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WO2006038719A1 - ホスホン酸誘導体及び血中の高リン酸が関与する疾患の治療剤 - Google Patents

ホスホン酸誘導体及び血中の高リン酸が関与する疾患の治療剤 Download PDF

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WO2006038719A1
WO2006038719A1 PCT/JP2005/018739 JP2005018739W WO2006038719A1 WO 2006038719 A1 WO2006038719 A1 WO 2006038719A1 JP 2005018739 W JP2005018739 W JP 2005018739W WO 2006038719 A1 WO2006038719 A1 WO 2006038719A1
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WO
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phosphonic acid
ring
branched
compound
Prior art date
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PCT/JP2005/018739
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English (en)
French (fr)
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Hiroshi Tomiyama
Masayuki Yokota
Kazuo Tokuzaki
Ryoko Tomita
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Original Assignee
Kotobuki Seiyaku Co Ltd
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Definitions

  • the present invention relates to a novel phosphonic acid derivative. More specifically, the present invention relates to a phosphonic acid derivative having a blood phosphate concentration reducing action or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutical composition containing the same.
  • various metal salts for example, aluminum preparations, calcium preparations, rare earth metal salts such as Lanthanum Carbonate), polymer preparations such as Severamer Hydrochloride, cholesterol adsorbents, etc. are on sale as hyperphosphatemia drugs. Or being studied. However, these drugs are problematic in that they are administered in large doses, causing side effects such as gastrointestinal disorders and poor ability to adsorb specific phosphates.
  • the present invention provides a novel phosphonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof having a blood phosphate concentration lowering action. For the purpose.
  • Rings B and C may be the same or different, and are a benzene ring, a naphthenic ring, an azulene ring, or a heterocyclic ring containing an atom selected from nitrogen, oxygen, and x. ,;
  • D is-(CH 2 ) (n + 1) -,-(CH 2 ) n -O- (CH 2 ) m '',-(CH 2 ) n -S (0) 0- (C3 ⁇ 4) m -,- CF 2- or-(CH 2 ) n -NR 10- (CH 2 ) m- [wherein R 10 is a hydrogen atom, a branched alkyl group (carbon number 1-20), a branched alkanoyl Group (1-20 carbon atoms), arylcarbonyl group which may be substituted, alkoxycarbonyl group which may be branched (1-20 carbon atoms), alkylsulfonyl group which may be branched (1-20 carbon atoms) Or an arylarylsulfonyl group which may be substituted. D is bonded to the carbon atom that forms the C ring. ]
  • ⁇ is an oxygen atom or io atom
  • R 1 to R 7 (where R 1 and R 2 and R 4 are a 5- to 7-membered saturated or unsaturated hydrocarbon ring or a 5- or 6-membered condensed heterocyclic ring, which are combined with adjacent carbon atoms.
  • B ring is a benzene ring
  • II 1 and R 3 are not all hydrogen atoms.
  • R 11 is a hydrogen atom, an alkyl group that may be branched (carbon number 1 to 20)],-(CH 2 ) n -CONR 12 R 13 , -O- (CH 2 ) n -CONR 12 R 13 ,-(CH 2 ) n -SO 2 NR 12 R 13 -0- (CH 2 ) n —SO 2 NR 12 R 13 [wherein R 12 and R 13 may be the same or different and may be a hydrogen atom or a branched alkyl group (having 1 to 20 carbon atoms)],-(CH ⁇ -COOR 11 -0- (CH 2 ) n -CO OK 11 ,-(CH 2 ) n -SO 3 R u , -0- (CH 2 ) n -SO 3 R n (where R 11 is a hydrogen atom, an alkyl group that may be branched (carbon number 1 to 20)],-(CH 2 ) n -CONR 12 R 13 ,
  • n and m represent an integer of 0 to 10, and 0 represents an integer of 0 to 2.
  • the phosphonic acid derivative represented by the above general formula (I) of the present invention has a blood phosphate concentration lowering action.
  • Rings B and C may be the same or different, and are a benzene ring, naphthalene ring, azulene ring, or a heterocycle or condensed heterocycle containing an atom selected from nitrogen, oxygen, and io.
  • thiophene ring furan Ring, pyrrole ring, pyridine ring, thiazole ring, imidazol ring, pyrazol ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, pyridazine ring, benzothiophene ring, benzofuran ring, indol ring, benzothiazole ring, benz An imidazolyl ring, benzodioxane, etc., which may have a substituent.
  • D is -CH 2 -,-(CH 2 ) 2 -,-(CH 2 ) 3 -s-(CH 2 ) 4 -,-(CH 2 ) 5- , -CF 2- , -0-,- CH 2 0-,-(CH 2 ) 2 0-,-(C3 ⁇ 4) 3 0-,-(CH 2 ) 4 0-,-(CH 2 ) 5 0-, -OCH 2- , -0 (CH 2 ) 2 -, -0 (CH 2 ) 3 -, ⁇ -0 (CH 2) 4 -, -0 (CH 2) 5 -, -NH-s -CH 2 NH-, -NHCH 2 -, -N ( COCH 3 )-, -CH 2 N (COCHg)-, -N (COCH 3 ) CH 2- , -N (COOCH 3 )-, .-CH 2 N (COOCH 3 )-, -N (COO CH 3 ) CH 2-
  • E is an oxygen atom or a Z atom.
  • R 1 to R 7 The substituents R 1 to R 7 will be described. From R 1, it is a hydrogen atom, a halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine), nitro group, or cyan group, or a group described next.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine), nitro group, or cyan group, or a group described next.
  • alkyl group which may be branched include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a cyclopropyl group, a butyl group, an isoptyl group, a cyclopropyl group, a pentyl group, a cyclopentyl group, a hexyl group, an octyl group, Nonyl group, decanyl group and the like.
  • haloalkyl group examples include, for example, monofluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, pen fluorethyl group, monochloromethyl group, dichloro A methyl group, a trichloromethyl group, a 2,2,2-trichloroethyl group and the like.
  • haloalkoxy group which may be branched include, for example, a monofluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a 2,2,2-trifluoroethoxy group, a pentafluoroethoxy group, a monochloromethoxy group, a dichloromethoxy group.
  • the aryl group which may be substituted is, for example, a methoxyphenyl group, a black phenyl group, a methylphenyl group or the like.
  • Heterocycles or condensed heterocycles containing an atom selected from nitrogen, oxygen and thio are, for example, thiophene, furan, pyrrole, thiazole, imidazole, pyridine, pyrazol, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, benzothiophene, benzofuran, Indole, benzothiazole, benzimidazole, quinoline, and isoquinoline.
  • -(CH 2 ) n -OH is, for example, a hydroxyl group, -CH 2 OH,-(CH 2 ) 2 OH,-(CH 2 ) 3 OH,-(CH 2 ) 4 OH,-(C3 ⁇ 4) 5 OH, etc. It is.
  • -0- (CH 2 ) ( n + 1) -OH is, for example, -OCH 2 OH ⁇ -0 (CH 2 ) 2 OH,-(CH 2 ) 3 OH, -0 (CH 2 ) 4 OH,- 0 (CH 2 ) 5 OH and the like.
  • the alkyl group which may be branched is, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a cyclopropoxy group, a butoxy group, an isoptoxy group, a cyclobutoxy group, or a pentyloxy group.
  • alkyl group which may be branched includes, for example, -OCH 2 OCH 3 , -0 (CH 2 ) 2 OCH 3 , -0 (CH 2 ) 3 OCH 3 , -OCH 2 OCH 2 CH 3 , -0 (CH 2 ) 2 OC3 ⁇ 4CH 3 , -0 (CH 2 ) 3 OCH 2 CH 3 and the like.
  • The-(CH 2 ) n -substituted aryl group is, for example, a benzene ring, a naphthenic ring, an azulene ring, -CH 2 Ph,-(CH 2 ) 2 Ph,-(CH 2 ) 3 Ph s -(CH 2 ) 4 Ph,-(CH 2 ) 5 Ph, and the like.
  • aryl group which may be substituted is, for example, -OCH 2 Ph, -0 (CH 2 ) 2 Ph, -O (CH 2 ) 3 Ph, -0 ( CH 2 ) 4 Ph, -0 (CH 2 ) 5 Ph, and the like.
  • the aryl group which may be substituted is, for example, phenoxy group, meloxy oxy group, methoxy phenoxy group, chloro phenoxy group, -CH 2 OPh,-(CH 2 ) 2 OPh,-(CH 2 ) 3 OPli,-(C3 ⁇ 4) 4 OPh,-(CH 2 ) 5 OPh, and the like.
  • aryl group which may be substituted is, for example, -OCH 2 OPh, -0 (CH 2 ) 2 OPh, -0 (CH 2 ) 3 OPh,- 0 (CH 2 ) 4 OPh, ⁇ 0 (CH 2 ) 5 OPh, etc.
  • alkyl group which may be branched is, for example, a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, an isopropylthio group, a cyclopropylthio group, a butylthio group, an isoptylthio group, Cycloptylthio group, pentylthio group, cyclopentylthio group, hexylthio group, heptylthio group, octylthio group, Nonylthio group, decanylthio group, -CH 2 SCH 3 , -CH 2 SCH 2 CH 3 ,-(CH 2 ) 2 SCH 3 ,
  • alkyl group that may be branched is, for example, -OCH 2 SCH 3 , -OCH 2 SCH 2 CH 3 -0 (CH 2 ) 2 SCH 3 -0 (CH 2 ) 2 SCH 2 CH 3 , -O (CH 2 ) 3 SCH 3 , -O (CH 2 ) 3 SCH 2 CH 3S -OCH 2 SOCH 3 ⁇ -OCH 2 SOCH 2 CH 3 ⁇ -0 ( CH 2 ) 2 SOCH 3 -O
  • aryl group which may be substituted is, for example, phenylthio group, methylphenylthio group, methoxyphenylthio group, black-ended phenylthio group, -CH 2 SPh -CH 2 SOPh s -CH 2 S0 2 Ph,-(CH 2 ) 2 SPh,-(CH 2 ) 2 SOPh,-(CH 2 ) 2 S0 2 Ph, and the like.
  • aryl groups that may be substituted are, for example, -OCH 2 SPh-OCH 2 SOPh, -OCH 2 S0 2 Ph, -0 (CH 2 ) 2 SPh, is -0 (CH 2) 2 sOPh -0 (CH 2) 2 S0 2 P h, benzenesulfonyl group, toluenesulfonyl group, main butoxy benzenesulfonyl group, black hole benzenesulfonyl group.
  • n -COOR u is, for example, -COOH, -CH 2 COOH,-(C3 ⁇ 4) 2 COOH,-(CH 2 ) 3 COOH,-(CH 2 ) 4 COOH s- (CH 2 ) 5 COOH
  • -CH 2 COOCH 3 -(CH 2 ) OOCH 3 -CH 2 COOCH 2 CH 3 ,-(CH 2 ) 2 COOCH 2 CH 3 , methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group , Propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, cyclopropoxycarbonyl group, butto Xoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, cyclobutoxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group, cyclopentyloxycarbonyl group and the like.
  • -0- (CH 2 ) n -COOR u is, for example, -OCH 2 COOH, -0 (CH 2 ) 2 COOH, -0 (CH 2 ) 3 COOH, -0 (CH 2 ) 4 COOH, -O ( C3 ⁇ 4) 5 COOH, etc., or esters thereof, for example, -OCOOCH 3 , -OCOOCH 2 CH 3 , -OCH 2 COOCH 3 , -0 (CH 2 ) 2 COOC, -OCH 2 COOCH 2 CH 3N -O (CH 2 ) 2 COOCH 2 CH 3 etc.
  • - (CH 2) n -S0 3 R u is, for example, -S0 3 H, -CH 2 S0 3 H, - (CH 2) 2 SO 3 H, - (CH 2) 3 SO 3 H, - (CH 2 ) 4 S0 3 H,-(CH 2 ) 5 S0 3 H, etc., or esters thereof, for example, -CH 2 SO 3 CH 3 ,-(CH 2 ) 2 SO 3 CH 3 , -CH 2 SO s CH 2 CH 8 ,-(CH 2 ) 2 S0 3 CH 2 CH 3 etc.
  • -O- CHA-SOgR 11 is, for example, -OCH 2 S0 3 H, -0 (CH 2 ) 2 S0 3 H, -0 (CH 2 ) 3 S0 3 H, -0 (C) 4 S0 3 H, -0 (CH 2 ) 5 S0 3 H or the like, or an ester thereof, for example,-OCH 2 S0 3 CH 3 , -O (CH 2 ) 2 SO 3 CH 3 s -OCH 2 S0 3 CH 2 C, -0 (CH 2 ) 2 SO 3 CH 2 CH 3 etc. '
  • -(CH 2 ) n -CONR 12 R 13 is, for example, -CONH 2 , -CONHCH 3 , -CON (CH 3 ) 2 , -CH 2 CONH 2 ,-(CH 2 ) 2 CONH 2 ,-(CH 2 ) 3 CONH 2 , -CH 2 CONHCH 3 ,-(CH 2 ) 2 CON HCH 3 ⁇ -(CH 2 ) 3 CONHCH 3 , -CH 2 CON (CH 3 ) 2 ,-(CH 2 ) 2 CON (CH 3 ) 2 , -CH 2 CO NHC3 ⁇ 4CH 3 ,-(CH 2 ) 2 CONHCH 2 CH 3 , .- (CH 2 ) 3 CONHCH 2 CH 3 , -CH 2 CON (C CH 3 ) 2 ,-(CH 2 ) 2 CON (CH 2 CH 3 ) 2 etc.
  • ⁇ 3 is, for example, -OCH 2 CONH 2 , -OCCH ⁇ CONH ⁇ -0 (CH 2 ) 3 CONH 2 , -OCH 2 CONHCH 3 , -0 (CH 2 ) 2 CONHCH 3 , -0 (CH 2 ) 3 CONHCH 3 , -OC3 ⁇ 4CON (CH 3 ) 2 , -0 (CH 2 ) 2 CON (CH 3 ) 2 , -OCH 2 CONHCH 2 CH 3 , -0 (CH 2 ) 2 CONHCH 2 CH 3 -0 (CH 2) 3 CONHCH 2 CH 3, -OCH 2 CON (CH 2 CH 3) 2N -0 (CH 2) 2 CON (C3 ⁇ 4CH 3) is 2, and the like.
  • -(C) n -S0 2 NR 12 R 13 is, for example, -S0 2 NH 2 , -S0 2 NHCH 3 , -S0 2 N (CH 3 ) 2 , -CH 2 S0 2 NH 2 ,-(CH 2) 2 SO 2 N, - (CH 2) 3 SQ 2 NH 2, -CH 2 S0 2 NHCH 3N - (CH 2) 2 S 0 2 NHCH 3, - (C3 ⁇ 4) 3 S0 2 NHCH 3, -CH 2 S0 2 N (CH 3 ) 2 ,-(C3 ⁇ 4) 2 S0 2 N (CH 3 ) 2 , -C H 2 SO 2 NHCH 2 CH 3 ,-(CH 2 ) 2 S0 2 NHCH 2 CH 3 ,-(CH 2 ) 3 SO 2 NHCH 2 CH 3 -CH 2 SO 2 N (CH 2 CH 3 ) 2 ,-( CH 2 ) 2 S0 2 N (CH 2 CH 3 ) 2 etc.
  • the alkyl group which may be branched is, for example, a acetyl group, a trifluoroacetyl group, a propionyl group, a butyroyl group, a penyl group, a cyclopentyl group, -CH 2 COCH 3 , -(CH 2 ) 2 COCH 3 ,-(CH 2 ) 3 COCH 3 ,-(CH 2 ) 4 CO CH 3 ,-(CH 2 ) 5 COCH 3 -CH 2 COCH 2 CH 3N- (CH 2 ) 2 COCH 2 CH 3 ,-(CH 2 ) 3 COCH 2 CH 3 ,-(CH 2 ) 4 COCH 2 CH 3- (CH 2 ) 5 COC3 ⁇ 4C, -CH 2 CO (CH 2 ) ⁇ -(CH 2 ) 2 CO ( CH 2 ) 2 CH 3 ,-(CH 2 ) 3 CO (CH 2 ) 2 CH 3 ,-(CH 2 ) 2 CH 3 ,-(CH 2 )
  • alkyl group that may be branched is, for example, -OCOCH 3 , -OCOC H 2 CH 3 , -OCH 2 COCH 3 s -0 (CH 2 ) 2 COCH 3 ,- O (C3 ⁇ 4) 3 COCH 3 , -O (CH 2 ) 4 COC H 3 , -0 (CH 2 ) 5 COCH 3 , -OCH 2 COCH 2 CH 3 , -O (CH 2 ) 2 COCH 2 CH 3 ,- O (CH 2 ) 3 C OCH 2 CH 3 , -0 (CH 2 ) 4 COCH 2 CH 3 , -0 (CH 2 ) 5 COCH 2 CH 3s -OCH 2 CO (CH 2 ) 2 CH 3 , -0 ( CH 2 ) 2 CO (CH 2 ) 2 CH 3 -0 (CH 2 ) 3 CO (C3 ⁇ 4) 2 CH 3 , -0 (CH 2 ) 4 CO (
  • The-(CH 2 ) n -CO-optionally substituted aryl group includes, for example, a benzoyl group, a methyl benzoyl group, a methoxybenzoyl group, a closed benzoyl group, -CH 2 COPh,-(CH 2 ) 2 COPh,- (CH 2 ) 3 COPh,-(CH 2 ) 4 COPh,-(CH 2 ) 5 COPh, and the like.
  • aryl group which may be substituted is, for example, -OCOPh -OCH 2 C OPh, -0 (CH 2 ) 2 COPh, -0 (CH 2 ) 3 COPh N -0 (CH 2 ) 4 COPh, -O (CH 2 ) 5 COPh, etc.
  • -(CH 2 ) n -Amino groups that may be quaternized include, for example, 2-aminoethyl group, 2-methyl group Tylaminoethyl group, 2-ethylaminoethyl group, 2-propylaminoethyl group, 2-dimethylaminoethyl group, 2-jetylaminoethyl group, 2-dipropylaminoethyl group, 2- (morpholine-1- Yl) ethyl group, 2- (pyrrolidine-1-yl) ethyl group, 2- (1,4-diazabicyclo [2,2,2] -octane-1-yl) ethyl group and the like.
  • ⁇ + -amino groups that may be quaternized include, for example, 2-methylaminoethoxy group, 2-ethylaminoethoxy group, 2-propylaminoethoxy group, 2-dimethyl Aminoethoxy group, 2-jetylaminoethoxy group, 2-dipropylaminoethoxy group, 2- (morpholin-1-yl) ethoxy group, 2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy group, 2- (1 , 4-diazabicyclo [2,2,2tooctane-1-yl) ethoxy group, etc.
  • the amino group which may be substituted with a substituent is, for example, an amino group, a methylamino group, a dimethylamino group, an ethylamino group, a jetylamino group, a propylamino group, a dipropylamino group, an isopropylamino group, a diisopropylamino group, or a butyramino.
  • R 8 and R 9 may be the same or different, and may be a hydroxyl group or a branched alkoxy group (for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group).
  • the compounds of the present invention also include all compounds that are metabolized in vivo to be converted into the general formula (I) and compounds that are converted into salts, so-called prodrugs.
  • Examples of the group that forms a prodrug of the compound of the present invention include those described in Prog. Med., A, 2157, 1985, and Hirokawa Shoten 1990 “Pharmaceutical Development”, page 163, Molecular Design, page 163. Group which is made.
  • an alkyl group that may be branched (methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, pentyl group, cyclopentyl group, hexyl group, cyclohexyl group, etc.)
  • Alkanoyl group acetyl group, propionyl group, ptyroyl group, etc.
  • alkoxycarbonyl group which may be branched (methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, proviroxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, pentyloxy group) Carbonyl group, cyclopentyloxycarbonyl group, etc.), methoxymethyl group, methoxyxoxy group, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl group, methyl bivaleroate group Etc.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a compound of the present invention that retains the biological effectiveness and properties of the compound of the present invention and is not biologically or otherwise inconvenient.
  • compounds that form addition salts of the compounds of the present invention include base addition salts Is lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, ammonia, isopropylamine, jetylamine, triethylamine, ethanolamine, piperidine, pyridine, tris (hydroxymethyl) methylamine, tris (Hydroxyethyl) methylamine, lysine, arginine, choline and the like.
  • Acid addition salts are hydrochloric acid, bromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, citrate, malon Acid, fumaric acid, glutaric acid, adipic acid, maleic acid, tartaric acid, succinic acid, mandelic acid, malic acid, pantothenic acid, glutamic acid, aspartic acid and the like.
  • Those which form these addition salts are described in “Hondbook of Pharmaceutical Saltsj” by W Heyrich Stahl published by WILEY-VCH.
  • the compound of the present invention can be produced by the following method.
  • the protection used in the production includes the protecting groups described in “Pi'otective Groups in 0 rganic Synthesisj” published by Greene Wuts published by WILEY-Interscience.
  • benzyl group, 4-methoxybenzyl group, allyl group Methyl group, methoxymethyl group, methoxyxetoxy group, ethoxyethyl group, benzyloxymethyl group, methoxythiomethyl group, trimethynolesilyl group, triethylsilyl group, triisopropyl silyl group, t-butyldimethylsilyl group, t-butyldiphenyl group
  • the following scheme 1 shows a method for producing a compound in which E is an oxygen atom and A is a single bond in the general formula (I).
  • First step Compound (II) is converted to Grignard reagent or organolithium reagent, and then compound (III) is obtained by reaction with black phosphonate jetyl.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, and preferred examples include ether, tetrahydrofuran (THF) and the like.
  • the reaction is usually carried out at -78 ° C to 25 ° C.
  • compound (IV) is obtained by hydrolysis or transesterification of compound (III).
  • hydrolysis an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or trifluoroacetic acid or a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide or barium hydroxide is used.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, and preferable examples include water, methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane and the like.
  • the reaction is usually performed at 0 ° C to the solvent reflux temperature.
  • transesterification chlorotrimethylsilane-sodium iodide, promotrimethylsilane, sodium trimethylsilane, etc.
  • any solvent may be used as long as it is an aprotic solvent. Suitable examples include acetonitrile, THF ⁇ dichloromethane, chloroform, benzene, toluene and the like.
  • a base such as pyridine, lutidine, collidine and the like may be added, and usually from -20 ° C to the solvent reflux temperature. Done in degrees.
  • the following scheme 2 shows a method for producing a compound in which E is an oxygen atom and A is —CH 2 — in the general formula (I).
  • Compound (V) is obtained by reacting compound (V) with triethyl phosphite.
  • the reaction is carried out in the absence of a solvent or in a normal inert solvent such as benzene, toluene or xylene, and preferably in the absence of a solvent.
  • the reaction is usually carried out at 70 ° C to 200 ° C.
  • Second step The step of obtaining the compound (VII) by hydrolysis of the compound (VI) or transesterification.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or trifluoroacetic acid or a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide or barium hydroxide is used.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, as suitable water, methanol, ethanol, THF, 1, 4 - Jiokisan the like. The reaction is usually performed at 0 ° C to the solvent reflux temperature.
  • chlorotrimethylsilane-sodium iodide, bromotrimethylsilane, or iodine trimethylsilane is usually used in an inert solvent.
  • Any solvent may be used as long as it is an aprotic solvent. Suitable examples include acetonitrile, THF ⁇ dichloromethane, chloroform, benzene, toluene and the like.
  • the reaction may be performed by adding a base such as pyridine, lutidine, collidine, etc., and is usually carried out at a temperature from -20 ° C to the solvent reflux temperature.
  • the following scheme 3 shows a method for producing a compound in which E is an oxygen atom and A is —C 2 CH 2 — in the general formula (I).
  • Compound (IX) is obtained by reacting compound (V) with organolithium reagent (VIII).
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, and suitable examples include ether and THF. Reaction is usually performed at -78 ° C to 25 ° C o
  • compound (X) is obtained by hydrolysis or transesterification of compound (IX).
  • hydrolysis hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid Or a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, and preferable examples include water, methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane and the like.
  • the reaction is usually performed at 0 ° C. to the solvent reflux temperature.
  • transesterification chlorotrimethylsilane-sodium iodide, promotrimethylsilane, sodium trimethylsilane, etc.
  • any solvent may be used as long as it is a non-protonic solvent, and preferable examples include acetonitrile, THF ⁇ dichloromethane, chloroform, formaldehyde, benzene, and toluene.
  • a base such as pyridine, lutidine or collidine may be added to the reaction, and the reaction is usually carried out at a temperature from -20 ° C to the solvent reflux temperature.
  • the following scheme 4 shows a method for producing a compound in which E is an oxygen atom and A is —CO— in the general formula (I).
  • First step A step of obtaining a compound ( ⁇ ) by a reaction between the compound (XI) and jetyl phosphite.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent in the presence of a base such as sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium hydride, hydrogen hydride, triethylamine, etc., preferably ether, THF, dichloromethane, Examples include benzene and toluene.
  • the reaction is usually carried out from -78 ° C to the solvent reflux temperature.
  • Second step Compound (XIII) is obtained by oxidation of compound (XII).
  • oxidation methods such as pyridinum chromate chromate, biridinum dichromate, manganese dioxide and the like and oxidation methods such as oxalyl chloride-dimethyl sulfoxide-triethylamine, trioxide pyridine complex-dimethylsulfoxide-triethylamine, etc.
  • Suitable examples include dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, acetone and the like.
  • the reaction is usually performed at -78 ° C to the solvent reflux temperature.
  • Third step A step of obtaining a compound (XIV) by hydrolysis or transesterification of the compound (XIII).
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or trifluoroacetic acid or a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide or barium hydroxide is used.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, and preferable examples include water, methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane and the like.
  • the reaction is usually carried out at 0 ° C to the solvent reflux temperature.
  • chlorotrimethylsilane-sodium iodide, promotrimethylsilane, and pseudotrimethylsilane are usually used in an inert solvent.
  • Any solvent can be used as long as it is an aprotic solvent, and preferred examples include acetonitrile, THF, dichloromethane, chloroform, benzene, and toluene.
  • a base such as pyridine, lutidine or collidine may be added to the reaction, and the reaction is usually carried out from ⁇ 20 C to the solvent at the reflux temperature.
  • Compound (XII) is obtained by reacting compound (XV) with triethyl phosphite.
  • the reaction is carried out in the absence of solvent or in an ordinary inert solvent such as dichloromethane, benzene, toluene or xylene, and is carried out at -20 ° C to room temperature.
  • Second step This is a step of obtaining the compound (XIV) by hydrolysis or transesterification of the compound (XIII).
  • acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid or bases such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide and barium hydroxide are used.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, and preferable examples include water, methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane and the like. The reaction is usually performed at 0 ° C to the solvent reflux temperature.
  • chlorotrimethylsilane-sodium iodide, promotrimethylsilane, and pseudotrimethylsilane are usually used in an inert solvent.
  • Any solvent can be used as long as it is an aprotic solvent, and preferred examples include acetonitrile, THF, dichloromethane, chloroform, benzene, toluene and the like.
  • bases such as viridine, lutidine, collidine and the like may be added, and usually from -20 ° C to solvent reflux temperature. Done in degrees.
  • Compound (XVII) is obtained by reacting compound (XVI) with triethyl phosphite.
  • the reaction is carried out in the absence of solvent or in an ordinary inert solvent such as dichloromethane, benzene, toluene or xylene, and is carried out at -20 ° C to room temperature.
  • Second step This is a step of obtaining compound (XVIII) by hydrolysis or transesterification of compound (XVII).
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or trifluoroacetic acid or a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide or barium hydroxide is used.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, and preferable examples include water, methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane and the like.
  • the reaction is usually performed at 0 ° C to the solvent reflux temperature.
  • chlorotrimethylsilane-sodium iodide, promotrimethylsilane, and pseudotrimethylsilane are usually used in an inert solvent.
  • Any solvent may be used as long as it is an aprotic solvent, and preferred examples include acetonitrile, THF, dichloromethane, chloroform, benzene, toluene and the like.
  • the reaction is pyridine, A base such as lutidine or collidine may be added, and the reaction is usually carried out at a temperature from -20 ° C to the solvent reflux temperature.
  • Compound (XX) is obtained by reacting compound (XIX) with organolithium reagent (VIII).
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, and suitable examples include ether, THF and the like. Reaction is usually performed at -78 ° C to 25 ° C ⁇
  • Second step A step of obtaining the compound (XXI) by hydrolysis of the compound (XX) or transesterification.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or trifluoroacetic acid or a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide or barium hydroxide is used.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, and suitable examples include water, methanol, ethanol, TKF, 1,4-dioxane and the like.
  • the reaction is usually performed at 0 ° C to the solvent reflux temperature.
  • chlorotrimethylsilane-sodium iodide, promotrimethylsilane, and pseudotrimethylsilane are usually used in an inert solvent.
  • Any solvent can be used as long as it is an aprotic solvent Suitable examples include acetonitrile, THF, dichloromethane, chloroform, benzene, toluene and the like.
  • the reaction may be performed by adding a base such as pyridine, lutidine, collidine, etc., and is usually carried out at a temperature from -20 ° C to the solvent reflux temperature.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, and preferable examples include benzene, toluene, N, N-dimethylformamide (DMF) and the like.
  • the reaction is usually performed at 0 ° C to the solvent reflux temperature.
  • Second step A step of obtaining a compound (XXIV) by hydrolysis or transesterification of the compound (XXIII).
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or trifluoroacetic acid or a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide or barium hydroxide is used.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, and suitable examples include water, methanol, ethanol, THF, -1,4-dioxane and the like. The reaction is usually performed at 0 ° C to the solvent reflux temperature.
  • chlorotrimethylsilane-sodium iodide, bromine It is usually carried out in an inert solvent using motrimethylsilane, pseudotrimethylsilane or the like. Any solvent can be used as long as it is an aprotic solvent. Suitable examples include acetonitrile, THF, dichloromethane, chloroform, benzene, toluene and the like.
  • a base such as pyridine, lutidine or collidine may be added to the reaction, and the reaction is usually carried out at a temperature from -20 ° C to the solvent reflux temperature.
  • First step Compound (XXV II) is obtained by reacting compound (XXV) with compound (XXVI).
  • Y is B (OH) 2
  • the reaction is carried out using a palladium coordination compound as a catalyst in the presence of a base.
  • the palladium coordination compound used in this reaction include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium chloride (2), and palladium acetate.
  • Bases include sodium bicarbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, sodium methoxide, potassium fluoride, cesium fluoride, trie Examples include tyramine and pyridine.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, and preferable examples include benzene, toluene, dioxane, THF, chloroform, methanol, DMF, acetonitrile, and water.
  • the reaction is preferably carried out under heating.
  • Second step In this step, compound (XXVIII) is obtained by hydrolysis or transesterification of compound (XXVII).
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or trifluoroacetic acid or a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide or barium hydroxide is used.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, and suitable examples include water, methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane and the like.
  • the reaction is usually carried out from 0 ° C to the solvent reflux temperature.
  • chlorotrimethylsilane-sodium iodide, promotrimethylsilane, and pseudotrimethylsilane are usually used in an inert solvent.
  • the solvent used may be any solvent as long as it is a non-protonic solvent, and preferred examples include acetonitrile, THF, dichloromethane, chloroform, benzene, toluene and the like.
  • a base such as pyridine, lutidine and collidine may be added to the reaction, and the reaction is usually carried out from -20 ° C to the solvent reflux temperature.
  • Y represents a halogen atom, a methylsulfonyl group, a p-toluenesulfonyl group or a trifluoromethylsulfonyl group.
  • R 1 to R 7 , A, B, E, n and m are Same as above.
  • the reaction is carried out using a base such as sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine, pyridine.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, and preferable examples include benzene, toluene, dioxane, THF, chloroform, DMF, dimethyl sulfoxide (DMSO), and acetonitrile.
  • the reaction is carried out at room temperature to the solvent reflux temperature.
  • Second step A step of obtaining a compound (XXXI) by hydrolysis or transesterification of the compound (XXX).
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or trifluoroacetic acid or a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide or barium hydroxide is used.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, and suitable examples include water, methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane and the like. The reaction is usually performed at 0 ° C to the solvent reflux temperature.
  • chlorotrimethylsilane-sodium iodide, promotrimethylsilane, iodine trimethylsilane, etc. Performed in the medium. Any solvent can be used as long as it is an aprotic solvent. Suitable examples include acetonitrile, THF, dichloromethane, chloroform, benzene, toluene and the like.
  • the reaction may be performed by adding a base such as pyridine, lutidine, collidine, etc., and is usually carried out at a temperature from -20 ° C to the solvent reflux temperature.
  • Y represents a halogen atom, a methanesulfonyl group, a p-toluenesulfonyl group or a trifluoromethanesulfonyl group.
  • the reaction is carried out using a base such as sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine, pyridine.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, and suitable examples include benzene, toluene, dioxane, THF, chloroform, DMF, DMSO, and acetonitrile. Reaction from room temperature It is carried out at the solvent reflux temperature.
  • Second step A step of obtaining compound (XXXIV) by hydrolysis or transesterification of compound (XXXIII).
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or trifluoroacetic acid or a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide or barium hydroxide is used.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, and suitable examples include water, methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane and the like.
  • the reaction is usually carried out from 0 ° C to the solvent reflux temperature.
  • chlorotrimethylsilane-sodium iodide, promotrimethylsilane, and pseudotrimethylsilane are usually used in an inert solvent.
  • Any solvent may be used as long as it is an aprotic solvent, and preferable examples include acetonitrile, THF, dichloromethane, chloroform, benzene, toluene and the like.
  • the reaction may be performed by adding a base such as pyridine, lutidine, collidine, etc., and the reaction is usually carried out from ⁇ 20 C to the solvent reflux temperature.
  • First step Compound (XX XVI) is obtained by reacting compound (XXV) with compound (XXXV).
  • the reaction is carried out using a base such as sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine, pyridine.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, and preferable examples include benzene, toluene, dioxane, THF-chloroform, DMF, DMSO, and acetonitrile.
  • the reaction is carried out at room temperature to the solvent reflux temperature.
  • Second step A step of obtaining compound (XXXVII) by hydrolysis or transesterification of compound (XXXVI).
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or trifluoroacetic acid or a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide or barium hydroxide is used.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, and suitable examples include water, methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane and the like.
  • the reaction is usually carried out from 0 ° C to the solvent reflux temperature.
  • chlorotrimethylsilane-sodium iodide, promotrimethylsilane, sodium trimethylsilane, etc. are usually used in an inert solvent.
  • Any solvent can be used as long as it is an aprotic solvent, and preferred examples include acetonitrile, THF, dichloromethane, chloroform, benzene, and toluene.
  • a base such as pyridine, lutidine and collidine may be added to the reaction, and the reaction is usually carried out from -20 ° C to the solvent reflux temperature.
  • the phosphonic acid derivative of the general formula (I) of the present invention produced in this way is a known separation and purification means such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, various chromatographic methods, etc. Can be isolated as having an arbitrary purity.
  • the phosphonic acid derivative of the general formula (I) can be added with lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide as required.
  • inorganic bases such as Nesmu, ammonia, and organic bases such as isopropylamine, jetylamine, triethylamine, ethanolamine, piperidine, pyridine, tris (hydroxymethyl) methylamine, tris (hydroxyethyl) methylamine, lysine, and choline
  • organic bases such as isopropylamine, jetylamine, triethylamine, ethanolamine, piperidine, pyridine, tris (hydroxymethyl) methylamine, tris (hydroxyethyl) methylamine, lysine, and choline
  • the base addition salt of It also exists as a solvate such as a hydrate.
  • an appropriate pharmacologically acceptable carrier for example, Starch, lactose, sucrose, calcium carbonate, phosphate, etc.
  • binder eg starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, alginic acid, gelatin, polyvinylpyridone, etc.
  • agents eg, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, talc, etc.
  • disintegrants eg, carboxymethylcellulose, talc, etc.
  • diluents eg, saline, etc.
  • the dosage of the composition of the present invention varies depending on the administration route, target disease, patient symptom, body weight or age, and the compound used, and can be appropriately set according to the purpose of administration.
  • 0.01 to 1000 mg / kg body weight / day, preferably 0.05 to 500 mg / kg body weight / day is preferably administered in one to several times a day. It can also be administered parenterally, for example, directly into the rectum, but these are merely examples and are of course not limiting.
  • the phosphonic acid derivative represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent blood phosphate lowering action. Therefore, the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is useful for the treatment of diseases which are considered to involve high blood phosphate.
  • the phosphonic acid derivative represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacology thereof can be expected to be further effective as therapeutic agents for diseases involving high phosphoric acid.
  • a phosphorus adsorbent is preferred.
  • the phosphorus adsorbent include aluminum formulations (eg, dried aluminum hydroxide gel), calcium formulations (eg, precipitated calcium carbonate, calcium lactate, calcium acetate, etc.), or polycation polymers (eg, sevelamate hydrochloride). Is preferred).
  • the compound (3 8) of the present invention is stable against human alkaline phosphatase.
  • Promotrimethylsilane (1.9 mL) was added to a solution of [5- (4-ethylbenzyl) -2-hydroxyphenyl] jetyl ester phosphonate (0.50 g) in dichloromethane (19.0 mL) under ice-cooling, and then at room temperature for 24 hours. Stir. After adding methanol (5.0 mL) to the reaction solution and stirring at room temperature for 10 minutes, the reaction solution was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from ethyl acetate-n-hexane to give the title compound (0.33 g) as colorless crystals.
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 2, using 2-bromo-5- (4-ethoxybenzyl) thiophene as a raw material.
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 2, using 5- (benzo [b] thiophen-2-ylmethyl) -2-bromothiophene as a raw material.
  • Promotrimethylsilane (0.8 mL) was added to a solution of [5- (4-ethylbenzyl) -2-hydroxybenzyl] jetyl ester phosphonate (0.40 g) in dichloromethane (7.8 mL) under ice-cooling, and then stirred at room temperature for 17 hours. did. Methanol (l.lmL) was added to the reaction solution and stirred at room temperature for 10 minutes, and then the reaction solution was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from ethyl acetate-n-hexane to give the title compound (0.29 g) as colorless crystals.
  • HfpI3 ⁇ 4) H3 ⁇ 4pT2s6f
  • HNHvSSSaTI ZZnbniZ- ..
  • ESI-MS (m / z); 327
  • ESI-MS (m / z); 351 [MH]-.
  • the reaction solution was poured into ice water, and the dichloromethane layer was separated.
  • the dichloromethane layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to give the title compound (3.00 g ) as a pale yellow oil.
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 70, using 5- (4-n-pentyloxybenzyl) thiophene-2-carbonyl chloride as a raw material.
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 70, using 5- (4-n-octyloxybenzyl) thiophene-2-carbonyl chloride as a raw material.

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Description

明 細 書 ホスホン酸誘導体及び血中の高リン酸が関与する疾患の治療剤 技術分野
本発明は新規なホスホン酸誘導体に関する。 更に詳細には、 この発明は血 中リン酸濃度低下作用を有するホスホン酸誘導体又はその医薬上許容される 塩及びそれを含有する医薬組成物に関する。 背景技術
近年、 糖尿病患者が激増しており、 糖尿病性腎症の進展に伴う人工透析が 増加してきている。 腎不全患者では腎臓からのリン酸排泄が阻害されていて、 人工透析だけでは十分なリン酸除去が困難であることから高リン酸血症を呈 する。 高リン酸血症は副甲状腺ホルモンの過剰分泌による二次性副甲状腺機 能亢進症ゃ腎性骨異栄養症の発生要因であり、 またリン酸カルシウムの増加、 蓄積による心血管系の異所性石灰化を誘発し、 心血管疾患の一因と考えられ ている。
現在までに、 高リン酸血症治療薬として、 各種金属塩 （例えばアルミニゥ ム製剤、 カルシウム製剤、 Lanthanum Carbonate等の希土類金属塩） や Se velamer Hydrochloride, コレステロール吸着剤等のポリマ一製剤等が巿販 又は研究されている。 しかし、 これらの薬剤には投与量が多く、 胃腸障害等 の副作用の発現や特異的リン酸吸着能に乏しいといった問題点がある。
以上のことより、 より効果的で安全性の高い新規血中リン酸低下剤が求め られている。 最近、 Na+依存性リン酸トランスポーター阻害活性を有する 2'- ホスホフロレチン (2， -PP)が報告されている (Biochem. Biophys. Res. Co mmun., 301 ( . 8 - 12, 2003) 。 この化合物はアルカリホスファタ一ゼに より容易に加水分解されるため、 in vivoでの活性が不十分であると考えられ る。 そこで、 強力な活性を有し、 かつ in vivoで有効な化合物が望まれている 本発明は、 血中リン酸濃度低下作用を有する新規なホスホン酸誘導体又は その医薬上許容される塩を提供することを目的とする。
5 発明の開示
本発明者らは、 上記の課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、 特定のホ スホン酸誘導体が強力な血中リン酸濃度低下作用を有することを見出し、 本 発明を完成させるに至った。
すなわち、 本発明は次式の一般式 （ I )
Figure imgf000004_0001
〔式中、 Aは -(C¾)n -、 -CO-、 -(C )n-CO-(CH2)m -、 -(CH2)n-CS-(CH2)m-又は 分岐アルキレン基 （炭素数 1~ 5 ) 、
B環及び C環は、 同一又は異なってもよく、 ベンゼン環、 ナフ夕レン環、 ァズレン環、 或は窒素、 酸素、 ィォゥから選択される原子を含む複素環又は ■.15 ； 縮璟複素環、 ； . . .
Dは - (CH2) (n+1) -、 -(CH2)n-O-(CH2)m」、 -(CH2)n-S(0)0-(C¾)m -、 -CF2-又は- (CH2)n-NR10-(CH2)m - [但し、 R10は水素原子、 分岐してもよいアルキル基 （炭 素数 1〜20) 、 分岐してもよいアルカノィル基 （炭素数 1〜20) 、 置換しても よいァリールカルボニル基、 分岐してもよいアルコキシカルボニル基 （炭素 20 数 1〜20) 、 分岐してもよいアルキルスルホニル基 （炭素数 1〜20) 又は置換 してもよいァリールスルホニル基である。 Dは C環を構成する炭素原子に結 合する。 ]
Έは酸素原子又はィォゥ原子、
' Pばリン原子、 R1から R7 (但し、 R1と R2及び R4と は、 隣接する炭素原子と一体になって 5から 7員環飽和又は不飽和炭化水素環或は 5又は 6員縮環複素環を形成し ても良く、 B環がベンゼン環のとき、 II1、 及び R3がすぺて水素原子である 場合はない。 ） は、 同一又は異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 二 トロ基、 シァノ基、 分岐してもよいアルキル基 （炭素数 1〜20) 、 分岐しても よいハロアルキル基 （炭素数 1〜20) 、 分岐してもよいハロアルコキシ基 （炭 素数 1〜20) 、 置換してもよいァリール基、 窒素、 酸素及びィォゥから選択さ れる原子を含む複素環又は縮璟複素環、 -(CH2)n-OH、 -0-(CH2) (n+1) -OH -(C ¾)n-0-分岐してもよいアルキル基 (炭素数 1~20) 、 -O-(CH2) (n+1) -O-分岐し てもよいアルキル基 （炭素数 1〜20) 、 -(CH2)n -置換してもよいァリール基、 - O-(CH2) (n+1) -置換してもよぃァリ一ル基、 -(CH2)n-0-置換してもよぃァリー ル基、 -O-(CH2) (n+1) -O-置換してもよいァリール基、 -(CH2)n-S(O)0-分岐して もよいアルキル基 (炭素数 1~20) 、 -0-(CH2) (n+1) -S(O)0-分岐してもよいァ ルキル基 （炭 ¾数 1~20) 、 -(CH2)n-S(0)。-置換してもよいァリール基、 -O-(C H2) (n+1) -S(O)0-置換してもよいァリール基、 -(CH^-COOR11 -0-(CH2)n-CO OK11, -(CH2)n-SO3Ru、 -0-(CH2)n-SO3Rn [但し、 R11は水素原子、 分岐して もよいアルキル基 (炭素数 1〜20) である] 、 -(CH2)n-CONR12R13、 -O-(CH2)n -CONR12R13, -(CH2)n-SO2NR12R13 -0-(CH2)n-SO2NR12R13 [但し、 R12と R13 は同一又は異なってもよく水素原子又は分岐してもよいアルキル基 （炭素数 1 〜20) である] 、 -(CH2)n-CO-分岐してもよいアルキル基 （炭素数 1〜20) 、 - O-(CH2)n-CO-分岐してもよいアルキル基 （炭素数 1〜20) 、 -(CH2)n-CO-置換 してもよいァリール基、 -0-(CH2)n-CO-置換してもよいァリール基、 -(CH2)n - 四級化されてもよいアミノ基、 -0-(CH2) (n+1) -四級化されてもよいアミノ基、 置換基で置換されてもよいアミノ基 [但し、 この置換基は、 分岐してもよい アルキル基 (炭素数 1〜20) 、 分岐してもよいアルカノィル基 (炭素数 1〜2 0) 、 置換してもよいァリールカルボニル基、 分岐してもよいアルキルスルホ ニル基 （炭素数 1〜20) 、 置換してもよいァリールスルホニル基、 又は分岐し てもよいアルコキシカルボニル基 (炭素数 1〜20) である] 、 R8及び R9は同一又は異なってもよく、 水酸基、 分岐してもよいアルコキシ 基 （炭素数 1〜20) 、 チオール基、 分岐してもよいチォアルキル基 （炭素数 1
〜20) 又は置換してもよいアミノ基、
n及び mは 0から 10の整数を、 0 は 0から 2の整数を表す。 〕
で示されるホスホン酸誘導体又は医薬上許容されるその付加塩である。 産業上の利用の可能性
本発明の上記一般式 （ I ) で示されるホスホン酸誘導体は、 血中リン酸濃 度低下作用を有する。 発明を実施するための最良の形態
一般式 （ I ) で示される本発明化合物につき詳述する。
一般式 （ I ) の Aは、 単結合、 -C¾-、 -(C )2-、 -(C )3-、 -(C )4-、 -(CH 2)5-、 -CO-ヽ -COCH2-、 -CH2CO-、 -CH2COCH2-、 -CS -、 -CSCH2-、 -CH2CS -、 -H2CSCH2:等である。 一
B環及び C環は、 同一又は異なってもよく、 ベンゼン環、 ナフタレン環、 ァ ズレン環、 或いは窒素、 酸素、 ィォゥ.から選択される原子を含む複素璟又は 縮合複素環例えば、 チォフェン環、 フラン環、 ピロール璟、 ピリジン環、 チ ァゾール環、 ィミダゾ一ル環、 ピラゾ一ル璟、 ピリミジン環、 ピラジン環、 ピリダジン環、 ベンゾチォフェン環、 ベンゾフラン環、 インド一ル璟、 ベン ゾチァゾ.ール環、 ベンズイミダゾ一ル環、 ベンゾジォキサン璟等であり、 こ れらは置換基を有してもよい。
Dは、 -CH2-、 -(CH2)2-、 -(CH2)3-s -(CH2)4-、 -(CH2)5-、 -CF2-、 -0-、 -CH20-、 -(CH2)20-、 -(C¾)30-、 -(CH2)40-、 -(CH2)50-、 -OCH2-、 -0(CH2)2-、 -0(CH2) 3-、 · -0(CH2)4-、 -0(CH2)5-、 -NH-s -CH2NH-, -NHCH2-、 -N(COCH3)-, -CH2 N(COCHg)-, -N(COCH3)CH2-、 -N(COOCH3)-、 . -CH2N(COOCH3)-、 -N(COO CH3)CH2-、 -N(S02CH3)-、 -CH2N(S02CH3)-s -N(S02CH3)CH2-, -CH2NHC -、 -(CH2)2NH(CH2)2-S -CH2N(COCH3)CH2-, -(CH2)2N(COCH3)(CH2)2-、 - CH2N(COOCH3)CH2-, -(C )2N(COOCH3)(CH2)2-、 -CH2N(S02CH3)CH2- - (CH2)2N(S02CH3)(CH2)2-等である。
Eは酸素原子又はィォゥ原子である。
置換基である R1から R7について説明する。 R1から は、 水素原子、 ハロゲ ン原子 （フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素） 、 ニトロ基、 シァノ基 であり、 或は次に説明する基である。
分岐してもよいアルキル基は、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 シクロプロピル基、 ブチル基、 イソプチル基、 シクロプチ ル基、 ペンチル基、 シクロペンチル基、 へキシル基、 ォクチル基、 ノニル基、 デカニル基等である。
分岐してもよいハロアルキル基は、 例えば、 モノフルォロメチル基、 ジフ ルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 2,2,2-トリフルォロェチル基、 ペン 夕フルォロェチル基、 モノクロロメチル基、 ジクロロメチル基、 トリクロ口 メチル基、 2,2,2-トリクロ口ェチル基等等である。
分岐してもよいハロアルコキシ基は、 例えば、 モノフルォロメ トキシ基、 ジフルォロメ トキシ基、 トリフルォロメ トキシ基、 2，2，2-トリフルォロェトキ シ基、 ペン夕フルォロエトキシ基、 モノクロロメ トキシ基、 ジクロロメ トキ シ基、 トリクロロメ トキシ基、 2，2，2-トリクロ口エトキシ基等である。
置換してもよいァリール基は、 例えば、 メ トキシフエ二ル基、 クロ口フエ ニル基、 ·メチルフェニル基等である。
窒素、 酸素及びィォゥから選択される原子を含む複素環又は縮環複素環は、 例えば、 チォフェン、 フラン、 ピロール、 チアゾール、 イミダゾール、 ピリ ジン、 ピラゾ一ル、 ピリミジン、 ピラジン、 ピリダジン、 ベンゾチォフェン、 ベンゾフラン、 インドール、 ベンゾチアゾール、 ベンズイミダゾ一ル、 キノ リン、 ィソキノリン等である。 -(CH2)n-OHは、 例えば、 水酸基、 -CH2OH、 -(CH2)2OH、 -(CH2)3OH、 -(C H2)4OH、 -(C¾)5OH等である。
-0-(CH2) (n+1) -OHは、 例えば、 -OCH2OHヽ -0(CH2)2OH、 -(CH2)3OH、 -0 (CH2)4OH、 -0(CH2)5OH等である。
-(CH2)n-0-分岐してもよいアルキル基は、 例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 シクロプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソ プトキシ基、 シクロブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 シクロペンチルォキシ 基、 ヘプチルォキシ基、 ォクチルォキシ基、 ノニルォキシ基、 デカニルォキ シ基、 -CH2OC 、 -(CH2)2OCH3、 -(CH2)3OCH3、 -CH2OC C 、 -(CH2)20 CH2CH3、 -(CH2)3OCH2CH3等である。
-0-(CH2) (η+ -O-分岐してもよいアルキル基は、 例えば、 -OCH2OCH3、 -0 (CH2)2OCH3、 -0(CH2)3OCH3、 -OCH2OCH2CH3、 -0(CH2)2OC¾CH3、 -0(C H2)3OCH2CH3等である。
-(CH2)n -置換してもよいァリール基は、 例えば、 ベンゼン環、 ナフ夕レン環、 ァズレン環、 -CH2Ph、 -(CH2)2Ph, -(CH2)3Phs -(CH2)4Ph, -(CH2)5Ph等であ る。
-0-(CH2) (n+1) -置換してもよいァリール基は、 例えば、 -OCH2Ph、 -0(CH2) 2Ph、 -O(CH2)3Ph、 -0(CH2)4Ph、 -0(CH2)5Ph等である。
. -(GH2)n-0-置換してもよいァリール基は、 例えば、 フエノキシ基、 メ^ルフ ヱノキシ基、 メ トキシフヱノキシ基、 クロロフエノキシ基、 -CH2OPh、 -(CH 2)2OPh、 -(CH2)3OPli、 -(C¾)4OPh、 -(CH2)5OPh等である。
-0-(CH2) (n+1) -O-置換してもよいァリール基は、 例えば、 -OCH2OPh、 -0 (CH2)2OPh, -0(CH2)3OPh、 -0(CH2)4OPh、 -0(CH2)5OPh等である。
-(CH2)n-S(0)0-分岐してもよいアルキル基は、 例えば、 メチルチオ基、 ェチ ルチオ基、 プロピルチオ基、 イソプロピルチオ基、 シクロプロピルチオ基、 プチルチオ基、 イソプチルチオ基、 シクロプチルチオ基、 ペンチルチオ基、 シクロペンチルチオ基、 へキシルチオ基、 へプチルチオ基、 ォグチルチオ基、 ノニルチオ基、 デカニルチオ基、 -CH2SCH3、 -CH2SCH2CH3、 -(CH2)2SCH3、
-(CH2)2SCH2CH3, -(CH2)3SCH3, -(CH2)3SCH2CH3, -CH2SOCH3N -CH2SOC H2CH3、 -(CH2)2SOCH3、 -(CH2)2SOCH2CH3、 -(CH2)3SOCH3、 -(CH2)3SOCH
2CH3ヽ -CH2S02CH3 -(CH2)2S02CH3、 -(CH2)2S 02CH2CH3S -(CH2)3S02CH3s -(CH2)3S02CH2CH3、 メチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基、 プロピルス ルホニル基、 イソプロピルスルホニル基、 シクロプロピルスルホニル基、 プ チルスルホニル基、 イソプチルスルホニル基、 シクロブチルスルホニル基、 ペンチルスルホニル基、 シクロペンチルスルホニル基等である。
-0-(CH2) (η+ -S(0)0-分岐してもよいアルキル基は、 例えば、 -OCH2SCH3、 -OCH2SCH2CH3 -0(CH2)2SCH3 -0(CH2)2SCH2CH3, -O(CH2)3SCH3、 -O (CH2)3SCH2CH3S -OCH2SOCH3ヽ -OCH2SOCH2CH3ヽ -0(CH2)2SOCH3 -O
(CH2)2SOCH2CH3 -O(C¾)3SOCH3、 -0(CH2)3SOCH2CH3、 -OCH2S02CH3、 -O(CH2)2SO2CH3N -0(CH2)2SO2CH2CH3S -O(CH2)3SO2CH3、 -0(CH2)3S02C H2CH3等である。
-(CH2)n-S(O)0-置換してもよいァリール基は、 例えば、 フヱニルチオ基、 メ チルフエ二ルチオ基、 メ トキシフエ二ルチオ基、 クロ口フエ二ルチオ基、 -C H2SPh、 -CH2SOPhs -CH2S02Ph、 -(CH2)2SPh、 -(CH2)2SOPh、 -(CH2)2S02P h等である。
-0-(C¾) (n+1) -S(0)0-置換してもよいァリール基は、 例えば、 -OCH2SPh - OCH2SOPh、 -OCH2S02Ph、 -0(CH2)2SPh、 -0(CH2)2SOPh -0(CH2)2S02P h、 ベンゼンスルホニル基、 トルエンスルホニル基、 メ トキシベンゼンスルホ ニル基、 クロ口ベンゼンスルホニル基等である。
-(C¾)n-COORuは、 例えば、 -COOH、 -CH2COOH、 -(C¾)2COOH、 -(CH 2)3COOH、 -(CH2)4COOHs -(CH2)5COOH等であり、 またはそのエステル例え ば、 -CH2COOCH3、 -(CH2) OOCH3 -CH2COOCH2CH3、 -(CH2)2COOCH2 CH3、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボ二 ル基、 イソプロポキシカルボニル基、 シクロプロポキシカルボニル基、 ブト キシカルボニル基、 ィソブトキシカルボニル基、 シクロブトキシカルボニル 基、 ペンチルォキシカルボニル基、 シクロペンチルォキシカルボニル基等で める。
-0-(CH2)n-COORuは、 例えば、 -OCH2COOH、 -0(CH2)2COOH、 -0(CH2)3 COOH、 -0(CH2)4COOH、 -O(C¾)5COOH等であり、 またはそのエステル例 えば、 -OCOOCH3、 -OCOOCH2CH3、 -OCH2COOCH3、 -0(CH2)2COOC 、 -OCH2COOCH2CH3N -O(CH2)2COOCH2CH3等である。
-(CH2)n-S03Ruは、 例えば、 -S03H、 -CH2S03H、 -(CH2)2SO3H、 -(CH2)3SO 3H、 -(CH2)4S03H、 -(CH2)5S03H等であり、 またはそのエステル例えば、 -CH 2SO3CH3、 -(CH2)2SO3CH3、 -CH2SOsCH2CH8, -(CH2)2S03CH2CH3等である。
-O- CHA-SOgR11は、 例えば、 -OCH2S03H、 -0(CH2)2S03H、 -0(CH2)3S03 H、 -0(C )4S03H、 -0(CH2)5S03H等であり、 またはそのエステル例えば、 - OCH2S03CH3、 -O(CH2)2SO3CH3s -OCH2S03CH2C 、 -0(CH2)2SO3CH2CH3 等である。 '
-(CH2)n-CONR12R13は、 例えば、 -CONH2、 -CONHCH3、 -CON(CH3)2、 -C H2CONH2、 -(CH2)2CONH2、 -(CH2)3CONH2、 -CH2CONHCH3、 -(CH2)2CON HCH3ヽ -(CH2)3CONHCH3, -CH2CON(CH3)2, -(CH2)2CON(CH3)2, -CH2CO NHC¾CH3、 -(CH2)2CONHCH2CH3、 .-(CH2)3CONHCH2CH3, -CH2CON(C CH3)2、 -(CH2)2CON(CH2CH3)2等である。
-O-^HA-CONR12!^3は、 例えば、 -OCH2CONH2、 -OCCH^CONH^ -0(C H2)3CONH2、 -OCH2CONHCH3、 -0(CH2)2CONHCH3、 -0(CH2)3CONHCH3、 -OC¾CON(CH3)2、 -0(CH2)2CON(CH3)2、 -OCH2CONHCH2CH3, -0(CH2)2 CONHCH2CH3 -0(CH2)3CONHCH2CH3, -OCH2CON(CH2CH3)2N -0(CH2)2 CON(C¾CH3)2等である。
· -(C )n-S02NR12R13は、 例えば、 -S02NH2、 -S02NHCH3、 -S02N(CH3)2、 - CH2S02NH2、 -(CH2)2SO2N 、 -(CH2)3SQ2NH2、 -CH2S02NHCH3N -(CH2)2S 02NHCH3、 -(C¾)3S02NHCH3、 -CH2S02N(CH3)2、 -(C¾)2S02N(CH3)2、 -C H2SO2NHCH2CH3, -(CH2)2S02NHCH2CH3, -(CH2)3SO2NHCH2CH3 -CH2S O2N(CH2CH3)2、 -(CH2)2S02N(CH2CH3)2等である。
Figure imgf000011_0001
例えば、 -OCH2S02NH2、 -O(CH2)2S02NH2、 -O (CH2)3S02NH2、 -OCH2S02NHCH3, -0(CH2)2S02NHCH3 -O(CH2)3S02NH CH3、 -OC S02N(CH3)2、 -0(CH2)2S02N(CH3)2、 -OCH2SO2NHCH2CH3, - O(CH2)2S02NHCH2CH3N -0(CH2)3SO2NHCH2CH3, -OCH2S02N(CH2C¾)2、 -O(C¾)2S02N(CH2CH3)2等である。
-(CH2)n-CO-分岐してもよいアルキル基は、 例えば、 ァセチル基、 トリフル ォロアセチル基、 プロピオニル基、 ブチロイル基、 ペン夕ノィル基、 シクロ ペン夕ノィル基、 -CH2COCH3、 -(CH2)2COCH3、 -(CH2)3COCH3、 -(CH2)4CO CH3、 -(CH2)5COCH3 -CH2COCH2CH3N -(CH2)2COCH2CH3, -(CH2)3COCH 2CH3、 -(CH2)4COCH2CH3 -(CH2)5COC¾C 、 -CH2CO(CH2) ヽ -(CH2)2 CO(CH2)2CH3, -(CH2)3CO(CH2)2CH3, -(CH2)4CO(CH2)2CH3, -(CH2)5CO(CH 2)2CH3等である。
-O-(CH2)n-CO-分岐してもよいアルキル基は、 例えば、 -OCOCH3、 -OCOC H2CH3、 -OCH2COCH3s -0(CH2)2COCH3、 -O(C¾)3COCH3、 -O(CH2)4COC H3、 -0(CH2)5COCH3, -OCH2COCH2CH3, -O(CH2)2COCH2CH3、 -O(CH2)3C OCH2CH3、 -0(CH2)4COCH2CH3, -0(CH2)5COCH2CH3s -OCH2CO(CH2)2C H3、 -0(CH2)2CO(CH2)2CH3 -0(CH2)3CO(C¾)2CH3、 -0(CH2)4CO(CH2)2CH 3、 -0(CH2)5CO(C )2CH3等である。
-(CH2)n-CO-置換してもよいァリール基は、 例えば、 ベンゾィル基、 メチル ベンゾィル基、 メ トキシベンゾィル基、 クロ口ベンゾィル基、 -CH2COPh、 - (CH2)2COPh, -(CH2)3COPh, -(CH2)4COPh, -(CH2)5COPh等である。
-0-(CH2)n-CO-置換してもよいァリール基は、 例えば、 -OCOPh -OCH2C OPh、 -0(CH2)2COPh、 -0(CH2)3COPhN -0(CH2)4COPh、 -O(CH2)5COPh等 である。
-(CH2)n-四級化されてもよいアミノ基は、 例えば、 2-アミノエチル基、 2-メ チルアミノエチル基、 2-ェチルアミノエチル基、 2-プロピルアミノエチル基、 2-ジメチルアミノエチル基、 2-ジェチルアミノエチル基、 2-ジプロピルアミノ ェチル基、 2- (モルホリン- 1-ィル） ェチル基、 2- (ピロリジン- 1-ィル) ェチ ル基、 2-(1，4-ジァザビシクロ [2,2,2]-オクタン- 1-ィル） ェチル基等である。
-0-(CH2) (η+ -四級化されてもよいアミノ基は、 例えば、 2-メチルアミノエ トキシ基、 2-ェチルアミノエトキシ基、 2-プロピルァミノエトキシ基、 2-ジメ チルアミノエトキシ基、 2-ジェチルアミノエトキシ基、 2-ジプロピルアミノ エトキシ基、 2- (モルホリン -1-ィル) エトキシ基、 2- (ピロリジン- 1-ィル) エトキシ基、 2-(1,4-ジァザビシクロ [2,2，2トオクタン- 1-ィル） エトキシ基等で ある。
置換基で置換してもよいアミノ基は、 例えば、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 ジプロピルァミノ基、 ィソプロピルアミノ基、 ジィソプロピルアミノ基、 ブ チルァミノ基、 ジブチルァミノ基、 ペンチルァミノ基、 ジペンチルァミノ基、 ァセチルァミノ基、 トリフルォロアセチルァミノ基、 プロピオニルァミノ基、 ブチロイルァミノ基、 ペンタノィルァミノ基、 ベンゾィルァミノ基、 メタン スルホニルァミノ基、 ェ夕ンスルホニルァミノ基、 ベンゼンスルホニルアミ ノ基、 トルエンスルホニルアミノ基、 トリフルォロメ夕ンスルホニルアミノ 基、 トリフルォロェタンスルホニルァミノ基、 ベンゼンスルホニル基、 メ ト キシカルボニルァミノ基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニルァ ミノ基、 イソプロポキシカルボニルァミノ基、 シクロプロポキシカルボニル アミノ基、 ブトキシカルボニルァミノ基、 イソブトキシカルボニルァミノ基、 t-ブトキシカルボニルァミノ基、 シクロブトキシカルボニルァミノ基、 ペンチ ルォキシカルボニルァミノ基、 シクロペンチルォキシカルボニルァミノ基等 である。
8及び R9について説明する。 R8及び R9は同一又は異なってもよく、 水酸基、 分岐してもよいアルコキシ基 （例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキ シ基、 イソプロポキシ基、 シクロプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ 基、 シクロブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 シクロペンチルォキシ基等) 、 チオール基、 分岐してもよいチォアルキル基 (例えば、 チオメチル基、 チォ ェチル基、 チォプロピル基、 チォブチル基、 チォペンチル基等） 又は置換さ れてもよぃァミノ基 （例えば、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ジメチルァミノ 基、 ェチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 ジプロピルァ ミノ基、 イソプロピルアミノ基、 ジイソプロピルアミノ基、 プチルァミノ基、 ジブチルァミノ基、 ベンチルァミノ基、 ジペンチルァミノ基） 等である。 本発明の化合物はいかなる立体異性体、 光学異性体、 互変異性体及びそれ らの任意の混合物等を含有するものである。
また、 本発明化合物には、 生体内において代謝されて一般式 （I ) に変換 される化合物及び塩に変換される化合物、 いわゆるプロドラッグもすベて含 むものである。 本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、 Prog.M ed.， a, 2157, 1985. に記載されている基や広川書店 1990年刊 「医薬品開 発」 第 7卷分子設計 163頁に記載されている基が挙げられる。 例えば、 分岐し てもよいアルキル基 （メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロビル基、 ブチル基、 イソブチル基、 ペンチル基、 シクロペンチル基、 へキシル基、 シ クロへキシル基等)、 分岐してもよいアルカノィル基 （ァセチル基、 プロピオ ニル基、 プチロイル基等） 、 分岐してもよいアルコキシカルボニル基 （メ ト キシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロビルォキシカルボニル基、 ブトキシカルボニル基、 ペンチルォキシカルボニル基、 シクロペンチルォキ シカルボニル基等） 、 メ トキシメチル基、 メ トキシェトキシ基、 （5—メチ ル—2—ォキソ 1 , 3—ジォキソ一ル— 4—ィル） メチル基、 メチルビバロ ェ一ト基等である。
「医薬上許容される塩」 の語は本発明化合物の生物学的有効性及び特性を 保持し、 生物学的又はその他の面においても不都合ではない本発明化合物で ある。 本発明化合物の付加塩を形成するものとしては、 例えば、 塩基付加塩 は水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化カルシウム、 水酸化マグネシウム、 アンモニア、 ィソプロピルアミン、 ジェチルアミン、 トリェチルァミン、 エタノールァミン、 ピぺリジン、 ピリジン、 トリス （ヒ ドロキシメチル） メチルァミン、 トリス （ヒドロキシェチル） メチルァミン、 リジン、 アルギニン、 コリン等が挙げられる。 酸付加塩は塩酸、 臭素水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン 酸、 トルエンスルホン酸、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 シユウ酸、 ク ェン酸、 マロン酸、 フマル酸、 グルタル酸、 アジピン酸、 マレイン酸、 酒石 酸、 こはく酸、 マンデル酸、 リンゴ酸、 パントテン酸、 グルタミン酸、 ァス パラギン酸等である。 これら付加塩を形成するものは、 WILEY-VCH 出版 R Heinrich Stahl著 「Hondbook of Pharmaceutical Saltsj に記載されてい る。
上記一般式 （I ) で示される化合物を具体的に以下に例示する。
( 1 ) [5- (4-ェチルペンジル） -2-ヒドロキシフエニル]ホスホン酸
(2) [2, 4-ジメ トキシ -5- (4-ェチルペンジル） フエニル]ホスホン酸
(3) [5- (4-ェチルベンジル） -2-メ トキシフエニル]ホスホン酸
(4) [5- (4-ェチルベンジル） -2-ヒドロキシベンジノレ]ホスホン酸
(5) [3- (4-ェチルベンジル） -4-ヒドロキシベンジノレ]ホスホン酸
(6) [3- (4-ェチルペンジル） -4- ( 2-ヒドロキシエトキシ） ベンジル]ホ スホン酸
(7) [5- (4-ェチルベンジル） -2-フルォロベンジル]ホスホン酸
(8) [2-クロ口- 5- (4-ェチルベンジル） ベンジル]ホスホン酸
(9) [5- (4-ェチルベンジル） -2-メチルペンジル]ホスホン酸
( 10) [5- (4-ェチルベンジル） -2-メ トキシベンジル]ホスホン酸
( 1 1 ) [2, 4-ジメ トキシ -5- (4-ェチルペンジル) ベンジル]ホスホン酸
(1 2) [4-クロ口- 3- (4-ェチルベンジル） ベンジル]ホスホン酸
( 1 3) [3- (4-ェチルベンジル） -4-メ トキシベンジル]ホスホン酸 3- (4-ェチルベンジル） -4-エトキシペンジノレ]ホスホン酸
3- (4-ェチルベンジル） -4-η-プロポキシベンジル]ホスホン ί ϊ夂 3- (4-ェチルベンジル） -4-i-プロポキシベンジル]ホスホ
Figure imgf000015_0001
3-ベンジルォキシ -5- (4-ェチルベンジル） ベンジル]ホスホン酸 3- (2-エトキシベンジル） -4-ヒドロキシベンジル]ホスホン酸 3- (3-エトキシベンジル） -4-ヒドロキシペンジル]ホスホン酸 3- (4-エトキシベンジル） -4-ヒドロキシベンジル]ホスホン酸 3- (4-エトキシベンジル） -2-ヒドロキシベンジル]ホスホン酸 3- (4-エトキシベンジル） -4- (2-ヒドロキシェトキシ） ベンジ ル]ホスホン酸
3- ( 4-ェトキシベンジル) -4-フルォロベンジル]ホスホン酸
4-クロ口- 3- (4-エトキシペンジル） ペンジル]ホスホン酸
2, 4-ジメ トキシ -5- (4-エトキシベンジル） ベンジル]ホスホン g 3- (4-エトキシフエノキシ） -4-ヒドロキシベンジル]ホスホン S俊
5- (4-エトキシフエノキシ) -2-ヒドロキシベンジル]ホスホン酸
3- ( 4 -t-プチルベンジル） -4-クロ口ベンジル]ホスホン酸
5- ( 4 -t-ブチルベンジル) -2-ヒドロキシベンジル]ホスホン酸
4-クロ口- 3- (ナフ夕レン- 2-ィルメチル) ベンジル]ホスホン酸 2-ヒドロキシ -5- (ナフ夕レン- 2-ィルメチル） ベンジル]ホスホン
3- (ベンゾフラン- 2-ィルメチル） -4-クロ口ベンジル]ホスホン酸 3- (ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィルメチル） -4-クロ口ベンジル]ホス ホン酸
2 -[5- (4-ェチルベンジル） -2-ヒドロキシフエニル]ェチルホスホ ン俊
2 [5- (4-ェチルベンジル） -2-メ トキシフエ二ル]ェチルホスホン (36) {2-[3-(4-エトキシベンジル) -4-ヒドロキシフエニル] -2-ォキソ ェチル } ホスホン酸
(37) [3- (4-ェチルベンジル） -4-ヒドロキシベンゾィル]ホスホン酸 (38) [3- (4-エトキシベンジル） -4-ヒドロキシベンゾィル]ホスホン酸 (39) [3- (4-エトキシフエノキシ） -4-ヒドロキシベンゾィル]ホスホン 酸
(40) [3-[2- (4-エトキシフエニル） ェチル ]-4-ヒドロキシベンゾィル] ホスホン酸
(41) [3- (4-ェトキシフエノキシメチル) -4-ヒドロキシベンゾィル]ホ スホン酸
(42) [4-ヒドロキシ -3 ( 4-メチルチオベンジル) ベンゾィル]ホスホン
(43) [4-ヒドロキシ -3 - (4-ヒドロキシベンジル） ベンゾィル]ホスホン 酸 -
(44) [4-ヒドロキシ -3 - (4-メ トキシベンジル） ペンゾィル]ホスホン酸 (45) [4-ヒドロキシ -3 - ( 4 -n-プロポキシペンジル） ベンゾィル]ホスホ ン酸
(46) [4-ヒドロキシ -3 - ( 4 -i-プロポキシペンジル） ベンゾィル]ホスホン
Figure imgf000016_0001
( 47) [4- (2-ヒドロキシエトキシ） -3- (4-i-プロポキシベンジル） ベン 酸
(48). [3- (4-n-ブトキシベンジル） -4-ヒドロキシベンゾィル 1ホスホン
(49) [4-ヒドロキシ -3- (4-フエノキシベンジル) ベンゾィル]ホスホン 酸
(50) [4- ( 2-ヒドロキシェトキシ） -3- (4-フエノキシベンジル） ベン 睃 ) [4-ヒドロキシ -3- (4-n-ォクチルォキシベンジル） ベン Vィル]ホ スホン酸
) [3- (4-n-へキシルォキシベンジル） -4-ヒドロキシ]ベンゾィル]ホ スホン酸
) [4-ヒドロキシ -3-[4- ( 2-ヒドロキシエトキシ） ベンジル]ベンゾィ ル]ホスホン酸
) [3- (ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィルメチル） -4-ヒドロキシベンゾィ ル]ホスホン酸
) [3- (ベンゾ [b]チォフェン- 2 -ィルメチル) -4- ( 2-ヒドロキシェト キシ) ベンゾィル]ホスホン酸
) [3- (ベンゾ [ 1， 3 ]ジォキソ一ル - 5 -ィルメチル) -4-ヒドロキシべ ンゾィル]ホスホン酸
) [3- (4-エトキシベンジル） -4- (2-ヒドロキシェトキシ） ペンゾ ィル]ホスホン酸
) [3-[4- (2-ェトキシェトキシ） ペンジル] -4-ヒドロキシベンゾィ ル]ホスホン酸
) [4-ヒドロキシ -3- (4-メチルスルホニルベンジル） ベンゾィル]ホ スホン酸
) [4- (2-ヒドロキシェトキシ） -3- (4-メチルチオベンジル） ベン ゾィル]ホスホン酸
) [3- (4-ェチルチオベンジル） -4-ヒドロキシベンゾィル]ホスホン 酸
) Γ4- (2-ヒドロキシェトキシ） -3- (4-ェチルチオベンジル） ベン ) [3- ( 4-ェチルスルホニルベンジル) -4-ヒドロキシベンゾィル]ホ スホン酸
) 5- (4-ェトキシベンジル) -2-チォフェンホスホン酸 (65) [5- (4-エトキシペンジル） チォフェン- 2-ィルメチル]ホスホン酸
( 66 ) 5- (ベンゾフラン- 2-ィルメチル) -2-チォフェンホスホン酸
( 67 ) [5- (ベンゾフラン- 2-ィルメチル) チォフェン- 2-ィルメチル]ホス ホン酸
(68) 5- (ペンゾ [b]チォフェン- 2-ィルメチル） -2-チォフェンホスホン 酸
(69) [5- (ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィルメチル） チォフェン- 2-ィルメチ ル]ホスホン酸
(70) [5- (4-ェトキシベンジル) チォフェン- 2-カルボニル]ホスホン酸 ( 71) [5- (4-ェトキシベンジル) -3-メチルチオフェン- 2-カルボニル]ホ スホン酸
(72) [5- (4-エトキシベンジル） チォフェン- 3-カルボニル]ホスホン酸
(73) [5- ( 4-メチルチオベンジル) チォフェン- 2-カルボニル]ホスホン 酸 ―
(74) [5- (4-メチルスルホニルベンジル） チォフェン- 2-カルボニル]ホ スホン酸
(75) 5- (4-クロ口ベンジル) チォフェン- 2-カルボニル]ホスホン酸 (76) [5- (4-ェチルチオベンジル） チォフェン- 2-カルボニル]ホスホン 酸
( 77) [5- (4-フエノキシペンジル） チォフェン- 2-カルボニル]ホスホン 酸
(78) [5- (4-ベンジルォキシペンジル） チォフェン- 2-カルボニル]ホス ホン酸
(79) [5- (4-i-プロポキシベンジル） チォフェン- 2-カルボニル]ホスホン 酸
('80) [5- (4-n-ブトキシベンジル） チォフェン- 2-カルボニル]ホスホン 酸 (8 1) [5- ( 4-n-ペンチルォキシベンジル） チォフェン- 2-カルボニル]ホ スホン酸
(82) [5- ( 4-n-ォクチルォキシベンジル) チォフェン- 2-カルボニル]ホ スホン酸
(83) [5- ( 4-n-トリデカニルォキシベンジル） チォフェン- 2-カルボ二 ル]ホスホン酸
(84) [5-[4- (2-エトキシエトキシ） ベンジル]チォフェン- 2-カルボ二 ル]ホスホン酸
(85) [4 -[ 5 -ホスホノカルボ二ルチオフェン- 2 -ィルメチル]フエノキシ]酢 酸
(86) [5- ( 4-力ルバモイルメ トキシベンジル) チォフェン- 2-カルボ二 ル]ホスホン酸
(87) [5-[4- (2-モルホリン- 4-ィルエトキシ） ベンジル]チォフェン- 2- カルボニル]ホスホン酸
(88) [5- (ベンゾチォフェン- 2-ィルメチル） チォフェン- 2-カルボニル] ホスホン酸
(89) 5- (4-ェチルベンジル） ペンゾチォフェン- 2-ホスホン酸
(90) [5 -(4-ェチルベンジル） ベンゾチォフェン- 2-ィルメチル]ホスホン (9 1) [4- (4-メチルチオベンジル） チアゾ一ル -2-カルボニル]ホスホン 酸
(92) [3- ( 5-ェチルチオフェン- 2-ィルメチル） -4-ヒドロキシベンゾィ ル]ホスホン酸
(93) [4- (2-メ トキシェトキシ） -3- (4-フエノキシベンジル） ベンゾ ィル]ホスホン酸
(94) [2- (4-フエノキシベンジル） -4-ホスホノカルボニルフエノキシ] 酢酸メチルエステル ) [2- (4-フエノキシベンジル) -4-ホスホノカルボニルフエノキシ] 酢酸
) [4-力ルバモイルメ トキシ -3- ( 4-フエノキシベンジル） ベンゾィ ル]ホスホン酸
) [4- (2-アミノエトキシ） -3- (4-フエノキシベンジル) ベンゾィ ル]ホスホン酸
) [3— （4一エトキシベンジル） 一4— (4ーヒドロキシブトキシ） ベンゾィル]ホスホン酸
) [ 3 - (4ーェトキシベンジル) - 4 - ( 6—ヒドロキシへキシルォ キシ） ペンゾィル]ホスホン酸
0) [5 - (4—ェチルベンジル） 一 2—ヒドロキシフエニル]チォホス ホン酉;
1) [4ーヒドロキシー 3— [4— ( 3—フエニル）フエノキシベ:
ベンゾィル]ホスホン酸
2) [4—ヒドロキシ一 3—[4—( 4—フエニル）フヱノキシベンジル] ペンゾィル]ホスホン酸
3) [4一 （2—メ トキシェトキシ） 一3— [4— (3—フエニル） フ エノキシベンジル]ペンゾィル]ホスホン酸
4) [4— ( 2—ヒドロキシエトキシ） 一 3— [4— (3—フヱニル） フエノキシベンジル]ベンゾィル]ホスホン酸
5) [4—力ルバモイルメ トキシー 3—[4一 （3—フエニル） フエノ キシベンジル]ベンゾィル]ホスホン酸
6) [4一 （ 2—ヒドロキシエトキシ） 一 3— (4— n—才クチルォキ シベンジル） ベンゾィル]ホスホン酸
7) [ 4 -[ (2—ヒ ドロキシェチルカルバモイル） メ トキシ]一 3—
(4一 n—ォクチルォキシベンジル） ベンゾィル]ホスホン趣 8) [4一力ルバモイルメ トキシー 3— ( 4—n—ォクチルォキシベン ジル) ベンゾィル]ホスホン酸
( 109) [ 4 -[ ( 1—力ルバモイルー 1—メチルェチルカルバモイル) メ トキシ]一 3— (4— n—ォクチルォキシベンジル） ベンゾィル]ホ スホン酸
( 1 10) [4一 （ 2—アミノエトキシ） 一 3— ( 4一 n—才クチルォキシべ ンジル） ベンゾィル]ホスホン酸
( 1 1 1) [4— (2—メ トキシエトキシ） - 3 - (4— II一才クチルォキシ ベンジル) ベンゾィノレ]ホスホン酸
(1 12) [4—ヒドロキシ一 3— [4— [5— (2—ヒドロキシー 1, 1ービ スヒドロキシメチルェチルカルパモイル) ペンチルォキシ]ベンジ ル]ベンゾィル] ホスホン酸
( 1 13) [4—ヒドロキシ一 3— [4— (6一ォキソ一モルホリン一 1—ィ ルへキシルォキシ） ベンジル]ベンゾィル]ホスホン酸
( 1 14) [4ーヒドロキシ一 3— [4— [5— (2—ヒドロキシェチルカルバ モイル） ペンチルォキシ]ベンジル]ベンゾィル]ホスホン酸
( 1 1 5) [4— ( 2—ァセチルアミノエトキシ） 一 3— ( 4—n—才クチル ォキシベンジル) ベンゾィル]ホスホン酸
( 1 16) [4 - ( 2—メタンスルホニルアミノエトキシ) - 3 - (4 -n- ォクチルォキシベンジル） ベンゾィル]ホスホン酸
( 1 17) [ 3 - (4—n—ォクチルォキシベンジル） 一 4— ( 2—ゥレイ ド エトキシ） ベンゾィル]ホスホン酸
( 1 18) [4—ヒドロキシ一 3— [4一 [3， 一 （5—ヒドロキシペンチルォ キシ） ビフェニル一 3—ィルォキシ]ベンジル]ベンゾィル]ホスホ ン酸
( 1 19) [4—ヒ ドロキシー 3—[ 4一 （ 6—ォキソーピペラジン一 1—ィ ' ルへキシルォキシ） ベンジル]ベンゾィル]ホスホン酸
( 1 20) [4—ヒ ドロキシ一 6—メチル一 3— (4—n—ォクチルォキシべ ンジル） ベンゾィノレ]ホスホン酸
( 1 2 1) [5— [4一 （3—フエニル） フエノキシペンジル]チォフェン一
2—カルボニル] ホスホン酸
( 1 22) [ 5 -[ 4 - (4一フエニル） フエノキシベンジル]チォフェン一
2—カルボニル] ホスホン酸
上記 （ 1) 、 （2) ( 122) の化合物は、 以下においてそれそれ化 合物 1、 2—— 122として引用する。
本発明の化合物は以下の方法で製造することができる。 製造に使用する保 護 は WILEY-Interscience出版 Greene Wuts著 「Pi'otective Groups in 0 rganic Synthesisj に記載されている保護基等が挙げられる。 例えば、 ベン ジル基、 4ーメ トキシベンジル基、 ァリル基、 メチル基、 メ トキシメチル基、 メ トキシェトキシ基、 エトキシェチル基、 ベンジルォキシメチル基、 メ トキ シチオメチル基、 トリメチノレシリル基、 トリェチルシリル基、 トリイソプロ ビルシリル基、 t—ブチルジメチルシリル基、 tーブチルジフエニルシリル基、 テトラヒドロビラ二ル基、 ァセチル基、 ビバロイル基、 ベンゾィル基、 t—ブ トキシカルボニル基、 ァリルォキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボ二 ル基等である。
一般式 （I) において、 Eが酸素原子、 Aが単結合である化合物の製造方法 を、 次のスキーム 1に示す。
〔スキーム 1〕
Figure imgf000023_0001
(スキーム 1 :式中、 Xはハロゲン原子を示し、 B、 C、 D及び R1から R7は前 記と同義である。 ）
第 1工程：化合物 （II) をグリニャル試薬あるいは有機リチウム試薬に変 換した後、 クロ口ホスホン酸ジェチルとの反応により化合物 （III) を得るェ 程である。 反応は通常不活性溶媒中で行われ、 好適なものとしてはエーテル、 テトラヒドロフラン （THF) 等が挙げられる。 反応は通常 -78°Cから 25°Cで 行われる。
第 2工程：化合物 （III) の加水分解あるいはエステル交換反応により化合 物 （IV)を得る工程である。 加水分解の場合、 塩酸、 硫酸、 トリフルォロ酢酸 等の酸あるいは水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸 化カルシウム、 水酸化バリウム等の塩基を使用する。 反応は通常、 不活性溶 媒中で行われ、 好適なものとしては水、 メタノール、 エタノール、 THF、 1,4 -ジォキサン等が挙げられる。 反応は通常 0°Cから溶媒還流温度で行われる。 エステル交換反応の場合、 クロロトリメチルシラン-ヨウ化ナトリウム、 プロ モトリメチルシラン、 ョ一ドトリメチルシラン等を使用して、 通常不活性溶 媒中で行われる。 用いられる溶媒は非プロトン性溶媒であればいかなるもの でもよく、 好適なものとしてはァセトニトリル、 THFヽ ジクロロメタン、 ク ロロホルム、 ベンゼン、 トルエン等が挙げられる。 また、 反応はピリジン、 ルチジン、 コリジン等の塩基を添加してもよく、 通常 -20°Cから溶媒還流温 度で行われる。
一般式 （ I ) において、 Eが酸素原子、 Aが- CH2-である化合物の製造方法 を、 次のスキーム 2に示す。
〔スキーム 2〕
Figure imgf000024_0001
[VII]
(スキーム 2 ：式中、 Xはハロゲン原子、 メ夕ンスルホニル基、 トルエンス ルホニル基又はトリフルォロメ夕ンスルホニル基を示し、 B、 D、 及び R 1 から R7は前記と同義である。 ）
第 1工程：化合物 （V) を亜リン酸トリェチルとの反応により化合物 （V I) を得る工程である。 反応は無溶媒もしくはベンゼン、 トルエン又はキシレ ン等の通常不活性溶媒中で行われ、 好適なものとしては無溶媒である。 反応 は通常 70°Cから 200°Cで行われる。
第 2工程：化合物 （VI) の加水分解あるいはエステル交換反応により化合 物 （VII)を得る工程である。 加水分解の場合、 塩酸、 硫酸、 トリフルォロ酢 酸等の酸あるいは水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水 酸化カルシウム、 水酸化バリウム等の塩基を使用する。 反応は通常、 不活性 溶媒中で行われ、 好適なものとしては水、 メタノール、 エタノール、 THF、 1, 4-ジォキサン等が挙げられる。 反応は通常 0°Cから溶媒還流温度で行われる。 エステル交換反応の場合、 クロロトリメチルシラン-ヨウ化ナトリウム、 ブロ モトリメチルシラン、 ョードトリメチルシラン等を使用して、 通常不活性溶 媒中で行われる。 用いられる溶媒は非プロトン性溶媒であればいかなるもの でもよく、 好適なものとしてはァセトニトリル、 THFヽ ジクロロメタン、 ク ロロホルム、 ベンゼン、 トルエン等が挙げられる。 また、 反応はピリジン、 ルチジン、 コリジン等の塩基を添加してもよく、 通常 -20°Cから溶媒還流温 度で行われる。
一般式 （ I ) において、 Eが酸素原子、 Aが- C CH2-である化合物の製造 方法を、 次のスキーム 3に示す。
〔スキーム 3〕
Figure imgf000025_0001
(スキーム 3 ：式中、 Xはハロゲン原子、 メタンスルホニル基、 トルエンス ルホニル基又はトリフルォロメ夕ンスルホニル基を示し、 B、 C、 D及び R1か ら R7は前記と同義である。 ）
第 1工程：化合物 （V) を有機リチウム試薬 （VIII) との反応により化合物 (IX) を得る工程である。 反応は通常不活性溶媒中で行われ、 好適なものと してはェ一テル、 THF等が挙げられる。 反応は通常 -78°Cから 25°Cで行われ る o
'第 2工程：化合物 （IX) の加水分解あるいはエステル交換反応により化合 物 （X)を得る工程である。 加水分解の場合、 塩酸、 硫酸、 トリフルォロ酢酸 等の酸あるいは水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸 化カルシウム、 水酸化バリウム等の塩基を使用する。 反応は通常、 不活性溶 媒中で行われ、 好適なものとしては水、 メタノール、 エタノール、 THF、 1,4 -ジォキサン等が挙げられる。 また、 反応は通常 0°Cから溶媒還流温度で行わ れる。 エステル交換反応の場合、 クロロトリメチルシラン-ヨウ化ナトリウム、 プロモトリメチルシラン、 ョ一ドトリメチルシラン等を使用して、 通常不活 性溶媒中で行われる。 用いられる溶媒は非プロ トン性溶媒であればいかなる ものでもよく、 好適なものとしてはァセトニトリル、 THFヽ ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン等が挙げられる。 また、 反応はピリジン、 ルチジン、 コリジン等の塩基を添加してもよく、 通常 - 20°Cから溶媒還流温 度で行われる。
一般式 （ I ) において、 Eが酸素原子、 Aが- CO-である化合物の製造方法を、 次のスキーム 4に示す。
〔スキーム 4〕
Figure imgf000026_0001
(スキーム 4 ：式中、 各記号は前記と同義である。 ） 第 1工程：化合物 （XI) と亜リン酸ジェチルとの反応により化合物 （χπ) を得る工程である。 反応は通常、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムェトキ シド、 水素化ナトリゥム、 水素化力リウム、 トリエチルァミン等の塩基存在 下、 不活性溶媒中で行われ、 好適なものとしてはエーテル、 THF、 ジクロロ メタン、 ベンゼン、 トルエン等が挙げられる。 反応は通常 - 78°Cから溶媒還 流温度で行われる。
第 2工程：化合物 （XII) の酸化により化合物 （XIII) を得る工程である。 反応はピリジニゥムクロ口クロメート、 ビリジ二ゥムジクロメート、 二酸化 マンガン等の酸化剤及び塩化ォキサリル-ジメチルスルホキシド-トリエチルァ ミン、 三酸化ィォゥ ' ピリジン錯体-ジメチルスルホキシド -トリエチルァミン 等の酸化方法が使用でき、 通常不活性溶媒中で行われ、 好適なものとしては ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン、 アセトン等が挙げら れる。 反応は通常 -78°Cから溶媒還流温度で行われる。
第 3工程：化合物 （XIII) の加水分解あるいはエステル交換反応により化 合物 （XIV) を得る工程である。 加水分解の場合、 塩酸、 硫酸、 トリフルォ 口酢酸等の酸あるいは水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化カルシウム、 水酸化バリウム等の塩基を使用する。 反応は通常、 不活 性溶媒中で行われ、 好適なものとしては水、 メタノール、 エタノール、 THF、 1，4-ジォキサン等が挙げられる。 また、 反応は通常 0°Cから溶媒還流温度で行 われる。 エステル交換反応の場合、 クロロトリメチルシラン-ヨウ化ナトリウ ム、 プロモトリメチルシラン、 ョードトリメチルシラン等を使用して、 通常 不活性溶媒中で行われる。 用いられる溶媒は非プロトン性溶媒であればいか なるものでもよく、 好適なものとしてはァセトニトリル、 THF、 ジクロロメ タン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン等が挙げられる。 また、 反応はピ リジン、 ルチジン、 コリジン等の塩基を添加してもよく、 通常 - 20 Cから溶 媒'還流温度で行われる。
また、 化合物 （XIV) は、 次のスキーム 5に示す方法によっても製造でき る,
〔スキーム 5〕
Figure imgf000028_0001
(スキーム 5 ：式中、 各記号は前記と同義である。 ）
第 1工程：化合物 （XV) を亜リン酸トリェチルとの反応により化合物 （XI II) を得る工程である。 反応は無溶媒もしくはジクロロメタン、 ベンゼン、 トルエン又はキシレン等の通常不活性溶媒中で行われ、 -20°Cから室温で行わ れる。
第 2工程：化合物 （XIII) の加水分解あるいはエステル交換反応により化 合物 （XIV) を得る工程である。 加水分解の場合、 塩酸、 硫酸、 トリフルォ 口酢酸等の酸あるいは水酸化リチウム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 水酸化カルシウム、 水酸化バリウム等の塩基を使用する。 反応は通常、 不活 性溶媒中で行われ、 好適なものとしては水、 メタノール、 エタノール、 THF、 1，4-ジォキサン等が挙げられる。 反応は通常 0°Cから溶媒還流温度で行われる。 エステル交換反応の場合、 クロロトリメチルシラン-ヨウ化ナトリウム、 プロ モトリメチルシラン、 ョードトリメチルシラン等を使用して、 通常不活性溶 媒中で行われる。 用いられる溶媒は非プロトン性溶媒であればいかなるもの でもよく、 好適なものとしてはァセ卜ニトリル、 THF、 ジクロロメタン、 ク ロロホルム、 ベンゼン、 トルエン等が挙げられる。 また、 反応はビリジン、 ルチジン、 コリジン等の塩基を添加してもよく、 通常 -20°Cから溶媒還流温 度で行われる。
一般式 （ I ) において、 Eが酸素原子、 Aが- CH2-C(=0)-である化合物の製 造方法を、 次のスキーム 6に示す。
〔スキーム 6〕
Figure imgf000029_0001
(スキーム 6 ：式中、 各記号は前記と同義である。 ）
第 1工程：化合物 （XVI) を亜リン酸トリェチルとの反応により化合物 （X VII) を得る工程である。 反応は無溶媒もしくはジクロロメタン、 ベンゼン、 トルエン又はキシレン等の通常不活性溶媒中で行われ、 -20°Cから室温で行わ れる。
第 2工程：化合物 （XVII) の加水分解あるいはエステル交換反応により化 合物 （XVIII) を得る工程である。 加水分解の場合、 塩酸、 硫酸、 トリフルォ 口酢酸等の酸あるいは水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化カルシウム、 水酸化バリウム等の塩基を使用する。 反応は通常、 不活 性溶媒中で行われ、 好適なものとしては水、 メタノール、 エタノール、 THF、 1，4-ジォキサン等が挙げられる。 反応は通常 0°Cから溶媒還流温度で行われる。 エステル交換反応の場合、 クロロトリメチルシラン-ヨウ化ナトリウム、 プロ モトリメチルシラン、 ョードトリメチルシラン等を使用して、 通常不活性溶 媒中で行われる。 用いられる溶媒は非プロトン性溶媒であればいかなるもの でもよく、 好適なものとしてはァセトニトリル、 THF、. ジクロロメタン、 ク ロロホルム、 ベンゼン、 トルエン等が挙げられる。 また、 反応はピリジン、 ルチジン、 コリジン等の塩基を添加してもよく、 通常 -20°Cから溶媒還流温 度で行われる。
一般式 （ I ) において、 Eが酸素原子、 Aが- C(=0)-CH2-である化合物の製 造方法を、 次のスキーム 7に示す。
〔スキーム 7〕
Figure imgf000030_0001
(スキーム 7 ；式中、 各記号は前記と同義である。 ）
第 1工程：化合物 （XIX) を有機リチウム試薬 （VIII) との反応により化 合物 （XX) を得る工程である。 反応は通常不活性溶媒中で行われ、 好適なも のとしてはエーテル、 THF等が挙げられる。 反応は通常 -78°Cから 25°Cで行 われる α
第 2工程：化合物 （XX) の加水分解あるいはエステル交換反応により化合 物 （XXI) を得る工程である。 加水分解の場合、 塩酸、 硫酸、 トリフルォロ 酢酸等の酸あるいは水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化カルシウム、 水酸化バリウム等の塩基を使用する。 反応は通常、 不活 性溶媒中で行われ、 好適なものとしては水、 メタノール、 エタノール、 TKF、 1,4-ジォキサン等が挙げられる。 反応は通常 0°Cから溶媒還流温度で行われる。 エステル交換反応の場合、 クロロトリメチルシラン-ヨウ化ナトリウム、 プロ モトリメチルシラン、 ョードトリメチルシラン等を使用して、 通常不活性溶 媒中で行われる。 用いられる溶媒は非プロトン性溶媒であればいかなるもの でもよく、 好適なものとしてはァセトニ卜リル、 THF、 ジクロロメタン、 ク ロロホルム、 ベンゼン、 トルエン等が挙げられる。 また、 反応はピリジン、 ルチジン、 コリジン等の塩基を添加してもよく、 通常 -20°Cから溶媒還流温 度で行われる。
—般式 （ I ) において、 Eがィォゥ原子である化合物の製造方法を、 次のス キーム 8に示す。
〔スキーム 8〕
Figure imgf000031_0001
PCXIV] (スキーム 8 ：式中、 各記号は前記と同義である。 ） '
第 1工程：化合物 （XXII) をローソンズ試薬との反応により化合物 （XXII
I) を得る工程である。 反応は通常不活性溶媒中で行われ、 好適なものとして はベンゼン、 トルエン、 N，N-ジメチルホルムアミ ド （DMF)等が挙げられる。 反応は通常 0°Cから溶媒還流温度で行われる。
第 2工程：化合物 （XXIII) の加水分解あるいはエステル交換反応により化 合物 （XXIV) を得る工程である。 加水分解の場合、 塩酸、 硫酸、 トリフルォ 口酢酸等の酸あるいは水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化カルシウム、 水酸化バリウム等の塩基を使用する。 反応は通常、 不活 性溶媒中で行われ、 好適なものとしては水、 メタノール、 エタノール、 THF、 - 1,4-ジォキサン等が挙げられる。 反応は通常 0°Cから溶媒還流温度で行われる。 エステル交換反応の場合、 クロロトリメチルシラン-ヨウ化ナトリウム、 ブロ モトリメチルシラン、 ョードトリメチルシラン等を使用して、 通常不活性溶 媒中で行われる。 用いられる溶媒は非プロトン性溶媒であればいかなるもの でもよく、 好適なものとしてはァセトニトリル、 THF、 ジクロロメタン、 ク ロロホルム、 ベンゼン、 トルエン等が挙げられる。 また、 反応はピリジン、 ルチジン、 コリジン等の塩基を添加してもよく、 通常 - 20°Cから溶媒還流温 度で行われる。
一般式 （ I ) において、 Dが- (CH2) (n+1) -である化合物の製造方法を、 次の スキーム 9に示す。
〔スキーム 9〕
Figure imgf000032_0001
(スキーム 9 ：式中、 Yはハロゲン原子又はトリフルォロメ夕ンスルホニル 基を、 Zは B(OH)2又は Sn(n-Bu)3を示す。 R1から R7、 A、 B、 C、 E及び nは前 記と同義である。 ）
第 1工程：化合物 （XXV) と化合物 （XXVI) との反応により化合物 （XXV II) を得る工程である。 Yが B(OH)2の場合は塩基存在下、 パラジウム配位化 合物を触媒として使用して行う。 この反応に使用されるパラジウム配位化合 物はテトラキス (トリフェニルホスフィン） パラジウム （0 ) 、 ビス （トリ フエニルホスフィン） パラジウムクロリ ド （2 ) 、 酢酸パラジウム等が挙げ られる。 塩基としては、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化ナト リウム、 ナトリウムメ トキシド、 フッ化カリウム、 フッ化セシウム、 トリエ チルァミン、 ピリジン等が挙げられる。 反応は通常、 不活性溶媒中で行われ、 好適なものとしてはベンゼン、 トルエン、 ジォキサン、 THF、 クロ口ホルム、 メタノール、 DMF、 ァセトニトリル、 水等が挙げられる。 反応は加温下で行 うのが好ましい。
第 2工程：化合物 （XXVII) の加水分解あるいはエステル交換反応により 化合物 （XXVIII) を得る工程である。 加水分解の場合、 塩酸、 硫酸、 トリフ ルォロ酢酸等の酸あるいは水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリ ゥム、 水酸化カルシウム、 水酸化バリウム等の塩基を使用する。 反応は通常、 不活性溶媒中で行われ、 好適なものとしては水、 メタノール、 エタノール、 T HF、 1,4-ジォキサン等が挙げられる。 反応は通常 0°Cから溶媒還流温度で行 われる。 エステル交換反応の場合、 クロロトリメチルシラン-ヨウ化ナトリウ ム、 プロモトリメチルシラン、 ョードトリメチルシラン等を使用して、 通常 不活性溶媒中で行われる。 用いられる溶媒は非プロ トン性溶媒であればいか なるものでもよく、 好適なものとしてはァセトニトリル、 THF、 ジクロロメ タン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン等が挙げられる。 また、 反応はピ リジン、 ルチジン、 コリジン等の塩基を添加してもよく、 通常 -20°Cから溶 媒還流温度で行われる。
一般式 （ I ) において、 Dが- (CH2)n-0-(CH2)m-である化合物の製造方法を、 次のスキーム 1 0に示す。
〔スキーム 1 0〕
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0002
(スキーム 1 0 ：式中、 Yはハロゲン原子、 メ夕ンスルホニル基、 p.トルェ ンスルホニル基又はトリフルォロメ夕ンスルホニル基を示す。 R1から R7、 A、 B、 E、 n及び mは前記と同義である。 ）
第 1工程：化合物 （XXV) と化合物 （XXIX) との反応により化合物 （XX X) を得る工程である。 反応は水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 水酸化ナ トリウム、 水酸化カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 トリェチルァ ミン、 ピリジン等の塩基を使用して行う。 反応は通常、 不活性溶媒中で行わ れ、 好適なものとしてはベンゼン、 トルエン、 ジォキサン、 THF、 クロロホ ルム、 DMF、 ジメチルスルホキシド （DMSO)、 ァセトニトリル等が挙げら れる。 反応は室温から溶媒還流温度で行われる。
第 2工程：化合物 （XXX) の加水分解あるいはエステル交換反応により化 合物 （XXXI) を得る工程である。 加水分解の場合、 塩酸、 硫酸、 トリフルォ 口酢酸等の酸あるいは水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化カルシウム、 水酸化バリウム等の塩基を使用する。 反応は通常、 不活 性溶媒中で行われ、 好適なものとしては水、 メタノール、 エタノール、 THF、 1,4-ジォキサン等が挙げられる。 反応は通常 0°Cから溶媒還流温度で行われる。 エ^テル交換反応の場合、 クロロ トリメチルシラン-ヨウ化ナトリウム、 プロ モトリメチルシラン、 ョードトリメチルシラン等を使用して、 通常不活性溶 媒中で行われる。 用いられる溶媒は非プロトン性溶媒であればいかなるもの でもよく、 好適なものとしてはァセトニトリル、 THF、 ジクロロメタン、 ク ロロホルム、 ベンゼン、 トルエン等が挙げられる。 また、 反応はピリジン、 ルチジン、 コリジン等の塩基を添加してもよく、 通常 -20°Cから溶媒還流温 度で行われる。
—般式 （I ) において、 Dが- (CH2)n-NH-(CH2)m -である化合物の製造方法 を、 次のスキーム 1 1に示す。
〔スキーム 1 1〕
Figure imgf000035_0001
(スキーム 1 1 ：式中、 Yはハロゲン原子、 メタンスルホニル基、 p.トルェ ンスルホニル基又はトリフルォロメ夕ンスルホニル基を示す。 R1から R7、 A、
B、 C、 E、 n及び mは前記と同義である。 ）
第 1工程：化合物 （XXV) と化合物 （XXXII) との反応により化合物 （XX XIII) を得る工程である。 反応は水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 水酸 化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 トリェチ ルァミン、 ピリジン等の塩基を使用して行う。 反応は通常、 不活性溶媒中で 行われ、 好適なものとしてはベンゼン、 トルエン、 ジォキサン、 THF、 クロ 口ホルム、 DMF、 DMSO、 ァセトニトリル等が挙げられる。 反応は室温から 溶媒還流温度で行われる。
第 2工程：化合物 （XXXIII) の加水分解あるいはエステル交換反応により 化合物 （XXXIV) を得る工程である。 加水分解の場合、 塩酸、 硫酸、 トリフ ルォロ酢酸等の酸あるいは水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリ ゥム、 水酸化カルシウム、 水酸化バリウム等の塩基を使用する。 反応は通常、 不活性溶媒中で行われ、 好適なものとしては水、 メタノール、 エタノール、 T HF、 1,4-ジォキサン等が挙げられる。 反応は通常 0°Cから溶媒還流温度で行 われる。 エステル交換反応の場合、 クロロトリメチルシラン-ヨウ化ナトリウ ム、 プロモトリメチルシラン、 ョードトリメチルシラン等を使用して、 通常 不活性溶媒中で行われる。 用いられる溶媒は非プロトン性溶媒であればいか なるものでもよく、 好適なものとしてはァセトニトリル、 THF、 ジクロロメ 夕ン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン等が挙げられる。 また、 反応はピ リジン、 ルチジン、 コリジン等の塩基を添加してもよく、 通常- 20 Cから溶媒 還流温度で行われる。
一般式 （I ) において、 DAが- (CH2)n-S-(CH2)m -である化合物の製造方法を、 次のスキーム 1 2に示す。
〔スキーム 1 2〕
Figure imgf000036_0001
PO XVII]
(スキーム 1 2 ：式中、 Yはハロゲン原子、 メタンスルホニル基、 P-トルェ ンスルホニル基又はトリフルォロメ夕ンスルホニル基を示す。 R1から R7、 A、 B、 E、 n及び mは前記と同義である。 ）
第 1工程：化合物 （XXV) と化合物 （XXXV) との反応により化合物 （XX XVI) を得る工程である。 反応は水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 水酸 化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 トリェチ ルァミン、 ピリジン等の塩基を使用して行う。 反応は通常、 不活性溶媒中で 行われ、 好適なものとしてはベンゼン、 トルエン、 ジォキサン、 THFヽ クロ 口ホルム、 DMF、 DMSO、 ァセトニトリル等が挙げられる。 反応は室温から 溶媒還流温度で行われる。
第 2工程：化合物 （XXXVI) の加水分解あるいはエステル交換反応により 化合物 （XXXVII) を得る工程である。 加水分解の場合、 塩酸、 硫酸、 トリフ ルォロ酢酸等の酸あるいは水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリ ゥム、 水酸化カルシウム、 水酸化バリウム等の塩基を使用する。 反応は通常、 不活性溶媒中で行われ、 好適なものとしては水、 メタノール、 エタノール、 T HF、 1,4-ジォキサン等が挙げられる。 反応は通常 0°Cから溶媒還流温度で行 われる。 エステル交換反応の場合、 クロロトリメチルシラン-ヨウ化ナトリウ ム、 プロモトリメチルシラン、 ョ一ドトリメチルシラン等を使用して、 通常 不活性溶媒中で行われる。 用いられる溶媒は非プロトン性溶媒であればいか なるものでもよく、 好適なものとしてはァセトニトリル、 THF、 ジクロロメ タン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン等が挙げられる。 また、 反応はピ リジン、 ルチジン、 コリジン等の塩基を添加してもよく、 通常 -20°Cから溶 媒還流温度で行われる。
この様にして製造される本発明の一般式 （ I ) のホスホン酸誘導体は公知 の分離精製手段、 例えば抽出、 濃縮、 留去、 結晶化、 ろ過、 再結晶、 各種ク ロマトグラフィ一等の手段を適宜付すことにより任意の純度のものとして単 離できる。 また、 一般式 （ I ) のホスホン酸誘導体は必要により水酸化リチ ゥム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化カルシウム、 水酸化マグ ネシゥム、 アンモニア等の無機塩基及びイソプロピルァミン、 ジェチルアミ ン、 トリエチルアミン、 エタノールァミン、 ピペリジン、 ピリジン、 トリス (ヒドロキシメチル) メチルアミン、 トリス (ヒドロキシェチル) メチルァ ミン、 リジン、 コリン等の有機塩基との塩基付加塩とすることができる。 ま た、 水和物等の溶媒和物としても存在する。
本発明の一般式 （ I ) で示されるホスホン酸誘導体又はその薬理学的に許 容される塩を上記の医薬品として用いる場合、 適宜の薬理学的に許容される 担体、 賦形剤 （例えば、 デンプン、 乳糖、 白糖、 炭酸カルシウム、 リン酸力 ルシゥム等） 、 結合剤 (例えば、 デンプン、 アラビアゴム、 カルボキシメチ ルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 結晶セルロース、 アルギン 酸、 ゼラチン、 ポリビニルピリ ドン等） 、 滑沢剤 （例えば、 ステアリン酸、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク等） 、 崩壊剤 (例えば、 カルボキシメチルセルロース、 タルク等) 、 希釈剤 （例えば、 生 理食塩水等） 等と混合し、 常法により散剤、 細粒剤、 カプセル剤、 錠剤、 外 用剤又は注射剤等の形態で経口的又は非経口的に投与することができる。 この発明の前記組成物の投与量は投与ルート、 対象疾患、 患者の症状、 体 重あるいは年齢、 用いる化合物によっても異なり、 投与目的に応じて適宜設 定することができる。 通常、 成人に経口投与する場合、 0.01から 1000mg/kg 体重/日、 好ましくは 0.05から 500mg/kg体重/日を、 一日 1から数回に分けて 投与するのが好ましい。 また、 非経口的に、 例えば直接直腸内に投与するこ とができるが、 これらは単なる例であってこれらに限定されるものではない ことは勿論である。
本発明の一般式 （ I ) で示されるホスホン酸誘導体又はその薬理学的に許 容される塩は、 優れた血中リン酸低下作用を有する。 従って、 本発明化合物 又はその薬理学的に許容される塩は血中の高リン酸が関与していると考えら れている疾患の治療に有用である。
また、 本発明の一般式 （ I ) で示されるホスホン酸誘導体又はその薬理学 的に許容される塩は、 他の高リン酸が関与する疾患の治療剤と多剤併用する ことにより、 さらに高リン酸が関与する疾患の治療剤としての効果が期待で きる。 他の高リン酸が関与する疾患の治療剤としてはリン吸着剤が好ましい。 また、 リン吸着剤としては、 アルミ二ユウム製剤 （例えば、 乾燥水酸化アル ミニユウムゲル等） 、 カルシウム製剤 （例えば、 沈降炭酸カルシウム、 乳酸 カルシウム、 酢酸カルシウム等） 、 又はポリカチオンポリマー （例えば、 塩 酸セベラマ一等） が好ましい。
[ヒトアルカリホスファタ一ゼに対する安定性試験]
化合物 ( 3 8 ) 及ぴ 2'-PPをそれそれジメチルスルホキシドに溶解し、 1x 1
0—2Mの溶液を調製した。 この溶液 10〃Lに、 0.1M炭酸塩緩衝液を用いて 2U/ mLとしたヒトアルカリホスファタ一ゼ （CALBIOCHEM社） を 90 L添加し、 37°Cにて 2時間反応させた。 各化合物量を HPLC法にて測定した [HPLC条件、 カラム ： Inertsil ODS-2、 溶離液： 10mM リン酸緩衝液/ CH3CN=8/2、 測定 波長： 230nm、 流速： 1 mL/inin]。 その結果を第 1表に示す。
第 1表
Figure imgf000039_0001
以上の結果から、 本発明化合物 （3 8 ) がヒトアルカリホスファタ一ゼに 対して安定であることがわかる。
[マウスにおける Na P04負荷による血中リン酸濃度上昇抑制作用の評価]
6または 7週齢の雄性 ddYマゥスを一晩絶食した後、 1群 6匹として使用し た。 0.5%メチルセル口一スに溶解した化合物を 100または 300mg/10mL/kgの 用量で経口投与した。 0.5時間後に NaH2P04水溶液を 50mg/300〃L/マウスの 割合で経口負荷した。 化合物投与前及び NaH2P04水溶液負荷 0.5、 1、 2及び 4 時間後に眼窩静脈そうより約 50〃L血液を採血し、 血清中のリン酸濃度をホ スファー- C-テストヮコ一 （和光純薬工業 （株） ） を用いて測定した。 NaH2P 04負荷 4時間後までの血清中リン酸濃度曲線下面積 （AUC) を積分すること により算出し、 血中リン酸濃度上昇抑制作用を評価した。 その結果を第 2表 に示す。
Figure imgf000040_0001
[実施例]
次に実施例を挙げて本発明化合物の製造方法を説明するが、 本発明はこれ らに限定されるものではない。 核磁気共鳴スペクトルは 400MHzで測定した。 ケミカルシフトは内部標準としてテトラメチルシラン （TMS) を用い、 相対 的なデル夕 （5 ) 値をパーツパーミリオン （ppm) で表した。 s (シングレツ ト） 、 d (ダブレット） 、 t (トリプレッ ト） 、 q (カルテツ ト） 、 dd (ダブレ ット オフ、' ダブレツ ト） 、 bs (ブロードシングレツト） 等と表した。
実¾例 1
[ 5 - ( 4 -ェチルベンジル） - 2 -ヒドロキシフエニル]ホスホン酸 （化合物 1 )
Figure imgf000041_0001
m2,，リ 。
Ι ΡX) (Hf ¾ ¾οHf ¾))α( )ΝΗ Xf ¾ (H¾SS099A ΐ=ZMb=2Z-..
) Is(§)(」)S3AE3ョHΗ O H}ts/¾Sss卜卜 ΓΖ/siXs2zH-.".. (3) [5- (4-ェチルベンジル） -2-ヒドロキシフエニル]ホスホン酸 （化合 物 1)
[5- (4-ェチルベンジル） -2-ヒドロキシフエニル]ホスホン酸ジェチルェ ステル （0.50g) のジクロロメタン （19.0mL) 溶液に氷冷下でプロモトリメ チルシラン （1.9mL) を加えた後、 室温で 24時間撹拌した。 反応液にメ夕ノ ール (5.0mL)を加え、 室温で 10分撹拌した後、 反応液を減圧留去した。 得られ た残留物を酢酸ェチル -n-へキサンで結晶化して表題化合物 （0.33g) を無色 結晶として得た。
^-NMRC )CD3OD; 1.18(t,3H, J=8Hz), 2.57(q,2H,J=8Hz), 3.84(s,2H), 6.77 (dd,lH,J=2Hz,8Hz), 7.00(d,2H,J=9Hz), 7.10(d,2H,J=9Hz), 7.19(dd,lH,J=2
Hz,8Hz), 7.37(dd,lH,J=2Hz,15Hz). ESI-MS(m/z);291[M-H]_.
実施例 2
[2, 4-ジメ トキシ -5- (4-ェチルベンジル） フヱニル]ホスホン酸 （化合物 2)
(1) [2, 4-ジメ トキシ -5- (4-ェチルペンジル） フエニルホスホン酸ジェ チルエステル
[2，4-ジメ トキシ -5- (4-ェチルベンジル） プロモベンゼン （1.50g) の T HF (ll.8mL) 溶液に- 78°Cで 2.44M n-プチルリチウム/ n-へキサン溶液 (2.2m L)を滴下した後、 1時間撹拌した。 同温でクロ口ホスホン酸ジェチル （0.78m L) の THF (l.OmL) 溶液を滴下した後、 1時間撹拌した。 反応液に飽和塩化 アンモニゥム水溶液を加え、 室温に戻した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 合 わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムにて乾燥し た。 ろ過した後、 ろ液を減圧留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （酢酸ェチル /n-へキサン =2/1) にて精製して表題化合物 (l.02g) を無色油状物として得た。
1H-NMR(d)CDCl3;1.20(t,3H,J=8Hz),1.28(t,6H,J=7Hz),2.59(q)2H,J=8Hz),3. 85(s,5H),3.89(s,3H),4.03-4.12(m,4H),6.43(d,lH,J=6Hz),7.08(s,4H),7.52(d,l H,J=15Hz). MS(m/z);392(M+))363,317,289,255,231J201)165,119,83(Base peak).
(2) [2, 4-ジメ トキシ -5- (4-ェチルベンジル) フエニル]ホスホン酸 (化 合物 2)
[2，4-ジメ トキシ -5- (4-ェチルベンジル） フエニル]ホスホン酸ジェチル エステル （l.OOg)のジクロロメタン （13.4mL) 溶液に氷冷下でプロモトリメ チルシラン (1.3mL) を加えた後、 室温で 17時間撹拌した。 反応液にメタノ —ル (4.1mL)を加え、 室温で 10分撹拌した後、 反応液を減圧留去した。 得られ た残留物を酢酸ェチル -n-へキサンで結晶化して表題化合物 （0.78g) を無色 結晶として得た。
1H-NMR(d)CD3OD;1.17(t,3H,J=8Hz),2.55(q)2H,J=8Hz),3.82(s,2H),3.87(s,3 H),3.89(s,3H),6.63(d,lH,J=6Hz),7.02-7.04(m,4H),7.46(d,lH,J=17Hz). ES
I-MS(m/z);335[M-H]-.
実施例 3
[5- (4-ェチルベンジル） -2-メ トキシフエ二ル]ホスホン酸 （化合物 3)
1-ブロモ -3- (4-ェチルベンジル) -6-メ トキシベンゼンを原料として使 用し、 実施例 2と同様の操作で表題化合物を得た。
Ή-ΝΜΙ( δ )CD3OD; 1.18(t,3H, J=8Hz),2.56(q,2H, J=8Hz),2.98(d,2H, J=21Hz): 3.76(s,3H),3.85(s,2H),6.85(d,lH,J=8Hz),7.02-7.13(m,6H). ESI-MS(m/z); 319[M-H]_.
実施例 4
5- (4-エトキシベンジル） -2-チォフェンホスホン酸 （化合物 64)
2-ブロモ -5- (4-エトキシベンジル） チォフェンを原料として使用し、 実 施例 2と同様の操作で表題化合物を得た。
1H-NMR((5)CD3OD;1.34(t,3H;J=7Hz),3.97(q,2H,J=7Hz),4.09(s)2H),6.80-6.8 4(m,3H),7. ll(d,2H,J=9Hz),7.36(dd, lH,J=4Hz,9Hz) . ESI-MS(m/z);297[M 実施例 5
5- (ベンゾフラン- 2-ィルメチル） -2-チォフェンホスホン酸 (化合物 66 ) 5- (ベンゾフラン- 2-ィルメチル） -2-プロモチォフェンを原料として使用 し、 実施例 2と同様の操作で表題化合物を得た。
1H-NMR((5)CD3OD;4.38(s,2H),6.57(s,lH),7.04(s,lH),7.14-7.23(m,2H),7.37-
7.44(m,2H),7.49(d,lH,J=7Hz). ESI-MS(m/z);295[M-H]_.
実施例 6
5- (ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィルメチル) -2-チォフェンホスホン酸 (化合 物 68)
5- (ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィルメチル） -2-ブロモチォフェンを原料と して使用し、 実施例 2と同様の操作で表題化合物を得た。
1H-NMR((5)CD3OD;4.49(s,2H),7.02-7.04(m,lH),7.16(s,lH),7.23-7.32(m,2H)! 7.42(dd,lH,J=2Hz,8Hz),7.69(d,lH)J=8Hz),7.76(d,lH,J=2Hz). ESI-MS(m
/z);311[M-H]".
実施例 7
[5- (4-ェチルベンジル) -2-ヒドロキシペンジル]ホスホン酸 (化合物 4) (1) [2-ベンジルォキシ -5- (4-ェチルベンジル) ベンジル]ホスホン酸ジ ェチルエステル
2-ベンジルォキシ -5- (4-ェチルベンジル） ベンジルクロリ ド （l.OOg) に亜リン酸トリェチル （0.6mL) を加えた後、 150-160°Cで 4時間撹拌した。 反応液を室温まで放冷した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル /n-へキサン = 1/2) にて精製して表題化合物 （1.09g) を無色油状物と して得た。
¾-NMR( δ )CDC13; 1.16(t,6H, J=7Hz), 1.2 l(t,3H, J=8Hz),2.60(q,2H, J=8Hz),3. 26(d,2H,J=22Hz),3.89(s,2H),3.91-3.98(m,4H),5.05(s)2H),6.82(d,lH!J=9Hz), 6.83-6.99(m,lH),7.06-7.09(m,4H),7.15-7.17(m,lH),7.31(t,lH,J=7Hz),7.37(t, 2H,J=7Hz),7.44(d,2H,J=7Hz) . MS(m/z);452(M+),361,287, 195， 165,119,91 (Base peak).
( 2 ) [5- (4-ェチルベンジル) -2-ヒドロキシベンジル]ホスホン酸ジェチ ルエステル
[2-ベンジルォキシ -5- ( 4-ェチルベンジル) ベンジル]ホスホン酸ジェチ ルエステル （1.03g) のメタノール （lO.OmL) 溶液に 5%Pd-C (0.10g) をカロ え、 水素ガス雰囲気下、 室温で 5時間撹拌した。 反応液をろ過した後、 ろ液を 減圧留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル /n-へキサン =2/3) にて精製して表題化合物 （0.80g) を無色油状物と して得た。
1H-NMR(5)CDCl3;1.17-1.23(m,9H),2.60(q,2H,J=7Hz),3.15(d,2H,J=2 lHz),3. 84(s,2H),3.91-4.06(m,4H)!6.85(s,lH),6.90(d,lH,J=8Hz),6.98-7.10(m,5H),8.3
3(s,lH). MS(m/z);362(M+),316,287,259,223, 195, 165, 142,119,9 l(Base pe ak).
(3) [5- (4-ェチルペンジル） -2-ヒドロキシベンジル]ホスホン酸 （化合 物 4)
[5- (4-ェチルベンジル） -2-ヒドロキシベンジル]ホスホン酸ジェチルェ ステル （0.40g) のジクロロメタン （7.8mL) 溶液に氷冷下でプロモトリメチ ルシラン （0.8mL) を加えた後、 室温で 17時間撹拌した。 反応液にメタノー ル (l.lmL)を加え、 室温で 10分撹拌した後、 反応液を減圧留去した。 得られた 残留物を酢酸ェチル -n-へキサンで結晶化して表題化合物 （0.29g) を無色結 晶として得た。
-ΝΜΙΙ( δ" )CD3OD; 1.18(t,3H, J=8Hz),2.56(q,2H, J=8Hz),3.1 l(d,2H,J=22Hz); 3.79(s,2H)，6.70(d,lH，J=8Hz),6.84(dd,lH，J=2Hz,8Hz)，7.05-7.08(ni，5H).
ESI-MS(m/z);305[M-H]".
実施例 8
[3- (4-ェチルベンジル） -4-ヒドロキシベンジル]ホスホン酸 （化合物 5) 4-ベンジルォキシ -5- (4-ェチルベンジル) ベンジルクロリ ドを原料とし O/AV 8S900Z 67:/di£ssooz/.8
寸寸
HfpI¾)(H¾pT2s6f)(Hf¾^o(S^9soa)HNHvSSSaTI= ZZnbniZ-..
Figure imgf000046_0001
S
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ΟΖ
2-ベンジルォキシ -5- (4-t-プチルペンジル） ベンジルクロリ ドを原料と して使用し、 実施例 7と同様の操作で表題化合物を得た。
1H-NMR(5)CD3OD;1.28(s,9H),3.13(d,2H,J=21Hz),3.80(s,2H),6.70(d,lH,J= 8Hz),6.86(d,lH,J=8Hz),7.05-7.08(mJ3H),7.26(d,2H,J=9Hz). ESI-MS(m/ z);333[M-H]-.
実施例 1 6
[2-ヒドロキシ -5- (ナフ夕レン- 2-ィルメチル） ベンジル]ホスホン酸 （化合 物 3 1)
2-ベンジルォキシ -5- (ナフタレン- 2-ィルメチル) ベンジルク口リ ドを原 料として使用し、 実施例 7と同様の操作で表題化合物を得た。
Ή-ΝΜΚ(5)ΟΒ3ΟΒ2.95((1,2Η^=2ΐΗζ),4.07(δ,2Η),6.74(ά,1Η^=8Ηζ),7.00-7. 03(m,2H),7.34-7.40(m,3H),7.63(s,lH),7.68-7.75(m,3H). ESI-MS(m/z);327
[M-H]-.
実施例 17
[5- (4-ェチルベンジル) -2-フルォロベンジル]ホスホン酸 (化合物 7)
( 1) [5- (4-ェチルベンジル） -2-フルォロベンジル]ホスホン酸ジェチルェ ステル
[5- (4-ェチルベンジル） -2-フルォロペンジルクロリ ド （0.65g) に亜リン 酸トリェチル （0.8mL) を加えた後、 150-160°Cで 16時間撹拌した。 反応液を 室温まで放冷した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /n- へキサン = 1/1) にて精製して表題化合物 （0.70g) を無色油状物として得た。 1H-NMR(5)CDCl31.19-1.23(m)9H),2.57(q,2H,J=8Hz),3.12(d,2H)J=2lHz),3. 88(s,2H),3.97-4.04(m,4H),6.92(t,lH,J=9Hz),7.00-7.17(ra,6H). MS(m/z);3
64(M+), 335,307,260, 209, 183, 161, 133,109, 84(Base peak).
(2) [5- (4-ェチルペンジル） -2-フルォロベンジル]ホスホン酸 （化合物
7)
[5- ( 4-ェチルベンジル) -2-フルォロベンジル]ホスホン酸ジェチルエステ /v:/ O/ -8SS00ifcl£ 6ϊ/-8εο900ίAV
s
oi
Figure imgf000049_0001
S
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, (アヤ^翁24s v51--- (r319 ESISzMH.Mm/-- (((,,,,,((),, 3.7983ddH8s3H6.lHJ8H6.982JH7ZZb5.7m4H7.15sH.70ln=- し、 実施例 17と同様の操作で表題化合物を得た。
1H-NMR(5)CD3OD;1.15(t,3H,J=7Hz),1.30(t,3H,J=7Hz),2.53(q,2H,J=7Hz), 2.96(d,2H,J=2lHz),3.86(s,2H),3.94(q,2H,J=7Hz),6.81(d,lH,J=8Hz),7.01-7.1
0(m,6H). ESI-MS(m/z);333[M-H]-.
実施例 25
[3- (4-ェチルペンジル) - 4 -n-プロポキシベンジル]ホスホン酸 (化合物 1 5)
3- (4-ェチルベンジル） - 4 -n-プロポキシベンジルクロリ ドを原料として 使用し、 実施例 17と同様の操作で表題化合物を得た。
1H-NMR(5)CD3OD;0.94(t,3H,J=7Hz),1.15(t,3H)J=8Hz),1.71-1.76(m,2H),2. 53(q,2H,J=8Hz),2.96(d,2H,J=2lHz),3.85-3.88(m,4H)J6.80(d,lH,J=8Hz),7.01
-7.10(m,6H) . ESI-MS(m/z);347[M-H]_.
実施例 26
[3- (4-ェチルペンジル） - 4 -i-プロポキシペンジル]ホスホン酸 （化合物 1 6)
3- (4-ェチルベンジル） - 4 -i-プロポキシペンジルクロリ ドを原料として 使用し、 実施例 17と同様の操作で表題化合物を得た。
1H-NMR(d)CD3OD 1.15-1.23(m,9H))2.53(q,2H,J=8Hz),2.96(d,2H,J=20Hz), 3.83(s,2H),4.51-4.54(m,lH)!6.82(d,lH,J=9Hz),7.01-7.10(m,6H). ESI-MS
Figure imgf000051_0001
実施例 27
[4-ベンジルォキシ -3- (4-ェチルベンジル） ベンジル]ホスホン酸 （化合物 17)
4-ベンジルォキシ -3- (4-ェチルベンジル) ベンジルクロリ ドを原料とし て使用し、 実施例 17と同様の操作で表題化合物を得た。
1H-NMR((J)CD3OD;1.18(t,3H,J=8Hz),2.54(q,2H,J=8Hz),2.97(d,2H,J=20Hz) 3.91(s,2H),5.01(s,2H),6.88(d,lH,J=8Hz),7.01-7.11(m,6H),7.22-7.28(m,5H). ESI-MS(m/z);395[M-H]_.
実施例 28
[3- (4-エトキシベンジル） -4-フルォロベンジル]ホスホン酸 （化合物 2 3)
3- (4-エトキシベンジル） -4-フルォロベンジルク口リ ドを原料として使 用し、 実施例 17と同様の操作で表題化合物を得た。
1H-NMR(d)CD3OD;1.34(t,3H,J=7Hz),3.03(d,2H,J=2lHz),3.87(s,2H),3.97(q, 2H,J=7Hz),6.78(d,2H,J=8Hz),6.92(t,lH,J=8Hz),7.08-7.15(m,4H). ESI-M
S(m/z);323[M-H]".
実施例 29
[4-クロ口- 3- (4-エトキシベンジル） ベンジル]ホスホン酸 （化合物 24)
4-クロ口- 3- (4-エトキシベンジル） ベンジルクロリ ドを原料として使用 し、 実施例 17と同様の操作で表題化合物を得た。
1H-NMR(d)CD3OD;1.33(t,3H,J=7Hz),3.01(d,2H,J=22Hz),3.95(q,2H,J=7Hz) 6.77(d,2H,J=9Hz),7.06(d,2H,J=9Hz),7.13-7.18(m,2H),7.27(d,lH,J=8Hz).
ESI-MS(m/z);339[M-H]-.
実施例 30 .
[2, 4-ジメ トキシ -5- (4-エトキシベンジル) ペンジル]ホスホン酸 (化合物 25)
2, 4-ジメ トキシ -5- (4-エトキシベンジル） ベンジルクロリ ドを原料とし て使用し、 実施例 17と同様の操作で表題化合物を得た。
1H-NMR((y)CD3OD;1.34(t,3H,J=7Hz),3.04(d,2H,J=21Hz),3.76(s,2H))3.79(s, 3H),3.83(s,3H),3.95(q,2H,J=7Hz),6.57(s,lH),6.73(dd,lH,J=2Hz,9Hz),7.02(d, lH,J=3Hz),7.04(dd,2H,J=2Hz,9Hz). ESI-MS(m/z);365[M-H]".
実施例 31
[3- ( 4 -t-ブチルベンジル） -4-クロ口べンジゾレ]ホスホン酸 （化合物 28) 3- (4小ブチルベンジル） -4-クロ口べンジルクロリ ドを原料として使用 し、 実施例 1 7と同様の操作で表題化合物を得た。
¾-NMR( 5 )CD3OD;1.27(s,9H),3.02(d,2H,J=22Hz),4.02(s,2H), 7.09-7.15(m,3
H),7.21(s,lH),7.26-7.30(m,3H). ESI-MS(m/z);351[M-H]_.
実施例 3 2
[4-クロ口- 3- (ナフ夕レン- 2-ィルメチル) ベンジル]ホスホン酸 (化合物 3 0)
4-クロ口- 3- (ナフ夕レン- 2-ィルメチル) ベンジルクロリ ドを原料として 使用し、 実施例 1 7と同様の操作で表題化合物を得た。
1H-NMR((5)CD3OD;2.88(d,2H)J=2lHz))4.21(s,2H),7.20-7.41(m,6H),7.59(s,l H),7.72-7.77(m,3H). ESI-MS(m/z);345[M-H]".
実施例 3 3
[3- (ベンゾフラン- 2-ィルメチル) -4-クロ口ベンジル]ホスホン酸 （化合物 3 2 )
3- (ベンゾフラン- 2-ィルメチル） -4-クロ口べンジルクロリ ドを原料とし て使用し、 実施例 1 7と同様の操作で表題化合物を得た。
1H-NMR((5)CD3OD;3.05(d,2H,J=22Hz))4.22(s,2H),6.39(s,lH),6.39-7.23(m,3
H),7.32-7.38(m,3H) . ESI-MS(m/z);335[M-H]_.
実施例 34
[3- (ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィルメチル） -4-クロ口ベンジル]ホスホン酸 (化合物 3 3 )
3- (ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィルメチル） -4-クロ口べンジルクロリ ドを 原料として使用し、 実施例 1 7と同様の操作で表題化合物を得た'。
Ή-ΝΜΚ(5)Οϋ3ΟΒ;3.05((1,2Η^=22Ηζ),4.33(8,2Η),7.01(8,1Η),7.20-7.28(πι,4 H),7.33(d,lH,J=8Hz),7.63(d,lH,J=7Hz),7.71(d,lH,J=8Hz). ESI-MS(m/z); 351[M-H]-.
実施例 3 5
[5- (4-エトキシベンジル) チォフェン- 2-ィルメチル]ホスホン酸 (化合物 65)
2-クロロメチル -5- (4-エトキシベンジル） チォフェンを原料として使用 し、 実施例 17と同様の操作で表題化合物を得た。
1H-NMR(5)CD3OD;1.35(t,3H,J=7Hz),3.21(d,2H)J=21Hz),3.96-4.01(m,4H), 6.61(d, lH,J=4Hz),3.74(t, lH,J=4Hz),6.80(d,2H,J=9Hz),7.1 l(d,2H,J=9Hz) .
ESI-MS(m/z);311[M-H]".
実施例 36
[5- (ベンゾフラン- 2-ィルメチル) チォフェン- 2-ィルメチル]ホスホン酸 (化合物 67 )
5- (ペンゾフラン- 2-ィルメチル） 2-クロロメチルチオフェンを原料とし て使用し、 実施例 17と同様の操作で表題化合物を得た。
Ή-ΝΜΚ(^)ΟΒ3ΟΌ;3.25((1,2Η^=2ΐΗζ),4.25(3,2Η),6.52(8,1Η),6.80(8,2Η),7. 12-7.21(m,2H),7.36(d,lH,J=7Hz),7.45(d,2H,J=7Hz). ESI-MS(m/z);307[M 実施例 37
[5- (ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィルメチル） チォフェン- 2-ィルメチル]ホスホ ン酸 （化合物 69)
5- (ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィルメチル） 2-クロロメチルチオフェンを原 料として使用し、 実施例 17と同様の操作で表題化合物を得た。
1H-NMR(d)CD3OD;3.25(d;2H,J=2lHz),4.36(s,2H),6.79(q,2H,J=4Hz),7.11(s, 2H),7.21-7.30(m,2H),7.66(d,lH,J=8Hz),7.73(d,2H,J=8Hz). ESI-MS(m/z);
323[M-H]-.
実施例 38
[3- (4-ェチルベンジル） -4- ( 2-ヒドロキシエトキシ） ペンジル]ホスホン 酸 （化合物 6 )
( 1) [4- ( 2 -t-プチルジフエニルシリルォキシエトキシ） -3- (4-ェチル ベンジル） ベンジル]ホスホン酸ジェチルエステル [3- (4-ェチルベンジル） -4-ヒドロキシペンジル]ホスホン酸ジェチルェ ステル （l.OOg) の DMF(20.0mL)溶液に炭酸カリウム (0.45g)と 2- (t-ブチル ジフエニルシリルォキシ） ェチルブロミ ド（1.20g)を加え、 60°Cで 21時間撹拌 した。 反応液を室温まで放冷した後、 氷水中に注いだ。 酢酸ェチルにて抽出 し、 抽出液を水、 飽和食塩水にて洗浄した後に無水硫酸ナトリウムにて乾燥 した。 ろ過し、 ろ液を減圧留去後、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （酢酸ェチル /n-へキサン = 1/1) にて精製し、 表題化合物 （1. 43g) を無色油状物として得た。
1H-NMR(5)CDCl3;1.05(s,9H),1.19(t,9H,J=7Hz),2.57(q,2H,J=7Hz),3.02(d,2 H,J=2lHz),3.91-3.98(m,8H),4.06(t,2H,J=5Hz),6.75(d,lH,J=8Hz),6.96-7.11
(m,6H)(7.32-7.43(m,6H),7.66-7.70(m,4H). ESI-MS(m/z);662[M+(NH4)]T. (2) [3- (4-ェチルベンジル） -4- (2-ヒドロキシェトキシ） ベンジル]ホ スホン酸ジェチルエステル
[4- ( 2 -t-プチルジフエニルシリルォキシエトキシ） -3- (4-ェチルベン ジル） ベンジル]ホスホン酸ジェチルエステル（1.43g)の THF(lO.OmL)溶液に 氷冷下で 1.0Mテトラ- n-プチルアンモニゥムフルオリ ド /THF溶液 (2.6mL)を加 えた後、 室温で 15.5時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルにて希釈し、 水、 飽 和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 ろ過し、 ろ液を減 圧留去後、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル） にて精製し、 表題化合物 （0.70g) を無色油状物として得た。
1H-NMR(d)CDCl3;1.17-1.24(m,9H),2.59(q,2H,J=8Hz),3.08(d,2H,J=2lHz),3. 78-3.82(m,2H),3.92(s,2H),3.96-4.03(m,6H),6.75(d,lH,J=8Hz),7.08-7.13(m,6
H). MS(m/z);407(M^),377,333,301,269,225,195,165,119(Base peak),91. ( 3 ) [3- (4-ェチルベンジル） -4- ( 2-ヒドロキシエトキシ） ベンジル]ホ スホン酸 (化合物 6)
[3- (4-ェチルベンジル） -4- (2-ヒドロキシエトキシ） ベンジル]ホスホ ン酸ジェチルエステル （0.70g) のジクロロメタン （ll.OmL) 溶液に氷冷下
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物 （0.74g) を無色油状物として得た。
Ή-ΝΜΚ(5)ΟϋΟ13;1.22(ί,3Η^=8Ηζ),2.02-2.91(ηι,2Η);2.61( ,2Η^=8Ηζ),2.8 4-2.9 l(m,2H),3.59(s,3H),3.62(s,3H),3.56(s,2H),5.04(s,2H),6.81(d,lH,J=9Hz); 6.89-7.06(m,2H),7.07(d,2H,J=8Hz),7.10(d,2H,J=8Hz),7.30-7.42(m,5H).
MS(m/z);438(M+),347,319,237,209, 165,119,9 l(Base peak).
( 2 ) 2-[5- (4-ェチルベンジル） -2-ヒドロキシフエニル]ェチルホスホン 酸ジェチルエステル
2 -[2-ペンジルォキシ -5- (4-ェチルベンジル） フエニル]ェチルホスホン 酸ジェチルエステル （0.71g) のメタノール （7.0mL) 溶液に 5%Pd-C (0.07 g) を加え、 水素ガス雰囲気下、 室温で 4.5時間撹拌した。 反応液をろ過した 後、 ろ液を減圧留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （酢酸ェチル /n-へキサン =2/3) にて精製して表題化合物 （0.52g) を無 色油状物として得た。
1H-NMR((5)CDCl3;1.21(t,3H,J=8Hz))2.08-2.17(m,2H),2.60(q,2H,J=8Hz),3.6 3(s,3H),3.66(s,3H),3.83(s,2H),6.78(d,lH,J=9Hz),6.89-6.91(m,2H),7.05-7.11
(m,4H),7.31(s,lH). MS(m/z);348(M+ ,316(Base peak), 287,238,209,165,1 19.
(3) 2 -[5- (4-ェチルベンジル） -2-ヒドロキシフエニル]ェチルホスホン 酸 （化合物 34)
2-[2-ベンジルォキシ -5- (4-ェチルベンジル） フエニル]ェチルホスホン 酸ジェチルエステル （0.50g) のエタノール （5.0mL) 溶液に 6N塩酸 (5.0mL) を加え、 24時間還流した。 反応液を室温まで放冷した後、 反応液を減圧留去 した。 得られた残留物を酢酸ェチル -n-へキサンで結晶化して表題化合物 （0.4 0g) を無色結晶として得た。
1H-NMR((5)CD3OD;1.19(t,3H,J=8Hz),1.92-2.01(m,2H),2.57(q,2H,J=8Hz),2. 78-2.85(m,2H),3.78(s,2H),6.65(d,lH,J=8Hz))6.82(dd,lH,J=2Hz,8Hz),6.89(d, lH,J=2Hz),7.03(d,2H,J=8Hz),7.07(d,2H,J=8Hz). ESI-MS(m/z);319[M-H] ^ : (Z/UI)S •(zH6iZHS=f,HrPP)S8'Z,<(zHS=f'HI<P)T8- J <(zH6=f<H8i )0I 'A'(zH6=f'HS< )6Z,-9<(H2's)^2-S<(zHZi=f<HS't)86"S'(HSis) 6-S'(H8<s)J J-8'(H e's)^-8'(zHS^f'HS'P)9SS'(H8's)gg-e<(zHZ.=f'HS^)88T-sTOaO( )HHN-HI 5Z
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(2 ) [4-メ 卜キシメチルォキシ -3- (4-フエノキシベンジル） ベンゾィル] ホスホン酸ジェチルエステル
ォキサリルクロリ ド（l.lmL)のジクロロメタン (9.0mL)溶液に- 78°Cでジメチ ルスルホキシド（l.OmL)のジクロロメタン (9.0mL)溶液を滴下した後、 30分間 撹拌した。 同温で [4-メ トキシメチルォキシ -3- (4-フエノキシベンジル） フ ェニル]ヒドロキシメチルホスホン酸ジェチルエステル (3.16g)のジクロロメ夕 ン（12.0mL)溶液を滴下した後、 30分間撹拌した。 同温でトリエチルァミン (3. OmL)を滴下した後、 室温として 30分間撹拌した。 反応液を氷水中に注ぎ、 ジ クロロメタン層を分液した。 ジクロロメタン層を飽和食塩水にて洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 ろ過し、 ろ液を減圧留去後、 得られた残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） にて精製して表 題化合物 （3.00g) を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(d)CDCl3;1.36(t,6H,J=7Hz),3.34(s,3H),3.99(s,2H),4.20-4.27(m,4H), 5.26(s,2H),6.90-7.32(m, 10H),8.05(d, lH,J=2Hz),8.22(dd, lH,J=2Hz,8Hz). (3) [4-ヒドロキシ -3- (4-フエノキシベンジル） ベンゾィル]ホスホン酸 (化合物 49)
[4-メ トキシメチルォキシ -3- (4-フエノキシベンジル） ベンゾィル]ホス ホン酸ジェチルエステル （3.00g) のジクロロメタン （30.0mL) 溶液に氷冷 下でプロモトリメチルシラン （3.0mL) を加えた後、 室温で 18時間撹拌した。 反応液にメタノール (4.0mL)を加え、 室温で 10分撹拌した後、 反応液を減圧留 去した。 得られた残留物に酢酸ェチル -n-へキサンで結晶化して表題化合物
(l.31g) を淡黄色結晶として得た。
Ή-ΝΜΚ(5)ΟΌ3Οϋ;3.90(3,2Η),6.87-6.97(ηι,5Η),7.07-7.37(ηι,5Η),7.93((1,1Η, J=2Hz),8.06(dd, 1H，J二 2Hz,8Hz) · ESI-MS(m/z);383[M-H]".
実 ffi例 44
[3- (4-ェチルベンジル） -4-ヒドロキシベンゾィル]ホスホン酸 （化合物 3 OV/90SA 68Sv:£/0ifcl/ -8SS0
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(暴 II0寸 ルデヒドを原料として使用し、 実施例 43と同様の操作で表題化合物を得た。 1H-NMR((5)CD3OD;1.34(t,3H,J=7Hz),2.75-2.82(m,4H),3.97(q,2H,J=7Hz),6. 81(d,2H,J=9Hz)!6.91(d,lH,J=8Hz),7.13(d,2H,J=9Hz),7.95(d,lH,J=2Hz);8.0
3(dd, lH,J=2Hz,8Hz) . ESI-MS(m/z);349[M-H]-.
実施例 48
[3- (4-エトキシフエノキシメチル） -4-ヒドロキシベンゾィル]ホスホン酸 (化合物 41)
3- (4-ェトキシフエノキシメチル） -4-メ トキシメチルォキシベンズアル デヒドを原料として使用し、 実施例 43と同様の操作で表題化合物を得た。 1H-NMR((5)CD3OD;1.34(t>3H,J=7Hz),3.95(q,2H,J=7Hz),5.04(s,2H),6.81(d,2 H, J=9Hz),6.9 l-6.94(2d,3H),8.16(d, 1H, J=9Hz),8.33(s, 1H) . ESI-MS(m/z);3
51[M-H]-.
実施例 49
[4-ヒドロキシ -3- (4-メチルチオベンジル） ベンゾィル]ホスホン酸 (化合 物 42 )
3- (4-メチルチオベンジル） -4-メトキシメチルォキシベンズアルデヒド を原料として使用し、 実施例 43と同様の操作で表題化合物を得た。
'H-NMRC δ )CD3OD;2.42(s,3H),3.87(s,2H),6.92(d, lH,J=8Hz),7.14(d，2H， J=9 Hz),7.17(d,2H,J=9Hz),7.91(d,lH,J=2Hz),8.07(dd,lH,J=2Hz,8Hz). ESI-M S(m/z);337[M-H]-.
実施例 50
[4-ヒドロキシ -3- (4-ヒドロキシベンジル） ベンゾィル]ホスホン酸 （化合 物 43)
3- (4-メ トキシメチルォキシベンジル) -4-メ トキシメチルォキシペンズ アルデヒドを原料として使用し、 実施例 43と同様の操作で表題化合物を得 た。
1H-NMR(d)CD3OD;3.86(s,2H),6.65(dd,2H!J=2Hz,9Hz),6.85(d,lH,J=9Hz),7. 03(dd,2H,J=2Hz,8Hz),7.94(d,lH,2Hz),8.05(dd,lH,J=2Hz,9Hz). ESI-MS
(m/z);307[M-H]_.
実施例 5 1
[4-ヒドロキシ -3- (4-メ トキシペンジル） ペンゾィル]ホスホン酸 （化合物 44)
3- (4-メ トキシベンジル) -4-メ トキシメチルォキシベンズアルデヒドを 原料として使用し、 実施例 43と同様の操作で表題化合物を得た。
1H-NMR((5)CD3OD;3.69(s，3H),3.83(s，2H)，6.82(d，2H，J=8Hz),6.91(d,lH，J=9 Hz), 7. ll(d,2H,J=8Hz),7.88(s, lH),8.06(d, lH,J=8Hz) . ESI-MS(m/z);321 [M -Η]-·
実施例 52
[4-ヒドロキシ -3- (4-n-プロポキシベンジル） ベンゾィル]ホスホン酸 （ィ匕 合物 45)
4-メ トキシメチルォキシ -3- (4-n-プロポキシベンジル) ベンズアルデヒ ドを原料として使用し、 実施例 43と同様の操作で表題化合物を得た。
1H-NMR((5)CD3OD;1.02(t,3H,J=7Hz),1.72-1.78(m,2H))3.89(s,2H),3.88(t,2H, J=7Hz),6.78(d,2H,J=9Hz),6.85(d,lH,J=9Hz),7.13(d,2H,J=9Hz),7.95(d>lH,J
=2Hz),8.07(dd, lH,J=2Hz,9Hz). ESI-MS(m/z);349[M-H]-.
実施例 53
[4-ヒドロキシ -3- (4-i-プロポキシベンジル） ベンゾィル]ホスホン酸 （化合 物 46)
4-メトキシメチルォキシ -3- (4-i-プロポキシベンジル） ベンズアルデヒ ドを原料として使用し、 実施例 43と同様の操作で表題化合物を得た。
Ή-ΝΜΕ((5)Οϋ3ΟΒ;1.26((1,6Η^=6Ηζ),3.89(8,2Η),4.50-4.53(ιη,1Η),6.77((1,2 H,J=9Hz),6.89(d, lH,J=8Hz),7.1 l(d,2H,J=9Hz),7.96(d, lH,J=2Hz),8.04(dd, 1
H,J=2Hz,8Hz) . ESI-MS(m/z);349 [M-H] ·.
実施例 54 [4- (2-ヒドロキシエトキシ） -3- (4小プロポキシベンジル） ベンゾィル]ホ スホン酸 （化合物 47)
4- (2-メ トキシメチルォキシェトキシ) -3- (4-i-プロポキシベンジル） ベンズアルデヒドを原料として使用し、 実施例 43と同様の操作で表題化合 物を得た。
'H-NMR (δ) DMS0-d6;1.21(d，6H，J=6Hz),3.80(s，2H),4.21(m,2H)，4.34(m,2H), 4.51(m5lH)56.75-6.77(m32H)56.91-6.96(m5lH),7.08-7.13(m,2H)37.92(d,lH3 J=2Hz ),8.32(d,lH, J二 8Hz ). ESI -MS(m/z )； 393 [M-H]― .
実施例 5 5
[3- ( 4 -n-ブトキシベンジル) -4-ヒドロキシベンゾィル]ホスホン酸 (化合 物 48)
3- ( 4 -n-ブトキシベンジル） -4-メ トキシメチルォキシベンズアルデヒド を原料として使用し、 実施例 43と同様の操作で表題化合物を得た。
1H-NMR(d)CD3OD;0.97(t,3H,J=7Hz),1.45-1.51(m,2H),1.68-1.75(m,2H),3.8 9(s,2H),3.92(t,2H,J=7Hz),6.78(d,2H,J=9Hz),6.86(d, lH,J=9Hz),7. ll(d,2H,J =9Hz),7.96(d,lH,J=2Hz),8.06(dd,lH,J=2Hz,9Hz). ESI-MS(m/z);363[M-
H]_.
実施例 56
[4- (2-ヒドロキシェトキシ） -3- (4-フエノキシベンジル） ベンゾィル]ホ スホン酸 （化合物 50)
4- (2-メ トキシメチルォキシエトキシ） -3- (4-フエノキシベンジル） ベ ンズアルデヒドを原料として使用し、 実施例 43と同様の操作で表題化合物 を得た。
Ή-ΝΜΙΙ((5)Οϋ3Οϋ;3.84(3,2Η),3.88-4.00(ιη，2Η),4.11-4.12(πι,2Η)，6.86-7.00 (m,4H),7.00-7.07(m,2H)>7.22-7.31(m,4H),7.78(bs,lH),7.87(d,lH,J=9Hz).
ESI-MS(m/z);429[M+H]+.
実施例 57 [4-ヒドロキシ -3- (4-n-ォクチルォキシベンジル） ベンゾィル]ホスホン酸 (化合物 5 1 )
4-メ トキシメチルォキシ -3- (4-n-ォクチルォキシベンジル） ベンズァ ルデヒドを原料として使用し、 実施例 43と同様の操作で表題化合物を得た。 Ή-ΝΜΚ(5)Οϋ3Οϋ;0.90(ΐ,3Η^=7Ηζ),1.30-1.49(ιη,10Η), 1.72-1.74(m,2H),3. 89-3.93(m,4H),3.92(t,2H,J=7Hz),6.78(d,2H,J=9Hz),6.86(d,lH,J=8Hz),7.12 (d,2H,J=9Hz),7.96(d, lH,J=2Hz),8.06(dd, lH,J=2Hz,9Hz) . ESI-MS(m/z);4
19[M-H]_.
実施例 58
[3- (4-n-へキシルォキシベンジル） -4-ヒドロキシベンゾィル]ホスホン酸 (化合物 52 )
3- (4-n-へキシルォキシペンジル） -4- (2-メ トキシメチルォキシェトキ シ） ベンズアルデヒドを原料として使用し、 実施例 43と同様の操作で表題 化合物を得た。
1H-NMR(5)CD3OD;0.90-0.93(t,3HIJ=7Hz),1.34-1.36(m,4H),1.44-1.48(m,2 H),1.71-1.75(m,2H),3.89(s,2H),3.91(t,2H,J=7Hz),6.77(d,2H,J=9Hz),6.85(d,l H,J=8Hz),7.12(d,2H,J=9Hz),7.95(d,lH,J=2Hz),8.07(dd,lH,J=2Hz,8Hz).
ESI-MS(m/z);391[M-H]-.
実施例 59
[4-ヒドロキシ -3 -[4- ( 2-ヒドロキシエトキシベンジル） ]ベンゾィル]ホス ホン酸 （化合物 53)
4-メ トキシメチルォキシ -3-[4- (2-メ トキシメチルォキシエトキシベン ジル） ]べンズアルデヒドを原料として使用し、 実施例 43と同様の操作で表 題化合物を得た。
1H-NMR(5)CDsOD;3.75-3.85(m)2H),3.90(s,2H),4.00(t,2H,J=5Hz),6.80-6.90 (m,3H),7.13id,2H,J=9Hz),7.96(d,lH,J=2Hz),8.06(dd,lH,J=2Hz,9Hz). ES
-MS(m/z);351[M-H]- ^^[ΊΓ Α (く、^ 4ェ ^ロ 3- S ) - - τ-^) - ] ε 9
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6C.8T0/S00Zdf/X3d 6l.8C0/900Z OAV 3- (4-ェチルスルホニルベンジル） -4-メ 1、キシメチルォキシベンズアル デヒドを原料として使用し、 実施例 43と同様の操作で表題化合物を得た。 1H-NMR((J)DMSO-d6;1.06(t,3H,J=7Hz),3.20(q,2H,J=7Hz),3.98(s,2H),6.90 (d,lH,J=8Hz),7.45(d,2H;J=8Hz),7.74(d,2H,J=8Hz),7.96(s,lH),8.14(d,lH,J= 8Hz). ESI-MS(m/z);383[M-H]-.
実施例 70
[5- (4-エトキシペンジル） チォフェン- 2-カルボニル]ホスホン酸 （化合物 70)
( 1) [5- (4-エトキシベンジル） チォフェン- 2-カルボニル]ホスホン酸ジ ェチルエステル
5- (4-エトキシベンジル） チォフェン- 2-カルボニルクロリ ド（1.10g)のジ クロ口メタン (20.0mL)溶液に氷冷下で亜リン酸トリェチル (1.3mL)を加えた 後、 室温で 22時間撹拌した。 反応液を減圧留去した後、 得られた残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /n-へキサン =2/1) にて精製 して表題ィ匕合物 (0.54g)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(5)CDCl3;1.34-1.42(m,9H))4.00(q,2H,J=7Hz),4.11(s,2H),4.25-4.28 (m,4H)>6.83(dd,2H,J=2Hz)8Hz),6.88(d,lH,J=4Hz),7.13(dd,2H,J=2Hz,8Hz),
8.27(d, lH,J=4Hz) . MS(m/z);382(M)",245(Base peak),217, 189, 160,128, 1 07,84
(2) [5- (4-エトキシベンジル） チォフェン- 2-カルボニル]ホスホン酸 (化合物 70 )
[5- 4-エトキシベンジル） チォフェン- 2-カルボニル]ホスホン酸ジェチ ルエステル (0.54g)のジクロロメタン （14.0mL) 溶液に氷冷下でプロモトリメ チルシラン （0.9mL) を加えた後、 室温で 22時間撹拌した。 反応液にメ夕ノ ール (l.OmL)を加え、 室温で 10分撹拌した後、 反応液を減圧留去した。 得られ た残留物に酢酸ェチルを加え、 10分間加熱還流した。 室温まで放冷した後、 結晶をろ取し、 表題化合物 （0.15g) を淡黄色結晶として得た。 1H-NMR((5)CD3OD;1.36(t,3H,J=7Hz),3.99(q,2H)7Hz),4.14(s,2H),6.84(dd,2 H,J=2Hz,9Hz),6.97(d)lH)J=4Hz),7.16(dd)2H,J=2Hz,9Hz),8.16(d,lH,4Hz).
ESI-MS(m/z);325[M-H]-.
実施例 71
[5- (4-ェトキシベンジル) -3-メチルチオフェン- 2-カルボ二ノレ]ホスホン酸 (化合物 7 1 )
5- (4-ェトキシペンジル） -3-メチルチオフェン- 2-カルボニルクロリ ド を原料として使用し、 実施例 70と同様の操作で表題化合物を得た。
1H-NMR(d)CD3OD;1.36(t,3H,J=7Hz),2.50(s,3H),3.99(q,2H,J=7Hz),4.09(s,2 H),6.81-6.85(m,3H),7.16(d,2H,J=8Hz). ESI-MS(m/z);339[M-H]_.
実施例 72
[5- (4-エトキシペンジル） チォフェン- 3-カルボニル]ホスホン酸 (化合物 72)
5- (4-ェトキシベンジル) チォフェン- 3-カルボニルクロリ ドを原料とし て使用し、 実施例 70と同様の操作で表題化合物を得た。
1H-NMR(^)CD3OD;1.36(t,3H,J=7Hz),3.99(q,2H,J=7Hz),4.08(s,2H),6.83(dd, 2H,J=2Hz,8Hz),7.14(dd,2H,J=2Hz,8Hz),7.31(s, lH),8.56(s, 1H) , ESI-MS
(m/z);325[M-H]_.
実施例 73
[5- (4-メチルチオベンジル） チォフェン- 2-カルボニル]ホスホン酸 （化合 物 73)
5- (4-メチルチオベンジル） チォフェン- 2-カルボニルクロリ ドを原料と して使用し、 実施例 70と同様の操作で表題化合物を得た。
¾-NMR( (5)CD3OD;2.45(s,3H),4.17(s,2H),6.99(d, lH,J=4Hz),7.18(dd,2H,J= 2Hz，8Hz),7.23(dd,2H,J=2Hz,8Hz)，8.17(d，lH,J=4Hz). ESI-MS(m/z);327
[M-H]".
実施例 74
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H,J=8Hz),7.24-7.35(m,4H),8.19(d,lH,J=4Hz). ESI-MS(m/z);373[M-H]". 実施例 78
[5- (4-ペンジルォキシベンジル） チォフェン- 2-カルボニル]ホスホン酸 (化合物 78 )
5- ( 4-ベンジルォキシベンジル） チォフェン- 2-カルボニルクロリ ドを原 料として使用し、 実施例 70と同様の操作で表題化合物を得た。
1H-NMR(d)CD3OD;4.14(s,2H),5.05(s,2H),6.94(d,2H,J=9Hz),6.97(d,lH,J=4 Hz),7.17(d，2H，J=9Hz)，7.27-7.42(m，5H)，8.18(d，lH,J=4Hz). ESI-MS(m/z);
387[M-H]-.
実施例 Ί 9
[5- (4-i-プロポキシベンジル） チォフェン- 2-カルボニル]ホスホン酸 （化合 物 7 9)
5- ( 4-i-プロポキシベンジル） チォフェン- 2-カルボニルクロリ ドを原料 として使用し、 実施例 70と同様の操作で表題化合物を得た。
Ή-NMR (6) DMSO-d6;1.23(d,6H,J=6Hz),4.07(s,2H),4.52-4.58(m,lH),6.84 (d,2H,J=9Hz),6.91(d,lH,J=4Hz),7.16(d,2H,J=9Hz),8.17(d,lH,J=4Hz). E SI-MS(m/z);339[M-H]-.
実施例 80
[5- (4-n-ブトキシペンジル） チォフェン- 2-カルボニル]ホスホン酸 （化合 物 80 )
5- (4-n-ブトキシベンジル） チォフェン- 2-カルボニルクロリ ドを原料と して使用し、 実施例 70と同様の操作で表題化合物を得た。
1H-NMR(d)CD3OD;0.98(t,3HJJ=7Hz)!1.48-1.52(m,2H),1.72-1.75(m,2H),3.9 5(t,2H,J=7Hz),4.15(s,2H),6.68(d,2H,J=9Hz),6.99(d,lH,J=4Hz),7.16(d,2H,J =9Hz),8.18(d, 1H, J=4Hz) . ESI-MS (m/z) ;353 [M-H]
実施例 8 1
[5- (4-n-ペンチルォキシベンジル） チォフェン- 2-カルボニル]ホスホン酸 (化合物 8 1 )
5- ( 4-n-ペンチルォキシベンジル） チォフェン- 2-カルボニルクロリ ドを 原料として使用し、 実施例 70と同様の操作で表題化合物を得た。
1H-NMR(5)CD3OD;0.94(t,3H,J=7Hz),1.34-1.49(m)4H),1.75-1.78(m,2H),3.9 4(t,2H，J=7Hz)，4.14(s，2H)，6.85(d,2H，J=9Hz),6.98(d，lH,J=4Hz)，7.16(d，2H,J
=9Hz),8.17(d,lH,J=4Hz). ESI-MS(m/z);367[M-H]-.
実施例 82
[5- (4-n-ォクチルォキシベンジル） チォフェン- 2-カルボニル]ホスホン酸 (化合物 82 )
5- (4-n-ォクチルォキシベンジル) チォフェン- 2-カルボニルクロリ ドを 原料として使用し、 実施例 70と同様の操作で表題化合物を得た。
1H-NMR(5)CD3OD;0.90(t,3H,J=7Hz),1.31-1.48(m,10H),1.74-1.75(m,2H),3. 94(t,2H;J=7Hz),4.14(s,2H);6.85(d,2H,J=9Hz),6.98(d,lH,J=4Hz),7.16(d,2H,J
=9Hz),8.18(d, lH,J=4Hz) . ESI-MS(m/z);411[M+H]+.
実施例 83
{ 5-[4- (4-n-トリデカニルォキシベンジル） ]チォフェン- 2-カルボ二ル}ホ スホン酸 （化合物 83)
5 -[4- (4- (4-n-トリデカニルォキシペンジル） ]チォフェン- 2-カルボ二 ルクロリドを原料として使用し、 実施例 70と同様の操作で表題化合物を得 た。
1H-NMR((5)CD3OD;0.89(t,3H)J=7Hz),1.28-1.38(m,18H),1.44-1.46(m,2H),l. 74-1.76(m,2H),3.94(t,2H,J=7Hz);4.14(s,2H),6.85(d,2H,J=9Hz),6.98(d,lH,J=
4Hz),7.16(d,2H,J=9Hz),8.17(d,lH,J=4Hz). ESI-MS(m/z);479[M-H]". 実施例 84
{ 5-[4- ( 2-ェトキシエトキシベンジル) ]チォフェン- 2-カルボ二ル}ホスホ ン酸 （化合物 84 )
5 -[4- ( 2-エトキシエトキシペンジル） ]チォフェン- 2-カルボニルクロリ
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5- (4-ェチルベンジル） ベン V[b]チォフェン- 2-ホスホン酸ジェチルエス テル (l.OOg) のジクロロメタン (l7.0mL) 溶液に氷冷下でブロモトリメチ ルシラン （1.7mL) を加えた後、 室温で 19時間撹拌した。 反応液にメタノ一 ル (4.5mL)を加え、 室温で 10分撹拌した後、 反応液を減圧留去した。 得られた 残留物を酢酸ェチル -n-へキサンで結晶化して表題化合物 （0.72g) を無色結 晶として得た。
1H-NMR(d)CD3OD;1.19(t,3H,J=8Hz),2.58(q,2H,J=8Hz),4.03(s,2H),7.08-7.1 2(m,4H),7.26(d,lH,J=9Hz),7.70(s,lH),7.76(d,lH,J=27Hz),7.77(d,lH,J=9Hz).
ESI-MS(m/z);331 [M-H] ·.
実施例 90
[5- (4-ェチルベンジル） ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィルメチル]ホスホン酸 (化合物 90 )
( 1) [5- (4-ェチルベンジル) ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィルメチル]ホスホ ン酸ジェチルエステル
1-クロロメチル -5- (4-ェチルベンジル） ベンゾ [b]チォフェン （1.23g) に亜リン酸トリエチル (0.8mL)を加え、 150°Cで 16時間撹拌した。 反応液を室 温まで冷却した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /n-へ キサン =2/1) にて精製して表題化合物 （1.51g) を無色油状物として得た。 1H-NMR((5)CDCl3;1.29-1.70(m,9H)I2.61(q,2H,J=8Hz),3.41(d,2H,J=21Hz),4. 03(s,2H),4.05-4.15(m,4H),7.11-7.14(m,6H),7.50(s, lH),7.65(d, lH,J=8Hz) .
MS(m/z);402(M+),373,345,292,265,235,202, 160, 109,8 l(base peak).
0181
(2) [5- (4-ェチルベンジル） ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィルメチル]ホスホ ン酸 （化合物 90 )
5- (4-ェチルベンジル) ベンゾ [b]チォフェン- 1-ィルメチルホスホン酸ジ ェチルエステル （0.8g)のエタノール （8.0mL) 溶液に 6N塩酸 （8.0mL) を加 えた後、 42時間加熱還流した。 反応液を減圧留去した後、 得られた残留物を O/0AV 68さ9v:/sfcl£/ -8SS0
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[4ーヒ ドロキシ一 3— [4—（ 3—フヱニル）フエノキシベンジル]ベンゾィ ル]ホスホン酸 （化合物 101)
4ーメ トキシメチルォキシー 3— [ 4— ( 3—フエニル）フエノキシベンジ ル]ベンズアルデヒドを原料として使用し、 実施例 43と同様の操作で表題化 合物を得た。
Ή-NMR (δ) CD3OD； 3.96 (s,2H),6.88-6.92(m,4H),7.17-7.39(m,8H),7.51- 7.53(m,2H),8.02 (d,lH,J=2 Hz),8.08 (dd,lH,J=2 Hz,8 Hz). ESI-MS(m/z)； 459 [M-H]一.
実施例 10 1
[4—ヒドロキシ一 3— [4— (4—フエニル）フエノキシベンジル]ベンゾィ ル]ホスホン酸 （化合物 102)
4一メ トキシメチルォキシ一 3— [4一（ 4一フエニル）フエノキシベンジ ル]ベンズアルデヒドを原料として使用し、 実施例 43と同様の操作で表題化 合物を得た。
Ή-NMR (δ) CDgOD； 3.97 (s,2H),6.88-6.94 (m,3H),6.99-7.02 (m,2H),7.23- 7.29 (m,3H),7.36-7.40 (m,2H),7.53-7.56 (m,4H),8.03 (d,lH,J=2 Hz), 8.08 (dd,lH,J=2 Hz,9Hz). ESI-MS(m/z)； 459 [M-H]—.
実施例 102
[4— (2—メ トキシエトキシ） 一 3—[4一 （3—フヱニル） フヱノキシべ ンジル]ベンゾィル]ホスホン酸 （化合物 103)
4一 （·2—メ トキシェトキシ） 一3— [4— (3—フエニル）フエノキシベン ジル]ベンズアルデヒドを原料として使用し、 実施例 43と同様の操作で表題 化合物を得た。
Ή-NMR (δ) CD3OD； 3.28 (s,3H),3.48-3.52 (m,2H)，3.78 (s，2H)，3.80-3.82 (m,2H),6.53 (d,lH,J=9 Hz),6.82 (d,lH,J=8 Hz),7.08 (d,2H,J=9 Hz),7.15 (s,lH),7.20-7.35 (m,5H),7.47 (d,2H,J= 7Hz),7.92 (s,lH),8.22 (d,lH,J=8 Hz). ESI-MS(m/z)； 517 [M-H]-.
実施例 1 0 3
[ 4 - ( 2—ヒドロキシエトキシ） 一 3— [ 4— （3—フエニル） フエノキシ ベンジル]ベンゾィル]ホスホン酸 (化合物 1 0 4 )
4一 ( 2—メ トキシメチルォキシェトキシ） — 3— [ 4—( 3—フエニル）フ エノキシベンジル]ベンズアルデヒドを原料として使用し、 実施例 4 3と同様 の操作で表題化合物を得た。
iH-NMR ( ό- ) CD3OD ； 3.83 (t,2H,J=5 Hz),3.95 (s,2H),4.01 (t,2H,J=5 Hz),6.78 (d,lH,J=9 Hz),6.91 (d,3H,J=9 Hz),7.01-7.19 (m,3H),7.30-7.41 (m,5H),7.50-7.54 (m,2H),8.04 s(s,lH),8.34 (d, lH,J=8 Hz). ESI-MS(m/z)； 503 [M-H]一.
実施例 1 0 4
[ 4一力ルバモイルメ トキシ一 3—[ 4— ( 3—フエニル) フエノキシベンジ ル]ベンゾィル]ホスホン酸 （化合物 1 0 5 )
4—力ルバモイルメ トキシ一 3— [ 4— ( 3—フエニル）フエノキシベンジ ル]ベンズアルデヒドを原料として使用し、 実施例 4 3と同様の操作で表題化 合物を得た。
^-NMR ( δ ) DMSO-d6 ； 3.34(bs,4H),4.05 (s,2H),4.61 (s,2H),6.95-7.08 (m,5H),7.27-7.47 (m,7H),7.63 (d,2H,J=7 Hz),7.91 (d,lH,J=2 Hz),8.23 (dd,lH,J=2 Hz, 8 Hz). ESI-MS(m/z)； 516 [M-H]—.
実施例 1 0 5
[ 4一 （2—ヒドロキシエトキシ） 一 3— （ 4—n—ォクチルォキシベンジ ル） ベンゾィル]ホスホン酸 （化合物 1 0 6 )
4 - ( 2—メ トキシメチルォキシェトキシ) - 3 - ( 4— n—才クチルォキ シペンジル） ベンズアルデヒドを原料として使用し、 実施例 4 3と同様の操 作で表題化合物を得た。
Ή-NMR ( δ ) CD3OD ； 0.88 (t,3H,J=7 Hz), 1.30-1.46 (m,10H),1.69-1.74 (6 0 τ ^< ( べ^ :、^ ^^ ^一 u— ） - £
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S=f'Hl'P) 66'i (zH 6'zH Z^' 'VV) ZVL'i 6=f'HT'P) 90'Z/(HS'ra) 6i 9-Z^'9'(zH fVf'( is) S6'S'(Ht'ra) ΐ6·ε_ム S'S'(HS'ra)
08
6C.8l0/S00Zdf/X3d 6 8C0/900J OAV 4 - ( 1一力ルバモイルー 1ーメチルェチルカルバモイル) メ トキシ— 3 ― ( 4—n—ォクチルォキシベンジル） ベンズアルデヒドを原料として使用し、 実施例 4 3と同様の操作で表題化合物を得た。
^-NMR ( δ· ) CD3OD ； 0.89 (t,3H,J=7 Hz),l.16-1.50 (m,10H),1.51 (s,6H),1.70-1.77 (m,2H),3.91 (t,2H,J=6 Hz),4.06 (s,2H),4.60 (s，2H), 6.80 (d,2H,J=9 Hz), 7.04 (d,lH,J=9 Hz), 7.12 (d,2H,J=9 Hz), 8.04 (s,lH),8.23 (d,lH,J=9 Hz). ESI-MS(m/z)； 561 [M+H]+.
実施例 1 0 9
[ 4 - ( 2—アミノエトキシ) - 3 - ( 4—n—ォクチルォキシベンジル） ベ ンゾィル]ホスホン酸 （化合物 1 1 0 )
4― ( 2—t—ブトキシカルボニルアミノエトキシ) - 3 - ( 4一 n—ォク チルォキシベンジル） ベンズアルデヒドを原料として使用し、 実施例 4 3と 同様の操作で表題化合物を得た。
Ή-NMR ( δ ) CD3OD ； 0.90 (t,3H,J=7 Hz),l.31-1.46 (m,10H),1.71-1.77 (m,2H),3.39 (s,2H),3.93 (t,2H,J=7 Hz),4.03 (s,2H),4.37 (t,2H,J=5 Hz),6.82- 6.84 (m,2H),7.12 (d,2H,J=9 Hz),7.15 (d,lH,J=9 Hz),7.96 (d,lH,J=2 Hz),8.24 (dd'lH'J二 2 Hz,9 Hz). ESI-MS(m/z)； 462 [M-H]一.
実施例 1 1 o
[ 4— ( 2—メ トキシェトキシ） 一 3— ( 4— n—ォクチルォキシベンジル） ベンゾィル]ホスホン酸 （化合物 1 1 1 )
4— ( 2—メ トキシェトキシ） 一 3— ( 4— n—ォクチルォキシベンジル） ベンズアルデヒドを原料として使用し、 実施例 4 3と同様の操作で表題化合 物を得た。
Ή-NMR ( δ ) CDgOD ； 0.89 (t,3H,J=7 Hz),l.30-1.45 (m,10H),l.71-1.74 (m,2H),3.40 (s,3H),3.74 (t,2H,J=7 Hz),4.20-4.22 (m,2H),6.78 (dd,2H,J=2 Hz, 7 Hz), 7.06 (d,lH,J=9 Hz), 7.11 (dd,2H,J=2 Hz, 9 Hz),8.06 (d,lH,J=2 Hz),8.22 (dd, lH,J=2 H，9 Hz). ESI-MS(m/z)； 477 [M-H]一. 実施例 1 1 1
[4—ヒドロキシー 3— [4— [ 5 _ ( 2—ヒドロキシー 1 , 1一ビスヒ ドロキ シメチルェチルカルバモイル） ペンチルォキシ]ベンジル]ベンゾィル] ホス ホン酸 （化合物 1 1 2)
4—メ トキシメチルォキシ一 3— [4一 [ 5— ( 2—メ トキシメチルォキシ ベンジル]ベンズアルデヒドを原料として使用し、 実施例 4 3と同様の操作で 表題化合物を得た。
'H-NMR ( 6 ) CD3OD ； 1.50-1.76 (m,6H),2.46 (t,2H,J=7 Hz),3.69-3.70 (2s,6H),3.87 (s,2H),3.92 (t,2H,J=8 Hz),6.79 (d,2H,J=8 Hz),6.92 (d，lH,J二 9 Ηζ)，7·10 (d,2H,J=8 Hz),7.92 (s,lH),8.03 (d,lH,J=9 Hz). ESI-MS(m/z)； 526 [M-H]— .
実施例 1 1 2
[4—ヒドロキシ— 3— [4— （ 6—ォキソ—モルホリン一 1一ィルへキシル ォキシ） ベンジル]ベンゾィル]ホスホン酸 （化合物 1 1 3)
4—メ トキシメチルォキシー 3—[4— ( 6一ォキソ一モルホリンー 1—ィ ルへキシルォキシ） ベンジル]ペンズアルデヒドを原料として使用し、 実施例 43と同様の操作で表題化合物を得た。
¾-NMR (δ) CD3OD ； 1.52-1.55(m,2H), 1.62-1.70(m,2H),1.74-1.79(m,2H), 2.41(t,2H,J=7 Hz), 3.48-3.57(m,4H), 3.59-3.64(m,4H), 3.88(s,2H), 3.93(t,2H,J=6 Hz), 6.76(d,2H,J=8 Hz), 6.81(d,lH,J=8 Hz)，7.12(d，2H，J=8 Hz),7.99(s, 1H),8.18(d, 1H, J=9 Hz). ESI-MS(m/z)； 490 [M-H]—.
実施例 1 1 3
[4—ヒドロキシ一 3— [4— [ 5— ( 2—ヒドロキシェチルカルバモイル) ペンチルォキシ]ベンジル]ベンゾィル]ホスホン酸 (化合物 1 1 4)
4ーメ トキシメチルォキシ一 3—[ 4一 [ 5— ( 2—メ トキシメチルォキシ ェトキシカルバモイル） ペンチルォキシ]ベンジル]ベンズアルデヒドを原料 O/AV 8S900Z 6:/vl2ssosfc/ -8 Iρ)( )4H(H) POO () WNH！ T69s9Q卜1T0SI9ΐ ί日曰s--—-；. ·
Οΐ
^
Figure imgf000085_0001
ベンゾィル]ホスホン酸 （化合物 1 1 7 )
3一 ( 4一 n—才クチルォキシベンジル) - 4 - ( 2—ゥレイ ドエトキシ) 一 3ベンズアルデヒドを原料として使用し、 実施例 4 3と同様の操作で表題 化合物を得た。
Ή-NMR ( δ ) DMSO-d6 ； 0.84(m'3H), 1.17-1.38(m，10H)，1.66-1.68(m,2H)， 3.88(s,2H),3.84-4.07(m,6H), 5.56(s, lH),6.77-6.80(m,2H), 6.97(m, lH), 7.11- 7.13(m,2H), 7.87-7.89(m, lH),8.27(d, 1H, J=6.6 Hz),8.75(s, lH). ESI- MS(m/z)； 504 [M-H]—.
実施例 1 1 7
[ 4—ヒドロキシ一 3— [ 4—[ 3， 一 ( 5—ヒドロキシへキシルォキシ) ビフ ェニルー 3—ィルォキシ]ベンジル]ベンゾィル]ホスホン酸 （化合物 1 1 8 )
4—メ トキシメチルォキシ一 3—[ 4—[ 3， 一 （ 5—メ トキシメチルォキ シへキシルォキシ） ビフエニル一 3—ィルォキシ]ベンジル]ペンズアルデヒ ドを原料として使用し、 実施例 4 3と同様の操作で表題ィ匕合物を得た。
^-NMR ( 6 ) CDClg ； 0.88-1.26(m,9H), 1.41-1.48(m,2H), 1.75(m,2H), 3.87(s,2H), 3.99(m,3H), 4.33(m, lH), 6.72-7.44(m, 13H), 7.69-7.86(m,2H). ESI-MS(m/z)； 574 [M-H]— .
実施例 1 1 8
[ 4—ヒドロキシ一 3— [ 4— ( 6—ォキソ一ピぺラジン一 1—ィルへキシル ォキシ） ベンジル]ベンゾィル]ホスホン酸 （化合物 1 1 9 )
4— [ 6— [ 4— ( 5—ホルミル一 2—メ トキシメチルォキシベンジル）フェ ノキシ]へキサノィル]ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t—プチルエステルを原 料として使用し、 実施例 4 3と同様の操作で表題化合物を得た。
Ή-NMR ( δ ) CD3OD ； 1.50-1.57 (m,2H), 1.64-1.71 (m,2H), 1.75-1.82 (m,2H),2.46 (t,2H,J=7 Hz),3.21-3.23 (m,4H),3.78-3.80 (m,4H),3.89 (s,2H),3.95 (t,2H,J=6 Hz),6.79 (d,2H,J=9 Hz),6.86 (d, lH,J=9 Hz), 7.12 (d,2H,J=9 Hz),7.94 (d, lH,J=2 Hz),8.06 (dd,lH,J=2 Hz,9 Hz). ESI- 一 [H
-M 6f ' (z/m)SH-ISa '(ΖΗ ^Γ'ΗΤ'Ρ) 6Γ8'(Η ) 6S 'ム _9S 'ム' (ZH 8=f'HS'¾ SZ 6ε·Ζ (Ηε'∞) 8Π-9 ·Ζ (Η2'∞) WL-L6-9'(m's) IZ f - αθεαθ (9) ¾[ΗΝ-Ητ
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6C.8T0/£00Zdf/X3d 6 8£0/900 OAV 上記の化合物 1から化合物 9 9及び化合物 1 0 1から化合物 1 2 2の化学 構造式を、 第 3表から第 1 1表に示す。
第 3表
Figure imgf000088_0001
化合物番号 R1 R2 R3 R4 C D
1 H OH H H 4-Ethylphenyl CH2
2 H OMe H OMe 4-Ethylphenyl CH2
3 H ΟΜΘ H H 4-Ethylphenyl CH2
で【】 Bhi henNbtonOro- y roan2の nzfurlo-- yでェ M一 η23 hthのl-- ェ ェ ： n ェ Nの2a- エ ェ ェ ェ ェ ェ エ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ 工 ェ ェ ェ ェ
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ypy H 4Ehtlhenli
2)(H oO
Figure imgf000090_0001
化合物番号 R1 R2 R3 R4 C D X
34 H OH H H 4-Ethylphenyl CH2 H2
35 H OMe H H 4-Ethylphenyl CH2 H2
36 H H H OH 4-Ethoxyphenyl CH2 0
Figure imgf000091_0001
¾ 第 7表
Figure imgf000092_0001
D
化^!番号 R1 A Position C
64 H bond 2 4-Ethoxyphenyl
65 H CH2 2 4-Ethoxyphenyl
66 H bond 2 Benzofuran-2-yl '
67 H CH2 2 Benzoliran-2-yl
68 H bond 2 Benzo[b]thiophen-2-yl
69 H CH2 2 Benzo[b]thiophen-2-yl
70 H CO 2 4-Ethoxyphenyl
71 Me CO 2 4-Ethoxyphenyl
72 H CO 3 4-Ethoxyphenyi
73 H CO 2 4- et ylthiophenyl
74 H CO 2 4- ethylsulfonylphenyl
75 H CO 2 4-Chlorophenyl
76 H CO
Figure imgf000092_0002
2 4-Ethylthiophen l
77 H CO 2 , 4-Phenoxyphenyl
78 H CO 2 4-B8nzyloxyphenyl
79 H CO 2 4-i-Propoxyphenyl
80 H CO 2 n-Buto>q phenyl ccccccccccccccccccccc
81 H CO 2 n-Pentylox phenyl
82 H CO 2 n-Octyloxyphenyl
83 H CO 2 n-Tridecanyloxyphenyl
84 H CO 2 4-(2-Etho>yd:hox . phenyl
Figure imgf000093_0001
键¾ 8 第 1 0表
Figure imgf000094_0001
化合物
番" ^ R1 R2 R3 R4 C D
101 H H H OH 4-(3-Phenyl)phenoxyphenyl CH2
102 H H H OH 4-(4-Phenyl)phenoxyphenyl CH2
103 H H H OCH2CH2OCH3 4-(3-Phenyl)phenoxyphenyl CH2
104 H H H OCH2CH2OH 4-(3-Phenyl)phenoxyphenyl CH2
105 H H H OCH2CONH2 4-(3-Phenyl)phenoxyphenyl CH2
106 H H H OCH2CH2OH 4-n-Octyloxyphenyl CH2
107 H H H OCH2CONHCH2CH2OH 4-n-Octyloxyphenyl CH2
108 H H H OCH2CONH2 4-n-Octyloxyphenyl CH2
109 H H H OCH2CONHC(CH3)2CONH2 4-n-Octyloxyphenyl CH2
110 H H H OCH2CH2NH2 4-n-Octyloxyphenyl CH2
111 H H H OCH2CH2OCH3 4-n-Octyloxyphenyl CH2
112 H H H OH Ph-0-(CH2)sCONHC(CH2OH)3 CH2
113 H H H OH Ph-0-(CH2)5CO-l-niorpholine CH2
114 H H H OH Ph-0-(GH2)5CONHCH2CH2OH CH2
115 H H H OCH2GH2NHCOCH3 4-n-Octyloxyphenyl CH2
116 H H H OCH2CH2NHS02CH3 4-n-Octyloxyphenyl CH2
117 H H H OCH2CH2NHCONH2 4-n-Octyloxyphenyl CH2
118 H H H OH 5-(3'-Phenoxybiphenyl-3-yloxy)- CH2 pentan-l-ol
119 H H H OH 4-(6-oxo-piperadin-l-ylhexyl- CH2 oxy)phenyl
120 CH3 H H OH 4-n-Octyloxyphenyl CH2 第 1 1表
C、 ~ A— PO(OH)2
D 2
化合物
番号 R1 A Position C D
121 H CO 2 4-(3-Phenyl)phenoxyphe nyl CH2
122 H CO 2 4-(4-Phenyl)phenoxyphe nyl CH2

Claims

の
Figure imgf000095_0001
〔式中、
Aは、 -(CH2)n -、 -CO-ヽ -(CH2)n-CO-(CH2)m -、 -(CH2)n-CS-(CH2)m-又は分岐 アルキレン基 （炭素数:!〜 5 ) 、
B環及び C環は、 同一又は異なってもよく、 ベンゼン環、 ナフタレン環、 ァズレン環、 或は窒素、 酸素、 ィォゥから選択される原子を含む複素環又は 縮環複素環、
Dは- (CH2) (n+1) -、 -(CH2)n-0-(CH2)m-ヽ -(CH2)n-S(O)0-(CH2)m -ヽ -CF2-又は- (CH2)n-NR10-(CH2)m - [但し、 は水素原子、 分岐してもよいアルキル基 （炭 素数 1〜20) 、 分岐してもよいアルカノィル基 （炭素数 1〜20) 、 置換しても よいァリールカルボニル基、 分岐してもよいアルコキシカルボニル基 （炭素 数 1〜20) 、 分岐してもよいアルキルスルホニル基 （炭素数；！〜 20) 又は置換 してもよいァリ一ルスルホニル基である。 但し、 Dは C環を構成する炭素原 子に結合する。 ]
Eは酸素原子又はィォゥ原子、
Pはリン原子、
R1から R7 (但し、 R1と R2及び R4と: 5は、 隣接する炭素原子と一体になつて 5から 7員環飽和又は不飽和炭化水素環或は 5又は 6員縮環複素環を形成し ても良く、 B環がベンゼン環のとき、 II1、 R2及び R3がすべて水素原子である 場合はない。 ） は同一又は異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 ニト 口基、 シァノ基、 分岐してもよいアルキル基 （炭素数 1〜20) 、 分岐してもよ ぃハロアルキル基 （炭素数 1〜20) 、 分岐してもよいハロアルコキシ基 （炭素 数 1〜20) 、 置換してもよいァリール基、 窒素、 酸素及びィォゥから選択され る原子を含む複素環又は縮環複素環、 -(CH2)n-OH、 -0-(CH2) (n+1) -OH、 -(CH 2)n-0-分岐してもよいアルキル基 (炭素数 1〜20) 、 -0-(CH2) (n+1) -O-分岐し てもよいアルキル基 （炭素数 1〜20) 、 -(CH2)n-置換してもよいァリール基、 - 0-(CH2) (n+1) -置換してもよいァリ一ル基、 -(CH2)n-0-置換してもよいァリ一 ル基、 -O-(CH2) (n+1) -O-置換してもよいァリール基、 -(CH2)n-S(0)0-分岐して もよいアルキル基 (炭素数 1〜20) 、 -O-(CH2) (n+1) -S(0)0-分岐してもよいァ ルキル基 （炭素数 1~20) 、 -(CH2)n-S(O)0-置換してもよいァリール基、 -O-(C H2) (n+1) -S(0)0-置換してもよぃァリール基、 -(CH2)n-COORu、 -0-(CH2)n-CO 01111、 -(CH2)n-S03Ru、 -O-(CH2)n-S03Rn [但し、 R11は水素原子、 分岐して もよいアルキル基 (炭素数 1〜20) である] 、 -(CH2)n-CONH12R13、 -0-(CH2)n -CONR12R13ヽ -(CH2)n-SO2NR12R13, -0-(CH2)n-SO2NR12 13 [但し、 R12と R13 は同一又は異なってもよく水素原子又は分岐してもよいアルキル基 （炭素数 1 〜20) である] 、 -(CH2)n-CO-分岐してもよいアルキル基 （炭素数 1〜20) 、 - 0-(CH2)n-CO-分岐してもよいアルキル基 （炭素数 1〜20) 、 -(C¾)n-CO-置換 してもよいァリール基、 -0-(C )n-CO-置換してもよいァリール基、 -(CH2)n - 四級化されてもよいアミノ基、 -0-(CH2) (n+1) -四級化されてもよいアミノ基、 置換基で置換されてもよいアミノ基 [但し、 この置換基は、 分岐してもよい アルキル基 （炭素数 1〜20) 、 分岐してもよいアルカノィル基 （炭素数 1〜2 0) 、 置換してもよいァリールカルボニル基、 分岐してもよいアルキルスルホ ニル基 （炭素数 1〜20) 、 置換してもよいァリールスルホニル基、 又は分岐し てもよいアルコキシカルボニル基 （炭素数 1〜20) である] 、
R8及び R9は同一又は異なってもよく、 水酸基、 分岐してもよいアルコキシ 基 （炭素数 1〜20) 、 チオール基、 分岐してもよいチォアルキル基 （炭素数 1 〜20) 又は置換してもよいアミノ基、 n及び mは 0から 10の整数、 0 は 0から 2の整数を表わす。 〕 で表されるホスホン酸誘導体又は医薬上許容されるその付加塩。
2 . Aが- CO-、 B環及び C環がベンゼン環である請求の範囲第 1項記載のホ スホン酸誘導体又は医薬上許容されるその付加塩。
3 . Aが- CO-、 B環がベンゼン環、 C環が窒素、 酸素、 ィォゥから選択され る原子を含む複素璟又は縮環複素環である請求の範囲第 1項記載のホスホン 酸誘導体又は医薬上許容されるその付加塩。
4 . Aが- CO-、 B環が窒素、 酸素、 ィォゥから選択される原子を含む複素環 又は縮環複素環、 C環がベンゼン環である請求の範囲第 1項記載のホスホン酸 誘導体又は医薬上許容されるその付加塩。
5 . Aが- CO-、 B璟及ぴ C環が窒素、 酸素、 ィォゥから選択される原子を含 む複素環又は縮環複素環である請求の範囲第 1項記載のホスホン酸誘導体又 は医薬上許容されるその付加塩。
6 . 請求の範囲第 1〜 5項のいずれかに記載のホスホン酸誘導体又はその 医薬上許容される塩を有効成分とする血中リン酸濃度低下剤。
7 . 請求の範囲第 1〜 5項のいずれかに記載のホスホン酸誘導体又はその 医薬上許容される塩を有効成分とする血中の高リン酸が関与する疾患の治療 剤。
8 . 請求の範囲第 1〜 5項のいずれかに記載のホスホン酸誘導体又はその 医薬上許容される塩と薬理学上許容しうる担体とを含有する医薬組成物。
9 . 他の高リン酸が関与する疾患の治療剤との併用のための請求の範囲第 1〜 5項のいずれかに記載の高リン酸が関与する疾患の治療剤。
1 0 . 他の高リン酸が関与する他の疾患の治療剤がリン吸着剤である請求 の範囲第 9項記載の高リン酸が関与する疾患の治療剤。
1 1 . リン吸着剤がアルミ二ュム製剤、 カルシウム製剤、 又はポリカチ才 ンポリマーである請求の範囲第 1 0項記載の高リン酸が関与する疾患の治療 剤。
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