tert-butyldimethylsilyl (TBDMS), tert-butyldiphenylsilyl (TBDPS) or Triisopropylsilyl groups (TIPS) or other common hydroxy protecting groups (eg, methoxymethyl, methoxyethoxymethyl, ethoxyethyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl groups).
  • TMS trimethylsilyl
  • TES triethylsilyl
  • TDMS tert-butyldimethylsilyl
  • TDPS tert-butyldiphenylsilyl
  • TIPS Triisopropylsilyl groups
  • other common hydroxy protecting groups eg, methoxymethyl, methoxyethoxy
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention can be present as stereoisomers due to the presence of asymmetric centers.
  • the present invention relates to all possible diastereomers both as racemates, as well as in enantiomerically pure form.
  • stereoisomers also encompasses all possible diastereomers and regioisomers and tautomers (eg keto-enol tautomers) in which the stereoisomers according to the invention can be present, which are therefore also the subject of the invention.
  • the compounds according to the invention can also be present in the form of salts with pharmacologically acceptable anions, for example in the form of the hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, pivalate, maleate, fumarate, tartrate, benzoate, mesylate, citrate or succinate.
  • derivatives or prodrugs of the compounds of general formula (I) are encompassed by the invention.
  • derivatives or prodrugs for example, esters, ethers or amides of the compounds of the general
  • a subgroup of compounds of the general formula (I) according to the invention are those compounds in which R 7 and R 8 independently of one another represent a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted (C 1 -C 10 ) -alkyl group, a cyano group, together a (CrC - ⁇ o) alkylidene group or together with the carbon atom of the tetrahydronaphthalene an optionally substituted (C 3 -C 6 ) cycloalkyl ring.
  • Another subgroup of compounds of the general formula (I) according to the invention are those compounds in which R 6 and R 7 together have a fused five- to eight-membered saturated or unsaturated carbo or heterocycle which is optionally substituted by 1 to 2 keto groups, 1 to 2 ( C 1 -C 5 ) - alkyl groups, 1 to 2 (dC 5 ) alkoxy groups, and / or 1 to 4 halogen atoms substituted form.
  • a further subgroup of compounds of the general formula (I) are those compounds in which R 1 and R 8 together form an annelated five- to eight-membered saturated or unsaturated carbocycle or heterocycle optionally substituted by 1 to 2 keto groups, 1 to 2 ( Ci-C 5 ) - alkyl groups, 1 to 2 (Ci-CsJ-alkoxy groups, and / or 1 to 4 halogen atoms substituted form.
  • R 1 and R 2 independently of one another, are a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, an optionally substituted (C 1 -C 4) -alkyl group, a (C 1 -Cio) - Alkoxy group, a (Ci-C- ⁇ o) -alkylthio group, a (CrC 5 ) - perfluoroalkyl group, a cyano group, a nitro group, or a -NR 9 R 9a group.
  • Another preferred group of compounds of the general formula (I) are those compounds in which R 4 is a hydroxy group or an -OR 10 group. Particularly preferred are those compounds in which R 4 is a hydroxy group.
  • Another preferred group of compounds of the general formula (I) are those compounds in which R 6 is a hydrogen atom.
  • Another preferred group of compounds of the general formula (I) are those compounds in which R 6 is a halogen atom or an optionally substituted (C 1 -C 10) -alkyl group.
  • Another preferred group of compounds of the general formula (I) are those compounds in which R 7 represents a halogen atom or an optionally substituted methyl or ethyl group.
  • Another preferred group of compounds of the general formula (I) are those compounds in which R 7 and R 8 each represent a methyl group, or together with the carbon atom of the tetrahydronaphthalene system form a cyclopropyl group. Particularly preferred are the compounds in which R 7 and R 8 each represent a methyl group.
  • R 3 is an optionally substituted aryl or Heteroaryl group means.
  • R 3 is an optionally substituted aryl or Heteroaryl group means.
  • the aryl or heteroaryl group is selected from the group consisting of naphthyl, benzofuranyi, pyrazolo [1, 5-a] pyridinyl, phenyl, phthalidyl, isoindolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, dihydroisoquinolinyl, thiophthalidyl, Benzoxazinonyl, phthalazinonyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinolonyl, isoquinolonyl, indazolyl, benzothiazolyl, chromanyl, isochromanyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, phthalazinyl,
  • a particularly preferred group of compounds of the general formula (I) as defined above are those compounds in which R 1 , R 2 , R 11 , and R 12 independently of one another represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, an optionally substituted (CrCi O ) Alkyl group, or a (Ci-Cio) alkoxy group, R 3 represents an optionally substituted aryl or heteroaryl group, R 4 represents a hydroxy group, an -OR 10 group or an -O (CO) R 10 group, R 6 represents a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted (C 1 -C 10) -alkyl group, R 7 and R 8 independently of one another an optionally substituted (C 1 -C 10) -alkyl group, together a (C 1 -C 10) -alkylidene group or together with the carbon atom of the tetrahydronaphthalene system denote an optionally substituted (C 3
  • a very particularly preferred group of compounds of the general formula (I) as defined above are those compounds in which R 1 , R 2 , R 11 , and R 12 independently of one another represent a hydrogen atom, a halogen atom, or a (C 1 -C 10) -alkoxy group , R 3 is an optionally substituted pyrimidinyl, naphthyl or quinolinyl group, R 4 is a hydroxy group, R 6 is a hydrogen atom, R 7 and R 8 are independently an optionally substituted (C- ⁇ -Cio) alkyl group, especially methyl , mean, and X means a bond. Any further possible combination of the abovementioned subgroups and the substituents given as preferred having their general and / or special meanings is likewise to be regarded as covered by the present invention.
  • the compounds according to the invention are prepared by firstly generating amino compounds of the general formula (II),
  • Compound R 3 -X-Nu for example, halogen atoms or leaving groups such as the acetate, tosylate, mesylate or triflate are suitable.
  • the compounds R 3 -X- Nu thus belong, for example, to the classes of the carboxylic acid, sulfonic acid, or sulfinic acid halides or the mixed anhydrides of these acids, as well as to the esters of cnioroformic acid, of toluenesulfonic acid, of methylsulfonic acid and of trifluoromethylsulfonic acid.
  • the nucleofugic group is a halogen atom (preferably a bromine or iodine atom).
  • the reaction is conducted under copper catalysis.
  • process B for the preparation of compounds of the general formula (I) comprises reacting a compound of the general formula (II) as described above with a compound of the general formula R 3 -CHO and the resulting imine is reduced.
  • a further process according to the invention for the preparation of compounds of the general formula (I) comprises reacting a compound of the general formula (II) as described above with phosgene or thiophosgene and subsequently forming the resulting isocyanate or isothiocyanate is reacted with compounds of general formula R 3 -OH or R 3 -NH 2 to give a compound of general formula (I).
  • tetralone derivatives of the general formula (V) can be obtained, for example, analogously to the processes described in WO 03/082827 and WO 2005/003098.
  • the anti-inflammatory activity of the compounds of general formula (I) is tested in animal experiments by testing in croton oil-induced inflammation in rat and mouse (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108).
  • the animals are topically applied croton oil in ethanolic solution to the ears.
  • the test substances are also applied topically or systemically simultaneously or two hours before the croton oil. After 16-24 hours, ear weights are measured as a measure of inflammatory edema, peroxidase activity as a measure of granulocytic immigration, and elastase activity as a measure of neutrophil granulocyte immigration.
  • the compounds of the general formula (I) inhibit the three abovementioned inflammatory parameters in this test both after topical and after systemic administration.
  • the binding of the substances to the glucocorticoid receptor (GR) and other steroid hormone receptors is checked using recombinant receptors. Cytosol preparations of Sf9 cells infected with recombinant baculoviruses encoding the GR are reported for the Bonding studies used. In comparison with the reference substance [ 3 H] -dexamethasone, the substances show a high affinity for GR.
  • GR-mediated inhibition of transcription of cytokines, adhesion molecules, enzymes, and other pro-inflammatory factors is considered. This inhibition is mediated by an interaction of the GR with other transcription factors, e.g. AP-1 and NF-kappa-B (for review see Cato ACB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996).
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention inhibit the lipopolysaccharide (LPS) -derived secretion of the cytokine IL-8 in the human monocyte cell THP-1.
  • LPS lipopolysaccharide
  • the concentration of cytokines was determined in the supernatant by means of commercially available ELISA kits.
  • glucocorticoid therapy One of the most common adverse effects of glucocorticoid therapy is the so-called "steroid diabetes" [cf. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunological Foundations, Pharmacology and Therapy Guidelines,ticianliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998].
  • the reason for this is the stimulation of gluconeogenesis in the liver by induction of the responsible enzymes and by free amino acids, which arise from the degradation of proteins (catabolic effect of glucocorticoids).
  • a key enzyme of catabolic metabolism in the liver is tyrosine aminotransferase (TAT). The activity of this enzyme can be determined photometrically from liver homogenates and represents a good measure of the undesired metabolic effects of the glucocorticoids.
  • the animals are sacrificed 8 hours after administration of the test substances, the liver removed and the TAT activity in the Homogenate measured.
  • the compounds of the general formula (I) do not or only to a limited extent induce the tyrosine aminotransferase in doses in which they have an antiinflammatory effect in this test.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention can be used as medicaments for the treatment or prophylaxis of the following disease states in patients, in particular mammals and preferably humans:
  • the term "DISEASE” refers to the following indications: (i) lung diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
  • rheumatic diseases especially rheumatoid arthritis, acute rheumatic fever, polymyalgia rheumatica
  • Traumatic arthritis - collagenosis of any genesis e.g. systemic lupus erythematosus
  • Erythematous diseases triggered by different noxae e.g. Blasting, chemicals, burns etc.
  • kidney disease associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes (vi) kidney disease associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
  • liver disease associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes (vii) liver disease associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
  • acute hepatitis of different origins e.g. viral, toxic, drug-induced - chronic aggressive and / or chronic intermittent hepatitis
  • allergic rhinitis hay fever
  • otitis externa e.g. due to contact problems, infection etc.
  • Severe shock states such as anaphylactic shock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS)
  • congenital secondary adrenal insufficiency e.g. congenital hypopitotitarism
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention can be used for the therapy and prophylaxis of other disease states not mentioned above, for which synthetic glucocorticoids are used today (see Hatz, HJ, Glucocorticoids: Immunological Foundations, Pharmacology and Therapy Guidelines, Horschafliche Verlagsgesellschaft mbH , Stuttgart, 1998).
  • the appropriate dose is different and depends, for example, on the potency of the Compound of general formula (I), the patient (eg size, weight, sex, etc.), the mode of administration and the nature and severity of the conditions to be treated, as well as the use as a prophylactic or therapeutic agent.
  • the invention relates to the use of the claimed compounds for the preparation of a pharmaceutical composition.
  • the invention further provides
  • a method for the treatment or prevention of inflammatory processes in particular for the treatment of a DISEASE (as defined above), which method comprises administering a pharmaceutically effective amount of a compound of general formula (I), said amount being the disease or symptoms relieved or suppressed, and wherein the compound is given to a patient, preferably a mammal, especially a human, in need of such treatment;
  • composition for anti-inflammatory, in particular for the treatment of a DISEASE (as defined above), wherein the composition comprises one of the compounds according to the invention or their mixture and optionally at least one pharmaceutical excipient and / or carrier.
  • a recommended daily dose is in the range of 1 ⁇ g to 100,000 ⁇ g per kg of body weight.
  • this dose is conveniently administered several times a day.
  • an acute shock eg anaphylactic shock
  • single doses may be given that are well above the doses mentioned above.
  • the formulation of the pharmaceutical compositions based on the new compounds is carried out in a conventional manner by the active ingredient with the commonly used in Gaienik carriers, Füiistoffen, Zerfaiisbeein bathern, binders, humectants, lubricants, absorbents, thinners, flavoring agents, colorants, etc. , processed and converted into the desired application form.
  • Gaienik carriers Füiistoffen, Zerfaiisbeeinpoundern
  • binders humectants
  • lubricants lubricants
  • absorbents thinners
  • flavoring agents colorants
  • etc. processed and converted into the desired application form.
  • Remington 's Pharmaceutical Science 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980).
  • crystal suspensions For intraarticular injection appropriately prepared crystal suspensions may be used.
  • aqueous and oily injection solutions or suspensions and corresponding depot preparations can be used.
  • the new compounds may be used in the form of suppositories, capsules, solutions (e.g., in the form of enemas) and ointments for both systemic and local therapy.
  • these can be used in the form of aerosols and inhalants.
  • the new compounds may be used as drops, ointments, tinctures and gels in appropriate pharmaceutical preparations.
  • formulations in gels, ointments, greases, creams, pastes, powders, suspensions, emulsions and solutions are possible.
  • the dosage of the compounds of general formula (I) should be 0.01% - 20% in these preparations in order to achieve a sufficient pharmacological effect.
  • the invention likewise encompasses the compounds of the general formula (I) according to the invention as therapeutic active ingredient.
  • the invention compounds of the general formula (I) according to the invention as a therapeutic agent together with one or more pharmaceutically acceptable and acceptable excipients and / or carriers. If appropriate, the compounds of the general formula (I) according to the invention may also be formulated and / or administered in combination with further active compounds.
  • the invention therefore also relates to combination therapies or combined compositions wherein a compound of general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing a compound of general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered either simultaneously (optionally in the same composition) or sequentially together with one or more medicaments for the treatment of any of the above-mentioned conditions.
  • a compound of general formula (I) of the present invention may be combined with one or more medicaments for the treatment of such a condition.
  • the drug to be combined may be selected from the following list:
  • a PDE4 inhibitor including an isoform PDE4D inhibitor
  • Adrenoceptor agonist such as metaproterenol, isoproterenol, isoprenaline, albuterol, salbutamol, formoterol,
  • Salmeterol Salmeterol, terbutaline, orciprenaline, bitolterol mesylate, pirbuterol or indacaterol;
  • a muscarinic receptor antagonist for example an M1, M2 or M3 antagonist, such as a selective M3 antagonist
  • M1, M2 or M3 antagonist such as a selective M3 antagonist
  • ipratropium bromide tiotropium bromide
  • oxitropium bromide ipratropium bromide
  • a modulator of chemokine receptor function such as a CCR1 receptor antagonist
  • such a combination with a compound of the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used for the treatment of COPD, asthma or allergic rhinitis and may be administered by inhalation or orally in combination with xanthine (such as aminophylline or theophylline), which may also be administered by inhalation or orally.
  • xanthine such as aminophylline or theophylline
  • the catalyst was filtered through Celite, washed with methanol, the filtrate was treated with 5 ml of saturated sodium bicarbonate solution and concentrated on a rotary evaporator. The residue was treated with saturated sodium bicarbonate solution and ethyl acetate and the organic phase was separated off. The aqueous phase was back-extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered off and concentrated under reduced pressure: 320 mg (90%) of product.
  • reaction mixture was cooled to room temperature, treated with 2 ml of ethyl acetate, added 0.5 ml (33%) of ammonium hydroxide solution and 5 ml of water. It was extracted twice with ethyl acetate, the combined organic phases, washed with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 97 mg of crude product were purified by column chromatography (column material: amine phase, ethyl acetate): 31 mg (58%). Preparative HPLC gave the desired product.

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Abstract

Die Erfindung betrifft mehrfach substituierteTetrahydronaphthalinderivate der Formel (I), Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer.

Description

Tetrahydronaphthalinderivate,
Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
Einführung
Die Erfindung betrifft Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer.
Aus dem Stand der Technik (DE 100 38 639 und WO 02/10143) sind offenkettige nichtsteroidale Entzündungshemmer bekannt. Diese Verbindungen zeigen im Experiment Wirkdissoziationen zwischen antiinflammatorischen und unerwünschten metabolischen Wirkungen und sind den bisher beschriebenen, nichtsteroidalen Glucocorticoiden überlegen oder weisen zumindest eine ebenso gute Wirkung auf.
In der vorliegenden Erfindung werden weitere nichtsteroidale Entzündungshemmer bereitgestellt.
Kurze Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000002_0001
worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-CK))- Alkylgruppe, eine (CrCi0)-Alkoxygruppe, eine (Ci-Cio)-Alkylthiogruppe, eine (C1-C5)- Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, oder eine -NR9R9a -Gruppe sind, oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen
-CKCHz)n-O-, -0-(CHz)n-CHz-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-,-NH-(CH2)n+r, -N(CrC3-alkylHCH2)n+i-,und -NH-N=CH- bilden, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome und/oder Stickstoffatome mit direkt benachbarten
Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind,
R11 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-Cio)-Alkylgruppe, eine (C-ι-Cio)-Alkoxygruppe, eine (Ci-Ci0)-Alkylthiogruppe, oder eine (Ci-C5)- Perfluoralkylgruppe ist,
R12 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine
Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-Cio)-Alkylgruppe, oder eine (CrCio)-Alkoxygruppe ist,
R3 eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Hydroxygruppen, 1 bis 3 Halogenatome, und/oder 1 bis 3 (Ci-Cs)-Alkoxygruppen substituierte
(Ci-Cio)-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
(Ci-C5)-Alkylgruppen, die selbst gegebenenfalls substituiert sein können durch 1 bis 3 Hydroxy- oder 1 bis 3 -COOR13 -Gruppen, (CrC5)-Alkoxygruppen,
Halogenatomen, Hydroxygruppen, -NR9R9a-Gruppen, und Exomethylengruppen substituierte, 1 bis 4 Stickstoffatome und/oder 1 bis 2 Sauerstoffatome und/oder 1 bis 2 Schwefelatome und/oder 1 bis 2 Ketogruppen enthaitende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe ist, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit der Gruppe X verknüpft ist und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann,
R4 eine Hydroxygruppe, eine -OR10-Gruppe oder eine -O(CO)R10-Gruppe ist,
R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, oder eine gegebenenfalls substituierte (CrC-ιo)-Alkylgruppe ist, R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-Cio)-Alkylgruppe, eine Cyanogruppe, gemeinsam eine (CrCio)-Alkylidengruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinsystems einen gegebenenfalls substituierten (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten; oder
R6 und R7 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Ketogruppen, 1 bis 2 (CrC5)-Alkylgruppen, 1 bis 2-(CrC5)- Alkoxygruppen, und/oder 1 bis 4 Halogenatome substituiert ist, bilden; oder
R1 und R8 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Ketogruppen, 1 bis 2 (CrC5)-Alkylgruppen, 1 bis 2 (CrC5)- Alkoxygruppen, und/oder 1 bis 4 Halogenatome substituiert ist, bilden; R9 und R9a unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine (C1-C5)-
Alkylgruppe oder -(CO)-(d-C5)-Alkyl sind,
R10 eine (CrC-ιo)-Alkylgruppe oder eine beliebige Hydroxyschutzgruppe bedeutet,
R13 ein Wasserstoffatom oder eine (CrC5)-Alkylgruppe bedeutet, und X eine Bindung oder eine Gruppe -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)-NH-, -C(=S)-
NH-, -S(O)m- (wobei m = 1 oder 2 ist), -C(=O)-O-, -C(=S)-O- oder eine Gruppe -(CH2)P- (wobei p = 1 , 2 oder 3) bedeutet, wobei, wenn X eine Carbonyl- oder Thiocarbonylfunktion enthält, diese Funktion an die Gruppe -NH- in der allgemeinen Formel (I) gebunden ist, in der Form eines beliebigen Stereoisomeren oder eines Gemisches von Stereoisomeren; oder als pharmakologisch unbedenkliches Salz oder Derivat.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)1 wie hierin beschrieben. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutischen Träger- oder Hilfsstoffen umfassen.
Die vorliegende Erfindung betrifft zudem die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen mit entzündungshemmender Wirkung.
Die vorliegende Erfindung betrifft zudem Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000005_0001
worin die Substituenten R1 bis R12 die oben angegebenen Bedeutungen haben, sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Die vorliegende Erfindung betrifft zudem Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000005_0002
worin die Substituenten R1 bis R12 die oben angegebenen Bedeutungen haben, sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Definitionen
Die Bezeichnung Halogenatom oder Halogen bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom. Bevorzugt ist ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.
Die in den Definitionen der allgemeinen Formel (I) genannten Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl- oder n-Pentyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 2- Methylbutyl- oder 3-Methylbutylgruppe, sowie die Hexyl-, Heptyl-, Nonyl-, Decylgruppe und ihre beliebig verzweigten Derivate stehen. Bevorzugt sind Alkylgruppen, die 1 bis 10, 1 bis 8, oder 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten. Eine Methyl- oder Ethylgruppe ist besonders bevorzugt.
Die oben genannten Alkylgruppen können gegebenenfalls substituiert sein durch 1 bis 5, bevorzugt 1 bis 3, Gruppen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Cyano, Nitro, -COOR13, d-C5-Alkoxygruppen, Halogen, -NR9R9a, und eine teilweise oder vollständig fluorierte Ci-C3-Alkylgruppe. Die Alkylgruppen können bevorzugt substituiert sein durch 1 bis 3 Halogenatome und/oder 1 bis 3 Hydroxy- und/oder 1 bis 3 Cyano- und/oder 1 bis 3 -COOR13-Gruppen. Eine besonders bevorzugte Untergruppe von Substituenten stellen Fluoratom, Hydroxy- Methoxy- und/oder Cyanogruppen dar.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Substituenten für die Alkylgruppen sind 1 bis 3 Hydroxy- und/oder 1 bis 3 -COOR13 Gruppen. Besonders bevorzugt sind dabei die Hydroxygruppen.
Für eine teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe kommen zum Beispiel die folgenden teilweise oder vollständig fluorierten folgenden Gruppen in Betracht:
Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluorethyl, 1 ,1-Difluorethyl, 1 ,2-
Difluorethyl, 1 , 1 ,1 -Trifluorethyl, Tetrafluorethyl, Pentafluorethyl. Von diesen bevorzugt sind die Trifluormethyl- oder die Pentafluorethylgruppe. Die vollständig fluorierte
Gruppe wird auch Perfluoralkylgruppe genannt. Die Reagenzien, die während der Synthese gegebenenfalls eingesetzt werden, sind käuflich, oder die publizierten
Synthesen der entsprechenden Reagenzien gehören zum Stand der Technik, oder publizierte Synthesen können analog angewendet werden.
Die Alkenylgruppen weisen mindestens eine C=C-Doppelbindung auf und können geradkettig oder verzweigt sein. Bevorzugt sind Alkenylgruppen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen. Die Alkinylgruppen weisen mindestens eine C≡C-Dreifachbindung auf und können geradkettig oder verzweigt sein. Bevorzugt sind Alkinylgruppen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen.
Die in den Definitionen der allgemeinen Formel (I) genannten Alkoxygruppen können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methoxy-, Ethoxy-, n- Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert.-Butoxy- oder n-Pentoxy-, 2,2- Dimethylpropoxy-, 2-Methylbutoxy- oder 3-Methylbutoxygruppe stehen. C1-C5- sowie CrC3-, Ci-C8-, und CrCio-Alkoxygruppen sind bevorzugt. Eine Methoxy- oder Ethoxygruppe ist besonders bevorzugt. Die in den Definitionen der allgemeinen Formel (I) genannten Alkylthiogruppen können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, iso-Propylthio-, n-Butylthio, iso-Butylthio, tert.-Butylthio- oder n-Pentylthio-, 2,2-Dimethylpropylthio-, 2-Methylbutylthio- oder 3- Methylbutylthiogruppe stehen. CrC5-Alkylthiogruppen sind bevorzugt. Eine Methylthio- oder Ethylthiogruppe ist besonders bevorzugt.
Die oben beschriebenen Alkoxy- und Alkylthiogruppen können an ihren Alkylgruppen dieselben Substituenten tragen, die weiter oben bereits für die Alkylgruppen im allgemeinen beschrieben wurden. Bevorzugte Substituenten für Alkoxy- und Alkylthiogruppen sind unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen (insbesondere Fluor und/oder Chlor), Hydroxy und Cyano.
Der Substituent -NR9R9a bedeutet beispielsweise -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NH(C2H5), -N(C2Hs)2, -NH(C3H7), -N(C3H7J2, -NH(C4H9), -N(C4Hg)2, -NH(C5H11), -N(C5Hn)2, -NH(CO)CH3, -NH(CO)C2H5, -NH(CO)C3H7, -NH(CO)C4H9, -NH(CO)C5Hn. Die (C3-C7)-Cycloalkylgruppe bedeutet eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Hydroxygruppen, Halogenatomen, (CrC5)-Alkylgruppen, (CrC5)-Alkoxygruppen, -NR9R9a-Gruppen, -COOR13-Gruppen, -CHO, und Cyano, substituierte gesättigte zyklische Gruppe mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen wie beispielsweise Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Methylcyclobutyl, Cylopentyl, Methylcyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Cycloheptyl, Methylcycloheptyl.
Als Alkyliden- oder Exoalkylidengruppe ist eine Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, die über eine Exodoppelbindung an das System (Ring oder Kette) gebunden ist. Bevorzugt ist (C1-C5)- und (CrC3)-Alkyliden, besonders bevorzugt ist Exomethylen. Die Heterocyclylgruppe ist eine eines oder mehrere Heteroatome enthaltende, cyclische, nicht aromatische Gruppe und kann beispielsweise Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Piperidin sein. Auch Perhydrochinolin und Perhydroisochinolin gehören zu den erfindungsgemäßen Heterocyclylgruppen. Als Substituenten für Heterocyclyl- und Heteroarylgruppen kommen beispielsweise Substituenten aus der folgenden Gruppe in Betracht: gegebenenfalls substituierte Cr C5-Alkylgruppe, Hydroxy, C1-C5-AIkOXy, -NR9R9a, Halogen, Cyano, -COOR13, -CHO. Die Substituenten können gegebenenfalls auch am Stickstoffatom der Heterocyclyl- bzw. Heteroarylgruppe gebunden sein; auch N-Oxide sind in die Definition mit eingeschlossen.
Arylgruppen in Sinne der Erfindung sind aromatische oder teilaromatische carbocyclische Gruppen mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die einen Ring, wie z.B. Phenyl oder Phenylen oder mehrere kondensierte Ringe wie z.B. Naphthyl oder Anthranyl aufweisen. Beispielhaft seien Phenyl, Naphthyl, Tetralinyl, Anthranyl, Indanyl, und Indenyl genannt. Die gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und die Naphthylgruppe sind bevorzugt.
Die Arylgruppen können an jeder geeigneten Stelle, die zu einer stabilen Verbindung führt, substituiert sein durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Hydroxygruppen oder -COOR13-Gruppen substituiertes Ci-Cs-Alkyl, CrC5-Alkoxy, Cyano, -CF3, und Nitro.
Die Arylgruppen können teilweise hydriert sein und dann zusätzlich oder alternativ zu den oben aufgeführten Substituenten auch Keto- und/oder Exoalkylidengruppen tragen. Unter teilweise hydriertem Phenyl ist z.B. Cyclohexadienyl, Cyclohexenyl, Cyclohexyl zu verstehen. Ein teilweise hydriertes substituiertes Naphthalinsystem ist beispielsweise 1-Tetralon oder 2-Tetralon.
Eine (Ci-C8)Alkylarylgruppe ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C-i-CβJ-Alkyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Eine (C2-C8)Alkenylarylgruppe ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8)-Alkenyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Eine (C2-Ce)Alkinylarylgruppe ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8)-Alkinyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist. Die mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe kann gegebenenfalls 1 bis 9 Gruppen, ausgewählt aus Stickstoffatomen, Sauerstoffatomen, Schwefelatomen oder Ketogruppen enthalten, wovon maximal 4 Stickstoffatome, maximal 2 Sauerstoffatome, maximal 2 Schwefelatome und/oder maximal 2 Ketogruppen enthalten sein können. Jede Unterkombination dieser Gruppen ist möglich. Die Heteroarylgruppe kann an einer oder mehreren Stellen hydriert sein.
Monozyklische Heteroarylgruppen können beispielsweise Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Triazin, Azaindolizin, 2H- und 4H-Pyran, 2H- und 4H-Thiopyran, Furan, Thiophen, 1 H- und 4H-Pyrazol, 1 H- und 2H-Pyrrol, Oxazol, Thiazol, Furazan, 1 H- und 4H-lmidazol , Isoxazol, Isothiazol, Oxadiazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol sein.
Bizyklische Heteroarylgruppen können beispielsweise Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Indolonyl-, Dihydroindolonyl-, Isoindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzofuranyl-, Benzo[b]thienyl-, Benzo[c]thienyl-, Benzimidazolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Dihydro- chinolinyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Dihydrophthalazinonyl- Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, Dihydrophthalazinyl-, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl-, Cumarinyl-, Iso- cumarinyl-, Indolizinyl-, Isobenzofuranyl-, Azaindolyl-, Azaisoindolyl-, Furanopyridyl-, Furanopyrimidinyl-, Furanopyrazinyl-, Pyrazolo[1 ,5-a]pyridinyl-, Furanopyidazinyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Dihydrofuranopyridyl-, Dihydrofuranopyrimidinyl-, Dihydro- furanopyrazinyl-, Dihydrofuranopyridazinyl-, Dihydrobenzofuranylgruppe sein.
Sind die Heteroarylgruppen teilweise oder vollständig hydriert, so gehören Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 Tetrahydropyranyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Piperidyl, Tetrahydropyridyl, Dihydropyridyl, 1 H-Pyridin-2-onyl, 1 H- Pyridin-4-onyl, 4-Aminopyridyl, I H-Pyridin-4-ylidenaminyl, Chromanyl, Isochromanyl, Thiochromanyl, Decahydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Dihydrochinolinyl, 5,6,7,8- Tetrahydro-1 H-chinolin-4-onyl, Decahydroisochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, 3,4-Dihydro-2H-benz[1 ,4]oxazinyl, 1 ,2-Dihydro[1 ,3]benzoxazin- 4-onyl, 3,4-Dihydrobenz[1 ,4]oxazin-4-onyl, 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]thiazinyl, 4H-Benzo[1 ,4]thiazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinoxalinyl, 1 H-Cinnolin-4-onyl, 3H- Chinazolin-4-onyl, 1 H-Chinazolin-4-onyl, 3,4-Dihydro-1 H-chinoxalin-2-onyl,
2,3-1 ,2,3,4-Tetrahydro[1 ,5]naphthyridinyl, Dihydro-1 H-[1 ,5]naphthyridyl, 1 H-[1 ,5]- naphthyrid-4-onyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1 H-naphthyridin-4-onyl, 1 ,2-Dihydropyrido[3,2- d][1 ,3]oxazin-4-onyl, Octahydro-1 H-indolyl, 2,3-Dihydro-1 H-indolyl, Octahydro-2H- isoindolyl, 1 ,3-Dihydro-2H-isoindolyl, 1 ,2-Dihydroindazolyl, 1 H-Pyrrolo[2,3-b]pyridyl, 2,3-Dihydro-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridyl, 2,2-Dihydro-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-onyl bedeutet, zur vorliegenden Erfindung. Die mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe kann gegebenenfalls durch eine oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus gegebenenfalls durch 1 bis 3 Hydroxygruppen oder 1 bis 3 -COOR1l5-Gruppen substituierten Ci-C5-Alkylgruppen, CrC5-Alkoxygruppen, Halogenatomen, und/oder Exomethylengruppen substituiert sein. Die Substituenten können, falls möglich, gegebenenfalls auch am Heteroatom (z. B. am Stickstoffatom) direkt gebunden sein. Auch N-Oxide gehören mit zur vorliegenden Erfindung.
Eine (d-CeJAlkylheteroarylgruppe ist eine Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (CrCβJ-Alkyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Eine (C2-C8)Alkenylheteroarylgruppe ist eine Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-Ce)-Alkenyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Eine (C2-C8)Alkinylheteroarylgruppe ist eine Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-Ce)-Alkinyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Eine (Ci-Ce)Alkylheterozyklylgruppe ist eine Heterozyklylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (CrCβ)-Alkyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist. Eine (C2-Ce)Alkenylheterozyklylgruppe ist eine Heterozyklylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8)- Alkenyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Als Hydroxyschutzgruppen kommen alle üblichen dem Fachmann bekannten Hydroxyschutzgruppen, insbesondere Silylether oder Ester von organischen C1-C10- Säuren, Ci-C5-Ether, Benzylether oder Benzylester in Frage. Die üblichen Hydroxyschutzgruppen werden ausführlich in T.W. Greene, P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1991 ) beschrieben. Bei den Schutzgruppen handelt es sich vorzugsweise um alkyl-, aryl- oder gemischt alkylarylsubstituierte Silylgruppen, z.B. die Trimethylsilyl- (TMS), Triethylsilyl- (TES), tert.-Butyldimethylsilyl- (TBDMS), tert.-Butyldiphenylsilyl- (TBDPS) oder Triisopropylsilylgruppen (TIPS) oder andere gängige Hydroxyschutzgruppen (z. B. Methoxymethyl-, Methoxyethoxymethyl-, Ethoxyethyl-, Tetrahydrofuranyl- Tetrahydropyranyl-Gruppen).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als Stereoisomere vorliegen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen Diastereomere sowohl als Racemate, als auch in enantiomerenreiner Form. Der Begriff Stereoisomere umfaßt auch alle möglichen Diastereomere und Regioisomere und Tautomere (z.B. Keto-Enol- Tautomere), in denen die erfindungsgemäßen Stereoisomere vorliegen können, die damit ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Salzen mit pharmakologisch unbedenklichen Anionen vorliegen, beispielsweise in der Form des Hydrochlorides, Sulfates, Nitrates, Phosphates, Pivalates, Maleates, Fumarates, Tartrates, Benzoates, Mesylates, Citrates oder Succinates.
Auch pharmakologisch unbedenkliche Derivate oder Prodrugs der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind von der Erfindung umfasst. Als Derivate oder Prodrugs werden beispielsweise Ester, Ether oder Amide der Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) oder sonstige Verbindungen bezeichnet, die im Organismus zu
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) metabolisieren. Geeignete Verbindungen sind beispielsweise bei Hans Bundgaard (Herausg.), Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985, aufgeführt.
Bevorzugte Ausführungsformen
Eine Untergruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)- Alkylgruppe, eine Cyanogruppe, gemeinsam eine (CrC-ιo)-Alkylidengruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinsystems einen gegebenenfalls substituierten (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten.
Eine weitere Untergruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R6 und R7 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Ketogruppen, 1 bis 2 (C1-C5)- Alkylgruppen, 1 bis 2-(d-C5)-Alkoxygruppen, und/oder 1 bis 4 Halogenatome substituiert ist, bilden.
Eine weitere Untergruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R1 und R8 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Ketogruppen, 1 bis 2 (Ci-C5)- Alkylgruppen, 1 bis 2 (C-i-CsJ-Alkoxygruppen, und/oder 1 bis 4 Halogenatome substituiert ist, bilden. Eine weitere Untergruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (CrCio)-Alkylgruppe, eine (CrCio)-Alkoxygruppe, eine (Ci-C-ιo)-Alkylthiogruppe, eine (CrC5)- Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, oder eine -NR9R9a -Gruppe sind.
Eine weitere Untergruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-,-NH-(CH2)n+i-, -N(CrC3-alkyl)-(CH2)n+i-,und -NH-N=CH- bilden, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome und/oder Stickstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen X eine Bindung oder eine Gruppe -C(=O)-, -C(=O)-NH-, -SO2- oder -CH2- ist.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R4 eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe -OR10 ist. Besonders bevorzugt sind dabei diejenigen Verbindungen, bei denen R4 eine Hydroxygruppe ist.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R6 ein Wasserstoffatom ist.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R6 ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls substituierte (CrCio)-Alkylgruppe ist.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R7 ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls substituierte Methyl- oder Ethylgruppe darstellen.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R7 und R8 jeweils eine Methylgruppe darstellen, oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinsystems eine Cyclopropylgruppe bilden. Besonders bevorzugt sind dabei die Verbindungen, bei denen R7 und R8 jeweils eine Methylgruppe darstellen.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R3 eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet. Besonders bevorzugt sind dabei diejenigen Verbindungen, bei denen die Aryl- bzw. Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Naphthyi, Benzofuranyi, Pyrazoio[1 ,5-a]pyridinyl, Phenyl, Phthalidyl, Isoindolyl, Dihydroindolyl, Dihydroisoindolyl, Dihydroisochinolinyl, Thiophthalidyl, Benzoxazinonyl, Phthalazinonyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinolonyl, Isochinolonyl, Indazolyl, Benzothiazolyl, Chromanyl, Isochromanyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl, Dihydroindolonyl, Dihydroisoindolonyl, Benzimidazol oder Indolyl. Besonders bevorzugt sind dabei die Gruppen Pyrimidinyl und Naphthyi. Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen die Substituenten R11 und R12 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie oben definiert sind diejenigen Verbindungen, bei denen R1, R2, R11, und R12 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte (CrCiO)-Alkylgruppe, oder eine (Ci-Cio)-Alkoxygruppe bedeuten, R3 eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet, R4 eine Hydroxygruppe, eine -OR10 -Gruppe oder eine -O(CO)R10 -Gruppe bedeutet, R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls substituierte (C-ι-C-ιo)-Alkylgruppe bedeutet, R7 und R8 unabhängig voneinander eine gegebenenfalls substituierte (CrCio)-Alkylgruppe, gemeinsam eine (Ci-Cio)-Alkylidengruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinsystems einen gegebenenfalls substituierten (C3-C6)- Cycloalkylring bedeuten, R10 eine (C-ι-C-ιo)-Alkylgruppe bedeutet, und X eine Bindung oder eine Gruppe -C(=O)-, -C(=O)-NH-, -S(O)m- (wobei m gleich 1 oder 2 ist), oder -(CH2)P- (wobei p gleich 1 , 2 oder 3 ist) bedeutet.
Eine ganz besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie oben definiert sind diejenigen Verbindungen, bei denen R1, R2, R11, und R12 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, oder eine (CrCio)-Alkoxygruppe bedeuten, R3 eine gegebenenfalls substituierte Pyrimidinyl-, Naphthyi-, oder Chinolinylgruppe bedeutet, R4 eine Hydroxygruppe bedeutet, R6 ein Wasserstoffatom bedeutet, R7 und R8 unabhängig voneinander eine gegebenenfalls substituierte (C-ι-Cio)-Alkylgruppe, insbesondere Methyl, bedeuten, und X eine Bindung bedeutet. Jede weitere mögliche Kombination der oben genannten Untergruppen und der als bevorzugt angegebenen Substituenten mit ihren allgemeinen und/oder speziellen Bedeutungen ist ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung erfasst anzusehen. Herstellungsverfahren
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind auf verschiedenen Wegen zugänglich. Die im Folgenden beschriebenen Herstellungsverfahren bilden ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung. Sofern nichts anderes angegeben ist, haben die in den untenstehenden Verfahrensbeschreibungen verwendeten Substituenten dieselbe Bedeutung wie oben im Abschnitt „Kurze Beschreibung der Erfindung", einschließlich der im Abschnitt „Ausführliche Beschreibung der Erfindung" angegebenen Definitionen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem zunächst Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (II) generiert werden,
Figure imgf000014_0001
die durch verschiedene weitere Reaktionen zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden können. Die Synthese der Amine der allgemeinen Formel (II) ist weiter unten im Detail beschrieben.
Ein erfindungsgemäßes Verfahren (Verfahren A) ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) durch Reaktion mit einer Verbindung, ausgewählt aus Verbindungen der allgemeinen Formeln R3-X-Nu (wobei Nu eine nucleofuge Gruppe darstellt), R3-N=C=O oder R3-N=C=S, und gegebenenfalls anschließendem Austausch eines Carbonylsauerstoffatoms gegen Schwefel durch im Stand der Technik bekannte Verfahren, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt wird.
Der in dem oben beschriebenen Verfahren genannte optionale Austausch eines Carbonylsauerstoffatoms gegen Schwefel ist im Stand der Technik bekannt und kann beispielsweise durch Reaktion mit Lawesson-Reagenz oder Phosphorpentasulfid erreicht werden.
Als nucleofuge Gruppen Nu in der im oben beschriebenen Verfahren verwendeten
Verbindung R3-X-Nu sind beispielsweise Halogenatome oder Abgangsgruppen wie die Acetat-, Tosylat-, Mesylat- oder Triflatgruppe geeignet. Die Verbindungen R3-X- Nu gehören somit beispielsweise zu den Klassen der Carbonsäure-, Sulfonsäure-, oder Sulfinsäurehalogenide oder der gemischten Anhydride dieser Säuren, sowie zu den Estern der Cniorameisensäure, der Toluolsulfonsäure, der Methylsulfonsäure und der Trifluormethylsulfonsäure. Wenn im oben beschriebenen Verfahren A die Gruppe X die Bedeutung einer Bindung hat, ist die nucleofuge Gruppe ein Halogenatom (bevorzugt ein Brom- oder lodatom). In diesem Fall wird die Reaktion unter Kupfer-Katalyse geführt.
Ein weiteres erfindungsgemäßes Verfahren (Verfahren B) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besteht darin, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), wie oben beschrieben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R3-CHO umgesetzt und das entstehende Imin reduziert wird.
Ein weiteres erfindungsgemäßes Verfahren (Verfahren C) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besteht darin, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), wie oben beschrieben, mit Phosgen oder Thiophosgen umgesetzt wird, und das entstehende Isocyanat bzw. Isothiocyanat anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel R3-OH oder R3-NH2 zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt wird.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind nach einem Verfahren erhältlich, bei dem die im Stand der Technik bekannten 1 -Tetralonderivate (V) durch selektive Oxidation in die 2-Hydroxy-1 -Tetralonderivate der allgemeinen Formel (IV) überführt werden, die anschließend in die entsprechenden Oxime (III) überführt und mit Wasserstoff katalytisch reduziert werden, wodurch die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) erhalten werden, bei denen der Substituent R4 eine Hydroxygruppe ist. Die Reaktionssequenz ist nachfolgend im Schema 1 dargestellt. Die Bedingungen für die einzelnen Verfahrensschritte sind dem Fachmann geläufig.
Die Tetralonderivate der allgemeinen Formel (V) sind beispielsweise in Analogie zu den in WO 03/082827 und WO 2005/003098 beschriebenen Verfahren zugänglich.
SCHEMA 1 : Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000016_0001
(V) (IV)
Figure imgf000016_0002
(M)
(III)
Biologische Aktivität
Die anti-inflammatorische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird im Tierexperiment durch Testen in der Crotonöl-induzierten Entzündung in der Ratte und der Maus getestet (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108). Hierzu wird den Tieren Crotonöl in ethanolischer Lösung topisch auf die Ohren appliziert. Die Testsubstanzen werden gleichzeitig oder zwei Stunden vor dem Crotonöl ebenfalls topisch oder systemisch appliziert. Nach 16-24 Stunden werden das Ohrgewicht als Maß für das entzündliche Ödem, die Peroxidaseaktivität als Maß für die Einwanderungen von Granulozyten und die Elastaseaktivität als Maß für die Einwanderung von neutrophilen Granulozyten gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hemmen in diesem Test sowohl nach topischer, als auch nach systemischer Applikation die drei oben genannten Entzündungsparameter. Die Bindung der Substanzen an den Glucocorticoid-Rezeptor (GR) und weitere Steroidhormon-Rezeptoren (Mineralcorticoid-Rezeptor (MR), Progesteron-Rezeptor (PR) und Androgen-Rezeptor (AR)) wird mit Hilfe rekombinant hergestellter Rezeptoren überprüft. Cytosolpräparationen von Sf9 Zellen, die mit rekombinanten Baculoviren, die für den GR kodieren, infiziert worden waren, werden für die Bindungsuntersuchungen eingesetzt. Im Vergleich zur Bezugssubstanz [3H]- Dexamethason zeigen die Substanzen eine hohe Affinität zum GR.
Als wesentlicher, molekularer Mechanismus für die anti-inflammatorische Wirkung von Glucocorticoiden wird die durch den GR vermittelte Hemmung der Transkription von Cytokinen, Adhäsionsmolekülen, Enzymen und anderer pro - inflammatorischen Faktoren angesehen. Diese Hemmung wird durch eine Interaktion des GR mit anderen Transkriptionsfaktoren, z.B. AP-1 und NF-kappa-B, bewirkt (zur Übersicht siehe Cato ACB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hemmen die durch Lipopolysaccharid (LPS) ausgelöste Sekretion des Cytokins IL-8 in der menschlichen Monozytenzelline THP-1. Die Konzentration der Cytokine wurde im Überstand mittels kommerziell erhältlicher ELISA-Kits bestimmt.
Eine der häufigsten unerwünschten Wirkungen einer Glucocorticoid-Therapie ist der sogenannte "Steroiddiabetes" [vgl. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. Ursache hierfür ist die Stimulation der Gluconeogenese in der Leber durch Induktion der hierfür verantwortlichen Enzyme und durch freie Aminosäuren, die aus dem Abbau von Proteinen (katabole Wirkung der Glucocorticoide) entstehen. Ein Schlüsselenzym des katabolen Stoffwechsels in der Leber ist die Tyrosinaminotransferase (TAT). Die Aktivität dieses Enzyms kann photometrisch aus Leberhomogenaten bestimmt werden und stellt ein gutes Maß für die unerwünschten metabolischen Wirkungen der Glucocorticoide dar. Zur Messung der TAT-Induktion werden die Tiere 8 Stunden nach Gabe der Testsubstanzen getötet, die Leber entnommen und die TAT - Aktivität im Homogenat gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) induzieren in diesem Test in Dosen, in denen sie anti-inflammatorisch wirksam sind, nicht oder nur in geringem Maße die Tyrosinaminotransferase.
Medizinische Indikationen
Aufgrund ihrer anti-inflammatorischen und zusätzlichen anti-allergischen, immunsuppressiven und anti-proliferativen Wirkung können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Medikamente zur Behandlung oder Prophylaxe folgender Krankheitszustände bei Patienten, insbesondere Säugetieren und bevorzugt Menschen, Verwendung finden: Dabei steht der Begriff „ERKRANKUNG" für die folgenden Indikationen: (i) Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale
- Bronchitis unterschiedlicher Genese
- Alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis,
- Alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem - Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck
(ii) Rheumatische Erkrankungen / Autoimmunerkrankungen / Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgie rheumatica
- Reaktive Arthritis
- Entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese
- Arthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkrankungen (Arthrosen)
- Traumatische Arthritiden - Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes,
Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis- Sjögren-Syndrom, Still-Syndrom, Felty-Syndrom
(iii) Allergien, die mit entzündlichen, und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen,
Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., Anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Kontaktdermatitis
(iv) Gefäßentzündungen (Vaskulitiden)
- Panarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis, Erythema nodosum
(v) Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Atopische Dermatitis (vor allem bei Kindern)
- Psoriasis
- Pityriasis rubra pilaris
- Erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedlichen Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc.
- Bullöse Dermatosen
- Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises,
- Pruritus (z. B. allergischer Genese)
- Seborrhoisches Ekzem - Rosacea
- Pemphigus vulgaris
- Erythema exsudativum. multiforme
- Balanitis
- Vulvitis - Haarausfall wie Alopecia areata
- Cutane T - Zell - Lymphome
(vi) Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Nephrotisches Syndrom - Alle Nephritiden
(vii) Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- akuter Leberzellzerfall
- akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arzneimittelinduziert - chronisch aggressive und / oder chronisch intermittierende Hepatitis
(viii) Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- regionale Enteritis (Morbus Crohn)
- Colitis Ulcerosa - Gastritis - Refluxösophagitis
- Gastroenteritiden anderer Genese, z.B. einheimische Sprue
(ix) Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Analekzem
- Fissuren
- Hämorrhoiden
- idiopathische Proktitis
(x) Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- allergische Keratitis, Uveitis, Iritis,
- Konjunktivitis
- Blepharitis
- Neuritis nervi optici - Chorioditis
- Ophtalmia sympathica
(xi) Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- allergische Rhinitis, Heuschnupfen - Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc.
- Otitis media
(xii) Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem - Multiple Sklerose
- akute Encephalomyelitis
- Meningitis
- verschieden Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS-Krämpfe (xiii) Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Erworbene hämolytische Anämie
- Idopathische Thrombocytopenia
(xiv) Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Akute lymphatische Leukämie
- Maligne Lymphome
- Lymphogranulomatosen - Lymphosarkome
- Ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma- Bronchial- und Prostatakarzinom
(xv) Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Endokrine Orbitopathie
- Thyreotoxische Krise
- Thyreoiditis de Quervain
- Hashimoto Thyreoiditis
- Morbus Basedow
(xvi) Organ- und Gewebstransplantationen , Graft-versus-host-disease
(xvii) Schwere Schockzustände, z.B anaphylaktischer Schock , systemic inflammatory response Syndrome (SIRS)
(xviii)Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- z.B. in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten bei Zytostika - bedingten
Erbrechen.
(xix) Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago (xx) Substitutionstherapie bei:
- angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom
- erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitits, postinfektiös, Tumoren, Metastasen etc.
- angeboren sekundäre Nebeniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopitutitarismus
- erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. postinfektiös, Tumoren etc..
Besondere Wirksamkeit zeigen Arzneimittel, enthaltend Stereoisomere der allgemeinen Formel Ia bei den folgenden Erkrankungen:
1. Lungenerkrankungen
2. rheumatische Erkrankungen / Autoimmunerkrankungen
3. dermatologische Erkrankungen
4. degenerative Gelenkserkrankungen 5. Gefäßentzündungen
6. graft versus host disease
7. schwere Schockzustände
8. Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen 9. entzündungsbedingter Schmerz.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Therapie und Prophylaxe weiterer oben nicht genannter Krankheitszustände eingesetzt werden, für die heute synthetische Glucocorticoide verwendet werden (siehe dazu Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
Alle zuvor genannten Indikationen sind ausführlich beschrieben in Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998. Für die therapeutische Wirkung bei den oben genannten Krankheitszuständen ist die geeignete Dosis unterschiedlich und hängt beispielsweise von der Wirkstärke der Verbindung der allgemeinen Formel (I), dem Patienten (z. B. Größe, Gewicht, Geschlecht, etc.), der Art der Verabreichung und der Art und der Schwere der zu behandelnden Zustände, sowie der Verwendung ais Prophyiaktikum oder Therapeutikum ab. Die Erfindung betrifft die Verwendung der beanspruchten Verbindungen zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
Die Erfindung liefert weiterhin
(i) die Verwendung einer der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) oder deren Gemisch zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von entzündlichen
Prozessen, und insbesondere zur Behandlung einer ERKRANKUNG (wie oben definiert);
(ii) ein Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von entzündlichen Prozessen, insbesondere zur Behandlung einer ERKRANKUNG (wie oben definiert), welches Verfahren eine Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umfaßt, wobei diese Menge die Krankheit oder die Symptome erleichtert oder unterdrückt, und wobei die Verbindung einem Patienten, vorzugsweise einem Säugetier, besonders einem Menschen, gegeben wird, der eine solche Behandlung benötigt;
(iii) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Entzündungshemmung, insbesondere zur Behandlung einer ERKRANKUNG (wie oben definiert), wobei die Zusammensetzung eine der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch und gegebenenfalls wenigstens einen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoff umfaßt.
Im allgemeinen sind bei Tieren zufriedenstellende Resultate zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 1 μg bis 100.000 μg der erfindungsgemäßen Verbindung pro kg Körpergewicht umfassen. Bei größeren Säugetieren, wie beispielsweise dem Menschen, liegt eine empfohlene tägliche Dosis im Bereich von 1 μg bis 100.000 μg pro kg Körpergewicht. Bevorzugt ist eine Dosis von 10 bis 30.000 μg pro kg Körpergewicht, mehr bevorzugt eine Dosis von 10 bis 10.000 μg pro kg Körpergewicht. Zum Beispiel wird diese Dosis zweckmäßigerweise mehrmals täglich verabreicht. Zur Behandlung eines akuten Schocks (z.B. anaphylaktischer Schock) können Einzeldosen gegeben werden, die deutlich über den oben genannten Dosen liegen. Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Gaienik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füiistoffen, Zerfaiisbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungs- mittein, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw., verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
Für die parenterale Applikation sind Injektion- und Infusionszubereitungen möglich.
Für die intraartikulären Injektion können entsprechend zubereitete Kristallsuspensionen verwendet werden.
Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entsprechende Depotpräparationen Verwendung finden.
Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z.B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen, als auch zur lokalen Therapie verwendet werden.
Zur pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Aerosolen und Inhalaten verwendet werden.
Für die lokale Anwendung an Augen, äußerem Gehörgang, Mittelohr, Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen können die neuen Verbindungen als Tropfen, Salben, Tinkturen und Gelen in entsprechenden pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden. Für die topische Auftragung sind Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Suspensionen, Emulsionen und Lösungen möglich. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sollte in diesen Zubereitungen 0.01 % - 20% betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen. Die Erfindung umfasst ebenfalls die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als therapeutischen Wirkstoff. Weiterhin gehört zur Erfindung die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als therapeutischen Wirkstoff zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen und annehmbaren Hilfsstoffen und/oder Trägerstoffen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren Wirkstoffen formuliert und/oder verabreicht werden.
Die Erfindung betrifft daher auch Kombinationstherapien oder kombinierte Zusammensetzungen, worin eine Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, oder eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, verabreicht wird entweder gleichzeitig (gegebenenfalls in derselben Zusammensetzung) oder nacheinander zusammen mit einem oder mehreren Arzneimitteln zur Behandlung von einem der oben angesprochenen Krankheitszustände. Beispielsweise kann zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, COPD (chronische obstruktive Lungenerkrankung), Asthma oder allergischer Rhinitis, eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung kombiniert werden mit einem oder mehreren Arzneimitteln zur Behandlung von einem solchen Zustand. Wo eine solche Kombination durch Inhalation verabreicht wird, kann das zu kombinierende Arzneimitel von der folgenden Liste ausgewählt werden:
• ein PDE4 Inhibitor einschließlich einem Inhibitor der Isoform PDE4D;
• ein selektiver ß.sub2. Adrenozeptor Agonist wie beispielsweise Metaproterenol, Isoproterenol, Isoprenalin, Albuterol, Salbutamol, Formoterol,
Salmeterol, Terbutalin, Orciprenaline, Bitolterolmesylat, Pirbuterol oder Indacaterol;
• ein Muscarin Rezeptor Antagonist (zum Beispiel ein M1 , M2 oder M3 Antagonist, wie beispielsweise ein selektiver M3 Antagonist) wie beispielsweise Ipratropiumbromid, Tiotropiumbromid, Oxitropiumbromid,
Pirenzepin oder Telenzepin;
• ein Modulator der Chemokin Rezeptor Funktion (wie beispielsweise ein CCR1 Rezeptor Antagonist); oder
• ein Inhibitor der p38 Kinase Funktion.
Für einen anderen Gegenstand der vorliegenden Erfindung wird eine solche Kombination mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon zur Behandlung von COPD, Asthma oder allergischer Rhinitis eingesetzt und kann durch Inhalation oder oral verabreicht werden in Kombination mit Xanthin (wie beispielsweise Aminophyllin oder Theophyllin), die ebenfalls durch Inhalation oder oral verabreicht werden können.
Beispiele
Herstellung von 4,4-Dimethyl-1-pyrimidin-5-ylamino-1 ,2,3.4-tetrahvdro-naphthalin-2- ol
5,5-Dimethyl-dihydrofuran-2-on (J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 2322-2324), 4,4- Dimethyl-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on (J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 2322-2324) und 2-Hydroxy-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on (J. Org. Chem. 1994, 59, 1184-1190) werden entsprechend der Literatur hergestellt.
A. 2-Hvdroxy-4,4-dimethyl-3.4-dihvdro-2H-naphthalin-1 -on ;
0.87 g (5.0 mmol) 4,4-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on wurde in 20 ml THF unter Argon gelöst, auf -74 0C gekühlt und anschließend 15.2 ml (0.5 M in Toluol, 7.6 mmol) Kalum-bis-(trimethylsilyl)amid-Lösung bei -74 bis -71.5 0C dazu getropft und 30 min bei -74 0C nachgerührt. 2.3 g (7.6 mmol) [(8,8- Dichlorcamphoryl)sulfonyl]oxaziridin wurden in 30 ml THF gelöst und bei -74 bis -68 0C zur Reaktionslösung zugetropft, dabei färbte sich das Reaktionsgemisch dunkelrot. Die Reaktion wurde 75 min bei -74 0C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung versetzt und anschließend dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 3.07 g eines zähen gelben Öls als Rohprodukt, welches säulenchromatographisch mit Essigester/Hexan gereinigt wurde: 539 mg (57%) einer hellgelben, zähflüssigen Öls.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ/ppm = 1.46 (s, 6H), 2.05 (dd, 1 H), 2.30 (dd, 1 H), 3.74 (s, 1 H), 4.60 (dd, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.58 (t, 1 H), 8.00 (d, 1 H).
B. 2-Hvdroxy-4.4-dimethyl-3.4-dihvdro-2H-naphthalin-1-on oxim : 525 mg (2.76 mmol) 2-Hydroxy-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on wurden in 10 ml Pyridin gelöst, auf -14 0C gekühlt und 348 mg (5.53 mmol) Hydroxylamin- hydrochlorid zugegeben, langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 48 h gerührt. Zur Aufarbeitung wurde Pyridin am Rotationsverdampfer abdestilliert, der Rückstand mit 20 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung und 20 ml Zitronensäure-Lösung (10%ig) versetzt und dreimal mit je 30 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Man erhielt 608 mg Rohprodukt, welches säulenchromatographisch mit Hexan/Essigester gereinigt wurde: 402 mg (71%) farbloses zähes Öl.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ/ppm = 1.23 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.86 (dd, 1 H), 2.09 (dd, 1 H), 5.21 (dd, 1 H), 7.21-7.27 (m, 1 H), 7.37-7.39 (m, 2H), 7.82 (d, 1 H).
C. 1-Amino-4.4-dimethyl-1 ,2.3.4-tetrahvdro-naphtalin-2-ol : 381 mg (1.86 mmol) 2-Hydroxy-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on oxim wurde in 45 ml Methanol gelöst, mit 78 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) und mit 0.6 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Der Kolben wurde mehrmals evakuiert, mit Wasserstoff gespült und anschließend 6 h bei Raumtemperatur unter Wasserstoff gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Katalysator über Celite abfiltriert, mit Methanol nachgewaschen, das Filtrat mit 5 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essigester versetzt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigester nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt: 320 mg (90%) Produkt.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ/ppm = 1.30 - 1.35 (m, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.76-2.05 (m, 2H), 2.24 (bs, 3H), 3.63 - 4.09 (m, 2H), 7.18 - 7.53 (m, 3H), 7.49 - 7.53 (m, 1 H).
D. 4.4-Dimethyl-1 -pyrimidin-5-ylamino-1.2.3,4-tetrahydro-naphthalin-2-ol :
57 mg (0.30 mmol) 1-Amino-4,4-dimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphtalin-2-ol, 32 mg (0.20 mmol) 5-Brompyridin, 3.8 mg (0.02 mmol) Kupferjodid, 7.73 mg (0.04 mmol) N,N-diethyl-2-hydroxy-benzamid und 84.9 mg (0.4 mmol) Kaliumphosphat wurden in ein Mikrowellen Gefäß eingewogen, mit Argon gespült, anschließend 150 μl DMF zugegeben, das Gefäß verschlossen und 21 h bei 90 0C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 2 ml Essigester versetzt, 0.5 ml (33%ig) Ammoniumhydroxid-Lösung und 5 ml Wasser zugegeben. Es wurde zweimal mit Essigester ausgeschüttelt, die organischen Phasen vereinigt, mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. 97 mg Rohprodukt wurden säulenchromatographisch (Säulenmaterial: Aminphase, Essigester) gereinigt: 31 mg (58%). Durch präparative HPLC erhielt man das gewünschte Produkt.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.29 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.77 - 1.87 (m, 2H), 3.87 (bs, 1 H), 4.42 (t, 1 H), 5.00 (d, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 7.14 (t, 1 H), 7.22 - 7.24 (m, 2H), 7.38 (d, 1 H), 8.18 (s, 2H), 8.33 (s, 1 H).
Nach den oben angegebenen Vorschriften werden in analoger Weise auch folgende Verbindungen erhalten:
4,4-Dimethyl-7-methoxy-1-pyrimidin-5-ylamino-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-ol,
8-Fluoro-4,4-Dimethyl-5-methoxy-1-pyrimidin-5-ylamino-1 ,2,3,4-tetrahydro- naphthalin-2-ol,
4,4-Dimethyl-1 -naphth-1 -ylamino-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-ol, und 4,4-Dimethyl-1 -chinolin-5-ylamino-i ,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-ol.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Forme! (I),
Figure imgf000029_0001
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)- Alkylgruppe, eine (CrCio)-Alkoxygruppe, eine (CrCio)-Alkylthiogruppe, eine (Ci-C5)- Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, oder eine -NR9R9a -Gruppe sind, oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen
-O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-,-NH-(CH2)n+1-, -N(Ci-C3-alkylHCH2)n+i-,und -NH-N=CH- bilden, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome und/oder Stickstoffatome mit direkt benachbarten
Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind,
R11 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (CrCiO)-Alkylgruppe, eine (CrCio)-Alkoxygruppe, eine (CrCio)-Alkylthiogruppe, oder eine (Ci-C5)- Perfluoralkylgruppe ist,
R12 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine
Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-CiO)-Alkylgruppe, oder eine (CrC-ιo)-Alkoxygruppe ist,
R3 eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Hydroxygruppen, 1 bis 3 Halogenatome, und/oder 1 bis 3 (Ci-Cs)-Alkoxygruppen substituierte
(CrCio)-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus (CrC5)-Alkylgruppen, die selbst gegebenenfalls substituiert sein können durch 1 bis 3 Hydroxy- oder 1 bis 3 -COOR13 -Gruppen,
(CrC5)-Alkoxygruppen,
Halogenatomen, Hydroxygruppen, -NR9R9a-Gruppen, und Exomethylengruppen substituierte, 1 bis 4 Stickstoffatome und/oder 1 bis 2 Sauerstoffatome und/oder 1 bis 2 Schwefelatome und/oder 1 bis 2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe ist, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit der Gruppe X verknüpft ist und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann,
R4 eine Hydroxygruppe, eine -OR10-Gruppe oder eine -O(CO)R10-Gruppe ist,
R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, oder eine gegebenenfalls substituierte (Ci-Cio)-Alkylgruppe ist, R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (CrC-ιo)-Alkylgruppe, eine Cyanogruppe, gemeinsam eine (CrCio)-Alkylidengruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinsystems einen gegebenenfalls substituierten (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten; oder
R6 und R7 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Ketogruppen, 1 bis 2 (CrC5)-Alkylgruppen, 1 bis 2-(Ci-C5)- Alkoxygruppen, und/oder 1 bis 4 Halogenatome substituiert ist, bilden; oder
R1 und R8 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Ketogruppen, 1 bis 2 (Ci-C5)-Alkylgruppen, 1 bis 2 (CrC5)- Alkoxygruppen, und/oder 1 bis 4 Halogenatome substituiert ist, bilden;
R9 und R9a unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine (CrC5)- Alkylgruppe oder -(CO)-(CrC5)-Alkyl sind, R10 eine (CrCio)-Alkylgruppe oder eine beliebige Hydroxyschutzgruppe bedeutet,
R13 ein Wasserstoffatom oder eine (CrC5)-Alkylgruppe bedeutet, und
X eine Bindung oder eine Gruppe -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)-NH-, -C(=S)- NH-, -S(O)m- (wobei m = 1 oder 2 ist), -C(=O)-O-, -C(=S)-O- oder eine Gruppe -(CH2)P- (wobei p = 1 , 2 oder 3) bedeutet, wobei, wenn X eine
Carbonyl- oder Thiocarbonylfunktion enthält, diese Funktion an die Gruppe -NH- in der allgemeinen Formel (I) gebunden ist, in der Form eines beliebigen Stereoisomeren oder eines Gemisches von Stereoisomeren; oder als pharmakologisch unbedenkliches Salz oder Derivat.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , wobei
X eine Bindung oder eine Gruppe -C(O)-, -C(=O)-NH-, -SO2- oder -CH2- ist.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei
R4 eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe -OR10 ist.
4. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R6 ein Wasserstoffatom ist.
5. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei
R7 und R8 jeweils eine Methylgruppe darstellen, oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinsystems eine Cyclo- propylgruppe bilden.
6. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei
R3 eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet. 7. Verbindungen gemäß Anspruch 6, wobei die Aryl- oder Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituierten Naphthyl-, Benzofuranyi-, Pyrazoiofi .δ-ajpyridinyi-, Phenyi-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-,
Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Chromanyl-, Isochromanyl-, Phthalazinyl-, 1 ,
7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppen.
8. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Arzneimittels.
9. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von entzündlichen Prozessen.
10. Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung entzündlicher Prozesse in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass einem Patienten, welcher eine solche Behandlung oder Vorbeugung benötigt, eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 verabreicht wird.
11. Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 sowie einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Träger- und/oder Hilfsstoffe.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000032_0001
(II) a) durch Reaktion mit einer Verbindung, ausgewählt aus Verbindungen der allgemeinen Formeln R3-X-Nu (wobei Nu eine nucleofuge Gruppe darstellt), R3-N=C=O oder R3-N=C=S, und gegebenenfalls anschließendem Austausch eines Carbonylsauerstoffatoms gegen Schwefel, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt wird, oder b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R3-CHO umgesetzt und das entstehende Imin reduziert wird, oder c) mit Phosgen oder Thiophosgen umgesetzt wird, und das entstehende Isocyanat bzw. Isothiocyanat anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel R3-OH oder R3-NH2 zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt wird; wobei die Substituenten R1 bis R12 und X die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben.
13. Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000033_0001
wobei die Substituenten R1 bis R12 die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben.
14. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II), wie in Anspruch 13 beschrieben, zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7.
15. Verbindungen der allgemeinen Formel (IV),
Figure imgf000034_0001
wobei die Substituenten R1 bis R12 die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben.
16. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), wie in Anspruch 15 beschrieben, zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7.
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