WO2006038319A1 - 口腔内定着型固形製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】　口蓋の粘膜に対する良好な付着性を損なわずに、保形性が改善され、しかも異物感を呈さない固形製剤を提供する。 【解決手段】　その中央縦断面形状が凸型状に形成された粘膜当接面を具備し、かつ粘着剤を含む固形製剤。

Description

明 細 書

口腔内定着型固形製剤

技術分野

[0001] 本発明は、口腔内、特に口蓋の粘膜上に安定して定着する固形製剤に関する。

背景技術

[0002] 従来より、口腔内粘膜に付着 (接着)させて薬剤等の有効成分を口腔粘膜および唾 液へ投与する口腔粘膜用製剤が提案され、また実際に流通している。 通常の経口 投与型の製剤とは異なり、これら口腔粘膜用製剤によれば、粘膜吸収を介した有効 成分の全身作用のみならず、口中溶解型製剤あるいは徐放性製剤の剤型とすること で、薬剤の副作用の発現を抑えつつ有効成分を徐々に消ィ匕器系に送達したり、ある いは咽喉部などの局部に有効成分を長時間作用せしめるように意図されて 、る。 ま た、口腔粘膜に対して付着性を示さない製剤、例えば、トローチ剤やドロップ剤など では、それらが口内に止まっている間は円滑な会話の障害になる上に、使用者がそ れらを嚙みくだきゃ嚥下によつて即座に消化してしまうと十分な薬効の取得に至らな いなどの不都合が認められていた。 この点、口腔粘膜用製剤は、粘膜に付着せし める形式のものであるため、トローチ剤やドロップ剤などの製剤で認められた前述の 不都合も回避できる利点がある。

[0003] ところで、このような口腔粘膜用製剤の剤型として、これまでに、軟膏剤、フィルム剤 、錠剤などの形態について検討がなされている。 この内、軟膏剤タイプの口腔粘膜 用製剤は、一般的に耐水性に乏しぐまた舌との接触によってその形状が崩壊して（ 保形性が損なわれて)、口内で容易に分散してしまう問題点が指摘されている。 次 に、フィルムタイプの口腔粘膜用製剤は、薄層で、し力ゝも保形性に優れているために 、口内に導入した際の異物感も少ないなどの利点は認められるものの、フィルム厚の 薄さが故に薬物含有量も制限を受けることになり、結果として、微量で高い薬効を示 す薬物にっ 、ての利用に止まって 、るのが現状である。 軟膏剤タイプやフィルムタ イブの口腔粘膜用製剤に対して、錠剤タイプの口腔粘膜用製剤は、一般的に保形 性が良ぐまた、十分量の有効成分を含有せしめることが可能であるため、口腔粘膜 用製剤の剤型としては理想的であると言える。

[0004] このような錠剤タイプの口腔粘膜用製剤として、これまでに、その一表面に直線状 および Zまたは曲線状の凹部を形成した生体付着性錠剤 (特許文献 1参照)や、可 食性の粘稠剤を加え、かつ少なくとも一面の中央に凹嵌部を有する板状体に賦型さ れたキャンデーまたはタブレット (特許文献 2参照)などが提案されて!、る。

[0005] し力しながら、これら先行技術に記載の錠剤をはじめとする固形製剤は、概して、フ イルムタイプの固形製剤よりも厚みがあり、また硬度も高いため、口内に導入した際に 生ずる異物感は免れ得ず、これにより、使用感の低下を招くなど、その使用感につい ての課題は未だ解決されずに ヽる。 この異物感の解消を目的として、これまでに、 錠剤の減厚を図ることで粘膜面との距離を減少させる手法が提案されてはいるが、こ の錠剤の減厚によって、錠剤の割れやすさ (崩壊性)を増長すると ヽぅ新たな問題点 が生じるなど、その根本的解決には至って!/ヽな ヽ。

特許文献 1 :特開平 11— 152221号公報

特許文献 2：特開昭 64-86835号公報

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0006] 本発明は、口腔内粘膜に対する良好な付着性を維持しつつ、上掲した従来技術で 認められた口腔粘膜用製剤が呈する異物感ゃ崩壊性を招かない固形製剤を提供す ることを目的とする。

課題を解決するための手段

[0007] すなわち、本発明の要旨とするところは、その中央縦断面形状が凸型状に形成さ れた粘膜当接面を具備し、かつ粘着剤を含む固形製剤にある。

[0008] 本願発明者が鋭意研究を行った結果、口腔内、特に口蓋の粘膜上に安定的に固 形製剤を付着するに際して、口内で溶出した粘着剤成分と、口蓋の湾曲構造（曲面) に沿うようにして固形製剤を密着させた際に生じる（吸盤の役割を果たす)密閉空間 内の陰圧が、付着作用に相乗的に寄与することが明らかになつたのである。 また、 本願発明者は、固形製剤の中央縦断面形を凸型状に形成することが、固形製剤の 形態を維持する上で効果的であることも突き止めたのである。 発明の効果

[0009] 本発明によると、口腔内粘膜に対する良好な付着性を損なわずに、保形性が改善 され、しかも異物感を呈さない固形製剤が実現されるのである。

発明を実施するための最良の形態

[0010] 本発明の固形製剤の構成を、以下に、詳細に説明する。

[0011] まず、本明細書で使用する「中央縦断面形状」の語は、平坦面に置かれた固形製 剤の中央部に位置する固形製剤の頂点 (最厚部分)から、当該平坦面に対して垂直 方向（固形製剤の厚み方向）に、固形製剤を切断して現れる断面形状を指す。 一 方で、本明細書で使用する「中央横断面形状」の語は、平坦面に置かれた固形製剤 の中央部に位置する固形製剤の頂点の半分の高さに位置する中間点を通るように、 当該平坦面に対して平行面方向に、固形製剤を切断して現れる断面形状を指す。

[0012] また、本明細書で使用する「短径」の語は、固形製剤の中央縦断面形状または中 央横断面形状を規定する一対の平面軸の内の短い方の一方の径を指し、また、「長 径」の語は、短径よりも長い他方の径を指す。

[0013] そして、粘着剤をはじめとする本発明の固形製剤の構成成分の量を表現する単位 ついては、特に断りのない限り、本明細書では、重量％で表示する。

[0014] 本発明によれば、その中央縦断面形状が凸型状に形成された粘膜当接面を具備 し、かつ粘着剤を含む固形製剤が提供される。 本発明の固形製剤に含まれる粘着 剤とは、口腔内の粘膜と接触した時に付着性を発現する水溶性高分子物質であり、 多糖類、セルロース系高分子物質、合成高分子物質、天然系高分子物質、アミノ酸 系高分子物質、ゴム系高分子物質などを由来とし、口腔用製品で一般的に用いられ ている水溶性高分子物質が利用できる。 例えば、プルラン、プルラン誘導体および デンプンなどの多糖類；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、 ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレメチノレセノレロース、カノレボキシ メチルセルロース塩類（カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ トリウムおよびカルボキシメチルセルロースカリウムなど）、メチルセルロース、ェチル セルロース、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩（ポリアクリル酸ナトリウムおよびアクリル 酸-アクリル酸ォクチルエステル共重合体など）、メタアクリル酸類の共重合体 (メタァ クリル酸とアクリル酸 n-ブチルの重合体、メタアクリル酸とメタアクリル酸メチルの重合 体およびメタアクリル酸とアクリル酸ェチルの重合体など）などのセルロース系高分子 物質；カルボキシビ二ルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビュルピロリドン、ポリ ビュルアルコールなどの合成高分子物質；レクチン、アルギン酸、アルギン酸塩（アル ギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸マグネシウム、アルギン酸プロピレ ングリコールエステル、アルギン酸トリエタノールァミン、アルギン酸トリイソプロパノー ルァミン、アルギン酸アンモ-ゥム、アルギン酸ブチルァミンおよびアルギン酸ジアミ ルァミンなど）、コンドロイチン硫酸ナトリウム、寒天、キトサン、カラギーナンなどの天 然系高分子物質；コラーゲンおよびゼラチンなどのアミノ酸系高分子物質；および、ァ ラビアガム、カラャガム、トラガカントガム、キサンタンガム、ローカストビンガム、グァガ ム、タマリンドガムおよびジエランガムなどのゴム系高分子物質などが、本発明の固形 製剤に含まれる粘着剤として好適に利用することができる。 これら粘着剤の配合量 は、粘着剤の種類や固形製剤の使用目的などに応じて変化するが、通常は、固形製 剤全量に対する、約 5.0—約 80重量％、好ましくは、約 5.0—約 70重量％、また最も好 ましくは、約 5.0—約 60重量％の範囲で調製される。 これはすなわち、約 5.0重量％ に満たないと口蓋表面に固形製剤を安定的に固定することが難しくなり、また、約 60 重量％、ひいては約 80重量％の量をも超えてしまうと、粘着剤以外の成分の配合が 難しくなると共に、服用時に不快な粘着感が発現することによる。

次に、本発明の固形製剤に配合可能な薬理効果を奏する有効成分とは、錠剤へ の取り込みが技術的に可能な成分であれば 、ずれの成分でも利用可能であり、例え ば、生薬、鎮咳去痰剤、口臭除去剤、殺菌消毒剤、抗生物質、口内炎用剤、局所麻 酔剤、歯周疾患用剤、う蝕予防剤、抗リウマチ剤、知覚過敏用剤、神経興奮薬、鎮痛 剤、抗パーキンソン剤、 |8 -アドレナリン受容体遮断剤、ホルモン剤、避妊薬、心血管 作動薬、睡眠薬、抗糖尿病薬、免疫療法剤、抗凝固剤降圧剤、抗不整脈剤、抗喘 息剤鎮静薬、解熱薬、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、酵素類、ビタミン類、胃腸薬、整腸 生菌類、下剤、肩こり筋肉痛関節痛用剤などが利用できる。 これら有効成分の配合 量は、適用症例や症状の重篤度に応じて多様に変化するが、通常は、固形製剤全 量に対する、約 0.001—約 80重量％の範囲で調製される。 [0016] 生薬としては、カンゾゥ、キヨウニン、チクセッニンジン、ァセンャク、バタチノキ、ゲン ジン、コボウシ、セネガ、チンピ、ゴミシャゼンソゥ、バイモ、ブクリヨウ、キキヨウ、マオゥ 、ハンゲ、シャゼンソゥ、トコン、ニンジン、ォゥヒ、ケィヒ、コショウ、シュタシャ、チヨウジ 、トウガラシ、ニクズク、ローズ、リュウノウ、ジリュウ、ユーカリ、ウイキヨウ、ゲンノショウ コ、ァカメガシヮ、ケッメイシなどが本発明において利用可能である力 これらに限定 されるものではなぐこれらのいずれ力 1種類のみを用いることも、あるいは 2種類以上 を併用することちできる。

[0017] 鎮咳去痰剤としては、リン酸ジヒドロコディン、リン酸ヒドロコディンセキサノール、リン 酸コディン、デキストロメトルファンフエノールフタリン、臭化水素酸デキストロメトルファ ン、クェン酸チぺピジン、ヒベンズ酸チぺピジン、ノス力ピン、塩酸ノス力ピン、グアヤ コールスルホン酸カリウム、グァイフェネシン、フエノールフタリン酸デキストロメトルフ アン、塩酸アンブロキノール、グリセリンモノグアヤコールエーテルなどが本発明にお いて利用可能である力 これらに限定されるものではなぐこれらのいずれ力 1種類の みを用いることも、あるいは 2種類以上を併用することもできる。

[0018] 口臭除去剤としては、メントール、ユーカリ、ケィ皮アルデヒド、バニリン、レモングラス 、クロロフイリン類、ポリフエノール類、フラボノイド類、カンフル、ハツ力油、ウイキヨウ、 茶成分などが本発明において利用可能であるが、これらに限定されるものではなぐ これらの 、ずれか 1種類のみを用いることも、ある 、は 2種類以上を併用することもで きる。

[0019] 殺菌消毒剤としては、塩ィ匕セチルピリジ-ゥム、塩酸クロルへキシジン、塩化デカリ- ゥム、ダルコン酸クロルへキシジン、イソプロピルメチルフエノール、ヨウ素、ポビドンョ ード、塩化べンゼトニゥム、塩化ベンザルコ-ゥム、トリクロサン、チモール、ヨウィ匕カリ ゥム、フエノール、ヒノキチオールなどが本発明において利用可能である力 これらに 限定されるものではなぐこれらのいずれか 1種類のみを用いることも、あるいは 2種類 以上を併用することもできる。

[0020] 抗生物質としては、塩酸ミノサイクリン、セファレキシン、塩酸テトラサイクリン、フラジオ マイシンなどが本発明において利用可能である力 これらに限定されるものではなく 、これらのいずれか 1種類のみを用いることも、あるいは 2種類以上を併用することも できる。

[0021] 口内炎用剤としては、シコン、トリァムシノロンァセトニドなどが本発明において利用可 能である力 これらに限定されるものではなぐこれらのいずれ力 1種類のみを用いる ことも、あるいは双方を併用することもできる。

[0022] 局所麻酔剤としては、塩酸ジブ力イン、リドカイン、ベンゾカイン、プロ力イン、テトラ力 インなどが本発明において利用可能である力 これらに限定されるものではなぐこれ らの 、ずれか 1種類のみを用いることも、ある!/、は 2種類以上を併用することもできる。

[0023] 歯周疾患用剤としては、セファレキシン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ミノサイクリン、フ ラジオマイシンなどが本発明にお 、て利用可能である力 これらに限定されるもので はなぐこれらのいずれか 1種類のみを用いることも、あるいは 2種類以上を併用する ことちでさる。

[0024] う蝕予防剤としては、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化アンモ-ゥム、フッ化第 一スズ、モノフルォロリン酸ナトリウムなどが本発明において利用可能である力 これ らに限定されるものではなぐこれらのいずれ力 1種類のみを用いることも、あるいは 2 種類以上を併用することもできる。

[0025] 知覚過敏用剤としては、硝酸カリウム、乳酸アンモ-ゥム、塩化ストロンチウムなどが 本発明において利用可能である力 これらに限定されるものではなぐこれらのいず れカ 1種類のみを用いることも、あるいは 2種類以上を併用することもできる。

[0026] 鎮痛剤としては、インドメタシン、イブプロフェン、ァセトァミノフェン、サリチル酸、ァ スピリン、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、フルフエナム酸、フェンブフェン、ピ ロキシカム、フルルビプロフェン、アスピリンアルミニウム、ェテンザミド、イソプロピルァ ンチピリン、サザピリン、サリチルアミドなどが本発明において利用可能である力 これ らに限定されるものではなぐこれらのいずれ力 1種類のみを用いることも、あるいは 2 種類以上を併用することもできる。

[0027] 神経興奮薬としては、メチルエフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フエ-ルプロ ノ V—ルァミン、塩酸メトキシフエナミン、塩酸トリメトキノール、ジプロフィリン、アミノフ ィリン、テオフィリン、カフヱイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、無水カフヱインなどが 本発明において利用可能である力 これらに限定されるものではなぐこれらのいず れカ 1種類のみを用いることも、あるいは 2種類以上を併用することもできる。

[0028] 抗喘息薬としては、クロモグリク酸ナトリウムが本発明において利用可能である。

[0029] 鎮静薬としては、塩酸ジフェンヒドラミン、ブロムヮレリル尿素、ァリルイソプロピルァ セチル尿素、力ノコソゥ、チョウトウコゥ、カンゾゥ、サンソゥニンなどが本発明において 利用可能である力 これらに限定されるものではなぐこれらのいずれか 1種類のみを 用いることも、あるいは 2種類以上を併用することもできる。

[0030] 抗炎症剤としては、塩化リゾチーム、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸、ダリチル リチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモ-ゥム、カンゾゥ、インドメタシン、アラント イン、ァズレン、ヒドロコルチゾン、プロドニゾロン、フルォロシノロンァセトニド、メチル プレドニゾロン、酢酸ヒドロコルチゾン、トラネキサム酸などが本発明において利用可 能である力 これらに限定されるものではなぐこれらのいずれ力 1種類のみを用いる ことも、あるいは 2種類以上を併用することもできる。

[0031] 抗ヒスタミン剤としては、マレイン酸クロルフエ-ラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジフエ ンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸タレ マスチン、塩酸メタタリジン、ジメンヒドリナート、塩酸プロメタジン、テオクル酸プロメタ ジンなどが本発明において利用可能である力 これらに限定されるものではなぐこ れらの 、ずれか 1種類のみを用いることも、あるいは 2種類以上を併用することもでき る。

[0032] 酵素類としては、塩化リゾチーム、デキストラナーゼ、アミラーゼなどが本発明にお いて利用可能である力 これらに限定されるものではなぐこれらのいずれ力 1種類の みを用いることも、あるいは 2種類以上を併用することもできる。

[0033] ビタミン類としては、ビタミン Bl、ビタミン B2、ビタミン B6、ビタミン B12、ビタミン C、 ビタミン E、ビタミン A、それにこれらの誘導体などが本発明において利用可能である 1S これらに限定されるものではなぐこれらのいずれか 1種類のみを用いることも、あ るいは 2種類以上を併用することもできる。

[0034] 胃腸薬としては、ロートエキス、シメチジン、ファモチジン、塩酸ラ-チジン、炭酸水 素ナトリウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ノイシリン、合 成ヒドロタルサイト、ボレイ、ケィ酸アルミニウム、ケィヒ、ォゥバタ、ショウキヨウ、センブ リ、銅クロロフィリンナトリウム、銅クロロフィリンカリウム、アルジォキサ、メチルメチォ- ンスルホニゥムクロリド、スクラルフアート、塩酸セトラキサート、テプレノン、グリチルリ チン酸、グリチルリチン酸塩などが本発明において利用可能であるが、これらに限定 されるものではなぐこれらのいずれ力 1種類のみを用いることも、あるいは 2種類以上 を併用することちできる。

[0035] 整腸生菌類としては、ビフィズス菌、ァシドフィルス菌、フエカリス菌、ラクトバチルス菌 、サーモフィルス菌、乳酸菌 (有胞子性乳酸菌 (ラタボン)など）、酪酸菌などが本発明 において利用可能である力 これらに限定されるものではなぐこれらのいずれか 1種 類のみを用いることも、あるいは 2種類以上を併用することもできる。

[0036] 下剤としては、センノシド、センナ、ビサコジル、ピコスルフアートナトリウム、フエノバリ ン、フエノールフタレイン、ダイォゥ、アロエ、マルツエキス、ひまし油、重質酸化マグ ネシゥム、プランタゴ'ォバタ、ジォクチルソジゥムスルホサクシネートなどが本発明に おいて利用可能である力 これらに限定されるものではなぐこれらのいずれか 1種類 のみを用いることも、あるいは 2種類以上を併用することもできる。

[0037] 肩こり筋肉痛関節痛用剤としては、メトカルバモール、コンドロイチン硫酸ナトリウムな どが本発明において利用可能である力 これらに限定されるものではなぐこれらの V、ずれか 1種類のみを用いることも、あるいは双方を併用することもできる。

[0038] そして、本発明の固形製剤による効果を阻害するものでない限りは、口腔用組成物 に一般的に用いられているその他の成分、例えば、清涼剤、結合剤、甘味料、着香 料、崩壊剤、滑沢剤、着色料、徐放調整剤、界面活性剤、溶解剤、湿潤剤などを任 意に加えることもできる。

[0039] 清涼剤としては、 1 メントール、 dl メントール、ハツ力油、カンフル、ハツ力水、ボル ネオール、ペパーミント精油、スペアミント精油などが本発明において利用可能であ る力 これらに限定されるものではなぐこれらのいずれか 1種類のみを用いることも、 あるいは 2種類以上を併用することもできる。 これら清涼剤の配合量は、有効成分 の効果を阻害せず、かつ清涼感を確実に付与する範囲で調整されるが、通常は、固 形製剤全量に対する、約 10重量％以下の範囲で調製される。

[0040] 結合剤としては、糖類 (ブドウ糖など）、糖アルコール類 (ソルビトール、キシリトール 、エリスリトール、マン-トールなど）、ポリビュルピロリドン、デンプン類、マクロゴール 、デキストリン、トラガント、ゼラチン、ポリビュルアルコール、セラック、アラビアゴム、ァ ルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどが本発明にお 、て利用可能で あるが、これらに限定されるものではなぐこれらのいずれか 1種類のみを用いることも 、あるいは 2種類以上を併用することもできる。 これら結合剤の配合量は、有効成分 の効果を阻害せず、かつ固形製剤の保形性を確実に維持する範囲で調整されるが 、通常は、固形製剤全量に対する、約 90重量％以下の範囲で調製される。

[0041] 甘味料としては、サッカリンナトリウム、ステピオサイド、ステビアエキス、ァスバルテ ーム、キシリトール、水飴、蜂蜜、ソルビトール、マルチトール、マン-トール、糖類（乳 糖、白糖、果糖、ブドウ糖など)などが本発明において利用可能であるが、これらに限 定されるものではなぐこれらのいずれか 1種類のみを用いることも、あるいは 2種類以 上を併用することもできる。 これら甘味料の配合量は、有効成分の効果を阻害せず 、かつ固形製剤の保形性を確実に維持する範囲で調整されるが、通常は、固形製剤 全量に対する、約 90重量％以下の範囲で調製される。

[0042] 着香料としては、天然香料 (スペアミント油、ァニス油、ユーカリ油、ウィンターグリーン 油、カシア油、クローブ油、タイム油、セージ油、レモン油、オレンジ油、ハツ力油、力 ルダモン油、コリアンダー油、マンダリン油、ライム油、ラベンダー油、ローズマリー油 、ローレル油、カモミル油、キャラウェイ油、マジョラム油、べィ油、レモングラス油、オリ ナガム油、パイン-一ドル油など）、合成香料 (カルボン、ァネトール、シネオール、サ リチル酸メチル、シンナミックアルデヒド、オイゲノール、チモール、リナロール、リナリ ールアセテート、リモネン、メントン、メンチルアセテート、ピネン、ォクチルアルデヒド、 シトラール、プレゴン、カルビールアセテート、ァニスアルデヒドなど）、前掲の天然香 料および,または合成香料から任意に選択した香料を混合して得た調合香料などが 本発明において利用可能である力 これらに限定されるものではなぐこれらのいず れカ 1種類のみを用いることも、あるいは 2種類以上を併用することもできる。 これら 着香料の配合量は、有効成分の効果を阻害せず、かつ固形製剤の保形性を確実に 維持する範囲で調整されるが、通常は、固形製剤全量に対する、約 5.0重量％以下 の範囲で調製される。 [0043] 崩壊剤としては、デンプン類、メチルセルロース、結晶セルロース、セルロース誘導 体 (カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）、アルギン酸、アルギン酸塩、炭酸塩 、有機酸、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビュルピロリドンなどが本発明において利用 可能であるが、これらに限定されるものではなぐこれらのいずれ力 1種類のみを用い ることも、あるいは 2種類以上を併用することもできる。 これら崩壊剤の配合量は、有 効成分の効果を阻害せず、かつ固形製剤の保形性を確実に維持する範囲で調整さ れるが、通常は、固形製剤全量に対する、約 80重量％以下の範囲で調製される。

[0044] 滑沢剤としては、滑石、金属石鹼、脂肪酸 (ステアリン酸など）、ステアリン酸塩 (ステ アリン酸マグネシウムなど）、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、含水二酸化ケイ素、軽質 無水ケィ酸、乾燥水酸ィ匕アルミニウムゲル、マクロゴールなどが本発明において利用 可能であるが、これらに限定されるものではなぐこれらのいずれ力 1種類のみを用い ることも、あるいは 2種類以上を併用することもできる。 これらの内でも、本発明の固 形製剤の錠剤化にあたっては、滑石、金属石鹼、脂肪酸 (ステアリン酸など）、ステア リン酸塩 (ステアリン酸マグネシウムなど)などが好適に利用できる。

これら滑沢剤の配合量は、有効成分の効果を阻害せず、かつ固形製剤の保形性を 確実に維持する範囲で調整されるが、通常は、固形製剤全量に対する、約 0.01—約 10重量％の範囲で調製される。

[0045] 着色料としては、青色 1号、黄色 4号、二酸化チタン、銅クロロフィリンナトリウムなど が本発明において利用可能である力 これらに限定されるものではなぐこれらのい ずれ力 1種類のみを用いることも、あるいは 2種類以上を併用することもできる。 これ ら着色料の配合量は、有効成分の効果を阻害せず、かつ固形製剤の保形性を確実 に維持する範囲で調整されるが、通常は、固形製剤全量に対する、約 1.0重量％以 下の範囲で調製される。

[0046] 防腐剤としては、安息香酸類、サリチル酸類、ソルビン酸類、ノ ラベン類、塩化セチ ルピリジニゥム、塩化デカリニゥム、塩化べンゼトニゥム、塩化ベンザルコニゥム、塩化 クロルへキシジン、ダルコン酸クロルへキシジン、イソプロピルメチルフエノール、トリク 口サン、ヒノキチオール、フエノールなどが本発明において利用可能である力 これら に限定されるものではなぐこれらのいずれか 1種類のみを用いることも、あるいは 2種 類以上を併用することもできる。

[0047] 徐放調整剤としては、ポリ酢酸ビニル、ェチルセルロース、アミノアルキルメタアタリ レートコポリマーなどが本発明において利用可能である力 これらに限定されるもの ではなぐこれらのいずれか 1種類のみを用いることも、あるいは双方を併用することも できる。

[0048] 界面活性剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、モ ノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル流酸ナ トリウム、ラウロマクロゴールなどが本発明において利用可能である力 これらに限定 されるものではなぐこれらのいずれ力 1種類のみを用いることも、あるいは 2種類以上 を併用することもできる。 これら着色料の配合量は、有効成分の効果を阻害せず、 かつ固形製剤の保形性を確実に維持する範囲で調整されるが、通常は、固形製剤 全量に対する、約 5.0重量％以下の範囲で調製される。

[0049] 溶解剤としては、グリセリン、濃グリセリン、プロピレングリコール、エタノール、流動 ノ《ラフィン、精製水、マクロゴール、ポリソルベートなどが本発明において利用可能で あるが、これらに限定されるものではなぐこれらのいずれか 1種類のみを用いることも 、あるいは 2種類以上を併用することもできる。

[0050] 湿潤剤としては、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール液、水、エタノール 、希エタノールなどが本発明において利用可能である力 これらに限定されるもので はなぐこれらのいずれか 1種類のみを用いることも、あるいは 2種類以上を併用する ことちでさる。

[0051] 次に、本発明の固形製剤の製造手順について説明する。

[0052] 本発明の固形製剤は、定法の打錠製剤法によって製造することができる。 すなわ ち、固形製剤の原料の微細粉末化および粉体混合の工程を経て得た粉体原料の一 定量を、パンチ、ダイスまたはプレスを用いて所望の形状に直接加圧成形して打錠を 行うのである。 なお、微細粉末ィ匕した原料に香料などの液体成分を加えて得た造 粒物を、粉体原料として、またはその一部として使用することができる。 あるいは、微 細粉末化した原料に液体成分を加えずに造粒して得た造粒物を、粉体原料として、 またはその一部として使用することもできる。 [0053] これら製造手順を経ることで、口腔内粘膜に対する良好な付着性を損なわずに、保 形性が改善され、しかも異物感を呈さない固形製剤が提供される。

[0054] 本願発明者は、口腔内に定着せしめるタイプの固形製剤での割れやすさ (崩壊性） を緩和するために鋭意研究を行った結果、固形製剤の粘膜当接面の中央縦断面形 状を凸型状に形成することに行き着いたのである。 固形製剤の割れ現象は、口蓋 表面（曲面）と固形製剤との間に生じる間隙に起因するものであることが明らかになつ ている。 つまり、口蓋表面と固形製剤との隙間が大きくなると、口蓋表面と固形製剤 との接触面積が減少、すなわち、固形製剤の支持面積の狭小化をもたらすがために 、固形製剤が橈みやすくなり、結果として、舌との接触時に固形製剤が破壊されやす くなるのである。 また、口腔内に定着せしめるタイプの固形製剤は、口内でー且割 れてしまうと、口腔内粘膜に対する付着性が著しく低下することも知られている。

[0055] これら問題点を解消すベぐ本願発明者は、固形製剤に粘着剤を配合し、なおか つその粘膜当接面の中央縦断面形状を凸型状に形成して、口蓋表面と固形製剤と の接触面積の増大を図り、なおかつ固形製剤を割れにくいものとしたのである。 こ の構成により、固形製剤の口腔内粘膜に対する付着性を維持しつつ、その保形性を 改善し、さら〖こは、従来の固形製剤で認められていた異物感までもが解消されるので ある。 ところで、前述した粘膜当接面の中央縦断面形状としては、本発明の効果を 引き出す上で、半楕円形状または半紡錘形状が好ましい。 一方で、粘膜当接面の 中央横断面形状としては、同様の理由で、円形状、楕円形状または小判形状が好ま しい。 そして、本発明の固形製剤は、これら断面形状を包含した立体形状、好ましく は、半楕円球形、楕円球形または円盤形の形状に加工される。

[0056] 中央縦断面形状を形成する半楕円形状または半紡錘形状としては、約 0.1—約 3.0mm,好ましくは、約 0.5—約 2.5mmの短径と、約 3.0—約 20mm、好ましくは、約 5.0 一約 16.0mmの長径とを兼ね備えたものが好ましい。 これはすなわち、固形製剤の 中央縦断面形状での長径が大きすぎると口蓋表面と固形製剤との隙間が過大にな つて固形製剤の割れを招きやすくなり、また、小さくなりすぎると固形製剤の付着力が 低下しやすくなること〖こよる。

[0057] 同様の理由で、中央横断面形状を形成する楕円形状または小判形状としては、約 2.0—約 20mm、好ましくは、約 3.0—約 16mmの短径と約 3.0—約 20mm、好ましくは、約 5.0—約 16.0mmの長径とを兼ね備えたものが好ましい。 また、中央横断面形状を形 成する円形状としては、約 3.0—約 20mm、好ましくは、約 5.0—約 16.0mmの直径を具 備したものが好ましい。

[0058] さらに、中央縦断面形状での短径 Z長径の比率としては、約 0.001—約 0.20、好ま しくは、約 0.01—約 0.15の比率に調整する。 これはすなわち、中央縦断面形状での 短径 Z長径の比率が小さくなりすぎると、固形製剤の形状が限りなく薄くかつ平坦な 平板状になってしまい、固形製剤が容易に割れてしまうことによる。 逆に、この比率 が大きくなりすぎてしまうと、固形製剤の粘膜当接面の中央縦断面形状が尖ってしま い、これにより、口蓋表面と固形製剤との接触面積が減少して、固形製剤の口蓋表 面への付着力低下を招くことによる。

[0059] なお、その中央縦断面形状が凸型状に形成され、かつ粘膜当接面とは別方向を指 向する対合粘膜当接面を、粘膜当接面の裏面側に、さらに設けることも可能である。

[0060] あるいは、粘膜当接面の裏面側に、その中央縦断面形状が凹型に形成され、かつ当 該粘膜当接面を支持する粘膜非当接面をさらに設けることも可能である。 この構成 により、例えば、この粘膜非当接面に有効成分を重点的に配合することで、舌との接 触によって、咽喉や胃腸への有効成分の供給が助長される。 固形製剤を口内に置 いた際に呈する異物感を最小ならしめる観点から、粘膜非当接面の厚み (周縁部高 さ）は、大きくとも約 5.0mm以下、好ましくは、約 3.0mm以下、さらに好ましくは、約 0.4mm—約 5.0mmに調整する。

[0061] また、円形状、楕円形状および小判形状のいずれかの端面形状を具備し、かつ粘 膜当接面を支持する柱状の支持層を、当該粘膜当接面の裏面側に、さらに設けるこ とも可能である。 この構成により、例えば、この支持層に有効成分を重点的に配合 することで、咽喉や胃腸への有効成分の効率的な供給を図ることが可能となる。 固 形製剤を口内に置いた際に呈する異物感を最小ならしめる観点から、支持層の層厚 (高さ）は、大きくとも約 5.0mm以下、好ましくは、約 3.0mm以下、さらに好ましくは、約 0.4mm—約 5.0mmに調整する。

[0062] さらに、前出の支持層の一方の端面、すなわち、粘膜当接面が設けられていない 支持層の自由端面に、その中央縦断面形状が凸型状に形成された粘膜当接面をさ らに設けることも可能である。

[0063] また、固形製剤の付着力を損なわずに、その保形性を改善し、かつ異物感を解消 するとの本発明の効果を引き出す上で、本発明の固形製剤の少なくとも粘膜当接面 は、連続的に滑らかな凸曲面に形成することが望ましぐ特に、尖端部分が形成され な 、ように注意を払うことが肝要である。

[0064] さらに、本発明の固形製剤の剤型としては、粘膜当接面を実現できる剤型であれば よぐ例えば、丸剤、シート剤、パッチ剤、錠剤（二層錠、多層錠、糖衣錠、コーティン グ錠など)などのいずれでも利用可能であるが、量産性などを考慮すれば、錠剤形態 が好ましい。 錠剤としては、口内で完全に溶解する錠剤の他に、水不溶性の要素、 例えば、水不溶性のフィルム層を具備した不完全溶解性の錠剤も利用可能である。 不完全溶解性の錠剤の場合、粘着剤は、粘膜当接面に配置'配合される。 また、 多層錠とする場合には、層ごとの溶解速度に差異を設けることも可能である。 錠剤 の重量としては、固形製剤の崩壊を招かず、なおかつ異物感の発現を抑える観点か ら、約 0.1—約 l.Og/錠剤の範囲で調整することが望ましい。 また、錠剤の溶解速度 としては、口内用徐放性製剤とする場合には、概ね約 3—約 180分、好ましくは、約 5 分一約 60分、さらに好ましくは約 10分一約 40分で完全溶解するように調製する。 こ れはすなわち、溶解速度が速すぎて作用時間が短すぎると、有効成分の十分な経 粘膜吸収や、有効成分の咽喉への適度の作用が期待できなくなることによる。 また 、逆に、溶解速度が遅くて作用時間が長くなりすぎると、有効成分の濃度、とりわけ、 唾液中や血液中に取り込まれる有効成分の濃度が希薄になりすぎて、十分な薬理効 果が望めなくなることによる。

[0065] 以下に、本発明をその実施例に沿って説明するが、この実施例の開示に基づいて 本発明が限定的に解釈されるべきでないことは勿論である。

実施例

[0066] 下記表 1および表 2に記載の処方の混合粉体を用い、所定の形状に加圧成形して

、実施例 1一 7および比較例 1一 7の固形製剤 (錠剤）を製造した。

[0067] [表 1]

¾^006 几 * ( W m % ) 比 l th 1 2 tf. 1 3 比 較 例 4 t 5 th 鉸 例 7 塩 化 セ チ ル ピ リ ジ ニ ゥ 厶 0. 33 0. 33 0. 33 0. 33 0. 33 0. 33 0. 33 マ レ イ ン 酸 ク ロ ル フ エ 二 ラ ミ ン

塩 化 リ ゾ チ ー ム 2. 5 2. 5

ダ リ チ リレ リ チ ン 酸 ジ カ リ ウ ム

カ ン ゾ ゥ 1 1

キ キ ヨ ウ 1 1

グ ア ヤ コ ー ル ス ル ホ ン 酸 力 リ ゥ 厶 7. 77 7.77 7.77 7.7了 7.77 ゼ ラ チ ン 20 20 20 20 20 カ ル ボ キ シ ビ 二 ル ポ リ マ 一 10 10 10 10 10 ポ リ ビ ニ ル ピ ロ リ ド ン 40 40

メ ン 卜 ー ル 5 4 A 5 5 5 5 ノヽ ッ 力 油

ソ ル ビ 卜 一 ル 40 30 30 1 40 ¹ 40 40 40 マ ン ニ ト ー ル 16.05 15. 32 1 5. 32 16.05 16.05 16.05 16.05 グ リ セ リ ン 5 5

ア ス パ ル テ ー ム 1 1 1 1 1 サ ッ カ リ ン ナ ト リ ウ ム

香 料 0. 1 0. 1 0. 1 0. 1 D . 1 0. 1 0. 1 ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム 0.75 0. 75 0.75 0.75 0. 75 0. 75 0. 75 凸 型 状 中 央 縦 断 面 の 短 径 （mm) 0. 5 0 3. 5 0. 7

凸 型 状 中 央 縦 断 面 の 長 径 （mm) 25 15 9 15 15 15 15 粘 膜 当 接 面 支 持 層 の 厚 み （mm) 1. 2 t 0 - 5 6 6 3 1 5 短 径 長 径 の 比 率 0. 02 0.00 0. 388 0. 046

凸 型 状 粘 膜 当 接 面 形 成 箇 所 片 面 な し 片 面 両 面 凹 設 片 面 片 面 凹 設 片 面 凹 設 中 央 横 断 面 形 状 円 円 円

* 直 線 状 凹 部 4 本 を 並 行 に 刻 設 し た 。

なお、比較例 4一 6は、特許文献 2の実施例 3に記載の方法に準じて製造した錠剤 である。 また、比較例 7は、特許文献 1の明細書段落番号 0062に記載の方法に準じ て製造した錠剤である。

[0069] そして、得られた各固形製剤に関して、以下の検定方法に従って、割れやすさ、付 着力および異物感の各項目について評価を行った。

[0070] 固形製剤の割れやすさについては、パネラー 6名が、各固形製剤の 1錠を口蓋表 面に貼付した際に発生した固形製剤の割れの発生率を調べた。 すなわち、固形製 剤の割れの発生率が、 0%— 10%の固形製剤については◎印、 11%— 30%の固形 製剤については〇印、 31%— 60%の固形製剤については△印、そして、 61%— 100 %の固形製剤につ 、ては X印を付けて等級付けを行った。

[0071] 固形製剤の付着力については、パネラー 6名が、各固形製剤の 1錠を口蓋表面に 貼付して、貼付直後に口内粘膜に付着し、その後も剥離しな力つた (4点)、貼付から 60秒以内に口内粘膜に付着し、その後も剥離しな力つた (3点）、貼付から 60秒以内 には付着したが、その後に剥離した (2点）、および貼付力も 60秒経過してもなお付着 するに至らな力つた（1点）との採点基準に従って評価を行った。 そして、その平均 値力 1点以上一 2点未満の固形製剤については X印、 2点以上一 3点未満の固形 製剤については△印、そして、 3点以上一 4点以下の固形製剤については◎印を付 けて等級付けを行った。

[0072] 固形製剤の異物感については、パネラー 6名が、各固形製剤の 1錠を口蓋表面に 貼付した際に、異物感は認められない (4点）、異物感はあまり認められない（3点）、 異物感がやや認められる（2点）、および異物感が明確に認められる（1点）との採点 基準に従って評価を行った。 そして、その平均値が、 1点以上一 2点未満の固形製 剤については X印、 2点以上一 3点未満の固形製剤については△印、そして、 3点以 上一 4点以下の固形製剤については◎印を付けて等級付けを行った。

[0073] その評価結果を、以下の表 3にまとめた。

[0074] [表 3]

表 3に記載の結果から明らかなように、比較例 1一 7の固形製剤はいずれも、割れ やすさ、付着力および異物感のすべての検定項目を満足しておらず、また、実際の ところ、その使用感も満足のゆくものでもな力つた。 これに対して、実施例 1一 7に記 載の固形製剤は、口腔内粘膜に対する良好な付着性を損なわずに、保形性が改善 され、しかも異物感を呈さないことが明らかとなった。

産業上の利用可能性

本発明の固形製剤は、口蓋の粘膜上に安定的に定着して、薬剤などの有効成分 を、全身および Zまたは疾患部位に持続的に供給するための手段として有用である

Claims

請求の範囲

[I] その中央縦断面形状が凸型状に形成された粘膜当接面を具備し、かつ粘着剤を 含む、ことを特徴とする固形製剤。

[2] 円形状、楕円形状および小判形状のいずれかの中央横断面形状を具備する請求 項 1に記載の固形製剤。

[3] その中央縦断面形状が凸型状に形成され、かつ前記粘膜当接面とは別方向を指 向する対合粘膜当接面を、当該粘膜当接面の裏面側に、さらに含む請求項 1または

2に記載の固形製剤。

[4] 前記粘膜当接面を支持し、かつその中央縦断面形状が凹型に形成された粘膜非 当接面を、当該粘膜当接面の裏面側に、さらに具備する請求項 1または 2に記載の 固形製剤。

[5] 円形状、楕円形状および小判形状のいずれかの端面形状を具備し、かつ前記粘 膜当接面を支持する柱状の支持層を、当該粘膜当接面の裏面側に、さらに含む請 求項 1または 2に記載の固形製剤。

[6] その中央縦断面形状が凸型状に形成された粘膜当接面を、前記支持層の自由端 面側に、さらに含む請求項 5に記載の固形製剤。

[7] 前記中央縦断面形状が、 O. lmm— 3.0mmの短径と 3.0mm— 20mmの長径とを具備 する半楕円形状または半紡錘形状である請求項 1乃至 6の 、ずれかに記載の固形 製剤。

[8] 前記短径と前記長径との比率、すなわち、短径 Z長径の比率が、 0.001— 0.20であ る請求項 7に記載の固形製剤。

[9] 前記支持層の厚みが、 0.4mm— 5.0mmである請求項 5乃至 8のいずれかに記載の 固形製剤。

[10] 錠剤の形態である請求項 1乃至 9のいずれかに記載の固形製剤。

[I I] 前記粘着剤が、口蓋粘膜に対して付着性を発現する水溶性高分子物質である請 求項 1乃至 10のいずれかに記載の固形製剤。