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WO2006108519A1 - Kombination zur therapie bei benigner prostatahyperplasie - Google Patents

Kombination zur therapie bei benigner prostatahyperplasie Download PDF

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WO2006108519A1
WO2006108519A1 PCT/EP2006/002941 EP2006002941W WO2006108519A1 WO 2006108519 A1 WO2006108519 A1 WO 2006108519A1 EP 2006002941 W EP2006002941 W EP 2006002941W WO 2006108519 A1 WO2006108519 A1 WO 2006108519A1
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WO
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inhibitor
pde
tablet
controlled
layer
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PCT/EP2006/002941
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English (en)
French (fr)
Inventor
Helmut Haning
Peter Serno
Erwin Bischoff
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Bayer AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
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Publication date
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Priority to EP06723901A priority patent/EP1888075A1/de
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Priority to MX2007012567A priority patent/MX2007012567A/es
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • This invention relates to a novel method of treating the symptoms of benign prostatic hyperplasia.
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • Outflow obstruction in the urethra is symptomatically improved by an enlarged prostate.
  • Examples of such compounds are tamsulosin, alfuzosin, doxazosin and
  • 5- ⁇ reductase inhibitors such as finasteride or dutasteride. This inhibits the reduction of testosterone to dihydrotestosterone. As a result, after prolonged therapy, the prostate volume is reduced and the symptoms of BPH improved. Even with this therapy, the extent of the improvements is limited and it is desirable to increase the effect. Furthermore, occur under the therapy with 5- ⁇ reductase inhibitors side effects, such as an impairment of male sexual function.
  • PDE 5 inhibitors to treat symptoms of benign prostatic hyperplasia has also been proposed (Forssmann et al., US Application 2003/0199517 Al). However, as described in section 0027 on page 3 of the application, their oral administration is carried out in "conventional pharmaceutical preparations such as tablets, coated tablets, capsules ." This form of therapy has in addition to insufficient efficacy and too short duration of action the problem of moderate Compatibility.
  • a triple combination of selective ⁇ -1 adrenoceptor antagonist in controlled-release formulation, 5- ⁇ reductase inhibitors and PDE 5 inhibitor is also possible,
  • tamsulosin in controlled release formulation, finasteride and vardenafil in controlled release formulation is also possible.
  • the combination of said compounds can be carried out freely, for example by a combination pack containing drug forms of the respective substances and on the package, the package insert or a label contains an instruction to take the drug forms on the same day.
  • the individual dosage forms can be taken approximately at the same time or at different times in the course of a day.
  • fixed combinations ie dosage forms containing all the drugs to be combined.
  • These may be, for example, tablets, hard gelatin or soft gelatine capsules.
  • ⁇ -1 adrenoceptor antagonist for example vardenafil or sildenafil
  • two-sidedly retarded drug forms are used. These are a combination of controlled release ⁇ -1 adrenoceptor antagonist portion with a controlled release PDE 5 - inhibitor - proportion.
  • This is for example capsules containing two types of pellets, minitablets or tablets, namely those that the ⁇ - Adrenoceptor antagonists and those that release the PDE 5 inhibitor in a controlled manner.
  • slow-release tablets which consist of at least two different active ingredient layers. One of them releases the ⁇ -1 adrenoceptor antagonist controlled, another the PDE 5 inhibitor.
  • osmotic-releasing tablets are also possible. These contain both combination partners in the active substance layer.
  • an osmotically active, drug-free swelling layer is also possible.
  • the resulting one- or two-layer tablet is coated with a water-insoluble, but permeable lacquer, for example of cellulose acetate, and provided on the active substance-containing side with at least one hole for drug release.
  • ⁇ -1 adrenoceptor antagonists for example tadalafil
  • a 5- ⁇ reductase inhibitor for example vardenafil or sildenafil
  • unilaterally sustained dosage forms are used.
  • the dosage form releases the ⁇ -1 adrenoceptor antagonist in controlled form and contains the tadalafil in a rapidly releasing form.
  • the dosage form releases the PDE 5 inhibitor in a controlled manner and contains the 5- ⁇ reductase inhibitor in a rapidly releasing form.
  • Single-sidedly retarded dosage forms are, for example, capsules which contain the controlled release partner in the form of pellets, minitablets or tablets and which can be rapidly released. _
  • slow-release tablets which consist of at least two different active ingredient layers.
  • Another active ingredient layer of the tablet contains the uncontrollably released combination partner in the usual fast-release form.
  • Another possibility is single-layered sustained-release tablets. These contain the ⁇ -1 adrenoceptor antagonist in the form of diffusion pellets and the PDE 5 inhibitor - long half-life or 5- ⁇ reductase inhibitor to be combined. Alternatively, they contain the PDE 5 inhibitor short half-life in the form of diffusion pellets and the 5- ⁇ reductase inhibitor to be combined.
  • osmotically releasing tablets are possible. These are, for example, constructed in three layers and contain a first layer with the uncontrollably release combination partner, a second layer with the combination partner to be released in a controlled manner and an osmotically active, active substance-free swelling layer.
  • the resulting three-layer tablet is coated with a water-insoluble, but permeable lacquer, for example of cellulose acetate, and provided on the active substance-containing side with at least one hole for drug release.
  • tablets or capsules which contain both combination partners in rapidly releasing form are particularly preferred.
  • the tablets can be made from a granulate or a powder mixture which already contains both combination partners.
  • granules or powders can be mixed and then pressed together, each containing only one of the combination partners.
  • the production of a two-layer tablet in which the active ingredients contained separately in the two layers.
  • separate powders, granules, pellets or tablets can be used or such powders, granules, pellets or tablets that already contain both combination partners.
  • Soft gelatin capsule formulations with both combination partners are also possible. These contain a suspension or solution of both combination partners in an oil or water-miscible vehicle such as polyethylene glycol.
  • ⁇ -1 and ⁇ -IA adrenoceptor antagonists are known and are summarized in the context of this invention by the term ⁇ -1 adrenoceptor antagonist.
  • Particularly preferred are tamsulosin, alfuzosin, doxazosin and terazosin.
  • the compounds can be used as base or salt and these in each case in different Hydratease and modification.
  • the preferred doses and forms are 0.2-0.8 mg tamsulosin HCl, 5-20 mg alfuzosin HCl, 1-16 mg doxazosin mesilate, and 2-20 mg terazosin HCl.
  • 5- ⁇ reductase inhibitors are known. Particularly preferred is finasteride and dutasteride. The preferred doses are 1-10 mg finasteride and 0.2-1 mg dutasteride.
  • cGMP PDE 5 inhibitors are known. Particularly preferred are vardenafil, sildenafil and tadalafil. The compounds can be used as base or salt and these in each case in different Hydratease and modification.
  • CGMP PDE 5 inhibitors with a long half-life are to be understood as those whose half-life is more than 8 hours.
  • CGMP PDE 5 inhibitors with a short half-life should be understood as those whose half-life is equal to or less than 8 hours.
  • a preferred cGMP PDE 5 inhibitor with long half-life is tadalafil.
  • vardenafil hydrochloride trihydrate 5 - 30 mg (calculated as vardenafil)
  • sildenafil citrate 25 - 150 mg (calculated as sildenafil)
  • tadalafil 5 - 30 mg The most preferred doses and forms are: vardenafil hydrochloride trihydrate 5 - 30 mg (calculated as vardenafil), sildenafil citrate 25 - 150 mg (calculated as sildenafil) and tadalafil 5 - 30 mg.
  • the invention relates to a pharmaceutical formulation which controls an ⁇ -1 adrenoceptor antagonist with an average release rate of 80% in more than 45 minutes and a PDE 5 inhibitor controlled with an average release rate of 80% in longer than
  • compositions containing an ⁇ -1 are particularly preferred.
  • Adrenoceptor antagonists controlled with a mean release rate between 80% in
  • the invention further relates to a pharmaceutical formulation containing an ⁇ -1 adrenoceptor antagonist controlled with an average release rate of 80% in more than 45 minutes and a long half-life PDE 5 inhibitor.
  • Particularly preferred are drug formulations containing an ⁇ -1 adrenoceptor antagonist controlled with an average release rate between 80% in 2 hours and 80% in 16 hours and a long half-life PDE 5 inhibitor.
  • the invention further provides a pharmaceutical formulation containing a 5- ⁇ reductase inhibitor and delivering a PDE 5 inhibitor controlled at a mean release rate of 80% in more than 45 minutes.
  • Particularly preferred are drug formulations containing a 5- ⁇ reductase inhibitor and deliver a PDE 5 inhibitor controlled with an average release rate between 80% in 2 hours and 80% in 16 hours.
  • the invention also provides a pharmaceutical formulation containing a 5- ⁇ reductase inhibitor and a long half-life PDE 5 inhibitor.
  • the invention further relates to a pharmaceutical formulation containing an ⁇ -1 adrenoceptor
  • Antagonist controls at a mean release rate of 80% in more than 45 minutes and delivers a PDE 5 inhibitor controlled at a mean release rate of 80% in more than 45 minutes and contains a 5- ⁇ reductase inhibitor.
  • PDE 5 inhibitor controlled at a mean release rate of 80% in more than 45 minutes and contains a 5- ⁇ reductase inhibitor.
  • Drug formulations that control an ⁇ -1 adrenoceptor antagonist with an average release rate between 80% in 2 hours and 80% in 16 hours and a PDE 5
  • the invention further relates to a pharmaceutical formulation which controls an ⁇ -1 adrenoceptor antagonist with an average release rate of 80% in more than 45 minutes and a PDE 5 - long half-life inhibitor and a 5- ⁇ reductase inhibitor.
  • Particularly preferred are drug formulations which deliver an ⁇ -1 adrenoceptor antagonist controlled with an average release rate between 80% in 2 hours and 80% in 16 hours and a PDE 5 - long half-life inhibitor and a 5 ⁇ reductase inhibitor included.
  • the pharmaceutical formulations of the present invention are tested in USP "Apparatus 2" (The United States Pharmacopeia) 900 ml of pH 6.8 phosphate buffer with 0.1% sodium lauryl sulfate are used as the test medium The speed of rotation of the stirrer is 75 revolutions per minute Samples are passed through an 8 ⁇ m filter and their active ingredient content is determined, the amount of active substance determined in this way being converted into percent by weight of the active substance used.
  • compositions described above are present, for example, in a capsule.
  • This consists for example of glycerol, gelatin and dyes, hypromellose, pullulan or other known materials and may contain:
  • the ⁇ -1 adrenoceptor antagonist and the PDE 5 - inhibitor in controlled release form for subsequent filling in a capsule are particularly suitable diffusion-controlled pellets.
  • the binders used are preferably hydroxypropylmethylcellulose or polyvinylpyrrolidone.
  • methylcellulose hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyacrylic acids, polyvinyl alcohols or gelatin
  • Particularly suitable as a diffusion coating is ethylcellulose, as it is commercially available, for example, as an aqueous dispersion under the name Aquacoat® or Surelease®.
  • ethylcellulose as it is commercially available, for example, as an aqueous dispersion under the name Aquacoat® or Surelease®.
  • other materials such as poly [(methacrylic acid) (ethyl acrylate)] (1: 1) or other acrylates (Eudragit®), cellulose acetate or cellulose acetate butyrate may also be used.
  • Suitable plasticizers are, for example, phthalic acid derivatives (for example dimethyl phthalate, diethyl phthalate, dibutyl phthalate), citric acid derivatives (eg triethyl citrate, tributyl citrate, acetyl triethyl citrate), other esters (eg diethyl sebacate, triacetin), fatty acids and derivatives (glycerol monostearate, acetylated fatty acid glycerides, castor oil and other native oils , Miglyol), polyols (glycerol, 1,2-propanediol, polyethylene glycol of different chain length).
  • phthalic acid derivatives for example dimethyl phthalate, diethyl phthalate, dibutyl phthalate
  • citric acid derivatives eg triethyl citrate, tributyl citrate, acetyl triethyl citrate
  • other esters eg diethyl se
  • the type and amount of the plasticizer are adjusted so that the above-defined inventive release and the required stability of the pellets are achieved.
  • the adjustment of the above-defined release is further effected by controlling the pore size of the diffusion coating and / or its thickness.
  • Soluble polymers such as polyethylene glycols, polyvinylpyrolidones, hydroxypropylmethylcelluloses, carboxymethylcelluloses or their salts, methylcelluloses, dextrins, maltodextrins, cyclodextrins, dextranes or other soluble compounds, such as, for example, salts (sodium chloride, potassium chloride, Ammonium chloride, etc.), urea, sugars (glucose, sucrose, fructose, lactose, etc.), sugar alcohols (mannitol, sorbitol, lactitol, etc.).
  • G mass
  • Parts of the plasticizer used can evaporate during painting and tempering.
  • a change in the coating amount of diffusion coating is required. Such is for example a higher coating amount is required if the desired rate of release is reduced, the amount of pore former is increased, or in certain plasticizers the level of plasticizer is reduced.
  • the diffusion pellets can be prepared, for example, by suspending or dissolving the active ingredient in water and thickening with a concentrated hydroxypropylmethylcellulose solution. The suspension or solution thus obtained is applied to neutral pellets in a fluidized-bed plant in a spraying process. This is followed by the coating of the pellets with a diffusion membrane, preferably in a fluidized-bed plant, by spraying, for example, an aqueous dispersion of ethylcellulose or organic ethylcellulose, which contains a suitable, physiologically compatible plasticizer.
  • the pellets are then tempered at temperatures of 50 to 125 ° C, preferably 60 to 110 0 C. In this case, higher tempering temperatures lead to lower coating application quantities being sufficient to achieve the release according to the invention and the resulting pellets being physically more stable during storage.
  • the thickness of the diffusion membrane, type of plasticizer, amount of plasticizer and pellet size are chosen such that a rate of release of the ⁇ -1 adrenoceptor antagonist and PDE 5 inhibitor of 80% results in more than 45 minutes, preferably between 80% in 2 hours to 16 hours.
  • the amount of pellets corresponding to a daily dose of, for example, 0.4 mg tamsulosin HCL and 10 mg Vardenaf ⁇ l HCl trihydrate is filled into a hard gelatine capsule.
  • pellet production In addition to the described coating of neutral pellets, other methods of pellet production are feasible, such as moisture extrusion and rounding, rotor granulation, fluidized-bed agglomeration or thermal extrusion. Alternatively, minitablets with a diameter of 1 - 4 mm can be produced. Subsequently, the active ingredient-containing pellets or minitablets are coated with a diffusion membrane as described.
  • ⁇ -1 adrenoceptor antagonist and the PDE 5 - inhibitor in controlled release form for subsequent filling in a capsule are in another embodiment of the drug formulation according to the invention tablets containing the active ingredient in a matrix of a water-swellable polymer.
  • the size of these tablets is such that one or more tablets fit inside the capsule.
  • the tablets may be filled in uncoated form into the capsule or previously coated with a varnish, for example a gastric juice-insoluble varnish.
  • Tablets for subsequent filling in a capsule containing the ⁇ -1 adrenoceptor antagonist or PDE 5 inhibitor in a matrix of a water-swellable polymer are prepared as follows. These so-called matrix formulations suitably contain from 0.1 to ,
  • compositions according to the invention in the form of erosion tablets are particularly preferred. These tablets are characterized in that they contain, in addition to customary auxiliaries and excipients and tabletting excipients, a certain amount of water-swellable hydrogel-forming polymers, these polymers having a viscosity of at least 15, preferably at least 50 cps (measured as 2% aqueous solution at 20 0 C).
  • Typical excipients and carriers are, for example, lactose, microcrystalline cellulose, mannitol or calcium phosphates.
  • Typical Tablettierzsmittel are for example magnesium stearate, talc or fumed silica (Aerosil ® ).
  • magnesium stearate these are expediently present in an amount of from 0.5 to 3% by weight, in the case of highly dispersed silicon dioxide, advantageously in an amount of from 0.1 to 1% by weight.
  • Preferred water-soluble, hydrogel-forming polymers are hydroxypropylcelluloses, hydroxypropylmethylcelluloses (HPMC), methylcelluloses, carboxymethylcellulose, alginates, galactomannans, polyacrylic acids, polymethacrylic acids or copolymers of methacrylic acid and methyl methacrylate, guar, agar, pectin, tragacanth, gum arabic, xanthan or mixtures of these substances used. Particularly preferred is the use of HPMC.
  • the erosion tablets according to the invention should preferably contain at least 10 wt .-% of a hydroxypropylmethylcellulosetypses based on the mass of a tablet whose viscosity (measured as 2% aqueous solution at 20 0 C) is at least 15, preferably at least 50 cps.
  • the drug formulation comprising the active ingredient in a matrix of a water-swellable polymer is prepared by mixing the active ingredient, the polymer and suitable excipients and excipients (as described above) and conventional tabletting aids (as described above) and tableting directly. It is also possible to granulate the active substance, the water-swellable polymer and suitable carriers in the fluidized bed.
  • the amount and viscosity of the water-swellable polymer is chosen so that tablets with the above-described average release rates of the ⁇ -1 adrenoceptor antagonist or PDE 5 - inhibitor result.
  • the dry granules are sieved, mixed with a lubricant, such as magnesium stearate, and tableted. If necessary, the tablet is still painted.
  • Erosionstabletten are preferred with a diameter of 3 mm to 7 mm.
  • the PDE 5 long half-life inhibitor or the 5- ⁇ reductase inhibitor may be incorporated into the capsule as a powder, granule, pellet or tablet.
  • customary fast-release formulations are suitable.
  • the combination partners are present in a bilayer tablet. It consists of two controlled release layers, one controlled and one rapidly releasing layer or two rapidly releasing layers. These can be:
  • each controlled release layer is based on the principles set forth above for the matrix formulation for subsequent filling into a capsule.
  • the active compound is mixed with suitable auxiliaries and excipients (as described above) and customary tabletting aids (as described above) and directly tabletted.
  • suitable auxiliaries and excipients as described above
  • customary tabletting aids as described above
  • the dry granules are sieved, mixed with a lubricant, such as magnesium stearate, and tableted.
  • a lubricant such as magnesium stearate
  • the combination partners are present in a single-layer tablet. This contains:
  • a PDE 5 inhibitor with a long half-life for combination with an ⁇ -1 A adrenoceptor antagonist
  • a 5- ⁇ reductase inhibitor for combination PDE 5 - short half-life inhibitor
  • Suitable controlled-release formulations for subsequent incorporation into a single-layer tablet are, in particular, the above-described diffusion-controlled pellets. These are mixed with the active ingredient to be combined in a rapidly releasing form and further hips, excipients and tabletting aids and pressed into a single-layer tablet. Granulation of the fast-release adjuvant and subsequent coating of the tablet are also possible.
  • the pharmaceutical formulation of the present invention is an osmotic drug delivery system.
  • osmotic drug delivery systems are generally known in the art and are e.g. reviewed in detail in Richard W. Baker, "Osmotic Drug Delivery: A Review of the Patent Literature,” Journal of Controlled Release 35 (1995) 1-21.
  • the drug formulation as an osmotic drug delivery system is preferably composed
  • a core which contains the active substances, optionally a hydrophilic polymeric swelling agent and optionally a water-soluble substance for inducing osmosis, and
  • hydrophilic polymeric swelling agents reference may be made, for example, to the polymeric swelling agents mentioned in EP-A-0 277 092 and WO 96/40080.
  • ethylene oxide homopolymers polyethylene glycol
  • Polyox having various degrees of polymerization, known for example by the name Polyox, having molecular weights of between 100,000 and 8,000,000
  • vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymers and others in US Pat. No. 3,865,108, US Pat 002 173 and US-A-4207 893 mentioned water-swellable polymers can be used.
  • Water-soluble substances for the induction of osmosis are, in principle, all water-soluble substances whose use is unobjectionable in pharmacy, as mentioned in the Pharmacopoen or in "Hager's Handbook of Pharmaceutical Practice, 1990-1995, Springer Verlag” and Remington's Pharmaceutical Sciences as water-soluble excipients are.
  • Special water-soluble substances are salts of inorganic or organic acids or nonionic organic substances with high water solubility such as carbohydrates such as sugar etc.
  • the preparation of an opening in the shell of the tablet is known per se in the prior art and described, for example, in US Pat. Nos. 3,485,770 and 3,916,899.
  • the release rate is adjusted by the nature and amount of the semipermeable material forming the shell, by the nature and amount of the optional hydrophilic polymeric swelling agent and any water-soluble substance which is present to induce osmosis.
  • the combination partners of the present invention may be incorporated into an osmotic drug delivery system in a variety of ways. For controlled release of both active ingredients, these are mixed with the excipients and compressed to a common drug layer. If only one combination partner is to be released in a controlled manner, it can either be introduced separately into the coating shell of the tablet or the active substance not to be released in a controlled manner is pressed into a separate active substance layer which is first pumped free of the drug release system before the combination partner to be released in a controlled manner.
  • 12.5 g of tamsulosin HCl is dissolved together with 12.5 g of hypromellose in a mixture of 47.5% water and 427.5 g of methanol.
  • This solution is sprayed onto 2 500 g of neutral pellets of microcrystalline cellulose having a mean particle diameter of 125 ⁇ m in a fluidized bed system.
  • 2 500 g of the thus coated pellets are sprayed in a fluidized bed system with a dispersion consisting of the following constituents: 1167 g of poly (ethyl acrylate-methyl methacrylate) - dispersion 30%, 350 g of talc and 1260 g of water.
  • the coated with this diffusion membrane pellets are post-dried at 40 0 C.
  • a three-layer tablet is prepared as follows: For layer 1, 75.4 kg of hypromellose, 5 kg of ethylcellulose and 15 kg of hydrogenated castor oil are mixed and granulated with a solution consisting of 3.2 kg of povidone K 30 and 28.8 kg of ethanol. The dried granules are mixed with 0.5 kg highly dispersed Sicliciumdioxid and 1 kg magnesium stearate. For layer 2, 5 kg of alfuzosin hydrochloride, 15 kg of hypromellose and 75 kg of microcrystalline cellulose in the fluidized bed are granulated with a solution of 3 kg of povidone K 30 and 97 kg of water.
  • the granules are dried and mixed with 0.5 kg of highly dispersed Sicliciumdioxid and 1.5 kg of magnesium stearate.
  • layer 3 23.7 kg of vardenafil hydrochloride trihydrate, 130 kg of hypromellose and 3.1 kg of microcrystalline cellulose are mixed and granulated dry on a roller.
  • the granules are mixed with 0.8 kg of highly dispersed Sicliciumdioxid and 2.4 kg of magnesium stearate.
  • the three granules are placed in the hopper of a three-layer tablet press such that layer 2 represents the middle tablet layer. It For example, round three - layer tablets of 8 mm diameter are pressed, layer 1 having a mass of 100 mg, layer 2 of 100 mg and layer 3 of 160 mg.
  • the dried granules are mixed with magnesium stearate and pressed on a rotary press into round tablets of 7 mm diameter and 125 mg mass.
  • the tablets are coated with a lacquer consisting of: 2.391 mg hypromellose, 0.797 mg Macrogol 3350, 0.653 mg titanium dioxide and 0.144 mg iron oxide yellow.

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Abstract

Diese Erfindung bezieht sich auf eine neuartige Methode zur Behandlung der Symptome bei benigner Prostatahyperplasie. Dabei werden gleichzeitig verwendet: (1) Ein α-1 Adrenoceptor Antagonist in kontrolliert freisetzender Formulierung oder ein 5-α Reduktase - Inhibitor und (2) ein cGMP PDE 5 - Inhibitor in kontrolliert freisetzender Formulierung oder ein cGMP PDE 5 - Inhibitor mit langer Halbwertszeit.

Description

Kombination zur Therapie bei benigner Prostatahyperplasie
Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung bezieht sich auf eine neuartige Methode zur Behandlung der Symptome bei benigner Prostatahyperplasie. Dabei werden gleichzeitig verwendet: (1) Ein α-1 Adrenoceptor Antagonist in kontrolliert freisetzender Formulierung oder ein 5-α Reduktase — Inhibitor und (2) ein cGMP PDE 5 - Inhibitor in kontrolliert freisetzender Formulierung oder ein cGMP PDE 5 - Inhibitor mit langer Halbwertszeit.
Hintergrund der Erfindung
Zur medikamentösen Therapie der benignen Prostatahyperplasie (BPH) werden zur Zeit möglichst selektive α-1 und α-lA Adrenoceptor Antagonisten eingesetzt. Ihre Wirkung beruht auf einer
Relaxierung der glatten Muskulatur der Prostata mit der Folge, dass eine bestehende
Abflusshinderung in der Harnröhre durch eine vergrößerte Prostata symptomatisch verbessert wird. Beispiele entsprechender Verbindungen sind Tamsulosin, Alfuzosin, Doxazosin und
Terazosin. Allerdings ist das Ausmaß der symptomatischen Verbesserung der BPH begrenzt und es wird nach Möglichkeiten gesucht, die Peakflussrate des Harns weiter zu steigern sowie das
Restharnvolumen weiter zu reduzieren.
Eine weitere Möglichkeit stellt die Therapie mit 5-α Reduktase - Inhibitoren, beispielsweise Finasterid oder Dutasterid, dar. Dieses hemmt die Reduktion von Testosteron zu Dihydrotestosteron. Als Folge kommt es nach längerer Therapie zu einer Reduktion des Prostatavolumens und zu einer Verbesserung der Symptome der BPH. Auch bei dieser Therapie ist das Ausmaß der Verbesserungen begrenzt und es ist eine Wirkungssteigerung wünschenswert. Ferner treten unter der Therapie mit 5-α Reduktase - Inhibitoren Nebenwirkungen auf, beispielsweise eine Beeinträchtigung der männlichen Sexualfunktion.
Auch die Verwendung von PDE 5 - Inhibitoren zur Behandlung von Symptomen der benignen Prostatahyperplasie wurde vorgeschlagen (Forssmann et al., US Anmeldung 2003/0199517 Al). Wie im Abschnitt 0027 auf Seite 3 der Anmeldung beschrieben, erfolgt deren orale Applikation jedoch in „üblichen galenischen Zubereitungen wie Tabletten, lackierten Tabletten, Kapseln ....". Diese Form der Therapie hat neben unzureichender Wirksamkeit und zu geringer Wirkungsdauer das Problem der mäßigen Verträglichkeit.
Auch Kombinationen der genannten Medikamentengruppen wurden teilweise beschrieben. So wurde zur Behandlung von Impotenz die Kombination eines selektiven α-adrenergen Rezeptor Antagonisten mit einem cGMP PDE - Inhibitor beschrieben (Wyllie, US 2003/0040514 Al). Allerdings konnte sich diese Kombination zur Behandlung von Impotenz nicht durchsetzen. Als Hauptursache ist hierfür zu sehen, dass diese Kombination aufgrund von Verträglichkeitsnachteilen als kontraindiziert gilt. So führt das US amerikanische Arzneimittelverzeichnis „Physicians' Desk Reference" beim Präparat Levitra® Tabletten (Vardenafil) unter Contrainidications aus: „Because the co-administration of alpha-blockers and LEVITRA can produce hypotension, LEVITRA is contraindicated in patients taking alpha-blockers." Ferner bezieht sich die Anmeldung US 2003/0040514 Al auf ein Therapieschema, das als „on demand, as opposed to needing to be taken chronically" bezeichnet wird (Absatz 0023 auf Seite 2) und bevorzugt „fast acting" Kombinationen (Absatz 0024 auf Seite 2). Dadurch ist die vorgeschlagene Kombination zur Behandlung anderer Erkrankungen wie benigner Prostatahyperplasie nicht geeignet.
Zusammenfassung der Erfindung
Es wurde nun gefunden, dass eine verbesserte therapeutische Wirkung bei der Behandlung der benignen Prostatahyperplasie erreicht werden kann, wenn
ein α-1 Adrenoceptor Antagonist in kontrolliert freisetzender Formulierung oder ein 5-α Reduktase - Inhibitor
und
ein cGMP PDE 5 - Inhibitor in kontrolliert freisetzender Formulierung oder ein cGMP PDE 5 - Inhibitor mit langer Halbwertszeit
kombiniert werden. Diese Zubereitungen haben den Vorteil deutlich verbesserter Wirksamkeit bei Blasenentleerungsstörungen bei benigner Prostatahyperplasie wie verbessertem Peakharnfluss, geringerer Restharnmenge, verringerter Notwendigkeit zum nächtlichen Wasserlassen, geringerer
Blasenreizung oder imperativem Harndrang. Darüber hinaus besteht auch noch die Möglichkeit im
Vergleich zur jeweiligen Monotherapie die Dosierung jedes der Kombinationspartner eher gering zu halten und somit eine verbesserte Verträglichkeit der Therapie zu erreichen. Die gegenwärtige Lehrmeinung, dass die erfindungsgemäßen Kombinationen kontraindiziert sind, konnte durch die
Formulierung in den erfindungsgemäßen Zubereitungen überwunden werden. Ferner kann mit der erfindungsgemäßen Kombination eines 5-α Reduktase - Inhibitors mit einem cGMP PDE 5 -
Inhibitor in kontrolliert freisetzender Formulierung oder mit einem cGMP PDE 5 — Inhibitor langer
Halbwertszeit der nachteilige Effekt des 5-α Reduktase - Inhibitors auf die männliche Sexualfunktion vermindert werden.
Auch eine Dreierkombination aus selektivem α-1 Adrenoceptor Antagonist in kontrolliert freisetzender Formulierung, 5-α Reduktase - Inhibitoren und PDE 5 - Inhibitor ist möglich, beispielsweise Tamsulosin in kontrolliert freisetzender Formulierung, Finasterid und Vardenafil in kontrolliert freisetzender Formulierung.
Die Kombination der genannten Verbindungen kann frei erfolgen, beispielsweise durch eine Kombinationspackung, welche Arzneiformen der jeweiligen Substanzen enthält und auf der Packung, dem Beipackzettel oder einem Etikett eine Anweisung zur Einnahme der Arzneiformen am selben Tag enthält. Dabei können die einzelnen Arzneiformen annähernd zum selben Zeitpunkt oder zu verschiedenen Zeitpunkten im Verlaufe eines Tages eingenommen werden.
Bevorzugt sind jedoch fixe Kombinationen, also Arzneiformen, die alle zu kombinierenden Arzneistoffe enthalten. Diese können beispielsweise Tabletten, Hartgelatine oder Weich- gelatinekapseln sein.
Zur Kombination eines α-1 Adrenoceptor Antagonisten mit einem PDE 5 — Inhibitor kurzer Halbwertszeit, beispielsweise Vardenafil oder Sildenafil, werden zweiseitig retardierte Arzneiformen verwendet. Diese stellen eine Kombination von kontrolliert freisetzendem α-1 Adrenoceptor Antagonist - Anteil mit einem kontrolliert freisetzendem PDE 5 - Inhibitor - Anteil dar. Hierzu eignen sich beispielsweise Kapseln, die zwei Arten von Pellets, Minitabletten oder Tabletten enthalten, nämlich solche, die den α-1 Adrenoceptor Antagonisten und solche, die den PDE 5 - Inhibitor kontrolliert freisetzen. Eine weitere Möglichkeit stellen Retardtabletten dar, die aus mindestens zwei unterschiedlichen Wirkstoffschichten bestehen. Eine davon setzt den α-1 Adrenoceptor Antagonisten kontrolliert frei, eine andere den PDE 5 - Inhibitor. Daneben sind auch osmotisch freisetzende Tabletten möglich. Diese enthalten in der Wirkstoffschicht beide Kombinationspartner. Optional ist auch noch eine osmotisch wirksame, wirkstofffreie Quellschicht möglich. Die resultierende Ein- bzw. Zweischichttablette wird mit einem wasserunlöslichen, aber permeablen Lack, beispielsweise aus Celluloseacetat, überzogen und auf der wirkstoffhaltigen Seite mit mindestens einem Loch zur Wirkstofffreigabe versehen.
Zur Kombination eines α-1 Adrenoceptor Antagonisten mit einem PDE 5 - Inhibitor langer Halbwertszeit, beispielsweise Tadalafil, oder zur Kombination eines 5-α Reduktase - Inhibitors mit einem PDE 5 - Inhibitor kurzer Halbwertszeit, beispielsweise Vardenafil oder Sildenafil, werden einseitig retardierte Arzneiformen verwendet. Im ersten Fall gibt die Arzneiform den α-1 Adrenoceptor Antagonisten in kontrollierter Form frei und enthält das Tadalafil in schnell frei- setzender Form. Im zweiten Fall gibt die Arzneiform den PDE 5 - Inhibitor in kontrollierter Form frei und enthält den 5-α Reduktase - Inhibitor in schnell freisetzender Form. Einseitig retardierte Arzneiformen sind beispielsweise Kapseln, die den kontrolliert freizusetzenden Kombinationspartner in Form von Pellets, Minitabletten oder Tabletten enthalten und den schnell freizu- _
-4 - setzenden Kombinationspartner in Form eines Pulvers, Komprimates, Tablette oder Pellet. Eine weitere Möglichkeit stellen Retardtabletten dar, die aus mindestens zwei unterschiedlichen Wirkstoffschichten bestehen. Die eine enthält den kontrolliert freizusetzenden Kombinationspartner. Dessen Freisetzung wird durch beispielsweise durch Einbettung in eine unlösliche Matrix oder erodierbare Matrix kontrolliert. Eine andere Wirkstoffschicht der Tablette enthält den nicht kontrolliert freizusetzenden Kombinationspartner in üblicher schnell freisetzender Form. Eine weitere Möglichkeit stellen einschichtig aufgebaute Retardtabletten dar. Diese enthalten den α-1 Adrenoceptor Antagonisten in Form von Diffusionspellets sowie den zu kombinierenden PDE 5 - Inhibitor langer Halbwertszeit oder 5-α Reduktase - Inhibitor. Alternativ enthalten diese den PDE 5 — Inhibitor kurzer Halbwertszeit in Form von Diffusionspellets sowie den zu kombinierenden 5-α Reduktase — Inhibitor. Daneben sind osmotisch freisetzende Tabletten möglich. Diese sind beispielsweise dreischichtig aufgebaut und enthalten eine erste Schicht mit dem nicht kontrolliert freizusetzenden Kombinationspartner, eine zweite Schicht mit dem kontrolliert freizusetzenden Kombinationspartner und eine osmotisch wirksame, wirkstofffreie Quellschicht. Die resultierende Dreischichttablette wird mit einem wasserunlöslichen, aber permeablen Lack, beispielsweise aus Celluloseacetat, überzogen und auf der wirkstoffhaltigen Seite mit mindestens einem Loch zur Wirkstofffreigabe versehen.
Zur Kombination eines 5-α Reduktase - Inhibitors mit einem PDE 5 - Inhibitor langer Halbwertszeit, beispielsweise Tadalafil sind Tabletten oder Kapseln ganz besonders bevorzugt, die beide Kombinationspartner in schnell freisetzender Form enthalten. Die Tabletten können aus einem Granulat oder einer Pulvermischung hergestellt werden, die bereits beide Kombinationspartner enthält. Alternativ können Granulate oder Pulver gemischt und anschließend gemeinsam verpresst werden, die jeweils nur einen der Kombinationspartner enthalten. Auch die Fertigung einer Zweischichttablette, in der die Wirkstoffe getrennt in den beiden Schichten enthalten. Analog können zur Fertigung von Kapseln separate Pulver, Granulate, Pellets oder Tabletten eingesetzt werden oder solche Pulver, Granulate, Pellets oder Tabletten, die bereits beide Kombinationspartner enthalten. Auch Weichgelatinekapselformulierungen mit beiden Kombinationspartnern sind möglich. Diese enthalten eine Suspension oder Lösung beider Kombinationspartner in einem Öl oder wassermischbaren Vehikeln wie Polyethylenglykol.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
α-1 und α-lA Adrenoceptor Antagonisten sind bekannt und werden im Rahmen dieser Erfindung unter dem Begriff α-1 Adrenoceptor Antagonist zusammengefasst. Besonders bevorzugt sind Tamsulosin, Alfuzosin, Doxazosin und Terazosin. Die Verbindungen können als Base oder Salz und diese jeweils in unterschiedlicher Hydratstufe und Modifikation eingesetzt werden. Die bevorzugten Dosen und Formen sind 0,2 - 0,8 mg Tamsulosin HCl, 5 - 20 mg Alfuzosin HCl, 1 - 16 mg Doxazosin mesilat und 2 — 20 mg Terazosin HCl.
5-α Reduktase - Inhibitoren sind bekannt. Besonders bevorzugt ist Finasterid und Dutasterid. Die bevorzugten Dosen sind 1 - 10 mg Finasterid und 0,2 - 1 mg Dutasterid.
cGMP PDE 5 - Inhibitoren sind bekannt. Besonders bevorzugt sind Vardenafil, Sildenafil und Tadalafil. Die Verbindungen können als Base oder Salz und diese jeweils in unterschiedlicher Hydratstufe und Modifikation eingesetzt werden. Als cGMP PDE 5 - Inhibitoren mit langer Halbwertszeit sollen solche verstanden werden, deren Halbwertszeit mehr als 8 Stunden beträgt. Als cGMP PDE 5 - Inhibitoren mit kurzer Halbwertszeit sollen solche verstanden werden, deren Halbwertszeit gleich oder weniger als 8 Stunden beträgt Ein bevorzugter cGMP PDE 5 — Inhibitor mit langer Halbwertszeit ist Tadalafil. Die besonders bevorzugten Dosen und Formen sind: Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat 5 - 30 mg ( berechnet als Vardenafil), Sildenafilcitrat 25 - 150 mg (berechnet als Sildenafil) und Tadalafil 5 — 30 mg.
Gegenstand der Erfindung ist eine Arzneimittelformulierung, die einen α-1 Adrenoceptor Antago- nisten kontrolliert mit einer mittleren Freisetzungsrate von 80 % in länger als 45 Minuten und einen PDE 5 - Inhibitor kontrolliert mit einer mittleren Freisetzungsrate von 80 % in länger als
45 Minuten abgibt. Besonders bevorzugt sind Arzneimittelformulierungen, die einen α-1
Adrenoceptor Antagonisten kontrolliert mit einer mittleren Freisetzungsrate zwischen 80 % in
2 Stunden und 80 % in 16 Stunden und einen PDE 5 - Inhibitor kontrolliert mit einer mittleren Freisetzungsrate zwischen 80 % in 2 Stunden und 80 % in 16 Stunden abgeben.
Gegenstand der Erfindung ist ferner eine Arzneimittelformulierung, die einen α-1 Adrenoceptor Antagonisten kontrolliert mit einer mittleren Freisetzungsrate von 80 % in länger als 45 Minuten und einen PDE 5 - Inhibitor mit langer Halbwertszeit enthält. Besonders bevorzugt sind Arzneimittelformulierungen, die einen α-1 Adrenoceptor Antagonisten kontrolliert mit einer mittleren Freisetzungsrate zwischen 80 % in 2 Stunden und 80 % in 16 Stunden und einen PDE 5 - Inhibitor mit langer Halbwertszeit enthält.
Gegenstand der Erfindung ist ferner eine Arzneimittelformulierung, die einen 5-α Reduktase - Inhibitor enthält und einen PDE 5 - Inhibitor kontrolliert mit einer mittleren Freisetzungsrate von 80 % in länger als 45 Minuten abgibt. Besonders bevorzugt sind Arzneimittelformulierungen, die einen 5-α Reduktase - Inhibitor enthalten und einen PDE 5 - Inhibitor kontrolliert mit einer mittleren Freisetzungsrate zwischen 80 % in 2 Stunden und 80 % in 16 Stunden abgeben. Gegenstand der Erfindung ist ferner eine Arzneimittelformulierung, die einen 5-α Reduktase — Inhibitor und einen PDE 5 - Inhibitor mit langer Halbwertszeit enthält.
Gegenstand der Erfindung ist ferner eine Arzneimittelformulierung, die einen α-1 Adrenoceptor
Antagonisten kontrolliert mit einer mittleren Freisetzungsrate von 80 % in länger als 45 Minuten und einen PDE 5 — Inhibitor kontrolliert mit einer mittleren Freisetzungsrate von 80 % in länger als 45 Minuten abgibt und einen 5-α Reduktase - Inhibitor enthält. Besonders bevorzugt sind
Arzneimittelformulierungen, die einen α-1 Adrenoceptor Antagonisten kontrolliert mit einer mittleren Freisetzungsrate zwischen 80 % in 2 Stunden und 80 % in 16 Stunden und einen PDE 5 -
Inhibitor kontrolliert mit einer mittleren Freisetzungsrate zwischen 80 % in 2 Stunden und 80 % in 16 Stunden abgeben und einen 5-α Reduktase — Inhibitor enthalten.
Gegenstand der Erfindung ist ferner eine Arzneimittelformulierung, die einen α-1 Adrenoceptor Antagonisten kontrolliert mit einer mittleren Freisetzungsrate von 80 % in länger als 45 Minuten und einen PDE 5 - Inhibitor mit langer Halbwertszeit sowie einen 5-α Reduktase - Inhibitor enthält. Besonders bevorzugt sind Arzneimittelformulierungen, die einen α-1 Adrenoceptor Antagonisten kontrolliert mit einer mittleren Freisetzungsrate zwischen 80 % in 2 Stunden und 80 % in 16 Stunden abgeben und einen PDE 5 - Inhibitor mit langer Halbwertszeit sowie einen 5- α Reduktase - Inhibitor enthalten.
Zur Ermittlung der mittleren Freisetzungsrate gemäß der Definition der Erfindung werden die Arzneimittelformulierungen der vorliegenden Erfindung in der „Apparatur 2" der USP geprüft (The United States Pharmacopeia). Als Testmedium wird 900 ml Phosphatpuffer mit pH 6,8 unter Zusatz von 0.1 % Natriurnlaurylsulfat verwendet. Die Umdrehungsgeschwindigkeit des Rührers beträgt 75 Umdrehungen pro Minute. Proben werden durch ein 8 μm Filter gezogen und deren Wirkstoffgehalt bestimmt. Die auf diese Weise als aufgelöst bestimmte Wirkstoffmenge wird in Gewichts-Prozent der eingesetzten Wirkstoffmenge umgerechnet.
Die zuvor beschriebenen Arzneimittelformulierungen liegen beispielsweise in einer Kapsel vor. Diese besteht beispielsweise aus Glycerin, Gelatine und Farbstoffen, aus Hypromellose, Pullulan oder aus den anderen bekannten Materialien und kann enthalten:
einen α-1 Adrenoceptor Antagonisten in kontrolliert freisetzender Form
einen PDE 5 - Inhibitor in kontrolliert freisetzender Form
einen PDE 5 - Inhibitor mit langer Halbwertszeit, beispielsweise in schnell freisetzender
Form einen 5-α Reduktase - Inhibitor, beispielsweise in schnell freisetzender Form
Zur Formulierung des α-1 Adrenoceptor Antagonisten und des PDE 5 - Inhibitors in kontrolliert freisetzender Form zur nachfolgenden Abfüllung in eine Kapsel eignen sich insbesondere diffusionskontrollierte Pellets. Zur Herstellung der diffusionskontrollierten Pellets mit einem α-1 Adrenoceptor Antagonisten oder PDE 5 - Inhibitor werden beispielsweise Neutralpellets aus Saccharose oder mikrokristalliner Cellulose mit einer Mischung des Wirkstoffes, üblichen Bindemitteln, erforderlichenfalls einer Säure und weiteren üblichen Hilfstoffen beschichtet und anschließend mit einem Diffusionslack, der einen Weichmacher enthalten kann, überzogen. Als Bindemittel werden bevorzugt Hydroxypropylmethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon ver- wendet. Ebenso können andere natürliche, synthetische oder halbsynthetische Polymere wie beispielsweise Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, PoIy- acrylsäuren, Polyvinylalkohole oder Gelatine eingesetzt werden. Als Diffusionslack eignet sich besonders Ethylcellulose, wie sie z.B. als wässrige Dispersion unter der Bezeichnung Aquacoat® oder Surelease® im Handel ist. Aber auch andere Materialien wie Poly[(methacryl- säure)(ethylacrylat)] (1:1) oder andere Acrylate (Eudragit®), Celluloseacetat oder Celluloseacetat- butyrat können verwendet werden. Als Weichmacher eignen sich beispielsweise Phthalsäurederivate (z.B. Dimethylphthalat, Diethylphthalat, Dibutylphthalat), Citronensäure- derivate (z.B. Triethylcitrat, Tributylcitrat, Acetyltriethylcitrat), andere Ester (z.B. Diethylsebacat, Triacetin), Fettsäuren und Derivate (Glycerolmonostearat, acetylierte Fettsäureglyceride, Rizinusöl und andere native Öle, Miglyol), PoIy ole (Glycerol, 1,2- Propandiol, Polyethylenglycol unterschiedlicher Kettenlänge). Des weiteren werden Art und Menge des Weichmachers so eingestellt, dass die oben definierte erfmdungsgemäße Freisetzung und die erforderliche Stabilität der Pellets erreicht werden. Die Einstellung der oben definierten Freisetzung erfolgt ferner durch Steuerung der Porengröße des Diffusionslackes und/oder seiner Dicke. Als Porenbildner zur Steuerung der Porengröße können gegebenenfalls lösliche Polymere, wie z.B. Polyethylenglycole, Polyvinyl- pyrolidone, Hydroxypropylmethylcellulosen, Carboxymethylcellulosen oder deren Salze, Methyl- cellulosen, Dextrine, Maltodextrine, Cyclodextrine, Dextrane oder andere lösliche Verbindungen, wie z.B. Salze (Kochsalz, Kaliumchlorid, Ammoniumchlorid usw.), Harnstoff, Zucker (Glucose, Saccharose, Fructose, Lactose usw.), Zuckeralkohole (Mannit, Sorbit, Lactitol usw.) eingesetzt werden. Der Anteil des Porenbildners an der Lackmenge beträgt dabei 0 bis 50 % (G/G) (G = Masse). Bei den Pellets ist es besonders wichtig, ein bestimmtes Gewichts-Verhältnis von wirkstoffüberzogenen Pellets zur Diffusionsmembran sowie ein bestimmtes Verhältnis von Diffusionslack zur Weichmachermenge zu verwenden. Teile des eingesetzten Weichmachers können während des Lackierens und Nachtemperns abdunsten. Bei Änderung der Randbedingungen ist eine Veränderung der Beschichtungsmenge an Diffusionslack erforderlich. So ist beispielsweise eine höhere Beschichtungsmenge erforderlich, wenn die gewünschte Freisetzungsrate verringert wird, die Menge Porenbildner erhöht wird oder bei bestimmten Weichmachern der Weichmacheranteil verringert wird. Eine niedrigere Beschichtungsmenge ist erforderlich, wenn die gewünschte Freisetzungsrate erhöht wird, die Menge Porenbildner erniedrigt wird oder bei bestimmten Weich- machern der Weichmacheranteil erhöht wird. Die Diffusionspellets können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff in Wasser suspendiert bzw. löst und mit einer konzentrierten Hydroxypropylmethylcellulose-Lösung verdickt. Die so erhaltene Suspension oder Lösung wird in einer Wirbelschichtanlage in einem Sprühprozess auf Neutralpellets aufgezogen. Es folgt die Beschichtung der Pellets mit einer Diffusionsmembran bevorzugt in einer Wirbelschichtanlage durch Aufsprühen beispielsweise einer wässrigen Ethylcellulosedispersion oder organischen Ethylcellulose - Lösung, die einen geeigneten, physiologisch verträglichen Weichmacher enthält. Die Pellets werden anschließend bei Temperaturen von 50 bis 125°C, vorzugsweise 60 bis 1100C getempert. Dabei führen höhere Temperaturen der Temperung dazu, dass zur Erzielung der erfindungsgemäßen Freisetzung eher niedere Lackauftragsmengen aus- reichen und die entstehenden Pellets bei Lagerung physikalisch stabiler sind. Die Dicke der Diffusionsmembran, Weichmachertyp, Weichmachermenge und Pelletgröße werden so gewählt, dass eine Freisetzungsgeschwindigkeit des α-1 Adrenoceptor Antagonisten und des PDE 5 - Inhibitors von 80 % in mehr als 45 Minuten, bevorzugt zwischen 80 % in 2 Stunden bis 16 Stunden resultiert. Die einer Tagesdosis von beispielsweise 0,4 mg Tamsulosin HCL und 10 mg Vardenafϊl HCl Trihydrat entsprechende Menge Pellets wird in eine Hartgelatinekapsel gefüllt. Neben der beschriebenen Beschichtung von Neutralpellets sind auch andere Methoden der Pelletherstellung gangbar wie die Feuchtextrusion und Ausrunden, die Rotorgranulation, die Wirbelschichtagglomeration oder die thermische Extrusion. Alternativ können auch Minitabletten mit einem Durchmesser von 1 — 4 mm hergestellt werden. Nachfolgend werden die wirkstoffhaltigen Pellets oder Minitabletten wie beschrieben mit einer Diffusionsmembran überzogen.
Zur Formulierung des α-1 Adrenoceptor Antagonisten und des PDE 5 - Inhibitors in kontrolliert freisetzender Form zur nachfolgenden Abfüllung in eine Kapsel eignen sich in einer anderen Ausgestaltungsform der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierung Tabletten, die den Wirkstoff in einer Matrix eines wasserquellbaren Polymers enthalten. Die Größe dieser Tabletten ist so bemessen, dass eine oder mehrere Tabletten im Inneren der Kapsel Platz finden. Die Tabletten können in nicht überzogener Form in die Kapsel gefüllt werden oder zuvor mit einem Lack überzogen werden, beispielsweise einem in Magensaft unlöslichen Lack.
Tabletten zur nachfolgenden Abfüllung in eine Kapsel, die den α-1 Adrenoceptor Antagonisten oder PDE 5 - Inhibitor in einer Matrix eines wasserquellbaren Polymers enthalten, werden wie folgt hergestellt. Diese sogenannten Matrixformulierungen enthalten zweckmäßig von 0,1 bis .
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70 Gew.-%, bevorzugt 0,2 bis 60 Gew.-% des Wirkstoffs. Der Mengenanteil der Matrix des wasserquellbaren Polymers beträgt zweckmäßig von 10 bis 95 Gew.-%, bevorzugt 20 bis 60 Gew.-%. Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Arzneizubereitungen in Form von Erosionstabletten. Diese Tabletten sind dadurch gekennzeichnet, dass sie neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen sowie Tablettierhilfsstoffen, eine bestimmte Menge an wasserquellbaren, hydrogelbildenden Polymeren enthalten, wobei diese Polymere eine Viskosität von mindestens 15, bevorzugt mindestens 50 cps (gemessen als 2 %ige wässrige Lösung bei 200C) haben müssen. Übliche Hilfs- und Trägerstoffe sind beispielsweise Laktose, mikrokristalline Cellulose, Mannit oder Calciumphosphate. Übliche Tablettierhilfsmittel sind beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum oder hochdisperses Siliciumdioxid (Aerosil®). Diese liegen im Falle des Magnesium- stearats zweckmäßig in einer Menge von 0,5 bis 3 Gew.-%, im Falle des hochdispersen Silicium- dioxids zweckmäßig in einer Menge von 0,1 bis 1 Gew.-% vor. Als wasserlösliche, hydrogelbildende Polymere werden bevorzugt Hydroxypropylcellulosen, Hydroxypropylmethyl- cellulosen (HPMC), Methylcellulosen, Carboxymethylcellulose, Alginate, Galaktomannane, PoIy- acrylsäuren, Polymethacrylsäuren oder Copolymerisate aus Methacrylsäure und Methyl- methacrylat, Guar, Agar, Pektin, Tragant, Gummi arabicum, Xanthan bzw. Mischungen dieser Substanzen eingesetzt. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von HPMC. Hierbei sollten die erfindungsgemäßen Erosionstabletten bevorzugt mindestens 10 Gew.-% eines Hydroxy- propylmethylcellulosetyps bezogen auf die Masse einer Tablette enthalten, dessen Viskosität (gemessen als 2 %ige wässrige Lösung bei 200C) mindestens 15, bevorzugt mindestens 50 cps beträgt. Die Arzneimittelformulierung, die den Wirkstoff in einer Matrix eines wasserquellbaren Polymers umfasst, wird hergestellt, indem man den Wirkstoff, das Polymer und geeignete Hilfsund Trägerstoffe (wie oben beschrieben) sowie übliche Tablettierhilfsmittel (wie oben beschrieben) mischt und direkt tablettiert. Ferner ist es möglich, den Wirkstoff, das wasser- quellbare Polymer und geeignete Trägerstoffe in der Wirbelschicht zu granulieren. Dabei wird die Menge und Viskosität des wasserquellbaren Polymers so gewählt, dass Tabletten mit den oben beschriebenen mittleren Freisetzungsgeschwindigkeiten des α-1 Adrenoceptor Antagonisten oder PDE 5 — Inhibitors resultieren. Das trockene Granulat wird gesiebt, mit einem Schmiermittel, wie zum Beispiel Magnesiumstearat, vermischt und tablettiert. Die Tablette wird gegebenenfalls noch lackiert. Zur nachfolgenden Füllung einer Kapsel sind Erosionstabletten mit einem Durchmesser von 3 mm bis 7 mm bevorzugt.
Der PDE 5 - Inhibitor mit langer Halbwertszeit oder der 5-α Reduktase - Inhibitor kann als Pulver, Granulat, Pellet oder Tablette in die Kapsel eingebracht werden. Hierzu eignen sich übliche schnell freisetzende Formulierungen. In einer weiteren Ausfuhrungsform der Arzneimittelformulierung liegen die Kombinationspartner in einer Zweischichttablette vor. Diese besteht aus zwei kontrolliert freisetzenden Schichten, aus einer kontrolliert und einer schnell freisetzenden Schicht oder zwei schnell freisetzenden Schichten. Diese können sein:
Einerseits eine α-1 Adrenoceptor Antagonist kontrolliert freisetzende Schicht oder eine 5- α Reduktase - Inhibitor schnell freisetzende Schicht
und
andererseits eine PDE 5 - Inhibitor kontrolliert freisetzende Schicht oder eine PDE 5 - Inhibitor mit langer Halbwertszeit schnell freisetzende Schicht
Die Formulierung der jeweils kontrolliert freisetzenden Schicht orientiert sich an den Prinzipien, die oben für die Matrixformulierung zur nachfolgenden Abfüllung in eine Kapsel dargelegt wurde. Zur Formulierung der jeweils schnell freisetzenden Schicht wird der Wirkstoff mit geeigneten Hilfs- und Trägerstoffen (wie oben beschrieben) sowie üblichen Tablettierhilfsmitteln (wie oben beschrieben) gemischt und direkt tablettiert. Ferner ist es möglich, den Wirkstoff und geeignete Trägerstoffe in der Wirbelschicht, im Mischgranulator oder im Walzenkompaktor zu granulieren. Das trockene Granulat wird gesiebt, mit einem Schmiermittel, wie zum Beispiel Magnesium- stearat, vermischt und tablettiert. Zur Tablettierung eignet sich insbesondere eine mit 2 Füll- und Pressstationen versehene Zweischichtpresse. Die Tablette wird gegebenenfalls noch lackiert. Um eine zu hohe initiale Freisetzungsrate eines der Kombinationspartner zu verhindern, kann die Zweischichttablette auch noch mit einer dritten, wirkstofffreien Schicht versehen werden.
In einer weiteren Ausführungsform der Arzneimittelformulierung liegen die Kombinationspartner in einer Einschichttablette vor. Diese enthält:
Einerseits einen α-1 Adrenoceptor Antagonisten oder PDE 5 - Inhibitor kurzer Halbwertszeit in kontrolliert freisetzender Formulierung
und
andererseits einen PDE 5- Inhibitor mit langer Halbwertszeit (zur Kombination mit einem α-1 A Adrenoceptor Antagonisten) oder einen 5-α Reduktase - Inhibitor (zur Kombination PDE 5 - Inhibitor kurzer Halbwertszeit) in schnell freisetzender Form
Als kontrolliert freisetzende Formulierung zur nachfolgenden Einarbeitung in eine Einschicht- tablette eignen sich insbesondere die oben beschriebenen diffusionskontrollierten Pellets. Diese werden mit dem in schnell freisetzender Form zu kombinierenden Wirkstoff und weiteren Hüfsstoffen, Trägerstoffen und Tablettierhilfsmitteln gemischt und zu einer Einschichttablette ver- presst. Auch eine Granulation des schnell freisetzenden Hilfsstoffes sowie eine nachfolgende Lackierung der Tablette sind möglich.
In einer weiteren Ausfuhrungsform der Arzneimittelformulierung der vorliegenden Erfindung handelt es sich um ein osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem. Solche osmotischen Arzneimittelfreisetzungssysteme sind grundsätzlich im Stand der Technik bekannt und werden z.B. ausführlich abgehandelt in Richard W. Baker, "Osmotic Drug Delivery: A Review of the Patent Literature", Journal of Controlled Release 35 (1995) 1-21. Die Arzneimittelformulierung als osmotisches Arzneimittel-Freisetzungssystem besteht bevorzugt aus
• a) einem Kern, der die Wirkstoffe, gegebenenfalls ein hydrophiles polymeres Quellmittel und gegebenenfalls einen wasserlöslichen Stoff zur Induzierung der Osmose enthält, und
• b) einer für Wasser durchlässigen und für die Komponenten des wirkstoffhaltigen Kerns undurchlässigen Hülle
• c) einer Öffnung durch die Hülle b) für den Transport der im Kern enthaltenen Bestandteile in die umgebende Körperflüssigkeit.
Dieses spezielle osmotische Arzneimittelfreisetzungssystem ist grundsätzlich im Stand der Technik beschrieben, beispielsweise in der DE-A-2 328 409 oder der US- A-3 85 770. Bezüglich der Materialien für die Hülle sei auf die EP- A-O 277 092 und die dort erwähnten US-A-3 916 899 und US-A-3 977 404 Bezug genommen.
Bezüglich geeigneter hydrophiler polymerer Quellmittel sei beispielsweise auf die in der EP-A- 0 277 092 sowie der WO 96/40080 genannten polymeren Quellmittel verwiesen. Beispielsweise können Ethylenoxidhomopolymerisate (Polyethylenglycol) mit verschiedenen Polymerisationsgraden, die beispielsweise unter der Bezeichnung Polyox bekannt sind, mit Molekulargewichten zwischen 100.000 bis 8.000.000 sowie Vinylpyrrolidon-vinylacetat-copolymerisate sowie weitere in der US-A-3 865 108, US-A-4 002 173 und US-A-4207 893 genannte wasserquellbare Polymere verwendet werden. Wasserlösliche Stoffe zur Induzierung der Osmose sind im Prinzip alle wasserlöslichen Stoffe, deren Verwendung in der Pharmazie unbedenklich ist, die z.B. in den Pharmacopöen oder in "Hager's Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 1990-1995, Springer Verlag" sowie Remington's Pharmaceutical Sciences als wasserlösliche Hilfsstoffe erwähnt sind. Spezielle wasserlösliche Stoffe sind Salze von anorganischen oder organischen Säuren oder nichtionische organische Stoffe mit hoher Wasserlöslichkeit wie z.B. Kohlenhydrate wie Zucker etc. Die Herstellung einer Öffnung in die Hülle der Tablette ist an sich im Stand der Technik bekannt und beispielsweise in den US Patentschriften 3 485 770 und 3 916 899 beschrieben. Die Einstellung der Freisetzungsrate erfolgt durch Art und Menge des die Hülle bildenden semipermeablen Materials, durch Art und Menge des ggf. enthaltenen hydrophilen polymeren Quellmittels sowie des gegebenenfalls vorhandenen wasserlöslichen Stoffes zur Induzierung des Osmose. Die Kombinationspartner der vorliegenden Erfindung können in unterschiedlicher Weise in ein osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem eingebracht werden. Zur kontrollierten Abgabe beider Wirkstoffe werden diese mit den Hilfsstoffen gemischt und zu einer gemeinsamen Wirkstoffschicht verpresst. Soll nur ein Kombinationspartner kontrolliert freigegeben werden, kann dieser entweder separat in die Lackhülle der Tablette eingebracht werden oder der nicht kontrolliert freizugebende Wirkstoff wird zu eine separaten Wirkstoff Schicht verpresst, welche zunächst vor dem kontrolliert freizugebendem Kombinationspartner aus dem Arzneimittelfreisetzungssystem freigepumpt wird.
Beispiele
Beispiel 1
12,5 g Tamsulosin HCl wird zusammen mit 12,5 g Hypromellose in einer Mischung von 47,5 Wasser und 427,5 g Methanol gelöst. Diese Lösung wird auf 2 500 g Neutralpellets aus mikrokristalliner Cellulose mit einem mittleren Partikeldurchmesser von 125 μm in einer Wirbelschichtanlage aufgesprüht. 2 500 g der so beschichteten Pellets werden in einer Wirbelschichtanlage mit einer Dispersion besprüht, die aus folgenden Bestandteilen besteht: 1167 g Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat) - Dispersion 30 %, 350 g Talkum und 1260 g Wasser. Die mit dieser Diffusionsmembran beschichteten Pellets werden bei 400C nachgetrocknet.
741 g mikronisiertes Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat und 625 g gemahlene Weinsäure werden in einer Lösung aus 156 g Hypromellose und 6 250 g Wasser suspendiert, bzw. gelöst. Diese Suspension wird in einer Wirbelschichtanlage auf 2 500 g Neutralpellets aus Saccharose aufgesprüht. Die so beschichteten Pellets werden in einer Wirbelschichtanlage mit einer Dispersion besprüht, die aus folgenden Bestandteilen besteht: 1473 g Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat) - Dispersion 30 %, 442 g Talkum und 1 593 g Wasser. Die mit dieser Diffusionsmembran beschichteten Pellets werden bei 400C nachgetrocknet.
103,4 mg der diffusionskontrollierten Tamsulosinpellets und 157 mg der diffusionskontrollierten Vardenafüpellets werden in eine Hartgelatine - Steckkapsel abgefüllt.
Beispiel 2
Eine Dreischicht - Tablette wird wie folgt hergestellt: Für die Schicht 1 werden 75,4 kg Hypromellose, 5 kg Ethylcellulose und 15 kg hydriertes Rizinusöl gemischt und mit einer Lösung bestehend aus 3,2 kg Povidon K 30 und 28,8 kg Ethanol granuliert. Das getrocknete Granulat wird mit 0,5 kg hochdispersem Sicliciumdioxid und 1 kg Magnesiumstearat nachgemischt. Für die Schicht 2 werden 5 kg Alfuzosinhydrochlorid, 15 kg Hypromellose und 75 kg mikrokristalline Cellulose in der Wirbelschicht mit einer Lösung aus 3 kg Povidon K 30 und 97 kg Wasser granuliert. Das Granulat wird getrocknet und mit 0,5 kg hochdispersem Sicliciumdioxid und 1,5 kg Magnesiumstearat nachgemischt. Für die Schicht 3 werden 23,7 kg Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat, 130 kg Hypromellose und 3.1 kg mikrokristalline Cellulose gemischt und auf einer Walze trocken granuliert. Das Granulat wird mit 0,8 kg hochdispersem Sicliciumdioxid und 2,4 kg Magnesiumstearat nachgemischt. Die drei Granulate werden so in die Fülltrichter einer Dreischicht - Tablettenpresse gegeben, dass Schicht 2 die mittlere Tablettenschicht darstellt. Es werden runde Dreischicht - Tabletten von 8 mm Durchmesser gepresst, wobei Schicht 1 eine Masse von 100 mg, Schicht 2 von 100 mg und Schicht 3 von 160 mg aufweist.
Beispiel 3
Es werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt: 5 mg Finasterid, 10 mg Tadalafü, 50 mg Laktosemonohydrat, 47,625 mg mikrokristalline Cellulose, 0,625 mg Natriumdodecylsulfat, 7,5 mg Croscarmellose Natrium, 3 mg Hyprolose, 1,25 Magnesiumstearat. Hierzu werden die einer Charge von 1,6 Mio. Tabletten entsprechende Mengen an Finasterid, Tadalafü, Laktosemonohydrat, mikrokristalline Cellulose und die halbe Menge der Croscarmellose Natrium im Wirbelschichtgranulator mit einer wässrigen Lösung aus Natriumdodecylsulfat und Hyprolose granuliert. Das getrocknete Granulat wird mit Magnesiumstearat nachgemischt und auf einer Rundlaufpresse zu runden Tabletten von 7 mm Durchmesser und 125 mg Masse verpresst. Die Tabletten werden mit einem Lack überzogen bestehend aus: 2,391 mg Hypromellose, 0,797 mg Macrogol 3350, 0,653 mg Titandioxid und 0,144 mg Eisenoxid gelb.
Beispiel 4
In einem ersten Ansatz werden 70,225 kg Sildenafilcitrat, 35,075 kg mikrokristalline Cellulose und 37,5 kg Hypromellose in einem Wirbelschichtgranulator mit einer Lösung von 5,7 kg Hypromellose in 136,8 kg Wasser granuliert. Das getrocknete Granulat wird mit 1,5 kg Magnesiumstearat nachgemischt und zu runden Tabletten von 7 mm Durchmesser und einer Masse von 150 mg verpresst. In einem zweiten Ansatz werden 5 kg Finasterid, 60 kg Laktosemonohydrat, 47,625 kg mikrokristalline Cellulose und 3,75 kg Croscarmellose Natrium in einem Wirbelschichtgranulator mit einer Lösung aus 0,625 kg Natriumdodecylsulfat und 3 kg Hyprolose in 100 kg Wasser granuliert. Das getrocknete Granulat wird mit 3,75 kg Croscarmellose Natrium und 1,25 kg Magnesiumstearat nachgemischt. Die Mischung wird zu runden Tabletten von 7 mm Durchmesser und einer Masse von 125 mg verpresst. Je eine Tablette des ersten Ansatzes und eine Tablette des zweiten Ansatzes werden in eine Hartgelatinekapsel der Größe 00 verkapselt.

Claims

Patentansprüche
1. Arzneiform oder Kombinationspackung zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie enthaltend mindestens einen α-1 Adrenoceptor Antagonisten in kontrolliert freisetzender Formulierung und mindestens einen PDE 5 - Inhibitor in kontrolliert freisetzender " Formulierung oder mindestens einen PDE 5 — Inhibitor mit langer Halbwertszeit.
2. Arzneiform gemäß Anspruch 1 enthaltend eine kontrolliert freisetzende Formulierung von Tamsulosin, Alfuzosin, Doxazosin oder Terazosin sowie eine kontrolliert freisetzender Formulierung von Vardenafil oder Sildenafil.
3. Arzneiform gemäß Anspruch 1 enthaltend eine kontrolliert freisetzende Formulierung von Tamsulosin, Alfuzosin, Doxazosin oder Terazosin sowie Tadalafil.
4. Arzneiform oder Kombinationspackung zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie enthaltend mindestens einen 5-α Reduktase - Inhibitor und mindestens einen PDE 5 -
. Inhibitor in kontrolliert freisetzender Formulierung oder mindestens einen PDE 5 - Inhibitor mit langer Halbwertszeit.
5. Arzneiform gemäß Anspruch 4 enthaltend Finasterid oder Dutasterid sowie eine kontrolliert freisetzende Formulierung von Vardenafil oder Sildenafil.
6. Arzneiform gemäß Anspruch 4 enthaltend Finasterid oder Dutasterid sowie Tadalafil.
7. Arzneiform oder Kombinationspackung zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie enthaltend mindestens einen α-1 Adrenoceptor Antagonisten in kontrolliert freisetzender Formulierung, mindestens einen PDE 5 - Inhibitor in kontrolliert freisetzender
Formulierung oder mindestens einen PDE 5 - Inhibitor mit langer Halbwertszeit und mindestens einen 5-α Reduktase - Inhibitor.
8. Arzneiform gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Kapsel darstellt, welche enthält:
einen α-1 Adrenoceptor Antagonisten in Form von Pellets, Granulat oder Tablette(n), die mit einer diffusionskontrollierenden Membran überzogen sind
und
einen PDE 5 - Inhibitor in Form von Pellets, Granulat oder Tablette(n), die mit einer diffusionskontrollierenden Membran überzogen sind.
9. Arzneiform gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Kapsel darstellt, welche enthält:
einen α-1 Adrenoceptor Antagonisten als Matrixtablette mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
und
einen PDE 5 - Inhibitor als Matrixtablette mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung.
10. Arzneiform gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Zweischichttablette darstellt, welche enthält:
eine Schicht mit einem α-1 Adrenoceptor Antagonisten in Form einer kontrolliert frei- setzenden Matrixformulierung
und
eine Schicht mit einem PDE 5 - Inhibitor in Form einer kontrolliert freisetzenden Matrixformulierung.
11. Arzneiform gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Kapsel darstellt, welche enthält:
einen α-1 Adrenoceptor Antagonisten in Form von Pellets, Granulat oder Tablette(n), die mit einer diffusionskontrollierenden Membran überzogen sind
und
einen PDE 5 - Inhibitor mit langer Halbwertszeit.
12. Arzneiform gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Kapsel darstellt, welche enthält:
einen α-1 Adrenoceptor Antagonisten als Matrixtablette mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
und
einen PDE 5 - Inhibitor mit langer Halbwertszeit.
13. Arzneiform gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Zweischichttablette darstellt, welche enthält:
eine Schicht mit einem α-1 Adrenoceptor Antagonisten in Form einer kontrolliert freisetzenden Matrixformulierung
und
eine Schicht mit einem PDE 5 - Inhibitor mit langer Halbwertszeit.
14. Arzneiform gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Einschichttablette darstellt, welche enthält:
eine Schicht mit einem α-1 Adrenoceptor Antagonisten in Form von Pellets, Granulat oder Tablette(n), die mit einer diffusionskontrollierenden Membran überzogen sind
und
eine Schicht mit einem PDE 5 — Inhibitor mit langer Halbwertszeit.
15. Arzneiform gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass sie ein osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem darstellt, welches einen α-1 Adrenoceptor Antagonisten und einen PDE 5 - Inhibitor enthält.
16. Arzneiform gemäß Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Kapsel darstellt, welche enthält:
einen 5-α Reduktase — Inhibitor und
einen PDE 5 - Inhibitor in Form von Pellets, Granulat oder Tablette(n), die mit einer diffusionskontrollierenden Membran überzogen sind.
17. Arzneiform gemäß Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Kapsel darstellt, welche enthält:
einen einen 5-α Reduktase - Inhibitor und
einen PDE 5 - Inhibitor als Matrixtablette mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung.
18. Arzneiform gemäß Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Zweischichttablette darstellt, welche enthält: eine Schicht mit einem 5-α Reduktase - Inhibitor
und
eine Schicht mit einem PDE 5 - Inhibitor in Form einer kontrolliert freisetzenden Matrixformulierung.
19. Arzneiform gemäß Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Einschichttablette darstellt, welche enthält:
eine Schicht mit einem PDE 5 - Inhibitor in Form von Pellets, Granulat oder Tablette(n), die mit einer diffusionskontrollierenden Membran überzogen sind
und
eine Schicht mit einem 5-α Reduktase - Inhibitor.
20. Arzneiform gemäß Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet, dass sie ein osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem darstellt, welches einen 5-α Reduktase — Inhibitor und einen PDE 5 - Inhibitor enthält.
21. Arzneimittelformulierung gemäß Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet, dass sie einen PDE 5 — Inhibitor langer Halbwertszeit und einen 5-α Reduktase — Inhibitor enthält.
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