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WO2006107059A1 - 腎灌流障害用薬 - Google Patents

腎灌流障害用薬 Download PDF

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WO2006107059A1
WO2006107059A1 PCT/JP2006/307166 JP2006307166W WO2006107059A1 WO 2006107059 A1 WO2006107059 A1 WO 2006107059A1 JP 2006307166 W JP2006307166 W JP 2006307166W WO 2006107059 A1 WO2006107059 A1 WO 2006107059A1
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WO
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renal
atom
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kidney
vol
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Shigeru Owada
Eiichi Murakami
Masato Kamibayashi
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HETERO RESEARCH Co Ltd
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HETERO RESEARCH Co Ltd
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Definitions

  • the present invention is an organ disorder containing a dihydropyridine compound having an antagonistic action of calcium nocalmodulin (Ca 2+ / CaM) as an active ingredient, especially For the prevention and / or treatment of fl dysfunction such as nephritis and renal failure. Vegetables and; ': It relates to drugs for dialysis complications. ';': '' Background technology ⁇ ⁇ , ⁇ ⁇
  • 'Vasodilators are used for the treatment of hypertension including renal hypertension, essential hypertension and angina pectoris, etc. depending on their action selectivity. • There are no indications for the prevention and treatment of disability and dialysis complications; '' ⁇ : '.
  • the antioxidant activity of known dihydropyridine calcium antagonists measured using ESR is based on the calcium antagonism of each drug (Yousif FB et al., The Canadian Journal of Physiology and Pharmacology Vol. 64 27 3- 283 (1986), Mason M. et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Vol. 275 1157-1166 (1995)).
  • kidney diseases such as renal diseases such as nephritis and renal failure, dialysis complications, etc. Or no drug is known to be effective for treatment.
  • kidney disease associated with systemic disease diabetic nephropathy, amyloidosis, gout kidney, kidney disorder associated with liver disease, Hemolytic uremic syndrome, purpura nephritis, renal disorder associated with collagen disease
  • renal failure acute renal failure, chronic renal failure
  • Other complications of dialysis include hypotension, carcinogenesis, infectious disease, or arteriosclerosis.
  • the present inventors have conducted extensive research aimed at suppressing and treating organ damage by a drug having a calcium // calmodulin antagonism. As a result, a dihydropyridine compound represented by the general formula (1) is obtained.
  • the present inventors have found that an excellent inhibitory effect is exhibited at a dose with little effect on blood pressure against renal dysfunction, and that it has an anti-radical action and the like, and the present invention has been completed. That is, the present invention provides the following general formula (1)
  • the medicine for renal dysfunction characterized by containing the dihydropyridine compound shown by these, or those optical isomers as an active ingredient.
  • the present invention provides an effective amount of the dihydropyridine compound represented by the general formula (1) or an optical isomer thereof to a subject such as a patient.
  • a treatment for renal dysfunction and acupuncture or prophylaxis characterized by administration to a patient. Effect of the invention .. '. +. ⁇ ⁇ + ⁇ .; + ::. ⁇ :: + ⁇ .: ..'. '.; ..
  • a virazole structure is bound to the steal side chain represented by the general formula Ci) of the present invention: 'The di-bidropiri dizyi' compound is the result of an experiment using a renal reperfusion model. ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ At a dose that has little effect on blood pressure, it has both excellent inhibitory effect and diuretic action on renal damage caused by renal ischemia. . generated ⁇ a 'that:.. by the, is, of antioxidant capacity at the time of tissue damage.:.:.,' a drop ... 'to suppress. ⁇ '
  • ⁇ preferred in (1) and R '. 'Are' combination example of the Rj are two:.
  • Toro group R 2 ' is a hydrogen atom,' is '.
  • R 2 is chlorine atom in atom, 1 ⁇ and' hydrogen R 2 is exemplified chlorine atom I can't wait. .. Suitable R 3
  • .Irihara Child, '.Ning Element : Can Fuse Fluoro Atom' can be ... R 1 and + 'Chlorine Atom: Can be expected to be longer lasting than other: . ⁇ ⁇ is experimental.
  • CV-1 59 is disclosed in Japanese Patent No. 3365732 as a therapeutic agent for brain reperfusion, but there is no mention of prevention or Z or treatment of ischemic organ failure, especially kidney damage. It has not been. Examples of suitable compounds of the present invention are shown below, but they can be appropriately selected from these according to the purpose.
  • dihydropyridine compound represented by the general formula (1) of the present invention is a known product. Depending on the technology, tablets, granules, powders, 'hard capsules, emma / resillons, softness' pushells, lipid dome spheres, liposomes, or suppositories can be used. ⁇ Oral administration method; sublingual administration method, suppository ⁇
  • ⁇ can be thrown according to the purpose.
  • Ryoyo formulation ' Hitoshi ij type mixing according to,' ⁇ , Ryoneri, granulation, tabletting molding, co ⁇ I '' - 'ing, It can be prepared by a known and commonly used formulation method such as dissolution, emulsification, high-frequency heating, high-pressure steam heating, sterilization, and centrifugation.
  • Specific formulation carriers include starches, sucrose, lactose, and crystallization cell ports.
  • Fermentation Vum. Carbonic acid. Dissolving aids such as sodium carbonate, water for injections, etc.: Luluco: Lu: Pro 'Pyreneglygo', sesame oil, corn oil, etc. of.. 'soluble:.: Les ⁇ Chi emissions ⁇ ⁇ ⁇ . (full ⁇ off:.. a ⁇ le i Li Shi)', Phosphor lysophosphatidic acid,: O '.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the route of administration, the type and extent of the pathological condition to be treated, the age and sex of the patient, the body weight, the sensitivity to the administered drug, the timing of administration and the interval of administration, but is usually about an adult per day.
  • 1 pg to 4 O mg preferably about 1 pg to 2 mg in the intravenous administration method.
  • the subcutaneous administration method it is preferably about 2 pg to 4 mg.
  • the oral administration method it is preferably about 0.1 to 50 mg.
  • a suppository it is preferably about 0.1 to 2 O mg.
  • Examples of a pharmaceutical composition suitable for an orally administered preparation with high bioavailability include a readily soluble solid dispersion comprising the compound of the present invention and the polymer compound.
  • a pharmaceutical composition suitable for an orally administered preparation with high bioavailability include a readily soluble solid dispersion comprising the compound of the present invention and the polymer compound.
  • the present inventors have developed a renal reperfusion model. Experimented with 'As a result, in particular, as shown in the examples below, 1,4-dibidrow 2,6-dimethyl 4- (3-nitrophenyl) _ 3-methoxycarbonylpyridine:.:; -...
  • Urine volume and urinalysis In each group, urine is measured for urine accumulation, occult blood, and protein is tested, followed by protein quantification, Na, K, C1, Ca, Pi (inorganic phosphorus), NAG (N-acetyl j3-D glucosaminidase), C r (Creachun), C cr
  • a nitric oxide measuring device (MODEL NO-502: manufactured by Eikogaku Kagaku) and NO electrode, an oxygen partial pressure measuring device (MODEL P02-150D) and an oxygen electrode were used. That is, in each group of animals, a NO electrode and an oxygen electrode were inserted into the cortex of the left kidney exposed on the back, and the counter electrode was mounted in the incised skin and measured. In the sham group in which ischemia / reperfusion injury was not performed, the NO / oxygen concentration was measured at the time of sham surgery and 16 hours after that in the non-drug-administered control group and the drug-administered group. The results are shown in Table 5.
  • the dihydropyridine compound represented by the general formula (1) according to the present invention is useful for renal diseases such as renal failure, nephritis, and dialysis complications that occur due to degeneration disorder of kidney tissue. It is extremely useful as a new active compound for use in the treatment and prevention of ischemia and ischemic reperfusion injury prevention during Z or kidney transplantation.

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Description

明 細 · '書 腎灌流障喾用薬
•技術分野' ： ·'.'· .... ..' · : ' 本発明は、 カルシウムノカルモジュリン（Ca2+/CaM)拮抗作用を併せ持つ ジヒドロピリジン化合物を有効成分として含有する臓器障害、 とりわけ腎 炎およ.び腎不全など fl蔵機能障害の予防および/又は治療用.菜ならびに;'： 透析合併症用薬に関する。' ； ' :'' 背景技術 · · , ■ ·
. '血管拡張薬は、 それぞれの作用選択性に応じて腎性高血圧を含む高血圧 症、 本態性高血圧症および狭心症などの治療に使用されているが、 我 S では腎炎および腎不全など腎臓障害および透析合併症の予防と治療に対す • る薬^適応はな''ざれて;いない。' ' · ：' . .... . '
' '現在、.巿販のジヒド Pピリジン系'カルシウム拮抗薬、，例えば、. フエジ .ピン、.； ϋ：トレ ジビジ、. ^カノレジピ 、 二./レバジピン.、 ニジピン、 アム'
..':·口 'ジ °'ン'、 '·土ホ: ジヒ。ンおよびテゼニル: 'ジピンな：どは.、 'カルミンゥム拮抗作 用を薬理 ^的な作用機序とする強力な血管拡張作用を有する。 これらの力 ルシゥム拮抗薬は、 血管作用選択性および臓器選択性に基づき、 高血圧症 および狭心症などを適 症として開発され、 汎用されている。
'日本におい Τ開発された二カルジヒ。ンは、 まず脳循環代謝改善薬 .（1 9 ： 8.1每). とレ :.次いで降圧薬 （1982年） として発売された。 降圧斉 (J : 二ルバジピン:. (,ΐ 98 9'年発売)..は、.: .適応症の追加により脳循環代謝改善. ：： 作用が 時期ば認められていたが、 厚生省 ίこよる 1999年の第二次脑循 ' 環.代 ffe 翁の再.評橘 fcおい Τ の適応症は本態性高血年症のみに変 . 更され.た。 このように市販のジヒド口ピリ'ジン系カルシゥム拮抗薬は、 脳 ' 卒中、 脳梗塞、 脳浮 JS'などの予防と治療に対する薬物、 および/又は各種.:·."'.: ..·'"·· 'の腎臓障害、'透析合併.症に関わる病摩の治療と:予防に対する薬物として臨 .: 床使 fflは認可きれて ない。 ■ ... '· .:; · ···· .:· · '. .
' .: 方、 .腎臓障害 fc対する市販のカルシウム拮抗薬の W究例.としては、.'二 フエジピン、 ニトレンジピン、 二カルジピン （Mikoda N. et al, . 日本薬 理学雑誌 Vol.114373-382(1999)、 猿田亨男：循環器科 Vol. 37 379 - 383 (.1995) 山田薰ほか ::治療学 Vol, 32 202 210.(:1"8)、 ^ル ジピ. ：、 了 ムロンン、 ベ：^ジピン， ( ao K. et al. , joiirnal of Pharmacy and . Pharm • acology. Vol.52 561—568 (2000)、 Yue W. et- al. , Hypertension Resear ch Vol. 24 429-436(2001)) 、 エホニジピン （Yokoyanja T. et al, . Jour nal :'of Cardiovascular Pharmacology Vol.19 851-856 (1992).、 Shudo C. et al. , General Pharmacology Vol.25 1451-1458. (1994))、 二トレン.ジ ピン （Journal of Cardiovascular Pharmacology Vol.9 S57-S59 (1987) . および ゼ-ルジピ (藤本壮八ほか'： Progre s Medicine Vol.242670- . ' . 2675(2004)；) などが る。, .しかしながら、 腎臓障害に対する予防法、'およ
. ぴ または治療法、 'と:りわけ血圧に対する影響が少ない投与量において、 .. 腎炎およ^腎本全などの腎臓疾患および透折合併症などの病態に対して莠' ::功 择る :ジ. : Rnピリジン案 は知ちれていない。'： · · ·"·' . ' :.:.·: ....:·.：
. 近年、 生 f本内におせる活性酸素種、 一酸化窒素 （Nitric oxide: NO) ' .などのラジ力/レ¾の過剰産生、 即ち、 臓器障害を起こ.す酸化ス トレスある . いばカルボニルストレスカ、 主要臓器、 例えば、'.脳、'：心摩、..消化管おょぴ. ： - · 腎臓などにおける各種病態の.発症と進展、 組織の蛋白変性と機能障齊およ ； . .ぴ細 死など fc関与す.る とが明らかになつ Xきた。 . . .. 一 · ' ··ジヒド :ピリ ン系カルシウム拮抗薬の抗酸化能に関する研究は、 钶ぇ
.Zimmerman J. J.- '· e't' al,-., Bi'ocheinical Pharmacology Vol.38 3601÷-36 10 (1989)、 Janero D. R. et al. , Biochemical Pharmacology Vol. 38 434 4-4348 (1989) 、 Ro jstaczer. N. et al. , Biochemical Pharmacology Vol. 51 141-150 (1989) 、 Mak I. T. et al.， Circulation Research Vol. 70 10 99-1103 (1992)、 Lupo E. et al. , Biochemical and Biophygical Researc h Communications Vol. 203 1803-1808 (1994)、 Sugawara H. et al, Hype rtension Research Vol. 19 223-228 (1998)、 Mason R. P. et al.， Journa 1 of Molecular and Cellular Cardiology Vol. 31 275—281 (1999)、 Yao K . et al. , Biological Pharmaceutical Bul letin Vol. 23 766 - 769 (2000) 、 Cominacini L. et al.， Biochemical and Biophygical Research Commu nications Vol. 302 679-684 (2003) ) などが知られている。 電子スピン共鳴法 （E S R ) を用い、 ジヒドロピリジン系カルシウム拮 抗薬の抗酸化活性を測定した報告例は、 例えば、 Matucci R. et al. , The British Journal of Pharmacology Vol. 122 1353-1360 (1997) 、 Fujii H. et al. , Magnetic Resonance in Medicine Vol. 42 691— 674 (1999)など がある。
E S Rを用いて測定された既知のジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬 の抗酸化活性は、 ぞれぞれの薬物のカルシウム拮抗作用 (Yousif F. B. et al.， The Canadian Journal of Physiology and Pharmacology Vol. 64 27 3-283 (1986) 、 Mason M. et al.， The Journal of Pharmacology and Ex perimental Therapeutics Vol. 275 1157-1166 (1995)など) と比較して弱 く、 それぞれの作用強度の間に乖離がみられる。 現在、 巿販ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬において、 病態の発症 と進展過程においてラジカル種の関与が指摘されている腎臓疾患、 とりわ け腎炎と腎不全などの腎臓障害および透析合併症などの予防および Z又は 治療に対して奏功する薬物は知られていない。 発明の開示 ' ' 近年、 基礎医学の研究の進展とともに、 生体内における活性酸素種、 一 - 酸化窒素.（N O) などの各種ラジカルおよびこ.れらの代謝 は、 生体の恒 ' 常性'の維持に童要'な役割も有する (^みな ；ず、': t>.とたび過剩産生された場 令には、 組織に対する酵化ストレス.あ ::るいはカルボニルストレスとレて作 '·用して、.例えば、：脑、'心臓、 消化管おょぴ腎臓などの'主要臓器における各 種病態の発症と進展、 組織の蛋白変性と機能障害および細胞死などの臓器 障害に関与することが知られている。 また、 酸化ス トレスは、 臓器移植に おいて..も発生するこ.と 知られて る。.即ち、 .桷出臓器に生ずる虚 I ^性障 · 害のみならず、 '臓器移植後の血液再開通 生じる虚血再灌流障害など ¾r挙' げることができる。 . . ，· + '
Figure imgf000006_0001
、 腎血管血栓症など） 、 尿細管 ·間質性疾患 （腎盂腎炎、 間質性腎炎） 、 全身疾患に伴う腎疾患 （糖尿病性腎症、 アミロイドドーシス、 痛風腎、 肝 疾患に伴う腎障害、 溶血性尿毒症症候群、 紫斑病性腎炎、 膠原病に伴う腎 障害） 、 腎不全 （急性腎不全、 慢性腎不全） などがある。 また、 透析療法 の合併症として低血圧、 発癌、 易感染症或いは動脈硬化症などがある。 こ の'ような腎臓障害における進展予防法および根本的な治療法の早期の開発 が求められている。 本発明者らは、 上記期待に答えるためカルシウム/ /カルモジュリン拮抗 作用を有する薬物による臓器障害の抑制および治療を目標として鋭意研究 を行った結果、 一般式 （1 ) で表されるジヒドロピリジン系化合物が腎臓 機能障害に対し、 血圧に影響が少ない投与量において、 すぐれた抑制効果 を示し、 且つ、 抗ラジカル作用などを有することを見出し、 本発明を完成 するに至った。 即ち、 本発明は、 下記一般式 （1 )
Figure imgf000007_0001
〔式中、 及び R2は、 同一又は異なって水素原子、 ニトロ基又は塩素 原子を表し、 R3は水素原子、 塩素原子又はフッソ原子を表し、 nは 6〜 8の整数を表す。 〕 で示されるジヒドロピリジン化合物もしくはそれらの 光学異性体を有効成分として含有することを特徴とする腎臓機能障害用薬 を提供するものである。 本発明は、 上記一般式 （1 ) で示されるジヒドロ ピリジン化合物もしくはそれらの光学異性体の有効量を患者などの対象者 に投与することを特徴とする腎臓極能障害治療及び Ζ又は予防法をも挺供 ' する。 発明の効果 .. ' . +.□ · + ·.·. ； +:: .··:·;:+·.:..'.' . ； ..
：.本発明の一般式 Ci) で表される^ステル側鎖にビラゾール構造が結合■： ' .したジ.ビドロピリ.ジジィ 'ヒ合物は、' .腎再灌流モデルを用いた実験の結杲、 血 ' 圧に影響を殆ど与えない投与量において、 腎虚血を機転とする腎臓障害に 優れた抑制効果と利尿作用を併せ持ち 6·、 且つ、 虚血下の腎臓内部で発生す るラジカル種を生成 .啤寄する'こと:.によ ·り.、 組織障害時における抗酸化能の.:. :.·' ··· 低下を'抑制する。 . · '
'発明を実施するための最良の形態 .
： 以下、 本発明を詳細に説明する。
. 本発明において、 ^般^: (1) の中 好適な および R'。の組み合せ 例と'しては、' Rjが二. :トロ基で R2'が水素原子、 'が水素'原子で R2が塩 素原子、 . 1^ と' R2が塩素原子を挙げることがヤきる。 ..好適な R3としては
.氷素原 :子、'.寧素原子: フッソ原子を拳げる 'こと.ができる. R1 と が +' 塩素原子のと:きは、 他:に比し長持続性が期待できる。 η·は実験.腎蹿障害に：· ：..対す.る .ラジカル消去作用 特徴力 >ら て 6· 好ましい。 . . ； ' . .. '.
. .本努明に.'おいて、 一般式 （1 の非対称性ジヒドロピリジン化合物は、
,1 , 4―ジ ドロヒ。リ.ジン一 3 5— ^ェステルの合成に汎用される文献
'·會己 ¾め方法、 : 置換べンジリデンァセト酢酸メチルとァミノクロトン酸：
導体を用い ¾方法 [Drugs οΐ the Future' Vol.14 :(3). 206- 210(1909)〕 に準じて合成することができる。 .
： . また:、:.：^般^；::(1:>:..で表され. ¾化合物は.、:.特公昭 6 3— 2 3 1 9:.3号 · ..■· 報において血管 :拡 5S作用、 カル〕ンゥム^¾'作用 血圧降下作用を示す ¾合 + 物^とし 部公知 ある そ' 式中の Ri'が二トロ基、..' R:。及び '； ·" ；； R3が水素原子で、 nが 6である化合物の薬理学的特性の概要については 、 Drugs of the Future Vol.14 206-210 (1989)に CV— 1 5 9として記 載され、 抗高血圧薬として有用であることが示唆されている。 また、 CV -1 59における新規な作用効果は、 特許第 3365732号公報に脳再 灌流治療薬として開示されているが、 虚血性臓器不全、 とりわけ腎臓障害 の予防およぴ Z又は治療に関して何ら言及されていない。 本発明の好適な化合物例を以下に示すが、 目的に応じてこれらから適宜 選択して使用することができる。
1) 1， 4—ジヒドロー 2， 6 _ジメチルー 4一 (3—二トロフエニル ) — 3—メ トキシカルボ二ルビリジン一 5—カルボン酸 6— (5—フエ二 ルー 3—ビラゾリルォキシ） 'へキシルエステル (C V- 159と称す)
2) 1， 4—ジヒドロ一 2， 6—ジメチノレ一4— (3—ニトロフエニル ) 一 3—メ トキシカルポニルピリジン _ 5—力ルボン酸 6— （5—フエ- ル一 3—ビラゾリルォキシ) ヘプチルエステル
3) 1， 4ージヒ ドロ一 2， 6 _ジメチノレ一 4一 （3—ニ トロフエ二ノレ ) 一 3—メ トキシカルボ二ルビリジン一 5—力ルボン酸 6— (5—フエ二 ルー 3—ビラゾリルォキシ） ォクチルエステル
4) 1， 4—ジヒドロ一 2， 6—ジメチルー 4一 （3—二トロフエ二ノレ ) — 3—メ トキシカルポニルピリジン一 5—力ルボン酸 6— (5—オルト フノレオロフェニルー 3—ピラゾリ/レオキシ） へキシノレエステノレ
5) 1， 4—ジヒドロー 2， 6—ジメチルー 4 _ (3—ニトロフエ二ノレ ) 一 3—メ トキシカルボ二 ピリジン一 5—力ルボン酸 6— (5—オルト ク口口フエ二 — 3一ビラゾリノレォキシ） へキシノレエステノレ
6) 1， 4ージヒドロー 2, 6—ジメチル一 4一 （2， 3—ジクロロフ ェニル） — 3—メ トキシカルボエルピリジン一 5—力ルボン酸 6— (5- フエニノレー 3—ビラゾリ/レオキシ） へキシルエステノレ 本発明の一般式 （1) で表されるジヒドロピリジン化合物は、 公知の製 剤技術によって錠剤、 顆粒剤、 散剤、'硬カプセル剤、 エマ/レジヨン、 軟力 ' プセル剤、 リピッ.ドマイロスフェア、 リポゾーム、 もしくは坐剤などの任 '意の製剤形態、をとるこ.とができ、'経口投与法も; くは舌下投与法、 坐剤な ■
' どの非経 ΰ投与から 甩目的に応.じ τ投 する とができる。 本発明化合 ' ： :¾を製剤化する場令には、 投与 態に feじて主薬に賦形剤、 結合剤、，滑沢 + .· ： '·剤、'崩壤剤:、 :被覆'剤、 · :着色料、.緩衝剤、 付湿剤、 H調整剤、 溶解補助剤 ' 、 溶剤、 海面活性剤、 緩衝剤、 安定化剤、 等張化剤、 界面活性剤、 保存剤 、 荷電リボゾーム担体、 水溶性又は水 8·分散剤の高分子化合物などから適宜 .選択して製剤構成成 として使用する：;.とができる。 本発明の予防又 ίま治 ·, :. 療用製剤は、'斉 ij形.に応じて混和、 '混舍、 涼練、 造粒、 打錠成形、 コー^ィ' ' -' ング、 溶解、.:乳化、 高周波加熱、 高圧蒸気加熱、 滅菌処理、.遠心分離、 な どの公知の慣用される製剤化方法により調製することができる。
.具体的な製剤担体としては、 でんぷ 類、 白糖、 乳糖、 結晶化セル口'.一
• ス、 カノレポ.キシメチノレセ /レロース、' D—マ'ンニトーノレ、 メチノレセルロース • 、 アルギ 酸ナ'トリ.ゥ:ム、 ヒドロキ" ^メチレゼルロース.、 '無水ケィ酸、' 'リ 'ン酸水素カルシ Λ、 合成ゲイ酸アルミニゥムおよび、メ,タケィ酸アルミン • 酸マグネ ゥ Λ どの賦形剤、' ヒドロキシプ άピルセル.ローズ、 ヒドロキ ' シプロ,ヒ。ル ルゼ ロ ス、 ゼラチン、 ..ポ:リビュルヒ。 tf リ ドン、 カルボ' · ..；;キシ)チ：ルセル:口.一スカル ゥム、 ' '架橋 ¾ル :ポ、キ ' メチ:ルセル口一 :.ナ■ ·.： ： リゥムおよび架橋ポリ.ビュルピロリ ドンなどの崩壌剤、 .ヒドロキシプロピ " ノレメ :チ/レセ■/レ.ロースアセテートサクシネート、 セノレロースアセテートフダ ··レ.ニト、 メタァ'クリル酸コーポリマ 、 メタアタリノレ酸メチルコーポリマ
' 、. ポリ主チ' ンタ.リ.コール の水溶性文 氷分散性の高分子化合物、. .精 ' 製タルク.およびステアリン酸'.マグネ ゥム、 ステアリン酸カルシウムなど . の滑 剤、 ト ..:^タノ. /.レアミン、 ド:リスアミノメタン、 コレステ.ロール
： ク^ 酵ナ: ヴム. 炭酸ナ. リ ^ムなどの溶解補助剤、 注射用水、 : ·. . ·:·乎ル ルコ: ル :プロ'ピレングリゴ ' ル、 、ま油、 トウモロコシ油などの ' 溶 . : :レ^チ.ン ·■· (フ^ フ:ア^ ル i .リ.シ） '、. フォスファ.チジン酸、： ォ. ' フ、ファチジノレグリセ口一ノレ、 フォスファチジゾレエタノーノレアミン、 フォス ファチジルイノシト ル、 ポリオキシエチレンセチールエーテル、 蔗糖脂 肪酸エステル、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ソノレビタンモノォレエ ートおよぴグリセリンモノテアレートなどの乳化剤、 ウイテブゾールおよ びカカオ脂などの基剤、 L—システィン、 グルタチオン、 ァスコルビン酸 、 ァスコノレビン酸ナトリム、 ァスコノレビン酸 2—ダルコシド、 ァスコノレビ ン酸 2， 6 _ジブチレート、 ァスコルビン酸リン酸 2—リン酸エステルマ グネシゥム塩、 ァスコルビン酸リン酸 2， 6—ジパルミチン酸エステル、 ァスコルビン酸リン酸 2， 6—ジラウリル酸エステル、 ァスコルビン酸 2 一硫酸エステル、 トコフエロール、 フヱルラ酸、 フェルラ酸アルギニン塩 、 紫根エキス、 ァミノ安息香酸ェチル、 塩酸ジブ力イン、 塩酸ジフェンヒ ドラミン、 セトリ ド、 クロモグリク酸ナトリウム、 塩酸セチリジン、 医療 用活性炭、 酸化チタン、 酸化鉄、 酸化亜 フラーレンなどのナノカーボ ン類、 L—アルギニン、 L—カルノシン、 尿素などを挙げることができる
本発明化合物の投与量は、 投与経路、 治療対象となる病態の種類と程度 、 患者の年齢と性別、 体重、 投与薬物に対する感受性、 投与時期と投与間 隔などによって異なるが、 通常成人 1日当たり約 1 p g〜 4 O m g、 静脈 内投与法においては、 好ましくは約 1 p g〜 2 m gである。 皮下投与法に おいては、 好ましくは約 2 p g〜 4 m gある。 経口投与法においては、 好 ましくは約 0 . 1 〜 5 0 m gである。 坐剤の場合には、 好ましくは約 0 . 1 ~ 2 O m gである。 バイオアバイラビリティーの高い経口投与製剤に好 適な薬剤組成物の例として、 本発明化合物と前記高分子化合物とからなる 易溶性固体分散体などを挙げることができる。 本発明者らは、 前記一般式 （1 ) で表される、 エステル側鎖にピラゾー ル構造が結合したジヒドロピリジン化合物について、 腎不全状態における 薬物の効果を明らかにするために、 腎再灌流モデルを用いて実験を行った ' 結果、 なかでも、 後述の実施例に示すように 1， 4ージビドロー 2， 6— ジメチル一4— (3—ニトロフエ二ノレ） _ 3—メ トキシカルポニルピリジ ：.：; -...··: 'ンー 5—力ルボン酸 6— （5—フェ^ル一 3—ヒ。 ゾリ.ノレォキシ） へキシ .: ： . ル工:ステル (C V - 1 5 -9) 化合物が、.' 血 に影響を殆ど与えない投 ... ノ ：；.与量において、.腎導 .を機転とする.腎 ¾障害に優れた抑制効果と利尿作用 : ■を併せ持ち、：且つ、 虚 ife下の腎臓内部で発生するラジカル種を生成阻害す ることにより、 組織障害時における抗酸化能の低下を抑制するという作用 . において特に優れている。
Figure imgf000012_0001
製） を用い、 tail- cuff 法により収縮期圧、 拡張期圧および心拍数を、 上 記の S h a m群、 虚血再灌流実験の開始実験前およぴ虚血性急性腎不全モ デル実験終了後の翌日に測定した。 表 1に示すように血圧には殆んど影響 を与えなかった。
(2) 尿量および尿検査：尿は、 各群において蓄尿量の測定と潜血、 蛋 白を検査した後に蛋白定量、 N a、 K、 C l、 C a、 P i (無機リン）、 NAG (N- acetyl j3 - D glucosaminidase) 、 C r (クレアチュン）、 C c r
(クレアチニンクリアランス） UN (尿素窒素）、 UA (尿酸） を常法に て検査した。 測定の結果、 無処置群と ARF群間において差がみられた測 定値について表 1に示す。
(3) 血液検査：薬理実験 1において虚血性急性腎不全モデル実験の終 了後直ちに腹部大動脈からへパリン採血した。 該血液を遠心分離し、 得ら れた血漿を 2分し、 一方は、 血漿中総蛋白量、 Na、 K、 C l、 C a、 P i、 C r、 UN、 UAを検査した。 測定した結果、 無処置群と ARF群間 に差がみられた各測定値を表 1に示す。 虚血性急性腎不全ラットにおける各種検査項目に対する薬物の評価結果 を表 1に示す。 表中、 Sys は収縮期圧、 Dias は拡張期圧、 F ENa (frac tional excretion of sodium：尿濃縮能） を表す。 本発明の化合物 CV— 1 5 9は、 血圧に影響が殆 どない投与量において、 腎臓障害の指標であ る血清 C r、 血清 UN、 C c rおよび F E Na の增悪を著明に改善した
表 1 動物 （数） 血圧 (匪 Hg) 血清 C r 血清 UN C c r FE Na
Sys / Dias (mg/d.l) (mg/dl) (ml/mi n) ( )
Sham群 （4) 101171 0.02 士 0.07 15.8 土 3.3 1.17 ± 0.35 0.13 ± 0.02
ARF (-)群 （6) 102170 1.98 土 1.14 72.2 土 22.4 0.14 土 0.17 2.57 ± 3.58
ARFW群 （6) 98171 0.73 ± 0.31 36.7 土 14.8 0.37 ± 0.25 0.38 土 0.29 実施例 2 ' ' ' ...
X- band ESRによる腎臓組織の抗酸化能の測定 （抗ラジカル作用の評価)' ' . 実施例 ίΠこおける虡血再灌流実験:を終了後に E:SR測 角の血液を據取 ' .し、：7夂いで20~ 3 Om'lの冷生理食塩 7 灌^、 :·脱血した後に右腎を摘 表
： し、'左腎上極の一部を切 2.除して秤量'後に病理駔織検查用の検体としてホ ' '· ルャリン液に保存'した。'前記左11の残部は秤量後、 被体窒素中にて凍結保 存した。 その後、 10倍量のホモジナイズ溶液 （0. 25m 0 l蔗糖を含 む 5 Omm Mo 1 リン酸緩衝液、 pH7. 4) 中にてホモジナイズした 後に遠心分離し、 細.胞:零画分とミ.トコンドリア i分とに^け:てラ.ジ ル計： 測試科.'どして調製した。 測定結果を ¾ 2 " (腎臓スパーォキサイド ¾去 性'' 抑制率 （％):) 及び表 3 (腎臓ハイドロキシ :/レラジカル消去活性抑制率 ( ■ %)) に示す。 '
Figure imgf000014_0001
' .'〔夷験例2〕'..:.:.'..': ,： . . ' ·. ' ■: . ':.· .' ., '.. ： ' . ' . ' 30ひ MHz in vivo' E S:R装置 ' (日本電子 （株） 製） による虚血性急 .性腎^幸モデ ッ卞 腎臓における抗酸化能の評価： . . . - +薬物非投与稗 薬物投 群に.おいて、 腎虚血再灌流実験における.1時 ' 後の左 を申.'心 :: る it酸化能.をスピシトラ ^プ剤 3- carbamoyl proxyl ： '.(.3::C¾)： 用^て ίη ivo. 法.によ :り. '評価.レた。 即ち、 体重. 5 0 g前後の SD雄性ラットを用い、 虚血性急性腎不全モデル （ARF) を 作製し、 4 5分間の虚血再灌流障害を加えた後、 3 C Pを静脈内投与して 、 左腎部における 3 C Pの減衰速度定数 （k:-/min)について ARF薬物非 投与群を対照として AR F薬物投与群間と比較した。 薬物は、 CV— 1 5 9 3 0 μ g/K gを腎虚血再灌流実験を開始する 1時間前に腹腔内投与 した。 測定結果を表 4に示す。 表 4
Figure imgf000015_0001
上記の各 E S R測定の結果から本発明の化合物である CV— 1 5 9は、 抗ラジカル作用を有し、 臓器障害の進展と增悪を防止する優れた効果が認 められた。 実施例 3 '
腎皮質内の NOZ酸素濃度の同時測定：
NOおよび酸素の測定は、 一酸化窒素測定装置 （MODEL NO- 502：栄行科 学 (有)製） と NO電極、 酸素分圧測定装置 （MODEL P02 - 150D) と酸素電極 を使用した。 即ち、 各群の動物において背部に露出させた左腎の皮質内に NO電極と酸素電極を刺入し、 対極は切開した皮部内に装着して測定した 。 虚血再灌流障害を行わない s h a m群では、 薬物非投与対照群と薬物投 与群について前記と同様に NO/酸素濃度を、 偽手術時とその 1 6時間後 に測定した。 .その結果を表 5に示す。 虚血再灌流実験群において、 ARF (一） と ARF (+) について比較し、 その測定値を表 6に示す。 虚血再 灌流障害を実施した群は、 それぞれ虚血実験前、 腎虚血 4 5分経過後の血 流再開時およぴ血流再開直 1 6時間後の各時点において腎皮質内の NOZ 酸素分圧の推移を測定した。 NO/酸素分圧の測定結果を表 5に例示する 。 表中、 酸素分圧 （P02) の単位は mmHgにより表し、 NOは電流値 p A (ピコアンペア） により表示した。
表. - 5 ；
Figure imgf000016_0002
1 4.-
Figure imgf000016_0003
Figure imgf000016_0001
産業上の利用可能性
以上、 詳細に説明したように、 本発明に係る一般式 ( 1 ) で表されるジ ヒドロピリジン化合物は、 腎臓組織の変性障害に伴って発生する腎不全、 腎炎などの腎臓疾患および透析合併症の治療と予防及び Z又は腎移植時に おける虚血性再灌流障害の軽減予防に使用する新しい活性化合物として極 めて有用である。

Claims

Figure imgf000018_0001
' 〔式中.、 Ri及ぴ尺2は、 同一又は異なって水素原子、.ニトロ基又は塩素 .. 原子' 表し、 R は、 水素原子、 塩素原子又はフッソ原子を表し、 nは 6 〜·8の整教を表す。 ：!.で示されるジヒドロピリジン化合物もしくはそれ . の光学異性体を有効成分として含有することを特徴とする腎灌流障害用薬
； 2.. .1·，·，4'ージ ドロ 2， 6_ジメチルー.4一.（3—: トロフエ ；. ..二'ル)：.:厂 3 ^ 卜.キ'力''ルボニルビリジ.ン .5一:カルボ.ン酸 6— （ 5—フ . .:·:·.:·-·ル : .3;· ど ズリ.ルォキシ） へギシル^.ステノレ:を有効成分として含有す:
. るごとを ^徼とする腎不全用薬。 · ' '
3： .'1 4一ジヒドロー 2， 6—ジメチルー 4一.（3—二トロフエ . ： レ) 一 3—メ..ト.キカルボ-ノレピリ'ジン一 5—力ルボン酸 6 ·— ..（ 5— ェ ' · ; -ル一 ·3―ビラゾリルォキシ） へキシルエステルを有効成分と .して含有す .
—二トロフエ '；: ' -- (5丁プェ . '；
Figure imgf000018_0002
二ルー 3―ビラゾリルォキシ） へキシルエステルを有効成分として含有す ることを特徴とする透析合併症用薬。
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